KR101779629B1

KR101779629B1 - Ｐｄｅ10ａ 효소 저해제로서의 헤테로방향족 아릴 트리아졸 유도체

Info

Publication number: KR101779629B1
Application number: KR1020127015379A
Authority: KR
Inventors: 아스크 퓌슐; 야콥 닐센; 얀 켈러; 존 폴 킬번; 마우로 마리고; 모르텐 랑고르
Original assignee: 하. 룬드벡 아크티에셀스카브
Priority date: 2009-12-17
Filing date: 2010-12-15
Publication date: 2017-09-18
Also published as: HK1177745A1; WO2011072697A1; GT201200193A; IL220328A0; TW201130834A; DK2513106T3; US8501795B2; CO6602117A2; SMT201400009B; EP2513106A1; JP6035149B2; DOP2012000169A; SI2513106T1; ZA201204420B; US20120309764A1; NZ600365A; RS53101B; MX2012006715A; IL220328A; CY1116361T1

Abstract

본 발명은 PDE10A 효소 저해제인 화합물 (화학식 1) 에 관한 것이다. 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 신경퇴행성 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 약물 중독을 앓고 있는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 나아가 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 정신병을 앓고 있는 대상체의 치료 방법을 제공한다.

Description

ＰＤＥ10Ａ 효소 저해제로서의 헤테로방향족 아릴 트리아졸 유도체{HETEROAROMATIC ARYL TRIAZOLE DERIVATIVES AS PDE10A ENZYME INHIBITORS}

본 발명은 PDE10A 효소 저해제이며, 따라서 신경퇴행성 및 정신 질환 치료에 유용한 헤테로방향족 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 본 발명의 화합물을 이용한 장애 치료 방법을 제공한다.

본 출원서 도처에, 다양한 공개문이 전부 참조된다. 이로써 이들 공개문의 내용은 본 발명이 적용되는 기술 상태를 매우 충분히 기술하기 위해 참조인용된다.

시클릭 뉴클레오티드 시클릭-아데노신 1인산 (cAMP) 및 시클릭-구아노신 1인산 (cGMP) 은 뉴런에서 무수한 돌기 (process) 의 배열을 조절하는 세포내 제 2 전달자로서 기능한다. 세포내 cAMP 및 cGMP 는 아데닐 및 구아닐 시클라아제에 의해 발생하고, 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제 (PDE) 에 의해 분해된다. cAMP 및 cGMP 의 세포내 수준은 세포내 신호 전달에 의해 제어되고, GPCR 활성화에 응하는 아데닐 및 구아닐 시클라아제의 자극/억제는 시클릭 뉴클레오티드 농도를 제어하는 특징분석이 잘 되어 있는 방식이다 (Antoni, F.A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, 103-132). 결국 cAMP 및 cGMP 수준은 cAMP- 및 cGMP-의존성 키나아제 뿐만 아니라 시클릭 뉴클레오티드 반응 요소를 갖는 기타 단백질의 활성을 제어하고, 이를 통해 단백질 및 기타 돌기의 후속 인산화반응은 시냅스 전달, 신경 분화 및 생존과 같은 주요 신경 기능을 조절한다.

11 개 유전자 군으로 나눠질 수 있는 21 개 포스포디에스테라아제 유전자가 있다. 안데닐릴 시클라아제의 10 개 군, 구아닐릴 시클라아제의 2 개 군 및 포스포디에스테라아제의 11 개 군이 있다. PDE 는 각각의 뉴클레오티드 1인산염으로의 시클릭 뉴클레오티드의 가수분해를 통해 cAMP 및 cGMP 의 수준을 조절하는 세포내 효소의 부류이다. 일부 PDE 는 cAMP, 일부 cGMP 및 일부 둘 모두를 분해한다. 대부분의 PDE 는 광범위한 발현을 갖고, 많은 조직에 관여하는 반면, 일부는 더욱 조직-특이적이다.

포스포디에스테라아제 10A (PDE10A) 는 cAMP 를 AMP 로 전환하고, cGMP 를 GMP 로 전환할 수 있는 이중-특이성 포스포디에스테라아제이다 (Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127 및 Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076). PDE10A 는 선조체 (striatum), 뇌의 측핵 (n. accumbens) 및 후각 결절에서의 뉴런에서 일차 발현된다 (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 및 Seeger, T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126).

마우스 PDE10A 는 포스포디에스테라아제의 PDE10 군의 가장 첫번째 확인된 구성원이고 (Fujishige, K. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445 및 Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117), 래트 및 인간 유전자 둘 모두의 N-말단 스플리스 변이가 확인되었다 (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 및 Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127). 종간 고도의 상동성이 있다. PDE10A 는 고유하게, 다른 PDE 군에 관해 포유동물에 국한되어 있다. PDE10 에 대한 mRNA 는 정소 및 뇌에서 고도로 발현된다 (Fujishige, K. et al. Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076 및 Loughney, K. et al. Gene 1999, 234,109-117). 이러한 연구는 뇌 안에서 PDE10 발현이 선조체 (미상 및 피각), 뇌의 측핵 및 후각 결절에서 최고인 것을 나타낸다. 더욱 최근에는, PDE10A mRNA (Seeger, T.F. et al. Abst. Soc. Neurosci. 2000, 26, 345.10) 및 PDE10A 단백질 (Menniti, F.S. et al. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001) 의 설치류 뇌에서의 발현 패턴에 대해 분석되어 왔다.

PDE10A 는 미상핵, 측중격핵의 중형 가시 뉴런 (MSN), 및 상응하는 후각 결절의 뉴런에 의해 고수준으로 발현된다. 이들은 기저핵계의 중심을 구성한다. MSN 은 피질-기저핵-사상피질 회로에서, 수렴 피질/시상 자극을 통합하고, 이러한 통합된 정보를 피질로 되돌려 보내는데 주요한 역할을 한다. MSN 은 두 가지 기능성 부류의 뉴런을 발현한다: D₁ 도파민 수용체를 발현하는 D₁ 부류 및 D₂ 도파민 수용체를 발현하는 D₂ 부류. 뉴런의 D₁ 부류는 '직접적' 선조체 출력 경로의 일부이고, 이는 행동 반응을 가능하게 하는 기능을 광범위하게 한다. 뉴런의 D₂ 부류는 '간접적' 선조체 출력 경로의 일부이고, 이는 '직접적' 경로에 의해 가능하게 되는 것과 경쟁하는 행동 반응을 억제하는 기능을 한다. 이러한 경쟁적 경로는 차에서의 브레이크 및 엑셀과 같은 역할을 한다. 가장 간단한 관점에서, 파킨슨병의 운동 부족은 '간접' 경로의 과다-활성으로부터 야기되는 반면, 헌팅턴병과 같은 질병의 과다 운동은 직접 경로의 과다-활성을 나타낸다. 이러한 뉴런의 수지상 (dendritic) 구획에서 cAMP 및/또는 cGMP 신호의 PDE10A 조절은 MSN 에 피질/시상 자극을 침투시키는 것에 관련될 수 있다. 게다가, PDE10A 는 흑색질 및 담창구에서 GABA 방출의 조절과 관련될 수 있다 (Seeger, T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126).

도파민 D₂ 수용체 길항작용은 정신분열증 치료에 잘 구명되어 있다. 1950 년대 이래, 도파민 D₂ 수용체 길항작용은 정신병 치료에 중심이 되어왔고, 효과적인 모든 항정신병 약물은 D₂ 수용체를 길항한다. D₂ 의 효과는 선조체, 뇌의 측핵 및 후각 결절에서 뉴런을 통해 일차적으로 중재되기 쉬운데, 이는 이러한 부분이 가장 밀집된 도파민 돌기를 수용하고, D₂ 수용체의 가장 강한 발현을 갖기 때문이다 (Konradi, C. and Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729-742). 도파민 D₂ 수용체 상승작용 (agonism) 은 아데닐레이트 시클라아제 저해를 통해 발현되는 세포에서 cAMP 수준의 감소를 야기시키고, 이는 D₂ 신호의 성분이다 (Stoof, J. C.; Kebabian J. W. Nature 1981, 294, 366-368 및 Neve, K. A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205). 반대로, D₂ 수용체 길항작용은 효과적으로 cAMP 수준을 증가시키고, 이러한 효과는 포스포디에스테라아제를 분해하는 cAMP 의 저해에 의해 모방될 수 있다.

대부분의 21 개의 포스포디에스테라아제 유전자는 다양하게 발현된다; 따라서 저해는 부작용을 갖기 쉽다. 본 문맥에서 PDE10A 는 선조체, 뇌의 측핵 및 후각 결절에서 높고 비교적 특정 발현을 갖는 원하는 발현 프로파일을 갖기 때문에, PDE10A 저해는 D₂ 수용체 길항작용과 유사한 효과를 갖기 쉬우므로, 항정신병 효과를 갖는다.

PDE10A 저해가 D₂ 수용체 길항작용을 부분적으로 모방할 것으로 예상되는 반면, 상이한 프로파일을 갖는 것으로 예상될 수 있다. D₂ 수용체는 cAMP 외에 신호 전달 성분을 갖고 (Neve, K. A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205), 그런 이유로 PDE10A 저해를 통한 cAMP 방해는 D₂ 수용체를 통한 도파민 신호를 직접적으로 길항하기보다 소극적으로 조절할 수 있다. 이는 강한 D₂ 길항작용으로 보이는 주체외로 (extrapyrimidal) 부작용의 위험성을 줄일 수 있다. 반대로, PDE10A 저해는 D₂ 수용체 길항작용으로 보이지 않는 몇몇 효과를 가질 수 있다. PDE10A 는 또한 선조 뉴런을 발현하는 D₁ 수용체에서 발현된다 (Seeger, T. F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126). D₁ 수용체 상승작용이 아데닐레이트 시클라아제의 자극을 유도하고, 그 결과 cAMP 수준이 증가하기 때문에, PDE10A 저해는 D₁ 수용체 상승작용을 모방하는 효과를 갖기 쉽다. 마지막으로, PDE10A 가 이중 특이성 포스포디에스테라아제이기 때문에, PDE10A 저해는 세포에서 cAMP 를 증가시킬 뿐만 아니라, cGMP 수준을 증가시킬 것으로 예상할 수 있다. cGMP 는 cAMP 와 같은 세포에서 다수의 표적 단백질을 활성화시키고, 또한 cAMP 신호 경로와 상호작용한다. 결과적으로, PDE10A 저해는 D₂ 수용체 길항작용을 부분적으로 모방하기 쉬우므로, 항정신병 효과를 갖지만, 프로파일은 고전적 D₂ 수용체 길항물질을 이용하여 관찰된 바와 상이할 수 있다.

