CN101675042B - 新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃709 - Google Patents

新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃709 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物，其前体和这类化合物的治疗用途，还涉及它们的可药用盐、组合物和使用方法。此外，本发明涉及适合于对有生命的患者中的淀粉样沉积物造影的新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物，它们的组合物、使用方法和制备这类化合物的过程。更具体而言，本发明涉及体内对脑中淀粉样沉积物造影的方法，以便阿尔茨海默氏病的死前诊断以及检测阿尔茨海默氏病治疗剂的临床功效。所述2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物具有如下结构式(Ia)：

Description

新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃709
技术领域
本发明涉及新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物和这类化合物的治疗用途。此外，本发明涉及新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物，所述衍生物适合于对有生命的患者中的淀粉样沉积物进行造影(imaging)，还涉及它们的组合物、使用方法和制备这类化合物的方法。更具体而言，本发明涉及体内对脑中淀粉样沉积物进行造影，以便对阿尔茨海默氏病进行死前诊断以及检测阿尔茨海默氏病治疗剂的临床功效的方法。
背景技术
淀粉样变性(amyloidosis)是进行性、不可治愈的代谢性疾病，其病因未知，且其特征在于：一个或多个器官或机体系统中的蛋白质异常沉积物。淀粉样蛋白例如是由使骨髓机能障碍而产生的。在所蓄积的淀粉样沉积物损害正常的机体功能之时发生淀粉样变性，淀粉样变性能够导致器官衰竭或死亡。这是一种罕见的疾病，每1,000,000人中发生约8例。它同等影响男性和女性，通常形成在40岁后。已经鉴别了至少15种淀粉样变性。每一种都与不同种类蛋白质的沉积物有关。
淀粉样变性的主要形式是原发系统性、继发性和家族性或遗传性淀粉样变性。也存在与阿尔茨海默氏病有关的另一种形式的淀粉样变性。原发系统性淀粉样变性通常形成在50岁与60岁之间。美国每年新诊断约2,000例，原发系统性淀粉样变性是这种疾病的最常见形式。它也被称为轻链-相关性淀粉样变性(light-chain-related amyloidosis)，它的发生也可能与多发性骨髓瘤(骨髓癌)有关。继发性淀粉样变性是慢性感染或炎性疾病的结果。它经常与家族性地中海热(一种细菌感染，以寒战、虚弱、头痛和反复发热为特征)、肉芽肿性回肠炎(小肠的炎症)、何杰金氏病、麻风、骨髓炎和类风湿性关节炎有关。
家族性或遗传性淀粉样变性是该疾病的唯一遗传形式。它发生在大多数人种的成员中，每个家族都具有不同的症状模式和器官牵连(organinvolvement)。遗传性淀粉样变性被认为是常染色体显性的，这意味着仅需一个副本的有缺陷基因即可导致该疾病。患有家族性淀粉样变性的父母的孩子中形成该疾病的风险为50-50。
淀粉样变性能够牵涉机体中的任意器官或系统。心脏、肾脏、胃肠系统和神经系统是最经常受到影响的。其它常见的淀粉样蓄积部位包括脑、关节、肝脏、脾脏、胰腺、呼吸系统和皮肤。
阿尔茨海默氏病(AD)是最常见形式的痴呆，这是一种神经疾病，其特征在于：心智能力(mental ability)的丧失严重到足以干扰日常生活的正常活动，持续至少六个月，刚出生时不存在。AD通常发生在老年人中，以认知功能(例如回忆、推理和计划)衰退为突出特征。
有二百万至四百万美国人患有AD；预计该数字到21世纪中期在全部年龄段的人口中增长至多达一千四百万。尽管很少人在四五十岁形成该疾病，不过AD主要影响老年人。AD影响65岁与74岁之间全部人口的约3％、75岁与84岁之间人口的约20％和85岁以上人口的约50％。女性患有AD略多于男性，即使考虑到女性趋于活得更长，因此女性在大多数患病年龄组中的比例更高。
淀粉样Aβ-肽在脑中的蓄积是所有形式AD的病理标志。一般认为，脑淀粉样Aβ-肽的沉积是驱使AD发病的主要影响因素(Hardy J and Selkoe D.J.，Science.297：353-356，2002)。
造影技术，例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，在监测淀粉样沉积物在脑中的蓄积和使其与AD进展的相关的过程中是有效的(Shoghi-Jadid et al.The American journal of geriatricpsychiatry 2002，10，24；Miller，Science，2006，313，1376；Coimbra et al.Curr.Top.Med.Chem.2006，6，629；Nordberg，Lancet Neurol.2004，3，519)。这些技术的应用需要开发容易进入脑并且在体内与淀粉样沉积物选择性结合的放射性配体。
存在对结合淀粉样蛋白的化合物的需求，所述化合物能够穿越血-脑屏障，进而能够在诊断中使用。此外，重要的是，通过测量AD斑块水平的变化而测量对AD患者给予治疗的效果，进而能够监测所述治疗的功效。
可检测的结合淀粉样蛋白的化合物特别相关的性质除了对体内淀粉样沉积物亲和性高和脑进入程度高与速率快以外，还包括对正常组织的非特异性结合低和从中清除迅速。这些性质普遍依赖于化合物的亲脂性(Coimbraet al.Curr.Top.Med.Chem.2006，6，629)。在用于淀粉样斑块造影的推荐小分子中，已经合成了一些具有潜在用途的不带电的硫磺素T类似物(Mathis et al.J.Med.Chem.2003，46，2740)。不同的电子等排杂环被报道为潜在的结合淀粉样蛋白的配体(Cai et al.J.Med.Chem.2004，47，2208；Kung et al.J.Med.Chem.2003，46，237)。先前已经描述苯并呋喃衍生物用作淀粉样蛋白造影剂(Ono et al.J.Med.Chem.2006，49，2725；Lockhart et al.J.Biol.Chem.2005，280(9)，7677；Kung et al.Nuclear Med.Biol.2002，29(6)，633；WO2003051859，以及用在预防Aβ聚集中(Twyman et al.Tetrahedron Lett.1999，40(52)，9383；Howlett et al.Biochemical Journal 1999，340(1)，283；Choi et al.Archives of Pharmacal Research 2004，27(1)，19；Twyman et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11(2)，255；WO9517095)。
先前已经将苯并噻吩衍生物描述为用作淀粉样蛋白造影剂(Chang et al.Nuclear Medicine andBiology 2006，33，811)和用作抗β-淀粉样蛋白毒性的神经保护剂(JP11116476)。存在对于改进化合物的需求，目的是获得足够高的信噪比，以便详细检测遍布脑区的淀粉样沉积物，并且提高涉及药物治疗的淀粉样斑块负载定量研究的可靠性。本发明提供新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物，用作淀粉样蛋白造影剂，以及用于治疗淀粉样蛋白相关疾病。
发明内容
本发明提供游离碱形式的式(Ia)化合物或其药用盐、溶剂化合物或其盐的溶剂化物：
Figure G2008800149945D00031
其中，
R1选自H、卤素、甲基、C1-5氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、甲氧基、C1-5氟代烷氧基、C1-5烷基硫基、C1-5氟代烷基硫基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)、氰基、-SO2NHC1-3氟代烷基、硝基和-SO2NH2；
R2选自H、卤素、甲基、C1-5氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、甲氧基、C1-5氟代烷氧基、C1-5烷基硫基、C1-5氟代烷基硫基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)、氰基、-SO2NHC1-3氟代烷基、硝基和-SO2NH2；或
R1和R2一起形成环状基团
X9选自O和S。
Q为含氮芳族杂环基，其选自Q1至Q10；
Figure G2008800149945D00051
其中，
Q2为含有一个或两个N原子的6-元芳族杂环基，其中X1、X2、X3和X4独立地选自N或C；以及当X1、X2、X3和X4中的一个或两个为N时，其余为C，并且当所述原子X1为C原子时，所述C原子任选被R4取代；以及当所述原子X2为C原子时，所述C原子任选被R5取代；
R3选自甲氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)NH2、-(CO)C1-3烷氧基、甲基硫基、C1-6氟代烷基硫基、-SO2NH2、-N(C4-6亚烷基)和G1；
Figure G2008800149945D00052
X5选自-O-、-NH-、-N(C1-3烷基)-和-N(-C(O)O叔丁基)-；
G2为苯基或5-或6-元芳族杂环基，所述苯基或5-或6-元芳族杂环基任选被一个选自氟、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷氧基和碘的取代基取代；
R4选自H和卤素；
R5选自H、氟、溴和碘；
R6选自H、甲基和-(CH2)0-4CH2F；
组成原子(constituting atom)中的一个或多个任选为可检测同位素(detectable isotope)；
条件是，所述化合物不是如下的化合物：
Figure G2008800149945D00061
一个方面提供式(Ia)化合物，其中R4选自H、氟、溴和碘。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R1选自H、卤素、甲基、C1-5氟代烷基、羟基、甲氧基、C1-5氟代烷氧基、甲基硫基、C1-5氟代烷基硫基、氨基、-NH甲基、-NHC1-3氟代烷基、-N(CH3)CH3、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3氟代烷基、氰基、-SO2NHC1-3氟代烷基、硝基和-SO2NH2；或
R1和R2一起形成环状基团
Figure G2008800149945D00062
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R1选自H、氟、碘、甲基、C1-5氟代烷基、羟基、甲氧基、氰基、C1-5氟代烷氧基、甲基硫基、氨基、-NH甲基、-NHC1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)C1-3烷氧基和-(CO)NH2。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R1选自H、羟基和甲氧基。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R2选自H、氟、碘、C1-5氟代烷基、羟基、甲氧基、-(CO)NH2、氰基和甲基硫基。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R2选自H、氟、羟基和甲氧基。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R2为H。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中Q为Q1。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中Q为Q2。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中Q选自Q3至Q10。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中Q2为吡啶环基，其中X3和X4独立地选自N或C，其中当X3和X4之一为N时，X1、X2、X3和X4中其余的为C。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中Q2为嘧啶环基团，其中X2和X4为N，以及其中X1和X3为C。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中Q2为嘧啶环基团，其中X1和X3为N，以及其中X2和X4为C。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中Q2为哒嗪环基团，其中X3和X4为N，以及其中X1和X2为C。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中Q2为吡嗪环基团，其中X1和X4为N，以及其中X2和X3为C；或者，其中X1和X4为C，以及其中X2和X3为N。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R3选自甲氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)C1-3烷氧基、甲基硫基、C1-6氟代烷基硫基、-SO2NH2和G1；其中，X5选自-O-、-NH-和-N(甲基)-。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R3选自氨基、-NH甲基和-(CO)NH2。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R4选自H和氟。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R4为H。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R4为氟。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R5选自H和氟。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R5为H。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R5为氟。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R6选自H和甲基。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R6为H。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中R6为甲基。
