KR101530392B1 - 신규 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 709 - Google Patents

신규 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 709 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia를 갖는 신규 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 유도체, 그의 전구체, 및 상기 화합물의 치료적 용도, 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 살아있는 환자에서 아밀로이드 침착물을 영상화하는 데 적합한 신규 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 유도체, 그의 조성물, 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 알츠하이머 질환의 생전 진단이 가능하도록 생체 내에서 뇌내 아밀로이드 침착물을 영상화하고, 알츠하이머 질환 치료제의 임상적 효능을 측정하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure 112009054680657-pct00095
2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 유도체, 아밀로이드 침착물, 영상화, 알츠하이머 질환

Description

신규 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 709 {NOVEL 2-HETEROARYL SUBSTITUTED BENZOTHIOPHENES AND BENZOFURANES 709}
본 발명은 신규 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 유도체 및 상기 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 살아있는 환자에서 아밀로이드 침착물을 영상화하는 데 적합한 신규 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 유도체, 그의 조성물, 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease)의 생전 진단이 가능하도록 생체 내에서 뇌내 아밀로이드 침착물을 영상화하고, 알츠하이머 질환 치료제의 임상적 효능을 측정하는 방법에 관한 것이다.
아밀로이드증 (amyloidosis)은 하나 이상의 기관 또는 신체 계에서의 비정상적인 단백질 침착을 특징으로 하는 원인미상의 진행성 불치성 대사성 질환이다. 아밀로이드 단백질은, 예를 들어 골수의 기능부전에 의해 생성된다. 아밀로이드증은 축적된 아밀로이드 침착물이 정상적인 신체 기능을 손상시키는 경우에 발생하며, 기관 부전 또는 사망을 야기할 수 있다. 아밀로이드증은 인구 1,000,000명 당 약 8명에서 발생하는 희귀 질환이다. 아밀로이드증은 남성 및 여성에서 동등하게 발생하며, 일반적으로 40세 이후에 발생한다. 적어도 15개 유형의 아밀로이드증이 확인되었다. 각 아밀로이드증은 다양한 종류의 단백질의 침착과 연관된다.
주요 형태의 아밀로이드증은 원발성 전신성, 속발성, 및 가족성 또는 유전성의 아밀로이드증이다. 또한, 알츠하이머 질환과 연관된 또다른 형태의 아밀로이드증이 존재한다. 일반적으로, 원발성 전신성 아밀로이드증은 50 내지 60세에서 발생한다. 해마다 새로운 약 2,000건이 진단되며, 원발성 전신성 아밀로이드증은 미국에서 이러한 질환의 가장 일반적인 형태이다. 이는 경쇄-관련 아밀로이드증으로도 알려져 있으며, 다발성 골수종 (골수암)과 연관되어 발생할 수도 있다. 속발성 아밀로이드증은 만성 감염 또는 염증성 질환의 결과이다. 속발성 아밀로이드증은 종종, 가족성 지중해열 (Mediterranean fever) (오한, 쇠약, 두통 및 재발성 열을 특징으로 하는 박테리아 감염), 육아종증성 회장염 (소장의 염증), 호지킨 질환 (Hodgkin's disease), 나병, 골수염 및 류마티스성 관절염과 연관된다.
가족성 또는 유전성 아밀로이드증은 아밀로이드증의 유일한 유전 형태이다. 가족성 또는 유전성 아밀로이드증은 대다수 종족의 구성원에서 발생하며, 각 가족은 특징적인 패턴의 증상 및 기관 관여성을 갖는다. 유전성 아밀로이드증은 상염색체 우성인 것으로 판단되며, 이는 질환이 유발되려면 단 하나의 결함 유전자 카피가 필요하다는 점을 의미한다. 가족성 아밀로이드증을 갖는 부모의 아이는 50-50의 질환 발생 위험을 갖는다.
아밀로이드증은 임의의 기관 또는 신체 계와 관련될 수 있다. 심장, 신장, 위장계 및 신경계에서 가장 빈번하게 발생한다. 여타 통상적인 아밀로이드 축적 부위로는 뇌, 관절, 간, 비장, 췌장, 호흡계 및 피부가 포함된다.
알츠하이머 질환 (AD)은 치매의 가장 통상적인 형태이고, 이는 일상 생활의 정상적인 활동을 방해하기에 충분히 심각한 정신 능력 손실을 특징으로 하고 6개월 이상 지속되며 선천적이지 않은 신경성 질환이다. 통상적으로, AD는 고령에서 발생하며, 기억, 추론 및 계획과 같은 인지 기능의 감퇴를 특징으로 한다.
2백만 내지 4백만명의 미국인이 AD를 보유하고 있으며, 그 수는 전 연령대의 인구가 증가함에 따라 21세기 중반까지 1천 4백만명만큼 많은 수로 증가할 것으로 예상된다. 40대 및 50대 인구 중 소수에서 상기 질환이 발생하지만, AD는 노년층에서 우세하게 발생한다. AD는 65 내지 74세 인구의 약 3％, 75 내지 84세 인구의 약 20％, 및 85세 초과 인구의 약 50％에서 발생한다. 여성이 남성보다 장수하는 경향이 있음을 고려할 때, 여성에서 AD가 약간 더 많이 발생하며, 따라서 최고 발생률의 연령 군에서는 여성의 비율이 더 높다.
뇌내 아밀로이드 Aβ-펩티드의 축적은 모든 형태의 AD의 병리학적 특징이다. 일반적으로, 뇌내 아밀로이드 Aβ-펩티드의 침착은 AD 병인을 초래하는 1차적인 영향인 것으로 인정된다 (문헌 [Hardy J and Selkoe D.J., Science. 297: 353-356, 2002]).
영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 및 단일 광자 방출 전산화 단층촬영술 (SPECT)은 뇌내 아밀로이드 침착물의 축적을 모니터링하고 이와 AD 진행 사이의 상관 관계를 규명하는 데 효과적이다 (문헌 [Shoghi-Jadid et al. The American journal of geriatric psychiatry 2002, 10, 24]; [Miller, Science, 2006, 313, 1376]; [Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629]; [Nordberg, Lancet Neurol. 2004, 3, 519]). 이러한 기술을 적용하기 위해서는, 뇌에 용이하게 유입되어 생체내 아밀로이드 침착물에 선택적으로 결합하는 방사성-리간드의 개발이 요구된다.
혈액-뇌 방벽을 통과할 수 있으며 이에 따라 진단에서 사용될 수 있는 아밀로이드-결합성 화합물이 요구되고 있다. 또한, AD 플라크 (plaque) 수준의 변화를 측정하여 치료 효과를 측정함으로써, AD 환자에게 제공된 치료의 효능을 모니터링할 수 있는 것이 중요하다.