PDE10A 저해제 파파베린은 몇몇 항정신병 모델에서 활성인 것으로 보여진다. 파파베린은 래트에서 D₂ 수용체 길항물질 할로페리돌의 강경 (cataleptic) 효과를 증가시켰지만, 혼자서 강경증을 일으키지 못했다 (WO 03/093499). 파파베린은 PCP 에 의해 유도되는 래트에서의 과다활성을 감소시켰지만, 암페타민 유도 과다활성의 감소는 미미했다 (WO 03/093499). 이러한 모델은 PDE10A 저해가 이론적 고찰로부터 예상되는 고전적 항정신병 잠재력을 갖는 것을 제시한다. WO 03/093499 에는 추가로, 관련된 신경 및 정신 질환 치료를 위한 선택적 PDE10 저해제의 용도가 개시되어 있다. 게다가, PDE10A 저해는 래트의 주의 갖춤새-전환 (attentional set-shifting) 에서 아만성의 PCP-유도 저하를 역전시킨다 (Rodefer et al. Eur. J. Neurosci. 2005, 4, 1070-1076). 이러한 모델은 PDE10A 저해가 정신분열증과 관련된 인지기능 저하를 완화시킬 수 있음을 제시한다.

PDE10A 의 조직 분포는 PDE10A 저해제가, PDE10 효소를 발현하는 세포, 특히 기저핵을 포함하는 뉴런에서 cAMP 및/또는 cGMP 의 수준을 높이는데 사용될 수 있는 것을 나타내므로, 본 발명의 PDE10A 저해제가 신경 및 정신 질환, 정신분열증, 조울증, 편집 강박 장애 등과 같은 기저핵을 수반하는 다양한 관련 신경정신병학적 병태를 치료하는데 유용할 것이고, 시중의 현 치료법과 관련된 원하지 않는 부작용이 없는 이점이 있을 수 있다.

게다가, 최근 공개문 (WO 2005/120514, WO 2005012485, Cantin et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873) 에는 PDE10A 저해제가 비만 및 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다고 언급되어 있다.

PDE10A 의 저해제와 관련하여, EP 1250923 에는 특히 특정 신경 및 정신 질환 치료를 위한 선택적 PDE10 저해제, 일반적으로 파파베린의 용도가 개시되어 있다.

WO 05/113517 에는 포스포디에스테라아제, 특히 유형 2 및 4 의 저해제로서 벤조디아제핀 입체특이적 화합물, 및 중추 및/또는 말초 장애를 수반하는 병리 예방 및 치료가 개시되어 있다. WO 02/88096 에는 벤조디아제핀 유도체 및 치료 분야에서의 포스포디에스테라아제, 특히 유형 4 의 저해제로서의 이의 용도가 개시되어 있다. WO 04/41258 에는 벤조디아제피논 유도체 및 치료 분야에서의 포스포디에스테라아제, 특히 유형 2 의 저해제로서의 이의 용도가 개시되어 있다.

피롤로디히드로이소퀴놀린 및 이의 변형체는 WO 05/03129 및 WO 05/02579 에 PDE10 의 저해제로서 개시되어 있다. PDE10 저해제로서 제공되는 피페리디닐-치환 퀴나졸린 및 이소퀴놀린은 WO 05/82883 에 개시되어 있다. WO 06/11040 에는 PDE10 의 저해제로서 제공되는 치환된 퀴나졸린 및 이소퀴놀린 화합물이 개시되어 있다. US 20050182079 에는 효과적인 포스포디에스테라아제 (PDE) 저해제로서 제공하는 퀴나졸린 및 이소퀴놀린의 치환된 테트라히드로이소퀴놀리닐 유도체가 개시되어 있다. 특히, US 20050182079 는 PDE10 의 선택적 저해제인 상기 화합물에 관한 것이다. 유사하게는, US 20060019975 에는 효과적인 포스포디에스테라아제 (PDE) 저해제로서 제공되는 퀴나졸린 및 이소퀴놀린의 피페리딘 유도체가 개시되어 있다. US 20060019975 는 또한 PDE10 의 선택적 저해제인 화합물에 관한 것이다. WO 06/028957 에는 정신의학적 및 신경학적 증후군의 치료를 위한 포스포디에스테라아제 유형 10 의 저해제로서 신놀린 유도체가 개시되어 있다.

그러나, 상기 내용은, 임의의 공지된 PDE10 저해제 ((Kehler, J. et al . Expert Opin . Ther . Patents 2007, 17, 147-158 and Kehler, J. et al . Expert Opin. Ther . Patents 2009, 19, 1715-1725) 와 구조적으로 연관되지 않고, 본 발명자들에 의해 고활성이면서 선택적 PDE10A 효소 저해제인 것으로 밝혀진 본 발명의 화합물에 적용되지 않는다.

-CH₂-S- 연결기를 포함하고 있으며, 추가로 HET-1 가 이미다조[1,2-a]피리딘 또는 이미다조[1,2-a]피리미딘인 화합물이 공개되어 이용가능한 화학 문헌에 개시되어 있다. 따라서, 상기 화합물들은 청구하지 않는다.

본 발명의 화합물은 모든 환자에 효과적이지 않은 현재 시판되는 신경퇴행성 및/또는 정신 질환 치료에 대안을 제공할 수 있다. 따라서, 대안적인 치료 방법에 대한 요구는 남아있다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 선택적인 PDE10A 효소 저해제인 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 상기 활성을 가지면서, 선행 기술의 화합물에 비해 향상된 가용성, 대사적 안정성 및/또는 생물학적 이용가능성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 신경 및 정신 질환에 대한 현 치료법과 연관된 전형적인 부작용을 야기하지 않고, 인간 환자의 효과적인 치료, 특히 장기 치료를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 본 명세서를 읽어 내려가면서 명확해질 것이다.

따라서, 본 발명의 한 국면은 화학식 I 의 화합물 및 호변체 및, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 다형질상체에 관한 것이다:

식 중, HET -1 는 2 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 하기 화학식 II 의 헤테로방향족기이고,

식 중, Y 는 N 또는 CH 일 수 있고, Z 는 N 또는 C 일 수 있고, 여기서 HET -1 는 임의로 H; Me 와 같은 C₁-C₆ 알킬; 염소 및 브롬과 같은 할로겐; 시아노; 트리플루오로메틸과 같은 할로(C₁-C₆)알킬; 페닐과 같은 아릴; 알콕시, 예컨대 메톡시, 디메톡시, 에톡시, 메톡시-에톡시 및 에톡시-메톡시, 및 CH₂CH₂OH 와 같은 C₁-C₆ 히드록시알킬로부터 각각 선택되는 3 개 이하의 치환기 R7, R8 및 R9 로 치환될 수 있으며, * 는 결합점을 나타내고,

-L- 은 -S-CH₂-, -CH₂-S-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택되는 연결기이며,

R1 은 H; 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 이소부틸과 같은 C₁-C₆ 알킬; 시클로프로필메틸과 같은 C₁-C₆ 알킬(C₃-C₈)시클로알킬; 히드록시에틸과 같은 C₁-C₆ 히드록시알킬; CH₂CN; CH₂C(O)NH₂; 벤질 및 4-클로로벤질과 같은 C₁-C₆ 아릴알킬; 및 테트라히드로피란-4-일-메틸 및 2-모르폴린-4-일-에틸과 같은 C₁-C₆ 알킬-헤테로시클로알킬로부터 선택되며;

Q 는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐이거나, 또는 Q 는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5-멤버 또는 6-멤버의 헤테로방향족기이고, 바람직한 Q 는 하기 화학식의 구조들 중에 선택되고, 여기서 "*" 는 결합점을 나타내고:

여기서, R2-R6 은 각각 H; 메톡시와 같은 C₁-C₆ 알콕시; 및 염소 또는 불소와 같은 할로겐으로부터 선택됨;

단, 상기 화합물은 1H-벤즈이미다졸, 2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오]메틸]-; 1H-벤즈이미다졸, 2-[[[3-(2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]티오]-; 1H-벤즈이미다졸, 2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]티오]-; 1H-벤즈이미다졸, 1-에틸-5-(1-피페리디닐술포닐)-2-[[[3-(2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]티오]메틸]-; 1H-벤즈이미다졸, 6-메틸-2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오]메틸]-; 1H-벤즈이미다졸, 2-[[[3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]티오]-; 이미다조[1,2-a]피리딘, 8-메틸-2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오]메틸]-; 이미다조[1,2-a]피리딘, 6-클로로-2-[[[3-(2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]티오]메틸]-; 1H-벤즈이미다졸, 2-[[[3-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]티오]-; 이미다조[1,2-a]피리딘, 6-메틸-2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오]메틸]-; 1H-벤즈이미다졸, 2-[[[3-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]티오]-; 이미다조[1,2-a]피리딘, 6-클로로-2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오]메틸]-; 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오]메틸]-; 또는 1H-벤즈이미다졸, 2-[[[3-(2-푸라닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]티오]- 가 아님.

본 발명의 별개의 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 본원의 실험 부문에 개시된 특정 화합물 중에서 선택된다.

본 발명은 추가로 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제공한다.

또다른 국면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 신경퇴행성 또는 정신 질환 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

게다가, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 질환을 앓는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 추가 구현예에 있어서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 정신 질환을 앓는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 약물 중독, 예컨대 알코올, 암페타민, 코카인, 또는 아편 중독을 앓는 대상체의 치료 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

치환기의 정의

본 발명의 문맥에 사용되는, 용어 "할로" 및 "할로겐" 은 상호교환적으로 사용되고, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.

용어 "C₁-C₆ 알킬" 은 1 내지 6 개 (상하한 포함) 의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 및 n-헥실을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 표현 "C₁-C₆ 히드록시알킬" 은 하나의 히드록시기로 치환되는 상기 정의된 C₁-C₆ 알킬기를 지칭한다. 용어 "할로(C₁-C₆)알킬" 은 3 개 이하의 할로겐 원자로 치환되는 상기 정의된 C₁-C₆ 알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸을 지칭한다.

표현 "C₁-C₆ 알콕시" 는 산소에 대해 열린 원자가를 갖는, 1 내지 6 개 (상하한 포함) 의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 알콕시기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-부톡시, 2-메틸-펜톡시 및 n-헥실옥시를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "C₃-C₈ 시클로알킬" 은 전형적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 지칭한다. 표현 "C₁-C₆ 알킬(C₃-C₈)시클로알킬" 은 직쇄 또는 분지형 C₁-C₆ 알킬로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 C₃-C₈ 시클로알킬을 지칭한다. 이러한 기의 예는 시클로프로필메틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "헤테로시클로알킬" 은 탄소 원자 및 3 개까지의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 4 내지 8 맴버의 고리를 지칭하는데, 단 4 내지 8 멤버의 고리는 인접한 O 또는 인접한 S 원자를 함유하지 않는다. 열린 원자가는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 있다. 이러한 기의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 [1,4]디아제파닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록시헤테로시클로알킬" 은 하나의 히드록시기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬을 지칭한다. 용어 "C₁-C₆ 알킬-헤테로시클로알킬" 은 C₁-C₆ 알킬기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬을 지칭한다. 이러한 기의 예는 테트라히드로피란-4-일-메틸 및 2-모르폴린-4-일-에틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "아릴" 은 상기 정의된 바와 같은 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로(C₁-C₆)알킬로 임의로 치환되는 페닐 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 페닐 및 4-클로로페닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "C₁-C₆ 아릴알킬" 은 직쇄 또는 분지형 C₁-C₆ 알킬로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 아릴을 지칭한다. 이러한 기의 예는 벤질 및 4-클로로벤질을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

추가적으로, 본 발명은 또한 하기 기재되는 바와 같은 본 발명의 특정 구현예를 제공한다.

