KR20140105574A - Pde10a 효소 저해제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

Pde10a 효소 저해제로서의 퀴놀린 유도체

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KR20140105574A
KR20140105574A KR1020147019800A KR20147019800A KR20140105574A KR 20140105574 A KR20140105574 A KR 20140105574A KR 1020147019800 A KR1020147019800 A KR 1020147019800A KR 20147019800 A KR20147019800 A KR 20147019800A KR 20140105574 A KR20140105574 A KR 20140105574A
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dimethyl
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얀 케흘러
야콥 닐센
아스크 퓌슐
존 폴 킬번
모르텐 랑고르
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

본 발명은 PDE10A 효소 저해제이며, 이에 따라 퇴행성 신경 장애 및 정신 장애(질환)를 치료하는데 유용한, 화학식(I)의 퀴놀린 유도체를 제공한다. 특히, 본 발명은 다른 PDE 아형들에 비해 PDE10에 대해 선택성이 높은 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 해당 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

PDE10A 효소 저해제로서의 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES AS PDE10A ENZYME INHIBITORS}
본 발명은 PDE10A 효소 저해제이며, 이에 따라 퇴행성 신경 장애 및 정신 장애(질환)를 치료하는데 유용한 퀴놀린 유도체를 제공한다. 특히, 본 발명은 다른 PDE 아형들에 비해 PDE10에 대해 선택성이 높은 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 해당 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
환형 뉴클레오타이드 환형-아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 환형-구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 뉴런 내 수많은 과정들을 조절하는 세포내 제2 메신저(전달자)로서 기능한다. 세포내 cAMP 및 cGMP는 아데닐 및 구아닐 시클라아제에 의해 발생되며, 환형 뉴클레오타이드가 각 해당되는 뉴클레오타이드 모노포스페이트로 가수분해된 환형 뉴클레오타이드 포스포디에스테라아제(PDE)에 의해 분해된다.
포스포디에스테라아제 10A(PDE10A)는 cAMP를 AMP로 전환하고, cGMP를 GMP로 전환할 수 있는 이중-특이성 포스포디에스테라아제이다(Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076). PDE10A는 선조체, 뇌의 측핵 및 후각 결절에서의 뉴런에서 일차적으로 발현된다(Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 및 Seeger, T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126).
두뇌에서 PDE10은 미상핵, 측중격핵의 중형 가시 뉴런(MSN), 및 상응하는 후각 결절의 뉴런에 의해 높은 수준으로 발현된다는 것이 해당 연구를 통해 시사되었다. MSN은 두 가지 부류의 기능성 뉴런, 즉 D1 도파민 수용체를 발현하는 D1 부류 및 D2 도파민 수용체를 발현하는 D2 부류를 발현한다. 뉴런의 D1 부류는 '직접적' 선조체 출력 경로의 일부이며, 행동 반응을 용이하게 하도록 광범위하게 작용한다. 뉴런의 D2 부류는 '간접적' 선조체 출력 경로의 일부이며, 이는 '직접적' 경로에 의해 용이하게 되는 행동 반응과 경쟁하는 행동 반응을 저해하는 기능을 한다.
정신분열증 치료에서 도파민 D2 수용체 길항작용에 대해서는 잘 밝혀져 있다. 1950년대 이후로, 도파민 D2 수용체 길항작용은 정신병 치료에서 주축을 이루어 왔으며, 이에 따라 모든 효과적인 항정신병 약물은 D2 수용체에 대한 길항작용을 가진다. D2의 효과는 일차적으로 뉴런을 통해 선조체, 뇌의 측핵 및 후각 결절에서 중재될 가능성이 있는데, 그 이유는 이들 영역에 도파민 돌기가 가장 밀집되어 수용되어 있으며, D2 수용체가 가장 강하게 발현하는 곳이기 때문이다(Konradi, C. and Heckers,S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729-742).
이와 관련해서, PDE10A는 선조체, 뇌의 측핵 및 후각 결절에서의 뉴런에서 강하면서 상대적으로 특이적인 발현을 포함한 원하는 발현 프로파일을 갖기 때문에, PDE10A 저해는 D2 수용체 길항작용과 유사한 효과를 가질 가능성이 있으므로, 항정신병 효과를 갖는다.
PDE10A 저해가 D2 수용체 길항작용을 일부 모방할 것으로 예상되기는 하지만, 상이한 프로파일을 가질 것으로 예상되기도 한다. D2 수용체는 cAMP 외에 신호 전달 성분을 가지고 있으므로(Neve, K. A. et al. Journal ofReceptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205), PDE10A 저해를 통해 cAMP를 방해하면, 강한 D2 길항작용으로 보이는 추체외로 부작용의 위험성을 줄일 수 있다. 반대로, PDE10A 저해는 D2 수용체 길항작용으로 보이지 않는 몇몇 효과를 제공할 수 있다. PDE10A 는 또한 선조 뉴런을 발현하는 D1 수용체에서 발현된다(Seeger, T. F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126).
또한, D1 수용체 효능작용이 아데닐레이트 시클라아제를 자극시키고, 그 결과로 cAMP 수준이 증가하기 때문에, PDE10A 저해는 D1 수용체 효능작용을 모방하는 효과 역시 가질 가능성이 크다.
끝으로, PDE10A는 이중 특이성 포스포디에스테라아제이기 때문에, PDE10A 저해는 세포 내 cAMP를 증가시킬 뿐만 아니라, cGMP 수준을 증가시키는 것으로 예상할 수 있다. cGMP는 cAMP와 같은 세포에서 대다수의 표적 단백질을 활성화하고, 또한 cAMP 신호 경로와 상호작용한다.
결론적으로, PDE10A 저해는 D2 수용체 길항작용을 일부 모방할 것으로 보여 항정신병 효과를 갖지만, 그 프로파일은 종래 D2 수용체 길항물질을 사용하였을 때 관찰된 것과 다를 수 있다.
PDE10A 저해제 파파베린은 여러 항정신병 모델에서 활성인 것으로 드러났다. 랫트에서의 경우, 파파베린은 D2 수용체 길항물질 할로페리돌의 강경 (cataleptic) 효과를 증가시켰지만, 스스로 강경증을 일으키지는 못했다(WO03/093499). 랫트에서의 경우, 파파베린은 PCP에 의해 유도되는 과다활성을 감소시켰지만, 암페타민 유도 과다활성의 감소는 미미했다(WO 03/093499). 이들 모델은 PDE10A 저해가 위에 개략적으로 설명된 이론적 검토에서 예상되는 전형적인 항정신병 잠재력을 지니고 있음을 제시한다. 또한 WO 03/093499에는 관련된 신경 및 정신 장애의 치료를 위한 선택적 PDE10 저해제의 용도가 개시되어 있다. 아울러, PDE10A 저해는 랫트의 주의 갖춤새-전환(attentional set-shifting)에서 아만성 PCP-유도 저하를 역전시킨다 (Rodefer et al. Eur. J. Neurosci.2005, 4, 1070-1076). 이 모델은 PDE10A 저해가 정신분열증과 관련된 인지기능 저하를 완화할 수 있음을 제시한다.
PDE10A 저해제가, PDE10A 효소를 발현하는 세포 내, 특히 기저핵을 구성하는 뉴런에서 cAMP및/또는 cGMP의 수준을 높이는데 사용될 수 있다는 것이 PDE10A의 조직 분포에서 나타남에 따라, 본 발명의 PDE10A 저해제는 신경 및 정신 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 정신병, 편집 강박 장애, 중독 등과 같이 기저핵이 연루된 다양한 관련 신경정신병학적 병태를 치료하는데 유용할 수 있으며, 시중의 기존 치료법과 연관된 원하지 않는 부작용이 없다는 장점을 가질 수 있다.
