JP6035149B2 - 酵素pde10a阻害剤としてのヘテロ芳香族アリールトリアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、HET−1は、2〜4個の窒素原子を含む式II
式中、Yは、NまたはCHであることができ、Zは、NまたはCであることができ、式中、HET−1は、H;MeなどのC1〜C6アルキル;塩素および臭素などのハロゲン;シアノ;トリフルオロメチルなどのハロ(C1〜C6)アルキル;フェニルなどのアリール;メトキシ、ジメトキシ、エトキシ、メトキシ−エトキシおよびエトキシ−メトキシなどのアルコキシ、ならびにCH2CH2OHなどのC1〜C6ヒドロキシアルキルから個別に選択される、3個までの置換基R7、R8およびR9で、場合によって置換されていてもよく、式中*は、結合点を表し、
−L−は、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、および−C≡C−から選択されるリンカーであり、
R1は、H;メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、イソブチルなどのC1〜C6アルキル;シクロプロピルメチルなどのC1〜C6アルキル(C3〜C8)シクロアルキル;ヒドロキシエチルなどのC1〜C6ヒドロキシアルキル;CH2CN;CH2C(O)NH2;ベンジルおよび4−クロロベンジルなどのC1〜C6アリールアルキル;ならびにテトラヒドロピラン−4−イル−メチルおよび2−モルホリン−4−イル−エチルなどのC1〜C6アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、
式中、Qは、1、2または3個の置換基で場合によって置換されているフェニルであり、Qは、1または2個のヘテロ原子を含む単環式の五員または六員のヘテロ芳香族基であり、好ましいQは、式
式中、R2〜R6は、H;メトキシなどのC1〜C6アルコキシ;および塩素またはフッ素などのハロゲンからそれぞれ独立して選択され、
ただし、化合物は、1H−ベンゾイミダゾール、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(2−ピラジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−;1H−ベンゾイミダゾール、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]チオ]−;1H−ベンゾイミダゾール、1−エチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)−2−[[[3−(2−チエニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]チオ]メチル]−;1H−ベンゾイミダゾール、6−メチル−2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(3−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−;イミダゾ[1,2−a]ピリジン、8−メチル−2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;イミダゾ[1,2−a]ピリジン、6−クロロ−2−[[[3−(2−チエニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]チオ]メチル]−;1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(4−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−;イミダゾ[1,2−a]ピリジン、6−メチル−2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(2−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−;イミダゾ[1,2−a]ピリジン、6−クロロ−2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;および1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(2−フラニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−ではないことを条件とする]、
ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩、ならびにその多形体に関する。
本発明の文脈において使用されている通り、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のことである。
本発明はまた、化合物の塩、典型的には、薬学的に許容される塩も含む。かかる塩は、薬学的に許容される酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸の塩も有機酸の塩も含む。
本文脈において、用語、化合物の「治療上有効な量」は、前記化合物の投与を含む治療介入において、所与の疾患およびその合併症の臨床状態を治癒する、緩和するまたは部分的に抑止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに適正な量は、「治療上有効な量」と定義される。それぞれの目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度にも対象の体重および全身状態にも依る。値のマトリックスを作成し、マトリックス内の様々な点を試験することにより、通例の実験法を使用して、適切な投薬量の決定が成されてもよく、それは全て、熟練した医師の通常の技量の範囲内であることが理解される。
本発明はさらに、式Iの化合物の治療上有効な量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本明細書中の実験の項に開示されている特定の化合物の1つの治療上有効な量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
上述の通り、式Iの化合物は、酵素PDE10A阻害剤であり、したがって、関連する神経および精神障害を治療するのに有用である。
本発明の化合物の調製
LC−MS分析データを、以下の方法の1つを使用して得た。
大気圧光イオン化および島津LC−8A/SLC−10A LCシステムを用いたPE Sciex API 150EX装置を使用した。カラム:粒子サイズ3.5μmのWaters Symmetry C18カラム4.6×30mm、カラム温度:60℃、溶媒系:A=水/トリフルオロ酢酸(100:0.05)およびB=水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(5:95:0.035)、方法:A:B=90:10〜0:100、2.4分間内および流速3.3mL/minによる直線勾配溶出。
