EA018880B1 - Новые производные фенилимидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a - Google Patents

Новые производные фенилимидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a Download PDF

Info

Publication number
EA018880B1
EA018880B1 EA201170061A EA201170061A EA018880B1 EA 018880 B1 EA018880 B1 EA 018880B1 EA 201170061 A EA201170061 A EA 201170061A EA 201170061 A EA201170061 A EA 201170061A EA 018880 B1 EA018880 B1 EA 018880B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
triazolo
phenyl
imidazol
pyridine
Prior art date
Application number
EA201170061A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170061A1 (ru
Inventor
Андреас Ритзен
Ян Келер
Мортен Ланггор
Якоб Нильсен
Джон Пол Килберн
Мохамед М. Фарах
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201170061A1 publication Critical patent/EA201170061A1/ru
Publication of EA018880B1 publication Critical patent/EA018880B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами фермента PDE10A. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего нейродегенеративным расстройством, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего наркотической зависимостью, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего психиатрическим расстройством, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение предоставляет соединения, которые являются ингибиторами фермента ΡΌΕ10Α и полезны при лечении нейродегенеративных и психиатрических расстройств. В частности, изобретение предоставляет соединения, которые являются высокоселективными в отношении ΡΌΕ10 подтипа по сравнению с другими подтипами ΡΌΕ. Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, и способы лечения расстройств с использованием соединений настоящего изобретения.
Предпосылки создания изобретения
В данном описании приводятся ссылки на различные публикации во всей их полноте. Таким образом, содержание публикаций включено в данное описание посредством ссылки для более полного описания уровня области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Циклические нуклеотиды - циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и циклический гуанозинмонофосфат (сОМР) - функционируют в качестве вторичных внутриклеточных мессенджеров, регулирующих широкий спектр процессов в нейронах. Внутриклеточные сАМР и сОМР генерируются аденил- и гуанилциклазами и разлагаются циклическими нуклеотидными фосфодиэстеразами (ΡΌΕ).
Внутриклеточные уровни сАМР и сΟΜΡ контролируются внутриклеточной передачей сигнала, и стимуляция/репрессия аденил- и гуанилциклаз в ответ на активацию ΟΡΟΚ является конкретно описанным способом контроля концентраций циклических нуклеотидов (Άηΐοηί, Е.А. Егоп!. №игоепбосгша1. 2000, 21, 103-132). Уровни сАМР и с6МΡ, в свою очередь, контролируют активность сАМР- и с6МΡзависимых киназ, а также других белков с элементами циклических нуклеотидных ответов, которые через последующее фосфорилирование белков и другие процессы регулируют ключевые нейронные функции, такие как синаптическая передача, нейронная дифференциация и выживаемость.
Выявлен 21 фосфодиэстеразный ген, которые можно подразделить на 11 генных семейств. Существует десять семейств аденилилциклаз, две гуанилилциклазы и одиннадцать фосфодиэстераз. ΡΌΕ представляют собой класс внутриклеточных ферментов, которые регулируют уровни сАМР и ^ΜΡ посредством гидролиза циклических нуклеотидов в соответствующие нуклеотидмонофосфаты. Некоторые ΡΌΕ разлагают сАМР, некоторые разлагают ^ΜΡ. а некоторые разлагают те и другие. Большинство ΡΌΕ широко экспрессировано и функционирует во многих тканях, в то время как некоторые являются более тканеспецифичными.
Фосфодиэстераза 10А (ΡΌΕ10Α) является фосфодиэстеразой двойной специфичности, которая может преобразовывать как сАМР в ΑΜΡ, так и с6ΜΡ в ΟΜΡ (ЬоидЬпеу, К. е! а1. Оепе 1999, 234, 109-117; ЕиркЫде, К. е! а1. Ειπ. 1. ВюсЬет. 1999, 266, 1118-1127; 8обег1шд, 8. е! а1. Ργόο. Иа11. Асаб. 8сЕ 1999, 96, 7071-7076). ΡΌΕ10Α экспрессирована, главным образом, в нейронах в полосатом теле, прилежащем ядре (п.асситЬепк) и в обонятельном бугорке (Ко!ега, 1. е! а1. ВюсЬет. ВюрЬук. Век. Сотт. 1999, 261, 551557; 8еедег, Т.Е. е! а1. Вгаш ВекеагсЬ, 2003, 985, 113-126).
Мышиная ΡΌΕ10Α является первым идентифицированным представителем семейства фосфодиэстераз ΡΌΕ10 (ЕиркЫде, К. е! а1. 1. Вю1. СЬет. 1999, 274, 18438-18445; ЬоидЬпеу, К. е! а1. Оепе 1999, 234, 109-117), и были идентифицированы Ν-концевые сплайсированные варианты генов крысы и человека (Ко!ега, 1. е! а1. ВюсЬет. ВюрЬук. Век. Сотт. 1999, 261, 551-557; ЕиркЫде, К. е! а1. Ειπ. 1. ВюсЬет. 1999, 266, 1118-1127). Существует высокая степень гомологии между видами. Но в отличие от других ΡΌΕ семейств ΡΌΕ10 локализована только у млекопитающих. мРНК для ΡΌΕ10 высокоэкспрессирована в мужской половой железе и в мозге (ЕиркЫде, К. е! а1. Ειπ 1. ВюсЬет. 1999, 266, 1118-1127; 8обег1шд, 8. е! а1. Ργόο. Ν!1. Асаб. 8сЕ 1999, 96, 7071-7076; ЬоидЬпеу, К. е! а1. Оепе 1999, 234, 109-117). Указанные исследования показывают, что экспрессия ΡΌΕ10 в мозге является наивысшей в стриатруме (хвост и скорлупа чечевидного ядра), прилежащем ядре и обонятельном бугорке. Позднее был проведен анализ конфигурации экспрессии ΡΌΕ10Α мРНК (8еедег, Т.Е. е! а1. АЬк!. 8ос. ЖигоксЕ 2000, 26, 345.10) и ΡΌΕ10Α белка (МеппЫ, Е.8. е! а1. \νί11ίηιη Нагуеу ВекеагсЬ СопГегепсе ΡЬοкрЬοб^ек!е^аке ш Неа1!Ь апб О1кеаке, Ρο^ιο. Ρο^ιида1, Иес. 5-7, 2001) в мозге крысы.
ΡΌΕ10Α экспрессируется с высокими уровнями средними шипиковыми нейронами (тебшт кршу пеигопк - Μ8Ν) хвостовых ядер, прилежащим ядром и соответствующими нейронами обонятельного бугорка. Они образуют ядро базальной системы нервных узлов. Μ8Ν играют ключевую роль в кортикобазальной ганглиально-таламо-кортикальной петле, интегрируя конвергентный кортикально/таламный вход и посылая эту интегрированную информацию назад в кортикальный слой. Μ8Ν экспрессирует два функциональных класса нейронов: класс ϋ1, экспрессирующий Ό! дофаминовые рецепторы, и класс И2, экспрессирующий Ό2 дофаминовые рецепторы. Όι класс нейронов является частью прямого стриарного метаболического пути выхода, который свободно функционирует для усиления поведенческих ответов. Ό2 класс нейронов является частью непрямого стриарного пути выхода, который функционирует для подавления поведенческих ответов, конкурирующих с ответами, которым способствует прямой путь. Такие конкурирующие проводящие пути действуют подобно тормозу и акселератору в автомобиле. В самом простом представлении ограниченное движение при болезни Паркинсона является результатом сверхактивности непрямого пути, в то время как избыточное движение при таких расстройствах, как болезнь Хантингтона, отражает повышенную активность прямого пути метаболизма. ΡΌΕ10Α регуляция
- 1 018880 проведения сигналов сАМР и/или сСМР в дендритном компартменте этих нейронов может быть вовлечена в фильтрацию кортико/таламного входа в Μ8Ν. Кроме того, ΡΌΕ10Α может быть вовлечена в регуляцию высвобождения САБА в черное вещество (киЬбапба шдга) и бледный шар (д1оЬик раШбик) (8еедег, Т.Е. е( а1. Вгаш Кекеагсб, 2003, 985, 113-126).
Антагонизм дофаминового Ό2 рецептора четко установлен при лечении шизофрении. Начиная с 1950-х годов, антагонизм дофаминового Ό2 рецептора был главной основой лечения психоза, и все эффективные нейролептические лекарственные средства противодействуют Ό2 рецепторам. Действие Ό2, вероятно, проводится, главным образом, через нейроны в полосатом теле, прилежащем ядре и обонятельном бугорке, поскольку эти области воспринимают наиболее плотные дофаминергические проекции и имеют наиболее сильную экспрессию Э2 рецепторов (КоигаШ, С. апб Нескегк, 8. 8оае1у о! Вю1одюа1 РкусЫабу, 2001, 50, 729-742). Антагонизм дофаминовых Ό2 рецепторов приводит к снижению уровней сАМР в клетках, где они экспрессируются через ингибирование аденилатциклазы, и это является компонентом процесса проведения Ό2 сигнала (8(ооГ. ЕС.; КеЬаЫап РУ. №11иге 1981, 294, 366-368; №уе, К.А. е( а1. 1оигпа1 о! РесерЮгк апб 81дпа1 Тгапкбисбоп 2004, 24, 165-205). И наоборот, антагонизм Ό2 рецептора эффективно повышает уровни сАМР, и этот результат мог бы быть имитирован ингибированием сАМР разлагающих фосфодиэстераз.
Большинство из 21 фосфодиэстеразного гена широко экспрессировано; следовательно, ингибирование, вероятно, имеет побочные эффекты. Поскольку ΡΌΕ10 в данном контексте обладает желаемым профилем экспрессии с высокой и относительно специфической экспрессией в нейронах в полосатом теле, прилежащем ядре и обонятельном бугорке, ингибирование ΡΌΕ10Α, вероятно, обладает эффектами, аналогично антагонизму Ό2 рецептора, и, следовательно, обладает нейролептическим действием.
Хотя ингибирование ΡΌΕ10, как ожидается, частично имитирует антагонизм Ό2 рецептора, можно ожидать, что оно имеет иной профиль. Ό2 рецептор имеет, помимо сАМР, и другие компоненты проведения сигнала (№уе, К.А. е( а1. 1оигпа1 о! РесерЮгк апб 81дпа1 Тгапкбисбоп 2004, 24, 165-205), поэтому подавление сАМР через ингибирование ΡΌΕ10Α может негативно модулировать, а не напрямую подавлять проведение дофаминового сигнала через Ό2 рецептор. Это может снижать риск экстрапирамидальных побочных эффектов, которые наблюдались при сильном Ό2 антагонизме. И напротив, ΡΌΕ10Α ингибирование может обладать некоторыми эффектами, не наблюдаемыми при антагонизме Э2 рецептора. ΡΌΕ10Α также экспрессирована в Ό! рецепторах, экспрессирующих стриарные нейроны (8еедег, Т.Е. е( а1. Вгаш Кекеагсб, 2003, 985, 113-126). Поскольку антагонизм Ό! рецептора приводит к стимулированию аденилатциклазы и, как результат, к повышению уровней сАМР, ингибирование ΡΌΕ10Α, вероятно, также обладает эффектами, которые имитируют антагонизм Όι рецептора. И наконец, ΡΌΕ10Α ингибирование будет не только повышать уровни сАМР в клетках, но, как может ожидаться, также повышать уровни ^ΜΡ, поскольку ΡΌΕ10Α является фосфодиэстеразой с двойной специфичностью. ^ΜΡ активирует ряд целевых белков в клетках, подобных сАМР, а также взаимодействует с путями проведения сАМР сигнала. В заключение, ΡΌΕ10Α ингибирование, вероятно, частично имитирует антагонизм Ό2 рецептора и, следовательно, обладает нейролептическим действием, но его профиль может отличаться от профиля, который наблюдается у классических антагонистов Ό2 рецептора.
Было показано, что папаверин, ингибитор ΡΌΕ10Α, является активным на некоторых антипсихотических моделях. Папаверин усиливал каталептическое действие антагониста Э2 рецептора галоперидола у крыс, но сам по себе не вызывал каталепсии (УО 03/093499). Папаверин снижал повышенную активность крыс, вызванную РСР, в то время как снижение амфетамин-индуцированной гиперактивности было незначительным (УО 03/093499). Эти модели показывают, что ΡΌΕ10Α ингибирование обладает классическим нейролептическим потенциалом, который является ожидаемым из теоретических соображений. В УО 03/093499 дополнительно описано применение селективных ΡΌΕ10Α ингибиторов для лечения ассоциированных неврологических и психиатрических расстройств. Кроме того, ингибирование ΡΌΕ10Α обращает подострые РСР-индуцированные дефициты внимания в сдвигах нервных ответов (РобеГег е( а1. Ειιγ. 1. №игоксг 2005, 4, 1070-1076). Данная модель подтверждает, что ингибирование ΡΌΕ10Α может ослаблять когнитивные расстройства, связанные с шизофренией.
Распределение ΡΌΕ10Α в тканях показывает, что ингибиторы ΡΌΕ10Α могут применяться для повышения уровней сАМР и/или ^ΜΡ внутри клеток, которые экспрессируют ΡΌΕ10Α фермент, в частности нейронов, которые включают базальные ганглии, и, следовательно, ингибиторы ΡΌΕ10Α настоящего изобретения могут применяться при лечении различных ассоциированных нейропсихиатрических состояний, в которых задействованы базальные ганглии, таких как неврологические и психиатрические расстройства, шизофрения, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и т.п., и могут обладать преимуществом отсутствия побочных эффектов, которые ассоциируются с терапевтическими лекарственными средствами, применяющимися в настоящее время.
Кроме того, данные последних публикаций (УО 2005/120514, УО 2005012485, Сапбп е( а1., Вюогдатс & Мебкта1 Сбетщбу Ьебегк 17 (2007) 2869-2873) свидетельствуют о том, что ингибиторы ΡΌΕ10Α могут применяться при лечении ожирения и инсулиннезависимого сахарного диабета.
Что касается ингибиторов ΡΌΕ10Α, в ЕР 1250923 описано применение селективных ΡΌΕ10Α ингибиторов в целом и папаверина, в частности, для лечения некоторых неврологических и психиатрических
- 2 018880 расстройств.
В XV О 05/113517 описаны стереоспецифичные бинзодиазепиновые соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, в частности 2 и 4 типов, и предупреждение и лечение патологий, в которые вовлечены расстройства центральной и периферической нервной системы. В XVО 02/88096 описаны производные бензодиазепа и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, в частности 4 типа, в области терапии. В XV О 04/41258 описаны производные бензодиазепинона и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, в частности 2 типа, в области терапии.
Пирролодигидроизохинолины и их производные описаны в качестве ингибиторов ΡϋΕΙΟ в XVО 05/03129 и XVО 05/02579. Пиперидинил-замещенные хиназолины и изохинолины, которые служат в качестве ингибиторов РОЕ 10А. описаны в XVО 05/82883. В XVО 06/11040 описаны замещенные производные хиназолина и изохинолина, которые служат в качестве ингибиторов РОЕК). В И8 29950182079 описаны замещенные тетрагидроизохинолинильные производные хиназолина и изохинолина, которые служат в качестве эффективных ингибиторов фосфодиэстеразы (РОЕ). В частности, в И8 29950182079 описаны указанные соединения, которые являются селективными ингибиторами РОЕК). Аналогично, в И8 20060019975 описаны пиперидиновые производные хиназолина и изо хинолина, которые служат в качестве эффективных ингибиторов фосфодиэстеразы (РОЕ). И8 29950182079 также относится к соединениям, которые являются селективными ингибиторами РОЕ 10. В XVО 06/028957 описаны производные циннолина в качестве ингибиторов фосфо диэстеразы 10 типа для лечения психиатрических и неврологических синдромов.
Однако в приведенных выше публикациях не описаны соединения настоящего изобретения, которые по своей структуре не относятся ни к одному из известных ингибиторов РОЕ 10 (КеЫег, 1. с! а1. ЕхрсП Ορίη. Т11сг. Ра1еи18 2007, 17, 147-158) и которые, как было обнаружено авторами настоящего изобретения, являются высокоэффективными и селективными ингибиторами фермента ΡϋΕΙΟΑ.
Соединения - 2-(5-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-1Н-бензимидазол (регистрационный номер СА8 348125-42-8) и 2-(5-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-1Н-бензимидазол (регистрационный номер СА8 296791-07-6) - упоминаются в химических библиотеках 8οίοηΙίΠο Ехсйаиде, 1ис. и ΖεΙίηδΕν ΙηδΙίΙιΠε о£ Огдашс СНстМгу соответственно, но фармакологические данные данных соединений, как оказалось, не опубликованы. Оба указанные соединения исключены из объема настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут стать альтернативными соединениями лекарственным средствам, продаваемым в настоящее время для лечения нейродегенеративных и/или психиатрических расстройств, которые неодинаково эффективны для всех пациентов. Поэтому все еще существует потребность в альтернативных способах лечения.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является предоставление соединений, которые являются селективными ингибиторами ΡϋΕΙΟΑ фермента.
Дополнительной задачей настоящего изобретения является предоставление соединений, которые обладают такой активностью и которые обладают повышенной растворимостью, метаболической стабильностью и/или биологической доступностью по сравнению с соединениями предшествующего уровня.
Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление эффективного лечения, в частности длительного лечения пациента, которым является человек, без побочных эффектов, обычно наблюдаемых у применяемых в настоящее время терапевтических средств для лечения неврологических и психиатрических расстройств.
Другие задачи настоящего изобретения станут понятными из настоящего описания.
