JP6073918B2 - Pde10a酵素阻害剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
−L−は、−CH2−CH2−および−CH=CH−から選択される結合基であり、
HETは、
かつ、*は結合点を示す)
からなる群から選択される]
の化合物、および互変異性体およびその薬学的に許容される塩、およびその多形体に関する。
かつ、*は結合点を示す)
からなる群から選択される。
の化合物に関する。
本発明に関して使用する場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本発明はまた、化合物の塩、典型的には、薬学的に許容される塩を含む。このような塩には、薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。
本発明はさらに、治療有効量の式Iの化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本明細書の実験の項に開示されている特定の化合物の1つを治療有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。
本発明に関して、「治療有効量」の化合物という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において、所定の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒する、軽減する、またはその進行を部分的に阻止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。各目的に有効な量は、疾患または傷害の重症度ならびに対象の体重および全身状態に依存する。値のマトリックスを作成し、マトリックス内の様々な点を試験することによる通常の実験法を使用して、適切な投与量の決定を行ってもよく、それは全て、熟練した医師の通常の技術の範囲内にあることが理解されるであろう。
前述のように、式Iの化合物は、PDE10A酵素阻害剤であり、このようなものとして、関連する神経障害および精神障害の治療に有用である。
本発明の化合物の製造
本発明の一般式Iの化合物は、以下の反応スキームに記載のように製造することができる。
以下の方法を使用してLC−MS分析データを得た。
LC−MSは、正イオンモードで動作するAPPI源を備えたSciex API150EXで実施した。HPLCは、島津LC10−ADvp LCポンプ、SPD−M20A PDA UV検出器(254nMで動作)および島津CBM−20Aシステムコントローラからなった。オートサンプラーはGilson 215であった。カラムオーブンは、Metalox model 200−Cであり、カラム温度:60℃、インジェクター:Gilson model 841(1マイクロリットルループ)であった。
ELS検出器は、Sedere Sedex 85であった。
LC条件:カラムは、Waters Symmetry C−18.4.6×30mm.3.5μmであり、60℃で、溶媒A:100%H2O 0.05%TFA、および溶媒B:95%ACN 5%H2O 0.035%TFAからなる2液グラジエント、3.3ml/分で動作した。
注入量:10μl(カラムに1μl注入)
勾配:B10%から2.4分でB100%に
0.4分でB10%に変化。
総分析時間:2.8分
LC−MSは、正イオンモードで動作するAPPI源を備えたSciex API150EXで実施した。HPLCは、島津LC10−ADvp LCポンプ、SPD−M20A PDA UV検出器(254nMで動作)および島津CBM−20Aシステムコントローラからなった。オートサンプラーは、Gilson 215であった。カラムオーブンは、Jones Chromatography 7990Rであり、カラム温度:60℃であった。
ELS検出器は、Sedere Sedex 85であった。
LC条件:カラムは、Waters Symmetry C−18.4.6×30mm.3.5μmであり、60℃で、溶媒A:0.05%v/vTFAを含有するH2O、および溶媒B:0.05%TFAを含有するメタノールからなる2液グラジエント、3.0ml/分で動作した。
注入量:10μl(カラムに1μl注入)
勾配:
0.01分 B17%(v/v)
0.27分 B28%(v/v)
0.53分 B39%(v/v)
0.80分 B50%(v/v)
1.07分 B59%(v/v)
1.34分 B68%(v/v)
1.60分 B78%(v/v)
1.87分 B86%(v/v)
2.14分 B93%(v/v)
2.38分 B100%(v/v)
2.40分 B17%(v/v)
2.80分 B17%(v/v)
総分析時間:2.8分
LC−MSは、正イオンモードで動作するAPPI源を備えたSciex API150EXで実施した。HPLCは、島津LC10−ADvp LCポンプ、SPD−M20A PDA検出器(254nMで動作)およびSCL−10Aシステムコントローラからなった。オートサンプラーは、Gilson 215であった。カラムオーブンはJones Chromatography 7990Rであり、ELS検出器はSedere Sedex 85であった。
LC条件:カラムは、Waters Symmetry C−18.4.6×30mm.3.5μmであり、60℃で、水+0.05%TFA(A)およびメタノール+0.05%TFA(B)からなる2液グラジエント、2.5ml/分で動作した。
勾配:0.01分 B5%
2.38分 B100%
2.40分 B5%
2.80分 B5%
総分析時間:2.8分
LC−MSは、正イオンモードで動作するAPPI源を備えたSciex API300で行った。UPLCは、カラムマネージャー、バイナリ溶媒マネージャー、サンプルオーガナイザー、PDA検出器(254nMで動作)およびELS検出器を備えるWaters Aquityからなった。
LC条件:カラムは、Waters Aquity UPLC BEH C−18.2.1×50mm.1.7μmであり、60℃で、水+0.05%TFA(A)および5%水+0.03%TFAを含有する95%アセトニトリル(B)からなる2液グラジエント、1.2ml/分で動作した。
勾配:時間(分) %B
0.00 10.0
1.00 100.0
1.01 10.0
1.15 10.0
総分析時間1.15分
