CN101506201B - 新的杂芳基取代的苯并*唑类衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的杂芳基取代的苯并噁唑衍生物和所述化合物的治疗用途，以及涉及所述化合物可药用的盐、组合物和使用方法。本发明还涉及适于对有生命的患者中的淀粉样沉积物造影的新的杂芳基取代的苯并噁唑衍生物，其组合物、使用方法和制备所述化合物的方法。更特别的，本发明涉及在体内对脑中淀粉样沉积物造影的方法，从而可死前诊断阿尔茨海默氏病，以及测定阿尔茨海默氏病治疗剂的临床效果，所述化合物具有以下结构式(Ia)。

Description

新的杂芳基取代的苯并*唑类衍生物
技术领域
本发明涉及新颖的杂芳基取代的苯并唑衍生物和这类化合物的治疗用途。此外，本发明涉及新颖的杂芳基取代的苯并唑衍生物，它们适合于对有生命的患者中的淀粉样沉积物造影，还涉及它们的组合物、使用方法和制备这类化合物的过程。更具体而言，本发明涉及体内对脑中淀粉样沉积物造影的方法，以便阿尔茨海默氏病的死前诊断以及检测阿尔茨海默氏病治疗剂的临床功效。 
发明背景 
淀粉样变性是未知原因的进行性、不可治愈的代谢疾病，以蛋白质在一个或多个器官或机体系统中的异常沉积为特征。淀粉样蛋白例如是由机能障碍的骨髓制造的。淀粉样变性发生在所蓄积的淀粉样沉积物损害正常的机体功能之时，能够导致器官衰竭或死亡。这是一种罕见的疾病，每1,000,000人中发生约8例。它同等影响男性和女性，通常形成在40岁后。已经鉴别了至少15种类型的淀粉样变性。每一种都与不同种类蛋白质的沉积物有关。 
淀粉样变性的主要形式是原发系统性、继发性和家族性或遗传性淀粉样变性。也存在另一种形式的淀粉样变性，与阿尔茨海默氏病有关。原发系统性淀粉样变性通常形成在50岁与60岁之间。美国每年新诊断约2,000例，原发系统性淀粉样变性是这种疾病的最常见形式。它也被称为轻链-相关性淀粉样变性，其发生也可能与多发性骨髓瘤(骨髓癌)有关。继发性淀粉样变性是慢性感染或炎性疾病的结果。它经常与家族性地中海热(一种细菌感染，以寒战、虚弱、头痛和反复发热为特征)、肉芽肿性回肠炎(小肠的炎症)、何杰金氏病、麻风、骨髓炎和类风湿性关节炎有关。 
家族性或遗传性淀粉样变性是该疾病的唯一遗传形式。它发生在大多数人种的成员中，每个家族都具有不同的症状模式和器官牵连。遗传性淀粉样变性被认为是常染色体显性的，这意味着仅需一个副本的有缺陷基因即可导致该疾病。患有家族性淀粉样变性的父母的孩子有50-50的形成该疾病的机 会。 
淀粉样变性能够牵连机体中的任意器官或系统。心脏、肾脏、胃肠系统和神经系统是最经常受到影响的。其它常见的淀粉样蓄积部位包括脑、关节、肝脏、脾脏、胰腺、呼吸系统和皮肤。 
阿尔茨海默氏病(AD)是痴呆的最常见形式，这是一种神经疾病，以心智能力的丧失为特征，严重到足以干扰日常生活的正常活动，持续至少六个月，刚出生时不存在。AD通常发生在老年人中，以认知功能衰退为突出特征，例如回忆、推理和计划。 
有二百万至四百万美国人患有AD；预计该数字到21世纪中叶在全部年龄段的人口中增长至多达一千四百万。尽管很少人在四五十岁形成该疾病，不过AD主要影响老年人。AD影响65岁与74岁之间全部人口的约3％、75岁与84岁之间人口的约20％和85岁以上人口的约50％。女性患有AD略多于男性，即使考虑到女性趋于活得更长，因此女性在大多数患病年龄组中的比例更高。 
淀粉样Aβ-肽在脑中的蓄积是所有形式AD的病理标志。一般认为，脑淀粉样Aβ-肽的沉积是驱使AD发病的主要影响因素(Hardy J and Selkoe D.J.，Science.297：353-356，2002)。 
造影技术，例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，在监测淀粉样沉积物在脑中的蓄积和建立其与AD进展的相互关系中是有效的。这些技术的应用需要开发容易进入脑和体内选择性结合淀粉样沉积物的放射性配体。 
存在对于淀粉样物结合性化合物的需求，它们是无毒的，能够跨越血-脑屏障，所以能够用在诊断中。此外，重要的是通过测量AD斑块水平的变化而测量对AD患者给予治疗的效果，能够监测所述治疗的功效。 
可检测的淀粉样物结合性化合物特别相关的性质除了对体内淀粉样沉积物亲和性高和脑进入程度高与速率快以外，还包括对正常组织的非特异性结合低和从中廓清迅速。这些性质普遍依赖于化合物的亲脂性。TZDM是一种苯并噻唑化合物，一般认为其在对体内淀粉样沉积物造影方面是不理想的的，这归咎于其与正常组织的高非特异性结合。相应的苯并噁唑类似物IBOX具有相对更高的脑进入率，以及从正常脑组织中相对更快的廓清率，因此相对于TZDM具有改善(Zhuang等.Nucl.Med.Biol.2001，28，887)。在部分程 度上基于与相关类似物相比相对高的正常脑组织廓清率，从中选择[11C]PIB进一步在人类受治疗者中评价(Mathis et al.J.Med.Chem.2003，46，2740)。随后，借助PET技术进行关于[11C]PIB用于在人体内检测淀粉样沉积物的研究(Klunk et al.Ann Neurol.2004，55，306)。在这项研究中，与健康对照相比，在被诊断为AD的受治疗者中观察到在有关脑区保留显著更高的[11C]PIB。相关的方法和衍生物被描述在WO 2002/16333和WO 2004/08319中。 
存在对于改进化合物的需求，目的是获得足够高的信噪比，以便详细检测所有脑区中的淀粉样沉积物，并且提高涉及药物治疗的淀粉样斑块负载定量研究的可靠性。 
本发明提供杂芳基取代的苯并噁唑衍生物，它们拥有这类优于已知苯并噻唑衍生物的意外改进，尤其有利地提供低的非特异性结合和迅速的脑廓清。 
附图说明
图1.竞争性结合：剩余[3H]PIB活性(“％活性”)对本发明非标记化合物(“化合物对数值(log compound)”)。竞争性结合测定中采用化合物2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇。 
图2.饱和度结合(saturation binding)：饱和度试验的例子：增加与合成的Aβ1-40原纤维特异性结合的化合物的浓度。饱和度实验中采用化合物[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-醇。插入的图：同样实验的斯卡恰特图。 
图3.死后人AD脑中淀粉样斑块的结合：死后人脑组织中淀粉样蛋白结合的例子，使用：(A)10nM[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-醇或(B)10nM[3H]-BO。 
图4.非特异性淀粉样蛋白结合的定量比较：图解说明测量结合密度的外周区域，其中灰质区域为淀粉样斑块的区域，白质区域为不含淀粉样斑块的区域。 
图5.死后人脑组织切片中非特异性淀粉样蛋白结合的定量比较，采用化合物[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-醇和化合物[3H]-BO进行。(A)柱形图显示了10nM化合物[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-醇(黑柱形)和10nM化合物[3H]-BO(白柱形)非特异性 结合的量(白质区域)。(B)柱形图显示了10nM的化合物[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-醇(黑条形)和10nM化合物[3H]-BO(白条形)灰质结合与白质结合的比例，其作为背景比例的信号表征。 
图6.体内给予化合物后在转基因(APP/PS1)小鼠脑中的结合：其为放射自显影图，表明体内给予(1mCi，静脉注射)氚标记的本发明化合物[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-醇后，在APP/PS1双转基因鼠脑切片中出现的标记。所述脑切片暴露在未清洗(A)中或清洗的氨基丁三醇 缓冲液中(pH 7.4)(B)中。 
发明内容
本发明提供了测量对AD斑有直接或间接作用的化合物或治疗效果的方法，其通过测定AD斑水平的变化进行。 
本发明第一方面提供游离碱形式的式Ia化合物，其可药用的盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物， 
Figure G2007800308078D00042
其中， 
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、 -(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)、硝基和氰基； 
R2选自氢、氟、溴、碘、C1-6烷基和C1-6氟代烷基， 
-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)和氰基； 
Q为含氮的芳族杂环基团，选自Q1至Q5； 
Figure G2007800308078D00051
其中， 
Q1为含有1或2个N原子的6元芳族杂环基团，其中X1、X2、X3和X4独立的选自N或C；其中X1、X2、X3和X4中有1或2个为N，其余为C，其中当X1原子为C时，所述C任选地被R4取代；其中当原子X2为C时，所述的C任选地被R5取代； 
R3选自氟、溴、碘、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、 -N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(C0-3亚烷基)G2、-N(C0-1烷基)N(C0-1烷基)2、-N(C0-1烷基)OC0-1烷基、-NC1-3烷基(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)、-(CO)G2、-(CO)NH2G2、SC1-3烷基、SC1-3氟代烷基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC1-3氟代烷基、SO2N(C1-3烷基)2、SO2N(C1-3氟代烷基)2、SO2N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、氰基和G1，其中G1为： 
Figure G2007800308078D00061
X5选自O、-NH、-NC1-3烷基和-NC1-3氟代烷基； 
G2为苯基或5或6元芳族杂环基团，所述苯基或5或6元芳族杂环基团任选地被选自氟、溴、碘、甲基和甲氧基的取代基取代； 
R4选自氟、溴、碘、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基和-NHC1-3氟代烷基； 
R5选自氟、溴、碘、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基和-NHC1-3氟代烷基； 
R6选自氢、C1-4烷基、C1-4氟代烷基和-(CO)C1-4烷氧基； 
R7选自氢、氟、溴、碘、C1-4烷氧基和C1-4氟代烷氧基；并且 
式Ia中的一个或多个原子任选为可检测的同位素； 
条件如下： 
当R1和R2均为H，并且X2和X4均为N时，R3不为-NH(C0-1亚烷基)G2、G1、氯、羟基、SCH3、-NHC0-1烷基、-N(C1-2烷基)2、-NHNH2或NHOH； 
当R1和R2均为H，并且X2和X4之一为N、另一个为C时，R3不为氯、羟基或甲基； 
当R3为氨基，并且X2和X4均为N时，R1或R2不为甲基、乙基、氯或溴； 
所述化合物不为 
2-(5-氨基吡啶-2-基)-1，3-苯并噁唑-6-胺； 
5-(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-胺； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-苯基嘧啶-2-胺； 
2-(5-甲基吡啶-2-基)-1，3-苯并噁唑；或 
5-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑。 
本发明一方面提供游离碱形式的式I化合物、其可药用的盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物， 
Figure G2007800308078D00071
其中， 
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)、硝基和氰基； 
R2选自氢、氟、溴、碘、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3 氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)和氰基； 
R3选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(C0-3亚烷基)G2、-N(C0-1烷基)N(C0-1烷基)2、-N(C0-1烷基)OC0-1烷基、-NC1-3烷基(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)、-(CO)G2、-(CO)NH2G2、SC1-3烷基、SC1-3氟代烷基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC1-3氟代烷基、SO2N(C1-3烷基)2、SO2N(C1-3氟代烷基)2、SO2N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、氰基和G1，其中G1为： 
Figure G2007800308078D00081
X5选自O、-NH、-NC1-3烷基和-NC1-3氟代烷基； 
G2为苯基或5或6元芳族杂环基团，所述苯基或5或6元芳族杂环基团任选地被选自氟、溴、碘、甲基和甲氧基的取代基取代； 
Q为含有1或2个N原子的6元芳族杂环基团，其中X1、X2、X3和X4独立的选自N或C；其中X1、X2、X3和X4中有1或2个为N，其余为C，当X1、X2、X3或X4原子为C时，与该原子相连的取代基为氢；并且 
式I中一个或多个原子任选为可检测的同位素； 
条件是： 
当R1和R2均为H，并且X2和X4均为N时，R3不为-NH(C0-1亚烷基)G2、G1、氯、羟基、SCH3、-NHC0-1烷基、-N(C1-2烷基)2、-NHNH2或NHOH； 
当R1和R2均为H，并且X2和X4之一为N，另一个为C时，R3不为氯、羟基或甲基； 
当R3为氨基，并且X2和X4均为N时，R1或R2不为甲基、乙基、氯或溴； 
所述化合物不为： 
2-(5-氨基吡啶-2-基)-1，3-苯并噁唑-6-胺； 
5-(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-胺； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-苯基嘧啶-2-胺； 
2-(5-甲基吡啶-2-基)-1，3-苯并噁唑；或 
5-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑。 
化合物2-(5-氨基吡啶-2-基)-1，3-苯并噁唑-6-胺，5-(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-胺，5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-苯基嘧啶-2-胺，2-(5-甲基吡啶-2-基)-1，3-苯并噁唑和5-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑具有以下结构，并且已被在先公开用于其它用途，见JP 1988/094248；Yoshino等.J.Med.Chem.1989，32，1528；Yamaguchi等.Nippon Kagaku Kaishi 1973，5，991；Thakak等.J.Ind.Chem.Soc.1984，61，550；Maruyama等.Kogyo KagakuZasshi 1965，68，2423和Jayanth等.Ind.J.Chem.1973，11，1112。 
2-(5-氨基吡啶-2-基)-1，3-苯并噁唑-6-胺    2-(5-甲基吡啶-2-基)-1，3-苯并噁唑 
Figure G2007800308078D00092
5-(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-胺    5-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-苯基嘧啶-2-胺 
本发明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基和-(CO)C1-3烷氧基。 