본 발명의 한 구현예에서, HET -1 는 2 개의 질소 원자를 함유하는 화학식 II 의 헤테로방향족기이다. 본 발명의 다른 구현예에서, HET -1 는 3 개의 질소 원자를 함유하는 화학식 II 의 헤테로방향족기이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, HET -1 는 4 개의 질소 원자를 함유하는 화학식 II 의 헤테로방향족기이다.

HET -1 는 바람직하게는 하기 헤테로방향족기 중에서 선택된다 [하기 식중, "*" 는 결합점을 나타냄]:

추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환되어 있다. 특히, R₇- R₉ 가 메틸 또는 메톡시인 경우, 수소가 중수소로 대체되어 있다.

본 발명의 별개 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 유리 염기 형태의 하기 특정 화합물, 이의 하나 이상의 호변체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다. 표 1 에는 본 발명의 화합물 및 상응하는, "PDE10A 저해 검정" 부문에서 기재된 바와 같이 결정된 IC₅₀ 값이 나열되어 있다. 각 화합물은 본 발명의 각각의 구현예를 구성한다:

본원에서 언급되는 본 발명의 다양한 구현예, 구현예, 실시예 및 특징은 하기 비제한적인 예로 설명되는 바와 같이, 개별적으로, 또는 임의의 조합으로 청구될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

[표 1] 본 발명의 화합물 및 IC₅₀ 값

본 발명의 특정 구현예에서 본 발명의 화합물은 50 nM 미만, 예컨대 0.2 - 20 nM 범위, 특히 0.2 - 10 nM 범위, 예컨대 0.2 - 5 nM 또는 0.2 - 1 nM 범위의 IC₅₀ 값을 갖는다.

약제학적으로 허용가능한 염

본 발명은 또한 화합물의 염, 전형적으로, 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 무기산 및 유기산의 염을 포함한다.

적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄 술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산, 및 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 부가염의 추가 예는 [Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2] 에 열거된 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 이의 내용은 본원에서 참조인용된다.

게다가, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화 되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 여겨진다.

치료 유효량

본 문맥에서, 용어 화합물의 "치료 유효량" 은 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 개입에서 주어진 질환의 임상적 징후 및 그의 합병증을 치료하거나, 완화하거나 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 의미한다. 그것을 달성하기에 적합한 양이 "치료 유효량" 으로 정의된다. 각 목적을 위한 유효량은 질환 또는 상해의 심각성 및 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 좌우될 것이다. 적당한 투여량을 결정하는 것은 경험많은 임상의인 당업자의 재량으로, 값들의 행렬을 구축하거나 또는 행렬 내 상이한 지점에서 시험함으로써 일상적 실험을 이용해 달성될 수 있음이 이해될 것이다.

본원 문맥에서, 용어 "치료" 및 "치료함" 은 질환 또는 장애와 같은 상태를 물리칠 목적으로 환자를 취급 및 케어함을 의미한다. 상기 용어는 병후 또는 합병증을 완화시키거나, 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키거나, 병후 및 합병증을 완화 또는 제거하기 위해 그리고/또는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 제거하기 위해서 뿐만 아니라 상태를 예방하기 위한 활성 화합물의 투여와 같은, 환자가 겪고 있는 주어진 상태의 전 범위의 치료를 포함하는데, 여기서 예방은 질환, 상태 또는 장애의 퇴치를 목적으로 하는 환자의 취급 및 케어로 이해되고, 병후 또는 합병증의 안착 예방을 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 그렇더라도, 방지 (예방) 및 치료 (치유) 처리는 본 발명의 두가지 구분되는 국면이다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다.

약제학적 조성물

본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본원의 실험 부문에 개시된 특정 화합물들 중 치료 유효량의 하나 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 1회 또는 수회 투여로, 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시된 기술과 같은 통상적인 기술에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 임의의 기타 공지된 보조제 및 부형제와 제형화될 수 있다.

약제학적 조성물은 구체적으로 경구, 직장, 코, 폐, 국부 (협측 및 설측 포함), 경피, 낭내, 복강내, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 척추 강내, 정맥내 및 피내 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 경로는 치료될 대상의 일반적 병태 및 나이, 치료될 병태의 특성 및 활성 성분에 따라 가변적인 것으로 여겨질 것이다.

경구 투여용 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 알약, 로렌지, 분말 및 과립과 같은 고체 제형을 포함한다. 필요에 따라, 상기 조성물은 장용 코팅과 같은 코팅물로 제조될 수 있거나, 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 서방 또는 지속 방출과 같이 활성 성분의 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용 액체 제형은 용액, 에멀전, 현탁액, 시럽 및 엘리시르제를 포함한다. 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사용 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액 중에 복원될 멸균 분말을 포함한다. 기타 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부용 패치 및 임플란트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

전형적인 경구 투여량은 하루에 약 0.001 내지 약 100 ㎎/체중 kg 범위이다. 전형적인 경구 투여량은 또한 하루에 약 0.01 내지 약 50 ㎎/체중 kg 범위이다. 전형적인 경구 투여량은 또한 하루에 약 0.05 내지 약 10 ㎎/체중 kg 범위이다. 경구 투여량은 보통 하루에 1회 이상의 투여량, 전형적으로, 1회 내지 3회 투여량으로 투여된다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 투여 방식, 치료되는 대상의 성별, 나이, 체중 및 일반 조건, 치료되는 병태의 특성 및 심각성 및 치료될 임의의 동반 질환 및 당업자에게 명백한 기타 요인에 따라 가변적일 것이다.

제형물은 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 제형으로 존재할 수 있다. 예시적인 목적으로, 전형적인 경구 투여용 단위 제형은 약 0.01 내지 약 1000 ㎎, 약 0.05 내지 약 500 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 을 함유할 수 있다.

정맥내, 척추 강내, 근육내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로에 있어, 전형적인 투여량은 경구 투여에 사용된 투여량의 거의 반이다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 한 구현예에서, 상술된 방법에서 이용되는 화합물은 본원의 실험 부문에 개시된 특정 화합물 중 하나이다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 물질 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 이용된다. 하나의 예는 유리 염기의 유용성을 갖는 화합물의 산 부가염이다. 화학식 I 의 화합물이 유리 염기를 함유하는 경우, 상기 염은 화학식 I 의 자유 염기의 용액 또는 현탁액을 몰 당량의 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리함으로써의 통상적인 방식으로 제조된다. 적합한 유기산 및 무기산의 대표적인 예는 상기 기재되어 있다.

비경구 투여에 있어서, 멸균 수성 용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중의 화학식 I 의 화합물 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수성 용액은 필요하다면 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 우선 충분한 생리식염수 또는 글루코오스로 등장성이 되게 한다. 수성 용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 화학식 I 의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 기술을 사용하는 공지된 멸균 수성 매질에 쉽게 혼입될 수 있다.

적합한 약학적 담체는 비활성 고형 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고형 담체의 예는 락토오스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르를 포함한다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 임의의 서방형 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 화학식 I 의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 조합함으로써 형성되는 약제학적 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 형태로 쉽게 투여된다. 제형물은 약학 업계에서 공지된 방법에 의한 단위 제형으로 알맞게 존재될 수 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각 소정량의 활성 성분 및 임의로 적합한 부형제를 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 별개의 단위로서 존재할 수 있다. 게다가, 경구적으로 이용가능한 제형은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀전의 형태일 수 있다.

고형 담체가 경구 투여용으로 사용되는 경우, 제조는 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐 안에 넣어 정제화될 수 있거나, 트로키 (troche) 또는 로젠지 (lozenge) 형태일 수 있다. 고형 담체의 양은 매우 다양하지만, 투여 단위당 약 25 ㎎ 내지 약 1 g 의 범위일 것이다. 액상 담체가 사용되는 경우, 시럽, 에멀전, 연질 젤라틴 캡슐, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사용 액체 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에서 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는, 활성 성분과 보통의 보조제 및/또는 희석제를 혼합하고, 이어서 정제를 제조하는 통상적인 타정기에서 혼합물을 압축하여 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검 등을 포함한다. 착색, 풍미, 보존 등과 같은 목적을 위해 통상 사용되는 임의의 다른 보조제 또는 첨가제는 활성 성분과 혼화가능한 것이 사용될 수 있다.

장애 치료

상기 언급한 바와 같이, 화학식 I 의 화합물은 관련된 신경 및 정신 질환을 치료하는데 유용한 PDE10A 효소 저해제이다.

따라서 본 발명은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 뿐만 아니라 상기 화합물을 함유하는, 인간을 포함한 포유동물의 신경퇴행성 질환, 정신 질환 또는 약물 중독 치료용 의약학적 조성물을 제공한다; 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머 질환, 다경색 치매, 알코올성 치매 또는 기타 약물-관련 치매, 두개강내 종양 또는 뇌 외상 관련 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병 관련 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억상실 장애; 외상 후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들어 읽기 장애, 산수 장애, 또는 쓰기 장애; 주의력-결핍/과다행동 장애; 및 노화-관련 인지 감퇴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 정신 질환은 정신분열증, 예를 들어 망상 유형, 해체형, 긴장형, 감별불능형, 또는 잔재형; 정신분열형 장애; 분열정동 장애, 예를 들어 망상 유형 또는 우울성 유형; 망상 장애; 물질-유발성 정신병적 장애, 예를 들어 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 망상형의 인격 장애; 및 정신 분열성 유형의 인격 장애로 이루어진 군으로부터 선택되며; 약물 중독은 알코올, 암페타민, 코카인, 또는 아편 중독임.

화학식 I 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 병태 치료에 하나 이상의 기타 약물과 조합되어 사용될 수 있고, 상기 약물 조합은 약물 단독보다 안전하거나 더욱 효과적이다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 부작용 또는 독성의 위험을 치료, 예방, 제어, 개선, 또는 감소시키는 하나 이상의 기타 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 따라서 이러한 기타 약물은 통상적으로 사용되는 양 및 경로로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물에 추가하여 하나 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다. 상기 조합물은 단위 제형 조합 생성물, 또는 키트 또는 치료 프로토콜의 부분으로서 투여될 수 있다 (여기서 하나 이상의 추가 약물은 치료 계획의 부분으로서 별개의 제형으로 투여됨).

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물을 인간을 포함하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 인식 장애 또는 운동 장애로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 앓는 대상체의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 PDE10 을 저해하는데 효과적인 화학식 I 의 화합물의 양을 인간을 포함하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 신경퇴행성 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 정신 질환을 앓는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 정신 질환의 예는 정신분열증, 예를 들어 망상 유형, 해체형, 긴장형, 감별불능형, 또는 잔재형; 정신분열형 장애; 분열정동 장애, 예를 들어 망상 유형 또는 우울성 유형; 망상 장애; 물질-유발성 정신병적 장애, 예를 들어 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 망상형의 인격 장애; 및 정신 분열성 유형의 인격 장애를 포함하나 이에 한정되지 않고; 불안 장애는 공황 장애; 광장공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 편집 장애; 외상 후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안 장애로부터 선택된다.

