CN102482262B - 作为pde10a酶抑制剂的苯基咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供化合物5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪及其药学上可接受的酸加成盐。

Description

作为PDE10A酶抑制剂的苯基咪唑衍生物
发明领域
本发明提供为PDE10A酶抑制剂和就这样可用于治疗神经变性和精神病学障碍的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药用组合物和用本发明化合物治疗障碍的方法。 
发明背景 
在本申请自始至终，以全文参考各种出版物。这些出版物的公开据此通过引用结合到本申请中，以更完全地描述本发明所属领域的状态。 
环核苷酸环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)发挥细胞内第二信使的作用，调节神经元内阵容巨大的过程。细胞内cAMP和cGMP由腺苷酸和鸟苷酸环化酶产生，并被环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解。cAMP和cGMP的细胞内水平受细胞内信号传导的控制，腺苷酸和鸟苷酸环化酶反应于GPCR激活的刺激/阻遏是控制环核苷酸浓度的良好表征方法(Antoni，F.A.Front.Neuroendocrinol.2000，21，103-132)。cAMP和cGMP水平转而控制cAMP-和cGMP-依赖性激酶以及具有环核苷酸反应元件的其它蛋白质的活性，这通过蛋白质后来的磷酸化及其它过程调节关键的神经元功能比如突触传递、神经元分化和存活。 
存在21种磷酸二酯酶基因，可分为11种基因家族。PDE是一类通过将环核苷酸水解为其各自的单磷酸核苷酸而调节cAMP和cGMP水平的细胞内酶。一些PDE降解cAMP，一些降解cGMP，一些降解cAMP和cGMP。大多数PDE具有广泛表达，在许多组织中都有作用，而一些更具有组织特异性。 
磷酸二酯酶10A(PDE10A)是双重特异性磷酸二酯酶，既可将 cAMP转化为AMP也可将cGMP转化为GMP(Loughney，K.等Gene1999，234，109-117；Fujishige，K.等Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127和Soderling，S.等Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，7071-7076)。PDE10A主要在纹状体、伏核和嗅球中的神经元中表达(Kotera，J.等Biochem.Biophys.Res.Comm.1999，261，551-557和Seeger，T.F.等Brain Research，2003，985，113-126)。 
小鼠PDE10A是第一种鉴定的磷酸二酯酶PDE10家族成员(Fujishige，K.等J.Biol.Chem.1999，274，18438-18445和Loughney，K.等Gene 1999，234，109-117)，大鼠和人基因的N-端剪接变体都已被鉴定(Kotera，J.等Biochem.Biophys.Res.Comm.1999，261，551-557和Fujishige，K.等Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127)。跨物种之间有高度同源性。相对于其它PDE家族，PDE10A独特地局限于哺乳动物。PDE10的mRNA高度表达于睾丸和脑中(Fujishige，K.等Eur J Biochem.1999，266，1118-1127；Soderling，S.等Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，7071-7076和Loughney，K.等Gene 1999，234，109-117)。这些研究指出，在脑内，PDE10表达在纹状体(尾状和壳核)、伏核和嗅球中最高。新近，已分析在啮齿类动物大脑中PDE10A mRNA(Seeger，T.F.等Abst.Soc.Neurosci.2000，26，345.10)和PDE10A蛋白质(Menniti，F.S.等William Harvey Research Conference′Phosphodiesterase in Health andDisease′(William Harvey研讨会“健康与疾病中的磷酸二酯酶”)，Porto，Portugal，12月5-7日，2001)的表达模式。 
PDE10A由尾状核、伏核的中等多棘神经元(medium spiny neuron，MSN)和相应的嗅球神经元高水平表达。这些构成基底节系统的核心。MSN在皮层-基底节-丘脑皮层回路中具有关键作用，整合汇聚的皮层/丘脑输入，将这种整合信息送回皮层。MSN表达两种功能类型的神经元：表达D1多巴胺受体的D1类和表达D2多巴胺受体的D2类。D1类神经元是“直接”纹状体输出途径的一部分，其广泛作用以促进行为反应。D2类神经元是“间接”纹状体输出途径的一部分，其作用以 阻遏与“直接”途径促进的行为反应竞争的行为反应。这些竞争途径产生如同汽车中的刹车与油门的作用。在最简单的观点中，帕金森病中的运动不能起因于“间接”途径的过度活性，而在障碍比如亨廷顿病中的运动过度代表直接途径的过度活性。在这些神经元树突状区室中cAMP和/或cGMP信号传导的PDE10A调节可涉及将皮层/丘脑输入过滤入MSN内。而且，PDE10A可涉及黑质和苍白球中GABA释放的调节(Seeger，T.F.等Brain Research，2003，985，113-126)。 
