TWI508959B - 用作ｐｄｅ１０抑制劑的氮雜環丁烷和哌啶化合物 - Google Patents

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Description

用作PDE10抑制劑的氮雜環丁烷和哌啶化合物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2012年6月14日申請之美國臨時申請案第61/659,911號的權利，該臨時申請案以引用之方式併入本文中。
本文提供作為PDE10抑制劑之新穎氮雜環丁烷及哌啶化合物，含有該等化合物之醫藥組合物，及用於製備該等化合物之方法。本文亦提供治療可藉由抑制PDE10得到治療之認知病症或疾病的方法，該等病症或疾病為諸如亨廷頓氏症(Huntington's Disease)、精神分裂症、躁鬱症、強迫症及其類似病症。
神經傳遞素及激素以及其他類型之細胞外信號(諸如光及氣味)係藉由改變細胞內環狀核苷酸單磷酸酯(cAMP及cGMP)之量產生細胞內信號。此等細胞內信使改變多種細胞內蛋白質之功能。環狀AMP調節cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)之活性。PKA使多種類型蛋白質(包括離子通道、酶及轉錄因子)磷酸化且調節其功能。cGMP信號傳導之下游介體亦包括激酶及離子通道。除由激酶介導之作用之外，cAMP及cGMP與一些細胞蛋白質直接結合且直接調節其活性。
環狀核苷酸由腺苷酸環化酶及鳥苷酸環化酶之作用產生，其將ATP轉化為cAMP及將GTP轉化為cGMP。細胞外信號常常經由G蛋白 偶聯受體之作用調節環化酶之活性。或者，cAMP及cGMP之量可藉由調節降解環狀核苷酸之酶的活性而改變。在刺激誘導增加之後，藉由環狀核苷酸之快速降解維持細胞內穩定。降解環狀核苷酸之酶被稱為3',5'-環狀核苷酸特異性磷酸二酯酶(PDE)。
基於相異之胺基酸序列、催化及調節特徵以及對小分子抑制劑之敏感性已鑑別出十一個PDE基因家族(PDE1-PDE11)。此等家族由21種基因編碼；且另外多個剪接變異體由此等基因中之多者轉錄而來。各基因家族之表現模式為相異的。PDE對於cAMP及cGMP之親和性不同。不同PDE之活性藉由不同信號調節。舉例而言，PDE1藉由Ca2+ /調鈣蛋白刺激。PDE2活性藉由cGMP刺激。PDE3藉由cGMP抑制。PDE4對cAMP具有特異性且具體藉由咯利普蘭(rolipram)抑制。PDE5對cGMP具有特異性。PDE6係在視網膜中表現。
藉由使用生物資訊學及來自其他PDE基因家族之序列資訊鑑別PDE10序列(Fujishige等人，J.Biol.Chem. 274：18438-18445,1999；Loughney等人，Gene 234：109-117,1999；Soderling等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：7071-7076,1999)。PDE10基因家族係基於其胺基酸序列、功能特性及組織分佈而區分。人類PDE10基因較大，在200千鹼基以上，有高達24個對各剪接變異體編碼之外顯子。胺基酸序列之特徵在於兩個GAF域(其結合cGMP)、一個催化區域及交替剪接之N及C末端。因為至少三個交替外顯子編碼N末端且兩個外顯子編碼C末端，所以可能存在大量剪接變異體。PDE10A1為水解cAMP及cGMP兩者之779胺基酸蛋白。cAMP及cGMP之Km 值分別為0.05微莫耳及3.0微莫耳。除人類變異體之外，已自大鼠及小鼠兩者之組織及序列庫分離出若干具有高同源性之變異體。
最初在人類睾丸及大腦中偵測到PDE10 RNA轉錄物。隨後免疫組織化學分析揭示基底神經節中PDE10之表現量最高。具體而言，嗅 結節、尾狀核及依核中之紋狀體神經元富含PDE10。儘管PDE10複合物之免疫沈澱可在海馬區及皮質組織中發生，但西方墨點法(Western blot)未揭示PDE10在其他大腦組織中之表現。此表明PDE10在此等其他組織中之表現量為其在紋狀體神經元中之表現量的1/100。在海馬區中之表現限於細胞體，而PDE10在紋狀體神經元之終端、樹突及軸突中表現。
PDE10之組織分佈表明PDE10抑制劑可用於提高例如在包含基底神經節之神經元中表現PDE10酶的細胞內cAMP及/或cGMP之含量，且因此適用於治療多種涉及基底神經節之神經精神病狀，諸如肥胖症、非胰島素依賴性糖尿病、精神分裂症、躁鬱症、強迫症及其類似病狀。
非侵入性核成像技術可用於獲得關於多種活的個體(包括實驗動物、正常人類及患者)之生理學及生物化學的基本及診斷資訊。此等技術依賴於使用複雜成像測試設備，其能夠偵測由向該等活的個體投與之放射性示蹤劑所發射之輻射。所獲得之資訊可經重組以提供平面及斷層影像，該等影像揭示作為時間函數之放射性示蹤劑分佈。使用經恰當設計之放射性示蹤劑可產生含有關於個體之結構、功能以及(最重要地)生理學及生物化學資訊的影像。此資訊大部分無法藉由其他手段獲得。用於此等研究之放射性示蹤劑經設計以具有所定義之活體內行為，該等行為允許測定關於個體之生理學或生物化學或者各種疾病或藥物對個體之生理學或生物化學所具有之效果的特定資訊。當前，放射性示蹤劑可用於獲得關於諸如以下情況之適用資訊：心臟功能、心肌血流量、肺灌注、肝功能、大腦血流量、大腦局部葡萄糖及氧氣代謝。
本發明化合物可用正電子或γ發射放射性核種標記。就成像而言，最常用之正電子發射(PET)放射性核種為11 C、18 F、15 O、13 N、76 Br、77 Br、123 I或125 I，其中較佳為11 C、18 F、123 I或125 I，其全部由加速器產生。在二十年中，核醫學研究之最活躍領域之一為受體成像放射性示蹤劑之開發。此等示蹤劑以高親和性及特異性結合於選擇性受體及神經受體。舉例而言，Johnson and Johnson已合成18 F-JNJ41510417且將其評價為選擇性及高親和性放射性配位體，用於使用PET的PDE10A活體內大腦成像(The Journal Of Nuclear Medicine；第51卷；第10期；2010年10月)。
出於開發用於治療認知病症(較佳為精神分裂症)之化合物的目的，本發明人已進行廣泛研究，該等化合物不僅對改善精神分裂症之陰性症狀有效，且對改善精神分裂症之陽性症狀亦有效，此外，相比於在先前技術中已知之藥物所展示之副作用，該等化合物將具有較少副作用。因此，本發明人已成功地發現針對PDE10受體具有強及選擇性抑制活性的新穎氮雜環丁烷及哌啶化合物。或者，亦為較佳地，該等新穎氮雜環丁烷及哌啶化合物可開發用於治療亨廷頓氏症。
WO2011/143365中所揭示之氮雜環丁烷及哌啶化合物中的取代基不同於本發明之氮雜環丁烷及哌啶化合物中的取代基。
神經科學為藥物開發中尤其具有挑戰性之領域。分子信號傳導及電學迴路中之複雜性導致難以瞭解疾病且難以設計治療，而且在治療方面存在血腦障壁。大腦經論證為最至關重要之器官，且對其環境中之化學品極其敏感。血腦障壁(blood-brain barrier，BBB)藉由阻止多種外來及天然分子進入來保護大腦不受損害。其包圍所有供給大腦之血管。其由緊密結合在一起之單層細胞構成。潛在神經治療劑不足以橫越過BBB，該神經治療劑亦必須在大腦中停留足夠長時間以發揮其所需作用。此意謂BBB亦必須避免成為多種用於將化合物自大腦擠出的轉運蛋白的受質。在BBB中存在至少六種該等向外導引之主動流出機制(Alavijeh等人NeuroRx.2005年10月；2(4)：554-571，參見第565 頁，圖3)，其中最突出者為被稱為P-醣蛋白(P-gp)之磷酸化醣蛋白，其為膜轉運體之ATP結合卡匣(ABC)超家族之170kDa成員，其在人類中由多重藥物抗性基因1(MDR1)編碼。P-gp位於大腦毛細管之內皮細胞朝向血管管腔的頂端表面上，且導致多種藥物之BBB穿透不良。在對野生型小鼠及(P-gp)基因剔除小鼠之大腦、血漿及CSF中32種結構不同之CNS藥物濃度的研究中，此等藥物中之29種藥物的大腦/血漿比率在基因剔除與野生型小鼠之間中展示顯著差異。已嘗試對P-gp建立量化之結構-活性關係(QSAR)，但該任務由於此轉運體之廣泛特異性而變得困難。
在此等情況下，已迫切需要開發用於治療認知病症(諸如精神分裂症)的具有經改良之中樞神經系統(CNS)藥物型態(諸如高滲透性、低流出、高受體或標靶佔有率及高PDE10選擇性之型態)的藥物。
本發明包含一種具有經改良之CNS藥物型態的新穎氮雜環丁烷及哌啶化合物，其適用於治療認知疾病，諸如PDE10介導之疾病及其他不適(諸如精神分裂症、亨廷頓氏症、躁鬱症或強迫症)。相應地，本發明亦包含含有該等化合物之醫藥組合物，使用本發明化合物及組合物用於治療PDE10介導之認知疾病及其他不適(諸如精神分裂症、亨廷頓氏症、躁鬱症或強迫症)的方法，及適用於製備本發明化合物的中間體及方法。
本發明之另一態樣包含經選自11 C、18 F、15 O、13 N、76 Br、77 Br、123 I或125 I之正電子發射放射性核種放射性標記的新穎氮雜環丁烷及哌啶化合物；一種包含經放射性標記之化合物的放射性醫藥組合物；一種用於對哺乳動物(包括人類)中之PDE10受體或哺乳動物中攜帶PDE10受體之組織(包括人類大腦)進行診斷成像的方法，其包含向需要該診斷成像之哺乳動物投與有效量的經放射性標記之化合物；及一 種用於偵測或量化哺乳動物組織(包括人類組織)中之PDE10酶的方法，其包含使其中需要該偵測或量化之該哺乳動物組織接觸有效量的經放射性標記之化合物。
本發明化合物由以下通式結構： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中p、q、R1 、R2 、R3 、X1 及X2 在下文定義。
本發明之一個態樣係關於具有式(I)之通式結構的化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1 為N或CR4 ；X2 為N或CR5 ；其中X1 及X2 中0至1個為N；p及q各自獨立地為1或2；其中p及q之總和為2或4；且R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地為氫或鹵基。
在一個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在另一個實施例中，X1 為CH且X2 為N。
在另一個實施例中，X1 為CH且X2 為CH。
在另一個實施例中，p及q之總和為4。
在另一個實施例中，p及q之總和為2。
在另一個實施例中，R2 為氟。
在另一個實施例中，R1 、R2 及R3 中之一者為氫。
在另一個實施例中，R1 、R2 及R3 中之兩者為氫。
在另一個實施例中，R1 、R2 及R3 為氫。
在另一個實施例中，R1 及R2 中之一者為氟。
在另一個實施例中，R1 及R2 中之一者為氯。
在另一個實施例中，R1 為氯且R2 為氟。
在另一個實施例中，R1 為氟或氯。
在另一個實施例中，R1 為氫且R2 為氯或氟。
在另一個實施例中，R1 為氯或氟且R2 為氫。
本發明之另一態樣係關於一種在下文列表之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：(Ex.No.為實例編號)
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組成物，其包含上述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一態樣係關於一種治療可用PDE10抑制劑治療之認知病症或病狀的方法，其包含向需要該治療之患者投與治療有效量的上述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在本方法之一個實施例中，該病狀為精神病、帕金森氏症(Parkinson's disease)、癡呆、強迫症、遲發性運動不能、舞蹈病、抑鬱症、情緒障礙、衝動、藥物成癮、注意力不足/過動症(ADHD)、伴有帕金森氏症病況之抑鬱症、伴有尾狀核或殼核疾病之人格變化、伴有尾狀核及蒼白球疾病之癡呆及躁症或伴有蒼白球病變之強迫症。
在本方法之另一個實施例中，該病狀為精神分裂症、亨廷頓氏症、躁鬱症或強迫症。
在本方法之另一個實施例中，該病狀為精神分裂症。
本發明之另一態樣係關於上述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用作藥劑。
本發明之另一態樣係關於上述化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療精神分裂症、亨廷頓氏症、躁鬱症或強迫症用之藥劑。
本發明之另一態樣係關於一種製備如上文所定義之式(I)化合物的方法，其包含以下步驟： (a)使式3 化合物與式5 化合物在溶劑及催化劑存在下反應： 其中X1 、X2 、R1 、R2 、R3 、p及q如在式(I)化合物中所定義；且其中LG1 為離去基且M為金屬部分；或(b)使式2 化合物與式4 化合物在溶劑及鹼存在下反應： 其中X1 、X2 、R1 、R2 、R3 、p及q如在式(I)化合物中所定義；且LG2 為離去基；從而製備式(I)化合物。
本發明之另一態樣係關於一種下式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：；其中p及q各自獨立地為1或2；且其中p及q之總和為2或4。在一個實施例中，p及q之總和為4。在另一個實施例中，p及q之總和為2。
本發明之另一態樣係關於一種下式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X1 為N或CR4 ；X2 為N或CR5 ；其中X1 及X2 中無一者至其中一者為N；p及q各自獨立地為1或2；其中p及q之總和為2或4；R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地為氫或鹵基；且LG1 為離去基，諸如鹵基。
在式(5 )化合物之一個實施例中，p及q之總和為4。
在式(5 )化合物之另一個實施例中，p及q之總和為2。
