CN102753551B - 作为pde10a酶抑制剂的2-芳基咪唑衍生物 - Google Patents

作为pde10a酶抑制剂的2-芳基咪唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102753551B
CN102753551B CN201080064084.5A CN201080064084A CN102753551B CN 102753551 B CN102753551 B CN 102753551B CN 201080064084 A CN201080064084 A CN 201080064084A CN 102753551 B CN102753551 B CN 102753551B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
ethyl
formula
triazolos
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080064084.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102753551A (zh
Inventor
A.皮施尔
J.尼尔森
J.克勒
J.P.基尔布恩
M.马里戈
M.朗加德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Publication of CN102753551A publication Critical patent/CN102753551A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102753551B publication Critical patent/CN102753551B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及作为PDE10A酶抑制剂的化合物。本发明提供含有治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还提供制备式I化合物的方法。本发明还提供治疗患有神经退行性疾病患者的方法，包括给予所述患者治疗有效量的式I的化合物。本发明还提供治疗患有药物成瘾患者的方法，包括对所述患者使用治疗有效量的式I的化合物。本发明还提供治疗患有精神性疾病的患者的方法，包括对所述患者使用治疗有效量的式I的化合物。

Description

作为PDE10A酶抑制剂的2-芳基咪唑衍生物
发明领域
本发明提供作为PDE10A酶抑制剂的杂环化合物，以及其用于治疗神经退行性和精神性障碍。特别地，本发明提供对PDE10的高选择性超过其它PDE亚型的化合物。本发明还提供含有本发明化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物治疗疾病的方法。
背景技术
在本申请中，充分参考了许多出版物。这些出版物所披露的内容通过参照结合于本申请中，以更充分地描述本发明所涉及的背景技术状况。
环核苷酸—环腺苷单磷酸(cAMP)和环鸟苷单磷酸(cGMP)作为细胞内的第二信使调节神经元的大量活动。细胞内的cAMP和cGMP由腺嘌呤环化酶和鸟嘌呤环化酶生成，由环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)降解。细胞内的cAMP和cGMP水平受细胞内信号转导的控制，腺嘌呤环化酶和鸟嘌呤环化酶在应答G蛋白偶联受体(GPCR)激活作用中的刺激/抑制是控制环核苷酸浓度的非常明确的途径(Antoni, F.A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, 103-132)。反过来cAMP和cGMP的水平又控制了cAMP和cGMP依赖的激酶以及其它具有环核苷酸应答元件的蛋白质的活性，其通过随后的蛋白质磷酸化和其它过程调节关键的神经元功能，例如突出传递、神经元分化和存活。
21个磷酸二酯酶基因可被分为11个基因家族。腺苷酸环化酶有10个家族，鸟苷酸环化酶有2个家族，磷酸二酯酶有11个家族。PDEs是一类细胞内酶，其通过将环核苷酸水解为它们各自的核苷酸单磷酸来调节cAMP和cGMP的水平。一些PDEs降解cAMP，一些降解cGMP，还有一些既降解cAMP又降解cGMP。尽管一些则更为组织特异性，大多数PDEs在多种组织中具有广泛的表达并起作用。
磷酸二酯酶10A (PDE10A)是双特异性磷酸二酯酶，其既能够将cAMP转化为AMP，也能将cGMP转化为GMP (Loughney, K.等；Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K.等；Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127和Soderling, S. 等；Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076)。PDE10A主要由纹状体、伏核以及嗅结节的神经元表达(Kotera, J.等；Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 and Seeger, T.F.等；Brain Research, 2003, 985, 113-126)。
小鼠的PDE10A是第一个被确定的磷酸二酯酶PDE10家族的成员(Fujishige, K. 等. J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445 and Loughney, K. 等. Gene 1999, 234, 109-117)，并且大鼠和人基因的N-末端的剪接变体已经被确定(Kotera, J. 等. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557和Fujishige, K.等. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127)。存在着高度的跨物种同源性。相对于其它的PDE家族，PDE10A独特地存在于哺乳动物中。PDE10A的mRNA在睾丸和脑中高表达(Fujishige, K. 等. Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Soderling, S. 等. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076和Loughney, K. 等. Gene 1999, 234,109-117)。这些研究显示了在脑中，PDE10A在纹状体(尾状核和壳核)、伏核和嗅结节中的表达最高。最近，分析了PDE10A的mRNA(Seeger, T.F. 等. Abst. Soc. Neurosci. 2000, 26, 345.10)和PDE10A蛋白(Menniti, F.S. 等. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001)在啮齿类动物脑中的表达方式。
PDE10A由尾状核、伏核的中型多棘神经元(MSN)以及嗅结节的相应神经元高水平地表达。这些构成了基底核系统的核心。MSN在皮层-基底核-丘脑皮层回路、整合汇聚的皮层/丘脑的输入以及将该整合后的信息发送回皮层的过程中具有关键的作用。MSN表达两种功能分类的神经元：表达D1多巴胺受体的D1类和表达D2多巴胺受体的D2类。D1类神经元是“直接”纹状体输出通路中的一部分，其广泛地用于促进行为应答。D2类神经元是“间接”纹状体输出通路中的一部分，其用于抑制行为应答，与经“直接”通路所促进的行为应答相竞争。这些竞争通路作用类似于汽车中的刹车和加速器。最简单地看，帕金森氏病中活动的缺乏是由于“间接”通路的过度活性所引起的，而在疾病(例如Huntington’s病)中的过度运动则代表了“直接”通路的过度活性。PDE10A调节在这些神经元的树状小室内的cAMP和/或cGMP的信号传导可能涉及在MSN内过滤皮质/丘脑的输入。而且，PDE10A可能涉及到黑质和苍白球内GABA释放的调节(Seeger, T.F. 等. Brain Research, 2003, 985, 113-126)。
多巴胺D2受体的拮抗作用良好地建立在精神分裂症的治疗中。自从二十世纪50年代起，多巴胺D2受体拮抗作用成为了精神病治疗的支柱并且所有有效的抗精神病药物都拮抗D2受体。D2的作用可能主要通过纹状体、伏核和嗅结节的神经元介导，因为这些区域接受密度最高的多巴胺能投射并且具有最强的D2受体表达(Konradi, C.和Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729-742)。多巴胺D2受体的激动作用通过抑制腺苷酸环化酶引起了细胞内cAMP水平的降低，这是D2信号转导的组成部分(Stoof, J. C.; Kebabian J. W. Nature 1981, 294, 366-368和Neve, K. A. 等. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205)。相反地，D2受体的拮抗作用有效地提高了cAMP的水平，该作用可通过抑制降解cAMP的磷酸二酯酶来模拟。
21个磷酸二酯酶基因中的大部分都被广泛地表达，因此抑制作用可能具有副作用。在本文中，因为PDE10A具有所需的表达特点，其在纹状体、伏核以及嗅结节的神经元内具有高的且相对特异性的表达，PDE10A抑制可能具有类似于D2受体拮抗作用的效果并且因此具有抗精神病的效果。
尽管预期PDE10A抑制部分地模拟D2受体的拮抗作用，预期它可能具有不同的特点。D2受体具有除了cAMP之外的信号转导组成部分(Neve, K. A. 等. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205)，因此通过PDE10A抑制来干扰cAMP可消极地调节而不是通过D2受体直接拮抗多巴胺信号转导。这可降低在强D2拮抗作用中所见到的椎体外副作用的风险。相反地，PDE10A抑制可具有一些在D2受体拮抗作用中未见的作用。PDE10A还在表达D1受体的纹状体的神经元内表达(Seeger, T. F. 等. Brain Research, 2003, 985, 113-126)。因为D1受体激动作用引起腺苷酸环化酶的刺激从而导致cAMP水平的提高，PDE10A抑制可能也具有模拟D1受体激动作用的效果。最后，因为PDE10A是双特异性的磷酸二酯酶，PDE10A抑制不仅提高细胞内的cAMP，预期也可提高cGMP的水平。cGMP和cAMP一样，激活了细胞内的大量靶蛋白并且也与cAMP的信号转导通路相互作用。总地来说，PDE10A抑制可能部分地模拟D2受体拮抗作用因此具有抗精神病的效果，但该特点可能不同于应用传统D2受体拮抗剂所观察到的。
PDE10A抑制剂罂粟碱在数个抗精神病模型中显示有活性。罂粟碱在大鼠体内促成了D2受体拮抗剂氟哌啶醇的全身性僵硬的作用，但不能单独引起全身性僵硬(WO 03/093499)。罂粟碱在大鼠体内降低了由PCP诱导的过度兴奋，但降低苯丙胺诱导的过度兴奋则不显著(WO 03/093499)。这些模型提示了PDE10A抑制具有传统的由理论上的考虑所预期到的抗精神病的潜力。WO 03/093499进一步披露了使用选择性的PDE10抑制剂治疗相关的神经性和精神性障碍。另外，PDE10A抑制在大鼠的注意设置-转移中逆转了亚慢性的由PCP诱导的缺陷(Rodefer 等. Eur. J. Neurosci. 2005, 4, 1070-1076)。该模型提示了PDE10A抑制可能减轻与精神分裂症相关的认知缺陷。
PDE10A的组织分布提示了PDE10A抑制剂可被用于提高表达PDE10酶的细胞(尤其是包括基底核的神经元)内的cAMP和/或cGMP的水平，并且因此本发明的PDE10A抑制剂可被用于治疗多种相关的涉及基底核的神经精神性病况，例如神经性的和精神性的障碍、精神分裂症、双相型障碍、强迫症等，并且可具有无不想要的副作用的优点，这些副作用与目前市场上现有的治疗相关。
另外，近来的出版物(WO 2005/120514, WO 2005012485, Cantin 等, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869–2873)提示了PDE10A抑制剂可被用于治疗肥胖症以及非胰岛素依赖的糖尿病。
至于PDE10A抑制剂，EP 1250923披露了一般的选择性的PDE10A抑制剂(特别是罂粟碱)被用于治疗某些神经的和精神的疾病。
WO 05/113517披露了苯并二氮䓬的立体特异性化合物作为磷酸二酯酶(尤其是2型和4型)的抑制剂，并且用来预防和治疗涉及中枢性和/或外周性障碍的病理状态。WO 02/88096披露了苯并二氮䓬衍生物以及其作为磷酸二酯酶(尤其是4型)抑制剂在治疗领域的应用。WO 04/41258披露了苯并二氮酮衍生物以及其作为磷酸二酯酶(尤其是2型)抑制剂在治疗领域的应用。