本发明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R1选自氟、溴、碘、甲基、C1-6氟代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3氟代烷基和-(CO)C1-3烷氧基。 
本发明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R1选自羟基、-(CO)C1-3烷氧基和C1-6烷氧基，所述的C1-6烷氧基为甲氧基。 
本发明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R2选自氢、氟、溴、碘、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基和-(CO)NHC1-3氟代烷基。 
本发明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R2选自氢、氟、溴、碘、甲基、C1-6氟代烷基、羟基、C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基为甲氧基、-NHC1-3烷基和-(CO)NH2。 
本发明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R2为氢。 
本发明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中Q为Q1。 
本发明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R3选自氟、溴、碘、羟基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-NC1-3烷基(CO)C1-3烷基、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基和G1，其中X5选自O、-NH、-NMe和-NC1-3氟代烷基。 
本发明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R3选自氟、溴、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-NC1-3烷基(CO)C1-3烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3氟代烷基和G1，其中G1为： 
并且X5为O。 
在这方面的一个实施方案中，R3选自C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC1-3氟代烷基和-NC1-3烷基(CO)C1-3烷基。 
本发明的另一个方面提供了式I或Ia的化合物，其中Q为吡啶环基团，其 中X1和X2独立的选自N或C，其中X1和X2之一为N，其余X1、X2、X3和X4为C。 
在这方面的一个实施方案中，Q1为吡啶环基团，其中X2为N，X1、X3和X4为C。 
在这方面的另一个实施方案中，Q1为吡啶环基团，其中X4为N，X1、X2和X3为C。 
在这方面的另一个实施方案中，Q1为吡啶环基团，其中X3为N，X1、X2和X4为C。 
本发明的另一个方面提供了式I或Ia的化合物，其中Q为嘧啶环基团，其中X2和X4为N，X1和X3为C。 
本发明的另一个方面提供了式I或Ia的化合物，其中R5选自氟和C1-4烷基。 
本发明的另一个方面提供了式I或Ia的化合物，其中R1为羟基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基为甲氧基；R2为氢，R3选自C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC1-3氟代烷基和-NC1-3烷基(CO)C1-3烷基；Q为吡啶环基团，其中X1和X2独立的选自N或C，并且其中X1和X2之一为N，其余X1、X2、X3和X4为C。 
本发明的另一个方面提供了式Ia的化合物，其中Q选自Q2、Q4和Q5。 
本发明的另一个方面提供了式Ia的化合物，其中Q为Q5，R1为C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基为甲氧基，R2为氢。 
本发明的另一个方面提供了式Ia的化合物，其中Q为Q4，R1为C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基为甲氧基，R2为氢，R6为(CO)C1-4烷氧基，R7为C1-4烷氧基。 
本发明的另一个方面提供了式Ia的化合物，其中Q为Q2，R1为C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基为甲氧基，R2为氢。 
本发明的另一个方面提供了游离碱形式的式I或Ia化合物、其可药用的盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，其选自： 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺； 
2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺； 
N-[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-甲基乙酰胺； 
2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇； 
[N-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺； 
[N-甲基-3H3]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-醇； 
[O-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺； 
[N-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺； 
[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-醇； 
5-(5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺； 
2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-5-醇； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺； 
2-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇； 
2-(6-溴代吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噁唑； 
2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-6-甲氧基-1，3-苯并噁唑； 
2-(5-溴代吡啶-2-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噁唑； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺； 
N-(2-氟代乙基)-5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-胺； 
N-(2-氟代乙基)-5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-胺； 
[N-甲基-3H3]-2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-苯并噁唑-6-醇； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺； 
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑-6-醇； 
2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑； 
6-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并噁唑； 
2-(苯并呋喃-2-基)-6-甲氧基-苯并噁唑； 
5-甲氧基-2-(6-甲氧基苯并噁唑-2-基)吲哚-1-羧酸叔丁基酯； 
2-(6-氟代-5-甲基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯并噁唑； 
2-(5-氟代-6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯并噁唑； 
2-(1H-吲哚-5-基)-6-甲氧基-苯并噁唑； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-2-氟代吡啶； 
2-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1，3-苯并噁唑-6-羧酸甲基酯；和 
2-{6-[(2-氟代乙基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-苯并噁唑-6-醇。 
本发明的另一个方面提供了式Ia的化合物，其中所述化合物包含一个选 自下列的原子：11C、18F、123I或125I，其中： 
R1和R2中之一为羟基、碘、123I、125I或[11C]甲氧基，另一个为H； 
R3选自-NHMe、-NMe2、-NH11CH3、-N(Me)11CH3、-NHCH2CH2 18F和OCH2CH2 18F。 
Q为Q1，其中X2和X4独立的选自N或C，并且其中X1和X3为C。 
本发明的另一个方面提供了式I的化合物，其中所述化合物包含一个选自下列的原子：11C、123I或125I，其中： 
R1和R2中有一个为羟基、碘、123I、125I或[11C]甲氧基，另一个为H； 
R3选自-NHMe、-NMe2、-NH11CH3和-N(Me)11CH3； 
Q为吡啶环基团，其中X3和X4独立的选自N或C，其中X3和X4之一为N，其余X1、X2、X3和X4为C。 
本发明的另一个方面提供了式I或Ia的化合物，其中R1的一个或多个原子为放射性标记的原子。 
本发明的另一个方面提供了式I或Ia的化合物，其中R2的一个或多个原子为放射性标记的原子。 
本发明的另一个方面提供了式I或Ia的化合物，其中R3的一个或多个原子为放射性标记的原子。 
本发明的另一个方面提供了式I或Ia的化合物，其中所述的放射性标记的原子选自3H、18F、19F、11C、13C、14C、75Br、76Br、120I、123I、125I和131I。 
在这方面的一个实施方案中，所述放射标记的原子选自3H、18F、19F、11C、 14C和123I。 
在这方面的另一个实施方案中，所述放射标记的原子选自123I、18F和11C。 
在这方面的另一个实施方案中，所述放射标记的原子为11C。 
在这方面的另一个实施方案中，所述放射标记的原子为18F。 
在这方面的另一个实施方案中，所述放射标记的原子为123I。 
本发明的另一个方面提供了游离碱形式的式Ib化合物、其可药用的盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物： 
Figure G2007800308078D00141
其中， 
Z为含有1或2个N原子的6元芳族杂环基团，其中X6、X7和X8独立的选自N或C；其中X6、X7和X8中有1或2个为N，其余为C，其中当X6为C是，所述C任选地被R9取代； 
R8选自OSi(G3)3、OCH2G4、OG5、H、溴、氟、羟基、甲氧基、Sn(C1-4烷基)3、-N(CH3)3 +、IG6+、N2 +和硝基； 
R9选自H、溴、氟、Sn(C1-4烷基)3、-N(CH3)3 +、IG6+、N2 +和硝基； 
R10选自氨基、甲基氨基、-NH(CH2)2-4G7、二甲基氨基、甲氧基、羟基、-(CO)NH2、-(CO)NH(CH2)2-4G7和O(CH2)2-4G7； 
R11选自OSi(G3)3、OCH2G4、OG5、-(CO)NH2、-(CO)NH(CH2)2-4G7、H、溴、氟、羟基、甲氧基、Sn(C1-4烷基)3、-N(CH3)3 +、IG6+、N2 +和硝基； 
G3选自C1-4烷基和苯基； 
G4选自2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基、C1-3烷氧基、2-(C1-3烷氧基)乙氧基、C1-3烷硫基、环丙基、乙烯基、苯基、对-甲氧基苯基、邻-硝基苯基和9-蒽基； 
G5选自四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰甲基、4-溴苯甲酰甲基、环己基、叔丁基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙基羰基和三苯基甲基； 
IG6+为一种碘鎓盐的成分，其中碘原子为高价，并且带有正电荷，G6为苯基，任选被一个选自甲基和溴的取代基所取代； 
G7选自溴、碘、OSO2CF3、OSO2CH3和OSO2苯基，所述苯基任选地被甲基或溴取代； 
关于式Ib，一个或多个选自R8、R9、R10和R11的取代基为选自如下的官能团：溴、氟、羟基、Sn(C1-4烷基)3、-N(CH3)3 +、IG6+、N2 +、硝基、氨基、甲基氨基、-NH(CH2)2-4G7、-(CO)NH(CH2)2-4G7和O(CH2)2-4G7； 
本发明的另一个方面提供了式Ib的化合物，其中R8为H；R9为H；R10选自氨基、甲基氨基、二甲基氨基、-NH(CH2)2-4G7、甲氧基、羟基、-(CO)NH2、 -(CO)NH(CH2)2-4G7和O(CH2)2-4G7，R11选自OSi(CH3)2C(CH3)3、-(CO)NH2、-(CO)NH(CH2)2-4G7、H、氟、羟基、甲氧基、Sn(C1-4烷基)3和N2 +。 
本发明的另一个方面提供了式Ib的化合物，其中X6和X7为C，X8为N。 
本发明的另一个方面提供了式Ib的化合物，其中Z为吡啶环基团，X6和X8为C，并且其中X7为N。 
本发明的另一个方面提供了式Ib的化合物，其中X6和X8为N，并且其中X7为C。 
本发明的另一个方面提供了式Ib的化合物，其选自： 
2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺； 
2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇； 
2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-5-醇； 
2-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇； 
2-(6-溴吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噁唑； 
2-(5-溴吡啶-2-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噁唑； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-胺； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺； 
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑-6-醇； 
2-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯并噁唑； 
2-(1H-吲哚-5-基)-6-甲氧基-苯并噁唑； 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-2-氟吡啶； 
2-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑-6-醇； 
5-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺； 
[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯；和 
[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯。 
本发明的另一个方面提供了式Ib化合物在制备标记的化合物(labeledcompound)的方法中作为合成前体的用途，其中所述的标记由一个[11C]甲基构成。 
本发明的另一个方面提供了式Ib化合物在制备标记的化合物的方法中作为合成前体的用途，其中所述的标记由一个18F原子构成。 
本发明的另一个方面提供了式Ib化合物制备标记的化合物的方法中作为合成前体的用途，其中所述的标记由一个选自120I、123I、125I和131I的原子构成。 