另一个方面提供式(Ia)化合物，所述化合物为：
Figure G2008800149945D00091
另一个方面提供式(Ia)化合物，所述化合物为：
Figure G2008800149945D00092
另一个方面提供一种化合物，其中组成原子中的一至六个为可检测同位素3H，或其中组成原子中的一个至三个为可检测同位素13C，或其中组成原子中的一个为选自如下的可检测同位素：18F、11C、75Br、76Br、120I、123I、125I、131I和14C，所述化合物选自：
Figure G2008800149945D00101
在这方面的一个实施方案中，组成原子中的一个为可检测同位素11C。该方面的另一个方面，组成原子中的一个为可检测同位素18F。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中分子中的一个或多个原子表示可检测同位素。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中组成原子中的一至六个为可检测同位素3H，或其中组成原子中的一至三个为选自19F和13C的可检测同位素，或其中组成原子中的一个为选自18F、11C、75Br、76Br、120I、123I、125I、131I和14C的可检测同位素。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中组成原子中的一至六个为可检测同位素3H，或其中组成原子中的一至三个为可检测同位素19F，或其中组成原子中的一个为选自18F、11C和123I的可检测同位素。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中组成原子中的一至六个为可检测同位素3H，或其中组成原子中的一至三个为可检测同位素19F，或其中组成原子中的一个为选自18F和11C的可检测同位素。
另一个方面提供式(Ia)化合物，其中组成原子中的一个为可检测同位素11C。
另一个方面提供式(Ia)化合物，组成原子中的一个为可检测同位素18F。
另一个方面提供了游离碱形式的式Ib化合物，或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物：
Figure G2008800149945D00111
其中
Z为含有一个或两个N原子的6-元芳族杂环基，其中X6、X7和X8独立地选自N或C，以及当X6、X7和X8中的一个或两个为N时，其余为C，以及当X6为C原子时，所述C原子任选被R9取代；
X10选自O和S；
R8选自-OSi(G3)3、-OCH2G4、-OG5、H、溴、氟、羟基、甲氧基、-Sn(C1-4烷基)3、N(CH3)3 +、IG6+、N2 +和硝基；
R9选自H、溴、氟、-Sn(C1-4烷基)3、N(CH3)3 +、IG6+、N2 +和硝基；
R10选自氨基、甲基氨基、NH(CH2)2-4G7、二甲基氨基、甲氧基、羟基、-(CO)NH2和-O(CH2)2-4G7；
R11选自-OSi(G3)3、-OCH2G4、-OG5、H、溴、氟、羟基、甲氧基、Sn(C1-4烷基)3、N(CH3)3 +、IG6+、N2 +和硝基；
G3选自C1-4烷基和苯基；
G4选自2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基、C1-3烷氧基、2-(C1-3烷氧基)乙氧基、C1-3烷基硫基、环丙基、乙烯基、苯基、对-甲氧基苯基、邻-硝基苯基和蒽-9-基(9-anthryl)；
G5选自四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰甲基、4-溴苯甲酰甲基、环己基、叔丁基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙基羰基和三苯基甲基；
IG6+为碘鎓盐的组成部分，其中碘原子是超化合价的(hyper-valent)并具有正电荷(positive formal charge)，以及其中G6为苯基，所述苯基任选被一个选自甲基和溴的取代基取代；
G7选自溴、碘、-OSO2CF3、-OSO2CH3和-OSO2苯基，所述苯基任选被甲基或溴取代；
对于式Ib，选自R8、R9、R10和R11中的一个或多个取代基为选自如下的官能团：溴、氟、羟基、-Sn(C1-4烷基)3、N(CH3)3 +、IG6+、N2 +、硝基、氨基、甲基氨基和-NH(CH2)2-4G7；
条件是，所述化合物不是如下的化合物：
Figure G2008800149945D00121
另一个方面提供式Ib化合物，其中当X7为C原子时，所述C原子任选被R9取代，以及当X8为C原子时，所述C原子任选被R9取代。
另一个方面提供式Ib化合物，其中R9选自H、溴、氟、氯、碘、-Sn(C1-4烷基)3、N(CH3)3 +、IG6+、N2 +和硝基。
另一个方面提供式Ib化合物，其中式Ib中，选自R8、R9、R10和R11中的一个或多个取代基为选自如下的官能团：溴、氟、羟基、-Sn(C1-4烷基)3、-N(CH3)3 +、IG6+、N2 +、硝基、氨基、甲基氨基、-NH(CH2)2-4G7、-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、-N(CH3)CO2-叔丁基、-(CO)NH2、-O(CH2)2-4G7、-OSi(G3)3和-OCH2G4。
另一个方面提供式Ib化合物，其中R10选自氨基、甲基氨基、-NH(CH2)2-4G7、二甲基氨基、-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、-N(CH3)CO2-叔丁基、甲氧基、羟基、-(CO)NH2和-O(CH2)2-4G7；
另一个方面提供式Ib化合物，其中R8为H；R10选自氨基、甲基氨基、二甲基氨基和-NH(CH2)2-4G7；R11选自-OSi(CH3)2C(CH3)3、H、氟、羟基、甲氧基、-Sn(C1-4烷基)3和N2 +。
另一个方面提供式Ib化合物，其中R8为H；R9为H、F、NO2；R10选自氨基、甲基氨基、二甲基氨基、-NH(CH2)2-4G7、-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、-N(CH3)CO2-叔丁基、-(CO)NH2和-O(CH2)2-4G7；R11选自-OSi(CH3)2C(CH3)3、H、氟、羟基、甲氧基、-OCH2G4、-Sn(C1-4烷基)3和N2 +。
另一个方面提供式Ib化合物，其中Z为吡啶环基团，其中X6和X7为C，以及其中X8为N。
另一个方面提供式Ib化合物，其中Z为吡啶环基团，其中X6和X8为C，以及其中X7为N。
另一个方面提供式Ib化合物，其中Z为嘧啶环基团，其中X6和X8为N，以及其中X7为C。
另一个方面提供式Ib化合物，其中Z为吡嗪环基团，其中X6和X7为N，以及其中X8为C。
另一个方面提供式Ib化合物，其中Z为哒嗪环基团，其中X7和X8为N，以及其中X6为C。
另一个方面提供式Ib化合物，所述化合物为：
Figure G2008800149945D00131
另一个方面提供式Ib化合物，，所述化合物为：
Figure G2008800149945D00142
Figure G2008800149945D00151
另一个方面提供式Ib化合物在制备标记化合物的方法中作为合成前体的用途，其中所述标记由一个[11C]甲基构成。
另一个方面提供式Ib化合物在制备标记化合物的方法中作为合成前体的用途，其中所述标记由一个18F原子构成。
另一个方面提供式Ib化合物在制备标记化合物的方法中作为合成前体的用途，其中所述标记由选自120I、123I、125I和131I的一个原子构成。
另一个方面提供一种药物组合物，所述组合物包含式(Ia)化合物和可药用载体。
另一个方面提供了用于对淀粉样沉积物体内造影的药物组合物，所述组合物包含放射性标记的(Ia)化合物以及可药用的载体。
另一个方面提供了测定受试者中淀粉样沉积物的体内方法，包括如下步骤：(a)给予可检测量的药物组合物，所述组合物包含放射性标记的式(Ia)化合物，和(b)：检测所述化合物与受试者体内淀粉样沉积物的结合。
在这方面的一个实施方案中，所述检测是通过选自如下的技术进行的：伽马成像(gamma imaging)、磁共振成像(gamma imaging，magnetic resonanceimaging)和磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy)。
在这方面的另一个实施方案中，所述受试者被怀疑患有以下的疾病或综合征，选自阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s Disease)、家族性阿尔茨海默氏病(familial Alzheimer′s Disease)、唐氏综合征(Down′s Syndrome)和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体(homozygotes for the apolipoprotein E4allele)。
另一个方面提供式(Ia)化合物，用于治疗。
另一个方面提供了式(Ia)化合物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病、家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体的药物中的用途。
另一个方面提供了预防和/或治疗阿尔茨海默氏病、家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体的方法，所述方法包括向需要所述预防和/或治疗的哺乳动物包括人给予治疗有效量的式(Ia)化合物。
具体实施方案
定义
本申请所用的“烷基(alkyl)”、“亚烷基(alkylenyl)”或“亚烷烃(alkylene)”单独或者作为后缀或前缀旨在包括具有1至12个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基团，或者如果提供指定数目的碳原子，那么该基团具有所述具体数量的碳原子。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。当表示烷基的具体数字是整数0(零)时，氢原子作为该烷基位置的取代基。例如，“-N(C0烷基)2”等价于“-NH2”(氨基)。当表示亚烷基或亚烷烃基团的具体数字是整数0(零)时，价键连接至该亚烷基或亚烷烃基团所取代的基团。例如，“-NH(C0亚烷基)NH2”等价于“-NHNH2”(肼基)。如本申请所用的，由亚烷基或亚烷烃基团连接的基团旨在与该亚烷基或亚烷烃基团的第一碳原子和最后一个碳原子连接。在亚甲基的情况下，第一碳原子和最后一个碳原子是相同的。例如，“-N(C4亚烷基)”、“-N(C5亚烷基)”和“-N(C2亚烷基)2NH”分别等价于吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
亚烷烃或亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
本申请所用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示经氧桥连接的具有所示碳原子数的如上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。与之相似，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示经硫桥连接的具有所示碳原子数的如上所定义的烷基。
本申请所用的“氟代烷基”、“氟代亚烷基”和“氟代烷氧基”单独或者作为后缀或前缀表示这样的基团，其中连接于相应烷基、亚烷基和烷氧基的碳上的一个、两个或三个氢原子被氟代替。氟代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基和3-氟丙基。
氟代亚烷基的实例包括但不限于二氟亚甲基、氟亚甲基、2，2-二氟亚丁基和2，2，3-三氟亚丁基。
氟代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基和2，2-二氟丙氧基。
本申请所用的“芳族”表示具有一个或多个具有芳香性(例如4n+2个离域电子，其中“n”为整数)的不饱和碳环且包含至多约14个碳原子的烃基团。另外，“杂芳族”表示具有一个或多个具有芳香性(例如4n+2个离域电子)的不饱和环的基团，所述环含有碳和一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫。
本申请所用的术语“芳基”表示由5至14个碳原子构成的芳族环结构。含有5、6、7或8个碳原子的环结构是单环芳族基团，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构是多环的，例如萘基。芳族环可以在一个或多个环位置被取代，这类取代基如上所述。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环体系，其中两个或多个碳是两个邻接环所共用的(这些环是“稠合环”)，其中至少一个环是芳族的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。术语邻-、间-和对-分别适用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，1，2-二甲基苯和邻-二甲基苯是同义名称。
本申请所用的术语“环烷基”意图包括饱和的环基团，具有指定数目的碳原子。这些可以包括稠合或桥连的多环体系。优选的环烷基在它们的环结构中具有3至10个碳原子，更优选地在环结构中具有3、4、5或6个碳。例如，“C3-6环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本申请所用的“卤代”或“卤素”表示氟、氯、溴和碘。“抗衡离子”例如用于表示带负电的小物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根等。
本申请所用的术语“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”表示饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环的环基团(另有规定除外)，其含有3至20个原子，其中1、2、3、4或5个环原子选自氮、硫或氧，除非另有指定，所述氮、硫或氧可以是与碳连接的或氮连接的，其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代；其中除非有相反规定，环氮原子或环硫原子任选地被氧化成N-氧化物或S-氧化物，或者环氮原子任选地被季铵化；其中环-NH任选地被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；环任选地被一个或多个卤素取代。应理解的是，若杂环基中的S与O原子总数超过1，则这些杂原子不是彼此相邻的。如果所述杂环基是二环或三环的，那么至少一个环可以任选地为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非芳族的。如果所述杂环基是单环的，那么它必须不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基和2，5-二氧代咪唑烷基。