多巴胺D2受体拮抗在精神分裂症的治疗中是沿用已久的。自从20世纪50年代以来，多巴胺D2受体拮抗已经是精神病治疗的主力，且所有有效的抗精神病药都拮抗D2受体。D2的作用可能主要通过纹状体、伏核和嗅球中的神经元介导，因为这些区域接受最密集的多巴胺能投射和具有最强的D2受体表达(Konradi，C.和Heckers，S.Society of Biological Psychiatry，2001，50，729-742)。多巴胺D2受体激动导致在细胞中cAMP水平下降，其中它通过腺苷酸环化酶抑制而表达，这是D2信号传导的组分(Stoof，J.C.；Kebabian J.W.Nature 1981，294，366-368和Neve，K.A.等Journal of Receptors and SignalTransduction 2004，24，165-205)。相反，D2受体拮抗有效地增加cAMP水平，这种作用可通过抑制降解cAMP的磷酸二酯酶模拟。 
21种磷酸二酯酶基因中大多数广泛表达；因此抑制可能具有副作用。因为PDE10A，在上下文中，具有理想的表达分布图，在纹状体、伏核和嗅球的神经元中高度和相对特异性表达，所以PDE10A抑制可能具有类似于D2受体拮抗的作用，因此具有抗精神病作用。 
尽管预期PDE10A抑制可部分模拟D2受体拮抗，但预期可能具有不同的分布图。D2受体具有除cAMP以外的信号传导组分(Neve，K.A.等Journal of Receptors and Signal Transduction 2004，24，165-205)，由于这种原因所以通过PDE10A抑制干扰cAMP可以负向调制而不是通过D2受体直接拮抗多巴胺信号传导。这可减小用强D2拮抗看到的锥体外系(extrapyrimidal)副作用的危险。相反，PDE10A抑制可具有一些 用D2受体拮抗看不到的作用。PDE10A还在表达D1受体的纹状体神经元中表达(Seeger，T.F.等Brain Research，2003，985，113-126)。因为D1受体激动导致腺苷酸环化酶的刺激，引起cAMP水平增加，所以PDE10A抑制可能还具有模拟D1受体激动的作用。最后，PDE10A抑制将不仅增加细胞中的cAMP，还预期可能增加cGMP水平，因为PDE10A是双重特异性磷酸二酯酶。cGMP激活细胞中大量靶蛋白，与cAMP一样，还与cAMP信号传导途径相互作用。总之，PDE10A抑制可能部分模拟D2受体拮抗，并因此具有抗精神病作用，但分布图可能不同于用经典D2受体拮抗剂所观察到的。 
PDE10A抑制剂罂粟碱在几种抗精神病模型中显示有活性。罂粟碱加强D2受体拮抗剂氟哌啶醇在大鼠中的木僵作用，但它本身不引起木僵(WO 03/093499)。罂粟碱减小大鼠中由PCP诱发的多动，而安非他明诱发的多动的减小则不明显(WO 03/093499)。这些模型提示PDE10A抑制具有经典的抗精神病潜能，从理论上考虑而得到预期。WO 03/093499进一步公开选择性PDE10抑制剂治疗关联的神经病学和精神病学障碍的用途。而且，PDE10A抑制逆转大鼠中亚慢性PCP-诱发的注意定势转移的缺陷(Rodefer等Eur.J.Neurosci.2005，4，1070-1076)。该模型提示PDE10A抑制可能减轻精神分裂症伴随的认知缺陷。 
PDE10A的组织分布指出PDE10A抑制剂可用于升高表达PDE10酶的细胞内的cAMP和/或cGMP水平，尤其是包含基底节的神经元，因此本发明的PDE10A抑制剂可用于治疗涉及基底节的多种关联的神经精神病，比如神经病学和精神病学障碍、精神分裂症、双相情感障碍、强迫性精神障碍等，可具有不产生与目前市场上的疗法伴随的不良副作用的益处。 
而且，最近的出版物(WO 2005/120514，WO 2005012485，Cantin等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)2869-2873)提示PDE10A抑制剂可用于治疗肥胖症和非胰岛素依赖性糖尿病。 
关于PDE10A的抑制剂，EP 1250923公开了一般而言使用选择性PDE10抑制剂特别是罂粟碱治疗某些神经病学和精神病学障碍。 
WO 05/113517公开苯二氮 立体特异性化合物作为磷酸二酯酶尤其是2和4型抑制剂，预防和治疗涉及中枢和/或周围障碍的病变。WO 02/88096公开苯二氮 
Figure BPA00001514922700052
衍生物及其作为磷酸二酯酶尤其是4型抑制剂在治疗领域的用途。WO 04/41258公开苯二氮 
Figure BPA00001514922700053
酮衍生物及其作为磷酸二酯酶尤其是2型抑制剂在治疗领域的用途。 