本發明之又一態樣係關於經選自11 C、18 F、15 O、13 N、76 Br、77 Br、123 I或125 I之正電子發射放射性核種放射性標記的本發明之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又一態樣係關於一種放射性醫藥組合物，其包含經選自11 C、18 F、15 O、13 N、76 Br、77 Br、123 I或125 I之正電子發射放射性核種放射性標記的本發明之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明之又一態樣係關於一種用於對哺乳動物(包括人類)中之PDE10受體或哺乳動物中攜帶PDE10受體之組織(包括人類大腦)進行診斷成像的方法，其包含向需要該診斷成像之哺乳動物投與有效量之經選自11 C、18 F、15 O、13 N、76 Br、77 Br、123 I或125 I之正電子發射放射性核種放射性標記的本發明之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又一態樣係關於一種用於偵測或量化哺乳動物組織(包括人類組織)中之PDE10受體的方法，其包含使其中需要該偵測或量化之該哺乳動物組織接觸有效量的經選自11 C、18 F、15 O、13 N、76 Br、77 Br、123 I或125 I之正電子發射放射性核種放射性標記的本發明之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又一態樣係關於PET示蹤劑，諸如本發明之經放射性標記之PDE10抑制劑，且可使用(但不限於)當前可獲得之PET技術，獲得以下資訊：候選PDE10抑制劑之受體或標靶佔有程度與在患者中之臨床功效之間的關係；在長期臨床研究起始之前對PDE10抑制劑之臨床試驗的劑量選擇；結構新穎之PDE10抑制劑的比較效能；在使用PDE10抑制劑及其他藥劑治療臨床標靶期間，研究PDE10抑制劑對活體內轉運體親和性及密度之影響；例如1)在精神疾病或病狀之活躍階段期間，2)為評價在治療期間之功效，或3)在緩解期間，PDE10之密度及分佈之變化；在CNS病症中PDE10表現及分佈的變化；使PDE10上調時之神經退化性疾病成像；使涉及PDE10時之神經退化性疾病成像；及其類似資訊。
本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子由具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於在自然界中占絕大多數之原子質量或質量數的原子替換。
適合於包括在本發明化合物中之同位素的實例包括(但不限於)：氫之同位素，諸如2 H及3 H；碳之同位素，諸如11 C、13 C及14 C；氯之同位素，諸如38 Cl；氟之同位素，諸如18 F；碘之同位素，諸如123 I及125 I；氮之同位素，諸如13 N及15 N；氧之同位素，諸如15 O、17 O及18 O；磷之同位素，諸如32 P；及硫之同位素，諸如35 S。
某些經同位素標記之本發明化合物(例如結合放射性同位素者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)鑒於其易於結合及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
用諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。
用正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正 電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體或標靶佔有率。
經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來製備，或藉由與在隨附實例及製備中所描述方法類似的方法，使用適當的經同位素標記之試劑代替先前使用之非標記試劑來製備。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代者，例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。
本發明之特定實施例包括在以下實例中例示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、複合物、溶劑合物、多晶型物、立體異構體、代謝物、前藥及其其他衍生物。除非另外說明，否則以下定義適用於在本說明書及申請專利範圍中見到之術語：術語「Cα-β 烷基」意謂以分支鏈、環狀或直鏈關係或該三者之任何組合包含最少α個及最多β個碳原子的烷基，其中α及β表示整數。此段中描述之烷基亦可含有一或兩個雙鍵或參鍵。C0 烷基之記號表明直接鍵。C1-6 烷基之實例包括(但不限於)以下：
術語「鹵基」或「鹵素」意謂選自F、Cl、Br或I之鹵原子。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂藉由習知手段製備且為熟習此項技術者所熟知之鹽。「藥理學上可接受之鹽」包括無機酸及有機酸之鹼性鹽，該等酸包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、蘋果酸、乙酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、順丁烯二酸、水楊酸、苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸及其類似物。關於「藥理學上可接受之鹽」之額外實例，參看Berge等人J.Pharm.Sci.66：1(1977)。
術語「取代」意謂分子或基團上之氫原子被基團或原子替換。典型取代基包括：鹵素、C1-8 烷基、羥基、C1-8 烷氧基、-NRx Rx 、硝基、氰基、鹵基C1-8 烷基或全鹵C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、-SRx 、-S(=O)2 Rx 、-C(=O)ORx 、-C(=O)Rx ，其中各Rx 獨立地為氫或C1 -C8 烷基。應注意當取代基為-NRx Rx 時，Rx 基團可與氮原子接合在一起形成環。
替換氫原子之基團或原子亦被稱為取代基。
視可被替換之氫原子的數量而定，任何具體分子或基團可具有一或多個取代基。
符號「-」表示共價鍵，且亦可用於自由基中以表明附接至另一基團之點。在化學結構中，該符號常用於表示分子中之甲基。
術語「離去基」通常係指容易由親核試劑(諸如胺、硫醇或醇親核試劑)置換之基團，或在過渡金屬催化之偶合條件下容易由金屬試劑(諸如酸或酸酯)置換之基團。該等離去基為此項技術中所熟知。該等離去基之實例包括(但不限於)N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基苯并三唑、鹵化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯及其類似基團。適當時，本文表明較佳離去基。
術語「保護基」通常係指在此項技術中熟知用於防止所選擇之反應基(諸如羧基、胺基、羥基、巰基及其類似基團)進行非所需反應(諸如親核反應、親電反應、氧化反應、還原反應及其類似反應)之基團。適當時，本文表明較佳保護基。胺基保護基之實例包括(但不限於)芳烷基、經取代之芳烷基、環烯基烷基及經取代之環烯基烷基、烯丙基、經取代之烯丙基、醯基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、矽烷基及其類似基團。芳烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、鄰甲基苯甲基、三苯甲基及二苯甲基，其可視情況經以下各者取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、醯胺基、醯基及其類似基團，及鹽(諸如鏻鹽及 銨鹽)。芳基之實例包括苯基、萘基、二氫茚基、蒽基、9-(9-苯基茀基)、菲基、四甲苯基及其類似基團。環烯基烷基及經取代之環烯基烷基(較佳具有6-10個碳原子)的實例包括(但不限於)環己烯基甲基及其類似基團。適合之醯基、烷氧羰基及芳烷氧羰基包括苯甲氧羰基、第三丁氧羰基、異丁氧羰基、苯甲醯基、經取代之苯甲醯基、丁醯基、乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、酞醯基及其類似基團。保護基之混合物可用於保護同一胺基，諸如一級胺基可由芳烷基及芳烷氧羰基兩者保護。胺基保護基亦可與其所連接之氮形成雜環，例如1,2-雙(亞甲基)苯、鄰苯二甲醯亞胺基、丁二醯亞胺基、順丁烯二醯亞胺基及其類似基團，且其中此等雜環基可進一步包括鄰接芳基環及環烷基環。此外，雜環基可經單取代、二取代或三取代，諸如硝基鄰苯二甲醯亞胺基。亦可經由形成加成鹽(諸如鹽酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及其類似物)保護胺基以免進行非所需反應(諸如氧化反應)。多種胺基保護基亦適合於保護羧基、羥基及巰基。舉例而言，芳烷基。烷基亦為適用於保護羥基及巰基之基團，諸如第三丁基。
在不影響分子之其餘部分的條件下移除保護基。此等方法為此項技術中所熟知，且包括酸性水解、氫解及其類似方法。一較佳方法包含諸如藉由在適合之溶劑系統(諸如醇、乙酸及其類似物或其混合物)中利用鈀/碳進行氫解來移除苯甲氧羰基的保護基移除。可在適合之溶劑系統(諸如二噁烷或二氯甲烷)中利用無機酸或有機酸(諸如鹽酸或三氟乙酸)移除第三丁氧羰基保護基。所得胺基鹽可容易地被中和以產生游離胺。可在熟習此項技術者熟知之水解及氫解條件下移除羧基保護基(諸如甲基、乙基、苯甲基、第三丁基、4-甲氧基苯基甲基及其類似物)。
應注意本發明化合物可含有可以互變異構形式存在之基團，諸如環狀及非環狀脒及胍基團、經雜原子取代之芳族雜環基(Y'=O、 S、NR)及其類似基團，其說明於以下實例中：
且儘管本文選定、描述、展示及/或主張一種形式，但所有互變異構形式均欲固有地包括於該選定、描述、展示及/或主張內。
本發明化合物的前藥亦涵蓋於本發明中。前藥為活性或非活性化合物，在將前藥投與患者之後其經由活體內生理作用(諸如水解、代謝及其類似者)化學改質成本發明化合物。在製造及使用前藥中所涉及之適合性及技術為熟習此項技術者所熟知。對涉及酯之前藥的一般論述參見Svensson及Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)，及Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985)。掩蔽羧酸根陰離子之實例包括多種酯，諸如烷基(例如甲基、乙基)酯、環烷基(例如環己基)酯、芳烷基(例如苯甲基、對甲氧基苯甲基)酯及烷基羰氧基烷基(例如特戊醯氧基甲基)酯。胺已經掩蔽為經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其由活體內酯酶裂解，釋放游離藥物及甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。另外，含有酸性NH基團之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似物)已經N-醯氧基甲基掩蔽(Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羥基已經掩蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little,4/11/81)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)羥肟酸前藥、其製備及用途。
術語「治療有效量」意謂化合物改善、減輕或消除具體疾病或病狀之一或多種症狀，或防止或延遲具體疾病或病狀之一或多種症狀發作的量。
術語「患者」意謂動物，諸如狗、貓、牛、馬、羊及人類。具體患者為哺乳動物。術語患者包括雄性及雌性。
術語「醫藥學上可接受」意謂參考物質(諸如式I化合物，或式I化合物之鹽，或含有式I化合物之調配物，或具體賦形劑)適合於向患者投與。
術語「治療(treating)」、「治療(treat)」、「治療(treatment)」及其類似者包括防治性(例如預防)及緩解性治療。
術語「賦形劑」意謂除活性藥劑成份(API)之外的任何醫藥學上可接受之添加劑、載劑、稀釋劑、佐劑或其他成份，通常包括其用於調配及/或向患者投藥。
效用及使用方法
本文提供藉由抑制PDE10酶而治療認知病症或疾病之方法。一般而言，本方法包含向需要該治療之患者投與治療有效量的本發明化合物或其個別立體異構體、立體異構體混合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的步驟，以治療認知病症或疾病。
在某些實施例中，本發明提供如本文所描述之化合物的用途，其係用於製造供治療可藉由抑制PDE10得到治療之認知病症或疾病用的藥劑。
本發明化合物抑制PDE10酶活性，且因此提高表現PDE10的細胞內cAMP或cGMP之含量。相應地，抑制PDE10酶活性將適用於治療由細胞中cAMP或cGMP之量不足所引起的疾病。在將cAMP或cGMP之量提高至正常含量以上會產生治療效果之情況下，PDE10抑制劑亦為有益的。PDE10抑制劑可用於治療周邊及中樞神經系統之病症、心血 管疾病、癌症、胃腸疾病、內分泌疾病及泌尿疾病。
可用單獨或與其他藥物組合之PDE10抑制劑治療之適應症包括(但不限於)被認為部分地由基底神經節、前額葉皮質及海馬區介導之彼等疾病。此等適應症包括精神病、帕金森氏症、癡呆、強迫症、遲發性運動不能、舞蹈病、抑鬱症、情緒障礙、衝動、藥物成癮、注意力不足/過動症(ADHD)、伴有帕金森氏症病況之抑鬱症、伴有尾狀核或殼核疾病之人格變化、伴有尾狀核及蒼白球疾病之癡呆及躁症或伴有蒼白球疾病之強迫症。
精神病為影響個體對現實之感知的病症。精神病之特徵在於妄想及幻覺。本發明化合物適合用於治療罹患所有形式之精神病的患者，包括(但不限於)精神分裂症、遲發性精神分裂症、分裂情感性精神障礙、前驅性精神分裂症及躁鬱症。治療可針對精神分裂症之陽性症狀，以及針對認知不足及陰性症狀。PDE10抑制劑所針對之其他適應症包括由以下各者產生之精神病：藥物濫用(包括安非他命(amphetamine)及PCP)、腦炎、酒精中毒、癲癇症、狼瘡、肉狀瘤病、腦瘤、多發性硬化症、路易體性癡呆(dementia with Lewy bodies)或低血糖症。亦可用PDE10抑制劑治療其他精神病症，如創傷後壓力症(PTSD)，及分裂樣人格。