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式I或Ia的化合物以及可药用的载体。 
本发明的另一个方面提供了用于对淀粉样沉积物体内造影的药物组合物，其包含式I或Ia的化合物以及可药用的载体。 
本发明的另一个方面提供了测定受试者淀粉样沉积物的体内方法，包括步骤(a)给予可检测量的药物组合物，其包含式I或Ia的化合物以及可药用的载体；以及检测该化合物与受试者体内淀粉样沉积物的结合。 
在这方面的一个实施方案中，所述的检测通过伽马成像、磁共振成像和磁共振波谱分析进行。 
本发明的另一个方面，所述的测定受试者淀粉样沉积物的体内方法中，所述受试者怀疑患有疾病或综合征，其选自由阿尔茨海默氏病、家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体。 
本发明的另一个方面提供了用于治疗的式I或Ia的化合物。 
本发明的另一个方面提供了式I或Ia的化合物，其用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默氏病、家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体的药物。 
具体实施方式
定义
本文所用的“烷基”、“亚烷基”或“亚烷烃”单独或者作为后缀或前缀旨在包括具有1至12个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基团，或者如果提供碳原子的指定数目，那么将具有该具体数量的碳原子。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。当表示烷基的具体数字是整数0(零)时，氢原子作为该烷基位置的取代基。例如，“N(C0烷基)2”等价于“NH2”(氨基)。当表示亚烷基或亚烷烃基团的具体数字是整数0(零)时，价键连接该亚烷基或亚烷烃基团所取代的基团。例如，“NH(C0亚烷基)NH2”等价于“NHNH2”(肼基)。本文所用的由亚烷基或亚烷烃基团连接的基团打算连接于该亚烷基或亚烷烃基团的第一和最后一个碳。在亚甲基的情况下，第一和最 后一个碳是相同的。例如，“N(C4亚烷基)”、“N(C5亚烷基)”和“N(C2亚烷基)2NH”分别等价于吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。 
烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。 
亚烷烃或亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。 
本文所用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示经氧桥连接的具有所示碳原子数的如上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。与之相似，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示经硫桥连接的具有所示碳原子数的如上所定义的烷基。 
本文所用的“氟代烷基”、“氟代亚烷基”和“氟代烷氧基”单独或者作为后缀或前缀表示这样的基团，其中连接于相应烷基、亚烷基和烷氧基的碳的一个、两个或三个氢被氟代替。氟代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基和3-氟丙基。 
氟代亚烷基的实例包括但不限于二氟亚甲基、氟亚甲基、2，2-二氟亚丁基和2，2，3-三氟亚丁基。 
氟代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基和2，2-二氟丙氧基。 
本文所用的“芳族”表示具有一个或多个具有芳族特征(例如4n+2个离域电子)的不饱和碳环和包含至多约14个碳原子的烃基团。另外，“杂芳族”表示具有一个或多个具有芳族特征(例如4n+2个离域电子)的不饱和环的基团，所述环含有碳和一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫。 
本文所用的术语“芳基”表示由5至14个碳原子构成的芳族环结构。含有5、6、7或8个碳原子的环结构将是单环芳族基团，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构将是多环的，例如萘基。芳族环可以在一个或多个环位置被取代，这类取代基如上所述。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环系统，其中两个或多个碳是两个邻接环所共用的(这些环是“稠合环”)，其中至少一个环是芳族的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。术语邻-、间-和对-分别适用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，1，2-二甲基苯和邻-二甲基苯是同义名称。 
本文所用的术语“环烷基”意图包括饱和的环基团，具有指定数目的碳原 子。这些可以包括稠合或桥连的多环系统。优选的环烷基在它们的环结构中具有3至10个碳原子，更优选地在环结构中具有3、4、5或6个碳。例如，“C3-6环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基或环己基。 
本文所用的“卤代基”或“卤素”表示氟、氯、溴和碘。“抗衡离子”用于表示小型带负电的品种，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根等。 
本文所用的术语“杂环基”或“杂环的”或“杂环”表示饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环的环(另有规定除外)，含有3至20个原子，其中1、2、3、4或5个环原子选自氮、硫或氧，除非另有指定，它们可以是与碳或氮连接的，其中-CH2-基团任选地被-C(O)-代替；其中除非有相反规定，环氮或环硫原子任选地被氧化生成N-氧化物或S-氧化物，或者环氮任选地被季铵化；其中环-NH任选地被乙酰基、甲酰基甲基或甲磺酰基取代；一个环任选地被一个或多个卤代基取代。不言而喻，若杂环基中的S与O原子总数超过1，则这些杂原子不是彼此相邻的。如果所述杂环基是二环或三环的，那么至少一个环可以任选地为杂芳族或芳族环，只要至少一个环是非芳族的。如果所述杂环基是单环的，那么它必须不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、-N-乙酰基哌啶基、-N-甲基哌啶基、-N-甲酰基哌嗪基、-N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基四氢呋喃基和2，5-二氧代咪唑烷基。 
本文所用的“杂芳基”表示杂芳族杂环，具有至少一个杂原子环成员，例如硫、氧或氮。杂芳基包括单环和多环(例如具有2、3、或4个稠合环)的系统。杂芳基的实例非限制性地包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在有些实施方式中，杂芳基具有1至约20个碳原子，在进一步的实施方式中为约3至约20个碳原子。在有些实施方式中，杂芳基含有3至约14个、4至约14个、3至约7个或者5至6个成环原子。在有些实施方式中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或者1至2个杂原子。在有些实施方式中，杂芳基具有1个杂原子。 
本文所用的词语“保护基团”表示临时的取代基，它们保护潜在反应性官能团发生不需要的化学转化。这类保护基团的实例分别包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚、醛的缩醛和酮的缩酮。 
本文所用的″可药用的″是指化合物、物质、组合物和/或剂型，在合理健康医学标准的范围内，所述化合物、物质、组合物和/或剂型适于与人类和动物组织接触，而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比率相称。 
本文所用的“可药用盐”表示所公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基、例如胺的矿质盐或有机酸盐；酸性残基、例如羧酸的碱性或有机盐；等等。可药用盐包括母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐，例如从无毒的无机或有机酸生成。例如，这类常规无毒的盐包括从无机酸衍生的那些，例如盐酸、磷酸等；和从有机酸制备的盐，例如乳酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸等。 
本发明的可药用盐可以借助常规化学方法从含有碱性或酸性片段的母体化合物合成。一般而言，这类盐可以如下制备，使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水或有机溶剂或者二者的混合物中反应；一般而言，使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。 
本文所用的“体内可水解的前体”表示含有羧基或羟基的式I化合物的体内可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C1-6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基)、C1-6烷酰氧基甲基酯(如新戊酰氧基甲基)、C3-8环烷氧基碳酰氧基C1-6烷基酯(如1-环己基碳酰氧基乙基)、乙酰氧基甲氧基或者氨基磷酸环状酯。 
本文所用的“互变体”表示因氢原子的移行而平衡存在的其它结构异构体，例如酮-烯醇互变，其中所得化合物具有酮和不饱和醇的性质。 
本文所用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”意味着化合物在分离后的稳定程度足以从反应混合物中纯化和生成有效的治疗或诊断剂。 
本发明的化合物还包括水合物和溶剂化物。 
本发明包括同位素-标记的本发明化合物。“同位素标记的”、“放射性标记的”、“标记的”、“可检测的”或“可检测的淀粉样物结合的”的化合物或者“放射性配体”是这样一种本发明化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原子所代替或取代。可以结合在本发明化合物中的适合的放射性核素(即“可检测的同位素”) 包括但不限于2H(也写作D表示氘)、3H(也写作T表示氚)、11C、13C、14C、13N、 15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。结合在这些放射性标记的化合物中的放射性核素将依赖于该放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外斑块或受体标记和竞争测定而言，结合有3H、14C或125I的化合物一般将是最有用的。就体内造影应用而言，11C、 13C、18F、19F、120I、123I、131I、75Br或76Br一般将是最有用的。 
“有效量”的实例包括能够体内对淀粉样沉积物造影、产生就药物用途而言可接受的毒性与生物利用度水平和/或防止与原纤维生成有关的细胞变性与毒性的量。 
本发明还提供作为淀粉样造影剂的放射性标记的杂芳基取代的苯并噁唑。 
使用方法
本发明化合物可以用于测定动物器官或机体区域、包括脑中一个或多个淀粉样沉积物的存在、位置和/或数量。淀粉样沉积物非限制性地包括Aβ的沉积物。在跟踪淀粉样沉积的暂时顺序时，本发明化合物可以进一步用于建立淀粉样沉积物和与疾病、疾患或病症有关的临床症状发作之间的联系。本发明化合物最终可以用于治疗和诊断以淀粉样沉积物为特征的疾病、疾患或病症，例如AD、家族性AD、唐氏综合征、淀粉样变性和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体。 
本发明的方法测定患者器官或机体区域、优选脑中淀粉样沉积物的存在和位置。该方法包含对患者给予可检测量的药物组合物，其含有被称为“可检测化合物”的本发明的淀粉样物结合性化合物或者其可药用的水溶性盐。“可检测量”意味着可检测化合物的给药量足以能够检测化合物与淀粉样物的结合。“造影有效量”意味着可检测化合物的给药量足以能够对化合物与淀粉样物的结合造影。 
本发明采用淀粉样物探针，其与非侵入性神经造影技术相结合，例如磁共振光谱(MRS)或造影(MINI)，或者γ造影，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，用于体外量化淀粉样沉积物。术语“体内造影”表示任意允许检测本文所述所标记的杂芳基取代的苯并噁唑衍生物的方法。就γ造影而言，测量从被检查的器官或区域发出的射线，表达为 总结合或者在同一体内造影工艺期间一种组织中的总结合被正态化为(例如除以)同一受治疗者另一组织中的总结合的比例。体内总结合被定义为借助体内造影技术检测组织中的全部信号，无需通过二次注射等量所标记的化合物以及大为过量的未标记、但是化学上相同的化合物进行校正。“受治疗者”是哺乳动物，优选人，最优选被怀疑患有痴呆的人。 
出于体内造影的目的，可用的检测仪器的类型是选择既定标记时的主要因素。例如，放射性同位素和19F特别适合于本发明方法中的体内造影。所用仪器的类型将指导放射性核素或稳定同位素的选择。例如，所选择的放射性核素必须具有可被既定仪器类型检测的衰变类型。 
另一项考虑涉及放射性核素的半衰期。半衰期应当是足够长的，以便它在被靶最大摄取时仍然是可检测的，但是又是足够短的，以便宿主不会承受有害的辐射。本发明的放射性标记化合物能够利用γ造影检测，其中检测所发射的适当波长的γ辐射。γ造影的方法包括但不限于SPECT和PET。优选地，就SPECT检测而言，所选择的放射性标记将缺乏粒子发射，但是将在140-200keV范围内产生大量的光子。 
就PET检测而言，放射性标记将是一种正电子发射性放射性核素，例如 18F或11C，它将湮灭生成两种射线，这两种射线将被PET照相机检测到。 
本发明中，制备了淀粉样物结合性化合物/探针，它们可用于淀粉样沉积物的体内造影和量化。这些化合物与非侵入性神经造影技术结合使用，例如磁共振光谱(MRS)或造影(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。按照本发明，杂芳基取代的苯并噁唑衍生物可以按照本领域已知的通用有机化学技术用19F或13C标记，用于MRS/MRI。化合物也可以借助本领域熟知的技术用18F、11C、75Br、76Br或120I放射性标记，用于PET，参见Fowler，J.and Wolf，A.in POSITRON EMISSION TOMOGRAPHYANDAUTORADIOGRAPHY 391-450(Raven Press，1986)。化合物也可以借助本领域已知的任意若干技术用123I和131I放射性标记，用于SPECT。例如参见Kulkarni，Int.J.Rad.Appl.&Inst.(Part B)18：647(1991)。化合物也可以用已知的金属放射性标记加以放射性标记，例如锝-99m(99mTc)。放射性标记领域普通技术人员能够为引入结合这类金属离子的配体而修饰取代基，无需过度的实验。金属放射性标记的化合物然后能够用于检测淀粉样沉积物。制备Tc-99m的放射性标记衍生物是本领域熟知的。例如参见Zhuang et al.Nuclear Medicine & Biology 26(2)：217-24，(1999)；Oya et al.Nuclear Medicine& Biology 25(2)：135-40，(1998)，and Hom et al.Nuclear Medicine & Biology24(6)：485-98，(1997)。另外，化合物可以借助本领域技术人员熟知的方法用3H、 14C和125I标记，用于体外和死后样本中的淀粉样斑块检测。 
出于体内造影和光谱的目的，本发明方法可以使用可被核磁共振光谱检测的同位素。特别可用于核磁共振光谱的元素包括19F和13C。 
适合于本发明目的的放射性同位素包括β-发射体、γ-发射体、正电子-发射体和x-射线发射体。这些放射性同位素包括120I、123I、131I、125I、18F、11C、 75Br和76Br。按照本发明，适合用在磁共振成像(MRI)或光谱(MRS)中的稳定同位素包括19F和13C。适合于体外量化活检或死后组织匀浆产物中的淀粉样物的放射性同位素包括125I、14C和3H。优选用于PET体内造影的放射性标记是11C和18F，用于SPECT造影的123I，用于MRS/MRI的19F，和用于体外研究的 3H和14C。不过，按照本发明，可以利用任意使诊断探针可视化的常规方法。 