在WO 05/03129和WO 05/02579中吡咯并二氢异喹啉及其变体被公开作为PDE10抑制剂。作为PDE10抑制剂起作用的哌啶基-取代的喹唑啉和异喹啉公开于WO 05/82883。WO 06/11040公开充当PDE10抑制剂的取代的喹唑啉和异喹啉化合物。US 20050182079公开作为有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂起作用的喹唑啉和异喹啉的取代的四氢异喹啉基衍生物。特别是，US 20050182079涉及所述化合物，它们是PDE10的选择性抑制剂。类似地，US 20060019975公开作为有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂起作用的喹唑啉和异喹啉的哌啶衍生物。US20060019975还涉及为PDE10选择性抑制剂的化合物。WO 06/028957公开噌啉衍生物作为10型磷酸二酯酶抑制剂用于治疗精神病和神经病的综合征。但是，这些公开不涉及本发明化合物，本发明化合物在结构上与任何已知的PDE10抑制剂无关(Kehler，J.等Expert Opin.Ther.Patents 2007，17，147-158)。 
本发明化合物第一次公开于WO09/152825，该申请要求保护优先权。本发明化合物证明是有效的PDE10A酶抑制剂和体内活性化合物，将PCP诱发的多动逆转99％，由此可为目前市场上对神经变性和/或精神病学障碍的治疗提供备选，所述治疗并非对所有患者都有效。因此，仍然需要备选的治疗方法。 
发明概述 
本发明的目的是提供为选择性PDE10A酶抑制剂的化合物。 
本发明又一个目的是提供化合物，它具有此类活性，并具有与现有技术化合物相比良好的、优选改良的溶解度、代谢稳定性和/或生物利用度。 
本发明另一个目的是提供人患者的有效治疗，特别是长期治疗，不引起目前神经病学和精神病学障碍疗法通常伴随的副作用。 
在阅读说明书后将清楚本发明的其它目的。 
因此，本发明涉及式I化合物5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪： 
式I-本发明化合物 
在本申请上下文中术语“本发明化合物”包括式I的5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪及其药学(ph)盐。 
本发明进一步提供本发明化合物，或其药学上可接受的酸加成盐，用作药物。 
在另一方面，本发明提供包含本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。 
本发明进一步提供本发明化合物用于制备用于治疗神经变性或精神病学障碍的药物的用途。 
本发明进一步提供用作药物的本发明化合物。 
本发明进一步提供用于治疗精神病学障碍(psychiatric disorder)的本发明化合物，所述精神病学障碍选自精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分型或残余型；精神分裂症样障碍；情感分裂性障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性障碍；双相情感障碍，例如I型双 相障碍、II型双相障碍和循环情感障碍；物质诱发的精神障碍(psychoticdisorder)，例如由酒精、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类阿片或苯环利定诱发的精神病；偏执型人格障碍；和分裂型人格障碍。 
而且本发明提供治疗患神经变性障碍的患者的方法，包含给予患者本发明化合物。在又一个方面，本发明提供治疗患精神病学障碍的患者的方法，包含给予患者本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明提供治疗患药物成瘾比如酒精、安非他明、可卡因或阿片制剂成瘾的患者的方法，包含给予患者本发明化合物。 
发明详述 
在本申请自始至终术语PDE 10、PDE 10A和PDE 10A酶可互换使用。 
当按照PDE10A酶抑制测定部分所描述的进行测试时，本发明化合物具有约2.2nM的IC50值，使其成为抑制PDE 10A酶活性的有用化合物。 
而且，已测试化合物逆转苯环利定(PCP)诱发的多动的能力。PCP作用的逆转是按照“苯环利定(PCP)诱发的多动”部分描述的进行测量。实验显示本发明化合物是将PCP诱发的多动逆转99％的体内活性化合物。 
药学上可接受的盐 
本发明还包含本发明化合物的盐，通常是药学上可接受的盐。此类盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。 
合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、 乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，比如8-溴代茶碱等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其它实例包括在Berge，S.M.等，J.Pharm.Sci.1977，66，2列出的药学上可接受的盐，其内容通过引用结合到本文中。 
而且，本发明化合物可以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂比如水、乙醇等的溶剂化形式存在。一般来讲，用于本发明目的，溶剂化形式视为等同于未溶剂化形式。 
药用组合物 
本发明进一步提供包含本发明化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。本发明还提供包含本发明化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。 