強迫症(OCD)已與額葉紋狀體神經元路徑中之缺陷關聯(Saxena等人，Br.J.Psychiatry Suppl,35：26-37,1998)。此等路徑中之神經元影響表現PDE10之紋狀體神經元。PDE10抑制劑使cAMP在此等神經元中升高；cAMP之升高引起CREB磷酸化之增加，且藉此改善此等神經元之功能狀態。本發明化合物因此適合用於OCD適應症。在一些情況下，OCD可由在基底神經節中引起自身免疫反應的鏈球菌感染產生(Giedd等人，Am J Psychiatry.157：281-283,2000)。因為PDE10抑制劑可提供神經保護性作用，所以投與PDE10抑制劑可防止在重複鏈球菌 感染之後對基底神經節有所損害，且藉此防止OCD之發展。
在大腦中，咸信cAMP或cGMP在神經元內之含量與記憶(尤其為長期記憶)之品質相關。在不希望被任何具體機制束縛的情況下，提出因為PDE10會降解cAMP或cGMP，所以此酶之含量會影響動物(例如人類中)之記憶。藉此抑制cAMP磷酸二酯酶(PDE)之化合物可增加細胞內cAMP之含量，其繼而會活化可使轉錄因子磷酸化之蛋白激酶(cAMP反應結合蛋白)。經磷酸化之轉錄因子隨後結合於DNA啟動子序列以活化在長期記憶中重要之基因。該等基因活性愈高，長期記憶愈好。因此，藉由抑制磷酸二酯酶可增強長期記憶。
癡呆為包括記憶缺失及與記憶無關之其他智力障礙的疾病。本發明化合物適合用於治療罹患所有形式癡呆之記憶障礙的患者。癡呆根據其原因分類且包括：神經退化性癡呆(例如阿茲海默氏病(Alzheimer's)、帕金森氏症、亨廷頓氏症、匹克症(Pick's disease))、血管性(例如梗塞、出血、心臟病症)、混合血管性與阿茲海默氏病、細菌性腦膜炎、庫-賈氏症(Creutzfeld-Jacob Disease)、多發性硬化症、創傷性(例如硬膜下血腫或創傷性腦損傷)、感染性(例如HIV)、基因性(唐氏症候群(down syndrome))、毒性(例如重金屬、醇、一些藥品)、代謝性(例如維生素B12或葉酸缺乏症)、CNS缺氧症、庫欣氏病(Cushing's disease)、精神性(例如抑鬱症及精神分裂症)及水腦。
記憶障礙之病狀表現為學習新資訊之能力障礙及/或無法回憶起先前學習之資訊。本發明包括用於處理與癡呆無關之記憶缺失(包括輕度認知障礙(MCI)及年齡相關之認知減退)的方法。本發明包括用於治療由疾病引起之記憶障礙的方法。記憶障礙為癡呆之初始症狀，且亦可為與諸如以下之疾病相關的症狀：阿茲海默氏症、精神分裂症、帕金森氏症、亨廷頓氏症、匹克症、庫-賈氏症(Creutzfeld-Jakob disease)、HIV、心血管疾病及頭部創傷，以及年齡相關之認知減退。 本發明化合物適合用於治療由例如以下各者引起之記憶障礙：阿茲海默氏症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、多系統萎縮症(MSA)、精神分裂症、帕金森氏症、亨廷頓氏症、匹克症、庫-賈氏症、抑鬱症、衰老、頭部創傷、中風、脊髓損傷、CNS缺氧症、大腦衰老、糖尿病相關之認知障礙、由早期曝露於麻醉劑而引起之記憶缺陷、多梗塞癡呆及包括急性神經元疾病之其他神經病狀，以及HIV及心血管疾病。
本發明化合物亦適合用於治療一類被稱為聚麩醯胺酸重複序列疾病的病症。此等疾病共用一種常見病原性突變。在基因組內編碼胺基酸麩醯胺酸之CAG重複序列的擴展導致具有經擴展之聚麩醯胺酸區域的突變蛋白產生。舉例而言，亨廷頓氏症已與亨廷頓蛋白(protein huntingtin)之突變有關。在未患有亨廷頓氏症之個體中，亨廷頓蛋白具有含有約8至31個麩醯胺酸殘基之聚麩醯胺酸區域。對患有亨廷頓氏症之個體而言，亨廷頓蛋白具有含37個以上麩醯胺酸殘基之聚麩醯胺酸區域。除亨廷頓氏症(HD)以外，其他已知之聚麩醯胺酸重複序列疾病及相關蛋白包括：齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮DRPLA(萎縮蛋白-1(atrophin-1))；1型脊髓小腦失調(失調症蛋白-1(ataxin-1))；2型脊髓小腦失調(失調症蛋白-2)；3型脊髓小腦失調(亦稱為馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)或MJD)(失調症蛋白-3)；6型脊髓小腦失調(α 1a電壓依賴性鈣通道)；7型脊髓小腦失調(失調症蛋白-7)；及脊髓延髓肌肉萎縮(SBMA，亦稱為甘乃迪病(Kennedy disease))。
基底神經節對調節運動神經元之功能而言為重要的；基底神經節之病症導致運動障礙。與基底神經節功能相關的運動障礙中之最突出者為帕金森氏症(Obeso等人，Neurology.62(1 Suppl 1)：S17-30,2004)。其他與基底神經節功能障礙相關的運動障礙包括遲發性運動不能、進行性核上麻痺及大腦麻痺、皮質基底核退化症、多系統萎縮 症、威爾遜疾病(Wilson disease)、肌緊張不足、抽搐及舞蹈症。本發明化合物亦適合用於治療與基底神經節神經元之功能障礙相關的運動障礙。
PDE10抑制劑適用於提高cAMP或cGMP之含量，且防止神經元經歷細胞凋亡。PDE10抑制劑可藉由提高神經膠質細胞中之cAMP而為消炎性的。抗細胞凋亡與消炎特性之組合以及對突觸可塑性及神經生成之積極作用使得此等化合物適用於治療由任何疾病或損傷引起之神經退化，包括中風、脊髓損傷、阿茲海默氏症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化(ALS)及多系統萎縮(MSA)。
影響基底神經節之自身免疫疾病或感染性疾病可引起基底神經節之病症，包括ADHD、OCD、抽搐、妥瑞氏疾病(Tourette's disease)、西登哈姆舞蹈症(Sydenham chorea)。此外，任何對大腦之損傷均可潛在地損害基底神經節，包括中風、代謝異常、肝病、多發性硬化症、感染、腫瘤、藥物過量或副作用及頭部創傷。相應地，本發明化合物可藉由包括以下各者之作用的組合用於停止疾病進展或恢復大腦中之受損迴路：增加突觸可塑性、神經生成、消炎性、神經細胞再生及減少細胞凋亡。
測試
例如使用以下生物學實例中描述之活體外及活體內及離體分析，可測試本發明化合物之PDE10抑制活性。
投藥及醫藥組合物
一般而言，本發明化合物可藉由提供類似效用之藥劑的任一可接受之投與模式以治療有效量投與。本發明化合物之實際量(亦即活性成份)取決於大量因素，諸如待治療之疾病的嚴重性、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能、投藥之途徑及形式以及其他因素。
式(I)化合物之治療有效量可介於每天約0.1-1000毫克；較佳0.5至250毫克/天，更佳每天3.5毫克至70毫克之範圍內。
一般而言，本發明化合物可作為醫藥組合物藉由以下途徑中之任一者投與：經口、全身性(例如經皮、鼻內或經栓劑)或非經腸(例如肌肉內、靜脈內或皮下)投與。較佳投藥方式為使用便利日給藥方案經口投藥，其可根據病痛程度而調整。組合物可採取錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其他適當組合物之形式。
調配物之選擇取決於各種因素，諸如藥物投與之模式(例如對經口投藥而言，呈錠劑、丸劑或膠囊形式之調配物為較佳)及原料藥之生物可用性。最近，已基於可藉由增加表面積(亦即減小顆粒大小)而增加生物可用性之原理，開發出尤其針對展示不佳生物可用性之藥物的醫藥調配物。舉例而言，美國專利第4,107,288號描述一種具有尺寸介於10至1,000nm範圍內之粒子的醫藥調配物，其中活性物質負載在大分子之交聯基質上。美國專利第5,145,684號描述一種醫藥調配物之製造，其中在表面改質劑存在下將原料藥粉碎為奈米粒子(平均粒度為400nm)，且隨後將其分散於液體介質中以得到展現顯著高之生物可用性的醫藥調配物。
一般而言，組合物由本發明化合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合組成。可接受之賦形劑無毒，有助於投藥，且對本發明化合物之治療效益無不利影響。該等賦形劑可為熟習此項技術者通常可獲得的任何固體、液體、半固體或(在噴霧劑組合物之情況下)氣體賦形劑。
固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉及其類似物。液體及半固體賦形 劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇及各種油(包括源自石油、動物、植物或合成來源者)，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。較佳之液體載劑，尤其用於可注射溶液，包括水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及二醇。
壓縮氣體可用於將本發明化合物分散為噴霧劑形式。適合於達成此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。
其他適合之醫藥賦形劑及其調配物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro,A.R.(Mack Publishing Company,第18版，1995)中。
化合物在調配物中之含量可在熟習此項技術者所使用之全範圍內變化。典型地，基於重量百分比(wt%)，調配物含有以總調配物計約0.01-99.99wt%的本發明化合物，而其餘為一或多種適合之醫藥賦形劑。化合物較佳以約1-80wt%之含量存在。
化合物可作為單獨活性劑投與或與其他醫藥劑組合投與，該等其他醫藥劑為諸如用於治療精神病、尤其精神分裂症及躁鬱症、強迫症、帕金森氏症、阿茲海默氏症、認知障礙及/或記憶缺失之其他藥劑，例如菸鹼α-7促效劑、PDE4抑制劑、其他PDE10抑制劑、鈣通道阻斷劑、蕈毒鹼m1及m2調節劑、腺苷受體調節劑、安帕金(ampakine)、NMDA-R調節劑、mGluR調節劑、多巴胺調節劑、血清素調節劑、大麻素調節劑及膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigimine)及加蘭他敏(galanthanamine))。在該等組合中，各活性成份可根據其常用劑量範圍投與或以低於其常用劑量範圍之劑量投與，且可同時或依次投與。
適合與本發明化合物組合的藥物包括(但不限於)：其他適合之精神分裂症藥物，諸如可致律(Clozaril)、金普薩(Zyprexa)、利培酮(Risperidone)及思樂康(Seroquel)；躁鬱症藥物，包括(但不限於)：鋰 鹽(Lithium)、金普薩及帝拔癲(Depakote)；帕金森氏症藥物，包括(但不限於)：左旋多巴(Levodopa)、保乳調(Parlodel)、培高利特(Permax)、米拉帕(Mirapex)、答是美(Tasmar)、康停(Contan)、開馬君(Kemadin)、阿丹(Artane)及苯甲托品(Cogentin)；用於治療阿茲海默氏症之藥劑，包括(但不限於)：利憶靈(Reminyl)、派可致(Cognex)、愛憶欣(Aricept)、憶思能(Exelon)、美金剛(Akatinol)、新托平(Neotropin)、咪多吡(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)及氯碘喹啉(Cliquinol)；用於治療癡呆之藥劑，包括(但不限於)：硫利達嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利培酮、派可致、愛憶欣及憶思能；用於治療癲癇症之藥劑，包括(但不限於)：癲能停(Dilantin)、流明諾(Luminol)、癲通(Tegretol)、帝拔癲、德巴金(Depakene)、乙琥胺(Zarontin)、鎮頑痛(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、索非通(Solfeton)及非爾氨酯(Felbatol)；用於治療多發性硬化症之藥劑，包括(但不限於)：狄特洛(Detrol)、達多幫XL(Ditropan XL)、奧施康定(OxyContin)、貝他費隆(Betaseron)、阿馮克司(Avonex)、硫唑嘌呤(Azothioprine)、甲胺喋呤(Methotrexate)及克帕松(Copaxone)；用於治療亨廷頓氏症之藥劑，包括(但不限於)：阿米替林(Amitriptyline)、丙咪嗪(Imipramine)、去鬱敏(Despiramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Setraline)、四苯喹嗪(Terabenazine)、氟哌啶醇、氯丙嗪(Chloropromazine)、硫利達嗪、舒必利(Sulpride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)及利培酮；適用於治療糖尿病之藥劑，包括(但不限於)：PPAR配位體(例如促效劑、拮抗劑，諸如羅格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)及吡格列酮(Pioglitazone))、胰島素促泌素(例如磺醯脲藥物，諸如格列苯脲(Glyburide)、格列美脲(Glimepiride)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、甲 苯磺丁脲(Tolbutamide)及格列吡嗪(Glipizide)，及非磺醯基促泌素)、α-葡糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)及伏格列波糖(Voglibose))、胰島素增感劑(諸如PPAR-γ促效劑(例如格列酮(glitazone))；雙胍、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑及11β-HSD抑制劑)、降低肝葡萄糖輸出之化合物(諸如升糖素拮抗劑及二甲雙胍(metaformin)，例如庫魯化(Glucophage)及庫魯化XR(Glucophage XR))、胰島素及胰島素衍生物(胰島素之長作用及短作用形式兩者及胰島素調配物)；及抗肥胖症藥物，包括(但不限於)：β-3促效劑、CB-1促效劑、神經肽Y5抑制劑、睫狀神經營養因子及衍生物(例如阿索開(Axokine))、食慾抑制劑(例如西曲布明(Sibutramine))及脂肪酶抑制劑(例如奧利斯特(Orlistat))。