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где НЕТ представляет собой гетероароматическую группу формулы II, содержащую от 2 до 4 атомов азота
и где Υ может представлять собой N или СН;
Ζ может представлять собой N или С; и
-3 018880
НЕТ может быть необязательно замещен вплоть до тремя заместителями К7, К8 и К9, независимо выбранными из Н; С1-Сб-алкила, такого как Ме; галогена, такого как хлор и бром; циано; галоген(С1С6)алкила, такого как трифторметил; арила, такого как фенил; алкокси, предпочтительно С1-С6-алкокси, такого как метокси, диметокси, этокси, метоксиэтокси и этоксиметокси, и С1 -С6-гидроксиалкила, такого как СН2СН2ОН;
* означает точку присоединения;
-Ь- представляет собой линкер, выбранный из -8-СН2-, -СН2-8-, -СН2-СН2- или -СН=СН-;
К1 выбран из Н; С1-С6-алкила, такого как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, изобутил; С1-С6алкил(С3-С8)циклоалкила, такого как циклопропилметил; С1-С6-гидроксиалкила, такого как гидроксиэтил; СН2СЫ; СН2С(О)ЫН2; С1-С6-арилалкила, такого как бензил и 4-хлорбензил; и С1-С6алкилгетероциклоалкила, такого как тетрагидропиран-4-илметил и 2-морфолин-4-илэтил;
К2-К6, каждый независимо, выбраны из Н; С1-С6-алкокси, такого как метокси; и галогена, такого как хлор или фтор;
и их таутомерам, фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и полиморфным формам при условии, что соединением не является 2-(5-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-1Нбензимидазол и 2-(5-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-1Н-бензимидазол.
В конкретном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I в форме единственного таутомера или полиморфа.
В отдельных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I выбрано из конкретных соединений, раскрытых в экспериментальной части данного описания.
Изобретение также относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для применения в качестве лекарственного средства.
В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Изобретение также относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения нейродегенеративного или психиатрического расстройства.
Кроме того, в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего нейродегенеративным расстройством, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего психиатрическим расстройством, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего наркотической зависимостью, такой как хронический алкоголизм, амфетаминовая, кокаиновая или опиатная наркомания.
Подробное описание изобретения
Термины гало и галоген, когда используются в контексте настоящего изобретения, являются взаимозаменяемыми и относятся к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин С1-С6-алкил относится к насыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему от одного до шести атомов углерода включительно. Примеры таких групп включают, но не ограничиваясь ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил и нгексил. Выражение С1-С6-гидроксиалкил относится к С1-С6-алкильной группе, как определено выше, которая замещена одной гидроксильной группой. Термин галоген(С1-С6)алкил относится к С1-С6алкильной группе, как определено выше, которая замещена и содержит в качестве заместителей до трех атомов галогена, например к трифторметильной группе.
Выражение С1-С6-алкокси относится к насыщенной алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до одного до шести атомов углерода включительно, с открытой валентностью на кислороде. Примеры таких групп включают, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, нбутокси, 2-метилпентокси и н-гексилокси.
Термин С3-С8-циклоалкил обычно относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу или циклооктилу. Выражение С1-С6-алкил(С3-С8)циклоалкил относится к С3С8-циклоалкилу, как определено выше, который замещен С1-С6-алкилом с прямой или разветвленной цепью. Примеры таких групп включают, но не ограничиваясь ими, циклопропилметил.
Термин гетероциклоалкил относится к четырех-восьмичленному кольцу, содержащему атомы углерода и от одного до трех атомов Ν, О или 8, при условии, что 4-8-членное кольцо не содержит соседних атомов О или соседних атомов 8. Открытая валентность находится на гетероатоме или на атоме углерода. Примеры таких групп включают, но не ограничиваясь ими, азетидинил, оксетанил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и [1,4]диазепанил. Термин гидроксигетероциклоалкил относится к гетероциклоалкилу, как определено выше, который замещен одной гидроксильной группой. Термин С1-С6алкилгетероциклоалкил относится к гетероциклоалкильной группе, как определено выше, которая замещена С1-С6-алкильной группой. Примеры таких групп включают, но не ограничиваясь ими, тетрагид
- 4 018880 ропиран-4-илметил и 2-морфолин-4-илэтил.
Термин арил относится к фенильному кольцу, необязательно замещенному галогеном, С1-С6алкилом, С1-С6-алкокси или галоген(С1-С6)алкилом, как определено выше. Примеры таких групп включают, но не ограничиваясь ими, фенил и 4-хлорфенил.
Термин С1-С6-арилалкил относится к арилу, как определено выше, который замещен С1-С6алкилом с прямой или разветвленной цепью. Примеры таких групп включают, но не ограничиваясь ими, бензил и 4-хлорбензил.
Дополнительно, настоящее изобретение также относится к некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, которые описаны ниже.
В одном варианте осуществления изобретения группа НЕТ представляет собой гетероароматическую группу формулы II, содержащую 2 атома азота. В другом варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой гетероароматическую группу формулы II, содержащую 3 атома азота. В еще одном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой гетероароматическую группу формулы II, содержащую 4 атома азота.
Группа НЕТ предпочтительно выбрана из представленных ниже гетероароматических групп, где * означает точку присоединения:
В еще одном варианте осуществления изобретения гетероароматическая группа НЕТ замещена одним заместителем К7, выбранным из Н; С1-С6-алкила, такого как метил; галогена, такого как хлор или бром; циано; галоген(С1-С6)алкила, такого как трифторметил; арила, такого как фенил; и С1-С6гидроксиалкила, такого как СН2СН2ОН. В еще одном варианте осуществления изобретения группа НЕТ замещена двумя заместителями К7 и К8, независимо выбранными из Н; С1-С6-алкила, такого как метил; галогена, такого как хлор или бром; циано; галоген(С1-С6)алкила, такого как трифторметил; арила, такого как фенил; и С1-С6-гидроксиалкила, такого как СН2СН2ОН. В еще одном варианте осуществления изобретения группа НЕТ замещена тремя заместителями К7, К8 и К9, независимо выбранными из Н; С1-С6алкила, такого как метил; галогена, такого как хлор или бром; циано; галоген(С1-С6)алкила, такого как трифторметил; арила, такого как фенил; и С1-С6-гидроксиалкила, такого как СН2СН2ОН.
В конкретном варианте осуществления изобретения К7, К8 и К9 представляют собой водород. В другом варианте осуществления изобретения по меньшей мере один из К7, К8 и К9 представляет собой С1-С6алкил, такой как метил. В еще одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один из К7, К8 и К9 представляет собой галоген, такой как хлор или бром.
Конкретные варианты осуществления соединения, для которых получен радикал НЕТ, представлены ниже.
В конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой имидазо[1,2а]пиримидин. В другом конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин. В третьем конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой имидазо[1,2-а]пиридин. В четвертом конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой имидазо[4,5-Ъ]пиримидин. В пятом конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой пиразоло[1,5-а]пиридин. В шестом конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин. В седьмом конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин. В восьмом конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-карбонитрил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 1-метил-1Н-бензимидазол. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 1-фенил-1Н-бензимидазол. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 2-(6-хлорбензимидазол-1-ил)этанол. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 5-хлор-имидазо[1,2-а]пиридин. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 5-метилимидазо[1,2а]пиридин. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 5трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 6-бром-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 6-бром-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5
- 5 018880
а]пиридин. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 6хлор-8-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 8-метилимидазо[1,2-а]пиридин. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой имидазо[1,2а]пиридин-7-карбонитрил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин.
Обычно НЕТ представляет собой 5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин или [1,2,4]триазоло[1,5с]пиримидин или [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин.
В еще одном варианте осуществления изобретения -Ь- представляет собой -§-СН2-. В еще одном варианте осуществления изобретения -Ь- представляет собой -СН2-§-. В еще одном варианте осуществления изобретения -Ь- представляет собой -СН2-СН2-. В еще одном варианте осуществления изобретения -Ь- представляет собой -СН=СН-.
В еще одном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой Н. В другом варианте осуществления изобретения В1 представляет собой С1-С6-алкил с прямой или разветвленной цепью. В еще одном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой С1-С6-гидроксиалкил. В еще одном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой С1-С6-алкил(С3-С8)циклоалкил. В еще одном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой С1-С6-алкилгетероциклоалкил. В еще одном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой С1-С6-арилалкил. В еще одном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой СН2СЫ. В еще одном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой СН2С(О)ИН2.
В конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой метил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой этил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой 1-пропил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой 2-пропил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой изобутил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой гидроксиэтил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой циклопропилметил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой тетрагидропиран-4-илметил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой 2-морфолин-4-илэтил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой бензил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой 4-хлорбензил. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой СН2СЫ. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения В1 представляет собой СН2С(О)НН2.
В одном варианте осуществления изобретения В2, В3, В4, В5 и В6 представляют собой водород. В другом варианте осуществления изобретения по меньшей мере один из В2, В3, В4, В5 и В6 представляет собой С1-С6-алкокси, такой как метокси. В еще одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один из В2, В3, В4, В5 и В6 представляет собой галоген, такой как хлор или фтор.
В одном варианте осуществления изобретения В2 представляет собой водород. В другом варианте осуществления изобретения В2 представляет собой С1-С6-алкокси, такой как метокси. В еще одном варианте осуществления изобретения В2 представляет собой галоген, такой как хлор или фтор.
В одном варианте осуществления изобретения В3 представляет собой водород. В другом варианте осуществления изобретения В3 представляет собой С1-С6-алкокси, такой как метокси. В еще одном варианте осуществления изобретения В3 представляет собой галоген, такой как хлор или фтор.
В одном варианте осуществления изобретения В4 представляет собой водород. В другом варианте осуществления изобретения В4 представляет собой С1-С6-алкокси, такой как метокси. В еще одном варианте осуществления изобретения В4 представляет собой галоген, такой как хлор или фтор.
В одном варианте осуществления изобретения В5 представляет собой водород. В другом варианте осуществления изобретения В5 представляет собой С1-С6-алкокси, такой как метокси. В дополнительном варианте осуществления изобретения В5 представляет собой галоген, такой как хлор или фтор.
В одном варианте осуществления изобретения В6 представляет собой водород. В другом варианте осуществления изобретения В6 представляет собой С1-С6-алкокси, такой как метокси. В еще одном варианте осуществления изобретения В6 представляет собой галоген, такой как хлор или фтор.
Следует понимать, что различные аспекты, варианты осуществления, реализации и отличительные признаки изобретения, приведенные в данном описании, могут быть заявлены отдельно или в любой комбинации, как показано в приведенных ниже примерах, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.
В конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ представляет собой 5,7диметилимидазо[1,2-а]пиримидин; -Ь- представляет собой -8-СН2- или -СН2-§-; В1 выбран из водорода, метила, 1-пропила, изобутила, циклопропилметила, бензила и 2-морфолин-4-илэтила; и В2-В6 все представляют собой водород.
- 6 018880
В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения НЕТ выбран из 5,7диметилимидазо[1,2-а]пиримидина, 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, 5-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридина, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и 6хлор-8-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; -Ь- выбран из -8-СН2-, СН2-8- и -СН2СН2-; К1 выбран из водорода, метила, этила, 2-пропила, СН2СЫ и тетрагидропиран-4-илметила; К2-К6 представляют собой водород.
В отдельных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I выбрано из перечисленных ниже соединений в форме свободного основания, одного или нескольких таутомеров или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В табл. 1 приведен перечень соединений настоящего изобретения и соответствующих значений 1С50, определенных в соответствии с методиками, описанными в разделе Биологическое испытание ингибирования ΡΌΕ10Ά. Каждое из указанных соединений составляет отдельный вариант осуществления настоящего изобретения:
Таблица 1
Соединения настоящего и :ния и значения 1С50
Соединение 1С50 (нМ)
5,7-Диметил-2-[1-(3-метилбутил)-4-фенил-1Нимидазол-2-илсульфанилметил]имидазо[1,2-а]пиримидин 5,4
5,7-Диметил~2-(4-фенил-1-пропил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин 9,1
2-(1-Циклопропилметил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илсульфанилметил)-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин 12
5,7-Диметил-2-((1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2илтио)метил)имидазо[1,2-а]пиримидин 20
5,7-Диметил~2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил-1Н- имидазол-2-илсульфанилметил]имидазо[1,2-а]пиримидин 22
5,7-Диметил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илсульфанилметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 26
2-(1-Циклопропилметил-4-фенил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин 34
2-(1-Бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин 48
[2-(5,7-Диметилимидазо[1,2-а]пиримидин-2- илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-2-ил]ацетонитрил 52
5,7-Диметил-2-[4-фенил-1-(тетрагидропиран-4илметил)-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил]имидазо[1,2а]пиримидин 59
5,7-Диметил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 61
5,7-Диметил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 64
- 7 018880
5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин ил)этил]имидазо[1,2-а]пиридин
2-(1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2 илсульфанилметил)-5-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин
2-(1-Этил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-
5,7-Диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- [2-(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2 илсульфанилметил)-4-фенилимидазол-1-ил]ацетонитрил
2-(1-Изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5
а]пиридин
2-(1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2 илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
2- (1-Бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2 илсульфанилметил)-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин
2-(4-Фенил-1Н-имидазол-2 илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
6-Хлор-8-метил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2 илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин транс-5,7-Диметил-2-[(Е)-2-(1-метил-4-фенил-1Н имидазол-2-ил)винил]имидазо[1,2-а]пиримидин
2-(1-Изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил)-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин
2-[4-(3-фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2 илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5
а]пиридин
2-(1-Этил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-
5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин
2-(5,7-Диметилимимидазо[1,2-а]пиримидин-2 илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-1-иламин
5,7-(Диметил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2 илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин
2-[4-(З-Метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2 илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5
а]пиридин
- 8 018880
7-Метил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 170
2-[4-(З-Хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин 180
2-[4-(4-Фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин 180
2-[2-(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2- илсульфанилметил)-4-фенилимидазол-1-ил]ацетамид 210
2-[4-(З-Метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2- илсульфанилметил]-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин 210
5-Хлор-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин 220
8-Метил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин 230
2-[4-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин 240
2-[4-(2-Хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин 250
2-[2-(5,7-Диметилимидазо[1,2-а]пиримидин-2- илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-1-ил]ацетамид 250
2-(1-Этил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 260
2-(1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илметилсульфанил)-1-фенил-1Н-бензимидазол 330
2-[4-(2-Метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин 330
2-(1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбонитрил 360
2-(1-Изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илметилсульфанил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 380
- 9 018880
а]пиридин
2-илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
2-[1-(4-Хлорбензил)-4-фенил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5б-Бром-5,7-диметил-2~(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол2- [4- (З-Фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
2-(1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил)пиразоло[1,5-а]пиридин
5-Метил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин
- [ 4 - (4-Фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
2-(1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил)-1-фенил-1Н-бензимидазол
2-[4-(З-Хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
2- (6-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-1-иламин
2-(1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
6-Хлор-8-метил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин
2-[4- (4-Хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил]-5,7-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин
6-Бром-7-метил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
2- (1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
2-[2-(1-Амино-4-фенил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил)-6-хлорбензимидазол-1-ил]этанол
2-(Имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметилсульфанил)-4фенилимидазол-1-иламин
1200
1500
1500
1500
- 10 018880
2-(1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин 1500
2-(1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6карбонитрил 1600
2-[4-(4-Метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин 1600
1-Метил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илметилсульфанил)-1Н-бензимидазол 1800
2-(1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиримидин 2900
8-Метил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин 370
2-[1-(4-Хлорбензил)-4-фенил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил]-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин 470
4-(2-(2-( (8-Хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2- ил)метилтио)-4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)этил)морфолин 17
8-Метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 12
8-Метил-2-{2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил-1Н- имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 8,1
5-Метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 14
5-Метил-2-[2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил-ΙΗимид аз о л- 2 -ил ] этил} [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 8,1
4-(2-(2-( (5-Хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2- ил)метилтио)-4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)этил)морфолин 33
5,7-Диметил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 17
4-(2-(2-(2-(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиридин-2-ил)этил)-4-фенил-1Н-имидазол-1- ил)этил)морфолин 6
б,8-Диметил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 19
- 11 018880
5,7-Диметил-2-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 15
5,7-Диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 12
2-(2-(1-Этил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил)-5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 36
5,7-Диметил-2-(2-(4-фенил-1-пропил-1Н-имидазол-2- ил)этил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 26
5,7-Диметил-2-[2-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 5,3
5,7-Диметил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2- илсульфанилметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 24
5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 0,32
5,7-Диметил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 25
5-Метил-2-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 2,8
2-(1-Изобутил-4-фенил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин 4,2
5,7-Диметил-2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил-1Нимидазол-2-илсульфанилметил][1,2,4]триазоло[1,5- а]пиримидин 5
5-Метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил]-7-морфолин-4-ил[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиримидин 6, 9
2-[2-(1-Изобутил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-5метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 1,6
2-[2-(1-Изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]- 5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 23
1-Метил-З-(2-{2-[2-(5-метил[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиридин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1- ил}этил)имидазолидин-2-он 2,8
- 12 018880
5-Метил-2-{2-[4-фенил-1-(3-пиперидин-1-илпропил)- 1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 25
Диизопропил (2-{2-[2-(5-метил[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиридин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}этил)амин 7,3
8-Метокси-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илсульфанилметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 40
1-{2-[2-(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиримидин-2-илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-1- ил]этил}-З-метилимидазолидин-2-он 25
5,б,7-Триметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол- 2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 15
5-Метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил]-7-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 2,8
5-Метил-2-{2-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-ΙΗимидазол- 2 -ил ] этил} [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 1,3
2-[4-(З-Метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил]-5,б-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин 80
5-Этил-2- (1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- илсульфанилметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 7,5
5,7-Диметил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 120
5,7-Диметил-2-{2-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин 2,7
2-[2-(1-Изобутил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]- 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 1,3
2-[2-(1-Изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]- 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 3,4
1-(2 — {2 —[2 - (5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}этил)-3- метилимидазолидин 4,4
(2-{2-[2-(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1- ил}этил)диизопропиламин 8,7
- 13 018880
5,7-Диметил-2-{2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил- 1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 1,4
5,7-Диметил-2-[2-(4-фенил-1-пропил-1Н-имидазол-2- ил)этил] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 0, 69
1-{2-[2-(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}пропан-2ол 13
(3)-1-{2-[2-(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}пропан-2ол 5,5
8-Метокси-5-метил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 2,5
(К)-1-{2-[2-(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}пропан-2- ол 11
8-Фтор-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 120
1-{2-[2-(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}-2- метилпропан-2-ол 29
8-Этил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол- 2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 1,1
5-Метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 3, 6
5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин 1,8
7-Метокси-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 160
7-Изопропил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 4,8
2-{2-[4- (2,4-Дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2- ил]этил}-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 79
7-Метокси-5,8-диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин 29
5,8-Диметил-2-[2-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин 7,2
2-{2-[4-(2-Метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2- ил]этил}-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 32
{5-Метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}метанол 15
8-Этил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол- 2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 0, 93
5,8-Диметокси-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 33
В особом варианте осуществления настоящего изобретения значение 1С50 соединений настоящего изобретения составляет менее 50 нМ, например находится в интервале 0,2-20 нМ, конкретно в интервале 0,2-10 нМ, еще более конкретно в интервале 0,2-5 нМ или в интервале 0,2-1 нМ.