本发明化合物可以单独或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合，以单一或多剂量给药。可将本发明的药用组合物用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的辅料和赋形剂根据常规技术配制，所述技术比如公开于Remington：The Science and Practice ofPharmacy(Remington：药物科学与实践)，第19版，Gennaro，编，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995。 
可将药用组合物具体配制用于通过任何合适途径比如口服、直肠、鼻、肺、表面(包括口腔和舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径给药。应理解途径将取决于将治疗的患者的一般状况和年龄、将治疗的疾病性质和活性成分。 
用于口服给药的药用组合物包括固体剂型比如胶囊、片剂、糖衣 片、丸剂、锭剂、散剂和粒剂。在适当的时候，可根据本领域公知的方法将组合物用包衣比如肠溶包衣制备，或者可配制以便它们提供活性成分的控制释放比如持续或延长释放。用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳液、混悬液、糖浆剂和酏剂。 
用于肠胃外给药的药用组合物包括无菌水性和非水性注射溶液、分散液、混悬液或乳液以及将在使用前重建在无菌注射溶液或分散液中的无菌粉剂。其它合适的给药形式包括，但不限于，栓剂、喷雾剂、软膏、霜剂、凝胶、吸入剂、皮肤贴剂和植入剂。 
本发明化合物典型的口服剂量为约0.001-约100mg/kg体重每天。典型的口服剂量还有约0.01-约50mg/kg体重每天。本发明化合物典型的口服剂量还有约0.05-约10mg/kg体重每天。口服剂量通常以单或多剂量给药，典型地是1-3剂量每天。确切剂量将取决于给药的频率和模式，受治疗患者的性别、年龄、体重和一般状况，受治疗疾病的性质和严重度，和将治疗的任何伴发病及本领域技术人员明白的其它因素。 
还可将组合物通过本领域技术人员已知的方法以单位剂型呈现。出于说明的目的，用于口服给药典型的单位剂型可含有约0.01-约1000mg、约0.05-约500mg或者约0.5mg-约200mg本发明化合物。 
对于肠胃外途径比如静脉内、鞘内、肌内和类似的给药，典型的剂量是口服给药所用剂量一半的级别。 
本发明还提供制备药用组合物的方法，包含使本发明化合物与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂混合。 
本发明化合物一般是作为游离物质或作为其药学上可接受的盐使用。 
对于肠胃外给药，可采用本发明化合物在无菌水溶液、水性丙二醇、水性维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要应将此类水溶液适当缓冲，首先用足够盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。水溶液特别适合静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。用本领域技术人员已知 的标准技术可以很容易将本发明化合物掺入已知的无菌水性介质中。 
合适的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例包括，但不限于，糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可包括本领域已知的任何持续释放材料，比如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与蜡混合。通过合并本发明化合物和药学上可接受的载体形成的药用组合物然后很容易以适合公开的给药途径的多种剂型给药。可将组合物通过药学领域已知的方法方便地呈现在单位剂型中。 
可将适合口服给药的本发明组合物呈现为离散单位比如胶囊或片剂，各自含有预定量的活性成分，和任选的合适赋形剂。而且，可口服利用的组合物可采用散剂或粒剂、在水性或非水性液体中的溶液或混悬液，或者水包油或油包水液体乳液的形式。 
如果固体载体用于口服给药，可将制剂压片、以散剂或小粒形式放在硬明胶胶囊中，或者可采用含片或锭剂形式。固体载体的量将变化很大，但将为约25mg-约1g每剂量单位。如果使用液体载体，制剂可采用糖浆剂、乳液、软明胶胶囊或无菌注射液体比如水性或非水性液体混悬液或溶液形式。 
本发明的药用组合物可通过本领域的常规方法制备。例如，片剂可通过将活性成分与普通辅料和/或稀释剂混合，接着在常规压片机器中压缩混合物制备片剂而制备。辅料或稀释剂的实例包含：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可使用常用于此类目的的任何其它辅料或添加剂比如着色剂、调味剂、防腐剂等，前提是它们与活性成分可相容。 
障碍的治疗 
如上所述，本发明化合物是PDE10A酶抑制剂，就这样可用于治疗关联的神经病学和精神病学障碍。 