實驗
除非另外說明，否則所有材料均購自Sinopharm Chemical Reagent Co.,Ltd且不經進一步純化即使用。所有微波輔助反應均用來自Biotage® 之Initiator® 合成器進行。所有化合物均顯示符合其指定結構之NMR光譜。熔點於Buchi裝置上測定且未經校正。質譜數據藉由電噴霧電離技術測定。如由高效液相層析所測定，所有實例均純化至>90%純度。除非另外陳述，否則反應在室溫下進行。
一般流程
本發明進一步包含用於製備式(I)化合物之程序。式(I)化合物可根據以下流程A或B中描述之程序合成，其中除另外提到處之外，p、q、R1 、R2 、R3 、X1 及X2 由本文定義。以下所述之合成方法僅為例示性的，且本發明化合物亦可藉由如一般技術者所瞭解之替代途徑來合成。
一般流程A：
製備化合物2 ：
製備化合物1A ：
式1a 化合物(其中1a 之G為胺基保護基，諸如第三丁氧羰基(Boc))可根據WO 2011/143365中描述之製程來製備；根據此項技術中已知之去除保護基方法，其可隨後與去保護試劑反應，得到式1a 化合物， 其中G為H。
式(I)化合物可藉由一般流程A中通常描述之方法來製備。如所示，可藉由在溶劑(諸如二甲亞碸(DMSO)、N ,N -二甲基甲醯胺(DMF)或乙腈)存在下，在鹼(諸如二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)或碳酸鉀(K2 CO3 ))存在下，於室溫或高達120℃下，使式2 化合物(其中LG2 為離去基，諸如三氟甲磺酸酯基(CF3 SO3 或OTf)、鹵基(諸如氯)或九氟丁磺酸酯基)與式4 化合物反應來製備式(I)化合物。可藉由在偶合反應(諸如鈴木反應(Suzuki reaction)或根岸反應(Negeshi reaction))條件下在催化劑存在下，使式1a 化合物(其中LG1 為離去基，諸如鹵基，較佳為氯，且G為氫或胺基保護基，諸如第三丁氧羰基(Boc)或苯甲氧羰基(Cbz))與式3 化合物(其中M為式-B(OH)2 或-B(OR)2 之酸部分或酸酯部分(其中R為(C1 -C4 )烷基)、Zn鹵化物或其類似物)反應來製備式4 化合物。若G為式1a 化合物中之胺基保護基，則在偶合反應之後為藉由使受保護之化合物4 與胺基去保護試劑(諸如濃強酸，諸如鹽酸或CF3 COOH)反應的去保護步驟，或氫解，以得到式4 化合物。
製備化合物2 ：
可根據一般流程A，藉由使式6 化合物與適當試劑且在適當條件下反應反應以得到適合之離去基LG2 來製備非市售之式2 化合物。舉例而言，可藉由使式6 化合物與三氟甲磺酸酐(Tf2 O)反應來製備其中LG2 為三氟甲磺酸酯基(CF3 SO3 或OTf)之式2a 化合物。或者，可藉由使式6 化合物與氧氯化磷(V)(POCl3 )反應來製備其中LG2 為鹵基(諸如氯)之式2b 化合物。或者，可藉由使式6 化合物與1-丁磺醯氟(C4 F9 SO2 F)反應來製備其中LG2 為九氟丁磺酸酯基之式2c 化合物。化合物6 為市售可得的，或可根據本文所述之方法容易地製備。
製備化合物3 ：
其中M為-B(OH)2 之式3 化合物為市售可得的。其亦可根據一般流 程A，藉由使相應的市售可得之氯代前驅化合物或溴代前驅化合物與適當之催化劑及金屬化劑且在適當條件下反應以得到適合之金屬(M)部分來製備。舉例而言，可藉由在雙(頻哪醇根基)二硼(C12 H24 B2 O4 )及乙酸鉀存在下，在非極性溶劑(諸如二噁烷)中，於高溫下使相應的溴代前驅化合物與PdCl2 (PPh)3 催化劑反應，隨後將所得頻哪醇酸酯轉化為相應的酸來製備其中M為-B(OH)2 之式3 化合物。
一般流程B：式(I)化合物之替代合成
或者可藉由一般流程B中通常描述之方法來製備式(I)化合物。如所示，可藉由在偶合反應(諸如鈴木反應或根岸反應)條件下在催化劑存在下，使式5 化合物(其中LG1 為離去基，諸如三氟甲磺酸酯基(CF3 SO3 或OTf)或鹵基(諸如氯))與式3 化合物(其中M為式-B(OH)2 或-B(OR)2 之酸部分或酸酯部分(其中R為(C1 -C4 )烷基)、Zn鹵化物或其類似物)反應來製備式(I)化合物。可藉由在溶劑(諸如DMSO、DMF或乙腈)存在下，在鹼(諸如DIPEA、TEA或K2 CO3 )存在下，於室溫或 高達120℃下，使式1b 化合物(其中LG1 為離去基，諸如三氟甲磺酸酯基(CF3 SO3 或OTf)或鹵基(諸如氯))與式2 化合物(其中LG2 為離去基，諸如三氟甲磺酸酯基(CF3 SO3 或OTf)、鹵基(諸如氯)或九氟丁磺酸酯基)反應來製備式5 化合物。
式1b 、2 、3 之化合物可根據一般流程A來製備。
合成實例
本說明書通篇所用及常用之以下縮寫列表表示下列各者，且應有助於理解本發明：ACN、MeCN 乙腈
Aq.、aq. 水溶液
Ar 氬氣(氣體)
BOP 苯并三唑-1-基-氧基六氟磷酸鹽
BuLi 丁基鋰
Cs2 CO3 碳酸銫
CHCl3 氯仿
CH2 Cl2 、DCM 二氯甲烷、氯化甲烷
Cu(1)I 碘化銅(1)
DCC 二環己基碳化二亞胺
DIC 1,3-二異丙基碳化二亞胺
DIEA、DIPEA 二異丙基乙胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DMS 二甲基硫醚
DMSO 二甲亞碸
EDC、EDCI 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺
Et2 O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
FBS 胎牛血清
G、gm 公克
h、hr 小時
H2 氫氣
H2 O 水
HCl 鹽酸
HOAc 乙酸
HPLC 高壓液相層析
IPA、IpOH 異丙醇
K2 CO3 碳酸鉀
KI 碘化鉀
LG 離去基
LDA 二異丙胺基鋰
LiOH 氫氧化鋰
MgSO4 硫酸鎂
MS或m/z 質譜
MeOH 甲醇
N2 氮氣
NaCNBH3 氰基硼氫化鈉
Na2 CO3 碳酸鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
NaH 氫化鈉
NaI 碘化鈉
NaBH4 硼氫化鈉
NaOH 氫氧化鈉
Na2 SO4 硫酸鈉
NH4 Cl 氯化銨
NH4 OH 氫氧化銨
P(t -bu)3 三(第三丁基)膦
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
Pd/C 鈀/碳
Pd(PPh3 )4 四(三苯膦)鈀(0)
Pd(dppf)Cl2 氯化(1,1-雙二苯基膦基二茂鐵)鈀(II)
Pd(PhCN)2 Cl2 二氰基苯基二氯化鈀
Pd(OAc)2 乙酸鈀
Pd2 (dba)3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀
RT、rt 室溫
RBF、rbf 圓底燒瓶
TLC、tlc 薄層層析
TEA、Et3 N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
提供以下式(I)化合物及中間體(參考)之製備以使得熟習此項技術者能夠更清晰地理解及實踐本發明。其不應被視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。
實例1：4-(3-(1-(7-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
步驟1：4-(3-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡嗪-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向圓底燒瓶(RBF)中添加4-(3-氯吡嗪-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，6.72mmol)、(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)酸(1.64g，8.33mmol；Combi-Blocks)、磷酸鉀(3.56g，16.79mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.476g，0.672mmol)及二噁烷(20mL)：水(2mL)。在90℃下攪拌混合物。在16小時之後，使反應冷卻至室溫且傾入水(50mL)中。用乙酸乙酯(EtOAc)(3×25mL)萃取水溶液。在真空中濃縮經合併之EtOAc層且吸附至矽膠塞上，且經由Redi-Sep®預填充矽膠管柱(40g)，用己烷中30%-100% EtOAc溶離來層析，提供呈黃色固體狀之4-(3-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡嗪-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.46g，5.94mmol，產率88%)。
步驟2：2-氟-N-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺三鹽酸鹽
向RBF中添加4-(3-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡嗪-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.40g，5.79mmol)及甲醇(20mL)且添加4M鹽酸之二噁烷溶液(5mL，20.00mmol)。在室溫下攪拌溶液。在96小時之 後，在真空中濃縮反應物，得到呈黃色泡沫狀之2-氟-N-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺三鹽酸鹽(2.46g，5.81mmol，產率100%)。三鹽酸鹽之當量係由化合物之重量確定，而未經另外表徵。
步驟3：4-(3-(1-(7-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
2-氟-N-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺三鹽酸鹽(315mg，0.743mmol)、2,7-二氯喹啉(192mg，0.969mmol)、碳酸銫(1211mg，3.72mmol)、二噁烷(4mL)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(89mg，0.174mmol)之混合物。在90℃下攪拌溶液。在攪拌5小時之後，使反應冷卻至室溫且過濾。用EtOAc洗滌固體。將濾液濃縮至其原體積之1/2，且藉由逆相製備型HPLC(Shimadzu)，經20分鐘在Phenomenex Gemini管柱(10微米，C18，110Å，Axia 100×50mm)上，以90mL/min用水(0.1% TFA)中10%-60% MeCN(0.1% TFA)的線性梯度溶離來純化。將所需溶離份傾入在10% Na2 CO3 中且用二氯甲烷(DCM)(8×10mL)萃取。經合併之DCM層經MgSO4 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-(3-(1-(7-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(135mg，0.284mmol，產率38.2%)。m/z =476(M+1)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.54(d,J =2.34Hz,1H),8.49(d,J =2.34Hz,1H),8.27(t,J =8.04Hz,1H),7.83(d,J =9.35Hz,1H),7.67(d,J =2.05Hz,1H),7.49(d,J =8.62Hz,1H),7.44(dd,J =1.46,8.04Hz,1H),7.35(dd,J =1.46,12.42Hz,1H),7.15(dd,J =2.05,8.48Hz,1H),6.98(d,J =9.35Hz,1H),6.79(d,J =6.28Hz,1H),4.68(d,J =13.30Hz,2H),3.16-3.31(m,1H),3.09(dd,J =0.80,4.75Hz,3H),2.86-3.02(m,2H),2.01-2.19(m,2H),1.82(d,J =11.55Hz,2H)。
實例2：2-氟-4-(3-(1-(7-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
步驟1. (E)-3-(2-胺基-4-氟苯基)丙烯酸甲酯
於室溫下向2-溴-5-氟苯胺(35.00g，184mmol，Aldrich)、乙酸鈀(II)(2.06g，9.18mmol，Strem)及三(鄰甲苯基)膦(5.60g，18.40mmol；Strem)於乙腈(350ml)中之混合物中添加丙烯酸甲酯(33.00ml，365mmol，Aldrich)及三乙胺(64.00ml，460mmol，Aldrich)。在80℃下加熱反應物24小時。用EtOAc(500mL)稀釋反應混合物，且過濾所得無色結晶固體且用EtOAc洗滌。濃縮有機溶液至乾燥，且於60℃下將固體在10% EtOAc/己烷中製成漿液，持續1小時。冷卻漿液至室溫且過濾。用10% EtOAc/己烷洗滌固體且用空氣抽吸乾燥，得到18.30g(51%)淺黃色結晶固體。m/z =195.9(M+1)。
步驟2. 7-氟喹啉-2(1H)-酮
將(E)-3-(2-胺基-4-氟苯基)丙烯酸甲酯(30.38g，156mmol)於THF(400mL)及3M鹽酸(400mL)中之混合物於65℃下加熱20小時。冷卻混 合物至室溫且傾至冰上。過濾所得沈澱，用大量水洗滌且在真空中乾燥，得到20.65g(81%)淺黃色非晶形固體。m/z =164(M+1)。
步驟3. 三氟甲磺酸7-氟喹啉-2-基酯