Выбранные соединения были тестированы на их способность к обратному изменению индуцированной фенилциклидином (РСР) гиперактивности.
Результаты экспериментов показали, что соединения настоящего изобретения, тестированные в опытах ίη νίνο, являются активными соединениями, которые обращают индуцированную РСР гиперактивность, значения которой, выраженные в %, представлены в табл. 2.
- 14 018880
Таблица 2
Обращение РСР-индуцированной гиперактивности
Соединение % обращения РСРиндуцирова иной гиперактив ности
8-Метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол- 2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 69
5-Метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол- 66
2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
5,7-Диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н- 84
имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-
а]пиримидин
5,7-Диметил-2-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2- 38
ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н- 67
имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
5-Метил-2-[2-(1-метил~4-фенил-1Н-имидазол- 17
2-ил)этил]-7-морфолин-4-ил[1,2,4]триазоло[1,5-
а]пиримидин
Диизопропил(2-{2-[2-(5- 27
метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-4-
фенилимидазол-1-ил}этил)амин
8-Метокси-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2- 26
илсульфанилметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
5,6,7-Триметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н- 14
имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-
а]пиримидин
2-[4-(З-Метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол- 36
2-илметилсульфанил]-5,7-
диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
(2-{2-[2-(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5- 14
а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-
ил)этил)диизопропиламин
5,7-Диметил-2-[2-(4-фенил-1-пропил-1Н- 3
имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-
а]пиримидин
1-{2-[2-(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5- 15
а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-
ил}пропан-2-ол
8-Метокси-5-метил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н- 57
имидазол-2-ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
1-{2-[2-(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5- 33
а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}-2-
метилпропан-2-ол
- 15 018880
8-Этил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил] [1,2,4]триазоло [1,5а]пиримидин 85
5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н- имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин 99
7-Изопропил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил- 1Н-имидазол-2-ил)этил] [1,2,4]триазоло [1,5 — а]пиримидин 30
7-Метокси-5,8-диметил-2-[2-(1-метил-4фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] [1,2,4]триазоло [1,5с]пиримидин 41
5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил] [1,2,4]триазоло[1,5с]пиримидин 96
8-Этил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н- имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 31
Фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение включает также соли соединений, как правило, фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Кислотноаддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также соли органических кислот.
Конкретные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную и т.п. кислоты. Конкретные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пирусиновую, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памоиновую, бис-метиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспаргиновую, стеариновую, мальмитиновую, ΕΌΤΑ, гликолевую, п-аминобензойную, глютаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллинуксусные кислоты, а также 8галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин и т.п. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислотно-аддитивных солей включают фармацевтически приемлемые соли, приведенные в публикации Вегде, 8.Μ. е! а1., I. ΡΙκιπιι. 8с1. 1977, 66, 2, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Обычно сольватированные формы рассматриваются как эквивалент несольватированным формам для целей настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного из конкретных соединений, раскрытых в экспериментальной части данного описания, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться сами по себе или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами в разовой или множественных дозах. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться в препарат с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными адъювантами и эксципиентами в соответствии со стандартными методиками, такими как описано, например, в Веттд1оп: ТЬе 8с1епсе и Ρ^асί^се оГ ΡЬа^тасу, 19!Ь Εб^ί^οη, Оеппаго, Ε6., Μаск ΡиЬ1^кЬ^ηд Со., Εакίοη, ΡΑ, 1995.
Фармацевтические композиции могут быть специфически разработаны для введения любым подходящим способом введения, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (включая трансбуккальный и подъязычный), чрескожный, интрацистернальный, интраперитонеальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный) способы введения. Очевидно, что способ введения будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, природы состояния, подлежащего лечению, и активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые дозированные фор
- 16 018880 мы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы. Когда это приемлемо, композиции могут быть получены с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, или они могут быть получены для обеспечения контролируемого высвобождения активного ингредиента, такого как постепенное или длительное высвобождение, в соответствии со способами, известными в данной области техники. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии для инъекции, а также стерильные порошки, предназначенные для получения стерильных растворов или дисперсий для инъекции перед применением. Другие подходящие формы для введения включают, но не ограничиваясь ими, суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, формы, вводимые при вдыхании, дермальные пластыри и импланты.
Конкретные дозировки для перорального введения находятся в интервале примерно от 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела в день. Конкретные дозировки для перорального введения также находятся в интервале примерно от 0,01 до примерно 50 кг/кг массы тела в день. Конкретные дозировки для перорального введения также находятся в интервале примерно от 0,05 до примерно 10 мг/мг массы тела в день. Дозировки для перорального введения обычно вводятся в одной или нескольких дозах, обычно от одного до трех доз в день. Конкретная доза будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы тела и общего состояния субъекта, подлежащего лечению, природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и любых сопутствующих заболеваний, подлежащих лечению, а также других факторов, очевидных для специалиста данной области техники.
Препараты также могут быть представлены в единичной дозированной форме методами, известными специалисту данной области техники. Например, конкретная единичная дозированная форма для перорального введения может содержать примерно от 0,01 до примерно 1000 мг, примерно от 0,05 до примерно 500 мг или примерно от 0,5 до примерно 200 мг.
Для парентеральных способов введения, таких как внутривенное, интратекальное, внутримышечного и аналогичные способы введения, конкретные дозы составляют порядка половины дозы, применяемой для перорального введения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание терапевтически эффективного количества соединения формулы I и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. В варианте осуществления настоящего изобретения соединение, используемое в указанном выше способе, представляет собой одно из конкретных соединений, раскрытых в экспериментальной части данного описания.
Соединения настоящего изобретения обычно используются в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Одним из таких примеров является кислотно-аддитивная соль соединения, обладающая полезными свойствами свободного основания. Когда соединение формулы I содержит свободное основание, такие соли получают стандартным способом путем обработки раствора или суспензии свободного основания формулы I молярным эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Конкретные примеры подходящих органических и неорганических кислот определены выше.
Для парентерального введения могут использоваться растворы соединений формулы I в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если это необходимо, и жидкому разбавителю сначала придается изотоничность с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеарльного введения. Соединения формулы I могут быть легко введены в известную стерильную водную среду с использованием стандартных методик, известных специалисту данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают твердые инертные разбавители или эксципиенты, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, каолин, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновую кислоту и простые низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают, но не ограничиваясь ими, сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Аналогично, носитель или разбавитель может включать любой материал для замедленного высвобождения, известный в данной области, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, сам по себе или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, полученные объединением соединений формулы I и фармацевтически приемлемого носителя, затем легко вводятся в различные дозированные формы, подходящие для указанных способов введения. Препараты могут быть легко получены в единичной дозированной форме способами, известными в области фармации.
Препараты настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента и, необязательно, подходящий эксципиент. Кроме того, перорально доступные препараты могут быть представлены в форме порошка или гранул, раствора или
- 17 018880 суспензии в водной или неводной жидкости или эмульсии типа масло в воде или вода в масле.
Если для перорального введения используется твердый носитель, препарат может быть представлен в виде таблетки, введен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или в форме пеллета или он может быть представлен в форме лепешки или пастилки. Количество твердого носителя будет изменяться в широких пределах, но будет находиться в интервале примерно от 25 мг до примерно 1 г на единицу дозы. Если используется жидкий носитель, препарат может быть представлен в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекции, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены способами, традиционными для данной области техники. Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в стандартном аппарате для таблетирования с получением таблеток. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Могут использоваться любые другие адъюванты или добавки, обычно используемые для таких целей, такие как красители, вкусовые добавки, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Лечение расстройств.
Как указано выше, соединения формулы I являются ингибиторами фермента ΡΌΕ10Ά и как таковые могут применяться для лечения связанных с ним неврологических и психиатрических расстройств.
Таким образом, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, а также к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, для применения при лечении нейродегенеративного расстройства, психического расстройства или наркомании у млекопитающих, включая людей; где нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или деменцию, связанную с другими наркотическими веществами, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменцию, связанную со СПИДом; делирию; расстройство памяти; посттравматическое стрессовое расстройство; врожденное слабоумие; расстройство обучения, например расстройство обучения чтению, расстройство обучения математике или расстройство обучения письменному выражению мыслей; синдром дефицита внимания/гиперактивности; и возрастное снижение умственной деятельности; и где психиатрическое расстройство выбрано из группы, включающей шизофрению, например параноидального типа, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притуплёнными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, шизофрению кататонического, недефференцированного или резидуального типа; шизофрениформное расстройство; шизоаффективное расстройство, например бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, например психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими соединениями, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидного типа и расстройство личности шизоидного типа; и где наркотическая зависимость представляет собой хронический алкоголизм, амфитаминовую, кокаиновую или опиатную зависимость.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения заболеваний или состояний, для которых могут быть полезны соединения настоящего изобретения, где комбинации лекарственных средств являются более безопасными или более эффективными, чем любое одно лекарственное средство. Дополнительно, соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, которые лечат, предупреждают, контролируют, облегчают или снижают риск побочных эффектов или токсичности соединений настоящего изобретения. Следовательно, такие другие лекарственные средства могут вводиться традиционным способом и в традиционно используемом количестве, одновременно или последовательно с соединениями настоящего изобретения. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, которые содержат помимо соединений настоящего изобретения один или несколько других активных ингредиентов. Указанные комбинации могут вводиться как часть комбинированной единичной дозированной формы или в виде набора или в соответствии со схемой лечения, когда одно или несколько дополнительных лекарственных средств вводится(ятся) в отдельных дозированных формах как часть схемы лечения.
Настоящее изобретение предоставляет способ лечения млекопитающего, включая человека, страдающего нейродегенеративным расстройством, выбранным из расстройства познавательной способности или расстройства двигательной способности, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения нейродегенеративного расстройства или состояния у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I, эффективного для ингибирования ΡΌΕ10.
- 18 018880
Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения субъекта, страдающего психиатрическим расстройством, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Примеры психиатрических расстройств, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваясь ими, шизофрению, например параноидального типа, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притуплёнными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, шизофрению кататонического, недефференциированного или резидуального типа; шизофрениформное расстройство; шизоаффективное расстройство, например бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, например психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими соединениями, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидного типа; расстройство личности шизоидного типа; и невроз страха выбран из невроза страха панического типа; агорафобии; специфической фобии; социальной фобии; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; острого стрессового расстройства и генерализированного тревожного расстройства.
Было обнаружено, что соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут преимущественно вводиться в комбинации по меньшей мере с одним нейролептическим средством (которое может представлять собой конкретное или неконкретное нейролептическое средство) для обеспечения улучшенного лечения психиатрических расстройств, таких как шизофрения. Комбинации, применение и способы лечения согласно настоящему изобретению могут также обеспечивать преимущества в лечении тех пациентов, которые неадекватно реагируют на другие известные способы лечения или являются резистентными к ним.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, страдающего психиатрическим расстройством, таким как шизофрения, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I как такового или в виде комбинированной терапии вместе по меньшей мере с одним нейролептическим средством.
Термин нейролептическое средство, когда используется в данном описании, относится к лекарственным средствам, обладающим познавательным и поведенческим действием антипсихотических лекарственных средств, которые снижают спутанность сознания, бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение у пациентов с психозами. Нейролептические средства, известные в качестве основных транквилизаторов и антипсихотических лекарственных средств, включают также, но не ограничиваясь ими, конкретные антипсихотические лекарственные средства, такие как фентиазины, которые, в свою очередь, подразделяются на алифатические производные, пиперидины и пиперазины, тиоксантены (например, цисординол), бутирофеноны (например, галоперидол), дибензоксазепины (например, локсапин), дигидроиндолоны (например, молиндон), дифенилбутилпиперидины (например, пимозид) и неконкретные антипсихотичкские лекарственные средства, такие как бензизоксазолы (например, рисперидон), сертиндол, оланзапин, кветиапин, осанетант и зипрасидон.
Особенно предпочтительными нейролептическими средствами для применения согласно настоящему изобретению являются сертиндол, оланзапин, рисперидон, квитиапин, арипипразол, галоперидол, клозапин, зипрасидон и осанетант.
Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения субъекта, страдающего расстройством познавательной способности, указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Примеры расстройств познавательной способности, которые могут лечиться согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или деменцию, связанную с другими наркотическими веществами, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменцию, связанную со СПИДом; делирию; расстройство памяти; посттравматическое стрессовое расстройство; врожденное слабоумие; расстройство обучения, например, расстройство обучения чтению, расстройство обучения математике или расстройство обучения письменному выражению мыслей; синдром дефицита внимания/повышенной активности и возрастное снижение умственной деятельности.
Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения расстройства двигательной функции, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Примеры расстройств двигательной функции, которые могут лечиться согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, болезнь Хантингтона и дискинезию, связанную с терапевтическим лечением агонистами дофамина. Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения расстройства двигательной функции, выбранного из болезни Паркинсона и синдрома усталых ног, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения расстройства настроения, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Примеры расстройств настроения и эпизодов аномального настроения, которые могут лечиться согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, обширный эпизод депрессии слабого, среднего и тяжелого типа, эпизод маниакального или смешанного настроения, эпизод гипоманиакального настроения;
- 19 018880 эпизод депрессивного настроения с типичными отличительными признаками; эпизод депрессивного настроения с меланхолическими отличительными признаками; эпизод депрессивного настроения с кататоническими отличительными признаками; эпизод послеродового расстройства настроения; постинсультную депрессию; обширное депрессивное расстройство; дистимическое расстройство; незначительное депрессивное расстройство; предменструальное дисфоническое расстройство; постпсихотическое депрессивное расстройство при шизофрении; обширное депрессивное расстройство, наложенное на психическое расстройство, такое как бредовое расстройство или шизофрения; биполярное расстройство, например, биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, и циклотимическое расстройство. Следует представлять, что расстройство настроения является психиатрическим расстройством.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения наркотической зависимости, например хронического алкоголизма, амфетаминовой, кокаиновой или опиатной наркомании, у млекопитающего, включая человека, где указанный способ включает введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I, эффективного в лечении наркотической зависимости.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения наркотической зависимости, например хронического алкоголизма, амфетаминовой, кокаиновой или опиатной наркомании, у млекопитающего, включая человека, где указанный способ включает введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I, эффективного в ингибировании ΡΌΕ10.
Термин наркотическая зависимость, когда используется в данном описании, означает патологическую потребность в наркотическом средстве и обычно характеризуется мотивационными нарушениями психического равновесия, такими как компульсивные побуждения принимать желаемое наркотическое средство, и эпизодами страстного желания потребления наркотического средства.
Наркотическая зависимость является достаточно широко изучаемым патологическим состоянием. Расстройство зависимости включает прогрессирование расстройства от острого употребления наркотических средств до развития поведения изыскания наркотических средств, восприимчивости к рецидиву их приема и сниженной, замедленной способности реагировать на природно-полезные стимулы. Например, в монографии Οίαβηοδίίο аиб 81а118бса1 Мапиа1 οί Меи1а1 ЭЦогбега определены три стадии зависимости: увлечение/антиципация, пьянство/интоксикация и абстиненция/негативная эмоциональная реакция. Эти стадии характеризуются, соответственно, повсеместной постоянной сильной потребностью употребления и озабоченностью в получении вещества; использованием большего количества вещества, чем это необходимо для ощущения эффектов интоксикации; и ощущение симптомов толерантности и абстиненции, а также снижение мотивации к нормальной жизнедеятельности.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ лечения расстройства, включающего в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной способности, у млекопитающего, включая человека, где указанный способ включает введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I, эффективного в лечении указанного расстройства.
Другими расстройствами, которые могут быть подвергнуты лечению согласно настоящему изобретению, являются обсессивно-компульсивные расстройства, синдром Тауретта и другие такие расстройства.
Термин нейродегенеративное расстройство или состояние, когда используется в данном описании и если не указано иное, относится к расстройству или состоянию, которое вызвано дисфункцией и/или гибелью нейронов центральной нервной системы. Лечению указанных расстройств и состояний может способствовать введение средства, которое предупреждает дисфункцию или гибель нейронов при риске таких расстройств или состояний и/или повышает функцию поврежденных или здоровых нейронов таким образом, что компенсирует потерю функции, вызванную дисфункцией или гибелью нейронов повышенного риска. Термин нейротрофическое средство, когда используется в данном описании, относится к веществу или средству, которое обладает некоторыми из указанных свойств или всеми указанными свойствами.