本发明由此提供式I化合物(本发明化合物)以及含有此类化合物的药用组合物，用于治疗患者的神经变性障碍、精神病学障碍或药物成瘾；其中神经变性障碍选自阿尔茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关性痴呆、颅内肿瘤或脑外伤伴随的痴呆、亨廷顿病或帕金森病伴随的痴呆或AIDS相关性痴呆；谵妄；健忘症；创伤后精神紧张性障碍；智力迟钝；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意缺陷/多动障碍；和年龄相关性认知减退；并且其中精神病学障碍选自精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分型或残余型；精神分裂症样障碍；情感分裂性障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性障碍；物质诱发的精神障碍，例如酒精、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类阿片或苯环利定诱发的精神病；偏执型人格障碍；和分裂型人格障碍；其中药物成瘾是酒精、安非他明、可卡因或阿片制剂成瘾。 
本发明化合物可与一种或多种其它药物组合用于治疗本发明化合物具有功效的疾病或病症，其中药物一起的组合比任一单独药物更安全或更有效。另外，本发明化合物可与一种或多种其它药物组合使用，所述药物治疗、预防、控制、改善或减小本发明化合物的副作用或毒性的危险。此类其它药物因而可以通过常用的途径和量，与本发明化合物同时或按顺序给药。因此，本发明的药用组合物包括除了本发明化合物以外，含有一种或多种其它活性成分的药用组合物。组合可以作为单位剂型组合产物的一部分，或者作为试剂盒或治疗方案给药，其中将一种或多种附加药物以单独剂型作为治疗制度的一部分给药。 
本发明提供治疗患有选自认知障碍或运动障碍的神经变性障碍的患者的方法，该方法包含给予患者本发明化合物。 
本发明还提供治疗患精神病学障碍的患者的方法，该方法包含给 予患者本发明化合物。可根据本发明治疗的精神病学障碍实例包括，但不限于，精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分型或残余型；精神分裂症样障碍；情感分裂性障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性障碍；物质诱发的精神障碍，例如酒精、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类阿片或苯环利定诱发的精神病；偏执型人格障碍；和分裂型人格障碍；焦虑障碍选自惊恐障碍；广场恐怖；特异恐怖；社交恐怖；强迫性障碍；创伤后精神紧张性障碍；急性应激障碍；和广泛性焦虑障碍。 
本发明化合物可与至少一种神经安定剂(可以是典型或非典型抗精神病剂)组合给药以改善精神病学障碍比如精神分裂症的治疗。本发明的组合、用途和治疗方法在治疗对其它已知的治疗无法充分反应或耐药的患者时还提供优点。 
本发明由此提供治疗患精神病学障碍比如精神分裂症患者的方法，该方法包含给予患者本发明化合物，单独或作为与至少一种神经安定剂一起的组合疗法。 
术语“神经安定剂”用于本文指药物，它们对抗精神病剂药物的认知和行为有影响，减小精神病患者的混乱、妄想、幻觉和精神运动性激越。也称为强安定剂和抗精神病药，神经安定剂包括，但不限于：典型抗精神病药，包括吩噻嗪类，进一步分为脂族类、哌啶类和哌嗪类、噻吨类(如氯噻吨)、丙基苯基甲酮类(如氟哌啶醇)、二苯并氧氮杂 
Figure BPA00001514922700121
类(如洛沙平)、二氢吲哚酮类(如吗茚酮)、二苯基丁基哌啶类(如匹莫齐特)，和非典型抗精神病药，包括苯异噁唑类(如利培酮)、舍吲哚、奥氮平、喹硫平、奥沙奈坦和齐拉西酮。 
用于本发明的特别优选的神经安定剂是舍吲哚、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮和奥沙奈坦。 
本发明进一步提供治疗患认知障碍的患者的方法，该方法包含给予患者本发明化合物。可根据本发明治疗的认知障碍实例包括，但不限于，阿尔茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物 相关性痴呆、颅内肿瘤或脑外伤伴随的痴呆、亨廷顿病或帕金森病伴随的痴呆或AIDS相关性痴呆；谵妄；健忘症；创伤后精神紧张性障碍；智力迟钝；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意缺陷/多动障碍；和年龄相关性认知减退。 
本发明还提供治疗患者运动障碍的方法，该方法包含给予患者本发明化合物。可根据本发明治疗的运动障碍实例包括，但不限于，亨廷顿病和多巴胺激动剂疗法伴随的运动困难。本发明进一步提供治疗选自帕金森病和多动腿综合征的运动障碍的方法，包含给予患者本发明化合物。 
本发明还提供治疗心境障碍的方法，该方法包含给予患者本发明化合物。可根据本发明治疗的心境障碍和心境发作实例包括，但不限于，轻度、中度或重度类型的严重抑郁发作，躁狂或混合性心境发作，轻症躁狂心境发作；具有典型特征的抑郁发作；具有忧郁症特征的抑郁发作；具有紧张症特征的抑郁发作；产后发病的心境发作；中风后抑郁；严重抑郁障碍；心境恶劣障碍；轻度抑郁障碍；月经前焦虑障碍；精神分裂症的精神病后抑郁障碍；与精神障碍比如妄想性障碍或精神分裂症重叠的严重抑郁障碍；双相情感障碍，例如I型双相障碍、II型双相障碍和循环情感障碍。应理解心境障碍是精神病学障碍。 
本发明进一步提供治疗患者药物成瘾比如酒精、安非他明、可卡因或阿片制剂成瘾的方法，该方法包含给予所述患者有效治疗药物成瘾的量的本发明化合物。 