WO 05/03129和WO 05/02579披露了吡咯并二氢异喹啉及其变异体作为PDE10抑制剂。WO 05/82883披露了哌啶基取代的喹唑啉以及异喹啉作为PDE10抑制剂。WO 06/11040披露了取代的喹唑啉和异喹啉化合物作为PDE10的抑制剂。US 20050182079披露了喹唑啉和异喹啉的取代的四氢异喹啉基衍生物作为有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。特别地，US20050182079涉及选择性的PDE10抑制剂的所述化合物。类似地，US 20060019975披露了喹唑啉和异喹啉的哌啶衍生物作为有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。US 20060019975还涉及了作为选择性的PDE10抑制剂的化合物。WO 06/028957披露了作为磷酸二酯酶10型抑制剂的邻二氮杂萘衍生物用于治疗精神性和神经性综合征。
然而，这些披露与本发明的化合物无关，本发明的化合物在结构上与任何已知的PDE10抑制剂不相关(Kehler, J. 等. Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 147-158 和Kehler, J. 等. Expert Opin. Ther. Patents 2009, 19, 1715-1725)，并且本发明人发现其为高活性的和选择性的PED10A酶抑制剂。
发明概述
本发明的目的是提供作为选择性PDE10A酶抑制剂的化合物。
本发明进一步的目的是提供具有这种活性的化合物，与现有技术的化合物相比该化合物具有提高的溶解性、代谢稳定性和/或生物利用性。
本发明的另一个目的是对人类患者提供有效的治疗，特别是长期的治疗，该治疗不引起副作用，这些副作用通常与现有对神经性和精神性障碍的治疗相关联。
本发明的其它目的将通过阅读本说明书而明了。
因此，本发明的一个方面涉及式I的化合物及其互变异构体、药学上可接受的盐以及多晶型物：
其中HET-1是含有2-4个氮原子的式II的杂芳基：
其中Y可为N或CH，Z可为N或C，并且其中HET-1可任选被多至三个取代基R7、R8和R9所取代，R7、R8和R9独立选自H、C1-C6烷基(例如甲基)、卤素(例如氯和溴)、氰基、卤代(C1-C6)烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、烷氧基(例如甲氧基、二甲氧基、乙氧基、甲氧基-乙氧基和乙氧基-甲氧基)以及C1-C6羟烷基(例如CH2CH2OH)，其中*表示连接点，
-L-是选自-S-CH2-、-CH2-S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-和的连接基；
R1选自H；C1-C6烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丁基；C1-C6烷基(C3-C8)环烷基，例如环丙基甲基；C1-C6羟烷基，例如羟乙基；CH2CN；CH2C(O)NH2；C1-C6芳烷基，例如苯甲基和4-氯苯甲基；以及C1-C6烷基-杂环烷基，例如四羟基吡喃-4-基-甲基和2-吗啉-4-基-乙基；
其中Q是苯基，任选被1、2或3个取代基所取代或者Q是含有1或2个杂原子的单环5元或6元杂芳基，优选的Q选自下式的结构，其中“*”表示连接点：
其中R2-R6的每一个独立地选自H、C1-C6 烷氧基(例如甲氧基)、以及卤素(例如氯和氟)；
本发明各单独的实施方案中，式I的化合物选自本说明书试验部分所披露的特定的化合物。
本发明还提供了用作药物的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了含有治疗有效量的式I的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步提供了式I的化合物，或其药学上可接受的盐在制备治疗神经退行性或精神性障碍的药物中的应用。
另外，在其它方面，本发明提供了一种治疗患有神经退行性障碍的患者的方法，包括将治疗有效量的式I的化合物给予所述患者。在其它方面，本发明提供了一种治疗患有精神性障碍的患者的方法，包括将治疗有效量的式I的化合物给予所述患者。在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗患有药物成瘾例如酒精、苯丙胺、可卡因或鸦片成瘾的患者的方法。
发明详述
取代基的定义
本发明上下文中使用的术语“卤代”和“卤素”可相互替换使用并且是指氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个(包括1和6)碳原子的直链或支链的饱和烃。这样的基团的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基和正己基。表述“C1-C6羟烷基”是指被一个羟基所取代的上面所限定的C1-C6烷基。术语“卤代(C1-C6)烷基”是指上面所限定的C1-C6烷基，其被至多三个卤原子所取代，例如三氟甲基。
表述“C1-C6烷氧基”是指具有1-6个(包括1和6)碳原子的直链或支链的饱和的烷氧基，其在氧原子上具有开放的价态。这种基团的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基和正己氧基。
术语“C3-C8环烷基”通常是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。表述“C1-C6烷基(C3-C8)环烷基”是指被直链或支链的C1-C6烷基取代的上面所限定的C3-C8环烷基。这种基团的例子包括但不限于环丙基甲基。
术语“杂环烷基”是指含有碳原子和至多3个N、O或S原子的4-8元环，条件是该4-8元环不含相邻的O或相邻的S原子。开放的价态或在杂原子上或在碳原子上。这种基团的例子包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基和[1,4]二氮杂戊基。术语“羟杂环烷基”是指被一个羟基取代的上面所限定的杂环烷基。术语“C1-C6烷基-杂环烷基”是指被C1-C6烷基取代的上面所限定的杂环烷基。这种基团的例子包括但不限于四羟基吡喃-4-基-甲基和2-吗啉-4-基-乙基。
术语“芳基”是指苯基环，任选被上面所限定的卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代(C1-C6)烷基所取代。这种基团的例子包括但不限于苯基和4-氯苯基。
术语“C1-C6芳基烷基”是指被直链或直链的C1-C6烷基所取代的上面所限定的芳基。这种基团的例子包括但不限于苯甲基和4-氯苯甲基。
另外，本发明还提供在下面描述的本发明的某些实施方案。
在本发明的一个实施方案中，HET-1是含有2个氮原子的式II的杂芳基。在本发明的另一个实施方案中，HET-1是含有3个氮原子的式II的杂芳基。本发明的再一个实施方案中，HET-1是含有4个氮原子的式II的杂芳基。
HET-1优选选自以下的杂芳基，其中“*”表示连接点
。
在进一步的实施方案中，式I的化合物中的一个或多个氢原子被氘取代。特别当R7-R9是甲基或甲氧基时，氢被氘取代。
在本发明各单独的实施方案中，式I的化合物选自以下特定的化合物，所述化合物以其游离碱、一种或多种互变异构体或药学上可接受的盐的形式存在。表1列出了本发明的化合物以及根据“PDE10A抑制测定”部分的描述所测量到的相应IC50值。每种化合物构成了本发明独立的实施方案。
应该理解的是本说明书所提到的本发明的各个方面、实施方案、执行和特征可单独或者以任意组合的方式来要求保护，正如下面非限制性的实施例中所阐述的。
表1：本发明的化合物及IC50值
在本发明具体的实施方案中，本发明的化合物的IC50值小于50nM，例如在0.2–20nM的范围内，特别在0.2–10nM的范围内，例如0.2–5nM的范围内或0.2–1nM的范围内。
药学上可接受的盐
本发明还包括所述化合物的盐，通常是药学上可接受的盐。这样的盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
合适的无机酸的代表性的例子包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性的例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、延胡索酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱例如8-溴茶碱等。其它药学上可接受的无机酸或有机酸的酸加成盐的例子包括在Berge, S.M.等在J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2中列出的药学上可接受的盐，其内容通过引用结合于本文。
另外，本发明的化合物可以非溶解的形式存在，也可以溶解于药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶解的形式存在。通常，就本发明而言，溶解形式被认为等同于非溶解形式。
药物组合物
本发明还提供含有治疗有效量的式I的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。本发明还提供含有治疗有效量的本文实验部分所披露的一种特定的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的化合物可单独或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合，以单一剂量或多个剂量给药。本发明的药物组合物可与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它的已知佐剂和赋形剂配制，按照常规的技术例如Remington：药学的科学和实践，第19th版，Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995中所披露的内容进行。
所述药物组合物可被特定地配制用于任何合适的途径例如口服给药、直肠给药、经鼻给药、经肺给药、局部给药(包括口腔含化和舌下含服)、经皮给药、脑池内给药、腹膜内给药、阴道给药以及胃肠外给药(包括皮下给药、肌肉内给药、鞘内给药、静脉给药和皮内给药)。可认识到所述给药途径依赖于接受治疗的患者的一般情况和年龄、接受治疗病况的特点以及活性成分。
口服给药的药物组合物包括固体剂型例如胶囊、片剂、糖衣片、丸剂、锭剂、粉剂和粒料。适当的，所述组合物可按照现有技术中已知的方法与包衣(例如肠衣)一起制备或者可配制以提供活性成分的受控制的释放，例如持续的或延长的释放。口服的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆和酏剂。胃肠外给药的药物组合物包括无菌的含水或非含水的可注射的溶液、分散相、悬浮液或乳液以及在使用前重新溶解于无菌的可注射的溶液或分散相中的无菌粉剂。其它合适的给药形式包括但不限于栓剂、喷雾剂、软膏、乳剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂和埋植剂。
典型的口服剂量范围从约0.001-约100mg/kg体重每天。典型的口服剂量范围也从约0.01-约50mg/kg体重每天。典型的口服剂量范围进一步从约0.05-约10mg/kg体重每天。口服剂量通常一次或更多次给药，通常为每天1-3次。精确的剂量依赖于给药的频率与模式，受治疗患者的性别、年龄、体重以及一般情况，受治疗病况的特点和严重性以及任何需要治疗的伴随疾病以及本领域技术人员显而易见的其它因素。
所述制剂还可通过本领域技术人员所知的方法以剂量单元的形式出现。为了说明的目的，典型的口服给药的剂量单元形式包括从约0.01到约1000mg，从约0.05到约500mg，从约0.5mg到约200mg。
对于例如静脉给药、鞘内给药、肌肉内给药和类似给药形式的胃肠外途径，典型的剂量为口服给药所用剂量的一半。
本发明还提供了制备药物组合物的方法，包括将治疗有效量的式I的化合物与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂混合。在本发明的实施方案中，前述方法中所应用的化合物是在本文试验部分所披露的一种特定的化合物。
本发明的化合物通常以游离物质或其药学上可接受的盐被利用。一个例子为具有游离碱功用的化合物的酸加成盐。当式I的化合物含有游离碱时，这样的盐以传统的方式通过将式I的游离碱的溶液或悬浮液经摩尔当量的药学上可接受的酸来处理而得到。代表性的有机酸和无机酸的例子如上所述。
对于胃肠外给药，可使用式I化合物的无菌含水溶液、含水的丙二醇、含水的维生素E或芝麻油或花生油的溶液。如有必要，这样的含水溶液应进行合适地缓冲并且液体稀释剂首先用足够的盐或葡萄糖处理成为等渗的。所述含水溶液特别适合于静脉给药、肌肉内给药、皮下给药和腹膜内给药。式I的化合物通过使用本领域技术人员所知的标准技术可容易地加入已知的无菌含水介质中。
合适的药物载体包括无活性的固体稀释剂或填充剂、无菌含水溶液和多种有机溶剂。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、云母、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸以及纤维素的较低烷基的醚。液体载体的例子包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，所述载体或稀释剂可包括本领域所知的任何持续释放的物质，例如硬脂酸单甘油酯或硬脂酸二甘油酯，单独或与蜡混合。然后通过结合式I化合物与药学上可接受的载体所形成的药物组合物容易以多种适合于所披露的给药途径的剂型给药。所述制剂可以药学领域所知的方法方便地以剂量单元的形式出现。