검출가능한 아밀로이드-결합성 화합물의 특히 흥미로운 특성에는, 생체내 아밀로이드 침착물에 대한 높은 친화도 및 높은 수준의 신속한 뇌내 유입 이외에도, 정상 조직에 대한 저수준의 비특이적 결합 및 그로부터의 신속한 제거가 포함된다. 통상적으로, 이러한 특성은 화합물의 친지성에 의해 좌우된다 (문헌 [Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629]). 아밀로이드 플라크의 영상화를 위해 제안된 작은 분자들 중에서, 잠재적으로 유용한 티오플라빈 (thioflavin) T의 특정 비하전 유사체가 합성되었다 (문헌 [Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740]). 다양한 등배체성 (isosteric) 헤테로사이클이 잠재적인 아밀로이드-결합성 리간드로서 보고되었다 (문헌 [Cai et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2208]; [Kung et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 237]). 벤조푸란 유도체를 아밀로이드 조영제로서 사용하는 것이 기술된 바 있고 (문헌 [Ono et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 2725]; [Lockhart et al. J. Biol. Chem. 2005, 280(9), 7677]; [Kung et al. Nuclear Med. Biol. 2002, 29(6), 633]; WO 2003051859), Aβ 응집의 예방에 사용 하는 것이 기술된 바 있다 (문헌 [Twyman et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40(52), 9383]; [Howlett et al. Biochemical Journal 1999, 340(1), 283]; [Choi et al. Archives of Pharmacal Research 2004, 27(1), 19]; [Twyman et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11(2), 255]; WO 9517095]).
벤조티오펜 유도체를 아밀로이드 조영제로서 사용하는 것이 기술된 바 있고 (문헌 [Chang et al. Nuclear Medicine and Biology 2006, 33, 811]), β-아밀로이드 독성에 대한 신경보호제로서 사용하는 것이 기술된 바 있다 (JP 11116476). 뇌의 모든 부위에 걸쳐 아밀로이드 침착물의 상세한 검출을 달성하기에 충분한 수준의 신호 대 잡음 비를 얻고 약물 치료와 관련하여 아밀로이드 플라크 양에 대한 정량적 연구에서의 개선된 신뢰성을 제공하기 위해 개선된 화합물이 필요하다. 본 발명은, 아밀로이드 조영제로서의 사용 및 아밀로이드 관련 질환의 치료를 위한 신규 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 유도체를 제공한다.
유리 염기로서의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물 (단, 화합물
Figure 112009054680657-pct00001
는 제외됨)이 제공된다.
Figure 112009054680657-pct00002
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 메틸, C1-5 플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC1-3 알킬, C1-3 알킬렌OC1-3 플루오로알킬, C1-3 알킬렌NH2, C1-3 알킬렌NHC1-3 알킬, C1-3 알킬렌N(C1-3 알킬)2, C1-3 알킬렌NHC1-3 플루오로알킬, C1-3 알킬렌N(C1-3 플루오로알킬)2, C1-3 알킬렌N(C1-3 알킬)C1-3 플루오로알킬, 히드록시, 메톡시, C1-5 플루오로알콕시, C1-5 알킬티오, C1-5 플루오로알킬티오, 아미노, NHC1-3 알킬, NHC1-3 플루오로알킬, N(C1-3 알킬)2, N(C1-3 알킬)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알콕시, NH(CO)C1-3 플루오로알콕시, NHSO2C1-3 알킬, NHSO2C1-3 플루오로알킬, (CO)C1-3 알킬, (CO)C1-3 플루오로알킬, (CO)C1-3 알콕시, (CO)C1-3 플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1-3 알킬, (CO)NHC1-3 플루오로알킬, (CO)N(C1-3 알킬)2, (CO)N(C1-3 알킬)C1-3 플루오로알킬, (CO)N(C4-6 알킬렌), (CO)N(C4-6 플루오로알킬렌), 시아노, SO2NHC1-3 플루오로알킬, 니트로 및 SO2NH2로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 메틸, C1-5 플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC1-3 알킬, C1-3 알킬렌OC1-3 플루오로알킬, C1-3 알킬렌NH2, C1-3 알킬렌NHC1-3 알킬, C1-3 알킬렌N(C1-3 알킬)2, C1-3 알킬렌NHC1-3 플루오로알킬, C1-3 알킬렌N(C1-3 플루오로알킬)2, C1-3 알킬렌N(C1-3 알킬)C1-3 플루오로알킬, 히드록시, 메톡시, C1-5 플루오로알콕시, C1-5 알킬티오, C1-5 플루오로알킬티오, 아미노, NHC1-3 알킬, NHC1-3 플루오로알킬, N(C1-3 알킬)2, N(C1-3 알킬)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알콕시, NH(CO)C1-3 플루오로알콕시, NHSO2C1-3 알킬, NHSO2C1-3 플루오로알킬, (CO)C1-3 알킬, (CO)C1-3 플루오로알킬, (CO)C1-3 알콕시, (CO)C1-3 플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1-3 알킬, (CO)NHC1-3 플루오로알킬, (CO)N(C1-3 알킬)2, (CO)N(C1-3 알킬)C1-3 플루오로알킬, (CO)N(C4-6 알킬렌), (CO)N(C4-6 플루오로알킬렌), 시아노, SO2NHC1-3 플루오로알킬, 니트로 및 SO2NH2로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 함께
Figure 112009054680657-pct00003
고리를 형성하고;
X9는 O 및 S로부터 선택되고;
Q는 하기 Q1 내지 Q10으로부터 선택된 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
Figure 112009054680657-pct00004
Q2는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 또는 둘은 N이며 나머지는 C이고, 원자 X1이 C인 경우에 상기 C는 R4로 치환되고, 원자 X2가 C인 경우에 상기 C는 R5로 치환되고;
R3은 메톡시, C1-4 플루오로알콕시, 아미노, NHC1-3 알킬, NHC1-3 플루오로알킬, N(C1-3 알킬)2, N(C1-3 알킬)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루 오로알킬, NH(CO)G2, (CO)NH2, (CO)C1-3 알콕시, 메틸티오, C1-6 플루오로알킬티오, SO2NH2, N(C4-6 알킬렌) 및 하기 G1로부터 선택되고;
Figure 112009054680657-pct00005
X5는 O, NH, NC1-3 알킬 및 N(CO)Ot-부틸로부터 선택되고;
G2는 플루오로, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시 및 요오도로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고;
R4는 H 및 할로로부터 선택되고;
R5는 H, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되고;
R6은 H, 메틸 및 (CH2)0-4CH2F로부터 선택되고;
구성 원자들 중 1개 이상은 임의로, 검출가능한 동위원소이다.