화학식 I 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 유리하게는 하나 이상의 신경 이완제 (정형 또는 비정형 항정신병제일 수 있음) 와 조합되어 투여됨으로써 정신분열증과 같은 정신 질환의 개선된 치료를 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 조합물, 용도 및 치료 방법은 또한 기타 공지된 치료에 충분히 반응하지 않거나, 내성을 보이는 환자를 치료하는데 이점을 제공할 수 있다.

따라서 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물을, 하나 이상의 신경 이완제와 함께 병용 요법으로서 또는 단독 요법으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증과 같은 정신 질환을 앓는 포유동물의 치료 방법을 제공한다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "신경 이완제" 는 정신병을 앓는 환자에서 혼란, 망상, 환각 및 정신운동 초조를 감소시키는 항정신병제 약물의 인지 및 행동에 미치는 효과를 갖는 약물을 지칭한다. 또한 대정온제 및 항정신병 약물로서 공지된 신경 이완제는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 페노티아진을 포함하는 전형적인 항정신병 약물, 추가로 지방족 화합물, 피페리딘, 및 피페라진, 티옥산텐 (예, 시소르디놀), 부티로페논 (예, 할로페리돌), 디벤족사제핀 (예, 록사핀), 디히드로인돌론 (예, 몰린돈), 디페닐부틸피페리딘 (예, 피모지드), 및 벤즈이속사졸을 포함하는 비정형 항정신병 약물 (예, 리스페리돈), 세르틴돌, 올란자핀, 퀘티아핀, 오사네탄트 및 지프라시돈으로 분류됨.

본 발명에 사용되기에 특히 바람직한 신경 이완제는 세르틴돌, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈 및 오사네탄트이다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 인식 장애를 앓는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 인식 장애의 예는 알츠하이머 질환, 다경색 치매, 알코올성 치매 또는 기타 약물-관련 치매, 두개강내 종양 또는 뇌 외상 관련 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병 관련 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억상실 장애; 외상 후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들어 읽기 장애, 산수 장애, 또는 쓰기 장애; 주의력-결핍/과다행동 장애; 및 노화-관련 인지 감퇴를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 운동 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 운동 장애의 예는 도파민 작용물질 (agonist) 치료법과 연관된 이상 운동증 및 헌팅턴병을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 및 하지불안 증후군으로부터 선택되는 운동 장애의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 기분 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분 장애 및 기분 삽화의 예는 경도, 중등도 또는 중도 유형의 대우울성 삽화, 조증 또는 혼재성 기분 삽화, 경조증 기분 삽화; 전형적인 특징을 갖는 우울성 삽화; 우울한 특징을 갖는 우울성 삽화; 긴장 특징을 갖는 우울성 삽화; 산후 발병의 기분 삽화; 중풍 후 장애; 대우울성 장애; 기분부전 장애; 소우울성 장애; 월경전 불쾌 장애; 정신분열증의 정신병 후 우울 장애; 망상 장애 또는 정신분열증과 같은 정신 이상에 대해 겹친 대우울증 장애; 조울증, 예를 들어 I 형 조울증, II 형 조울증, 및 순환성기분장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 기분 장애는 정신 질환인 것으로 이해된다.

본 발명은 또한 약물 중독을 치료하는데 효과적인 화학식 I 의 화합물의 양을 인간을 포함하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 약물 중독, 예를 들어 알코올, 암페타민, 코카인, 또는 아편 중독의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 PDE10 을 저해하는데 유효한 양의 화학식 I 의 화합물을 인간을 포함하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 약물 중독, 예를 들어 알코올, 암페타민, 코카인, 또는 아편 중독의 치료 방법을 제공한다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "약물 중독" 은 약물에 대한 비정상적 욕망을 의미하고, 일반적으로 강한 약물 갈망의 삽화 및 원하는 약물을 섭취하기 위한 충동과 같은 동기부여 장애를 특징으로 한다.

약물 중독은 넓게는 병리학적 상태로 여겨진다. 중독 장애는 약물-탐색 행동의 발전, 재발에 대한 취약성, 및 자연적 보상 자극에 대한 감소되고 느린 반응 능력에 대해 급성 약물 사용의 진행을 포함한다. 예를 들어, "정신 질환 진단 및 통계 매뉴얼, 4 판 (DSM-IV)" 에는 중독의 3 단계가 분류되어 있다: 집착/기대, 폭식/중독, 및 금단/부정적인 정서. 이러한 단계는 각각, 모든 곳에서 약물 수득을 위한 끊임없는 갈망 및 집착; 중독 효과를 경험하기 위한 필요 이상의 약물 사용; 및 내성, 금단 현상, 및 일상 생활에 대한 감소된 동기부여 경험을 특징으로 한다.

본 발명은 추가로 인간을 포함하는 포유동물에서 주의 및/또는 인지 결핍을 증상으로서 포함하는 장애를 치료하는데 효과적인 화학식 I 의 화합물의 양을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.

본 발명에 따라 치료될 수 있는 기타 장애는 편집/강박 장애, 뚜렛 증후군 및 기타 틱 장애이다.

본원에 사용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, "신경퇴행성 질환 또는 병태" 는 중추신경계에서 뉴런의 기능장애 및/또는 사멸에 의해 야기되는 장애 또는 병태를 지칭한다. 이러한 장애 및 병태의 치료는 상기 장애 또는 병태에서 위험에 처한 뉴런의 기능장애 및 사멸을 예방하고/하거나, 기능장애 또는 사멸 위험의 뉴런에 의해 야기되는 기능 손실에 대한 보상에 관한 방식으로 손상되거나 건강한 뉴런의 기능을 향상시키는 작용제의 투여에 의해 가능하게 한다. 용어 "향신경제" 는 본원에 사용되는 바와 같이 이러한 성질 일부 또는 모두를 갖는 물질 또는 작용제를 지칭한다.

본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환 및 병태의 예는 파킨슨병; 헌팅턴병; 치매, 예를 들어 알츠하이머 질환, 다경색 치매, AIDS-관련 치매, 및 전두측두 치매; 뇌 외상 관련 신경퇴화; 뇌졸중 관련 신경퇴화, 뇌경색 관련 신경퇴화; 저혈당증-유도 신경퇴화; 간질 발작 관련 신경퇴화; 신경독소 중독 관련 신경퇴화; 및 다발성뇌신경계위축을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 한 구현예에서, 신경퇴행성 질환 또는 병태는 인간을 포함하는 포유동물에서 선조체 중형 가시 뉴런의 신경퇴화를 수반한다.

본 발명의 추가 구현예에서, 신경퇴행성 질환 또는 병태는 헌팅턴병이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 체지방 또는 체중을 감소시키거나, 비-인슐린 요구 당뇨병 (NIDDM), 대사 증후군, 또는 당 불내성을 치료하기 위해, 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이고, 대상체는 과체중 또는 비만이며, 길항물질은 경구로 투여된다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 추가로 대상체에 제 2 치료제, 바람직하게는 비만 치료제, 예를 들어, 리모나반트, 오르리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴, 슈도에페드린, 또는 펩티드 YY3-36, 또는 이의 유사체를 투여하는 것을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "대사 증후군" 은 관상동맥 질환의 고 위험에 사람들이 놓여진 병태의 무리를 지칭한다. 이러한 병태는 2 형 당뇨, 비만, 고혈압, 및 낮은 HDL ("좋은") 콜레스테롤, 상승된 LDL ("나쁜") 콜레스테롤을 갖는 열악한 지방질 상태, 및 상승된 트리글리세리드를 포함한다. 이러한 병태 모두는 고혈압 인슐린 수준과 관련된다. 대사 증후군에서의 근본적 결함은 지방 조직 및 근육에서의 인슐린 저항성이다.

본원에 인용된 공개문, 특허 출원서 및 특허를 포함한 모든 참고문헌은, 각 참고문헌이 참조인용되도록 개별적으로 및 상세하게 표시되고 전부 (법에 허용되는 최대 범위) 설명되는 바와 같이, 전부 및 이와 같은 정도로 본원에 참조인용된다.

표제 및 부제는 단지 편의를 위해 본원에 사용되고, 임의의 방식으로 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.

본 명세서에서 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어 ("예를 들어", "예" 및 "예컨대" 포함)의 사용은 단지 본 발명을 잘 설명하기 위한 것으로 의도되고, 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 범주에 대한 한정을 제기하지 않는다.

본원에서 특허 문헌의 인용 및 통합은 단지 편리를 위한 것이고, 이러한 특허 문헌의 타당성, 특허성 및/또는 권리행사 가능성의 임의의 관점을 반영하지 않는다.

본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는, 본원에 첨부된 특허청구범위에 인용된 주제의 변형 및 등가물 모두를 포함한다.

실험부문

본 발명의 화합물의 제조

본 발명의 화학식 I 의 화합물은 하기 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 달리 언급되지 않는다면, 반응식 및 후속하는 논의에서, HET -1, R₁-R₉, -L-, Z 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다.

-L- 이 -S-CH₂- 인 화학식 I 의 화합물은 화학식 V 또는 Va 의 친핵체와 화학식 VI 의 친전자체의 커플링에 의해 제조될 수 있는데, 여기서 X 는 반응식 1 에 제시된 바와 같이 이탈기, 예를 들어 Cl, Br, I, 메탄술포닐, 4-톨루엔술포닐이다. Va 및 VI 사이의 반응에서, Va 의 황 원자의 VI 를 이용한 알킬화 및 융합된 비시클릭 트리아졸 고리를 형성하기 위한 고리화는 두가지 모두 1-용기 과정에서 동일한 반응 조건 하에 일어난다.

반응식 1.

상기 반응은 전형적으로 1-프로판올, 톨루엔, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 약 0℃ 내지 약 200℃ 범위의 온도에서, 임의로 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 과 같은 3차 아민 염기 또는 탄산칼륨과 같은 탄산염 염기의 존재 하에, 임의로 밀폐된 용기에서의 압력 하에 수행된다. 기타 적합한 용매는 벤젠, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트, 2-프로판올 및 자일렌을 포함한다. 대안적으로, 톨루엔/2-프로판올과 같은 용매 혼합물이 사용될 수 있다.

화학식 V 의 화합물은 시중에서 입수 가능하거나 하기 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다, 예를 들어 [Brown et al. Aust. J. Chem. 1978, 31, 397-404; Yutilov et al. Khim. Geter. Soedin. 1988, 799-804; Wilde et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 167-172; Kidwai et al. J. Korean Chem. Soc. 2005, 49, 288-291] 참조. 화학식 Va 의 화합물은 WO 96/01826 에 기재된 바와 같이, 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 +40℃ 에서 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중에서 티오카르보닐디이미다졸과의 반응에 의해 상응하는 1,2-디아미노피리딘으로부터 제조될 수 있다. 필요한 1,2-디아미노피리딘은 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃ 또는 실온에서 적합한 N-아민화 시약, 예컨대 O-(메시틸술포닐)히드록실아민과의 반응에 의해 상응하는 시판 2-아미노피리딘으로부터 쉽게 입수가능하다 (WO 96/01826 참조).