本发明化合物可以借助本领域普通技术人员已知的任意手段给药。例如，对动物给药可以是局部或全身的，是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或者经由植入储库来完成的。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内和骨内注射和输注技术。 
具体的给药方案将因各种因素而异，包括患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；具体给药工艺的确定将是本领域普通技术人员的惯例。 
本发明方法中所述化合物的有效剂量水平为约0.001ug/kg/天至约10,000mg/kg/天。在一项实施方案中，所述剂量水平为约0.001ug/kg/天至约10g/kg/天。在另一项实施方案中，所述剂量水平为约0.01ug/kg/天至约1.0g/kg/天。在又一项实施方案中，所述剂量水平为约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天。 
用于任意特定患者的具体剂量水平将因各种因素而异，包括所采用的具体化合物的活性和可能的毒性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间；排泄的速率；药物组合；和给药的方式。通常，体外剂量-效果结果为患者给药的恰当剂量提供有用的指导。动物模型研究也是有帮助的。确定恰当剂量水平的考虑因素是本领域熟知的，在普通医师的技能范围内。 
在本发明方法中可以使用任意已知的调节药物递送时间和顺序的给药 制度，并且根据需要反复，以实现治疗。 
方案可以包括附加治疗剂的预治疗和/或共同给药。 
在一种实施方式中，本发明化合物对被怀疑患有或者面临形成以淀粉样沉积物为特征的疾病、疾患或病症的动物。例如，动物可以是老年人。 
体外检测淀粉样沉积物的方法
本发明进一步提供体外检测淀粉样沉积物的方法，包含：(i)使机体组织与有效量的本发明化合物接触，其中该化合物将结合组织中的任意淀粉样沉积物；和(ii)检测该化合物与组织中淀粉样沉积物的结合。 
可以借助本领域已知的任意手段检测结合。检测手段的实例非限制性地包括显微镜技术，例如亮视野、荧光、激光同焦和交叉极化显微镜检查。 
药物组合物
本发明进一步提供药物组合物，包含：(i)有效量的至少一种本发明化合物；和(ii)可药用载体。 
组合物可以包含一种或多种附加的可药用成分，非限制性地包括湿润剂、缓冲剂、悬浮剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、甜味剂和治疗剂中的一种或多种。 
组合物可以被配制成固体、液体、凝胶或悬液形式，用于：(1)口服给药，例如顿服剂(水性或非水性溶液或悬液)、片剂(例如靶向于口腔、舌下或全身吸收)、药团、粉剂、颗粒剂、舌用糊剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、口喷雾剂、乳剂和微乳剂；(2)皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射的肠胃外给药，例如无菌溶液、悬液或持续释放制剂；(3)局部应用，例如霜剂、软膏、控制释放贴剂或皮肤用喷雾剂；(4)阴道内或直肠内给药，例如栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下给药；(6)眼部给药；(7)透皮给药；或者(8)鼻腔给药。 
在一种实施方式中，组合物被配制成静脉内给药，载体包括流体和/或营养补充剂。在另一种实施方式中，组合物能够体内特异性地结合淀粉样物，能够跨越血-脑屏障，在适当的剂量水平下是无毒的，和/或具有令人满意的持续效果。在另一种实施方式中，每mL磷酸盐缓冲液(含有NaCl)中，组合物包含约10mg人血清白蛋白和约0.5至500mg本发明化合物。 
本发明进一步提供组合物，包含式I化合物和至少一种可药用载体、稀 释剂或赋形剂。 
本发明进一步提供治疗或预防患者Aβ-相关病理的方法，包含对该患者给予治疗有效量的式I化合物。 
本发明还提供了本文中所述化合物，其用作药物。 
本发明还提供了本文中所述化合物，其用于制备药物。 
有些式I化合物可能具有立体中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，不言而喻，本发明涵盖所有这类光学异构体、对映体、非对映体、阻转异构体和几何异构体。 
本发明涉及如上定义的式I化合物及其盐的用途。用在药物组合物中的盐将是可药用盐，但是其它盐也可以用于式I化合物的生产。 
本发明化合物可以用作药品。在有些实施方式中，本发明提供用作药品的式I化合物或者其可药用盐、互变体或其体内可水解的前体。在有些实施方式中，本发明提供用作药品的本文所述化合物，用于治疗或预防Aβ-相关病理。在有些进一步的实施方式中，Aβ-相关病理是唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知减退有关的疾患、MCI(“轻微认知减退”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意涣散症状、与阿尔茨海默氏病有关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆、进行性核上性麻痹或者皮质基底变性。 
制备方法
本发明还涉及制备游离碱形式的式I化合物或其酸或其可药用盐的方法。在下文对这些方法的描述全文中，应当理解的是，在适当的时候，以有机合成领域技术人员容易理解的方式，向各种反应物质和中间体连接合适的保护基团，以及随后除去这些保护基团。使用这些保护基团的常规操作以及适合保护基团的实例，可参见例如“Protectivegroups in Organic Synthesis”，T.W.green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)。也应当理解的是，可对终产物或生成终产物的合成路径上的任意中间体上，通过化学操作将基团或取代基转化为其它的基团或取代基，其中可能的转化类型仅仅受限于分子在该阶段所携带的其它官能团对转化所使用的条件或试剂的内在不相容性(inherent incompatibility)。这种内在不相容性以及以适合的顺序进行 适当的转化和合成步骤来规避这些内在不相容性的方式对有机合成领域技术人员而言将是容易理解的。下面给出了转化的实例，并且应当理解的是，所描述的转化不仅仅限于用于示例这些转化作用的一般基团或取代基。关于其它适合的转化的参考和说明，参见“Comprehensive Organic Transformations-Aguide to Functionalgroup Preparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)。其它适合的反应的参考和说明，参见有机化学教材，例如“Advanced Organic Chemistry”，March 4th ed.McGraw Hill(1992)或者“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。中间体和终产物的纯化技术包括例如，在柱或旋转板上进行的正相色谱与反相色谱、重结晶、蒸馏和液-液或固-液萃取，这些对本领域技术人员而言是容易理解的。取代基和基团的定义如式I所示，有不同定义的除外。除非另有指定，术语“室温”和“环境温度”表示16与25℃之间的温度。除非另有规定，当提及所采用的溶剂时，术语“回流”表示使用在所述溶剂的熔点或略高于所述溶剂的熔点的温度进行回流。应当理解的是，可以使用微波对反应混合物进行加热。术语“快速色谱(flash chromatography)”或“快速柱色谱(flash column chromatography)”表示使用有机溶剂或其混合物作为移动相的制备型硅胶色谱。 
缩写
Ac          乙酸盐(酯)； 
atm         大气压； 
aq.         含水的或水溶液 
BINAP       2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘 
dba         二亚苄基丙酮； 
DCM         二氯甲烷； 
DDQ         2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌； 
DMA         N，N-二甲基乙酰胺； 
DME         1，2-二甲氧基乙烷； 
DMF         N，N-二甲基甲酰胺； 
DMSO        二甲基亚砜； 
dppf        1，1’-双(二苯膦基)二茂铁 
EtOAc       乙酸乙酯； 
EtOH           乙醇； 
h              小时； 
hep            庚烷； 
hex            己烷； 
LAH            氢化铝锂； 
MeCN           乙腈； 
MeOH           甲醇； 
NHMDS          双(三甲基甲硅烷基)氨化钠； 
NMP            1-甲基-2-吡咯烷酮； 
o.n.           过夜； 
Pd(dppf)Cl2    (1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)·二氯化钯(II)； 
prep.HPLC      制备性HPLC； 
PTSA           对甲苯磺酸； 
r.t.           室温； 
r.m.           反应混合物； 
sat.           饱和的； 
TFA            三氟乙酸； 
THF            四氢呋喃； 
中间体的制备
式II、III、IV、V和VI化合物是可用于式Ia和Ib化合物制备的中间体。R1-R11、X1至X8如Ia和Ib中所定义。式II-VI化合物是可商购的或者能够从可商购的化合物或文献描述过的化合物制备。例如，通过转化或引入取代基或基团，Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2或R3中的一个或多个不对应于式II-VI的定义的化合物可以用于制备式II-VI化合物。下面给出了这些实例： 
Y1＝H，F，Cl，Br，I，SMe，SCH2(C＝O)NH2，Sn(n-Bu)3，ZnX 
Figure G2007800308078D00272
Y2＝F，Cl，Br，I，OTf，SMe，B(OH)2，B(O烷基)2·Sn(正丁基)3，ZnX CONH2
Figure G2007800308078D00274
Y3＝CHO，COOH，COCl，CN，COO烷基，CONH2        或等同的羧酸衍生物 
Figure G2007800308078D00275
Y4＝Cl，Br，I 
Figure G2007800308078D00276
Y4＝Cl，Br，I 
1)式III化合物的制备，其中Y2为B(O烷基)2、B(OH)2或ZnX： 
a)由相应的氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯(triflate)通过钯催化的硼基化反应进行制备，所述反应采用例如在溶剂(如DMSO、DMF、DMA或二噁烷)中，在钯催化下(利用例如添加了三环己基膦的PdCl2(dppf)或Pd(dba)2作为催化剂)，用双(频那醇基)二硼(bis(pinacolato)diboran)或二烷氧基硼烷作为试剂，使用化学计量的碱(例如KOAc和-NEt3)，温度为室温至80℃，任选随后进行酸水解(Ishiyama等，Tetrahedron 2001，57，9813；Murata等，J.Org.Chem.2000，65，164)。 
b)由相应的氯化物、溴化物或碘化物如下制备：先通过用n-BuLi(正丁基锂)、-N-Bu3MgLi(三(正丁基)镁锂)或Mg处理转化为芳基镁或芳基锂试剂，随后与硼酸三烷基酯(优选硼酸三异丙酯)反应(trap)，或随后进行酸水解，得到相应的硼酸，或用锌粉获得相应的有机锌化合物。 
2)式III化合物的制备，其中Y2为三氟甲磺酸基： 
采用O(SO2CF3)2和碱例如三乙胺或吡啶从相应的醇转化为三氟甲磺酸酯 
3)式II或III化合物的制备，其中Y1和Y2分别为硫醚，例如硫甲基或SCH2(C＝O)NH2： 
由相应的硫醇通过如下方式制备：在溶剂(例如丙酮或THF)中在碱性条件下用碘甲烷或ClCH2(C＝O)NH2处理所述硫醇(Richardsson等J.Org.Chem.2005，70，7436；Liebeskind等Org.Lett.2002.4，979)。 
4)式II或III化合物的制备，其中Y1和Y2分别为Sn(n-Bu)3，Sn(Me)3，Sn(Ph)3或ZnX： 
由相应的未取代苯并噁唑(Y1＝H)或杂芳族卤化物(例如Y2＝Br)通过如下方式制备：用锂试剂(例如MeLi或n-BuLi)金属化，随后用有机锡氯化物(例如Me3SnCl(三甲基氯化锡)或n-Bu3SnCl(三正丁基氯化锡))或锌盐进行金属转移反应(Molloy等J.Organometallic Chem.1989，365，61；Richardsson等.J.Org.Chem.2005，70，7436)。 
5)式II化合物的制备，其中Y1为氯、溴或氢： 
a)由中间体IV(见Lok等，J.Org.Chem.1996，61，3289和Haviv等J.Med.Chem.1988，31，1719)通过如下方式制备：通过在溶剂例如乙醇或吡啶中加热，使中间体IV与O-乙基黄原酸钾缩合产生中间体硫醇(II，Y1＝SH)，随后用PCl5或PBr5处理，分别产生氯代或溴代化合物II(Y1＝Cl或Br)。 
b)由中间体IV通过如下方式制备：在甲醇中用溴化氰处理所述中间体IV，或优选的在回流的THF中用二(咪唑-1-基)甲胺处理(见Wu 等J.Heterocyclic Chem.2003，40，191)，生成胺化合物(II，Y1＝NH2)，随后在乙腈中，用亚硝酸叔丁基酯和CuCl2或CuBr2在80℃处理所述胺化合物(Hodgetts等.Org.Lett.2002，4，2905)，分别生成氯代或溴代化合物II(Y1＝Cl或Br)。 
c)由胺化合物(II，Y1＝NH2)通过如下方式制备：在二噁烷或THF中和高温(50-85℃)用例如亚硝酸异戊酯对胺化合物进行脱氨基(见Nagarajan等. BioOrg.Med.Chem.Lett.2003，4769)，得到氢化合物(II，Y1＝H)。 
制备非标记的式Ia和Ib化合物的方法
应当理解，可在终产物合成路线中的任何阶段通过化学操作将任意终产物上的基团或取代基R1、R2和R3转化成另一种基团或取代基，其中可能的转化类型仅受到在该阶段所述分子上的其它功能团与该转化采用的条件或所用试剂的内在不相容性的限制。所述内在的不相容性以及如何通过合适的顺序进行适当的转化和合成步骤以防止该不相容性对于有机合成领域的技术人员来说是显而易见的。 
制备式Ia和Ib化合物方法的非限制性实施例如下所示： 
1)通过钯或铑催化的中间体II和III的交叉偶联反应制备： 
a)钯催化的和铜(I)介导的的交叉偶联，其中将式中间体II所示的硫醚(如Y1＝SMe、SCH2(C＝O)NH2)与式III所示的硼酸或硼酸酯或锡烷(如Y2＝B(OH)2、B(O烷基)2、Sn(n-Bu)3)交叉偶联。可使用钯催化剂例如Pd(PPh3)4或Pd2dba3的溶液(例如THF溶液)(Richardsson等.J.Org.Chem.2005，70，7436；Liebeskind等，Org.Lett.2002，4，979)。 
b)钯催化的Stille偶联反应：中间体式III所示的芳基卤化物或假卤化物(例如Y2＝氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)与式II所示的苯并噁唑锡烷(例如Y1＝Sn(n-Bu)3)偶联。可采用钯催化剂例如PdCl2(PPh3)2，在室温至120℃在溶剂(例如二甲苯)中反应(Kosugi等.Bull.Chem.Soc.Jpn.1986，59，677)。 
c)钯催化的中间体式III所示的芳基卤化物或假卤化物(例如Y2＝氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)与式II所示的锌酸盐(例如Y1＝ZnX)的偶联(Anderson等.Synthesis 1996，583)。 
d)在钯催化下，中间体式II(Y1＝H)用中间体式III所示的芳基卤化物或假卤化物(例如Y2＝氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)直接芳基化作用。可使用钯催化剂例如Pd(OAc)2-P(t-Bu)3，在溶剂(例如DMF)中反应(Alagille等，Tetrahedron Lett.2005，46，1349)。 