大気圧光イオン化およびWaters UPLCシステムを用いたPE Sciex API 300装置を使用した。カラム:Acquity UPLC BEH C181.7μm、2.1×50mm(Waters)、カラム温度:60℃、溶媒系:A=水/トリフルオロ酢酸(100:0.05)およびB=水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(5:95:0.035)、方法:A:B=90:10〜0:100、1.0分間内および流速1.2mL/minによる直線勾配溶出。
大気圧光イオン化および島津LC−8A/SLC−10A LCシステムを用いたPE Sciex API 150EX装置を使用した。カラム:粒子サイズ3.5μmのWaters Symmetry C18カラム4.6×30mm、カラム温度:60℃、溶媒系:A=水/トリフルオロ酢酸(99.95:0.05)およびB=メタノール/トリフルオロ酢酸(99.965:0.035)、方法:A:B=83:17〜0:100、2.4分間内および流速3.0mL/minによる直線勾配溶出。
2−メチル−5−フェニル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒド
エチル−ヒドラジンおよび2−フェニル−オキサゾール−4−オンからの2−エチル−5−フェニル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒド。H-NMR: (DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 4.59 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
プロピル−ヒドラジンおよび2−フェニル−オキサゾール−4−オンからの5−フェニル−2−プロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒド。H-NMR: (CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.48 (m, 3H), 4.59 (m, 2H), 1.95 (m, 2H) 1.00 (t, 3H).
イソプロピル−ヒドラジンおよび2−フェニル−オキサゾール−4−オンからの2−イソプロピル−5−フェニル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒド。H-NMR: (DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 5.37 (m, 1H), 1.51 (d, 6H).
(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヒドラジンおよび2−フェニル−オキサゾール−4−オンからの5−フェニル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒド。H-NMR: (CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 5.28 (m, 2H).
3−ヒドラジノ−プロピオニトリルおよび2−フェニル−オキサゾール−4−オンからの3−(5−ホルミル−3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−プロピオニトリル。H-NMR: (DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.52 (m, 3H), 4.86 (t, 2H), 3.20 (t, 2H).
ヒドラジノ−酢酸エチルエステルおよび2−フェニル−オキサゾール−4−オンからの(5−ホルミル−3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル。H-NMR: (CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).
2−(2−メトキシ−エチル)−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド
2−クロロメチル−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
Henzeら、J. Org. Chem 1952、17、1320〜1327ページによって記載されている通り調製された6−クロロ−2,5−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミンからの7−クロロ−2−クロロメチル−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン。収率3.2%、LC−MS:m/z=231.5(MH+)、tR=1.13min、方法C
2−アミノ−3,6−ジメチルピラジンからの2−クロロメチル−5,8−ジメチル−[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン。収率60%、1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.91 (s,1H), 4.87 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), LC-MS: m/z = 196.9 (MH+), tR = 0.64 min, 方法A
6−クロロ−5−エチル−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミンからの2−クロロメチル−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン。収率21%、LC−MS:m/z=245.0(MH+)、tR=0.72min、方法A
3−メトキシ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミンからの2−クロロメチル−8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン。64%、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ7.11-7.08 (d, 1H), 7.01-6.98 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
2−アミノ−6−メチルピリジンからの2−クロロメチル−8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=181.8(MH+)、tR=0.64min、方法A。
2−アミノ−3−メチルピリジンからの2−クロロメチル−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=xx(MH+)、tR=xxmin、方法xx.CHINA!
