BRPI0915383B1 - Composto derivado de fenilimidazol e sua composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

composto, e, composição farmacêutica. esta invenção está direcionada aos compostos, que são inibidores da enzima pde10a. a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. a presente invenção também fornece processos para a preparação dos compostos da fórmula (i). a presente invenção também fornece um método de tratar um indivíduo que sofre de um distúrbio neurodegenerativo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (i). a presente invenção também fornece um método de tratar um individuo que sofre de vício em um medicamento que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (i). a presente invenção também fornece um método de tratar um indivíduo que sobre de um distúrbio psiquiátrico que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (i).

Description

Campo da invenção

A presente invenção fornece compostos que são inibidores da enzima PDE10A, e como tais, são úteis para tratar distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos. Especialmente, a invenção fornece os compostos que são altamente seletivos para PDE10 sobre outros subtipos de PDE. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem os compostos da invenção e aos métodos de tratar distúrbios usando os compostos da invenção.

Fundamentos da invenção

Por todo esse pedido, várias publicações são aludidas integralmente. As divulgações destas publicações são aqui incorporadas por referência neste pedido para descrever mais completamente o estado da técnica ao qual esta invenção pertence.

Os monofosfatos de nucleotídeos cíclicos de adenosina cíclica (CAMP) e monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) funcionam como mensageiros intracelulares secundários que regulam um vasto conjunto de processos em neurônios. CAMP e cGMP intracelulares são gerados por Adenil e guanil ciclases, e são degradados por fosfodiesterases de nucleotídeo cíclico (PDEs). Os níveis intracelulares de cAMP e cGOMP são controlados pela sinalização intracelular, e o estímulo/repressão de adenil e guanil ciclases em resposta à ativação de GPCR é um modo bem caracterizado de controlar as concentrações de nucleotídeo cíclico (Antoni, F. A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, 103-132). Os níveis de cAMP e cGMP, por sua vez, controlam a atividade de cinases dependentes de cAMP- e cGMP- bem como outras proteínas com elementos de resposta de nucleotídeo cíclico, que através da fosforilação subsequente de proteínas e outros processos, regulam funções neuronais chave tais como transmissão sináptica, diferenciamento e sobrevivência neuronais.

Existem 21 genes fosfodiesterase que podem ser divididos em 11 famílias de gene. Existem dez famílias de genes de adenilil ciclases, duas de guanilil ciclases, e onze de fosfodiesterases. As PDEs são uma classe de enzimas intracelulares que regulam os níveis de cAMP e cGMP por intermédio da hidrólise dos nucleotídeos cíclicos em seus respectivos monofosfatos de nucleotídeos. Alguns PDEs degradam cAMP, um pouco de cGMP e um pouco de ambos. A maioria das PDEs tem uma expressão muito difundida e desempenham papéis em muitos tecidos, enquanto algumas são mais específicos de tecido.

A fosfodieasterase 10A (PDE10A) é uma fosfodiesterase de especificidade dupla que pode converter tanto cAMP para AMP quanto cGMP para GMP (Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109 - 117; Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118 - 1127 e Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sei. 1999, 96, 7071 - 7076). A PDE10A é principalmente expressa nos neurônios no estriado, núcleo acumbente e no tubérculo olfativo (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551 - 557 e Seeger, T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113 - 126).

A PDE10A de camundongos é o primeiro número identificado da família PDE10 das fosfodiesterases (Fujishige, K. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438 - 18445 e Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109 - 117) e variantes de junção de terminal N dos genes tanto de ratos quanto de seres humanos foram identificadas (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551 - 557 e Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 11181127). Há um alto grau de homologia entre as espécies. A PDE10A é unicamente localizada em mamíferos com relação a outras famílias PDE. O mRNA para PDE 10 é altamente expressado nos testículos e no cérebro (Fujishige, K. et al. Eur J Biochem. 1999, 266, 1118 - 1127; Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071 - 7076 e Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109 - 117). Estes estudos indicam que dentro do cérebro, a expressão de PDEIO é mais alta no estriado (caudato e putâmen), núcleo acumbente e tubérculo olfativo. Mais recentemente, uma análise foi feita do padrão de expressão no cérebro de roedores do mRNA de PDE10A (Seeger, T.F. et al. Abst. Soc. Neurosci. 2000, 26, 345.10) e proteína PDE10A (Menniti, F. S. et al. William Harvey Research Conference ‘Phosphodiesterase in Health and Disease’, Porto, Portugal, 5 a 7 de dezembro de 2001).

A PDE10A é expressada em altos níveis pelos neurônios espinhosos médios (MSN) do núcleo caudado, do núcleo acumbente e os neurônios correspondentes do tubérculo olfativo. Isto constitui o núcleo do sistema ganglionário basal. Os MSN têm um papel chave na alça cortical- gânglios basais-talamocortical, integrando as entradas cortical/ talâmica convergentes, e enviando esta informação integrada novamente para o córtex. Os MSN expressam duas classes funcionais de neurônios: a classe Di que expressa os receptores de dopamina Di e a classe D2 que expressa os receptores de dopamina D2. A classe Dj de neurônios é parte do caminho da saída estriatal ‘direto’, que funciona amplamente para facilitar as respostas de comportamento. As classes D2 de neurônios é parte do caminho saída estriatal ‘indireto’, que funciona para inibir as respostas de comportamento que competem com aquelas sendo facilitadas pelo caminho ‘direto’ facilitado. Estes caminhos concorrentes agem como o freio e o acelerador em um carro. Em uma visão mais simples, a escassez de movimentos na doença de Parkinson resulta da atividade excedente do caminho ‘indireto’, considerando que o movimento em excesso em distúrbios, tal como doença de Huntington representa a atividade em excesso do caminho direto. A regulação de PDE10A da sinalização de cAMP e/ou cGMP no compartimento dendrítico destes neurônios pode estar envolvida na filtragem da entrada cortico/talâmica nos MSN. Além disso, a PDE10A pode estar envolvida na regulação da liberação de GABA na substância negra e globo pálido (Seeger, T. F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113 - 126).

O antagonismo do receptor de dopamina D2 é bem estabelecido no tratamento da esquizofrenia. Desde a década de 1950, o antagonismo do receptor de dopamina D2 foi o sustentáculo no tratamento da psicose e todos os medicamentos antipsicóticos eficazes antagonizam os receptores D2. Os efeitos do D2 são prováveis ser principalmente mediados através dos neurônios no estriado, núcleo acumbente e tubérculo olfativo, visto que estas áreas recebem as projeções dopaminérgicas mais densas e têm a expressão mais forte dos receptores de D2 (Konradi, C. and Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729 - 742). O agonismo do receptor de dopamina D2 leva às diminuições nos niveis de cAMP nas células onde este é expressado através da inibição de adenilato ciclase, e este é um componente da sinalização de D2 (Stoof, J. C.; Kebabian J. W. Nature 1981, 294, 366 - 368 e Neve, K. A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165 - 205). De modo inverso, o antagonismo do receptor de D2 aumenta de maneira eficaz os niveis de cAMP, e este efeito pode ser imitado pela inibição das fosfodiesterases que degradam cAMP.

A maioria dos 21 genes de fosfodiesterase são amplamente expressados; portanto, a inibição é provável ter efeitos colaterais. Devido ao PDE10A, neste contexto, ter o perfil de expressão desejado com expressão alta e relativamente específica em neurônios no estriado, núcleo acumbente e tubérculo olfativo, a inibição de PDE10A é provável ter efeitos similares ao antagonismo do receptor de D2 e, portanto, tem efeitos antipsicóticos.

Enquanto a inibição de PDE10A é esperada imitar o antagonismo do receptor de D2 em partes, esta pode ser esperada ter um perfil diferente. O receptor D2 tem componentes de sinalização além de cAMP (Neve, K. A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165 - 205), porque a interferência com cAMP através da inibição de PDE10A pode modular negativamente ao invés de antagonizar diretamente a sinalização da dopamina através dos receptores de D2. Isto pode reduzir o risco de efeitos colaterais extrapiramidais que são vistos com o forte antagonismo de D2. De maneira contrária, a inibição de PDE10A pode ter alguns efeitos não vistos com o antagonismo do receptor de D2. O PDE10A também é expressado nos receptores Di que expressam os neurônios estriatais (Seeger, T. F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113 - 126). Visto que o agonismo do receptor de Dl leva ao estímulo do adenilato ciclase e resultando no aumento nos níveis de cAMP, a inibição de PDE10A é provável também ter efeitos no agonismo do receptor Dl mímico. Finalmente, a inibição de PDE10A não somente aumentará o cAMP nas células, mas também pode ser esperada aumentar os níveis de cGMP, visto que PDE10A é uma fosfodiesterase de especificidade dual. O cGMP ativa várias proteínas alvo nas células semelhantes à cAMP e também interage com os caminhos de sinalização de cAMP. Em conclusão, a inibição de PDE10A é semelhante ao antagonismo do receptor de D2 mímico em parte e, portanto, tem efeito anti- psicótico, mas o perfil pode diferir daquele observado com os antagonistas do receptor de D2 clássicos.

O inibidor de PDE10A papaverina é mostrado ser ativo em vários modelos anti-psicóticos. A papaverina potencializou o efeito cataléptico do antagonista do receptor D2 haloperidol em ratos, mas não causou a catalepsia por conta própria (WO 03/093499). A papaverina reduziu a hiperatividade em ratos induzidos por PCP, enquanto a redução da anfetamina que induziu a hiperatividade foi insignificante (WO 03/093499). Estes modelos sugerem que a inibição de PDE10A tem o potencial antipsicótico clássico que seria esperado a partir das considerações teóricas. A WO 03/093499 também divulga o uso de inibidores de PDE10 seletivos para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados. Além disso, a inibição de PDE10A reverte os déficits induzidos por PCP subcrônicos na mudança da fixação da atenção em ratos (Rodefer et al. Eur. J. Neurosci. 2005, 4, 1070 - 1076). Este modelo sugere que a inibição de . 5 PDE10A pode aliviar os déficits cognitivos associados com a esquizofrenia.

A distribuição de tecidos do PDE10A indica que os inibidores de PDE10A podem ser usados para elevar os níveis de cAMP e/ou cGMP dentro das células que expressam a enzima PDE10, especialmente neurônios que compreendem o gânglio basal, e os inibidores de PDE10A da presente 10 invenção seriam, portanto, úteis no tratamento de uma variedade de condições neuropsiquiátricas associadas envolvendo o gânglio basal, tais como distúrbios neurológicos e psiquiátricos, esquizofrenia, distúrbio bipolar, distúrbio obsessivo compulsivo, e outros, e pode ter o benefício de não possuir efeitos colaterais indesejados, que são associados com as terapias 15 atualmente no mercados.

Além disso, publicações recentes (WO 2005/120514, WO 2005012485, Cantin et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869 - 2873) sugerem que os inibidores de PDE10A podem ser úteis para o tratamento de obesidade e diabete não dependente de insulina.

Com relação aos inibidores de PDE10A, a EP 1250923 divulga o uso de inibidores de PDE10 seletivos em geral, e papaverina em particular, para o tratamento de alguns distúrbios neurológicos e psiquiátricos.

A WO 05/113517 divulga os compostos de benzodiazepina estereoespecíficos como inibidores de fosfodiesterase, especialmente tipos 2 e 25 4, e a prevenção e tratamento de patologias que envolvem um distúrbio central e/ou periférico. A WO 02/88096 divulga os derivados de benzodiazepina e seus usos como inibidores de fosfodiesterase, especialmente do tipo 4 no campo terapêutico. A WO 04/41258 divulga os derivados de benzodiazepinona e seus usos como inibidores de fosfodiesterase, especialmente do tipo 2 no campo terapêutico.

As pirrolodiidroisoquinolinas e variantes destes são divulgadas como inibidores de PDE10 na WO 05/03129 e WO 05/02579. As quinazolinas e isoquinolinas substituídas por piperidinila que servem como inibidores de PDE10 são divulgadas na WO 05/82883. A WO 06/11040 divulga compostos de quinazolina e isoquinolina substituídos que servem como inibidores de PDE10. A US 20050182079 divulga derivados de tetraidroisoquinolinila substituídos de quinazolina e isoquinolina que servem como inibidores eficazes de fosfodiesterase (PDE). Em particular, a US 20050182079 diz respeito aos ditos compostos, que são inibidores seletivos de PDE10. De maneira análoga, a US 20060019975 divulga os derivados de piperidina de quinazolina e isoquinolina que servem como inibidores eficazes de fosfodiesterase (PDE). A US 20060019975 também diz respeito aos compostos que são inibidores seletivos de PDE10. A WO 06/028957 divulga os derivados de quinolina como inibidores de fosfodiesterase do tipo 10 para o tratamento de síndromes psiquiátricas e neurológicas.

Contudo, estas divulgações não pertencem aos compostos da invenção, que não são relacionados do ponto de vista estrutural a qualquer um dos inibidores de PDE 10 conhecidos (Kehler, J. et al. Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 147-158), e que foram agora descobertos pelos inventores ser inibidores da enzima PDE10A altamente ativos e seletivos.

Os compostos 2-(5-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-lH- benzoimidazol (Registro CAS No. 348125-42-8) e 2-(5-fenil-lH-imidazol-2- il-sulfanilmetil)-lH-benzoimidazol (Registro CAS No. 296791-07-6) aparecem nas livrarias químicas de Scientific Exchange, Inc. and Zelinsky Institute of Organic Chemistry, respectivamente, mas nenhum dado farmacológico parece ter sido publicado. Ambos os compostos são desaprovados a partir do escopo da presente invenção.

Os compostos da invenção podem oferecer alternativas aos tratamentos atualmente comercializados para distúrbios neuro-degenerativos e/ou psiquiátricos, que não são eficazes em todos os indivíduos. Consequentemente, ainda permanece uma necessidade quanto métodos de tratamento alternativos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

O objetivo da presente invenção é fornecer compostos que são inibidores seletivos da enzima PDE10A.

Outro objetivo da presente invenção é fornecer compostos que têm tal atividade, e que têm solubilidade, estabilidade metabólica e/ou biodisponibilidade melhoradas se comparado aos compostos da técnica anterior.

Outro objetivo da invenção é fornecer um tratamento eficaz, em particular, um tratamento de longo prazo, de um indivíduo humano, sem causar os efeitos colaterais tipicamente associados com as terapias atuais para os distúrbios neurológicos e psiquiátricos.

Outros objetivos da invenção se tomarão evidentes na leitura do presente relatório descritivo.

Portanto, em um aspecto, a presente invenção diz respeito aos compostos da fórmula I:

em que HET é um grupo heteroaromático da fórmula II contendo de 2 a 4 átomos de nitrogênio:

em que Y pode ser N ou CH, Z pode ser N ou C, e em que HET pode ser opcionalmente substituído com até três substituintes R7, R8 e R9 individualmente selecionados de H; alquila Q-Cg tal como Me; halogênio tal como cloro e bromo; ciano; halo- alquila (CrCg) tal como trifluorometila; aríla tal como fenila; alcóxi, preferivelmente alcóxi Ci-Cg, tal como metóxi, dimetóxi, etóxi, metóxi-etóxi e etóxi-metóxi, e hidroxialquila Ci-C6 tal como CH2CH2OH, e em que * indica o ponto de ligação, -L- é um ligador selecionado de -S-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2- ou -CH=CH-, RI é selecionado de H; alquila Ci-Cg tal como metila, etila, 1- propila, 2-propila, isobutila; alquila Ci-Cg-cicloalquila (C3-Cs) tal como ciclopropilmetila; hidroxialquila Ci-Cg tal como hidroxietila; CH2CN; CH2C(O)NH2; arilalquila Ci-C6 tal como benzila e 4-clorobenzila; e alquil- heterocicloalquila Ci-Cg tal como tetraidropiran-4-il-metila e 2-morfolin4-il- etila; R2 a R6 são cada um independentemente selecionados de H; alcóxi CrC6 tal como metóxi; e halogênio tal como cloro ou flúor; e tautômeros e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes, e formas polimórficas destes, com a condição de que o composto não seja 2-(5-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-lH-benzo- imidazol ou 2-(5 -fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-1 H-benzoimidazol

Em uma forma de realização particular, a invenção diz respeito a um composto da fórmula I na forma de um tautômero único ou um polimorfo.

Nas formas de realização separadas da invenção, o composto da fórmula I é selecionado entre os compostos específicos divulgados na Seção Experimental aqui contida.

A invenção também fornece um composto da fórmula I, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável deste, para o uso como um medicamento.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção também fornece o uso de um composto da fórmula I, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável deste, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio neurodegenerativo ou psiquiátrico.