e)铑催化下，中间体式II(Y1＝H)用中间体式III所示的芳基卤化物(例如Y2＝溴化物或碘化物)直接芳基化作用。可在高温和碱性条件下在溶剂(例如THF)中使用铑催化剂例如[RhCl(coe)2]2/PCy3(Lewis等。Org.Lett.2004，6， 35)。 
2)采用式IV和V的化合物作为原料进行的制备： 
a)在催化剂(例如磷酸或其酯、硼酸、多磷酸(三甲基甲硅烷基)酯和SnCl2)帮助下使2-氨基苯酚IV与中间体V(其中Y3为羧酸、酰氯、酯、酰胺、腈或其合成等同物)净缩合或在溶剂(例如NMP、二甲苯和二噁烷)中缩合，反应温度为室温至220℃(通过常规加热或微波辐射)(Gong等.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，1455；Hein等.J.Am.Chem.Soc.1957，79，427；Terashima等.Synthesis 1982，484；Haugwitz等.J.Med.Chem.1982，25，969；Karlsson等.Bioorg.&Med.Chem.2004，12，2369；Cho等J.HeterocyclicChem.2002，39，421)。 
b)用中间体V(其中Y3为酰氯)对2-氨基苯酚IV进行N-酰化以形成酰胺键，随后通过热和/或酸催化的环缩合形成苯并噁唑环。可采用酸如对甲苯磺酸吡啶鎓、PTSA或HOAc(Wang等.Bioorg.&Med.Chem.2004，12，17；Haugwitz等.J.Med.Chem.1982，25，969；DeLuca等.Tetrahedron Lett 1997，38，199)。 
c)苯酚席夫碱的氧化性环化，来自2-氨基苯酚IV与中间体V(其中Y3为CHO)的缩合，其采用多种氧化剂例如DDQ、Pb(OAc)4、ThClO4或Mn(OAc)3(Chang等.Tetrahedron Lett.2002，43，951；Park等.J.HeterocyclicChem.2002，39，1279；Haugwitz等.J.Med.Chem.1982，25，969)。 
3.以下的路线可用于从中间体式VI和III合成式I的化合物： 
通过铜催化的邻二卤代中间体VI和伯酰胺(III，Y2＝CONH2)的偶联。可在高温和碱存在下采用于溶剂(例如甲苯)中的铜催化剂(例如CuI)(Altenhoff等.Adv.Synth.Catal.2004，346，1661)。 
制备标记的式Ia化合物的方法
通常，可采用与制备非标记的式Ia化合物同样的合成反应，通过使用相应的标记的试剂或中间体由非标记的试剂或中间体类似地引入可检测的同位素。 
优选在合成式Ia化合物的后期引入所述标记，尤其当该标记为半衰期相对较短的同位素例如11C时。最优选的是在合成的最后一步引入。 
某些用长寿或非放射性同位素例如[2/3H]H2、[2/3H]CH3I、[13/14C]CH3I、 [13/14C]CN-和[13/14C]CO2标记的有用试剂、合成子或中间体可从商业上获得，并且如果需要，可通过常规的合成方法合成。用相对短寿的同位素例如11C和18F标记的试剂由回旋加速器产生，随后通过适当的捕获和任选地合成性处理获得所需的试剂。标记的试剂和中间体的产生及合成性处理，以及这些前体在合成更复杂的标记分子中的应用和化学性质对于放射合成和标记领域的技术人员是显而易见的，并于文献( 
Figure G2007800308078D00311
等.Acta Chem.Scand.1999，53，651)中所综述。其它参考见例如：用卤素标记：Ali等.Synthesis 1996，423；用于PET用途的标记：Antonig.，Kihlberg T.，and 
Figure G2007800308078D00312
B.(2003)Handbook of nuclear chemistry，edited by Vertes A.，Nagy S.，和KlenscarZ.，Vol.4，119-165；用3H标记：Saljoughian等.Synthesis 2002，1781；用14C标记：McCarthy等.Curr.Pharm.Des.2000，6，1057。 
本文中用于标记式Ia化合物的可检测同位素包括如下：其中用于PET的是：11C、18F、75Br、76Br和120I，用于SPECT的是：123I和131I，用于MRI的是： 19F和13C，用于体外和死后样品检测的是：3H、14C和125I。用于标记的最有效同位素是：11C、18F、123I、19F、3H和14C。 
以下是制备标记的式Ia化合物方法的非限制性说明： 
含羟基、氨基或氨基烷基的式Ia和Ib的化合物是O-和-N-烷基化的有用前体，其分别与标记的烷基化试剂例如[11C]碘甲烷或三氟甲磺酸酯作用(如见Solbach等Applied Radiation and Isotopes 2005，62，591和Mathis等J.Med.Chem.2003，46，2740)，或与[3H]-碘甲烷或[14C]-碘甲烷作用。 
例如，式Ia的化合物(其中R1和R2之一为羟基(另一个为氢))或式Ib的化合物(其中R8和R11之一为羟基(另一个为氢))，为用于标记的组成前体。当所述前体在碱性条件下(例如在碳酸钾存在下)，在溶剂例如DMSO中用[11C]碘甲烷处理后，在N-亲核基团(例如氨基或氨基甲基)的存在下发生选择性O-烷基化，这是由于氧原子在去质子化后具有相对更高的活性，从而形成式Ia和Ib化合物，其中OH基团被转化为O[11C]CH3基团。式Ib的化合物(其中R8或R11为被保护(例如用TBDMS保护)的羟基，X8为N、R10为羟基)是用于标记的有用前体，所述标记是在Ag2CO3作为碱存在下使用11C-碘甲烷通过O-烷基化标记进行的(Shinzo K.Synth Comm 2006，36，1235)。 
用于通过N烷基化选择性引入11C-甲基进行标记的最优选的前体是这样的基团：其现有的对烷基化的竞争性亲核官能团(例如羟基或芳香性N-H官 能团)的活性被适当保护基团降低或阻断。在本文中，所述保护基团的功能是保护亲核官能团不受烷基化作用，并且优选的在非水性碱性条件下(利于所述的N烷基化)稳定，但在履行其功能后易于被去除。这类保护基团和其引入方法是本领域技术人员熟知的。可用于保护芳香性羟基不受竞争性烷基化作用的保护基团包括但不限于：甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、烷氧基甲基和叔丁基二甲基硅烷基。烷基化作用后所述保护基团的去除是本领域技术人员熟知的，包括如下：当保护基是基于甲硅烷基的保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基时，用氟离子源(例如TBAF)处理，或在室温用水在碱性条件和在适当的溶剂中(例如DMSO在KOH存在下)处理。可用于保护芳香性N-H官能团不受竞争性烷基化作用的保护基团的例子包括但不限于SO2N(CH3)2、SO2(对-甲基)苯基、CO2CH2CCl3、CO2(CH2)2Si(CH3)2、叔丁基二甲基硅烷基和P(＝S)(苯基)2。在对芳香性羟基官能团和芳香性N-H官能团同时保护免受烷基化作用时，优选采用一种保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，或两种不同的保护基团，条件是可用一种脱保护剂经一个实验步骤将两个保护基同时脱保护。 
含有芳香性氨基的式Ia或Ib化合物是初始重氮化标记(即将氨基转化成N2 +部分)的有用前体，适当的时候，随后在根据标准反应用标记的亲核试剂处理之前转化成相应的三嗪衍生物。可通过该方法引入的可检测同位素包括但不限于18F、75Br、123I、125I和131I，例如见Zhu等.J.Org.Chem.2002，67，943；Maeda等J.Label Compd Radiopharm 1985，22，487；Berridge等.J.LabelCompd Radiopharm 1985，22，687；Suehiro等.J.Label Compd Radiopharm1987，24，1143；Strouphauer等.Int.J.Appl.Radiat.Isot.1984，35，787；Kortylevicz等.J.Label Compd Radiopharm 1994，34，1129；Khalaj等.J.Label Compd Radiopharm 2001，44，235和Rzeczotarski等.J.Med.Chem.1984，27，156。 
在含有芳香性三烷基锡基团的Ib化合物中，用标记的试剂卤化导致所述三烷基锡基团被置换，例如见Staelens等.J.Label Compd Radiopharm 2005，48，101；Hocke等.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3963；Zhuang等.J.Med.Chem.2003，46，237；Füchtner等.Appl.Rad.Isot.2003，58，575和Kao等.J.Label Compd Radiopharm 2001，44，889。在钯催化下，同样的前体也可转化为相应的11C-标记的酮类和甲基衍生物，例如见 
Figure G2007800308078D00321
等.J.Chem. Soc.Perkin Trans.11997，2701和Tarkiainen等.J.Label Compd Radiopharm2001，44，1013中所公开的那样。反之，所述三烷基锡取代的化合物可优选地通过公知的方法进行制备：采用钯作为催化剂从相应的卤化物或假卤化物(例如三氟甲磺酸酯)与相应的二锡烷反应制备。当采用该方法时，所述三烷基锡基团优选为三甲基锡或三丁基锡。 
含有芳香性三烷基锡基团(优选n-Bu3Sn)的式Ib的化合物(其中，X6为碳，X7或X8为氮(另一个为碳)，R10为甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基)是适于通过碘脱锡烷化(iododestannylation)用123I或125I标记的合适前体，所述碘脱锡烷化是在氧化条件下和在标记的碘化物存在下根据例如Zhuang等.Nucl.Med.Biol.2001，28，887中描述的方法进行的。 
当前体中的任何杂环取代基为适于亲核芳香性取代的离去基团时，标记的亲核试剂例如卤化物或氰化物可通过这种置换引入，从而获得标记的式Ia化合物，例如参见Zhang等.Appl.Rad.Isot.2002，57，145。发生置换的芳环优选为相对缺电子的，以利于反应进行，因此需要被吸电子活化基团例如氰基、醛基(carbaldehyde)或硝基取代。与亲核芳香性取代密切相关的本领域公知的有用反应包括采用反应量的铜盐以用于引入标记的碘原子，使用钯催化以引入11C-标记的氰基，例如分别参见Musacio等.J.Label CompdRadiopharm 1997，34，39和Andersson等.J.Label Compd Radiopharm 1998，41，567。同样可引入18F-原子，例如通过在微波辐射下使用于DMSO中的K[18F]-K222，见Karramkam，M.等.J.Labelled Compd.Rad.2003，46，979。如果离去基团所在的芳环比苯环更缺电子，例如2-卤代吡啶和嘧啶，通常不需要采用活化基团进行亲电芳香取代。 
式Ia化合物(其中Q为Q1)和式Ib化合物(其中R3和R10分别为离去基团：氟、氯、溴、碘或磺酸基，X2、X4之一为氮或两个都为氮，以及X6、X8之一为氮或两个都为氮)是适于通过亲核芳香取代进行标记的前体。更优选的是采用化学上与引入的基团(通过与标记的亲核试剂反应引入的)不同的离去基团，以利于所标记反应产物与未反应前体的色谱分离。 
式Ib的化合物(其中R8或R11为保护的(例如TBDMS)羟基，另一个为氢)，R10为O(CH2)2OTos或NH(CH2)2Otos是适于用氟标记的有用前体，所述标记是在CH3CN中和加热条件下，使用kryptofix 2.2.2-[18F]氟化物复合物(Schirrmacher等.J.Labelled Compd.Rad.2001，44，627)或在使用四丁基氟 [18F]化铵(Hamacher等.Appl.Radiat.Isotopes 2002，57，853)作为亲核18F的来源，以亲核置换正式的离去基团OTos-。其它可采用的合适的离去基团是本领域技术人员熟知的，包括但不限于溴、碘、OSO2CF3、OSO2CH3和OSO2苯基。 
本领域技术人员熟知的其它通过适当前体的官能团转化制备标记的式Ia化合物的方法包括：用[11C]、[14C]或[3H]酰氯对胺进行N-酰化、钯催化的[11C]或[14C]芳香性氯化物、溴化物或碘化物的氰化、[3H]H2存在下用过渡金属催化的适当卤化物的3H取代以及钯催化的[11/14C]CO羰基化作用(Perry等.Organometallics 1994，13，3346)。 
化合物实施例 
以下是许多非限制性的本发明化合物的例子。 
一般方法 
所有使用的溶剂为商用的分析级的无水溶剂。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛中进行。 
1H谱用Bruker av400NMR谱仪记录，该仪器在质子400MHz下操作，装有3mm的流动注射器SEI 1H/D-13C的探头(z方向梯度)，采用BEST 215液体进样器进样；或在Bruker DPX400NMR谱仪上记录，该仪器在质子400MHz下操作，装有5mm4核探头(z方向梯度)。 
在实施例中，除非特别说明，1H谱在400MHz下记录，溶剂为DMSO-d6。残留溶剂信号作为参考。采用以下参比信号：DMSO-d62.50的中线；CD3OD3.31的中线；CDCl37.26。在用CDCl3和CD3OD混合溶剂测定波谱的情况中，参比设定为3.31ppm。所有化学位移均以ppm为单位采用δ刻度，信号的细裂分如记录中所示(s：单峰，d：二重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰，br：宽峰)。 
3H谱用Bruker DRX600NMR谱仪记录，该仪器针对氚和质子分别在640MHz和600MHz下操作，其装有5mm 3H/1H SEX探头(z方向梯度)。对溶于CD3OD中的样品的1H去耦联3H谱进行记录。对于3H NMR谱参比，采用ghost参考频率，其计算如下：1H谱中内部TMS的频率乘以3H和1H之间的拉莫尔频比(1.06663975)，见Al-Rawi等.J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1974，1635。 
质谱用Waters LCMS记录，其由Alliance 2795或Acquity系统(LC)、Waters PDA 2996、ELS检测器(Sedex 75)和ZMD单四极杆或ZQ质谱仪组成。所述质谱装有阳离子或阴离子模式的电喷雾离子源(ES)。毛细管电压为3kV，锥孔电压为30V(cone voltage)。质谱仪扫描范围为m/z 100-600，扫描时间为0.7s。柱温设定为40℃(Alliance)或65℃(Acquity)。采用线性梯度，以100％A(A：10mM NH4OAc/5％MeCN)开始，100％B(B：MeCN)结束。所用的柱为X-Terra MS C8，3.0×50；3.5μm(Waters)，流速1.0mL/min(Alliance)或AcquityUPLCTM BEH C8，1.7μM，2.1×50mm，流速1.2mL/min。 
制备性色谱(prep.HPLC)在两种Waters自动纯化HPLC之一上进行：(1)装有二极管阵列检测器和XTerra MS C8柱，19×300mm，10μm.(2)包含装有阳离子模式ESI的ZQ质谱检测器，毛细管电压为3kV，锥电压为30V，使用混合引发器(UV和MS信号)确定馏分的收集。柱：XBridgeTM制备性C85μM OBDTM 19×100mm。MeCN梯度/(95∶5＝0.1M NH4OAc:MeCN)，流速为20或25mL/min。 
在Creator，Initiator或Smith合成器单模式微波室中进行微波加热，在2450MHz产生连续辐射。 
以下是本发明化合物的许多非限制性的实施例。所有下述的化合物或其相应的非标记类似物(并非仅是前体，因此如所示那样进行说明)在本发明所述的竞争性结合测定中IC50小于20μM。 
实施例1
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺 
(a)6-氯-N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)烟酰胺 
Figure G2007800308078D00352
室温，向2-羟基-4-甲氧基苯胺(1.58g)和三乙胺(1.8mL)于THF(20mL)的混合物中滴加入6-氯烟酰氯(2.0g，11.4mmol)的THF(四氢呋喃，10mL)溶液。室温下搅拌反应混合物30分钟，随后加热回流5分钟。冷却至室温后，收集固体，用水冲洗、干燥(真空下通过P2O5)得到标题化合物(1.77g)，其为橙色固体。1H NMR δppm 9.78(br.s.，1H)9.63(br.s.，1H)8.94(d，1H)8.34(dd，1H)7.68(d，1H)7.34(d，1H)6.49(d，1H)6.42(dd，1H)3.71(s，3H)；MSm/z(M+H)279，281；(M-H)277，279。 