术语“药物成瘾”，用于本文，指对药物不正常的渴望，一般特征在于这样的强迫摄取希望的药物的动机失调(motivationaldisturbance)和强烈药物瘾的发作。 
药物成瘾被广泛视为病理状态。成瘾障碍包括剧烈的药物使用至发展觅药行为的进展，复发的脆弱性，和对天然有益刺激的反应能力下降、减慢。例如，Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(精神障碍诊断与数据手册)，第四版(DSM-IV)已将成瘾分 为3个阶段：专注/期待、狂饮/陶醉和戒断/负面影响。这些阶段的特征分别在于，到处经常渴望和专注于获得物质；使用超过需要的物质以体验陶醉效果；和体验耐受、戒断综合征，和对正常生命活动的动机下降。 
本发明进一步提供治疗患者包含注意力和/或认知缺陷为症状的障碍的方法，该方法包含给予所述患者有效治疗所述障碍的量的本发明化合物。 
可根据本发明治疗的其它障碍是强迫/强制障碍、Tourette′s综合征及其它抽动障碍。 
如用于本文，除非另外指示，“神经变性障碍或病症”指由中枢神经系统中神经元功能障碍和/或死亡引起的障碍或病症。这些障碍和病症的治疗可通过给予剂促进，所述剂预防这些障碍或病症中面临危险的神经元功能障碍或死亡和/或以一定方式增强受损或健康神经元的功能以便补偿因为面临危险的神经元功能障碍或死亡引起的功能丧失。术语“神经营养剂”用于本文指具有一些或所有这些特性的物质或剂。 
可根据本发明治疗的神经变性障碍和病症实例包括，但不限于，帕金森病；亨廷顿病；痴呆，例如阿尔茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、AIDS相关性痴呆和额颞痴呆(Fronto temperal Dementia)；脑外伤伴随的神经变性；中风伴随的神经变性，脑梗死伴随的神经变性；低血糖症诱发的神经变性；癫痫发作伴随的神经变性；神经毒素中毒伴随的神经变性；和多系统萎缩。 
在本发明一个实施方案中，神经变性障碍或病症包括患者纹状体中等多棘神经元的神经变性。 
在本发明又一个实施方案中，神经变性障碍或病症是亨廷顿病。 
在另一个实施方案中，本发明提供治疗患者以减小体脂或体重，或者治疗非胰岛素需求性糖尿病(NIDDM)、代谢综合征或葡萄糖耐受不良的方法，包含给予有需要的患者本发明化合物。在一些实施方案 中，患者超重或肥胖，且本发明化合物是口服给药。在另一个优选实施方案中，方法进一步包含将第二种治疗剂给予患者，优选减肥剂，如利莫那班、奥利司他、西布曲明、溴隐亭、麻黄碱、来普汀、伪麻黄碱或肽YY3-36，或其类似物。 
术语“代谢综合征”用于本文指使人们处于冠心病高度危险的病症群。这些病症包括2型糖尿病、肥胖症、高血压，和LDL(″坏″)胆固醇提高、HDL(″好″)胆固醇低和甘油三酯提高的不良脂质分布图。所有这些病症都伴随高的血液胰岛素水平。代谢综合征的基本缺陷是在脂肪组织和肌肉中都有胰岛素抵抗。 
本文引证的所有参考，包括出版物、专利申请和专利通过引用全部结合到本文中，如同将每个参考个别和具体地指出通过引用结合并将以其整体阐明的程度(达到法律允许的最大程度)。 
标题和小标题用于本文只是为了方便，无论如何不应视为限制本发明。 
在本说明书中任何和所有实例或例示性语言(包括“比方说”、“例如”、“如”和“就这样”)的使用，只是旨在更好地阐述本发明，对本发明的范围没有限制，除非另外指示。 
本文专利文件的引证和结合只是为了方便，不反映此类专利文件的有效性、专利性和/或强制性的任何观点。 
本发明包括在其附属权利要求中叙述的专利主题的所有变体和等同物，如由适用法律允许。 
实验部分
本发明化合物的制备 
本发明化合物可按照以下反应流程1描述的制备。 
具体地，本发明化合物可通过将式V链烯用过渡金属催化剂比如钯金属，与氢源(比如氢气)、碳酸氢铵或环己二烯一起氢化还原制备。所述式V链烯可通过在式III的磷鎓盐与式IV的醛之间的Wittig反应，在合适溶剂比如四氢呋喃中，在合适的碱比如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯的存在下制备。式III的磷鎓盐很容易通过式II化合物与三苯基膦反应通过本领域化学人员已知的方法获得。式IV的醛很容易获得和已知于本领域，如描述于例如Journal of Medicinal Chemistry(2009)，52(21)，6535-6538或者WO-2004024705和US-4826833。 
亲电子试剂II(流程2)可以用本领域已知的式VI二甲基氯吡嗪制备，如描述于例如Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry 1996，(19)，2345-2350和Journal ofHeterocyclic Chemistry(1981)，18(3)，555-8。可将化合物VI转化为式VII的氨基吡嗪，如描述于文献例如Science of Synthesis(2004)，16 751-844和Synthesis 1994，(9)，931-4。本领域熟知用亲电子氨基化试剂如O-均三甲苯磺酰基羟胺使6-元杂环如式VIII的吡嗪氨基化，如描述于Organic Process Research & Development 2009，13，263-267。式VIII化合 物与氯乙酸甲酯反应得到亲电子试剂II。 
Figure BPA00001514922700171
流程2. 
通过下列非限制性实施例进一步说明本文公开的发明。 
通用方法 
用下列方法其中一种获得分析的LC-MS数据： 
方法A： 
使用配备大气压光电离和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器。柱：具有3.5μm粒度的4.6×30mm WatersSymmetry C18柱：柱温：60℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.035)；方法：在2.4分钟内用A∶B＝90∶10至0∶100的线性梯度洗脱，流速为3.3mL/min。 
制备型LC-MS-纯化是在具有大气压化学电离的PE Sciex API150EX仪器上进行。柱：具有5μm粒度的50×20mm YMC ODS-A；方法：在7分钟内用A∶B＝80∶20至0∶100的线性梯度洗脱，流速为22.7mL/分钟。流分收集是通过分流MS检测进行。 
将1H NMR谱以500.13MHz记录在Bruker Avance AV500仪器上或以250.13MHz记录在Bruker Avance DPX250仪器上。用TMS作为内部参考标准品。将化学位移值用ppm表示。对NMR信号的多样性使用下列缩写：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双重双峰，dt＝双重三峰，dq＝双重四峰，tt＝三重三峰，m＝多峰，br s＝宽单峰和br＝宽信号。 
缩写符合ACS Style Guide：″The ACS Styleguide-A manual forauthors and editors″(ACS命名指南：“ACS命名指南-作者与编者手册”) Janet S.Dodd，编1997，ISBN：0841234620 
中间体的制备 
2-氯甲基-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 
在0℃向4，6-二甲基-嘧啶-2-基胺(25g，200mmol)在400mLCH2Cl2中的溶液内滴加羟胺-2，4，6-三甲基-苯磺酸酯(105g，488mmol)在300mL CH2Cl2中的溶液，将混合物在0℃搅拌1小时并过滤。将收集的固体用CH2Cl2(100mL)洗涤以得到1-氨基-4，6-二甲基-1H-嘧啶-2-亚基铵2，4，6-三甲基-苯磺酸盐(40g，收率：62％)。 
将1-氨基-4，6-二甲基-1H-嘧啶-2-亚基铵2，4，6-三甲基-苯磺酸盐(40g，0.1mol)和NaOH(10g，0.2mol)在500mL EtOH中的混合物在50～60℃搅拌1小时。加入氯乙酸甲酯(16.6g，0.15mol)后，将所得混合物回流搅拌4小时。减压浓缩后，将残留物用水(1000mL)稀释，用CH2Cl2(300mL×3)提取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。将残留物用硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化以得到2g 2-氯甲基-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，收率9％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，6.25(s，2H)， 4.05(s，3H)，3.95(s，3H)；LC-MS(MH+)：m/z＝196.9，tR(分钟，方法A)＝0.52 
类似地制备以下中间体： 
自2-氨基-3，6-二甲基吡嗪制备2-氯甲基-5，8-二甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡嗪。60％收率，1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，4.87(s，2H)，2.91(s，3H)，2.74(s，3H)，LC-MS：m/z＝196.9(MH+)，tR＝0.64分钟，方法A 
反式-5，8-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪 
Figure BPA00001514922700191
将2-氯甲基-5，8-二甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡嗪(1.351g，6.87mmol)和三苯基膦(1.80g，6.87mmol)在乙腈150mL中的溶液回流加热12小时。真空除去溶剂，将残留物在醚中浆化，过滤和干燥以得到(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基-氯化磷鎓，为灰白色固体(2.412g，74.9％)。LC-MS：m/z＝423.2([M-Cl]+)，tR＝0.86分钟，方法A。 
在氩气下将1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛(220mg，1.18mmol)在无水THF中的溶液加入(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基-氯化磷鎓(500mg，1.18mmol)中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(176μL，1.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后使其蒸发在硅胶(2g)上。硅胶层析(梯度洗脱；A∶B 50∶50→100∶0，其中A是乙酸乙酯和B是庚烷)得到标题化合物(334mg，79％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝331.4(MH+)，tR＝0.65分钟，方法A。 
本发明化合物的制备 