Além disso, em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar um indivíduo que sofre de um distúrbio neurodegenerativo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I. Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar um indivíduo que sofre de um distúrbio psiquiátrico, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I. Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um método de tratar um indivíduo que sofre de um vício em droga, tal como um álcool, anfetamina, cocaína, ou vício a opiato.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definição dos substituintes

Como usado no contexto da presente invenção, os termos “halo” e “halogênio” são usados permutavelmente e se referem a flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo “alquila Ci-Cg” se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de um a seis átomos de carbono, inclusive. Os exemplos de tais grupos incluem, mas não são limitados a, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila, 2-metil- 1-butila, e n-hexila. A expressão “hidroxialquila C1-C8” se refere a um grupo alquila Ci-C6 como definido acima que é substituído com um grupo hidróxi. O termo “halo-alquila (CrC6)” se refere a um grupo alquila CrC6 como definido acima que é substituído com até três átomos halogênios, tal como trifluorometila. *

A expressão “alcóxi CI-CÔ” se refere a um grupo alcóxi saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de um a seis átomos de carbono, inclusive, com a valência aberta no oxigênio. Os exemplos de tais grupos incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, n-butóxi, 2-metil-pentóxi e n-hexilóxi.

O termo “cicloalquila Cs-Cg” tipicamente se refere a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclo-octila. A expressão “alquila Ci-Cg-cicloalquila (Cs-Cg)” se refere a um cicloalquila C3- C8 como definido acima que é substituído com um alquila Ci-C6 de cadeia reta ou ramificada. Os exemplos de tais grupos incluem, mas não são limitados a, ciclopropilmetila.

O termo “heterocicloalquila” se refere a um anel de quatro a oito membros contendo átomos de carbono e até três átomos de N, O ou S, contanto que o anel de quatro a oito membros não contenha átomos de O adjacentes ou S adjacentes. A valência aberta é no heteroátomo ou no átomo de carbono. Os exemplos de tais grupos incluem, mas não são limitados a, azetidinila, oxetanila, piperazinila, morfolinila, tio-morfolinila e [l,4]diazepanila. O termo “hidroxieterocicloalquila” se refere a um heterocicloalquila como definido acima que é substituído com um grupo hidróxi. O termo “alquila Cl-C6-heterocicloalquila” se refere a um heterocicloalquila como definido acima que é substituído com um grupo alquila C1-C6.

Os exemplos de tais grupos incluem, mas não são limitados a, tetraidropiran-4-il-metila e 2-morfolin-4-il-etila.

O termo “arila” se refere a um anel fenila, opcionalmente substituído com halogênio, alquila Ci-Cg, alcóxi CI-CÔ OU haloalquila (CJ-CÔ) como definido acima. Os exemplos de tais grupos incluem, mas não são limitados a, fenila e 4-clorofenila.

O termo “arilalquila CI-(£6” se refere a um arila como definido acima que é substituído com um alquila Ci-C6 de cadeia reta ou ramificada. Os exemplos de tais grupos incluem, mas não são limitados a, benzila e 4- clorobenzila.

Adicionalmente, a presente invenção também fornece algumas formas de realização da invenção, que são descritas abaixo.

Em uma forma de realização da invenção, HET é um grupo heteroaromático da fórmula II contendo 2 átomos de nitrogênio. Em outra forma de realização da invenção, HET é um grupo heteroaromático da fórmula II contendo 3 átomos de nitrogênio. Ainda em outra forma de realização da invenção, HET é um grupo heteroaromático da fórmula II contendo 4 átomos de nitrogênio.

HET é preferivelmente escolhido entre os seguintes grupos heteroaromáticos, em que indica o ponto de ligação:

Em outra forma de realização, o grupo heteroaromático HET é substituído com um substituinte R7 selecionado de H; alquila Ci-C6 tal como metila; halogênio tal como cloro ou bromo; ciano; haloalquila (CJ-CÔ) tal como trifluorometila; arila tal como fenila; e hidroxialquila CrC6 tal como CH2CH2OH. Em outra forma de realização, HET é substituído com dois substituintes R7 e R8 individualmente selecionados de H; alquila Ci-Cg tal como metila; halogênio tal como cloro ou bromo; ciano; halo-alquila (CI-CÔ) tal como trifluorometila; arila tal como fenila; e hidroxialquila CI-CÔ tal como CH2CH2OH. Em outra forma de realização, HET é substituído com três substituintes R7, R8 e R9 individualmente selecionados de H; alquila Q-CÓ tal como metila; halogênio tal como cloro ou bromo; ciano; halo- alquila (Cj- Cé) tal como trifluorometila; arila tal como fenila; e hidroxialquila Q-Cg tal como CH2CH2OH.

Em uma forma de realização específica, R7, R8 e R9 são todos hidrogênio. Em uma forma de realização diferente, pelo menos um dos R7, R8 e R9 é alquila Ci-C6 tal como metila. Em outra forma de realização, pelo menos um dos R7, R8 e R9 é halogênio tal como cloro ou bromo.

As formas de realização específicas do composto para o qual o radical HET é derivado são dadas abaixo.

Em uma forma de realização específica, HET é imidazo[l,2- a]pirimidina. Em uma segunda forma de realização específica, HET é [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. Em uma terceira forma de realização específica, HET é imidazo[l,2-a]piridina. Em uma quarta forma de realização específica, HET é imidazo[4,5- b]pirimidina. Em uma quinta forma de realização específica, HET é pirazolo[l,5-a]piridina. E uma sexta forma de realização específica, HET é [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina. Em uma sétima forma de realização específica, HET é [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina. Em uma oitava forma de realização específica, HET é [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirazina.

Em outra forma de realização específica, HET é [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina. Em outra forma de realização específica, HET é [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridino-6-carbonitrila. Em outra forma de realização específica, HET é 1-metil-lH-benzoimidazol. Em outra forma de realização específica, HET é 1-fenil-lH-benzoimidazol. Em outra forma de realização específica, HET é 2-(6-cloro-benzoimidazol-l-il)-etanol. Em outra forma de realização específica, HET é 5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina. Em outra forma de realização específica, HET é 5,7-dimetil- imidazo[l,2-a]piridina. Em outra forma de realização específica, HET é 5- cloroimidazo[l,2-a]piridina. Em outra forma de realização específica, HET é 5-metil-imidazo [l,2-a]piridina. Em outra forma de realização específica, HET é 5-trifluorometil-imidazo [l,2-a]piridina. Em outra forma de realização específica, HET é 6-bromo-5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina. Em outra forma de realização específica, HET é 6-bromo-7-metil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. Em outra forma de realização específica, HET é 6-cloro-8-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. Em outra forma de realização específica, HET é 6-cloroimidazo[l,2-a]piridina. Em outra forma de realização específica, HET é 7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. Em outra forma de realização específica, HET é 8-metilimidazo[l,2-a]piridina. Em outra forma de realização específica, HET é imidazo[l,2-a]piridina-7- carbonitrila. Em outra forma de realização específica, HET é 5,7-dimetil- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidina.

Tipicamente, HET é 5,7-dimetil-imidazo[l,2-a]-pirimidina ou [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina ou [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirazina.

Em outra forma de realização da invenção, -L- é -S-CH2-. In outra forma de realização, -L- é -CH2-S-. Ainda em outra forma de realização, -L- é -CH2-CH2-. Ainda em outra forma de realização, -L- é -CH=CH-.

Em outra forma de realização da invenção, Ri é H. Em outra forma de realização, Ri é alquila Ci-C6 de cadeia reta ou ramificada. Em outra forma de realização, R] é hidroxialquila CpCg. Em outra forma de realização, Ri é alquila Ci-C6-cicloalquila (C3-C8). Em outra forma de realização, Ri é alquila Ci-Cé-heterocicloalquila. Em outra forma de realização, Ri é arilalquila C]-C6. Em outra forma de realização, Rj é CH2CN. Ainda em outra forma de realização, Ri é CH2C(O)NH2.

Em uma forma de realização específica, Ri é metila. Em outra forma de realização específica, Ri é etila. Em outra forma de realização específica, Ri é 1-propila. Em outra forma de realização específica, Ri é 2- propila. Em outra forma de realização específica, Ri é isobutila. Em outra forma de realização específica, RI é hidroxietila. Em outra forma de realização específica, Ri é ciclopropilmetila. Em outra forma de realização específica, Ri é tetraidropiran-4-il-metila. Em outra forma de realização específica, Ri é 2-morfolin-4-il-etila. Em outra forma de realização específica, Ri é benzila. Em outra forma de realização específica, Ri é 4-clorobenzila. Em outra forma de realização específica, Ri é CH2CN. Em outra forma de realização específica, Ri é CH2C(O)NH2.

Em uma forma de realização da invenção, R2, R3, R4, e Rfi são todos hidrogênio. Em outra forma de realização, pelo menos um dos R2, R3, R4, R5 e Ré é alcóxi Ci-Cg tal como metóxi. Em outra forma de realização da invenção, pelo menos um dos R2, R3, R4, R> e R6 é halogênio tal como cloro ou flúor.

Em uma forma de realização da invenção, R2 é hidrogênio. Em outra forma de realização, R2 é alcóxi CrC6 tal como metóxi. Em outra forma de realização, R2 é halogênio tal como cloro ou flúor.

Em uma forma de realização da invenção, R3 é hidrogênio. Em outra forma de realização, R3 é alcóxi CrC6 tal como metóxi. Em outra forma de realização, R3 é halogênio tal como cloro ou flúor.

Em uma forma de realização da invenção, R4 é hidrogênio. Em outra forma de realização, R4 é alcóxi Q-Cé tal como metóxi. Em outra forma de realização, R4 é halogênio tal como cloro ou flúor.

Em uma forma de realização da invenção, R5 é hidrogênio. Em outra forma de realização, R5 é alcóxi Ci-Cg tal como metóxi. Em outra forma de realização, R5 é halogênio tal como cloro ou flúor.

Em uma forma de realização da invenção, R<, é hidrogênio. Em outra forma de realização, Rg é alcóxi Ci-C6 tal como metóxi. Em outra forma de realização, R^ é halogênio tal como cloro ou flúor.

Deve ser entendido que os vários aspectos, formas de realização, implementações e características da invenção aqui mencionados podem ser separadamente reivindicados, ou em muitas combinações, como ilustrado pelos seguintes exemplos não limitantes:

Em uma forma de realização específica, HET é 5,7-dimetil- imidazo[l,2-a]pirimidina; -L- é -S-CH2- ou -CH2-S-; Ri é selecionado de hidrogênio, metila, 1-propila, isobutila, ciclopropilmetila, benzila e 2- morfolin-4-il-etila; e de R2 a R6 são todos hidrogênio.

Em outra forma de realização específica, HET é selecionado de 5,7-dimetil-imidazo[l,2-a]pirimidina, 5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina, 5,7-dimetil-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidina, 5-trifluorometil- imidazo[l,2-a]piridina, [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina e 6-cloro-8-metil- [l,2,4]triazolo [l,5-a]piridina; -L- é selecionado de -S-CH2-, -CH2-S- e - CH2CH2-; RJ é selecionado de hidrogênio, metila, etila, 2-propila, CH2CN e tetraidropiran-4-il-metila; e R2 a R6 são todos hidrogênio.

Nas formas de realização separadas da invenção, o composto da fórmula I é selecionado entre os seguintes compostos específicos, na forma de base livre, um ou mais tautômeros destes ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável destes. A Tabela 1 lista os compostos da invenção e os valores IC50 correspondentes determinados como descrito na seção “ensaio de inibição de PDE10A”. Cada um dos compostos constitui uma forma de realização individual, da presente invenção: Tabela 1: Compostos da invenção e valores IC5o

Em uma forma de realização particular da presente invenção os compostos da presente invenção têm um calor IC50 de menos do que 50 nM, tal como na faixa de 0,2 a 20 nM, particularmente na faixa de 0,2 a 10 nM, tal como na faixa de 0,2 a 5 nM ou na faixa de 0,2 a 1 nM.

Os compostos selecionados foram testado quanto sua capacidade de reverter a hiperatividade induzida por fenciclidina (PCP). A reversão do efeito da PCP é medida como descrito na seção “Hiperatividade induzida por fenciclindina (PCP)”.

Os resultados das experiências mostraram que os compostos testados da invenção são compostos ativos in vivo que reverte 10 a Hiperatividade induzida por PCP para o % apresentado na tabela. Tabela 2: Reversão da hiperatividade induzida por PCP

Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

A presente invenção também compreende os sais dos compostos, tipicamente, sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido incluem os sais de ácidos inorgânicos bem como ácidos orgânicos.

Os exemplos representativos de ácidos inorgânicos adequados incluem os ácidos clorídricos, bromídricos, iodídricos, fosfóricos, sulfuricos, sulfâmicos, nítricos e outros. Os exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados incluem os ácidos fórmicos, acéticos, tricloroacéticos, trifluoroacéticos, propiônicos, benzóicos, cinâmicos, cítricos, fumáricos, glicólicos, itacônicos, láticos, metanossulfônicos, maléicos, málicos, malônicos, mandélicos, oxálicos, pícricos, pirúvicos, salicílicos, succínicos, metanossulfônicos, etano-sulfônicos, tartáricos, ascórbicos, pamóicos, bismetileno salicílicos, etanodissulfônicos, glucônicos, citracônicos, aspárticos, esteáricos, palmíticos, EDTA, glicólicos, paminobenzóicos, glutâmicos, benzeno-sulfônicos, ácidos p-toluenossulfônicos, ácidos teofilino acéticos, bem como as 8-haloteofinilinas, por exemplo, 8-bromoteofilina e outros. Outros exemplos de sais de adição de ácido inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados na Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sei. 1977, 66, 2, conteúdos o qual é aqui incorporado por referência.

Além disso, os compostos desta invenção podem existir nas formas não solvatadas bem como nas formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitável tais como água, etanol e outros. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos desta invenção.

Composições farmacêuticas

A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos específicos divulgados na Seção Experimental aqui contida e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com carreadores diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em doses únicas ou múltiplas. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis bem como com quaisquer outros adjuvantes e excipientes conhecidos de acordo com técnicas convencionais tais como aquelas divulgadas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19â Edição, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para a administração através de qualquer via adequada tal como a via oral, retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, intracistemal, intraperitoneal, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica). Será apreciado que a via dependerá da condição geral e idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo.

As composições farmacêuticas para a administração oral incluem formas de dosagem sólidas tais como cápsulas, tabletes, drágeas, pílulas, pastilhas, pós e grânulos. Onde apropriado, as composições podem ser preparadas com revestimentos tais como revestimentos entéricos ou podem ser formulados de modo a fornecer a liberação controlada do ingrediente ativo tal como a liberação sustentada ou prolongada de acordo com os métodos conhecidos na técnica. As formas de dosagem líquidas para a administração oral incluem soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires.

As composições farmacêuticas para a administração parenteral incluem soluções dispersões, suspensões ou emulsões injetáveis aquosas e não aquosas estéreis, bem como pós estéreis a ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis antes do uso. Outras formas de administração adequadas incluem, mas não são limitadas a, supositórios, pulverizadores, unguentos, cremes, géis, inalantes, emplastros dérmicos e implantes.

As dosagens orais típicas variam de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg em peso corporal por dia. As dosagens orais típicas também variam de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg em peso corporal por dia. As dosagens orais típicas também variam de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg em peso corporal por dia. As dosagens orais são geralmente administradas em uma ou mais doses, tipicamente, de uma a três doses por dia. A dosagem exata dependerá da frequência e do modo de administração, o sexo, idade, peso e condição geral do indivíduo tratado, a natureza e gravidade da condição tratada e quaisquer doenças concomitantes a ser tratada e outros fatores evidentes àqueles habilitados na técnica.

As formulações também podem ser apresentadas em uma forma única de dosagem através de métodos conhecidos àquele habilitado na técnica. Para propósitos ilustrativos, uma forma única de dosagem típica para a administração oral pode conter de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg, de cerca de 0,05 a cerca de 500 mg, ou de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg.

Para as vias parenterais tais como intravenosa, intratecal, intramuscular e administração similar, as doses típicas são não ordem de metade da dose utilizada para a administração oral.

A presente invenção também fornece um processo para fabricar uma composição farmacêutica que compreende misturar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I e pelo menos um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. Em uma forma de realização da presente invenção, o composto utilizado no processo acima mencionado é um dos compostos específicos divulgados na Seção Experimental aqui contida.

Os compostos desta invenção são geralmente utilizados como a substância livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável desta. Um exemplo é um sal de adição de ácido de um composto tendo a utilidade de uma base livre. Quando um composto da fórmula I contém uma base livre, tais sais são preparados em uma maneira convencional tratando-se uma solução ou suspensão de uma base livre da fórmula I com um equivalente molar de um ácido farmaceuticamente aceitável. Os exemplos representativos de ácidos orgânicos e inorgânicos aceitáveis são descritos acima.

Para a administração parenteral, as soluções dos compostos da fórmula I em uma solução aquosa estéril, propileno glicol aquoso, vitamina E aquosa ou óleo de gergelim ou amendoim podem ser utilizados. Tais soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e o diluente líquido rendeu primeiramente isotônicos com solução salina ou glicose suficientes. As soluções aquosas são particularmente adequadas para a administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Os compostos da fórmula I podem ser prontamente incorporados em um meio aquoso estéril conhecido usando técnicas padrão conhecidas na técnica. Os carreadores farmacêuticos sólidos adequados incluem diluentes ou enchedores sólidos inertes, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. Os exemplos de carreadores sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e éteres de alquila inferiores de celulose. Os exemplos de carreadores líquidos incluem, mas não são limitados a, xarope, óleo de amendoim, óleo de oliveira, fosfolipídeos, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, polioxietileno e água. De maneira similar, o carreador ou diluente pode incluir qualquer material de liberação sustentada conhecido na técnica, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera. As composições farmacêuticas formadas combinando-se os compostos da fórmula I e um carreador farmaceuticamente aceitável são depois prontamente administrados em uma variedade de formas de dosagem adequadas para as vias de administração divulgadas. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em uma forma única de dosagem através de métodos conhecidos na técnica da farmácia.