スキーム1に示す式IVのホスホニウム塩は、当該技術分野に熟達した化学者に公知の方法で、および、例えば、国際公開第2011072696号パンフレット、国際公開第2011072694号パンフレット、および国際公開第2009152825号パンフレットに記載のように、式IVの化合物(上記スキーム1参照)をトリフェニルホスフィンと反応させることにより容易に得ることができる。式Vのアルデヒドは、市販されているか、または文献に記載の方法により得ることができ、例えば、Organometallics(2011),30(5),1008−1012,Journal of Medicinal Chemistry(2010),53(24),8663−8678.Chemical Communications(2010),46(35),6554−6556,Journal of Medicinal Chemistry(2010),53(5),Science of Synthesis(2005),15 389−549.Journal of the Chemical Society(1932),Journal of the American Chemical Society(1941),63 2654−5を参照されたい。
2−[2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−ビニル]−キノリン
2−[2−(5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ビニル]−キノリン
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2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−キノリン
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2−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−ビニル]−4−メチル−キノリン
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8−フルオロ−2−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−ビニル]−キノリン
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6−クロロ−2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−キノリン
6−クロロ−2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−8−フルオロ−キノリン
8−クロロ−2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−6−メチル−キノリン
5,7−ジクロロ−2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−キノリン
実施例1:2−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−6−トリフルオロメチル−キノリン
2−[(E)−2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−ビニル]−キノリン LC−MS:m/z=301.1(MH+)。Rt=0.55分、方法=111。
2−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−6−トリフルオロメトキシ−キノリン LC−MS:m/z=386.1、Rt=1.97分、方法=131
2−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−6−シアノ−キノリン LC−MS:m/z=327.3、Rt=1.97分、方法=131
2−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−7−メトキシ−キノリン LC−MS:m/z=332.1、Rt=1.22分、方法=131
2−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−5−メトキシ−キノリン LC−MS:m/z=332.2、Rt=1.41分、方法=131
DMFを蒸発させた。固体をEtOAc50mLに溶解し、2×25mLの飽和NaHCO3で抽出し、飽和食塩水50mLで洗浄した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーでEtOAc:ヘプタン(1:1)、その後0〜30%MeOH/EtOAcを使用して精製した。収量:40mg固体。LC−MS:m/z=348.4(MH+)。Rt=0.34分、方法=350。
2−[2−(5,7−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=303.4(MH+)。Rt=0.34分、方法=111
2−[2−(5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=304.3(MH+)。Rt=0.46分、方法=111
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=304.3(MH+)。Rt=0.61分、方法=131
2−[2−(5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−6−メトキシ−キノリン LC−MS:m/z=334.5(MH+)。Rt=0.62分、方法=131
2−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=319.1(MH+)。Rt=0.71分、方法=131
2−[2−(8−エチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−6−フルオロ−キノリン LC−MS:m/z=335.2(MH+)。Rt=1.12分、方法=131
6−フルオロ−2−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=337.5(MH+)。Rt=0.96分、方法=131
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=303.5(MH+)。Rt=0.76分、方法=131