适合于口服给药的本发明的制剂可以不连续的单元例如胶囊或片剂的形式出现，每一种含有预定量的活性成分，以及任选合适的赋形剂。另外，所述口服可用的制剂可以是粉剂或粒料、含水或不含水的液体中的溶液或悬浮液、或者水包油或油包水的液体乳液的形式。
如果固体载体被用于口服给药，则该药剂可以是片剂形式、或以放入硬的明胶胶囊内的粉剂或微型药片的形式，或其可以是含片或锭剂的形式。固体载体的量变动较大，但在约25mg-约1g/剂量单元的范围内。如果使用液体载体，则该药剂可以是糖浆、乳剂、软的明胶胶囊或无菌可注射的液体例如含水或不含水的液体悬浮液或溶液的形式。
所述本发明的药物组合物可以本领域常规的方法制备。举例来说，片剂可通过将活性成分与普通的佐剂和/或稀释剂混合然后将混合物在常规的制片机内挤压来制备片剂。佐剂或稀释剂的例子包括：玉米粉、土豆粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。通常用于这种目的任何其它的佐剂或添加剂例如着色剂、调味剂、防腐剂等可被应用，只要其与所述活性成分相容。
治疗有效量
在本文中，术语化合物的“治疗有效量”是指在包括应用所述组合的治疗性介入的过程中，足够治愈、减轻或部分阻止给定疾病和其并发症的临床表现的量。足够实现上述目标的量被定义为“治疗有效量”。对不同目的来说，有效量依赖于疾病或损伤的严重程度以及患者的体重和一般状况。应该理解的是可使用常规实验，通过构建数值矩阵并且检测矩阵中的不同的点来实现合适剂量的测定，这都属于受训医师的一般技能。
在本文中，术语“治疗”和“医治”意味着以对抗病况，例如疾病或障碍为目的的对患者进行处理和照料。该术语目的在于包括对给定的患者所遭受病况的完整的治疗措施，例如应用所述化合物来减轻综合征或并发症，延迟疾病、障碍或病况的发展，减轻或缓解综合征或并发症，和/或治疗或消除疾病、障碍或病况，其中预防被理解为对患者进行处理和照料以对抗疾病、障碍或病况，包括应用所述活性化合物我来预防综合征或并发症的发作。尽管如此，预防性的(防止的)和治疗性的(治疗的)治疗是本发明的两个单独的部分。接受治疗的患者优选哺乳动物，特别是人类。
疾病的治疗
如上面所提到的，式I的化合物是PDE10A酶抑制剂并因此用于治疗相关的神经性和精神性障碍。
因此本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及含有该化合物的药物组合物，用于治疗哺乳动物包括人的神经退行性障碍、精神性障碍或药物成瘾；其中神经退行性障碍选自Alzheimer's病、多梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑部创伤的痴呆、与Huntington's病或Parkinson's病相关的痴呆或者AIDS相关的痴呆、谵妄症、健忘症、创伤后应激障碍、精神发育迟滞、学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍、注意-缺陷/过度兴奋障碍以及年龄相关的认知减退；其中精神性障碍选自精神分裂症，例如妄想型、分裂型、紧张型、未分化型或后遗症型，精神分裂症样障碍、情感分裂障碍，例如妄想型或抑郁型、妄想障碍、物质诱导型精神障碍，例如酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类罂粟碱或苯环利定诱发的精神病、偏执型人格障碍、以及精神分裂样人格障碍；其中所述药物成瘾是酒精、苯丙胺、可卡因或鸦片成瘾。
式I的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种其它药物结合，用于治疗本发明的化合物具有功效的疾病或病况，其中药物的结合要比任一个单独药物更安全或更有效。除此之外，本发明的化合物可与一种或多种其它药物结合使用，这些药物治疗、预防、控制、减轻或降低本发明化合物的副作用的风险或毒性。这些其它的药物可通过通用的途径和剂量与本发明化合物同时或相继使用。因此，本发明的药物组合物除了本发明的化合物外，还包括那些含有一种或多种其它活性成分的组合物。所述组合可以作为单位剂型组合产品、或者一套药物或治疗规则的一部分，其中一种或多种添加的药物作为治疗策略的一部分使用各自的剂型。
本发明提供治疗患有选自认知障碍或运动障碍的神经退行性障碍的哺乳动物(包括人)的方法，所述方法包括对患者使用治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供治疗哺乳动物(包括人)的神经退行性障碍或病况的方法，所述方法包括对所述哺乳动物应用有效抑制PDE10的量的式I化合物。
本发明还提供治疗患有精神障碍的患者的方法，所述方法包括对患者应用有效量的式I的化合物。本发明可治疗的精神障碍的例子包括但不限于精神分裂症，例如妄想型、分裂型、紧张型、未分化型或后遗症型，精神分裂症样障碍，情感分裂障碍，例如妄想型或抑郁型、妄想障碍、物质诱导型精神障碍，例如酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类罂粟碱或苯环利定诱发的精神病、偏执型人格障碍、以及精神分裂样型人格障碍；特定的恐惧症、社交恐惧、强迫性强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍以及泛化的焦虑症。
已经发现式I的化合物或其药学上可接受的盐可有利地与至少一种精神抑制剂(其可为典型或非典型的抗精神病药物)结合应用以提供精神障碍例如精神分裂症的改善的治疗。本发明的组合、使用以及治疗方法还可在治疗无法合适应答或者抵抗其它的已知治疗的患者中提供优点。
因此本发明提供治疗患有精神障碍，例如精神分裂症的哺乳动物的方法，所述方法包括对该哺乳动物应用治疗有效量的式I的化合物，单独使用或与至少一种神经抑制剂一起作为组合治疗使用。
本文所使用的术语“精神抑制剂”是指一类药物，其具有抗精神病药物的对认知和行为的作用，能够降低精神病患者的紊乱、妄想、幻觉和精神运动性兴奋。同样已知为主要的镇静剂和抗精神病药物，精神抑制剂包括但不限于典型的抗精神病药物，包括酚噻嗪类，进一步分为脂肪族化合物类、哌啶类以及哌嗪类、噻吨类(例如氟哌噻吨)、丁酰苯类(例如氟哌啶醇)、二苯氧氮平类(例如落沙平)、二氢吲哚酮类(莫林酮)、二苯丁基哌啶类(例如哌迷清)，以及非典型的抗精神病药物，包括苯异恶唑类(例如利哌利酮)、施立碟、奥氮平、喹硫平、奥沙奈坦和齐拉西酮。
本发明所用的特别优选的精神抑制剂是施立碟、奥氮平、利哌利酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯扎平、齐拉西酮和奥沙奈坦。
本发明还提供治疗患有认知障碍患者的方法，所述方法包括对患者应用治疗有效量的式I的化合物。本发明能够治疗的认知障碍的例子包括但不限于Alzheimer's病、多梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑部创伤相关的痴呆、与Huntington's病或Parkinson's病相关的痴呆，或者AIDS相关的痴呆、谵妄症、健忘症、创伤后应激障碍、精神发育迟滞、学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍、注意-缺陷/过度兴奋障碍以及年龄相关的认知减退。
发明还提供治疗运动障碍的方法，所述方法包括对患者应用治疗有效量的式I的化合物。本发明能够治疗的运动障碍的例子包括但不限于Huntington's病和多巴胺激动剂相关的运动障碍。本发明还提供治疗选自Parkinson's病和不安腿综合症的运动障碍的方法，包括对患者应用治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了治疗情绪障碍的方法，所述方法包括对患者应用治疗有效量的式I的化合物。本发明能够治疗的情绪障碍和情绪发作包括但不限于轻微、中度和重度型的成人抑郁发作、躁狂或混合的情绪发作、轻躁狂的情绪发作、具有典型特征的抑郁发作、具有忧郁症特征的抑郁发作、具有紧张性精神分裂症特征的抑郁发作、产后引起的情绪发作、中风后抑郁、成人抑郁障碍、忧郁障碍、未成年人抑郁障碍、月经前焦虑障碍、精神分裂症精神病后抑郁障碍、叠加有精神障碍(例如妄想症或精神分裂症)的成分抑郁障碍、双极障碍例如双极I障碍和双极II障碍以及循环性精神障碍。应该理解的是情绪障碍是精神性的障碍。
本发明还提供治疗哺乳动物(包括人)药物成瘾，例如酒精、苯丙胺、可卡因或鸦片成瘾的方法，所述方法包括对所述哺乳动物应用有效治疗药物成瘾的量的式I的化合物。
本发明还提供治疗哺乳动物(包括人)药物成瘾，例如酒精、苯丙胺、可卡因或鸦片成瘾的方法，所述方法包括对所述哺乳动物应用有效抑制PDE10的量的式I的化合物。
本文所使用的术语“药物成瘾”意味着对药物的异常渴望并且通常具有冲动性的不安例如强迫服用所需药物和强烈的药瘾发作的特点。
药物成瘾被广泛地认为是病理状态。成瘾障碍涉及急性药物应用到寻找药物行为的发展的过程、容易复发以及对自然地有益刺激的减退的迟缓的应答能力。举例来说，第四版的精神障碍诊断和统计手册(DSM-IV)将成瘾分为三个阶段：沉迷/早期出现、狂闹/中毒以及戒断/消极作用。这些阶段分别都具有持续渴望和沉迷对物质的获取、使用超过需要的物质以体验令人兴奋的效果、经历耐药性、戒断综合征，以及对正常生活行为动机的减退。
本发明还提供治疗哺乳动物(包括人)的包括如注意和/或认知缺陷综合征的障碍的方法，所述方法包括对所述哺乳动物应用有效治疗所述障碍的量的式I的化合物。
本发明能够治疗的其它障碍是精神性/行为性强迫症、Tourette's综合征以及其它抽搐障碍。
本文所使用的(除非另有说明)：神经退行性疾病或病况”是指由中枢神经系统的神经元功能障碍和/或死亡所引起的疾病或病况。这些疾病和病况的治疗可通过应用试剂来促进，所述试剂防止这些疾病或病况中的风险神经元的功能障碍或死亡，和/或增强受损或健康神经元的功能以补偿由风险神经元的功能障碍或死亡所引起的功能丧失。本文所用的术语“神经营养剂”是指具有一些或所有这些特点的物质或试剂。
本发明能够治疗的神经退行性疾病或病况的例子包括但不限于Parkinson's病、Huntington's病、痴呆，例如Alzheimer's病、多发梗死性痴呆、AIDS相关的痴呆、额颞部痴呆、与大脑创伤相关的神经退行性变、与中风相关的神经退行性变、与大脑梗死相关的神经退行性变、低血糖诱导的神经退行性变、与癫痫发作相关的神经退行性变、于神经毒素中毒相关的神经退行性变以及多系统萎缩。
本发明的一个实施方案中，所述神经退行性障碍或病况涉及哺乳动物(包括人)纹状体的中型多棘神经元的神经退行性变。
本发明另外的实施方案中，所述神经退行性障碍或病况是Huntington's病。
在其它实施方案中，本发明提供治疗患者的方法，用于减少体内脂肪或体重，或用于治疗非胰岛素需要的糖尿病(NIDDM)、代谢综合征或葡萄糖不耐受，所述方法包括对所需患者应用治疗有效量的式I的化合物。在优选的实施方案中，所述患者是人，所述患者超重或肥胖并且口服拮抗剂给药。在其它优选的实施方案中，所述方法还包括给患者应用第二治疗试剂，优选抗肥胖试剂，例如利莫那班、奥利斯特、西布曲明、溴麦角环肽、麻黄素、来普汀、假麻黄碱或肽YY3-36，或其类似物。
本文所用的术语“代谢综合征”是指将人置于冠状动脉疾病高风险的各种病况。这些病况包括2型糖尿病、肥胖症、高血压以及具有升高的LDL(“不好的”)、低的HDL(“好的”)以及升高的甘油三酯的不佳的脂质状况。所有的这些病况都与高血胰岛素水平相关。代谢综合征中的基础缺陷是在脂肪组织和肌肉中的胰岛素抵抗。
因此本文所引述的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)通过全文引用而结合到本文中，各参考文献如同被单独且特别地表明被引用结合到本文中，并且所有的参考文献在本文中都如同被全文描述(以法律所允许的最大程度)。
本文所使用的标题和副标题仅为了方便，不应理解为对发明的任何限制。
本发明说明书中使用的任何的以及所有的实施例，或者示例性的语言(包括“诸如”、“举例来说”、“例如”和“这样”)目的仅在于更好地说明本发明，除非另有说明，否则不对本发明范围进行限制。
本文所引述和结合的专利文献仅为了方便，不反映任何对这些专利文献有效性、可专利性和/或可实施性的观点。
如同法律所允许，本发明包括所有对随附的权利要求书所描述的主题的修改和等同替换。
本文所披露的发明通过下面非限制的实施例进一步进行说明。
实验部分
通用方法
通过使用下述的任一个方法获得分析液相色谱-质谱联用(LC-MS)数据
方法A：
使用配备有大气压电离成像和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX设备。柱：具有3.5µm颗粒尺寸的4.6x30mm的Waters Symmetry C18柱；柱温度：60℃；溶剂系统：A=水/三氟乙酸(100:0.05)和B=水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.035)；方法：用A:B=90:10至0:100在2.4分钟内进行线性梯度洗脱，流速为3.3mL/分钟。