实施例1 
5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪 
Figure BPA00001514922700201
使反式-5，8-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(330mg，1.0mmol)在甲醇(50mL)中的溶液通过H- 
Figure BPA00001514922700202
连续流氢化反应器(Continuous-flow Hydrogenation Reactor)(ThalesNano)，流速为1mL/min，通过10％Pd/C小滤芯(THS01111)，内部温度为25℃，氢气压力为1bar。蒸发挥发物得到标题化合物(178mg，51％)。LC-MS：m/z＝333.2(MH+)，tR＝0.57分钟，方法A。 
药理学测试
PDE10A酶 
以多种方法制备活性PDE10A酶用于PDE测定(Loughney，K.等Gene 1999，234，109-117；Fujishige，K.等Eur J Biochem.1999，266，1118-1127和Soderling，S.等Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，7071-7076)。可将PDE10A表达为全长蛋白质或截短蛋白质，只要它们表达催化域。可在不同细胞类型例如昆虫细胞或大肠杆菌中制备PDE10A。获得催化活性PDE10A的方法实例如下：将人PDE10A的催化域(登录号NP 006652序列的440-779位氨基酸)通过标准RT-PCR自总人脑总RNA扩增，克隆入pET28a载体(Novagen)的BamH1和Xhol位点。根据标准方案在大肠杆菌中进行表达。简言之，将表达质粒转入BL21(DE3)大肠杆菌株内，用细胞接种50mL培养基，让其生长至OD600为0.4-0.6，然后用0.5mM IPTG诱导蛋白质表达。诱导之后，将细胞在室温下培养过夜，然后离心收集细胞。使表达PDE10A 的细胞再悬浮于12mL(50mM TRIS-HCl-pH8.0，1mM MgCl2和蛋白酶抑制剂)中。超声处理溶解细胞，在所有细胞溶解后，根据Novagen方案加入TritonX100。将PDE10A在Q琼脂糖(sepharose)上部分纯化，汇集最有活性的流分。 
PDE10A抑制测定 
PDE10A测定可以例如如下进行：测定是在60uL样品中进行，样品含有固定量的相关的PDE酶(足够转化20-25％环核苷酸底物)、缓冲液(50mM HEPES7.6；10mM MgCl2；0.02％Tween20)、0.1mg/mlBSA、225pCi 3H-标记的环核苷酸底物、终浓度为5nM的氚标记cAMP和不同量的抑制剂。通过加入环核苷酸底物启动反应，让反应在室温下进行1小时，然后通过与15uL 8mg/mL硅酸钇SPA珠(Amersham)混合而终止。让珠在黑暗中沉降1小时，然后将板在Wallac 1450Microbeta计数器中计数。可将测量信号转化为与无抑制对照(100％)相比的活性，可用Xlfit延伸至EXCEL计算IC50值。 
在本发明上下文中测定是在含有足够转化20-25％10nM 3H-cAMP的PDE10A和不同量抑制剂的60uL测定缓冲液(50mMHEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02％Tween20)中进行。培养1小时后通过加入15uL 8mg/mL硅酸钇SPA珠(Amersham)终止反应。让珠在黑暗中沉降1小时然后在Wallac 1450Microbeta计数器中对板计数。用XLfit(IDBS)通过非线性回归计算IC50值。 
实验结果显示被测的本发明化合物以大约2.2nM的IC50值抑制PDE10A酶。 
苯环利定(PCP)诱发的多动 
使用重20-25g的雄性小鼠(NMRI，Charles River)。每组使用8只小鼠接受测试化合物(5mg/kg)加PCP(2.3mg/kg)，包括接受测试化合物媒介加PCP或只接受媒介注射的平行对照组。注射体积是10ml/kg。在正常光线条件下在安静的房间中进行实验。在注射PCP之前60分钟经口(per oss)注射测试物质，PCP是皮下给药。 
在注射PCP后立即将小鼠个别放在专门设计的测试笼(20cm×32cm)中。通过5X8红外线光源和间隔4cm的光电池测量活性。在笼底上方1.8cm光束横过该笼。记录运动性计数需要阻断相邻光束，由此避免因小鼠的静止运动诱发的计数。 
对1小时时期以5分钟间隔记录运动性。按照以下方式对1小时行为测试期间内的总计数计算药物作用： 
将在不存在PCP的情况下由媒介治疗诱发的平均运动性用作基线。将PCP的100％作用相应计算为总运动性计数减去基线。由此通过总运动性计数减去基线确定接受测试化合物组的反应，以平行PCP对照组中记录的类似结果的百分数表示。将反应百分数转化为PCP诱发的多动的逆转的百分数。 
实验结果显示本发明化合物是将PCP诱发的多动逆转99％的体内活性化合物。 

Claims (3)

1.化合物5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
                                                      
Figure 2010800373312100001DEST_PATH_IMAGE001
及其药学上可接受的酸加成盐。
2. 权利要求1的化合物用于制备用于治疗精神分裂症的药物的用途，其中精神分裂症是偏执型、错乱型、紧张型、未分型或残余型。
3. 一种药用组合物，其包含权利要求1的化合物和一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂。
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