經由針筒向經冷卻(0℃)的7-氟喹啉-2(1H)-酮(1.60g，9.81mmol)於吡啶(40mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(2.2mL，13.10mmol，Aldrich)。在全部添加之後，使反應物升溫至室溫且攪拌1小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物與甲苯共沸。在Et2 O中劇烈攪拌殘餘物，過濾且用Et2 O洗滌。濃縮濾液至乾燥，得到2.50g(86%)橙色油狀物。m/z =295.9(M+1)。
步驟4. 2-氟-4-(3-(1-(7-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
向室溫的2-氟-N-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺三鹽酸鹽(1.00g，3.18mmol，根據實例1之步驟2製備)及三乙胺(2.00mL，14.35mmol)於DMSO(10ml)中之溶液中添加三氟甲磺酸7-氟喹啉-2-基酯(1.10g，3.73mmol，根據實例2之步驟3製備)於DMSO(2mL)中之溶液。在60℃下加熱反應混合物2.5小時。冷卻反應物至室溫且用水稀釋。用CH2 Cl2 (3×)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥。過濾溶液且將溶液在矽膠上蒸發，且藉由急驟層析(Isco(80公克))用EtOAc：己烷(0：1至3：1)溶離來純化。在真空中濃縮含有產物之溶離份，且在Et2 O中劇烈攪拌殘餘物3小時。過濾固體，用Et2 O洗滌且乾燥，得到674mg(46%)所需產物。m/z =460(M+1)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.62(d,J =2.34Hz,1 H),8.59(d,J =2.34Hz,1 H),8.39(br.s.,1 H),8.04(d,J =9.21Hz,1 H),7.69-7.83(m,2 H),7.45-7.58(m,2 H),7.18-7.28(m,2 H),7.08(td,J =8.77,2.63Hz,1 H),4.66(d,J =13.30Hz,2 H),3.13-3.29(m,1 H),2.86-3.03(m,2 H),2.82(d,J =4.68Hz,3 H),1.72-1.97(m,4 H)。
實例3：2-氟-N-甲基-4-(3-(1-(喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺
以類似於實例1之方式，藉由在步驟3中使用7-氯喹啉代替2,7-二氯喹啉來製備標題化合物，得到呈淺黃色固體狀之2-氟-N-甲基-4-(3-(1-(喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺(49mg，0.111mmol，產率23.5%)。m/z =442(M+1)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 8.54(d,J =2.34Hz,1H),8.49(d,J =2.34Hz,1H),8.26(t,J =8.04Hz,1H),7.88(d,J =9.21Hz,1H),7.69(d,J =8.33Hz,1H),7.59(d,J =8.04Hz,1H),7.52(dt,J =1.46,7.67Hz,1H),7.44(dd,J =1.53,7.97Hz,1H),7.36(dd,J =1.53,12.35Hz,1H),7.15-7.25(m,1H),7.01(d,J =9.21Hz,1H),6.78(br.s.,1H),4.68(d,J =13.15Hz,2H),3.14-3.29(m,1H),3.03-3.14(m,3H),2.82-3.03(m,2H),2.03-2.23(m,2H),1.83(d,J =11.84Hz,2H)。
實例4：2-氟-4-(3-(1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺。
向2-氟-N-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺(155mg，0.493mmol，根據實例1之步驟2製備)、2-氯-6-氟喹啉(108mg，0.595 mmol，Combi-Blocks)及DMSO(2mL)之溶液中添加碳酸鉀(240mg，1.737mmol)。在100℃下攪拌溶液。在72小時之後，使反應物冷卻至室溫且用水(50mL)稀釋。在攪拌30分鐘之後，過濾溶液且將經過濾之固體吸附至矽膠塞上，且經由Redi-Sep®預填充矽膠管柱(12g)用己烷中0-80% EtOAc溶離來層析，提供淺黃色固體，其如NMR所量測含有殘餘DMSO。將固體再溶解於乙醚中且用水、鹽水洗滌，且在真空中濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2-氟-4-(3-(1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺(90mg，0.196mmol，產率39.7%)。m/z =460(M+1)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 8.55(d,J =2.48Hz,1H),8.49(d,J =2.48Hz,1H),8.26(t,J =8.04Hz,1H),7.82(d,J =9.21Hz,1H),7.65(dd,J =5.26,9.06Hz,1H),7.44(dd,J =1.61,8.04Hz,1H),7.36(dd,J =1.61,12.42Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.22(dd,J =2.92,8.92Hz,1H),7.04(d,J =9.21Hz,1H),6.77(br.s.,1H),4.64(d,J =13.45Hz,2H),3.14-3.31(m,1H),3.03-3.14(m,3H),2.81-3.02(m,2H),2.05-2.21(m,2H),1.82(d,J =11.69Hz,2H)。
實例5：2-氟-4-(3-(1-(8-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
類似於實例8，藉由在步驟3中使用2-氯-8-氟喹啉(Combi-Blocks)及2-氟-N-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺三鹽酸鹽(根據實例1之步驟2製備)來製備標題化合物。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 1.85(d,J =11.93Hz,2 H)2.04-2.19(m,2 H)2.91-3.03(m,2 H)3.09(d,J =4.50Hz,3 H)3.22(tt,J =11.61,3.74Hz,1 H)4.72(d,J =13.50Hz,2 H)6.80(d,J =7.43Hz,1 H)7.05(d,J =9.19Hz,1 H)7.08-7.15(m,1 H)7.20-7.25(m,1 H)7.32-7.39(m,2 H)7.44(dd,J =8.02,1.37Hz,1 H)7.88(dd,J =9.19,1.17Hz,1 H)8.27(t,J =8.02Hz,1 H)8.50(d,J =2.35Hz,1 H)8.55(d,J =2.35Hz,1 H)。m/z =460(M+1)。
實例6：2-氟-N-甲基-4-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺
步驟1. 2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮雜環丁-1-基)喹唑啉：
在氮氣氛圍下在圓底燒瓶中將2-(氮雜環丁-3-基)-3-氯吡嗪鹽酸鹽(1.50g，7.28mmol)、2-氯喹唑啉(1.20g，7.28mmol，Parkway Scientific)及碳酸銫(5.22g，16.0mmol，Fluka)混合於DMF(30mL)中。在110℃下攪拌混合物17小時。冷卻反應混合物至室溫，用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。用飽和氯化鈉洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠急驟管柱層析用己烷中0%至100% EtOAc溶離來純化所得粗混合物，得到1.02g(47%)黃色非 晶形固體。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 4.41-4.50(m,1 H)4.58-4.63(m,2 H)4.65-4.72(m,2 H)7.22-7.28(m,1 H)7.61-7.72(m,3 H)8.28(d,J =2.35Hz,1 H)8.51(d,J =2.35Hz,1 H)9.04(s,1 H)。m/z =298(M+1)。
步驟2. 2-氟-N-甲基-4-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺；
在氬氣氛圍下在圓底燒瓶中將(0.400g，1.34mmol)、(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)酸(0.318g，1.61mmol，Combi-Blocks)及反-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.019g，0.027mmol，Strem)混合於1,4-二噁烷(6mL)中。添加碳酸鈉(2.02mL，4.03mmol，2.0M水溶液)，且在80℃下攪拌反應混合物3.5小時。冷卻反應混合物至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮。經由矽膠急驟管柱層析用己烷中50%至100% EtOAc溶離來純化所得粗混合物，得到557mg(86%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 3.09(d,J =4.69Hz,3 H)4.29-4.39(m,1 H)4.48-4.58(m,4 H)6.75-6.86(br.m.,1 H)7.22-7.28(m,1 H)7.36(d,J =12.52Hz,1 H)7.41(dd,J =8.02,1.17Hz,1 H)7.60-7.72(m,3 H)8.27(t,J =8.02Hz,1 H)8.57(d,J =2.15Hz,1 H)8.65(d,J =2.15Hz,1 H)9.02(s,1 H)。m/z =415(M+1)。
實例7：2-氟-N-甲基-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺
用氬氣吹掃2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮雜環丁-1-基)喹啉(0.072g，0.243mmol；參見WO2011143365中之製備)、(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)酸(0.076g，0.388mmol，Combi-blocks)、磷酸鉀(0.129g，0.607mmol，Alfa Aesar)、雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.017g，0.024mmol，Aldrich)、水(0.3mL)及二噁烷(1.2mL)之混合物。在微波反應器中於100℃下加熱混合物30分鐘，隨後停止加熱且冷卻混合物至室溫。用飽和Na2 CO3 稀釋混合物且用EtOAc萃取三次。有機層經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(12g，0%-100% EtOAc-CH2 Cl2 )純化粗物質。藉由逆相HPLC(Shimazu；Gemini 10μM C18 110A AXIA，100×50mm管柱，在26分鐘中，含0.1% TFA之水中10%-55% MeCN)進一步純化產物。用固體Na2 CO3 中和所收集之溶離份且用CH2 Cl2 萃取三次。有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。獲得呈白色固體狀之產物(73mg，73%)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 3.10(d,J =4,69Hz,3 H)4.30-4.55(m,5 H)6.63(d,J =8.80Hz,1 H)6.83(d,J =7.04Hz,1 H)7.23(t,J =7.34Hz,1 H)7.37(d,J =12.32Hz,1 H)7.42(dd,J =8.02,1.17Hz,1 H)7.50-7.57(m,1 H)7.61(d,J =7.82Hz,1 H)7.73(d,J =8.41Hz,1 H)7.89(d,J =8.80Hz,1 H)8.28(t,J =8.02Hz,1 H)8.57(d,J =2.35Hz,1 H)8.64(d,J =2.35Hz,1 H)。m/z =414(M+1)。
實例8：2-氟-4-(3-(1-(7-氟喹啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
流程4
步驟1：3-(3-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：
類似於實例1，藉由使用(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)酸(購自Combi Blocks)及3-(3-氯吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯來製備該化合物。m/z =287(M+1-100)。
步驟2：4-(3-(氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺參(2,2,2-三氟乙酸鹽)：
