KR101777889B1 - Ｐｄｅ10ａ 효소 저해제로서의 2-아릴이미다졸 유도체 - Google Patents

Ｐｄｅ10ａ 효소 저해제로서의 2-아릴이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PDE10A 효소 저해제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 치료적 유효량의 식 (I) 의 화합물을 신경퇴행성 장애를 앓는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신경퇴행성 장애를 앓는 대상의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 식 (I) 의 화합물을 약물 중독을 앓는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 약물 중독을 앓는 대상의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물을 정신 장애를 앓는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 정신 장애를 앓는 대상의 치료 방법을 제공한다.

Description

ＰＤＥ10Ａ 효소 저해제로서의 2-아릴이미다졸 유도체 {2-ARYLIMIDAZOLE DERIVATIVES AS PDE10A ENZYME INHIBITORS}
본 발명은 PDE10A 효소 저해제로서 신경퇴행성 및 정신 장애를 치료하는데 유용한 헤테로방향족 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 다른 PDE 아형들에 비해 PDE10 에 대한 선택성이 높은 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 본 발명의 화합물을 사용하는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 간행물이 전부 인용되고 있다. 이들 개시내용은 본 발명이 속하는 기술 상태를 보다 충분히 설명하도록 참조에 의해 본 출원서에 포함된다.
시클릭 뉴클레오티드인 시클릭-아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 시클릭-구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 는 뉴런에서의 매우 다양한 과정들을 조절하는 세포내 2 차 전달자로서 기능한다. 세포내 cAMP 및 cGMP 는 아데닐 및 구아닐 시클라아제에 의해 생성되며, 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제 (PDE) 에 의해 분해된다. cAMP 및 cGMP 의 세포내 수준은 세포내 신호전달에 의해 제어되고, GPCR 활성화에 응답하는 아데닐 및 구아닐 시클라아제의 자극/억제는 시클릭 뉴클레오티드 농도를 제어하는 잘 특성화된 방식이다 (Antoni, F.A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, 103-132). 결국 cAMP 및 cGMP 수준은 cAMP- 및 cGMP-의존성 키나아제 뿐만 아니라 시클릭 뉴클레오티드 반응 요소를 갖는 기타 단백질의 활성을 제어하고, 이를 통해 단백질의 후속 인산화 및 기타 과정들이 시냅스 전달, 신경 분화 및 생존과 같은 주요 신경 기능을 조절하게 된다.
11 개의 유전자 패밀리로 나누어질 수 있는 21 개의 포스포디에스테라아제 유전자가 존재한다. 10 개 패밀리의 안데닐일 시클라아제, 2 개의 구아닐일 시클라아제 및 11 개의 포스포디에스테라아제가 있다. PDE 는 시클릭 뉴클레오티드가 그들 각각의 뉴클레오티드 모노포스페이트로 가수분해하는 것을 통해 cAMP 및 cGMP 의 수준을 조절하는 세포내 효소 부류이다. 일부 PDE 는 cAMP 를, 일부는 cGMP 를, 그리고 일부는 둘 모두를 분해한다. 대부분의 PDE 는 광범위한 발현을 갖고, 많은 조직에 관여하는 반면, 일부는 보다 더 조직-특이적이다.
포스포디에스테라아제 10A (PDE10A) 는 cAMP 를 AMP 로 전환하고, cGMP 를 GMP 로 전환할 수 있는 이중-특이성 포스포디에스테라아제이다 (Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K. et al . Eur . J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127 및 Soderling, S. et al . Proc . Natl . Acad . Sci. 1999, 96, 7071-7076). PDE10A 는 선조체 (striatum), 측중격핵 (n. accumbens) 및 후결절에서의 뉴런에서 주로 발현된다 (Kotera, J. et al . Biochem . Biophys . Res . Comm . 1999, 261, 551-557 및 Seeger, T.F. et al . Brain Research, 2003, 985, 113-126).
마우스 PDE10A 는 포스포디에스테라아제의 PDE10 패밀리 중 가장 먼저 확인된 구성원으로서 (Fujishige, K. et al . J. Biol . Chem . 1999, 274, 18438-18445 및 Loughney, K. et al . Gene 1999, 234, 109-117), 래트 및 인간 유전자 둘 모두의 N-말단 스플라이스 변이가 확인되었다 (Kotera, J. et al . Biochem . Biophys . Res. Comm. 1999, 261, 551-557 및 Fujishige, K. et al . Eur . J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127). 종들 간에 고도의 상동성이 존재한다. PDE10A 는 독특하게 다른 PDE 패밀리에 비해 포유동물에 국한되어 있다. PDE10 에 대한 mRNA 는 고환 및 뇌에서 고도로 발현된다 (Fujishige, K. et al . Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Soderling, S. et al . Proc . Natl . Acad . Sci . 1999, 96, 7071-7076 및 Loughney, K. et al . Gene 1999, 234,109-117). 이러한 연구들은 뇌 안에서 PDE10 발현이 선조체 (미상 및 피각), 측중격핵 및 후결절에서 가장 높다는 것을 시사한다. 보다 최근에는, PDE10A mRNA (Seeger, T.F. et al . Abst . Soc. Neurosci. 2000, 26, 345.10) 및 PDE10A 단백질 (Menniti, F.S. et al . William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001) 의 설치류 뇌에서의 발현 패턴에 대한 분석이 이루어졌다.
PDE10A 는 미상핵, 측중격핵의 중형 가시 뉴런 (MSN), 및 상응하는 후결절의 뉴런에 의해 고수준으로 발현된다. 이들은 기저핵계의 중심을 구성한다. MSN 은 피질-기저핵-사상피질 회로에서, 수렴적 피질/시상 입력을 통합하고, 이러한 통합된 정보를 피질로 되돌려 보내는데 주요한 역할을 한다. MSN 은 2 개의 기능성 부류의 뉴런을 발현한다: D1 도파민 수용체를 발현하는 D1 부류 및 D2 도파민 수용체를 발현하는 D2 부류. D1 부류의 뉴런은 '직접적' 선조체 출력 경로의 일부로서, 대체로 행동 반응을 촉진시키는 기능을 한다. D2 부류의 뉴런은 '간접적' 선조체 출력 경로의 일부로서, '직접적' 경로에 의해 촉진되는 것과 경쟁하는 행동 반응을 억제하는 기능을 한다. 이러한 경쟁적 경로는 차에서의 브레이크 및 엑셀과 같이 작용한다. 간략히, 파킨슨병에서의 운동성 결핍은 '간접적' 경로의 과다-활성으로부터 야기되는 반면, 헌팅턴병 등의 장애에서의 과도한 운동성은 직접적 경로의 과다-활성을 나타낸다. 이들 뉴런의 수지상 (dendritic) 구획에서 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달의 PDE10A 조절은 MSN 내로 피질/시상 입력을 침투시키는 것과 연관될 수 있다. 게다가, PDE10A 는 흑색질 및 담창구에서 GABA 방출의 조절과 연관될 수 있다 (Seeger, T.F. et al . Brain Research, 2003, 985, 113-126).
도파민 D2 수용체 안타고니즘은 정신분열증 치료에 있어서 잘 확립되어 있다. 1950 년대 이래, 도파민 D2 수용체 안타고니즘은 정신병 치료에 중심이 되어왔고, 효과적인 항정신병 약물은 모두 D2 수용체 길항작용을 한다. D2 의 효과는 선조체, 측중격핵 및 후결절에서 뉴런을 통해 주로 중재되기 쉬운데, 이는 이러한 부분들이 가장 밀집된 도파민 돌기를 수용하고, D2 수용체의 가장 강한 발현을 갖기 때문이다 (Konradi, C. and Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729-742). 도파민 D2 수용체 아고니즘은 아데닐레이트 시클라아제 저해를 통해 발현되는 세포 내 cAMP 수준의 감소를 야기시키며, 이는 D2 신호전달 성분이다 (Stoof, J. C.; Kebabian J. W. Nature 1981, 294, 366-368 및 Neve, K. A. et al . Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205). 반대로, D2 수용체 안타고니즘은 효과적으로 cAMP 수준을 증가시키고, 이러한 효과는 포스포디에스테라아제를 분해하는 cAMP 의 저해에 의해 모방될 수 있다.
대부분의 21 개의 포스포디에스테라아제 유전자는 다양하게 발현된다; 따라서 저해는 부작용을 갖기 쉽다. 본 문맥에서 PDE10A 는 선조체, 측중격핵 및 후결절에서 높고 또한 비교적 특이적인 발현을 갖는 원하는 발현 프로파일을 갖기 때문에, PDE10A 저해는 D2 수용체 안타고니즘과 유사한 효과를 갖기 쉬우며, 따라서 항정신병 효과를 갖기 쉽다.
PDE10A 저해는 D2 수용체 안타고니즘을 부분적으로 모방할 것으로 예상되면서도, 상이한 프로파일을 갖는 것으로 예상될 수 있다. D2 수용체는 cAMP 외에 신호전달 성분을 갖고 (Neve, K. A. et al . Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205), 그런 이유로 PDE10A 저해를 통한 cAMP 방해는 D2 수용체를 통한 도파민 신호전달을 직접적으로 길항하기보다는 소극적으로 조절할 수 있다. 이는 강한 D2 안타고니즘에서 보여지는 주체외로 부작용의 위험성을 줄일 수 있다. 반면, PDE10A 저해는 D2 수용체 안타고니즘에서 보여지지 않는 몇몇 효과를 가질 수 있다. PDE10A 는 또한 선조 뉴런을 발현하는 D1 수용체에서 발현된다 (Seeger, T. F. et al . Brain Research, 2003, 985, 113-126). D1 수용체 아고니즘이 아데닐레이트 시클라아제의 자극을 유도하고, 그 결과 cAMP 수준이 증가하기 때문에, PDE10A 저해는 또한 D1 수용체 아고니즘을 모방하는 효과를 갖기 쉽다. 결국, PDE10A 가 이중 특이성 포스포디에스테라아제이기 때문에, PDE10A 저해는 세포 내 cAMP 를 증가시킬 뿐만 아니라, cGMP 수준을 증가시킬 것으로 예상할 수 있다. cGMP 는 cAMP 와 마찬가지로 세포 내 다수의 표적 단백질을 활성화시키고, 또한 cAMP 신호전달 경로와 상호작용한다. 결론적으로, PDE10A 저해는 D2 수용체 안타고니즘을 부분적으로 모방하기 쉬워 항정신병 효과를 갖지만, 프로파일은 전형적인 D2 수용체 안타고니스트에서 관찰된 바와 상이할 수 있다.