本申请所用的“杂芳基”表示杂芳族杂环基，其具有至少一个杂原子环成员，例如硫、氧或氮。杂芳基包括单环和多环(例如具有2、3、或4个稠合环)的体系。杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶基(即pyridinyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基(即furanyl)、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。
本申请所用的词语“保护基团”或“保护基”表示临时的取代基，它们防止潜在反应性官能团发生不需要的化学转化。这类保护基团的实例分别包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚、醛的缩醛和酮的缩酮。保护基的亚组是，保护亲核基团(例如，芳族的羟基)免受烷基化，并因此允许在碱性条件下对同一分子中存在的氨基进行选择性N-烷基化的那些基团。所述保护基的实例包括但不限于甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、烷氧基甲基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
本申请所用的“可药用的”是指如下的化合物、物质、组合物和/或剂型，所述化合物、物质、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内，适于与人类和动物组织接触，而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比率相称。
本申请所用的“可药用盐”表示所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来进行修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱性盐或有机盐；等等。可药用盐包括从例如无毒的无机酸或有机酸生成的母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐。例如，这类常规无毒的盐包括从无机酸衍生的那些，所述无机酸为例如盐酸、磷酸等；和从有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乳酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸等。
本发明的可药用盐可以借助常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这类盐可以如下制备，使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂或者二者的混合物中反应；一般而言，使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
本申请所用的“体内可水解的前体”表示含有羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C1-6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(如新戊酰氧基甲基酯)、C3-8环烷氧基碳酰氧基C1-6烷基酯(如1-环己基碳酰氧基乙基酯)、乙酰氧基甲氧基酯或磷酰胺环酯。
本申请所用的“互变体”表示由于氢原子迁移而平衡存在的其它结构异构体，例如酮-烯醇互变，其中所得到的化合物具有酮和不饱和醇的性质。
本申请所使用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”指化合物足够稳定，从而经受得住从反应混合物分离至有用的纯度，并且随后在寒冷或环境温度的长期储存，以及任选地配制成有效的治疗剂或诊断剂。
本发明的化合物还包括水合物和溶剂化物。
本发明包括同位素标记的本发明化合物。“同位素标记的”化合物、“放射性标记的”化合物、“标记的”化合物、“可检测的”化合物或“可检测的结合淀粉样蛋白的”化合物或者“放射性配体”是这样一种本发明化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原子所替代或取代。一个非限定性例外实例是19F，其可以检测含该元素的分子，而不用富集至比天然存在更高的程度。因此，含有取代基19F的化合物也可称作“标记的”或诸如此类。可以结合在本发明化合物中的合适放射性核素(即“可检测的同位素”)包括但不限于2H(也写作D表示氘)、3H(也写作T表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。应理解的是，同位素标记的本发明化合物仅需富集有可检测的同位素至允许用适于具体应用的技术进行检测的程度或高于该程度，例如，在用11C标记的本发明可检测化合物中，经标记化合物的经标记基团的碳原子可由12C或在所述分子的一部分中的其它碳-同位素构成。结合在这些放射性标记的化合物中的放射性核素将依赖于该放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外斑块或受体标记和竞争测定而言，结合有3H、14C或125I的化合物一般将是最有用的。就体内造影应用而言，11C、13C、18F、19F、120I、123I、131I、75Br或76Br一般将是最有用的。
“有效量”的实例包括能够体内对淀粉样沉积物造影、产生就药物用途而言可接受的毒性与生物利用度水平和/或防止与原纤维生成有关的细胞变性与毒性的量。
本发明还提供放射标记的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物作为淀粉样蛋白造影剂(amyloid imaging agents)和用于制备所述2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物的合成前体化合物。
使用方法
本发明化合物可以用于测定动物或人类的器官或机体区域(包括脑)中一个或多个淀粉样沉积物的存在、位置和/或数量。淀粉样沉积物包括，但不限于，Aβ的沉积物。在跟踪淀粉样沉积的暂时顺序时，本发明化合物可以进一步用于使淀粉样沉积物和与疾病、障碍或病症有关的临床症状发作相关。本发明化合物最终可以用于治疗和诊断以淀粉样沉积物为特征的疾病、障碍或病症，例如AD、家族性AD、唐氏综合征、淀粉样变性和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体。
本发明的方法测定患者器官或机体区域(优选脑)中淀粉样沉积物的存在和位置。该方法包含对患者给予可检测量的药物组合物，其含有被称为“可检测化合物”的本发明的结合淀粉样蛋白的化合物或者其可药用的水溶性盐。“可检测量”是指可检测化合物的给药量足以能够检测化合物与淀粉样蛋白的结合。“造影有效量”是指可检测化合物的给药量足以能够对化合物与淀粉样蛋白的结合造影。
本发明采用淀粉样蛋白探针，其与非侵入性神经造影技术相结合，例如磁共振光谱(MRS)或造影(MINI)，或者伽马成像，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，用于体内量化淀粉样沉积物。术语“体内造影”或“造影”表示任意允许检测本申请所述所标记的杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物的方法。就伽马成像而言，测量从被检查的器官或区域发出的射线，表达为总结合或者在同一体内造影工艺期间一种组织中的总结合被正态化为(例如除以)同一受试者另一组织中的总结合的比例。体内总结合被定义为借助体内造影技术检测组织中的全部信号，无需通过二次注射等量所标记的化合物以及大为过量的未标记、但是化学上相同的化合物进行校正。“受试者”是哺乳动物，优选人，最优选被怀疑患有痴呆的人。
出于体内造影的目的，可用的检测仪器的类型是选择给定标记时的主要因素。例如，放射性同位素和19F特别适合于本发明方法中的体内造影。所用仪器的类型将指导放射性核素或稳定同位素的选择。例如，所选择的放射性核素必须具有可被给定类型的仪器检测的衰变类型。
另一项考虑因素涉及放射性核素的半衰期。半衰期应当是足够长的，以便它在被靶最大摄取时仍然是可检测的，但是又是足够短的，以便宿主不会承受有害的辐射。本发明的放射性标记化合物能够利用伽马成像检测，其中检测所发射的适当波长的γ辐射。伽马成像的方法包括但不限于SPECT和PET。优选地，就SPECT检测而言，所选择的放射性标记将缺乏粒子发射，但是将在140-200keV范围内产生大量的光子。
就PET检测而言，放射性标记将是一种正电子发射性放射性核素，例如18F或11C，它将湮灭生成两种γ射线，这两种射线将被PET照相机检测到。
在本发明中，制备了结合淀粉样蛋白的化合物/探针，它们可用于对淀粉样沉积物进行体内造影和量化。这些化合物与非侵入性神经造影技术结合使用，例如磁共振光谱(MRS)或造影(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。按照本发明，2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物可以按照本领域已知的通用有机化学技术用19F或13C标记，用于MRS/MRI。化合物也可以借助本领域熟知的技术用例如18F、11C、75Br、76Br或120I放射性标记，用于PET，参见Fowler，J.and Wolf，A.inPOSITRON EMISSION TOMOGRAPHY AND AUTORADIOGRAPHY391-450(Raven Press，1986)。化合物也可以借助本领域已知的任意若干技术用123I和131I放射性标记，用于SPECT。例如参见Kulkarni，Int.J.Rad.Appl.&Inst.(Part B)18：647(1991)。化合物也可以用已知的金属放射性标记加以放射性标记，例如锝-99m(99mTc)。放射性标记领域普通技术人员能够为引入结合这类金属离子的配体而修饰取代基，无需过度的实验。金属放射性标记的化合物然后能够用于检测淀粉样沉积物。制备Tc-99m的放射性标记衍生物是本领域熟知的。例如参见Zhuang et al.Nuclear Medicine&Biology26(2)：217-24，(1999)；Oya et al.Nuclear Medicine&Biology 25(2)：135-40，(1998)，and Hom et al.Nuclear Medicine&Biology 24(6)：485-98，(1997)。另外，化合物可以借助本领域技术人员熟知的方法用3H、14C和125I标记，用于体外和死后样本中的淀粉样斑块检测。此外，通过采用基于荧光检测的公知技术，本发明的荧光化合物可用于体外和死后样本中存在的淀粉样斑块检测。
出于体内造影和光谱分析的目的，本发明方法可以使用可被核磁共振光谱检测的同位素。特别可用于核磁共振光谱的元素包括19F和13C。
适合于本发明目的的放射性同位素包括β-发射体、γ-发射体、正电子-发射体和x-射线发射体。这些放射性同位素包括120I、123I、121I、125I、18F、11C、75Br和76Br。按照本发明，适合用在磁共振成像(MRI)或光谱(MRS)中的稳定同位素包括19F和13C。适合于体外量化活检或死后组织匀浆产物中的淀粉样蛋白的放射性同位素包括125I、14C和3H。用于PET体内造影的优选放射性标记是11C和18F，用于SPECT造影的是123I，用于MRS/MRI的是19F，和用于体外研究的是3H和14C。不过，按照本发明，可以利用任意使诊断探针可视化的常规方法。
本发明化合物可以借助本领域普通技术人员已知的任意手段给药。例如，对动物给药可以是局部或全身的，是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或者经由植入储库来完成的。本申请所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内和骨内注射和输注技术。
具体的给药方案将因各种因素而异，包括患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；具体给药工艺的确定将对本领域普通技术人员是惯例。
本发明方法中所述化合物的有效剂量水平为约0.001ug/kg/天至约10,000mg/kg/天。在一项实施方案中，所述剂量水平为约0.001ug/kg/天至约10g/kg/天。在另一项实施方案中，所述剂量水平为约0.01ug/kg/天至约1.0g/kg/天。在又一项实施方案中，所述剂量水平为约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天。
用于任意特定患者的具体剂量水平将因各种因素而异，包括所采用的具体化合物的活性和可能的毒性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间；排泄的速率；药物联用；和给药的方式。通常，体外剂量-效果结果为对患者给药恰当剂量提供了有用的指导。动物模型研究也是有帮助的。确定恰当剂量水平的考虑因素是本领域熟知的，在普通医师的技能范围内。
在本发明方法中可以使用任意已知的调节药物递送时机和顺序的给药方案，并且根据需要反复，以实现治疗。
方案可以包括附加治疗剂的预治疗和/或共同给药。
在一种实施方案中，将本发明化合物给药至被怀疑患有或者面临形成以淀粉样沉积物为特征的疾病、障碍或病症的动物。例如，动物可以是老年人。
在另一个实施方案中，其提供用作前体的化合物和它们的制备方法。所述前体可用作合成起始物质用于结合经标记的分子片段，形成作为淀粉样蛋白造影剂的放射性标记的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物。
体外检测淀粉样沉积物的方法
本发明进一步提供体外检测淀粉样沉积物的方法，包括：(i)使机体组织与有效量的本发明化合物接触，其中该化合物将结合组织中的任意淀粉样沉积物；和(ii)检测该化合物与组织中淀粉样沉积物的结合。
可以借助本领域已知的任意手段检测结合。检测手段的实例包括，但不限于，显微镜技术，例如亮视野、荧光、激光同焦和交叉极化显微镜检查。
药物组合物
本发明进一步提供药物组合物，包含：(i)有效量的至少一种本发明化合物；和(ii)可药用载体。
组合物可以包含一种或多种附加的可药用成分，包括，但不限于，湿润剂、缓冲剂、悬浮剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、甜味剂和治疗剂中的一种或多种。
组合物可以被配制成固体、液体、凝胶剂或混悬剂形式，用于：(1)口服给药，例如顿服剂(drench)(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如靶向于口腔、舌下或全身吸收)、药团(bolus)、粉剂、颗粒剂、舌用糊剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、口喷雾剂、乳剂和微乳剂；(2)皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射的肠胃外给药，例如无菌溶液、混悬剂或持续释放制剂；(3)局部应用，例如霜剂、软膏、控制释放贴剂或皮肤用喷雾剂；(4)阴道内或直肠内给药，例如栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下给药；(6)眼部给药；(7)透皮给药；或者(8)鼻腔给药。
