JP2015519402A - Pde10阻害剤として有用なアゼチジンおよびピペリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年6月14日に出願された、米国仮出願第61/659,911号の利益を主張し、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
X1は、NまたはCR4であり、
X2は、NまたはCR5であり、
ここで、X1およびX2の0〜1つは、Nであり、
pおよびqのそれぞれは、独立して、1または2であり、ここで、pおよびqの和は、2または4であり、
各R1、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素またはハロである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
(a) 式3の化合物を、式5の化合物と反応させるステップであって、
(b) 式2の化合物を、式4の化合物と反応させるステップであって、
式中、
X1は、NまたはCR4であり、
X2は、NまたはCR5であり、
ここで、X1およびX2の0〜1つは、Nであり、
pおよびqのそれぞれは、独立して、1または2であり、ここで、pおよびqの和は、2または4であり、
各R1、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素またはハロであり、LG1は、ハロ等の脱離基である。
PDE10酵素を阻害することによって認知障害または疾患を治療するための方法が、本明細書に提供される。本方法は、概して、本発明の化合物、またはその個々の立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与して、認知障害または疾患を治療するステップを含む。
本発明の化合物のPDE10阻害活性は、例えば、以下の生物学的実施例に記載されるインビトロおよびインビボならびにエキソビボアッセイを用いて試験することができる。
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を与える薬剤に許容される投与方式のいずれかにより、治療的有効量で投与することができる。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療される疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の要因といった、多くの要因に依存する。
別途記載されない限り、すべての材料は、Sinopharm Chemical Reagent Co.,Ltdから購入し、さらなる精製なしに使用した。すべてのマイクロ波補助反応は、Biotage(登録商標)からのInitiator(登録商標)Synthesizerを用いて実施した。すべての化合物が、それらの割り当てられた構造と一致するNMRスペクトルを示した。融点は、Buchi装置で判定したものであり、補正されていない。質量スペクトルデータを、エレクトロスプレーイオン化技術により判定した。すべての実施例は、高速液体クロマトグラフィーにより判定した場合、90%を上回る純度まで精製した。別途記載されない限り、反応は室温で行った。
本発明はさらに、式(I)の化合物の調製のための手順を含む。式(I)の化合物は、以下のスキームAまたはBに記載される手順に従って合成することができ、式中、p、q、R1、R2、R3、X1、およびX2は、さらに注記される場合を除き、本明細書に定義される。以下に記載される合成方法は、単なる例示であり、本発明の化合物はまた、当業者に理解される代替的な手順で合成されてもよい。
一般スキームA:
式1aの化合物(式中、1aのGは、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)等のアミノ保護基である)は、WO2011/143365号に記載のプロセスに従って調製することができ、これに続いて、脱保護剤との反応によって式1aの化合物を得ることができ、式中、Gは、当該技術分野で既知の脱保護方法に従ったHである。
市販入手可能ではない式2の化合物は、式6の化合物を、適切な試薬および条件で反応させて、好適な脱離基LG2を得ることにより、一般スキームAに従って作製することができる。例えば、式2aの化合物(LG2がトリフレート(CF3SO3またはOTf)である)は、式6の化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O)と反応させることによって作製することができる。あるいは、式2bの化合物(LG2が、ハロ(クロロ等)である)は、式6の化合物をオキシ塩化リン(V)(POCl3)と反応させることによって作製することができる。あるいは、式2cの化合物(LG2が、ノナフルオロブタンスルホネートである)は、式6の化合物を、1−ブタンスルホニルフルオリド(C4F9SO2F)と反応させることによって作製することができる。化合物6は、市販入手可能であるか、または本明細書に記載の方法に従って容易に調製することができる。
式3の化合物(Mが−B(OH)2である)は、市販入手可能である。また、対応する市販入手可能なクロロまたはブロモ前駆体化合物を、適切な触媒およびメタル化剤と、適切な条件下で反応させて、好適な金属(M)部分を得ることによって作製することもできる。例えば、式3の化合物(Mが−B(OH)2である)は、対応するブロモ前駆体化合物を、PdCl2(PPh)3触媒と、ジオキサン等の非極性溶媒中、ビス(ピナコラト)ジボロン(C12H24B2O4)および酢酸カリウムの存在下で、昇温で反応させた後、結果として得られるボロン酸ピナコールを対応するボロン酸に変換させることによって、作製することができる。
一般スキームB:式(I)の化合物の代替的な合成
丸底フラスコ(RBF)に、tert−ブチル4−(3−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2g、6.72mmol)、(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(1.64g、8.33mmol、Combi−Blocks)、リン酸カリウム(3.56g、16.79mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.476g、0.672mmol)、およびジオキサン(20mL):水(2mL)を添加した。混合物を90℃で撹拌した。16時間後、反応物を室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ入れた。水溶液を、酢酸エチル(EtOAc)で抽出した(3×25mL)。合わせたEtOAc層を、真空下で濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中30〜100%のEtOAcで溶出する、Redi−Sep(登録商標)事前充填シリカゲルカラム(40g)を通してクロマトグラフィーにかけて、tert−ブチル4−(3−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.46g、5.94mmol、収率88%)を、黄色の固体として得た。
丸底フラスコに、tert−ブチル4−(3−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.40g、5.79mmol)を添加し、メタノール(20mL)を、ジオキサン中4MのHCl(5mL、20.00mmol)に添加した。この溶液を室温で撹拌した。96時間後、反応物を真空下で濃縮して、2−フルオロ−N−メチル−4−(3−(ピペリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド三塩酸塩(2.46g、5.81mmol、収率100%)を、黄色の泡として得た。3HCl相当物は、さらなる特徴付けなしに、化合物の重量により判定した。
2−フルオロ−N−メチル−4−(3−(ピペリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド三塩酸塩(315mg、0.743mmol)、2,7−ジクロロキノリン(192mg、0.969mmol)、炭酸セシウム(1211mg、3.72mmol)、ジオキサン(4mL)、およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(89mg、0.174mmol)の混合物に。この溶液を90℃で撹拌した。5時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、濾過した。固体をEtOAcで洗浄した。濾液を、その元の体積の1/2まで濃縮し、水(0.1%TFA)中、10〜60%の線形勾配のMeCN(0.1%TFA)で90mL/分で溶出するPhenomenex Geminiカラム(10ミクロン、C18、110Å、Axia、100×50mm)における逆相分取HPLC(Shimadzu)によって20分間にわたり精製した。所望される画分を10%Na2CO3に注ぎ入れ、ジクロロメタン(DCM)で抽出した(8×10mL)。合わせたDCM層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、4−(3−(1−(7−クロロキノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(135mg、0.284mmol、収率38.2%)を、オフホワイトの固体として得た。m/z=476(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(d,J=2.34Hz,1H),8.49(d,J=2.34Hz,1H),8.27(t,J=8.04Hz,1H),7.83(d,J=9.35Hz,1H),7.67(d,J=2.05Hz,1H),7.49(d,J=8.62Hz,1H),7.44(dd,J=1.46,8.04Hz,1H),7.35(dd,J=1.46,12.42Hz,1H),7.15(dd,J=2.05,8.48Hz,1H),6.98(d,J=9.35Hz,1H),6.79(d,J=6.28Hz,1H),4.68(d,J=13.30Hz,2H),3.16−3.31(m,1H),3.09(dd,J=0.80,4.75Hz,3H),2.86−3.02(m,2H),2.01−2.19(m,2H),1.82(d,J=11.55Hz,2H)。
室温でアセトニトリル(350ml)中の2−ブロモ−5−フルオロアニリン(35.00g、184mmol、Aldrich)、酢酸パラジウム(II)(2.06g、9.18mmol、Strem)、およびトリ(o−トリル)ホスフィン(5.60g、18.40mmol、Strem)の混合物に、アクリル酸メチル(33.00ml、365mmol、Aldrich)およびトリエチルアミン(64.00ml、460mmol、Aldrich)を添加した。反応物を80℃で24時間加熱した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、結果として得られた無色の結晶固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。有機溶液を濃縮乾燥させ、固体を、60℃で1時間、10%EtOAc/ヘキサン中でスラリー形成させた。スラリーを室温に冷却し、濾過した。固体を10%EtOAc/ヘキサンで洗浄し、空気吸引乾燥させ、18.30g(51%)の淡黄色の結晶固体を得た。m/z=195.9(M+1)。
THF(400mL)中の(E)−メチル3−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)アクリレート(30.38g、156mmol)および3M塩酸(400mL)の混合物を、65℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。結果として得られた沈殿物を濾過し、多量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて、20.65g(81%)の淡黄色の非結晶固体を得た。m/z=164(M+1)。
ピリジン(40mL)中の7−フルオロキノリン−2(1H)−オン(1.60g、9.81mmol)の冷却(0℃)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.2mL、13.10mmol、Aldrich)を、シリンジを介して添加した。添加が完了した後、反応物を室温に温め、1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、トルエンと共に共沸混合物を形成させた。残渣をEt2O上で激しく撹拌し、濾過し、Et2Oで洗浄した。濾液を濃縮乾燥させて、2.50g(86%)の橙色の油を得た。m/z=295.9(M+1)。
DMSO(10ml)中の2−フルオロ−N−メチル−4−(3−(ピペリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド三塩酸塩(1.00g、3.18mmol、実施例1のステップ2に従って調製した)およびトリエチルアミン(2.00ml、14.35mmol)の室温溶液に、DMSO(2mL)中の7−フルオロキノリン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.10g、3.73mmol、実施例2のステップ3に従って調製した)を添加した。反応混合物を60℃で2.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、溶液をシリカゲル上で蒸発させ、EtOAc:ヘキサン(0:1から3:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Isco(80グラム))によって精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、残渣をEt2O上で3時間激しく撹拌した。固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、674mg(46%)の所望の生成物を得た。m/z=460(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm8.62(d,J=2.34Hz,1H),8.59(d,J=2.34Hz,1H),8.39(br.s.,1H),8.04(d,J=9.21Hz,1H),7.69−7.83(m,2H),7.45−7.58(m,2H),7.18−7.28(m,2H),7.08(td,J=8.77,2.63Hz,1H),4.66(d,J=13.30Hz,2H),3.13−3.29(m,1H),2.86−3.03(m,2H),2.82(d,J=4.68Hz,3H),1.72−1.97(m,4H)。
(0.400g、1.34mmol)、(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(0.318g、1.61mmol、Combi−Blocks)、およびトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ii)(0.019g、0.027mmol、Strem)を、アルゴン雰囲気下で丸底フラスコにおいて1,4−ジオキサン(6mL)中で混合した。炭酸ナトリウム(2.02mL、4.03mmol、2.0M水溶液)を添加し、反応混合物を、80℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。結果として得られた粗製混合物を、ヘキサン中50%〜100%のEtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、557mg(86%)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm3.09(d,J=4.69Hz,3H)4.29−4.39(m,1H)4.48−4.58(m,4H)6.75−6.86(br.m.,1H)7.22−7.28(m,1H)7.36(d,J=12.52Hz,1H)7.41(dd,J=8.02,1.17Hz,1H)7.60−7.72(m,3H)8.27(t,J=8.02Hz,1H)8.57(d,J=2.15Hz,1H)8.65(d,J=2.15Hz,1H)9.02(s,1H)。m/z=415(M+1)。
実施例8のステップ1に従って調製したtert−ブチル3−(3−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(5.19g、13.43mmol)、およびCH2Cl2(20mL)の混合物に、トリルオロ酢酸(7.24mL、94.00mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、生成物を示した。混合物を真空下で濃縮した。CH2Cl2を添加し、蒸発させて余分なTFAを除去した。エーテルを添加し、蒸発させた。生成物は、一晩真空乾燥させた後に黄色の油として得られ、さらなる精製なしに次のステップで使用した。m/z=287(M+1)。
4−(3−(アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドトリス(2,2,2−トリフルオロ酢酸)(0.953g、1.517mmol)、炭酸カリウム(0.839g、6.070mmol)、7−フルオロキノリン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(0.537g、1.821mmol、実施例2のステップ3に従って調製した)、およびDMSO(10mL)の混合物を、50℃で1時間撹拌した。LCMSは生成物を示し、アゼチジン出発物質はもはや示されなかった。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、5〜100%のEtOAc−ヘキサン)によって精製した。不純物2−ヒドロキシキノリンを、CH2Cl2およびヘキサンで2回粉砕することによってさらに除去した。生成物を、白色の固体(510mg、78%)として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm3.09(d,J=4.50Hz,3H)4.33−4.50(m,5H)6.56(d,J=9.00Hz,1H)6.81(d,J=7.04Hz,1H)6.98(td,J=8.61,2.54Hz,1H)7.31−7.45(m,3H)7.56(dd,J=8.71,6.36Hz,1H)7.84(d,J=9.00Hz,1H)8.28(t,J=8.02Hz,1H)8.57(d,J=2.15Hz,1H)8.64(d,J=2.35Hz,1H)。m/z=432(M+1)。
2Lの3つ口丸底フラスコにおいて、DCM(765mL)中の(2−アミノ−4−クロロフェニル)メタノール2(32g、203.82mmol)の撹拌溶液、酸化マンガン(IV)(150g、1.724mol)を、室温で添加した。結果として得られた反応混合物を、アルゴン雰囲気下において室温で40時間撹拌した。反応が完了した際、反応混合物を、CELITE(商標)パッドを通して濾過し、固体残渣をDCM(1000mL)で十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、2−アミノ−4−クロロベンズアルデヒドを橙色の固体として得た。収量:24g(76.2%)。
500mLの丸底フラスコにおいて、2−アミノ−4−クロロベンズアルデヒド(16g、103.22mmol)および尿素(123.8g、2063mmol)の均一混合物を、激しく撹拌しながら170℃で2時間加熱した。反応が完了した際、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で希釈した。形成された固体を濾過により収集し、氷冷水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、粗製7−クロロキナゾリン−2−オールを黄色の固体として得た。収量:19g。LCMS(ESI、m/z):181(M+1)+
250mLの3つ口丸底フラスコにおいて、7−クロロキナゾリン−2−オール(19g、105.55mmol)を、室温で、新たに蒸留したPOCl3(190mL)中に懸濁した。結果として得られた懸濁液を、110℃で4時間加熱した。反応が完了した際、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(200mL)および冷水(200mL)で希釈した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(500mL×2)で再抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣(薄茶色)をシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し、12〜20%酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出により、2,7−ジクロロキナゾリンを淡黄色の固体として得た。収量:7g(33.5%)。LCMS(ESI、m/z):199(M+1)+。
tert−ブチル3−(3−(3−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(5.19g、13.43mmol)およびDCM(20mL)の混合物に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(7.24mL、94mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。DCMを添加し、蒸発させて、余分なTFAを除去した。エーテルを添加し、蒸発させた。生成物は、一晩真空乾燥させた後に黄色の油として得られた。MS:287(M+1)。
4−(3−(アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドトリス(2,2,2−トリフルオロ酢酸)(0.150g、0.239mmol)、2,7−ジクロロキナゾリン(0.062g、0.310mmol)、および炭酸カリウム(0.165g、1.19mmol、Aldrich)を、封管においてブタン−1−オール(2mL)中で混合した。反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。結果として得られた粗製混合物を、ヘキサン中50%〜100%のEtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、99mg(92%)の淡黄色の固体を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm3.09(d,J=4.50Hz,3H)4.29−4.38(m,1H)4.46−4.58(m,4H)6.75−6.85(br.m.,1H)7.18(dd,J=8.61,1.56Hz,1H)7.36(d,J=12.32Hz,1H)7.40(dd,J=8.12,1.27Hz,1H)7.60(d,J=8.41Hz,1H)7.63(br.s.,1H)8.27(t,J=8.02Hz,1H)8.57(d,J=2.15Hz,1H)8.65(d,J=2.15Hz,1H)8.97(s,1H)。m/z=449(M+1)。
ステップ1.ボランメチルスルフィド、複合体(2.81mL、29.7mmol)を、アルゴン下で、THF(75mL)中のホウ酸トリメチル(26.5mL、237mmol)および4−クロロ−5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(6.51g、29.7mmol)の溶液にシリンジで添加した。混合物を6時間還流で撹拌し、次いで、0℃に冷却した。MeOH(50mL)を滴下添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、結果として得られた油をシリカゲルによって精製して、アルコールを固体として得、これを次のステップに直接用いた。
EtOH(18mL)、AcOH(18mL)、および水(9mL)中の4−クロロ−5−フルオロ−2−ニトロベンズアルデヒド(1.50g、7.37mmol)、濃塩酸(0.30ml、3.68mmol)、および鉄(1.32g、23.6mmol)の混合物を、30分間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。結果として得られた懸濁液を、CELITE(商標)を通して濾過し、次いで、EtOAcと水とに分割した。相を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−アミノ−4−クロロ−5−フルオロベンズアルデヒドを黄色の固体として得た(1.15g、収率90%)。m/z=174(M+1)。
2−アミノ−4−クロロ−5−フルオロベンズアルデヒド(0.30g、1.73mmol)および尿素(1.04g、17.3mmol)の混合物を、180℃で1時間加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、固体をEtOAcおよび水の混合物中に懸濁し、次いで、これを濾過し、収集した固体を水で数回洗浄した後、空気乾燥させた。この中間体キナゾリノンを、次いで、オキシ塩化リン(3.0mL、32.2mmol)中に懸濁した後、100℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、氷水混合物に滴下添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで、生成物をEtOAc(3回)中に抽出した。合わせた抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2,7−ジクロロ−6−フルオロキナゾリンを白色の固体として得た(46mg、収率12%)。m/z=217(M+1)。
DMSO(1mL)中の2,7−ジクロロ−6−フルオロキナゾリン(46mg、0.21mmol)、4−(3−(アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドトリス(2,2,2−トリフルオロ酢酸)(0.15g、0.23mmol)、および炭酸カリウム(0.15g、1.06mmol)の混合物を、1時間、100℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。水を添加し、次いで、生成物をEtOAc中に抽出した。合わせた抽出物を、水(2回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、油を得た。この油を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4−(3−(1−(7−クロロ−6−フルオロキナゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドを淡黄色の固体として得た(69mg、収率70%)。m/z=467(M+1)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm3.09(d,J=4.70Hz,3H)4.28−4.38(m,1H)4.45−4.54(m,4H)6.80(br.s.,1H)7.32−7.42(m,3H)7.71(d,J=6.65Hz,1H)8.27(t,J=7.92Hz,1H)8.58(d,J=1.76Hz,1H)8.65(s,1H)8.94(s,1H)。
20mLのエタノール中の(E)−メチル3−(3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)アクリレート(1.2g、5.64mmol)およびナトリウムメトキシド(0.786ml、14.11mmol)の懸濁液を、出発物質がなくなるまで3時間還流させた。反応混合物を蒸発乾燥させて、粗生成物7−クロロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンを得た。この粗製残渣に、オキシ塩化リン(5.17ml、56.4mmol)を添加し、結果として得られた混合物を70℃で4時間撹拌した。余分なPOCl3を減圧下で除去し、残渣を直接フラッシュカラム(DCM)に供して、2,7−ジクロロ−1,5−ナフチリジン(540mg、2.71mmol、収率48.1%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm=8.90(d,J=2.2Hz,1H),8.35(d,J=8.8Hz,1H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H)。m/z=199(M+1)。
1mLのジオキサン中の4−(3−(アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドテトラキス(2,2,2−トリフルオロ酢酸)(160mg、0.216mmol)、2,7−ジクロロ−1,5−ナフチリジン(47.2mg、0.237mmol)、炭酸セシウム(86μl、1.078mmol)、およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(3.30mg、6.47μmol)の混合物を、5分間、N2を通気することによって脱気した。反応混合物を密封し、100℃の油浴で1時間加熱した。反応混合物を、フラッシュカラム(DCM対EA対EA/MeOH=100:2)に充填して、4−(3−(1−(7−クロロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(70mg、0.156mmol、収率72.4%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm=8.65(d,J=2.3Hz,1H),8.59(d,J=2.2Hz,1H),8.52(d,J=2.2Hz,1H),8.28(t,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),8.01(br.s.,1H),7.47−7.32(m,2H),6.88−6.81(m,1H),6.80(d,J=9.2Hz,1H),4.56−4.43(m,4H),4.43−4.33(m,1H),3.09(d,J=4.3Hz,3H)。m/z=449(M+1)。
CNS障害の治療法の世界市場は500億ドルを上回る規模であり、今後数年間で実質的に増加すると見られる。これは、1)多くのCNS障害(例えば、アルツハイマー病、脳卒中、およびパーキンソン病)の発症が、65歳を超えると急激に増加すること、および2)第二次世界大戦後の出生率の著しい上昇のため、65歳を超える世界中の人口が、まさに急激に増加するところであること、に起因する。しかしながら、CNSの研究および開発は、重大な課題を伴う:CNS薬は、非CNS薬(10〜12年)と比較して、市場に出るまでにより時間がかかり(12〜16年)、CNS薬物候補は、非CNS薬物候補よりも漸減率が高い。これは、脳の複雑性、CNS薬が血液脳関門(BBB)を通過する必要性、およびCNS薬がCNS副作用を引き起こす不利益性を含む、様々な要因に起因する。本発明の化合物は、CNS障害のための安全で効果的な薬の発見および開発のプロセスにおいて、適切な官能基を付加することによって、BBB通過性等の選択的な生物学的特性を、薬物動態および薬物代謝とともに強化するように修飾することができる。
PDE10A酵素活性および阻害
酵素活性
IMAP TR−FRETアッセイを用いて、酵素活性を分析した(Molecular Devices Corp.,Sunnyvale CA)。10μLの連続希釈したPDE10A(BPS Bioscience,San Diego,CA)または組織ホモジネートを、等量の希釈フルオレセイン標識化cAMPまたはcGMPとともに、384ウェルのポリプロピレンアッセイプレート(Greiner,Monroe,NC)において、室温で90分間インキュベートした。インキュベーション後、55μLの希釈結合試薬を添加して反応を停止させ、室温で4時間から一晩インキュベートした。プレートを、時間分解された蛍光共鳴エネルギー移動に関してEnvision(Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts)で読み取った。データを、Genedata Screener(登録商標)(Lexington,MA)で分析した。
阻害プロファイルを調べるために、0.2μLの連続希釈化合物を、10μLの希釈PDE10酵素(BPS Bioscience,San Diego,CA)または組織ホモジネートとともに、384ウェルポリプロピレンアッセイプレート(Greiner,Monroe,NC)において、室温で60分間インキュベートした。インキュベーション後、10μLの希釈フルオレセイン標識化cAMPまたはcGMP基質を添加し、室温で90分間インキュベートした。55μLの希釈結合試薬を添加して反応を停止させ、プレートを、時間分解された蛍光共鳴エネルギー移動に関してEnvision(Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts)で読み取った。データを、Genedata Screener(登録商標)(Lexington,MA)で分析した。
PDE IMAPアッセイプロトコル
精製したヒトPDE2A1およびPDE10A2酵素を、BPS Bioscience(San Diego,CA)から入手した。IMAP(商標)TR−FRETプログレッシブ結合システム、FAM−cAMP基質は、Molecular Devices(Sunnyvale,CA)からのものであった。
ラットにおける驚愕応答のプレパルス阻害のアポモルフィンに誘導される欠損、抗精神病活性のインビボ試験
統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報の分類または出し入れができないことに起因し得る。感覚運動情報を出し入れする能力は、多数の動物、ならびにヒトにおいて試験することができる。広く使用される試験は、驚愕応答のプレパルス阻害のアポモルフィンに誘導される欠損の逆転である。驚愕応答は、雑音バースト等の突然の激しい刺激に対する反射である。この実施例では、ラットを、120dbのレベルで40ミリ秒間、突然の雑音バーストに曝露させることができ、例えば、ラットの反射活性を測定することができる。雑音バーストに対するラットの反射は、バックグラウンド(65db)よりも3db〜12db高い、より低い強度の刺激を驚愕刺激に先行させることによって軽減され得、これにより、驚愕反射が20%〜80%軽減される。
ラットにおける条件回避応答(CAR)、抗精神病活性のインビボ試験
条件回避応答(CAR)は、例えば、動物が、音および光が軽度のフットショックの発生を予測することを学習すると、発生する。対象は、音および光が作動すると、チャンバから出て安全な領域に入らなければならないことを学習する。すべての既知の抗精神病薬は、鎮静をもたらさない用量で、この回避応答を低減する。試験化合物が条件回避を抑制する能力を試験することは、有用な抗精神薬特性を有する薬物のスクリーニングに、50年近く広く使用されている。
PCP誘導型過活動(PCP−LMA)
使用した装置:San Diego Instrumentsからの4×8ホームケージ光ビーム活性システム(PAS)フレームPASプログラムを開き、次の変数を用いて実験セッションを準備する:
多段階実験
300秒/間隔(5分間)
12回の間隔(1時間)
個別の画面上スイッチ。
最初のビーム遮断後に記録を開始する。
間隔の終了後にセッションを終了する。
フィルタトップを有するが、ワイヤリッドを有さなないTechniplast(商標)ラットケージ。約400mLの床敷および1つの食餌ペレットをケージに入れ、250mLのtechniplast給水ボトルをフィルタトップのホルダに設置する。準備したケージをPASフレームに設置する。床敷またはペレットが、ビームを遮断しないことを確認する。
ラットに印を付け、体重を記録する。ラットを試験室に入れる。
実験セッションを開始する。ラットを囲いの中に入れる。コンピュータは、ラットがビームを遮断したことを検出すると、記録を開始するはずである。コンピュータは、1時間記録する。馴化段階の間にリスペリドン(陽性対照)を調製する:リスペリドンを量り分け、1mg/mLの濃度で最終体積を計算し、最終体積の1%の氷酢酸を添加して、リスペリドンを溶解させる。リスペリドンが溶解されると、生理食塩水を最終体積に添加して、1mg/mLの濃度にする。シリンジ(23g1/2の針または経口強制給餌針を有する3mLのシリンジ)に、Amgen化合物溶液(5mL/kg)または皮下リスペリドン(23g1/2の針を有する1mLのシリンジ)対照(1mL/kg)を充填する。
段階Iが終了していることを確認する。ラットを囲いから取り出し、画面上の個別のスイッチを使用して次の段階を開始し、化合物を経口もしくは腹腔内に、または対照を皮下に投与し、ラットを囲いの中に戻す。コンピュータは、ラットがビームを遮断したことを検出すると、記録を開始するはずである。コンピュータは、1時間記録する。
段階IIが終了していることを確認する。ラットを囲いから取り出し、画面上の個別のスイッチを使用して次の段階を開始し、pcpを皮下投与し、ラットを囲いの中に戻す。コンピュータは、1時間記録する。
実験を終了させ、コンピュータがデータをまとめることができるようにするための終了セッション。データ分析のために、未加工データを表計算ファイルにエクスポートする。ラットを安楽死させ、PKに必要な組織/試料を採取する。
データ分析のために、未加工データを表計算ファイルにエクスポートする。合計の移動時間を、光ビームの遮断回数として、コンピュータにより記録する。合計の移動時間(秒)を、5分間のビンに合わせ、各処理群について7〜10匹の動物のNに対して平均化する。データは、二元配置ANOVA、続いて多重比較にボンフェローニのポストホック検定を使用して、統計学的有意性について分析する。
PDE10エキソビボ受容体占有(RO)スクリーニング手順
エキソビボスクリーニング手順は、Amgen’s Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって承認されており、Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AALAC)によって認可を受けた施設において、National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animalsに従った。
透過性および細胞間輸送プロトコル
材料
ジゴキシンおよびマンニトールを、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)から購入した。3H−ジゴキシンおよび14C−マンニトールを、PerkinElmer Life and Analytical Sciences(Boston,MA)から購入した。輸送緩衝液を、10mM Hepes、pH7.4、および0.1%BSAを補充したハンクス平衡塩類溶液(HBSS)を用いて調製した(HHBSS、Invitrogen,Grand Island,NY、BSA、ウシ血清アルブミン、Calbiochem,La Jolla,CA)。
培養物を、5%CO2/95%空気の加湿(95%相対湿度)雰囲気下において37℃でインキュベートした。親細胞系LLC−PK1(ブタ腎臓上皮細胞)を、American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA)から購入した。LLC−PK1中のヒトMDR1およびスプラーグドーリーラットmdra1トランスフェクタントを、Amgen(Thousand Oaks,CA)において生成した。細胞を、2mMのL−グルタミン、ペニシリン(50単位/mL)、ストレプトマイシン(50μg/mL)、および10%(v/v)ウシ胎児血清(すべてInvitrogenから)を補充したMedium 199で培養した(Schinkel et al,1995)。
LLC−PK1、MDR1−LLC−PK1、およびmdr1a−LLC−PK1細胞単層を、細孔性(1.0μm)ポリカーボネート96ウェルのトランスウェル膜フィルタ(Millipore Corp.,Billerica,MA)に播種し、トランスウェル実験の前に、4日目に培地を置き換えて、6日間培養した。細胞を、トランスウェル実験の前に、温めたHHBSで洗浄した。実験は、三連のウェルにおいて、各区画の緩衝液を、5μMの試験化合物ありおよびなしで、0.1%BSAを含有する0.15mLのHBSSと置き換えることによって開始した。プレートを37℃で2時間、EVOインキュベーターにおいて振盪させながらインキュベートした。ドナーおよびレシーバーの両方のチャンバからのアリコート(100μl)を、96ウェルプレートまたはシンチレーションバイアルに移した。0.1%のギ酸およびプラゾシン(25ng/mL)を中間標準物質として含有する200μLのアセトニトリルを添加することによってタンパク質を沈殿させた。ボルテックスおよび3000rpmで20分間の遠心分離の後、150μLの上清試料を、LC−MS/MS分析のために、50μLの水を含有する新しいプレートに写した。3H−ジゴキシンの細胞間輸送を、Pgpの陽性対照として使用した。14C−マンニトールの傍細胞透過性を使用して、単層の完全性を測定した。試料の放射活性を、液体シンチレーション計を使用して測定した(Packard Tri−Carb 2910TR,PerkinElmer)。
Papp=(dQ/dt)/(A*C0)
から推定し、式中、dQ/dtは、薬剤の透過率(μm/秒)であり、Aは、トランスウェルの細胞層の表面積(0.11cm2)であり、C0は、試験化合物の最初の濃度(μM)である。
Claims (37)
- X1はNであり、X2はCHである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- X1はCHであり、X2はNである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- X1はCHであり、X2はCHである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pおよびqの和は、4である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pおよびqの和は、2である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2はフルオロである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1、R2、およびR3のうちの1つは、水素である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1、R2、およびR3のうちの2つが、水素である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1、R2、およびR3は、水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2のうちの1つが、フルオロである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2のうちの1つが、クロロである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、フルオロまたはクロロである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1は水素であり、R2はクロロまたはフルオロである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1はクロロまたはフルオロであり、R2は水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- PDE10阻害剤により治療することができる認知障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
- 前記状態は、統合失調症、ハンチントン病、肥満、双極性障害、または強迫性障害である、請求項18に記載の方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、式(I)の化合物を調製するために、
(a) 式3の化合物を、式5の化合物と反応させるステップであって、
または
(b) 式2の化合物を、式4の化合物と反応させるステップであって、
定義される通りであり、LG2は脱離基であり、溶媒および塩基の存在下である、
ステップを含む、方法。 - pおよびqの和は、4である、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pおよびqの和は、2である、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pおよびqの和は、4である、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- pおよびqの和は、2である、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項27〜33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- PDE10阻害剤により治療することができる認知障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項27〜33のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含み、前記状態は、統合失調症、ハンチントン病、肥満、双極性障害、または強迫性障害である、方法。
- 請求項19に記載のPDE10阻害剤により治療することができる認知障害を治療する方法であって、前記状態は、統合失調症であり、前記阻害剤は好適な統合失調症薬と組み合わせられる、方法。
- 請求項35に記載のPDE10阻害剤により治療することができる認知障害を治療する方法であって、前記状態は、統合失調症であり、前記阻害剤は好適な統合失調症薬と組み合わせられる、方法。
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