PDE10A 저해제인 파파베린 (papaverine) 은 몇몇 항정신병 모델에서 활성인 것으로 보여진다. 파파베린은 래트에서 D2 수용체 안타고니스트인 할로페리돌 (haloperidol) 의 강경 (cataleptic) 효과를 강화시켰지만, 단독으로는 강경증을 유발하지 않았다 (WO 03/093499). 파파베린은 PCP 에 의해 유도된 래트에서의 과잉행동을 저감시켰지만, 암페타민 유도 과잉행동의 감소는 미미했다 (WO 03/093499). 이러한 모델은 PDE10A 저해가 이론적 고찰로부터 예상되는 전형적인 항정신병 잠재력을 가짐을 시사한다. WO 03/093499 에는 추가로, 연관된 신경 및 정신 장애의 치료를 위한 선택적 PDE10 저해제의 용도가 개시되어 있다. 게다가, PDE10A 저해는 래트에서의 주의 자세-전환 (attentional set-shifting) 에서 아만성 PCP-유도 결핍을 뒤집는다 (Rodefer et al . Eur . J. Neurosci. 2005, 4, 1070-1076). 이 모델은 PDE10A 저해가 정신분열증과 연관된 인지기능 저하를 완화시킬 수 있음을 시사한다.
PDE10A 의 조직 분포는 PDE10A 저해제가, PDE10 효소를 발현하는 세포, 특히 기저핵을 포함하는 뉴런에서 cAMP 및/또는 cGMP 의 수준을 높이는데 사용될 수 있는 것을 나타내며, 따라서 본 발명의 PDE10A 저해제는 신경 및 정신 장애, 정신분열증, 조울증, 강박 장애 등과 같은 기저핵을 수반하는 다양한 연관된 신경정신병적 병태를 치료하는데 유용할 것이고, 시중의 현 치료법과 연관된 원치않는 부작용을 갖지 않는다는 이점이 있을 수 있다.
게다가, 최근 간행물 (WO 2005/120514, WO 2005012485, Cantin et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873) 에서는 PDE10A 저해제가 비만 및 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다고 시사하고 있다.
PDE10A 의 저해제와 관련하여, EP 1250923 에는 특정 신경 및 정신 장애의 치료를 위한, 일반적으로는 선택적 PDE10 저해제, 특히 파파베린의 용도가 개시되어 있다.
WO 05/113517 에는, 특히 유형 2 및 4 의, 포스포디에스테라아제의 저해제로서 벤조디아제핀 입체특이적 화합물, 및 중추 및/또는 말초 장애를 수반하는 병리의 예방 및 치료가 개시되어 있다. WO 02/88096 에는 벤조디아제핀 유도체 및 치료 분야에서의 특히 유형 4 의, 포스포디에스테라아제의 저해제로서의 그 용도가 개시되어 있다. WO 04/41258 에는 벤조디아제피논 유도체 및 치료 분야에서의 특히 유형 2 의, 포스포디에스테라아제의 저해제로서의 그 용도가 개시되어 있다.
피롤로디히드로이소퀴놀린 및 이의 변형체가 WO 05/03129 및 WO 05/02579 에서 PDE10 의 저해제로서 개시되어 있다. PDE10 저해제로서 작용하는 피페리디닐-치환 퀴나졸린 및 이소퀴놀린이 WO 05/82883 에 개시되어 있다. WO 06/11040 에는 PDE10 의 저해제로서 작용하는 치환 퀴나졸린 및 이소퀴놀린 화합물이 개시되어 있다. US 20050182079 에는 효과적인 포스포디에스테라아제 (PDE) 저해제로서 작용하는 퀴나졸린 및 이소퀴놀린의 치환 테트라히드로이소퀴놀리닐 유도체가 개시되어 있다. 특히, US 20050182079 는 PDE10 의 선택적 저해제인 상기 화합물에 관한 것이다. 유사하게는, US 20060019975 에는 효과적인 포스포디에스테라아제 (PDE) 저해제로서 작용하는 퀴나졸린 및 이소퀴놀린의 피페리딘 유도체가 개시되어 있다. US 20060019975 는 또한 PDE10 의 선택적 저해제인 화합물에 관한 것이다. WO 06/028957 에는 정신의학적 및 신경학적 증후군의 치료를 위한 포스포디에스테라아제 유형 10 의 저해제로서의 신놀린 유도체가 개시되어 있다.
그러나, 상기 개시내용은, 임의의 공지된 PDE10 저해제 (Kehler, J. et al . Expert Opin . Ther . Patents 2007, 17, 147-158 및 Kehler, J. et al . Expert Opin. Ther . Patents 2009, 19, 1715-1725) 와 구조상 관련이 없고, 본 발명자들에 의해서 고활성 및 선택적 PDE10A 효소 저해제인 것으로 밝혀진 본 발명의 화합물에 속하지 않는다.
본 발명의 화합물은 모든 환자에게 효험이 있지는 않은 현재 시판되고 있는 신경퇴행성 및/또는 정신 장애의 치료제에 대한 대안을 제공할 수 있다. 따라서, 대안적인 치료 방법에 대한 요구가 남아있다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 선택적 PED10A 효소 저해제인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 이러한 활성을 가지면서 종래 기술의 화합물에 비해 향상된 용해성, 대사 안정성 및/또는 생물학적 이용가능성을 가지는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 신경 및 정신 장애를 위한 현 치료법에 전형적으로 수반되는 부작용을 야기하는 일 없이 인간 환자의 효과적인 치료, 특히 장기간 치료를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 본 명세서를 이해함에 따라 명백해질 것이다.
따라서, 하나의 양태에서 본 발명은 하기 식 I 의 화합물 및 이의 호변체 및 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 다형체에 관한 것이다:
Figure 112012047722335-pct00001
[식 중, HET -1 은 2 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 하기 식 II 의 헤테로방향족기이고:
Figure 112012047722335-pct00002
여기서, Y 는 N 또는 CH 일 수 있고, Z 는 N 또는 C 일 수 있으며, HET -1 은 임의로 H; Me 등의 C1-C6 알킬; 염소 및 브롬 등의 할로겐; 시아노; 트리플루오로메틸 등의 할로(C1-C6)알킬; 페닐 등의 아릴; 메톡시, 디메톡시, 에톡시, 메톡시-에톡시 및 에톡시-메톡시 등의 알콕시, 및 CH2CH2OH 등의 C1-C6 히드록시알킬로부터 각각 선택되는 3 개 이하의 치환기 R7, R8 및 R9 로 치환될 수 있으며, * 는 부착점을 나타내고,
-L- 은 -S-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, 및 -C≡C- 로부터 선택되는 연결기이며,
R1 은 H; 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 이소부틸 등의 C1-C6 알킬; 시클로프로필메틸 등의 C1-C6 알킬(C3-C8)시클로알킬; 히드록시에틸 등의 C1-C6 히드록시알킬; CH2CN; CH2C(O)NH2; 벤질 및 4-클로로벤질 등의 C1-C6 아릴알킬; 및 테트라히드로피란-4-일-메틸 및 2-모르폴린-4-일-에틸 등의 C1-C6 알킬-헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
Q 는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐이거나, 또는 Q 는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로방향족기이고, 바람직하게는 Q 는 하기 식의 구조들 중에서 선택되며, 여기서 * 는 부착점을 나타내고:
Figure 112012047722335-pct00003
R2-R6 은 각각 독립적으로 H; 메톡시 등의 C1-C6 알콕시; 및 염소 또는 불소등의 할로겐으로부터 선택됨].
본 발명의 별개의 구현예에서, 식 I 의 화합물은 본원의 실험 부문에 개시된 특정 화합물 중에서 선택된다.
본 발명은 추가로 약제로서 사용하기 위한 식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 식 I 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 신경퇴행성 또는 정신 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
게다가, 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 식 I 의 화합물을 신경퇴행성 장애를 앓는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 장애를 앓는 대상의 치료 방법을 제공한다. 추가 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 식 I 의 화합물을 정신 장애를 앓는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 정신 장애를 앓는 대상의 치료 방법을 제공한다. 또다른 구현예에서, 본 발명은 약물 중독, 예컨대 알코올, 암페타민, 코카인, 또는 아편 중독을 앓는 대상의 치료 방법을 제공한다.
치환기 정의
본 발명의 문맥에 사용되는, 용어 "할로" 및 "할로겐" 은 상호교환적으로 사용되며, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "C1-C6 알킬" 은 1 내지 6 개 (상하한 포함) 의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 및 n-헥실을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 표현 "C1-C6 히드록시알킬" 은 하나의 히드록시기로 치환되는 상기 정의된 C1-C6 알킬기를 지칭한다. 용어 "할로(C1-C6)알킬" 은 3 개 이하의 할로겐 원자로 치환되는 상기 정의된 C1-C6 알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸을 지칭한다.