(b)5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺(最终化合物) 
将6-氯-N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)烟酰胺(40mg，0.14mmol)溶于DMF(二甲基甲酰胺，1.5mL)中，然后加入一滴硫酸。反应在微波反应器中于230℃进行20分钟。将混合物加入水中，收集固体，用水冲洗并干燥。粗产物通过快速柱色谱纯化(采用40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(14mg)，其为橙色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.96(d，1H)8.19(dd，1H)7.57(d，1H)7.10(d，1H)6.92(dd，1H)6.60(d，1H)3.88(s，3H)3.20(s，6H)；MSm/z(M+H)270。 
实施例2
2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇 
Figure G2007800308078D00361
将5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺(31mg，0.12mmol)与溴化氢(48％水溶液，2mL)混合，加入四丁基溴化铵晶体。反应在微波反应器中于120℃进行5分钟。将反应混合物加至碳酸氢钠(饱和水溶液)中，收集固体。所述固体随后溶解于CH2Cl2/乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，得到标题化合物(6mg)，其为紫色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.83(d，1H)8.17(dd，1H)7.44(d，1H)7.02(d，1H)6.75-6.88(m，2H)3.19(s，6H)；MS m/z(M+H)256；(M-H)254。 
实施例3
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺 
(a)N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(甲基氨基)烟酰胺 
Figure G2007800308078D00372
将6-氯-N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)烟酰胺(0.40g，1.44mol)与8M甲胺的甲醇(4mL)溶液混合，在微波反应器中于250℃加热10分钟。真空蒸发溶剂，残余物在水和乙酸乙酯之间分配，水层用乙酸乙酯萃取5次，干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤并蒸发。固体用CH2Cl2研磨，过滤并干燥，得到固体状的标题化合物(0.25g)。1H NMR δppm 9.73(s，1H)9.38(s，1H)8.65(d，1H)7.92(dd，1H)7.33(d，1H)7.16(d，1H)6.24-6.58(m，3H)3.70(s，3H)2.83(d，3H)；MSm/z(M+H)274；(M-H)272。 
(b)5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(最终化合物) 
将N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(甲基氨基)烟酰胺(0.23g，0.84mmol)与乙酸(4mL)混合，反应在微波反应器中于200℃进行25分钟。将反应混合物加入水中，用碳酸氢钠(饱和水溶液)调成碱性。将水溶液用乙醚萃取3次，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产品首先通过快速柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯-梯度；30-50％乙酸乙酯)，随后通过制备性HPLC纯化，结果分离得到作为主要产物的固体状标题化合物(0.13g)以及次要产物N-[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-甲基乙酰胺(6mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.90(d，1H)8.23(dd，1H)7.59(d，1H)7.10(d，1H)6.94(dd，1H)6.52(d，1H)5.26(br.s.，1H)3.89(s，3H)2.82-3.16(m，3H)；MSm/z(M+H)256。 
实施例4
N-[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-甲基乙酰胺 
标题化合物(6mg)从制备5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺的粗制混合物中分离得到。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.24(d，1H)8.47(dd，1H)7.66(d，1H)7.62(d，1H)7.14(d，1H)7.00(dd，1H)3.91(s，3H)3.50(s，3H)2.27(s，3H)；MS m/z(M+H)298。 
实施例5
2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇 
Figure G2007800308078D00382
将5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(50mg，0.20mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，用2M HCl/乙醚调成酸性。真空除去溶剂，加入溴化氢(48％水溶液，2mL)。反应在微波反应器中于120℃进行15分钟。随后混合物用碳酸氢钠调成碱性，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(11mg)，其为白色固体。1H NMR δppm 9.95(br.s.，1H)8.72(d，1H)7.99(dd，1H)7.46(d，1H)7.28(d，1H)7.03(d，1H)6.79(dd，1H)6.58(d，1H)2.85(d，3H)；MS m/z(M+H)242，(M-H)240。 
实施例6
Figure G2007800308078D00383
[N-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺 
将5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(1.5mg，6μmol)与[3H]碘甲烷(75mCi，0.6μmol)的DMF(0.5mL)溶液混合，氢化钠(2mg，80μmol)作为碱，加热至60℃，持续1.5h。反应混合物通过反相HPLC纯化，得到 标题化合物(70mCi，93％)。MS m/z(M+H)276；3H NMR(CD3OD)3.13(s，CT3)。 
实施例7
[N-甲基-3H3]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-醇 
将[N-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺(50mCi)与苯硫酚钠(17mg，130μmol)的NMP(0.4mL)溶液混合，用微波反应器加热至250℃，持续60分钟。反应混合物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(35mCi，76％)。MS m/z(M+H)262；3H NMR 3H NMR(CD3OD)3.12(s，CT3)。 
实施例8
[O-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺 
Figure G2007800308078D00392
将2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇(1mg，6μmol)与[3H]碘甲烷(75mCi，0.9μmol)的DMF(0.5mL)溶液混合，氢化钠(1.6mg，80μmol)作为碱，加热至70℃，持续40分钟。反应混合物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(6mCi，12％)。MS m/z(M+H)262。 
实施例9
[N-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺 
将5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-胺(4.2mg，17μmol)与[3H]碘甲烷(50mCi，0.6μmol)的DMF(0.5mL)溶液混合，氢化钠(3mg)作为碱，加热至60℃，持续1小时。反应混合物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(22mCi，44％)。 
实施例10
[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-醇 
Figure G2007800308078D00402
将前一步中获得的产品([N-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺)与苯硫酚钠(13mg，100μmol)的NMP(0.4mL)溶液混合，用微波反应器加热至250℃，持续30分钟。反应混合物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(18mCi，82％).MS m/z(M+H)248。 
实施例11
5-(5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺 
Figure G2007800308078D00403
a)6-(二甲基氨基)-N-(2-羟基-5-甲氧基苯基)烟酰胺 
在三个单独的微波反应管中加入6-氟烟酸(2-{[(6-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}-4-甲氧基苯基)酯(60.0mg，90.7mg，89.6mg)和二甲胺的水溶液(40％，2.5-3.0mL)。反应管在微波炉中在100℃加热5分钟。合并三个批次，真空除去二甲胺水溶液。粗产品不经进一步纯化即用于下一步骤。MSm/z(M+H)288。 
b)5-(5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺 
在两个单独的微波反应管中将6-(二甲基氨基)-N-(2-羟基-5-甲氧基苯基)烟酰胺粗品(3.0mL)和乙酸(6.0mL)混合，在微波反应器中于190℃加热10分钟。合并两个批次，真空除去乙酸。加入二氯甲烷和-NaHCO3(饱和水溶液)，分层。水相用二氯甲烷萃取(3x)。干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶；庚烷/EtOAc 60/40)获得104.4mg(62％，2步)白色固体状的产物。1H NMR δppm 8.85(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.27(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.81(d，1H)，3.81(s，3H)，3.14(s，6H).MS m/z(M+H)270。 
实施例12
2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-5-醇 
Figure G2007800308078D00412
0℃和氩气氛中，向5-(5-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺(0.368mmol)的二氯甲烷溶液(2.0mL)中加入BBr3的二氯甲烷溶液(1.84mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1h。反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液)中和，加入二氯甲烷。分层后水相用二氯甲烷(4x)萃取。粗产物用制备性HPLC纯化，得到22.3mg标题化合物，其为白色固体。1H NMR δppm 9.44(s， 1H)，8.83(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.01(d，1H)，6.80(d，1H)，6.76(dd，1H)，3.14(s，6H).MS m/z(M+H)256。 
实施例13
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺 
Figure G2007800308078D00421
将6-甲氧基-1，3-苯并噁唑(0.67mmol)、5-溴-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(0.80mmol)、CuBr(0.13mmol)、Cs2CO3(0.67mmol)和Pd(t-Bu3P)2(二(三叔丁基膦)钯，0.067mmol)的无水DMF(3mL)溶液在微波反应器中在160℃搅拌30分钟。反应混合物用硅藻土过滤，CH2Cl2洗涤，减压除去溶剂。粗产品用快速色谱纯化(CH2Cl2/CH2Cl2/MeOH(9∶1)梯度)，得到标题化合物(108.2mg)，其为灰白色固体。1H NMR δppm 8.99(s，2H)7.62(d，1H)7.38(d，1H)6.98(dd，1H)3.83(s，3H)3.23(s，6H)；MS m/z 271(M+H)。 
实施例14
2-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇 
Figure G2007800308078D00422
标题化合物根据针对2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-5-醇的一般方法由5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺合成，获得30.3mg。1H NMR δppm 9.85(br.s.，1H)8.97(s，2H)7.51(d，1H)7.05(d，1H)6.82(dd，1H)3.22(s，6H)；MS m/z 257(M+H)。 
实施例15
2-(6-溴吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噁唑 
Figure G2007800308078D00423
用2-溴-5-甲酰基吡啶(1.13mmol)处理2-羟基-4-甲氧基-苯胺·盐酸盐(1.13mmol)和三乙胺(167μL)的无水甲醇溶液，将所得混合物在室温下搅拌过夜，浓缩至干燥。残余物在CH2Cl2和盐水之间分配，水层用CH2Cl2萃取(2x)，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到314.9mg相应的暗红色固体状的粗品亚胺。MS m/z 307，309(M+H，溴同位素)。残余物吸收在CH2Cl2(10mL)中，加入DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌，255mg，1.1当量)。室温搅拌45分钟后，所得混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，用饱和的Na2CO3(2×10mL)和盐水(10mL)连续洗涤。有机层用Na2SO4干燥，蒸发得到620mg棕色固体。粗产物用快速柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯，0-100％)，得到标题化合物(159.6mg)，其为白色固体。1H NMR δppm 9.05-9.11(m，1H)8.38(dd，1H)7.90(dd，1H)7.74(d，1H)7.46(d，1H)7.05(dd，1H)3.86(s，3H)；MS m/z 305，307(M+H，溴同位素)。 