方法B：
使用配备有大气压电离成像和Waters UPLC系统的PE Sciex API 300设备。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 2.1 x50mm(Waters)；柱温度：60℃；溶剂系统：A=水/三氟乙酸(100:0.05)和B=水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.035)；方法：用A:B=90:10至0:100在1.0分钟内进行线性梯度洗脱，流速为1.2mL/分钟。
方法C：
使用配备有大气压电离成像和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX设备。柱：具有3.5µm颗粒尺寸的4.6x30mm的Waters Symmetry C18柱；柱温度：60℃；溶剂系统：A=水/三氟乙酸(99.95:0.05)和B=甲醇/三氟乙酸(99.965:0.035)；方法：用A:B=83:17至0:100在2.4分钟内进行线性梯度洗脱，流速为3.0mL/分钟。
在具有大气压化学电离的PE Sciex API 150EX设备上进行预备的LC-MS-纯化。柱：具有5µm颗粒尺寸的50x20mm的YMC ODS-A；方法：用A:B=80:20至0:100在7分钟内进行线性梯度洗脱，流速为22.7mL/分钟。通过split-flow MS检测进行片段收集。
1H核磁共振(NMR)光谱在Bruker Avance AV500仪的500.13 MHz以及Bruker Avance DPX250仪的250.13 MHz上记录到。TMS用作内标。化学位移值以ppm表示。下述的缩写用于表示多种NMR信号：s=单峰；d=双峰；t=三重峰；q=四重峰；qui=五重峰；h=七重峰；dd=双双重峰；dt=双三重峰；dq=双四重峰；tt=三三重峰；m=多重峰；br s=宽单峰和br=宽信号。
缩写按照ACS类型指导：“The ACS Styleguide–作者和编者手册”Janet S. Dodd, Ed. 1997, ISBN: 0841234620。
通常：对甲苯磺酰肼(98%)来自酪梨。2-苯基-1H-咪唑-甲醛来自ASDI。
本发明化合物的制备
本发明通式I的化合物可按照下述的反应方案制备。除非另有说明，否则在所述反应方案以及随后的讨论中，HET-1、R1-R9、-L-、Z和Y如上所限定。
如方案1所示，式I的化合物，其中-L-为-S-CH2-，可通过偶联式V或Va的亲核体与式VI的亲电子体制备，其中X是离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰基或4-甲苯磺酰基。在Va和VI的反应中，Va的硫原子与VI的烷基化以及环闭合以形成稠合双环的三唑环都在在一釜式反应中，相同的反应条件下发生
。
方案 1
所述反应通常在例如1-丙醇、甲苯、DMF或乙腈等溶剂中，任选在碳酸盐碱(例如碳酸钾)或叔胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺(DIPEA))存在下，温度范围在约0℃至约200℃，任选在密闭容器的压力下进行。其它合适的溶剂包括苯、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、2-丙醇和二甲苯。或者，也可使用混合溶剂例如甲苯/2-丙醇。
式V的化合物或可经市售获得或可如文献所述的方法制备得到，参见例如Brown等，Aust. J. Chem. 1978, 31, 397-404；Yutilov等，Khim. Geter. Soedin. 1988, 799-804；Wilde 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 167-172; Kidwai 等，J. Korean Chem. Soc. 2005, 49, 288-291。式Va的化合物可如WO 96/01826所描述，由相应的1,2-二氨基吡啶与硫代羰基二咪唑在合适的溶剂(例如氯仿)中，在合适的温度下(例如室温或+40℃)制备得到。所需的1,2-二氨基吡啶易于由相应市售可得的2-氨基吡啶与合适的N-胺基化试剂(例如O-(三甲苯磺酰基)羟胺)在合适的溶剂中(例如氯仿)，在合适的温度下(例如0℃或室温)反应得到，参见WO 96/01826。
式VI的2-卤代甲基-4-(芳基)-1H-三唑可通过使用合适的试剂(例如亚硫酰氯、三氯化磷或三溴化磷)，任选使用合适的溶剂(例如二氯甲烷)，使用本领域的化学工作者已知的方法卤化相应的(2-芳基-1H-咪唑-4-基)-甲醇或(2-杂芳基-1H-咪唑-4-基)-甲醇得到。所需的(2-芳基-1H-咪唑-4-基)-甲醇可通过本领域已知的方法(参见例如Journal of Medicinal Chemistry 1986, 29(2), 261-267; WO-2005014588A1)制备。所需的(2-芳基-1H-咪唑-4-基)-甲醇或(2-杂芳基-1H-咪唑-4-基)-甲醇也可通过本领域化学工作者已知的方法还原醛类化合物XV(见下面的方案4)容易地得到，例如将式XV的化合物与合适的还原剂(例如硼氢化钠)在合适的溶剂(例如THF或甲醇)中反应。
式I的化合物，其中-L-为-CH2-S-，可通过如方案2所示偶联式XII的亲核体与式VIII的亲电子体得到
。
方案 2
通常所述反应在例如1-丙醇、甲苯、DMF或乙腈的溶剂中，任选在碳酸盐碱(例如碳酸钾)或叔胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺(DIPEA))存在下，在温度在约0℃至约200℃的范围，任选在密闭容器的压力下进行。其它合适的溶剂包括苯、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、2-丙醇和二甲苯。或者，也可使用溶剂混合物例如甲苯/2-丙醇。
一些式VIII的亲电子试剂可为市售得到，很多其它的则为本领域所知，参见例如JP 59176277。所述亲电子试剂VIII(其中X为离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰基或4-甲苯磺酰基)还可通过本领域化学工作者所知的方法将式VII化合物的伯醇转化为所述的离去基团而制备得到。举例来说，所述方法可选自将式VII的化合物与亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷、甲磺酰氯或4-甲苯磺酰氯，任选在合适的溶剂(例如二氯甲烷或1-2-二氯甲烷)存在下，并且任选在存在碱(例如三乙基胺、二异丙基乙胺或吡啶)的条件下反应。或者，式VIII的亲电子试剂可通过将市售可得的式IX的芳香胺与式XI的1,3-二卤丙酮(例如1,3-二氯丙酮)在合适的溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷或乙醇)中，在合适的温度(例如室温或回流温度)下反应得到。一些式VII的亲电子试剂可市售得到，许多其它的则为现有技术所知，参见例如Tsuchiya, T.; Sashida, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 1109-1110; Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 4568-4572。或者，式VII的醇可通过将市售可得的式IX的芳香胺与合适的N-胺基化试剂(例如O-(三甲苯磺酰基)羟胺)在合适的溶剂(例如氯仿)中，在合适的温度(例如0℃或室温)下反应生成式X的化合物来制备，参见WO 96/01826。所述式X的化合物可通过与羟基乙酸甲酯反应，接下来再使用合适的还原剂(例如氢化铝锂)在合适的溶剂(例如乙醚或四氢呋喃)中，用本领域化学工作者所知的方法将甲基酯还原成所需的醇而被转化为式VII的化合物。
式XII的化合物可如文献中所描述的来制备，参见例如Zoete, Vincent等. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1997, (20), 2983-2988。
如方案3所示，式I的化合物(其中R1不是氢)可通过采用式XIII的烷基卤将式I的化合物(其中R1是氢)烷基化制备得到
。
方案 3
该反应通常在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或乙腈)，在存在合适的碱(例如碳酸盐碱，如碳酸钾)或叔胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺(DIPEA))下进行，温度范围为约0℃至约100℃。
式I的化合物，其中-L-为–CH=CH–或–CH2-CH2–，可通过方案4所示的反应顺序制备
。
方案 4
特别地，式I的化合物(其中-L-为–CH2-CH2–)可通过使用过渡金属催化剂(例如金属钯)与氢源(例如氢气、碳酸氢铵或环己二烯)来氢化还原式I(其中-L-为–CH=CH–)的烯烃来制备。所述式I(其中-L-为–CH=CH–)的烯烃可将式XIV的盐与式XV的醛在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在合适的碱(例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)存在下，通过Wittig反应制备。式XIV的盐可通过使用本领域化学工作者所知的方法，将式VIII(参见上面的方案2)的化合物与三苯基膦反应而容易地制备。式XV的醛可通过使用本领域化学工作者所知的方法氧化式VII(参见上面的方案2)的醇而容易地制备，例如将式VII的醇与合适的氧化剂(例如Dess-Martin Periodinane)，在合适的溶剂(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中反应。或者式XV的醛通过文献(参照例如Dhainaut, A.等，Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 2165-2175)所描述的方法容易地制备。
本文披露的发明通过下面非限制性的实施例来进一步举例说明。
中间体的制备
实施例 1
2- 噻吩 -2- 基 -1H- 咪唑 -4- 甲醛
1,3-二羟基-2-丙酮 (11.08 g, 123.0 mmol)在室温(rt)下加入搅动的2-噻吩甲脒盐酸盐在12.4M氨水(200mL)的溶液中。将溶液回流加热1h。随后将溶液冷却至室温并经EtOAc (2x300 mL)和THF (300 ml)萃取。结合的有机相用盐水(150 mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到6.4g的粗醇，然后经硅胶色谱进行纯化(洗脱液：在EtOAc中10%的甲醇)。产率：2.00 g醇(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-甲醇) (TLC: Rf aprox 0.1在EtOAc)。
将Dess-Martin Periodinane(4.71g, 11.1mmol)在室温下氩气(Ar)环境中加入搅动的溶解于二氯甲烷(111 mL)的(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-甲醇(2.00g, 11.1mmol)的溶液中。混合物变暗并在室温下搅动过夜。加入更多的DCM(100ml)和饱和NaHCO3(100mL)，过滤移去一些固体后，分离各相。有机层置于硅胶上并经硅胶色谱纯化(洗脱液：0-100%的EtOAc/正庚烷)。产率：0.57g红色固体的标题化合物。LC-MS:m/z=178.6(MH+)，tR=0.31分钟，方法C。
实施例 2
1- 甲基 -2- 噻唑 -2- 基 -1H- 咪唑 -4- 甲醛
采用Baldwin等人在J. Med. Chem. 1975, 895A中描述的方法，但作出修改(在DIBAL-H还原前进行烷基化步骤)。
在室温下将1,1-二溴三氟丙酮(26.24 g, 97.22 mmol)加入搅动的乙酸钠(16.0 g, 194 mmol)的水溶液中(90 mL)。将溶液回流加热30分钟然后冷却至室温。冷却后的溶液加入搅动的2-甲酰噻唑(10.00 g, 88.39 mmol)在甲醇(400mL)以及12.4 M氨水(100 mL)的溶液中。保持溶液在室温下搅动。将溶液经旋转蒸发至190ml，然后加入水(100mL)。将溶液在4℃下放置30分钟，然后过滤得到橙色固体。该橙色固体在水(接近100ml)中温和加热5分钟(没有完全溶解)。颜色改变为浅棕色。过滤得到该固体并真空干燥以得到6.50g的中间产物2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑。H-NMR(DMSO-d6)类似于公开的NMR (J. Med Chem (2000) 2165)。