한 측면에서, R4가 H, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R1이 H, 할로, 메틸, C1-5 플루오로알킬, 히드록시, 메톡시, C1-5 플루오로알콕시, 메틸티오, C1-5 플루오로알킬티오, 아미노, NH메틸, NHC1-3 플루오로알킬, N(CH3)CH3, N(C1-3 알킬)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알콕시, NH(CO)C1-3 플루오로알콕시, NHSO2C1-3 알킬, NHSO2C1-3 플루오로알킬, (CO)C1-3 플루오로알킬, (CO)C1-3 알콕시, (CO)C1-3 플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1-3 플루오로알킬, 시아노, SO2NHC1-3 플루오로알킬, 니트로 및 SO2NH2로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 함께
Figure 112009054680657-pct00006
고리를 형성하는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R1이 H, 플루오로, 요오도, 메틸, C1-5 플루오로알킬, 히드록시, 메톡시, 시아노, C1-5 플루오로알콕시, 메틸티오, 아미노, NH메틸, NHC1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알콕시, (CO)C1-3 알콕시 및 (CO)NH2로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R1이 H, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R2가 H, 플루오로, 요오도, C1-5 플루오로알킬, 히드록시, 메톡시, (CO)NH2, 시아노 및 메틸티오로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R2가 H, 플루오로, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R2가 H인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Q가 Q1인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Q가 Q2인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Q가 Q3 내지 Q10으로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Q2가 피리딘 고리이고, 여기서 X3 및 X4가 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X3 및 X4 중 하나가 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지가 C인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Q2가 피리미딘 고리이고, 여기서 X2 및 X4가 N이고, X1 및 X3이 C인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Q2가 피리미딘 고리이고, 여기서 X1 및 X3이 N이고, X2 및 X4가 C인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Q2가 피리다진 고리이고, 여기서 X3 및 X4가 N이고, X1 및 X2가 C인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Q2가 피라진 고리이고, 여기서 X1 및 X4가 N이고 X2 및 X3이 C이거나, 또는 X1 및 X4가 C이고 X2 및 X3이 N인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R3이 메톡시, C1-4 플루오로알콕시, 아미노, NHC1-3 알킬, NHC1-3 플루오로알킬, N(C1-3 알킬)2, N(C1-3 알킬)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, (CO)NH2, (CO)C1-3 알콕시, 메틸티오, C1-6 플루오로알킬티오, SO2NH2 및 G1로부터 선택되고; X5가 O, NH 및 N메틸로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R3이 아미노, NH메틸 및 (CO)NH2로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R4가 H 및 플루오로로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R4가 H인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R4가 플루오로인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R5가 H 및 플루오로로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R5가 H인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R5가 플루오로인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R6이 H 및 메틸로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R6이 H인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R6이 메틸인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
Figure 112009054680657-pct00007
또다른 측면에서, 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
Figure 112009054680657-pct00008
또다른 측면에서, 구성 원자들 중 1 내지 6개가 검출가능한 동위원소 3H이거나; 또는 구성 원자들 중 1 내지 3개가 검출가능한 동위원소 13C이거나; 또는 구성 원자들 중 1개가 18F, 11C, 75Br, 76Br, 120I, 123I, 125I, 131I 및 14C로부터 선택된 검출가능한 동위원소인, 하기 화합물로부터 선택된 화합물이 제공된다.
Figure 112009054680657-pct00009
상기 측면의 한 실시양태에서, 구성 원자들 중 1개가 검출가능한 동위원소 11C인 화합물이 제공된다. 상기 측면의 또다른 실시양태에서, 구성 원자들 중 1개가 검출가능한 동위원소 18F인 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, 분자의 원자들 중 1개 이상이 검출가능한 동위원소를 나타내는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, 구성 원자들 중 1 내지 6개가 검출가능한 동위원소 3H이거나; 또는 구성 원자들 중 1 내지 3개가 19F 및 13C로부터 선택된 검출가능한 동위원소이거나; 또는 구성 원자들 중 1개가 18F, 11C, 75Br, 76Br, 120I, 123I, 125I, 131I 및 14C로부터 선택된 검출가능한 동위원소인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, 구성 원자들 중 1 내지 6개가 검출가능한 동위원소 3H이거나; 또는 구성 원자들 중 1 내지 3개가 검출가능한 동위원소 19F이거나; 또는 구성 원자들 중 1개가 18F, 11C 및 123I로부터 선택된 검출가능한 동위원소인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, 구성 원자들 중 1 내지 6개가 검출가능한 동위원소 3H이거나; 또는 구성 원자들 중 1 내지 3개가 검출가능한 동위원소 19F이거나; 또는 구성 원자들 중 1개가 18F 및 11C로부터 선택된 검출가능한 동위원소인 화학식 Ia의 화합 물이 제공된다.
또다른 측면에서, 구성 원자들 중 1개가 검출가능한 동위원소 11C인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, 구성 원자들 중 1개가 검출가능한 동위원소 18F인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, 유리 염기로서의 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물 (단, 화합물
Figure 112009054680657-pct00010
는 제외됨)이 제공된다.
Figure 112009054680657-pct00011
상기 식에서,
Z는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X6, X7 및 X8은 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X6, X7 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이며 나머지는 C이고, X6이 C인 경우에 상기 C는 R9로 임의로 치환되고;
X10은 O 및 S로부터 선택되고;
R8은 OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, Sn(C1-4 알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
R9는 H, 브로모, 플루오로, Sn(C1-4 알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
R10은 아미노, 메틸아미노, NH(CH2)2-4G7, 디메틸아미노, 메톡시, 히드록시, (CO)NH2 및 O(CH2)2-4G7로부터 선택되고;
R11은 OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, Sn(C1-4 알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
G3은 C1-4 알킬 및 페닐로부터 선택되고;
G4는 2-(트리메틸실릴)에톡시, C1-3 알콕시, 2-(C1-3 알콕시)에톡시, C1-3 알킬티오, 시클로프로필, 비닐, 페닐, p-메톡시페닐, o-니트로페닐 및 9-안트릴로부터 선택되고;
G5는 테트라히드로피라닐, 1-에톡시에틸, 페나실, 4-브로모페나실, 시클로헥실, t-부틸, t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸카르보닐 및 트리페닐메틸로부터 선택되고;
IG6+는 요오도늄 염의 구성성분이고, 여기서 요오도 원자는 초원자가 (hyper-valent)이며 양의 형식 전하를 갖고, G6은 메틸 및 브로모로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
G7은 브로모, 요오도, OSO2CF3, OSO2CH3 및 OSO2페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 메틸 또는 브로모로 임의로 치환되고;
화학식 Ib와 관련하여, R8, R9, R10 및 R11로부터 선택된 1개 이상의 치환기는 브로모, 플루오로, 히드록시, Sn(C1-4 알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 +, 니트로, 아미노, 메틸아미노 및 NH(CH2)2-4G7로부터 선택된 관능기들 중 하나이다.