Примеры нейродегенеративных расстройств и состояний, которые могут лечиться согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона; деменцию, например деменцию при болезни Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, деменцию, связанную со СПИДом, лобно-височную деменцию; нейродегенерацию, связанную с травмой мозга; нейродегенерацию, связанную с инсультом; нейродегенерацию, связанную с церебральным инфарктом; нейродегенерацию, вызванную гипогликемией; нейродегенерацию, связанную с эпилептическим припадком; нейродегенерацию, связанную с отравлением нейротоксинами; и мультисистемную атрофию.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в нейродегенеративное расстройство или состояние вовлечена нейродегенерация стриарных средних шипиковых нейронов у млекопитающих, включая человека.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения нейродегенеративной расстройство или состояние представляет собой болезнь Хантингтона.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения субъекта для снижения содержания жира в организме, для снижения массы тела или лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (ΝΓΟΌΜ), метаболического синдрома или толерантности к глюкозе, включающему вве- 20 018880 дение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения субъектом является человек, который имеет избыточный вес или страдает ожирением, и антагонист вводится перорально. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает введение субъекту второго терапевтического средства, предпочтительно лекарственного средства для лечения ожирения, например, римонабанта, орлистата, сибутрамина, бромокриптина, эфедрина, лептина, псевдоэфедрина, пептида ΥΥ3-36 или их аналогов.
Термин ''метаболический синдром”, когда используется в данном описании, относится к констелляции состояний, которые приводят к высокому риску возникновения у людей заболевания коронарной артерии. Такие состояния включают диабет 2 типа, ожирение, высокое кровяное давление и плохой липидный профиль с повышенным содержанием ΕΌΕ (плохого”) холестерина, низким содержание ΗΌΕ (хорошего”) холестерина и повышенным содержанием триглицеридов. Все такие состояния связаны с высокими уровнями содержания инсулина в крови. Основным нарушением при метаболическом синдроме является инсулинорезистентность в жировой ткани и мышце.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, цитированные в данном описании, включены в данное описание посредством ссылки во всей их полноте и в той же степени, как если бы каждая публикация была отдельно указана как введенная в описание посредством ссылки и внесена в описание во всей полноте (в максимальной степени, разрешенной законом).
Заголовки и подзаголовки используются в данном описании только для удобства и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.
Применение любого примера или всех примеров или выражений, указывающих на примеры (включая например” и такой как”), в настоящем описании предназначено только для более полного освещения настоящего изобретения, но не для ограничения объема изобретения, если не указано иное.
Цитирование и введение патентных документов выполнено только для удобства и не отражает какой бы то ни было оценки обоснованности, патентоспособности и/или обладание исковой силой указан ных патентных документов.
Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объектов, указанных в прилагаемой формуле изобретения, насколько это разрешено законом.
Экспериментальная часть.
Получение соединений настоящего изобретения
Соединения общей формулы I настоящего изобретения могут быть получены согласно приведенным ниже схемам реакций. Если не указано иное, на схемах реакций и последующих обсуждениях НЕТ, ВЗ-К9, -Е-, Ζ и Υ являются такими, как определено выше.
Соединения формулы I, где Ш- представляет собой -8-СН2-, могут быть получены связыванием нуклеофила формулы III или Ша с электрофилом формулы IV, где X представляет собой удаляемую группу, например С1, Вг, I, метансульфонил, 4-толуолсульфонил, как показано на схеме 1. При взаимодействии соединения Ша с соединением IV алкилирование атома серы в соединении Ша под действием соединения IV и закрытие кольца с образованием триазольного кольца происходят в одних и тех же условиях в соответствии с методикой проведения процесса в одном реакторе.
I
IV
-21 018880
Данную реакцию обычно проводят в растворителе, таком как 1 -пропанол, толуол, ДМФА или ацетонитрил, необязательно в присутствии карбонатного основания, такого как карбонат калия, или третичного аминного основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΆ), при температуре в интервале примерно от 0 до примерно 200°С, необязательно в закрытом реакторе под давлением. Другие подходящие растворители включают бензол, хлороформ, диоксан, этилацетат, 2-пропанол и ксилол. Альтернативно, могут использоваться смеси растворителей, такие как смесь толуол/2-пропанол.
Соединения формулы ΙΙΙ являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены как описано в литературе (см., например, Вго^п е! а1. Лиз!. I. СНет. 1978, 31, 397-404; Уи!11оу е! а1. КЫт. Ое!ег. 8оебт. 1988, 799-804; Ш1Ое е! а1. Вюогд. Меб СНет. Ее!!. 1995, 5, 167-172; КкШш е! а1. Е Когеап СНет. 8ос. 2005, 49, 288-291). Соединения формулы 111а могут быть получены, как описано в ШО 96/01826, из соответствующих 1,2-диаминопиридинов путем взаимодействия тиокарбонилдиимидазола в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при подходящей температуре, такой как комнатная температура или 40°С. Необходимый 1,2-диаминопиридин может быть легко получен из соответствующих коммерчески доступных 2-аминопиридинов путем взаимодействия с подходящим реагентом Νаминирования, таким как О-(мезитилсульфонил)гидроксиламин, в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при подходящей температуре, такой как 0°С или комнатная температура (см. ШО 96/01826).
2-Галогенметил-4-(арил)-1Н-имидазолы формулы IV могут быть получены галогенированием соответствующих 2-гидроксиметил-4-(арил)-1Н-имидазолов с использованием подходящего реагента, например тионилхлорида, трихлорида фосфора или трибромида фосфора, необязательно с использованием подходящего растворителя, такого как дихлорметан, и методов, хорошо известных специалистам данной области. Необходимые 2-гидроксиметил-4-(арил)-1Н-имидазолы могут быть получены способами, известными в данной области (см., например, Мадбо1еп, Ρ.; Vа8е11а, А. Не1у. СН1ш. Ас!а 2005, 88, 24542469; 8оп§, Ζ. е! а1. Е Огд. СНет. 1999, 64, 1859-1867).
Соединения формулы I, где -Ь- представляет собой -СН2-8-, могут быть получены связыванием нуклеофила формулы X с электрофилом формулы VI, как показано на схеме 2.
Схема 2
Данную реакцию обычно проводят в растворителе, таком как 1-пропанол, толуол, ДМФА или ацетонитрил, необязательно в присутствии карбонатного основания, такого как карбонат калия, или третичного аминного основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΑ), при температуре в интервале примерно от 0 до примерно 200°С, необязательно в закрытом реакторе под давлением. Другие подходящие растворители включают бензол, хлороформ, диоксан, этилацетат, 2-пропанол и ксилол.
Альтернативно, могут использоваться смеси растворителей, такие как смесь толуол/2-пропанол.
Некоторые электрофилы формулы VI являются коммерчески доступными, и многие другие являются известными соединениями (см., например, ΙΡ 591762779). Электрофил VI, где X представляет собой удаляемую группу, например С1, Вг, I, метансульфонил, 4-толуолсульфонил, также может быть получен преобразованием группы первичного спирта соединений формулы V в указанную удаляемую группу способами, известными специалистам данной области. Указанные способы могут быть выбраны, например, из взаимодействия соединений формулы V с тионилхлоридом, трихлоридом фосфора, трибромидом фосфора, метансульфонилхлоридом или 4-толуолсульфонилхлоридом, необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин. Альтернативно, электрофилы формулы VI могут быть получены взаимодействием коммерчески доступных ароматических аминов формулы VII с 1,3-дигалогенацетонами формулы IX, например 1,3-дихлорацетоном, в подходящем растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан или этанол, при подходящей температуре, такой как комнатная температура или температура кипения с обратным холодильником. Некоторые электрофилы формулы V являются коммерчески доступными, и многие другие являются известными соединениями (см., например, ТзисЫуа, Т.; 8азН1ба, Н. Е СНет. 8ос., СНет. Соттип.1980, 1109-1110; ТзисЫуа, Т.; 8азН1ба, Н.; Ко
- 22 018880 позййа, А. СЬет. РЬагт. Ви11. 1983, 31, 4568-4572). Альтернативно, спирты формулы V могут быть получены путем взаимодействия коммерчески доступных ароматических аминов формулы VII с подходящим реагентом Ν-аминирования, таким как О-(мезитилсульфонил)гидроксиламин, в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при подходящей температуре, такой как 0°С или комнатная температура (см. ШО 96/01826), с получением соединений формулы VIII. Указанные соединения формулы VIII могут быть преобразованы в соединения формулы V путем взаимодействия с метилгликолятом с последующим восстановлением метилового эфира до нужного спирта с использованием подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, с использованием способов, известных специалистам данной области.
Соединения формулы X являются либо коммерчески доступными соединениями, либо могут быть получены, как описано в литературе (см., например, К)еШп, О.; 8апЙ81гош, 1. Ае1а СЬет. 8еапй. 1969, 23, 2879-2887; ЬаиГег, 8.А. е! а1. 8уп1йеы8, 2008, 253-266).
Соединения формулы I, где К1 не является водородом, могут быть получены алкилированием соединений формулы I, где К1 представляет собой водород, алкилгалогенидом формулы XI, как показано на схеме 3.
Схема 3
(где П1 = Н)
Данную реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как карбонатное основание, например карбонат калия, или третичного аминного основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина (ГЛРЕА), при температуре в интервале примерно от 0 до примерно 100°С.
Соединения формулы I, где -Ь- представляет собой -СН=СН- или -СН2-СН2-, могут быть получены в соответствии с последовательностью реакций, представленной на схеме 4.
Схема 4
В частности, соединения формулы I, где -Ь- представляет собой -СН2-СН2-, могут быть получены восстановлением алкена формулы I, где -Ь- представляет собой -СН=СН-, путем гидрирования с использованием катализатора переходного металла, такого как металлический палладий, с источником водорода, таким как газообразный водород, гидрокарбоната аммония или циклогексадиена. Указанные алкены формулы I, где -Ь- представляет собой -СН=СН-, могут быть получены реакцией Виттига между солью фосфония формулы XII и альдегидом формулы XIII в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии подходящего основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Соль фосфония формулы XII является легко доступным соединением, которое может быть получено путем взаимодействия соединений формулы VI (см. схему 2 выше) с трифенилфосфином способами, известными специалистам данной области. Альдегиды формулы XIII могут быть легко получены окислением спиртов формулы V (см. схему 2 выше) способами, известными специалистам данной области, например, путем взаимодействия спиртов формулы V с подходящим окислителем, таким как периодинан Десса-Мартина, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан.
Изобретение, раскрытое в данном описании, дополнительно проиллюстрировано приведенными ниже примерами, которые, тем не менее, не являются примерами, ограничивающими объем настоящего
- 23 018880 изобретения.
Общие способы.
Данные анализа ЖХ-МС получают с использованием одного из следующих способов.
Способ А.
Используют аппарат РЕ 8с1ех ΑΡΙ 150ЕХ, снабженный фотоионизацией атмосферного давления, и ЖХ-систему 8Ытайхи ЕС-8А/8ЕС-10А. Колонка: 4,6x30 мм ^а1егз 8ушше1гу С18 с размером частиц 3,5 мкм; температура колонки: 60°С; система растворителей: А=вода/трифторуксусная кислота (100:0,05), В=вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,035); элюирование с линейным градиентом: А:В=от 90:10 до 0:100 в течение 2,4 мин при объемной скорости истечения 3,3 мл/мин.
Способ В.
Используют ЖХ-МС систему Ап Адйеп! 1100 с масс-детектором О1946С или О1946А. Колонка: 2,0x50 мм УМС ОИ8-А0 с размером частиц 5 мкм; температура колонки: 50°С; система растворителей: А=вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1), В=ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); элюирование с линейным градиентом: А:В=от 95:5 до 0:100 в течение 3,5 мин при объемной скорости истечения 0,8 мл/мин.
Способ С.
Используют аппарат РЕ 8с1ех АР1 300, снабженный фотоионизацией атмосферного давления, и систему ^а1ег8 ИРЕС. Колонка: Асцийу 1'Р1,С ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1x50 мм (^а!егз); температура колонки: 60°С; система растворителей: А=вода/трифторуксусная кислота (100:0,05) и
В=вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,035); элюирование с линейным градиентом: А:В=от 90:10 до 0:100 в течение 1,0 мин при объемной скорости истечения 1,2 мл/мин.
Способ И.
Используют ЖХМС систему Ащ1еп1 1100 с масс-детектором О1946С или О1946А. Колонка: 2,0x50 мм УМС ОИ8-А0 с размером частиц 5 мкм; температура колонки: 50°С; система растворителей: А=вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1), В=ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); элюирование с линейным градиентом: А:В=от 90:10 до 0:100 в течение 3,4 мин при объемной скорости истечения 0,8 мл/мин.
Способ Е.
Используют аппарат РЕ 8с1ех АР1 150ЕХ, снабженный фотоионизацией атмосферного давления, и ЖХ систему 8Ытайхи ЕС-8А/8ЕС-10А. Колонка: 4,6x30 мм ^а1ег5 8ушше1гу С18 с размером частиц 3,5 мкм; температура колонки: 60°С; система растворителей: А=вода/трифторуксусная кислота (99,95:0,05) и В=метанол/трифторуксусная кислота (99,965:0,035); элюирование с линейным градиентом: А:В=от 83:17 до 0:100 в течение 2,4 мин при объемной скорости истечения 3,0 мл/мин.
Очистку с использованием препаративной ЖХ-МС проводят на аппарате РЕ 8с1ех АР1 150ЕХ с химической ионизацией при атмосферном давлении. Колонка: 50x20 мм УМС ОИ8-А с размером частиц 5 мкм; элюирование с линейным градиентом: А:В=от 80:20 до 0:100 в течение 7 мин при объемной скорости истечения 22,7 мл/мин. Сбор фракций проводят с помощью МС детектора разделенного потока.
1Н ЯМР спектры записывают при 500,13 МГц на аппарате Вгикег Ауапсе АУ500, при 250,13 МГц на аппарате Вгикег Ауапсе ЭРХ250. В качестве внутреннего стандарта используют ТМС. Значения химического сдвига выражают в м.д. Для обозначения мультиплетности ЯМР сигналов используют следующие аббревиатуры: с означает синглет, д означает дуплет, т означает триплет, кв означает квартет, квин означает квинтет, г означает гептет, дд означает дуплет дуплетов, дт означает дуплетный триплет, дкв означает квартет дуплетов, тт означает триплет триплетов, м означает мультиплет, уш.с означает уширенный синглет, уш. означает уширенный сигнал.
Аббревиатуры соответствуют АС8 81у1 Ошйе: ТНе АС8 81у1едшйе - А тапиа1 Гог аи1йогз и еййогз Йапе! 8. ϋοάά, Ей. 1997, Ι8ΒΝ: 0841234620.
Получение промежуточных продуктов.
2-Хлорметил-1-метил-4-фенил-1Н-имидазол
Используют адаптированный способ, описанный в публикации 8опд е1 а1., I. Огд. СНет. 1999, 64, 1859. В круглодонную колбу, снабженную входным отверстием для ввода азота, отверстием для вывода газа в скруббер и датчиком температуры, загружают ДМСО (113 мл) и ацетофенон 1 (10 г, 83,2 ммоль). Раствор нагревают до 60°С и медленно с помощью капельной воронки добавляют водную НВг, поддер
- 24 018880 живая температуру реакции в интервале от 60 до 68°С. Для удаления диметилсульфоксида, когда он образуется, используют очистку азотом. После завершения добавления НВг температуру реакционной смеси поддерживают на уровне 65°С с помощью внешнего нагрева до завершения реакции. Реакцию гасят, выливая реакционную смесь в воду, смесь экстрагируют этилацетатом с получением 2,2-дигидрокси-1фенилэтанона 2. Ход реакции контролируют ТСХ.
В круглодонную колбу загружают метил-2-гидрокси-2-метоксиацетат (2,14 г, 25,9 ммоль) и ацетат аммония (4,108 г, 52 ммоль) в метаноле (30 мл), по каплям при перемешивании добавляют уксусную кислоту (30 мл) и затем раствор 2,2-дигидрокси-1-фенилэтанона 2 (2 г, 13 ммоль) в метаноле. Спустя 1,5 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем смешивают с 0,5н. хлористо-водородной кислотой. Раствор промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают 5н. гидроксидом натрия до рН 9 и экстрагируют этилацетатом 3 раза. Объединенный органический слой сушат над №28О4. Раствор упаривают досуха с получением метилового эфира 4-фенил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты 3.
К раствору соединения 3 (1,0 г, 5 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют йодметан (4 мл, 7,5 ммоль) и К2СОз (1,0 г, 7,5 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч до тех пор, пока ТСХ (петролейный эфир/ΕΐОΑс=5/1) не покажет, что соединение 3 полностью израсходовано. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором соли (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением соединения 4 (0,83 г, 78%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,81-7,78 (м, 2Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н).
К раствору соединения 4 (0,8 г, 3,7 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют ΗΑ1Η4 (0,21 г, 5,5 ммоль) при -5°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают при -10°С в течение 2 ч и реакцию гасят водным раствором ΝΗ4α при 0°С до доведения рН до 6. Полученную смесь экстрагируют ΕΐОΑс (3x20 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением соединения 5 (0,5 г, 75%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,69-7,67 (м, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,30 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 5,30 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,65 (с, 3Н).