게다가, 최근의 공개문헌(WO 2005/120514, WO 2005012485, Cantin et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873)에는 PDE10A 저해제가 비만 및 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다고 제시되어 있다.
또한, 최근의 공개문헌에서는 PDE10A 저해제가 헌팅턴병의 치료에 유용할 것으로 제시되어 있다(Giampa et al. PLoS One 2010, 5(10), Giampa et al. Neurobiology of Disease (2009), 34(3), 450-456, Hebb et al. Current Opinion in Pharmacology 2007, 7(1), 86-92.)
WO 05/03129 및 WO 05/02579에서 피롤로디히드로이소퀴놀린 및 이의 변형체는 PDE10의 저해제로 개시되어 있다. WO 05/82883에는 PDE10 저해제로서 제공되는 피페리디닐-치환 퀴나졸린 및 이소퀴놀린이 개시되어 있다. WO 06/11040에는 PDE10 의 저해제로서 제공되는 치환된 퀴나졸린 및 이소퀴놀린 화합물이 개시되어 있다. US 20050182079에는 효과적인 포스포디에스테라아제(PDE) 저해제로서 제공되는 퀴나졸린 및 이소퀴놀린의치환된 테트라히드로이소퀴놀리닐 유도체가 개시되어 있다. 특히, US 20050182079는 PDE10의 선택적 저해제인 상기 화합물에 관한 것이다. 이와 마찬가지로, US 20060019975에는 효과적인 포스포디에스테라아제 (PDE)저해제로서 제공되는 퀴나졸린 및 이소퀴놀린의 피페리딘 유도체가 개시되어 있다. US 20060019975는 또한 PDE10의 선택적 저해제인 화합물에 관한 것이다. WO 06/028957에는 정신의학적 및 신경학적 증후군의 치료를 위한 PDE10의 저해제로서 신놀린 유도체가 개시되어 있다. WO09/152825에는 PDE10의 저해제로서 역할을 하는 화합물로서 페닐이미다졸 유도체가 개시되어 있다.
그러나, 이들 개시물은, 공지된 PDE10 저해제들(Kehler, J. et al. Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 147-158) 중 어느 것과도 구조적으로 연관되어 있지 않으며, 최근 본 발명자들에 의해 매우 활성적이고 선택성이 높은 PDE10A 효소 저해제인 것으로 밝혀진 본 발명의 화합물과 관련 없다.
본 발명은 PDE10A 효소 저해제이며, 이에 따라 퇴행성 신경 장애 및/또는 정신 장애의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 이러한 화합물이 모든 환자에 효험이 있는 것은 아니므로, 대안적 치료법이 여전히 요구된다.
본 발명의 목적은 선택적 PDE10A 효소 저해제인 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기와 같은 활성을 지니며, 선행 기술에 따른 화합물들과 비교하여 용해도, 대사 안정성 및/또는 생물학적 이용가능성이 향상된 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 통상 기존의 신경 및 정신 장애 치료법과 결부된 부작용을 낳지 않는, 사람 환자에 효과적인 치료법, 특히 장기 치료법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 추가 목적들은 본 명세서를 읽으면서 더 분명해질 것이다.
본 발명의 구현예
본 발명의 제1 구현예(E1)는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 다형체에 관한 것이다:
Figure pct00001
화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시, 할로겐, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 군에서 개별적으로 선택되고;
-L은 -CH2-CH2- 및 -CH=CH- 중에서 선택된 연결기이고;
HET는 하기로 이루어진 군
Figure pct00002
(화학식에서, HET 내 탄소-결합 수소들 중 하나 이상은 최대 3개의, C1-C6 알킬; 할로겐; 시아노, 할로(C1-C6)알킬; 아릴, 알콕시 및 C1-C6 하이드록시알킬 중에서 개별적으로 선택된 치환기 R7, R8 및 R9로 임의로 치환될 수 있고;
*는 부착 지점을 나타냄)
으로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예(E1)의 구현예(E2)에서, R1 내지 R6 중 하나 이상은 하나 이상의 F로 치환된 C1-C3 알킬 및 비치환된 C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예(E1) 또는 (E2)의 구현예(E3)에서, R1 내지 R6 중 하나 이상은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예(E1)의 구현예(E4)에서, R1 내지 R6 중 하나 이상은 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예(E1)의 구현예(E5)에서, R1 내지 R6 중 하나 이상은 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예(E1) 내지 (E5) 중 어느 하나의 구현예(E6)에서, -L-은 -CH2-CH2-이다.
구현예(E1) 내지 (E5) 중 어느 하나의 구현예(E7)에서, -L-은 -CH=CH-이다.
구현예(E1) 내지 (E7) 중 어느 하나의 구현예(E8)에서, HET는 하기로 이루어진 군
Figure pct00003
(화학식에서, HET는 R7 내지 R9 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, *는 부착 지점을 나타냄)에서 선택된다.
구현예(E1) 내지 (E8) 중 어느 하나의 구현예(E9)에서, HET는 C1-C6 알킬, 이를테면 메틸; 할로겐, 이를테면 염소 또는 브롬; 시아노; 할로(C1-C6)알킬, 이를테면 트리플루오로메틸; 아릴, 이를테면 페닐; 및 C1-C6 하이드록시알킬, 이를테면 CH2CH2OH로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환기 R7으로 치환된다.
구현예(E1) 내지 (E8) 중 어느 하나의 구현예(E10)에서, HET는 C1-C6 알킬, 이를테면 메틸; 할로겐, 이를테면 염소 또는 브롬; 시아노; 할로(C1-C6)알킬, 이를테면 트리플루오로메틸; 아릴, 이를테면 페닐; 및 C1-C6 하이드록시알킬, 이를테면 CH2CH2OH로 이루어진 군에서 개별적으로 선택된, 두 개의 치환기 R7 및 R8로 치환된다.
구현예(E1) 내지 (E8) 중 어느 하나의 구현예(E11)에서, HET는 C1-C6 알킬, 이를테면 메틸; 할로겐, 이를테면 염소 또는 브롬; 시아노; 할로(C1-C6)알킬, 이를테면 트리플루오로메틸; 아릴, 이를테면 페닐; 및 C1-C6 하이드록시알킬, 이를테면 CH2CH2OH로 이루어진 군에서 개별적으로 선택된, 세 개의 치환기 R7, R8 및 R9로 치환된다.
구현예(E1) 내지 (E8) 중 어느 하나의 구현예(E12)에서, HET는 비치환된다.
구현예(E1), (E9), (E10) 및 (E11) 중 어느 하나의 구현예(E13)에서, HET는 하나 이상의, 메틸과 같은 C1-C6 알킬로 치환된다.
구현예(E1) 내지 (E11) 중 어느 하나의 구현예(E14)에서, HET는 (5,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일), 5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일), (5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일), (8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일) 및 5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예(E1)의 특정 구현예(E15)에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물들의 군에서 선택된다.
구현예(E1) 내지 (E15) 중 어느 하나의 구현예(E16)에서, 본 발명은 약제로 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
구현예(E1) 내지 (E15) 중 어느 하나의 구현예(E17)에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
구현예(E1) 내지 (E15) 중 어느 하나의 구현예(E18)에서, 본 발명은 퇴행성 신경 장애 또는 정신 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또한, 구현예(E1) 내지 (E15) 중 어느 하나의 구현예(E19)에서, 본 발명은 퇴행성 신경 장애를 앓는 대상의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
구현예(E1) 내지 (E15) 중 어느 하나의 구현예(E20)에서, 본 발명은 정신 장애를 앓는 대상의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
구현예(E1) 내지 (E15) 중 어느 하나의 구현예(E21)에서, 본 발명은 알코올, 암페타민, 코카인 또는 아편 중독과 같은 약물 중독을 앓는 환자의 치료 방법을 제공한다.