또다른 측면에서, X7이 C인 경우에 상기 C는 R9로 임의로 치환되고, X8이 C인 경우에 상기 C는 R9로 임의로 치환되는 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R9가 H, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, Sn(C1-4 알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되는 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, 화학식 Ib와 관련하여 R8, R9, R10 및 R11로부터 선택된 1 개 이상의 치환기가 브로모, 플루오로, 히드록시, Sn(C1-4 알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 +, 니트로, 아미노, 메틸아미노, NH(CH2)2-4G7, N(CH3)CHO, N(CH3)COCH3, N(CH3)CO2-t-부틸, (CO)NH2, O(CH2)2-4G7, OSi(G3)3 및 OCH2G4로부터 선택된 관능기들 중 하나인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R10이 아미노, 메틸아미노, NH(CH2)2-4G7, 디메틸아미노, N(CH3)CHO, N(CH3)COCH3, N(CH3)CO2-t-부틸, 메톡시, 히드록시, (CO)NH2 및 O(CH2)2-4G7로부터 선택되는 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R8이 H이고; R10이 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 NH(CH2)2-4G7로부터 선택되고; R11이 OSi(CH3)2C(CH3)3, H, 플루오로, 히드록시, 메톡시, Sn(C1-4 알킬)3 및 N2 +로부터 선택되는 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, R8이 H이고; R9가 H, F 또는 NO2이고; R10이 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, NH(CH2)2-4G7, N(CH3)CHO, N(CH3)COCH3, N(CH3)CO2-t-부틸, (CO)NH2 및 O(CH2)2-4G7로부터 선택되고; R11이 OSi(CH3)2C(CH3)3, H, 플루오로, 히드록시, 메톡시, OCH2G4, Sn(C1-4 알킬)3 및 N2 +로부터 선택되는 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Z가 피리딘 고리이고, 여기서 X6 및 X7이 C이고, X8이 N인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Z가 피리딘 고리이고, 여기서 X6 및 X8이 C이고, X7이 N인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Z가 피리미딘 고리이고, 여기서 X6 및 X8이 N이고, X7이 C인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Z가 피라진 고리이고, 여기서 X6 및 X7이 N이고, X8이 C인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, Z가 피리다진 고리이고, 여기서 X7 및 X8이 N이고, X6이 C인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, 다음과 같은 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, 다음과 같은 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
Figure 112009054680657-pct00013
또다른 측면에서, 표지된 화합물 (여기서, 상기 표지는 1개의 [11C]메틸 기로 구성됨)의 제조 방법에서의 합성 전구체로서 화학식 Ib의 화합물의 용도가 제공된다.
또다른 측면에서, 표지된 화합물 (여기서, 상기 표지는 1개의 18F 원자로 구성됨)의 제조 방법에서의 합성 전구체로서 화학식 Ib의 화합물의 용도가 제공된다.
또다른 측면에서, 표지된 화합물 (여기서, 상기 표지는 120I, 123I, 125I 및 131I로부터 선택된 1개의 원자로 구성됨)의 제조 방법에서의 합성 전구체로서 화학식 Ib의 화합물의 용도가 제공된다.
또다른 측면에서, 화학식 Ia의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함 하는 제약 조성물이 제공된다.
또다른 측면에서, 화학식 Ia에 따른 방사성-표지된 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 아밀로이드 침착물의 생체내 영상화를 위한 제약 조성물이 제공된다.
또다른 측면에서, (a) 화학식 Ia에 따른 방사성-표지된 화합물을 포함하는 제약 조성물의 검출가능한 양을 투여하는 단계, 및 (b) 대상체에서 화합물과 아밀로이드 침착물의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 아밀로이드 침착물을 측정하는 생체내 방법이 제공된다.
상기 측면의 한 실시양태에서, 상기 검출은 감마 영상화, 자기 공명 영상화 및 자기 공명 분광법에 의해 수행된다.
상기 측면의 또다른 실시양태에서, 상기 대상체는 알츠하이머 질환, 가족성 알츠하이머 질환, 다운 증후군 (Down's Syndrome), 및 아포지질단백질 E4 대립유전자에 대한 동종접합체로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증후군을 갖는 것으로 의심되는 대상체이다.
또다른 측면에서, 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, 알츠하이머 질환, 가족성 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 및 아포지질단백질 E4 대립유전자에 대한 동종접합체의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 Ia의 화합물의 용도가 제공된다.
또다른 측면에서, 알츠하이머 질환, 가족성 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 및 아포지질단백질 E4 대립유전자에 대한 동종접합체의 예방 및/또는 치료가 필요 한 인간을 비롯한 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 Ia의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질환, 가족성 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 및 아포지질단백질 E4 대립유전자에 대한 동종접합체의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다.
정의
본원에서 사용된 "알킬", "알킬레닐" 또는 "알킬렌" (단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용됨)은 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 탄소 원자의 특정 개수가 제공된 경우에 그 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기를 나타내는 특정 개수가 정수 0 (영)인 경우, 알킬 기의 위치에서 수소 원자가 치환기로서 존재한다. 예를 들어, "N(C0 알킬)2"는 "NH2" (아미노)에 해당한다. 알킬레닐 또는 알킬렌 기를 나타내는 특정 개수가 정수 0 (영)인 경우, 알킬레닐 또는 알킬렌 기로 치환된 기들을 결합이 연결한다. 예를 들어, "NH(C0 알킬렌)NH2"는 "NHNH2" (히드라지노)에 해당한다. 본원에서 사용된 바와 같은, 알킬렌 또는 알킬레닐 기에 의해 연결된 기들은 알킬렌 또는 알킬레닐 기의 첫번째 및 마지막 탄소에 부착된다. 메틸렌의 경우, 첫번째 탄소와 마지막 탄소가 동일하다. 예를 들어, "N(C4 알킬렌)", "N(C5 알킬렌)" 및 "N(C2 알킬렌)2NH"는 각각, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐에 해당한다.
알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
알킬렌 또는 알킬레닐의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이와 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "플루오로알킬", "플루오로알킬렌" 및 "플루오로알콕시" (단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용됨)는 상응하는 알킬, 알킬렌 및 알콕시 기의 탄소(들)에 부착된 1, 2 또는 3개의 수소(들)가 플루오로로 대체된 기를 나타낸다. 플루오로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸 및 3-플루오로프로필이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
플루오로알킬렌의 예로는 디플루오로메틸렌, 플루오로메틸렌, 2,2-디플루오로부틸렌 및 2,2,3-트리플루오로부틸렌이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
플루오로알콕시의 예로는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시 및 2,2-디플루오로프로폭시가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "방향족"은 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화 전자)을 갖는 1개 이상의 불포화 탄소 고리(들)를 가지며 약 14개 이하의 탄소 원자를 포함하는 히드로카르보닐 기를 나타낸다. 또한, "헤테로방향족"은 탄소 및 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대, 질소, 산소 또는 황)을 함유하며 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화 전자)을 갖는 1개 이상의 불포화 고리를 갖는 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "아릴"이란 용어는 5 내지 14개의 탄소 원자로 이루어진 방향족 고리 구조를 나타낸다. 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 단일-고리 방향족 기, 예를 들어 페닐이다. 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 폴리시클릭, 예를 들어 나프틸이다. 방향족 고리는, 하나 이상의 고리 위치에서 상기 기재된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있다. 또한, 용어 "아릴"에는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리 (이들 고리는 "융합된 고리들"임)에 의해 공유되는 2개 이상의 시클릭 고리 (이들 고리 중 1개 이상은 방향족이고, 예를 들어 나머지 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있음)를 갖는 폴리시클릭 고리계가 포함된다. "오르토", "메타" 및 "파라"란 용어는 각각, 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환 벤젠에 적용된다. 예를 들어, 1,2-디메틸벤젠이란 명칭과 오르토-디메틸벤젠이란 명칭은 동의어이다.