实施例16
2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-6-甲氧基-1，3-苯并噁唑 
在氩气中，向甲苯(1mL)中加入Pd(OAc)2(6.4μMol)、2-(二-叔丁基膦基)-1，1′-联萘(消旋的，8.0μMol)、Cs2CO3(0.24mmol)和2-(6-溴吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噁唑，加入2-氟乙醇(0.16mmol)，反应混合物在120℃搅拌1h。再加入更多的Pd(OAc)2(乙酸钯，8.0μMol)、2-(二-叔丁基膦基)-1，1′-联萘(消旋的，8.0μMol)和2-氟乙醇(0.16mmol)，将所得混合物在120℃在搅拌1h。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤并浓缩。粗产品用反相HPLC纯化得到标题化合物(10.1mg)，其为米黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.95(d，1H)8.36(dd，1H)7.62(d，1H)7.12(d，1H)6.91-6.99(m，2H)4.82-4.88(m，1H)4.69-4.76(m，2H)4.61-4.66(m，1H)3.89(s，3H)；MSm/z(M+H)289。 
实施例17
2-(5-溴吡啶-2-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噁唑 
Figure G2007800308078D00441
标题化合物按照与制备2-(6-溴吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噁唑类似的方法从3-溴-6-甲酰基吡啶合成，获得578.1mg固体，其为灰白色：1H NMRδppm 8.91(dd，1H)8.26-8.32(m，1H)8.20(dd，1H)7.75(d，1H)7.46(d，1H)7.06(dd，1H)3.86(s，3H)；MS m/z 305，307(M+H，溴同位素)。 
实施例18
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺 
Figure G2007800308078D00442
将2-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噁唑(0.877mmol)、2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-吡啶(1.3mmol)、K2CO3(2M水溶液，3.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.022mmol)在DMF(5mL)中混合，在80℃搅拌2h。减压蒸发溶剂，将粗产物加至快速柱色谱上，随后用反相HPLC纯化，得到标题化合物(68mg)，其为白色固体。1H NMR δppm 8.67(br.s，1H)8.12-7.91(m，1H)7.69-7.51(m，1H)7.34(br.s，1H)6.89-7.00(m，1H)6.75(br.s，2H)6.43-6.65(m，1H)3.84(s，3H)；MS m/z 242(M+H)。 
实施例19
N-(2-氟乙基)-5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺 
Figure G2007800308078D00443
a)[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯 
Figure G2007800308078D00451
将5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺(1.95mmol)和二(碳酸叔丁酯)(2.33mmol)溶于THF(30mL)中，冰浴冷却。缓慢加入NHMDS(1M的THF溶液，2.33mmol)，将反应物温热至室温。将所述反应混合物在室温下搅拌2小时，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯和-NaHCO3(饱和水溶液)，分层，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产品用快速色谱纯化(庚烷/EtOH，梯度0∶100)获得225mg。MS m/z 342(M+H)。 
b)(2-氟乙基)[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯 
Figure G2007800308078D00452
0℃，将[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(0.65mmol)和氢化钠(0.78mmol)溶于无水DMF(20mL)中。5分钟后加入1-溴-2-氟乙烷(0.72mmol)，将反应混合物温热至室温。2h后再次加入氢化钠和1-溴-2-氟乙烷，反应混合物搅拌过夜。减压去除溶剂，并重新溶解在乙酸乙酯中。加入水，分层。水层用乙酸乙酯(2x)萃取，干燥(Na2SO4)蒸发得到253mg棕色油状物。粗产品不需进一步纯化即用于下一步骤。MS m/z 388(M+H)。 
c)N-(2-氟乙基)-5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺 
将(2-氟乙基)[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(0.65mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中，加入三氟醋酸(0.5mL)，反应混合物在室温搅拌4小时，加入水(20mL)、-NaOH(1.5mL，5M水溶液，pH调节至12)和CH2Cl2(20mL)，分层。水层用CH2Cl2萃取(3x)。干燥合并的有机相(Na2SO4)， 过滤浓缩。反相HPLC纯化，得到标题化合物(78.0mg)。1H NMR δppm 8.74(d，1H)8.03(dd，1H)7.60-7.64(m，1H)7.58(d，1H)7.35(d，1H)6.95(dd，1H)6.70(d，1H)4.60-4.66(m，1H)4.47-4.54(m，1H)3.82(s，3H)3.67-3.74(m，1H)3.60-3.67(m，1H)；ESI-MS m/z 288(M+H)。 
实施例20
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-胺 
Figure G2007800308078D00461
标题化合物按照针对5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺所述的方法从2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯合成。1H NMR δppm 8.89(s，2H)7.61(d，1H)7.48(s，2H)7.37(d，1H)6.97(dd，1H)3.83(s，3H)；MS m/z 243(M+H)。 
实施例21
N-(2-氟乙基)-5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-胺 
Figure G2007800308078D00462
a)[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯 
Figure G2007800308078D00463
标题中间体按照合成[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯的方法从5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-胺合成，获得115mg。1H NMR 400MHz，氯仿-d)δppm 9.33(s，2H)8.17(s，1H)7.65(d，1H)7.14(d，1H)7.00(dd，1H)3.90(s，3H)1.60(s，9H).MS m/z 343(M+H)。 
b)N-(2-氧乙基)[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯 
Figure G2007800308078D00471
标题中间体按照合成(2-氟乙基)[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯的方法从[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯合成，得到128mg。1H NMR 400MHz，氯仿-d)δppm 9.33(s，2H)7.66(d，1H)7.14(d，1H)7.00(dd，1H)4.79(t，1H)4.67(t，1H)4.42(t，1H)4.37(t，1H)3.90(s，3H)1.57(s，9H) 
MS m/z 389(M+H)。 
c)N-(2-氟乙基)-5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-胺 
标题化合物按照合成N-(2-氟乙基)-5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺的方法从N-(2-氟乙基)[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯合成，获得29.8mg。MS m/z 289(M+H)。 
实施例22
[N-甲基-3H3]-2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-苯并噁唑-6-醇 
Figure G2007800308078D00472
将[5-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(2.2mg，8.6μmol)与[3H]碘甲烷(50mCi，0.6μmol)在二甲基甲酰胺(0.4mL)中混合，氢化钠作为碱，加热至60℃，持续30分钟。反应混合物通过反相HPLC纯化获得[N-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-嘧啶-2-基]-二甲胺。蒸发后残余物与苯硫酚钠(18mg，136μmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.4mL)中混合，用微波反应器加热至250℃，持续30分钟。反应混合物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(44mCi，88％)。MS m/z M+H 263；3H NMR(在CD3OD中质子去偶合)3.22(s，CT3)。 
实施例23
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺 
Figure G2007800308078D00481
标题化合物按照合成4-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基苯胺的方法从5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺合成。1H NMR δppm 8.84-9.02(m，2H)7.95(d，1H)7.61(d，1H)7.37(d，1H)6.97(dd，1H)3.83(s，3H)2.89(d，3H)；ES-MS m/z257(M+H)。 
实施例24
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑-6-醇 
Figure G2007800308078D00482
a)4-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基]氨基}苯-1，3-二醇 
Figure G2007800308078D00483
将4-氨基间苯二酚盐酸盐(3.09mmol)和三乙胺(3.25mmol)溶于无水甲醇(20mL)中。加入6-甲氧基烟碱醛(3.09)，混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，混合物用乙酸乙酯稀释，盐水(2x)洗涤、干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到1.31g黑色固体。粗产品不需进一步纯化即用于下一步骤。MS m/z(M+H)245。 
b)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑-6-醇 
将4-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基]氨基}苯-1，3-二醇溶于CH2Cl2(30mL)，加入DDQ。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入硅胶，减 压除去溶剂。粗产品通过快速柱色谱纯化获得标题化合物(189.1mg)。1H NMRδppm 9.88(s，1H)8.90(dd，1H)8.35(dd，1H)7.56(d，1H)7.09(d，1H)7.03(dd，1H)6.85(dd，1H)3.95(s，3H)；MS m/z 243(M+H)。 
实施例25
2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑 
Figure G2007800308078D00491
标题化合物按照所述用于5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺的方法从硼酸酯即4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-吗啉硼酸酯和2-溴-1，3-苯并噁唑合成。1H NMR δppm 8.91(d，1H)8.23(dd，1H)7.71-7.76(m，2H)7.37(dd，2H)7.03(d，1H)3.69-3.73(m，4H)3.62-3.66(m，4H)；MS m/z 282(M+H)。 
实施例26
6-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并噁唑，26-001 
2-(苯并呋喃-2-基)-6-甲氧基-苯并噁唑，26-002 
5-甲氧基-2-(6-甲氧基苯并噁唑-2-基)吲哚-1-羧酸叔丁基酯，26-003 
2-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯并噁唑，26-004 
2-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯并噁唑，26-005 
2-(1H-吲哚-5-基)-6-甲氧基-苯并噁唑，26-006 
Figure G2007800308078D00492
Figure G2007800308078D00501
一般方法：80℃，将2-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噁唑(0.263mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.013mmol)、K2CO3(水溶液)和相应的芳基硼酸或芳基硼酸酯(0.289mmol)在氩气中在DMF中搅拌1h。反应混合物冷却至室温，加入盐水。反应混合物用CH2Cl2萃取，过滤有机相。减压除去溶剂，残余物通过反相HPLC纯化获得标题化合物。1H NMR(26-001，400MHz，氯仿-d)δppm 8.99(d，1H)8.34(dd，1H)7.63(d，1H)7.13(d，1H)6.97(dd，1H)6.88(d，1H)4.04(s，3H)3.90(s，3H)；MS m/z 257(M+H)；1H NMR(26-002，400MHz，氯仿-d)δppm7.65(d，1H)7.60(d，1H)7.57(dd，1H)7.53-7.48(m，1H)7.37-7.42(m，2H)7.09(d，1H)6.95(dd，1H)3.61(s，3H)；MS m/z 266(M+H)；1H NMR(26-003，400MHz，氯仿-d)δppm 8.14(d，1H)7.68(d，1H)7.15-7.05(m，4H)7.03-6.97(m，1H)3.90(s，3H)3.88(s，3H)1.37(s，9H)；MS m/z 395(M+H)；1HNMR(26-004，400MHz，氯仿-d)δppm 8.85(s，1H)8.41(d，1H)7.65(d，1H)7.13(d，1H)7.00(dd，1H)3.90(s，3H)2.40(s，3H)；MS m/z 259(M+H)；1HNMR(26-005，400MHz，氯仿-d)δppm 8.85(s，1H)8.09(dd，1H)7.63(d，1H)7.12(d，1H)6.98(dd，1H)4.13(s，3H)3.90(s，3H)；MS m/z 275(M+H)；1H NMR(26-006，400MHz，氯仿-d)δppm 8.55(s，1H)8.36(s br，1H)8.10(dd，1H)7.64(d，1H)7.52(dd，1H)7.31(t，1H)7.14(d，1H)6.96(dd，1H)6.72-6.67(m，1H)3.91(s，3H)；MS m/z 265(M+H)。 