将2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(6.25g, 28.5mmol)溶解于甲醇(300mL)和12.4 M的氨水(40mL)中，然后加入水(180mL)。该溶液在60℃下加热过夜。然后加入超过12M的氨水(40mL)，溶液在70℃下加热5小时。反应物经旋转蒸发至较少体积。析出的黄色固体在4℃下存放2h。过滤得到黄色粉末并经真空干燥。2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-甲腈的产率：5.54g粗物质。
将溶解于DMF (8ml)的碘甲烷(4.06g, 28.6mmol)滴加入搅动的溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-甲腈(5.31g, 30.1mmol)和碳酸钾(4.58g,33.1mmol)的溶液中。在60℃氩气环境下搅动混合物1h。真空去除大部分DMF，残留物在EtOAc (150ml)和盐水(50mL)之间分配。该有机相经更多盐水洗涤并干燥(MgSO4)。旋转蒸发溶液，粗产物经硅胶色谱纯化(洗脱液：20-50%的EtOAc/正庚烷)。产率：0.982g的黄色固体的1-甲基-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-甲腈。H-NMR：(DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 4.10 (s, 3H)。
在-78℃氩气环境下将在甲苯(7.73mL)中的1.00M的氢化二异丁基铝加入搅动的溶解于无水四氢呋喃(10mL)中的1-甲基-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-甲腈(0.980g, 5.15mmol)的溶液中。温度缓慢(接近1h)升至-40℃。移去冰浴盆然后加入甲醇(2.6ml)淬灭混合物。旋转蒸发混合物，粗产物使用硅胶进行色谱纯化(洗脱液：0-30% 甲醇/EtOAc)，以提供0.321g的不纯物质。再次经硅胶色谱纯化该物质(使用EtOAc作为洗脱液)。获得140mg黄色固体的标题化合物。H-NMR (DMSO-d6)：δ 9.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1H) 8.04 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 4.12 (s, 3H). LC-MS: m/z = 193.8 (MH+), tR = 0.36 分钟，方法C。
实施例 3
2- 噻唑 -5- 基 -1H- 咪唑 -4- 甲醛
使用Baldwin等在J. Med. Chem. 1975, 895中所描述的方法。
类似地制备下面的中间产物：
2-呋喃-2-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-异噻唑-5-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-噁唑-2-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-异噁唑-5-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-噁唑-5-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-噻唑-4-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-噁唑-4-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-异噁唑-3-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-异噻唑-3-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-呋喃-3-基-1H-咪唑-4-甲醛
。
实施例 4
1- 甲基 -2- 噻吩 -2- 基 -1H- 咪唑 -4- 甲醛
在室温下将溶解于DMF (0.5ml)的碘甲烷(477mg, 3.36mmol)滴加入搅动的在无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲醛 (0.57g, 3.2mmol)和碳酸钾(0.486g,3.52mmol))的溶液中。在70℃下搅动该溶液3h。蒸发去除大部分DMF，残留物在EtOAc(50ml)和盐水(25mL)之间分配。分离各些相，然后干燥(Na2SO4)有机相且蒸发去除溶剂。粗产物经硅胶色谱纯化(洗脱液：50%-100% EtOAc/正庚烷)。产率：211mg油状的标题化合物。H-NMR (DMSO-d6)：δ 9.71 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) 7.54 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.14 (s, 3H). LC-MS: m/z = 192.9 (MH+), tR = 0.34 分钟,方法C。(211mg的快速洗脱异构体(3-甲基-2-噻吩-2-基-3H-咪唑-4-甲醛)也被分离并弃去)。
实施例 5
2- 氯甲基 -5,7- 二甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
在0℃下将羟胺-2,4,6-三甲基-苯磺酸盐(105 g, 488 mmol)在300mL CH2Cl中的溶液滴加入4,6-二甲基-嘧啶-2-胺(25 g, 200 mmol)在400 mL CH2Cl中的溶液，将该混合物在0℃下搅动1h然后过滤。收集到的固体经CH2Cl2 (100 mL)洗涤后得到2,4,6-三甲基-苯磺酸1-氨基-4,6-二甲基-1H-嘧啶-2-亚基-铵 (40g, 产率：62%)。
在50~60℃下将2,4,6-三甲基-苯磺酸1-氨基-4,6-二甲基-1H-嘧啶-2-亚基-铵(40g, 0.1mol)和NaOH (10g, 0.2mol)在500mL EtOH中的混合物搅拌1h。在加入氯乙酸甲酯(16.6g, 0.15mol)后，得到的混合物在回流加热下搅动4h。减压浓缩后，剩余物经水(1000mL)稀释然后经CH2Cl2 (300mL×3)萃取。结合的有机层经盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残留物在硅胶(石油醚/EtOAc=2/1)上经柱层析进行纯化，得到产率为9%的2g的2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ8.55 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); LC-MS (MH+): m/z = 196.9, t R (分钟，方法A) =0.52。
相似地制备下面的中间体：
由Henze等在J. Org. Chem 1952, 17, 1320-1327中描述制备的6-氯-2,5-二甲基-嘧啶-4-胺制备7-氯-2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶，产率：3.2%，LC-MS：m/z=231.5 (MH+), tR =1.13分钟,方法C。
由2-氨基-3,6-二甲基吡嗪制备2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡嗪。产率：60%，1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.91 (s,1H), 4.87 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), LC-MS: m/z = 196.9 (MH+), t R = 0.64 分钟,方法A。
由6-氯-5-乙基-2-甲基-嘧啶-4-胺制备2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。产率：21 %，LC-MS: m/z = 245.0 (MH+), t R = 0.72 分钟, 方法A。
由3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-胺制备2-氯甲基-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。64%，1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.11-7.08 (d, 1H),7.01-6.98 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
由2-氨基-6-甲基吡啶制备2-氯甲基-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。LC-MS:m/z =181.8 (MH+), tR=0.64分钟，方法A。
由2-氨基-3-甲基吡啶制备2-氯甲基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
由2-氨基-3-甲氧基吡啶制备2-氯甲基-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。LC-MS: m/z = 197.8 (MH+), tR=0.40分钟,方法B。
由2-氨基-3-乙基-6-甲基吡啶制备2-氯甲基-8-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。LC-MS: m/z = 209.8 (MH+), t R=0.60分钟,方法B。
下面化合物已经为现有技术所知：
2-氯甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑(JP 59176277)。
1-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮(Wilde等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 167-172)。
1-苯基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮(Kidwai 等J. Korean Chem. Soc. 2005, 49, 288-291)。
[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-硫酮(Brown 等.Aust. J. Chem. 1978, 31, 397-404)。
1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(Yutilov 等. Khim. Geter. Soedin. 1988, 799-804)。
吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-甲醇(Tsuchiya, T.; Sashida, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 1109-1110; Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 4568-4572)。
实施例 6
(5,8- 二甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 基甲基 )- 三苯基 - ；氯化物
150mL的2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(1.351g, 6.87mmol)和三苯基膦(1.80g,6.87mmol)在乙腈中的溶液经回流加热12h。真空去除溶剂，残留物经醚浆化，过滤、干燥后得到灰白色固体的(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基-；氯化物。LC-MS:m/z=423.2([M-Cl]+),tR=0.86分钟,方法A。
类似地制备下面的中间产物：
。
由2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶制备氯化(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-，LC-MS:m/z=422.2(MH+)，tR=1.02分钟，方法A。
由2-氯甲基-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶制备氯化(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-，LC-MS:m/z=438.4(MH+), tR=0.96分钟,方法A。