본원에서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 고리 기를 포함한다. 이들은 융합 또는 가교된 폴리시클릭 계를 포함할 수 있다. 바람직한 시클로알킬은 고리 구조 내에 3 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 고리 구조 내에 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다. "반대이온"은, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트 등과 같이 작은 음하전 종을 나타내는 데 사용된다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"이란 용어는 (달리 언급되지 않는다면) 3 내지 20개의 원자 (이들 중 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 달리 특정되지 않는다면 탄소 또는 질소-연결될 수 있음)를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리 [여기서, -CH2- 기는 -C(O)-로 임의로 대체되고; 달리 언급되지 않는다면, 고리 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)를 형성하거나, 또는 고리 질소는 임의로 4급화되고; 고리 -NH는 아세틸, 포르밀, 메틸 또는 메실로 임의로 치환되고; 고리는 1개 이상의 할로로 임의로 치환됨]를 나타낸다. 헤테로시클릴의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 넘으면, 헤테로원자들이 서로 인접하지 않는 것으로 이해한다. 상기 헤테로시클릴 기가 바이시클릭 또는 트리시클릭인 경우, 1개 이상의 고리가 임의로 헤테로방향족 또는 방향족 고리일 수 있되, 단 1개 이상의 고리가 비-헤테로방향족이어야 한다. 상기 헤테로시클릴 기가 모노시클릭인 경우에는 방향족이 아니어야 한다. 헤테로시클릴의 예로는 피페리디닐, N-아세틸피페리디닐, N-메틸피페리디닐, N-포르밀피페라지닐, N-메실피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 2,5-디옥소이미다졸리디닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원 (예컨대, 황, 산소 또는 질소)을 갖는 헤테로방향족 헤테로고리를 나타낸다. 헤테로아릴 기에는 모노시클릭 계 및 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리들을 갖는) 폴리시클릭 계가 포함된다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리딜 (즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (즉, 푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "보호기" 또는 "보호 기"란 용어는, 잠재적으로 반응성인 관능기를 원하지 않는 화학적 변환으로부터 보호하는 일시적인 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예로는 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 알데히드의 아세탈, 및 케톤의 케탈이 포함된다. 하위부류의 보호기는 친핵성 기 (예를 들어, 방향족 히드록시 기)를 알킬화로부터 보호하여, 동일한 분자 내에 존재하는 아미노 기의 선택적 N-알킬화를 염기성 조건 하에 가능하게 하는 것들이다. 이러한 보호기의 예로는 메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 알콕시메틸 및 t-부틸디메틸실릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "제약상 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 상응하게, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 여타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내는 데 사용된다.
본원에서 사용된 "제약상 허용되는 염"은, 모 (parent) 화합물이 개질되어 생성한 산 또는 염기 염인 개시 화합물의 유도체를 나타낸다. 제약상 허용되는 염의 예로는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염에는 (예를 들어, 무독성의 무기산 또는 유기산으로부터 형성된) 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 통상적인 무독성 염에는 무기산, 예컨대 염산, 인산 등으로부터 유래된 염; 및 유기산, 예컨대 락트산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산 등으로부터 제조된 염이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합 물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 사용된다.
본원에서 사용된 "생체내 가수분해성 전구체"는 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 (또는 절단가능한) 에스테르를 의미한다. 예를 들어, 아미노산 에스테르, 메톡시메틸과 같은 C1-6 알콕시메틸 에스테르; 피발로일옥시메틸과 같은 C1-6 알카노일옥시메틸 에스테르; 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 아세톡시메톡시 또는 포스포르아미드산 시클릭 에스테르와 같은 C3-8 시클로알콕시카르보닐옥시 C1-6 알킬 에스테르가 있다.
본원에서 사용된 "호변이성질체"는 수소 원자의 이동에 따른, 평형 상태로 존재하는 다른 구조이성질체를 의미한다. 예를 들어, 생성된 화합물이 케톤 및 불포화 알콜 둘 다의 성질을 갖는 케토-에놀 호변이성질체가 있다.
본원에서 사용된 "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리된 후에 저온 및 상온에서 장기간 저장되는 것을 견뎌내기에 충분히 견고하며 임의로, 효능있는 치료제 또는 진단제로 제제화되는 화합물을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물은 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. "동위원소-표지된", "방사성-표지된", "표지된", "검출가능한" 또는 "검출가능한 아밀로이드-결합성" 화합물, 또는 "방사성-리간드"는, 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 (즉, 천연의) 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 한가지 비제한적인 예외는 19F이며, 천연보다 높은 수준으로 풍부화되지 않아도 상기 원소를 함유하는 분자의 검출이 가능하다. 따라서, 치환기 19F를 갖는 화합물은 "표지된" 화합물 등으로도 지칭될 수 있다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적합한 방사성핵종 (즉 "검출가능한 동위원소")으로는 2H (중수소의 D로도 기재됨), 3H (삼중수소의 T로도 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물의 경우, 특정 용도에 적합한 기술로 검출이 가능한 정도 (또는 그 이상)로만 풍부화되기만 하면 되는 것으로 이해한다 (예를 들어, 11C로 표지된 본 발명의 검출가능한 화합물에서, 표지된 화합물의 표지된 기의 탄소 원자는 분자 단편에서 12C 또는 다른 탄소-동위원소로 구성될 수 있음). 본 발명의 방사성-표지된 화합물에 도입된 방사성핵종은 방사성-표지된 화합물의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 플라크 또는 수용체 표지 및 경쟁 분석을 위해서는 3H, 14C 또 는 125I가 도입된 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 생체내 영상화 용도를 위해서는 11C, 13C, 18F, 19F, 120I, 123I, 131I, 75Br 또는 76Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"유효량"의 예로는 생체내 아밀로이드 침착물(들)을 영상화할 수 있는 양이 포함되며, 이는 제약 용도를 위해 허용되는 독성 및 생체이용률 수준을 달성하고/거나 원섬유 형성과 연관된 세포 변성 및 독성을 방지한다.
또한, 본 발명은 아밀로이드 조영제로서의 방사성-표지된 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 유도체 및 그의 제조를 위한 합성 전구체 화합물을 제공한다.