As formulações da presente invenção adequadas para a oral administração podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas ou tabletes, cada um contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo, e opcionalmente um excipiente adequado. Além disso, as formulações oralmente disponíveis podem estar na forma de um pó ou grânulos, uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou uma emulsão líquido de óleo em água ou água em óleo.

Se um carreador sólido é usado para a administração oral, a preparação pode ser em tablete, colocada em uma cápsula de gelatina dura na forma de pó ou pelota ou pode estar na forma de um comprimido ou pastilha. A quantidade de carreador sólido variará amplamente, mas variará de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Se um carreador líquido é usado, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido injetável estéril tal como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não aquosa.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas através de métodos convencionais na técnica. Por exemplo, tabletes podem ser preparados misturando-se o ingrediente ativo com adjuvante e/ou diluentes comuns e subsequentemente comprimindo a mistura em uma máquina de tabletagem convencional que prepara tabletes. Os exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: amido de milho, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas, e outros. Quaisquer outros adjuvantes ou aditivos geralmente usados para tais propósitos tais como agentes de coloração, agentes de sabor, conservadores etc. podem ser usados contanto que estes sejam compatíveis com os ingrediente ativos.

Tratamento dos Distúrbios

Como mencionado acima, os compostos da fórmula I são inibidores da enzima PDE10A e como tais, são úteis para tratar distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados.

A invenção fornece, portanto, um composto da fórmula I ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável deste, bem como uma composição farmacêutica contendo tal composto, para o uso no tratamento de um distúrbio neurodegenerativo, distúrbio psiquiátrico ou vício em droga em mamíferos incluindo seres humanos; em que o distúrbio neurodegenerativo é selecionado do grupo que consiste de doença de Alzheimer, demência no infarto múltiplo, demência alcoólica ou outra demência relacionada com medicamentos, demência associada com tumores intracranianos ou trauma cerebral, demência associada com doença de Huntington ou doença de Parkinson, ou demência relacionada com AIDS; delírio; distúrbio amnéstico; distúrbio de estresse pós traumático; retardo mental; um distúrbio de aprendizagem, por exemplo, distúrbio de leitura, distúrbio com matemática, ou um distúrbio de expressão da escrita; distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade; e declínio cognitivo relacionado com a idade; e em que o distúrbio psiquiátrico é selecionado do grupo que consiste de esquizofrenia, por exemplo, do tipo paranóide, desorganizada, catatônica, não diferenciada, ou residual; distúrbio esquizofreniforme; distúrbio esquizoafetivo, por exemplo, do tipo delirante ou do tipo depressivo; distúrbio delusional; distúrbio psicótico induzido por substâncias, por exemplo, psicose induzida por álcool, anfetamina, canabis, cocaína, alucinógenos, inalantes, opióides, ou fenciclidina; distúrbio de personalidade do tipo paranóide; e distúrbio de personalidade do tipo esquizóide; e em que o vício em droga é um vício por álcool, anfetamina, cocaína, ou opiato.

O compostos da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser usados em combinação com um ou mais outros medicamentos no tratamento de doenças ou condições para que os compostos da presente invenção tenham utilidade, onde a combinação dos medicamentos juntos é segura ou mais eficaz do que outro medicamento sozinho. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros medicamentos que tratam, previnem, controlam, melhoram, ou reduzem o risco de efeitos colaterais ou toxicidade dos compostos da presente invenção. Tais outros medicamentos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada para tal, ao mesmo tempo ou sequencialmente com os compostos da presente invenção. Portanto, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingrediente ativos, além dos compostos da presente invenção. As combinações podem ser administradas como parte de um produto de combinação de forma única de dosagem, ou como um kit ou protocolo de tratamento em que um ou mais medicamentos adicionais são administrados em formas de dosagem separadas como parte de um regime de tratamento.

A presente invenção fornece um método de tratar um mamífero, incluindo um ser humano, que sofre de um distúrbio neurodegenerativo selecionado de um distúrbio de cognição ou distúrbio de movimento, cujo método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I.

Esta invenção também fornece um método de tratar um distúrbio ou condição neurodegenerativos em um mamífero, incluindo um ser humano, cujo método compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da fórmula I eficaz na inibição de PDE 10.

Esta invenção também fornece um método de tratar um indivíduo que sofre de um distúrbio psiquiátrico, cujo método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I. Os exemplos de distúrbios psiquiátricos que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a, esquizofrenia, por exemplo, do tipo paranóide, desorganizada, catatônica, não diferenciada, ou residual; distúrbio esquizofreniforme; distúrbio esquizoafetivo, por exemplo, do tipo delirante ou do tipo depressivo; distúrbio delusional; distúrbio psicótico induzido por substâncias, por exemplo, psicose induzida por álcool, anfetamina, canabis, cocaína, alucinógenos, inalantes, opióides, ou fenciclidina; distúrbio de personalidade do tipo paranóide; e distúrbio de personalidade do tipo esquizóide; e o distúrbio de ansiedade é selecionado de distúrbio do pânico; agorafobia; uma fobia específica; fobia social; distúrbio obsessivo-compulsivo; distúrbio de estresse pós traumático; distúrbio de estresse agudo; e distúrbio de ansiedade generalizada.

Foi descoberto que os compostos da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser vantajosamente administrados em combinação com pelo menos um agente neuroléptico (que pode ser um agente antipsicótico típico ou atípico) fornecer um tratamento melhorado dos distúrbios psiquiátricos tais como esquizofrenia. As combinações, usos e métodos de tratamento da invenção também podem fornecer vantagens no tratamento de indivíduos que falham em responder adequadamente ou que são resistentes a outros tratamentos conhecidos.

A presente invenção deste modo fornece um método de tratar um mamífero que sofre de um distúrbio psiquiátrico, tal como esquizofrenia, cujo método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, sozinho ou como uma terapia de combinação junto com pelo menos um agente neuroléptico.

O termo “agente neuroléptico” como aqui usado se refere aos medicamentos, que têm efeito na cognição e comportamento dos medicamentos de agente antipsicótico que reduzem a confusão, desilusões, alucinações, e agitação psicomotora em indivíduos com psicoses. Também conhecido como tranquilizantes principais e medicamentos anti-psicóticos, os agentes neurolépticos incluem, mas não são limitados a: medicamentos antipsicóticos típicos, incluindo fenotiazinas, também divididos entre alifáticos, piperidinas, e piperazinas, tioxantenas (por exemplo, cisordinol), butirofenonas (por exemplo, haloperidol), dibenzoxazepinas (por exemplo, loxapina), diidroindolonas (por exemplo, molindona), difenilbutilpiperidinas (por exemplo, pimozida), e medicamentos antipsicóticos típicos, incluindo benzisoxazóis (por exemplo, risperidona), sertindol, olanzapina, quetiapina, osanetant e ziprasidona.

Os agentes neurolépticos particularmente preferidos para o uso na invenção são sertindol, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona e osanetant.

A presente invenção também fornece um método de tratar um indivíduo que sofre de um distúrbio de cognição, cujo método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I. Os exemplos de distúrbios de que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a, doença de Alzheimer, demência no infarto múltiplo, demência alcoólica ou outra demência relacionada com medicamentos, demência associada com tumores intracranianos ou trauma cerebral, demência associada com doença de Huntington ou doença de Parkinson, ou demência relacionada com AIDS; delírio; distúrbio amnéstico; distúrbio de estresse pós traumático; retardo mental; um distúrbio de aprendizagem, por exemplo, distúrbio de leitura, distúrbio com matemática, ou um distúrbio de expressão da escrita; distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade; e declínio cognitivo relacionado com a idade.

Esta invenção também fornece um método de tratar um distúrbio de movimento, cujo método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I. Os exemplos de distúrbios do movimento que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a, doença de Huntington e discinesia associada com terapia agonista de dopamina. Esta invenção também fornece um método de tratar um distúrbio de movimento selecionado de doença de Parkinson e síndrome da perna inquieta, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I.

Esta invenção também fornece um método de tratar um distúrbio de humor, cujo método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I. Os exemplos de distúrbios de humor e episódios de humor que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a, episódio depressivo principal do tipo suave, moderado ou severo, um episódio de humor maníaco ou misto, um episódio de humor hipomaníaco; um episódio depressivo com características típicas; um episódio depressivo com características melancólicas; um episódio depressivo com características catatônicas; um episódio de humor com início pós-parto; depressão pós acidente vascular cerebral; distúrbio depressivo principal; distúrbio disrítmico; distúrbio depressivo secundário; distúrbio disfórico pré-menstrual; distúrbio depressivo pós-psicótico de esquizofrenia; um distúrbio depressivo principal super-imposto em um distúrbio psicótico tal como distúrbio delusional ou esquizofrenia; um distúrbio bipolar, por exemplo, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, e distúrbio ciclotímico. É entendido que um distúrbio de humor é um distúrbio psiquiátrico.

Esta invenção também fornece um método de tratar um vício em droga, por exemplo, um vício por álcool, anfetamina, cocaína, ou vício a opiato, em um mamífero, incluindo um ser humano, cujo método compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da fórmula I eficaz no tratamento do vício em droga.

Esta invenção também fornece um método de tratar um vício em droga, por exemplo, um vício por álcool, anfetamina, cocaína, ou a opiato, em um mamífero, incluindo um ser humano, cujo método compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da fórmula I eficaz na inibição de PDE 10.

O termo “vício em droga”, como aqui usado, significa um desejo anormal para um medicamento e é geralmente caracterizado por distúrbios motivacionais tais uma compulsão de tomar o medicamento desejado e episódios de desejo intenso por um medicamento.

O vício em droga é amplamente considerado um estado patológico. O distúrbio do vício envolve a progressão de uso agudo do medicamento para o desenvolvimento do comportamento de procura do medicamento, a vulnerabilidade à recaída, e a capacidade diminuída e mais lenta de responder ao estímulo naturalmente satisfatório. Por exemplo, The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edição (DSM- IV) categorizou três estágios de vício: preocupação/pressentimento, ingestão excessiva/intoxicação, e retirada/efeito negativo. Estes estágios são caracterizados, respectivamente, em todo lugar, pelo desejo e preocupação constante e com a obtenção da substância; usando mais da substância do que o necessário para receber os efeitos de intoxicação; e sofrer tolerância, sintomas de retirada, e motivação diminuída para as atividades normais da vida.

Esta invenção também fornece um método de tratar um distúrbio de movimento, cujo método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I. Os exemplos de distúrbios do movimento que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a, doença de Huntington e discinesia associada com terapia agonista de dopamina. Esta invenção também fornece um método de tratar um distúrbio de movimento selecionado de doença de Parkinson e síndrome da pema inquieta, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I.

Esta invenção também fornece um método de tratar um distúrbio de humor, cujo método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I. Os exemplos de distúrbios de humor e episódios de humor que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a, episódio depressivo principal do tipo suave, moderado ou severo, um episódio de humor maníaco ou misto, um episódio de humor hipomaníaco; um episódio depressivo com características típicas; um episódio depressivo com características melancólicas; um episódio depressivo com características catatônicas; um episódio de humor com início pós-parto; depressão pós acidente vascular cerebral; distúrbio depressivo principal; distúrbio disrítmico; distúrbio depressivo secundário; distúrbio disfórico pré-menstrual; distúrbio depressivo pós-psicótico de esquizofrenia; um distúrbio depressivo principal super-imposto em um distúrbio psicótico tal como distúrbio delusional ou esquizofrenia; um distúrbio bipolar, por exemplo, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, e distúrbio ciclotímico. E entendido que um distúrbio de humor é um distúrbio psiquiátrico.

Esta invenção também fornece um método de tratar um vício em droga, por exemplo, um vício por álcool, anfetamina, cocaína, ou vício a opiato, em um mamífero, incluindo um ser humano, cujo método compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da fórmula I eficaz no tratamento do vício em droga.

Esta invenção também fornece um método de tratar um vício em droga, por exemplo, um vício por álcool, anfetamina, cocaína, ou a opiato, em um mamífero, incluindo um ser humano, cujo método compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da fórmula I eficaz na inibição de PDE 10.

O termo “vício em droga”, como aqui usado, significa um desejo anormal para um medicamento e é geralmente caracterizado por distúrbios motivacionais tais uma compulsão de tomar o medicamento desejado e episódios de desejo intenso por um medicamento.

O vício em droga é amplamente considerado um estado patológico. O distúrbio do vício envolve a progressão de uso agudo do medicamento para o desenvolvimento do comportamento de procura do medicamento, a vulnerabilidade à recaída, e a capacidade diminuída e mais lenta de responder ao estímulo naturalmente satisfatório. Por exemplo, The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edição (DSM- IV) categorizou três estágios de vício: preocupação/pressentimento, ingestão excessiva/intoxicação, e retirada/efeito negativo. Estes estágios são caracterizados, respectivamente, em todo lugar, pelo desejo e preocupação constante e com a obtenção da substância; usando mais da substância do que o necessário para receber os efeitos de intoxicação; e sofrer tolerância, sintomas de retirada, e motivação diminuída para as atividades normais da vida.

Esta invenção também fornece um método de tratar um distúrbio que compreende como um sintoma uma deficiência na atenção e/ou cognição em um mamífero, incluindo um ser humano, cujo método compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto da fórmula I eficaz no tratamento do dito distúrbio.

Outros distúrbios que podem ser tratados de acordo com a presente invenção são distúrbios obsessivos/compulsivos, síndrome de Tourette e outros distúrbios de tique.

Como aqui usado, e a menos que de outro modo indicado, um “distúrbio ou condição neurodegenerativos” se refere a um distúrbio ou condição que é causado pela disfunção e/ou morte de neurônios no sistema nervoso central. O tratamento destes distúrbios e condições pode ser facilitado pela administração de um agente que previne a disfunção ou morte de neurônios no risco destes distúrbios ou condições e/ou aumenta a função dos neurônios danificados ou saudáveis de tal maneira que como compensa a perda da função causada pela disfunção ou morte dos neurônios em risco. O termo “agente neurotrófico” como aqui usado se refere a uma substância ou agente que tem algumas ou todas dessas propriedades.

Os exemplos de distúrbios e condições neurodegenerativos que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a, doença de Parkinson; doença de Huntington; demência, por exemplo, doença de Alzheimer, demência no infarto múltiplo, demência relacionada com AIDS, e demência ffonto-temporal; neurodegeneração associada com trauma cerebral; neurodegeneração associada com acidente vascular cerebral, neurodegeneração associada com infarto cerebral; neurodegeneração induzida por hipoglicemia, neurodegeneração associada com ataque epilético; neurodegeneração associada com envenenamento por neurotoxina; e atrofia multi-sistemática.

Em uma forma de realização da presente invenção, o distúrbio ou condição neurodegenerativos envolve a neurodegeneração dos neurônios espinhosos médios estriatais em um mamífero, incluindo um ser humano.

Em outra forma de realização da presente invenção, o distúrbio ou condição neurodegenerativos é doença de Eíuntington.

Em outra forma de realização, a invenção fornece um método de tratar um indivíduo para reduzir a gordura corporal ou peso corporal, ou para tratar diabetes melito não dependente de insulina (NIDDM), síndrome metabólica, ou intolerância a glicose, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I. Nas formas de realização preferidas, o indivíduo é um ser humano, o indivíduo está acima do peso ou obeso e o antagonista é administrado oralmente. Em outra forma de realização preferida, o método também compreende administrar um segundo agente terapêutico ao indivíduo, preferivelmente um agente anti-obesidade, por exemplo, rimonabante, orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, pseudoefedrina, ou peptídeo YY3-36, ou análogos destes.

O termo “síndrome metabólica” como aqui usado se refere a uma grande variedade de condições que colocam pessoas em alto risco de doença da artéria coronária. Estas condições incluem diabetes tipo 2, obesidade, alta pressão sanguínea, e um baixo perfil lipídico com o colesterol LDL (“mau”) elevado, baixo colesterol HDL (“bom”), e triglicerídeos elevados. Todas estas condições são associadas com altos níveis de insulina no sangue. O defeito fundamental da síndrome metabólica é a resistência à insulina tanto no tecido adiposo quanto no músculo.

Todas as referências, incluindo os pedidos, pedidos de patente e patentes, aqui citadas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade e até o mesmo grau como se cada referência foi individualmente e especificamente indicada ser incorporada por referência e foram apresentadas na sua totalidade (até o grau máximo permitido pela lei).

Os títulos e sub-títulos são aqui usados somente por conveniência, e não devem ser interpretados como limitando a de qualquer modo.