由2-氯甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶制备氯化(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-，LC-MS:m/z=408.4(MH+), tR=0.88分钟,方法A。
由2-氯甲基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶制备氯化(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-由, LC-MS: m/z = 408.2 (MH+), tR = 0.59 分钟,方法B。
由2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶制备氯化(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-三苯基-，LC-MS:m/z=423.3(MH+), tR=0.85分钟,方法A。
由2-氯甲基-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶制备氯化(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-，LC-MS:m/z=423.9(MH+), tR=0.55分钟，方法B。
由2-氯甲基-8-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶制备氯化(8-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-，LC-MS: m/z =423.9(MH+), tR=0.55分钟,方法B。
本发明化合物的制备
实施例 7
5,8- 二甲基 -2-[2-(2- 苯基 -1H- 咪唑 -4- 基 )- 乙基 ]-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪
将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.087 mL, 0.58 mmol)加入搅动的(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基-；氯化物(0.27g,0.58mmol)和2-苯基-1H-咪唑-4-甲醛 (0.100g, 0.581mmol)在干THF (8mL)中的悬浮液中，在室温氩气环境下搅动混合物过夜。过滤出一些固体并且真空去除溶剂。剩余物溶解于DCM，然后经硅胶层析纯化(洗脱液：在0-100%的EtOAc/正庚烷)。产率：油状的97mg的顺式/反式混合物(53%)。
将上述得到的物质(0.090g,0.28mmol)溶解于DMF(8mL)，并加入对甲苯磺酰肼(0.16g, 0.85mmol)，在120℃氩气环境下搅动8h反应物。在室温下搅动溶液过夜。加入更多的对甲苯磺酰肼(0.08g)，保持反应混合物在120℃氩气环境下6h。蒸发DMF，残留物溶解于EtOAc(20ml)并经饱和NaHCO3(2x20ml)萃取。有机相经盐水洗涤、干燥(MgSO4)然后经旋转蒸发。粗产物经硅胶层析纯化(洗脱液：在正庚烷中的0-100%的EtOAc)。产率：40mg(40%)的灰白色固体。LC-MS: m/z = 319.2 (MH+), tR = 0.63 分钟, 方法E。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.90 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (m, 2H) 2.98 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。
类似地制备下面的化合物：
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(2), LC-MS: m/z = 333.3 (MH+), tR=0.56分钟,方法E。
8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(3), LC-MS: m/z =345.9 (MH+), tR=0.49分钟,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(4), LC-MS: m/z =338.8 (MH+), tR=0.35分钟,方法C。
实施例 8
5,8- 二甲基 -2-[2-(1- 甲基 -2- 噻唑 -2- 基 -1H- 咪唑 -4- 基 )- 乙基 ]-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪。
将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.109mL,0.72mmol)加入搅动的(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基-;氯化物(332mg,0.72mmol)和1-甲基-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-甲醛 (140mg,0.72mmol)在无水THF (18mL)的悬浮液中，混合物在室温氩气存在下搅动2h。真空去除溶剂。残留物溶解于DCM，并经硅胶层析纯化(洗脱液：在EtOAc中的0-10% MeOH)。产率：102mg中间产物，白色固体状的顺式/反式混合物(42%)。
将该物质(102mg, 0.30mmol)溶解于DCM (5mL)，并加入MeOH (5ml)和10% Pd/C (35mg)，反应物在parr振荡器中，在1.8巴(压强单位)下进行氢化过夜。过滤除去催化剂并真空除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化(洗脱液：0-10% MeOH/EtOAc)。产率：80mg (78%)的灰白色固体状标题化合物。LC-MS: m/z = 339.9 (MH+), tR = 0.35分钟,方法C。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
类似地制备下面的化合物：
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶, LC-MS: m/z =334.5 (MH+), tR=0.78分钟，方法E。
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 (7),LC-MS:m/z=354.4(MH+),tR=0.41分钟，方法C。
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 LC-MS:m/z (MH+) =334.159, tR(分钟)=0.78,方法C。
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 LC-MS:m/z (MH+) =348.1746 ,tR(分钟)=0.7,方法C。
8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 LC-MS:m/z (MH+)=346.1953,tR(分钟)=0.49,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS: m/z (MH+) =319.1593 ,tR(分钟)=0.63,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z (MH+) =333.1749 ,tR(分钟) =0.56,方法C。
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 LC-MS:m/z (MH+) =354.131 ,tR(分钟)= 0.41 ,方法C。
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(3-甲基-2-噻吩-2-基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 LC-MS: m/z (MH+) =354.2 ,tR(分钟)= 0.4 , 方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z(MH+) =338.8 , tR (分钟) =0.35,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z(MH+) = 339.9 , tR (分钟)=0.35,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻唑-5-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS: m/z (MH+) = 326.111 , tR (分钟) = 0.43 , 方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻唑-5-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 LC-MS:m/z (MH+) =325.1157 , tR(分钟)=0.76 ,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻唑-5-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z(MH+)=340.1266, tR(分钟)=0.45,方法C。
2-[2-(2-呋喃-2-基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z(MH+)=323.1542, tR(分钟)=0.36,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻唑-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z (MH+) =326.111 , tR (分钟)= 0.33 ,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻唑-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 LC-MS: m/z (MH+) =325.1157 , tR (分钟)=0.39,方法C。
2-[2-(2-呋喃-2-基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 LC-MS:m/z(MH+) =322 , tR (分钟) =0.43,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 LC-MS:m/z (MH+) =323.9 , tR (分钟) =0.43,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 LC-MS:m/z (MH+) =324.8 , tR(分钟)=0.4 ,方法C。
2-[2-(2-呋喃-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 LC-MS:m/z (MH+)= 308.2 , tR (分钟)=0.41 ,方法C。
2-[2-(2-呋喃-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 LC-MS: m/z (MH+) = 308.2 , tR (分钟) = 0.41 ,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS: m/z (MH+) = 325.1157 , tR (分钟) = 0.4 ,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z (MH+) =326.111, tR (分钟)=0.37 ,方法C。
2-[2-(2-呋喃-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z (MH+)=309.1386 , tR (分钟)= 0.38 ,方法C。
2-[2-(2-呋喃-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z (MH+)=309.1386 , tR (分钟)=0.32 ,方法C。
2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z (MH+)=243.3 , tR(分钟) =0.24 ,方法C。
5,8-二甲基-2-{2-[1-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z (MH+)=337.1,tR(分钟)=0.37 , 方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻唑-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z(MH+)=340.1266, tR(分钟)=0.61,方法C。