К раствору (1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метанола 5 (0,2 г, 0,097 ммоль) добавляют 8ОС12 (0,14 г, 0,121 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривают с получением 2-хлорметил-1-метил-4-фенил-1Н-имидазола 6, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,24 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,43-7,41 (м, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
Аналогично получают следующие промежуточные продукты:
2-хлорметил-1-этил-4-фенил-1Н-имидазол, 95% выход,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,36 (с, 1Н), 7,92-7,89 (м, 2Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);
2-хлорметил-1-изопропил-4-фенил-1Н-имидазол, 100% выход,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,54 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,52-7,29 (м, 3Н), 5,28 (с, 2Н), 4,84-4,75 (м, 1 Н), 1,50 (д, 1=6,8 Гц, 6Н);
2-хлорметил-4-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол, 80% выход,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,06-8,02 (м, 1Н), 7,91 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,41-7,38 (с, 1Н), 7,34-7,29 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н);
2-хлорметил-4-(3-фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол, 89% выход,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,07 (с, 1Н), 7,58-7,51 (м, 3Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,01 (с, 3Н);
2-хлорметил-4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол, 74% выход,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,19 (с, 1Н), 7,94-7,91 (м, 2Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н);
2-хлорметил-4-(2-хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол, 74% выход,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,11 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1=7,6 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,48-7,38 (м, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н);
2-хлорметил-4-(3-хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол, 99% выход,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,30 (с, 1Н), 8,00-7,99 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,52-7,43 (м, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н);
2-хлорметил-4-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол, 80% выход,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8,00 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,01 (с, 3Н);
2-хлорметил-4-(2-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол, 93% выход,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,12 (с, 1Н), 7,98 (дд, 1=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,13-7,06 (м, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н);
- 25 018880
2-хлорметил-4-(3-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол, 90% выход, 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б6): δ 8,05 (с, 1Н), 7,55-7,44 (м, 1Н), 7,32-7,24 (м, 2Н), 7,14-7,06 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н);
2-хлорметил-4-(4-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол, 97% выход, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,10 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н);
2-хлорметил-4-фенил-1Н-имидазол (опуская стадию метилирования), 81% выход, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,21 (с, 1Н), 7,96-7,92 (м, 2Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,50-7,47 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н).
1-Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-карбальдегид
К раствору (1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метанола 5 (50,0 мг, 0,266 ммоль) в 1,2дихлорэтане (4,0 мл) в атмосфере Аг добавляют периодинан Десса-Мартина (ΌΜΡ) (124 мг, 0,292 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор №1НСО3. органический слой отделяют и водный слой экстрагируют 1,2дихлорэтаном. Объединенные органические слои сушат над Иа28О4, летучие компоненты выпаривают и остаток очищают хроматографией (силикагель, ИакйМайет куйет, элюирование с градиентом: 0-100% этилацетат в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (39,1 мг, 79%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 9,76 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,42 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,30 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 3, 99 (с, 3Н).
(2-Имино-4,6-диметил-2Н-пиразин-1 -ил)амид имидазол-1 -карботионовой кислоты
\νϋ 96/01826. К раствору этил-ОИспользуют адаптированный способ публикации мезитилсульфонилацетогидроксамата 7 (1,7 г, 6,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), охлажденному на ледяной бане (при 8-9°С), по каплям в течение 15 мин добавляют 70% перхлорную кислоту (7,5 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 15°С. Затем смесь разбавляют ледяной водой (100 мл) для осаждения продукта О-(мезитилсульфонил)гидроксиламина 8, который отделяют фильтрованием, тщательно промывают водой и сразу влажным растворяют в хлороформе (10 мл) (Осторожно: соединение 8 взрывоопасно в сухом виде). Органический слой отделяют и пропускают через слой Иа28О4 во фриттовом шприце для удаления воды. Полученный таким образом раствор О(мезитилсульфонил)гидроксиламина 8 по каплям добавляют к раствору 2-амино-4,6-диметилпиридина 9 (0,611 г, 5,00 ммоль) в хлороформе (10 мл), охлажденному на ледяной бане. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч для эффективного преобразования в промежуточный продукт 10. Далее в реакционную смесь добавляют 1,1'-тиокарбонилдиимидазол 11 (1,16 г, 6,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. Летучие компоненты выпаривают и остаток очищают хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: гептан:этилацетат 100:0^0:100) с получением (2-имино-4,6-диметил-2Н-пиразин-1-ил)амида имидазол-1-карботионовой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (0,50 г, 40%), содержащего незначительно количест во остаточного имидазола.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 7,88 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,42 (уш.с, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
- 26 018880
Аналогично получают приведенные ниже промежуточные соединения, которые используют для получения конечных соединений без предварительной очистки и идентификации:
(5 -бром-2-имино -4-метил-2Н-пиразин-1 -ил)амид имидазол-1 -карботионовой кислоты; (5-бром-2-имино-4,6-диметил-2Н-пиразин-1 -ил)амидимидазол-1 -карботионовой кислоты; (5-хлор-2-имино-3-метил-2Н-пиразин-1-ил)амидимидазол-1-карботионовой кислоты; (5-циано-2-имино-2Н-пиразин-1-ил)амидимидазол-1-карботионовой кислоты.
-Метил-4-фенил-1,3 -дигидроимидазол-2-тион
Используют адаптированный способ, описанный в публикации К]еШп апб ЗапбЦгот, Ас!а СНсш. 8сапб. 1969, 23, 2879-2887. Смесь гидрохлорида 2-метиламино-1-фенилэтанона (0,754 г, 4,06 ммоль) (см., например, Нубе е! а1. I. Ат. СНет. 8ос. 1928, 50, 2287-2292; 8Напд е! а1. СНет. Еиг. I. 2007, 13, 7780-7784) и тиоцианата калия (0,434 г, 4,46 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) выдерживают при 140°С в течение 10 мин с использованием микроволнового аппарата синтеза. Разбавление водой (50 мл) с последующим охлаждением на ледяной бане приводит к образованию осадка. Осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке чистого соединения (0,365 г, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 12,66 (уш. с, 1Н), 7,65 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,39 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,27 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,49 (с, 3Н).
Аналогично получают следующий промежуточный продукт: 4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-тион, 80% выход;
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 2,53 (уш. с, 1Н), 12,15 (уш. с, 1Н), 7,69-7,65 (м, 2Н), 7,41-7,35 (м, 3Н) 7,27 (т, 1=7,4 Гц, 1Н).
-Фенил- 1Н-имидазо л-2 -карбальдегид
Раствор моногидрата фенилглиоксаля (102 г, 0,67 моль) и глиоксальдиметилацеталя (60% раствор в воде, 232 мл, 1,54 моль) в метаноле (1,1 л) обрабатывают раствором ацетата аммония (202 г, 2,61 моль) в метаноле (1,1 л) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, остаток суспендируют в 2н. растворе НС1 (1,1 л), суспензию нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 30 мин. Охлажденный раствор экстрагируют ЕЮАс (200 мл) и отделенный водный слой подщелачивают до рН 9 9н. раствором ЫаОН. Твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (97,2 г, 84%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: т//=173,0 (МН+), Ιι<=0,66 мин, способ С.
1-(2-Гидроксипропил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-карбальдегид
В закрытом реакторе взвесь 4-фенил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (200 мг, 1,16 ммоль) и карбоната натрия (60 мг, 0,6 ммоль) в этаноле (4 мл) обрабатывают пропиленоксидом (170 мкл, 2,4 ммоль), нагревают до 100°С и выдерживают при данной температуре в течение 3 ч. Охлажденный раствор фильтруют и твердые вещества промывают ДХМ. Летучие компоненты удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения, которое используют далее без дополнительной очистки (250 мг, 63%). ЖХ-МС: т/г=231,5 (МН+), 1К=0,41 мин, способ А.
Аналогично получают следующие промежуточные продукты, которые используют для получения конечных соединений без дополнительной очистки или идентификации:
(8)-1-(2-гидроксипропил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-карбальдегид;
(К)-1 -(2-гидроксипропил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-карбальдегид;
1- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-карбальдегид из 1-хлор-2-метил-2- пропанола.
2- Хлорметил-5,7-диметилимидазо [1,2-а] пиримидин
- 27 018880
Раствор 2-амино-4,6-диметилпиримидина (2,46 г, 20,0 ммоль) и 1,3-дихлор-2-пропанона (2,67 г, 21,0 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) перемешивают при 45°С в течение ночи. Образуется осадок, который отделяют фильтрованием, и смесь затем кипятят с обратным холодильником с этанолом (15 мл) в течение 2 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры продукт выпадает в осадок в виде белых игл, которые отделяют фильтрованием и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке чистого соединения в виде гидрохлоридной соли (883 мг, 19%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМС0-б6): δ 7,84 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н).
Аналогично, но проводя первую стадию реакции при температуре 90°С, получают следующий промежуточный продукт:
гидрохлорид 2-хлорметилимидазо[1,2-а]пиримидина, 62% выход;
ЖХ-МС: т/ζ 168.2 (МН+), ΐκ=0,13 мин, способ А.
2-Хлорметил-5,7-диметил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин
2-Хлорметил-5,7-диметил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин.
К раствору 4,6-диметилпиримидин-2-иламина (25 г, 200 ммоль) в 400 мл СН2С12 по каплям добавляют раствор гидроксиламин-2,4,6-триметилбензолсульфоната (105 г, 488 ммоль) в 300 мл СН2С12 при 0°С, полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и фильтруют. Отделенный твердый продукт промывают СН2С12 (100 мл) с получением 2,4,6-триметилбензолсульфоната 1-амино-4,6-диметил-1Нпиримидин-2-илиденаммония (40 г, выход: 62%).
Смесь 2,4,6-триметилбензолсульфоната 1-амино-4,6-диметил-1Н-пиримидин-2-илиденаммония (40 г, 0,1 моль) и ЫаОН (10 г, 0,2 моль) в 500 мл ЕЮН перемешивают при 50-60°С в течение 1 ч. К смеси добавляют метиловый эфир хлоруксусной кислоты (16,6 г, 0,15 моль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду (1000 мл) и смесь экстрагируют СН2С12 (300 млх3). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (колонка, силикагель; элюирование: петролейный эфир/Е1ОЛс=2/1) с получением 2 г 2-хлорметил-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина с выходом 9%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,55 (с, 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н); ЖХ-МС (МН+): тт^=196,9, (мин, способ А)=0,52.
Аналогично получают следующие промежуточные продукты:
7-хлор-2-хлорметил-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин получают из 6-хлор-2,5диметилпиримидин-4-иламина, как описано в публикации Нсгос с1 а1. 1. Огд. СНст 1952, 11, 1320-1327; выход 3,2% выход; ЖХ-МС: т^=231,5 (МН+), ΐκ=1,13 мин, способ Е;
2-хлорметил-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин получают из 2-амино-3,6-диметилпиразина; выход 60%;
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,91 (с, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н); ЖХ-МС: т^=196, 9 (МН+), 0=0,64 мин, способ А;
2-хлорметил-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин получают из 6-хлор-5-этил-2метилпиримидин-4-иламина; выход 21%; ЖХ-МС: т^=245,0 (МН+), 0=0,72 мин, способ А;
2-хлорметил-8-метокси-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин получают из 3-метокси-6метилпиридин-2-иламина.
2-Хлорметилимидазо[1,2-а]пиридин
- 28 018880
Используют способ, описанный Уапе11е е1 а1. Тейакейгоп 1991, 41, 5173-5184. К раствору 1,3дихлор-2-пропанона (2,69 г, 21,2 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) добавляют 2-аминопиридин и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. В течение этого времени образуется густой осадок, который отделяют фильтрованием. Осадок кипятят с обратным холодильником в абсолютном этаноле в течение 2 ч, после чего летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток растворяют в воде (30 мл) и к раствору добавляют твердый ИаНСО3 для нейтрализации смеси. Образуется твердый осадок, который отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке чистого соединения в виде светло-кремового твердого вещества (1,43 г, 42%).
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,08 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,17-7,22 (м, 1Н), 6,80 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,78 (с, 2Н).
Аналогично получают следующий промежуточный продукт:
2-хлорметил-8-метилимидазо[1,2-а]пиридин, выход 53%;
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,95 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,97 (дт, 1=7,0 Гц, 1,1 Гц, 1Н), 6,70 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 2,60 (с, 3Н).
2-Хлорметил-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
К раствору 0,79 г гидроксида натрия в этаноле (20 мл) добавляют 2-имино-4,6-диметил-2Н-пиразин1-иламин (1,7 г, 0,012 моль; полученный ВЭЖХ очисткой промежуточного продукта 10). Смесь перемешивают при 50-60°С в течение 1 ч, добавляют метилгликолят (1,4 г, 0,016 моль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией (колонка, силикагель; элюирование: этилацетат) с получением (5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метанола (0,2 г, 10%);
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6): δ 7,39 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,38 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
Смесь полученного соединения (31 мг, 0,175 ммоль) и 8ОС12 (10 мл) в сухом СН2С12 (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель и избыток 8ОС12 выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта, который используют для получения конечных соединений без дополнительной очистки и идентификации.
Следующие соединения известны в данной области техники: 2-хлорметил-1-фенил-1Н-бензимидазол (1Р 59176277); 1-метил-1,3-дигидробензимидазол-2-тион (^11йе е1 а1. Вюогд. Мей. Скет. Ией 1995, 5, 167-172);
1- фенил-1,3-дигидробензимидазол-2-тион (К1йтеа1 е1 а1. I. Когеап Скет. 8ос. 2005, 49, 288-291);
[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-тион (Вготеп е1 а1. АизС I. Скет. 1978, 31, 397-404); 1,3-дигидроимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-тион (Уи1йот е1 а1. КЫт. Се1ег. 8оейт. 1988, 799-804); пиразоло[1,5-а]пиридин-2-илметанол (ТзисЫуа, Т.; ЗазЫйа, НЯ. Скет. 8ос., Скет. Соттип. 1980,
1109-1110; ТзисЫуа, Т.; ЗазЫйа, Н; Копозкйа, А. Скет. Ркагт. Ви11. 1983, 37, 4568-4572).
Получение соединений настоящего изобретения
Пример 1.
2- (1 -Метил-4-фенил- 1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин
Используют способ, описанный в \¥О 96/01826. (2-Имино-2Н-пиразин-1-ил)амид имидазол-1карботионовой кислоты (200 мг, 1,37 ммоль) и 2-хлорметил-1-метил-4-фенил-1Н-имидазол 6 (300 мг, 1,46 ммоль) растворяют в 1-пропаноле (25 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают водой, органический слой сушат над №28О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением указанного в заголовке соединения (273 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: ш// 322,1 (МН+), ΐκ=2,29 мин, способ В.
Аналогично получают следующие соединения настоящего изобретения:
- 29 018880
-метил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин (из (2-имино-4-метил-2Н-пиразин-1-ил)амида имидазол-1-карботионовой кислоты (см. \УО 96/01826) и 2хлорметил-1 -метил-4 -фенил- 1Н-имидазола 6),
ЖХ-МС: μ/ζ=336,5 (МН+), 1я=0,71 мин, способ А;
5,7-диметил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (из (2-имино-4,6-диметил-2Н-пиразин-1-ил)амида имидазол-1-карботионовой кислоты 12 и 2-хлорметил1-метил-4-фенил-1Н-имидазола 6),
ЖХ-МС: μ/ζ=350,3 (МН+), I., 0.79 мин, способ А;
2-(1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин (из [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-тиола (коммерчески доступен; см. также Вготеп с( а1. ΑιιβΙ. 1. Сйет. 1978, 31, 397-404) и 2-хлорметил-1-метил-4-фенил-1Н-имидазола 6),
ЖХ-МС: т^=323,1 (МН+), I.. 2.07 мин, способ В;
2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (из 1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-тиона (коммерчески доступен; см. также УиШоу е( а1. КЫт. Се1ег. 8оейт 1988, 799-804) и 2-хлорметил-1-метил-4-фенил-1Н-имидазола 6),
ЖХ-МС: т^=322,1 (МН+), 1к=2,01 мин, способ В.
Пример 2.
2-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин
Раствор (2-имино-2Н-пиразин-1-ил)амида имидазол-1-карботионовой кислоты (18 мг, 0,080 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляют 2-хлорметил-5-фенил-1Н-имидазол (23 мг, 0,12 ммоль) и полученную смесь выдерживают при 100°С в течение ночи. Летучие компоненты выпаривают и остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: т^=308,2 (МН+), I., 0.67 мин, способ А.
Аналогично получают следующие соединения настоящего изобретения:
2-[4-(3 -хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин, ЖХ-МС: т^=356,4 (МН+), I., 0.76 мин, способ А;
2-(1 -этил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин,
ЖХ-МС: т^=336,4 (МН+), I., 0.69 мин, способ А;
2-(1 -изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин, ЖХ-МС: т^=350,3 (МН+), I., 0.77 мин, способ А;
2-[4-(4-фторфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] -5,7-диметил[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т^=368,2 (МН+), 1я=0,83 мин, способ А;
2-[4-(3 -фторфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] -5,7-диметил[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т^=368,3 (МН+), I., 0.84 мин, способ А;
2-[4-(3 -хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] -5,7-диметил[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т^=384,3 (МН+), 1я=0,93 мин, способ А;
2-(1 -этил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин,
ЖХ-МС: т^=364,4 (МН+), 1я=0,88 мин, способ А;
5,7-диметил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин,
ЖХ-МС: т^=336,4 (МН+), I., 0.78 мин, способ А;
2-[4-(4-фторфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин, ЖХ-МС: т^=340,3 (МН+), I., 0.65 мин, способ А;
2-[4-(3 -фторфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин, ЖХ-МС: т^=340,3 (МН+), I., 0.65 мин, способ А;
2-[4-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] -5,7-диметил[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т^=384,4 (МН+), I., 0.94 мин, способ А;
6-бром-7 -метил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т^=414,1 (МН+), 1я=0,89 мин, способ А;
6-бром-5,7-диметил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т^=428,0 (МН+), 1я=1,00 мин, способ А;
- 30 018880
6-хлор-8-метил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: ™/ζ=370,1 (МН+), ГК=0,87 мин, способ А;
2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6карбонитрил,
ЖХ-МС: т/ζ 347.0 (МН+), ГК=0,64 мин, способ А;
2-[4-(2-хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] -5,7-диметил[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т/ζ 384,3 (МН+), ГК=0,87 мин, способ А;
2-[4-(2-фторфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] -5,7-диметил[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т/^=368,4 (МН+), ГК=0,83 мин, способ А;
2-[4-(4-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т^=380,6 (МН+), ГК=0,84 мин, способ А;
2-[4-(3-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т^=380,4 (МН+), ГК=0,85 мин, способ А;
2-[4-(2-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т^=380,5 (МН+), ГК=0,86 мин, способ А.
Пример 3.