O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagens exemplares (incluindo “por exemplo”, e “como tal”) no presente relatório descritivo é intencionado apenas a explicar melhor a invenção, e não possui uma limitação no escopo da invenção a menos que de outro modo indicado.

A citação e a incorporação dos documentos de patente aqui fornecidos são feitas somente por conveniência, e não refletem qualquer aspecto de validade, patenteabilidade e/ou exigibilidade de tais documentos de patente.

A presente invenção diz respeito a todas as modificações e equivalentes do assunto principal citado nas reivindicações em anexo, como permitido pela lei aplicável. SEÇÃO EXPERIMENTAL Preparação dos compostos da invenção

Os compostos da fórmula geral I da invenção podem ser preparados como descrito nos seguintes esquemas de reação. A menos que de outro modo indicado, nos esquemas de reação e divulgação que segue, HET, Ri a R9, -L-, Z e Y são como definidos acima.

Os compostos da fórmula I, em que -L- é -S-CH2-, podem ser preparados através da ligação de um nucleófilo da fórmula III ou Illa com um eletrófilo da fórmula IV, onde X é um grupo de partida, por exemplo Cl, Br, I, metanossulfonila, 4-toluenossulfonila, como mostrado no esquema 1. Na reação entre Illa e IV, a alquilação do átomo de enxofre de Illa com IV e o fechamento do anel para formar o anel de triazol ocorrem ambos sob as mesmas condições de reação em um procedimento de um pote.

Esquema 1.

Esta reação é tipicamente realizada em um solvente tal como 1-propanol, tolueno, DMF, ou acetonitrila, opcionalmente na presença de uma base de carbonato tal como carbonato de potássio ou uma base de amina ternária tal como trietilamina ou diisopropiletilamina (DIPEA), em uma temperatura que varia de cerca de 0o C a cerca de 200° C, opcionalmente sob 10 pressão em um recipiente fechado. Outros solventes adequados incluem benzeno, clorofórmio, dioxano, acetato de etila, 2-propanol e xileno. Altemativamente, as misturas solventes tais como tolueno/2-propanol podem ser usadas.

Os compostos da fórmula III são comercialmente disponíveis 15 ou podem ser preparados como descrito na literatura, ver, por exemplo, Brown et al. Aust. J. Chem. 1978, 31, 397404; Yutilov et al. Khim. Geter. Soedin. 1988, 799 - 804; Wilde et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 167 - 172; Kidwai et al. J. Korean Chem. Soc. 2005, 49, 288 - 291. Os compostos da fórmula Illa podem ser preparados como descrito na WO 96/01826 a partir das 1,2-diaminopiridinas correspondentes através da reação com tiocarbonildiimidazol em um solvente adequado, tal como clorofórmio, em uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente ou +40° C. As 1,2-diaminopiridinas necessárias são prontamente disponíveis das 2- aminopiridinas comercialmente disponíveis correspondentes, através da reação com um reagente de N-aminação adequado, tal como O- (mesitilsulfonil)hidroxilamina, em um solvente adequado, tal como clorofórmio, em uma temperatura adequada, tal como 0o C ou temperatura ambiente, ver a WO 96/01826.

Os 2-halometil-4-(aril)-lH-imidazóis da fórmula IV podem ser preparados através da halogenação dos 2-hidroximetil-4-(aril)-lH-imidazóis correspondentes usando um reagente adequado, por exemplo cloreto de tionila, tricloreto de fósforo, ou tribometo de fósforo, opcionalmente usando um solvente adequado tal como diclorometano, usando métodos bem conhecidos aos químicos habilitados na técnica. Os 2-hidroximetil-4-(aril)- lH-imidazóis necessários podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Magdolen, P; Vasella, A. Hely. Chim. Acta 2005, 88, 2454 - 2469; Song, Z. et al. J. Qrg. Chem. 1999, 64, 1859- 1867).

Os compostos da fórmula I, em que -L- é -CH2-S -, podem ser preparados através da ligação de um nucleófilo da fórmula X com um eletrófilo da fórmula VI como mostrado no esquema 2.

Esquema 2.

Esta reação é tipicamente realizada em um solvente tal como 1-propanol, tolueno, DMF, ou acetonitrila, opcionalmente na presença de uma base de carbonato tal como carbonato de potássio ou um base de amina 5 ternária tal como trietilamina ou diisopropiletilamina (DIPEA), em uma temperatura que varia de cerca de 0o C a cerca de 200° C, opcionalmente sob pressão em um recipiente fechado. Outros solventes adequados incluem benzeno, clorofórmio, dioxano, acetato de etila, 2-propanol e xileno. Altemativamente, as misturas solventes tais como tolueno/2-propanol podem 10 ser usadas.

Alguns eletrófilos da fórmula VI são comercialmente disponíveis, e muitos outros são conhecidos na técnica, ver, por exemplo, JP 59176277. O eletrófilo VI, onde X é um grupo de partida, por exemplo Cl, Br, I, metanossulfonila, 4-toluenossulfonila, também pode ser preparado através 15 da conversão do álcool primário dos compostos da fórmula V ao dito grupo de partida através de métodos conhecidos aos químicos habilitados na técnica. Os ditos métodos podem, por exemplo, ser selecionados de compostos de reação da fórmula V com cloreto de tionila, tricloreto de fósforo, tribometo de fósforo, cloreto de metanossulfonila, ou cloreto de 4-toluenossulfonila opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano, e opcionalmente na presença de uma base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, ou piridina. Altemativamente, os eletrófilos da fórmula VI podem ser preparados através da reação de aminas aromáticas comercialmente disponíveis da fórmula VII com 1,3-dialoacetonas da fórmula IX, por exemplo 1,3-dicloroacetona, em um solvente adequado, tal como 1,2- dimetoxietano ou etanol, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente ou de refluxo. Alguns eletrófilos da fórmula V são comercialmente disponíveis, e muitos outros são conhecidos na técnica, ver, por exemplo, Tsuchiya, T.; Sashida, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 1109 - 1110; Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem. Pharm. Buli. 1983, 31, 4568 - 4572. Altemativamente, os alcoóis da fórmula V podem ser preparados através da reação de aminas aromáticas comercialmente disponíveis da fórmula VII com um reagente de N-aminação adequado, tal como O-(mesitil-sulfonil)hidroxilamina, em um solvente adequado, tal como clorofórmio, em uma temperatura adequada, tal como 0o C ou temperatura ambiente, ver a WO 96/01826, para produzir os compostos da fórmula VIII. Os ditos compostos da fórmula VIII podem ser convertidos nos compostos da fórmula V através da reação com glicolato de metila seguido pela redução do éster metílico para o álcool necessário, usando um agente de redução adequado tal como hidreto de lítio alumínio em um solvente adequado tal como éter dietílico ou tetraidrofurano usando os métodos conhecidos aos químicos habilitados na técnica.

Os compostos da fórmula X são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito na literatura, ver, por exemplo Kjellin, G; Sandstrom, J. Acta Chem. Scand. 1969, 23, 2879 - 2887; Laufer, S. A. et al. Synthesis 2008, 253 - 266.

Os compostos da fórmula I, em que RI não é hidrogênio, podem ser preparados através da alquilação de um composto da fórmula I, em  que RI é hidrogênio, com um haleto de alquila da fórmula XI como apresentado no esquema 3.

Esquema 3.

Esta reação é tipicamente realizada em um solvente adequado, tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, ou acetonitrila, na presença de uma base adequada tal como uma base de carbonato, por exemplo carbonato de potássio, ou uma base de amina ternária, por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina (DIPEA), em uma temperatura que varia de cerca de 0o 10 C a cerca de 100° C.

Os compostos da fórmula I, em que -L- é -CH=CH- ou -CH2- CH2- podem ser preparados através da sequência de reação apresentada no esquema 4.

Esquema 4.

Especificamente, os compostos da fórmula I, em que -L- é - CH2-CH2- podem ser preparados através da redução de um alceno da fórmula I, em que -L- é -CH=CH-, através da hidrogenação usando um catalisador de 5 metal de transição, tal como metal paládio, junto com uma fonte de hidrogênio, tal como gás de hidrogênio, carbonato de amónio hidrogênio, ou cicloexadieno. Os ditos alcenos da fórmula I, em que -L- é -CH=CH- podem ser preparados através de uma reação de Wittig entre um sal de fosfônio da fórmula XII e um aldeído da fórmula XIII em um solvente adequado, tal 10 como tetraidrofurano, na presença de uma base adequada, tal como 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. Os sal de fosfônio da fórmula XII são prontamente disponíveis és da reação dos compostos da fórmula VI (ver o esquema 2 acima) com trifenilfosfino através de métodos conhecidos aos químicos habilitados na técnica. Os aldeídos da fórmula XIII são prontamente 15 disponíveis através da oxidação dos alcoóis da fórmula V (ver o esquema 2 acima) através de métodos conhecidos aos químicos habilitados na técnica, por exemplo, reagindo-se os alcoóis da fórmula V com um agente de oxidação adequado, tal como periodinano de Dess-Martin, em um solvente adequado, tal como diclorometano ou 1,2-dicloloretano.

A invenção aqui divulgada também é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.

Métodos Gerais

Os dados de LC-MS analíticos foram obtidos usando-se um dos seguintes métodos.

Método A:

Um instrumento PE Sciex API 150EX equipado com foto- ionisação de pressão atmosférica e um sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC foi usado. Coluna: coluna Waters Symmetry Cl8 de 4,6 x 30 mm com tamanho de partícula de 3,5 pm; Temperatura da coluna: 60° C; Sistema de solventes: A = água/ácido trifluoroacético (100:0,05) e B = água/acetonitrila/ácido trifluoroacético (5:95:0,035); Método: Eluição de gradiente linear com A:B = 90:10 a 0:100 em 2,4 minutos e com uma taxa de fluxo de 3,3 ml/min.

Método B:

Um sistema Agilent 1100 LCMS com um detector de massa G1946C ou G1946A foi usado. Coluna: YMC ODS-AQ de 2,0 x 50 mm com tamanho de partícula de 5 pm; Temperatura da coluna: 50° C; Sistema de solventes: A = água/ácido trifluoroacético (99,9: 0,1) e B = acetonitrila/ácido trifluoroacético (99,95: 0,05); Método: Eluição de gradiente linear com A:B = 95:5 a 0:100 em 3,5 minutos e com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min.

Método C:

Um instrumento PE Sciex API 300 equipado com foto- ionisação de pressão atmosférica e um sistema Waters UPLC foi usado. Coluna: Acquity UPLC BEH Cl8 1,7 pm, 2,1 x 50 mm (Waters); Temperatura da coluna: 60° C; Sistema de solventes: A = água/ácido trifluoroacético (100:0,05) e B = água/acetonitrila/ácido trifluoroacético (5:95:0,035); Método: Eluição de gradiente linear com A:B = 90:10 a 0:100 em 1,0 minuto e com uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min.

Método D:

Um sistema Agilent 1100 LCMS com um detector de massa G1946C ou G1946A foi usado. Coluna: 2,0 x 50 mm YMC ODS-AQ com tamanho de partícula de 5 pm; Temperatura da coluna: 50° C; Sistema de solventes: A = água/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) e B = acetonitrila/ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Eluição de gradiente linear com A:B = 90:10 a 0:100 em 3,4 minutos e com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min.

Método E:

Um instrumento PE Sciex API 150EX equipado com foto- ionisação de pressão atmosférica e um sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC foi usado. Coluna: coluna Waters Symmetry Cl8 de 4,6 x 30 mm com tamanho de partícula de 3,5 pm; Temperatura da coluna: 60° C; Sistema de solventes: A = água/ácido trifluoroacético (99,95:0,05) e B = metanol/ácido trifluoroacético (99,965:0,035); Método: Eluição de gradiente linear com A:B = 83:17 a 0:100 em 2,4 minutos e com uma taxa de fluxo de 3,0 ml/min.

A purificação por LC-MS preparativo foi realizada em um instrumento PE Sciex API 150EX com ionização químico de pressão atmosférica. Coluna: YMC ODS-A 50 x 20 mm com tamanho de partícula de 5 pm; Método: Eluição de gradiente linear com A:B = 80:20 a 0:100 em 7 minutos e com uma taxa de fluxo de 22,7 ml/minuto. A coleta da fração foi realizada através da detecção por MS de fluxo dividido.

Os espectros RMN foram registrados em 500,13 MHz em um instrumento Bruker Avance AV500 ou a 250,13 MHz em um instrumento Bruker Avance DPX250. TMS foi usado como padrão de referência interna. Os valores de substituição química são expressados em ppm. As seguintes abreviações são usadas para a multiplicidade dos sinais de RMN: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = dupleto duplo, dt = tripleto duplo, dq - quarteto duplo, tt = tripleto de tripletos, m = multipleto, br s = singleto amplo e br = sinal amplo.

As abreviações estão de acordo com ACS Stile Guide: “The ACS Stileguide - A manual for authors and editors” Janet S. Dodd, Ed. 1997, ISBN: 0841234620

Preparação dos intermediários 2-cIorometiI-l-metil-4-feniI-lH-imidazol

Uma adaptação do método descrito por Song et αl., J. Org. Chem. 1999, 64, 1859 foi usada. A um frasco de fundo redondo equipado com uma entrada de nitrogênio, uma saída de gás a um lavador de gases branqueador e uma sonda de temperatura foram carregados DMSO (113 ml) e acetofenona 1 (10 g, 83,2 mmol). A solução foi aquecida até 60° C, e HBr aquoso foi lentamente adicionado por intermédio da um funil de adição enquanto mantendo a temperatura de reação entre 60° C e 68° C. Uma limpeza com nitrogênio foi utilizada para remover o sulfeto de dimetila ao passo que este foi formado. Uma vez que a adição de HBr foi terminada, a temperatura interna foi mantida a 65° C com aquecimento externo até a reação ser completada. A reação foi extinta vertendo-se a mistura de reação em água, extraída por acetato de etila e produziu 2,2-diidróxi-l-fenil-etanona 2. A reação foi monitorada por TLC.

A um frasco de fundo redondo carregado com 2-hidróxi-2- metoxiacetato de metila (2,14 g, 25,9 mmol) e acetato de amónio (4,108 g, 52 mmol) em metanol (30 ml), ácido acético (30 ml) foram adicionados às gotas, seguido pela adição de uma solução de 2,2-diidróxi-l-feniletanona 2 (2 g, 13 mmol) em metanol com agitação. Após 1,5 hora, a mistura de reação foi concentrada no vácuo e foi depois misturada com 0,5 N de ácido clorídrico. A solução foi lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi basificada com 5 N de hidróxido de sódio até o pH = 9 e extraída com acetato de etila 3 vezes. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4. A solução foi concentrada até a secura para fornecer o composto de éster metílico do ácido 4-fenil-lH-imidazol-2- carboxílico 3.

A um solução de composto 3 (1,0 g, 5 mmol) em DMF (20 ml) foram adicionados iodometano (4 ml, 7,5 mmol) e K2CO3 (1,0 g, 7,5 mmol), e a mistura foi agitada a 60° C por 1 hora até o TLC (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) mostrar que o composto 3 foi completamente consumido. A mistura de reação foi diluída com salmoura (20 ml) e foi extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas sob vácuo para produzir o composto 4 (0,83 g, 78 %). ’H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,81 - 7,78 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).

A uma solução do composto 4 (0,8 g, 3,7 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado LiAlH4 (0,21 g, 5,5 mmol) a -5o C sob N2. A mistura foi agitada a -10° C por 2 horas e foi extinta por uma solução aquosa de NH4C1 a 0o C até o pH atingir 6. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto 5 (0,5 g, 75 %). RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,69 - 7,67 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 5,30 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H).

A uma solução de (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-metanol 5 (0,2 g, 0,097 mmol) foi adicionado SOC12 (0,14 g, 0,121 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada para produzir o 2-clorometil-l-metil4-fenil-lH-imidazol 6, que foi usado sem purificação. ’H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,24 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,43 - 7,41 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).