사용 방법
본 발명의 화합물은, 뇌를 비롯하여 동물 또는 인간의 기관 또는 신체 영역에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물(들)의 존재 여부, 위치 및/또는 양을 측정하는 데 사용될 수 있다. 아밀로이드 침착물(들)로는 Aβ의 침착물(들)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 아밀로이드 침착의 시간적 절차의 추적이 가능하다는 점에서, 아밀로이드 침착과, 질환, 장애 또는 병태와 연관된 임상적 증상의 발생 사이의 상관 관계를 규명하기 위해 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다. 궁극적으로, 본 발명의 화합물은 아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태, 예컨대 AD, 가족성 AD, 다운 증후군, 아밀로이드증, 및 아포지질단백질 E4 대립유전자에 대한 동종접합체를 치료 및 진단하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 환자의 기관 또는 신체 영역, 바람직하게는 뇌내 아밀로이드 침착물의 존재 여부 및 위치를 측정한다. 본 발명의 방법은 "검출가능한 화합물"로 지칭되는 본 발명의 아밀로이드-결합성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 수용성 염을 함유하는 제약 조성물의 검출가능한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. "검출가능한 양"은, 투여된 검출가능한 화합물의 양이 화합물과 아밀로이드의 결합을 검출할 수 있도록 충분한 경우를 의미한다. "영상화 유효량"은, 투여된 검출가능한 화합물의 양이 화합물과 아밀로이드의 결합을 영상화할 수 있도록 충분한 경우를 의미한다.
본 발명에서는, 비-침습성 신경영상화 기술, 예컨대 자기 공명 분광법 (MRS) 또는 자기 공명 영상화 (MRI), 또는 감마 영상화, 예컨대 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영술 (SPECT)과 함께 사용되어 생체내 아밀로이드 침착을 정량하는 아밀로이드 프로브가 사용된다. "생체내 영상화" 또는 "영상화"란 용어는 본원에 기재된 바와 같은 표지된 헤테로아릴 치환 벤조푸란 및 벤조티오펜 유도체의 검출을 가능하게 하는 임의의 방법을 나타낸다. 감마 영상화의 경우, 조사할 기관 또는 영역으로부터 방출된 방사선을 측정하여, 이를 총 결합 수준, 또는 한 조직에서의 총 결합 수준을 동일한 생체내 영상화 절차 동안 동일한 대상체의 또다른 조직에서의 총 결합 수준에 대해 표준화 (예를 들어, 제산)시킨 비율로서 표시한다. 생체내 총 결합 수준은, 동일한 양의 표지된 화합물 및 화학적으로 동일한 과량의 비-표지된 화합물의 2차 주사에 의한 보정이 필요없이 생체내 영상화 기술에 의해 조직에서 검출된 전체 신호로서 정의된다. "대상체"는 포 유동물, 바람직하게는 인간, 가장 바람직하게는 치매를 갖는 것으로 의심되는 인간이다.
생체내 영상화의 목적상, 이용가능한 검출 기기의 유형은 주어진 표지의 선택에 있어서 주요한 인자이다. 예를 들어, 방사성 동위원소 및 19F는 본 발명의 방법에서의 생체내 영상화에 특히 적합하다. 사용되는 기기의 유형은 방사성핵종 또는 안정한 동위원소의 선택에 영향을 미칠 것이다. 예를 들어, 선택된 방사성핵종은 주어진 유형의 기기에 의해 검출될 수 있는 붕괴 유형을 가져야 한다.
또다른 고려사항은 방사성핵종의 반감기에 관한 것이다. 반감기는, 표적에 의해 최대한으로 흡수되었을 때에도 여전히 검출가능하도록 충분히 길어야 하며 숙주에서 유해한 방사선이 지속되지 않도록 충분히 짧아야 한다. 본 발명의 방사성-표지된 화합물은 감마 영상화를 이용하여 검출할 수 있다 (적절한 파장의 방출된 감마 조사량을 검출함). 감마 영상화 방법에는 SPECT 및 PET가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, SPECT 검출의 경우, 선택된 방사성-표지는 미립자를 방출하지 않을 것이나 140 내지 200 keV 범위에서 수많은 광자를 생성할 것이다.
PET 검출의 경우, 방사성-표지는 양전자-방출 방사성핵종, 예컨대 18F 또는 11C일 것이며, 이는 소멸되어 2종의 감마선 (PET 카메라에 의해 검출됨)을 형성할 것이다.
본 발명에서는 아밀로이드 침착의 생체내 영상화 및 정량에 유용한 아밀로이 드-결합성 화합물/프로브가 제조된다. 이러한 화합물은 비-침습성 신경영상화 기술, 예컨대 자기 공명 분광법 (MRS) 또는 자기 공명 영상화 (MRI), 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 및 단일-광자 방출 전산화 단층촬영술 (SPECT)과 함께 사용된다. 본 발명에 따르면, 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 유도체는 MRS/MRI를 위해 당업계에 공지된 일반적인 유기 화학 기술에 의해 19F 또는 13C로 표지될 수 있다. 또한, PET의 경우, 상기 화합물은 당업계에 잘 알려져 있는 기술에 의해, 예를 들어 18F, 11C, 75Br, 76Br 또는 120I로 방사성-표지될 수 있으며, 문헌 [Fowler, J. and Wolf, A. in "Positron Emisssion Tomography and Autoradiography" 391-450 (Raven Press, 1986)]에 기재되어 있다. 또한, SPECT의 경우, 상기 화합물은 당업계에 공지된 여러가지 기술 중 임의의 기술에 의해 123I 및 131I로 방사성-표지될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. ＆ Inst. (Part B) 18: 647 (1991)]을 참조한다. 또한, 상기 화합물은 테크네튬-99m (99mTc)과 같은 공지된 금속 방사성-표지로 방사성-표지될 수 있다. 금속 이온에 결합하는 리간드를 도입하기 위한 치환기 변형은 방사성-표지 분야의 숙련자에 의해 과도한 실험 없이 수행될 수 있다. 이후, 금속 방사성-표지된 화합물을 사용하여 아밀로이드 침착물을 검출할 수 있다. Tc-99m의 방사성-표지된 유도체를 제조하는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Zhuang et al. Nuclear Medicine ＆ Biology 26(2):217-24, (1999)]; [Oya et al. Nuclear Medicine ＆ Biology 25(2):135-40, (1998)] 및 [Horn et al. Nuclear Medicine ＆ Biology 24(6):485-98, (1997)]을 참조한다. 또한, 시험관내 및 사후 (post-mortem) 샘플에서의 아밀로이드 플라크의 검출을 위해, 상기 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법에 의해 3H, 14C 및 125I로 표지될 수 있다. 또한, 시험관내 및 사후 샘플에 존재하는 플라크의 검출을 위해, 본 발명의 형광 화합물을 형광 검출에 기초한 공지 기술을 통해 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에서는 생체내 영상화 및 분광의 목적을 위해, 핵 자기 공명 분광법에 의해 검출될 수 있는 동위원소가 사용될 수 있다. 자기 공명 분광법에 특히 유용한 원소로는 19F 및 13C가 포함된다.