2−アミノ−3−メトキシピリジンからの2−クロロメチル−8−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=197.8(MH+)、tR=0.40min、方法B。
2−アミノ−3−エチル−6−メチルピリジンからの2−クロロメチル−8−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=209.8(MH+)、tR=0.60min、方法B。
8−メトキシ−5−メチル−2−(5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(2)、LC−MS:m/z=353.4(MH+)、tR=0.57min、方法B。
5,8−ジメチル−2−(5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、LC−MS:m/z=338.1(MH+)、tR=1.38分、方法C
8−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンジヒドロクロリド、LC−MS:m/z=318.9(MH+)、tR=0.52min、方法B。
5,7−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、LC−MS:m/z=334.5(MH+)、tR=1.05min、方法C。
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(5−フェニル−2−プロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンジヒドロクロリド、LC−MS:m/z=377.5(MH+)、tR=0.66min、方法B。
8−メトキシ−5−メチル−2−{2−[5−フェニル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=416.4(MH+)、tR=0.71min、方法B。
8−メトキシ−5−メチル−2−{2−[5−フェニル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=319.2(MH+)、tR=1.14min、方法C。
8−メトキシ−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=335.3(MH+)、tR=1.09min、方法C。
5−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−酢酸エチルエステル、LC−MS:m/z=420.6(MH+)、tR=0.65min、方法B。
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=333.2(MH+)、tR=1.24min、方法C。
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、LC−MS:m/z=334.5(MH+)、tR=1.18min、方法C。
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−チオフェン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=340.1(MH+)、tR=1.29min、方法C。
2−[2−(5−フラン−2−イル−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=324.1(MH+)、tR =1.17min、方法C。
2−[(E)−2−(5−フラン−2−イル−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=322.1(MH+)、tR=1.46min、方法C。
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−チアゾール−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=341.1(MH+)、tR=0.97min、方法C。
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=355.1(MH+)、tR=1.21min、方法C。
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=355.1(MH+)、tR=1.18min、方法C。
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=325.1(MH+)、tR=0.87min,方法C。
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−チオフェン−2−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=340.1(MH+)、tR=1.24min、方法C。
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−チオフェン−2−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=340.1(MH+)、tR=1.26min、方法C。
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピリミジン−2−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=336.2(MH+)、tR=0.79min、方法C。
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピリジン−2−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=335.2(MH+)、tR=0.78min、方法C。
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=341.1(MH+)、tR=1.0min、方法C。
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−チアゾール−2−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=341.1(MH+)、tR=1.01min、方法C。
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピリジン−3−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=335.2(MH+)、tR=0.7min、方法C。
2−[2−(5−フラン−2−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=324.1(MH+)、tR=1.09min、方法C。
2−[2−(5−フラン−2−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=324.1(MH+)、tR=1.08min、方法C。
5,8−ジメチル−2−(5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンLC−MS:m/z=338.1(MH+)、tR=1.38min,方法C。
2−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−エタノールLC−MS:m/z=364.2(MH+)、tR=1.3min、方法C。
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=349.5(MH+)、tR=0.59min、方法B。
8−エチル−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=347.1(MH+)、tR=0.59min、方法B。
8−エチル−2−[2−(2−イソプロピル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=375.2(MH+)、tR=1.67min、方法C。
3−{5−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−プロピオニトリル、LC−MS:m/z=388.5(MH+)、tR=1.18min、方法C。
3−{5−[2−(8−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−プロピオニトリル、LC−MS:m/z=386.6(MH+)、tR=1.32min、方法C。
2−[2−(2−イソプロピル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=377.4(MH+)、tR=1.45min、方法C。
3−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−プロピオニトリル、LC−MS:m/z=373.4(MH+)、tR=0.56min、方法B。
2−{2−[2−(2−メトキシ−エチル)−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、LC−MS:m/z=378.6(MH+)、tR=1.42min,方法C。Mp=141−143 C.