2−[2−(6−フルオロ−キノリン−2−イル)−エチル]−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オール LC−MS:m/z=323.1(MH+)。Rt=0.41分、方法=350
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−4−メチル−キノリン LC−MS:m/z=318.2(MH+)。Rt=0.83分、方法=131
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−4−メトキシ−キノリン LC−MS:m/z=334.5(MH+)。Rt=0.9分、方法=131
4−メトキシ−2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=319.2(MH+)。Rt=0.93分、方法=131
4−メトキシ−2−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=349.1(MH+)。Rt=1.01分、方法=131
4−メチル−2−[2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=303.4(MH+)。Rt=0.85分、方法=131
2−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−4−メチル−キノリン LC−MS:m/z=333.2(MH+)。Rt=0.95分、方法=131
4−クロロ−8−フルオロ−2−[(E)−2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−ビニル]−キノリン LC−MS:m/z=369.2(MH+)。Rt=1.98分、方法=131
8−フルオロ−2−[2−(8−メトキシ−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=337.5(MH+)。Rt=1.32分、方法=131
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−7−フルオロ−キノリン LC−MS:m/z=321.8(MH+)。Rt=0.43分、方法=350
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−6−フルオロ−キノリン LC−MS:m/z=322.1(MH+)。Rt=0.44分、方法=350
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−4−フルオロ−キノリン LC−MS:m/z=321.9(MH+)。Rt=0.44分、方法=350
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−7−フルオロ−4−メトキシ−キノリン LC−MS:m/z=352.3(MH+)。Rt=0.87分、方法=131
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−7−フルオロ−キノリン−4−オール LC−MS:m/z=338.4(MH+)。Rt=1.08分、方法=131
2−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−7−トリフルオロメチル−キノリン LC−MS:m/z=370.2(MH+)。Rt=0.79分、方法=350
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−6−フルオロ−4−メトキシ−キノリン LC−MS:m/z=352.3(MH+)。Rt=0.9分、方法=131
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−7−トリフルオロメチル−キノリン LC−MS:m/z=372.3(MH+)。Rt=0.61分、方法=350
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−6−フルオロ−キノリン−4−オール LC−MS:m/z=338.1(MH+)。Rt=1.05分、方法=131
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−5−フルオロ−キノリン LC−MS:m/z=322.1(MH+)。Rt=1.25分、方法=131
7−クロロ−2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=338.3(MH+)。Rt=1.82分、方法=132
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−2−イル)−エチル]−6−イソプロピル−キノリン LC−MS:m/z=346.2(MH+)。Rt=0.47分、方法=350
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−5,7−ジフルオロ−キノリン LC−MS:m/z=339.8(MH+)。Rt=0.57分、方法=350
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−5,6,8−トリフルオロ−キノリン LC−MS:m/z=358.4(MH+)。Rt=0.67分、方法=350
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−6,8−ジフルオロ−キノリン LC−MS:m/z=339.7(MH+)。Rt=0.6分、方法=350
6−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン LC−MS:m/z=348.4(MH+)。Rt=0.34分、方法=350
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−6−フルオロ−8−メチル−キノリン LC−MS:m/z=336.3(MH+)。Rt=0.57分、方法=350
2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−6−フルオロ−7−メチル−キノリン LC−MS:m/z=336.3(MH+)。Rt=0.41分、方法=350