표현 "C1-C6 알콕시" 는 산소 상에 열린 원자가를 갖는, 1 내지 6 개 (상하한 포함) 의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 알콕시기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-부톡시, 2-메틸-펜톡시 및 n-헥실옥시를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "C3-C8 시클로알킬" 은 전형적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 지칭한다. 표현 "C1-C6 알킬(C3-C8)시클로알킬" 은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬로 치환되는 상기 정의된 C3-C8 시클로알킬을 지칭한다. 이러한 기의 예는 시클로프로필메틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로시클로알킬" 은 탄소 원자 및 3 개 이하의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 4 내지 8 원 고리로서, 단 상기 4 내지 8 원 고리가 인접한 O 또는 인접한 S 원자를 함유하지 않는 것을 지칭한다. 열린 원자가는 헤테로원자 또는 탄소 원자 상에 있다. 이러한 기의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 [1,4]디아제파닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록시헤테로시클로알킬" 은 하나의 히드록시기로 치환되는 상기 정의된 헤테로시클로알킬을 지칭한다. 용어 "C1-C6 알킬-헤테로시클로알킬" 은 C1-C6 알킬기로 치환되는 상기 정의된 헤테로시클로알킬을 지칭한다. 이러한 기의 예는 테트라히드로피란-4-일-메틸 및 2-모르폴린-4-일-에틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴" 은 상기 정의된 바와 같은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로(C1-C6)알킬로 임의로 치환되는 페닐 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 페닐 및 4-클로로페닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "C1-C6 아릴알킬" 은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬로 치환되는 상기 정의된 아릴을 지칭한다. 이러한 기의 예는 벤질 및 4-클로로벤질을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
추가적으로, 본 발명은 또한 후술하는 바와 같은 본 발명의 특정 구현예를 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, HET-1 은 2 개의 질소 원자를 함유하는 식 II 의 헤테로방향족기이다. 본 발명의 또다른 구현예에서, HET-1 은 3 개의 질소 원자를 함유하는 식 II 의 헤테로방향족기이다. 본 발명의 추가의 또다른 구현예에서, HET-1 은 4 개의 질소 원자를 함유하는 식 II 의 헤테로방향족기이다.
HET-1 은 바람직하게는 하기 헤테로방향족기 중에서 선택된다 [하기 식중, "*" 는 부착점을 나타냄]:
Figure 112012047722335-pct00004
.
추가 구현예에서, 식 I 의 화합물의 수소 원자 중 하나 이상은 중수소로 치환된 것이다. 특히, 수소는 R7-R9 가 메틸 또는 메톡시인 경우 중수소에 의해 대체된 것이다.
본 발명의 별개의 구현예에서, 식 I 의 화합물은 유리 염기 형태의 하기 특정 화합물, 이의 하나 이상의 호변체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 중에서 선택된다. 표 1 에는 본 발명의 화합물 및 "PDE10A 저해 어세이" 부문에서 기재하는 바와 같이 측정된 상응하는 IC50 값이 나열되어 있다. 각 화합물은 본 발명의 각각의 구현예를 구성한다.
본원에 언급된 본 발명의 각종 양태, 구현예, 이행 및 특징들은 하기 비제한적 예에 의해 예시되는 바와 같이 따로따로 또는 임의의 조합으로 청구될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
[표 1] 본 발명의 화합물 및 IC50 값
Figure 112012047722335-pct00005
Figure 112012047722335-pct00006
본 발명의 특정 구현예에서 본 발명의 화합물은 50 nM 미만, 예컨대 0.2 - 20 nM 범위, 특히 0.2 - 10 nM 범위, 예컨대 0.2 - 5 nM 또는 0.2 - 1 nM 범위의 IC50 값을 갖는다.
약학적으로 허용가능한 염
본 발명은 또한 화합물의 염, 전형적으로, 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 무기산 및 유기산의 염을 포함한다.
적합한 무기산의 대표적인 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예로는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산, 및 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 부가염의 추가 예는 [Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci . 1977, 66, 2] 에 열거된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 이의 내용은 참조에 의해 본원에 포함된다.
게다가, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매에 의해 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 여겨진다.
약학적 조성물
본 발명은 추가로 치료적 유효량의 식 I 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본원의 실험 부문에 개시된 특정 화합물들 중 하나 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시된 바와 같은 통상적인 기술에 따라 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 임의의 기타 공지된 보조제 및 부형제와 제형화될 수 있다.
약학적 조성물은 구체적으로 경구, 직장, 비강, 폐, 국부 (구강 및 설하 포함), 경피, 낭내, 복강내, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 척추 강내, 정맥내 및 피내 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 경로는 치료 대상의 일반적 병태 및 나이, 치료될 병태의 특성 및 활성 성분에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다.
경구 투여용 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 알약, 로젠지, 분말 및 과립과 같은 고체 투여 형태를 포함한다. 경우에 따라, 상기 조성물은 장용 코팅과 같은 코팅물로 제조될 수 있거나, 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 서방 또는 지속 방출과 같이 활성 성분의 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 비경구 투여용 약학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전 뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사가능 용액 또는 분산액 중에 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 기타 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부용 패치 및 임플란트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
전형적인 경구 투여량은 1 일 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 ㎎ 범위이다. 전형적인 경구 투여량은 또한 1 일 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 50 ㎎ 범위이다. 전형적인 경구 투여량은 또한 1 일 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 약 10 ㎎ 범위이다. 경구 투여량은 통상 1 일 1 회 이상의 투여량으로, 전형적으로는 1 회 내지 3 회 투여량으로 투여된다. 정확한 투여량은 투여 횟수 및 방식, 치료 대상의 성별, 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료되는 병태의 특성 및 중증도 및 치료될 임의의 동반 질환 및 당업자에게 명백한 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
제형물은 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 예시를 위해, 전형적인 경구 투여용 단위 투여 형태는 약 0.01 내지 약 1000 ㎎, 약 0.05 내지 약 500 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 을 함유할 수 있다.
정맥내, 척추 강내, 근육내 및 유사 투여와 같은 비경구 경로에 있어, 전형적인 투여량은 경구 투여에 사용된 투여량의 절반 정도이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 식 I 의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 상술된 방법에서 이용되는 화합물은 본원의 실험 부문에 개시된 특정 화합물 중 하나이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 물질로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서 이용된다. 일례로 유리 염기의 유용성을 갖는 화합물의 산 부가염이 있다. 식 I 의 화합물이 유리 염기를 함유하는 경우, 상기 염은 식 I 의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 몰 당량의 약학적으로 허용가능한 산으로 처리함으로써의 통상적인 방식으로 제조된다. 적합한 유기산 및 무기산의 대표적인 예는 상기 기재되어 있다.
비경구 투여에 있어서, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참기름 또는 땅콩유 중의 식 I 의 화합물 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장성이 되게 해야 한다. 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 식 I 의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 기술을 사용하는 공지된 멸균 수성 매질에 쉽게 혼입될 수 있다.
적합한 약학적 담체로는 비활성 고형 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고형 담체의 예로는 락토오스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르를 포함한다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 임의의 서방형 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 식 I 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 조합함으로써 형성되는 약학적 조성물은 이후 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투여 형태로 쉽게 투여된다. 제형은 편의상 약학 업계에서 공지된 방법에 의한 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각 소정량의 활성 성분 및 임의로 적합한 부형제를 함유하는, 캡슐 또는 정제와 같은 별개의 단위로서 제공될 수 있다. 게다가, 경구적으로 이용가능한 제형은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀전의 형태일 수 있다.
고형 담체가 경구 투여용으로 사용되는 경우, 제제는 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐 안에 타정하여 넣을 수 있거나, 트로키 또는 로젠지 형태일 수 있다. 고형 담체의 양은 매우 다양하지만, 투여 단위당 약 25 ㎎ 내지 약 1 g 의 범위일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀전, 연질 젤라틴 캡슐, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사용액 형태일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당업계에서 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는, 활성 성분과 통상의 보조제 및/또는 희석제를 혼합하고, 이어서 정제를 제조하는 통상적인 타정기에서 혼합물을 압착하여 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검 등을 포함한다. 착색, 풍미, 보존 등과 같은 목적을 위해 통상 사용되는 임의의 다른 보조제 또는 첨가제를 사용할 수 있는데, 단 이들은 활성 성분과 혼화가능한 것이다.
치료적 유효량
본 문맥에서, 용어 화합물의 "치료적 유효량" 이란 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 개입에 있어서 소정 질환 및 그의 합병증의 임상적 소견을 치료, 완화 또는 부분 억제하기에 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 적합한 양을 "치료적 유효량" 이라 정의한다. 각각의 목적에 맞는 유효량은 질환 또는 상처의 중증도 뿐만 아니라 대상의 체중 및 일반적인 상태에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량의 결정은 수치들의 매트릭스를 구성하고 그 매트릭스에서의 상이한 지점을 시험함으로써 통상적인 실험을 이용해 달성될 수 있으며, 이는 모두 숙련된 의사의 통상적인 기술 범위내에 있는 것으로 이해될 것이다.
본 문맥에서, 용어 "치료" 및 "치료하는" 이란 질환 또는 장애 등의 병태에 대항하기 위한 환자의 관리 및 보살핌을 의미한다. 상기 용어는 환자가 앓고 있는 소정 병태의 모든 범위의 치료, 예컨대 증상 또는 합병증을 완화시키기 위한, 질환, 장애 또는 병태의 진전을 지연시키기 위한, 증상 및 합병증의 완화 또는 경감을 위한 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 제거를 위한 뿐만 아니라 병태를 예방하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함하는 것으로서, 여기서 예방은 질환, 병태 또는 장애에 대항하기 위한 환자의 관리 및 보살핌으로 이해되어야 하며, 증상 또는 합병증의 발증을 예방하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함하는 것으로 의도된다. 그럼에도, 예방 (방지) 및 치료적 (치유) 치료는 본 발명의 2 개의 개별적인 양태이다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
장애의 치료
상기 언급한 바와 같이, 식 I 의 화합물은 PDE10A 효소 저해제로서 연관된 신경 및 정신 장애를 치료하는데 유용한 것이다.
즉, 본 발명은 식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 뿐만 아니라 인간을 포함한 포유동물의 신경퇴행성 장애, 정신 장애 또는 약물 중독 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다; 상기 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 다경색 치매, 알코올성 치매 또는 기타 약물-관련 치매, 두개강내 종양 또는 뇌 외상과 연관된 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병과 연관된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억상실 장애; 외상 후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들어 읽기 장애, 산술 장애, 또는 쓰기 장애; 주의력-결핍/과잉행동 장애; 및 노화성 인지 감퇴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 정신 장애는 정신분열증, 예를 들어 편집형, 해체형, 긴장형, 감별불능형, 또는 잔재형; 정신분열형 장애; 분열정동 장애, 예를 들어 망상 유형 또는 우울성 유형; 망상 장애; 물질-유발성 정신병적 장애, 예를 들어 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 편집형의 인격 장애; 및 정신 분열성 유형의 인격 장애로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 약물 중독은 알코올, 암페타민, 코카인, 또는 아편 중독이다.