일 구현예(E22)에서, 본 발명의 하기 화학식 I
Figure pct00004
(화학식에서, R1 내지 R6 및 HET는 상기 구현예들(E1) 내지 (E14) 중 어느 하나에 기재된 바와 같고, -L-은 -S-CH2- , -CH2-S- 및 -C≡C- 중에서 선택된 연결기임)의 화합물에 관한 것이다.
치환기의 정의
본 발명과 관련하여 사용된 바와 같이, "할로" 및 "할로겐" 이란 용어는 혼용하여 사용되며, 불소, 염소,브롬 또는 요오드를 가리킨다.
"C1-C6 알킬" 이란 용어는 탄소수 1 내지 6(양끝값 포함)의 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 가리킨다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 및 n-헥실이 있지만, 이에 한정되지 않는다. "C1-C6 하이드록시알킬"이란 표현은 하나의 하이드록시기로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬기를 가리킨다. "할로(C1-C6)알킬" 이란 용어는 최대 3개의 할로겐 원자로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬기, 이를테면 트리플루오로메틸을 가리킨다.
"C1-C6 알콕시"란 표현은 산소에 열린 원자가를 갖는, 탄소수 1 내지 6(양끝값 포함)의 직쇄 또는 분지형 포화 알콕시기를 가리킨다. 이러한 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-부톡시, 2-메틸-펜톡시 및 n-헥실옥시가 있지만, 이에 한정되지 않는다. 알콕시는 트리플루오로메톡시와 같이 최대 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다.
"C3-C8 사이클로알킬"이란 용어는 전형적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 가리킨다. "C1-C6 알킬(C3-C8)사이클로알킬"이란 표현은 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 C3-C8 사이클로알킬을 가리킨다. 이러한 기의 예로는 사이클로프로필메틸이 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는 탄소 원자들, 및 3 개 이하의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 4 내지 8원 고리를 가리키되, 단 상기 4 내지 8원 고리는 인접한 O 원자 또는 인접한 S 원자를 함유하지 않는다. 열린 원자가는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 따른다. 이러한 기의 예로는 아제티디닐, 옥세타닐,피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 [1,4]디아제파닐이 있지만, 이에 한정되지 않는다. "하이드록시헤테로사이클로알킬"이란 용어는 하나의 하이드록시기로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬을 가리킨다. "C1-C6 알킬-헤테로사이클로알킬"이란 용어는 C1-C6 알킬기로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬을 가리킨다. 이러한 기의 예로는 테트라히드로피란-4-일-메틸 및 2-모르폴린-4-일-에틸이 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"아릴"이란 용어는 상기 정의된 바와 같은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로(C1-C6)알킬로 임의로 치환되는 페닐 고리를 가리킨다. 이러한 기의 예로는 페닐 및 4-클로로페닐이 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"C1-C6 아릴알킬"이란 용어는 직쇄 또는 분지형 C1-C6 알킬로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 아릴을 가리킨다. 이러한 기의 예로는 벤질 및 4-클로로벤질이 있지만, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내 하나 이상의 수소 원자는 중수소에 의해 치환된다.
본원과 관련하여, "R1 내지 R6" 및 "R1, R2, R3, R4, R5 및 R6"의 의미는 같은 것으로 이해하면 된다.
그 외에, 본 발명은 또한 후술되는 본 발명의 특정 구현예들을 제공한다.
본 발명의 각각의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 표 1에 나열된 특정 화합물, 그의 유리 염기, 그의 1종 이상의 호변이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 형태 중에서 선택된다. 표 1에는 본 발명의 화합물, 및 "PDE10A 저해작용 분석" 부분에서 설명되는 바와 같이 측정된 각 화합물의 해당되는 IC50 값을 열거하였다. 각 화합물은 본 발명의 개별적 구현예를 구성한다.
본 발명의 화합물 및 IC50 값
화합물 IC 50 ( nM )
2-[(E)-2-(5,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-비닐]-퀴놀린 320
2-[(Z)-2-(5,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-비닐]-퀴놀린 240
2-[2-(5,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 310
2-[2-(5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 72
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-퀴놀린 19
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-퀴놀린 7.4
2-[2-(5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-에틸]-6-메톡시-퀴놀린 170
2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 12
2-[2-(8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-6-플루오로-퀴놀린 25
6-플루오로-2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 34
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 24
2-[2-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올 85
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-4-메틸-퀴놀린 18
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-4-메톡시-퀴놀린 12
4-메톡시-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 190
4-메톡시-2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 35
4-메틸-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 140
2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-4-메틸-퀴놀린 42
4-클로로-8-플루오로-2-[(E)-2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-비닐]-퀴놀린 270
8-플루오로-2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 150
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-7-플루오로-퀴놀린 15
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-플루오로-퀴놀린 24
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-플루오로-퀴놀린 26
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-4-플루오로-퀴놀린 28
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-플루오로-퀴놀린 190
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-7-플루오로-4-메톡시-퀴놀린 26
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-7-플루오로-퀴놀린-4-올 500
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린 550
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-플루오로-4-메톡시-퀴놀린 14
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린 240
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-플루오로-퀴놀린-4-올 410
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-5-플루오로-퀴놀린 120
7-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-퀴놀린 52
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-에틸]-6-이소프로필-퀴놀린 61
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 110
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-5,6,8-트리플루오로-퀴놀린 360
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6,8-디플루오로-퀴놀린 300
6-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린 13
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-플루오로-8-메틸-퀴놀린 2000
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린 8.8
6-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린 520
7-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-퀴놀린-6-카보니트릴 29
7-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴놀린 4
6-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-퀴놀린 42
6-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-8-플루오로-퀴놀린 240
8-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-메틸-퀴놀린 290
5,7-디클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-퀴놀린 39
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-트리플루오로메톡시-퀴놀린 2800
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-트리플루오로메틸-퀴놀린 490
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-시아노-퀴놀린 2100
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-7-메톡시-퀴놀린 13
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-5-메톡시-퀴놀린 19
본 발명의 특정 일 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 50 nM 미만, 이를테면 0.2 내지 20 nM 범위, 구체적으로 0.2 내지 10 nM범위, 이를테면 0.2 내지 5 nM 범위의 IC50 값을 갖는다.
약학적으로 허용되는 염
본 발명은 또한 본 화합물의 염, 통상, 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염은 약학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다. 이와 같은 산 부가염으로는 무기산 및 유기산의 염이 있다.
적합한 무기산의 대표적인 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등이 있다. 적합한 유기산의 대표적인 예로는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산, 및 8-할로테오필린(예를 들면, 8-브로모테오필린) 등이 있다. 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가염의 추가 예로는 Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2에 열거된 약학적으로 허용되는 염이 있으며, 이에 대한 내용을 본원에 참조로 통합하였다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태, 또는 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적상 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
약학적 조성물
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본원의 실험 부문에 개시된 특정 화합물들 중 하나의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합되어 1회 용량 또는 복수회 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995에 개시된 바와 같은 통상적인 기술에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와는 물론 임의의 여타 공지된 보조제 및 부형제와 조제될 수 있다.
약학적 조성물은 구체적으로 경구, 직장, 비강, 폐, 국부(구강 및 설하 포함), 경피, 낭내, 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 척추 강내, 정맥내 및 피부내 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 조제될 수 있다. 이러한 경로는 치료 대상의 전반적인 상태 및 연령, 치료하고자 하는 병태의 특성 및 유효 성분에 따라 달라질 것으로 이해하면 된다.