본 발명의 목적에 적합한 방사성-동위원소로는 베타-방출체, 감마-방출체, 양전자-방출체 및 x-선 방출체가 포함된다. 이러한 방사성-동위원소로는 120I, 123I, 131I, 125I, 18F, 11C, 75Br 및 76Br이 포함된다. 본 발명에 따른, 자기 공명 영상화 (MRI) 또는 자기 공명 분광법 (MRS)에서 사용하기에 적합한 안정한 동위원소로는 19F 및 13C가 포함된다. 생검 또는 사후 조직의 균질화물 중의 아밀로이드를 시험관내 정량하는 데 적합한 방사성-동위원소로는 125I, 14C 및 3H가 포함된다. PET 생체내 영상화에서 사용하기에 바람직한 방사성-표지는 11C 및 18F이고, SPECT 영상화에 서 사용하기에 바람직한 방사성-표지는 123I이고, MRS/MRI의 경우에는 19F이고, 시험관내 연구의 경우에는 3H 및 14C이다. 그러나, 진단 프로브를 가시화하기 위한 임의의 통상적인 방법을 본 발명에 따라 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방식에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 동물 투여는 국부 또는 전신 투여일 수 있으며, 경구, 비경구, 분무 흡입, 국소, 직장내, 비내, 구강내, 질내 또는 이식된 저장기를 통해 달성될 수 있다. 본원에서 사용된 "비경구"란 용어에는 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경막내, 심실내, 흉골내, 두개내 및 골내 주사 및 주입 기술이 포함된다.
정확한 투여 프로토콜은 환자의 연령, 체중, 전신 건강, 성별 및 식생활을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이며, 구체적인 투여 절차의 결정은 임의의 당업자에게 일상적일 것이다.
본 발명의 화합물의 약 0.001 ㎍/kg/일 내지 약 10,000 mg/kg/일 정도의 용량 수준이 본 발명의 방법을 위해 유용하다. 한 실시양태에서, 용량 수준은 약 0.001 ㎍/kg/일 내지 약 10 g/kg/일이다. 또다른 실시양태에서, 용량 수준은 약 0.01 ㎍/kg/일 내지 약 1.0 g/kg/일이다. 또다른 실시양태에서, 용량 수준은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일이다.
임의의 특정 환자를 위한 구체적인 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성 및 가능한 독성; 환자의 연령, 체중, 전신 건강, 성별 및 식생활; 투여 시간; 배출 속도; 약물 조합; 및 투여 형태를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 시험관내 투여량-효과 결과는 환자 투여를 위한 적절한 용량에 대한 유용한 지침을 제공한다. 또한, 동물 모델에서의 연구가 도움이 된다. 적절한 용량 수준을 결정하기 위한 고려사항은 당업계에 잘 알려져 있으며 통상적인 의사의 기술 내에 있다.
약물 전달의 타이밍 및 순서를 조절하기 위한 임의의 공지된 투여 요법을 이용할 수 있으며, 본 발명의 방법에서의 치료를 수행하기 위해 필요에 따라 상기 투여 요법을 반복할 수 있다.
상기 요법은 사전 처치 및/또는 추가 치료제(들)와의 공동-투여를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태를 갖는 것으로 의심되거나 또는 이들이 발생할 위험이 있는 동물에게 투여된다. 예를 들어, 상기 동물은 중장년층의 인간일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 전구체로서 유용한 화합물 및 그의 제조 방법이 제공된다. 상기 전구체는, 표지된 분자 단편을 도입시켜 아밀로이드 조영제로서의 방사성-표지된 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 유도체를 생성하기 위한 합성용 출발 물질로서 사용될 수 있다.
시험관내 아밀로이드 침착물의 검출 방법
본 발명은 (i) 신체 조직을 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계 (여기서, 상기 화합물은 조직 내에서 임의의 아밀로이드 침착물(들)에 결합함); 및 (ii) 조직 내에서 화합물과 아밀로이드 침착물(들)의 결합 수준을 검출하는 단계를 포함하는, 시험관내 아밀로이드 침착물(들)의 검출 방법을 추가로 제공한다.
결합 수준은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 검출될 수 있다. 검출 수단의 예로는 명시야, 형광, 레이저-공초점 및 교차-편광 현미경과 같은 현미경 기술이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물
본 발명은 (i) 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물; 및 (ii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
상기 조성물은 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 성분(들), 예를 들어 1종 이상의 습윤제(들), 완충제(들), 현탁화제(들), 윤활제(들), 에멀션화제(들), 붕해제(들), 흡수제(들), 보존제(들), 계면활성제(들), 착색제(들), 착향제(들), 감미제(들) 및 치료제(들) (이에 제한되지는 않음)를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 (1) 경구 투여 [예를 들어, 드렌치 (drench) (수성 또는 비-수성의 용액 또는 현탁액), 정제 (예를 들어, 구강내, 설하 또는 전신 흡수를 표적으로 하는 정제), 볼루스, 분말, 과립, 혀에 도포하기 위한 페이스트, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 구강 분무제, 에멀션 및 마이크로에멀션]; (2) 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여 [예를 들어, 멸균 용액, 현탁액 또는 지속-방출 제제]; (3) 국소 도포 [예를 들어, 피부에 도포되는 크림, 연고, 제어-방출 패치 또는 분무제]; (4) 질내 또는 직장내 투여 [예를 들어, 페서리 (pessary), 크림 또는 포말]; (5) 설하 투여; (6) 안내 투여; (7) 경피 투여; 또는 (8) 비내 투여를 위한 고체, 액체, 겔 또는 현탁액 형태로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 조성물은 정맥내 투여를 위해 제제화되고, 담체는 유체 및/또는 영양소 보충물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 생체 내에서 아밀로이드에 특이적으로 결합할 수 있고/거나, 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있고/거나, 적절한 용량 수준에서 무독성이고/거나, 만족스러운 작용 지속 시간을 갖는다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 NaCl을 함유하는 포스페이트 완충액 1 mL 당 인간 혈청 알부민 약 10 mg 및 본 발명의 화합물 약 0.0005 내지 500 mg을 포함한다.
본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 Ia의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 Aβ-관련 병리를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 화합물을 추가로 제공한다.
화학식 Ia 및 Ib의 특정 화합물은 입체 중심 및/또는 기하이성질체 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 광학이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 및 기하이성질체를 포함하는 것으로 이해한다.
본 발명은 상기 정의된 화학식 Ia의 화합물 및 그의 염의 용도에 관한 것이 다. 제약 조성물에서 사용하기 위한 염은 제약상 허용되는 염일 것이나, 여타 염이 화학식 Ia의 화합물의 제조시에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 의약으로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내 가수분해성 전구체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 Aβ-관련 병리의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다. 또다른 일부 실시양태에서, Aβ-관련 병리는 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, MCI ("경증 인지 손상"), 알츠하이머 질환, 기억 상실, 알츠하이머 질환과 연관된 주의력 결핍 증상, 알츠하이머 질환과 연관된 신경퇴행, 혼성 혈관 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 노년전 치매, 노년성 치매, 파킨슨 질환 (Parkinson's disease)과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성이다.