在一种实施方案中，组合物被配制成静脉内给药，载体包括流体和/或营养补充剂。在另一种实施方案中，组合物能够体内特异性地结合淀粉样蛋白，能够穿越血-脑屏障，在适当的剂量水平下是无毒的，和/或具有令人满意的持续效果。在另一种实施方案中，每毫升磷酸盐缓冲液(含有NaCl)中，组合物包含约10mg人血清白蛋白和约0.0005至500mg本发明化合物。
本发明进一步提供组合物，包含式Ia化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步提供治疗或预防患者Aβ-相关病理(Aβ-related pathology)的方法，包含对所述患者给予治疗有效量的式Ia化合物。
本发明还提供了本申请所述化合物，其用作药物。
本发明还提供了本申请所述化合物，其用于制备药物。
有些式Ia和式Ib化合物可具有产生立体异构的中心(stereogenic centres)和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应理解的是，本发明涵盖所有这类光学异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。
本发明涉及如上定义的式Ia化合物及其盐的用途。用在药物组合物中的盐是可药用盐，但是其它盐也可以用于式Ia化合物的制备。
本发明化合物可以用作药物。在有些实施方案中，本发明提供用作药物的式Ia化合物或者其可药用盐、互变体或其体内可水解的前体。在有些实施方案中，本发明提供用作药物的本申请所述化合物，用于治疗或预防Aβ-相关病理。在有些进一步的实施方案中，所述Aβ-相关病理是唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知减退有关的障碍、MCI(“轻微认知减退”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病有关的注意涣散症状、与阿尔茨海默氏病有关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆、进行性核上性麻痹或者皮质基底变性。
制备方法
本发明还涉及制备游离碱形式的式Ia和式Ib化合物或其酸或其可药用盐的方法。在下文对这些方法的描述全文中，应当理解的是，在适当的时候，以有机合成领域技术人员容易理解的方式，向各种反应物质和中间体连接合适的保护基团，以及随后除去这些保护基团。使用这些保护基团的常规操作以及适合保护基团的实例，可参见例如“Protectivegroups in OrganicSynthesis”，T.W.green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)。也应当理解的是，可对终产物或生成终产物的合成路径上的任意中间体上，通过化学操作将基团或取代基转化为其它的基团或取代基，其中可能的转化类型仅仅受限于分子在该阶段所携带的其它官能团对转化所使用的条件或试剂的内在不相容性(inherent incompatibility)。这种内在不相容性以及以适合的顺序进行适当的转化和合成步骤来规避这些内在不相容性的方式对有机合成领域技术人员而言将是容易理解的。下面给出了转化的实例，并且应当理解的是，所描述的转化不仅仅限于用于示例这些转化作用的一般基团或取代基。关于其它适合的转化的参考和说明，参见“ComprehensiveOrganic Transformations-A guide to Functional group Preparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1999)。其它适合的反应的参考和说明，参见有机化学教材，例如“March’s Advanced Organic Chemistry”，第五版，M.B.Smith，J.March，John Wiley&Sons(2001).McGraw Hill(1992)或者“OrganicSynthesis”，第二版，M.B.Smith，McGraw Hill，(2002)。中间体和终产物的纯化技术包括例如，在柱或旋转板上进行的正相色谱与反相色谱、重结晶、蒸馏和液-液或固-液萃取，这些对本领域技术人员而言是容易理解的。取代基和基团的定义如式Ia和式Ib所示，有不同定义的除外。除非另有指定，术语“室温”和“环境温度”表示16与25℃之间的温度。除非另有规定，当提及所采用的溶剂时，术语“回流”表示使用在所述溶剂的沸点或略高于所述溶剂的沸点的温度进行回流。应当理解的是，可以使用微波对反应混合物进行加热。术语“快速色谱(flash chromatography)”或“快速柱色谱(flash columnchromatography)”表示使用有机溶剂或其混合物作为流动相的制备性硅胶色谱。
缩写
Ac           乙酸盐(酯)；
atm          大气压；
aq.          含水的或水溶液；
Boc2O        一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)；
DBU          1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
             (1，8-diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
DME          1，2-二甲氧基乙烷；
DMA          N，N-二甲基乙酰胺；
DMF          N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO         二甲基亚砜；
dppf         1，1’-双(二苯膦基)二茂铁；
EtOAc        乙酸乙酯；
EtOH         乙醇；
Et2O         乙醚；
h            小时；
hep          庚烷；
hex          己烷；
HPLC         高效液相色谱法
MeCN         乙腈；
MeOH         甲醇；
o.n.         过夜；
NBS          N-溴代琥珀酰亚胺
Pd(dppf)Cl2  (1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)·二氯化钯(II)；
Pd(dba)2     双(二亚苄基丙酮)钯(0)；
Pd(PPh3)2Cl2 二氯双(三苯基膦)钯；
prep.HPLC    制备性HPLC；
PTSA    对甲苯磺酸；
r.t.    室温；
r.m.    反应混合物；
sat.    饱和的；
TBAF    四丁基氟化铵；
TFA     三氟乙酸；
THF     四氢呋喃；
Tos     甲苯磺酸酯基
OTf     三氟甲磺酸酯基
中间体的制备
式II-VI化合物是用于制备式Ia和Ib化合物的有用中间体。式II-VI化合物是商购的或可由商购或文献中描述的化合物制备。例如，Y-Y3、R1或R2中的一个或多个不对应于式II-VI定义的化合物可通过转化或引入取代基或基团来制备式II-VI化合物。这样的实例如下给出：
Figure G2008800149945D00271
(II)Y1＝B(OH)2、B(O烷基)2、Sn(n-Bu)3、Br、Cl、I、OTf
Figure G2008800149945D00272
为权利要求1的Q1至Q10
Y2＝Br、Cl、I、OTf、B(OH)2、B(O烷基)2、Sn(n-Bu)3、CHCH2、CCH
Y3＝I、Br、CH2COCl
Figure G2008800149945D00281
1)制备式II化合物，其中Y1为-B(O烷基)2或-B(OH)2：
通过用BuLi处理相应的苯并呋喃并用硼酸三烷基酯淬灭以及随后用酸水解来制备。
由相应的氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯(triflate)通过钯催化的硼基化反应进行制备，所述硼基化反应采用在溶剂(如DMSO、DMF、DMA或二噁烷)中，在钯催化下(利用例如添加了三环己基膦的PdCl2(dppf)或Pd(dba)2作为催化剂)，用双(频那醇基)二硼(bis(pinacolato)diboran)或二烷氧基硼烷作为试剂，使用化学计量的碱(例如KOAc和NEt3)，温度为室温至80℃，可选择地随后进行酸水解(Ishiyama等，Tetrahedron 2001，57，9813；Murata等，J.Org.Chem.2000，65，164)。
2)式II化合物的制备，其中Y1为卤素：
a)可通过如下方法获得在苯并呋喃衍生物2-位的卤化：先后用叔丁基锂和I2处理以引入卤素(Zhang et al.J.Org.Chem.2002，67，7048)。
b)在175℃，由相应的硝基衍生物通过用PBr3处理制备(Lin，S.-Y.et al.J.Org.Chem.2003，68，2968)。
c)对式IV化合物和三甲基甲硅烷基乙炔进行钯-铜催化的反应来制备。
Figure G2008800149945D00282
(i)Pd(Ph3P)2Cl2/CuI，Et3N/CH3CN；(ii)TBAF；(iii)NBS
随后除去TMS保护剂，并用例如N-溴代琥珀酰亚胺进行卤化(Aquila，B.M.，Tetrahedron Lett.1997，38，2795)。
3)式II化合物的制备，其中Y1为Sn(n-Bu)3、Sn(Me)3或SnPh3：
a)从相应的卤化物通过卤素-金属交换可引入锡烷基基团。例如，使用BuLi作为锂源，处理相应的卤素取代的苯并呋喃，即其中Y1＝卤素。然后用Sn(烷基)3Cl试剂淬灭(Li，J.J.et al.，Bioorg.Med.Chem.，2003，11，3777)。
b)用烷基锂试剂在底物(其中Y1＝H)上金属化，然后使用Sn(烷基)3Cl试剂进行金属转移，实现锡烷化(tinylation)(Einhorn et al.Synthesis 1984，11，978)。
4)式IV化合物的制备，其中Y3＝CH2COCl
式IV化合物的酰氯衍生物可从相应的苄醇开始通过四步骤方法制备。
Figure G2008800149945D00291
(i)SOCl2，THF；(ii)NaCN，DMF；(iii)H2SO4，AcOH，H2O；(iv)SOCl2，CH2Cl2。
使用例如SOCl2氯化，然后引入氰基。水解所述氰基成羧酸，然后用SOCl2处理，得到式IV的酰氯衍生物(M.D.Collini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14，4925)。
5)式V化合物的制备
通过式III的芳基炔与式IV的2-碘代苯酚根据标准Sonogashira条件进行的钯催化偶联来制备(Yin，Y.；Liebscher，J.；Chem.Rev.2007，107，133)。
制备非标记式Ia和Ib化合物的方法
制备式Ia和Ib化合物的非限定实施例如下所述：
1)通过中间体(IV)和(III)(Y2＝CHCH2)的钯催化交叉偶联来制备：
苯乙烯和2-羟基芳基卤化物的钯催化偶联产生茋(stilbene)产物。可选择地，所述茋产物可通过相应溴化鏻与醛之间的维悌希反应(Wittig reaction)获得。
Figure G2008800149945D00301
(i)钯催化剂，碱；(ii)环氧化；(iii)弱酸(mild acid)。
对茋中间体进行环氧化，然后在弱酸条件下的环化得到苯并呋喃衍生物(Aslam et al.，Tetrahedron，2006，62，4214)。
2)通过中间体(IV)和(III)(Y2＝CCH)之间的钯催化交叉偶联制备：
尽管乙烯的交叉偶联需要进一步处理以得到苯并呋喃产物，但Sonogashira条件下的羟基芳基碘化物和更具反应性的乙炔化合物之间的交叉偶联直接得到苯并呋喃衍生物(Aslam et al.，Tetrahedron，2006，62，4214)。
Figure G2008800149945D00302
(i)钯催化剂，CuI，碱，DMF
Figure G2008800149945D00303
(i)HAuCl4
当需要时，可通过使用金催化剂在室温和在溶剂例如Et2O或EtOH中引入环化。金属与炔形成π-络合物，然后，该络合物在氧的亲核进攻下被转化成σ-络合物，以及进行原去金属化(protodemetalation)得到苯并呋喃产物(V.Belting et al.Org.Lett.，2006，8，4489)。
3)从中间体(III)制备：
使用例如吡啶·氢溴酸盐和在高温，由合适Q和式III的乙酰氯衍生物之间的Freidel-Craft反应然后脱保护实现环化，并得到式I化合物(M.D.Collini et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14，4925)。
Figure G2008800149945D00311
(i)AlCl3，Q；(i)吡啶氢溴酸盐，高温。
4)通过中间体(II)和(III)之间的钯催化交叉偶联制备：
通过式III中间体即芳基卤化物或假卤化物(例如，Y2＝Cl、Br、I或三氟磺酸酯基)与式II的硼酸或酯(例如，Y1＝-B(OH)2或-B(O烷基)2)或式II的锡烷(例如，Y1＝-Sn(n-Bu)3)的钯-催化的Suzuki偶联或Stille偶联。可在溶剂例如DMF或EtOH中和在例如80℃的温度使用钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)Cl2(Kotha et al.Tetrahedron 2002，58，9633-9695；Suzuki J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；Fugami et al.Top.Curr.Chem.2002，219，87-130.)。
制备标记的式Ia化合物的方法
通常，可采用与由非标记的试剂或中间体制备非标记的式Ia化合物同样的合成反应，通过使用相应的标记的试剂或中间体类似地引入可检测的同位素。
优选在合成式Ia化合物的后期引入所述标记，当该标记为半衰期相对较短的同位素例如11C时尤其如此。最优选的是在合成的最后一步引入。某些用长寿命的或非放射性同位素例如[2/3H]H2、[2/3H]CH3I、[13/14C]CH3I、[13/14C]CN-和[13/14C]CO2标记的有用试剂、合成子(synthons)或中间体是可商购的，并且如果需要，能够通过常规的合成方法进一步合成转化。用相对短寿命的同位素(例如11C和18F)标记的试剂由回旋加速器产生，随后通过适当的捕获和任选地进一步合成操作获得所需的试剂。标记的试剂和中间体的产生及合成操作，以及这些前体在合成更复杂的标记分子中的应用和化学性质对于放射合成和标记领域的技术人员是公知的，并于文献(
Figure G2008800149945D00312