경구 투여용 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 알약, 로젠지, 분말 및 과립과 같은 고체 제형을 포함한다. 해당되는 경우, 상기 조성물을 장용 코팅과 같은 코팅물로 조제할 수 있거나, 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 따라 서방 또는 지속 방출과 같이 활성 성분의 제어된 방출을 제공하도록 조제될 수 있다. 경구 투여용 액체 제형으로는 용액, 에멀전, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)가 있다.
비경구 투여용 약학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전은 물론, 사용 전에 멸균 주사가능 용액 또는 분산액 중에 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 여타 적합한 투여 형태로는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부용 패치 및 임플란트가 있지만, 이에 한정되지 않는다.
전형적인 경구 용량은 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 ㎎ 범위이다. 전형적인 경구 용량은 또한 하루에 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 50 ㎎ 범위이다. 전형적인 경구 용량은 또한 하루에 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 약 10 ㎎ 범위이다. 경구 투여량은 통상 하루에 1회 이상의 용량, 전형적으로는 1회 내지 3회 용량으로 투여된다. 정확한 용량은 투여 횟수 및 방식, 치료 대상의 성별, 연령, 체중 및 전반적인 상태, 치료되는 병태의 특성과 중증도, 치료해야 하는 모든 수반되는 질병 및 당업자에게 명백한 기타 요인에 따라 달라질 수 있다.
또한 조제물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들자면, 전형적인 경구 투여용 단위 제형은 약 0.01 내지 약 1000 ㎎, 약 0.05 내지 약 500 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎ 내지 약 200 ㎎을 함유할 수 있다.
정맥내, 척추 강내, 근육내 및 이와 유사한 투여와 같은 비경구 경로의 경우, 전형적인 용량은 경구 투여에 사용되는 용량의 대략 절반 정도이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 위에 언급된 방법에 이용되는 화합물은 본원의 실험 부문에 개시된 특정 화합물 중 하나이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 물질로 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로 이용된다. 일례로 유리 염기의 활용도를 갖는 화합물의 산 부가염이 있다. 화학식 I의 화합물이 유리 염기를 함유하는 경우, 상기 염은 화학식 I의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 몰 당량의 약학적으로 허용되는 산으로 처리하는 등의 통상적 방식으로 제조된다. 적합한 유기산 및 무기산의 대표적인 예들은 위에 기재하였다.
비경구 투여에 대해서는, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참기름 또는 땅콩유에 화학식 I의 화합물을 용해시켜 얻은 용액을 사용할 수 있다. 필요하다면 수용액은 적절하게 완충시켜야 하고, 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장성 처리한다. 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 기술을 사용하는 공지된 멸균 수성 매질에 쉽게 혼입될 수 있다.
적합한 약학적 담체로는 비활성 고형 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 고형 담체의 예로는 락토오스, 백토, 수크로오스, 사이클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르가 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이 있지만, 이에 한정되지 않는다. 마찬가지로, 담체 또는 희석제는, 단독 또는 왁스와 혼합된 형태의, 당해 기술분야에 공지된 임의의 서방성 물질, 이를테면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다. 이런 식으로 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체가 조합되어 형성된 약학적 조성물은 상기 개시된 투여 경로에 적합한 각종 제형으로 순조롭게 투여된다. 이들 조제물은 편의상 약학 업계에서 공지된 방법에 의한 단위 복용 형태로 제공될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조제물은, 각각 소정량의 활성 성분 및 선택적으로 적합한 부형제를 함유하는, 캡슐 또는 정제와 같은 개별 단위로서 제공될 수 있다. 또한, 경구적으로 이용가능한 조제물은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀전 형태일 수 있다.
고형 담체를 경구 투여용으로 사용하는 경우, 제제는 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐 안에 타정하여 넣을 수 있거나, 트로키 또는 로젠지 형태로 존재할 수 있다. 고형 담체의 양은 매우 다양할 수 있지만, 복용 단위당 약 25 ㎎ 내지 약 1 g의 범위일 수 있다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 에멀전, 연질 젤라틴 캡슐, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사용액 형태일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성 성분을 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고, 이어서 통상적인 정제 제조용 타정기에서 혼합물을 압착시켜 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예로는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검 등이 있다. 착색, 풍미, 보존 등과 같은 목적을 위해 통상 사용되는 임의의 다른 보조제 또는 첨가제를 사용할 수 있되, 단 이들은 활성 성분과 혼화가능해야 한다.
치료적 유효량
본원과 관련하여, 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 상기 조성물의 투여 단계를 포함하는 치료상의 개입에서 주어진 질병의 임상적 징후 및 합병증을 치유, 완화 또는 부분적으로 억제하는데 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 적절한 양을 "치료적 유효량"으로 정의한다. 각각의 목적에 효과적인 양은 질병 또는 부상의 중증도는 물론, 대상의 체중 및 전반적인 상태에 따라 정해질 수 있다. 여러 수치의 행렬을 구성하고, 상기 행렬에서 다양한 지점들을 시험(이들 모두는 수련 받은 의사의 보통 능력에 속함)하는 등의 일상 실험을 이용하여 적합한 용량을 정할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본원과 관련하여, "치료" 및 "치료하는"이란 용어는 환자가 질병 또는 장애와 같은 병태와 싸우도록 환자를 관리하고 돌본다는 것을 의미한다. 이 용어는 환자가 앓고 있는 주어진 병태에 대한 전체적 치료 범위, 이를테면 활성 화합물을 투여하여 증상 또는 합병증을 완화시키는 것, 질병, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키는 것, 증상 및 합병증을 완화시키거나 덜어주는 것, 및/또는 질병, 장애 또는 병태를 치유 또는 제거하는 것뿐만 아니라, 상기 병태를 방지하는 것을 포괄하고자 하며, 여기서 방지한다는 것은 질병, 병태 또는 장애와 싸우도록 환자를 관리하고 돌보는 것으로 이해하면 되며, 증상 또는 합병증의 발생을 막기 위한 활성 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 그러나, 예방(방지) 및 치료(치유) 차원의 처리는 본 발명에서 두 가지 개별적 양태에 해당된다. 치료 대상 환자는 바람직하게 포유동물, 구체적으로는 인간이다.
장애 치료
위에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 PDE10A 효소 저해제이며, 이에 따라 연관된 신경 및 정신 장애를 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명은 인간의 퇴행성 신경 장애, 정신 장애 또는 약물 중독의 치료에 사용되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 상기 화합물을 함유한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 퇴행성 신경 장애 또는 병태는 인간에서의 선조체 매개 스피니 뉴런의 신경퇴행과 연관있다. 본 발명의 특정 일 구현예에 의하면, 퇴행성 신경 장애 또는 병태는 헌팅턴병이다. 또 다른 구현예에서, 장애는 도파민 아고니스트 치료와 관련된 운동 장애이다.
일 구현예에서, 정신 장애는 정신분열증, 예를 들면 편집형, 해체형, 긴장형, 감별불능형, 또는 잔재형 정신분열증; 정신분열성 장애; 분열정동성 장애, 예를 들면 망상형 또는 우울형 분열정동성 장애; 망상 장애; 물질-유발성 정신병적 장애, 예를 들면 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘에 의해 유발되는 정신병; 편집성 유형의 인격 장애; 및 정신 분열성 유형의 인격 장애로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 인간의 약물 중독, 예를 들어 알코올, 암페타민, 코카인, 또는 아편 중독의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 약물 중독과 같은 중독을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 상기 인간에 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약물 중독"이란 용어는 약물에 대한 비정상적 욕망을 의미하며, 보통, 원하는 약물을 취하기 위한 충동 및 약물에 대한 강한 열망의 에피소드와 같은 동기유발 장애를 특징으로 한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 여타 장애들은 강박/충동성 장애, 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM), 및 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome) 및 기타 틱 장애 및 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)이다.