화학식 VI 의 2-할로메틸-4-(아릴)-1H-이미다졸은 적합한 시약, 예컨대 염화티오닐, 삼염화인, 또는 삼브롬화인을 사용하여, 임의로 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄을 사용하여, 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 상응하는 2-히드록시메틸-4-(아릴)-1H-이미다졸의 할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 필요한 2-히드록시메틸-4-(아릴)-1H-이미다졸은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(참고문헌은, 예를 들어 Browne, E. J.; Australian Journal of Chemistry 1971, 24(2), 393-403.; Browne, E. J.; Nunn, E. E.; Polya, John B. Journal of the Chemical Society [ Section ] C: Organic 1970, (11), 1515-18. Becker, Heinz G. O.; Goermar, G.; Timpe, Hans J. Journal of Praktische Chemie ( Leipzig ) 1970, 312(4), 610-21. Behringer, Hans; Ramert, Reiner. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1975, (7-8), 1264-71. Moderhack, Dietrich, Liebigs Annalen der Chemie 1984, (1), 48-65.).

화학식 I 의 화합물 [식중, -L- 은 -CH₂-S- 임] 은 하기 반응식 2 에 제시된 바와 같이 화학식 XII 의 친핵체와 화학식 VIII 의 친전자체의 커플링에 의해 제조될 수 있다.

반응식 2.

상기 반응은 전형적으로 1-프로판올, 톨루엔, DMF, 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 약 0℃ 내지 약 200℃ 범위의 온도에서, 임의로 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 과 같은 3차 아민 염기 또는 탄산칼륨과 같은 탄산염 염기의 존재 하에, 임의로 밀폐된 용기에서의 압력 하에 수행된다. 기타 적합한 용매는 벤젠, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트, 2-프로판올 및 자일렌을 포함한다. 대안적으로, 톨루엔/2-프로판올과 같은 용매 혼합물이 사용될 수 있다.

화학식 VIII 의 일부 친전자체는 시판되고 있고, 많은 다른 것들은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어 JP 59176277 참조). 친전자체 VIII [식중, X 는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 메탄술포닐, 4-톨루엔술포닐임] 은 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해, 화학식 VII 의 화합물의 1차 알코올의 상기 이탈기로의 전환에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법은 예를 들어 화학식 VII 의 화합물과 염화티오닐, 삼염화인, 삼브롬화인, 메탄술포닐 클로라이드, 또는 4-톨루엔술포닐 클로라이드의, 임의로 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄의 존재 하에, 및 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘의 존재 하의 반응으로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 화학식 VIII 의 친전자체는 적합한 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄 또는 에탄올 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 환류 하에, 시판되는 화학식 IX 의 방향족 아민과 화학식 XI 의 1,3-디할로아세톤, 예컨대 1,3-디클로로아세톤을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 VII 의 일부 친전자체는 시판되고, 기타 많은 부분은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어 Tsuchiya, T.; Sashida, H. J. Chem . Soc ., Chem . Commun . 1980, 1109-1110; Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem . Pharm . Bull . 1983, 31, 4568-4572). 대안적으로, 화학식 VII 의 알코올은 시판되는 화학식 IX 의 방향족 아민과 적합한 N-아민화 시약, 예컨대 O-(메시틸술포닐)히드록실아민을, 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중에, 적합한 온도, 예컨대 0℃ 또는 실온에서 반응시킴으로써 제조되어 (WO 96/01826 참조), 화학식 X 의 화합물을 산출할 수 있다. 상기 화학식 X 의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하는 메틸 글리콜레이트와의 반응에 이어서, 적합한 환원제, 예컨대 수소화알루미늄리튬을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로퓨란 중에서의 메틸 에스테르의 필요한 알코올로의 환원에 의해 화학식 VII 의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 XII 의 화합물은 시판되거나 문헌 [예, Hoggarth, Eric. Journal of the Chemical Society 1949, 1160-3. Losse, Gunter; Hessler, Willi; Barth, Alfred. Chemische Berichte 1958, 91, 150-7. Potts, K. T.; Burton, H. R.; Roy, S. K. Journal of Organic Chemistry 1966, 31(1), 265-73. ale, Harry L.; Piala, Joseph J.; Journal of Medicinal Chemistry 1966, 9(1), 42-6. Lalezari, I.; Sharghi, N. Journal of Heterocyclic Chemistry 1966, 3(3), 336-7. Durant, Graham J. Journal of the Chemical Society [ Section ] C: Organic 1967, (1), 92-4. US-3962237. Barnikow, Guenter; Ebeling, Horst. Zeitschrift fur Chemie 1980, 20(2), 55-6. WO-2009087218. US-2003162812. WO-2000012489. Baxter, Andrew; et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13(16), 2625-2628. Dhiman, A. M.; Wadodkar, K. N.; Patil, S. D. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2001, 40B(7), 636-639 참조] 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 I 의 화합물 [식중, R1 은 수소 아님] 은 반응식 3 에 제시된 바와 같 화학식 I 의 화합물 [식중, R1 이 수소임] 의 화학식 XIII 의 알킬 할라이드를 이용하는 알킬화로 제조될 수 있다.

반응식 3.

이러한 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 아세토니트릴 중에서, 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨과 같은 탄산염 염기, 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 과 같은 3차 아민 염기의 존재 하에, 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행된다.

화학식 I 의 화합물 [식중, -L- 은 -CH=CH- 또는 -CH₂-CH₂- 임] 은 반응식 4 에 제시된 반응 순서에 의해 제조될 수 있다.

-L- 이 -C≡C- 인 화합물은 반응식 4 에 제시된 반응 순서로 제조될 수 있다.

반응식 4.

구체적으로, 화학식 I 의 화합물 [식중, -L- 은 -CH₂-CH₂- 임] 은 전이금속 촉매, 예컨대 팔라듐 금속과 수소 공급원, 예컨대 수소 기체, 탄산수소 암모늄 또는 시클로헥사디엔을 사용하는 수소화에 의한 화학식 I [식중,-L- 은 -CH=CH- 임] 의 알켄의 환원에 의해 제조될 수 있다. 상기 화학식 I [식중, -L- 은 -CH=CH- 임] 의 알켄은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란 중에서, 적합한 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔의 존재 하에 화학식 XIV 의 포스포늄염과 화학식 XV 의 알데히드와의 비티히 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XIV 의 포스포늄염은 당업자에게 공지된 방법에 의한 화학식 VIII 의 화합물 (상기 반응식 2 참조) 과 트리페닐포스핀의 반응에 의해 쉽게 입수가능하다. 화학식 XV 의 알데히드는 당업자에게 공지된 방법에 의한 화학식 VII 의 알코올의 산화 (상기 반응식 2 참조) 에 의해, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 1,2-디클로르에탄 중에서 화학식 VII 의 알코올을 적합한 산화제, 예컨대 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane) 과 반응시킴으로써 쉽게 입수가능하다.

L 이 삼중 결합 (에티닐렌) 인 화학식 I 의 화합물은 반응식 5 에 제시된 바와 같이 화학식 XVII 의 트리아졸릴 알킨과 화학식 XVI 의 헤테로아릴 할라이드 사이의 커플링 반응에 의해, 또는 화학식 XVIII 의 헤테로아릴 알킨과 화학식 XIX 의 트리아졸릴 할라이드 사이의 역방향 커플링에 의해 제조될 수 있다.

반응식 5.

상기 반응은 전형적으로는 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 실시되고, 헤테로아릴 할라이드를 헤테로아릴 알킨과 함께 적합한 촉매, 예를 들어 요오드화구리(I) 요오다이드 및 포스핀 리간드, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민을 혼합한 후, 반응물을 밀폐된 바이알에서 120℃ 에서 15 분 동안 (MicroWave) 가열하여 수행된다.

본원에 개시된 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 설명된다.

일반적 방법

하기 방법들 중 하나를 사용하여 분석 LC-MS 데이타를 수득하였다.

방법 A:

대기압 광이온화 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 장착된 PE Sciex API 150EX 기계를 사용하였다. 컬럼: 4.6 x 30 ㎜ Waters Symmetry C18 컬럼 (입자 크기 3.5 ㎛ 임); 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.035); 방법: 선형 구배 용리 2.4 분 이내 A:B = 90:10 내지 0:100 및 유속 3.3 ㎖/분.

방법 B:

대기압 광이온화 및 Waters UPLC 시스템이 장착된 PE Sciex API 300 기계를 사용하였다. 컬럼: Acquity UPLC BEH C₁₈ 1.7 ㎛, 2.1 x 50 ㎜ (Waters); 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.035); 방법: 선형 구배 용리 1.0 분 이내 A:B = 90:10 내지 0:100 및 유속 1.2 ㎖/분.

방법 C:

대기압 광이온화 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 장착된 PE Sciex API 150EX 기계를 사용하였다. 컬럼: 3.5 ㎛ 입자 크기의 4.6 x 30 mm Waters Symmetry C18 컬럼; 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (99.95:0.05) 및 B = 메탄올/트리플루오로아세트산 (99.965:0.035); 방법: 선형 구배 용리 2.4 분 이내 A:B = 83:17 내지 0:100 및 유속 3.0 mL/min.

대기압 화학 이온화가 장착된 PE Sciex API 150EX 기계로 분취 LC-MS-정제를 수행하였다. 컬럼: 50 X 20 ㎜ YMC ODS-A (입자 크기 5 ㎛); 방법: 선형 구배 용리 7 분 이내 A:B = 80:20 내지 0:100 및 유속 22.7 ㎖/분. 분할 흐름 MS 검출로 분획 수집을 수행하였다.

Bruker Avance AV500 기계의 500.13 MHz 또는 Bruker Avance DPX250 기계의 250.13 MHz 에서 ¹H NMR 스펙트럼이 기록되었다. 내적 준거 기준으로서 TMS 를 사용하였다. 화학적 이동값은 ppm 로 표현하였다. 다수의 NMR 신호에 대해 하기 축약형을 사용하였다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, qui = 오중항, h = 육중항, dd = 더블 이중항, dt = 더블 삼중항, dq = 더블 사중항, tt = 삼중항의 삼중항, m = 다중항, br s = 광대역 단일항 및 Br = 광대역 신호.

약어들은 [ACS Style Guide: "The ACS Styleguide - A manual for authors and editors" Janet S. Dodd, Ed. 1997, ISBN: 0841234620] 에 따른다.

일반: p-톨루엔-술포닐 히드라지드 (98%) 는 Avocado 사제임.