식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물이 유용성을 갖는 질환 또는 병태의 치료에 있어서 하나 이상의 기타 약물과 조합되어 사용될 수 있으며, 상기 약물 조합은 단독 약물보다 안전하거나 효과적이다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 부작용 또는 독성의 위험을 치료, 예방, 제어, 개선, 또는 감소시키는 하나 이상의 기타 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 따라서 이러한 기타 약물은 통상적으로 사용되는 양 및 경로로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다. 상기 조합물은 단위 투여 형태 조합 생성물의 일부로서, 또는 키트 또는 치료 프로토콜로서 투여될 수 있으며, 이때 하나 이상의 추가 약물이 치료 계획의 일부로서 별개의 투여 형태로 투여된다.
본 발명은 인식 장애 또는 운동 장애로부터 선택되는 신경퇴행성 장애를 앓는 인간을 비롯한 포유동물의 치료 방법으로서, 상기 방법이 치료적 유효량의 식 I 의 화합물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 인간을 비롯한 포유동물의 신경퇴행성 장애 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 방법이 PDE10 을 저해하는데 효과적인 식 I 의 화합물의 양을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 정신 장애를 앓는 대상의 치료 방법으로서, 상기 방법이 치료적 유효량의 식 I 의 화합물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 정신 장애의 예로는 정신분열증, 예를 들어 편집형, 해체형, 긴장형, 감별불능형, 또는 잔재형; 정신분열형 장애; 분열정동 장애, 예를 들어 망상 유형 또는 우울성 유형; 망상 장애; 물질-유발성 정신병적 장애, 예를 들어 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 편집형의 인격 장애; 및 정신 분열성 유형의 인격 장애를 포함하나 이에 한정되지 않고; 불안 장애는 공황 장애; 광장공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 강박 장애; 외상 후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안 장애로부터 선택된다.
식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유리하게는 하나 이상의 신경이완제 (전형적인 또는 비전형적인 항정신병제일 수 있음) 와 조합하여 투여함으로써 정신분열증과 같은 정신 장애의 개선된 치료를 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 조합물, 용도 및 치료 방법은 또한 기타 공지된 치료에 적절히 반응하지 않거나 내성을 갖는 환자를 치료하는데 있어서 이점을 제공할 수 있다.
즉, 본 발명은 정신분열증과 같은 정신 장애를 앓는 포유동물의 치료 방법으로서, 상기 방법이 치료적 유효량의 식 I 의 화합물을 단독 요법으로 또는 하나 이상의 신경이완제와 함께 병용 요법으로서 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "신경이완제" 는 정신병을 앓는 환자에서 혼란, 망상, 환각 및 정신운동초조를 감소시키는 항정신병제 약물의 인지 및 행동에 미치는 효과를 갖는 약물을 지칭한다. 또한, 강력신경안정제 및 항정신병 약물로서도 공지된 신경이완제는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 페노티아진을 비롯한 전형적인 항정신병 약물, 추가로 지방족, 피페리딘, 및 피페라진, 티옥산텐 (예, 시소르디놀), 부티로페논 (예, 할로페리돌), 디벤족사제핀 (예, 록사핀), 디히드로인돌론 (예, 몰린돈), 디페닐부틸피페리딘 (예, 피모지드), 및 벤즈이속사졸을 포함하는 비전형적인 항정신병 약물 (예, 리스페리돈), 세르틴돌, 올란자핀, 퀘티아핀, 오사네탄트 및 지프라시돈으로 분류됨.
본 발명에 사용되기에 특히 바람직한 신경이완제는 세르틴돌, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈 및 오사네탄트이다.
본 발명은 또한 인식 장애를 앓는 대상의 치료 방법으로서, 상기 방법이 치료적 유효량의 식 I 의 화합물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 인식 장애의 예로는 알츠하이머병, 다경색 치매, 알코올성 치매 또는 기타 약물-관련 치매, 두개강내 종양 또는 뇌 외상과 연관된 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병과 연관된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억상실 장애; 외상 후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들어 읽기 장애, 산술 장애, 또는 쓰기 장애; 주의력-결핍/과잉행동 장애; 및 노화성 인지 감퇴를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 식 I 의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 운동 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 운동 장애의 예로는 도파민 아고니스트 치료법과 연관된 이상 운동증 및 헌팅턴병을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명은 추가로 치료적 유효량의 식 I 의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 및 하지불안 증후군으로부터 선택되는 운동 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 식 I 의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 기분 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분 장애 및 기분 삽화의 예로는 경도, 중간도 또는 중증 유형의 대우울성 삽화, 조증 또는 혼재성 기분 삽화, 경조증 기분 삽화; 전형적인 특징을 갖는 우울성 삽화; 우울한 특징을 갖는 우울성 삽화; 긴장 특징을 갖는 우울성 삽화; 산후 발병의 기분 삽화; 뇌졸중 후 우울증; 대우울성 장애; 기분부전 장애; 소우울성 장애; 월경전 불쾌 장애; 정신분열증의 정신병 후 우울 장애; 망상 장애 또는 정신분열증과 같은 정신 장애와 중첩된 대우울증 장애; 조울증, 예를 들어 I 형 조울증, II 형 조울증, 및 순환성기분장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 기분 장애는 정신 장애인 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에서의 약물 중독, 예를 들어 알코올, 암페타민, 코카인, 또는 아편 중독의 치료 방법으로서, 상기 방법이 약물 중독을 치료하는데 효과적인 식 I 의 화합물의 양을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에서의 약물 중독, 예를 들어 알코올, 암페타민, 코카인, 또는 아편 중독의 치료 방법으로서, 상기 방법이 PDE10 을 저해하는데 효과적인 식 I 의 화합물의 양을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "약물 중독" 은 약물에 대한 비정상적 욕망을 의미하고, 일반적으로 강한 약물 갈망의 삽화 및 원하는 약물을 섭취하기 위한 충동과 같은 동기유발 장애를 특징으로 한다.
약물 중독은 폭넓게는 병리학적 상태로 여겨진다. 중독 장애는 약물-탐색 행동의 발전, 재발에 대한 취약성, 및 자연적 보상 자극에 대한 감소되고 느린 반응 능력에 대한 급성 약물 사용의 진행을 포함한다. 예를 들어, "The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV)" 에는 중독의 3 단계가 분류되어 있다: 집착/기대, 폭음/만취, 및 금단/부정적인 정서. 이러한 단계는 각각, 어떠한 상황에서든 약물 수득을 위한 끊임없는 갈망 및 집착; 중독 효과를 경험하기 위한 필요 이상의 약물 사용; 및 내성, 금단 증상, 및 일상 생활에 대한 동기부여 감소의 경험을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유동물에서 주의력 및/또는 인지 결핍을 증상으로서 포함하는 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법이 상기 장애를 치료하는데 효과적인 식 I 의 화합물의 양을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기타 장애는 편집/강박 장애, 뚜렛 증후군 및 기타 틱 장애이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, "신경퇴행성 장애 또는 병태" 는 중추신경계에서 뉴런의 기능장애 및/또는 사멸에 의해 야기되는 장애 또는 병태를 지칭한다. 이러한 장애 및 병태의 치료는 상기 장애 또는 병태에 있어서 위험이 있는 뉴런의 기능장애 또는 사멸을 예방하고/하거나, 위험 상태의 뉴런의 기능장애 또는 사멸에 의해 야기되는 기능 손실을 보상하는 방식으로 손상 또는 건강한 뉴런의 기능을 향상시키는 약제의 투여에 의해 촉진될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "향신경제 (neurotrophic agent)" 는 이러한 성질을 일부 또는 모두 갖는 물질 또는 약제를 지칭한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 장애 및 병태의 예는 파킨슨병; 헌팅턴병; 치매, 예를 들어 알츠하이머병, 다경색 치매, AIDS-관련 치매, 및 전두측두 치매; 뇌 외상과 연관된 신경퇴화; 뇌졸중과 연관된 신경퇴화, 뇌경색과 연관된 신경퇴화; 저혈당증-유도 신경퇴화; 간질 발작과 연관된 신경퇴화; 신경독소 중독과 연관된 신경퇴화; 및 다발성뇌신경계위축을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 한 구현예에서, 신경퇴행성 장애 또는 병태는 인간을 비롯한 포유동물에서 선조체 중형 가시 뉴런의 신경퇴화를 수반한다.
본 발명의 추가 구현예에서, 신경퇴행성 장애 또는 병태는 헌팅턴병이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 체지방 또는 체중을 감소시키거나, 비-인슐린 요구 당뇨병 (NIDDM), 대사 증후군, 또는 포도당 불내성을 치료하는 것을 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 식 I 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 대상의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 대상은 인간이고, 대상은 과체중 또는 비만이며, 안타고니스트는 경구로 투여된다. 또다른 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 추가로 대상에게 제 2 치료제, 바람직하게는 비만 치료제, 예를 들어, 리모나반트, 오를리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴, 슈도에페드린, 또는 펩티드 YY3-36, 또는 이의 유사체를 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "대사 증후군" 은 사람들을 관상동맥 질환의 위험성이 높다고 평가하고 있는 병태의 집합을 지칭한다. 이러한 병태는 2 형 당뇨, 비만, 고혈압, 및 고 LDL ("나쁜") 콜레스테롤, 저 HDL ("좋은") 콜레스테롤, 및 고 트리글리세리드를 갖는 열악한 지질 프로파일을 포함한다. 이러한 병태 모두는 고혈압 인슐린 수준과 관련이 있다. 대사 증후군에서의 근본적 결함은 지방 조직 및 근육 모두에서의 인슐린 저항성이다.
본원에 인용된 간행물, 특허출원 및 특허를 포함한 모든 참고문헌은, 각 참고문헌이 참조에 의해 포함되는 것으로 개별적으로 및 구체적으로 지시되었으며 전체 내용 (법에 허용되는 최대 범위) 이 개시되어 있었다는 것과 동일한 정도로 전체 내용이 참조에 의해 포함되어 있다.
표제 및 부제는 본원에서 단지 편의를 위해 사용되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
본 명세서에서 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어 ("예를 들어", "예" 및 "예컨대" 포함) 의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것으로만 의도되고, 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것이다.
본원에서 특허 문헌의 언급 및 인용은 단지 편의상 이루어진 것이며, 이러한 특허 문헌의 가치성, 특허성 및/또는 시행가능성의 어떠한 견해도 반영하지 않는 것이다.
본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이, 본원에 첨부된 특허청구범위에 인용된 주제의 모든 변형 및 균등물을 포함한다.
본원에 개시된 발명을 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 예시한다.
실험 부문
일반적 방법
하기 방법들 중 하나를 사용하여 분석 LC-MS 데이터를 수득하였다.
방법 A:
대기압 광이온화 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 장착된 PE Sciex API 150EX 기기를 사용하였다. 컬럼: 4.6 x 30 ㎜ Waters Symmetry C18 컬럼 (입자 크기 3.5 ㎛ 임); 컬럼 온도: 60 ℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.035); 방법: 선형 구배 용리 2.4 분 이내 A:B = 90:10 내지 0:100 및 유속 3.3 ㎖/분.
방법 B:
대기압 광이온화 및 Waters UPLC 시스템이 장착된 PE Sciex API 300 기기를 사용하였다. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (Waters); 컬럼 온도: 60 ℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.035); 방법: 선형 구배 용리 1.0 분 이내 A:B = 90:10 내지 0:100 및 유속 1.2 ㎖/분.
방법 C:
대기압 광이온화 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 장착된 PE Sciex API 150EX 기기를 사용하였다. 컬럼: 4.6 x 30 ㎜ Waters Symmetry C18 컬럼 (입자 크기 3.5 ㎛); 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (99.95:0.05) 및 B = 메탄올/트리플루오로아세트산 (99.965:0.035); 방법: 선형 구배 용리 2.4 분 이내 A:B = 83:17 내지 0:100 및 유속 3.0 ㎖/분.
대기압 화학적 이온화가 장착된 PE Sciex API 150EX 기기로 분취 LC-MS-정제를 수행하였다. 컬럼: 50 X 20 ㎜ YMC ODS-A (입자 크기 5 ㎛); 방법: 선형 구배 용리 7 분 이내 A:B = 80:20 내지 0:100 및 유속 22.7 ㎖/분. 스플릿-플로우 MS 검출로 분획 수집을 수행하였다.
Bruker Avance AV500 기기로 500.13 MHz 에서 또는 Bruker Avance DPX250 기기로 250.13 MHz 에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 내부 참조 표준으로서 TMS 를 사용하였다. 화학적 이동값은 ppm 로 표현하였다. NMR 신호의 다중도에는 하기 축약형이 사용된다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, qui = 오중항, h = 육중항, dd = 더블 이중항, dt = 더블 삼중항, dq = 더블 사중항, tt = 삼중항의 삼중항, m = 다중항, br s = 광대역 단일항 및 Br = 광대역 신호.
축약형은 [ACS Style Guide: "The ACS Styleguide - A manual for authors and editors" Janet S. Dodd, Ed. 1997, ISBN: 0841234620] 에 따른다.
일반사항: p-톨루엔-술포닐 히드라지드 (98%) 는 Avocado 로부터의 것이었다. 2-페닐-1H-이미다졸-4-카르브알데히드는 ASDI 로부터의 것이었다.
본 발명의 화합물의 제조
Figure 112012047722335-pct00007
본 발명의 일반식 I 의 화합물은 하기 반응식에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 지시하지 않는 한, 반응식 및 이어지는 설명에 있어서 HET -1, R1-R9, -L-, Z 및 Y 는 상기 정의한 바와 같다.
식 I 에서 -L- 이 -S-CH2- 인 화합물은 도식 I 에 제시된 바와 같이 식 V 또는 Va 의 친핵체와 식 VI (식 중, X 는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 메탄술포닐, 4-톨루엔슬포닐임) 의 친핵체의 커플링에 의해 제조할 수 있다. Va 와 VI 의 반응에 있어서, Va 의 황 원자와 VI 의 알킬화 및 폐환 반응에 의해 융합 바이시클릭 트리아졸 고리를 형성하는 것은 원-포트 과정으로 동일 반응 조건 하에 일어난다.
도식 1.
Figure 112012047722335-pct00008
상기 반응은 전형적으로 1-프로판올, 톨루엔, DMF, 또는 아세토니트릴 등의 용매에서, 임의적으로는 탄산칼륨 등의 탄산염 염기 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 등의 3 급 아민 염기의 존재 하에, 약 0 ℃ 내지 약 200 ℃ 범위의 온도에서, 임의적으로는 가압 하에 밀폐 용기에서 실시된다. 다른 적합한 용매로는 벤젠, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트, 2-프로판올 및 자일렌을 포함한다. 다르게는, 용매 혼합물, 예컨대 톨루엔/2-프로판올이 사용될 수 있다.
식 V 의 화합물은 시판되는 것일 수 있거나 문헌에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 예컨대 Brown et al . Aust . J. Chem . 1978, 31, 397-404; Yutilov et al. Khim . Geter . Soedin. 1988, 799-804; Wilde et al . Bioorg . Med . Chem . Lett. 1995, 5, 167-172; Kidwai et al . J. Korean Chem . Soc. 2005, 49, 288-291 을 참조한다. 식 Va 의 화합물은 WO 96/01826 에 기재된 바와 같이 상응하는 1,2-디아미노피리딘으로부터 클로로포름 등의 적합한 용매 중에서 실온 또는 +40 ℃ 등의 적합한 온도에서 티오카르보닐디이미다졸과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 필요한 1,2-디아미노피리딘은 클로로포름 등의 적합한 용매에서, 0 ℃ 또는 실온 등의 적합한 온도에서 상응하는 시판 2-아미노피리딘으로부터 적합한 N-아미노화제, 예컨대 O-(메시틸술포닐)히드록실아민과의 반응에 의해 용이하게 이용가능하며, WO 96/01826 을 참조한다.
식 VI 의 2-할로메틸-4-(아릴)-1H-트리아졸은 적합한 시약, 예컨대 염화티오닐, 3염화인, 또는 3브롬화인을 이용하여, 임의적으로는 디클로로메탄 등의 적합한 용매를 이용하여, 당업계의 숙련된 화학자에게 익히 공지된 방법을 이용하여, 상응하는 (2-아릴-1H-이미다졸-4-일)-메탄올 또는 (2-헤테로아릴-1H-이미다졸-4-일)-메탄올의 할로겐화에 의해 제조할 수 있다. 필요한 (2-아릴-1H-이미다졸-4-일)-메탄올은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다 (예컨대 Journal of Medicinal Chemistry 1986, 29(2), 261-267; WO-2005014588A1 참조). 필요한 (2-아릴-1H-이미다졸-4-일)-메탄올 또는 (2-헤테로아릴-1H-이미다졸-4-일)-메탄올은 또한 당업계에 숙련된 화학자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 THF 또는 메탄올 등의 적합한 용매에서의 식 XV 의 알데히드와 수소화붕소나트륨 등의 적합한 환원제와의 반응에 의한 알데히드 XV 의 환원에 의해 용이하게 이용가능하다 (하기 도식 4 참조)
-L- 이 -CH2-S- 인 식 I 의 화합물은, 도식 2 에 제시된 바와 같이 식 XII 의 친핵체와 식 VIII 의 친핵체의 커플링에 의해 제조할 수 있다.
도식 2.
Figure 112012047722335-pct00009
상기 반응은 전형적으로 1-프로판올, 톨루엔, DMF, 또는 아세토니트릴 등의 용매에서, 임의적으로는 탄산칼륨 등의 탄산염 염기 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 등의 3 급 아민 염기의 존재 하에, 약 0 ℃ 내지 약 200 ℃ 범위의 온도에서, 임의적으로는 가압 하에 밀폐 용기에서 실시된다. 다른 적합한 용매로는 벤젠, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트, 2-프로판올 및 자일렌을 포함한다. 다르게는, 용매 혼합물, 예컨대 톨루엔/2-프로판올이 사용될 수 있다.
식 VIII 의 일부 친핵체는 시판되는 것이고, 그 밖의 수많은 것들은 당업계에 공지되어 있는 것이며, 예컨대 JP 59176277 을 참조한다. 친핵체 VIII (여기서, X 는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 메탄술포닐, 4-툴루엔술포닐임) 는 또한 당업계에 숙련된 화학자에게 공지된 방법에 의해 식 VII 의 화합물의 1 차 알코올을 상기 이탈기로 전환함으로써 제조할 수 있다. 상기 방법들은 예컨대 임의적으로는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 등의 적합한 용매의 존재 하에서, 임의적으로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘 등의 염기의 존재 하에 식 VII 의 화합물과 염화티오닐, 3염화인, 3브롬화인, 메탄술포닐 클로라이드, 또는 4-톨루엔술포닐 클로라이드의 반응으로부터 선택될 수 있다. 다르게는, 식 VIII 의 친핵체는 1,2-디메톡시에탄 또는 에탄올 등의 적합한 용매 중에서, 실온 또는 환류 온도 등의 적합한 온도에서 시판되는 식 IV 의 방향족 아민과 식 XI 의 1,3-디할로아세톤, 예컨대 1,3-디클로로아세톤과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 식 VII 의 일부 친핵체는 시판되는 것이고, 그 밖의 수많은 것들은 당업계에 공지되어 있는 것이며, 예컨대 Tsuchiya, T.; Sashida, H. J. Chem . Soc ., Chem . Commun . 1980, 1109-1110; Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem . Pharm . Bull. 1983, 31, 4568-4572 을 참조한다. 다르게는, 식 VII 의 알코올은 클로로포름 등의 적합한 용매 중에서, 0 ℃ 또는 실온 등의 적합한 온도에서 시판되는 식 IX 의 방향족 아민과 적합한 N-아미노화제, 예컨대 O-(메시틸술포닐)히드록실아민과의 반응 (WO 96/01826 을 참조) 에 의해 식 X 의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 상기 식 X 의 화합물은 메틸 글리콜레이트와의 반응 후 메틸 에스테르를 당업계의 숙련된 화학자에게 공지된 방법을 이용하여 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 적합한 용매에서 리튬 알루미늄 히드라이드 등의 적합한 환원제를 이용하여 필요한 알코올로 환원함으로써 식 VII 의 화합물로 전환할 수 있다.
식 XII 의 화합물은 문헌에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 예컨대 Zoete, Vincent et . al . Journal of the Chemical Society , Perkin Transactions 1: Organic and Bio - Organic Chemistry 1997, (20), 2983-2988 을 참조한다.
R1 이 수소가 아닌 식 I 의 화합물은 도식 3 에 제시된 바와 같이 R1 이 수소인 식 I 의 화합물을 식 XIII 의 알킬 할라이드로 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
도식 3.
Figure 112012047722335-pct00010
상기 반응은 전형적으로 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 아세토니트릴 등의 적합한 용매에서, 탄산칼륨 등의 탄산염 염기, 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 등의 3 급 아민 염기의 존재 하에, 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 실시된다.
-L- 이 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2- 인 식 I 의 화합물은 도식 4 에 제시된 반응 순서에 의해 제조할 수 있다.
도식 4.
Figure 112012047722335-pct00011
구체적으로, -L- 이 -CH2-CH2- 인 식 I 의 화합물은 팔라듐 금속 등의 전이 금속 촉매와 함께 수소 기체, 탄산수소암모늄, 또는 시클로헥사디엔 등의 수소 공급원을 이용한 수소화에 의한, -L- 이 -CH=CH- 인 식 I 의 화합물의 환원에 의해 제조할 수 있다. 상기 -L- 이 -CH=CH- 인 식 I 의 알켄은 테트라히드로푸란 등의 적합한 용매에서 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센 등의 적합한 염기의 존재 하에 식 XIV 의 포스포늄 염과 식 XV 의 알데히드의 Wittig 반응에 의해 제조할 수 있다. 식 XIV 의 포스포늄 염은 당업계에 숙련된 화학자에게 공지된 방법에 의한 트리페닐포스핀과 식 VIII 의 화합물의 반응 (상기 도식 2 참조) 에 의해 용이하게 이용가능하다. 식 XV 의 알데히드는 당업계에 숙련된 화학자에게 공지된 방법에 의한 식 VII 의 알코올의 산화 (상기 도식 2 참조) 에 의해, 예컨대 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 등의 적합한 용매에서 식 VII 의 알코올과 데스-마틴 퍼요오디난 등의 적합한 산화제의 반응에 의해 용이하게 이용가능하다. 또는 식 XV 의 알데히드는 문헌에 기재된 방법에 의해 용이하게 이용가능하며, 예컨대 Dhainaut, A. et . al . Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 2165-2175 를 참조한다.
본원에 개시한 발명을 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 예시한다.
중간체의 제조
실시예 1
2-티오펜-2-일-1H- 이미다졸 -4- 카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00012
1,3-디히드록시-2-프로파논 (11.08 g, 123.0 mmol) 을 2-티오펜카르복사미딘 히드로클로라이드의 12.4 M 수중 암모니아 (200 mL) 중의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각하고, EtOAc (2 x 300 mL) 및 THF (300 ml) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 염수 (150 mL) 로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켜 6.4 g 미정제 알코올을 수득하여 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc 중 10% MeOH) 로 정제하였다. 수율: 2.00 g 의 알코올 (2-티오펜-2-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올) (TLC: Rf 대략 0.1, EtOAc 중).
데스-마틴 퍼요오디난 (4.71 g, 11.1 mmol) 을, 염화메틸렌 (111 mL) 에 용해된 (2-티오펜-2-일-1H-이미다졸-4-일)-메탄올 (2.00 g, 11.1 mmol) 의 교반 현탁액에 실온에서 Ar 하에 첨가하였다. 혼합물은 짙은 색으로 변하였으며 이를 실온에서 교반하였다. 추가의 DCM (100 ml) 및 포화 NaHCO3 (100 mL) 를 첨가하고, 상들을 여과 후 분리하여 일부 고체를 제거하였다. 유기 층을 실리카 겔에 적재하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: n-헵탄 중 0-100% EtOAc) 로 정제하였다. 수율 0.57 g 의 적색 고체로서의 표제 화합물. LC-MS: m/z = 178.6 (MH+), t R = 0.31 분, 방법 C.
실시예 2
1-메틸-2-티아졸-2-일-1H- 이미다졸 -4- 카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00013
Baldwin et al . J. Med . Chem . 1975, 895 의 방법을 수정 (DIBAL-H 환원 전에 알킬화 단계를 수행함) 하여 이용하였다.
1,1-디브로모플루오로아세톤 (26.24 g, 97.22 mmol) 을 물 (90 mL) 중의 아세트산나트륨 (16.0 g, 194 mmol) 의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 30 분 환류시킨 후 실온으로 냉각하였다. 냉각한 용액을 메탄올 (400 mL) 및 12.4 M 수중 암모니아 (100 mL) 중의 2-포르밀티아졸 (10.00 g, 88.39 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 유지하면서 교반하였다. 상기 용액을 회전증발시켜 190 mL 로 하고, 물 (100 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 4 ℃ 로 30 분간 유지하고, 생성된 오렌지색 고체를 여과해냈다. 오렌지색 고체를 물 (대략 100 ml) 에서 서서히 5 분간 가열하였다 (완전히 용해하지 않음). 색상이 밝은 갈색으로 변한다. 고체를 여과해 내고, 진공 하에 건조하여 6.50 g 의 중간체 2-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-티아졸을 수득하였다. H-NMR (DMSO-d6) 은 공개된 NMR (J. Med Chem (2000) 2165) 과 유사하다.
2-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-티아졸 (6.25 g, 28.5 mmol) 을 메탄올 (300 mL) 및 12.4 M 수중 암모니아 (40 mL) 에 용해하고, 물 (180 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 60 ℃ 에서 가열하였다. 추가의 12 M NH3-물을 첨가하고 (40 ml), 상기 용액을 70 ℃ 에서 5 시간 가열하였다. 반응을 회전증발시켜 부피를 줄였다. 황색 고체가 석출되어 나왔으며 4 ℃ 에서 2 시간 동안 보관하였다. 황색 분말을 여과해내고, 진공 하에 건조하였다. 2-티아졸-2-일-1H-이미다졸-4-카르보니트릴의 수율: 5.54 g 미정제 물질.
DMF (8 ml) 에 용해된 메틸 요오다이드 (4.06 g, 28.6 mmol) 를, N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 에 용해된 2-티아졸-2-일-1H-이미다졸-4-카르보니트릴 (5.31 g, 30.1 mmol) 및 탄산칼륨 (4.58 g, 33.1 mmol) 의 교반 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 Ar 하에서 60 ℃ 에서 교반하였다. 대부분의 DMF 를 진공에서 제거하였으며, 잔사를 EtOAc (150 ml) 와 염수 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 추가의 염수로 세정하고 건조하였다 (MgSO4). 상기 용액을 회전증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: n-헵탄 중의 20-50% EtOAc) 로 정제하였다. 수율: 0.982 g 황색 고체의 1-메틸-2-티아졸-2-일-1H-이미다졸-4-카르보니트릴. H-NMR: (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 4.10 (s, 3H).
톨루엔 (7.73 mL) 중의 1.00 M 의 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 -78 ℃ 에서 Ar 하에 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해된 1-메틸-2-티아졸-2-일-1H-이미다졸-4-카르보니트릴 (0.980 g, 5.15 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 온도를 천천히 (대략 1 시간) -40 ℃ 로 승온시켰다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 MeOH (2.6 ml) 의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 회전증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용해 크로마토그래피 (용리액: EtOAC 중의 0-30% MeOH) 하여 0.321 g 불순한 물질을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc 사용) 로 재정제하였다. 수율 140 mg 의 황색 고체로서의 표제 화합물. H-NMR (DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1H) 8.04 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 4.12 (s, 3H). LC-MS: m/z = 193.8 (MH+), t R = 0.36 분, 방법 C.
실시예 3
2-티아졸-5-일-1H- 이미다졸 -4- 카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00014
Baldwin et al . J. Med . Chem. 1975, 895 의 방법을 이용하였다.
하기 중간체를 유사하게 제조한다:
2-푸란-2-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00015
2-이소티아졸-5-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00016
2-옥사졸-2-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00017
2-이속사졸-5-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00018
2-옥사졸-5-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00019
2-티아졸-4-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00020
2-옥사졸-4-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00021
2-이속사졸-3-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00022
2-이소티아졸-3-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00023
2-푸란-3-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00024
실시예 4
1- 메틸 -2-티오펜-2-일-1H- 이미다졸 -4- 카르브알데히드
Figure 112012047722335-pct00025
DMF (0.5 ml) 에 용해된 메틸 요오다이드 (477 mg, 3.36 mmol) 를, 실온에서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중의 2-티오펜-2-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (0.57 g, 3.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.486 g, 3.52 mmol) 의 교반 용액에 적가하였다. 상기 용액을 3 시간 동안 70 ℃ 에서 교반하였다. 대부분의 DMF 를 증발시켜 내었으며, 잔사를 EtOAc (50 ml) 및 염수 (25 ml) 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 내었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: n-헵탄 중의 50%-100% EtOAc) 로 정제하였다. 수율: 211 mg 의 오일로서의 표제 화합물. H-NMR (DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) 7.54 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.14 (s, 3H). LC-MS: m/z = 192.9 (MH+), t R = 0.34 분, 방법 C. (211 mg 의 빠르게 용리되는 이성질체 (3-메틸-2-티오펜-2-일-3H-이미다졸-4-카르브알데히드) 를 또한 단리하여 폐기하였다).
실시예 5
2- 클로로메틸 -5,7-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘
Figure 112012047722335-pct00026
400 mL 의 CH2Cl2 중의 4,6-디메틸-피리미딘-2-일아민 (25 g, 200 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 300 mL 의 CH2Cl2 중의 히드록실아민-2,4,6-트리메틸-벤젠술포네이트 (105 g, 488 mmol) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 여과하였다. 수집한 고체를 CH2Cl2 (100 mL) 로 세정하여 1-아미노-4,6-디메틸-1H-피리미딘-2-일리덴-암모늄 2,4,6-트리메틸-벤젠술포네이트를 수득하였다 (40 g, 수율:62%).
500 mL 의 EtOH 중의 1-아미노-4,6-디메틸-1H-피리미딘-2-일리덴-암모늄 2,4,6-트리메틸-벤젠술포네이트 (40 g, 0.1 mol) 및 NaOH (10 g, 0.2 mol) 의 혼합물을 50~60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 클로로아세트산 메틸 에스테르 (16.6 g, 0.15 mol) 를 첨가 후, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔사를 물 (1000 mL) 로 희석하고, CH2Cl2 (300 mL×3) 로 추출하였다. 수합한 유기 층을 염수 (200 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2/1) 로 정제하여 2 g 의 2-클로로메틸-5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘을 9% 수율로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.55 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); LC-MS (MH+): m/z = 196.9, t R (분, 방법 A) =0.52
하기 중간체들을 이에 준하여 제조하였다:
6-클로로-2,5-디메틸-피리미딘-4-일아민으로부터 Henze et al . J. Org. Chem 1952, 17, 1320-1327 에 의해 기재된 바와 같이 제조된 7-클로로-2-클로로메틸-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘. 3.2% 수율, LC-MS: m/z = 231.5 (MH+), t R = 1.13 분, 방법 C
2-아미노-3,6-디메틸피라진으로부터의 2-클로로메틸-5,8-디메틸-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피라진. 60% 수율, 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.91 (s,1H), 4.87 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), LC-MS: m/z = 196.9 (MH+), t R = 0.64 분, 방법 A
6-클로로-5-에틸-2-메틸-피리미딘-4-일아민으로부터의 2-클로로메틸-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. 21 % 수율, LC-MS: m/z = 245.0 (MH+), t R = 0.72 분, 방법 A
3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일아민으로부터의 2-클로로메틸-8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘. 64%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.11-7.08 (d, 1H), 7.01-6.98 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
2-아미노-6-메틸피리딘으로부터의 2-클로로메틸-8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, LC-MS: m/z = 181.8 (MH+), t R = 0.64 분, 방법 A.
2-아미노-3-메틸피리딘으로부터의 2-클로로메틸-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘.
2-아미노-3-메톡시피리딘으로부터의 2-클로로메틸-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, LC-MS: m/z = 197.8 (MH+), t R = 0.40 분, 방법 B.
2-아미노-3-에틸-6-메틸피리딘으로부터의 2-클로로메틸-8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, LC-MS: m/z = 209.8 (MH+), t R = 0.60 분, 방법 B.
하기 화합물들은 당업계에 공지되어 있다:
2-클로로메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸 (JP 59176277).
1-메틸-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-티온 (Wilde et al . Bioorg . Med . Chem. Lett. 1995, 5, 167-172).
1-페닐-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-티온 (Kidwai et al . J. Korean Chem . Soc. 2005, 49, 288-291).
[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-티온 (Brown et al . Aust . J. Chem . 1978, 31, 397-404).
1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-티온 (Yutilov et al . Khim . Geter . Soedin. 1988, 799-804).
피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일-메탄올 (Tsuchiya, T.; Sashida, H. J. Chem . Soc., Chem . Commun . 1980, 1109-1110; Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem. Pharm . Bull. 1983, 31, 4568-4572).
실시예 6
(5,8-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피라진-2- 일메틸 )- 트리페닐 - 포스포늄 ;클로라이드
Figure 112012047722335-pct00027
아세토니트릴 150 mL 중의 2-클로로메틸-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (1.351 g, 6.87 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.80 g, 6.87 mmol) 의 용액을 12 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 에테르에서 슬러리화하고, 여과하고, 건조하여 (5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄;클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다 (2.412 g, 74.9%). LC-MS: m/z = 423.2 ([M-Cl]+), t R = 0.86 분, 방법 A.
하기 중간체들을 이에 준하여 제조하였다:
Figure 112012047722335-pct00028
2-클로로메틸-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터의 (5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드, LC-MS: m/z = 422.2 (MH+), t R = 1.02 분, 방법 A
Figure 112012047722335-pct00029
2-클로로메틸-8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터의 (8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드, LC-MS: m/z = 438.4 (MH+), t R = 0.96 분, 방법 A
Figure 112012047722335-pct00030
2-클로로메틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터의 (5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드, LC-MS: m/z = 408.4 (MH+), t R = 0.88 분, 방법 A
Figure 112012047722335-pct00031
2-클로로메틸-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터의 (8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드, LC-MS: m/z = 408.2 (MH+), t R = 0.59 분, 방법 B.
Figure 112012047722335-pct00032
2-클로로메틸-5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로부터의 (5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드, LC-MS: m/z = 423.3 (MH+), t R = 0.85 분, 방법 A
Figure 112012047722335-pct00033
2-클로로메틸-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터의 (8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드, LC-MS: m/z = 423.9 (MH+), t R = 0.55 분, 방법 B
Figure 112012047722335-pct00034
2-클로로메틸-8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터의 (8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드, LC-MS: m/z = 423.9 (MH+), t R = 0.55 분, 방법 B
본 발명의 화합물의 제조
실시예 7
5,8-디메틸-2-[2-(2- 페닐 -1H- 이미다졸 -4-일)-에틸]-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피라진
Figure 112012047722335-pct00035
1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센 (0.087 mL, 0.58 mmol) 을 건조 THF (8 mL) 중의 (5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄;클로라이드 (0.27 g, 0.58 mmol) 및 2-페닐-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (0.100 g, 0.581 mmol) 의 교반 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 밤새 교반하였다. 일부 고체를 여과해 내고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 DCM 에 용해하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: n-헵탄 중의 0-100% EtOAc) 로 정제하였다. 수율: 97 mg 의 오일인 시스/트랜스 혼합물로서의 중간체 (53%).
이 물질 (0.090 g, 0.28 mmol) 을 DMF (8 mL) 에 용해하고, p-톨루엔술포닐히드라지드 (0.16 g, 0.85 mmol) 를 첨가하고, 반응을 120 ℃ 에서 8 시간 동안 Ar 하에 교반하였다. 상기 용액을 실온에 도달하게 하여 밤새 교반하였다. 추가의 p-톨루엔술포닐 히드라지드 (0.08 g) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 6 시간 동안 Ar 하에서 교반하였다. DMF 를 증발시키고, 잔사를 EtOAc (20 ml) 에 용해하고, 포화 NaHCO3 (2 x 20 ml) 로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: n-헵탄 중의 0-100% EtOAc) 로 정제하였다. 수율: 회백색 고체로서의 40 mg (40%). LC-MS: m/z = 319.2 (MH+), t R = 0.63 분, 방법 E. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.90 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (m, 2H) 2.98 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).
하기 화합물들을 이에 준하여 제조하였다:
5,8-디메틸-2-[2-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (2), LC-MS: m/z = 333.3 (MH+), t R = 0.56 분, 방법 E.
8-에틸-5-메틸-2-[2-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (3), LC-MS: m/z = 345.9 (MH+), t R = 0.49 분, 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(1-메틸-2-티오펜-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (4), LC-MS: m/z = 338.8 (MH+), t R = 0.35 분, 방법 C.
실시예 8
5,8- 디메틸 -2-[2-(1-메틸-2-티아졸-2- 일 -1H- 이미다졸 -4- 일 )-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112012047722335-pct00036
1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센 (0.109 mL, 0.72 mmol) 을 건조 THF (18 mL) 중의 (5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄;클로라이드 (332 mg, 0.72 mmol) 및 1-메틸-2-티아졸-2-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (140 mg, 0.72 mmol) 의 교반 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 DCM 에 용해하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc 중의 0-10% MeOH) 로 정제하였다. 수율: 102 mg 의 백색 고체로서의 중간체 시스/트랜스 혼합물 (42%).
이 물질 (102 mg, 0.30 mmol) 을 DCM (5 mL) 및 MeOH (5 ml) 에 용해하고, 10% Pd/C (35 mg) 를 첨가하고, 반응을 파르 (parr) 쉐이커에서 1.8 bar 로 수소화하였다. 촉매를 여과해 내고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc 중의 0-10% MeOH) 로 정제하였다. 수율: 80 mg (78%) 의 백색 고체로서의 표제 화합물. LC-MS: m/z = 339.9 (MH+), t R = 0.35 분, 방법 C. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
하기 화합물들을 이에 준하여 제조하였다:
8-메톡시-5-메틸-2-[2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, LC-MS: m/z = 334.5 (MH+), t R = 0.78 분, 방법 E.
8-메톡시-5-메틸-2-[2-(1-메틸-2-티오펜-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (7), LC-MS: m/z = 354.4 (MH+), t R = 0.41 분, 방법 C.
8-메톡시-5-메틸-2-[2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 LC-MS: m/z (MH+) = 334.159 , tR (분) = 0.78, 방법 C.
8-메톡시-5-메틸-2-[2-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 LC-MS: m/z (MH+) = 348.1746 , tR (분) = 0.7 , 방법 C.
8-에틸-5-메틸-2-[2-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 LC-MS: m/z (MH+) = 346.1953 , tR (분) = 0.49 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 319.1593 , tR (분) = 0.63 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 333.1749 , tR (분) = 0.56 , 방법 C.
8-메톡시-5-메틸-2-[2-(1-메틸-2-티오펜-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 LC-MS: m/z (MH+) = 354.131 , tR (분) = 0.41 , 방법 C.
8-메톡시-5-메틸-2-[2-(3-메틸-2-티오펜-2-일-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 LC-MS: m/z (MH+) = 354.2 , tR (분) = 0.4 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(1-메틸-2-티오펜-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 338.8 , tR (분) = 0.35 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(1-메틸-2-티아졸-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 339.9 , tR (분) = 0.35 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(2-티아졸-5-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 326.111 , tR (분) = 0.43 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(2-티아졸-5-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 LC-MS: m/z (MH+) = 325.1157 , tR (분) = 0.76 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(1-메틸-2-티아졸-5-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 340.1266 , tR (분) = 0.45 , 방법 C.
2-[2-(2-푸란-2-일-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 323.1542 , tR (분) = 0.36 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(2-티아졸-4-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 326.111 , tR (분) = 0.33 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(2-티아졸-4-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 LC-MS: m/z (MH+) = 325.1157 , tR (분) = 0.39 , 방법 C.
2-[2-(2-푸란-2-일-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 LC-MS: m/z (MH+) = 322 , tR (분) = 0.43 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(2-티오펜-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 LC-MS: m/z (MH+) = 323.9 , tR (분) = 0.43 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(2-티아졸-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 LC-MS: m/z (MH+) = 324.8 , tR (분) = 0.4 , 방법 C.
2-[2-(2-푸란-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 LC-MS: m/z (MH+) = 308.2 , tR (분) = 0.41 , 방법 C.
2-[2-(2-푸란-3-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 LC-MS: m/z (MH+) = 308.2 , tR (분) = 0.41 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(2-티오펜-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 325.1157 , tR (분) = 0.4 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(2-티아졸-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 326.111 , tR (분) = 0.37 , 방법 C.
2-[2-(2-푸란-3-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 309.1386 , tR (분) = 0.38 , 방법 C.
2-[2-(2-푸란-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 309.1386 , tR (분) = 0.32 , 방법 C.
2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 243.3 , tR (분) = 0.24 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-{2-[1-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-에틸}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 337.1 , tR (분) = 0.37 , 방법 C.
5,8-디메틸-2-[2-(1-메틸-2-티아졸-4-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 340.1266 , tR (분) = 0.61 , 방법 C.
2-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸}-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 LC-MS: m/z (MH+) = 337.1 , tR (분) = 0.36 , 방법 C.
실시예 9
8- 메톡시 -5- 메틸 -2-[2-(1- 메틸 -2- 페닐 -1H- 이미다졸 -4-일)-에틸]-[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-a]피리딘
Figure 112012047722335-pct00037
메틸 요오다이드 (0.035 mL, 0.57 mmol) 를 2-부타논 (10 mL) 중의 8-메톡시-5-메틸-2-[2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (145 mg, 0.435 mmol) 및 Cs2CO3 (360 mg, 1.1 mmol) 의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 50 ℃ 에서 7 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시켜 내었다. 미정제 생성물을 DCM 에 용해하고 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: n-헵탄 중 0-100%, 이후 EtOAc 중 0-5% MeOH 로 변경) 로 정제하였다. 수율: 31 mg (20%) 의 회백색 고체로서의 표제 화합물. LC-MS: m/z = 348.2 (MH+), t R = 0.70 분, 방법 E.
약리학적 시험
PDE10A 효소
PDE 어세이에 사용하기 위한 활성 PDE10A 효소를 여러 방식으로 제조한다 (Loughney, K. et al . Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K. et al . Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127 및 Soderling, S. et al . Proc . Natl . Acad . Sci. 1999, 96, 7071-7076). PDE10A 는 촉매 도메인을 발현하는 한, 전장 단백질 또는 단축 단백질로서 발현될 수 있다. PDE10A 는 상이한 세포 유형, 예를 들어 곤충 세포 또는 대장균에서 제조될 수 있다. 촉매적 활성 PDE10A 를 수득하는 방법의 예는 하기와 같다: 인간 PDE10A 의 촉매 도메인 (수납 번호 NP 006652 의 서열로부터의 아미노산 440-779) 을 표준 RT-PCR 에 의해 전체 인간 뇌 전체 RNA 로부터 증폭시키고, pET28a 벡터 (Novagen) 의 BamH1 및 Xho1 부위내로 클로닝한다. 표준 프로토콜에 따라 대장균에서의 발현을 수행한다. 간략하게, 발현 플라스미드를 BL21(DE3) 대장균주로 변형시켜, 상기 세포로 접종한 배양물 50 ㎖ 를 0.4-0.6 의 OD600 으로 증식시키게 한 후 단백질 발현을 0.5mM IPTG 로 유도한다. 유도에 이어서, 상기 세포를 밤새 실온에서 인큐베이션하고, 그 후 세포를 원심분리로 수집한다. PDE10A 를 발현하는 세포를 12 ㎖ (50 mM TRIS-HCl-pH8.0, 1 mM MgCl2 및 프로테아제 저해제) 중에 재현탁시킨다. 세포를 초음파처리로 용해하고, 모든 세포를 용해한 후, TritonX100 을 Novagen 프로토콜에 따라 첨가한다. PDE10A 를 Q 세파로오스에서 부분 정제하고, 가장 활성인 분획들을 모았다.
PDE10A 저해 어세이
PDE10A 어세이를 예를 들어 하기와 같이 수행할 수 있다: (20-25 % 의 시클릭 뉴클레오티드 기질을 전환시키기에 충분한) 일정량의 관련 PDE 효소, 완충제 (50 mM HEPES7.6; 10 mM MgCl2; 0.02 % Tween20), 0.1 ㎎/㎖ BSA, 225 pCi 의 3H-표지된 시클릭 뉴클레오티드 기질, 최종 농도 5 nM 로 삼중수소 표지된 cAMP 및 각종량의 저해제를 함유하는 60 μL 시료에서 어세이를 수행한다. 시클릭 뉴클레오티드 기질을 첨가함으로써 반응을 개시하고, 1 시간 동안 실온에서 반응을 진행시킨 후, 15 μL 8 ㎎/㎖ 이트륨 실리케이트 SPA 비드 (Amersham) 와 혼합함으로써 종결시킨다. 암실에서 1 시간 동안 비드를 가라앉힌 후 Wallac 1450 Microbeta 카운터로 플레이트를 카운팅한다. 측정된 신호를 저해되지 않은 대조군 (100 %) 에 대한 활성으로 변환할 수 있으며, IC50 값은 EXCEL 로 확장되는 Xlfit 을 사용하여 산출할 수 있다.
펜시클리딘 ( PCP ) 유도된 과잉행동
20-25 g 체중의 웅성 마우스 (NMRI, Charles River) 를 사용한다. 시험 화합물의 비히클에 더하여 PCP 또는 비히클 주입만을 수여받은 병행 대조군을 비롯해 시험 화합물 (5 ㎎/kg) 에 더하여 PCP (2.3 ㎎/kg) 을 수여받은 각 그룹에서 8 마리의 마우스를 사용한다. 주입량은 10 ㎖/kg 이다. 방해받지 않는 방에서 통상의 밝은 조건에서 실험한다. 피하 투여되는 PCP 의 주입 60 분 전에 시험 물질을 구강으로 주입한다.
PCP 주입 직후, 특수 고안된 시험 케이지 (20 ㎝ x 32 ㎝) 에 마우스를 따로따로 넣는다. 4 ㎝ 간격으로 이격된 5X8 적외선 광원 및 광전지에 의해 활성을 측정한다. 광선은 케이지의 바닥 위 1.8 ㎝ 에서 케이지를 가로지른다. 운동성 카운트의 기록은 인접한 광선의 방해를 필요로 하므로, 마우스의 자세 변화에 의해 유도된 카운트는 회피한다.
1 시간 동안 5 분 간격으로 운동성을 기록한다. 약물 효과를 1 시간 행동 시험 기간 동안 전체 카운트에 대하여 하기 방식으로 산출한다:
PCP 없이 비히클 처리에 의해 유도된 평균 운동성을 기준치로 사용한다. 따라서, 100% PCP 효과는 전체 운동성 카운트에서 기준치를 빼어 산출한다. 이에 의해, 시험 화합물을 수여받은 군에서의 반응은 전체 운동성 카운트에서 기준치를 빼어 구하고, 병행 PCP 대조군에서 기록된 유사 결과의 백분율로 표현한다. % 응답율을 % 저해율로 변환한다.

Claims (34)

  1. 구조식 I 을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017039029140-pct00040

    [식 중, HET-1 은 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로방향족기이고,
    여기서, HET-1 은 수소, C1-C6 알킬 및 메톡시로부터 각각 선택되는 3 개 이하의 치환기 R7, R8 및 R9 로 치환될 수 있으며,
    Q 는 메틸 또는 플루오로로 치환될 수 있는, 페닐, 티아졸, 티오펜, 및 퓨란으로 이루어진 기로부터 선택되고,
    -L- 은 -CH2-CH2- 이고,
    R1 은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
    단, 상기 화합물은 2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일메틸술파닐)-1H-벤조이미다졸 또는 2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일-술파닐-메틸)-1H-벤조이미다졸은 아님].
  2. 제 1 항에 있어서, HET-1 이 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 잔기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, HET-1 이 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 잔기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8 및 R9 가 모두 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8 및 R9 중 1 개 이상이 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 5,8-디메틸-2-[2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진; 5,8-디메틸-2-[2-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진; 8-에틸-5-메틸-2-[2-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 5,8-디메틸-2-[2-(1-메틸-2-티오펜-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진; 5,8-디메틸-2-[2-(1-메틸-2-티아졸-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진; 8-메톡시-5-메틸-2-[2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 8-메톡시-5-메틸-2-[2-(1-메틸-2-티오펜-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 및 8-메톡시-5-메틸-2-[2-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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