向根據實例8之步驟1製備之3-(3-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5.19g，13.43mmol)及CH2 Cl2 (20mL)之混合物中添加三氟乙酸(7.24mL，94.00mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。LCMS顯示產物。在真空中濃縮混合物。添加CH2 Cl2 且蒸發以移除額外TFA。添加乙醚且蒸發。在真空乾燥隔夜之後獲得呈黃色油狀之產物，且不經純化即用於下一步驟。m/z =287(M+1)。
步驟3：2-氟-4-(3-(1-(7-氟喹啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺：
將4-(3-(氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺參(2,2,2-三氟乙酸鹽)(0.953g，1.517mmol)、碳酸鉀(0.839g，6.070mmol)、三氟甲磺酸7-氟喹啉-2-基酯(0.537g，1.821mmol，根據實例2之步驟3製備)及DMSO(10mL)之混合物在50℃下攪拌1小時。LCMS顯示產物且不再有氮雜環丁烷起始物質。用水稀釋混合物且用CH2 Cl2 萃取三次。有機層經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(40g， 5%-100% EtOAc-己烷)純化粗物質。藉由用CH2 Cl2 及己烷濕磨兩次來進一步移除雜質2-羥基喹啉。獲得呈白色固體狀之產物(510mg，78%)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 3.09(d,J =4.50 Hz,3 H)4.33-4.50(m,5 H)6.56(d,J =9.00Hz,1 H)6.81(d,J =7.04Hz,1 H)6.98(td,J =8.61,2.54Hz,1 H)7.31-7.45(m,3 H)7.56(dd,J =8.71,6.36Hz,1 H)7.84(d,J =9.00Hz,1 H)8.28(t,J =8.02Hz,1 H)8.57(d,J =2.15Hz,1 H)8.64(d,J =2.35Hz,1 H)。m/z =432(M+1)。
實例9：2-氟-4-(3-(1-(7-氟喹唑啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
類似於實例8，藉由在步驟3中使用2-氯-7-氟喹唑啉(Activate Scientific)來製備標題化合物。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 3.01-3.15(m,3 H)4.25-4.40(m,1 H)4.43-4.61(m,4 H)6.99(td,J =8.71,2.15Hz,1 H)7.23(dd,J =10.66,1.86Hz,1 H)7.31-7.45(m,2 H)7.67(dd,J =8.61,6.26Hz,1 H)8.27(t,J =8.02Hz,1 H)8.57(d,J =2.15Hz,1 H)8.66(d,J =2.15Hz,1 H)8.96(s,1 H)。m/z =433(M+1)。
實例10：4-(3-(1-(7-氯喹唑啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
步驟1-4：2,7-二氯喹唑啉 步驟1：(2-胺基-4-氯苯基)甲醇
在500mL圓底燒瓶中，將經攪拌的2-胺基-4-氯苯甲酸(42.8g，250.29mmol，Aldrich)之溶液溶解於無水THF(200ml)中，且在冰浴中冷卻溶液。在氮氣氛圍下在冰浴溫度下，向上述溶液中分批添加氫化鋰鋁(11.76g，312.86mmol)。於室溫下攪拌所得混合物8小時。在反應完成時，冷卻反應混合物至冰浴溫度且藉由依序添加冷水(12mL)、15% NaOH(12mL)及水(36mL)來淬滅。於室溫下攪拌所得漿液30分鐘且經由CELITETM 襯墊過濾。用乙酸乙酯(1000mL)洗滌固體殘餘物，且在減壓下濃縮經合併之濾液，得到呈灰白色固體狀之(2- 胺基4-氯苯基)甲醇。產量：32g(81.6%)。LCMS(ESI,m/z )：181(M+23)+
步驟2. 2-胺基-4-氯苯甲醛
在2L三頸圓底燒瓶中，於室溫下，向(2-胺基-4-氯苯基)甲醇2 (32g，203.82mmol)於DCM(765mL)中之攪拌溶液中添加氧化錳(IV)(150g，1.724mol)。在氬氣氛圍下於室溫下，攪拌所得反應混合物40小時。在反應完成時，經由CELITETM 襯墊過濾反應混合物，且用DCM(1000mL)澈底洗滌固體殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到呈橙色固體狀之2-胺基-4-氯苯甲醛。產量：24g(76.2%)。
步驟3：7-氯喹唑啉-2-醇
在500mL圓底燒瓶中，於170℃下，在劇烈攪拌下加熱2-胺基-4-氯苯甲醛(16g，103.22mmol)及尿素(123.8g，2063mmol)之均一混合物2小時。在反應完成時，冷卻反應混合物至室溫且用冰冷水稀釋。藉由過濾來收集所形成之固體且用冰冷水洗滌。在減壓下乾燥固體，得到呈黃色固體狀之粗7-氯喹唑啉-2-醇。產量：19g。LCMS(ESI,m/z)：181(M+1)+
步驟4：2,7-二氯喹唑啉
在250mL三頸圓底燒瓶中，於室溫下，將7-氯喹唑啉-2-醇(19g，105.55mmol)懸浮於新鮮蒸餾之POCl3 (190mL)中。加熱所得懸浮液至110℃，持續4小時。在反應完成時，冷卻反應混合物至室溫且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯(200mL)及冷水(200mL)稀釋所獲得之殘餘物。分離有機層，且用乙酸乙酯(500mL×2)再萃取水相。用鹽水洗滌經合併之EtOAc萃取物，且在減壓下濃縮。藉由矽膠(60-120目)管柱層析及12%-20%乙酸乙酯-己烷之梯度溶離來純化所獲得之殘餘物(淡棕色)以得到呈淡黃色固體狀之2,7-二氯喹唑啉。產量：7g(33.5%)。LCMS(ESI,m/z)：199(M+1)+。
步驟5：4-(3-(氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺參(2,2,2-三氟乙酸鹽)
向3-(3-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5.19g，13.43mmol)及DCM(20mL)之混合物中添加2,2,2-三氟乙酸(7.24mL，94mmol)。於室溫下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物。添加DCM且蒸發以移除額外TFA。添加乙醚且蒸發。在真空乾燥隔夜之後獲得呈黃色油狀之產物。MS：287(M+1)。
步驟6：4-(3-(1-(7-氯喹唑啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
在密封管中將4-(3-(氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺參(2,2,2-三氟乙酸鹽)(0.150g，0.239mmol)、2,7-二氯喹唑啉(0.062g，0.310mmol)及碳酸鉀(0.165g，1.19mmol，Aldrich)混合於丁-1-醇(2mL)中。在110℃下攪拌反應混合物18小時。冷卻反應混合物至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮。經由矽膠急驟管柱層析用己烷中50%至100% EtOAc溶離來純化所得粗混合物，得到99mg(92%)淺黃色固體。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 3.09(d,J =4.50Hz,3 H)4.29-4.38(m,1 H)4.46-4.58(m,4 H)6.75-6.85(br.m.,1 H)7.18(dd,J =8.61,1.56Hz,1 H)7.36(d,J =12.32Hz,1 H)7.40(dd,J =8.12,1.27Hz,1 H)7.60(d,J =8.41Hz,1 H)7.63(br.s.,1 H)8.27(t,J =8.02Hz,1 H)8.57(d,J =2.15Hz,1 H)8.65(d,J =2.15Hz,1 H)8.97(s,1 H)。m/z =449(M+1)。
實例11：2-氟-4-(3-(1-(6-氟喹唑啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
類似於實例8，藉由在步驟3中使用三氟甲磺酸6-氟喹唑啉-2-基酯代替三氟甲磺酸7-氟喹啉-2-基酯及藉由逆相HPLC純化來製備標題化合物。濃縮純溶離份至最少量之H2 O，用NaHCO3 飽和水溶液中和。藉由過濾來收集固體，用H2 O洗滌，得到標題化合物(49mg，51%)。1 H NMR(400MHz,DMSO -d 6 )δ ppm 9.19(1 H,s),8.73(1 H,d,J =2.3Hz),8.67(1 H,d,J =2.3Hz),8.32-8.45(1 H,m),7.78(1 H,t,J =7.6Hz),7.62-7.71(2 H,m),7.51-7.62(2 H,m),7.49(1 H,dd,J =7.9,1.5Hz),4.23-4.47(5 H,m),2.82(3 H,d,J =4.5Hz)。m/z =433(M+1)。
實例12：4-(3-(1-(7-氯-6-氟喹唑啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
步驟1及2：4-氯-5-氟-2-硝基苯甲醛
步驟1. 在氬氣下經由針筒向硼酸三甲酯(26.5mL，237mmol)及4-氯-5-氟-2-硝基苯甲酸(6.51g，29.7mmol)於THF(75mL)中之溶液中添加甲硼烷甲基硫醚複合物(2.81mL，29.7mmol)。在回流下攪拌混合物6小時，隨後冷卻至0℃。逐滴添加MeOH(50mL)且於室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後在真空中移除溶劑，且藉由矽膠來純化所得油狀物，得到呈固體狀之醇，該醇直接用於下一步驟。
步驟2. 將以上產生之物質溶解於100mL DCM中且添加氧化錳(iv)(2.58g，29.7mmol)。於室溫下攪拌混合物隔夜，且隨後藉由經CELITETM 過濾移除氧化錳(iv)。隨後在真空中濃縮濾液且藉由矽膠層析來純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-5-氟-2-硝基苯甲醛(1.32g，兩步驟之產率78%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm7.94(d,J =8.80Hz,1 H)8.55(d,J =6.26Hz,1 H)10.18(d,J =1.96Hz,1 H)。
步驟3. 2-胺基-4-氯-5-氟苯甲醛
將4-氯-5-氟-2-硝基苯甲醛(1.50g，7.37mmol)、濃鹽酸(0.30ml，3.68mmol)及鐵(1.32g，23.6mmol)於EtOH(18mL)、AcOH(18mL)及水(9mL)中之混合物加熱至回流，持續30分鐘，隨後冷卻至室溫。經由CELITETM 過濾所得懸浮液，且隨後將濾液分配於EtOAc與水之間。分離各層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4-氯-5- 氟苯甲醛(1.15g，產率90%)。m/z =174(M+1)。
步驟4.2,7-二氯-6-氟喹唑啉
將2-胺基-4-氯-5-氟苯甲醛(0.30g，1.73mmol)及尿素(1.04g，17.3mmol)之混合物加熱至180℃，持續1小時，隨後冷卻至室溫。隨後將固體懸浮於EtOAc與水之混合物中，且隨後過濾且用水洗滌所收集之固體若干次，隨後風乾。隨後將此中間體喹唑啉酮懸浮於氧氯化磷(3.0mL，32.2mmol)中，且隨後加熱至100℃，持續1小時。冷卻至室溫之後，逐滴添加混合物至冰水混合物中。攪拌混合物5分鐘，且隨後將產物萃取至EtOAc(3×)中。經合併之萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到油狀物，藉由矽膠層析來純化該油狀物，得到呈白色固體狀之2,7-二氯-6-氟喹唑啉(46mg，產率12%)。m/z =217(M+1)。
步驟5. 4-(3-(1-(7-氯-6-氟喹唑啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
將2,7-二氯-6-氟喹唑啉(46mg，0.21mmol)、4-(3-(氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺參(2,2,2-三氟乙酸鹽)(0.15g，0.23mmol)及碳酸鉀(0.15g，1.06mmol)於DMSO(1mL)中之混合物加熱至100℃，持續1小時，隨後冷卻至室溫。添加水，隨後將產物萃取至EtOAc中。用水(2×)洗滌經合併之萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析來純化此油狀物，得到呈淺黃色固體狀之4-(3-(1-(7-氯-6-氟喹唑啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(69mg，產率70%)。m/z =467(M+1)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 3.09(d,J =4.70Hz,3 H)4.28-4.38(m,1 H)4.45-4.54(m,4 H)6.80(br.s.,1 H)7.32-7.42(m,3 H)7.71(d,J =6.65Hz,1 H)8.27(t,J =7.92Hz,1 H)8.58(d,J =1.76Hz,1 H)8.65(s,1 H)8.94(s,1 H)。
實例13：2-氟-4-(3-(1-(6-氟喹啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