等.Acta Chem.Scand.1999，53，651)中所综述。其它参考见例如：用卤素标记：Ali等.Synthesis 1996，423；用于PET用途的标记：Antonig.，Kihlberg T.，andB.(2003)Handbook of nuclear chemistry，edited by Vertes A.，Nagy S.，和Klenscar Z.，Vol.4，119-165；用3H标记：Saljoughian等.Synthesis2002，1781；用14C标记：McCarthy等.Curr.Pharm.Des.2000，6，1057。
用于标记本申请定义的式Ia化合物的可检测同位素包括如下：用于PET的是：11C、18F、75Br、76Br和120I，用于SPECT的是：123I和131I，用于MRI-应用的是：19F和13C，用于体外和死后样品检测的是：3H、14C和125I。用于标记的最有效同位素是：11C、18F、123I、19F、3H和14C。
以下是制备标记的式Ia化合物方法的非限制性说明：
含羟基、氨基或氨基烷基的式Ia和Ib的化合物是用于O-和-N-烷基化的有用前体，其分别与标记的烷基化试剂例如[11C]碘甲烷或三氟甲磺酸酯作用(如见Solbach等Applied Radiation and Isotopes 2005，62，591和Mathis等J.Med.Chem.2003，46，2740)，或与[3H]-碘甲烷或[14C]-碘甲烷作用。
例如，式Ia的化合物(其中R1和R2之一为羟基(另一个为氢))或式Ib的化合物(其中R8和R11之一为羟基(另一个为氢))，构成了用于标记的前体。当所述前体在碱性条件下(例如在碳酸钾存在下)，在溶剂例如DMSO中用[11C]碘甲烷处理后，在N-亲核基团(例如氨基或氨基甲基)存在下发生选择性O-烷基化，这是由于氧原子在去质子化后具有相对更高的活性，从而形成式Ia和Ib化合物，其中OH基团被转化为O[11C]CH3基团。式Ib的化合物(其中R8或R11为被保护的羟基(例如用TBDMS保护的羟基)，X8为N、R10为羟基)是用于标记的有用前体，所述标记是在Ag2CO3作为碱存在下使用11C-碘甲烷通过O-烷基化进行的(Shinzo K.Synth Comm 2006，36，1235)。
用于通过N-烷基化选择性引入11C-甲基进行标记的最优选的前体是这样的化合物：其中现有的竞争性亲核官能团(例如羟基或芳族N-H官能团)对烷基化的活性被适当保护基团降低或阻断。在本申请的上下中，所述保护基团的功能是保护亲核官能团不受烷基化作用，并且优选在非水性的碱性条件(该条件利于所述的N-烷基化)下是稳定的，但在履行其功能后容易由其它方式去除。这类保护基团和它们的引入和去除方法是本领域技术人员熟知的。可用于保护芳族羟基不受竞争性烷基化作用的保护基团包括但不限于：甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、烷氧基甲基和叔丁基二甲基甲硅烷基。烷基化作用后所述保护基团的去除是本领域技术人员熟知的，包括如下：当保护基是基于甲硅烷基的保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基时，用氟离子源(例如TBAF)处理，或在室温用水在碱性条件和在适当的溶剂中(例如DMSO在KOH存在下)处理。可用于保护芳族N-H官能团不受竞争性烷基化作用的保护基团的例子包括但不限于-SO2N(CH3)2、(对-甲基)苯基SO2-、-CO2CH2CCl3、-CO2(CH2)2Si(CH3)2、叔丁基二甲基甲硅烷基和-P(＝S)(苯基)2。在对芳族羟基官能团和芳族N-H官能团同时保护免受烷基化作用时，优选采用一种保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，或两种不同的保护基团，条件是可用一种脱保护试剂经一个实验步骤将两个保护基同时脱保护。
含有芳族氨基的式Ia或Ib化合物是通过初始重氮化来标记(即将氨基转化成N2 +部分)的有用前体，适当的时候，随后在根据标准反应用标记的亲核试剂处理之前转化成相应的三嗪衍生物。可通过该方法引入的可检测同位素包括但不限于18F、75Br、123I、125I和131I，例如见Zhu等.J.Org.Chem.2002，67，943；Maeda等J.Label Compd Radiopharm 1985，22，487；Berridge等.J.Label Compd Radiopharm 1985，22，687；Suehiro等.J.Label CompdRadiopharm 1987，24，1143；Strouphauer等.Int.J.Appl.Radiat.Isot.1984，35，787；Kortylevicz等.J.Label Compd Radiopharm 1994，34，1129；Khalaj等.J.Label Compd Radiopharm 2001，44，235和Rzeczotarski等.J.Med.Chem.1984，27，156。
在含有芳族三烷基锡烷基团的Ib化合物中，用标记的试剂进行卤化导致所述三烷基锡烷基团被置换，例如见Staelens等.J.Label CompdRadiopharm 2005，48，101；Hocke等.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3963；Zhuang等.J.Med.Chem.2003，46，237；Füchtner等.Appl.Rad.Isot.2003，58，575和Kao等.J.Label Compd Radiopharm 2001，44，889。同样的前体也可钯催化转化为相应的11C-标记的酮类和甲基衍生物，例如见
Figure G2008800149945D00331
等.J.Chem.Soc.Perkin Trans.11997，2701和Tarkiainen等.J.Label CompdRadiopharm 2001，44，1013中所公开的那样。反之，所述三烷基锡取代的化合物可优选通过公知的方法进行制备：采用钯作为催化剂从相应的卤化物或假卤化物(例如三氟甲磺酸酯)与相应的二锡烷反应制备。当采用该方法时，所述三烷基锡烷基团优选为三甲基锡烷基或三丁基锡烷基。
含有芳族三烷基锡烷基团(优选n-Bu3Sn)的式Ib化合物(其中，X6为碳，X7或X8为氮(另一个为碳)，以及R10为甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基)是适于通过碘代脱锡烷基化(iododestannylation)用123I或125I标记的合适前体，所述碘代脱锡烷基化是在氧化条件下和在标记的碘化物存在下根据例如Zhuang等.Nucl.Med.Biol.2001，28，887中描述的方法进行的。
当前体中的任何杂环取代基为适于亲核芳族取代的离去基团时，标记的亲核试剂例如卤化物或氰化物可通过产生标记的式Ia化合物的这种置换引入，例如参见Zhang等.Appl.Rad.Isot.2002，57，145。发生置换的芳族环对于容易进行的反应(facile reaction)而言优选为相对缺电子的，并且因此需要被吸电子活化基团例如氰基、醛基(carbaldehyde)或硝基取代。与亲核芳族取代密切相关的并且本领域技术人员公知的有用反应包括采用化学计量的铜盐以来引入标记的碘原子，使用钯催化来引入11C-标记的氰基，例如分别参见Musacio等.J.Label Compd Radiopharm 1997，34，39和Andersson等.J.Label Compd Radiopharm 1998，41，567。同样，可引入18F-原子，例如通过在微波辐射下使用于DMSO中的K[18F]-K222，见Karramkam，M.等.J.Labelled Compd.Rad.2003，46，979。如果离去基团所在的芳环比苯环更缺电子，例如2-卤代吡啶和嘧啶，通常不需要采用活化基团进行亲电芳族取代。
式Ia化合物(其中Q为Q2)和式Ib化合物(其中R3和R10分别为离去基团：氟、氯、溴、碘或磺酸酯基，并且X2、X4之一为氮或两个都为氮，以及X6、X8之一为氮或两个都为氮)是适于通过亲核芳族取代进行标记的前体。更优选的是采用化学上与引入的基团(通过与标记的亲核试剂反应引入的)不同的离去基团，以利于所标记反应产物与未反应前体的色谱分离。
式Ib化合物(其中R8或R11为受保护的(例如TBDMS)羟基，另一个为氢，以及R10为O(CH2)2OTos或NH(CH2)2OTos)是适于用氟标记的有用前体，所述标记是在CH3CN中、加热条件下，使用kryptofix 2.2.2-[18F]氟化物复合物(Schirrmacher等.J.Labelled Compd.Rad.2001，44，627)或使用四丁基氟[18F]化铵(Hamacher等.Appl.Radiat.Isotopes 2002，57，853)作为亲核18F的来源，以亲核置换正式的离去基团OTos-。其它可采用的合适的离去基团是本领域技术人员熟知的，包括但不限于溴、碘、-OSO2CF3、-OSO2CH3和-OSO2苯基。
式1b化合物(其中R8为H，R11为-OSi(G3)3或-OCH2G4，R10为-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、叔丁基-OC(O)N(CH3)-或-CONH2，以及R9为硝基、N(CH3)3 +、溴、碘、氯)是适于用氟标记的有用前体，通过使用kryptofix2.2.2-[18F]氟化物复合物作为亲核18F的来源，以亲核置换正式的离去基团R9(F.Dolle，Curr.Pharm.Design 2005，11，3221-3235)。
本领域技术人员熟知的其它有用方法，即用于通过对适当前体进行官能团转化(functional group transformations)而制备标记的式Ia化合物的方法，包括：用[11C]、[14C]或[3H]酰氯对胺进行N-酰化；对芳族氯化物、溴化物或碘化物进行钯催化的[11C]或[14C]氰化；在[3H]H2存在下对适当卤化物进行过渡金属催化的取代以取代3H，以及用[11/14C]CO进行钯催化的羰基化作用(Perry等.Organometallics 1994，13，3346)。
化合物实施例
以下是本发明化合物的多个非限制性例子。下述所有实施例的化合物或它们相应的非标记类似物(不仅是前体，并且如所指明的那样)在本申请描述的竞争结合测定中呈现出小于20μM的IC50。
一般方法
所有使用的溶剂为分析级的，并且商购的无水溶剂如常规那样用于反应。反应典型地在氮气或氩气的惰性气氛中进行。
1H谱用Bruker av400NMR谱仪记录，该仪器在质子400MHz操作，装有3mm的流动注射SEI1H/D-13C的探头(Z方向梯度)，采用BEST 215液体进样器进样；或用Bruker DPX400NMR谱仪记录，该仪器在质子400MHz操作，装有5mm 4-核探头(Z方向梯度)。
在实施例中，除非特别说明，1H谱在400MHz记录，溶剂为DMSO-d6。残留溶剂信号作为参考。采用以下参比信号：DMSO-d6的中线：δ2.50；CD3OD的中线：δ3.31；CDCl3δ7.26。在用CDCl3和CD3OD的混合物中运行波谱的情况中，参比设定为3.31ppm。所有化学位移均以ppm为单位采用δ刻度，信号的细裂分如记录中所示(s：单峰，d：二重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰，br：宽峰)，或
1H和13C NMR谱用配备有Varian 400ATB PFG探针的Varian MercuryPlus 400NMR谱仪记录，对于质子在400MHz进行，对于碳-13在100MHz进行。所有氘代溶剂典型地含有0.03％至0.05％v/v四甲基硅烷，将其用作参比信号(对于1H和13C都设定在δ0.00)。
3H谱用Bruker DRX600NMR谱仪记录，针对氚和质子分别在640MHz和600MHz操作，该仪器装有5mm 3H/1H SEX探头(Z方向梯度)。对溶于CD3OD中的样品的1H去耦3H谱进行记录。对于3H NMR谱参比，采用阴影参考频率(ghost reference frequency)，其计算如下：1H谱中内标TMS的频率乘以3H和1H之间的拉莫尔频比(1.06663975)，见Al-Rawi等.J.Chem.Soc.Perkin Trans.II1974，1635。
质谱用Waters LCMS记录，其由Alliance 2795或Acquity系统(LC)、Waters PDA 2996、ELS检测器(Sedex 75)和ZMD单四极杆或ZQ质谱仪组成。所述质谱装有阳离子或阴离子模式的电喷雾离子源(ES)。毛细管电压为3kV，锥电压(cone voltage)为30V。质谱仪扫描范围为m/z 100-600，扫描时间为0.7秒。柱温设定为40℃(Alliance)或65℃(Acquity)。采用线性梯度，从100％A(A：10mM NH4OAc/5％MeCN)开始，100％B(B：MeCN)结束。所用的柱为X-Terra MS C8，3.0×50；3.5μm(Waters)，流速1.0mL/min(Alliance)或Acquity UPLCTM BEH C8，1.7μM，2.1×50mm，流速1.2mL/min。
质谱(ESMS)用Waters MS在120℃记录，所述Waters MS由Alliance2795(LC)和Waters Micromass ZQ检测器组成。所述质谱仪配备有在正离子模式或负离子模式操作的电喷雾离子源(ES)。质谱仪在m/z 100-1000扫描，扫描时间为0.3秒。
制备性色谱(prep.HPLC)在以下的两种Waters自动纯化HPLC之一上进行：(1)装有二极管阵列检测器和XTerra MS C8柱(19×300mm，10μm)；(2)由装有正离子模式ESI构成的ZQ质谱检测器，毛细管电压为3kV，锥电压为30V，使用混合引发器(UV和MS信号)确定馏分收集。柱：XBridgeTM制备性C85μM OBDTM 19×100mm。MeCN梯度/(95∶5＝0.1MNH4OAc∶MeCN)，流速为20或25mL/min。
微波加热在Creator、Initiator或Smith合成器单模式微波室中进行，在2450MHz产生连续辐射，或微波加热在CEM Discover LabMate或BiotageInitiator系统在推荐的微波管中以所指示的温度进行。
前体
下述实施例用作用于制备放射标记的式Ia化合物的前体，且下述实施例在本申请描述的竞争结合测定中呈现出大于20μM的IC50。
(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)硼酸
Figure G2008800149945D00361
在-78℃，将浓度为2.5M的正丁基锂于己烷(5.6mL)中的溶液缓慢加入到5-甲氧基苯并呋喃(13.5mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中。在-78℃搅拌1小时后，滴加硼酸三异丙基酯(27.0mmol)，将混合物在-78℃再搅拌20分钟。移去干冰浴，加入HCl 2N(水溶液，40mL)，将混合物温热至室温，然后倒入水(50mL)中。所得水溶液用水萃取，有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为米色粉末(2.40g)。1H NMRδppm 8.49(s，2H)7.45(d，1H)7.38(s，1H)7.18(d，1H)6.93(dd，1H)3.78(s，3H)。