6−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−2,2−ジフルオロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン LC−MS:m/z=384.2(MH+)。Rt=1.6分、方法=131
7−クロロ−2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−キノリン−6−カルボニトリル LC−MS:m/z=363.2(MH+)。Rt=1.61分、方法=131
7−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キノリン LC−MS:m/z=362.3(MH+)。Rt=0.82分、方法=131
6−クロロ−2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=338.3(MH+)。Rt=1.31分、方法=131
6−クロロ−2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−8−フルオロ−キノリン LC−MS:m/z=356.2(MH+)。Rt=1.72分、方法=131
8−クロロ−2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−6−メチル−キノリン LC−MS:m/z=352.4(MH+)。Rt=1.7分、方法=131
5,7−ジクロロ−2−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−キノリン LC−MS:m/z=372.0(MH+)。Rt=2.01分、方法=131
PDE10A酵素
PDEアッセイに使用する活性PDE10A酵素は、幾つかの方法で製造される(Loughney,K.et al.Gene 1999,234,109−117;Fujishige,K.et al.Eur J Biochem.1999,266,1118−1127 and Soderling,S.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,7071−7076)。PDE10Aは、それらが触媒ドメインを発現する限り、完全長タンパク質として発現してもまたは切断型タンパク質として発現してもよい。PDE10Aは、様々な種類の細胞、例えば昆虫細胞または大腸菌(E.coli)で製造することができる。触媒活性があるPDE10Aを得る方法の一例は、以下の通りである:ヒトPDE10Aの触媒ドメイン(アクセッション番号NP006652を有する配列からのアミノ酸440〜779)を、標準的なRT−PCR法によりトータルヒト脳由来トータルRNAから増幅し、pET28aベクター(Novagen)のBamH1およびXho1部位にクローン化する。大腸菌(coli)での発現は、標準的なプロトコルに従って行う。簡潔に言えば、発現プラスミドをBL21(DE3)大腸菌(E.coli)株に形質転換し、細胞を接種した培養物50mLを、OD600が0.4〜0.6になるまで増殖させた後、0.5mM IPTGでタンパク質発現を誘導する。誘導後、細胞を室温で終夜インキュベートし、その後、細胞を遠心分離により回収する。PDE10Aを発現する細胞を、12mL(50mM TRIS−HCl−pH8.0、1mM MgCl2およびプロテーゼ阻害剤)中に再懸濁する。細胞を超音波処理により溶解し、全ての細胞が溶解した後、Novagenプロトコルに従ってTritonX100を添加する。PDE10AをQセファロース(Q sepharose)で部分的に精製し、最も活性の高い画分をプールした。
PDE10Aは、例えば、以下のように行うことができる:(環状ヌクレオチド基質を20〜25%変換するのに十分な)一定量の当該PDE酵素、緩衝液(50mM HEPES7.6、10mM MgCl2、0.02%Tween20)、0.1mg/ml BSA、3H標識環状ヌクレオチド基質225pCi、最終濃度が5nMとなるようにしたトリチウム標識cAMP、および様々な量の阻害剤を含有する試料60μL中でアッセイを行う。環状ヌクレオチド基質を添加することにより反応を開始し、反応を室温で1時間進行させた後、8mg/mLケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)15μLと混合することにより停止させる。ビーズを暗所で1時間沈降させた後、Wallac1450Microbetaカウンターでプレートの計数を行う。測定したシグナルを、阻害されていない対照(100%)と比較した活性に換算することができ、EXCELの拡張機能であるXlfitを使用してIC50値を算出することができる。
体重20〜25gの雄性マウス(NMRI、Charles River)を使用する。試験化合物の溶媒プラスPCP、または溶媒注射のみが投与される並行対照群を含む、試験化合物(5mg/kg)プラスPCP(2.3mg/kg)が投与される各群にマウスを8匹使用する。注入量は10ml/kgとする。実験は、通常の光条件で、静かな室内にて行う。皮下投与するPCPの注射の60分前に、試験物質を経口投与により注入する。
PCPの非存在下、溶媒処置によって生じる平均の運動性をベースラインとして使用する。従って、PCPの100パーセントの効果は、全運動性カウント数からベースラインを引いたものとして算出される。従って、試験化合物投与群の応答は、全運動性カウント数からベースラインを引くことにより求められ、並行PCP対照群で記録される同様の結果のパーセントで表される。パーセント応答は、パーセント阻害に換算される。
Claims (4)
- 7−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キノリン、および6−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリンからなる群から選択される化合物。
- 医薬として使用される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤または医薬品添加物とを含む医薬組成物。
- 神経変性障害または精神障害の治療薬を製造するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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