Os seguintes intermediários foram preparados em uma maneira similar: 2-clorometil-1 -etil-4-fenil-1 H-imidazol 95 % de rendimento, 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 (s, 1H), 7,92 - 7,89 (m, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2Hz, 3H). 2-clorometil-1 -isopropil-4-fenil-1 H-imidazol 100 % de rendimento, JH RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,54 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,52 - 7,29 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 4,84 - 4,75 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 6,8Hz, 6H). 2-clorometil-4-(2-fluorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol 80 % de rendimento, RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,06 - 8,02 (m, 1H), 7,91 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). 2-clorometil-4-(3 -fluorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol 89 % de rendimento, ’H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,07(s, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,01 (s, 3H). 2-clorometil-4-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol 74 % de rendimento, ’HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,19 (s, 1H), 7,94 - 7,91 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). 2-clorometil-4-(2-clorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol 74 % de rendimento, ’H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,11 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). 2-clorometil-4-(3 -clorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol 99 % de rendimento, 'll RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,30 (s, 1H), 8,00 - 7,99 (m, 1H), 7,84 (m, 1 H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). 2-clorometil-4-(4-clorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol 80 % de rendimento, *H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 58,00 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,01 (s, 3H). 2-clorometil-4-(2-metoxifenil)-1 -metil-1 H-imidazol 93 % de rendimento, ’ll RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,12 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). 2-clorometil-4-(3 -metoxifenil)-1 -metil-1 H-imidazol 90 % de rendimento, ’ll RMN (300 MHz, Metanol-d,i): δ 8,05 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). 2-clorometil-4-(4-metoxifenil)-1 -metil-1 H-imidazol 97 % de rendimento, RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,10 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,75(s, 3H). 2-clorometil-4-fenil-l H-imidazol (através da omissão da etapa de metilação) 81 % de rendimento, ’H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (s, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 2H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,50 - 7,47 (m, 1H), 5,12 (s, 2H). l-metiI-4-feniI-lH-imidazol-2-carbaIdeido

A uma solução de (l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-metanol 5 (50,0 mg, 0,266 mmol) em 1,2-dicloroetano (4,0 ml) sob Ar foi adicionado periodinano de Dess-Martin (124 mg, 0,292 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução de NaHCO3 saturada foi adicionada, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com 1,2-dicloroetano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SÜ4, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema FlashMaster (eluição gradiente; 0 a 100 % de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título como um sólido branco (39,1 mg, 79 %). 'H RMN (500 MHz, DMSO-dô): δ 10 9,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3H). (2-imino-4,6-dimetil-2H-piridin-l-il)-amida do ácido imidazol-1 –carbotióico

Uma adaptação do método descrito na WO 96/01826 foi usado. A uma solução de O-mesitilsulfonilacetoidroxamato e etila 7 (1,7 g, 6,0 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) resfriada em um banho de gelo (congeal de 8 a 9o C) foi adicionado ácido perclórico a 70 % (7,5 ml) às gotas durante 15 minutos, mantendo a temperatura interna abaixo de 15° C. A mistura foi depois diluída com água gelada (100 ml) para precipitar o O- (mesitilsulfonil)hidroxilamina 8 produzido que foi filtrado, lavado completamente com água, e imediatamente dissolvido em clorofórmio (10 ml) enquanto ainda úmido (CUIDADO! 8 é explosivo quando seco!). A camada orgânica foi separada e foi passada através de um tampão de Na2SO4 em uma seringa de frita para remover a água. A solução de O- (mesitilsulfonil)hidroxilamina 8 deste modo obtida foi adicionada às gotas a uma solução de 2-amino-4,6-dimetilpiridina 9 (0,611 g, 5,00 mmol) em clorofórmio (10 ml) resfriada em um banho de gelo. A mistura foi depois aquecida até uma temperatura ambiente e foi agitada por 2 horas para efetuar a conversão do intermediário 10. A mistura de reação foi depois adicionado l,l’-tiocarbonildiimidazol 11 (1,16 g, 6,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 40° C durante a noite. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica (eluição gradiente com heptano:acetato de etila 100:0 0:100) para produzir o ácido imidazol-1- carbotióico (2-imino-4,6-dimetil-2H-piridin-l-il)-amida 12 como um óleo branco acinzentado (0,50 g, 40 %) contendo uma quantidade menor de imidazol residual. RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,88 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,42 (br s, 2H), 6,93 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,67 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

Os seguintes intermediários foram preparados de maneira análoga, exceto que foram usados para a preparação dos compostos finais sem purificação ou caracterização precedentes: (5-bromo-2-imino-4-metil-2H-piridin-l-il)-amida do ácido imidazol-1 -carbotióico (5-bromo-2-imino-4,6-dimetil-2H-piridin-l-il)-amida do ácido imidazol-1 -carbotióico. (5-cloro-2-imino-3-metil-2H-piridin-l-il)-amida do ácido imidazol-1 -carbotióico (5-ciano-2-imino-2H-piridin-l-il)-amida do ácido imidazol-1- carbotióico l-metiI-4-fenil-l,3-diidro-imidazol-2-tiona do ácido imidazol-1- carbotióico

Uma adaptação do método divulgado por Kjellin and Sandstrom, Acta Chem. Scand. 1969, 23, 2879 - 2887 foi usado. Uma mistura de cloridreto de 2-metilamino-l-fenil-etanona (0,754 g, 4,06 mmol) (ver, por exemplo Hyde et al. J. Am. Chem. Soc. 1928, 50, 2287 - 2292; Shang et al. Chem. Eur. J. 2007, 13, 7780-7784) e tiocianato de potássio (0,434 g, 4,46 mmol) em ácido acético (12 ml) foi aquecida até 140° C por 10 minutos usando um sintetizador de microondas. A diluição com água (50 ml) e resfriamento em um banho de gelo causou a precipitação do produto. Este foi coletado por filtração, lavado com água, e secado no vácuo para produzir o composto do título (0,365 g, 47 %) puro como um sólido branco acinzentado. JH RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,66 (br s, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,60 (s, 1 H), 7,39 (t, J - 7,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,49 (s, 3H). O seguinte intermediário foi preparado de maneira análoga: 4-fenil-1,3-diidro-imidazol-2-tiona 80 % de rendimento, *H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,53 (br s, 1H), 12,15 (br s, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 3H) 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H). 4-feniI-lH-imidazol-2-carbaldeído

Uma solução de monoidrato de fenilglioxal (102 g, 0,67 mol) e glioxal dimetil acetal (solução a 60 % em água, 232 ml, 1,54 mol) em metanol (1,1 1) foi tratada com uma solução de acetato de amónio 8202 g, 2,61 mol) em metanol (1,1 1) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Os voláteis foram removidos no vácuo e o resíduo tomado em pasta fluida em uma solução 2 N de HC1 (1,1 1) e aquecidos até 80° C por 30 minutos. A solução resfriada foi extraída com EtOAc (200 ml) e a camada aquosa separada foi basificada até o pH 9 com uma solução 9 N de NaOH. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secados no vácuo para produzir o composto do título (97,2 g, 84 %) como um sólido marrom claro. LC-MS: m/z = 173,0 (MH4), tR = 0,66 min, método C. l-(2-hidroxipropil)-4-fenil-lH-imidazoI-2-carbaldeído

Em um recipiente fechado, uma pasta fluida de 4-fenil-lH- imidazol-2-carbaldeído (200 mg, 1,16 mmol) e carbonato de sódio (60 mg, 0,6 mmol) em etanol (4 ml) foram tratados com óxido de propileno (170 pl, 2,4 mmol) e aquecidos até 100° C por 3 horas. A solução resfriada foi filtrada e os sólidos lavados com DCM. Os voláteis foram removidos no vácuo para produzir o composto do título bruto que foi usado sem outra purificação (250 mg, 63 %). LC-MS: m/z = 231,5 (MH4), tR = 0,41 min, método A.

Os seguintes intermediários foram preparados de maneira análoga, exceto que estes foram usados para a preparação dos compostos finais sem purificação ou caracterização anteriores: (S)-1 -(2-hidroxipropil)-4-fenil-1 H-imidazol-2-carbaldeído (R)-1 -(2-hidroxipropil)-4-fenil-1 H-imidazol-2-carbaldeído 1 -(2-hidróxi-2-metil-propil)-4-fenil-1 H-imidazol-2-carbaldeído de l-cloro-2- metil-2-propanol. 2-clorometil-5,7-dimetil-imidazo [1,2-a] pirimidina

Uma solução de 2-amino-4,6-dimetilpirimidina (2,46 g, 20,0 mmol) e l,3-dicloro-2-propanona (2,67 g, 21,0 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 ml) foi agitada a 45° C durante a noite. Um precipitado se formou, e este foi coletado através da filtração, e foi depois submetido ao refluxo com etanol (15 ml) por 2 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, o produto precipitou como agulhas brancas que foram coletados através da filtração e secadas no vácuo para produzir o composto do título puro como seu sal de cloridreto (883 mg, 19 %). ’H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,84 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).

O seguinte intermediário foi preparado de maneira análoga, mas com uma temperatura de reação de 90° C para a primeira etapa: Cloridreto de 2-clorometil-imidazo[l,2-a]pirimidina 62 % de rendimento, LC-MS: m/z = 168,2 (MH4), tR = 0,13 min, método A. 2-clorometil-5,7-dimetil- [1 >2,4] triazolo [1,5-a] pirimidina

A uma solução de 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilamina (25 g, 200 mmol) em 400 ml de CH2C12 foi adicionada às gotas uma solução de hidroxilamina-2,4,6-trimetilbenzenossulfonato (105 g, 488 mmol) em 300 ml de CH2C12 a 0o C, e a mistura foi agitada a 0o C por 1 hora e filtrada. O sólido 5 coletado foi lavado com CH2C12 (100 ml) para fornecer 2,4,6-trimetil- benzenossulfonato de 1 -amino-4,6-dimetil- lH-pirimidin-2-ilideno-amônio (40 g, rendimento: 62 %).

Uma mistura de 2,4,6-Trimetilbenzenossulfonato de 1-amino- 4,6-dimetil-lH-pirimidin-2-ilideno-amônio (40 g, 0,1 mol) e NaOH (10 g, 0,2 10 mol) em 500 ml de EtOH foi agitada de 50 a 60° C por 1 hora. Após o éster metílico do ácido cloroacético (16,6 g, 0,15 mol) ser adicionado, a mistura resultante foi agitada no refluxo por 4 horas. Após ser concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (1000 ml) e extraído com CH2C12 (300 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 15 salmoura (200 ml), secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas sob vácuo.

O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) para fornecer 2 g de 2-clorometil-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina em um rendimento de 9 %. RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H); LC- MS (MH4-): m/z = 196,9, tR (min, método A) = 0,52

Os seguintes intermediários foram preparados de maneira análoga: 7-cloro-2-clorometil-5,8-dimetil-[l ,2,4]triazolo[l ,5-c]- pirimidina de 6-cloro-2,5-dimetil-pirimidina-4-ilamina preparado como descrito por Henze et al. J. Qrg. Chem 1952, 17, 1320 - 1327. 3,2 % de rendimento, LC-MS: m/z = 231,5 (MH+), tR = 1,13 min, método E. 2-clorometil-5,8-dimetil-[l,2,4]-triazolo[l,5-a]pirazina de 2- amino-3,6-dimetilpirazina. 60 % de rendimento, ’11 RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,91 (s,lH), 4,87 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), LC-MS: m/z = 196,9 (MH4), tR = 0,64 min, método A. 2-clorometil-5,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina de 6- cloro-5-etil-2-metil-pirimidin-4-ilamina. 21 % de rendimento, LC-MS: m/z = 245,0 (MH+), tR = 0,72 min, método A. 2-clorometil-8-metóxi-5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina de 3 -metóxi-6- metil-piridin-2-ilamina 2-cIorometil-imidazo [1,2-a] piridina

O método de Vanelle et al. Tetrahedron 1991, 47, 5173 - 5184 foi usado. A uma solução de l,3-dicloro-2-propanona (2,69 g, 21,2 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 ml) foi adicionado 2-aminopiridina e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Durante este tempo um precipitado espesso se formou, e este foi coletado por filtração. O precipitado foi submetido ao refluxo em etanol absoluto por 2 horas após os voláteis serem removidos por evaporação. O resíduo foi dissolvido em água (30 ml) e NaHCCb sólido foi adicionado para neutralizar a mistura. Um precipitado branco se formou, e este foi coletado por filtração, lavado com água e secado no vácuo para produzir o composto do título puro como um sólido branco creme (1,43 g, 42 %). JH RMN (500 MHz, CDC13): δ 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,22 (m, 1H), 6,80 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H).

O seguinte intermediário foi preparado de maneira análoga: 2-clorometil-8-metil-imidazo[l,2-a]piridina 53 % de rendimento, 'H RMN (500 MHz, CDC13): δ 7,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,97 (dt, J - 7,0 Hz, 1,1 Hz, 1H), 6,70 (t, J - 6,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,60 (s, 3H). 2-cIorometil-5,7-dimetiI- [1,2,4] triazolo [l,5-a]piridina

A uma solução de 0,79 g de hidróxido de sódio em etanol (20 ml) foi adicionado 2-imino-4,6-dimetil-2H-piridin-l-ilamina (1,7 g, 0,012 mol; obtido pela purificação por HPLC do intermediário 10). Após ser agitado de 50 a 60° C por 1 hora, glicolato de metila (1,4 g, 0,016 mol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada até o refluxo por 6 horas. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila) para produzir o (5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilimetanol (0,2 g, 10 %); *H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,39 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,38 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Uma mistura deste composto (31 mg, 0,175 mmol) e SOC12 (10 ml) em CH2C12 seco (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente e excesso de SOC12 foram evaporados sob vácuo para produzir o composto do título como um produto bruto, que foi usado para a preparação dos compostos finais sem purificação ou caracterização.

Os seguintes compostos são conhecidos na técnica: 2-clorometil-l-fenil-lH-benzoimÍdazol (JP 59176277). l-metil-l,3-diidro-benzoimidazol-2-tiona (Wilde et oj l~ Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 167 - 172). l-fenil-l,3-diidro-benzoimidazol-2-tiona (Kidwai al. J. Korean Chem. Soc. 2005, 49, 288 - 291). [l,2,4]Triazolo[l,5-a]pirimidina-2-tiona (Brown et al y\ust j Chem. 1978,31,397404). l,3-diidro-imidazo[4,5-b]piridino-2-tiona (Yutilov et Q/ Khjm Geter. Soedin. 1988, 799 - 804). Pirazolo[l,5-a]piridin-2-il-metanol (Tsuchiya, T.; Sashida H J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 1109 - 1110; Tsuchiya, T.; Sashida H- Konoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 4568 - 4572). Preparação dos compostos da invenção

Exemplo 1 2-(l-metil-4-feniI-lH-imidazoI-2-ilmetilsulfaml)[l,2,4] ajpiridina

Uma adaptação do método descrito na WO 96/01826 foi usado. (2-imino-2H-piridin-l-il)-amida do ácido imidazol-1-carbotióico (200 mg, 1,37 mmol) e 2-clorometil-l-metil-4-fenil-lH-imidazol 6 (300 mg, 1,46 mmol) foram dissolvidos em 1-propanol (25 ml) e a mistura foi aquecida até o refluxo por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução foi lavada com água e a camada orgânica foi secada em Na2SÜ4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (273 mg, 62 %) como um sólido amarelo. LC-MS: m/z = 322,1 (MH+), tR = 2,29 min, método B. Os seguintes compostos da invenção foram preparados de maneira análoga: 7-metil-2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (de (2-imino-4-metil-2H-piridin-l-il)-amida do ácido imidazol-l-carbotióico (ver, WO 96/01826) e 2-clorometil-l-metil-4- fenil-1 H-imidazol 6). LC-MS: m/z = 336,5 (Mrf), tR = 0,71 min, método A. 5,7-dimetil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetil-sulfanil)- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina (de (2-imino-4,6-dimetil-2H-piridin-1 -il)-amida do ácido imidazol-l-carbotióico 12 e 2-clorometil-l-metil-4-fenil-lH- imidazol 6). LC-MS: m/z = 350,3 (MH4-), tR = 0,79 min, método A. 2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-[l ,2,4] - triazolo[l,5-a]pirimidina (de [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina-2-tiol (comercialmente disponíveis; ver também Brown et al. Aust. J. Chem. 1978, 31, 397 - 404) e 2-clorometil-l-metil-4-fenil-lH-imidazol 6). LC-MS: m/z = 323,1 (MH4-), tR = 2,07 min, método B. 2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-1H- imidazo[4,5-13]piridina (de 1,3-diidro-2H-imidazo[4,5-b]piridino-2-tiona (comercialmente disponíveis; ver também Yutilov et al. Khim. Geter. Soedin. 1988, 799 - 804) e 2-clorometil-l-metil-4-fenil-lH-imidazol 6). LC-MS: m/z = 322,1 (MH+), tR = 2,01 min, método B.

Exemplo 2 2-(4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina

Uma solução de (2-imino-2H-piridin-l-il)-amida do ácido imidazol-l-carbotióico (18 mg, 0,080 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada a 2-clorometil-5-fenil-l H-imidazol (23 mg, 0,12 mmol) e a mistura foi aquecida até 100° C durante a noite. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por LC-MS preparativo para produzir o composto do título. LC- MS: m/z = 308,2 (MH+), tR = 0,67 min, método A.