중간체의 제조

2- 메틸 -5- 페닐 -2H-1,2,4- 트리아졸 -3- 카르브알데히드

N-메틸히드라진 (1.46 mL, 27.5 mmol) 을 2-페닐-옥사졸-4-온 (4.03 g, 25.0 mmol) (문헌 Yushiyuki et al . Synthesis . 2004, 1359-1363 에 기재된 바와 같이 제조) 의 순정 에탄올 (12 mL) 중 교반 용액에 rt 에서 Ar 하에 첨가했다. 발열 반응. 반응 혼합물을 rt 에서 1h 동안 교반했다. 용매를 증발제거시켜 4.64 g 의 황색/백색 고체인 미정제 2-메틸-5-페닐-2H-1,2?,4-트리아졸-3-일)-메탄올을 수득했다.

데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane) (11.3 g, 26.7 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (72 mL) 에 용해된(2-메틸-5-페닐-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-메탄올 (4.60 g, 24.3 mmol) 에 0℃ 에서 Ar 하에 한번에 첨가했다. 2h 후, 반응물을 DCE (100 ml) 로 희석하고, 포화 NaHCO3 (100 ml) 로 추출했다. 수상을 제거하고, 유기상을 식염수로 세척하고 진공증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 헵탄 중 20 내지 50% EtOAc) 로 정제했다. 수율: 3.20 g 의 표제 화합물을 고체로 수득함. H-NMR: (CDCl₃) δ 10.08 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 4.26 (s, 3H).

하기 화합물들을 유사하게 제조했다:

2-에틸-5- 페닐 -2H-1,2,4- 트리아졸 -3- 카르브알데히드를 에틸-히드라진 및 2-페닐-옥사졸-4-온으로부터 제조. H-NMR: (DMSO-d₆) δ 10.01 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 4.59 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).

5- 페닐 -2-프로필-2H-1,2,4- 트리아졸 -3- 카르브알데히드를 프로필-히드라진 및 2-페닐-옥사졸-4-온으로부터 제조. H-NMR: (CDCl₃) δ 10.07 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.48 (m, 3H), 4.59 (m, 2H), 1.95 (m, 2H) 1.00 (t, 3H).

2-이소프로필-5- 페닐 -2H-1,2,4- 트리아졸 -3- 카르브알데히드를 이소프로필-히드라진 및 2-페닐-옥사졸-4-온으로부터 제조. H-NMR: (DMSO-d₆) δ 10.02 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 5.37 (m, 1H), 1.51 (d, 6H).

5- 페닐 -2-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-2H-1,2,4- 트리아졸 -3- 카르브알데히드를 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-히드라진 및 2-페닐-옥사졸-4-온으로부터 제조. H-NMR: (CDCl₃) δ 10.07 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 5.28 (m, 2H).

3-(5- 포르밀 -3- 페닐 -1,2,4- 트리아졸 -1-일)- 프로피오니트릴을 3-히드라지노-프로피오니트릴 및 2-페닐-옥사졸-4-온으로부터 제조. H-NMR: (DMSO-d₆) δ 10.03 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.52 (m, 3H), 4.86 (t, 2H), 3.20 (t, 2H).

(5- 포르밀 -3- 페닐 -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-아세트산 에틸 에스테르를 히드라지노-아세트산 에틸 에스테르 및 2-페닐-옥사졸-4-온으로부터 제조. H-NMR: (CDCl₃) δ 10.05 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).

실시예 2 2-(2- 메톡시 -에틸)-5- 페닐 -2H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 카르브알데히드

2-히드록시에틸히드라진 (1.60 g, 21.0 mmol) 을 2-페닐-옥사졸-4-온 (3.08 g, 19.1 mmol) 의 에탄올 (9.6 mL) 중 교반 용액에 rt 에서 Ar 하에 첨가했다. 발열 반응. 반응 혼합물을 rt 에서 교반했다. 용매를 증발제거했다. 수율: 4.24 g 의 2-(5-히 드록시 메틸-3- 페닐 -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-에탄올.

수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (60:40, 수소화나트륨:미네랄 오일, 1.36 g) 을 여러 부로 하여 2-(5-히드록시메틸-3-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-에탄올 (2.92 g, 13.3 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 교반 용액에 rt 에서 첨가했다. 상기 반응물을 rt 에서 5 min 동안 Ar 하에 교반했다. 벤질 브로마이드 (1.35 mL, 11.3 mmol) 를 첨가하고, 용액을 rt 에서 Ar 하에 1h 동안 교반했다. 진한 HCl (1 ml) 에 이어 EtOAc (200 ml) 및 식염수 (100 ml) 를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭했다. 상들을 분리하고, 유기상을 회전증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 헵탄 중 20 내지 50% EtOAc) 로 정제했다. 수율: 1.39 g 의 2-(5-벤질옥시메틸-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄올을 오일로 수득함.

수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (60:40, 수소화나트륨:미네랄 오일, 197.7 mg) 을 2-(5-벤질옥시메틸-3-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-에탄올 (1.39 g, 4.49 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (45 mL) 중 교반 용액에 rt 에서 여러 부로 첨가했다. 반응물을 rt 에서 5 분 동안 Ar 하에 교반했다. 메틸 요오다이드 (0.3077 mL, 4.942 mmol) 를 첨가하고, 용액을 rt 에서 Ar 하에 1 h 동안 교반했다. 더 많은 NaH (200 mg) 및 MeI (0.1 ml) 를 첨가했다. 상기 첨가는 약 1 h 후 반복했다.

EtOAc (100 ml) 및 식염수 (100 ml) 를 첨가하고 상들을 분리했다. 유기상을 더 많은 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발제거시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 20 내지 100% EtOAc) 로 정제했다. 수율: 1.23 g 의 5- 벤질옥시메틸 -1-(2- 메톡시 -에틸)-3- 페닐 -1H-1,2,4- 트리아졸을 오일로 수득함.

Pd/C (10%) (9:1, 카본 블랙:팔라듐, 250 mg) 을 5-벤질옥시메틸-1-(2-메톡시-에틸)-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸 (1.23 g, 3.80 mmol) 의 메탄올 (72 mL) 및 TFA (2 ml) 중 용액에 rt 에서 첨가했다. 반응물을 3 bar 에서 Parr shaker ON 을 이용해 수소첨가했다. 더 많은 촉매 (200 mg) 를 첨가하고, 수소첨가를 계속했다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 증발제거시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 25 내지 100% EtOAc) 로 정제했다. 수율: 0.84 g 의 [2-(2- 메톡 시-에틸)-5- 페닐 -2H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-메탄올을 오일로 수득함.

데스-마틴 페리오디난 (1530 mg, 3.60 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (36.0 mL) 에 용해되어 있는 [2-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-2H-1,2,4-트리아졸-3-일]-메탄올 (840 mg, 3.6 mmol) 의 교반 현탁액에 rt 에서 Ar 하에 첨가했다. 용액을 교반시켰다. 일부 고체를 여과제거하고 따라냈다. 포화 NaHCO3 (35 ml) 및 더 많은 DCM (35 ml) 를 DCM 용액에 첨가했다. 용매를 증발제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 헵탄 중 50% EtOAc) 로 정제했다. 수율: 0.76 g 의 표제 화합물을 오일로 수득함. H-NMR: (CDCl₃) δ10.04 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.82 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.32 (s, 3H).

여타 중간체의 제조

2- 클로로메틸 -5,7-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘

4,6-디메틸-피리미딘-2-일아민 (25 g, 200 mmol) 의 400 mL 의 CH₂Cl₂ 중 용액에 히드록실아민-2,4,6-트리메틸-벤젠술포네이트 (105 g, 488 mmol) 의 300 mL 의 CH₂Cl₂ 중 용액을 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고 여과했다. 수집한 고체를 CH₂Cl₂ (100 mL) 로 세척해 1-아미노-4,6-디메틸-1H-피리미딘-2-일리덴-암모늄 2,4,6-트리메틸-벤젠술포네이트 (40 g, 수율:62%) 를 수득했다.

1-아미노-4,6-디메틸-1H-피리미딘-2-일리덴-암모늄 2,4,6-트리메틸-벤젠술포네이트 (40 g, 0.1 mol) 및 NaOH (10 g, 0.2 mol) 의 500 mL 의 EtOH 중 혼합물을 50 내지 60℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 클로로아세트산 메틸 에스테르 (16.6 g, 0.15 mol) 를 첨가한 후, 결과로서 수득한 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 교반했다. 감압 하에 농축한 후, 잔사를 물 (1000 mL) 로 희석하고 CH₂Cl₂ (300 mL×3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (200 mL) 로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2/1) 로 정제하여 2 g 의 2-클로로메틸-5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘을 9% 수율로 수득했다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.55 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); LC-MS (MH⁺): m/z = 196.9, t _R (min, 방법 A) =0.52

하기 중간체들을 유사하게 제조했다:

7-클로로-2-클로로메틸-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 6-클로로-2,5-디메틸-피리미딘-4-일아민은 하기 문헌에 기재된 바와 같이 제조: Henze et al . J. Org. Chem 1952, 17, 1320-1327. 3.2% 수율, LC-MS: m/z = 231.5 (MH⁺), t _R = 1.13 min, 방법 C

2-클로로메틸-5,8-디메틸-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피라진을 2-아미노-3,6-디메틸피라진으로부터 제조. 60% 수율, ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.91 (s,1H), 4.87 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), LC-MS: m/z = 196.9 (MH⁺), t _R = 0.64 min, 방법 A

2-클로로메틸-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 6-클로로-5-에틸-2-메틸-피리미딘-4-일아민으로부터 제조. 21 % 수율, LC-MS: m/z = 245.0 (MH⁺), t _R = 0.72 min, 방법 A

2-클로로메틸-8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일아민으로부터 제조. 64%, ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.11-7.08 (d, 1H), 7.01-6.98 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)

2-클로로메틸-8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 2-아미노-6-메틸피리딘으로부터 제조, LC-MS: m/z = 181.8 (MH⁺), t _R = 0.64 min, 방법 A.

2-클로로메틸-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 2-아미노-3-메틸피리딘으로부터 제조, LC-MS: m/z = xx (MH⁺), t _R = xx min, 방법 xx. CHINA!

2-클로로메틸-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 2-아미노-3-메톡시피리딘으로부터 제조, LC-MS: m/z = 197.8 (MH⁺), t _R = 0.40 min, 방법 B.

2-클로로메틸-8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 2-아미노-3-에틸-6-메틸피리딘으로부터 제조, LC-MS: m/z = 209.8 (MH⁺), t _R = 0.60 min, 방법 B.

(5,8-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피라진-2- 일메틸 )- 트리페닐 - 포스포늄 ; 클로라이드

2-클로로메틸-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(1.351 g, 6.87 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.80 g, 6.87 mmol) 의 아세토니트릴 150 mL 중 용액을 환류에서 12 h 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 에테르 중에 슬러리화하고, 여과하고 건조시켜 (5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄; 클로라이드를 오프 화이트 고체로 수득했다 (2.412 g, 74.9%). LC-MS: m/z = 423.2 ([M-Cl]⁺), t _R = 0.86 min, 방법 A.

하기 중간체들을 유사하게 제조했다:

(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드를 2-클로로메틸-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조, LC-MS: m/z = 422.2 (MH⁺), t _R = 1.02 min, 방법 A

(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드를 2-클로로메틸-8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조, LC-MS: m/z = 438.4 (MH⁺), t _R = 0.96 min, 방법 A

(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드를 2-클로로메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조, LC-MS: m/z = 408.4 (MH⁺), t _R = 0.88 min, 방법 A

(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드를 2-클로로메틸-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조, LC-MS: m/z = 408.2 (MH⁺), t _R = 0.59 min, 방법 B.