5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-醇
Figure G2008800149945D00371
在20mL微波小瓶中，将(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)硼酸(230mg，1.2mmol)、5-碘-2-吡啶酮(221mg，1.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.024mmol)和NEt3(317μL，2.4mmol)混合在EtOH(10mL)中。将混合物在微波反应器中在140℃搅拌10分钟。真空除去溶剂，加入水，溶液用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。粗制物质通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，其为白色固体(20mg)。1H NMR δppm 11.95(br.s.，1H)7.94(dd，1H)7.88(s，1H)7.44(d，1H)7.00-7.20(m，2H)6.84(dd，1H)6.48(d，1H)3.78(s，3H)；MS m/z 242(M+H)。
化合物
下面是本发明化合物的多个非限定性实施例。所有下述示例性化合物或它们相应的非标记类似物(不仅是前体，并且指明为下述实施例中的中间体)在本申请描述的竞争结合测定中呈现出小于20μM的IC50。
实施例1
5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酰胺
Figure G2008800149945D00372
在20mL微波小瓶中，将(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)硼酸(1.2mmol)、5-溴-吡啶-2-甲酰胺(1.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.024mmol)和NEt3(317μL)混合在EtOH(10mL)中。将混合物在微波反应器中在140℃搅拌10分钟，过滤，沉淀物用水和EtOAc洗涤，真空干燥得到标题化合物(75mg)。1H NMRδppm 9.10(d，1H)8.34(dd，1H)8.21(br.s.，1H)8.00(d，1H)7.52-7.72(m，3H)7.25(d，1H)7.00(dd，1H)3.82(s，3H)；MS m/z 269(M+H)。
实施例2
5-(5-羟基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酰胺
Figure G2008800149945D00381
在0℃和氩气气氛中，将5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-甲酰胺(0.21mmol)与CH2Cl2(3mL)混合。滴加BBr3(1M的CH2Cl2溶液)(1.0mL)，将混合物在室温搅拌2小时。混合物先后用水和NaHCO3(饱和水溶液)水解。将所得混合物过滤，得到的沉淀物用H2O和EtOAc洗涤。固体在40℃真空干燥15小时，得到标题化合物(20mg)。1H NMR δppm 9.08(d，1H)8.33(dd，1H)8.20(br.s.，1H)7.97(d，1H)7.61(br.s.，1H)7.54(s，1H)7.47(d，1H)7.02(d，1H)6.85(无，1H)；MS m/z 255(M+H)。
实施例3
6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-3-甲酰胺
Figure G2008800149945D00382
在20mL微波小瓶中，将(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)硼酸(1.2mmol)、6-溴-吡啶-3-甲酰胺(1.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.024mmol)和NEt3(317μL)混合在EtOH(10mL)中。将混合物在微波反应器中在140℃搅拌10分钟。过滤混合物，得到的沉淀物用水和EtOAc洗涤，真空干燥得到标题化合物(85mg)。1H NMRδppm 9.14(d，1H)8.42(dd，1H)7.97-8.25(m，2H)7.63-7.80(m，2H)7.58(d，1H)7.22(d，1H)6.98(dd，1H)3.81(s，3H)；MS m/z 269(M+H)。
实施例4
6-(5-羟基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-3-甲酰胺
Figure G2008800149945D00391
在0℃和氩气气氛中，将6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-3-甲酰胺(0.25mmol)与CH2Cl2(3mL)混合。滴加BBr3(浓度为1M的CH2Cl2溶液)(1.0mL)，混合物在室温搅拌2小时。先后用H2O和NaHCO3(饱和水溶液)水解混合物。过滤所得混合物，得到的沉淀物用H2O和EtOAc洗涤。将固体在40℃真空干燥15小时(12mg)。1H NMRδppm 9.11(d，1H)8.38(dd，1H)8.01-8.23(m，2H)7.63-7.76(m，1H)7.59(s，1H)7.46(d，1H)7.00(d，1H)6.83(dd，1H)；MS m/z 256(M+H)。
实施例5
[5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基]-甲基胺
Figure G2008800149945D00392
在20mL微波小瓶中，将(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)硼酸(1.2mmol)、5-溴吡啶-2-甲胺(1.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.024mmol)和NEt3(317μL)混合在EtOH(10mL)中。将混合物在微波反应器中在140℃搅拌10分钟。真空除去溶剂，加入水，溶液用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制物质通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，其为白色固体(100mg)。1H NMRδppm 8.53(d，1H)7.84(dd，1H)7.44(d，1H)7.08(d，1H)7.04(s，1H)6.91(d，1H)6.81(dd，1H)6.55(d，1H)3.78(s，3H)2.83(d，3H)；MS m/z 255(M+H)。
实施例6
2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇
Figure G2008800149945D00393
在0℃和氩气气氛中，将[5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基]-甲基胺(0.24mmol)与CH2Cl2(3mL)混合。滴加BBr3(浓度为1M的CH2Cl2溶液)(1.0mL，1.0mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。混合物先后用水和NaHCO3(饱和水溶液)溶液水解。所得混合物用EtOAc萃取，有机萃取物用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，粗制物质通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，其为白色固体(21mg)。1H NMR δppm 9.10(s，1H)8.50(d，1H)7.81(dd，1H)7.32(d，1H)6.96(s，1H)6.81-6.94(m，2H)6.66(dd，1H)6.54(d，1H)2.82(d，3H)；MS m/z 241(M+H)。
实施例7
6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-哒嗪-3-基胺
Figure G2008800149945D00401
在20mL微波小瓶中，将(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)硼酸(1.2mmol)、6-溴-哒嗪-3-胺(1.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.024mmol)和NEt3(317μL)混合在EtOH(10mL)中。将混合物在微波反应器中在140℃搅拌10分钟。真空除去溶剂，加入水，溶液用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。粗制物质通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，其为白色固体(51mg)。1H NMRδppm 7.77(d，1H)7.52(d，1H)7.35(s，1H)7.19(d，1H)6.79-6.98(m，2H)6.72(s，2H)3.80(s，3H)；MS m/z 242(M+H)。
实施例8
2-(6-氨基-哒嗪-3-基)-苯并呋喃-5-醇
在0℃和氩气气氛中，将6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-哒嗪-3-基胺(0.14mmol)与CH2Cl2(3mL)混合。滴加BBr3(浓度为1M的CH2Cl2溶液，1.0mL)，混合物在室温搅拌2小时。混合物先后用H2O和NaHCO3(饱和水溶液)水解。所得混合物用EtOAc萃取，有机萃取物用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，粗制物质通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(8mg)。1H NMR δppm 9.21(s，1H)7.74(d，1H)7.40(d，1H)7.27(s，1H)6.96(d，1H)6.86(d，1H)6.76(dd，1H)6.69(s，2H)；MS m/z 228(M+H)。
实施例9
5-(1-苯并噻吩-2-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure G2008800149945D00411
将(苯并噻吩-2-基)硼酸(1.8mmol)、5-溴吡啶-2-甲酰胺(1.2mmol)、浓度为2M的K2CO3溶液(2.4mL)、Pd(dppf)Cl2(0.12mmol)混合并在80℃在DMF中搅拌3小时。过滤反应混合物，向滤出物中加入EtOAc和H2O。分离各层，水相用EtOAc萃取两次。有机萃取物用Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂得到棕色固体。粗制物经受反相HPLC得到标题化合物，其为浅棕色固体(11mg)。1H NMRδppm 9.07(d，1H)8.34(dd，1H)8.24-8.02(m，5H)7.73(s br，1H)7.54-7.37(m，2H)；MS m/z 255(M+H)。
实施例10
5-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure G2008800149945D00412
将(苯并呋喃-2-基)硼酸(3.1mmol)、5-溴吡啶-2-甲酰胺(3.7mmol)、浓度为2M的K2CO3溶液(水溶液，6mL)和Pd(dppf)Cl2(0.31mmol)混合并在80℃在DMF中搅拌2小时。过滤反应混合物，用H2O和EtOAc洗涤。向固体残余物中加入DMSO并过滤。收集滤液，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，其为白色固体(2.5mg)。1H NMRδppm 9.18(d，1H)8.46(dd，1H)8.13-8.19(m，2H)7.68-7.78(m，4H)7.43-7.30(m，2H)；MS m/z 239(M+H)。
实施例11
2-(1-苯并呋喃-2-基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure G2008800149945D00413
在80℃和氩气气氛中，将(苯并呋喃-2-基)硼酸(0.289mmol)、2-溴-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.263mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.013mmol)和K2CO3(水溶液)在DMF中搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，加入盐水。反应混合物用CH2Cl2萃取，过滤有机相。减压除去溶剂，残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.5mg)。1H NMRδppm 7.95(s，1H)7.67(d，1H)7.65-7.60(m，1H)7.58-7.51(m，2H)7.33-7.20(m，3H)7.03(dd，1H)3.86(s，3H)；MS m/z 265(M+H)。
实施例12
2-(6-氟-5-甲基氨基-吡啶-2-基)-苯并呋喃-5-醇
Figure G2008800149945D00421
a)(6-溴-2-氟-吡啶-3-基)胺
Figure G2008800149945D00422
向搅拌着的2-氟-吡啶-3-基胺(3.0g，26.79mmol)于乙酸(24mL)中的溶液中加入乙酸钠(2.17g，26.46mmol)。将反应混合物冷却至0至5℃，滴加溴(1.37mL，26.74mmol)于乙酸(8ml)中的溶液。1小时后，将反应混合物冷却至0℃，加入10％氢氧化钠水溶液以调节pH～5，产物用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。粗制产物通过快速柱色谱法(使用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到6-溴-2-氟-吡啶-3-基胺(3.9g)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝10.1，7.8Hz，1H)，3.80(s，2H).ESMS：m/z 191.32，193.34[M+1]+
b)2-氟-6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-3-基胺
Figure G2008800149945D00423