Os seguintes compostos da invenção foram preparados de maneira análoga: 2- [4-(3 -cloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetil sulfanil] - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 356,4 (MH+), tR = 0,76 min, método A. 2-( 1 -etil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil)- [ 1,2,4]- triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 336,4 (Mrf), tR = 0,69 min, método A. 2-( 1 -isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil)- [1,2,4]- triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 350,3 (MfC), tR = 0,77 min, método A. 2-[4-(4-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil]- 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 368,2 (MH+), tR = 0,83 min, método A. 2-[4-(3-fluoro-fenil)-1 -metil- lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]- 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 368,3 (MH+), tR = 0,84 min, método A. 2-[4-(3-cloro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]- 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 384,3 (MH4-), tR = 0,93 min, método A. 2-( 1 -etil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 364,4 (MH+), tR = 0,88 min, método A. 5,7-dimetil-2-(4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-[l,2,4]- triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 336,4 (MH4-), tR = 0,78 min, método A. 2-[4-(4-fluoro-fenil)-1 -metil- lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 340,3 (MH+), tR = 0,65 min, método A. 2-[4-(3-fluoro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 340,3 (MH4), tR = 0,65 min, método A. 2- [4-(4-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil] - 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 384,4 (MH4), tR = 0,94 min, método A. 6-bromo-7-metil-2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetil- sulfanil)[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 414,1 (MH*), tR - 0,89 min, método A. 6-bromo-5,7-dimetil-2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il- metilsulfanil)[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 428,0 (MH*), tR — 1,00 min, método A. 6-cloro-8-metil-2-(l -metil-4-fenil- lH-imidazol-2-ilmetil- sulfanil)-[l,2,4]- triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 370,1 (MH4-), tR = 0,87 min, método A. 2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil)- [1,2,4]- triazolo[l,5-a]piridino-6- carbonitrila. LC-MS: m/z — 347,0 (MH+), tR = 0,64 min, método A. 2- [4-(2-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil] - 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 384,3 (MH*), tR = 0,87 min, método A. 2- [4-(2-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil] - 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 368,4 (MH*), tR = 0,83 min, método A. 2- [4-(4-metóxi-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil] - 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 380,6 (MH*), tR = 0,84 min, método A. 2- [4 - (3 -metóxi-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil] - 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 380,4 (MH*), tR = 0,85 min, método A. 2- [4-(2-metóxi-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil] - 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 380,5 (MH+), tR = 0,86 min, método A.

Exemplo 3 l-metil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazoI-2-ilmetilsulfanil)-lH- benzoimidazol

A uma solução de l-metil-l,3-diidro-benzoimidazol-2-tiona (28 mg, 0,18 mmol) em DMF (1,6 ml) foi adicionado DIPEA (80 pl, 0,44 mmol) e 2-clorometil-l-metil-4- fenil-1 H-imidazol (40 mg, 0,19 mmol). A mistura foi aquecida a 90° C por 10 minutos usando um sintetizador de microondas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por LC- MS preparativo para produzir o composto do título. LC-MS: m/z = 335,3 (MIL), tR = 0,51 min, método C. Os seguintes composto da invenção foi preparado de maneira análoga: 2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-1 -fenil-1H- benzoimidazol. LC-MS: m/z = 396,9 (MH+), tR = 0,65 min, método C. 2-[4-(3-metóxi-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil]- 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH+): m/z = 381,5, tR (min, método A) = 0,68 5,7-dimetil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetil-sulfanil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH+): m/z = 351,4, tR (min, método UM) =0,62

Exemplo 4 Preparação de 5-metil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)- imidazo[l,2-a]piridina

1,3-dicloroacetona (0,01 ml, 0,11 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução de 6-trifluorometil-piridin-2-ilamina (0,016 g, 0,10 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1,0 ml), e a mistura foi deixada agitar na 5 temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo resultante foi re-dissolvido em etanol (1,0 ml). A mistura de reação foi subsequentemente aquecida sob refluxo por 2 horas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. DIPEA (0,05 ml, 0,25 mmol) e l-metil-4 fenil-l,3-diidroimidazol-2-tiona (0,017 g, 0,09 mmol) foram sequencialmente .10 adicionados a uma solução do produto bruto em DMF (1,0 ml). A mistura de reação foi depois aquecida até 60° C por 2 horas após LC-MS apresentar o consumo completo dos materiais de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado usando LC-MS preparativo para produzir o composto do título. LC-MS: m/z = 389,1 (MH+), tR = 0,52 15 min, método C. Os seguintes compostos da invenção foram preparados de maneira análoga: 5-metil-2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)- imidazo[l,2-a]piridina. LC-MS: m/z = 335,4 (MH4), tR = 0,54 min, método 20 A. 5,7-dimetil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanil-metil)- imidazo[l,2-a]piridina. LC-MS: m/z = 349,1 (MH+), tR = 0,61 min, método A. 5-cloro-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)- imidazo[l,2-a]piridina. LC-MS: m/z = 355,4 (MH+), tR = 0,69 min, método A. 6-cloro-8-metil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanil- metil)-imidazo[l,2-a]piridina. LC-MS: m/z = 369,2 (MH+), tR = 0,76 min, método A. 2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo- [l,2-a]piridino-7-carbonitrila. LC-MS: m/z = 346,2 (MH+), tR = 0,66 min, método A.

Exemplo 5 5,7-dimetiI-2-((l-metiI-4-feniI-lH-imidazol-2-iItio)metiI)-imidazo[l,2- a]pirimidina

Uma mistura de 2-clorometil-5,7-dimetil-imidazo[1,2-a]pirimidina (1,55 g, 0,8 mmol), l-metil-4-fenil-l,3-diidro-imidazol-2-tiona (1,5 g, 0,8 mmol) e K2CO3 (3,31 g, 2,4 mmol) em DMF seco (20 ml) foi agitada sob N2 na temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção do solvente sob vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC preparativo para produzir o composto do título (1,31 g, 47 %) como um sólido branco. LC- MS: m/z = 350,2 (MH*), tR = 2,14 min, método D.

Os seguintes compostos da invenção foram preparados de maneira análoga: 5,7-dimetil-2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil-metil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 350,3 (MH+), tR = 0,76 min, método A. 2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-1 -fenil-1H- benzoimidazol (esta reação foi realizada usando DIPEA como base). LC-MS: m/z = 396,8 (MH+), tR = 0,60 min, método C. 2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo- [l,2-a]pirimidina (Este reação foi realizada a 70° C durante a noite usando DIPEA como base). LC-MS: m/z = 322,1 (MH+), tR = 0,36 min, método C. 8-metil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)- imidazo[l,2-a]piridina (esta reação foi realizada a 60° C por 1 hora usando DIPEA como base). LC-MS: m/z = 335,3 (MH4-), tR = 0,55 min, método A. 2-(l -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo- [l,2-a]piridina (Esta reação foi realizada a 60° C por 1 hora usando DIPEA como base). LC-MS: m/z = 321,0 (MH4), tR = 0,47 min, método A. 8-metil-2-(4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo[ 1,2- a]piridina (Esta reação foi realizada a 60° C por 1 hora usando DIPEA como base). LC-MS: m/z = 321,2 (MH4), tR = 0,48 min, método A. 2- [4-(3 -metóxi-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil] - 5,7-dimetilimidazo[l,2-a]pirimidina (esta reação foi realizada a 60° C por 2 horas usando DIPEA como base). LC-MS: m/z = 380,6 (MH4), tR = 0,65 min, método A. 5,7-dimetil-2-(4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)- imidazo[l,2-a]pirimidina (esta reação foi realizada a 70° C por 1 hora usando DIPEA como base). LC-MS: m/z = 336,3 (MH+), tR = 0,54 min, método A. 5,7-dimetil-2-(4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-[l,2,4]- triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH4): m/z = 337,4, tR (min, método A) = 0,58 5,7-dimetil-2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil-metil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH+): m/z = 351,4, tR (min, método A) = 0,58 5-etil-2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS (MH+): m/z = 350,5, tR (min, método A) =0,76

Exemplo 6 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-pirazolo-[l,5-a]piridina

Uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,149 g, 0,13 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada a uma solução de pirazolo[l,5-a]piridin-2-il-metanol (0,148 g, 0,1 mmol) e trietilamina (0,303 g, 0,3 mmol) em diclorometano (3 ml) a -10° C sob N2. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada a -10° C por 1 hora. Agua gelada (10 ml) foi adicionada, e a camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o éster pirazolo[l,5-a]piridin- 2-ilmetílico do ácido metanossulfônico como um óleo amarelo, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Uma solução deste material (0,22 g, 0,1 mmol) em diclorometano seco (2 ml) foi adicionada a uma solução de l-metil-4-fenil-l,3-diidro-imidazol-2-tiona (0,190 g, 0,1 mmol) e DIPEA (0,303 g, 0,3 mmol) em DMF seco (3 ml) a -10° C sob N2. A mistura foi agitada a 0o C por 2 horas, e foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo para produzir o composto do título (50 mg, 15 %). LC-MS: m/z = 321,1 (MH4-), tR = 2,16 min, método F.

Exemplo 7 2-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-5,7-dimetiI- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridina

A uma solucao de 5,7-dimetil-2(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (15 mg, 0,045 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado brometo de benzila (5,4 p.1, 0,045 mmol) e carbonato de potássio (9,3 mg, 0,067 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 75° C. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por LC-MS preparativo para produzir o composto do título. LC-MS: m/z = 426,3 (MH4-), tR = 1,06 min, método A.

Os seguintes compostos da invenção foram preparados de maneira análoga: 2-[l-(4-cloro-benzil)-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]- 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 460,7 (MH4), tR = 1,16 min, método A. 5,7-dimetil-2-(4-fenil-1 -propil-1 H-imidazol-2-il sulfanil-metil)- imidazo[l,2-a]pirimidina. LC-MS: m/z = 378,6 (MH4-), tR = 0,80 min, método A. 2-( 1 -isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-5,7- dimetil-imidazo[l,2-a]pirimidina. LC-MS: m/z = 378,6 (MH+), tR = 0,78 min, método A. 2-(l-ciclopropilmetil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)- 5,7-dimetilimidazo[l,2-a]pirimidina. LC-MS: m/z = 390,4 (MH+), tR = 0,83 min, método A. 5,7-dimetil-2- [ 1 -(3 -metil-butil)-4-fenil-1 H-imidazol-2-il- sulfanilmetil]-imidazo[l,2-a]pirimidina. LC-MS: m/z = 406,6 (MH4-), tR = 0,99 min, método A. 2- [2-(5,7-dimetil-imidazo [ 1,2-a]pirimidin-2-ilmetilsulfanil)-4- fenil-imidazol-l-il]-acetamida. LC-MS: m/z = 393,5 (MH+), tR = 0,52 min, método A. 5,7-dimetil-2-[4-fenil-l-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-lH- imidazol-2-ilsulfanilmetil]-imidazo[l,2-a]pirimidina. LC-MS: m/z = 434,6 (MH4), tR = 0,77 min, método A. [2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilsulfanil-metil)- 4-fenil-imidazol-l-acetonitrila. LC-MS: m/z = 375,2 (MH+), tR = 0,70 min, método A. 2-(l-isopropil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-5,7- dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 378,5 (MH+), tR = 0,79 min, método A. 2-( 1 -ciclopropilmetil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetilsulfanil)- 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina. LC-MS: m/z = 390,5 (MH4-), tR = 0,85 min, método A. 2-[2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilsulfanil- metil)-4-fenil-imidazol-l-il]-acetamida. LC-MS: m/z = 393,5 (MET), tR = 0,51 min, método A. [2-(5,7-dimetil-imidazo[l,2-a]pirimidin-2-ilmetilsulfanil)-4- fenil-imidazol-l-il]-acetonitrila. LC-MS: m/z = 375,2 (MH+), tR = 0,93 min, método A. 2-( 1 -benzil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-5,7-dimetil- imidazo[l,2-a]pirimidina. LC-MS: m/z = 426,2 (MH+), tR = 1,08 min, método A. 2-[ 1 -(4-cloro-benzil)-4-fenil- lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil]- 5,7-dimetilimidazo[l,2-a]pirimidina. LC-MS: m/z = 460,5 (MH+), tR = 1,18 min, método A. 2-( 1 -etil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-5,7-dimetil- imidazo[l,2-a] pirimidina. LC-MS: m/z = 364,5 (MH+), tR = 0,70 min, método A.

Exemplo 8 5,7-dimetil-2-[l-(2-morfolin-4-il-etil)-4-fenil-lH-imidazol-2- ilsulfanilmetil]-imidazo[l,2-a]pirimidina

Uma solução de metil lítio em éter (1,60 M, 0,205 ml, 0,328 mmol) foi adicionada às gotas a sulfóxido de dimetila (2,00 ml, 28,2 mmol) e a mistura foi deixada agitar por 40 minutos na temperatura ambiente. Uma solução de 5,7-dimetil-2-(4-fenil-lH-imidazol-2 ilsulfanil-metil)-imidazo[l,2- a]pirimidina (0,100 g, 0,298 mmol) e N-(2- cloroetil)morfolina (0,0666 g, 0,358 mmol) em sulfóxido de dimetila foi adicionada às gotas ao ânion de dimsila gerado. A mistura resultante foi agitada a 80° C por 45 minutos. Após resfriar até a temperatura ambiente, água foi cuidadosamente adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio e o solvente foi removido no vácuo. A cromatografia de coluna do produto bruto usando acetato de etilazmetanol (95:5 v/v) forneceu o produto como um óleo amarelo. Este foi dissolvido em uma quantidade mínima de metanol e cloreto de hidrogênio etéreo foi adicionado às gotas para precipitar o sal de cloridreto do composto do título como um sólido amarelo que foi coletado por filtração e lavado com éter (71 mg, 49 %). LC-MS: m/z = 449,3 (MET), tR - 0,37 min, método C.

Os seguintes compostos foram preparados de maneira análoga: 4-(2-(2-((8-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)metiltio)-4- fenil-1 H-imidazol-1- il)etil)morfolina, LC-MS (MH+): m/z = 456,0, tR (min, método A) =2,08 4-(2-(2-((5-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)metiltio)-4- fenil-1 H-imidazol-1- il)etil)morfolina, LC-MS (MH+): m/z = 456,0, tR (min, método A) =2,16 2-( 1 -Isobutil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-5,7- dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (Mrf): m/z = 393,5, tR (min, método A) = 0,88 5,7-dimetil-2-[l-(2-morfolin-4-il-etil)-4-fenil-lH-imidazol-2- ilsulfanilmetil]- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH4-): m/z = 450,6, tR (min, método A) =0,55 1 - { 2-[2-(5,7-dimetil- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2- ilmetilsulfanil)-4-fenilimidazol-l-il]-etil}-3-metil-imidazolidin-2-ona, LC-MS (Mil ): m/z = 463,6, tR (min, método A) = 0,66 4-(2-(2-((8-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)metiltio)-4- fenil-1 H-imidazol-1- il)etil)morfolina, LC-MS (MH+): m/z = 417,5, tR (min, método A) = 2,26 4-(2-(2-((5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)metiltio)-4- fenil-1 H-imidazol-1- il)etil)morfolina, LC-MS (MH+): m/z = 417,5, tR (min, método A) = 2,22 4-(2-(2-(2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)etil)- 4-fenil-lH-imidazol-1-il)etil)morfolina, LC-MS (MH4): m/z = 431,6, tR (min, método A) = 2,26 2-(2-(l-etil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)etil)-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS (MH+): m/z = 346,4, tR (min, método A) - 2,5 5,7-dimetil-2-(2-(4-fenil-1 -propil- lH-imidazol-2-il)etil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS (MH+): m/z = 360,5, tR (min, método A) = 2,53 2- [2-( 1 -isobutil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil] -5 -metil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS (MH+): m/z = 360,5, tR (min, método A) = 0,88 2-[2-( 1 -lsopropil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-5-metil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS (MH*): m/z = 346,4, tR (min, método A) = 0,79 l-metil-3-(2-{2-[2-(5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)- etil]-4-fenil-imidazoll-il}-etil)-imidazolidin-2-ona, LC-MS (MH+): m/z = 430,5, tR (min, método A) = 0,99 5-metil-2- {2- [4-fenil-1 -(3-piperidin-1 -il-propil)-1 H-imidazol- 2-il)etil}-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS (MH*): m/z = 429,6, tR (min, método A) = 0,38 5,7-dimetil-2- {2- [4-fenil-1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol- 2-il)etil}-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH+): m/z = 430,6, tR (min, método A) =0,46 2-[2-(l-Isobutil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH1-): m/z = 375,5, tR (min, método A) = 0,8 2-[2-(l-Isopropil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH+): m/z = 361,5, tR (min, método A) = 0,7 l-(2-{2-[2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)- etil] -4-fenil-imidazol-1 -i 1} -eti 1)-3 -metil-imidazolidin-2-ona, LC-MS (MH+): m/z = 445,5, tR (min, método A) =0,61 5,7-dimetil-2-{2-[l-(2-morfolin-4-il-etil)-4-fenil-lH-imidazol- 2-il)etil}-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH+): m/z = 432,5, tR (min, método A) =0,44 5,7-dimetil-2-[2-(4-fenil-1 -propil- lH-imidazol-2-il)-etil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH+): m/z = 361,5, tR (min, método A) = 0,71

Exemplo 9 trans-5,7-dimetil-2-[(E)-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-vinil]- imidazo [1,2-a] –pirimidina