-Метил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-1Н-бензимидазол \
К раствору 1-метил-1,3-дигидробензимидазол-2-тиона (28 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (1,6 мл) добавляют ΌΣΡΕΆ (80 мкл, 0,44 ммоль) и 2-хлорметил-1-метил-4-фенил-1Н-имидазол (40 мг, 0,19 ммоль). Смесь выдерживают при 90°С в течение 10 мин с использованием микроволнового реактора. Летучие компоненты удаляют испарением и остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: т^=335,3 (МН+), ГК=0,51 мин, способ С.
Аналогично получают следующие соединения настоящего изобретения: 2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-1-фенил-1Н-бензимидазол, ЖХ-МС: т^=396,9 (МН+), ГК=0,65 мин, способ С;
2-[4-(3-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин,
ЖХ-МС (МН+): т^=381,5, ГК (мин, способ А)=0,68;
5,7-диметил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин,
ЖХ-МС (МН+): т^=351,4, ГК (мин, способ А)=0,62.
Пример 4.
Получение 5-метил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридина
1,3-Дихлорацетон (0,01 мл, 0,11 ммоль) по каплям добавляют к раствору 6-трифторметилпиридин2-иламина (0,016 г, 0,10 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,0 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток снова растворяют в этаноле (1,0 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. К раствору неочищенного продукта в ДМФА (1,0 мл) последовательно добавляют ΌΓΡΕΛ (0,05 мл, 0,25 ммоль) и 1-метил-4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-тион (0,017 г, 0,09 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2 ч, спустя которые ЖХ-МС показывает полное расходование исходных веществ. Растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения.
- 31 018880
ЖХ-МС: ™/ζ=389,1 (ΜΗ+), !В=0,52 мин, способ С.
Аналогично получают следующие соединения настоящего изобретения:
5-метил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин, ЖХ-МС: т/ζ 335,4 (ΜΗ+), !В=0,54 мин, способ А;
5.7- диметил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин, ЖХ-МС: т/ζ 349,1 (ΜΗ+), !В=0,61 мин, способ А;
5- хлор-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин, ЖХ-МС: т/ζ 355,4 (ΜΗ+), !В=0,69 мин, способ А;
6- хлор-8-метил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин, ЖХ-МС: т/ζ 369,2 (ΜΗ+), !В=0,76 мин, способ А;
2-(1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-карбонитрил, ЖХ-МС: т/ζ 346,2 (МН+), !В=0,66 мин; способ А.
Пример 5.
5.7- Диметил-2-(( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илтио)метил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин
Смесь 2-хлорметил-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидина (1,55 г, 0,8 ммоль), 1-метил-4-фенил-1,3дигидроимидазол-2-тиона (1,5 г, 0,8 ммоль) и К2СО3 (3,31 г, 2,4 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г, 47%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: т/ζ 3 50,2 (ΜΗ+), !В=2,14 мин, способ Ό.
Аналогично получают следующие соединения настоящего изобретения:
5.7- диметил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЖХ-МС: т/ζ 3 50,3 (ΜΗ+), !В=0,76 мин, способ А;
2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-1-фенил-1Н-бензимидазол (данную реакцию проводят с использованием ΌΙΡΕΑ в качестве основания),
ЖХ-МС: т/ζ 396,8 (ΜΗ+), !В=0,60 мин, способ С;
2-(1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин (данную реакцию проводят при 70°С в течение ночи с использованием ΌΙΡΕΑ в качестве основания),
ЖХ-МС: т/ζ 322,1 (ΜΗ+), !В=0,36 мин, способ С;
8-метил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин (данную реакцию проводят при 60°С в течение 1 ч с использованием ΌΙΡΕΑ в качестве основания),
ЖХ-МС: т/ζ 335,3 (ΜΗ+), !В=0,55 мин, способ А;
2-(1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин (данную реакцию проводят при 60°С в течение 1 ч с использованием ΌΙΡΕΑ в качестве основания),
ЖХ-МС: ™/ζ=321,0 (ΜΗ+), !В=0,47 мин, способ А;
8-метил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин (данную реакцию проводят при 60°С в течение 1 ч с использованием ΌΙΡΕΑ в качестве основания),
ЖХ-МС: ™/ζ=321,2 (ΜΗ+), !В=0,48 мин, способ А;
2-[4-(3 -метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил] -5,7-диметилимидазо [1,2а]пиримидин (данную реакцию проводят при 60°С в течение 2 ч с использованием ΌΙΡΕΑ в качестве основания),
ЖХ-МС: т/ζ 380,6 (ΜΗ+), !В=0,65 мин, способ А;
5.7- диметил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин (данную реакцию проводят при 70°С в течение 1 ч с использованием ΌΙΡΕΑ в качестве основания),
ЖХ-МС: т/ζ 336,3 (ΜΗ+), !В=0,54 мин, способ А;
5.7- диметил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин, ЖХ-МС (МН+): ™/ζ==337,4, !В (мин, способ А)=0,58;
5.7- диметил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил) [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиримидин,
ЖХ-МС (МН+): ™/ζ=351,4, !В (мин, способ А)=0,58;
5-этил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин,
ЖХ-МС (МН+): т/ζ 350,5, !В (мин, способ А)=0,76.
- 32 018880
Пример 6.
2-(1 -Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин
Раствор метансульфонилхлорида (0,149 г, 0,13 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют к раствору пиразоло[1,5-а]пиридин-2-илметанола (0,148 г, 0,1 ммоль) и триэтиламина (0,303 г, 0,3 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -10°С в атмосфере Ν2. После завершения добавления смесь перемешивают при -10°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют ледяную воду (10 мл), органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением пиразоло[1,5а]пиридин-2-илметилового эфира метансульфоновой кислоты в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Раствор полученного продукта (0,22 г, 0,1 ммоль) в сухом дихлорметане (2 мл) добавляют к раствору 1-метил-4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-тиона (0,190 г, 0,1 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,303 г, 0,3 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) при -10°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 15%).
ЖХ-МС: μ/ζ=321,1 (МН+), 1в=2,16 мин, способ Р.
Пример 7.
2-(1 -Бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин
К раствору 5,7-диметил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиридина (15 мг, 0,045 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляют бензилбромид (5,4 мкл, 0,045 ммоль) и карбонат калия (9,3 мг, 0,067 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при 75°С. Летучие компоненты удаляют выпариванием и остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: т/ζ 426,3 (МН+), 1В=1,06 мин, способ А.
Аналогично получают следующие соединения настоящего изобретения:
2-[1-(4-хлорбензил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т/ζ 460,7 (МН+), 1В=1,16 мин, способ А;
5.7- диметил-2-(4-фенил-1 -пропил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин,
ЖХ-МС: т/ζ 378,6 (МН+), 1В=0,80 мин, способ А;
2-(1 -изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-5,7-диметилимидазо [ 1,2-а] пиримидин, ЖХ-МС: т/ζ 378,6 (МН+), 1В=0,78 мин, способ А;
2-(1 -циклопропилметил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-5,7-диметилимидазо [1,2а]пиримидин,
ЖХ-МС: т/ζ 390,4 (МН+), 1В=0,83 мин, способ А;
5.7- диметил-2-[1-(3-метилбутил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил]имидазо[1,2а]пиримидин,
ЖХ-МС: т/ζ 406,6 (МН+), 1В=0,99 мин, способ А;
2-[2-(5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин-2-илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-1-ил]ацетамид, ЖХ-МС: т/ζ 393,5 (МН+), 1В=0,52 мин, способ А;
5.7- диметил-2-[4-фенил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)-1Н-имидазол-2илсульфанилметил]имидазо [ 1,2-а]пиримидин,
ЖХ-МС: т/ζ 434,6 (МН+), 1В=0,77 мин, способ А;
[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-илсульфанилметил)-4-фенилимидазол-1ил] ацетонитрил,
ЖХ-МС: т/ζ 375,2 (МН+), 1В=0,70 мин, способ А;
2-(1-изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин,
ЖХ-МС: т/ζ 378,5 (МН+), 1В=0,79 мин, способ А;
- 33 018880
2-( 1 -циклопропилметил-4-фенил-1 Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-5,7диметил[ 1,2,4] триазоло [ 1,5-а] пиридин,
ЖХ-МС: ο/ζ=390,5 (МН+), ΐκ=0,85 мин, способ А; 2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-илсульфанилметил)-4-фенилимидазол-1ил]ацетамид,
ЖХ-МС: ο/ζ=393,5 (МН+), ΐκ=0, 51 мин, способ А; [2-(5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин-2-илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-1ил]ацетонитрил,
ЖХ-МС: ο/ζ=375,2 (МН+), ΐκ=0,93 мин, способ А; 2-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин, ЖХ-МС: ο/ζ=426,2 (МН+), ΐκ=1,08 мин, способ А;
2-[1-(4-хлорбензил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил]-5,7-диметилимидазо[1,2а]пиримидин,
ЖХ-МС: ο/ζ=460,5 (МН+), ΐκ=1,18 мин, способ А; 2-(1-этил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин, ЖХ-МС: ο/ζ=364,5 (МН+), ΐκ=0,70 мин, способ А.
Пример 8.
5,7-Диметил-2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил]имидазо[1,2а]пиримидин
Раствор метиллития в эфире (1,60М, 0,205 мл, 0,328 ммоль) по каплям добавляют к диметилсульфоксиду (2,00 мл, 28,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. Раствор 5,7-диметил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиримидина (0,100 г, 0,298 ммоль) и №(2-хлорэтил)морфолина (0,0666 г, 0,358 ммоль) в диметилсульфоксиде по каплям добавляют к полученному диметил аниону. Полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 45 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, осторожно добавляют воду и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (колонка; элюирование: этилацетат:метанол (95:5 об./об.)) с получением продукта в виде желтого масла. Продукт растворяют в минимальном количестве метанола и к раствору по каплям добавляют эфирный хлористый водород для осаждения гидрохлоридной соли указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое отделяют фильтрованием и промывают эфиром (71 мг, 49%).
ЖХ-МС: 1п//=449.3 (МН+), ΐκ=0,37 мин, способ С.
Аналогично получают следующие соединения настоящего изобретения: 4-(2-(2-((8-хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метилтио)-4-фенил-1Н-имидазол-1ил)этил)морфолин,
ЖХ-МС (МН+): ο/ζ=456,0, ΐκ (мин, способ А)=2,08;
4-(2-(2-((5-хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метилтио)-4-фенил-1Н-имидазол-1ил)этил)морфолин,
ЖХ-МС (МН+): ο/ζ=456,0, ΐκ (мин, способ А)=2,16;
2-(1-изобутил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин,
ЖХ-МС (МН+): ο/ζ=393,5, ΐκ (мин, способ А)=0,88;
5,7-диметил-2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил]- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
ЖХ-МС (МН+): ο/ζ=450,6, ΐκ (мин, способ А)=0,55;
1-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-1ил]этил}-3-метилимидазолидин-2-он,
ЖХ-МС (МН+): ο/ζ=463,6, ΐκ (мин, способ А)=0,66;
4-(2-(2-((8-метил[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил)метилтио)-4-фенил-1 Н-имидазол-1 ил)этил)морфолин,
ЖХ-МС (МН+): ο/ζ=417,5, ΐκ (мин, способ А)=2,26;
4-(2-(2-((5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метилтио)-4-фенил-1Н-имидазол-1 ил)этил)морфолин,
ЖХ-МС (МН+): ο/ζ=417,5, ΐκ (мин, способ А)=2,22;
- 34 018880
4- (2-(2-(2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил)-4-фенил-1Н-имидазол-1ил)этил)морфолин,
ЖХ-МС (МН+): т/2=431,6, Ц (мин, способ А)=2,26; 2-(2-(1-этил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЖХ-МС (МН+): т//=346,4, 1К (мин, способ А)=2,5;
5.7- диметил-2-(2-(4-фенил-1-пропил-1Н-имидазол-2-ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЖХ-МС (МН+): т//=360,5, 1К (мин, способ А)=2,53;
2-[2-(1 -изобутил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] -5 -метил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин,
ЖХ-МС (МН+): т//=360,5, Ц (мин, способ А)=0,88;
2-[2-(1 -изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] -5 -метил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин, ЖХ-МС (МН+): т//=346,4, Ц (мин, способ А)=0,79;
1- метил-3-(2-{2-[2-(5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1ил}этил)имидазолидин-2-он,
ЖХ-МС (МН+): т//=430,5, Ц (мин, способ А)=0,99;
5- метил-2-{2-[4-фенил-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин,
ЖХ-МС (МН+): 111// 429,6, 1К (мин, способ А)=0,38;
5.7- диметил-2-{2-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин,
ЖХ-МС (МН+): т/ζ 430,6, 1К (мин, способ А)=0,46;
2- [2-(1-изобутил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин, ЖХ-МС (МН+): т//=375,5, Ц (мин, способ А)=0,8;
2-[2-(1 -изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] -5,7-диметил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин, ЖХ-МС (МН+): т/:г=361,5, Ц (мин, способ А)=0,7;
1-(2-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}этил)-3метилимидазолидин-2-он,
ЖХ-МС (МН+): 111// 445,5, 1К (мин, способ А)=0,61;
5.7- диметил-2-{2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин,
ЖХ-МС (МН+): т//=432,5, 1К (мин, способ А)=0,44;
5.7- диметил-2-[2-(4-фенил-1-пропил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин, ЖХ-МС (МН+): т/:г=361,5, Ц (мин, способ А)=0,71.
Пример 9. транс-5,7-Диметил-2-[(Е)-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил]имидазо[1,2-а]пиримидин
В емкость для микроволнового реактора загружают гидрохлорид 2-хлорметил-5,7диметилимидазо[1,2-а]пиримидина (500 мг, 2,15 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (16 мл) и через смесь барботируют аргон. К смеси добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,350 мл, 2,34 ммоль) и трифенилфосфин (848 мг, 3,23 ммоль). Емкость герметично закрывают гофрированной крышкой и выдерживают при 140°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Летучие компоненты удаляют выпариванием с получением неочищенного (5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин-2-илметил)трифенилфосфонийхлорида в виде темно-серого твердого вещества (1,976 г), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (109 мг, 0,585 ммоль) в сухом ТГФ добавляют к (5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин-2-илметил)трифенилфосфонийхлориду (536 мг, 0,585 ммоль) в атмосфере аргона, затем добавляют 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (87,5 мкл, 0,585 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, затем выпаривают на Се1Не®. Остаток очищают хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: А:В 0:100^100:0, где А представляет 10% метанол в этилацетате, В представляет гептан) с получением смеси указанного в заголовке соединения и фосфониевого исходного вещества. Смесь растворяют в сухом ТГФ и снова подвергают взаимодействию в условиях реакции с использованием 120 мг альдегида и 90 мкл диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в течение ночи при комнатной температуре. Хроматография в указанных выше условиях приводит к получению указанного в заголовке соединения (35 мг, 18%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХ-МС: т//=329,8 (МН+), ГК=0,36 мин, способ С.
- 35 018880
Аналогично получают следующие соединения:
8-метил-2-[2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин; 5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5.7- диметил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
6.8- диметил-2-(2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин;
5.7- диметил-2-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5.7- диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;
5.7- диметил-2-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;
5.8- диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин; 5-метил-2-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин;
5.6.7- триметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин; 5-метил-2-[2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил] -7-фенил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин; 5-метил-2-{2-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]винил}[1,2,4]триазоло[1,5-
а]пиридин.
Пример 10.
5.7- Диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]имидазо[1,2-а]пиримидин
Этанол
Н2, 10% Ρά/С
К раствору транс-5,7-диметил-2-[(Е)-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил]имидазо [1,2а]пиримидина (13,0 мг, 0,0395 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляют 10% палладий на углероде (9 мг). Необязательно добавляют каталитическое количество кислоты, например трифторуксусной кислоты. Поток газообразного водорода барботируют через смесь и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. Фильтрование и выпаривание летучих компонентов приводит к получению указанного в заголовке соединения (9,8 мг, 75%).
ЖХ-МС: т//=332,3 (МН+), !К=0,37 мин, способ А.
Аналогично получают следующие соединения:
8-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
ЖХ-МС (МН+): т/г=318,4, (мин, способ А)=2,2;
5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
ЖХ-МС (МН+): т/г=318,4, (мин, способ А)=2,44;
5.7- диметил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЖХ-МС (МН+): т//=332,4, (мин, способ А)=2,57;
6.8- диметил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЖХ-МС (МН+): т//=332,4, (мин, способ А)=2,65;
5.7- диметил-2-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
ЖХ-МС (МН+): т/г=318,4, (мин, способ А)=2,61;
5.7- диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин, ЖХ-МС (МН+): т//=333,4, (мин, способ А)=0,57;
5.7- диметил-2-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
ЖХ-МС (МН+): т/г=319,4, (мин, способ А)=0,57;
5.8- диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
ЖХ-МС (МН+): т//=332,4, (мин, способ А)=0,71;
5-метил-2-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
ЖХ-МС (МН+): т//=304,4, (мин, способ А)=0,6;
5,6,7-триметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин, ЖХ-МС (МН+): т//=347,4, (мин, способ А)=0,63;
5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-7-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин, ЖХ-МС (МН+): т//=395,5, (мин, способ А)=0,8;
5-метил-2-{2-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин,
ЖХ-МС (МН+): т/г=415,6, (мин, способ А)=0,5.
- 36 018880
Пример 11.
транс-5,8-Диметил-2-[(Е)-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил][1,2,4]триазоло[1,5а]пиразин
Раствор 2-хлорметил-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразина (1,351 г, 6,87 ммоль) и трифенилфосфина (1,80 г, 6,87 ммоль) в ацетонитриле 150 мл кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворители удаляют в вакууме и остаток суспендируют в эфире, фильтруют и сушат с получением (5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-илметил)трифенилфосфонийхлорида в виде не совсем белого твердого вещества (2,412 г, 74,9%).
ЖХ-МС: т^=423,2 ([М-С1+), 0=0,86 мин, способ А.