2-{2-[2-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 LC-MS:m/z (MH+) =337.1, tR(分钟)=0.36 ,方法C。
实施例 9
8- 甲氧基 -5- 甲基 -2-[2-(1- 甲基 -2- 苯基 -1H- 咪唑 -4- 基 )- 乙基 ]-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶
将碘甲烷(0.035mL,0.57mmol)加入搅拌的8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(145mg, 0.435mmol)和Cs2CO3(360 mg,1.1mmol)在2-丁酮(10mL)的悬浮液中。在50℃氩气环境下加热该混合物7h。冷却该混合物至室温且蒸发除去溶剂。粗产物溶解于DCM并经硅胶层析纯化(洗脱液：在0-100%的EtOAc/正庚烷，然后换为0-5%的甲醇/EtOAc)。产率：31mg(20%)灰白色固体的标题化合物。LC-MS:m/z=348.2(MH+), tR=0.70min,方法E。
药理学出测试
PDE10A 酶
活性的PDE10A酶用多种途径制备以用于PDE测定(Loughney, K.等；Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K.等；Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127 and Soderling, S. 等. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076)。只要其表达催化结构域，PDE10A可表达为全长的蛋白或截短的蛋白。PDE10A可在不同细胞类型中制备，例如昆虫细胞或大肠杆菌。获得催化活性的PDE10A方法的例子如下所述：通过标准RT-PCR从总的人脑总RNA中扩增人PDE10A的催化结构域(登录号为NP 006652的序列的第440-779位氨基酸)，并克隆入pET28a载体(Novagen)的BamH1和Xho1位点。按照标准方案在大肠杆菌内表达。简要的说，将表达质粒转化入BL21(DE3)大肠杆菌株系，孵育有细胞的50mL培养物在用0.5mM IPTG诱导蛋白表达之前，允许生长至OD600为0.4-0.6。诱导后，细胞在室温下孵育过夜，然后经离心收集。表达PDE10A的细胞重新悬浮于12mL(50mM TRIS-HCl-pH8.0,1mM MgCl2以及蛋白酶抑制剂)。细胞用声裂法裂解，在所有的细胞被裂解后，按照Novagen方案加入TritonX100。PDE10A在Q琼脂糖凝胶上部分纯化并且大部分活性片段得到收集。
PDE10A抑制测定
举例来说，PDE10A测定可按下述进行：该测定在含有固定量的相关PDE酶(足够转化20-25%的环核苷酸底物)、缓冲液(50 mM HEPES7.6; 10mM MgCl2;0.02% Tween20)、0.1mg/ml BSA、225pCi的3H-标记的环核苷酸底物、最终浓度为5nM的氚标记的cAMP以及可变量的抑制剂的60uL样本中进行。反应通过加入环核苷酸底物启动，反应在室温下进行1h，然后通过混入15uL 8mg/mL的硅酸钇SPA珠(Amersham)终止反应。在盘在Wallac 1450 Microbeta计数器内计数前，这些珠在暗环境下放置1h。测得的信号可被转换为与非抑制的对照(100%)相关的活性，使用Xlfit 扩展至EXCEL计算IC50的值。
苯环利定 (PCP) 诱导过度兴奋
使用体重在20-25g之间的雄性小鼠(NMRI, Charles River)。包括接受测试化合物的载体加PCP或仅接受载体注射的平行对照组在内的接受测试化合物(5mg/kg)加PCP(2.3mg/kg)的每一组各使用8只小鼠。注射体积为10ml/kg。该实验在正常光照条件下在安静的室内进行。在皮下注射PCP之前，检测物质以每oss60分钟进行注射。
在注射PCP之后，立即将小鼠分别置于特殊设计的测试笼(20cm x 32cm)内。通过5X8的红外光源来检测活性，光电池之间间隔4cm。光线在笼底上方1.8cm跨过笼子。活动计数的记录需要打断相邻光线，因此避免了由小鼠稳定性活动诱发的计数。
以5min的间隔记录运动性，共记录1h。按照下面的方式记录在1h行为测试期间内的总计数来计算药物的作用：
以无PCP而仅有载体处理所诱发的平均活动作为基线。从而100%的PCP效果以总的活动计数减去基线来计算。因此接受测试化合物的试验组的应答通过总的活动计数减去基线来测量，表达为记录在平行PCP对照组的相似结果的百分数。该应答百分数转换为抑制百分数。

Claims (6)

1.具有结构I的化合物及其互变异构体和药学上可接受的盐，
其中HET-1是选自[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的杂芳基，并且其中HET-1可任选被多至三个取代基R7、R8和R9所取代，所述R7、R8和R9独立选自H、C1-C6烷基和甲氧基，其中*表示连接点，
Q选自苯基、噻唑、噻吩和呋喃，任选被甲基或氟所取代，
-L-是-CH2-CH2-，
R1选自H和C1-C6烷基；
条件是所述化合物不是2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基甲硫基)-1H-苯并咪唑或2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基-硫基-甲基)-1H-苯并咪唑。
2.如权利要求1所述的化合物，其中HET-1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶部分。
3.如权利要求1所述的化合物，其中HET-1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪部分。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R7、R8和R9都是氢。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R7、R8和R9中的至少一个是甲基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：5,8-二甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪、5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪、8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪、5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪、8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及其药学上可接受的盐。
CN201080064084.5A 2009-12-17 2010-12-15 作为pde10a酶抑制剂的2-芳基咪唑衍生物 Expired - Fee Related CN102753551B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200901341 2009-12-17
DKPA200901341 2009-12-17
PCT/DK2010/050343 WO2011072696A1 (en) 2009-12-17 2010-12-15 2-arylimidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102753551A CN102753551A (zh) 2012-10-24
CN102753551B true CN102753551B (zh) 2014-10-22

Family

ID=44246810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080064084.5A Expired - Fee Related CN102753551B (zh) 2009-12-17 2010-12-15 作为pde10a酶抑制剂的2-芳基咪唑衍生物

Country Status (34)

Country Link
US (2) US8501797B2 (zh)
EP (1) EP2513105B1 (zh)
JP (1) JP5698761B2 (zh)
KR (1) KR101777889B1 (zh)
CN (1) CN102753551B (zh)
AR (1) AR079498A1 (zh)
AU (1) AU2010333437B2 (zh)
CA (1) CA2783727C (zh)
CO (1) CO6612246A2 (zh)
CR (1) CR20120317A (zh)
CY (1) CY1115278T1 (zh)
DK (1) DK2513105T3 (zh)
DO (1) DOP2012000168A (zh)
EA (1) EA021415B1 (zh)
ES (1) ES2484692T3 (zh)
GE (1) GEP20156242B (zh)
GT (1) GT201200180A (zh)
HK (1) HK1177739A1 (zh)
HR (1) HRP20140632T1 (zh)
MA (1) MA33924B1 (zh)
MX (1) MX2012007144A (zh)
MY (1) MY158202A (zh)
NZ (1) NZ600416A (zh)
PL (1) PL2513105T3 (zh)
PT (1) PT2513105E (zh)
RS (1) RS53413B (zh)
SG (1) SG181536A1 (zh)
SI (1) SI2513105T1 (zh)
SM (1) SMT201400114B (zh)
TN (1) TN2012000287A1 (zh)
TW (1) TWI481607B (zh)
UA (1) UA107817C2 (zh)
WO (1) WO2011072696A1 (zh)
ZA (1) ZA201204418B (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI481607B (zh) * 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
TWI487705B (zh) 2009-12-17 2015-06-11 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基三唑衍生物
TWI485151B (zh) * 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
JO3089B1 (ar) * 2010-11-19 2017-03-15 H Lundbeck As مشتقات ايميدازول كمثبطات لانزيمات pde10a
KR102325775B1 (ko) 2010-12-17 2021-11-12 노파르티스 아게 5-클로로-ｎ2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-ｎ4[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태
US8513436B2 (en) 2010-12-17 2013-08-20 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
EP3210984B1 (en) 2011-01-11 2019-06-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN103476757A (zh) 2011-02-18 2013-12-25 阿勒根公司 作为磷酸二酯酶10(pde10a)的抑制剂的取代的6,7-二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物
US9938269B2 (en) * 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
HUE028451T2 (en) * 2011-08-25 2016-12-28 Merck Sharp & Dohme Pyrimidine PDE10 inhibitors
AR089361A1 (es) 2011-12-21 2014-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados de quinolina como inhibidores de la enzima pde10a
WO2013107856A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 H. Lundbeck A/S Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2013127817A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 H. Lundbeck A/S Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
SG11201903892UA (en) * 2016-11-02 2019-05-30 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as pde2 inhibitors
GB202002926D0 (en) * 2020-02-28 2020-04-15 Benevolentai Tech Limited Compositions and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101495476A (zh) * 2006-07-10 2009-07-29 H.隆德贝克有限公司 6,7-二烷氧基喹唑啉、6,7-二烷氧基酞嗪和6,7-二烷氧基异喹啉的(3-芳基-哌嗪-1-基)、(2-芳基-吗啉-4-基)和(2-芳基-硫代吗啉-4-基)衍生物

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8307865D0 (en) 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
US5571775A (en) 1994-07-11 1996-11-05 Dowelanco N-aryl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2-sulfonamide herbicides
IL149106A0 (en) 2001-04-20 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Therapeutic use of selective pde10 inhibitors
US20030032579A1 (en) 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
FR2824065A1 (fr) 2001-04-26 2002-10-31 Neuro3D Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations
AR040847A1 (es) * 2002-08-09 2005-04-20 Astrazeneca Ab 1,2,4-oxadiazoles como moduladores de receptores de glutamato metabotropicos, para el tratamiento de desordenes neurologicos y psiquiatricos
AU2003288352A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses
ATE438398T1 (de) 2003-06-30 2009-08-15 Nycomed Gmbh Pyrrolo-dihydroisochinolin-derivate als pde10- inhibitoren
CA2530316A1 (en) 2003-06-30 2005-01-13 Altana Pharma Ag Pyrrolodihydroisoquinolines as pde10 inhibitors
EP1651251A4 (en) 2003-07-31 2008-06-18 Bayer Pharmaceuticals Corp METHOD FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES USING PDE 10A INHIBITORS
WO2005014588A1 (en) 2003-08-01 2005-02-17 Argenta Discovery Limited Substituted thienyl-hydroxamic acids having histone deacetylase activity
EP1723134A2 (en) 2004-02-18 2006-11-22 Pfizer Products Incorporated Tetrahydroisoquinolinyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
FR2870539B1 (fr) 2004-05-19 2006-08-04 Greenpharma Sa Sa Nouvelles methodes et medicaments
US20090162286A1 (en) 2004-06-07 2009-06-25 Pfizer Inc. Phosphodiesterase 10 Inhibition as Treatment for Obesity-Related and Metabolic Syndrome-Related Conditions
US20060019975A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
EP1802585A1 (en) 2004-09-03 2007-07-04 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-substituted 4,6-dialkoxy-cinnoline derivatives as phospodiesterase 10 inhibitors for the treatment of psychiatric or neurological syndroms
US20090176829A1 (en) * 2006-05-02 2009-07-09 Pfizer Inc Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
WO2009011880A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
TWI501965B (zh) * 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
TWI485151B (zh) 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
TWI487705B (zh) * 2009-12-17 2015-06-11 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基三唑衍生物
TWI481607B (zh) 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101495476A (zh) * 2006-07-10 2009-07-29 H.隆德贝克有限公司 6,7-二烷氧基喹唑啉、6,7-二烷氧基酞嗪和6,7-二烷氧基异喹啉的(3-芳基-哌嗪-1-基)、(2-芳基-吗啉-4-基)和(2-芳基-硫代吗啉-4-基)衍生物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Richard Law et al.The multiple roles of computational chemistry in fragment-based drug design.《J Comput Aided Mol Des》.2009,第23卷459-473.
The multiple roles of computational chemistry in fragment-based drug design;Richard Law et al;《J Comput Aided Mol Des》;20090617;第23卷;459-473 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011072696A1 (en) 2011-06-23
HK1177739A1 (zh) 2013-08-30
US20120302548A1 (en) 2012-11-29
EA021415B1 (ru) 2015-06-30
SI2513105T1 (sl) 2014-11-28
MA33924B1 (fr) 2013-01-02
KR20120123276A (ko) 2012-11-08
DOP2012000168A (es) 2012-11-30
JP5698761B2 (ja) 2015-04-08
CA2783727A1 (en) 2011-06-23
ES2484692T3 (es) 2014-08-12
AU2010333437B2 (en) 2016-09-01
TWI481607B (zh) 2015-04-21
MY158202A (en) 2016-09-15
CA2783727C (en) 2018-02-20
RS53413B (en) 2014-12-31
CN102753551A (zh) 2012-10-24
HRP20140632T1 (hr) 2014-09-26
TN2012000287A1 (en) 2013-12-12
KR101777889B1 (ko) 2017-09-12
MX2012007144A (es) 2012-07-03
US20130289038A1 (en) 2013-10-31
SMT201400114B (it) 2014-11-10
SG181536A1 (en) 2012-07-30
JP2013514285A (ja) 2013-04-25
AR079498A1 (es) 2012-02-01
CY1115278T1 (el) 2017-01-04
NZ600416A (en) 2013-08-30
PL2513105T3 (pl) 2014-09-30
EP2513105B1 (en) 2014-05-14
US8927738B2 (en) 2015-01-06
EP2513105A1 (en) 2012-10-24
ZA201204418B (en) 2013-08-28
UA107817C2 (en) 2015-02-25
EA201290518A1 (ru) 2013-01-30
DK2513105T3 (da) 2014-07-14
CR20120317A (es) 2012-08-16
GT201200180A (es) 2015-01-16
CO6612246A2 (es) 2013-02-01
TW201127831A (en) 2011-08-16
US8501797B2 (en) 2013-08-06
PT2513105E (pt) 2014-07-31
AU2010333437A1 (en) 2012-06-21
GEP20156242B (en) 2015-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102753551B (zh) 作为pde10a酶抑制剂的2-芳基咪唑衍生物
CN102741250B (zh) 作为pde10a酶抑制剂的杂芳族苯基咪唑衍生物
CN102124002B (zh) 作为pde10a酶抑制剂的新颖苯基咪唑衍生物
CN102753550B (zh) 作为pde10a酶抑制剂的杂芳基芳基三唑衍生物
CN100404536C (zh) 作为糖原合酶激酶3抑制剂的三唑并嘧啶衍生物
EP2443105B1 (en) Novel phenylimidazole derivative as pde10a enzyme inhibitor
TWI541245B (zh) 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的咪唑衍生物
CN105164134A (zh) 作为pde10抑制剂的咪唑并-三嗪衍生物
JP2017075116A (ja) 新規縮合複素環化合物
KR20120037408A (ko) Ｐｄｅ１０ａ 효소 저해제로서의 신규한 페닐이미다졸 유도체
OA18246A (en) Heteroaromatic Aryl Triazole Derivatives as PDE10A Enzyme Inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1177739

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1177739

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20141022

Termination date: 20211215