Um frasco de microondas foi carregado com cloridreto de 2- clorometil-5,7-dimetil-imidazo[l,2-a]pirimidina (500 mg, 2,15 mmol), e 1,2- dicloroetano (16 ml) e argônio foi borbulhado através da mistura. A esta mistura foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,350 ml, 2,34 mmol) e trifenilfosfmo (848 mg, 3,23 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa plissada e a mistura foi aquecida até 140° C por 1 hora usando um sintetizador de microondas. A evaporação dos voláteis produziu cloreto de (5,7-dimetil-imidazo[l,2-a]pirimidin-2-ilmetil)-trifenil-fosfônio puro como um sólido cinza escuro (1,976 g) que foi usado sem purificação. Uma solução de l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-carbaldeído (109 mg, 0,585 mmol) em THF seco foi adicionada ao cloreto de (5,7-dimetil- imidazo[l,2-a]pirimidin-2-ilmetil)-trifenilfosfônio (536 mg, 0,585 mmol) sob argônio e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (87,5 p.1, 0,585 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias após esta ser evaporada em Celite®. Cromatografia em gel de sílica (eluição gradiente; A:B 0:100 -> 100:0, onde A é metanol a 10 % em acetato de etila e B é heptano) produziu uma mistura do composto do título e o material de partida de fosfônio. Esta mistura foi dissolvida em THF seco e foi ressubmetida às condições de reação usando 120 mg de aldeído e 90 pl de diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno com um tempo de reação durante a noite na temperatura ambiente. A cromatografia usando as condições acima produziu o composto do título (35 mg, 18 %) como um sólido marrom. LC-MS: m/z = 329,8 (MH+), tR = 0,36 min, método C. Os seguintes compostos foram preparados de maneira análoga: 8-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-vinil]-  [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina 5 -metil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-vinil- [1,2,4]- triazolof 1,5-a]piridina 5,7-dimetil-2-(2-( 1 -metil-4-fenil- lH-imidazol-2-il)vinil)- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina 6,8-dimetil-2-(2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)vinil)- [ 1,2,4]triazolo [ 1,5-a]piridina 5,7-dimetil-2-(2-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)vinil)-[l,2,4]- triazolof 1,5-a]piridina 5,7-dimetil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-vinil- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidina 5,7-dimetil-2-[2-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-vinil-[l,2,4]- triazolof 1,5-a]pirimidina 5,8-dimetil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-vinil- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina 5-metil-2-[2-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-vinil-[l,2,4]triazolo- [l,5-a]piridina 5,6,7-Trimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-vinil- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidina 5 -metil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-vinil] -7-fenil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina 5-metil-2- {2- [4-fenil-1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2- il]-vinil}-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina

Exemplo 10 5,7-dimetil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]- imidazo[l,2-a]pirimidina

A uma solução de trans-5,7-dimetil-2-[(E)-2-(l-metil-4-fenil- lH-imidazol-2-il)-vinil]-imidazo[l,2-a]pirimidina (13,0 mg, 0,0395 mmol) em etanol (4 ml) foi adicionado paládio no carbono a 10 % (9 mg), opcionalmente, uma quantidade catalítica de ácido, por exemplo, ácido trifluoroacético, pode ser adicionada. Uma corrente de gás hidrogênio foi borbulhada, e a reação foi mantida sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite com agitação. A filtração e a evaporação dos voláteis produziu o composto do título (9,8 mg, 75 %). LC-MS: m/z = 332,3 (MH+), tR = 0,37 min, método A. Os seguintes compostos foram preparados de maneira análoga: 8-metil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil] -[1,2,4]- triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS (MH+): m/z = 318,4, tR (min, método A) = 2,2 5 -metil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil] -[1,2,4]- triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS (MH+): m/z = 318,4, tR (min, método A) = 2,44 5,7-dimetil-2-(2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)etil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS (MH+): m/z = 332,4, tR (min, método A) = 2,57 6,8-dimetil-2-(2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)etil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS (MH+): m/z = 332,4, tR (min, método A) = 2,65 5,7-dimetil-2-(2-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)etil)-[l,2,4]- triazolo[l,5-a]piridina LC-MS (MH+): m/z = 318,4, tR (min, método A) = 2,61 5,7-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH+): m/z = 333,4, tR (min, método A) = 0,57 5,7-dimetil-2-[2-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]- triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH+): m/z = 319,4, tR (min, método A) = 0,57 5,8-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS (MH+): m/z = 332,4, tR (min, método A) = 0,71 5-metil-2-[2-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]triazolo- [l,5-a]piridina, LC-MS (MH+): m/z = 304,4, tR (min, método A) — 0,6 5,6,7-trimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH+): m/z = 347,4, tR (min, método A) = 0,63 5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-7-fenil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS (MH+): m/z = 395,5, tR (min, método A) = 0,8 5 -metil-2- {2- [4-fenil-1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2- il]-etil}-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS (MH+): m/z = 415,6, tR (min, método A) = 0,5

Exemplo 11 trans-5,8-dimetil-2-[(E)-2-(l-metil-4-feniI-lH-imidazol-2-il)-vinil]- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazina

Uma solução de 2-clorometil-5,8-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5- a]pirazina (1,351 g, 6,87 mmol) e trifenilfosfino (1,80 g, 6,87 mmol) em acetonitrila 150 ml foi aquecida no refluxo por 12 horas. Os solventes foram removidos no vácuo e o resíduo foi transformado em pasta fluida em éter, filtrado e secado para produzir cloreto de (5,8-dimetil-[l,2,4]-triazolo[l,5- a]pirazin-2-ilmetil)-trifenil-fosfônio, como um sólido branco acinzentado (2,412 g, 74,9 %). LC-MS: m/z = 423,2 ([M-C1]+), tR = 0,86 min, método A.

Uma solução de l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-carbaldeido (220 mg, 1,18 mmol) em THF seco foi adicionada a cloreto de (5,8-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirazin-2-ilmetil)-trifenilfosfônio, (500 mg, 1,18 mmol) sob argônio e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (176 pl, 1,18 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas após ter sido evaporada em gel de sílica (2 g). Cromatografia em gel de sílica (eluição gradiente; A:B 50:50 100:0, onde A é acetato de etila e B é heptano) produziu o composto do título (334 mg, 79 %) como um sólido branco acinzentado. LC-MS: m/z = 331,4 (MH4-), tR = 0,65 min, método A.

Os seguintes compostos foram preparados de maneira análoga e foram usados para a preparação dos compostos finais sem purificação ou caracterização anteriores: trans-l-{2-[2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)- vinil]-4-fenil-imidazol-1 -il} -propan-2-ol trans-(S)-l-{2-[2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pirimidin- 2-il)-vinil]-4-fenilimidazol-l-il}-propan-2-ol trans-8-metóxi-5-metil-2-(2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2- il)vinil)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina trans-(R)-l-{2-[2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin- 2-il)-vinil]-4-fenil-imidazol-1 -il} -propan-2 ol trans-8-fluoro-2-(2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)vinil)- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridina trans-l-{2-[2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)- vinil]-4-fenil-imidazol-1 -il} -2-metil-propan-2-ol trans-8-etil-5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)- vinil] - [ 1,2,4]triazolo[l ,5-c]pirimidina trans-5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-vinil]-7- propil-[l ,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidina trans-7-metóxi-5 -metil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2- il)-vinil]-[l ,2,4]triazolo[l ,5-c]pirimidina trans-7-isopropil-5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2- il)-vinil] - [ 1,2,4] triazolo [ 1,5 -a]pirimidina trans-2- {2-[4-(2,4-difluoro-fenil)-1 -metil-lH-imidazol-2-il]- vinil}-5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina trans-7-metóxi-5,8-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol- 2 - il)-vinil] - [ 1,2,4] triazolo [1,5-c]pirimidina trans-5,8-dimetil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-vinil- [1,2,4]triazolo[l ,5- c]pirimidina trans-2- {2-[4-(2-metóxi-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]- vinil} -5,7-dimetil- [ 1,2,4]triazolo [ 1,5 -a]pirimidina trans- {5-metil-2- [2-(l -metil-4-fenil- lH-imidazol-2-il)- vinil] - [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il} -metanol trans-8-etil-5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)- vinil]-[l ,2,4]triazolo[l ,5-a]piridina trans-5,8-dimetóxi-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)- vinil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina

Exemplo 12 5,8-dimetiI-2- [2-(l-metiI-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4] triazolo [1,5- a]pirazina

Uma solução de trans-5,8-dimetil-2-[(E)-2-(l-metil-4-fenil- lH-imidazol-2-il)-vinil]-imidazo[l,2-a]pirazina (330 mg, 1,0 mmol) em metanol (50 ml) foi passada através de um Reator de Hidrogenação de fluxo contínuo H-Cube® (ThalesNano) em uma taxa de fluxo de 1 ml/min através de um pequeno cartucho de Pd/C a 10 % (THS01 111) com uma temperatura interna de 25° Cel bar de pressão de hidrogênio. A evaporação dos voláteis produziu o composto do título (178 mg, 51 %). LC-MS: m/z = 333,2 (MH+), tR = 0,57 min, método A.

Os seguintes compostos foram preparados de maneira análoga: 5,8-dimetil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil] - imidazo[l,2-c]pirimidina, LC-MS: m/z = 333,2 (MH4}, tR = 0,67 min, método E. l-{2-[2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)-etil]- 4-fenil-imidazol-l-il}-propan-2-ol, LC-MS: m/z = 377,4 (MH"}, tR = 0,58 min, método A. (S)-l-{2-[2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)- etil]-4-fenil-imidazol-l-il}-propan-2-ol, LC-MS: m/z = 377,4 (MH4-), tR = 0,58 min, método A. (R)-l-{2-[2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)- etil]-4-fenil-imidazol-l-il}-propan-2-ol, LC-MS: m/z = 377,4 (MH+), tR = 0,59 min, método A. 1 - {2- [2-(5,7-dimetil- [ 1,2,4]triazolo [ 1,5-a]pirimidin-2-il)-etil] - 4-fenil-imidazol-l-il}-2-metil-propan-2-ol, LC-MS: m/z = 391,8 (MH+), tR = 0,64 min, método A. 8-metóxi-5 -metil-2-(2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)etil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS: m/z = 348,4 ([M-C1]+), tR = 0,77 min, método E. 8-fluoro-2-(2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)etil)-[l,2,4]- triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS: m/z = 322,4 (MH+), tR = 0,60 min, método A. 8-etil-5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina, LC-MS: m/z = 347,4 (MH+), tR = 0,67 min, método A. 5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-7-propil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS: m/z = 361,5 (MH}, tR = 0,74 min, método A. 7-metóxi-5 -metil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil] - [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina, LC-MS: m/z = 349,4 (MH+), tR = 0,63 min, método A. 7-isopropil-5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)- etil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS: m/z = 361,5 (MH4), tR =0,74 min, método A. 2- {2-[4-(2,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-etil} - 5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS: m/z = 369,4 (MH+), tR = 0,64 min, método A. 7-metóxi-5,8-dimetil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)- etil]-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina, LC-MS: m/z = 363,4 (MH+), tR = 0,78 min, método A. 5,8-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina, LC-MS: m/z = 333,4 (MH+), tR = 0,58 min, método A. 2- {2- [4-(2-metóxi-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il] -etil }-5,7- dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, LC-MS: m/z = 363,4 (MH4), tR = 0,62 min, método A. {5 -metil-2- [2-( 1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil] - [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}-metanol, LC-MS: m/z = 349,4 (MH+), tR = 0,47 min, método A. 8-etil-5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS: m/z = 346,4 (MH+), tR =0,93 min, método E. 5,8-dimetóxi-2-[2-( 1 -metil-4-fenil- lH-imidazol-2-il)-etil]- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, LC-MS: m/z = 364,4 (MFC), tR = 0,70 min, método E.

Teste Farmacológico Enzima PDEIOA

A enzima PDEIOA ativa é preparada de várias maneiras para o uso em ensaios de PDE (Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K. et al. Eur J Biochem. 1999, 266, 1118 - 1127 e Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sei. 1999, 96, 7071 - 7076). A PDEIOA pode ser expressada como proteínas inteiras ou como proteínas truncadas, ao passo que estas expressam o domínio catalítico. A PDEIOA pode ser preparada em diferentes tipos de células, por exemplo, células de insetos ou E. coli. Um exemplo de um método para se obter a PDEIOA ativa do ponto de vista catalítico é como segue: o domínio catalítico da PDEIOA humana (aminoácidos de 440 a 779 da sequência com número de acesso NP 006652) é amplificado a partir do RNA total do cérebro humano total através de RT- PCR padrão e é clonado nos locais de BamHl e Xhol do vetor pET28a (Novagen). A expressão em coli é realizada de acordo com os protocolos padrão. De maneira resumida, os plasmídeos de expressão são transformados na cepa de E. coli BL21(DE3), e 50 ml de culturas inoculadas com as células foram permitidas crescer a um OD600 de 0,4 a 0,6 antes da expressão protéica ser induzida com 0,5 mM de IPTG. Após a indução, as células são incubadas durante a noite na temperatura ambiente, após as células serem coletadas por centrifugação. As células que expressam PDEIOA são recolocadas em suspensão em 12 ml (50 mM de TRIS-HCl-pH 8,0, 1 mM de MgCl2 e inibidores de protease). As células são lisadas através da agitação ultra-sônica, e após todas as células serem lisadas, TritonXlOO é adicionado de acordo com os protocolos da Novagen. PDEIOA é parcialmente purificada em Q sefarose e as frações mais ativas foram reunidas.

Ensaio de inibição de PDEIOA.

Um ensaio de PDEIOA pode, por exemplo, ser realizado como segue: O ensaio é realizado em amostras de 60 pl contendo uma quantidade fixada da enzima PDE relevante (suficiente para converter de 20 a 25 % do substrato de nucleotídeo cíclico), um tampão (50 mM de HEPES 7,6; 10 mM de MgCl2; Tween 20 a 0,02 %), 0,1 mg/ml de BS A, 225 pCi de substrato de nucleotídeos cíclicos rotulados com H, CAMP rotulado com trítio até uma concentração final de 5 nM e quantidades variantes de inibidores. As reações são iniciadas através da adição do substrato de nucleotídeos cíclicos, e as reações são deixadas continuar por uma hora na temperatura ambiente antes de ser terminada através da mistura com 15 pl de 8 mg/ml de esferas de silicato de ítrio SPA (Amersham). As esferas são deixadas decantar por uma hora no escuro antes das placas serem contadas em um contador Wallac 1450 Microbeta. O sinal medido pode ser convertido à atividade com relação a um controle não inibido (100 %) e os valores IC50 podem ser calculados usando a extensão XLfit para o EXCEL.

No contexto da presente invenção o ensaio foi realizada em um tampão de amostra de 60 pl (50 mM de HEPES pH 7,6; 10 mM de MgCl2; Tween 20 a 0,02 %) contendo PDE10A suficiente para converter de o 20 a 25 % de 10 nM de H-cAMP e quantidades variadas de inibidores. Após uma incubação de 1 hora as reações foram terminadas pela adição de 15 pl de 8 mg/ml de esferas de silicato de ítrio SPA (Amersham). As esferas foram deixadas decantar por uma hora no escuro, antes das placas serem contadas em um contador Wallac 1450 Microbeta. Os valores IC5o foram calculados pela regressão não linear usando XLfit (IDBS).

Os resultados das experiências mostraram que os compostos da invenção testados inibem a enzima PDE10A com os valores IC50 abaixo de 700 nM.

Os resultados das experiências mostraram que a maioria dos compostos da invenção têm valores IC50 de <1500 nM, muitos compostos <100 nM, alguns compostos <50 nM e alguns tinham valores IC50 de <10 nM.

Hiperatividade Induzida por Fenciclindina (PCP)

Camundongos machos (RMNI, Charles River) pesando de 20 a 25 g são usados. Oito camundongos são usados em cada grupo recebendo o composto de teste (5 mg/kg) mais PCP (2,3 mg/kg) incluindo os grupos de controle paralelos que recebem o veículo do composto de teste mais PCP ou injeções de veículo apenas. O volume de injeção é de 10 ml/kg. A experiência é feita em condições normais de luz em uma sala tranquila. A substância de teste é injetada por via oral 60 minutos antes da injeção de PCP, que é administrada de maneira subcutânea.

Imediatamente após a injeção de PCP, os camundongos são colocados individualmente em uma gaiola de teste especialmente projetada (20 cm x 32 cm). A atividade é medida por fontes de luz infravermelhas 5X8 e as fotocélulas espaçadas em 4 cm. Os feixes de luz cruzam a gaiola 1,8 cm acima do fundo da gaiola. O registro de uma conta de motilidade requer a interrupção dos feixes de luz adjacentes, evitando deste modo contagens induzidas por movimentos estacionários dos camundongos.

A motilidade é registrada em intervalos de 5 minutos por um período de 1 hora. O efeito do medicamento é calculado nas contagens totais durante o período de teste de comportamento de 1 hora da seguinte maneira: A motilidade média induzida pelo tratamento por veículos na ausência do PCP é usada como linha de base. O efeito em 100 por cento do PCP é, portanto, calculado para ser a contagem de motilidade total menos a linha de base. A resposta nos grupos que recebem composto de teste é deste modo determinada pela contagem de motilidade total menos a linha de base, expressada em por cento do resultado similar registrado no grupo de controle de PCP paralelo. As respostas em por cento são convertidas para inibição em por cento.