实施例27
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-2-氟吡啶 
Figure G2007800308078D00511
用2-氟-5-甲酰基吡啶(2.477g)处理2-羟基-4-甲氧基-盐酸苯胺盐酸盐(20.2mmol)和三乙胺(2.9mL)的无水甲醇溶液(150mL)。所得混合物在室温下搅拌40分钟，然后浓缩至干燥，得到7.74g红橙色固体。残余物在CH2Cl2(400mL)和盐水(200mL)之间分配，水层继续用(3X200mL)CH2Cl2萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到5.36g橙色固体(定量产率)：MS m/z 247(M+H)。 
将残余物吸收在无水CH2Cl2(250mL)中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ，5.59g)。室温下搅拌45分钟后，所得混合物用CH2Cl2(500mL)稀释，用带凹槽的滤纸重力过滤，滤液用饱和的Na2CO3水溶液(3X150mL)洗涤。合并的水层用CH2Cl2(200mL)回萃取，合并的有机层用盐水(200mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，蒸发得到4.42g棕色固体。粗产品用快速柱色谱纯化(硅胶，庚烷:乙酸乙酯0→100％)，得到1.99g标题化合物(两步的收率为41％)，其为白色固体：1H NMR δppm 8.98(d，1H)8.61-8.69(m，1H)7.73(d，1H)7.41-7.49(m，2H)7.04(dd，1H)3.86(s，3H)；MS m/z 245(M+H)。 
实施例28
2-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1，3-苯并噁唑-6-羧酸甲基酯 
Figure G2007800308078D00512
合成按照5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-2-氟吡啶所述的方法从2-二甲基氨基-嘧啶-5-甲醛(180mg)和4-氨基-3-羟基苯甲酸甲基酯(200mg)进行，得 到256.8mg标题化合物。 
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.11(s，2H)8.25(d，1H)8.09(dd，1H)7.73(d，1H)3.97(s，3H)3.33(s，6H)；MS m/z 299(M+H) 
实施例29
2-{6-[(2-氟乙基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-苯并噁唑-6-醇 
Figure G2007800308078D00521
向在带搅拌棒的微波管中的N-(2-氟乙基)-5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺(0.18mmol)中加入溴化四丁基铵(0.02mmol)和氢溴酸(48％，w/w水溶液，5.0mL)。将反应管密封，在120℃加热10分钟。LCMS显示有剩余的原料，反应继续进行10分钟。反应混合物用饱和-NaHCO3(100mL)中和，CH2Cl2(3×50mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，蒸发得到33.1mg棕色油状物。经制备性HPLC纯化并冻干后得到10.4mg标题化合物，其为棕褐色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d/MeOH-d4 1∶1)δppm 8.75(d，1H)8.05(dd，1H)7.42(d，1H)7.00(d，1H)6.82(dd，1H)6.63(d，1H)4.62-4.66(m，1H)4.50-4.54(m，1H)3.71-3.76(m，1H)3.64-3.69(m，1H)；19F(1H去偶合的)NMR(400MHz，氯仿-d/MeOH-d4)δppm-224.8；MS m/z 274(M+H)。 
前体 
以下实施例可用作制备放射性标记的式Ia化合物的前体。 
实施例a
2-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑-6-醇 
Figure G2007800308078D00522
向搅拌和冷却(冰浴冷却)的5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺(2.07mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中通过压力平衡滴液漏斗缓慢加入1M三溴化硼的CH2Cl2(4.15mL)溶液。添加完毕后将反应混合物在冰浴中搅拌5分钟，随后使之达到室温，然后室温搅拌过夜。冷却反应混合物(冰浴)，用CH2Cl2(100mL)、乙酸乙酯(100mL)、水(100mL)和饱和-NaHCO3水溶液(100mL)稀释，使所得混合物达到室温，剧烈搅拌10分钟。分离有机层，水层用CH2Cl2(3X100mL)萃取，合并有机层并干燥(Na2SO4)，过滤、蒸发得到0.55g2-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑-6-醇，其为黄白色泡沫状固体。MS m/z228(M+H). 
实施例b
5-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺 
Figure G2007800308078D00531
向2-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑-6-醇(0.95mmol)的DMF溶液(25mL)中加入氯代叔丁基(二甲基)硅烷(1.05mmol)和咪唑(2.38mmol)，所得混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示无转化。向反应混合物中再加入氯代叔丁基(二甲基)硅烷(1.05mmol)和咪唑(2.38mmol)，随后在室温搅拌过夜。然后将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(250mL)之间分配，水层用乙酸乙酯(100mL)萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤(100mL)、干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到1.121g黄色固体。快速柱色谱纯化(硅胶，庚烷:乙酸乙酯0→100％)得到标题化合物，其为乳白色固体。1H NMR δppm 8.67(d，1H)8.01(dd，1H)7.54(d，1H)7.18(d，1H)6.85(dd，1H)6.77(s，2H)6.57(d，1H)0.97(s，9H)0.22(s，6H)；MS m/z 342(M+H)。 
生物学实施例
下述化合物用作比较化合物，在下文中以所示相应的名称表示： 
Figure G2007800308078D00541
本发明的化合物可采用下述一种或多种测定/实验/研究进行检测： 
竞争性结合测定
竞争性结合如下进行：在384孔FB过滤板中，使用在2.7nM[3H]PIB(这种情况下，或使用另一种3H-标记的放射性配体)/磷酸缓冲液(pH7.5)中的合成Aβ1-40，加入各种浓度的非放射性化合物(原始溶解于DMSO中)。将结合的混合物在室温孵育30分钟，随后真空过滤，用1％的Triton-X100洗两次。之后向过滤板上收集的Aβ1-40中加入闪烁液，结合剩余放射性配体([3H]PIB或另一种3H-标记的放射性配体)的活性用1450 Microbeta(来自PerkinElmer)测定(图1)。 
饱和度结合实验
饱和度结合实验在96孔聚丙烯深孔板中进行。将2μM人合成Aβ1-40纤维原在pH7.5的磷酸缓冲液中(或缓冲液单独作为对照)与浓度增加的3H-标记的本发明放射性配体在室温下共同孵育1小时。过滤后，用Brandel仪测定FB过滤板上孵育末期仍结合Aβ1-40纤维原的放射活性，采用含有0.1％Triton-X100的洗涤缓冲液。将结果校正为非特异性和非可置换性结合，该结合定义为不含Aβ1-40纤维原(用测试缓冲液替换)的孔中的计数。经Scatchard分析证实两个结合位点后(图2)，通过非线性回归分析由实验结果测定解离系数(Kd)和结合位点数目(Bmax)。 
解离实验
解离实验可在96孔聚丙烯深孔板中进行。将在磷酸缓冲液(pH7.5)中d 2μM人合成Aβ1-40纤维原(或单独缓冲液作为对照)与9nM的3H-标记的本 发明放射性配体在室温下共同孵育4小时。通过加入等体积的在磷酸缓冲液(pH7.5)中的本发明非标记化合物(10μM)/4％DMSO在不同的时间点开始解离。过滤后，用Brandel仪在FB过滤板上测定孵育末期仍结合Aβ1-40纤维原的放射活性，采用含有0.1％Triton-X100的洗涤缓冲液。 
体内大鼠脑进入研究
静脉给药后的脑暴露可用盒给药(cassette dosing)在大鼠脑中测定。给药4种不同的化合物后，在2和30分钟分别进行血浆和大脑取样。计算2至30分钟脑浓度比例以及2分钟后在脑中发现的总注射剂量的百分比。化合物浓度通过利用与电喷雾串联质谱偶联的反相液相色谱对蛋白沉淀血浆样品分析来测定。 
生物样品1 
本发明化合物的结合参数 
下表1给出了本发明化合物：2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇与体外淀粉样Aβ1-40纤维原的结合参数。 
表1.本发明化合物：2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噁唑-6-醇与体外淀粉样Aβ1-40纤维原的结合参数。 
    AVG   SEM
  IC50(nM)   182.5   2.507
  Kd 1(nM)   5.3255   1.986
  Kd 2(nM)   63.3   0.893
  Bmax 1(pmol/nmol Ab)   0.90985   0.262
  Bmax 2(pmol/nmol Ab)   4.298   0.119
生物样品2 
新型杂芳基取代的苯并噁唑衍生物与Aβ淀粉样纤维原体外特异性结合的鉴定。 
根据本发明描述的竞争性结合测定方法对特异性结合进行测定。表2列 出了本发明的5个化合物在竞争性结合测定(采用[3H]PIB作为放射性配体)中测得的IC50值。 
表2.当进行竞争性结合测定时本发明5个示例性化合物的IC50值 
名称                      实施例     IC50(nM) 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁 
唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶  1         204 
-2-胺 
2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3- 
                          2         85 
基]-1，3-苯并噁唑-6-醇 
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁 
唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-    3         186 
胺 
N-[5-(6-甲氧基-1，3-苯并 
噁唑-2-基)吡啶-2-基]-N-   4         15655 
甲基乙酰胺 
2-[6-(甲基氨基)吡啶-3- 
                          5         182 
基]-1，3-苯并噁唑-6-醇 
与死后人AD脑中淀粉样斑块的结合
从荷兰组织库获得AD患者和对照受试者的人大脑皮质切片(7μm)。于室温下将切片在含氚标记的化合物(1nM)的50mM Tris HCl(pH 7.4)缓冲液中孵育30分钟。通过如下方式终止孵育：在缓冲液(1℃)中进行连续3次的10分钟-冲洗，接着用蒸馏水(1℃)迅速冲洗。将切片放置在风扇前，风干。将干燥的切片和塑料氚标准物(plastic tritium standards，Amersham微尺度-3H)置于在盒中的磷成像板(Fuji)上，暴露过夜。在下一天早晨，通过BAS Reader 软件用Fuji磷成像仪(BAS 2500)对成像板进行处理。所得图像用Aida软件转化为TIF格式，用Adobe Photoshop(v 8.0)优化，用Image-J(NIH)量化。数据用Excel进行统计分析(图3-5)。 
体内给予化合物后在转基因(APP/PS1)小鼠脑中的结合
束缚未测试的清醒的小鼠，由尾静脉静脉灌注氚标记的本发明化合物。给予化合物(1mCi)10分钟后，将动物用异氟烷迅速麻醉，断头处死。分离脑部，用粉末化干冰冷冻。用低温恒温器制备脑切片(10μm)，解冻-固定在Superfrost显微镜载玻片上，风干。 
随后采用所设计的优化体内给药后结合配体成像的方法，为了选择性地降低未结合的放射性活性水平，将一半的切片在冷的(1℃)Tris缓冲液(50mM，pH7.4)中冲洗(3X10分钟)，随后在冷的(1℃)去离子水中快速冲洗。随后将切片置于风扇前，风干。将冲洗的和未冲洗的切片和氚标准物置于磷成像板(Fuji)上。通过Fujifilm BAS-2500磷成像仪用BAS Reader软件对磷成像板进行处理(图6)。 

Claims (13)

1.游离碱形式的2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并
Figure FSB00000633875300011
唑-6-醇化合物或其可药用的盐，
其中一个或多个原子任选为可检测的同位素。
2.权利要求1所述的化合物，其中一个或多个原子为放射标记的原子，其选自3H、11C和14C。
3.权利要求2所述的化合物，其中所述放射标记的原子为11C。
4.游离碱形式的5-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，3-苯并唑-2-基)吡啶-2-胺或其可药用的盐。
5.权利要求4的化合物在制备权利要求1-3中任一所述的标记的化合物的方法中作为合成前体的用途，其中所述的标记由一个[11C]甲基构成。
6.用于对淀粉样沉积物体内造影的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-3中任一项所述的化合物以及可药用的载体。
7.权利要求1-3中任一所述的化合物在制备用于测定受试者体内淀粉样沉积物的药物中的用途，所述测定包括如下步骤(a)给予可检测量的权利要求6所述的药物组合物，以及检测所述化合物与受试者体内淀粉样沉积物的结合。
8.权利要求7所述的用途，其中所述检测通过如下方式进行：伽马成像、磁共振成像或磁共振波谱分析。
9.权利要求7或8所述的用途，其中所述受试者被怀疑患有疾病或综合征，其选自阿尔茨海默氏病、唐氏综合征和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体。
10.权利要求7或8所述的用途，其中所述受试者被怀疑患有家族性阿尔茨海默氏病。
11.权利要求9所述的用途，其中所述受试者被怀疑患有疾病或综合征，其选自阿尔茨海默氏病。
12.权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病、唐氏综合征和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体的药物中的用途。
13.权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗家族性阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
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