類似於實例8，藉由在步驟3中使用2-氯-6-氟喹啉(Combi-blocks)來製備標題化合物。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 3.09(dd,J =4.79,0.68Hz,3 H)4.20-4.56(m,5 H)6.65(d,J =9.00Hz,1 H)6.80(d,J =6.65Hz,1 H)7.21-7.33(m,2 H)7.36(dd,J =12.32,1.57Hz,1 H)7.42(dd,J =8.12,1.66Hz,1 H)7.70(dd,J =9.10,5.18Hz,1 H)7.83(d,J =8.80Hz,1 H)8.28(t,J =8.02Hz,1 H)8.56(d,J =2.35Hz,1 H)8.64(d,J =2.35Hz,1 H)。m/z =432(M+1)。
實例14：4-(3-(1-(7-氯-1,5-啶-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
步驟1. (E)-3-(3-胺基-5-氯吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
將3-胺基-2-溴基-5-氯吡啶(2.257ml，19.96mmol)、反應物2 (0.283g，0.399mmol)、三乙胺(3.03g，29.9mmol)及丙烯酸甲酯(3.44g，39.9mmol)於5mL DMF中之溶液在微波照射下於145℃下加熱35分鐘。蒸發反應混合物至乾燥且負載至急驟管柱(DCM至DCM/EA=10：1)，得到1.98g呈淺黃色固體狀之純(E)-3-(3-胺基-5-氯吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(2.7g，12.70mmol，產率63.6%)及820mg不太純之產物。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm=8.01(d,J =1.8Hz,1 H),7.72(d,J =15.1Hz,1 H),7.01(d,J =2.0Hz,1 H),6.92(d,J =15.3Hz,1 H),4.02(br.s.,2 H),3.81(s,3 H)。
步驟2及3. 2,7-二氯-1,5-啶
將(E)-3-(3-胺基-5-氯吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(1.2g，5.64mmol)及甲醇鈉(0.786ml，14.11mmol)於20mL乙醇中之懸浮液回流3小時直至起始物質消失。蒸發反應混合物至乾燥，得到粗產物7-氯-1,5-啶-2(1H)-酮。向粗殘餘物中添加氧氯化磷(5.17ml，56.4mmol)，且在70℃下攪拌所得混合物4小時。在減壓下移除過量POCl3 ，且將殘餘物直接遞送至急驟管柱(DCM)，得到呈灰白色固體狀之2,7-二氯-1,5-啶(540mg，2.71mmol，產率48.1%)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm=8.90(d,J =2.2Hz,1 H),8.35(d,J =8.8Hz,1 H),8.31(d,J =1.8Hz,1 H),7.63(d,J =8.8Hz,1 H)。m/z =199(M+1)。
步驟4. 4-(3-(1-(7-氯-1,5-啶-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
藉由用N2 鼓泡5分鐘使4-(3-(氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺肆(2,2,2-三氟乙酸鹽)(160mg，0.216mmol)、2,7-二氯-1,5-啶(47.2mg，0.237mmol)、碳酸銫(86μl，1.078mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(3.30mg，6.47μmol)於1mL二噁烷中之混合物脫氣。密封反應混合物且在100℃油浴中加熱1小時。將反應混合物負載至急驟管柱(DCM至EA至EA/MeOH=100：2)上，得到呈淺黃色固體狀 之4-(3-(1-(7-氯-1,5-啶-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(70mg，0.156mmol，產率72.4%)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm=8.65(d,J =2.3Hz,1 H),8.59(d,J =2.2Hz,1 H),8.52(d,J =2.2Hz,1 H),8.28(t,J =8.0Hz,1 H),8.05(d,J =9.2Hz,1 H),8.01(br.s.,1 H),7.47-7.32(m,2 H),6.88-6.81(m,1 H),6.80(d,J =9.2Hz,1 H),4.56-4.43(m,4 H),4.43-4.33(m,1 H),3.09(d,J =4.3Hz,3 H)。m/z =449(M+1)。
生物學實例：
針對CNS病症之療法的世界市場價值大於500億美元，且在未來幾年中實質上仍在增長。此係因為：1)多種CNS病症(例如阿茲海默氏症、中風及帕金森氏症)之發生率在65歲之後指數增加及2)因第二次世界大戰之後生育的顯著上升導致世界上65歲以上人口數量即將急劇增加。然而，CNS研究與開發伴隨有相當大的挑戰：將CNS藥物推向市場(12-16年)相比於非CNS藥物(10-12年)需要更長時間，且CNS藥物候選者比非CNS藥物候選者存在更高耗損率。此可歸因於多種因素，包括大腦之複雜性、需要CNS藥物穿過血腦障壁(BBB)及CNS藥物傾向於引起CNS副作用。在發現及開發安全且有效的針對CNS病症之藥品的過程中，可藉由附加適當官能基來改質本發明化合物以增強選擇性生物學特性，諸如BBB穿透率，以及藥物動力學及藥物代謝。
意外地，本發明化合物展現改良之藥物動力學及藥效學，其直接及間接與化合物有效用於其預定用途之能力相關。舉例而言，如在表1中所示，就IC50 (μM)而言，已意外地發現化合物具有改良之受體佔有率(離體RO)，伴隨有改良之針對PDE2A之選擇性。此外，因為本發明化合物亦具有所需之清除率及滲透/流出特性，其容易幫助影響活體內PK及PD特性，該等特性繼而經由活體內吸收、分佈、代謝及排泄特性幫助影響治療標靶覆蓋度及有效劑量。增加之對給定生物代 謝區(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)之生物學穿透率、增加之經口可用性、增加之溶解性以及改變之清除率、代謝及/或排泄速率為確定何種化合物可為適用之藥物的重要因素。
藉由使用以下實例A、B、F及G之分析獲得上述生物活性數據。化合物15、16及17分別具有以下結構： ；及；且被命名為：4-(3-(1-(2-喹啉基)-3-氮雜環丁基)-2-吡嗪基)苯甲醯胺；2-氟-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺及N-甲基-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮雜環丁-3-基)吡嗪-2-基)苯甲醯胺。
實例A PDE10A酶活性及抑制 酶活性
使用IMAP TR-FRET分析來分析酶活性(Molecular Devices Corp.,Sunnyvale CA)。於室溫下在384孔聚丙烯分析盤(Greiner,Monroe,NC)中將10μl連續稀釋之PDE10A(BPS Bioscience,San Diego,CA)或組織勻漿與等體積經稀釋的經螢光素標記之cAMP或cGMP一起培育90分鐘。在培育之後，藉由添加55μL經稀釋之結合試劑停止反應，且在室溫下培育4小時至隔夜。在用於時差式螢光共振能量轉移之Envision(Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts)上讀取該等盤。用Genedata Screener ®(Lexington,MA)分析數據。
酶抑制
為檢查抑制型態，於室溫下在384孔聚丙烯分析盤(Greiner,Monroe,NC)中將0.2μL連續稀釋之化合物與10μL經稀釋之PDE10酶(BPS Bioscicnce,San Diego,CA)或組織勻漿一起培育60分鐘。在培育之後，添加10μL經稀釋的經螢光素標記之cAMP或cGMP受質，且在室溫下培育90分鐘。藉由添加55μl經稀釋之結合試劑停止反應，且在用於時差式螢光共振能量轉移之Envision(Perkin Elmer,Waltham, Massachusetts)上讀取盤。用Genedata Screener ®(Lexington,MA)分析數據。
實例B PDE IMAP分析方案
自BPS Bioscience(San Diego,CA)獲得經純化之人類PDE2A1及PDE10A2酶。IMAPTM TR-FRET進行性結合系統、FAM-cAMP受質來自Molecular Devices(Sunnyvale,CA)。
在384孔黑色Greiner聚丙烯盤(Sigma,St.Louis,MO)中進行PDE IMAP分析。在100% DMSO中連續稀釋PDE抑制劑，且使用來自LABCYTE之Echo®液體處理系統以每孔200nL分配至分析盤中。將10μL含PDE酶之IMAP反應緩衝液(10mM Tris-HCl(pH 7.2)、10mM MgCl2 、0.05% NaN3 及0.01% Tween-20)添加至分析孔中。所用PDE酶之濃度係基於各批次之酶活性，以確保酶反應在分析條件下之線性範圍內。在分析系統中使用1.4nM PDE2或8pM PDE10。酶與抑制劑一起在室溫下預培育60分鐘，隨後添加10μL受質，其在反應中產生100nM FAM-cAMP。使酶反應在室溫下進行90分鐘，且藉由添加55μl製造商推薦之結合試劑來停止反應。進一步在室溫下再培育混合物4小時，且在Envision多模式讀取器(PerkinElmer)上讀取信號。在520nm及485nm處量測螢光信號。在520/485nm處信號率對應於AMP反應產物之產生，且其用於所有數據分析。將經DMSO處理之孔的值標準化為POC=100，且將無酶孔標準化為POC=0。藉由使用Genedata Screener 9.0.1版測定IC50 值。用於Genedata Screener中之劑量反應數據分析的曲線擬合演算法為被稱為ROUT(具有離群值偵測之穩健回歸)之穩健曲線擬合演算法的常規實施例，且使用四參數邏輯(4PL)希爾模型(Hill model)。
實例C 大鼠中阿樸嗎啡(APOMORPHINE)誘導之震驚反應前脈衝抑制不足(一種抗精神病活性之活體內測試)
作為精神分裂症特徵之思維障礙可由不能過濾或控制感覺運動資訊引起。可在多種動物中以及在人類中測試控制感覺運動資訊之能力。常用之測試為逆轉阿樸嗎啡誘導之震驚反應前脈衝抑制不足。震驚反應為對突然強烈刺激(諸如突發噪聲)的反射。在此實例中，可將大鼠曝露於突發之噪聲中，例如在120db之水準下40毫秒，可量測大鼠之反射活性。在震驚刺激之前用在背景以上3db至12db(65db)下的較低強度刺激可減輕大鼠對突發噪聲的反射，其使震驚反射減輕20%至80%。
可藉由影響CNS中受體信號傳導路徑之藥物減輕上述震驚反射之前脈衝抑制。一種常用藥物為多巴胺受體促效劑阿樸嗎啡。阿樸嗎啡之投與減少由前脈衝產生的震驚反射之抑制。抗精神病藥物(諸如氟哌啶醇)防止阿樸嗎啡減少震驚反射之前脈衝抑制。此分析可用於測試PDE10抑制劑之抗精神病功效，此係因為其減少阿樸嗎啡誘導之震驚之前脈衝抑制不足。
實例D 大鼠中條件性回避反應(CAR)(一種抗精神病活性之活體內測試)
例如當動物學到音調及光預測輕度足部電擊開始時，出現條件性回避反應(CAR)。個體學到當音調及光開啟時，其必須離開腔室且進入安全區域。所有已知抗精神病藥物在不引起鎮靜之劑量下減少此回避反應。在近五十年間，檢查測試化合物抑制條件性回避能力已廣泛地用於篩選具有適用抗精神病特性之藥物。
在此實例中，將動物置放於兩室梭箱中，且顯示由光及音調組成的中性條件性刺激(CS)，隨後為由穿過梭箱腔室中之地板柵極的輕度足部電擊組成的厭惡性無條件刺激(US)。動物可自由地藉由從一個 腔室跑進另一個柵極不帶電之腔室來逃避US。在若干次顯示CS-US對之後，動物通常學會在顯示CS期間離開腔室而完全回避US。用臨床上相關劑量之抗精神病藥物治療的動物在CS存在下，即使其逃避電擊之反應本身未受影響，其回避速率仍受到抑制。
特定而言，可使用梭箱(Med Associates,St.Albans,VT)進行條件性回避訓練。梭箱通常分成2個均等之隔間，每一隔間含有光源、當開啟時發出85dB音調之揚聲器及可傳遞雜亂足部電擊之帶電柵極。階段可由每天20次試驗(試驗間之時間間隔25-40秒)組成，在該等試驗期間10秒光照及同時發生之10秒音調預示隨後傳遞施加最長10秒之0.5mA電擊。主動回避(定義為在10秒條件性刺激(光及音調)期間橫越至對面隔間中)防止傳遞電擊。在傳遞電擊之後橫越至另一隔間使電擊傳遞終止且可記錄為逃避反應。若動物在傳遞電擊期間不離開條件性腔室，則記錄其為逃避失敗。每天可堅持訓練直至達成在2個連續日內20次試驗中有16次或16次以上(80%回避)之電擊回避。在達到此標準之後，可給予大鼠一天藥理學測試。在測試當天，將大鼠隨機分至實驗組，稱重且經腹膜內(i.p.)(1cc結核菌素針筒，26 3/8規格針)或經口(p.o.)(18規格餵養針)注射對照或化合物溶液。化合物可以1.0ml/kg腹膜內注射，而以10mL/kg經口投與。化合物可短期或長期投與。為測試，可將各大鼠置放於梭箱中且給予具有與上文所描述相同參數之20次試驗用於訓練試驗。可記錄回避、逃跑及逃避失敗之次數。
實例E PCP誘導之機能亢進(PCP-LMA)
所用設備：來自San Diego Instruments之4×8飼養籠光束活性系統(PAS)框。打開PAS程式且使用以下變數準備實驗階段：
多相實驗
300秒/時間間隔(5分鐘)
12個時間間隔(1小時)
個別螢幕開關
在第一次光束隔斷之後開始記錄
在時間間隔結束之後的結束階段
籠準備：
具有濾光頂部但無電線蓋之TechniplastTM 大鼠籠。在籠中置放約400mL草墊及一個食物丸粒，且在濾光頂部上之支架中置放250mL techniplast水瓶。將準備籠置放在PAS框中。確保草墊或丸粒不阻擋光束。