Os resultados das experiências mostrou que os compostos da invenção testados são compostos ativo in vivo que inibem a hiperatividade induzida por PCP para a % mostrada na tabela 2 acima.

Claims (22)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura I:

em que HET é selecionado a partir do grupo que consiste em [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirazina, imidazo[l,2-a]pirimidina, imidazo[4,5- b]pirimidina, [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina, 5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina, 5,7-dimetil-imidazo[l,2- a]pirimidina, [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, imidazo[l,2-a]piridina, pirazolo[l,5- a]piridina, 5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]-piridina, 5,7-dimetil-imidazo[l,2- a]piridina, 5-cloro-imidazo[l,2-a]piridina, 5-metil-imidazo-[l,2-a]piridina, 5- trifluorometilimidazo-[l,2-a]piridina, 6-bromo-5,7-dimetil-[l,2,4]-triazolo[l,5- a]-piridina, 6-bromo-7-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]-piridina, 6-cloro-8-metil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]-piridina, 6-cloro-imidazo[l,2-a]piridina, 7-metil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina, 8-metil-imidazo[l,2-a]piridina, 1-metil-lH- benzoimidazol, 1-fenil-lH-benzoimidazol, [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina-6- carbonitrila, imidazo[l,2-a]piridina-7-carbonitrila e 2-(6-cloro-benzoimidazol-l- il)etanol; -L- é um ligante selecionado a partir de -CH2-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S- ou - CH=CH-, Ri é selecionado a partir de H; alquila Ci-Cβ; alquila Ci-Ce-cicloalquila Cs-Cs; hidroxialquila Ci-C6; CH2CN; CH2C(O)NH2; arila-alquila Ci-C6, em que a arila é um anel fenila opcionalmente substituído com halogênio, alquila Ci-Ce, alcóxi C1-C5 ou haloalquila Ci-Ce; e alquila Ci-Ce-heterocicloalquila, em que a heterocicloalquila é um anel de quatro a oito membros contendo átomos de carbono e até três átomos de N, O ou S, com a condição de que o anel de quatro a oito membros não contenha átomos de O adjacentes ou de S adjacentes; R2 a Re são individualmente selecionados a partir de H, alcóxi Ci-Ce e halogênio; e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes, com a condição de que o composto não seja 2-(5-fenil-lH-imidazol-2-iImetilsulfanil)- lH-benzoimidazol ou 2-(5-fenil-lH-imidazol-2-i lsulfanil-metil)-lH- benzoimidazol.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -L- é -CH2-CH2-.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -L- é -CH2-S-.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -L- é -S-CH2-.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que-L-é-CH=CH-.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Ri é selecionado a partir de alquila Ci-Ce; alquila Ci-Ce-cicloalquila Cs-Cs; hidroxialquila Ci-Ce; CH2CN; CH2C(O)NH2; arila-alquila Ci- CÔ, em que a arila é um anel fenila opcionalmente substituído com halogênio, alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce ou haloalquila Ci-Ce; e alquila Ci-Cε-heterocicloalquila, em que a heterocicloalquila é um anel de quatro a oito membros contendo átomos de carbono e até três átomos de N, O ou S, com a condição de que o anel de quatro a oito membros não contenha átomos de O adjacentes ou de S adjacentes.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2, Rs, R4, Rs e R6 são todos hidrogênio.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R2, Rs, R4, Rs e Re é alcóxi Ci- Ce, tal como metóxi.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R2, R3, R4, Rs e Re é halogênio, tal como cloro ou flúor.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R7, Rs e R9 são todos hidrogênio.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R7, Rs e R9 é alquila Ci-Ce, tal como metila.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R7, Rs e R9 é alcóxi Ci-Cε.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R7, Rs e R9 é halogênio, tal como cloro ou bromo.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 5,7-dimeti l-2-[l-(3-meti l-buti l)-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil]- imidazo[l,2-a]pirimidina; 5,7-dimetil-2-(4-fenil-l-propil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo[l,2- a]pirimidina; 2-(l-ciclopropilmetil-4-fenil-lH-imidazol-2-i Isu lfanilmetil)-5,7- dimetilimidazo[l,2-a]pirimidina; 5,7-dimetil-2-((l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-iltio)metil)imidazo[l/2- a]pirimidina; 5,7-dimetil-2-[l-(2-morfolin-4-il-etil)-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil]- imidazo[l,2-a]pirimidina; 5,7-dimetil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 2-(l-ciclopropilmetil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-5/7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 2-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; [2-(5/7-dimetil-imidazo[l/2-a]pirimidin-2-ilmetilsulfanil)-4-fenil-imidazol-l- il]-acetonitrila; 5,7-dimetil-2-[4-fenil-l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-lH-imidazol-2- ilsulfanilmetil]-imidazo[l,2-a]pirimidina; 5,7-dimetil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 5,7-dimetil-2-(4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-[l,2,4]-tπazolo[l,5- a]piridina; 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-5-trifluorometil- imidazo[l,2-a]piridina; 2-(l-etil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 5,7-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-imidazo[l,2- a]pirimidina; [2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilsulfanilmetil)-4-fenil- imidazol-l-il]-acetonitrila; 2-(l-isopropil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsu lfanil)-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-[l,2,4]-triazolo[l,5- a]piridina; 2-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-5,7-dimetil-imidazo[l,2- a]pirimidina; 2-(4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-[l,2,4]-triazolo-[l,5-a]piridina; 6-cloro-8-metil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; trans-5,7-dimetil-2-[(E)-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-vinil]- imidazo[l,2-a]-pirimidina; 2-(l-isopropil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-5,7-dimetil- imidazo[l,2-a]pirimidina; 2-[4-(3-fluoro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 2-(l-etil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-5,7-dimetil-imidazo[l,2- a]pirimidina; 2-(5,7-dimetil-imidazo[l,2-a]pirimidin-2-ilmetilsulfanil)-4-fenil-imidazol-l- ilamina; 5,7-dimetil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo[l,2- a]piridina; 2-[4-(3-metóxi-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 7-metil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina; 2-[4-(3-cloro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 2-[4-(4-fluoro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 2-[2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilsulfanilmetil)-4-fenil- imidazol-l-il]acetamida; 2-[4-(3-metóxi-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil]-5/7-dimetil- imidazo[l,2-a]pirimidina; 5-cloro-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo[l/2- a]piridina; 8-metil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo[l,2- a]piridina; 2-[4-(2-fluoro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 2-[4-(2-cloro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 2-[2-(5,7-dimetiHmidazo[l,2-a]pirimidin-2-ilmetilsulfanil)-4-fenil-imidazol- l-il]-acetamida; 2-(l-etil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-[l/2/4]-triazolo[l,5- a]piridina; 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-l-fenil-lH-benzoimidazol; 2-[4-(2-metóxi-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo-[l/2-a]piridina-7- carbonitrila; 2-(l-isopropil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina; 2-[l-(4-cloro-benzil)-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 6-bromo-5,7-dimetil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 2-[4-(3-fluoro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil- [l,2,4]triazolo[lz5-a]piridina; 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-pirazolo[l,5-a]piridina; 5-metil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo[l,2- a]piridina; 2-[4-(4-fluoro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]- [l,2z4]triazolo[lz5-a]piridina; 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-l-fenil-lH-benzoimidazol; 2-[4-(3-cloro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil-[l,2,4]triazolo[l/5- a]piridina; 2-(6-cloro-imidazo[lz2-a]piridin-2-ilmetilsulfanil)-4-fenil-imidazol-l- ilamina; 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-lH-imidazo[4,5-b]piridina; 6-cloro-8-metil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)- imidazo[l,2-a]piridina; 2-[4-(4-cloro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]-5,7-dimetil- [lz2z4]triazolo[lz5-a]piridina; 6-bromo-7-metil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)- [lz2z4]triazolo[lz5-a]piridina; 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-[l/2/4]triazolo[l,5- a]pirimidina; 2-[2-(l-amino-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-6-cloro-benzoimidazol- l-il]-etanol; 2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetilsulfanil)-4-fenil-imidazol-l-ilamina; 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo-[l,2-a]piridina; 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina-6-carbonitrila; 2-[4-(4-metóxi-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]-5,7-dimetil- [lz2,4]triazolo[lz5-a]piridina; l-metil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)-lH-benzoimidazol; 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo[l,2-a]pirimidina; 8-metil-2-(4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-imidazo[lz2-a]piridina; 2-[l-(4-cloro-benzil)-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil]-5z7-dimetil- imidazo[lz2-a]pirimidina; 4-(2-(2-((8<loro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)metiltio)-4-fenil-lH- imidazol-l-il)etil)morfolina; 8-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina; 8-metil-2-{2-[l-(2-morfolin-4-il-etil)-4-fenil-lH-imidazol-2-il]-etil}- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina; 5-metil-2-{2-[l-(2-morfolin-4-il-etil)-4-fenil-lH-imidazol-2-il]-etil}- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 4-(2-(2-((5-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina-2-il)metiltio)-4-fenil-lH- imidazol-l-il)etil)morfolina; 5,7-dimetil-2-(2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)etil)-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina; 4-(2-(2-(2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)-etil)-4-fenil-lH- imidazol-l-il)etil)morfolina; 6,8-dimetil-2-(2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)etil)-[l,2,4]triazolo[l/5- a]piridina; 5,7-dimetil-2-(2-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)etil)-[l,2,4]-triazolo[l,5- a]piridina; 5,7-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]-triazolo[l,5- a]pirimidina; 2-(2-(l-etil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)etil)-5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina; 5,7-dimetil-2-(2-(4-fenil-l-propil-lH-imidazol-2-il)etil)-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina; 5,7-dimetil-2-[2-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]triazolo[l,5- a]pirimidina; 5,7-dimetil-2-(4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-[l/2/4]triazolo[l,5- a]pirimidina; 5,8-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina; 5,7-dimetil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina; 5-metil-2-[2-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 2-(l-isobutil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina; 5,7-dimetil-2-[l-(2-morfolin-4-il-etil)-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil]- [lz2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina; 5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il- [lz2z4]triazolo[lz5-a]pirimidina; 2-[2-(l-isobutil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-5-metil-[l,2,4]triazolo[l/5- a]piridina; 2-[2-(l-isopropil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina; l-metil-3-(2-{2-[2-(5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)-etil]-4-fenil- imidazol-l-il}-etil)imidazolidin-2-ona; 5-metil-2-{2-[4-fenil-l-(3-piperidin-l-il-propil)-lH-imidazol-2-il]-etil}- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; Diisopropil-(2-{2-[2-(5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)-etil]-4- fenilimidazol-l-il}-etil)-amina; 8-metóxi-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; l-{2-[2-(5,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il-metilsulfanil)-4- fenilimidazol-l-il]-etil}-3-metil-imidazolidin-2-ona; 5,6,7-trimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina; 5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-7-fenil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina; 5-metil-2-{2-[4-fenil-l-(2-piperidin-l-il-etil)-lH-imidazol-2-il]-etil}- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 2-[4-(3-metóxi-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil]-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina; 5-etil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-[l,2/4]triazolo[l/5- a]piridina; 5,7-dimetil-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina; 5,7-dimetil-2-{2-[4-fenil-l-(2-piperidin-l-il-etil)-lH-imidazol-2-il]-etil}- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina; 2-[2-(l-isobutil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-5/7-dimetil- [lz2z4]triazolo[lz5-a]pirimidina; 2-[2-(l-isopropil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-5z7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina; l-(2-{2-[2-(5z7-dimetil-[lz2z4]triazolo[lz5-a]pirimidin-2-il)-etil]-4- fenilimidazol-l-il}-etil)-3-metil-imidazolidin-2-ona; (2-{2-[2-(5z7-dimetil-[lz2z4]triazolo[lz5-a]pirimidin-2-il)-etil]-4-fenil- imidazol-l-il}-etil)-diisopropil-amina; 5,7-dimetil-2-{2-[l-(2-morfolin-4-il-etil)-4-fenil-lH-imidazol-2-il]-etil}- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina; 5,7-dimetil-2-[2-(4-fenil-l-propil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]triazolo[l,5- a]pirimidina; l-{2-[2-(5z7-dimetil-[lz2z4]triazolo[lz5-a]pirimidin-2-il)-etil]-4-fenil- imidazol-l-il}-propan-2-ol; (S)-l-{2-[2-(5z7-dimetil-[lz2z4]triazolo[lz5-a]pirimidin-2-il)-etil]-4- fenilimidazol-l-il}-propan-2-ol; 8-metóxi-5-metil-2-(2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)etil)- [lz2z4]triazolo[lz5-a]piridina; (R)-l-{2-[2-(5z7-dimetil-[lz2z4]triazolo[lz5-a]pirimidin-2-il)-etil]-4- fenilimidazol-l-il}-propan-2-ol; 8-fluoro-2-(2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)etil)-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina; l-{2-[2-(5,7-dimetil-[l,2/4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)-etil]-4-fenil- imidazol-l-il}-2-metil-propan-2-ol; 8-etil-5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-7-propil- [lz2z4]triazolo[l,5-a]pirimidina; 5,8-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]triazolo[l,5- a]pirazina; 7-metóxi-5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [lz2z4]triazolo[lz5-c]pirimidina; 7-isopropil-5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [lz2z4]triazolo[lz5-a]pirimidina; 2-{2-[4-(2z4-difluoro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-il]-etil}-5z7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina; 7-metóxi-5z8-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 5,8-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]triazolo[l,5- c]pirimidina; 2-{2-[4-(2-metóxi-fenil)-l-metil-lH-imidazol-2-il]-etil}-5,7-dimetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina; {5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]triazolo[l,5- a]pirimidin-7-il}-metanol; 8-etil-5-metil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 5,8-dimetóxi-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina, e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é usado como um medicamento.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio neurodegenerativo ou psiquiátrico, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes neurolépticos tais como sertindol, olanzapino, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona e osanetant, em que o distúrbio neurodegenerativo é selecionado do grupo que consiste de mal de Alzheimer, demência do infarto múltiplo, demência alcoólica ou outra demência relacionada com drogas, demência associada com tumores intracranianos ou trauma cerebral, demência associada com doença de Huntington ou mal de Parkinson ou demência relacionada com AIDS; delírio; distúrbio amnésico; distúrbio de tensão pós-traumática; retardo mental; um distúrbio de aprendizagem, por exemplo, distúrbio de leitura, distúrbio com matemática ou um distúrbio de expressão da escrita; distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade; e declínio cognitivo relacionado com a idade, e o distúrbio psiquiátrico é selecionado do grupo que consiste de esquizofrenia, por exemplo, do tipo paranoide, desorganizada, catatônica, não diferenciada, ou residual; distúrbio esquizofreniforme; distúrbio esquizoafetivo, por exemplo, do tipo de ilusões ou do tipo depressivo; distúrbio delirante; distúrbio bipolar, por exemplo, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, e distúrbio ciclotímico; distúrbio psicótico induzido por substâncias, por exemplo, psicose induzida por álcool, anfetamina, canabis, cocaína, alucinógenos, inalantes, opioides, ou fenciclidina; distúrbio de personalidade do tipo paranoide; e distúrbio de personalidade do tipo esquizoide.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um vício em droga em um mamífero, incluindo um ser humano, tal como um vício em álcool, anfetamina, cocaína ou opiato.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para uso no tratamento de um vício em droga em um mamífero, incluindo um ser humano, tal como vício em álcool, anfetamina, cocaína ou opiato.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio neurodegenerativo ou psiquiátrico, em que o distúrbio neurodegenerativo é selecionado do grupo que consiste de mal de Alzheimer, demência do infarto múltiplo, demência alcoólica ou outra demência relacionada com drogas, demência associada com tumores intracranianos ou trauma cerebral, demência associada com doença de Huntington ou mal de Parkinson ou demência relacionada com AIDS; delírio; distúrbio amnésico; distúrbio de tensão pós-traumática; retardo mental; um distúrbio de aprendizagem, por exemplo, distúrbio de leitura, distúrbio com matemática, ou um distúrbio de expressão da escrita; distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade; e declínio cognitivo relacionado com a idade, e o distúrbio psiquiátrico é selecionado do grupo que consiste de esquizofrenia, por exemplo, do tipo paranoide, desorganizada, catatônica, não diferenciada ou residual; distúrbio esquizofreniforme; distúrbio esquizoafetivo, por exemplo, do tipo de ilusões ou do tipo depressivo; distúrbio de ilusões; distúrbio bipolar, por exemplo, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, e distúrbio ciclotímico; distúrbio psicótico induzido por substâncias, por exemplo, psicose induzida por álcool, anfetamina, canabis, cocaína, alucinógenos, inalantes, opioides, ou fenciclidina; distúrbio de personalidade do tipo paranoide; e distúrbio de personalidade do tipo esquizoide.

21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso em combinação com um agente neuroléptico tal como sertindol, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona e osanetant para o tratamento de distúrbios psiquiátricos.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um ou mais carreadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.