본 발명의 화합물이 활용되는 질병 또는 병태의 치료에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 1종 이상의 다른 약물(정형적 항정신병제 및 비정형적 항정신병제를 포함)과 조합하여 사용할 수 있으며, 약물들을 함께 조합하면 단독 약물보다 더 안정적이거나 더 효과적이다. 그 외에, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물의 부작용 또는 독성의 위험을 처리, 방지, 제어, 개선, 또는 감소시키는 1종 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조합물, 용도 및 치료 방법은 또한 여타 공지된 치료에 적절히 반응하지 않거나, 내성을 보이는 환자를 치료하는데 장점들을 제공할 수 있다.
이와 같은 다른 약물은, 보편적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물에 추가하여 1종 이상의 다른 활성성분을 함유하는 조성물을 포함한다. 상기 조합물은 단위 제형 복합 제품의 일부로 투여될 수 있거나, 또는 키트나 치료 프로토콜로 투여될 수 있으며, 이때 치료법의 일부로 1종 이상의 추가 약물을 개별적 복용 형태로 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, "신경 이완제"란 용어는 정신병을 앓는 환자의 혼란, 망상, 환각 및 정신운동 초조를 감소시키는 항정신병제 약물이 소지한 인지 및 행동에 미치는 효과를 갖는 약물을 가리킨다. 또한 대정온제 및 항정신병 약물로도 알려진 신경 이완제로는, 페노티아진을 비롯한 정형적 항정신병 약물(이는 지방족 화합물, 피페리딘, 및 피페라진, 티옥산텐(예컨대, 시소르디놀), 부티로페논(예컨대, 할로페리돌), 디벤족사제핀(예컨대, 록사핀), 디히드로인돌론(예컨대, 몰린돈), 디페닐부틸피페리딘(예컨대, 피모지드)으로 더 분류됨); 및 벤즈이속사졸을 비롯한 비정형적 항정신병 약물(예컨대, 리스페리돈), 세르틴돌, 올란자핀, 퀘티아핀, 오사네탄트 및 지프라시돈이 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 신경 이완제는 세르틴돌, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈 및 오사네탄트이다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, "신경퇴행성 장애 또는 병태"는 중추신경계에서 뉴런의 기능장애 및/또는 사멸에 의해 야기되는 장애 또는 병태를 가리킨다. 이러한 장애 및 병태의 치료는 상기 장애 또는 병태의 위험에 처한 뉴런의 기능장애 또는 사멸을 예방하고/하거나, 위험에 처한 뉴런의 기능장애 또는 사멸에 의해 야기되는 기능 손실을 보상하는 방식으로 손상된 뉴런 또는 건강한 뉴런의 기능을 향상시키는 약제를 투여함으로써 수월해질 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "신경영양제"란 용어는 이러한 성질을 일부 또는 모두 가진 물질 또는 작용제를 가리킨다.
본원에 인용된 간행물, 특허출원 및 특허를 비롯한 모든 참고문헌은, 통합되는 각 참고문헌이 마치 개별적, 구체적으로 명시되고 (법에 허용되는 최대 범위로) 그 전체 내용이 제시된 것처럼 그 전체로써, 그리고 동일한 정도로 본원에 참조로 통합되었다.
표제 및 부제는 본원에서 단지 편의를 위해 사용되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
본 명세서에서 어느 하나 및 모든 예, 또는 예시적인 언어("예를 들어", "예컨대" 및 "이를테면"을 포함)의 사용은 오로지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로만 의도되며, 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니다.
본원에서 특허 문헌의 언급 및 인용은 단지 편의상 이루어진 것으로, 이러한 특허 문헌의 가치, 특허성 및/또는 시행가능성의 어떠한 견해도 반영하지 않는 것이다.
본 발명은 해당법에 의해 허용되는, 본원에 첨부된 특허청구범위에 인용되는 주제의 모든 변형예 및 균등물을 포함한다.
하기의 비제한적 실시예들을 통해 본원에 개시된 발명을 더 설명하기로 한다.
실험 부문
본 발명에 따른 화합물의 제조
본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물은 하기의 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I(식에서, L은 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-임)의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 반응 순서에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00005
반응식 1
구체적으로, 수소 가스, 암모늄 수소 탄산염 또는 사이클로헥사디엔과 같은 수소 공급원과 함께, 팔라듐 촉매와 같은 전이금속 촉매를 사용하여 수소화 반응시키는 등으로, 화학식 I(식에서, L은 -CH=CH-임)의 알켄을 환원시킴으로써, 화학식 I(식에서, L은 -CH2-CH2-임)의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 I(식에서, L은 -CH=CH-임)의 상기 알켄은 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매에서, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7엔과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 화학식 IV의 포스포늄염 및 화학식 V의 알데하이드 간의 위티그(Wittig) 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 IV의 포스포늄염은, 당해 기술분야에서 숙련된 화학자들에 공지되어 있고 예컨대 WO-2011072696, WO-2011072694 및 WO-2009152825에 기재된 것과 같은 방법들에 의해, 화학식 IV의 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시켜 쉽게 수득될 수 있다(위의 반응식 1을 참조). 화학식 V의 알데하이드는 구입하거나, 문헌에 기재된 방법으로 수득할 수 있다. 예를 들어, Organometallics (2011), 30(5), 1008-1012; Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(24), 8663-8678; Chemical Communications (2010), 46(35), 6554-6556; Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(5); Science of Synthesis (2005), 15 389-549; Journal of the Chemical Society (1932); Journal of the American Chemical Society (1941), 63 2654-5를 참조한다.
일반 방법
하기 방법을 이용하여 LC-MS 분석 데이터를 획득하였다:
방법 111:
양이온 모드에서 작동하는 APPI-source를 구비한 Sciex API150EX에서 LC-MS를 시행하였다. HPLC는 Shimadzu LC10-ADvp LC 펌프들, SPD-M20A PDA UV-검출기(254 nM으로 작동함) 및 shimadzu CBM-20A 시스템 제어기로 구성하였다. Gilson 215를 자동 샘플러로 사용하였다. Metalox 모델 200-C를 컬럼 오븐으로 사용하였고, 컬럼 온도는 60℃로 하였다. Gilson 모델 841(1 마이크로리터 루프)을 주입기로 사용하였다. Sedere Sedex 85를 ELS 검출기로 사용하였다.
LC-조건:
컬럼: Waters Symmetry C-18. 4.6 x 30 mm. 3.5 μm, 이성분 구배 용매 조성: 용매 A: 100% 물, 0.05% TFA, 및 용매 B: 95% ACN, 5% H2O, 0.035% TFA, 3.3 ml/분, 60℃에서 작동
주입 부피: 10 μl(컬럼에 1 μl 주입)
구배: 2.4분 이내 10% B 내지 100% B,
0.4분 이내 10% B
총 시행 시간: 2.8분
방법 131:
양이온 모드에서 작동하는 APPI-source를 구비한 Sciex API150EX에서 LC-MS를 시행하였다. HPLC는 Shimadzu LC10-ADvp LC 펌프들, SPD-M20A PDA UV-검출기(254 nM으로 작동함) 및 shimadzu CBM-20A 시스템 제어기로 구성하였다. Gilson 215를 자동 샘플러로 사용하였다. Jones Chromatography 7990R을 컬럼 오븐으로 사용하였고, 컬럼 온도는 60℃로 하였다. Sedere Sedex 85를 ELS 검출기로 사용하였다.