動物準備：
標記大鼠且記錄其重量。將大鼠引入測試房間。
I期：適應
開始實驗階段。將大鼠置放在封閉區域中。當偵測到大鼠隔斷光束時，電腦應開始記錄。電腦將記錄1小時。在適應期期間，準備利培酮(陽性對照)：量測出利培酮，以1mg/mL濃度計算最終體積，且添加1%該最終體積之冰醋酸以溶解利培酮。當利培酮溶解時，添加生理食鹽水至最終體積以形成1mg/mL之濃度。皮下(s.c.)，用Amgen化合物溶液(5mL/kg)或利培酮(具有23g 1/2針之1mL針筒)對照(1mL/kg)填充針筒(具有23g 1/2針或經口管飼針之3mL針筒)。
II期：化合物預治療
確保I期已結束。自封閉區域移除大鼠，使用螢幕上個別開關開始下一期，經口或腹膜內投與化合物且經皮下投與對照，且將大鼠置放回封閉區域。當偵測到大鼠隔斷光束時，電腦應開始記錄。電腦將記錄1小時。
在II期期間，準備pcp：以5mg/mL之濃度將pcp溶解在生理食鹽水中。
用pcp溶液(1mL/kg)填充針筒(具有26g 3/8針之1mL針筒)。
III期：PCP投與。
確保II期結束。自封閉區域移除大鼠，使用螢幕上個別開關開始下一期，皮下投與pcp且將大鼠置放回封閉區域。電腦將記錄1小時。
清掃：
結束階段以終止實驗，且因此電腦將編譯數據。將原始數據輸出至試算表檔案以用於數據分析。處死大鼠，且採集必要組織/樣本用於PK。
數據產生：
將原始數據輸出至試算表檔案以用於數據分析。總運動時間記錄為藉由電腦所得之光線隔斷次數。將總運動時間(秒)合併為5分鐘之段，且對N為7-10隻動物之各治療組求平均值。使用雙向方差分析(two-way ANOVA)分析數據之統計顯著性，且隨後用邦費羅尼事後測試(Bonferroni's post-hoc test)用於多重比較。
實例F PDE10離體受體佔有率(RO)篩選方案
離體篩選方案在由實驗室動物護理評估與認證委員會(Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AALAC)認證之研究室中經Amgen's機構動物護理與使用委員會(IACUC)批准，且根據國家衛生研究院護理與使用實驗室動物指南。
將PDE10抑制劑溶解於具有甲磺酸之2%羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、1% Tween-80(pH 2.2)中。向稱重為180-225g之雄性Sprague Dawley®大鼠(每組4隻)經口給予媒劑或PDE10抑制劑(3mg/kg或10mg/kg)，且隨後返回其飼養籠以允許吸收化合物。在一個小時(用10mg/kg PDE10抑制劑)或四個小時(用3mg/kg或10mg/kg PDE10抑制劑)之後藉由吸入CO2 殺死大鼠。藉由心臟穿刺獲得血液， 且在-80℃下儲存及冷凍血漿以用於曝露分析。移除大腦且立即在冷卻之甲基丁烷中冷凍，且在-80℃下儲存直至切割。使用低溫恆溫器，對每個大腦切割三片20mm含有紋狀體之冠狀面大腦切片，且置放在顯微鏡載玻片上，風乾及儲存在-20℃下。對於放射性配位體結合實驗，在室溫下解凍載玻片，且隨後於4℃下在結合緩衝液(含有2mM MgCl2 及100mM DTT之150mM磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4))中與1nM經氚標記之示蹤劑化合物(插入引用)一起培育1分鐘。為評估非特異性結合，將含有相鄰大腦切片之載玻片在添加10mM未經標記之結構上無關PDE10拮抗劑的相同溶液中培育。隨後，在冰冷結合緩衝液中洗滌載玻片3次，浸漬在蒸餾水中以移除緩衝液鹽，且在冷空氣流下乾燥。在β成像器2000(Biospace,Paris,France)中計數切片發射之β粒子8小時，且使用M3 Vision軟體(Biospace,Paris,France)數位化及分析。在所關注之人工抽取區域中以cpm/mm2 為單位量測紋狀體中之總結合放射性，且在每個大腦之三個切片間求平均值。減去非特異性結合以獲得特異性結合值，且藉由設定媒劑特異性結合佔有率為0%來計算佔有率百分比。
實例G 滲透率及跨細胞轉運方案 材料
地高辛(digoxin)及甘露醇購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。3H-地高辛及14C-甘露醇購自PerkinElmer Life and Analytical Sciences(Boston,MA)。轉運緩衝液使用以10mM Hepes補充之pH值為7.4且含0.1% BSA的漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)(HHBSS，Invitrogen(Grand Island,NY)；BSA，牛血清白蛋白，Calbiochem(La Jolla,CA))。
細胞株及細胞培養物
於37℃下在具有5% CO2 /95%空氣的潮濕(相對濕度95%)氛圍中培 育培養物。親本細胞系LLC-PK1(豬腎上皮細胞)購自美國菌種保存中心(ATCC,American Type Culture Collection,Manassas,VA)。在LLC-PK1中之人類MDR1及Sprague-Dawley大鼠mdral轉染物在Amgen(Thousand Oaks,CA)產生。在以2mM L-麩醯胺酸、青黴素(50單元/毫升)、鏈黴素(50μg/mL)及10%(v/v)胎牛血清(均來自Invitrogen)補充之培養基199中培養細胞(Schinkel等人，1995)。
測試化合物之滲透率及跨細胞轉運
將LLC-PK1、MDR1-LLC-PK1及mdr1a-LLC-PK1細胞單層接種於多孔(1.0μm)聚碳酸酯96孔transwell膜濾器(transwell membrane filter)(Millipore Corp.,Billerica,MA)，且培養六天，其中transwell實驗前第四天用一種培養基替換。用溫HHBS洗滌細胞一次，隨後進行transwell實驗。藉由一式三孔地用含或不含5μM測試化合物的含有0.1% BSA之0.15mL HBSS替換各隔間中之緩衝液啟動實驗。在EVO培養箱中於37℃下在振盪下培育盤兩小時。將來自供體及接收體室兩者之等分試樣(100μl)轉移至96孔盤或閃爍瓶。藉由添加200μL含有0.1%甲酸及作為內標之哌唑嗪(25ng/mL)的乙腈來沈澱蛋白質。在於3000rpm下渦流及離心20分鐘之後，將150μL上清液樣本轉移至含有50μL水之新盤以用於LC-MS/MS分析。3H-地高辛之跨細胞轉運作為用於Pgp之陽性對照。14C-甘露醇之細胞旁滲透性用於量測單層之完整性。使用液體閃爍計數器((Packard Tri-Carb 2910TR,PerkinElmer)量測樣本放射性。
由藥劑之累積量(dQ)對比時間(dt)之斜率及以下等式估計所有測試藥劑之表觀滲透係數(Papp)：Papp=(dQ/dt)/(A * C0)
其中dQ/dt為藥劑之穿透速率(μm/s)，A為Transwell上細胞層之表面積(0.11cm2 )，且C0為測試化合物之初始濃度(μM)。
前述內容僅說明本發明且不意欲將本發明限制於所揭示之化合物。熟習此項技術者顯而易見之改變及變化欲處於在所附申請專利範圍中所界定的本發明之範疇及性質內。本文所述之所有專利、專利申請案及其他公開案均以全文引用之方式併入本文中。

Claims (38)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：X1 為N或CR4 ；X2 為N或CR5 ；其中X1 及X2 中0至1個為N；p及q各自獨立地為1或2；其中p及q之總和為2或4；且R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地為氫或鹵基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N且X2 為CH。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為CH且X2 為N。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為CH且X2 為CH。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p及q之總和為4。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p及q之總和為2。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為氟。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 及R3 中之一者為氫。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 及R3 中之兩者為氫。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 及R3 為氫。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 及R2 中之一者為氟。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 及R2 中之一者為氯。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氟或氯。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫且R2 為氯或氟。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氯或氟且R2 為氫。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下各者組成之群：
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  18. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備作為PDE10抑制劑之藥物。
  19. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療選自由精神分裂症、亨廷頓氏症(Huntington's Disease)、肥胖症、躁鬱症及強迫症所組成之群之認知病症之藥物。
  20. 一種製備如請求項1之式(I)化合物的方法，其包含以下步驟：(a)使式3 化合物與式5 化合物在溶劑及催化劑存在下反應： 其中X1 、X2 、R1 、R2 、R3 、p及q如在該式(I)化合物中所定義；且其中LG1 為離去基且M為金屬部分；或(b)使式2 化合物與式4 化合物在溶劑及鹼存在下反應： 其中X1 、X2 、R1 、R2 、R3 、p及q如在該式(I)化合物中所定義；且LG2 為離去基；從而製備該式(I)化合物。
  21. 一種下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽，；其中p及q各自獨立地為1或2；且其中p 及q之總和為2或4。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p及q之總和為4。
  23. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p及q之總和為2。
  24. 一種下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X1 為N或CR4 ；X2 為N或CR5 ；其中X1 及X2 中0至1個為N；p及q各自獨立地為1或2；其中p及q之總和為2或4；R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地為氫或鹵基；且LG1 為離去基。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p及q之總和為4。
  26. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p及q之總和為2。
  27. 一種化合物，其為： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 一種化合物，其為： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 一種化合物，其為： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 一種化合物，其為： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 一種化合物，其為： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 一種化合物，其為： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 一種化合物，其為： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 一種醫藥組合物，其包含如請求項27至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  35. 一種如請求項27至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備作為PDE10抑制劑之藥物。
  36. 一種如請求項27至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療選自由精神分裂症、亨廷頓氏症、肥胖症、躁鬱症及強迫症所組成之群之認知病症之藥物。
  37. 如請求項19之用途，其中該認知病症為精神分裂症，且該藥物另包含或係與適合之精神分裂症藥物併用。
  38. 如請求項36之用途，其中該認知病症為精神分裂症，且該藥物另包含或係與適合之精神分裂症藥物併用。
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