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、LC−MS:m/z=349.5(MH+)、tR=0.59min、方法B。
3−{5−[2−(8−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−プロピルアミン、LC−MS:m/z=390.2(MH+)、tR=0.48min、方法B。
酵素PDE10A
活性がある酵素PDE10Aを、PDEアッセイにおける使用のためのいくつかの方法(Loughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117ページ、Fujishige, K.ら、Eur J Biochem.、1999、266、1118〜1127ページおよびSoderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci.、1999、96、7071〜7076ページ)で調製する。PDE10Aは、それらが触媒ドメインを発現する限り、完全長タンパク質または切断型タンパク質として、発現することができる。PDE10Aは、様々な細胞型、例えば昆虫細胞または大腸菌(E.coli)で調製することができる。触媒として活性があるPDE10Aを得る方法の例は、以下の通りである:ヒトPDE10A(受入番号NP006652の配列に由来するアミノ酸440〜779)の触媒ドメインを、標準的なRT−PCR法によってヒトの脳全体の全RNAから増幅し、pET28aベクター(Novagen)のBamH1およびXho1サイト中にクローン化する。大腸菌(coli)における発現は、標準的なプロトコルに従って実施される。簡潔には、発現プラスミドを、BL21(DE3)大腸菌(E.coli)株に形質転換し、細胞を播種された培養物50mLを、OD600が0.4〜0.6になるまで成長させた後、タンパク質発現を、0.5mMのIPTGで誘導する。誘導に続いて、細胞を、一晩、室温においてインキュベートし、その後、細胞を遠心分離によって捕集する。PDE10Aを発現する細胞を、12mL(50mM TRIS−HCl、pH8.0、1mM MgCl2およびプロテーゼ阻害剤)中に再懸濁する。細胞を、超音波処理によって溶解し、全ての細胞を溶解した後、TritonX100を、Novagenのプロトコルに従って加える。PDE10Aを、Q sepharoseで部分的に精製し、最も活性がある画分を貯えた。
PDE10Aアッセイは、例えば、以下の通り実施されてもよい:関連するPDE酵素の(環状ヌクレオチド基質の20〜25%を変換するのに十分な)固定量、バッファー(50mM HEPES7.6、10mM MgCl2、0.02%Tween20)、0.1mg/ml BSA、3H標識環状ヌクレオチド基質225pCi、最終濃度5nMまでのトリチウム標識cAMPおよび多様な量の阻害剤を含む試料60μL中で、アッセイを実施する。反応を、環状ヌクレオチド基質を加えることによって開始し、反応を、室温において、1h進行させた後、8mg/mLケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)15μLと混合することによって停止させる。ビーズを、暗所に1h放置した後、プレートを、Wallac1450Microbetaカウンターで数える。測定されたシグナルは、無阻害の対照物(100%)に対する活性に変換することができ、IC50値は、EXCELの拡張機能であるXlfitを使用して計算することができる。
体重20〜25gのオスのマウス(NMRI、Charles River)を使用する。試験化合物のビヒクルに加えてPCPを、またはビヒクル注射のみを受ける同時対照群を含む、試験化合物(5mg/kg)に加えてPCP(2.3mg/kg)を受け取る群のそれぞれにおいて、8匹のマウスを使用する。注入量は、10ml/kgである。実験は、通常の光条件において、静かな部屋で行われる。皮下投与されるPCPの注射の60分前に、試験物質を、経口投与で注入する。
PCPの非存在下でビヒクル治療によって誘導された平均の運動性を、ベースラインとして使用する。したがって、PCPの100パーセントの効果を、運動性のカウントの合計からベースラインを差し引いて計算する。このようにして、試験化合物を受け取る群の応答は、運動性のカウントの合計からベースラインを差し引くことによって決定され、同時PCP対照群において記録された同様の結果についてのパーセントで表される。パーセント応答を、パーセント阻害に変換する。
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
(1)構造I
を有する化合物
[式中、HET−1は、2〜4個の窒素原子を含む式II
のヘテロ芳香族基であり、
式中、Yは、NまたはCHであることができ、Zは、NまたはCであることができ、式中、HET−1は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C 1 〜C 6 )アルキル、アリール、アルコキシおよびC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキルから個別に選択される3個までの置換基R2〜R4で場合によって置換されていてよく、式中、 * は結合点を表し、
Qは、1〜5個の置換基で場合によって置換されているフェニル、または1もしくは2個のヘテロ原子を含む単環式の五員もしくは六員のヘテロ芳香族基であり、
−L−は、−S−CH 2 −、−CH 2 −S−、−CH 2 −CH 2 −、−CH=CH−、および−C≡C−から選択されるリンカーであり、
R 1 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキル(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、CH 2 CN、CH 2 C(O)NH 2 、C 1 〜C 6 アリールアルキル、およびC 1 〜C 6 アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、
ただし、化合物は、1H−ベンゾイミダゾール、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(2−ピラジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−;1H−ベンゾイミダゾール、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]チオ]−;1H−ベンゾイミダゾール、1−エチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)−2−[[[3−(2−チエニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]チオ]メチル]−;1H−ベンゾイミダゾール、6−メチル−2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(3−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−;イミダゾ[1,2−a]ピリジン、8−メチル−2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;イミダゾ[1,2−a]ピリジン、6−クロロ−2−[[[3−(2−チエニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]チオ]メチル]−;1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(4−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−;イミダゾ[1,2−a]ピリジン、6−メチル−2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(2−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−;イミダゾ[1,2−a]ピリジン、6−クロロ−2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;および1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(2−フラニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−ではないことを条件とする]、
ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩、ならびにその多形体[ただし、リンカー(L)が、−CH 2 −S−である場合、HET−1は、イミダゾ[1,2−a]ピリジンでもイミダゾ[1,2−a]ピリミジンでもないことを条件とする]。
(2)HET−1が、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン部分である、上記(1)に記載の化合物。
(3)HET−1が、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン部分である、上記(1)に記載の化合物。
(4)HET−1が、イミダゾ[1,2−a]ピリジン部分である、上記(1)に記載の化合物。
(5)HET−1が、イミダゾ[4,5−b]ピリミジン部分である、上記(1)に記載の化合物。
(6)HET−1が、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン部分である、上記(1)に記載の化合物。
(7)HET−1が、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン部分である、上記(1)に記載の化合物。
(8)HET−1が、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン部分である、上記(1)に記載の化合物。
(9)HET−1が、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン部分である、上記(1)に記載の化合物。
(10)Qが、フェニル、チオフェン、フラン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンからなる群から選択される、上記(1)から(9)のいずれかに記載の化合物。
(11)−L−が、−S−CH 2 −である、上記(1)から(10)のいずれかに記載の化合物。
(12)−L−が、−CH 2 −S−である、上記(1)から(10)のいずれかに記載の化合物。
(13)−L−が、−CH 2 −CH 2 −である、上記(1)から(10)のいずれかに記載の化合物。
(14)−L−が、−CH=CH−である、上記(1)から(10)のいずれかに記載の化合物。
(15)−L−が、−C≡C−である、上記(1)から(10)のいずれかに記載の化合物。
(16)R1が、水素である、上記(1)から(15)のいずれかに記載の化合物。
(17)R1が、水素ではない、上記(1)から(15)のいずれかに記載の化合物。
(18)R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびR 6 が、全て水素である、上記(1)から(17)のいずれかに記載の化合物。
(19)R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびR 6 の少なくとも1つが、メトキシなどのC 1 〜C 6 アルコキシである、上記(1)から(17)のいずれかに記載の化合物。
(20)R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびR 6 の少なくとも1つが、塩素またはフッ素などのハロゲンである、上記(1)から(17)のいずれかに記載の化合物。
(21)R2、R3およびR4が、全て水素である、上記(1)から(20)のいずれかに記載の化合物。
(22)R2、R3およびR4の少なくとも1つが、メチルなどのC 1 〜C 6 アルキルである、上記(1)から(20)のいずれかに記載の化合物。
(23)R2、R3およびR4の少なくとも1つが、塩素または臭素などのハロゲンである、上記(1)から(20)のいずれかに記載の化合物。
(24)化合物が、
8−メトキシ−5−メチル−2−(5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;5−メチル−2−(5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;5−メチル−2−(1−メチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;8−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;5,7−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン;8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(5−フェニル−2−プロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;8−メトキシ−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;{5−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−酢酸エチルエステル;2−{5−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−エタノール;5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン;8−エチル−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;8−エチル−5−メチル−2−[2−(5−フェニル−2−プロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;8−エチル−2−[2−(2−イソプロピル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;3−{5−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−プロピオニトリル;3−{5−[2−(8−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−プロピオニトリル;2−[2−(2−イソプロピル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;3−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−プロピオニトリル;3−{2−[2−(8−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−フェニル−イミダゾール−1−イル}−プロピルアミン;3−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−プロピルアミン;2−{2−[2−(2−メトキシ−エチル)−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン;および8−メトキシ−2−{2−[2−(2−メトキシ−エチル)−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、上記(1)に記載の化合物。
(25)医薬品としての使用のための、条件を除いた上記(1)から(24)のいずれかに記載の化合物。
(26)単独でまたはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの1種または複数の神経遮断剤と組み合わせての、神経変性障害または精神障害の治療における使用のための、条件を除いた上記(1)から(24)のいずれかに記載の化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはAIDS関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神発達遅滞、学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害、注意欠陥/多動障害、および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症、統合失調症様障害、例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病、妄想型の人格障害、および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。
(27)ヒトを含む哺乳動物における、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症などの薬物依存症の治療における使用のための、条件を除いた上記(1)から(24)のいずれかに記載の化合物。
(28)ヒトを含む哺乳動物における、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症などの薬物依存症の治療における使用のための医薬品の調製のための、条件を除いた上記(1)から(24)のいずれかに記載の化合物。
(29)神経変性障害または精神障害の治療における使用のための医薬品の調製のための、条件を除いた上記(1)から(24)のいずれかに記載の化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはAIDS関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神発達遅滞、学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害、注意欠陥/多動障害、および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症、統合失調症様障害、例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病、妄想型の人格障害、および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。
(30)精神障害の治療が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの神経遮断剤の共投与を含む、上記(25)に記載の治療における使用のための医薬品の調製のための化合物。
(31)神経変性障害または精神障害に罹患している対象を治療する方法であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはAIDS関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神発達遅滞、学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害、注意欠陥/多動障害、および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症、統合失調症様障害、例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病、妄想型の人格障害、および統合失調型の人格障害からなる群から選択され、単独でまたはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの1種または複数の神経遮断剤と組み合わせて、条件を除いた上記(1)から(24)のいずれかに記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
(32)ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症に罹患している対象を治療する方法であって、薬物依存症を治療するのに有効な量の式Iの化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。
(33)ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症に罹患している対象を治療する方法であって、PDE10Aを阻害するのに有効な量の式Iの化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。
(34)条件を除いた上記(1)から(24)のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量、ならびに1種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤を含む医薬組成物。
Claims (49)
- 構造I
[式中、HET−1は、2〜4個の窒素原子を含む式II
式中、Yは、NまたはCHであることができ、Zは、NまたはCであることができ、式中、HET−1は、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アルコキシおよびC1〜C6ヒドロキシアルキルから個別に選択される3個までの置換基R7〜R9で場合によって置換されていてよく、式中、*は結合点を表し、
Qは、R 2 〜R 6 の1〜5個の置換基で場合によって置換されているフェニル、または1もしくは2個のヘテロ原子を含む単環式の五員もしくは六員のヘテロ芳香族基であり、
−L−は、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、および−C≡C−から選択されるリンカーであり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル(C3〜C8)シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、C1〜C6アリールアルキル、およびC1〜C6アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 2 〜R 6 は、H、C1〜C6アルコキシ、およびハロゲンからそれぞれ独立して選択され、
ただし、化合物は、
1H−ベンゾイミダゾール、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;
1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(2−ピラジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−;
1H−ベンゾイミダゾール、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]チオ]−;
1H−ベンゾイミダゾール、1−エチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)−2−[[[3−(2−チエニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]チオ]メチル]−;
1H−ベンゾイミダゾール、6−メチル−2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;
1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(3−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン、8−メチル−2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン、6−クロロ−2−[[[3−(2−チエニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]チオ]メチル]−;
1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(4−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン、6−メチル−2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;
1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(2−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン、6−クロロ−2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;および
1H−ベンゾイミダゾール、2−[[[3−(2−フラニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]メチル]チオ]−ではないことを条件とする]、
ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩[ただし、リンカー(L)が、−CH2−S−である場合、HET−1は、イミダゾ[1,2−a]ピリジンでもイミダゾ[1,2−a]ピリミジンでもないことを条件とする]。 - HET−1が、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- HET−1が、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- HET−1が、イミダゾ[1,2−a]ピリジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- HET−1が、イミダゾ[4,5−b]ピリミジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- HET−1が、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- HET−1が、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- HET−1が、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- HET−1が、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン部分である、請求項1に記載の化合物。
- Qが、フェニル、チオフェン、フラン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンからなる群から選択される、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
- −L−が、−S−CH2−である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- −L−が、−CH2−S−である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- −L−が、−CH2−CH2−である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- −L−が、−CH=CH−である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- −L−が、−C≡C−である、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素ではない、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3、R4、R5およびR6が、全て水素である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つが、C1〜C6アルコキシである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つが、ハロゲンである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3およびR4が、全て水素である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3およびR4の少なくとも1つが、ハロゲンである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、