LC-조건:
컬럼: Waters Symmetry C-18. 4.6 x 30 mm. 3.5 μm, 이성분 구배 용매 조성: 용매 A: 0.05% v/v TFA-함유 물, 및 용매 B: 0.05% TFA-함유 메탄올, 3.0 ml/분, 60℃에서 작동
주입 부피: 10 μl(컬럼에 1 μl 주입)
구배:
0.01분 17% B (v/v)
0.27분 28% B (v/v)
0.53분 39% B (v/v)
0.80분 50% B (v/v)
1.07분 59% B (v/v)
1.34분 68% B (v/v)
1.60분 78% B (v/v)
1.87분 86% B (v/v)
2.14분 93% B (v/v)
2.38분 100% B (v/v)
2.40분 17% B (v/v)
2.80분 17% B (v/v)
총 시행 시간: 2.8분
방법 132:
양이온 모드에서 작동하는 APPI-source를 구비한 Sciex API150EX에서 LC-MS를 시행하였다. HPLC는 Shimadzu LC10-ADvp LC 펌프들, SPD-M20A PDA 검출기(254 nM으로 작동함) 및 SCL-10A 시스템 제어기로 구성하였다. Gilson 215를 자동 샘플러로 사용하였다. Jones Chromatography 7990R을 컬럼 오븐으로 사용하고, Sedere Sedex 85를 ELS 검출기로 사용하였다.
LC-조건:
컬럼: Waters Symmetry C-18. 4.6 x 30 mm. 3.5 μm, 이성분 구배 용매 조성: 용매 A: 물 + 0.05% TFA, 및 용매 B: 메탄올 + 0.05% TFA, 2.5 ml/분, 60℃에서 작동
구배:
0.01분 5% B
2.38분 100% B
2.40분 5% B
2.80분 5% B
총 시행 시간: 2.8분
방법 350:
양이온 모드에서 작동하는 APPI-source를 구비한 Sciex API300에서 LC-MS를 시행하였다. UPLC는 컬럼 매니저, 이성분 용매 매니저, 샘플 오거나이저, PDA 검출기(254 nM으로 작동함) 및 ELS 검출기를 포함한 Waters Aquity로 구성하였다.
LC-조건:
컬럼: Waters Aquity UPLC BEH C-18. 2.1 x 50 mm. 1.7 μm, 이성분 구배 용매 조성: 용매 A: 물 + 0.05% TFA, 및 용매 B: 5% 물-함유 95% 아세토니트릴 + 0.03% TFA, 1.2 ml/분, 60℃에서 작동
구배: 시간(분) %B
0.00 10.0
1.00 100.0
1.01 10.0
1.15 10.0
총 시행 시간: 1.15분
대기압 화학적 이온화 기능을 갖는 PE Sciex API 150EX 기기로 분취 LC-MS 정제를 수행하였다. 컬럼: 50 X 20 mm YMC ODS-A (입자 크기: 5 μm); 방법: 선형 구배 용리 - 7분 이내 A:B = 80:20 내지 0:100, 유량 22.7 mL/분. 스플릿-플로우 MS 검출법에 의해 분획물을 채취하였다.
Bruker Avance AV500 기기로 500.13 MHz에서 또는 Bruker Avance Ultrashield plus 기기로 600.16 MHz에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 내부 참조 표준으로서 TMS를 사용하였다. 화학적 이동값은 ppm로 표현하였다. NMR 신호의 다중도에는 다음과 같은 약어들이 사용된다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, qui = 오중항, h = 육중항, dd = 더블 이중항, dt = 더블 삼중항, dq = 더블 사중항, td = 이중항의 삼중함, tt = 삼중항의 삼중항, m = 다중항, br s = 광대역 단일항 및 br = 광대역 신호.
약어들은 ACS Style Guide: "The ACS Styleguide - A manual for authors and editors" Janet S. Dodd, Ed. 1997, ISBN: 0841234620을 따른다.
중간체의 제조
반응식 1에 나타낸 화학식 IV의 포스포늄염은 당해 기술분야에서 숙련된 화학자들에 공지되어 있고 예컨대 WO-2011072696, WO-2011072694 및 WO-2009152825에 기재된 것과 같은 방법들에 의해, 화학식 IV의 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시켜 쉽게 수득될 수 있다(위의 반응식 1을 참조). 화학식 V의 알데하이드는 구입하거나, 문헌에 기재된 방법으로 수득할 수 있다. 예컨대, Organometallics (2011), 30(5), 1008-1012; Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(24), 8663-8678; Chemical Communications (2010), 46(35), 6554-6556; Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(5); Science of Synthesis (2005), 15 389-549; Journal of the Chemical Society (1932); Journal of the American Chemical Society (1941), 63 2654-5를 참조한다.
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-퀴놀린-6-카 보니트 릴
Figure pct00006
건조 테트라하이드로퓨란(6 mL, 80 mmol) 중의 (5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드(0.222 g, 0.483 mmol) 및 2-포르닐-퀴놀린-6-카보니트릴(80 mg, 0.4 mmol)의 현탁액에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(66 uL, 0.44 mmol)을 첨가하고(잠시 동안 반응 혼합물이 약간 황색으로 변하였으며, 침전으로 인해 특성이 변화됨), 이 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 회전식 증발시켜, THF를 증발시켰다. 고형물을 DCM에 용해시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다(EtOAc 중 0 내지 30% MeOH). 순수 생성물 2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-퀴놀린-6-카보니트릴이 분획물(10) 중 하나에 침전되었으며, 이를 여과법으로 단리시켰다. 6 mg의 백색 고형물을 수득하였다.
유사한 방식으로 다음과 같은 중간체들을 제조하였다:
2-[2-(5,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-비닐]-퀴놀린,
2-[2-(5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-비닐]-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-퀴놀린,
2-[2-(5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-비닐]-6-메톡시-퀴놀린,
2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-비닐]-퀴놀린,
2-[2-(8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-퀴놀린,
6-플루오로-2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-비닐]-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-비닐]-퀴놀린,
2-[2-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-비닐]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-4-메틸-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-4-메톡시-퀴놀린,
4-메톡시-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-비닐]-퀴놀린,
4-메톡시-2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-비닐]-퀴놀린,
4-메틸-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-비닐]-퀴놀린,
2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-비닐]-4-메틸-퀴놀린,
4-클로로-8-플루오로-2-[(E)-2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-비닐]-퀴놀린,
8-플루오로-2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-비닐]-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-7-플루오로-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-플루오로-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-플루오로-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-4-플루오로-퀴놀린,
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-플루오로-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-7-플루오로-4-메톡시-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-7-플루오로-퀴놀린-4-올,
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-플루오로-4-메톡시-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-플루오로-퀴놀린-4-올,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-5-플루오로-퀴놀린,
7-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-비닐]-6-이소프로필-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-5,7-디플루오로-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-5,6,8-트리플루오로-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6,8-디플루오로-퀴놀린,
6-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-플루오로-8-메틸-퀴놀린,
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린,
6-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린,
7-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-퀴놀린-6-카보니트릴,
7-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴놀린,
6-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-퀴놀린,
6-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-8-플루오로-퀴놀린,
8-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-메틸-퀴놀린,
5,7-디클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-퀴놀린.
본 발명에 따른 화합물의 제조
실시예 1: 2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6- 트리플루오로메틸 -퀴놀린
Figure pct00007
건조 N,N-디메틸포름아미드(25 mL, 320 mmol)에 (5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일메틸)-트리페닐-포스포늄 클로라이드(0.48 g, 1.0 mmol) 및 6-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-카브알데하이드(0.24 g, 1.0 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.16 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고(반응 혼합물이 더 어두운 색으로 변함), 이 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물은 침전 현상을 나타내었다.
침전물을 여과시키고, 물과 디에틸에테르로 세정하였다. 필터 상에서 진공압으로 건조시킨 후, 진공 하에서 2시간 동안 60℃에서 건조시켰다. 필터 덩어리: 최종 생성물 2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-트리플루오로메틸-퀴놀린을 함유한 백색 고형물. LC-MS: m/z =369.7 (MH+). Rt = 1.96분, 방법 = 131.
유사한 방식으로 다음과 같은 화합물들을 제조하였다:
2-[(E)-2-(5,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-비닐]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 301.1 (MH+). Rt = 0.55분, 방법 = 111;
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-트리플루오로메톡시-퀴놀린 LC-MS: m/z = 386.1, Rt = 1.97분, 방법 = 131;
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-6-시아노-퀴놀린 LC-MS: m/z = 327.3, Rt = 1.97분, 방법 = 131;
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-7-메톡시-퀴놀린 LC-MS: m/z = 332.1, Rt = 1.22분, 방법 = 131;
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-5-메톡시-퀴놀린 LC-MS: m/z = 332.2, Rt = 1.41분, 방법 = 131.
실시예 2: 6-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1,3-디 옥솔로[4,5-g]퀴 놀린
Figure pct00008
6-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1,3-디옥솔로[4,5-g]퀴놀린(0.183 g, 0.530 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(11 mL, 140 mmol)에 용해시켰다. [B] p-톨루엔술포닐하이드라지드(0.296 g, 1.59 mmol; 공급업체 = Avocado)를 첨가하고, 이렇게 얻은 반응물을 130℃에서 아르곤 분위기 하에 밤새 교반하였다. LC-MS를 수행한 결과, 거의 모두 전환된 것으로 나타났다. 이 혼합물에 0.100 g [B]를 첨가하고, 130C에서 2일 동안 교반하였다.
DMF를 증발시켰다. 이에 생성된 고형물을 50 mL EtOAc에 용해시키고, 2 x 25 mL sat. NaHCO3으로 추출한 다음, 50 mL 염수(brine)로 세정하였다. 유기층을 회전식 증발시키고, EtOAc: 헵탄(1:1)에 이어 EtOAc 내 0 내지 30% MeOH를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 40 mg의 고형물을 수득하였다. LC-MS: m/z =348.4 (MH+). Rt = 0.34분, 방법 = 350.
유사한 방식으로 다음과 같은 화합물들을 제조하였다:
2-[2-(5,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 303.4 (MH+). Rt = 0.34분, 방법 = 111;
2-[2-(5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 304.3 (MH+). Rt = 0.46분, 방법 = 111;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 304.3 (MH+). Rt = 0.61분, 방법 = 131;
2-[2-(5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-에틸]-6-메톡시-퀴놀린 LC-MS: m/z = 334.5 (MH+). Rt = 0.62분, 방법 = 131;
2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 319.1 (MH+). Rt = 0.71분, 방법 = 131;
2-[2-(8-에틸-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-6-플루오로-퀴놀린 LC-MS: m/z = 335.2 (MH+). Rt = 1.12분, 방법 = 131;
6-플루오로-2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 337.5 (MH+). Rt = 0.96분, 방법 = 131;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 303.5 (MH+). Rt = 0.76분, 방법 = 131;
2-[2-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸]-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올 LC-MS: m/z = 323.1 (MH+). Rt = 0.41분, 방법 = 350;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-4-메틸-퀴놀린 LC-MS: m/z = 318.2 (MH+). Rt = 0.83분, 방법 = 131;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-4-메톡시-퀴놀린 LC-MS: m/z = 334.5 (MH+). Rt = 0.9분, 방법 = 131;
4-메톡시-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 319.2 (MH+). Rt = 0.93분, 방법 = 131;
4-메톡시-2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 349.1 (MH+). Rt = 1.01분, 방법 = 131;
4-메틸-2-[2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 303.4 (MH+). Rt = 0.85분, 방법 = 131;
2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-4-메틸-퀴놀린 LC-MS: m/z = 333.2 (MH+). Rt = 0.95분, 방법 = 131;
4-클로로-8-플루오로-2-[(E)-2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-비닐]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 369.2 (MH+). Rt = 1.98분, 방법 = 131;
8-플루오로-2-[2-(8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 337.5 (MH+). Rt = 1.32분, 방법 = 131;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-7-플루오로-퀴놀린 LC-MS: m/z = 321.8 (MH+). Rt = 0.43분, 방법 = 350;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-플루오로-퀴놀린 LC-MS: m/z = 322.1 (MH+). Rt = 0.44분, 방법 = 350;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-4-플루오로-퀴놀린 LC-MS: m/z = 321.9 (MH+). Rt = 0.44분, 방법 = 350;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-7-플루오로-4-메톡시-퀴놀린 LC-MS: m/z = 352.3 (MH+). Rt = 0.87분, 방법 = 131;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-7-플루오로-퀴놀린-4-올 LC-MS: m/z = 338.4 (MH+). Rt = 1.08분, 방법 = 131;
2-[(E)-2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린 LC-MS: m/z = 370.2 (MH+). Rt = 0.79분, 방법 = 350;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-플루오로-4-메톡시-퀴놀린 LC-MS: m/z = 352.3 (MH+). Rt = 0.9분, 방법 = 131;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린 LC-MS: m/z = 372.3 (MH+). Rt = 0.61분, 방법 = 350;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-플루오로-퀴놀린-4-올 LC-MS: m/z = 338.1 (MH+). Rt = 1.05분, 방법 = 131;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-5-플루오로-퀴놀린 LC-MS: m/z = 322.1 (MH+). Rt = 1.25분, 방법 = 131;
7-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 338.3 (MH+). Rt = 1.82분, 방법 = 132;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-에틸]-6-이소프로필-퀴놀린 LC-MS: m/z = 346.2 (MH+). Rt = 0.47분, 방법 = 350;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 LC-MS: m/z = 339.8 (MH+). Rt = 0.57분, 방법 = 350;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-5,6,8-트리플루오로-퀴놀린 LC-MS: m/z = 358.4 (MH+). Rt = 0.67분, 방법 = 350;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6,8-디플루오로-퀴놀린 LC-MS: m/z = 339.7 (MH+). Rt = 0.6분, 방법 = 350;
6-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린 LC-MS: m/z = 348.4 (MH+). Rt = 0.34분, 방법 = 350;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-플루오로-8-메틸-퀴놀린 LC-MS: m/z = 336.3 (MH+). Rt = 0.57분, 방법 = 350;
2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린 LC-MS: m/z = 336.3 (MH+). Rt = 0.41분, 방법 = 350;
6-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린 LC-MS: m/z = 384.2 (MH+). Rt = 1.6분, 방법 = 131;
7-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-퀴놀린-6-카보니트릴 LC-MS: m/z = 363.2 (MH+). Rt = 1.61분, 방법 = 131;
7-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴놀린 LC-MS: m/z = 362.3 (MH+). Rt = 0.82분, 방법 = 131;
6-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 338.3 (MH+). Rt = 1.31분, 방법 = 131;
6-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-8-플루오로-퀴놀린 LC-MS: m/z = 356.2 (MH+). Rt = 1.72분, 방법 = 131;
8-클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-6-메틸-퀴놀린 LC-MS: m/z = 352.4 (MH+). Rt = 1.7분, 방법 = 131;
5,7-디클로로-2-[2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-퀴놀린 LC-MS: m/z = 372.0 (MH+). Rt = 2.01분, 방법 = 131.
약리학적 시험
PDE10A 효소
PDE 분석에 사용하기 위한 활성 PDE10A 효소를 여러 방식으로 제조하였다 (Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K. et al. Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127 및 Soderling, S. et al. Proc.Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076). PDE10A는 촉매 도메인을 발현하는 한, 전장 단백질 또는 단축단백질로서 발현될 수 있다. PDE10A는 다양한 세포 유형, 예를 들어 곤충 세포 또는 대장균에서 생성될 수 있다. 촉매적 활성 PDE10A를 수득하는 방법의 한 예는 다음과 같다: 인간 PDE10A 의 촉매 도메인 (수납 번호 NP 006652 의 서열로부터의 아미노산 440~779)을 표준 RT-PCR에 의해 전체 인간 뇌 전체 RNA로부터 증폭시키고, pET28a 벡터(Novagen)의 BamH1 및 Xho1 부위 내로 클로닝 하였다. 표준 프로토콜에 따라 대장균에서 발현시켰다. 간단히 말하자면, 발현 플라스미드를 BL21(DE3) 대장균주로 변형시켜, 상기 세포로 접종한 배양물 50 ㎖가 0.4~0.6의 OD600으로 증식될 수 있게 한 후 단백질 발현을 0.5 mM IPTG로 유도하였다. 유도 단계에 이어서, 상기 세포를 밤새 실온에서 배양한 후, 세포를 원심분리로 수거하였다. PDE10A를 발현하는 세포를 12 ㎖(50 mM TRIS-HCl-pH8.0, 1 mM MgCl2 및 프로테아제 저해제) 중에 재현탁시켰다. 세포를 초음파처리로 용해하고, 모든 세포를 용해한 후, TritonX100을 Novagen 프로토콜에 따라 첨가하였다. PDE10A를 Q 세파로오스에서 부분 정제하고, 가장 활성이 높은 분획물들을 모았다.
PDE10A 저해 분석
PDE10A 분석은 예를 들어 다음과 같이 수행할 수 있다: (20-25 % 의 환형 뉴클레오타이드 기질을 전환시키기에 충분한) 일정량의 관련 PDE 효소, 완충제(50 mM HEPES7.6; 10 mM MgCl2; 0.02 % Tween20), 0.1 ㎎/㎖ BSA, 225 pCi의 3H-표지된 환형 뉴클레오타이드 기질, 최종 농도 5 nM로 삼중수소 표지된 cAMP 및 각종량의 저해제를 함유한 60 μL 시료에서 분석을 수행하였다. 환형 뉴클레오타이드 기질을 첨가함으로써 반응을 개시하고, 1 시간 동안 실온에서 반응을 진행시킨 후, 15 μL 8 ㎎/㎖ 이트륨 실리케이트 SPA 비드(Amersham)와 혼합함으로써 종결시켰다. 암실에서 1 시간 동안 비드를 가라앉힌 후, Wallac 1450 Microbeta 카운터로 플레이트 개수를 세었다. 측정된 신호를 저해되지 않은 대조군(100 %)에 대한 활성으로 변환할 수 있으며, IC50 값은 Xlfit 확장 버젼 EXCEL을 사용하여 산출할 수 있다.
펜시클리딘 ( PCP ) 유도된 과잉행동
체중이 20 내지 25 g 나가는 수컷 마우스(NMRI, Charles River)를 사용하였다. 시험 화합물(5 ㎎/kg) + PCP(2.3 ㎎/kg)를 받을 군, 및 시험 화합물 + PCP 또는 비히클만 주사되는 병행 대조군 각각에서 8 마리의 마우스를 사용하였다. 주사량은 10 ㎖/kg로 하였다. 방해받지 않는 방에서 보통의 밝은 조건에서 실험하였다. 피하 투여되는 PCP 주사 60분 전에, 경구로 시험 물질을 주입하였다.
PCP 주사 직후, 특별 디자인된 검사 우리(20 ㎝ x 32 ㎝)에 마우스들을 따로따로 있게 하였다. 4 ㎝ 이격된 광전지 및 5X8 적외선 광원들을 통해 활성을 측정하였다. 우리의 바닥 위 1.8 ㎝로 광빔을 통과시켰다. 운동 횟수를 기록할 때에는 인접한 광빔들을 차단함으로써, 마우스의 자세 변화(stationary movement)에 의해 야기된 횟수를 세지 않도록 한다.
1시간 동안 5분 간격으로 운동을 기록하였다. 아래와 같은 방식으로 1시간-거동 시험 기간 동안 전체 횟수에 미치는 약물 효과를 산정하였다:
PCP 없이 비히클 치료에 의해 유도된 평균 운동성을 기준치로 사용하였다. 이에 따라, 100%의 PCP 효과는 (전체 움직임 횟수) - (기준치)로 산정되었다. 따라서, 시험 화합물을 받은 군에서의 반응은 (전체 움직임 횟수) - (기준치)로 결정하고, 병행 PCP 대조군에서 기록된 유사한 결과를 퍼센트로 표현하였다. 반응 퍼센트를 저해 퍼센트로 전환하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 다형체:
    Figure pct00009

    (화학식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시, 할로겐, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로 이루어진 군에서 개별적으로 선택되고;
    -L은 -CH2-CH2- 및 -CH=CH- 중에서 선택된 연결기이고;
    HET는 하기로 이루어진 군
    Figure pct00010

    (화학식에서, HET 내 탄소-결합 수소들 중 하나 이상은 최대 3개의, C1-C6 알킬; 할로겐; 시아노, 할로(C1-C6)알킬; 아릴, 알콕시 및 C1-C6 하이드록시알킬 중에서 개별적으로 선택된 치환기 R7, R8 및 R9로 임의로 치환될 수 있고;
    *는 부착 지점을 나타냄)
    으로 이루어진 군에서 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, R1 내지 R6 중 하나 이상은 하나 이상의 F로 치환된 C1-C3 알킬 및 비치환된 C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 내지 R6 중 하나 이상은 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1 내지 R6 중 하나 이상은 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, -L-은 -CH2-CH2-인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, -L-은 -CH=CH-인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, HET는 하기로 이루어진 군
    Figure pct00011

    (화학식에서, *는 부착 지점을 나타냄)에서 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, HET는 C1-C6 알킬, 이를테면 메틸; 할로겐, 이를테면 염소 또는 브롬; 시아노; 할로(C1-C6)알킬, 이를테면 트리플루오로메틸; 아릴, 이를테면 페닐; 및 C1-C6 하이드록시알킬, 이를테면 CH2CH2OH로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환기 R7으로 치환되는 것인 화합물.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, HET는 C1-C6 알킬, 이를테면 메틸; 할로겐, 이를테면 염소 또는 브롬; 시아노; 할로(C1-C6)알킬, 이를테면 트리플루오로메틸; 아릴, 이를테면 페닐; 및 C1-C6 하이드록시알킬, 이를테면 CH2CH2OH로 이루어진 군에서 개별적으로 선택된, 두 개의 치환기 R7 및 R8로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제1항 또는 제8항에 있어서, HET는 C1-C6 알킬, 이를테면 메틸; 할로겐, 이를테면 염소 또는 브롬; 시아노; 할로(C1-C6)알킬, 이를테면 트리플루오로메틸; 아릴, 이를테면 페닐; 및 C1-C6 하이드록시알킬, 이를테면 CH2CH2OH로 이루어진 군에서 개별적으로 선택된, 세 개의 치환기 R7, R8 및 R9로 치환되는 것인 화합물.
  11. 제1항 또는 제8항에 있어서, HET는 비치환되는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, HET는 (5,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일), 5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일), (5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일), (8-메톡시-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일) 및 5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  13. 약제로 사용되는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량, 및
    약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제
    를 포함하는 약학적 조성물.
  15. 퇴행성 신경 장애 또는 정신 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
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