UA111871C2 - Хінолінове похідне як інгібітор ферменту pde10a - Google Patents

Хінолінове похідне як інгібітор ферменту pde10a Download PDF

Info

Publication number
UA111871C2
UA111871C2 UAA201407913A UAA201407913A UA111871C2 UA 111871 C2 UA111871 C2 UA 111871C2 UA A201407913 A UAA201407913 A UA A201407913A UA A201407913 A UAA201407913 A UA A201407913A UA 111871 C2 UA111871 C2 UA 111871C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dimethyl
quinoline
pyrazin
ethyl
minutes
Prior art date
Application number
UAA201407913A
Other languages
English (en)
Inventor
Ян Кехлер
Якоб Нільсен
Аск Пюшл
Джон Пол Кілберн
Мортен Ланґґор
Original Assignee
Х. Луннбек А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48667762&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA111871(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Луннбек А/С filed Critical Х. Луннбек А/С
Publication of UA111871C2 publication Critical patent/UA111871C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Винахід стосується хінолінових похідних, вибраних з групи, що складається з 7-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піразин-2-іл)етил)-2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-g]хіноліну, 6-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піразин-2-іл)етил)-[1,3]діоксоло[4,5-g]хіноліну, 2-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піразин-2-іл)етил)-6-фторхіноліну і 2-(2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піразин-2-іл)етил)-7-фторхіноліну та їх фармацевтично прийнятних солей, які є інгібіторами ферменту PDE10A і як такі застосовуються для лікування нейродегенеративних і психічних розладів.

Description

Галузь винаходу
Даний винахід відноситься до хінолінових похідних, які є інгібіторами ферменту РОЕТОА і як такі застосовуються для лікування нейродегенеративних і психічних розладів. Зокрема, даний винахід відноситься до сполук, які є високо селективними щодо РОЕ10 порівняно з іншими підтипами РОЕ. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки за даним винаходом, і до способів лікування розладів з використанням сполук за даним винаходом.
Передумови винаходу
Циклічні нуклеотиди, циклічний аденозинмонофосфат (САМР) і циклічний гуанозинмонофосфат (сСОМР), функціонують як внутріклітинні вторинні месенджери, що регулюють великий ряд процесів в нейронах. Внутріклітинні САМР ії СОМР утворюються аденіл- і гуанілциклазами, а руйнуються фосфодіестеразами (РОЕ) циклічних нуклеотидів шляхом гідролізу циклічних нуклеотидів в відповідні їм нуклеотидмонофосфати.
Фосфодіестераза 10А (РОЕТОА) є фосфодіестеразою з подвійною специфічністю, яка може перетворювати і САМР на АМР, і СОМР на СМР (Зоадегіїпо, 5. єї а!. Ргос. Маї). Асай. 5сі. 1999, 96, 7071-7076). РОЕТОА спочатку експресується в нейронах в смугастому тілі, прилеглому ядрі ї в нюховому бугорці (Коїега, 9. єї аі. Віоспет. Віорпуз. Нез. ботт. 1999, 261, 551-557, і беедег,
Т.Е. ег а). Вгаіп Незеагсі, 2003, 985, 113-126).
Дослідження показують, що в головному мозку РОЕ1О експресується на високих рівнях серединними шипіковими нейронами (М5М) хвостатого ядра, прилеглого ядра і відповідними нейронами нюхового бугорка. МОМ експресує два функціональних класи нейронів: клас О1, що експресує дофамінові рецептори 0, і клас О2, що експресує дофамінові рецептори О». Клас 0: нейронів є частиною "прямого" стріарного шляху виходу, який в цілому функціонує з полегшенням поведінкових реакцій. Клас О2 нейронів є частиною "непрямого" стріарного шляху виходу, який функціонує з пригніченням поведінкових реакцій, які конкурують з реакціями, полегшеними "прямим" шляхом.
Антагонізм дофамінових рецепторів ЮО2 добре доведений при лікуванні шизофренії. З 1950-х років антагонізм дофамінових рецепторів Ю2 є основним в лікуванні психозів, і усі ефективні антипсихотичні лікарські засоби антагонізують рецептори Ю»2. Дії 0», імовірно,
Зо опосередковуються, перш за все, нейронами в смугастому тілі, прилеглому ядрі і в нюховому бугорці, оскільки ці зони отримують щільні дофамінергічні проекції і характеризуються сильнішою експресією рецепторів О2 (Копгаді, С. апа НескКегв, 5. Зосівєїу ої Віоіодіса! Рзуспіату, 2001, 50, 729-742).
Оскільки РОЕТОА в даному контексті характеризується переважним профілем експресії з високою і відносно специфічною експресією в нейронах в смугастому тілі, прилеглому ядрі і в нюховому бугорці, інгібування РОЕТОА, імовірно, характеризується ефектами, подібними антагонізму рецепторів О»5, і тому має антипсихотичні ефекти.
Тоді як передбачається, що інгібування РОЕТОА почасти імітує антагонізм рецепторів Ю», очікується, що воно характеризується іншим профілем. Рецептор О2 містить компоненти передачі сигналу крім САМР (Меме, К. А. єї аЇ. дУоштаї ої Весеріогїх апа 5ідпа! Тгапзаисіп 2004, 24, 165-205), у зв'язку з чим взаємодія з САМР шляхом інгібування РОЕТОА може знижувати ризик екстрапірамідальних побічних ефектів, які помітні при сильному антагонізмі О». І навпаки, інгібування РОЕТОА може мати деякі ефекти, не помітні при антагонізмі рецепторів Ю». Також
РОЕТОА експресується в стріарних нейронах, що експресують рецептори ОО: (5еедег, Т. Р. єї а.
Вгаїп Незеєагсі, 2003,955,113-126).
Крім того, оскільки агонізм рецепторів ЮОї призводить до стимуляції аденілатциклази і до підвищення в результаті рівнів САМР, інгібування РОЕТОА, імовірно, також характеризується ефектами, які імітують агонізм рецепторів 01.
Нарешті, інгібування РОЕТОА буде не тільки підвищувати рівні САМР в клітинах, але також, як передбачається, може підвищувати рівні СМР, оскільки РОЕТОА є фосфодіестеразою з подвійною специфічністю. СМР активує ряд цільових білків в клітинах, подібно САМР, а також взаємодіє з шляхами передачі сигналу САМР.
На закінчення, інгібування РОЕТОА, імовірно, деякою мірою імітує антагонізм рецептора 02 і, тому, має антипсихотичний ефект, але профіль може відрізнятися від профілю, що спостерігається з класичними антагоністами рецепторів О».
Інгібітор, РОЕТОА папаверин, як показано, є активним на декількох антипсихотичних моделях. Папаверин потенціював каталептичний ефект антагоніста рецептора О2 галоперидолу у щурів, але сам по собі не викликав каталепсії (М/о 03/093499). Папаверин знижував гіперактивність у щурів, індуковану РСР, тоді як зниження індукованої амфетаміном бо гіперактивності було незначним (М/О 03/093499). Ці моделі підтверджують, що інгібування
РОЕТОА володіє класичним антипсихотичним потенціалом, який можна було б припустити з вищенаведених теоретичних міркувань. Крім того, в УМО 03/093499 розкривається застосування селективних інгібіторів РОЕТО для лікування асоційованих неврологічних і психічних розладів.
Більш того, інгібування РОЕТОА скасовує субхронічні індуковані РСР дефіцити в зрушенні уваги у щурів (Кодеїег еї а). Еийг. у. Мешйговсі. 2005, 4, 1070-1076). Ця модель підтверджує, що інгібування РОЕТОА може полегшувати когнітивні дефіцити, що асоціюються з шизофренією.
Тканинний розподіл РОЕТОА показує, що інгібітори РОЕТОА можна застосовувати для підвищення рівнів САМР та/або соМР в клітинах, які експресують фермент РОЕТОА, особливо, в нейронах, що містять базальні ганглії, і інгібітори РОЕТОА за даним винаходом, тому, будуть застосовуватися при лікуванні низки асоційованих нейропсихічних станів, що залучають базальні ганглії, таких як неврологічні і психічні розлади, шизофренія, біполярний розлад, психоз, обсесивно-компульсивний розлад і залежність, і можуть мати перевагу, що полягає у відсутності небажаних побічних ефектів, які асоціюються з наявними на ринку терапевтичними засобами.
Крім того, останні публікації (МО 2005/120514, МО 2005012485, Сапіїп еї аї, Віоогдапіс 8.
Меадісіпа! Спетівігу І ейегв 17 (2007) 2869-2873) підтверджують, що інгібітори РОЕТОА можуть застосовуватися для лікування ожиріння і інсулінонезалежного цукрового діабету.
Крім того, останні публікації підтверджують, що інгібітори РОЕТОА можуть застосовуватися для лікування хвороби Хантінгтона (Сіатра еї а. Ріо5 Опе 2010, 5(10), Сіатра єї аї.
Меишгобіоіоду ої Оізеазе (2009), 34(3), 450-456, Небрб єї а. Сиштепі Оріпіоп іп Рпаптасоіоду 2007, 7(1), 86-92).
Піролодигідроізохіноліни та їх варіанти розкриваються як інгібітори РОЕТО в МО 05/031259 і
МО 05/02579. Заміщені піперидинілом хіназоліни і ізохіноліни, які слугують інгібіторами РОЕ10, розкриваються в УМО 05/82883. В УМО 06/11040 розкриваються заміщені хіназолінові та ізохінолінові сполуки, які слугують інгібіторами РОЕТО. В 05 20050182079 розкриваються заміщені тетрагідроізохінолінілові похідні хіназоліну і ізохіноліну, які слугують ефективними інгібіторами фосфодіестерази (РОЕ). Зокрема, 5 20050182079 стосується зазначених сполук, які є селективними інгібіторами РОЕ10. Аналогічним чином, в 5 20060019975 розкриваються піперидинові похідні хіназоліну і ізохіноліну, які слугують ефективними інгібіторами
Зо фосфодіестерази (РОЕ). Також 05 20060019975 стосується сполук, які є селективними інгібіторами РОЕ10. В М/О 06/028957 розкриваються цинолінові похідні як інгібітори РОЕ10О для лікування психічних і неврологічних синдромів. В УМО 09/152825 розкриваються фенілімідазольні похідні як сполуки, що слугують інгібіторами РОЕ10.
Однак, ці розкриття не мають відношення до сполук за даним винаходом, які структурно не є спорідненими будь-яким з відомих інгібіторів РОЕ1О (Кепіег, у). еї аіІ. Ехреп Оріп. ТНег. Раїепів 2007,17, 147-158), і які, як було виявлено авторами даного винаходу, є високо активними та селективними інгібіторами ферменту РОЕТОА.