(5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드를 2-클로로메틸-5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 제조, LC-MS: m/z = 423.3 (MH⁺), t _R = 0.85 min, 방법 A

(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드를 2-클로로메틸-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조, LC-MS: m/z = 423.9 (MH⁺), t _R = 0.55 min, 방법 B

(8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드를 2-클로로메틸-8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조, LC-MS: m/z = 423.9 (MH⁺), t _R = 0.55 min, 방법 B

본 발명의 화합물의 제조

실시예 1

5- 메틸 -2-(5- 페닐 -2H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘

트리에틸아민 (0.7602 mL, 5.454 mmol) 을 [2-클로로메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (495 mg, 2.73 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL, 150 mmol) 중 용액에 첨가하고, 상기 용액을 약 2 분간 교반했다. 5-페닐-2H-1,2,4-트리아졸-3-티올 (532 mg, 3.00 mmol) 을 고체로서 상기 혼합물에 첨가했다. 후속하여 반응 혼합물을 60℃ 에서 0.5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 회전증발시켰다. EtOAc (60 mL) 및 포화 비카르보네이트 (20 mL) 를 잔사에 첨가하고 상들을 분리했다. 유기상을 식염수 (20 mL) 로 세척했다. 건조 (MgSO4) 후, 용매를 감압 하에 제거했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: EtOAC:N-헵탄 50-100%) 로 정제했다. 이는 542 mg (61%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다. LC-MS: m/z = 323.1 (MH⁺), t _R = 0.52 min, 방법 B. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ7.96 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.60 (t, 1H) 7.50 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).

하기 화합물이 유사하게 제조되었다:

8-메톡시-5-메틸-2-(5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (2), LC-MS: m/z = 353.4 (MH⁺), t _R = 0.57 min, 방법 B.

실시예 2

5-메틸-2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘

DMF (0.5 ml) 에 용해시킨 메틸 요오다이드 (142 mg, 1.00 mmol) 를 5-메틸-2-(5-페닐-2H-1,2,4-트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (322 mg, 1.00 mmol) 및 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 mL) 중 교반 현탁액에 rt 에서 Ar 하에 첨가했다. 용액을 3 h 동안 교반한 후, 포화 비카르보네이트 졸을 첨가하고 EtOAc 로 추출하여 켄칭했다. 유기상을 건조 (MgSO4) 시키고, 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 HPLC 로 정제했다. 이는 10 mg 의 표제 화합물을 제공했다. LC-MS: m/z = 337.1 (MH⁺), t _R = 0.63 min, 방법 B. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ 7.96 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.60 (t, 1H) 7.50-7.40 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).

하기 화합물을 유사하게 합성했다:

5,8-디메틸-2-(5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 338.1 (MH⁺), t _R = 1.38 분, 방법 C

실시예 3

5,8- 디메틸 -2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3- 일 )-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진

1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.16 mL, 1.07 mmol) 을 (5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄; 클로라이드 (0.490 g, 1.07 mmol) 및 2-메틸-5-페닐-2H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (0.200 g, 1.07 mmol) 의 무수 THF (8 mL) 중 테트라히드로푸란 (6.9 mL) 중의 교반 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 밤새 교반했다. DCM (50 ml) 을 첨가하고, 유기상을 물 (2 x 50 ml) 로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 증발제거했다.

잔여물을 DCM 에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: EtOAc) 로 정제했다. 수율: 270 mg (76%) mg 의 중간체를 cis/trans 혼합물로 수득함.

상기 물질 (270 mg, 0.81 mmol) 을 DCM (10 mL) 및 MeOH (80 ml) 에 용해시켰다. 용액을 여과하고, rt 에서 H-cube 상에서 Pd/C CatCart 컬럼을 통해 1 bar 수소 압력에서 수소첨가시켰다. 용매를 증발제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: EtOAc) 로 정제했다. 수율: 138 mg (51%) 의 표제 화합물을 고체로 수득함. LC-MS: m/z = 334.5 (MH⁺), t _R = 1.16 min, 방법 C. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ 8.0-7.9 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).

하기 화합물들을 유사하게 제조했다:

8-메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 디히드로클로라이드, LC-MS: m/z = 318.9 (MH⁺), t _R = 0.52 min, 방법 B.

5,7-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, LC-MS: m/z = 334.5 (MH⁺), t _R = 1.05 min, 방법 C.

8-메톡시-5-메틸-2-[2-(5-페닐-2-프로필-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 디히드로클로라이드, LC-MS: m/z = 377.5 (MH⁺), t _R = 0.66 min, 방법 B.

8-메톡시-5-메틸-2-{2-[5-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, LC-MS: m/z = 416.4 (MH⁺), t _R = 0.71 min, 방법 B.

8-메톡시-5-메틸-2-{2-[5-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, LC-MS: m/z = 319.2 (MH⁺), t _R = 1.14 min, 방법 C.

8-메톡시-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, LC-MS: m/z = 335.3 (MH⁺), t _R = 1.09 min, 방법 C.

5-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일}-아세트산 에틸 에스테르, LC-MS: m/z = 420.6 (MH⁺), t _R = 0.65 min, 방법 B.

5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, LC-MS: m/z = 333.2 (MH⁺), t _R = 1.24 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘, LC-MS: m/z = 334.5 (MH⁺), t _R = 1.18 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-티오펜-3-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 340,1 (MH+), tR = 1,29 min, 방법 C.

2-[2-(5-푸란-2-일-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 324,1 (MH+), tR =1,17 min, 방법 C.

2-[(E)-2-(5-푸란-2-일-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-비닐]-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 322,1 (MH+), tR = 1,46 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-티아졸-4-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 341,1 (MH+), tR = 0,97 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-{2-[2-메틸-5-(5-메틸-티아졸-2-일)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 355,1 (MH+), tR = 1,21 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-{2-[2-메틸-5-(4-메틸-티아졸-2-일)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 355,1 (MH+), tR = 1,18 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-옥사졸-2-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 325,1 (MH+), tR = 0,87 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-티오펜-2-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 340,1 (MH+), tR = 1,24 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-티오펜-2-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 340,1 (MH+), tR = 1,26 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-피리미딘-2-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 336,2 (MH+), tR = 0,79 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-피리딘-2-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 335,2 (MH+), tR = 0,78 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-티아졸-5-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 341,1 (MH+), tR = 1.0 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-티아졸-2-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 341,1 (MH+), tR = 1,01 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-피리딘-3-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 335,2 (MH+), tR = 0,7 min, 방법 C.

2-[2-(5-푸란-2-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 324,1 (MH+), tR = 1,09 min, 방법 C.

2-[2-(5-푸란-2-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 324,1 (MH+), tR = 1,08 min, 방법 C.

5,8-디메틸-2-(5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z = 338,1 (MH+), tR = 1,38 min, 방법 C.

2-{5-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일}-에탄올 LC-MS: m/z = 364,2 (MH+), tR = 1,3 min, 방법 C.

실시예 4

8-에틸-2-(2-{5-[(Z)-1- 에트 -(E)- 일리덴 -펜타-2,4- 디에닐 ]-2-프로필-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-에틸)-5- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘

1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.150 mL, 1.00 mmol) 을 8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄; 클로라이드 (472 mg, 1.00 mmol) 및 5-페닐-2-프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (215 mg, 1.00 mmol) 의 무수 THF (20 mL) 중 교반 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 2 일 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 DCM 에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: n-헵탄 중 0 내지 100% EtOAc) 로 정제했다. 수율: 290 mg 의 중간체 (단일 이성질체로서) 를 백색 고체로 수득함 (78%). LC-MS: m/z = 373.5 (MH⁺), t _R = 0.93 min, 방법 B.

상기 물질 (290 mg, 0.78 mmol) 을 DMF (7.8 mL) 에 용해시키고, p-톨루엔술포닐히드라지드 (430 mg, 2.3 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 120℃ 에서 8h 동안 Ar 하에 교반했다. 용액이 실온에 이르도록 하고 밤새 교반했다. 더 많은 p-톨루엔술포닐 히드라지드 (0.08 g) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃ 에서 Ar 하에 교반했다. DMF 를 증발시키고, 잔사를 EtOAc (50 ml) 에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (2 x 25 ml) 로 추출했다. 유기상을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: n-헵탄 중 50 내지 100% EtOAc) 로 정제했다. 수율: 140 mg (48%) 의 표제 화합물을 고체로 수득함. LC-MS: m/z = 375.3 (MH⁺), t _R = 1.68 min, 방법 C. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 8.08 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.12 (m,2H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.93 (t, 3H).

하기 화합물들이 유사하게 제조되었다:

8-메톡시-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, LC-MS: m/z = 349.5 (MH⁺), t _R = 0.59 min, 방법 B.

8-에틸-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, LC-MS: m/z = 347.1 (MH⁺), t _R = 0.59 min, 방법 B.

8-에틸-2-[2-(2-이소프로필-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, LC-MS: m/z = 375.2 (MH⁺), t _R = 1.67 min, 방법 C.

3-{5-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일}-프로피오니트릴, LC-MS: m/z = 388.5 (MH⁺), t _R = 1.18 min, 방법 C.

3-{5-[2-(8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일}-프로피오니트릴, LC-MS: m/z = 386.6 (MH⁺), t _R = 1.32 min, 방법 C.

2-[2-(2-이소프로필-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, LC-MS: m/z = 377.4 (MH⁺), t _R = 1.45 min, 방법 C.

3-{5-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일}-프로피오니트릴, LC-MS: m/z = 373.4 (MH⁺), t _R = 0.56 min, 방법 B.

2-{2-[2-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진, LC-MS: m/z = 378.6 (MH⁺), t _R = 1.42 min, 방법 C. Mp = 141-143 C.

실시예 5

2-{5-[2-(8- 메톡시 -5- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4] 트리아졸 -1-일}-에탄올

테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중 1M 의 리튬 테트라히드로알루미네이트를 {5-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-3-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일}-아세트산 에틸 에스테르 (950 mg, 2.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 교반 용액에 rt 에서 첨가했다. 반응은 발열반응이었다. 용액을 rt 에서 Ar 하에 3 h 동안 교반했다. 용액을 THF (10 ml) 로 희석하고, 젖은 Na2SO4 를 첨가하여 켄칭했다. 용액을 무수 Na2SO4 를 통해 여과하고, 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: EtOAc 중 0 내지 30% MeOH) 로 정제했다. 수율: 710 mg (75%) 의 표제 화합물을 투명한 오일로 수득함. LC-MS: m/z = 379.4 (MH⁺), t _R = 0.51 min, 방법 B.