8−メトキシ−5−メチル−2−(5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5−メチル−2−(5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5,7−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン;
8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(5−フェニル−2−プロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−メトキシ−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
2−{5−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−3−フェニル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−エタノール;
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン;
8−エチル−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−エチル−5−メチル−2−[2−(5−フェニル−2−プロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;
8−エチル−2−[2−(2−イソプロピル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン;および
2−[2−(2−イソプロピル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 医薬品としての使用のための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物および 3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物。
- 単独でまたは1種または複数の神経遮断剤と組み合わせての、神経変性障害または精神障害の治療における使用のための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物および
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはAIDS関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神発達遅滞、学習障害、注意欠陥/多動障害、および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害、および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。 - ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症の治療における使用のための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物および
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物。 - ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症の治療における使用のための医薬品の調製のための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物および
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物。 - 神経変性障害または精神障害の治療における使用のための医薬品の調製のための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物および
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはAIDS関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神発達遅滞、学習障害、注意欠陥/多動障害、および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害、および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。 - 精神障害の治療が、神経遮断剤の共投与を含む、請求項28に記載の治療における使用のための医薬品の調製のための化合物。
- 神経変性障害または精神障害に罹患している対象を治療するための医薬組成物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはAIDS関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神発達遅滞、学習障害、注意欠陥/多動障害、および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害、および統合失調型の人格障害からなる群から選択され、単独でまたは1種または複数の神経遮断剤と組み合わせて、
請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物および
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物の有効量を含む医薬組成物。 - ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症に罹患している対象を治療するための医薬組成物であって、薬物依存症を治療するのに有効な量の請求項1に記載の構造Iの化合物を含む医薬組成物。
- ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症に罹患している対象を治療するための医薬組成物であって、PDE10Aを阻害するのに有効な量の請求項1に記載の構造Iの化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物および
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、2−[[(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チオ]メチル]−;ならびにその互変異性体および薬学的に許容される塩から選択される化合物の治療上有効な量、ならびに1種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤を含む医薬組成物。 - R2、R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つが、メトキシである、請求項19に記載の化合物。
- R2、R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つが、塩素またはフッ素である、請求項20に記載の化合物。
- R2、R3およびR4の少なくとも1つが、塩素または臭素である、請求項22に記載の化合物。
- 1種または複数の神経遮断剤が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから選択される、請求項25に記載の化合物。
- 前記学習障害が、読字障害、算数障害または書字表出障害である、請求項25または28に記載の化合物。
- 前記統合失調症が、妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型である、請求項25または28に記載の化合物。
- 前記統合失調感情障害が、妄想型、またはうつ型である、請求項25または28に記載の化合物。
- 前記物質誘発性精神病性障害が、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病である、請求項25または28に記載の化合物。
- 前記薬物依存症が、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症である、請求項26または27に記載の化合物。
- 前記神経遮断剤が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから選択される、請求項29に記載の化合物。
- 前記学習障害が、読字障害、算数障害または書字表出障害である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記統合失調症が、妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記統合失調感情障害が、妄想型、またはうつ型である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記物質誘発性精神病性障害が、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 1種または複数の神経遮断剤が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから選択される、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記薬物依存症が、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症である、請求項31または32に記載の医薬組成物。
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