在微波小瓶中，将(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)硼酸(345mg，1.80mmol)、6-溴-2-氟-吡啶-3-基胺(286.5mg，1.50mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(25.2mg，0.036mmol)和Et3N(475.5μL，3.41mmol)混合在EtOH(10mL)中。反应混合物在微波反应器中在140℃搅拌10分钟。然后减压除去挥发物，加入水(20mL)。产物用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(使用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)对粗制产物进行纯化，得到2-氟-6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-3-基胺(268mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.14(s，1H)，7.04(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(m，1H)，3.95(s，2H)，3.85(s，3H).ESMS：m/z 259.47[M+1]+。
c)[2-氟-6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺
Figure G2008800149945D00431
向搅拌着的2-氟-6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-3-基胺(97mg，0.376mmol)于MeOH(2mL)和二氯乙烷(1mL)的混合物中的溶液中加入甲醛(37％水溶液，0.167mL，2.23mmol)和乙酸(50μL，0.87mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时，然后一次性加入NaCNBH3(94mg，1.50mmol)，继续搅拌45分钟。然后通过加入水(2mL)将反应淬灭。减压除去挥发物，残余物用二氯甲烷(50mL)萃取。有机层用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。产物通过快速柱色谱法(使用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到[2-氟-6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺(35.7mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.98Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.03(d，J＝2.34Hz，1H)，6.99(dd，J＝10.15，8.20Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.78，2.54Hz，1H)，4.21(br.s，1H)，3.85(s，3H)，2.94(d，J＝5.07Hz，3H)
d)2-(6-氟-5-甲基氨基-吡啶-2-基)-苯并呋喃-5-醇
Figure G2008800149945D00432
在0℃和氮气气氛中，向搅拌着的[2-氟-6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲胺(31mg，0.114mmol于二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加BBr3(浓度为1M的CH2Cl2溶液，0.568mL，0.568mmol)。反应混合物在室温搅拌1.5小时。然后将混合物冷却到0℃，加入饱和的碳酸氢钠溶液(5mL)，所得混合物用二氯甲烷(50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法对粗制产物进行纯化(使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物2-(6-氟-5-甲基氨基-吡啶-2-基)-苯并呋喃-5-醇(22mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ：7.62(d，J＝7.90Hz，1H)，7.28(d，J＝8.78Hz，1H)，7.08(dd，J＝10.54，8.20Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.92(d，J＝2.34Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.78，2.34Hz，1H)，2.87(s，3H).ESMS：m/z 259.47[M+1]+
实施例13
2-(2-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇
Figure G2008800149945D00441
a)5-溴-6-氟-吡啶-2-基胺
Figure G2008800149945D00442
在避光和在氮气气氛中，向搅拌着的6-氟-吡啶-2-基胺(1.0g，8.93mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.79g，4.46mmol)。1小时后，加入另一份N-溴代琥珀酰亚胺(0.79g，4.46mmol)，继续搅拌3小时。减压除去挥发物，粗制物质通过快速柱色谱法(使用25％-30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化，得到5-溴-6-氟-吡啶-2-基胺(1.45g)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.60(t，J＝8.59Hz，1H)6.15-6.36(m，1H)4.58(br.s.，2H)
ESMS：对于81Br同位素，m/z 193.34[M+1]+
b)6-氟-5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基胺
在微波小瓶中，将(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)硼酸(230mg，1.20mmol)、5-溴-6-氟-吡啶-2-基胺(191mg，1.00mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(16.8mg，0.024mmol)和Et3N(317μL，2.27mmol)混合在EtOH(10mL)中。将反应混合物在微波反应器中在140℃搅拌15分钟。然后减压除去挥发物，将残余物悬浮在水中，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(25％乙酸乙酯/己烷洗脱)对粗制产物进行纯化，得到6-氟-5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基胺(130mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.05-8.21(m，1H)7.36(d，J＝8.59Hz，1H)7.03(d，J＝1.95Hz，1H)6.97(d，J＝3.12Hz，1H)6.86(dd，J＝8.78，2.54Hz，1H)6.45(d，J＝6.63Hz，1H)4.66(br.s.，2H)3.86(s，3H)
c)[6-氟-5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure G2008800149945D00451
在0℃，向搅拌着的6-氟-5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基胺(220mg，0.853mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入NaHMDS(1.02mL.1.02mmol，浓度为1M的THF溶液)并搅拌15分钟。这之后历时5分钟的一段时间加入一缩二碳酸二叔丁酯(262mg，1.2mmol)于THF(5mL)中的溶液。反应混合物在室温搅拌2小时。加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，然后分离各层。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗制产物通过快速柱色谱法(使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到标题化合物(81mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.31-8.38(m，1H)7.93(dd，J＝8.60，1.56Hz，1H)7.41(d，J＝8.99Hz，1H)7.16(s，1H)7.10(d，J＝3.52Hz，1H)7.06(d，J＝2.74Hz，1H)6.92(dd，J＝8.99，2.74Hz，1H)3.87(s，3H)1.55(s，9H)
d)[6-氟-5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
Figure G2008800149945D00452
在0℃，向搅拌着的[6-氟-5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(78mg，0.218mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(11mg，0.26mmol，57％的油悬浮液)，将所得混合物搅拌10分钟。然后加入碘甲烷(15μL，0.24mmol)，继续在室温搅拌30分钟。加入另一份NaH(11mg，0.26mmol，57％的油悬浮液)和碘甲烷(15μL，0.24mmol)，将溶液搅拌1小时。用水(5mL)将反应混合物淬灭，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)对粗制产物进行纯化得到标题化合物(66mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.25-8.33(m，1H)7.87(m 1H)7.41(d，J＝9.37Hz，1H)7.14(s，1H)7.06(d，J＝2.34Hz，1H)6.92(d，J＝8.98Hz，1H)3.86(s，3H)3.43(s，3H)1.56(s，9H)
e)2-(2-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇
Figure G2008800149945D00461
在0℃和氮气气氛中，向搅拌着的[6-氟-5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(66mg，0.184mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加BBr3(浓度为1M的CH2Cl2溶液，0.92mL，0.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃。加入饱和碳酸氢钠溶液，所得混合物随后用5％甲醇/二氯甲烷和用5％甲醇/乙酸乙酯萃取。有机层分别用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤、浓缩并快速色谱分析(使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2-(2-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇(19.9mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ：8.02(m，1H)，7.27(d，J＝8.59Hz，1H)，6.90(d，J＝2.34Hz，1H)，6.77(d，J＝3.51Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.59，1.95Hz，1H)，2.89(s，3H).ESMS：m/z 259.47[M+1]+
实施例14
2-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇
Figure G2008800149945D00462
a)5-溴-3-氟-吡啶-2-基胺
Figure G2008800149945D00463
在0℃，向3-氟-吡啶-2-基胺(1.0g，8.92mmol)于300mL乙腈中的溶液中加入NBS(794mg，4.46mmol)。在0℃，将反应混合物剧烈搅拌15分钟(避光)，然后在室温搅拌1小时。在0℃，加入另一份NBS(794mg，4.46mmol)，将溶液在室温搅拌2小时。通过加入Na2S2O3(饱和水溶液，40mL)将反应混合物淬灭，产物用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。得到的粗制浅黄色固体通过Biotage(使用3-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5-溴-3-氟-吡啶-2-基胺(1.2g)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.93(d，J＝1.56Hz，1H)7.37(dd，J＝9.76，1.95Hz，1H)4.63(br.s.，2H)
b)(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，向5-溴-3-氟-吡啶-2-基胺(1.2g，6.28mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入NaHMDS(浓度为1M的THF溶液，6.2mL)。将溶液剧烈搅拌15分钟(变为绿色)。在0℃，将溶解在THF(5mL)中的Boc2O(1.3g，5.95mmol)历时30分钟缓慢加入到反应混合物中。然后将反应混合物温热至室温，搅拌5小时并用NaHCO3(饱和水溶液，40mL)淬灭。产物用EtOAc(3×40mL)萃取。有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过Biotage(使用3-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化得到标题化合物(600mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.29(br.s，1H)7.58(dd，J＝9.37，1.95Hz，1H)6.89(br.s.，1H)1.53(s，9H)
c)(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
Figure G2008800149945D00472
在0℃，向(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.06mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(130mg，3.08mmol)。在0℃，将溶液剧烈搅拌10分钟并加入MeI(180L，2.88mmol)。30分钟后，反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，产物用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过Biotage(使用3-15％EtOAc/己烷洗脱)纯化得到标题化合物(470mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.23(d，J＝1.95Hz，1H)7.52(dd，J＝8.59，1.95Hz，1H)3.22(s，3H)1.37(s，9H)
d)[3-氟-5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(310mg，1.01mmol)于EtOH(10mL)中的脱气溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(142mg，0.20mmol)、(苯并呋喃-2-基)硼酸(291mg，1.52mmol)和Et3N(283μL，2.03mmol)。反应混合物在微波反应器中在100℃搅拌30分钟。减压除去挥发物，残余物通过快速柱色谱法(使用10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到标题化合物(130mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.68(br.s，1H)7.80(d，J＝11.71Hz，1H)7.42(d，J＝8.98Hz，1H)7.04(s，2H)6.93(dd，J＝8.98，2.34Hz，1H)3.85(s，3H)3.35(s，3H)1.46(s，9H).ESMS：m/z 359.41(M+1)
e)2-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶3-基)-苯并呋喃-5-醇
Figure G2008800149945D00482
在-78℃，向[3-氟-5-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.35mmol)于无水CH2Cl2(400mL)中的溶液中加入BBr3(2.1mL，2.10mmol)。使反应混合物温热至室温，继续搅拌14小时。然后通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭，产物用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。粗制残余物通过制备性TLC(使用30％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化得到2-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇(37mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm8.31(br.s，1H)7.68(dd，J＝12.10，1.95Hz，1H)7.29(d，J＝8.59Hz，1H)6.86-6.94(m，2H)6.72(dd，J＝8.78，2.54Hz，1H)2.99(s，3H).ESMS：m/z259.41(M+1)
生物学实施例
下述化合物用作比较化合物，在下文中以所示相应的名称表示：
Figure G2008800149945D00483
本发明的化合物可采用下述一种或多种测定/实验/研究进行检测：
竞争性结合测定
竞争性结合如下进行：在384孔FB滤板中，在2.7nM[3H]PIB(或另一种3H-标记的放射性配体，当如此提及时)的磷酸盐缓冲溶液(pH 7.5)中，使用合成的Aβ1-40，通过添加最初溶于DMSO的各种浓度的非放射性化合物。将结合的混合物在室温孵育30分钟，接着真空过滤，随后用1％的Triton-X100洗两次。之后向滤板上所收集的Aβ1-40中加入闪烁液，所结合的剩余放射性配体([3H]PIB或另一种3H-标记的放射性配体)的活性用1450Microbeta(来自PerkinElmer)进行测量。
离解实验
离解实验在96孔聚丙烯深孔板中进行。将2μM人合成Aβ1-40原纤维的磷酸缓冲液(pH7.5)的溶液或者作为对照的单独缓冲液与9nM3H-标记的本发明放射性配体在室温下孵育4小时。通过加入等体积的非标记的本发明化合物或参考化合物(10μM)/4％DMSO的磷酸缓冲液(pH7.5)溶液，在不同的时间点开始离解。使用含有0.1％Triton-X100的洗涤缓冲液在Brandel仪器中过滤后，在FB滤器上检测在孵育结束时仍与Aβ1-40原纤维结合的放射性。
体内大鼠脑进入研究
利用药盒给药(cassette dosing)，测定大鼠脑中静脉给药后的脑暴露量。给药4种不同的化合物后，在给药后2和30分钟分别进行血浆和脑取样。计算2至30分钟脑浓度比以及2分钟后在脑中的总注射剂量的百分比。化合物浓度通过利用与电喷雾串联质谱结合的反相液相色谱对蛋白沉淀血浆样品分析来测定。
与死后人AD脑中和转基因小鼠脑中淀粉样斑块的结合
将来自APP/PS1转基因小鼠的载玻片固定的脑切片(10μm)在侧间隔水平(前卤+0.98mm；参见Paxinos and Franklin，2001)收集。从荷兰组织库获得两名AD患者和一名对照受试者的人皮质切片(7μm)。
在存在或不存在1μM PIB，在50mM Tris HCl(pH 7.4)缓冲液中，将切片在室温预孵育30分钟。将切片转移到不具有或具有PIB(1μM)的含有氚标记的化合物(1nM)的缓冲液中，于室温孵育30分钟。通过如下方式终止孵育：在缓冲液(1℃)中进行连续3次的10分钟冲洗，接着用蒸馏水(1℃)迅速冲洗。将切片放置在风扇前，风干。将经过干燥的切片和塑料氚标准物(plastic tritium standards，Amersham微尺度-3H)置于在盒中的磷光成像板(phosphoimage plate，Fuji)上，曝光过夜。在第二天早晨，通过BAS Reader软件用Fuji磷光成像仪(BAS 2500)对成像板进行处理。所得图像用Aida软件转化为TIF格式，用Adobe Photoshop(v 8.0)优化，用Image-J(NIH)量化。数据用Excel进行统计分析。
体内给药化合物后在APP/PS1小鼠脑中的结合
未进行过实验的清醒小鼠，经由尾静脉静脉输注氚标记的本发明化合物或氚标记的参考化合物。在一个类型的实验中，将动物用异氟烷迅速麻醉，给药化合物(1mCi)后20分钟断头处死。在另一个类型的实验中，向小鼠给药1mCi化合物，麻醉，在给药后的20、40或80分钟时间点将小鼠断头处死。分离脑部，用粉末化干冰冷冻。用低温恒温器在纹状体水平制备冠状平面脑切片(10μm)，解冻-固定在Superfrost显微镜载玻片上，风干。
随后采用所设计的优化体内给药后结合配体成像的方法。为了选择性地降低未结合的放射性活性水平，将切片的一半在冷的(1℃)Tris缓冲液(50mM，pH7.4)中冲洗(3×10分钟)，随后在冷的(1℃)去离子水中快速冲洗。随后将切片置于风扇前，风干。将冲洗的和未冲洗的切片和氚标准物置于磷光成像板(Fuji)上。利用BAS Reader软件，通过Fujifilm BAS-2500磷光成像仪对磷成像板进行处理。
生物学实施例1
新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物与Aβ淀粉样原纤维体外特异性结合的鉴定
根据本发明描述的竞争性结合测定方法对特异性结合进行测定。表1列出了本发明化合物在竞争性结合测定(采用[3H]PIB作为放射性配体)中测得的IC50值。
表1.当进行竞争性结合测定时获得的本发明实施例化合物的IC50值
  命名   IC50(nM)
  2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1-苯并呋喃-5-醇   46
  5-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-甲酰胺   61
  6-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲酰胺   43
  5-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-甲酰胺   600
  5-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺   66
  6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)哒嗪-3-胺   912
  2-(1-苯并呋喃-2-基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶   361
  5-(1-苯并噻吩-2-基)吡啶-2-甲酰胺   30
  5-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-甲酰胺   19
  6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲酰胺   33
  2-(6-氨基哒嗪-3-基)-1-苯并呋喃-5-醇   2705
  2-(6-氟-5-甲基氨基-吡啶-2-基)-苯并呋喃-5-醇   44
  2-(2-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇   18
  2-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇   32

Claims (8)

1.游离碱形式的式Ia化合物或其可药用盐：
Figure FSB00000655624900011
其中，
R1选自H、卤素、甲基、C1-5氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、甲氧基、C1-5氟代烷氧基、C1-5烷基硫基、C1-5氟代烷基硫基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)、氰基、-SO2NHC1-3氟代烷基、硝基和-SO2NH2；
R2选自H、卤素、甲基、C1-5氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、甲氧基、C1-5氟代烷氧基、C1-5烷基硫基、C1-5氟代烷基硫基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)、氰基、-SO2NHC1-3氟代烷基、硝基和-SO2NH2；
X9选自O；
Q为含氮芳族杂环基，其选自Q2；
其中，
Q2为含有一个或两个N原子的6-元芳族杂环基，其中X1、X2、X3和X4独立地选自N或C；以及当X1、X2、X3和X4中的一个或两个为N时，其余为C，并且当所述原子X1为C原子时，所述C原子任选被R4取代；以及当所述原子X2为C原子时，所述C原子任选被R5取代；
R3选自甲氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)C1-3烷氧基、甲基硫基、C1-6氟代烷基硫基、-SO2NH2和-N(C4-6亚烷基)；
X5选自-O-、-NH-、-N(C1-3烷基)-和-N(-C(O)O叔丁基)-；
R4选自H、氟、溴和碘；
R5选自H、氟、溴和碘；
组成原子中的一个或多个任选为可检测同位素；
条件是，所述化合物不是如下的化合物：
2.游离碱形式的权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物为：
Figure FSB00000655624900023
Figure FSB00000655624900031
并且组成原子中的一个或多个任选为可检测同位素。
3.游离碱形式的权利要求2的化合物或其可药用盐，所述化合物为：
Figure FSB00000655624900042
并且组成原子中的一个或多个任选为可检测同位素。
4.权利要求1至3任一项的化合物，其中组成原子中的一个为可检测同位素11C或18F。
5.游离碱形式的式Ib化合物或其盐：
Figure FSB00000655624900043
其中
Z为含有一个或两个N原子的6-元芳族杂环基，其中X6、X7和X8独立地选自N或C，以及当X6、X7和X8中的一个或两个为N时，其余为C，以及当X6为C原子时，所述C原子任选被R9取代，以及当X7为C原子时，所述C原子任选被R9取代，以及当X8为C原子时，所述C原子任选被R9取代；
X10选自O；
R8选自-OSi(G3)3、-Sn(C1-4烷基)3、N(CH3)3 +、IG6+、N2 +和硝基；
R9选自H、溴、氯、碘、氟、-Sn(C1-4烷基)3、N(CH3)3 +、IG6+、N2 +和硝基；
R10选自氨基、甲基氨基、-NH(CH2)2-4G7、二甲基氨基、-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、-N(CH3)CO2-叔丁基、甲氧基、羟基、-(CO)NH2和-O(CH2)2-4G7；
R11选自-OSi(G3)3、-OCH2G4、-OG5、H、溴、氟、羟基、甲氧基、-Sn(C1-4烷基)3、N(CH3)3 +、IG6+、N2 +和硝基；
G3选自C1-4烷基和苯基；
G4选自2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基、C1-3烷氧基、2-(C1-3烷氧基)乙氧基、C1-3烷基硫基、环丙基、乙烯基、苯基、对-甲氧基苯基、邻-硝基苯基和蒽-9-基；
G5选自四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰甲基、4-溴苯甲酰甲基、环己基、叔丁基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙基羰基和三苯基甲基；
IG6+为碘盐的组成部分，其中碘原子是超化合价的并具有正电荷，以及其中G6为苯基，所述苯基任选被一个选自甲基和溴的取代基取代；
G7选自溴、碘、-OSO2CF3、-OSO2CH3和-OSO2苯基，所述苯基任选被甲基或溴取代；
对于式Ib，选自R8、R9、R10和R11中的一个或多个取代基为选自如下的官能团：溴、氟、羟基、-Sn(C1-4烷基)3、N(CH3)3 +、IG6+、N2 +、硝基、氨基、甲基氨基、-NH(CH2)2-4G7、-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、-N(CH3)CO2-叔丁基、-(CO)NH2和-O(CH2)2-4G7、-OSi(G3)3和-OCH2G4；
条件是，所述化合物不是如下的化合物：
6.权利要求5的化合物在制备权利要求1至4所述的标记的化合物的方法中作为合成前体的用途，其中所述标记由一个[11C]甲基构成或由一个[18F]原子构成。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1至4任一项所述的化合物和可药用载体。
8.权利要求7的药物组合物在制备用于测定受试者中淀粉样沉积物的试剂盒中的用途。
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