하기 화합물이 유사하게 제조되었다:

실시예 6

3-{5-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-3- 페닐 -[1,2,4]트리아졸-1-일}- 프로필아민

3-{5-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-3-페닐-1,2,4-트리아졸-1-일}-프로피오니트릴 (28 mg, 0.075 mmol) 을 메탄올 (15 mL) 중 2 M 암모니아에 용해시키고, 라니-니켈 (50 bar 수소, rt) 의 컬럼을 통해 H-큐브 상에서 수소첨가했다. 용매를 증발제거했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 10% MeOH, 10% 트리에틸아민, 80% EtOAc) 로 정제했다. 수율: 10 mg (35%) 의 표제 화합물을 투명한 오일로 수득함. LC-MS: m/z = 377.3 (MH⁺), t _R = 0.81 min, 방법 C.

하기 화합물이 유사하게 제조되었다:

3-{5-[2-(8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일}-프로필아민, LC-MS: m/z = 390.2 (MH⁺), t _R = 0.48 min, 방법 B.

실시예 7

2-{5-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-3- 페닐 -[1,2,4]트리아졸-1-일}-에탄올

요오도트리메틸실란 (92.0 uL, 0.646 mmol) 을 2-{2-[2-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-2H-1,2,4-트리아졸-3-일]-에틸}-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(61 mg, 0.16 mmol) 의 클로로포름 (5 mL) 중 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 rt 에서 첨가했다. 용액을 rt 에서 4h 동안 교반했다. 더 많은 요오도트리메틸실란 (184 uL, 1.29 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 rt 에서 교반했다. MeOH (10 ml) 및 솔리드 아황산나트륨 (0.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 교반하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: EtOAc 중 0 내지 5% MeOH) 로 정제했다. 수율: 27 mg (46%) 의 표제 화합물을 고체로 수득함. LC-MS: m/z = 364.5 (MH⁺), t _R = 1.30 min, 방법 C.

약리학적 시험

PDE10A 효소

활성 PDE10A 효소는 PDE 어세이에 사용하기 위해 다수의 방식으로 제조된다 (Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K. et al. Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127 and Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076). PDE10A 는 촉매 도메인을 발현하는 한, 전장 단백질 또는 절단 단백질로서 발현될 수 있다. PDE10A 는 상이한 세포 유형, 예를 들어 곤충 세포 또는 대장균에서 제조될 수 있다. 촉매 활성 PDE10A 를 수득하는 방법의 예는 하기와 같다: 인간 PDE10A 의 촉매 도메인 (접근 번호 NP 006652 의 서열로부터의 아미노산 440-779) 은 표준 RT-PCR 에 의해 전체 인간 뇌 전체 RNA 로부터 증폭시키고, pET28a 벡터 (Novagen) 의 BamH1 및 Xho1 부위로 클로닝하였다다. 표준 프로토콜에 따라 세균에서의 발현을 수행하였다. 간략하게, 발현 플라스미드가 BL21(DE3) 대장균주로 형질전환되었고, 상기 세포로 접종된 50 mL 배양물은 단백질 발현 전에 0.4-0.6 의 OD600 으로 증식시킨 후 0.5mM IPTG 를 이용해 단백질 발현이 유도되었다. 유도에 이어서, 세포를 밤새 실온에서 인큐베이션시킨 후 세포를 원심분리로 수집하였다. PDE10A 를 발현하는 세포를 12 ㎖ (50 mM TRIS-HCl-pH8.0, 1 mM MgCl₂ 및 프로테아제 저해제) 중에 재현탁하였다. 세포를 초음파처리로 용해한 후 모든 세포를 용해하고, TritonX100 을 Novagen 프로토콜에 따라 첨가하였다. PDE10A 를 Q 세파로오스에서 부분적으로 정제하고, 가장 활성인 분획을 모았다.

PDE10A 저해 어세이

PDE10A 어세이는 예를 들어, 하기와 같이 수행될 수 있다: (20-25 % 의 시클릭 뉴클레오티드 기질을 전환하기에 충분한) 일정량의 관련 PDE 효소, 완충제 (50 mM HEPES7.6; 10 mM MgCl₂; 0.02 % Tween20), 0.1 ㎎/㎖ BSA, 225 pCi 의 ³H-표지된 시클릭 뉴클레오티드 기질, 최종 농도가 5 nM 로 되는 삼중수소 표지된 cAMP 및 다양한 양의 저해제를 함유하는 60 uL 시료에서 어세이를 수행하였다. 시클릭 뉴클레오티드 기질을 첨가함으로써 반응을 시작하고, 1 시간 동안 실온에서 반응을 진행시킨 후, 15 uL 8 ㎎/㎖ 이트륨 실리케이트 SPA 비드 (Amersham) 와 혼합함으로써 종결시켰다. 암실에서 1 시간 동안 비드를 가라앉힌 후 Wallac 1450 Microbeta 계수기로 플레이트를 계수했다. 측정된 신호는 저해되지 않은 대조군 (100 %) 에 대한 활성으로 전환될 수 있고, IC₅₀ 값은 EXCEL 로 확장되는 Xlfit 을 사용하여 계산될 수 있다.

펜시클리딘 ( PCP ) 유도된 과다활성

20-25 g 체중의 숫컷 마우스 (NMRI, Charles River) 를 사용하였다. 시험 화합물 (5 ㎎/kg) + PCP (2.3 ㎎/kg) 을 수용할 각 군을 비롯하여 시험 화합물 + PCP 또는 비히클 주입만을 수용할 병행의 대조군에 8 마리씩의 마우스를 사용하였다. 주입량은 10 ㎖/kg 이었다. 방해받지 않는 방에서 보통 밝기 조건에서 실험하였다. 피하 투여되는 PCP 주입 60 분 전에 구강으로 시험 물질을 주입하였다.

PCP 주입 직후, 특별 지정된 시험 케이지 (20 ㎝ x 32 ㎝) 에 마우스를 각각 위치시켰다. 4 ㎝ 간격으로 둔 광전지 및 5X8 적외선 광원으로 활성을 측정하였다. 광빔은 케이지의 바닥 위 1.8 ㎝ 로 케이지를 통과하였다. 운동성 계수 (motility count) 의 기록은 인접한 광빔의 방해를 필요로 하므로, 마우스의 자세 변화에 의해 유발되는 계수는 피한다.

1 시간 동안 5 분 간격으로 운동성을 기록하였다. 하기 방식으로 1 시간 행동 시험 기간 동안 전체 계수에 미치는 약물 효과를 계산하였다:

PCP 없이 비히클 치료에 의해 유도된 평균 운동성을 기준치로 사용하였다. 따라서, 100 % 의 PCP 효과를 전체 운동성 계수 - 기준치로 계산하였다. 시험 화합물을 수용한 군에서의 응답성은 전체 운동성 계수 - 기준치로 결정하고, 병행한 PCP 대조군에서 기록된 유사한 결과의 % 로 표현하였다. 백분율 응답성을 백분율 저해로 변환시켰다.

Claims

화학식 I 의 화합물 또는, 그의 약제학적으로 허용되는 염:

식 중, HET-1 는

로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족기이고,
여기서 HET-1 는 임의로 H, C₁-C₆ 알킬; 할로겐; 시아노; 할로(C₁-C₆)알킬; 아릴, 알콕시 및 C₁-C₆ 히드록시알킬로부터 각각 선택되는 3 개 이하의 치환기 R7 내지 R9 로 치환될 수 있으며, * 는 결합점을 나타내고,
Q 는

로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, R2-R6 은 독립적으로 H, C₁-C₆ 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
-L- 은 -S-CH₂-, -CH₂-S-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 및 -C≡C- 로부터 선택되는 연결기이며,
R₁ 은 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알킬니트릴, C₁-C₆ 알킬아민, C₁-C₆ 알킬-OH, 및 C₁-C₆ 알킬-O-CH₃ 로부터 선택됨;
단, 상기 화합물은 1H-벤즈이미다졸, 2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오]메틸]-; 1H-벤즈이미다졸, 2-[[[3-(2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]티오]-; 1H-벤즈이미다졸, 2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]티오]-; 1H-벤즈이미다졸, 1-에틸-5-(1-피페리디닐술포닐)-2-[[[3-(2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]티오]메틸]-; 1H-벤즈이미다졸, 6-메틸-2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오]메틸]-; 1H-벤즈이미다졸, 2-[[[3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]티오]-; 이미다조[1,2-a]피리딘, 8-메틸-2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오]메틸]-; 이미다조[1,2-a]피리딘, 6-클로로-2-[[[3-(2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]티오]메틸]-; 1H-벤즈이미다졸, 2-[[[3-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]티오]-; 이미다조[1,2-a]피리딘, 6-메틸-2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오]메틸]-; 1H-벤즈이미다졸, 2-[[[3-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]티오]-; 이미다조[1,2-a]피리딘, 6-클로로-2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오]메틸]-; 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 2-[[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오]메틸]-; 또는 1H-벤즈이미다졸, 2-[[[3-(2-푸라닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]티오]- 가 아니고,
연결기 (L) 이 -CH₂-S- 인 경우, HET-1 는 이미다조[1,2-a]피리딘도 이미다조[1,2-a]피리미딘도 아님.
제 1 항에 있어서, HET -1 이 이미다조[1,2-a]피리미딘 모이어티인 화합물.
제 1 항에 있어서, HET -1 이 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 모이어티인 화합물.
제 1 항에 있어서, HET -1 이 이미다조[1,2-a]피리딘 모이어티인 화합물.
제 1 항에 있어서, HET-1 이 1H-이미다조[4,5-b]피리딘 모이어티인 화합물.
제 1 항에 있어서, HET -1 이 피라졸로[1,5-a]피리딘 모이어티인 화합물.
제 1 항에 있어서, HET -1 이 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 모이어티인 화합물.
제 1 항에 있어서, HET -1 이 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 모이어티인 화합물.
제 1 항에 있어서, HET -1 이 [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 모이어티인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 페닐, 티오펜, 푸란, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8 및 R9 가 전부 수소인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 C₁-C₆알킬인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 할로겐인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 H, 메틸, 메틸-OH, 에틸, 에틸-OH, 에틸-O-CH₃, 에틸아민, 프로필, 이소프로필, 프로필니트릴, 및 프로필아민으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 메틸인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 염소 또는 브롬인 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
8-메톡시-5-메틸-2-(5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 5-메틸-2-(5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 5-메틸-2-(1-메틸-5-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 8-메톡시-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 8-메톡시-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 8-메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 5,7-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘; 5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진; 8-메톡시-5-메틸-2-[2-(5-페닐-2-프로필-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 8-메톡시-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; {5-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일}-아세트산 에틸 에스테르; 2-{5-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일}-에탄올; 5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 5,8-디메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘; 8-에틸-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 8-에틸-5-메틸-2-[2-(5-페닐-2-프로필-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 8-에틸-2-[2-(2-이소프로필-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 3-{5-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일}-프로피오니트릴; 3-{5-[2-(8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일}-프로피오니트릴; 2-[2-(2-이소프로필-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 3-{5-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일}-프로피오니트릴; 3-{2-[2-(8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-4-페닐-이미다졸-1-일}-프로필아민; 3-{5-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일}-프로필아민; 2-{2-[2-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진; 및 8-메톡시-2-{2-[2-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
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