Раствор 1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (220 мг, 1,18 ммоль) в сухом ТГФ добавляют к (5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-илметил)трифенилфосфонийхлориду (500 мг, 1,18 ммоль) в атмосфере аргона и к полученной смеси добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (176 мкл, 1,18 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь выпаривают в силикагель (2 г). Остаток очищают хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: А: В 50:50^100:0, где А представляет этилацетат, В представляет гептан) с получением указанного в заголовке соединения (334 мг, 79%) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ-МС: т^=331,4 (МН+), 0=0,65 мин, способ А.
Аналогично получают представленные ниже соединения, которые используют для получения конечных соединений без предварительной очистки и идентификации:
транс-1 -{2-[2-(5,7-диметил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-2-ил)винил] -4-фенилимидазол-1ил}пропан-2-ол;
транс-(8)-1-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)винил]-4-фенилимидазол-1ил}пропан-2-ол;
транс-8-метокси-5-метил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин;
транс-(Я)-1-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)винил]-4-фенилимидазол-1ил}пропан-2-ол;
транс-8-фтор-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин; транс-1-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)винил]-4-фенилимидазол-1-ил}-2метилпропан-2-ол;
транс-8-этил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил][1,2,4]триазоло[1,5с]пиримидин;
транс-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;
транс-7-метокси-5 -метил-2-[2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил] [ 1,2,4]триазоло [1,5с]пиримидин;
транс-7-изопропил-5-метил-2-[2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил] [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиримидин;
транс-2-{2-[4-(2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]винил}-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;
транс-7-метокси-5,8-диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил][1,2,4]триазоло[1,5с]пиримидин;
транс-5,8-диметил-2-[2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил] [ 1,2,4]триазоло [1,5с]пиримидин;
транс-2-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]винил}-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;
транс-{5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7ил}метанол;
транс-8-этил-5-метил-2-[2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил] [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин;
транс-5,8-диметокси-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил][1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин.
- 37 018880
Пример 12.
5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин / /
Раствор транс-5,8-диметил-2-[(Е)-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил]имидазо [1,2а]пиразина (330 мг, 1,0 ммоль) в метаноле (50 мл) пропускают в реакторе непрерывного гидрирования НСиЬе® Соп!тиои8-11оте НубгодепаНоп (Т11а1с5№-то) со скоростью потока 1 мл/мин через небольшой картридж 10% Ρά/С (ТН801111) при температуре внутри реактора 25°С и давлении водорода 1 бар (100 кПа). Летучие компоненты выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, 51%).
ЖХ-МС: т//=333,2 (МН+), !к=0,57 мин, способ А.
Аналогично получают следующие соединения:
5.8- диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]имидазо[1,2-с]пиримидин, ЖХ-МС: т//=333,2 (МН+), !к=0,67 мин, способ Е;
1-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}пропан-2ол,
ЖХ-МС: ιιι/ζ 377,4 (МН+), !к=0,58 мин, способ А;
(8)-1-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1ил}пропан-2-ол,
ЖХ-МС: 111//377,4 (МН+), !к=0,58 мин, способ А;
(К)-1-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1ил}пропан-2-ол,
ЖХ-МС: т/ζ 377.4 (МН+), !к=0,59 мин, способ А;
1- {2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}-2метилпропан-2-ол,
ЖХ-МС: т//=391,8 (МН+), I., 0,64 мин, способ А;
8-метокси-5-метил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЖХ-МС: т/ζ 348.4 ([М-С1]+), I., 0,77 мин, способ Е;
8-фтор-2-(2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин,
ЖХ-МС: т/ζ 322.4 (МН+), 0,60 мин, способ А;
8-этил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин, ЖХ-МС: т/ζ 347.4 (МН+), !к=0,67 мин, способ А;
5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин, ЖХ-МС: т//=361,5 (МН+), !к=0,74 мин, способ А;
7-метокси-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин, ЖХ-МС: т/ζ 349.4 (МН+), I., 0,63 мин, способ А;
7-изопропил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин,
ЖХ-МС: т//=361,5 (МН+), I., 0,74 мин, способ А;
2- {2-[4-(2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]этил}-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин,
ЖХ-МС: т/ζ 369.4 (МН+), 0,64 мин, способ А;
7- метокси-5,8-диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5с]пиримидин,
ЖХ-МС: т/ζ 363,4 (МН+), !к=0,78 мин, способ А;
5.8- диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин, ЖХ-МС: т//=333,4 (МН+), !к=0,58 мин, способ А;
2-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]этил}-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин,
ЖХ-МС: т/ζ 363,4 (МН+), I., 0,62 мин, способ А;
{5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7ил}метанол,
ЖХ-МС: т/ζ 349.4 (МН+), !к=0,47 мин, способ А;
8- этил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЖХ-МС: т/ζ 346.4 (МН+), !к=0,93 мин, способ Е;
5.8- диметокси-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЖХ-МС: т/ζ 364.4 (МН+), !к=0,70 мин, способ Е.
- 38 018880
Фармакологическое тестирование.
Фермент РЭЕ10А.
Активный РЭЕ10А фермент получают рядом способов для применения в РЭЕ биологических испытаниях (БоидИпеу, К. е! а1. Сепе 1999, 234, 109-117; ЕирзЫде, К. е! а1. Еиг Е Вюсйет. 1999, 266, 11181127; 8ойег1шд, 8. е! а1. Ргос. №!1. Асай. 8сг 1999, 96, 7071-7076). РЭЕ10А может экспрессироваться в виде первичных продуктов трансляции или виде процессированных белков, поскольку они экспрессируют каталитический домен. РЭЕ10А может быть получен в клетках различных типов, например в клетках насекомых или Е. сой. Примером способа получения каталитически активного РЭЕ10А является следующий способ: каталитический домен РЭЕ10А человека (аминокислоты 440-779 из последовательности с инвентарным номером № 006652) амплифицируют из общей РНК мозга человека с помощью стандартной КТ-РСК и клонируют в ВатН1 и ХНо1 сайты рЕТ28а вектора (№гадеп). Экспрессию в сой выполняют в соответствии со стандартными методиками. В частности, плазмиды экспрессии трансформируют в ВЬ21 (ЭЕ3) Е. сой линию и 50 мл культур, инокулированных клетками, которым предоставлена возможность расти до ОЭ600 0,4-0,6 перед экспрессией белка, которую индуцируют 0,5 мМ 1РТС. После индукции клетки инкубируют в течение ночи при комнатной температуре и затем собирают центрифугированием. Клетки, экспрессирующие РЭЕ10А. снова суспендируют в 12 мл (50 мМ ТК18-НС1, рН 8,0, 1 мМ МдС12 и ингибиторы протеазы). Клетки подвергают лизису обработкой ультразвуком и после лизирования всех клеток согласно методикам №га11еп добавляют Тп1опХ100. РЭЕ10А частично очищают на 0 сефарозе и большинство активных фракций объединяют.
Биологический анализ ингибирования РЭЕ10А.
Определение ингибирования РЭЕ10А можно проводить в соответствии со следующей методикой.
Опыт проводят в образцах объемом 60 мкл, содержащих фиксированное количество подходящего РЭЕ фермента (достаточное для превращения 20-25% циклического нуклеотидного субстрата), буфер (50 мМ НЕРЕ8 7,6; 10 мМ МдС12; 0,02% Туееп 20), 0,1 мг/мл В8А, 225 рС1 3Н-меченого циклического нуклеотидного субстрата, меченного тритием сАМР до конечной концентрации 5 нМ с изменением количества ингибиторов. Реакции инициируют добавлением субстрата циклического нуклеотида, давая возможность протекать в течение 1 ч при комнатной температуре до завершения смешением с 8РА гранулами (15 мкл, 8 мг/мл) силиката иттрия (Атегкйат). Гранулам дают осаждаться в течение 1 ч в темноте перед считыванием планшетов с помощью счетчика \Уа11ас 1450 МюгоЬе!а. Величину измеренного сигнала преобразуют в активность относительно неингибированного контроля (100%), и значения 1С50 могут быть вычислены с использованием Х1й! в ЕХСЕЬ.
В контексте настоящего изобретения биологическое испытание проводят в 60 мкл опытного буфера (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,6; 10 мМ МдС12; 0,02% Туееп 20), содержащего достаточное количество РЭЕ10А для превращения 20-25% 10 нМ 3Н-сАМР и изменяющиеся количества ингибиторов. После ингибирования в течение 1 ч реакции завершают добавлением 8РА гранул (15 мкл, 8 мг/мл) силиката иттрия (Атег8Йат). Гранулам дают возможность осаждаться в течение 1 ч в темноте перед считыванием планшетов с помощью счетчика \Уа11ас 1450 МюгоЬе!а. Значения 1С50 вычисляют посредством нелинейной регрессии с использованием ХЬй! (ЮВ8).
Результаты испытаний показывают, что тестируемые соединения настоящего изобретения ингибируют РЭЕ10А фермент при значениях 1С50 менее 700 нМ.
Результаты испытаний показывают, что для большинства соединений настоящего изобретения значения 1С50<1500 нМ, для многих соединений <100 нМ, для некоторых соединений <50 нМ и для отдельных соединений 1С50<10 нМ.
Гиперактивность, индуцированная фенциклидином (РСР).
В опыте используют самцов мышей (ЯМР-Ι, СНаг1е8 К1уег) с массой тела 20-25 г. Каждая группа мышей, получающих тестируемое соединение (5 мг/мг) плюс РСР (2,3 мг/кг), а также группы, получающие инъекцией разбавитель тестируемого соединения плюс РСР или только разбавитель, включает восемь мышей. Объем инъекции составляет 10 мл/кг. Тест проводят в условиях нормального освещения и комнате с невозмущенным воздухом. Тестируемое соединение вводят в ротовые полости о§8 за 60 мин до инъекции РСР, который вводят подкожно.
Сразу после РСР инъекции мышей помещают в специальные опытные клетки (20 смx32 см). Активность количественно определяют с помощью 5Х8 источников инфракрасного света и фотоэлементов, расположенных на расстоянии 4 см. Лучи света проходят на 1,8 см выше дна клетки. Для регистрации единичного передвижения необходимо пересечение соседних световых лучей, что предупреждает регистрацию движения мышей в стационарном состоянии.
Передвижение записывают с интервалами 5 мин в течение периода, равного 1 ч. Действие лекарственного средства рассчитывают исходя из общего количества передвижений, зарегистрированных в течение периода оценки поведения, равного 1 ч, в соответствии со следующей методикой. В качестве исходного значения используют среднее количество передвижений, вызванных носителем в отсутствие РСР. 100-процентный эффект РСР соответственно вычисляется как общее количество самопроизвольных передвижений за вычетом исходного значения. Таким образом, реакцию в группах, принимающих тестируемое соединение, определяют как вычисленное количество общих передвижений за вычетом исходно
- 39 018880 го значения и выражают в процентах от аналогичного результата, зафиксированного в параллельной контрольной группе животных, получающих РСР. Процент ответных реакций преобразуют в процент ингибирования.
Результаты экспериментов показывают, что тестируемые соединения настоящего изобретения в условиях ίη νίνο являются активными соединениями, которые ингибируют гиперактивность, вызванную РСР, значение которой в % показано в табл. 2.

Claims (29)

1. Соединение, представленное структурной формулой I где НЕТ представляет собой гетероароматическую группу формулы II, содержащую от 2 до 4 атомов азота
II где Υ может представлять собой N или СН;
Ζ может представлять собой N или С;
НЕТ может быть необязательно замещен вплоть до трех заместителями К7-К9, независимо выбранными из Н; С1-С6-алкила; галогена; циано; галоген(С1-С6)алкила; арила; алкокси и С1-С6-гидроксиалкила;
* означает точку присоединения;
-Ь- представляет собой линкер, выбранный из -СН2-СН2-, -8-СН2-, -СН2-8- или -СН=СН-;
К1 выбран из Н; С1-С6-алкила; С1-С6-алкил(С3-С8)циклоалкила; С1-С6-гидроксиалкила, СН2СЫ, СН2С(О)ИН2, С1-С6-арилалкила; С1-С6-алкилгетероциклоалкила;
К2-К6 независимо выбраны из Н; С1-С6-алкокси и галогена;
и его таутомеры и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где термин гетероциклоалкил означает 4-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и от одного до трех атомов Ν, О или 8, при условии, что 4-8-членное кольцо не содержит соседних атомов О или соседних атомов 8;
термин арил означает фенильное кольцо, необязательно замещенное галогеном, С1-Сб-алкилом, С1-С6-алкокси или галоген(С1-С6)алкилом, как определено выше;
при условии, что соединением не является 2-(5-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-1Нбензимидазол и 2-(5-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-1Н-бензимидазол.
2. Соединение по п.1, где НЕТ выбран из группы, включающей [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин, имидазо[1,2-а]пиримидин, имидазо[4,5-Ь]пиримидин, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин, [1,2,4]триазоло[1,5с]пиримидин, 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин и 5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин.
3. Соединение по π. 1, где НЕТ выбран из группы, включающей [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ими- дазо[1,2-а]пиридин, пиразоло[ 1,5-а] пиридин, 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 5,7диметилимидазо[1,2-а]пиридин, 5-хлоримидазо [1,2-а] пиридин, 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин, 5трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин, 6-бром-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 6-бром-7метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 6-хлор-8-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 6-хлоримидазо[1,2а]пиридин, 7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин и 8-метилимидазо[1,2-а]пиридин.
4. Соединение по π. 1, где НЕТ выбран из группы, включающей 1-метил-1Н-бензимидазол и 1фенил- 1Н-бензимидазол.
5. Соединение по π. 1, где НЕТ представляет собой [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-карбонитрил или имидазо [ 1,2-а] пиридин-7 -карбонитрил.
6. Соединение по п.1, где НЕТ представляет собой 2-(6-хлорбензимидазол-1-ил)этанол.
7. Соединение по любому из пи. 1-6, где -Ь- представляет собой -СН2-СН2-.
8. Соединение по любому из пи. 1-6, где -Ь- представляет собой -СН2-8-.
9. Соединение по любому из пи. 1-6, где -Ь- представляет собой -8-СН2-.
10. Соединение по любому из пи. 1-6, где -Ь- представляет собой -СН=СН-.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где Я1 представляет собой водород.
12. Соединение по любому из пп.1-10, где Я1 не является водородом.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где Я2, Я3, Я4, Я5 и Я6 представляют собой водород.
14. Соединение по любому из пп.1-12, где по меньшей мере один из Я2, Я3, Я4, Я5 и Я6 представляет
-40018880 собой С1 -С6-алкокси, выбранный из метокси.
15. Соединение по любому из пп.1-12, где по меньшей мере один из К2, К3, К4, К5 и К6 представляет собой галоген, выбранный из хлора или фтора.
16. Соединение по любому из пп.1-15, где К7, К8 и К9 представляют собой водород.
17. Соединение по любому из пп.1-15, где по меньшей мере один из К7, К8 и К9 представляет собой С£-С6-алкил, выбранный из метила.
18. Соединение по любому из пп.1-15, где по меньшей мере один из К7, К8 и К9 представляет собой С1-С6-алкокси.
19. Соединение по любому из пп.1-15, где по меньшей мере один из К7, К8 и К9 представляет собой галоген, выбранный из хлора или брома.
20. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, включающей
5.7- диметил-2-[1-(3-метилбутил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил]имидазо[1,2а]пиримидин;
5.7- диметил-2-(4-фенил-1-пропил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиримидин;
2-(1-циклопропилметил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-5,7-диметилимидазо[1,2а]пиримидин;
5.7- диметил-2-((1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илтио)метил)имидазо[1,2-а]пиримидин;
5.7- диметил-2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил]имидазо[1,2а]пиримидин;
5.7- диметил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
2-(1-циклопропилметил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
2-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин; [2-(5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин-2-илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-2ил]ацетонитрил;
5.7- диметил-2-[4-фенил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)-1Н-имидазол-2илсульфанилметил]имидазо[1,2-а]пиримидин;
5.7- диметил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5.7- диметил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-5-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин;
2-(1-этил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5.7- диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]имидазо[1,2-а]пиримидин;
[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-илсульфанилметил)-4-фенилимидазол-1ил]ацетонитрил;
2-(1-изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин;
2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
2-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин;
2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
6-хлор-8-метил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин;
транс-5,7-диметил-2-[(Е)-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)винил]имидазо [ 1,2-а]пиримидин;
2-(1 -изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-5,7-диметилимидазо [ 1,2-а]пиримидин;
2-[4-(3 -фторфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] -5,7-диметил[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин;
2-(1 -этил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-5,7-диметилимидазо [ 1,2-а]пиримидин;
2-(5,7-диметилимидазо [ 1,2-а]пиримидин-2-илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-1 -иламин;
5.7- (диметил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин;
2-[4-(3 -метоксифенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] -5,7-диметил[ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин;
7 -метил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин;
2-[4-(3 -хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] -5,7-диметил[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин;
2-[4-(4-фторфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] -5,7-диметил[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин;
2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-илсульфанилметил)-4-фенилимидазол-1ил]ацетамид;
2-[4-(3 -метоксифенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил] -5,7-диметилимидазо [1,2а]пиримидин;
5-хлор-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин;
8-метил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин;
2-[4-(2-фторфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] -5,7-диметил[1,2,4]триазоло [1,5
- 41 018880
а]пиридин;
2-[4-(2-хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин;
2-[2-(5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиримидин-2-илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-1-ил]ацетамид;
2-(1 -этил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин;
2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-1-фенил-1Н-бензимидазол;
2-[4-(2-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин;
2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбонитрил;
2-(1-изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
2-[1-(4-хлорбензил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин;
6-бром-5,7-диметил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин;
2-[4-(3 -фторфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин;
2-(1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2 -илсульфанилметил)пиразоло [1,5-а] пиридин;
5- метил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин;
2-[4-(4-фторфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин;
2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-1-фенил-1Н-бензимидазол;
2-[4-(3 -хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин;
2-(6-хлоримидазо [ 1,2-а]пиридин-2-илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-1 -иламин;
2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
6- хлор-8-метил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин;
2-[4-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил] -5,7-диметил[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин;
6-бром-7 -метил-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин;
2-(1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин;
2-[2-(1-амино-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-6-хлорбензимидазол-1-ил]этанол;
2-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-1-иламин;
2-(1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин;
2-(1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6карбонитрил;
2-[4-(4-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин;
1- метил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)-1Н-бензимидазол;
2- (1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин;
8-метил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)имидазо[1,2-а]пиридин;
2-[1 -(4-хлорбензил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил] -5,7-диметилимидазо [1,2а]пиримидин;
4- (2-(2-((8-хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метилтио)-4-фенил-1Н-имидазол-1ил)этил)морфолин;
8-метил-2-[2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин;
8-метил-2-{2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин;
5- метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5-метил-2-{2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин;
4-(2-(2-((5-хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метилтио)-4-фенил-1Н-имидазол-1ил)этил)морфолин;
5.7- диметил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
4-(2-(2-(2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил)-4-фенил-1Н-имидазол-1ил)этил)морфолин;
6.8- диметил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5.7- диметил-2-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5.7- диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;
2-(2-(1-этил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5.7- диметил-2-(2-(4-фенил-1-пропил-1Н-имидазол-2-ил)этил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5.7- диметил-2-[2-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;
5.7- диметил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;
5.8- диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5,7-диметил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)[1,2,4]триазоло[1,5- 42 018880
а]пиримидин;
5-метил-2-[2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин;
2-(1 -изобутил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)-5,7-диметил[1,2,4]триазоло [1,5а]пиримидин;
5.7- диметил-2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил-1Н-имидазол-2илсульфанилметил] [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин;
5-метил-2-[2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] -7 -морфолин-4-ил[1,2,4]триазоло [1,5а]пиримидин;
2-[2-(1-изобутил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
2-[2-(1 -изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] -5 -метил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин;
1-метил-3-(2-{2-[2-(5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1ил}этил)имидазолидин-2-он;
5-метил-2-{2-[4-фенил-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин;
диизопропил(2-{2-[2-(5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1ил}этил)амин;
8-метокси-2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин;
1- {2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илметилсульфанил)-4-фенилимидазол-1ил] этил}-3 -метилимидазолидин-2 -он;
5.6.7- триметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;
5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-7-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;
5-метил-2-{2-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин;
2- [4-(3-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;
5-этил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанилметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5.7- диметил-2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-илметилсульфанил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;
5.7- диметил-2-{2-[4-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;
2-[2-(1-изобутил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;
2-[2-(1 -изопропил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] -5,7-диметил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин;
1-(2-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}этил)-3метилимидазолидин-2-он;
(2-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1ил}этил)диизопропиламин;
5.7- диметил-2-{2-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;
5.7- диметил-2-[2-(4-фенил-1-пропил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;
1-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}пропан-2ол;
(8)-1-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1ил}пропан-2-ол;
8-метокси-5-метил-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
(В)-1-{2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1ил}пропан-2-ол;
8-фтор-2-(2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
1- {2-[2-(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1-ил}-2метилпропан-2-ол;
8-этил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин;
5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;
5.8- диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин;
7-метокси-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин;
7-изопропил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;
2- {2-[4-(2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]этил}-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;
7-метокси-5,8-диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5с]пиримидин;
5.8- диметил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин;
2-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]этил}-5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;
- 43 018880 {5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7ил}метанол;
8-этил-5-метил-2-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5,8-диметокси-2-[2-( 1 -метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
21. Соединение по любому из пп.1-20 в качестве лекарственного средства для лечения нейродегенеративного или психиатрического расстройства.
22. Соединение по любому из пп.1-20, включая соединения условия исключения, для применения при лечении нейродегенеративного или психиатрического расстройства, где нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или деменцию, связанную с другими наркотическими средствами, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменцию, связанную со СПИДом; делирию; расстройство памяти; посттравматическое стрессовое расстройство; врожденное слабоумие; расстройство обучения чтению, расстройство обучения математике или расстройство обучения письменному выражению мыслей; синдром дефицита внимания/гиперактивности; возрастное снижение умственной деятельности; и психиатрическое расстройство выбрано из группы, включающей шизофрению параноидного типа, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, шизофрению кататонического, недифференцированного или резидуального типа; шизофрениформное заболевание; шизоаффективное расстройство бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа и циклотимическое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими соединениями, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидного типа и расстройство личности шизоидного типа.
23. Соединение по любому из пп.1-20, включая соединения условия исключения, для применения при лечении наркотической зависимости у млекопитающего, включая человека, где указанная наркотическая зависимость включает хронический алкоголизм, амфетаминовую наркоманию, кокаиновую наркоманию или опиатную наркоманию.
24. Соединение по любому из пп.1-20, включая соединения условия исключения, для получения лекарственного средства для применения при лечении наркотической зависимости у млекопитающего, включая человека, где указанная наркотическая зависимость включает хронический алкоголизм, амфетаминовую наркоманию, кокаиновую наркоманию или опиатную наркоманию.
25. Соединение по любому из пп.1-20, включая соединения условия исключения, для получения лекарственного средства для применения при лечении нейродегенеративного или психиатрического расстройства, где нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или деменцию, связанную с другими наркотическими веществами, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменцию, связанную со СПИДом; делирию; расстройство памяти; посттравматическое стрессовое расстройство; врожденное слабоумие; расстройство обучения чтению, расстройство обучения математике или расстройство обучения письменному выражению мыслей; синдром дефицита внимания/гиперактивности; возрастное снижение умственной деятельности; и психиатрическое расстройство выбрано из группы, включающей шизофрению параноидного типа, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, шизофрению кататонического, недифференцированного или резидуального типа; шизофрениформное заболевание; шизоаффективное расстройство бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа и циклотимическое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими соединениями, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидного типа и расстройство личности шизоидного типа.
26. Способ лечения субъекта, страдающего нейродегенеративным или психиатрическим расстройством, где нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или деменцию, связанную с другими наркотическими веществами, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменцию, связанную со СПИДом; делирию; расстройство памяти; посттравматическое стрессовое расстройство; врожденное слабоумие; расстройство обучения чтению, расстройство обучения математике или расстройство обучения письменному выражению мыслей; синдром дефицита внимания/гиперактивности; возрастное снижение умственной деятельности; и психиатрическое расстройство выбрано из группы, включающей шизофрению параноидного типа, тяжелую форму шизофрении с преобладанием бессвязности, притупленными, парадоксальными эмоциями и отсутствием систематизированного бреда, шизофрению кататонического, недиф
- 44 018880 ференцированного или резидуального типа; шизофрениформное заболевание; шизоаффективное расстройство бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; биполярное расстройство Ι типа, биполярное расстройство ΙΙ типа и циклотимическое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими соединениями, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидного типа и расстройство личности шизоидного типа, где указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-20, включая соединения условия исключения.
27. Способ лечения млекопитающего субъекта, включая человека, страдающего наркотической зависимостью, выбранной из хронического алкоголизма, амфетаминовой, кокаиновой или опиатной зависимости, включающий введение указанному субъекту соединения формулы Ι по любому из пп.1-20 в количестве, эффективном при лечении наркотической зависимости.
28. Способ лечения млекопитающего субъекта, включая человека, страдающего наркотической зависимостью, выбранной из хронического алкоголизма, амфетаминовой, кокаиновой или опиатной зависимости, включающий введение указанному субъекту соединения формулы Ι по любому из пп.1-20 в количестве, эффективном для ингибирования ΡΌΕ10Α.
29. Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративного или психиатрического расстройства, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-20, включая соединения условия исключения, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.
EA201170061A 2008-06-20 2009-06-19 Новые производные фенилимидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a EA018880B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200800855 2008-06-20
DKPA200900402 2009-03-24
DKPA200900519 2009-04-22
PCT/DK2009/050134 WO2009152825A1 (en) 2008-06-20 2009-06-19 Novel phenylimidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170061A1 EA201170061A1 (ru) 2011-08-30
EA018880B1 true EA018880B1 (ru) 2013-11-29

Family

ID=40902594

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170061A EA018880B1 (ru) 2008-06-20 2009-06-19 Новые производные фенилимидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a
EA201270046A EA021410B1 (ru) 2008-06-20 2010-06-17 Новое производное фенилимидазола в качестве ингибитора фермента pde10a, фармацевтическая композиция на его основе и его применение для лечения нейродегенеративных и психиатрических расстройств

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270046A EA021410B1 (ru) 2008-06-20 2010-06-17 Новое производное фенилимидазола в качестве ингибитора фермента pde10a, фармацевтическая композиция на его основе и его применение для лечения нейродегенеративных и психиатрических расстройств

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8841297B2 (ru)
EP (1) EP2318394B1 (ru)
JP (1) JP5930714B2 (ru)
KR (3) KR101703938B1 (ru)
CN (2) CN102124002B (ru)
AR (1) AR072199A1 (ru)
AU (1) AU2009259209B2 (ru)
BR (1) BRPI0915383B8 (ru)
CA (1) CA2728335C (ru)
CL (2) CL2010001467A1 (ru)
CO (1) CO6321263A2 (ru)
CY (1) CY1115001T1 (ru)
DK (1) DK2318394T3 (ru)
EA (2) EA018880B1 (ru)
ES (1) ES2456349T3 (ru)
HK (1) HK1159632A1 (ru)
HR (1) HRP20140232T1 (ru)
IL (1) IL209834A (ru)
MX (1) MX2010014136A (ru)
MY (1) MY152949A (ru)
NZ (1) NZ589926A (ru)
PL (1) PL2318394T3 (ru)
PT (1) PT2318394E (ru)
RS (2) RS53226B (ru)
SI (1) SI2318394T1 (ru)
TW (1) TWI501965B (ru)
WO (1) WO2009152825A1 (ru)
ZA (1) ZA201100109B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI501965B (zh) * 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
UA102693C2 (ru) 2008-06-20 2013-08-12 Х. Луннбек А/С Производные фенилимидазола как ингибиторы фермента pde10a
US8133897B2 (en) 2008-06-20 2012-03-13 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
TWI485151B (zh) * 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
TWI481607B (zh) 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
PT2544679T (pt) 2010-03-12 2019-07-11 Omeros Corp Inibidores de pde-10 e composições e métodos relacionados
US8410117B2 (en) * 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
JP5911476B2 (ja) 2010-05-26 2016-04-27 スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物及びその使用方法
TW201215607A (en) 2010-07-02 2012-04-16 Lundbeck & Co As H Aryl-and heteroarylamid derivatives as PDE10A enzyme inhibitor
TW201206935A (en) 2010-07-16 2012-02-16 Lundbeck & Co As H Triazolo-and pyrazoloquinazoline derivatives as PDE10A enzyme inhibitor
JP5785548B2 (ja) 2010-08-04 2015-09-30 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US9029536B2 (en) * 2010-08-04 2015-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
JP5820887B2 (ja) * 2010-11-10 2015-11-24 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 放射性標識されたフェニルイミダゾールベースのリガンド
JO3089B1 (ar) 2010-11-19 2017-03-15 H Lundbeck As مشتقات ايميدازول كمثبطات لانزيمات pde10a
US8552045B2 (en) 2010-11-19 2013-10-08 H. Lundbeck A/S Tricyclic imidazole compounds as PDE10 inhibitors
US8349824B2 (en) * 2010-12-07 2013-01-08 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolopyridine compounds
CN107141309A (zh) 2011-01-11 2017-09-08 桑诺维恩药品公司 杂芳基化合物及其使用方法
US9540379B2 (en) * 2011-01-31 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
AU2012219316A1 (en) 2011-02-18 2013-10-03 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE10A)
WO2013005798A1 (ja) * 2011-07-06 2013-01-10 持田製薬株式会社 新規含窒素複素環誘導体
WO2013045607A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 H. Lundbeck A/S Quinazoline linked heteroaromatic tricycle derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2013050527A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 H. Lundbeck A/S Quinazoline derivatives as pde10a enzyme inhibitors
AR089361A1 (es) * 2011-12-21 2014-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados de quinolina como inhibidores de la enzima pde10a
WO2013127817A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 H. Lundbeck A/S Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2013178572A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolo compounds as pde10 inhibitors
IN2015DN00345A (ru) 2012-06-19 2015-06-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc
US20140045856A1 (en) 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
JP6267231B2 (ja) 2012-12-21 2018-01-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カゼインキナーゼ１δ／ε阻害剤としての新規な置換イミダゾール
EP2963037B1 (en) * 2013-02-27 2019-03-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrazole derivative
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
NZ725161A (en) 2014-04-23 2017-10-27 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl compounds as pde2 inhibitors
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
PL408251A1 (pl) * 2014-05-19 2015-11-23 Celon Pharma Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Skondensowane pochodne triazolu jako inhibitory fosfodiesterazy 10A
US10239882B2 (en) 2014-11-05 2019-03-26 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Substituted 5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-amine compounds as PDE2 inhibitors
US9879002B2 (en) 2015-04-24 2018-01-30 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
JP2018535969A (ja) 2015-11-04 2018-12-06 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０阻害剤の固体状態形態
WO2020094591A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 H. Lundbeck A/S Pde10a inhibitors for treating negative symptoms and cognitive impairments in a patient suffering from schizophrenia
US20200140446A1 (en) 2018-11-06 2020-05-07 H. Lundbeck A/S 5,8-dimethyl-2-[2-(1-methyl-4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine hemiadipate
WO2020094592A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 H. Lundbeck A/S Compounds for treating negative symptoms and cognitive impairments
CN110981813A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 西安近代化学研究所 一种2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的合成方法
CN111100071A (zh) * 2019-12-19 2020-05-05 西安近代化学研究所 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003129A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Altana Pharma Ag Pyrrolodihydroisoquinolines as pde10 inhibitors
WO2005082883A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Tetrahydroisoquinolinyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
WO2006070284A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds as phosphodiesterase inhibitors
WO2007098169A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036840A (en) 1972-06-07 1977-07-19 Icn Pharmaceuticals 2-Substituted-s-triazolo[1,5a]pyrimidines
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
BRPI0508556A (pt) 2004-03-08 2007-08-07 Wyeth Corp moduladores de canal iÈnico
NL2000397C2 (nl) * 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
CA2654394A1 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Pfizer Products Inc. Tricyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
AU2008276521B2 (en) 2007-07-17 2011-11-03 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
US20090176778A1 (en) 2007-08-10 2009-07-09 Franz Ulrich Schmitz Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
TWI501965B (zh) * 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
US8133897B2 (en) 2008-06-20 2012-03-13 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
UA102693C2 (ru) 2008-06-20 2013-08-12 Х. Луннбек А/С Производные фенилимидазола как ингибиторы фермента pde10a

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003129A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Altana Pharma Ag Pyrrolodihydroisoquinolines as pde10 inhibitors
WO2005082883A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Tetrahydroisoquinolinyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
WO2006070284A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds as phosphodiesterase inhibitors
WO2007098169A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEHLER J. ET AL.: "The potential therapeutic use of phosphodiesterase 10 inhibitors". EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 17, no. 2, 1 February 2007 (2007-02-01), pages 147-158, XP002529529, ISSN: 1354-3776, cited in the application, figures 3-6 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170134781A (ko) 2017-12-06
CL2010001467A1 (es) 2011-08-05
DK2318394T3 (en) 2014-03-24
CN102124002A (zh) 2011-07-13
KR101703938B1 (ko) 2017-02-07
SI2318394T1 (sl) 2014-07-31
CO6321263A2 (es) 2011-09-20
KR102025487B1 (ko) 2019-09-25
CA2728335C (en) 2016-05-24
MX2010014136A (es) 2011-01-21
RS53704B1 (en) 2015-04-30
KR20170016523A (ko) 2017-02-13
MY152949A (en) 2014-12-15
CA2728335A1 (en) 2009-12-23
CN102482262B (zh) 2014-06-25
TWI501965B (zh) 2015-10-01
EP2318394A1 (en) 2011-05-11
WO2009152825A1 (en) 2009-12-23
EA201170061A1 (ru) 2011-08-30
EA021410B1 (ru) 2015-06-30
NZ589926A (en) 2011-09-30
ZA201100109B (en) 2012-03-28
AU2009259209B2 (en) 2013-08-01
CN102482262A (zh) 2012-05-30
AR072199A1 (es) 2010-08-11
US20120190685A1 (en) 2012-07-26
HK1159632A1 (en) 2012-08-03
CN102124002B (zh) 2014-06-25
EP2318394B1 (en) 2014-01-22
JP5930714B2 (ja) 2016-06-08
PL2318394T3 (pl) 2014-09-30
KR20110020845A (ko) 2011-03-03
HRP20140232T1 (hr) 2014-04-11
CY1115001T1 (el) 2016-12-14
TW201000481A (en) 2010-01-01
IL209834A0 (en) 2011-02-28
CL2011003205A1 (es) 2012-06-22
EA201270046A1 (ru) 2012-05-30
AU2009259209A1 (en) 2009-12-23
PT2318394E (pt) 2014-04-03
US8841297B2 (en) 2014-09-23
RS53226B (en) 2014-08-29
BRPI0915383B1 (pt) 2020-09-15
ES2456349T3 (es) 2014-04-22
BRPI0915383B8 (pt) 2021-05-25
JP2011524381A (ja) 2011-09-01
BRPI0915383A2 (pt) 2015-11-03
IL209834A (en) 2014-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018880B1 (ru) Новые производные фенилимидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a
US9592230B2 (en) Substituted imidazoles as PDE10A inhibitors
US9669029B2 (en) Heteroaromatic phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
EP2513105B1 (en) 2-arylimidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
UA107950C2 (en) Heteroaromatic aryl triazole derivatives as inhibitors of pde10a enzyme
EA027082B1 (ru) Производные имидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU