CN104619694A - 适用作pde10抑制剂的氮杂环丁烷和哌啶化合物 - Google Patents

适用作pde10抑制剂的氮杂环丁烷和哌啶化合物 Download PDF

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Abstract

本文提供了如本说明书中所定义的式(I)的氮杂环丁烷和哌啶化合物、含有其的组合物，以及制备所述化合物和其中间体的方法。本文还提供了治疗通过抑制PDE10可治疗的认知病症或疾病的方法，如亨廷顿氏病、精神分裂症、两极型异常、强迫性精神障碍，等等。

Description

适用作PDE10抑制剂的氮杂环丁烷和哌啶化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年6月14日提交的美国临时申请号61/659,911的权益，这个临时申请特此以引用的方式并入。
发明领域
本文提供了作为PDE10抑制剂的新颖氮杂环丁烷和哌啶化合物、含有所述化合物的药物组合物，以及制备所述化合物的方法。本文还提供了治疗通过抑制PDE10可治疗的认知病症或疾病的方法，如亨廷顿氏病(Huntington's Disease)、精神分裂症、两极型异常、强迫性精神障碍，等等。
发明背景
神经递质和激素，以及其它类型的细胞外信号，如光和气味，通过改变细胞内环单磷酸核苷酸(cAMP和cGMP)的量来产生细胞内信号。这些细胞内信使改变了许多细胞内蛋白质的功能。环AMP调控cAMP依赖性蛋白质激酶(PKA)的活性。PKA使许多类型的蛋白质磷酸化并调控其功能，这些类型包括离子通道、酶和转录因子。cGMP信号传导的下游介体还包括激酶和离子通道。除了由激酶介导的作用之外，cAMP和cGMP直接结合到一些细胞蛋白质并且直接调控其活性。
环核苷酸是通过腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶的作用而产生，腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶使ATP转化成cAMP以及使GTP转化成cGMP。细胞外信号通常经由G蛋白偶联受体的作用来调控环化酶的活性。或者，cAMP和cGMP的量可以通过调控使环核苷酸降解的酶的活性来改变。细胞内环境稳定是通过环核苷酸在刺激诱导的增加之后快速降解来维持。使环核苷酸降解的酶被称为3',5'-环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)。
十一个PDE基因家族(PDE1-PDE11)已经基于其独特的氨基酸序列、催化和调控特征以及对小分子抑制剂的敏感度来鉴别。这些家族由21个基因编码；并且从这些基因中的许多基因转录更多的多重剪接变体。每个基因家族的表达模式是独特的。PDE在其对cAMP和cGMP的亲和力方面是不同的。不同PDE的活性是由不同信号来调控。举例来说，PDE1受Ca2+/钙调蛋白(calmodulin)刺激。PDE2活性受cGMP刺激。PDE3受cGMP抑制。PDE4是cAMP特异性的并且受咯利普兰(rolipram)特异性地抑制。PDE5是cGMP特异性的。PDE6在视网膜中表达。
PDE10序列是通过使用来自其它PDE基因家族的生物信息和序列信息来鉴别(Fujishige等,J.Biol.Chem.274:18438-18445,1999；Loughney等,Gene 234:109-117,1999；Soderling等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:7071-7076,1999)。PDE10基因家族是基于其氨基酸序列、功能特性和组织分布来区分。人类PDE10基因很大，超过200千碱基，具有多达24个编码剪接变体中的每一者的外显子。氨基酸序列的特征为两个GAF结构域(其结合cGMP)、催化区，以及可变剪接的N端和C端。可能存在众多剪接变体，因为至少三个可变外显子编码N端并且两个外显子编码C端。PDE10A1是779个氨基酸的蛋白质，其水解cAMP和cGMP。cAMP和cGMP的Km值分别为0.05和3.0微摩尔浓度。除了人类变体之外，已经从大鼠和小鼠组织以及序列库中分离出具有高度同源性的若干变体。
PDE10RNA转录物最初在人类睾丸和脑中检测到。后续免疫组织化学分析揭露了最高水平的PDE10在基底神经节中表达。具体地说，嗅结节、尾状核和伏核中的纹状体神经元富集于PDE10中。西方墨点没有揭露出PDE10在其它脑组织中的表达，不过PDE10复合物的免疫沉淀在海马组织和皮质组织中是可能的。这表明了PDE10在这些其它组织中的表达水平比在纹状体神经元中低100倍。在海马体中的表达限于细胞体，而PDE10在纹状体神经元的终末、树突和轴突中表达。
PDE10的组织分布指示了PDE10抑制剂可以用于提高表达PDE10酶的细胞内，例如包含基底神经节的神经元中cAMP和/或cGMP的水平，并且因此将适用于治疗多种涉及基底神经节的神经精神病状，如肥胖症、非胰岛素依赖性糖尿病、精神分裂症、两极型异常、强迫性精神障碍，等等。
非侵入性的核成像技术可以用于获得关于多种活的受试者，包括实验动物、正常人类和患者的生理学和生物化学的基本和诊断信息。这些技术依赖于使用尖端的成像仪器，其能够检测从施用于所述活受试者的放射性示踪剂发出的放射线。可以重构所获得的信息以提供揭露放射性示踪剂随时间而变的分布的平面和断层图像。使用适当设计的放射性示踪剂可以得到含有关于结构、功能并且最重要的是受试者的生理学和生物化学的信息的图像。大量的这种信息无法通过其它手段获得。用于这些研究中的放射性示踪剂经过设计而在体内具有规定的行为，其允许确定有关受试者的生理学或生物化学的特定信息或各种疾病或药物对受试者的生理学或生物化学所具有的影响。当前，放射性示踪剂可用于获得有关如心脏功能、心肌血流、肺灌注、肝功能、脑血流、区域性脑葡萄糖和氧代谢等方面的有用信息。
本发明的化合物可以用正电子或γ射线发射放射性核素作标记。对于成像来说，最常使用的正电子发射(PET)放射性核素是11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I或125I，其中11C、18F、123I或125I是优选的，其全部都是加速器产生的。在二十年中，核医学研究的最活跃的区域之一是受体成像放射性示踪剂的开发。这些示踪剂以高亲和力和特异性结合到选择性受体和神经受体。举例来说，强生公司(Johnsonand Johnson)已经合成和评估了18F-JNJ41510417作为选择性和高亲和力的放射性配体用于使用PET进行PDE10A的体内脑成像(TheJournal OfNuclear Medicine；第51卷；第10期；2010年10月)。
本发明者已经进行了广泛的研究，用于开发用来治疗认知病症，优选地是精神分裂症的化合物的目的，这些化合物将不仅有效改善精神分裂症的阴性症状，而且有效改善精神分裂症的阳性症状，此外，所述化合物与现有技术中已知的药物所显示的副作用相比将具有更少的副作用。因此，本发明者已经成功地发现了具有针对PDE10受体的强力的和选择性的抑制活性的新颖氮杂环丁烷和哌啶化合物。或者，还优选的是，可以开发新颖氮杂环丁烷和哌啶化合物用于治疗亨廷顿氏病。
WO2011/143365中所公开的氮杂环丁烷和哌啶化合物具有与本发明的氮杂环丁烷和哌啶化合物的那些取代基不同的取代基。
神经科学是药物开发中特别有挑战性的领域。分子信号传导和电性线路中的复杂性使得难以了解疾病并设计治疗，并且血脑屏障阻碍了疗法。脑可论证地是我们最重要的器官，并且对其环境中的化学物质极其敏感。血脑屏障(BBB)通过阻止许多外来和天然分子进入而保护脑免受损伤。血脑屏障包围着向脑供给的所有血管。其由紧密结合在一起的单层细胞组成。潜在的神经治疗剂不足以跨越过BBB—其还必须在脑中停留足够长的时间以发挥其所需的作用。这意味着其还必须避免成为多种起作用以从脑中驱出化合物的转运蛋白的底物。在BBB中存在至少六种这样的向外引导的主动外排机制(Alavijeh等NeuroRx.2005年10月；2(4):554-571,参见第565页,图3)，其中最突出的是磷酸化糖蛋白，被称为P-糖蛋白(P-gp)，膜转运体的ATP结合盒(ABC)超家族的170-kDa成员，其在人类中由多药耐药基因1(MDR1)编码。P-gp位于朝向血管管腔的脑毛细血管的内皮细胞的顶端表面上并且促成许多药物的不良BBB穿透。在野生型和(P-gp)敲除小鼠的脑、血浆和CSF中32种结构上多样的CNS药物的浓度的研究中，这些药物中的29种在敲除小鼠与野生型小鼠之间的脑/血浆比方面显示出显著差异。已经试图确立P-gp的定量构效关系(QSAR)，但由于这种转运体的光谱特异性而使任务变得困难。
在这些情况下，已经迫切地需要开发用于治疗认知病症(如精神分裂症)的药物，其具有改进的中枢神经系统(CNS)药物型态，如高渗透率、低外排率、高受体或靶占有率，以及高PDE10选择性型态。
发明概要
本发明包含具有改进的CNS药物型态的新颖氮杂环丁烷和哌啶化合物，其适用于治疗认知疾病，例如PDE10介导的疾病和其它病态，如精神分裂症、亨廷顿氏病、两极型异常或强迫性精神障碍。因此，本发明还包括包含所述化合物的药物组合物，使用本发明的化合物和组合物治疗PDE10介导的认知疾病和其它病态，如精神分裂症、亨廷顿氏病、两极型异常或强迫性精神障碍的方法，以及适用于制备本发明的化合物的中间体和方法。
本发明的另一个方面包括用选自11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I或125I的正电子发射放射性核素作放射性标记的新颖氮杂环丁烷和哌啶化合物；包含放射性标记的化合物的放射性药物组合物；用于PDE10受体在包括人类的哺乳动物、或哺乳动物中带有PDE10受体的组织(包括人脑)中的诊断成像的方法，其包括向需要这种诊断成像的哺乳动物施用有效量的放射性标记的化合物；以及用于哺乳动物组织(包括人类组织)中PDE10酶的检测或定量的方法，其包括使需要这种检测或定量的所述哺乳动物组织与有效量的放射性标记的化合物接触。
本发明的化合物用以下通用结构来表示：
或其药学上可接受的盐，其中p、q、R1、R2、R3、X1和X2定义于下文。
发明详述
本发明的一个方面涉及具有式(I)的通用结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为N或CR4；
X2为N或CR5；
其中X1和X2中的0到1者为N；
p和q中的每一者独立地为1或2；其中p和q的总和为2或4；
并且每个R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢或卤基。
在一个实施方案中，X1为N并且X2为CH。
在另一个实施方案中，X1为CH并且X2为N。
在另一个实施方案中，X1为CH并且X2为CH。
在另一个实施方案中，p和q的总和为4。
在另一个实施方案中，p和q的总和为2。
在另一个实施方案中，sR2为氟。
在另一个实施方案中，R1、R2和R3中的一者为氢。
在另一个实施方案中，R1、R2和R3中的两者为氢。
在另一个实施方案中，R1、R2和R3为氢。
在另一个实施方案中，R1和R2中的一者为氟。
在另一个实施方案中，R1和R2中的一者为氯。
在另一个实施方案中，R1为氯并且R2为氟。
在另一个实施方案中，R1为氟或氯。
在另一个实施方案中，R1为氢并且R2为氯或氟。
在另一个实施方案中，R1为氯或氟并且R2为氢。
本发明的另一个方面涉及下面表列的化合物，或其药学上可接受的盐：(Ex.No.是实施例编号)
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含上述化合物中的任一者，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个方面涉及一种治疗可以用PDE10抑制剂治疗的认知病症或病状的方法，其包括以下步骤：向有此需要的患者施用治疗有效量的上述化合物中的任一者，或其药学上可接受的盐。
在这种方法的一个实施方案中，所述病状是精神病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、痴呆、强迫性精神障碍、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁、心境障碍、冲动、药物成瘾、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、伴有帕金森状态的抑郁、伴有尾状或壳核疾病的人格变化、伴有尾状和苍白球疾病的痴呆和躁狂症，或伴有苍白球疾病的强迫症。
在这种方法的另一个实施方案中，所述病状是精神分裂症、亨廷顿氏病、两极型异常或强迫性精神障碍。
在这种方法的另一个实施方案中，所述病状是精神分裂症。
本发明的另一个方面涉及上述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐作为药剂的用途。
本发明的另一个方面涉及上述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐在制造用于治疗精神分裂症、亨廷顿氏病、两极型异常或强迫性精神障碍的药剂方面的用途。
本发明的另一个方面涉及一种制备如上文所定义的式(I)化合物的方法；其包括以下步骤：
(a)在溶剂和催化剂存在下，使式3化合物与式5化合物反应：
其中X1、X2、R1、R2、R3、p和q如式(I)化合物中所定义；并且其中LG1为离去基团并且M为金属部分；或
(b)在溶剂和碱存在下，使式2化合物与式4化合物反应：
其中X1、X2、R1、R2、R3、p和q如式(I)化合物中所定义，并且LG2为离去基团；以制备式(I)化合物。
本发明的另一个方面涉及具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中p和q中的每一者独立地为1或2；并且其中p和q的总和为2或4。在一个实施方案中，p和q的总和为4。在另一个实施方案中，p和q的总和为2。
本发明的另一个方面涉及具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
X1为N或CR4；
X2为N或CR5；
其中X1和X2中的0到1者为N；
p和q中的每一者独立地为1或2；其中p和q的总和为2或4；
每个R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢或卤基；并且LG1为离去基团，如卤基。
在式(5)化合物的一个实施方案中，p和q的总和为4。
在式(5)化合物的另一个实施方案中，p和q的总和为2。
本发明的另一个方面涉及用选自11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I或125I的正电子发射放射性核素作放射性标记的本发明的任何化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及一种放射性药物组合物，其包含用选自11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I或125I的正电子发射放射性核素作放射性标记的本发明的任何化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂。
本发明的另一个方面涉及一种用于PDE10受体在包括人类的哺乳动物、或哺乳动物中带有PDE10受体的组织(包括人脑)中的诊断成像的方法，其包括向需要这种诊断成像的哺乳动物施用有效量的用选自11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I或125I的正电子发射放射性核素作放射性标记的本发明的任何化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及一种用于哺乳动物组织(包括人类组织)中PDE10受体的检测或定量的方法，其包括使需要这种检测或定量的所述哺乳动物组织与有效量的用选自11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I或125I的正电子发射放射性核素作放射性标记的本发明的任何化合物，或其药学上可接受的盐接触。
本发明的另一个方面涉及PET示踪剂，如本发明的放射性标记的PDE 10抑制剂，并且可以使用当前可用的PET技术，但不限于此，以获得以下信息：候选PDE 10抑制剂对受体或靶占有率的水平与患者中的临床功效之间的关系；在起始长期临床研究之前用于PDE10抑制剂的临床试验的剂量选择；结构上新颖的PDE10抑制剂的比较性效力；研究在用PDE10抑制剂和其它药剂治疗临床目标期间PDE10抑制剂对体内转运体亲和力和密度的影响；PDE10的密度和分布的变化，例如，1)在精神疾病或病状的活动期期间，2)用于评估治疗期间的功效，或3)在缓解期间；CNS病症中PDE10表达和分布的变化；当PDE10上调时使神经退化性疾病成像；当涉及到PDE10时使神经退化性疾病成像；等等。
本发明包括本发明的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中占主导的原子质量或质量数的原子置换。
适合包括在本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素，如2H和3H；碳的同位素，如11C、13C和14C；氯的同位素，如38Cl；氟的同位素，如18F；碘的同位素，如123I和125I；氮的同位素，如13N和15N；氧的同位素，如15O、17O和18O；磷的同位素，如32P；以及硫的同位素，如35S。
本发明的某些同位素标记的化合物，例如并有放射性同位素的那些化合物，适用于药物和/或基质组织分布研究中。放射性同位素氚(即，3H)和碳-14(即，14C)鉴于其容易并入和现成的检测手段而特别适用于这个目的。
用较重同位素，如氘(即，2H)取代由于较高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求而可以得到某些治疗优势，并且因此可能在一些情况下是优选的。
用正电子发射同位素，如11C、18F、15O和13N取代，可以适用于正电子发射断层摄影(PET)研究中，用来检查底物受体或靶占有率。
本发明的同位素标记的化合物一般可以通过本领域的技术人员已知的常规技术或通过类似于随附的实施例和制备中所描述的那些的方法，使用适当的同位素标记的试剂替代先前所采用的未标记的试剂来制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明的特定实施方案包括下面的实施例中所例示的化合物和其药学上可接受的盐、复合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物、前药和其它衍生物。除非另有规定，否则以下定义适用于本说明书和权利要求书中所见的术语：
术语“Cα-β烷基”意味着包含呈支链、环状或直链关系或这三者的任何组合形式的最少α个和最多β个碳原子的烷基，其中α和β代表整数。这一节中所描述的烷基还可以含有一个或两个双键或三键。C0烷基的名称指示了直接键。C1-6烷基的实例包括(但不限于)以下：
术语“卤基”或“卤素”意味着选自F、Cl、Br或I的卤素原子。
术语“药学上可接受的盐”意味着通过常规手段制备的盐，并且被本领域的技术人员所熟知。“药理学上可接受的盐”包括无机和有机酸的碱性盐，这些酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸，等等。关于“药理学上可接受的盐”的额外实例，Berge等,J.Pharm.Sci.66:1(1977)。
术语“经取代”意味着分子或基团上的氢原子被基团或原子置换。典型的取代基包括：卤素、C1-8烷基、羟基、C1-8烷氧基、-NRxRx、硝基、氰基、卤基或全卤基C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-SRx、-S(＝O)2Rx、-C(＝O)ORx、-C(＝O)Rx，其中每个Rx独立地为氢或C1-C8烷基。应注意，当取代基为-NRxRx时，Rx基团可以与氮原子连接在一起以形成环。
置换氢原子的基团或原子也被称为取代基。
任何特定的分子或基团可以具有一个或多个取代基，这取决于可以被置换的氢原子的数目。
符号“-”代表共价键并且还可以用于自由基中以指示与另一个基团的连接点。在化学结构中，这个符号通常用于代表分子中的甲基。
术语“离去基团”一般指的是容易被亲核试剂，如胺、硫醇或醇亲核试剂替换，或在过渡金属催化的偶联条件下被金属试剂，如硼酸或硼酸酯替换的基团。所述离去基团在本领域中是众所周知的。所述离去基的实例包括(但不限于)N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯，等等。在本文中的适当处指示了优选的离去基团。
术语“保护基团”一般指的是本领域中熟知的用于防止如羧基、氨基、羟基、巯基等所选反应性基团经历如亲核反应、亲电反应、氧化、还原等不需要的反应的基团。在本文中的适当处指示了优选的保护基团。氨基保护基团的实例包括(但不限于)芳烷基、经取代的芳烷基、环烯基烷基和经取代的环烯基烷基、烯丙基、经取代的烯丙基、酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、硅烷基，等等。芳烷基的实例包括(但不限于)苯甲基、邻甲基苯甲基、三苯甲基和二苯甲基，其可以任选地被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、酰氨基、酰基等取代，以及盐，如鏻和铵盐。芳基的实例包括苯基、萘基、茚满基、蒽基、9-(9-苯芴基)、菲基、杜烯基(durenyl)，等等。优选地具有6-10个碳原子的环烯基烷基或经取代的环烯基烷基的实例包括(但不限于)环己烯基甲基等等。合适的酰基、烷氧羰基和芳烷氧羰基包括苯甲氧羰基、叔丁氧羰基、异丁氧羰基、苯甲酰基、经取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基，等等。保护基团的混合物可以用于保护同一个氨基，例如伯氨基可以用芳烷基和芳烷氧羰基进行保护。氨基保护基团还可以与其所连接的氮一起形成杂环，例如1,2-双(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基等等，并且其中这些杂环基团可以进一步包括邻接的芳基和环烷基环。另外，杂环基团可以被单取代、二取代或三取代，如硝基邻苯二甲酰亚胺基。氨基还可以经由形成加成盐，如盐酸盐、甲苯磺酸、三氟乙酸等来针对不需要的反应(如氧化)进行保护。许多氨基保护基团还适合于保护羧基、羟基和巯基。举例来说，芳烷基。烷基也是用于保护羟基和巯基(如叔丁基)的合适基团。
保护基团是在不会影响分子的其余部分的条件下加以去除。这些方法在本领域中是众所周知的，并且包括酸水解、氢解，等等。优选的方法涉及去除保护基团，例如通过在如醇、乙酸等或其混合物的合适溶剂系统中利用碳载钯进行氢解来去除苯甲氧羰基。叔丁氧羰基保护基团可以在如二噁烷或亚甲基氯的合适溶剂系统中利用如HCl或三氟乙酸的无机或有机酸来去除。所得氨基盐可以容易地被中和以得到游离胺。羧基保护基团，如甲基、乙基、苯甲基、叔丁基、4-甲氧基苯甲基等等，可以在本领域的技术人员熟知的水解和氢解条件下加以去除。
应注意，本发明的化合物可以含有可以呈互变异构形式存在的基团，如环状和非环状脒基和胍基、经杂原子取代的芳香族杂环基(Y'＝O、S、NR)，等等，其在以下实例中说明：
并且尽管在本文中命名、描述、显示和/或要求了一种形式，但所有互变异构形式打算固有地被包括在所述命名、描述、显示和/或要求中。
本发明的化合物的前药也被本发明所涵盖。前药是活性或非活性的化合物，在将前药施用于患者之后其经由如水解、代谢等体内生理作用而被化学改性为本发明的化合物。制造和使用前药中所涉及的适宜性和技术被本领域的技术人员所熟知。关于涉及酯的前药的一般论述，参见Svensson和Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)以及BundgaardDesign ofProdrugs,Elsevier(1985)。掩蔽的羧酸酯阴离子的实例包括多种酯，如烷基(例如，甲基、乙基)、环烷基(例如，环己基)、芳烷基(例如，苯甲基、对甲氧基苯甲基)和烷基羰氧基烷基(例如，特戊酰氧基甲基)。胺已经被掩蔽成经芳基羰氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离药物和甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有如咪唑、酰亚胺、吲哚等酸性NH基团的药物已经用N-酰氧基甲基来掩蔽(Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽成酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little,4/11/81)公开了曼尼希碱(Mannich-base)异羟肟酸前药、其制备和用途。
术语“治疗有效量”意味着改善、减轻或消除特定疾病或病状的一种或多种症状，或者预防或延迟特定疾病或病状的一种或多种症状发作的化合物的量。
术语“患者”意味着动物，如狗、猫、母牛、马、绵羊和人类。特定的患者是哺乳动物。术语患者包括雄性和雌性。
术语“药学上可接受”意味着所提及的物质，如式I化合物，或式I化合物的盐，或含有式I化合物的制剂，或特定的赋形剂，适合施用于患者。
术语“治疗("treating/treat/treatment)”等等包括预防性(例如，预防的)和姑息性治疗。
术语“赋形剂”意味着除了活性药物成分(API)之外的任何药学上可接受的添加剂、载剂、稀释剂、佐剂或其它成分，其通常包括在内用于配制和/或施用于患者。
效用和使用方法
本文提供了通过抑制PDE10酶来治疗认知病症或疾病的方法。这些方法一般包括以下步骤：将治疗有效量的本发明的化合物，或其个别的立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐或溶剂化物施用于有此需要的患者以治疗认知病症或疾病。
在某些实施方案中，本发明提供了如本文所描述的化合物的用途，其制造用于治疗通过抑制PDE10可治疗的认知病症或疾病的药剂。
本发明的化合物抑制PDE10酶活性，并且因此提高表达PDE10的细胞内cAMP或cGMP的水平。因此，PDE10酶活性的抑制将适用于治疗由细胞中不足量的cAMP或cGMP引起的疾病。PDE10抑制剂还将有益于提高cAMP或cGMP的量超出正常水平会产生治疗作用的情况。PDE10的抑制剂可以用于治疗周围和中枢神经系统的病症、心血管疾病、癌症、胃肠疾病、内分泌疾病和泌尿道疾病。
可以用单独的或与其它药物组合的PDE10抑制剂治疗的适应症包括(但不限于)被认为部分地由基底神经节、前额皮质和海马体介导的那些疾病。这些适应症包括精神病、帕金森氏病、痴呆、强迫性精神障碍、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁、心境障碍、冲动、药物成瘾、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、伴有帕金森状态的抑郁、伴有尾状或壳核疾病的人格变化、伴有尾状和苍白球疾病的痴呆和躁狂症，以及伴有苍白球疾病的强迫症。
精神病是影响个体的现实感知的病症。精神病的特征为妄想和幻觉。本发明的化合物适合用于治疗罹患所有形式的精神病的患者，包括(但不限于)精神分裂症、晚发性精神分裂症、分裂情感性障碍、前驱精神分裂症和两极型异常。治疗可以针对精神分裂症的阳性症状以及针对认知缺陷和阴性症状。PDE10抑制剂的其它适应症包括由药物滥用(包括安非他明(amphetamine)和PCP)、脑炎、酒精中毒、癫痫、狼疮、肉状瘤病、脑肿瘤、多发性硬化、路易体痴呆(dementiawith Lewybodies)或低血糖症引起的精神病。其它精神病症，如创伤后应激障碍(PTSD)和精神分裂型人格也可以用PDE10抑制剂治疗。
强迫性精神障碍(OCD)已经与前额-纹状体神经元路径中的缺陷联系起来(Saxena等,Br.J.Psychiatry Suppl,35:26-37,1998)。这些路径中的神经元突出到表达PDE10的纹状体神经元。PDE10抑制剂使得cAMP在这些神经元中升高；cAMP的升高引起CREB磷酸化增加并且从而改进这些神经元的功能状态。本发明的化合物因此适合用于OCD的适应症中。OCD在一些情况下可能由导致基底神经节中的自身免疫反应的链球菌感染引起(Giedd等,Am J Psychiatry.157:281-283,2000)。因为PDE10抑制剂可以起到神经保护作用，所以施用PDE10抑制剂可以防止在反复链球菌感染之后对基底神经节造成损伤并且从而防止OCD发展。
在脑中，据信神经元内cAMP或cGMP的水平与记忆、特别是长期记忆的质量有关。不希望受任何特定机制束缚，提出，由于PDE10使cAMP或cGMP降解，因此这种酶的水平影响动物，例如人类的记忆。抑制cAMP磷酸二酯酶(PDE)的化合物从而可以增加cAMP的细胞内水平，继而活化使转录因子(cAMP反应结合蛋白质)磷酸化的蛋白质激酶。磷酸化的转录因子然后结合到DNA启动子序列以活化在长期记忆中重要的基因。所述基因越有活性，长期记忆就越好。因此，通过抑制磷酸二酯酶，可以增强长期记忆。
痴呆是包括记忆丧失以及与记忆分开的额外智能缺陷的疾病。本发明的化合物适合用于治疗罹患所有形式的痴呆中的记忆缺陷的患者。痴呆根据其病因来分类并且包括：神经退化性痴呆(例如，阿尔茨海默氏病(Alzheimer's)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病(Pick'sdisease))、血管病(例如，梗塞、出血、心脏病)、混合的血管病和阿尔茨海默氏病、细菌性脑膜炎、克-雅氏病(Creutzfeld-Jacob Disease)、多发性硬化、创伤(例如，硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染(例如，HIV)、遗传病(唐氏综合症(down syndrome))、中毒(例如，重金属、酒精、一些药物)、代谢病(例如，维生素B12或叶酸缺乏)、CNS低氧症、库欣氏病(Cushing's disease)、精神病(例如，抑郁和精神分裂症)以及脑积水。
记忆缺陷的病状表现为学习新信息的能力有缺陷和/或不能回想起先前学习的信息。本发明包括处理与痴呆分开的记忆丧失的方法，包括轻度认知障碍(MCI)和年龄相关的认知衰退。本发明包括治疗由疾病引起的记忆缺陷的方法。记忆缺陷是痴呆的主要症状并且还可以是与如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病和头部创伤以及年龄相关的认知衰退的疾病相关的症状。本发明的化合物适合用于治疗由于以下疾病所致的记忆缺陷：例如阿尔茨海默氏病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多系统萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、克-雅氏病、抑郁、衰老、头部创伤、中风、脊髓损伤、CNS低氧症、脑衰老、糖尿病相关的认知障碍、由早期暴露于麻醉剂引起的记忆缺失、多发梗死性痴呆和其它神经病状(包括急性神经疾病)，以及HIV和心血管疾病。
本发明的化合物还适合用于治疗一类被称为多聚谷氨酰胺重复疾病的病症。这些疾病共有共同的致病突变。在基因组内编码氨基酸谷氨酰胺的CAG重复的扩展导致产生具有扩展的多聚谷氨酰胺区的突变蛋白质。举例来说，亨廷顿氏病已经与亨廷顿蛋白的突变联系起来。在不患有亨廷顿氏病的个体中，亨廷顿蛋白具有含有约8个到31个谷氨酰胺残基的多聚谷氨酰胺区。对于患有亨廷顿氏病的个体来说，亨廷顿蛋白具有含超过37个谷氨酰胺残基的多聚谷氨酰胺区。除亨廷顿氏病(HD)以外，其它已知的多聚谷氨酰胺重复疾病和相关蛋白质包括齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩(dentatorubral-pallidoluysianatrophy；DRPLA)(萎缩蛋白-1(atrophin-1))；脊髓小脑共济失调1型(共济失调蛋白-1(ataxin-1))；脊髓小脑共济失调2型(共济失调蛋白-2)；脊髓小脑共济失调3型(也被称为马查多-约瑟夫病(Machado-Josephdisease)或MJD)(共济失调蛋白-3)；脊髓小脑共济失调6型(α1a-电压依赖性钙通道)；脊髓小脑共济失调7型(共济失调蛋白-7)；以及脊髓延髓肌肉萎缩(SBMA，也被称为肯尼迪病(Kennedy disease))。
基底神经节对于调控运动神经元的功能来说是重要的；基底神经节的病症导致运动障碍。与基底神经节功能有关的运动障碍中最突出的是帕金森氏病(Obeso等,Neurology.62(1增刊1):S17-30,2004)。与基底神经节的功能不良有关的其它运动障碍包括迟发性运动障碍、进行性核上麻痹和脑性麻痹、皮质基底核退化症、多系统萎缩、威尔森病(Wilson disease)、肌张力异常、痉挛和舞蹈病。本发明的化合物还适合用于治疗与基底神经节神经元的功能不良有关的运动障碍。
PDE10抑制剂适用于提高cAMP或cGMP的水平并且防止神经元经历凋亡。PDE10抑制剂可以通过提高胶质细胞中的cAMP来消炎。抗凋亡特性与消炎特性的组合以及对突触可塑性和神经发生的正性作用使得这些化合物适用于治疗由任何疾病或损伤引起的神经退化，包括中风、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)和多系统萎缩(MSA)。
影响基底神经节的自身免疫疾病或传染病可能导致基底神经节的病症，包括ADHD、OCD、痉挛、妥瑞氏病(Tourette's disease)、西登哈姆舞蹈病(Sydenham chorea)。另外，对脑的任何伤害可以潜在地损伤基底神经节，包括中风、代谢异常、肝病、多发性硬化、感染、肿瘤、药物过量或副作用以及头部创伤。因此，本发明的化合物可以用于通过包括增加的突触可塑性、神经发生、消炎、神经细胞再生和减少的凋亡的作用的组合来终止疾病进展或恢复脑中的受损线路。
测试
本发明的化合物的PDE10抑制活性可以例如使用下面的生物实施例中所描述的体外和体内和离体检验来测试。
施用与药物组合物
一般来说，本发明的化合物可以按治疗有效量通过对于起到类似效用的药剂所接受的施用模式中的任一者来施用。本发明的化合物(即，活性成分)的实际量取决于众多因素，例如将要治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用途径和形式，以及其它因素。
式(I)化合物的治疗有效量可以在约0.1-1000毫克/天、优选0.5到250毫克/天、更优选3.5毫克到70毫克/天的范围内。
一般来说，本发明的化合物可以按药物组合物形式通过以下途径中的任一者来施用：经口、全身(例如，经皮、鼻内或通过栓剂)，或肠道外(例如，肌肉内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用便利的每日给药方案经口施用，这种给药方案可以根据痛苦程度作调整。组合物可以采用药片、药丸、胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其它适当组合物的形式。
制剂的选择取决于多种因素，例如药物施用的模式(例如，对于经口施用来说，呈药片、药丸或胶囊形式的制剂是优选的)和原料药的生物利用度。最近，基于生物利用度可以通过增加表面积，即减小粒度而增加的原理，已经开发出尤其用于显示不良生物利用度的药物的药物制剂。举例来说，美国专利号4,107,288描述了具有尺寸在10到1,000nm的范围内的粒子的药物制剂，其中活性物质被支撑在大分子的交联基质上。美国专利号5,145,684描述了药物制剂的生产，其中在表面改性剂存在下将原料药粉碎成纳米粒子(平均粒度为400nm)并且然后分散在液体介质中以得到展现非常高的生物利用度的药物制剂。
组合物一般由本发明的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂组合来组成。可接受的赋形剂是无毒的，帮助施药，并且不会对本发明的化合物的治疗效益有不利影响。所述赋形剂可以是任何固体、液体、半固体，或在气雾剂组合物的情况下是本领域的技术人员一般可用的气态赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉，等等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油，等等。优选的液体载剂，特别对于可注射溶液来说，包括水、盐水、水性右旋糖和二醇。
压缩气体可以用于以气雾剂形式分散本发明的化合物。适于这个目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。
其它合适的药物赋形剂和其制剂描述于Remington'sPharmaceutical Sciences,Gennaro,A.R.(Mack Publishing Company,第18版,1995)中。
制剂中化合物的水平可以在本领域的技术人员所采用的全范围内变化。通常，基于总制剂，制剂含有以重量百分比(重量％)计约0.01-99.99重量％的本发明的化合物，其余是一种或多种合适的药物赋形剂。优选地，化合物以约1-80重量％的水平存在。
化合物可以作为单独的活性剂或与其它药剂，如用于治疗精神病，尤其精神分裂症和两极型异常、强迫性精神障碍、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、认知障碍和/或记忆丧失的其它药剂组合施用，这些药剂如烟碱α-7激动剂、PDE4抑制剂、其它PDE10抑制剂、钙通道阻断剂、毒蕈碱m1和m2调节剂、腺苷受体调节剂、安帕金(ampakine)、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、血清素调节剂、大麻素调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigimine)和加兰他敏(galanthanamine))。在所述组合中，每种活性成分可以根据其常用剂量范围或低于其常用剂量范围的剂量来施用，并且可以同时或依序施用。
适合与本发明的化合物组合的药物包括(但不限于)其它合适的精神分裂症药物，如可治律(Clozaril)、再普乐(Zyprexa)、利培酮(Risperidone)和思瑞康(Seroquel)；两极型异常药物，包括(但不限于)锂、再普乐和德帕科特(Depakote)；帕金森氏病药物，包括(但不限于)左旋多巴(Levodopa)、溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、达是美(Tasmar)、康特因(Contan)、开马君(Kemadin)、安坦(Artane)和苯扎托品(Cogentin)；用于治疗阿尔茨海默氏病的药剂，包括(但不限于)利忆灵(Reminyl)、他克林(Cognex)、安理申(Aricept)、艾斯能(Exelon)、美金刚胺(Akatinol)、新托平(Neotropin)、咪多吡(Eldepryl)、雌激素和奎诺仿(Cliquinol)；用于治疗痴呆的药剂，包括(但不限于)硫利达嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利培酮、他克林、安理申和艾斯能；用于治疗癫痫的药剂，包括(但不限于)大伦丁(Dilantin)、鲁米诺(Luminol)、得理多(Tegretol)、德帕科特、德巴金(Depakene)、乙琥胺(Zarontin)、加巴喷丁(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、索非通(Solfeton)和非氨酯(Felbatol)；用于治疗多发性硬化的药剂，包括(但不限于)托特罗定(Detrol)、奥昔布宁XL(DitropanXL)、奥施康定(OxyContin)、倍泰龙(Betaseron)、阿沃纳斯(Avonex)、硫唑嘌呤(Azothioprine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)和克帕松(Copaxone)；用于治疗亨廷顿氏病的药剂，包括(但不限于)阿米替林(Amitriptyline)、丙咪嗪(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕罗西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Setraline)、四苯喹嗪(Terabenazine)、氟哌啶醇、氯丙嗪(Chloropromazine)、硫利达嗪、舒必利(Sulpride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)和利培酮；适用于治疗糖尿病的药剂，包括(但不限于)PPAR配体(例如激动剂、拮抗剂，如罗格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone))、胰岛素促泌素(例如磺酰脲药物，如格列本脲(Glyburide)、格列美脲(Glimepiride)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(Tolbutamide)和格列吡嗪(Glipizide)，以及非磺酰基促泌素)、α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)和伏格列波糖(Voglibose))、胰岛素增敏剂(如PPAR-γ激动剂，例如格列酮(glitazone)；双胍、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂和11β-HSD抑制剂)、肝葡萄糖输出降低化合物(如胰高血糖素拮抗剂和二甲双胍(metaformin)，例如格华止(Glucophage)和格华止XR)、胰岛素和胰岛素衍生物(胰岛素的长效和短效形式以及制剂)；以及抗肥胖症药物，包括(但不限于)β-3激动剂、CB-1激动剂、神经肽Y5抑制剂、睫状神经营养因子和衍生物(例如，阿索开(Axokine))、食欲抑制药(例如，西布曲明(Sibutramine))和脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他(Orlistat))。
实验
除非另有注释，否则所有材料都是购自Sinopharm ChemicalReagent Co.,Ltd并且未经进一步纯化而使用。所有微波辅助反应都是用来自的合成器进行。所有化合物都显示出与其指定结构一致的NMR光谱。熔点在Buchi装置上测定并且未校正。质谱数据是通过电喷雾电离技术来测定。所有实施例都被纯化到如通过高压液相色谱所测定的>90％的纯度。除非另有规定，否则反应是在室温下进行。
一般方案
本发明进一步包括用于制备式(I)化合物的程序。式(I)化合物可以根据以下方案A或B中所描述的程序来合成，其中p、q、R1、R2、R3、X1和X2定义于本文中，有进一步注释的情况除外。下面所描述的合成方法仅仅是示范性的，并且本发明的化合物还可以通过如本领域的一般技术人员所了解的替代途径来合成。
一般方案A：
制备化合物2：
制备化合物1A：
式1a化合物，其中1a G为氨基保护基团，如叔丁氧羰基(Boc)，可以根据WO 2011/143365中所描述的方法来制备；其接下来可以根据本领域中已知的脱保护方法与脱保护剂反应得到式1a化合物，其中G为H。
式(I)化合物可以通过一般方案A中一般描述的方法来制备。如所示，式(I)化合物可以通过在溶剂(如二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈)存在下，在碱(如二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)或碳酸钾(K2CO3))存在下，在室温或高达120℃下使式2化合物(其中LG2为离去基团，如三氟甲磺酸酯(CF3SO3或OTf)、卤基(如氯)或九氟丁磺酸酯)与式4化合物反应来制备。式4化合物可以通过在催化剂存在下，在偶联反应条件(如铃木反应(Suzuki reaction)或根岸反应(Negeshi reaction))下使式1a化合物(其中LG1为离去基团，如卤基，优选氯，并且G为氢或氨基保护基团，如叔丁氧羰基(Boc)或苯甲氧羰基(Cbz))与式3化合物(其中M为式-B(OH)2或-B(OR)2(其中R为(C1-C4)烷基)的硼酸部分或硼酸酯部分、卤化锌等)反应来制备。如果G为式1a化合物中的氨基保护基团，那么偶联反应之后是通过使受保护的化合物4与氨基脱保护剂(例如浓缩的强酸，如HCl或CF3COOH)反应进行脱保护步骤，或氢解，得到式4化合物。
制备化合物2：
不可商购的式2化合物可以根据一般方案A，通过使式6化合物与适当试剂和条件反应得到合适的离去基团LG2来制得。举例来说，式2a化合物(其中LG2为三氟甲磺酸酯(CF3SO3或OTf))可以通过使式6化合物与三氟甲磺酸酐(Tf2O)反应来制得。或者，式2b化合物(其中LG2为卤基(如氯))可以通过使式6化合物与氧氯化磷(V)(POCl3)反应来制得。或者，式2c化合物(其中LG2为九氟丁磺酸酯)可以通过使式6化合物与1-丁磺酰氟(C4F9SO2F)反应来制得。化合物6是可商购的或可以容易地根据本文所描述的方法来制备。
制备化合物3：
式3化合物(其中M为-B(OH)2)是可商购的。其还可以根据一般方案A，通过使对应的可商购的氯或溴前体化合物与适当催化剂和金属化剂在适当条件下反应得到合适的金属(M)部分来制得。举例来说，式3化合物(其中M为-B(OH)2)可以通过在双(频那醇合)二硼(C12H24B2O4)和乙酸钾存在下，在如二噁烷的非极性溶剂中，在高温下使对应的溴前体化合物与PdCl2(PPh)3催化剂反应，接下来使所得硼酸频那醇酯转化成对应的硼酸来制得。
一般方案B：式(I)化合物的替代合成
或者，式(I)化合物可以通过一般方案B中一般描述的方法来制得。如所示，式(I)化合物可以通过在催化剂存在下，在偶联反应条件(如铃木反应或根岸反应)下使式5化合物(其中LG1为离去基团，如三氟甲磺酸酯(CF3SO3或OTf)或卤基(如氯)与式3化合物(其中M为式-B(OH)2或-B(OR)2(其中R为(C1-C4)烷基))的硼酸部分或硼酸酯部分、卤化锌等)反应来制得。式5化合物可以通过在溶剂(如DMSO、DMF或乙腈)存在下，在碱(如DIPEA、TEA或K2CO3)存在下，在室温或高达120℃下使式1b化合物(其中LG1为离去基团，如三氟甲磺酸酯(CF3SO3或OTf)或卤基(如氯))与式2化合物(其中LG2为离去基团，如三氟甲磺酸酯(CF3SO3或OTf)、卤基(如氯)或九氟丁磺酸酯)反应来制得。
式1b、式2、式3化合物可以根据一般方案A来制备。
合成实施例
本说明书通篇使用或通常使用的缩写的以下清单表示如下并且应帮助理解本发明：
ACN、MeCN     乙腈
Aq.、aq.      水溶液
Ar            氩(气)
BOP           苯并三唑-1-基-氧基六氟磷酸盐
BuLi          丁基锂
Cs2CO3        碳酸铯
CHCl3         氯仿
CH2Cl2、DCM   二氯甲烷、亚甲基氯
Cu(1)I        碘化铜(1)
DCC           二环己基碳二亚胺
DIC           1,3-二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA   二异丙基乙胺
DME           二甲氧基乙烷
DMF          二甲基甲酰胺
DMAP         4-二甲氨基吡啶
DMS          二甲硫醚
DMSO         二甲亚砜
EDC、EDCI    1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Et2O         乙醚
EtOAc        乙酸乙酯
FBS          胎牛血清
G、gm        克
h、hr        小时
H2           氢气
H2O          水
HCl          盐酸
HOAc         乙酸
HPLC         高压液相色谱
IPA、IpOH    异丙醇
K2CO3        碳酸钾
KI           碘化钾
LG           离去基团
LDA          二异丙基氨基锂
LiOH         氢氧化锂
MgSO4        硫酸镁
MS或m/z      质谱
MeOH         甲醇
N2           氮气
NaCNBH3      氰基硼氢化钠
Na2CO3       碳酸钠
NaHCO3       碳酸氢钠
NaH          氢化钠
NaI          碘化钠
NaBH4        硼氢化钠
NaOH         氢氧化钠
Na2SO4       硫酸钠
NH4Cl        氯化铵
NH4OH        氢氧化铵
P(t-bu)3     三(叔丁基)膦
PBS          磷酸盐缓冲盐水
Pd/C         碳载钯
Pd(PPh3)4      四(三苯基膦)钯(0)
Pd(dppf)Cl2    (1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)(II)氯化钯
Pd(PhCN)2Cl2   二氰基苯基二氯化钯
Pd(OAc)2       乙酸钯
Pd2(dba)3      三(二苯亚甲基丙酮)二钯
RT、rt         室温
RBF、rbf       圆底烧瓶
TLC、tlc       薄层色谱
TEA、Et3N      三乙胺
TFA            三氟乙酸
THF            四氢呋喃
给出式(I)化合物和中间体(参考文献)的以下制备以使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。这些制备不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是其说明和代表。
实施例1：4-(3-(1-(7-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
步骤1：4-(3-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向圆底烧瓶(RBF)中添加4-(3-氯吡嗪-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，6.72mmol)、(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸(1.64g，8.33mmol；Combi-Blocks)、磷酸钾(3.56g，16.79mmol)、双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.476g，0.672mmol)和二噁烷(20mL):水(2mL)。在90℃下搅拌混合物。16小时后，使反应物冷却到室温并且倾倒于水(50mL)中。用乙酸乙酯(EtOAc)(3×25mL)萃取水溶液。在真空中浓缩合并的EtOAc层，并且吸附到硅胶塞上，并且经由预填硅胶柱(40g)，用含30-100％EtOAc的己烷洗脱来进行色谱分析，得到呈黄色固体状的4-(3-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.46g，5.94mmol，88％产率)。
步骤2：2-氟-N-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺三盐酸盐。
向RBF中添加4-(3-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.40g，5.79mmol)和甲醇(20mL)，添加含4M HCl的二噁烷(5mL，20.00mmol)。在室温下搅拌溶液。96小时后，在真空中浓缩反应物，得到呈黄色泡沫状的2-氟-N-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺三盐酸盐(2.46g，5.81mmol，100％产率)。从化合物的重量确定3HCl当量，而未作进一步表征。
步骤3：4-(3-(1-(7-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
向2-氟-N-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺三盐酸盐(315mg，0.743mmol)、2,7-二氯喹啉(192mg，0.969mmol)、碳酸铯(1211mg，3.72mmol)、二噁烷(4mL)和双(三叔丁基膦)钯(0)(89mg，0.174mmol)的混合物。在90℃下搅拌溶液。搅拌5小时后，使反应物冷却到室温并过滤。用EtOAc洗涤固体。将滤液浓缩到其原始体积的1/2，并且通过反相制备型HPLC(Shimadzu)，在PhenomenexGemini柱(10微米，C18，Axia，100×50mm)上，以90mL/min用含10-60％MeCN(0.1％TFA)的水(0.1％TFA)的线性梯度经过20分钟洗脱来纯化。将所需洗脱份倾倒于10％Na2CO3中，并且用二氯甲烷(DCM)(8×10mL)萃取。经MgSO4干燥合并的DCM层并且在真空中浓缩，得到呈灰白色固体状的4-(3-(1-(7-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(135mg，0.284mmol，38.2％产率)。m/z＝476(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝2.34Hz,1H),8.49(d,J＝2.34Hz,1H),8.27(t,J＝8.04Hz,1H),7.83(d,J＝9.35Hz,1H),7.67(d,J＝2.05Hz,1H),7.49(d,J＝8.62Hz,1H),7.44(dd,J＝1.46,8.04Hz,1H),7.35(dd,J＝1.46,12.42Hz,1H),7.15(dd,J＝2.05,8.48Hz,1H),6.98(d,J＝9.35Hz,1H),6.79(d,J＝6.28Hz,1H),4.68(d,J＝13.30Hz,2H),3.16-3.31(m,1H),3.09(dd,J＝0.80,4.75Hz,3H),2.86-3.02(m,2H),2.01-2.19(m,2H),1.82(d,J＝11.55Hz,2H)。
实施例2：2-氟-4-(3-(1-(7-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1.(E)-3-(2-氨基-4-氟苯基)丙烯酸甲酯。
在室温下，向2-溴-5-氟苯胺(35.00g，184mmol，Aldrich)、乙酸钯(II)(2.06g，9.18mmol，Strem)和三(邻甲苯基)膦(5.60g，18.40mmol；Strem)于乙腈(350ml)中的混合物中添加丙烯酸甲酯(33.00ml，365mmol，Aldrich)和三乙胺(64.00ml，460mmol，Aldrich)。在80℃下加热反应物24小时。用EtOAc(500mL)稀释反应混合物，并且过滤所得无色结晶固体并用EtOAc洗涤。将有机溶液浓缩到干燥，并且在60℃下于10％EtOAc/己烷中浆化固体1小时。冷却浆液到室温并过滤。用10％EtOAc/己烷洗涤固体并且用空气吸干，得到18.30g(51％)的淡黄色结晶固体。m/z＝195.9(M+1)。
步骤2.7-氟喹啉-2(1H)-酮。
将(E)-3-(2-氨基-4-氟苯基)丙烯酸甲酯(30.38g，156mmol)于THF(400mL)和3M盐酸(400mL)中的混合物在65℃下加热20小时。冷却混合物到室温并且倾倒于冰上。过滤所得沉淀物，用大量的水洗涤并且在真空中干燥，得到20.65g(81％)的淡黄色非晶形固体。m/z＝164(M+1)。
步骤3.三氟甲磺酸7-氟喹啉-2-基酯。
经由注射器向7-氟喹啉-2(1H)-酮(1.60g，9.81mmol)于吡啶(40mL)中的冷却(0℃)溶液中添加三氟甲磺酸酐(2.2mL，13.10mmol，Aldrich)。完全添加之后，使反应物升温到室温并且搅拌1小时。在真空中去除溶剂，并且使残余物与甲苯一起共沸。经Et2O剧烈地搅拌残余物，过滤并且用Et2O洗涤。浓缩滤液到干燥，得到2.50g(86％)的橙色油状物。m/z＝295.9(M+1)。
步骤4.2-氟-4-(3-(1-(7-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。
向2-氟-N-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺三盐酸盐(1.00g，3.18mmol，根据实施例1的步骤2制备)和三乙胺(2.00ml，14.35mmol)于DMSO(10ml)中的室温溶液中添加三氟甲磺酸7-氟喹啉-2-基酯(1.10g，3.73mmol，根据实施例2的步骤3制备)于DMSO(2mL)中的溶液。在60℃下加热反应混合物2.5小时。在室温下冷却反应物并且用水稀释。用CH2Cl2(3×)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层并且经Na2SO4干燥。过滤溶液，并且使溶液蒸发到硅胶上，并且通过快速色谱(Isco(80克))，用EtOAc:己烷(0:1→3:1)洗脱来纯化。在真空中浓缩含有产物的洗脱份，并且经Et2O剧烈地搅拌残余物3小时。过滤固体，用Et2O洗涤并干燥，得到674mg(46％)的所需产物。m/z＝460(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(d,J＝2.34Hz,1H),8.59(d,J＝2.34Hz,1H),8.39(br.s.,1H),8.04(d,J＝9.21Hz,1H),7.69-7.83(m,2H),7.45-7.58(m,2H),7.18-7.28(m,2H),7.08(td,J＝8.77,2.63Hz,1H),4.66(d,J＝13.30Hz,2H),3.13-3.29(m,1H),2.86-3.03(m,2H),2.82(d,J＝4.68Hz,3H),1.72-1.97(m,4H)。
实施例3：2-氟-N-甲基-4-(3-(1-(喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺。
以与实施例1类似的方式，通过使用7-氯喹啉替代步骤3中的2,7-二氯喹啉来制备标题化合物，得到呈淡黄色固体状的2-氟-N-甲基-4-(3-(1-(喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺(49mg，0.111mmol，23.5％产率)。m/z＝442(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.54(d,J＝2.34Hz,1H),8.49(d,J＝2.34Hz,1H),8.26(t,J＝8.04Hz,1H),7.88(d,J＝9.21Hz,1H),7.69(d,J＝8.33Hz,1H),7.59(d,J＝8.04Hz,1H),7.52(dt,J＝1.46,7.67Hz,1H),7.44(dd,J＝1.53,7.97Hz,1H),7.36(dd,J＝1.53,12.35Hz,1H),7.15-7.25(m,1H),7.01(d,J＝9.21Hz,1H),6.78(br.s.,1H),4.68(d,J＝13.15Hz,2H),3.14-3.29(m,1H),3.03-3.14(m,3H),2.82-3.03(m,2H),2.03-2.23(m,2H),1.83(d,J＝11.84Hz,2H)。
实施例4：2-氟-4-(3-(1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。
向2-氟-N-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺(155mg，0.493mmol，根据实施例1的步骤2制备)、2-氯-6-氟喹啉(108mg，0.595mmol，Combi-blocks)和DMSO(2mL)的溶液中添加碳酸钾(240mg，1.737mmol)。在100℃下搅拌溶液。72小时后，使反应物冷却到室温并且用水(50mL)稀释。搅拌30分钟后，过滤溶液，并且使过滤的固体吸附到硅胶塞上，并且经由预填硅胶柱(12g)，用含0-80％EtOAc的己烷洗脱来进行色谱分析，得到淡黄色固体，如通过NMR测量，其含有残余的DMSO。将固体再溶解于乙醚中，并且用水、盐水洗涤，并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的2-氟-4-(3-(1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(90mg，0.196mmol，39.7％产率)。m/z＝460(M+1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.55(d,J＝2.48Hz,1H),8.49(d,J＝2.48Hz,1H),8.26(t,J＝8.04Hz,1H),7.82(d,J＝9.21Hz,1H),7.65(dd,J＝5.26,9.06Hz,1H),7.44(dd,J＝1.61,8.04Hz,1H),7.36(dd,J＝1.61,12.42Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.22(dd,J＝2.92,8.92Hz,1H),7.04(d,J＝9.21Hz,1H),6.77(br.s.,1H),4.64(d,J＝13.45Hz,2H),3.14-3.31(m,1H),3.03-3.14(m,3H),2.81-3.02(m,2H),2.05-2.21(m,2H),1.82(d,J＝11.69Hz,2H)。
实施例5：2-氟-4-(3-(1-(8-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。
类似于实施例8，通过在步骤3中使用2-氯-8-氟喹啉(Combi-blocks)和2-氟-N-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺三盐酸盐(根据实施例1的步骤2制备)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.85(d,J＝11.93Hz,2H)2.04-2.19(m,2H)2.91-3.03(m,2H)3.09(d,J＝4.50Hz,3H)3.22(tt,J＝11.61,3.74Hz,1H)4.72(d,J＝13.50Hz,2H)6.80(d,J＝7.43Hz,1H)7.05(d,J＝9.19Hz,1H)7.08-7.15(m,1H)7.20-7.25(m,1H)7.32-7.39(m,2H)7.44(dd,J＝8.02,1.37Hz,1H)7.88(dd,J＝9.19,1.17Hz,1H)8.27(t,J＝8.02Hz,1H)8.50(d,J＝2.35Hz,1H)8.55(d,J＝2.35Hz,1H)。m/z＝460(M+1)。
实施例6：2-氟-N-甲基-4-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺。
步骤1.2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉：
在圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将2-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氯吡嗪盐酸盐(1.50g，7.28mmol)、2-氯喹唑啉(1.20g，7.28mmol，ParkwayScientific)和碳酸铯(5.22g，16.0mmol，Fluka)于DMF(30mL)中混合。在110℃下搅拌混合物17小时。冷却反应混合物到室温，用水稀释，并且用EtOAc(2×)萃取。用饱和氯化钠洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。经由硅胶快速柱色谱，用含0％到100％EtOAc的己烷洗脱来纯化所得粗混合物，得到1.02g(47％)的黄色非晶形固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.41-4.50(m,1H)4.58-4.63(m,2H)4.65-4.72(m,2H)7.22-7.28(m,1H)7.61-7.72(m,3H)8.28(d,J＝2.35Hz,1H)8.51(d,J＝2.35Hz,1H)9.04(s,1H)。m/z＝298(M+1)。
步骤2.2-氟-N-甲基-4-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺：
在圆底烧瓶中，在氩气气氛下，将(0.400g，1.34mmol)、(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸(0.318g，1.61mmol，Combi-Blocks)和反-二氯双(三苯基膦)钯(ii)(0.019g，0.027mmol，Strem)于1,4-二噁烷(6mL)中混合。添加碳酸钠(2.02mL，4.03mmol，2.0M水溶液)，并且在80℃下搅拌反应混合物3.5小时。冷却反应混合物到室温，用水稀释，并且用EtOAc萃取。分离有机层，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。经由硅胶快速柱色谱，用含50％到100％EtOAc的己烷洗脱来纯化所得粗混合物，得到557mg(86％)呈淡黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm3.09(d,J＝4.69Hz,3H)4.29-4.39(m,1H)4.48-4.58(m,4H)6.75-6.86(br.m.,1H)7.22-7.28(m,1H)7.36(d,J＝12.52Hz,1H)7.41(dd,J＝8.02,1.17Hz,1H)7.60-7.72(m,3H)8.27(t,J＝8.02Hz,1H)8.57(d,J＝2.15Hz,1H)8.65(d,J＝2.15Hz,1H)9.02(s,1H)。m/z＝415(M+1)。
实施例7：2-氟-N-甲基-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺。
用氩气吹扫2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉(0.072g，0.243mmol；参见WO2011143365中的制备)、(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸(0.076g，0.388mmol，Combi-blocks)、磷酸钾(0.129g，0.607mmol，AlfaAesar)、双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.017g，0.024mmol，Aldrich)、水(0.3mL)和二噁烷(1.2mL)的混合物。在微波反应器中在100℃下加热混合物30分钟，然后停止加热，并且冷却混合物到室温。用饱和Na2CO3稀释混合物，并且用EtOAc萃取三次。经Na2SO4干燥有机层并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(12g，0％-100％EtOAc-CH2Cl2)纯化粗物质。通过反相HPLC(Shimazu；Gemini 10μM C18110AAXIA，100×50mm柱，含10-55％MeCN的水(0.1％TFA)，在26分钟内)进一步纯化产物。用固体Na2CO3中和所收集的洗脱份，并且用CH2Cl2萃取三次。经Na2SO4干燥有机相并且在真空中浓缩。获得呈白色固体状的产物(73mg，73％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.10(d,J＝4.69Hz,3H)4.30-4.55(m,5H)6.63(d,J＝8.80Hz,1H)6.83(d,J＝7.04Hz,1H)7.23(t,J＝7.34Hz,1H)7.37(d,J＝12.32Hz,1H)7.42(dd,J＝8.02,1.17Hz,1H)7.50-7.57(m,1H)7.61(d,J＝7.82Hz,1H)7.73(d,J＝8.41Hz,1H)7.89(d,J＝8.80Hz,1H)8.28(t,J＝8.02Hz,1H)8.57(d,J＝2.35Hz,1H)8.64(d,J＝2.35Hz,1H)。m/z＝414(M+1)。
实施例8：2-氟-4-(3-(1-(7-氟喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。
步骤1：3-(3-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：
类似于实施例1，通过使用(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸(购自Combi Blocks)和3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯来制备化合物。m/z＝287(M+1-100)。
步骤2：4-(3-(氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)：
向根据实施例8的步骤1制备的3-(3-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.19g，13.43mmol)和CH2Cl2(20mL)的混合物中添加三氟乙酸(7.24mL，94.00mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。LCMS显示出产物。在真空中浓缩混合物。添加CH2Cl2并且蒸发去除多余的TFA。添加乙醚并蒸发。真空干燥过夜后获得呈黄色油状的产物，并且其未经纯化即用于下一步骤中。m/z＝287(M+1)。
步骤3：2-氟-4-(3-(1-(7-氟喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺：
将4-(3-(氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)(0.953g，1.517mmol)、碳酸钾(0.839g，6.070mmol)、三氟甲磺酸7-氟喹啉-2-基酯(0.537g，1.821mmol，根据实施例2的步骤3制备)和DMSO(10mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。LCMS显示出产物并且不再有氮杂环丁烷起始物质。用水稀释混合物并且用CH2Cl2萃取三次。经Na2SO4干燥有机层并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱：40g，5-100％EtOAc-己烷来纯化粗物质。通过用CH2Cl2和己烷湿磨两次来进一步去除杂质2-羟基喹啉。获得呈白色固体状的产物(510mg，78％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.09(d,J＝4.50Hz,3H)4.33-4.50(m,5H)6.56(d,J＝9.00Hz,1H)6.81(d,J＝7.04Hz,1H)6.98(td,J＝8.61,2.54Hz,1H)7.31-7.45(m,3H)7.56(dd,J＝8.71,6.36Hz,1H)7.84(d,J＝9.00Hz,1H)8.28(t,J＝8.02Hz,1H)8.57(d,J＝2.15Hz,1H)8.64(d,J＝2.35Hz,1H)。m/z＝432(M+1)。
实施例9：2-氟-4-(3-(1-(7-氟喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。
类似于实施例8，通过在步骤3中使用2-氯-7-氟喹唑啉(ActivateScientific)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.01-3.15(m,3H)4.25-4.40(m,1H)4.43-4.61(m,4H)6.99(td,J＝8.71,2.15Hz,1H)7.23(dd,J＝10.66,1.86Hz,1H)7.31-7.45(m,2H)7.67(dd,J＝8.61,6.26Hz,1H)8.27(t,J＝8.02Hz,1H)8.57(d,J＝2.15Hz,1H)8.66(d,J＝2.15Hz,1H)8.96(s,1H)。m/z＝433(M+1)。
实施例10：4-(3-(1-(7-氯喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
步骤1-4：2,7-二氯喹唑啉
步骤1：(2-氨基-4-氯苯基)甲醇
在500mL圆底烧瓶中，将2-氨基-4-氯苯甲酸(42.8g，250.29mmol，Aldrich)的搅拌溶液溶解于无水THF(200mL)中，并且在冰浴中冷却溶液。在冰浴温度下、在氮气气氛下将氢化铝锂(11.76g，312.86mmol)逐份添加到上述溶液中。在室温下搅拌所得混合物8小时。反应完成时，冷却反应混合物到冰浴温度，并且通过依序添加冷水(12mL)、15％NaOH(12mL)和水(36mL)来淬灭。在室温下搅拌所得浆液30分钟，并且经由CELITETM衬垫过滤。用乙酸乙酯(1000mL)洗涤固体残余物，并且在减压下浓缩合并的滤液，得到呈灰白色固体状的(2-氨基4-氯苯基)甲醇。产量：32g(81.6％)。LCMS(ESI,m/z):181(M+23)+
步骤2.2-氨基-4-氯苯甲醛
在2L三颈圆底烧瓶中，在室温下向(2-氨基-4-氯苯基)甲醇2(32g，203.82mmol)于DCM(765mL)中的搅拌溶液中添加氧化锰(IV)(150g，1.724mol)。在室温下、在氩气气氛下搅拌所得反应混合物40小时。反应完成时，经CELITETM衬垫过滤反应混合物，并且用DCM(1000mL)充分地洗涤固体残余物。在减压下浓缩合并的滤液，得到呈橙色固体状的2-氨基-4-氯苯甲醛。产量：24g(76.2％)。
步骤3：7-氯喹唑啉-2-醇
在500mL圆底烧瓶中，将2-氨基-4-氯苯甲醛(16g，103.22mmol)和脲(123.8g，2063mmol)的均匀混合物在170oC下在剧烈搅拌下加热2小时。反应完成时，冷却反应混合物到室温并且用冰冷水稀释。通过过滤收集所形成的固体并且用冰冷水洗涤。在减压下干燥固体，得到呈黄色固体状的粗7-氯喹唑啉-2-醇。产量：19g。LCMS(ESI,m/z):181(M+1)+
步骤4：2,7-二氯喹唑啉
在250mL三颈圆底烧瓶中，在室温下使7-氯喹唑啉-2-醇(19g，105.55mmol)悬浮于新蒸馏的POCl3(190mL)中。加热所得悬浮液到110oC，维持4小时。反应完成时，冷却反应混合物到室温并且在减压下浓缩。用乙酸乙酯(200mL)和冷水(200mL)稀释所获得的残余物。分离有机层，并且用乙酸乙酯(500mL×2)再萃取水相。用盐水洗涤合并的EtOAc萃取物并且在减压下浓缩。通过硅胶(60-120目)柱色谱并且用12-20％乙酸乙酯-己烷进行梯度洗脱来纯化所获得的残余物(浅棕色)，得到呈浅黄色固体状的2,7-二氯喹唑啉。产量：7g(33.5％)。LCMS(ESI,m/z):199(M+1)+。
步骤5：4-(3-(氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)
向3-(3-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.19g，13.43mmol)和DCM(20mL)的混合物中添加2,2,2-三氟乙酸(7.24mL，94mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。在真空中浓缩混合物。添加DCM并且蒸发去除多余的TFA。添加乙醚并蒸发。真空干燥过夜后获得呈黄色油状的产物。MS:287(M+1)。
步骤6：4-(3-(1-(7-氯喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
在密封管中，将4-(3-(氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)(0.150g，0.239mmol)、2,7-二氯喹唑啉(0.062g，0.310mmol)和碳酸钾(0.165g，1.19mmol，Aldrich)于丁-1-醇(2mL)中混合。在110℃下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，并且用EtOAc萃取。分离有机层，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。经由硅胶快速柱色谱，用含50％到100％EtOAc的己烷洗脱来纯化所得粗混合物，得到99mg(92％)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm3.09(d,J＝4.50Hz,3H)4.29-4.38(m,1H)4.46-4.58(m,4H)6.75-6.85(br.m.,1H)7.18(dd,J＝8.61,1.56Hz,1H)7.36(d,J＝12.32Hz,1H)7.40(dd,J＝8.12,1.27Hz,1H)7.60(d,J＝8.41Hz,1H)7.63(br.s.,1H)8.27(t,J＝8.02Hz,1H)8.57(d,J＝2.15Hz,1H)8.65(d,J＝2.15Hz,1H)8.97(s,1H)。m/z＝449(M+1)。
实施例11：2-氟-4-(3-(1-(6-氟喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。
类似于实施例8，通过使用三氟甲磺酸6-氟喹唑啉-2-基酯替代步骤3中的三氟甲磺酸7-氟喹啉-2-基酯来制备标题化合物，并且通过反相HPLC来纯化。将纯的洗脱份浓缩到最少的H2O，用饱和NaHCO3水溶液中和。通过过滤收集固体，用H2O洗涤，得到标题化合物(49mg，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.19(1H,s),8.73(1H,d,J＝2.3Hz),8.67(1H,d,J＝2.3Hz),8.32-8.45(1H,m),7.78(1H,t,J＝7.6Hz),7.62-7.71(2H,m),7.51-7.62(2H,m),7.49(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),4.23-4.47(5H,m),2.82(3H,d,J＝4.5Hz)。m/z＝433(M+1)。
实施例12：4-(3-(1-(7-氯-6-氟喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
步骤1和2：4-氯-5-氟-2-硝基苯甲醛
步骤1.在氩气下，经由注射器将硼烷二甲硫醚络合物(2.81mL，29.7mmol)添加到硼酸三甲酯(26.5mL，237mmol)和4-氯-5-氟-2-硝基苯甲酸(6.51g，29.7mmol)于THF(75mL)中的溶液中。在回流下搅拌混合物6小时，然后冷却到0℃。逐滴添加MeOH(50mL)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。然后在真空中去除溶剂，并且用硅胶纯化所得油状物，得到呈固体状的醇，其直接进入下一步骤。
步骤2.将上面所产生的物质溶解于100mL DCM中，并且添加氧化锰(iv)(2.58g，29.7mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后通过经CELITETM过滤来去除氧化锰(iv)。然后在真空中浓缩滤液并且通过硅胶色谱来纯化，得到呈黄色固体状的4-氯-5-氟-2-硝基苯甲醛(1.32g，78％产率，对于2个步骤来说)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.94(d,J＝8.80Hz,1H)8.55(d,J＝6.26Hz,1H)10.18(d,J＝1.96Hz,1H)。
步骤3.2-氨基-4-氯-5-氟苯甲醛。
将4-氯-5-氟-2-硝基苯甲醛(1.50g，7.37mmol)、浓盐酸(0.30ml，3.68mmol)和铁(1.32g，23.6mmol)于EtOH(18mL)、AcOH(18mL)和水(9mL)中的混合物加热到回流，维持30分钟，然后冷却到室温。经CELITETM过滤所得悬浮液，然后将滤液在EtOAc与水之间分配。使层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的2-氨基-4-氯-5-氟苯甲醛(1.15g，90％产率)。m/z＝174(M+1)。
步骤4.2,7-二氯-6-氟喹唑啉。
将2-氨基-4-氯-5-氟苯甲醛(0.30g，1.73mmol)和脲(1.04g，17.3mmol)的混合物加热到180℃，维持1小时，然后冷却到室温。然后使固体悬浮于EtOAc和水的混合物中，然后将其过滤，并且将所收集的固体用水洗涤几次，然后空气干燥。然后使这个中间体喹唑啉酮悬浮于氧氯化磷(3.0mL，32.2mmol)中，然后加热到100℃，维持1小时。冷却到室温后，将混合物逐滴添加到冰水混合物中。搅拌混合物5分钟，然后将产物萃取到EtOAc(3×)中。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并且在真空中浓缩，得到油状物，通过硅胶色谱将其纯化，得到呈白色固体状的2,7-二氯-6-氟喹唑啉(46mg，12％产率)。m/z＝217(M+1)。
步骤5.4-(3-(1-(7-氯-6-氟喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
将2,7-二氯-6-氟喹唑啉(46mg，0.21mmol)、4-(3-(氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)(0.15g，0.23mmol)和碳酸钾(0.15g，1.06mmol)于DMSO(1mL)中的混合物加热到100℃，维持1小时，然后冷却到室温。添加水，然后将产物萃取到EtOAc中。用水(2×)洗涤合并的萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到油状物。通过硅胶色谱来纯化这种油状物，得到呈淡黄色固体状的4-(3-(1-(7-氯-6-氟喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(69mg，70％产率)。m/z＝467(M+1)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.09(d,J＝4.70Hz,3H)4.28-4.38(m,1H)4.45-4.54(m,4H)6.80(br.s.,1H)7.32-7.42(m,3H)7.71(d,J＝6.65Hz,1H)8.27(t,J＝7.92Hz,1H)8.58(d,J＝1.76Hz,1H)8.65(s,1H)8.94(s,1H)。
实施例13：2-氟-4-(3-(1-(6-氟喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。
类似于实施例8，通过在步骤3中使用2-氯-6-氟喹啉(Combi-blocks)来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm3.09(dd,J＝4.79,0.68Hz,3H)4.20-4.56(m,5H)6.65(d,J＝9.00Hz,1H)6.80(d,J＝6.65Hz,1H)7.21-7.33(m,2H)7.36(dd,J＝12.32,1.57Hz,1H)7.42(dd,J＝8.12,1.66Hz,1H)7.70(dd,J＝9.10,5.18Hz,1H)7.83(d,J＝8.80Hz,1H)8.28(t,J＝8.02Hz,1H)8.56(d,J＝2.35Hz,1H)8.64(d,J＝2.35Hz,1H)。m/z＝432(M+1)。
实施例14：4-(3-(1-(7-氯-1,5-萘啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
步骤1.(E)-3-(3-氨基-5-氯吡啶-2-基)丙烯酸甲酯。
将3-氨基-2-溴-5-氯吡啶(2.257ml，19.96mmol)、反应物2(0.283g，0.399mmol)、三乙胺(3.03g，29.9mmol)和丙烯酸甲酯(3.44g，39.9mmol)于5mL DMF中的溶液在145℃下在微波照射下加热35分钟。将反应混合物蒸发到干燥并且加载于快速柱(DCM到DCM/EA＝10:1)上，得到呈1.98g淡黄色固体状的纯(E)-3-(3-氨基-5-氯吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(2.7g，12.70mmol，63.6％产率)和820mg不太纯的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm＝8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(d,J＝15.1Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝15.3Hz,1H),4.02(br.s.,2H),3.81(s,3H)。
步骤2和3.2,7-二氯-1,5-萘啶。
使(E)-3-(3-氨基-5-氯吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(1.2g，5.64mmol)和甲醇钠(0.786ml，14.11mmol)于20mL乙醇中的悬浮液回流3小时，直到起始物质消失。将反应混合物蒸发到干燥，得到粗产物7-氯-1,5-萘啶-2(1H)-酮。向粗残余物中添加氧氯化磷(5.17ml，56.4mmol)，并且在70℃下搅拌所得混合物4小时。在减压下去除过量的POCl3，并且将残余物直接呈递到快速柱(DCM)上，得到呈灰白色固体状的2,7-二氯-1,5-萘啶(540mg，2.71mmol，48.1％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm＝8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H)。m/z＝199(M+1)。
步骤4.4-(3-(1-(7-氯-1,5-萘啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
通过鼓入N25分钟使4-(3-(氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺四(2,2,2-三氟乙酸盐)(160mg，0.216mmol)、2,7-二氯-1,5-萘啶(47.2mg，0.237mmol)、碳酸铯(86μl，1.078mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(3.30mg，6.47μmol)于1mL二噁烷中的混合物脱气。密封反应混合物，并且在100℃油浴中加热1小时。将反应混合物加载于快速柱(DCM到EA到EA/MeOH＝100:2)上，得到呈淡黄色固体状的4-(3-(1-(7-氯-1,5-萘啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(70mg，0.156mmol，72.4％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm＝8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(t,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(br.s.,1H),7.47-7.32(m,2H),6.88-6.81(m,1H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),4.56-4.43(m,4H),4.43-4.33(m,1H),3.09(d,J＝4.3Hz,3H)。m/z＝449(M+1)。
生物实施例：
CNS病症的疗法的全球市场价值超过500亿美元并且在未来的几年中将大幅增长。这是因为：1)许多CNS病症(例如，阿尔茨海默氏病、中风和帕金森氏病)的发病率在65岁后成指数增加，和2)世界上超过65岁的人数由于在二次世界大战后的生育率显著上升而将急剧增加。然而，CNS研究和发展与重大的挑战相关联：与非CNS药物(10-12年)相比耗费更长时间将CNS药物投入市场(12-16年)，并且CNS药物候选物的损耗率比非CNS药物候选物更高。这可归因于多种因素，包括脑部的复杂性、CNS药物跨越血脑屏障(BBB)的需求，以及CNS药物引起CNS副作用的倾向。在发现和开发用于CNS病症的安全而有效的药物的过程中，本发明的化合物可以通过附加适当的官能团来改性以增强选择性的生物特性，如BBB穿透，以及药物动力学和药物代谢。
令人惊讶地，本发明的化合物展现出改进的药物动力学和药效学，这与化合物有效实现其预期用途的能力直接和间接相关。举例来说，已经令人惊讶地发现，化合物具有改进的受体占有率(离体RO)加上改进的对PDE2A的选择性，如表1中依据IC50(μM)所示。另外，因为本发明的化合物还具有理想的清除率和渗透率/外排特性，所以其容易帮助预测体内PK和PD特性，继而有助于经由体内吸收、分布、代谢和排泄特性来规划治疗目标覆盖率和有效剂量。到给定的生物区室(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的生物穿透增加、增加的口服利用度、增加的溶解度以及改变的清除率、代谢和/或排泄率是用于确定哪些化合物可能是适用的药物并且哪些可能不是的重要因素。
表1
上述生物活性数据是通过使用实施例A、B、F和G的以下检验来获得。化合物15、16和17分别具有以下结构： 以及并且被命名为：4-(3-(1-(2-喹啉基)-3-氮杂环丁烷基)-2-吡嗪基)苯甲酰胺；2-氟-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；以及N-甲基-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺。
实施例A
PDE10A酶活性和抑制
酶活性
IMAP TR-FRET检验用于分析酶活性(Molecular Devices Corp.,Sunnyvale CA)。在室温下，在384孔聚丙烯检验板(Greiner,Monroe,NC)中将10μL连续稀释的PDE10A(BPS Bioscience,San Diego,CA)或组织匀浆与等体积的稀释的荧光素标记cAMP或cGMP一起孵育90分钟。孵育后，通过添加55μL稀释的结合试剂使反应停止，并且在室温下孵育4小时到过夜。在用于时间分辨荧光共振能量转移的Envision(Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts)上读取板。用Genedata(Lexington,MA)分析数据。
酶抑制。
为了检查抑制型态，在室温下，在384孔聚丙烯检验板(Greiner,Monroe,NC)中将0.2μL连续稀释的化合物与10μL稀释的PDE10酶(BPS Bioscience,San Diego,CA)或组织匀浆一起孵育60分钟。孵育后，添加10μL稀释的荧光素标记cAMP或cGMP底物，并且在室温下孵育90分钟。通过添加55μL稀释的结合试剂使反应停止，并且在用于时间分辨荧光共振能量转移的Envision(Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts)上读取板。用Genedata(Lexington,MA)分析数据。
实施例B
PDE IMAP检验方案
纯化的人类PDE2A1和PDE10A2酶获自BPS Bioscience(SanDiego,CA)。IMAPTM TR-FRET渐进结合系统、FAM-cAMP底物是来自Molecular Devices(Sunnyvale,CA)。
在384孔黑色Greiner聚丙烯板(Sigma,St.Louis,MO)中进行PDEIMAP检验。将PDE抑制剂连续稀释于100％DMSO中，并且使用来自LABCYTE的液体处理系统以每孔200nL分配到检验板中。将含10μL PDE酶的IMAP反应缓冲液(10mM Tris-HCl，pH 7.2，10mM MgCl2，0.05％NaN3，以及0.01％Tween-20)添加到检验孔中。所使用的PDE酶浓度是基于每批的酶活性，以确保酶反应在检验条件下处于线性范围内。在检验系统中使用1.4nMPDE2或8pMPDE10。在室温下将酶与抑制剂一起预孵育60分钟，随后添加10uL底物，这在反应中得到100nM FAM-cAMP。使酶反应在室温下进行90分钟，并且根据制造商的推荐，通过添加55μl结合试剂使反应停止。在室温下将混合物再进一步孵育4小时，并且在Envision多模式读取器(PerkinElmer)上读取信号。在520nm和485nm下测量荧光信号。在520/485nm下的信号比对应于AMP的反应产物的产生，并且其用于全部数据分析。将来自DMSO处理的孔的值标准化到POC＝100，并且将无酶孔标准化到POC＝0。通过使用Genedata Screener V9.0.1来确定IC50值。用于Genedata Screener中的剂量反应数据分析的曲线拟合算法是被称为ROUT(稳健回归与孤立点检测)的稳健曲线拟合算法的自定义实施并且使用四参数逻辑(4PL)希尔模型(Hill model)。
实施例C
大鼠中阿朴吗啡(apomorphine)诱导的惊吓反应的前脉冲抑制缺陷，抗精神病活性的体内测试
作为精神分裂症的特征的思维障碍可能由于不能过滤或门控感觉运动信息而引起。门控感觉运动信息的能力可以在许多动物中以及人类中测试。通常使用的测试是阿朴吗啡诱导的惊吓反应的前脉冲抑制缺陷的逆转。惊吓反应是对突然的强烈刺激，如爆发噪声的反射。在这个实施例中，可以使大鼠暴露于在120db的水平下持续40毫秒的突发噪声，例如，可以测量大鼠的反射活动。大鼠对爆发噪声的反射可以通过在惊吓刺激之前用高于背景(65db)3db到12db的更低强度的刺激来减弱，其使惊吓反射减弱20％到80％。
上文所描述的惊吓反射的前脉冲抑制可以用影响CNS中的受体信号传导路径的药物来减弱。一种常用的药物是多巴胺受体激动剂阿朴吗啡。施用阿朴吗啡减少了由前脉冲产生的惊吓反射的抑制。如氟哌啶醇的抗精神病药物防止阿朴吗啡减少惊吓反射的前脉冲抑制。这个检验可以用于测试PDE10抑制剂的抗精神病功效，因为其减少了阿朴吗啡诱导的惊吓的前脉冲抑制缺陷。
实施例D
大鼠中的条件性回避反应(CAR)，抗精神病活性的体内测试
条件性回避反应(CAR)例如在动物学习了声音和光线预测轻微足部电击的开始时发生。受试者学习了当打开声音和光线时，其必须离开腔室并且进入安全区域。所有已知的抗精神病药物在不会引起镇静的剂量下减少了这种回避反应。检查测试化合物抑制条件性回避的能力已经广泛使用了接近五十年，来筛选具有适用的抗精神病特性的药物。
在这个实施例中，可以将动物放在双室穿梭箱中并且呈现有由光线和声音组成的中性条件刺激(CS)，接下来是由通过穿梭箱室中的地板网格的轻微足部电击组成的厌恶非条件刺激(US)。动物可以自由地通过从一个室跑到网格没有带电的另一个室而逃避US。在几次呈现CS-US对之后，动物通常学习了在呈现CS期间离开室并且完全回避US。用临床相关剂量的抗精神病药物处理的动物具有在CS存在下其回避率的抑制，即使其对惊吓本身的逃避反应不受影响。
具体地说，可以使用穿梭箱(Med Associates,St.Albans,VT)进行条件性回避训练。穿梭箱通常被分成2个同等的区室，各自含有光源、当触发时发出85dB的声音的扬声器以及可以传递混杂的足部电击的带电网格。训练期可以由每天20次试验(试验间期25-40秒)组成，在此期间10秒照明和同时发生的10秒声音发出随后传递施加最长10秒的0.5mA电击的信号。定义为在10秒条件刺激(光线和声音)期间横穿到相反区室中的主动回避防止电击的传递。在传递电击之后横穿到另一个区室终止了电击传递并且可以被记录为逃避反应。如果动物在传递电击期间没有离开条件室，那么其被记录为逃避失败。可以每天持续训练直到在2个连续日在20次试验中实现了16次或更多次的电击回避(80％回避)。在达到这个标准之后，可以对大鼠施以一天的药理学测试。在测试当天，可以将大鼠随机分配到实验组中，称重并且腹膜内(i.p.)(1cc结核菌素注射剂，263/8号针)或经口(p.o.)(18号加药针)注射对照或化合物溶液。化合物可以i.p.施用1.0ml/kg和p.o.施用10mL/kg注射。化合物可以短期或长期施用。对于测试来说，可以将每只大鼠放在穿梭箱中，并且施以具有与上文针对训练试验所描述的相同的参数的20次试验。可以记录回避、逃避和逃避失败的次数。
实施例E
PCP诱导的多动(PCP-LMA)
实验使用：来自San Diego Instruments的4×8居住笼光束活动系统(PAS)框架。打开PAS程序并且使用以下变量来准备实验期：
多阶段实验
300秒/间隔(5分钟)
12个间隔(1小时)
屏幕上个体切换。
在第一次光束切断后开始记录。
在间隔结束后结束实验期。
笼准备：
具有滤盖、但没有金属丝罩子的TechniplastTM大鼠笼。将～400mL草垫和一个食物小球放在笼中并且将250mL techniplast水瓶放在滤盖上的固持器中。将准备好的笼放在PAS框架中。确保草垫或小球不会阻断光束。
动物准备：
对大鼠作记号并且记录其重量。将大鼠带到测试室中。
第I阶段：适应
开始实验期。将大鼠放在围栏中。计算机当检测到大鼠切断光束时应开始记录。计算机将记录1小时。在适应阶段中，准备利培酮(阳性对照)：量出利培酮，计算1mg/mL浓度的最终体积，并且添加最终体积的1％的冰醋酸来溶解利培酮。当利培酮溶解时，添加盐水到最终体积中以制成1mg/mL的浓度。用安进(Amgen)化合物溶液(5mL/kg)填充注射器(具有23g1/2针或口饲针的3mL注射器)，或皮下施用(s.c.)利培酮(具有23g1/2针的1mL注射器)对照(1mL/kg)。
第II阶段：化合物预处理
确保第I阶段已经结束。从围栏中移出大鼠，使用屏幕上个体切换开始下一阶段，p.o或i.p.施用化合物并且s.c.施用对照，并且将大鼠放回到围栏中。计算机当检测到大鼠切断光束时应开始记录。计算机将记录1小时。
在第II阶段中，准备pcp：将pcp溶解于盐水中达到5mg/mL的浓度。
用pcp溶液(1mL/kg)填充注射器(具有26g3/8针的1mL注射器)。
第III阶段：PCP施用。
确保第II阶段结束。从围栏中移出大鼠，使用屏幕上个体切换开始下一阶段，s.c.施用pcp，并且将大鼠放回到围栏中。计算机将记录1小时。
整理：
结束实验期以终止试验并使得计算机将编辑数据。将原始数据导出到电子表格文件用于数据分析。对大鼠施以无痛致死术并且获取必需的组织/样品用于PK。
数据生成：
将原始数据导出到电子表格文件用于数据分析。总运动时间用计算机记录为光束打断的次数。将总运动时间(秒)组合成5分钟单元并且对于每个处理组针对7-10只动物的N取平均值。使用双因素ANOVA分析数据的统计显著性，接下来进行邦费罗尼氏事后检验(Bonferroni's post-hoc test)用于多重比较。
实施例F
PDE10离体受体占有率(RO)筛选方案
离体筛选方案是由安进的机构动物照护和使用委员会(InstitutionalAnimal Care andUse Committee；IACUC)并且根据由实验动物照护的评定和认证(Assessment and Accreditation of LaboratoryAnimal Care；AALAC)协会授权的设施中的实验动物照护和使用的健康指导国家机构(National Institutes ofHealth Guide for Care and Use ofLaboratoryAnimals)批准。
将PDE10抑制剂溶解于2％羟丙基甲基纤维素(HPMC)、1％Tween-80(pH 2.2)和甲磺酸中。向重180-225g的雄性Sprague大鼠(每组4只)经口给予媒剂或PDE10抑制剂(3mg/kg或10mg/kg)，然后返回到其居住笼中以允许吸收化合物。一小时(使用10mg/kg PDE10抑制剂)或四小时(使用3mg/kg或10mg/kg PDE10抑制剂)之后，通过吸入CO2将大鼠处死。通过心脏穿刺获得血液，并且将血浆冷冻并储存在-80℃下用于暴露分析。移出脑并且立即冷冻在冷却的甲基丁烷中，并且储存在-80℃下直到切割。使用冷冻切片机将含有纹状体的每个脑的三个冠状脑切片切成20mm，并且放到显微镜载片上，空气干燥并储存在-20℃下。对于放射性配体结合实验来说，在室温下使载片解冻，然后在4℃下与含1nM氚标记的示踪剂化合物(插入引用)的结合缓冲液(含有2mMMgCl2和100mMDTT的150mM磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4)一起孵育1分钟。为了评定非特异性结合，将含有相邻的脑切片的载片在添加有10mM未标记的结构上无关的PDE10拮抗剂的相同溶液中孵育。之后，在冰冷结合缓冲液中洗涤载片3次，浸入到蒸馏水中以去除缓冲盐，并且在冷空气流下干燥。在Beta Imager 2000(Biospace,Paris,France)中对来自切片的β粒子发射进行计数8小时，并且使用M3Vision软件(Biospace,Paris,France)数字化并分析。在所关注的手绘区域中以cpm/mm2测量纹状体中的总结合放射性，并且对每个脑的三个切片取平均值。扣除非特异性结合以获得特异性结合值，并且通过将媒剂特异性结合设定为0％占有率来计算占有率百分比。
实施例G
渗透率和跨细胞转运方案
材料
地高辛(digoxin)和甘露糖醇购自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。3H-地高辛和14C-甘露糖醇购自PerkinElmer Life and AnalyticalSciences(Boston,MA)。使用补充有10mMHepes(pH 7.4)和0.1％BSA(HHBSS，Invitrogen,Grand Island,NY；BSA，牛血清白蛋白，Calbiochem,La Jolla,CA)的汉克氏平衡盐溶液(Hank's balanced saltsolution；HBSS)来制备转运缓冲液。
细胞系与细胞培养。
在37℃下于5％CO2/95％空气的加湿(95％相对湿度)气氛中孵育培养物。亲本细胞系LLC-PK1(猪肾上皮细胞)购自美国菌种保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC,Manassas,VA)。在安进(Thousand Oaks,CA)产生LLC-PK1中的人类MDR1和Sprague-Dawley大鼠mdra1转染子。在补充有2mML-谷氨酰胺、青霉素(50单位/毫升)、链霉素(50μg/mL)和10％(v/v)胎牛血清(全部来自Invitrogen)的培养基199中培养细胞(Schinkel等,1995)。
测试化合物的渗透率和跨细胞转运
将LLC-PK1、MDR1-LLC-PK1和mdr1a-LLC-PK1细胞单层接种到多孔(1.0μm)聚碳酸酯96孔穿孔膜滤器(Millipore Corp.,Billerica,MA)上，并且培养六天，每天替换一次培养基，随后进行穿孔实验。在穿孔实验之前用温的HHBS洗涤细胞一次。在一式三份的孔中通过在有和没有5μM测试化合物的情况下用0.15mL含有0.1％BSA的HBSS替换每个区室中的缓冲液来起始实验。在37℃下于EVO孵育箱中在震荡下将板孵育两小时。将来自供应室和接收室的等分试样(100μl)转移到96孔板或闪烁小瓶中。通过添加200μL含有0.1％甲酸和哌唑嗪(prazosin)(25ng/mL)的乙腈作为内标来使蛋白质沉淀。在以3000rpm涡旋并离心20分钟后，将150μL上清液样品转移到含有50μL水的新板中用于LC-MS/MS分析。3H-地高辛的跨细胞转运用作Pgp的阳性对照。14C-甘露糖醇的旁细胞渗透率用于测量单层的完整性。使用液体闪烁计数器(Packard Tri-Carb 2910TR,PerkinElmer)来测量样品放射性。
所有测试药剂的表观渗透系数(Papp)是从药剂的累积量(dQ)对时间(dt)的斜率和以下等式来估算：
Papp＝(dQ/dt)/(A*C0)
其中dQ/dt是药剂的穿透速率(μm/s)，A是跨孔上的细胞层的表面积(0.11cm2)，并且C0是测试化合物的初始浓度(μM)。
前述内容仅仅是说明本发明并且不打算将本发明限于所公开的化合物。本领域的技术人员显而易见的变更和变化打算处于随附权利要求书中定义的本发明的范围和性质内。本文所列举的所有专利、专利申请和其它公布特此以其全文引用的方式并入。

Claims (37)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X1为N或CR4；
X2为N或CR5；
其中X1和X2中的0到1者为N；
p和q中的每一者独立地为1或2；其中p和q的总和为2或4；并且
每个R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢或卤基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N并且X2为CH。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CH并且X2为N。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CH并且X2为CH。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p和q的总和为4。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p和q的总和为2。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氟。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3中的一者为氢。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3中的两者为氢。
10.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3为氢。
11.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的一者为氟。
12.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的一者为氯。
13.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氟或氯。
14.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢并且R2为氯或氟。
15.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氯或氟并且R2为氢。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为：
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
18.一种治疗可以用PDE10抑制剂治疗的认知病症的方法，其包括以下步骤：向有此需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1到16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述病状是精神分裂症、亨廷顿氏病、肥胖症、两极型异常或强迫性精神障碍。
20.一种制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法；其包括以下步骤：
(a)在溶剂和催化剂存在下，使式3化合物与式5化合物反应：
其中X1、X2、R1、R2、R3、p和q如所述式(I)化合物中所定义；并且其中LG1为离去基团并且M为金属部分；
或
(b)在溶剂和碱存在下，使式2化合物与式4化合物反应：
其中X1、X2、R1、R2、R3、p和q如所述式(I)化合物中所定义，并且LG2为离去基团；
以制备所述式(I)化合物。
21.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
其中p和q中的每一者独立地为1或2；其中p和q的总和为2或4。
22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p和q的总和为4。
23.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p和q的总和为2。
24.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
其中
X1为N或CR4；
X2为N或CR5；
其中X1和X2中的0到1者为N；
p和q中的每一者独立地为1或2；其中p和q的总和为2或4；
每个R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢或卤基；并且LG1为离去基团。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p和q的总和为4。
26.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p和q的总和为2。
27.一种化合物或其药学上可接受的盐，其为：
28.一种化合物或其药学上可接受的盐，其为：
29.一种化合物或其药学上可接受的盐，其为：
30.一种化合物或其药学上可接受的盐，其为：
31.一种化合物或其药学上可接受的盐，其为：
32.一种化合物或其药学上可接受的盐，其为：
33.一种化合物或其药学上可接受的盐，其为：
34.一种药物组合物，其包含根据权利要求27到33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
35.一种治疗可以用PDE10抑制剂治疗的认知病症的方法，其包括以下步骤：向有此需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求27到33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病状是精神分裂症、亨廷顿氏病、肥胖症、两极型异常或强迫性精神障碍。
36.根据权利要求19所述的治疗可以用PDE10抑制剂治疗的认知病症的方法，其中所述病状是精神分裂症，并且与合适的精神分裂症药物组合。
37.根据权利要求35所述的治疗可以用PDE10抑制剂治疗的认知病症的方法，其中所述病状是精神分裂症，并且与合适的精神分裂症药物组合。
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