Даний винахід відноситься до сполук, які є інгібіторами ферменту РОЕТОА і, таким чином, застосовуються для лікування нейродегенеративних та/або психічних розладів, яке не є ефективним для всіх пацієнтів. Однак зберігається потреба в альтернативних способах лікування.
Суть винаходу
Завдання даного винаходу полягає в забезпеченні сполуками, які є селективними інгібіторами ферменту РОЕТОА.
Наступне завдання даного винаходу полягає в забезпеченні сполуками, які мають таку активність і які мають покращену розчинність, метаболічну стабільність та/або біодоступність порівняно з відомими з рівня техніки сполуками.
Інше завдання даного винаходу полягає в забезпеченні ефективного лікування, зокрема, тривалого лікування, пацієнтів-людей без виникнення побічних ефектів, як правило, асоційованих з наявними терапевтичними засобами проти неврологічних і психічних розладів.
Наступні завдання даного винаходу стануть зрозумілими під час читання даного опису.
Детальний опис винаходу
Варіанти здійснення даного винаходу
В першому варіанті здійснення (Е1) даний винахід відноситься до сполук формули І:
ве Я5
А да
НЕТА- АК р р ві как де К1, К2, КЗ, К4, 5 і Кб окремо обрані з групи, що складається з водню, гідроксилу, ціано,
Сі-Свалкілу; С--Свалкокси, галогену, метилендіокси, дифторметилендіокси і етилендіокси; де -І - являє собою лінкер, обраний з -СН2-СНе- і -СНеСН-; де НЕТ обраний з групи, що складається з ятнту са
Й що ож і ж діб т м ше К ши А СЮ.
МК т дю
Н у Ж /; к х ток и мекв де один або декілька зв'язаних з вуглецем воднів в НЕТ необов'язково можуть бути заміщені не більш ніж трьома замісниками К7, К8 і КУ, окремо обраними з С:-Свалкілу; галогену; ціано, галоген(С:-Св)алкілу; арилу, алкокси та С:-Свгідроксіалкілу; і де " означає точку приєднання, а також до їх таутомерів і фармацевтично прийнятних солей і їх поліморфних форм.
В варіанті здійснення (Е2) варіанта здійснення (ЕЇ) один або декілька з К1-Кб обрані з групи, що складається з С.і-Сзалкілу, заміщеного одним або декількома ЕК, і незаміщеного С1-
Сзалкілу.
В варіанті здійснення (ЕЗ) варіанта здійснення (Еї1) або (Е2) один або декілька з К1-Нб обрані з групи, що складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, монофторметилу, дифторметилу і трифторметилу.
В варіанті здійснення (Е4) варіанта здійснення (ЕЇ1) один або декілька з К1-Кб обрані з групи, що складається з метокси, дифторметокси і трифторметокси.
В варіанті здійснення (Е5) варіанта здійснення (Еї1) один або декілька з К1-Кб обрані з групи, що складається з фтору і хлору.
В варіанті здійснення (Еб) будь-якого з варіантів здійснення (Е1) - (Е5) -І - являє собою -СНе-
СН»...
В варіанті здійснення (Е7) будь-якого з варіантів здійснення (Е1) - (Е5) -І- являє собою -
Ссн-сн.-.
В варіанті здійснення (Е8) будь-якого з варіантів здійснення (Е1) - (Е7) НЕТ обраний з групи, що складається з ; ї дек дідтодМ ее фе, » й у; ше я нн ие о ММ вх "М же МК Мет к де НЕТ необов'язково заміщений одним або декількома з К7-К9У, і де " означає точку приєднання.
В варіанті здійснення (Е9У) будь-якого з варіантів здійснення (Еї) - (ЕВ) НЕТ заміщений одним замісником К7, обраним з групи, що складається з С.:-Свалкілу, такого як метил; галогену, такого як хлор або бром; ціано; галоген(С:-Св)алкілу, такого як трифторметил; арилу, такого як феніл; і Сі-Свгідроксіалкілу, такого як СН2СНоОН.
В варіанті здійснення (Е10) будь-якого з варіантів здійснення (ЕТ!) - (ЕВ) НЕТ заміщений двома замісниками К7 і К8, окремо обраними з С:-Свалкілу, такого як метил; галогену, такого як хлор або бром; ціано; галоген(С:і-Св)алкілу, такого як трифторметил; арилу, такого як феніл; і
С:-Свгідроксіалкілу, такого як СНЄСНогОН.
В варіанті здійснення (Е11) будь-якого з варіантів здійснення (Еї1) - (ЕВ) НЕТ заміщений трьома замісниками К7, К8 ї КУ, окремо обраними з С:-Свалкілу, такого як метил; галогену,
такого як хлор або бром; ціано; галоген(С:і-Св)алкілу, такого як трифторметил; арилу, такого як феніл; і Сі-Свгідроксіалкілу, такого як СН2СНоОН.
В варіанті здійснення (Е12) будь-якого з варіантів здійснення (ЕТ) - (Е8) НЕТ є незаміщеним.
В варіанті здійснення (Е13) будь-якого з варіантів здійснення (ЕТ), (Е9), (Е10) ії (Е11) НЕТ заміщений щонайменше одним С:-Свалкілом, таким як метил.
В варіанті здійснення (Е14) будь-якого з варіантів здійснення (Е1) - (Е11) НЕТ обраний з групи, що складається Кк! (5,7-диметил-імідазо|(1,2-а|піримідин-2-ілу), 5,7-диметил-
П1,2,4гриазоло|1,5-а|піримідин-2-ілу), (5,8-диметил-|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-ілу), (8- метокси-5-метил-|(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-ілу) і (5,8-диметил-|(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піридин-2-ілу).
В конкретному варіанті здійснення (Е15) варіанта здійснення (Еї) сполуку обрано з групи сполук, приведених в таблиці 1.
В варіанті здійснення (Е16) будь-якого з варіантів здійснення (Е1) - (Е15) даний винахід відноситься до сполуки формули І або до її фармацевтично прийнятної солі для застосування в якості медичного препарату.
В варіанті здійснення (Е17) будь-якого з варіантів здійснення (Е1) - (Е15) даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач.
В варіанті здійснення (Е18) будь-якого з варіантів здійснення (Е1) - (Е15) даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для отримання медичного препарату для лікування нейродегенеративного або психічного розладу.
Крім того, в варіанті здійснення (Е19) будь-якого з варіантів здійснення (Е1) - (Е15) даний винахід відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає від нейродегенеративного розладу, що передбачає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули
І.
В варіанті здійснення (Е20) будь-якого з варіантів здійснення (Е1) - (Е15) даний винахід відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає від психічного розладу, що передбачає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І.
В варіанті здійснення (Е21) будь-якого з варіантів здійснення (Е1) - (Е15) даний винахід відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає від наркотичної залежності, такої як алкогольна, амфетамінова, кокаїнова або опіатна залежність.
В варіанті здійсненні (Е22) даний винахід відноситься до сполук формули І: вв до ре
Ме тт
НЕТ--- 0-Й и ит Кк
КІ пІ2 1 де К1-Кб і НЕТ описані в будь-якому з попередніх варіантів здійснення (Е1) - (Е14), і -І- являє собою лінкер, обраний з -5-СНе-, -СН2-5- і-С-Сб-.
Визначення замісників
Терміни "галогено" і "галоген", що використовуються в контексті даного винаходу, застосовуються взаємозамінно і відносяться до фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "Сі-Свалкіл" відноситься до насиченого вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю включно. Приклади таких груп включають без обмеження метил, етил, 1 -пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1-бутил і н-гексил. Вираз "Сі-Свгідроксіалкіл" відноситься до Сі-Свалкільної групи, визначеної вище, яка заміщається однією гідроксигрупою. Термін "галоген(С1і-Св)алкіл" відноситься до Сі-Свалкільної групи, визначеної вище, яка заміщається не більш ніж трьома атомами галогену, такої як трифторметил.
Вираз " Сі-Свалкокси" відноситься до насиченої алкоксигрупи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю включно, з відкритою валентністю на кисню. Приклади таких груп включають без обмеження метокси, етокси, н-бутокси, 2-метил- пентокси і н-гексилокси. Алкокси необов'язково може бути заміщений не більш ніж трьома атомами галогену, наприклад, трифторметокси.
Термін "Сз-Свциклоалкіл", як правило, відноситься до циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу або циклооктилу. Вираз "С.:-Свалкіл(Сз-
Св)циклоалкіл" відноситься до Сз-Свциклоалкілу, визначеного вище, який заміщається Сі1-
Свалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом. Приклади таких груп включають без обмеження циклопропілметил.
Термін "гетероциклоалкіл" відноситься до чотири- восьмичленного кільця, що містить атоми вуглецю і до трьох атомів М, О або 5, за умови, що чотири- - восьмичленне кільце не містить сусідні атоми О або сусідні атоми 5. Відкрита валентність знаходиться або на гетероатомі, або на атомі вуглецю. Приклади таких груп включають без обмеження азетидиніл, оксетаніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл і (1,4|діазепаніл. Термін "гідроксигетероциклоалкіл" відноситься до гетероциклоалкілу, визначеного вище, який заміщається однією гідроксигрупою.
Термін " Сі-Свалкіл-гетероциклоалкіл" відноситься до гетероциклоалкілу, визначеного вище, який заміщається Сі-Свалкільною групою. Приклади таких груп включають без обмеження тетрагідропіран-4-іл-метил і 2-морфолін-4-іл-етил.
Термін "арил" відноситься до фенільного кільця, необов'язково заміщеного галогеном, С1-
Свалкілом, Сі-Свалкокси або галоген(С1і-Св)алкілом, визначеними вище. Приклади таких груп включають без обмеження феніл і 4-хлорфеніл.
Термін "Сі-Сварилалкіл" відноситься до арилу, визначеного вище, який заміщається Сі-
Свалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом. Приклади таких груп включають без обмеження бензил і 4-хлорбензил.
В наступному варіанті здійснення один або декілька атомів водню сполуки формули І були заміщені дейтерієм.
Слід зважати, що в контексті даної заявки значення "К1-Кб", "від К1 до Кб" і "КІ, К2, КЗ, Ка4,
К5 і Кб" є однаковими.
Крім того, даний винахід також відноситься до певних варіантів здійснення даного винаходу, які описані нижче.
В окремих варіантах здійснення даного винаходу сполука формули І обрана з наступних конкретних сполук, приведених в таблиці 1, в формі вільної основи, одного або декількох їх таутомерів або їх фармацевтично прийнятної солі. В таблиці 1 приводяться сполуки за даним винаходом і відповідні значення ІСв5о, визначені, як описано в розділі "Аналіз інгібування
РОЕТОА". Кожна зі сполук являє собою окремий варіант здійснення даного винаходу.
Слід розуміти, що різні аспекти, варіанти здійснення, реалізації і ознаки даного винаходу, згадані в даному документі, можуть бути заявлені окремо або в будь-якому поєднанні, як ілюструється наступними прикладами, що не обмежують.
Таблиця 1: Сполуки заданим винаходом і значення Ср
Сполука ІС5о сно ВМ 2-К)-2-(5,7-диметил-імідазої І 2 а піримідин-2-1л)-вів. іпрхножи У ж 21К2)-245,7-лиметилоімідазої Р дхазпіримідин-о-ілі-віні холів |7450 : 2125 слиметил-імілазої і 2-еІнірнміднио-вум ето хінолів М
З-Д слиметил 1 .2,Птрназоло| І. За|іриміднвоосівуетинрхцюн 75 24 б диметна Ше Яррназоло! 5 а|піразин о луетльхінолія 119 2-42405.В-диметил- 1.24 |гриазоло | 1,5-а|піразина-ілу-стизхінолію | 74 ! 2-13-(557димете 2 триазолої 1,5-а|піримідин- 2) етито- о І метоксиехінелій 000 Ї 2-(2-(85-метокси-5-метил 1 2Нерназоло 1,58 |піридин-з-ї1л)-ете пе 13 2-(2-(в-етил-беметия»| 12,4 ериазологі -Б-віпіридин-оілустил фтор» | 25 :
ЕОМ нт др тенден дення дня у в-фуор-а-(а-(8-метокен- 5-мевил- 2 У триазолоЇ 23-х ридиноілі- | 34 ! ее се НИКИ вн ши
Боня Г2трназолої | 5-аниридин втекти | хво 24 2-(2-(6-фтор-хіналінеа ді)четил|і з-метил 2 триазолої | 2- | ЕВ
ВЕЛО хіх есе ПН нт : 2-25 8-лиметих-| 1.2.4 гриазолої 1, 5-азпіразинх а ілчетил | метил- 18 ' 1 2-13(5 б-диметил- 1,2, ерназоло 1,5-аіпіразин-2-іл)-етил|-Яеметоксих | 12 "а-метокеве2-(2-(5-метилч Га триазолої 1,5-а|піридин-2-11)-етил)- 190 хінолін 2000 он 4 метоксяи-2-12-4(8-метокси-5-метид-І1,2,Нтриазолої І 5-аниридин-о» (| 35 І дуеті юнано ши
Р 4-метил-2- 0-5 метил І 2, сриазоло г 5-еірядив- ля інетилі- 140
КН оон пп
С 2428-метокси-5-метил- 2 еряазоо 1,5-а|пі рили -есит я а-хлор-В-фтор-2-105)-А(8-метекси- 5 метил З Церназоло|1,5- 270 ефніридиноо ліні інеліно 200000 Й
В-фтер-2-(2-(8-метокси-5-метил-г і 2. Периазолої 1,5-а|придив-о-іл)» 159 стиліхінояівуД/ Й шт дій пи 1242-05, 8-дикетиле 4 грийзалої 1,5-8|піразни-о- лети. 7-фтор» 115
Ї 2412465, бедиметих- 1 4 Ткриазелої 1.5-а о рази но л)-етил- 6-фтор- ! 24 хінолінї Щ о По о п г 24Г2-(5,8-диметил-| 1.24 ерназалої 1,5-а|птразин-дхіп)-етилі-о-фтор- | 76 і
СКІНОЖНО 8000 тод тсневнаею -
І 2-12-(5Я-двметии ПП хЯ ернвазоло 1 ,5а|пхразнн-2-ілдчетил | 4 -дукор- 28 ! хол шо спот сіння ще 2-КЕ)О 5 Я-лиме вт 24 |грназологі 5-а|піразков о» їл )-вівіщ-о- 190
Сфідріволіно 00000000 пт птн птн а Т2405 Яелиметия 12 урназоло 1.5-а|птразні- я із-етил|-7-фторя ШІ метоксисхінслінї пішли пітнчнсннт 2-(2-(5,8-диметил-| 122-А)триазоло 1,5-а)кіразин-а- ві етиі фтор» :500
ЖІНОДНЯОК 00000000 нення (с;
ке
Сполука :41С50 2- ЩЕ) 2-(5,в-диметиле 24 |гриззолої 1,5-а|ті рази: ілевініщ- 7» 550 ши "трифторметил-хінолів І й шк 225, В-пяметна ПЛ ерназолої 1.5-Дві разин-2-іл)-етваффтореос | 14 ше
СМЕТОЕСН КО ння ПО в КОН 1 24245,8-диметил- 12,4 |гриазолої 1,5-а ій разин-2-іл)-етилі- 7» іа) 2-25, 8-диметил- 2. Угривзолої 15558) разин»е 21л)-етих1-б-фтор- т--
ХіноліняЯот о | : 2-25, В-диметня- ПЗ Ігриазолої і. З-а|піразин-зілуєтяр юр 16 хінін ши ши
Т-хлор-о-12-15,8-диметиин-И 2, триазолоїі,3-аіпіразинозяетилі 0059 хан 24245, диметнл 1.2, триазолої 5-сніремілия З іадиній: В ізопропіл-хінолін шк їх 2-|(24(5,в-диметил- 2 Я Ітриазолої 1,5-аініразжно- бірнетия|н5,7- 1 б
ОДИфТОрХОЛН птн шк 133 :8-лиметил- 1 2,Цтриазолої 1.5 перази нон ілу-етилі-5.6,8- і 360
ОЛРИФТОрКіНоті 00000 МИ 1 2-7545 В-диметня- 25 тоназоло 1,55 Цптрази-2-1л)-етщлі-6,85- і 300 і дифторіволік, нн 6-24 5Я-диметил-(1,2,4|гриазолої 1,5-а|нзразин-2-1н )-ехня|- | 3 ! 1. діоксолої Я З-віхінолін шо шин 12-124(5,В-диметил- 1.2 триазолої 1,3-а|піразин-о-іл)еетиліб-фторея 12000 менукноін 2-(2-(5,б-диметил-/ 1254 хривзолої 1.5-а|піразин-д-іл)-етилі-о-фтор-/- 88 метиихінолін 00 6-125(55-днметил-ї 12,4 | трназолої 1,5-а ніразин-2-нірчетилі-?,а- і 520 "дефтор-П З Ідіоксової 4, 5-віхінолім шк : 7-хлор-2-(2-(5,8-диметил- 24 1трийзолої 3, 5а|піразнії-2-11)-етилі- що 125,8-виметия- Я |трназолої 1,5-а|піразин-й-ілчети 3 | 4 ! диплроіідіокснноЇ Я ЕКО нн дну дення беклюр-2-12-45,В-диметин- ПЗ Ж риазоло| 1,5-а|ліразин-іп)четилі|- 182 хтолів нн а бекюр-а-1245 Велиметил- 24 гривзолої іхе-аркіразннооініетилІ8- 240
Я-клор-2-(24(5,6-лиметил- 1,2 триазолої І З-арюразни-о-іліетилі-е | 290 метил-хінотін Аа А А и а 5,7-дихлор-2-123.8-диметил-ї 1,98 |григзоло 1 За птразин-о-ілі-ветилі: 39 хінолін вшшинаиаАанА а ан А А А А А ШИ 3-К83-2-65 В-диметил- 24 |хрназово 1.5 перазин- 2-іло-війене- 2800 Щ трифторметоксиухіноліндї 00000 ння 2-КЕ 25, диметил- 24 триазолої 1,5-а нірави 2-01 )-вінія|)нб- 490 озрифторметиліномй 00000000 тд ння ши 2АТ0Е)-2-05,В-диметел| 12.4 грназоло 1 5ха Пе разние а ллу-нівіт ів 2100 ' піано-хінолін ши о нн и! 3-5 Я диметия- 24 Ісривзолої 1,5-аПвіразинео- ія у-вінілі- 7» 13
МеТОКОКНОЛІН 00000000 о
Сполука ІС50 в Т рЧКТВтНИНННИтТУ Чу чув причин чи чи че чений М
З-Д В-диметии 12254 риазопої .5-аіпразин- мА він ну» 119
В конкретному варіанті здійснення даного винаходу сполуки за даним винаходом мають значення ІСвзо менше 50 нМ, наприклад, в діапазоні 0,2-20 нМ, зокрема, в діапазоні 0,2-10 нМ, наприклад, в діапазоні 0,2-5 НМ.
Фармацевтично прийнятні солі
Даний винахід також відноситься до солей сполук, як правило, фармацевтично прийнятних солей. Такі солі включають фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Кислотно- адитивні солі включають солі неорганічних кислот, а також органічних кислот.
Типові приклади придатних неорганічних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, фосфорну, сірчану, сульфамінову, азотну кислоти і т.п.
Типові приклади придатних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, трифтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, ітаконову, молочну, метансульфонову, малеїнову, яблучну, малонову, мигдалеву, оксалінову, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, метансульфонову, етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, бісметиленсаліцилову, етандисульфонову, глюконову, цитраконову, аспарагінову, стеаринову, пальмітинову, ЕОТА, гліколеву, п-амінобензойну, глутамінову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, теофілін-оцтові кислоти, а також 8- галогентеофіліни, наприклад, 8-бромтеофілін і т.п. Наступні приклади фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислотно-адитивних солей включають фармацевтично прийнятні солі, приведені в Вегде, 5.М. еї аї., У. Рпагт. 5сі. 1977, 66, 2, зміст якої тим самим включено в даний документ за допомогою посилання.
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть існувати в несольватованій, а також в сольватованій формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т.п. Як правило, сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим формам для цілей даного винаходу.
Фармацевтичні композиції
Даний винахід, крім того, відноситься до фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість однієї з конкретних сполук, розкритих в експериментальному розділі в даному документі, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
Сполуки за даним винаходом можна вводити окремо або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами, або однією або декількома дозами.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можна складати з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також будь-якими іншими відомими допоміжними засобами і наповнювачами згідно з традиційними методиками, такими як розкриті в Кептіподіоп:
Тне Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рінагтасу, 191" Єдйіоп, Сеппаго, Ед., Маск Рибіїзпіпуд Со., Еазіоп, РА, 1995.
Фармацевтичні композиції можна спеціально складати для введення будь-яким придатним шляхом, таким як пероральний, ректальний, назальний, легеневий, місцевий (в тому числі букальний і під'язиковий), черезшкірний, інтрацистернальний, інтраперитонеальний, вагінальний і парентеральний (в тому числі підшкірний, внутрішньом'язовий, інтратекальний, внутрішньовенний і внутрішньошкірний) шляхи. Очевидно, що шлях буде залежати від загального стану і віку суб'єкта, що підлягає лікуванню, природи стану, що підлягає лікуванню, і активного інгредієнта.
Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді лікарські форми, такі як капсули, таблетки, драже, пігулки, пастилки, порошки і гранули. За необхідності композиції можна отримувати з покриттями, такими як ентеросолюбільні покриття, або ж їх можна складати із забезпеченням контрольованого вивільнення активного інгредієнта, такого як сповільнене або пролонговане вивільнення, згідно зі способами, добре відомими в рівні техніки.
Рідкі лікарські форми для перорального введення включають розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири.
Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають стерильні водні і неводні ін'єкційні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки, що підлягають відновленню в стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії перед застосуванням. Інші придатні форми введення включають без обмеження супозиторії, аерозолі, мазі, креми, гелі, інгалятори, шкірні пластирі та імплантати.
Типові пероральні дозування варіюють від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Типові пероральні дозування також варіюють від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг маси тіла на добу. Типові пероральні дозування далі варіюють від приблизно 0,05 до приблизно 10 мг/кг маси тіла на добу. Пероральні дозування зазвичай вводять одним або декількома дозуваннями, як правило, одним - трьома дозуваннями на добу. Точне дозування буде залежати від частоти і способу введення, статі, віку, маси і загального стану суб'єкта, що приймає лікування, природи і тяжкості стану, який підлягає лікуванню, і будь-яких супутніх захворювань, що підлягають лікуванню, а також інших факторів, очевидних спеціалістам в даній галузі.
Склади також можуть бути представлені в формі одиничного дозування за допомогою способів, відомих спеціалістам в даній галузі. В якості прикладу типова форма одиничного дозування для перорального введення може містити від приблизно 0,01 до приблизно 1000 мг, від приблизно 0,05 до приблизно 500 мг або від приблизно 0,5 мг до приблизно 200 мг.
У випадку парентеральних шляхів, таких як внутрішньовенне, інтратекальне, внутрішньом'язове і подібне введення, типові дози складають приблизно половину дози, що використовується для перорального введення.
Даний винахід також відноситься до способу отримання фармацевтичної композиції, який передбачає змішування терапевтично ефективної кількості сполуки формули І і щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія або розріджувача. В варіанті здійснення за даним винаходом сполука, використана в вищезгаданому способі, є однією з конкретних сполук, розкритих в експериментальному розділі в даному документі.
Сполуки за даним винаходом зазвичай використовують як вільну речовину або як її фармацевтично прийнятну сіль. Одним прикладом є кислотно-адитивна сіль сполуки, що характеризується застосовністю вільної основи. Якщо сполука формули І містить вільну основу, то такі солі отримують традиційним способом шляхом обробки розчину або суспензії вільної основи формули | молярним еквівалентом фармацевтично прийнятної кислоти. Вище описані типові приклади придатних органічних і неорганічних кислот.
Для парентерального введення можна використовувати розчини сполук формули | в стерильному водному розчині, водному пропіленгліколі, водному вітаміні Е або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні розчини повинні бути належно забуферені, якщо необхідно, а рідкий розріджувач спочатку роблять ізотонічним за допомогою достатньої кількості сольового розчину або глюкози. Водні розчини є особливо придатними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного і внутрішньоперитонеального введення. Сполуки формули І можна легко включити в відоме стерильне водне середовище з використанням стандартних методик, відомих спеціалістам в даній галузі.
Придатні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі,
Зо стерильні водні розчини і різні органічні розчинники. Приклади твердих носіїв включають лактозу, сульфат кальцію, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравійську камедь, стеарат магнію, стеаринову кислоту і нижчі алкілові етери целюлози. Приклади рідких носіїв включають без обмеження сироп, арахісову олію, оливкову олію, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і воду.
Подібним чином, носій або розріджувач може включати будь-які матеріали для сповільненого вивільнення, відомі в рівні техніки, такі як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або змішані з воском. Потім фармацевтичні композиції, утворені шляхом об'єднання сполук формули І з фармацевтично прийнятним носієм, легко вводять рядом лікарських форм, придатних для розкритих шляхів введення. Склади з метою зручності можуть бути представлені в уніфікованій лікарській формі за допомогою відомих в галузі фармацевтики способів.
Придатні для перорального введення склади за даним винаходом можуть бути представлені в вигляді окремих одиниць, таких як капсули або таблетки, кожна з яких містить попередньо задану кількість активного інгредієнта і необов'язково придатний наповнювач. Крім того, перорально доступні склади можуть мати форму порошку або гранул, розчину або суспензії в водній або неводній рідині або емульсії масло-в-воді або вода-в-маслі.
Якщо для перорального введення використовується твердий носій, то препарат може бути таблетованим, поміщеним в тверду желатинову капсулу в формі порошку або пелети, або ж він може бути в формі пласкої таблетки або пастилки. Кількість твердого носія буде суттєво варіюватися, але знаходитися в діапазоні від приблизно 25 мг до приблизно 1 г на дозовану одиницю. Якщо використовується рідкий носій, то препарат може мати форму сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або стерильної ін'єкційної рідини, такої як водна або неводна рідка суспензія або розчин.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна отримувати традиційними відомими в рівні техніки способами. Наприклад, таблетки можна отримувати шляхом змішування активного інгредієнта зі стандартними допоміжними засобами та/або розріджувачами, а потім пресування суміші в традиційній таблетковій машині. Приклади допоміжних засобів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді і т.п. Можна використовувати будь-які інші допоміжні засоби або добавки, що зазвичай застосовуються для таких цілей, такі як барвники, ароматизатори, консерванти і т.п., за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.
Терапевтично ефективна кількість
В даному контексті термін ""ерапевтично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню для лікування, полегшення або часткової зупинки клінічних проявів даного захворювання і її ускладнень при терапевтичному втручанні, що передбачає введення указаної сполуки. Кількість, адекватна для здійснення цього, визначається як "т"ерапевтично ефективна кількість". Ефективні кількості для кожної цілі будуть залежати від тяжкості захворювання або пошкодження, а також від маси і загального стану суб'єкта. Слід розуміти, що визначення відповідного дозування можна досягти з використанням загальноприйнятого експерименту, шляхом побудови матриці значень і тестування різних точок в матриці, що знаходиться в компетенції кваліфікованого лікаря.
В даному контексті терміни "лікування" і "обробка" означають контроль і догляд за пацієнтом з метою боротьби зі станом, таким як захворювання або розлад. Термін призначений для включення повного спектру видів лікування даного стану, від якого страждає пацієнт, таких як введення активної сполуки для полегшення симптомів або ускладнень, для призупинення розвитку захворювання, розладу або стану, для полегшення або пом'якшення симптомів та ускладнень та/або для лікування або усунення захворювання, розладу або стану, а також для запобігання стану, при цьому запобігання слід розуміти як контроль і спостереження пацієнта з метою боротьби із захворюванням, станом або розладом, і він передбачає введення активних сполук для запобігання появи симптомів або ускладнень. При цьому профілактичний (превентивний) і терапевтичний (клінічний) види лікування є двома окремими аспектами даного винаходу. Пацієнтом, що підлягає лікуванню, переважно є ссавець, зокрема людина.
Лікування розладів
Як згадувалося вище, сполуки формули | є інгібіторами ферменту РОЕТОА і як такі застосовуються для лікування асоційованих неврологічних і психічних розладів.
Таким чином, даний винахід відноситься до сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, а також до фармацевтичної композиції, що містить таку сполуку, для застосування в лікуванні нейродегенеративного розладу, психічного розладу або
Зо наркотичної залежності у людей.
В одному варіанті здійснення за даним винаходом нейродегенеративний розлад або стан включає нейродегенерацію стріарних серединних шипікових нейронів у людини. У конкретному варіанті здійснення даного винаходу нейродегенеративним розладом або станом є хвороба
Хантингтона. У наступному варіанті здійснення розладом є дискінезія, асоційована з терапією дофаміновим агоністом.
У варіанті здійснення психічний розлад обраний з групи, що складається з шизофренії, наприклад, параноїдного, дезорганізованого, кататонічного, недиференційованого або резидуального типу; шизофреніформного розладу; шизоафективного розладу, наприклад, маячного типу або депресивного типу; маячного розладу; індукованого речовинами психічного розладу, наприклад, психозу, індукованого алкоголем, амфетаміном, марихуаною, кокаїном, галюциногенами, засобами для інгаляції, опіоїдами або фенциклідином; розладу особистості параноїдного типу та розладу особистості шизоїдного типу.
Даний винахід, крім того, відноситься до способу лікування у людини наркотичної залежності, наприклад, алкогольної, амфетамінової, кокаїнової або ошатної залежності, при цьому спосіб передбачає введення вказаній людині кількості сполуки формули І, ефективної для лікування залежності, такої як наркотична залежність.
Термін "наркотична залежність", як використовується в даному документі, означає патологічне бажання наркотичного засобу і, як правило, характеризується порушеннями мотиваційної сфери, такими як компульсивне спонукання прийняти бажаний наркотичний засіб і епізоди непереборного потягу до нього.
Іншими розладами, які можна лікувати згідно з даним винаходом, є обсесивно/компульсивні розлади, інсулінонезалежний цукровий діабет (МІООМ), синдром Туретта та інші тикові розлади, а також синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (АСНО).
Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами (у тому числі типовим і атиповим антипсихотичним засобом) в лікуванні захворювань або станів, при яких є корисними сполуки за даним винаходом, при цьому комбінація лікарських засобів разом є більш безпечною або більш ефективною, ніж кожний лікарський засіб окремо. Крім того, сполуки за даним винаходом можна використовувати в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими 60 засобами, які лікують, запобігають, регулюють, полегшують або знижують ризик побічних ефектів або токсичності сполук за даним винаходом. Комбінації, застосування і способи лікування за даним винаходом також можуть забезпечувати переваги в лікуванні пацієнтів, які не здатні адекватно відновідаги або які стійкі до інших відомих видів лікування.
Такі інші лікарські засоби можна вводити шляхом і в кількості, що зазвичай застосовуються таким чином, одночасно або послідовно зі сполуками за даним винаходом. Отже, фармацевтичні композиції за даним винаходом включають такі, що містять один або декілька інших активних інгредієнтів на додаток до сполук за даним винаходом. Комбінації можна вводити як частину комбінованого продукту у вигляді уніфікованої лікарської форми, або набору, або лікувального протоколу, де один або декілька додаткових лікарських засобів вводять в окремих лікарських формах як частину режиму лікування.
Термін "нейролептичний засіб", що використовується в даному документі, відноситься до лікарських засобів, які по відношенню до когнітивної функції і поведінки володіють ефектом антипсихотичних лікарських засобів, що зменшують сплутаність свідомості, марення, галюцинації і психомоторне збудження у пацієнтів з психозом. Нейролептичні засоби, також відомі як основні транквілізатори і антипсихотичні лікарські засоби, включають без обмеження типові антипсихотичні лікарські засоби, в тому числі фенотіазини, що додатково розділяють на аліфатичні сполуки, піперидини і піперазини, тіоксантени (наприклад, цисординол), бутирофенони (наприклад, галоперидол), дибензоксазепіни (наприклад, локсапін), дигідроіндолони (наприклад, моліндон), дифенілбутилпіперидини (наприклад, пімозид), і атипові антипсихотичні лікарські засоби, в тому числі бензизоксазоли (наприклад, рисперидон), сертиндол, оланзапін, кветіапін, осанетант і зипрасидон.
Особливо переважними нейролептичними засобами для застосування в даному винаході є сертиндол, оланзапін, рисперидон, кветіапін, арипіпразол, галоперидол, клозапін, зипрасидон і осанетант.
Як використовується в даному документі, і якщо не вказано інше, "нейродегенеративний розлад або стан" відноситься до розладу або стану, який спричинений дисфункцією та/або загибеллю нейронів в центральній нервовій системі. Лікування цих розладів і станів можна полегшувати введенням засобу, що запобігає дисфункції або загибелі нейронів, при ризику цих розладів або станів та/або посилює функцію пошкоджених або здорових нейронів таким чином,
Зо щоб компенсувати втрату функції, спричинену дисфункцією або загибеллю схильних до ризику нейронів. Термін "нейротрофічний засіб", що використовується в даному документі, відноситься до речовини або засобу, що володіє деякими або всіма з цих властивостей.
Всі посилання, включаючи публікації, патентні заявки і патенти, приведені в даному документі, включені за допомогою посилання в даний документ в усій своїй повноті і в тій же мірі, як якщо б кожне посилання було індивідуально і конкретно позначеним для включення за допомогою посилання і приведене в усій своїй повноті (в максимальній мірі, допустимій законом).
Заголовки і підзаголовки використовують в даному документі виключно для зручності, і їх не слід розглядати як ті, що обмежують даний винахід будь-яким чином.
Застосування будь-яких і усіх прикладів або типової фрази (в тому числі "так, наприклад", "наприклад", "для прикладу" і "як такий") в даному описі призначене виключно для кращого висвітлення даного винаходу і не є обмеженням обсягу даного винаходу, якщо не вказано інше.
Цитування і включення патентних документів в даний документ слугує виключно для зручності і не відображає будь-яку оцінку дійсності, патентоздатності та/або здійсненності таких патентних документів.
Даний винахід включає всі модифікації і еквіваленти предмета доданої формули винаходу згідно з чинним законодавством.
Розкритий в даному документі даний винахід буде додатково проілюстровано наступними прикладами, що не є обмежувальними.
Експериментальний розділ
Отримання сполук за даним винаходом
Сполуки загальної формули | за даним винаходом можна отримувати, як описано в наступних схемах реакцій.
Сполуки формули І, де Ї являє собою -СНАСН- або -СНо-СНго-, можна отримувати послідовністю реакцій, показаною на схемі 1.
9 Я - Моно В у: РР; ве Ї Й у
НЕТ-Я т--- 2 НЕТУ вд а що ра т їх пл в основа не я ши сти ве Відновлення чн М. Х в р -- тв пак й отв ще сх все о в т Ї Щі щ ка (де Лю СНУСНУ) ЕВ іно
Схема 1
Конкретно сполуки формули І, де Ї являє собою -СНо-СНе-, можна отримувати відновленням алкену формули І, де Ї являє собою -СНеСН-, гідрогенізацією з використанням каталізатора на основі перехідного металу, такого як метал паладій, разом з джерелом водню, таким як газоподібний водень, гідрокарбонат амонію або циклогексадієн. Указані алкени формули Ї, де І являє собою -СН:СН-, можна отримувати реакцією Віттіга між фосфонієвою сіллю формули ІМ і альдегідом формули М в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, в присутності придатної основи, такої як 1,8-діазабіцикло/5.4.Ф)ундец-7-ен. Фосфонієві солі формули ІМ легко доступні шляхом реакції сполук формули ІМ (див. схему 1 вище) з трифенілфосфіном за допомогою способів, відомих хімікам, які спеціалізуються в даній галузі, і описаних, наприклад, в
МО-2011072696, УУО-2011072694 ії УУО-2009152825. Альдегіди формули М є комерційно доступними або тими, що отримуються за допомогою способів, описаних в літературі, див., наприклад, Огдапоптегїаїййс5 (2011), 30(5), 1008-1012, Чоцта! ої Медісіпаї Спетівігу (2010), 53(24), 8663-8678. Спетісаи! Соттипісайоп5 (2010), 46(35), 6554-6556, ЧдЧоцтаї! ої Медісіпа|!
СПетівігу (2010), 53(5), Зсієпсе ої Зупіпевів (2005), 15 389-549. доштаї ої Ше СНетіса! босівїу (1992), УЧошгпаї! ої Ше Атетісап Спетіса! Зосівєїу (1941), 63 2654-5.
Загальні способи
Аналітичні дані Ї.С-М5 отримували з використанням наступного способу.
Спосіб 111
ЇС-М5 виконували на Зсіех АРІ150ЕХ, обладнаному АРРІ-джерелом, що функціонує в режимі позитивних іонів. НРІ С включала насоси Зпітаайи І С10-Абуир ІС, 5РО-М20А РОА УФ- детектор (що функціонує при 254 нМ) і контролер системи 5пітад7и СВМ-20А. Автоматичний пробовідбірник являв собою сіЇбоп 215. Колонковий термостат являв собою МеїаЇох моделі 200-
С з температурою колонки: 60 "С. Інжектор: біїзоп моделі 841 (1-мікролітрова петля).
Детектор ЕЇ 5 являв собою Зедеге бедех 85.
Умови ІС: колонка являла собою М/аїєег5 БЗуттеїгу С-18, 4,6 х 30 мм, 3,5 мкм, що функціонує при 60 "С з 3,3 мл/хвилина бінарного градієнта, що включає розчинник А: 100 95 НгО 0,05 95 ТРА, і розчинник В: 95 95 АСМ 5 95 НгО 0,035 95 ТЕА.
Об'єм введення: 10 мкл (1 мкл вводили в колонку).
Градієнт: 10 95 В -100 95 В за 2,4 хвилини, 10 95 В за 0,4 хвилини.
Загальний час прогону: 2,8 хвилини.
Спосіб 131
Зо ЇС-М5 виконували на Зсіех АРІ150ЕХ, обладнаному АРРІ-джерелом, що функціонує в режимі позитивних іонів. НРІ С включала насоси Зпітаайи І С10-Абуир ІС, 5РО-М20А РОА УФ- детектор (що функціонує при 254 нМ) і контролер системи Зпітад7и СВМ-20А. Автоматичний пробовідбірник являв собою (ібоп 215. Колонковий термостат являв собою допе5
Спготаїодгарпу 7990К з температурою колонки: 60 "С.
Детектор ЕЇ 5 являв собою Зедеге бедех 85.
Умови ІС: колонка являла собою УмМаїег5 Зупттейу 0-18, 4,6 х 30 мм, 3,5 мкм, що функціонує при 60 "С з 3,0 мл/хвилина бінарного градієнта, що включає розчинник А: НгО з 0,05 95 об'єм/об'єм ТРА, і розчинник В: метанол з 0,05 95 ТЕА.
Об'єм введення: 10 мкл (1 мкл вводили в колонку).
Градієнт: 0,01 хвилини 17 95 В (об'єм /об'єм) 0,27 хвилини 28 95 В (об'єм /об'єм) 0,53 хвилини 39 95 В (об'єм /об'єм) 0,80 хвилини 50 95 В (об'єм /об'єм) 1,07 хвилини 59 95 В (об'єм /об'єм) 1,34 хвилини 68 95 В (об'єм /об'єм) 1,60 хвилини 78 95 В (об'єм /об'єм) 1,87 хвилини 86 95 В (об'єм /об'єм) 2,14 хвилини 93 95 В (об'єм /об'єм) 2,38 хвилини 100 95 В (об'єм /об'єм) 2,40 хвилини 17 95 В (об'єм /об'єм) 2,80 хвилини 17 95 В (об'єм /об'єм)
Загальний час прогону: 2,8 хвилини.
Спосіб 132
ЇС-М5 виконували на Зсіех АРІ150ЕХ, обладнаному АРРІ-джерелом, що функціонує в режимі позитивних іонів. НРІ С включала насоси Зпітайдли І С10-Абуир С, 5РО-М2ОА РОСА детектор (що функціонує при 254 НМ) і контролер системи ЗСІ-10А. Автоматичний пробовідбірник являв собою Сібоп 215. Колонковий термостат являв собою («опе
Спготаїйодгарпу 7990К, і детектор ЕІ 5 являв собою Зедеге Зедех 85.
Умови ІС: колонка являла собою М/аїєег5 БЗуттеїгу С-18, 4,6 х 30 мм, 3,5 мкм, що функціонує при 60 "С з 2,5 мл/хвилина бінарного градієнта, що включає воду ж 0,05 95 ТЕА (А) і метанол ж 0,05 9о ТЕА (В).
Градієнт: 0,01 хвилини 5 95 В, 2,38 хвилини 100 95 В, 2,40 хвилини 5 95 В, 2,80 хвилини 5 95 В.
Загальний час прогону: 2,8 хвилини.
Спосіб 350
ІЇС-М5 виконували на Зсіех АРІЗО0, обладнаному АРРІ-джерелом, що функціонує в режимі позитивних іонів. ШРІ С включала Умаїєг5 Адийу, в тому числі керуючий пристрій колонки, керуючий пристрій подвійного розчинника, підставку для зразка, детектор РОСА (що функціонує при 254 нМ) і детектор ЕЇ 5.
Умови ІС: колонка являла собою УМаїег5 Адийу ОРІ С ВЕН С-18, 2,1 х 50 мм, 1,7 мкм, що функціонує при 60 "С з 1,2 мл/хвилина бінарного градієнта, що включає воду ж 0,05 95 ТЕА (А) і 95 95 ацетонітрил, що містить 5 95 води ж 0,03 905 ТЕА (В).
Градієнт: Час (хвиуини) еВ ою 10,0 0 100,0
ПЕН юю 115 вхо
Загальний час прогону 1,15 хвилини.
Очищення препаративної ЇС-М5 виконували на пристрої РЕ Зсіех АРІ 150ЕХ з хімічною іонізацією при атмосферному тиску. Колонка: 50 х 20 мм УМО 005-А з розміром частинок 5 мкм; спосіб: елюювання в лінійному градієнті з А:В - 80:20-0:100 за 7 хвилин і зі швидкістю потоку 22,7 мл/хвилина. Збір фракції виконували за допомогою детектування М5 з розділеним потоком.
ІН ЯМР спектри реєстрували при 500,13 МГц на пристрої Вгакег Амапсе АМ500 або при 600,16 МГц на пристрої ВгиКег Амапсе ШОпйКгавзпієїй ріиб5. В якості внутрішнього стандарту використовували ТМ5. Значення хімічного зрушення виражали в ррт. Для ряду сигналів ЯМР використовували наступні скорочення: 5 - синглет, а - дублет, Її - триплет, 4 - квартет, диі - квінтет, п - гептет, да - подвійний дублет, аї - подвійний триплет, дд - подвійний квартет, їй - триплет дублетів, й - триплет триплетів, т - мультиплет, бг 5 -широкий синглет і бг - широкий сигнал.
Скорочення відповідають АС5 5іуїе Спціде: "пе АС5 5ІУуедиіде-А тапиаї! їог ашпог5 апа едіюгв" Чапеї 5. ода, Еа. 1997, ІЗВМ: 0841234620.
Отримання проміжних сполук
Фосфонієві солі формули ІМ, показані на схемі 1, легко доступні шляхом реакції сполук формули ІМ (див. схему 1 вище) з трифенілфосфіном за допомогою способів, відомих хімікам, що спеціалізуються в даній галузі, і описаних, наприклад, в УМО-2011072696, МО-2011072694 і
МО-2009152825. Альдегіди формули М є комерційно доступними або тими, що отримують за допомогою способів, описаних в літературі, див., наприклад, Огдапотеїаїїс5 (2011), 30(5), 1008- 1012, дошгпаї ої Меадісіпа! Снетівігу (2010), 53(24), 8663-8678. Спетіса! Соттипісайіопв (2010), 46(35), 6554-6556, доштаї ої Меадісіпа! Снпетівтгу (2010), 53(5), Зсієпсе ої Зупіпевів (2005), 15 389-549. дошгаї ої Ше Спетіса! босієїу (1932), доитаї ої ШТе Атегісап Спетіса! босієїу (1941), 63 2654-5. 2-КЕ)-2-(5,8-Диметил-І1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-хінолін-б-карбонітрил
Мк раки СЕР ом А АСУ ще :
С В Й ше вия сен м тю й я Пише о ! :
До суспензії /(5,8-диметил-|1,2,4|триазоло|1,5-а|Іпіразин-2-ілметил)-трифеніл-фосфонію хлориду (0,222 г, 0,483 ммоля) і 2-форміл-хінолін-б6-карбонітрилу (80 мг, 0,4 ммоля) в сухому тетрагідрофурані (б мл, 80 ммоль) додавали 1,8-діазабіцикло|5.4.ФОундец-7-ен (66 мкл, 0,44 ммоля) (реакційна суміш ставала трохи жовтою протягом деякого часу, а характер осаду змінювався) і суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом ночі.
Суміш упарювали при обертанні, а також випаровували ТНЕ. Тверду речовину розчиняли в
ОСМ їі хроматографували на силікагелі (0-30 96 МеОН в ЕЮАс). Очищений продукт 2-КЕ)-2-(5,8- диметил-/1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-хінолін-б-карбонітрил осаджували в одній з фракцій (10), виділяли фільтрацією. Вихід: 6 мг білої твердої речовини.
Подібним способом отримали наступні проміжні сполуки: 2-(2-(5,7-диметил-імідазої|1,2-а|піримідин-2-іл)-вініл|-хінолін; 2-(2-(5,7-диметил-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піримідин-2-іл)-вініл|-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-хінолін; 2-(2-(5,7-диметил-/1,2,4|Ігриазоло|(1,5-а|піримідин-2-іл)-вініл|-б-метокси-хінолін;
Зо 2-(2-(8-метокси-5-метил-|/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-вініл|-хінолін; 2-(2-(8-етил-5-метил-І1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-вініл|-6-фтор-хінолін; б-фтор-2-(2-(8-метокси-5-метил-|1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-вініл|-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4|Ігриазоло!|1,5-а|піридин-2-іл)-вініл|-хінолін; 2-(2-(6-фтор-хінолін-2-іл)-вініл|-5-метил-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-8-ол; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-4-метил-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-/1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-4-метокси-хінолін; 4-метокси-2-(2-(5-метил-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|)гридин-2-іл)-вініл|-хінолін; 4-метокси-2-(2-(8-метокси-5-метил-І|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-вініл|-хінолін; 4-метил-2-(2-(5-метил-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-вініл|-хінолін; 2-(2-(8-метокси-5- метил-/(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-вініл|-4-метил-хінолін; 4-хлор-8-фтор-2-КЕ)-2-(8-метокси-5-метил-І/1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-вініл|-хінолін; 8-фтор-2-(2-(8-метокси-5-метил-|1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-вініл|-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-7-фтор-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-6-фтор-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-6-фтор-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-4-фтор-хінолін; 2-КЕ)-2-(5,8-диметил-|/1,2,4Ігриазоло|1,5-а|тразин-2-іл)-вініл|-6-фтор-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил- |1,2,4Ітриазоло |1,5-а|піразин-2-іл)-вініл| - 7-фтор-4-метокси-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4|Ігриазоло!|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-7-фтор-хінолін-4-ол; 2-КЕ)-2-(5,8-диметил-|/1,2,4Ігтриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-7-трифторметил-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-6-фтор-4-метокси-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-(/1,2,4АІгриазоло!|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-7-трифторметил-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-б6-фтор-хінолін-4-ол; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-5-фтор-хінолін; 7-хлор-2-(2-(5,8-диметил-І|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4|гриазоло|1,5-с|Іпіримідин-2-іл)-вініл|-6-ізопропіл-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-5, 7-дифтор-хінолін;
2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-5,6,8-трифтор-хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-6,8-дифтор-хінолін; 6-(2-(5,68-диметил-І1,2,4Ігриазоло|1,5-а|гразин-2-іл)-вініл|-/1,3|діоксоло|4,5-д)хінолін; 2-(2-(5,8-диметил-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|І-Є-фтор-8-метил-хінолін; 2-(2-(5,8- диметил-І1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-б-фтор-7-метил-хінолін; 6-(2-(5,8-диметил-
П,2,тгриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-2,2-дифтор-(П1,З|діоксолої|4,5-д)хінолін; 7-хлор-2-(2-(5,8-диметил-/1,2,4А|Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-хінолін-б-карбонітрил; 7-(2-(5,8-диметил-І1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-2,3-Дигідро-П1,4|діоксино|2,3- дхінолін; б-хлор-2-(2-(5,8-диметил-І|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-хінолін; б-хлор-2-(2-(5,8-диметил-І|1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-8-фтор-хінолін; 8-хлор-2-(2-(5,8-диметил-І|1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-б-метил-хінолін; 5,7- дихлор-2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4|гтриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-хінолін.
Отримання сполук за даним винаходом
Приклад 1:2-КЕ)-2-(5,8-Диметил-|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-6-трифторметил- хінолін ви ! сист ! в мс з вв Наши ею Е -- Ук ю Ї
СХ а ЗО нн с В що ЩІ " т Й -- ее а
До розчину (5,8-диметил-|1,2,4)гриазолої|1,5-а|піразин-2-ілметил)-трифеніл-фосфонію хлориду (0,48 г, 1,0 ммоля) і б-трифторметил-хінолін-2-карбальдегіду (0,24 г, 1,0 ммоля) в сухому М, М-диметилформаміді (25 мл, 320 ммоль) додавали 1,8-діазабіцикло(|5.4.Ф)ундец-7-ен (0,16 мл, 1,0 ммоля) (реакційна суміш ставала більш темною) і суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом ночі. Через день реакційна суміш показувала осад.
Осад відфільтровували. Промивали водою і діетиловим етером. Сушили на фільтрі вакуумом, потім у вакуумі протягом 2 годин при 60 "С. Осад на фільтрі давав білу тверду речовину, що містить кінцевий продукт 2-КЕ)-2-(5,8-диметил-|/1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)- вініл|-Є-трифторметил-хінолін. І С-М8: маса/заряд - 369,7 (МН.ю). ЕЧ-1,96 хвилини, спосіб -131.
Подібним способом отримували наступні сполуки. 2-КЕ)-2-(5,7-Диметил-імідазо|1,2-а|піримідин-2-іл)-вініл|-хінолін, ЇС-М5: маса/заряд - 301,1
Ко) (МН). ЕЧ-0,55 хвилини, спосіб - 111. 2-КЕ)-2-(5,8-Диметил-І1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-6-трифторметокси-хінолін, І С-
М5: маса/заряд - 386,1, ЕЧ-1,97 хвилини, спосіб -131. 2-КЕ)-2-(5,8-Диметил-І1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-6б-ціано-хінолін, І сб-м5: маса/заряд - 327,3, ЕЧ-1,97 хвилини, спосіб «131. 2-КЕ)-2-(5,8-Диметил-І1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-7-метокси-хінолін,
І 0-М5: маса/заряд - 332,1, КІ-1,22 хвилини, спосіб -131. 2-КЕ)-2-(5,8-Диметил-І1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-5-метокси-хінолін,
І 0-М5: маса/заряд - 332,2, КІ-1,41 хвилини, спосіб -131.
Приклад 2: 6-(2-(5,8-Диметил-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-1,3-діоксоло|4,5- дхінолін я дя ? -ї У А дише иа: у хни шк ли Ноя зо Т сит її Ї 6-КЕ)-2-(5,8-Диметил-|/1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-1,3-діоксоло|4,5-д)хінолін (0,183 г, 0,530 ммоля) розчиняли в М, М-диметилформаміді (11 мл, 140 ммоль). Додавали |В) п- толуолсульфонілгідразид (0,296 г, 1,59 ммоля; постачальник - Амосадо) і реакційну суміш перемішували при 130 "С в атмосфері аргону ОМ. Виконували ГСМ5 і спостерігали майже повне перетворення. Додавали 0,100 г ІВ| до суміші, перемішували 2 дніпри130 "С.
ОМЕ випаровували. Тверду речовину розчиняли в 50 мл ЕІОАс, екстрагували за допомогою 2 х 25 мл насич. Мансо»з і промивали 50 мл сольового розчину. Органічну фазу упарювали при обертанні і хроматографували на силікагелі з використанням Е(Астептан (1:1), а потім 0-30 95
МеонН в ЕТОАс. Вихід: 40 мг твердої речовини. І! С-Ме: маса/заряд - 348,4 (МНяю). КІ-0,34 хвилини, спосіб - 350.
Подібним способом отримували наступні сполуки. 2-(2-(5,7-Диметил-імідазо|1,2-а|піримідин-2-іл)-етил|-хінолін, ГС-Ме: омаса/заряд - 303,4 (МН). ЕЧ-0,34 хвилини, спосіб -111. 2-(2-(5,7-Диметил-/1,2,4Їгриазоло|1,5-а|піримідин-2-іл)-етил|-хінолін, /ЇС-М8: маса/заряд - 304,3 (МН.к). РІ-0,46 хвилини, спосіб -111. 2-(2-(5,8-Диметил-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-хінолін, І С-М5: маса/заряд - 304,3 (МН.к). РЧ-0,61 хвилини, спосіб «131. 2-(2-(5,7-Диметил-/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піримідин-2-іл)-етил|-6-метокси-хінолін, І б-м5: маса/заряд - 334,5 (МН.ю. ЕІ-0,62 хвилини, спосіб -131. 2-(2-(8-Метокси-5-метил-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-етил|-хінолін, ГО-Ме: маса/заряд - 319,1 (МН.ю). -О,71 хвилини, спосіб «131. 2-(2-(8-Етил-5-метил-/1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-етил|-б-фтор-хінолін, І б-м5: маса/заряд - 335,2 (МН. ЕЧ-1,12 хвилини, спосіб «131. б-Фтор-2- (2-(8-метокси-5 -метил- |1,2,4АІгриазоло |1,5 -а| піридин-2-іл)-етилі -хінолін, І С-М5: маса/заряд - 337,5 (МН.ю. КІ-0,96 хвилини, спосіб 131. 2-(2-(5,8-Диметил-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-етил|-хінолін, С-М5: маса/заряд - 303,5 (МН.ю). РЧ-0,76 хвилини, спосіб «131. 2-(2-(6-Фтор-хінолін-2-іл)-етил|-5-метил-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-8-ол, І б-м5: маса/заряд - 323,1 (МН). ЕТ-0,41 хвилини, спосіб - 350. 2-(2-(5,8-Диметил-І1,2,4)гриазоло|(1,5-а|шразин-2-іл)-етил|-4-метил-хінолін, І с-м5: маса/заряд - 318,2 (МН.юЮ. ЕІ-0,83 хвилини, спосіб -131. 2-(2-(5,8-Диметил-/(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-4-метокси-хінолін, І сб-м5: маса/заряд - 334,5 (МН.ю). ЕІ-0,9 хвилини, спосіб -131. 4-Метокси-2-(2-(5-метил-(/1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-етил|-хінолін, ГО-Ме: маса/заряд - 319,2 (МН.ю). Г-0,93 хвилини, спосіб - 131. 4-Метокси-2-(2-(8-метокси-5-метил-|1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-етил|-хінолін, І С-М5: маса/заряд - 349,1 (МН.юЮ. ЕЧ-1,01 хвилини, спосіб «131. 4-Метил-2-(2-(5-метил-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-етил|-хінолін, ЇС-М5: маса/заряд - 303,4 (МН.к). РЧ-0,85 хвилини, спосіб -131.
Зо 2-(2-(8-Метокси-5-метил-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-етил|-4-метил-хінолін, І с-м5: маса/заряд - 333,2 (МН.Ю. ЕІ-0,95 хвилини, спосіб -131. 4-Хлор-8-фтор-2-КЕ)-2-(8-метокси-5-метил-|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-вініл|-хінолін,
І 6-М5: маса/заряд - 369,2 (МН). ЕЧ-1,98 хвилини, спосіб 1.31. 8-Фтор-2-(2-(8-метокси-5-метил-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-етил|-хінолін, І с-м: маса/заряд - 337,5 (МНюЮ. ЕЧ-1,32 хвилини, спосіб -131. 2-(2-(5,8-Диметил-/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-7-фтор-хінолін, І б-м5: маса/заряд - 321,8 (МН.юк). ЕЧ-0,43 хвилини, спосіб - 350. 2-(2-(5,8-Диметил-/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-б-фтор-хінолін, І б-м5: маса/заряд - 322,1 (МН). ЕТ-0,44 хвилини, спосіб - 350. 2-(2-(5,8-Диметил-/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-4-фтор-хінолін, І с-м5: маса/заряд - 321,9 (МН.ю). ЕТ-0,44 хвилини, спосіб - 350. 2- 12-(5,8-Диметил- |1,2,4)гриазоло (1,5 -а|піразин-2-іл)-етилі| -7-фтор-4-метокси-хінолін, І С-
М5: маса/заряд - 352,3 (МН.ю. КІ-0,87 хвилини, спосіб 131. 2-(2-(5,8-Диметил-/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-7-фтор-хінолін-4-ол, І б-м5: маса/заряд - 338,4 (МН.юЮ. ЕЧ-1,08 хвилини, спосіб -131. 2-КЕ)-2-(5,8-Диметил-І1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-вініл|-7--трифторметил-хінолін, І С-
М5: маса/заряд - 370,2 (МН.ю). ЕЧ-0,79 хвилини, спосіб - 350. 2-(2-(5,8-Диметил-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-6-фтор-4-метокси-хінолін, І С-М5: маса/заряд - 352,3 (МН.ю. ЕІ-0,9 хвилини, спосіб - 131. 2-(2-(5,8-Диметил-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-7-трифторметил-хінолін, І С-М5: маса/заряд - 372,3 (МН.ю). ЕТ-0,61 хвилини, спосіб - 350. 2-(2-(5,8-Диметил-/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-б-фтор-хінолін-4-ол, І б-м5: маса/заряд - 338,1 (МН.юЮ. ЕЧ-1,05 хвилини, спосіб «131. 2-(2-(5,8-Диметил-/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-5-фтор-хінолін, І 6-м5: маса/заряд - 322,1 (МН. ЕЧ-1,25 хвилини, спосіб -131. 7-Хлор-2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-хінолін, І. С-М5: маса/заряд - 338,3 (МН.юЮ). ЕЧ-1,82 хвилини, спосіб - 132. 2-(2-(5,8-Диметил-І(1,2,4)гриазоло|1,5-с|Іпіримідин-2-іл)-етил|-6-ізопропіл-хінолін, І с-м: маса/заряд - 346,2 (МН). ЕТ-0,47 хвилини, спосіб - 350.
2-(2-(5,8-Диметил-І1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-5, 7-дифтор-хінолін, І б-м5: маса/заряд - 339,8 (МН.ю). ЕТ-0,57 хвилини, спосіб - 350. 2-(2-(5,8-Диметил-І1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етилІ|-5,6,8-трифтор-хінолін, І б-м5: маса/заряд - 358,4 (МН). ЕІ-0,67 хвилини, спосіб - 350. 2-(2-(5,8-Диметил-І1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-6,8-дифтор-хінолін, І б-м5: маса/заряд - 339,7 (МН.ю). ЕІ-0,6 хвилини, спосіб - 350. 6-(2-(5,8-Диметил-/1,2,4АЗгриазоло(|1,5-а|піразин-2-іл)-етиліІ-П1,З|діоксолої|4,5-діхінолін, І С-М: маса/заряд - 348,4 (МН). ЕТ-0,34 хвилини, спосіб - 350. 2-(2-(5,8-Диметил-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-6-фтор-в-метил-хінолін, І С-М5: маса/заряд - 336,3 (МН.ю). ЕТ-0,57 хвилини, спосіб - 350. 2-(2-(5,8-Диметил-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-6-фтор-7-метил-хінолін, І С-М5: маса/заряд - 336,3 (МН.ю). ЕТ-0,41 хвилини, спосіб - 350. 6-(2-(5,8-Диметил-І/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-2,2-дифтор-Г/1,3|діоксолої|4,5- діхінолін, І. С-М5: маса/заряд - 384,2 (МН.к). ЕЧ-1,6 хвилини, спосіб - 131. 7-Хлор-2-(2-(5,8-диметил-(|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-хінолін-б-карбонітрил, І С-
М5: маса/заряд - 363,2 (МН.ю). ЕЧ-1,61 хвилини, спосіб - 131. 7-(2-(5,8-Диметил-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-2,3-дигідро-|1,4|діоксиної|2,3- віхінолін, І С-М5: маса/заряд - 362,3 (МН). РІ-0,82 хвилини, спосіб - 131. б-Хлор-2-(2-(5,8-диметил- І1,2,4)триазоло 11,5-а|піразин-2-іл)-етил/|-хінолін, ІЇ6-Мм5: маса/заряд - 338,3 (МН.Ю. ЕЧ-1,31 хвилини, спосіб -131. б-Хлор-2-(2-(5,8-диметил-|/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-8-фтор-хінолін, І б-м5: маса/заряд - 356,2 (МН. ЕЧ-1,72 хвилини, спосіб «131. 8-Хлор-2-(2-(5,8-диметил-|(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-6-метил-хінолін, І б-м5: маса/заряд - 352,4 (МН). Е-1,7 хвилини, спосіб -131. 5,7-Дихлор-2-(2-(5,8-диметил-|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)-етил|-хінолін, І с-м5: маса/заряд - 372,0 (МНюЮ. ЕЧ-2,01 хвилини, спосіб «131.
Фармакологічне тестування Фермент РОЕТОА
Активний фермент РОЕТОА отримували рядом способів для застосування в аналізах РОЕ (ГопдНпеу, К. еїаі. Сепе 1999, 234, 109-117; ЕціівНіде, К. єї аІ. Єиг УВіоспет. 1999, 266,1118-
Зо 1127, ії Зодегіпу, З. еїаІ. Ртос. Майї). Асад. осі. 1999, 96, 7071-7076). РОЕТОА може бути експресований як білки повної довжини або як усічені білки, за умови, що вони експресують каталітичний домен. РОЕТОА можна отримувати в різних типах клітин, наприклад, в клітинах комах або Е. соїї. Приклад способу отримання каталітично активного РОЕТОА є наступним.
Каталітичний домен РОЕ1Т0ОА людини (амінокислоти 440-779 з послідовності з номером доступу
МР 006652) ампліфікували із загальної РНК головного мозку людини за допомогою стандартної
ВТ-РСК і клонували в сайти Ватні і ХпоЇ вектора рЕТ2в8а (Момадеп). Експресію в Е. сої виконували згідно зі стандартними протоколами. Стисло, плазміди експресії трансформували в штам БЕ. соїї ВІ 21(ОЕЗ) ї 50 мл культур, інокульованих клітинами, дозволяли рости до 00600 0,4-0,6 перед індукуванням експресії білка за допомогою 0,5 мМ ІРТО. Після індукції клітини інкубували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого клітини збирали центрифугуванням. Клітини, що експресують РОЕТОА, повторно суспендували в 12 мл (50 мМ
ТАІБ5-НСЇ, рН 8,0, 1 мм МОосЬь і інгібітори протеази). Клітини піддавали лізису шляхом обробки ультразвуком, а після лізису всіх клітин додавали ТИйопХ100 згідно з протоколами Момадеп.
РОЕТОА частково очищали на сефарозі С і об'єднували найбільш активні фракції.
Аналіз інгібування РОЕТОА
Аналіз РОЕТОА можна виконувати, наприклад, наступним чином. Аналіз виконували в 60 мкл зразків, що містять фіксовану кількість релевантного ферменту РОЕ (достатню для перетворення 20-25 95 субстрату циклічного нуклеотиду), буфер (50 ММ НЕРЕЗ 7.6; 10 мМ
МасСіг; 0,02 95 Тмуееп 20), 0,1 мг/мл ВБА, 225 пКі (рСі) ЗН-міченого субстрату циклічного нуклеотиду, мічений тритієм САМР до кінцевої концентрації 5 нМ і варіївні кількості інгібіторів.
Реакції ініціювали шляхом додавання субстрату циклічного нуклеотиду і дозволяли їм протікати протягом однієї години при кімнатній температурі до завершення шляхом змішування з 15 мкл 8 мг/мл 5РА гранул силікату ітрію (Атегепат). Забезпечували осідання гранул протягом однієї години в темряві до підрахунку планшетів на пристрої для підрахунку Умаїїас 1450 Місгобеїа.
Виміряний сигнал може бути перетворений на активність відносно неінгібованого контролю (100 9б5), і значення ІСзо можуть бути розраховані з використанням розширення Хіїїї до ЕХСЕЇ.
Індукована фенциклідином (РСР) гіперактивність
Використовували самців мишей (ММК, Спагіез Кіме,; масою 20-25 г. В кожній групі використовували по вісім мишей, які отримували тестову сполуку (5 мг/кг) з РСР (2,3 мг/кг), 60 включаючи паралельні контрольні групи, де миші отримували середовище тестової сполуки з
РСР або тільки ін єкції середовища. Об'єм ін'єкції складав 10 мл/кг. Експеримент виконували при нормальних світлових умовах в приміщенні зі спокоєм. Тестову речовину ін'єктували за 60 хвилин до ін'єкції РСР, яку вводили підшкірно.
Відразу ж після інфекції РСР мишей поміщали окремо в спеціально розроблену тестову клітку (20 см х 32 см). Активність вимірювали за допомогою 5 х 8 джерел інфрачервоного випромінювання і фотоелементів з інтервалом 4 см. Світлові промені пересікали клітку на 1,8 см вище дна клітки. Для реєстрації одиниці рахування рухливості було потрібно переривання сусідніх світлових променів, що дозволяло уникнути одиниць рахування, викликаних стаціонарними рухами мишей.
Рухливість реєстрували з 5-хвилинними інтервалами за період 1 година. Ефект лікарського засобу розраховували по загальному числу одиниць рахування під час 1 -годинного періоду поведінкового тесту наступним способом.
В якості вихідних даних використовували середню рухливість, індуковану обробкою середовищем за відсутності РСР. 100-відсотковим ефектом РСР, отже, вважали загальне число одиниць рахування рухливості мінус вихідні дані. Відповідь в групах, що отримували тестову сполуку, таким чином, визначали за загальним числом одиниць рахування рухливості мінус вихідні дані, що виражали в відсотку подібного результату, зареєстрованого в паралельній контрольній групі, що отримувала РСР. Відсоток відповідей перетворювали на відсоток інгібування.

Claims (4)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, вибрана з групи, що складається з 7-(2-(5,8-диметил-І1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2- іл)етил)-2,3-дигідро-(1 4|діоксино|2,3-д)хіноліну, 6-(2-(5,8-диметил-/(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин- 2-іл)етил)-П1,3|діоксоло|4,5-д)хіноліну, 2-(2-(5,8-диметил-|1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-2-іл)етил)- б-фторхіноліну і 2-(2-(5,8-диметил-/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)етил)-7-фторхіноліну та їх фармацевтично прийнятних солей.
2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 для застосування як медичного препарату. Зо
3. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.
4. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за п. 1 для отримання медичного препарату для лікування нейродегенеративного або психічного розладу.
UAA201407913A 2011-12-21 2012-12-21 Хінолінове похідне як інгібітор ферменту pde10a UA111871C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201100990 2011-12-21
PCT/EP2012/076590 WO2013092974A1 (en) 2011-12-21 2012-12-21 Quinoline derivatives as pde10a enzyme inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA111871C2 true UA111871C2 (uk) 2016-06-24

Family

ID=48667762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201407913A UA111871C2 (uk) 2011-12-21 2012-12-21 Хінолінове похідне як інгібітор ферменту pde10a

Country Status (32)

Country Link
US (2) US9216986B1 (uk)
EP (1) EP2794606A1 (uk)
JP (1) JP6073918B2 (uk)
KR (1) KR20140105574A (uk)
CN (1) CN104114554A (uk)
AP (1) AP2014007697A0 (uk)
AR (1) AR089361A1 (uk)
AU (1) AU2012356885B2 (uk)
BR (1) BR112014015192A8 (uk)
CA (1) CA2859702A1 (uk)
CL (1) CL2014001643A1 (uk)
CO (1) CO6990727A2 (uk)
CR (1) CR20140289A (uk)
DO (1) DOP2014000141A (uk)
EA (1) EA028824B1 (uk)
EC (1) ECSP14010000A (uk)
GE (1) GEP201706657B (uk)
HK (1) HK1202861A1 (uk)
IL (1) IL233226A (uk)
MA (1) MA35860B1 (uk)
MD (1) MD20140070A2 (uk)
MX (1) MX348792B (uk)
MY (1) MY165216A (uk)
PE (1) PE20141945A1 (uk)
PH (1) PH12014501434A1 (uk)
RU (1) RU2624440C2 (uk)
SG (1) SG11201403339YA (uk)
TN (1) TN2014000268A1 (uk)
TW (1) TWI570124B (uk)
UA (1) UA111871C2 (uk)
WO (1) WO2013092974A1 (uk)
ZA (1) ZA201404533B (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR089361A1 (es) 2011-12-21 2014-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados de quinolina como inhibidores de la enzima pde10a
CA2889906A1 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Triazolo-pyrazine derivatives useful in the treatment of disorders of the central nervous system

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030032579A1 (en) 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
US20070105840A1 (en) 2003-06-30 2007-05-10 Altana Pharma Ag Pyrrolo-dihydroisoquinoline derivatives as pde10 inhibitors
AU2004253694A1 (en) 2003-06-30 2005-01-13 4Sc Ag Novel pyrrolodihydroisoquinolines useful in the treatment of cancer
WO2005012485A2 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
CA2556413A1 (en) 2004-02-18 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Tetrahydroisoquinolinyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
EP1755611A1 (en) 2004-06-07 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Phosphodiesterase 10 inhibition as treatment for obesity-related and metabolic syndrome-related conditions
US20060019975A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
AU2005282721A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-substituted 4, 6-dialkoxy-cinnoline derivatives as phospodiesterase 10 inhibitors for the treatment of psychiatric or neurological syndroms
EP2565191B1 (en) 2008-05-14 2014-10-08 Astellas Pharma Inc. 4-(Indol-7-ylcarbonylaminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid derivatives as EP4 receptor antagonists useful for the treatment of chronic renal failure or diabetic nephropathy
TWI501965B (zh) * 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
UA102693C2 (uk) 2008-06-20 2013-08-12 Х. Луннбек А/С Похідні фенілімідазолу як інгібітори ферменту pde10a
TWI485151B (zh) 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
TWI481607B (zh) 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
JP2011201873A (ja) * 2010-03-03 2011-10-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 三置換ピリミジン化合物及びそのｐｄｅ１０阻害薬としての使用
CN103038229B (zh) * 2010-05-26 2016-05-11 桑诺维恩药品公司 杂芳基化合物及其使用方法
AR089361A1 (es) 2011-12-21 2014-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados de quinolina como inhibidores de la enzima pde10a

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012356885B2 (en) 2016-09-08
HK1202861A1 (en) 2015-10-09
MY165216A (en) 2018-03-09
MX348792B (es) 2017-06-29
EA201491152A1 (ru) 2015-01-30
CL2014001643A1 (es) 2014-11-21
GEP201706657B (en) 2017-04-25
PH12014501434B1 (en) 2014-09-22
BR112014015192A2 (pt) 2017-06-13
IL233226A0 (en) 2014-08-31
ECSP14010000A (es) 2015-12-31
CR20140289A (es) 2014-08-18
PE20141945A1 (es) 2014-12-18
IL233226A (en) 2017-11-30
DOP2014000141A (es) 2014-07-31
EP2794606A1 (en) 2014-10-29
RU2014127984A (ru) 2016-02-10
AU2012356885A1 (en) 2014-07-10
CN104114554A (zh) 2014-10-22
US9216986B1 (en) 2015-12-22
RU2624440C2 (ru) 2017-07-04
US9801878B2 (en) 2017-10-31
KR20140105574A (ko) 2014-09-01
SG11201403339YA (en) 2014-07-30
US20160303120A1 (en) 2016-10-20
AP2014007697A0 (en) 2014-06-30
TN2014000268A1 (en) 2015-09-30
MX2014007409A (es) 2014-08-01
CO6990727A2 (es) 2014-07-10
NZ626279A (en) 2015-07-31
JP2015502970A (ja) 2015-01-29
MA35860B1 (fr) 2014-12-01
ZA201404533B (en) 2015-12-23
WO2013092974A1 (en) 2013-06-27
CA2859702A1 (en) 2013-06-27
EA028824B1 (ru) 2018-01-31
BR112014015192A8 (pt) 2017-06-13
MD20140070A2 (ro) 2014-12-31
TWI570124B (zh) 2017-02-11
US20150376186A1 (en) 2015-12-31
AR089361A1 (es) 2014-08-20
JP6073918B2 (ja) 2017-02-01
PH12014501434A1 (en) 2014-09-22
TW201339156A (zh) 2013-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017204248B2 (en) Compounds for treating spinal muscular atrophy
EP2809322B9 (en) Compounds for treating spinal muscular atrophy
JP6193881B2 (ja) 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
EA027082B1 (ru) Производные имидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a
UA111871C2 (uk) Хінолінове похідне як інгібітор ферменту pde10a
NZ626279B2 (en) Quinoline derivatives as pde10a enzyme inhibitors