제조 방법
또한, 본 발명은 유리 염기, 산 또는 염으로서의 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에 대한 아래 기재 전반에 걸쳐, 적절한 경우, 적합한 보호기는 유기 합성 숙련자에 의해 용이하게 이해되는 방식으로 다양한 반응물 및 중간체에 부착되고, 이후에 이들로부터 제거될 것으로 이해한다. 이러한 보호기의 통상적인 사용 절차 및 적합한 보호기의 예는, 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York (1999)]에 기재되어 있다. 또한, 소정의 기 또는 치환기를 화학적 조작에 의해 다른 기 또는 치환기로 변환시키는 것은 최종 생성물로의 합성 경로에서의 임의의 중간체 또는 최종 생성물 상에서 수행할 수 있으며, 이때 가능한 변환 유형은 그 단계에서 변환에 사용되는 조건 또는 시약에 대해 분자가 갖는 다른 관능기의 본질적인 비-상용성에 의해서만 제한되는 것으로 이해한다. 유기 합성 숙련자는, 이러한 본질적인 비-상용성, 및 적절한 변환 및 합성 단계들을 적합한 순서로 수행함으로써 상기 본질적인 비-상용성을 회피하는 방법을 용이하게 이해할 것이다. 변환의 예는 하기 제시되어 있으며, 기재된 변환들은 이들이 예시하는 일반적인 기 또는 치환기로만 제한되는 것은 아니라는 점을 이해한다. 여타 적합한 변환에 관한 참고사항 및 설명은 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations", 2nd ed., R. C. Larock, Wiley-VCH, New York (1999)]에서 제공된다. 여타 적합한 반응의 참고사항 및 설명은 유기 화학 교재, 예를 들어 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th ed., M. B. Smith, J. March, John Wiley ＆ Sons (2001)] 또는 ["Organic Synthesis", 2nd ed., M. B. Smith, McGraw-Hill, (2002)]에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제를 위한 기술에는, 예를 들어 컬럼 또는 회전 플레이트 상에서의 정상상 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출이 포함되며, 이들은 당업자가 용이하게 이해할 것이다. 달리 정의된 경우를 제외하고는, 치환기 및 기의 정의는 화학식 Ia 및 Ib에서와 같다. 달리 특정되지 않는다면, "실온" 및 "상온"이란 용어는 16 내지 25 ℃의 온도를 의 미한다. 달리 언급되지 않는다면, "환류"란 용어는 사용되는 용매에 있어서 그 용매의 비점 또는 그보다 약간 높은 온도를 사용하는 것을 의미한다. 마이크로웨이브가 반응 혼합물의 가열을 위해 사용될 수 있음을 이해한다. "플래시 크로마토그래피" 또는 "플래시 컬럼 크로마토그래피"란 용어는 유기 용매 또는 이들의 혼합물을 이동 상으로서 사용하는, 실리카 상에서의 분취용 크로마토그래피를 의미한다.
약어
Ac 아세테이트;
atm 분위기;
aq. 수성;
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트;
DBU 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DME 1,2-디메톡시에탄;
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMSO 디메틸 술폭시드;
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센;
EtOAc 에틸 아세테이트;
EtOH 에탄올;
Et2O 디에틸에테르;
h 시간;
hep 헵탄;
hex 헥산;
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피;
MeCN 아세토니트릴;
MeOH 메탄올;
o.n. 밤새;
NBS N-브로모숙신이미드
Pd(dppf)Cl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II);
Pd(dba)2 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0);
Pd(PPh3)2Cl2 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐;
prep. HPLC 분취용 HPLC;
PTSA p-톨루엔술폰산;
r.t. 실온;
r.m. 반응 혼합물;
sat. 포화;
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드;
TFA 트리플루오로아세트산;
THF 테트라히드로푸란;
Tos 토실레이트;
OTf 트리플루오로메탄술포네이트.
중간체의 제조
하기 화학식 II 내지 VI의 화합물은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조시에 유용한 중간체이다. 화학식 II 내지 VI의 화합물은 시판중인 화합물, 또는 시판중이거나 문헌에 기재된 화합물로부터 제조될 수 있는 화합물이다. 예를 들어, Y1 내지 Y3, R1 및 R2 중 하나 이상이 화학식 II 내지 VI의 정의에 상응하지 않는 화합물은, 치환기 또는 기의 변환 또는 도입에 의한 화학식 II 내지 VI의 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있다. 이러한 예는 하기 제시되어 있다.
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1) Y1이 B(O알킬)2 또는 B(OH)2인 화학식 II의 화합물의 제조:
상응하는 벤조푸란을 BuLi로 처리하고, 트리알킬 보레이트로 켄칭한 후에 산 가수분해한다.
상응하는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트로부터 출발하여, 실온 내지 80 ℃의 온도에서 DMSO, DMF, DMA 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 팔라듐 촉매작용 (예를 들어, PdCl2(dppf) 또는 Pd(dba)2를 첨가된 트리시클로헥실포스핀과 함께 촉매로서 사용함) 하에, 예를 들어 시약으로서의 비스(피나콜레이토)디보란 또는 디알콕시보란을 화학량론적 양의 염기 (예컨대, KOAc 및 NEt3)와 함께 사용하는 팔라듐-촉매 보릴화를 수행하고, 별법으로 후속의 산 가수분해를 수행한다 (문헌 [Ishiyama et al. Tetrahedron 2001, 57, 9813; Murata et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 164]).
2) Y1이 할로겐인 화학식 II의 화합물의 제조:
a) 벤조푸란 유도체의 2-위치에서의 할로겐화는 tert-부틸 리튬으로 처리한 후에 I2로 처리하여 할로겐을 도입시킴으로써 달성될 수 있다 (문헌 [Zhang et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 7048]).
b) 상응하는 니트로 유도체를 175 ℃에서 PBr3으로 처리한다 (문헌 [Lin, S.-Y. et al. J.Org.Chem. 2003, 68, 2968]).
c) 화학식 IV의 화합물과 트리메틸실릴아세틸렌의 팔라듐-구리-촉매 반응.
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이어서, TMS 보호기의 제거 및 예를 들어, N-브로모숙신이미드를 이용한 할로겐화 (문헌 [Aquila, B.M., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2795]).
3) Y1이 Sn(n-Bu)3, Sn(Me)3 또는 SnPh3인 화학식 II의 화합물의 제조:
a) 주석알킬 기의 도입은 상응하는 할라이드로부터 할로겐-금속 교환을 통해 달성될 수 있다. 예를 들어, BuLi를 리튬 공급원으로 사용하여 상응하는 할로겐 치환 벤조푸란 (즉, Y1 = 할로겐)을 처리한다. 이후, Sn(알킬)3Cl 시약으로 켄칭한다 (문헌 [Li, J.J. et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3777]).
b) 기질 (Y1 = H) 상에서 알킬리튬 시약에 의한 금속화를 수행한 후에 Sn(알킬)3Cl 시약을 이용한 트랜스금속화를 수행하여 티닐화를 달성한다 (문헌 [Einhorn et al. Synthesis 1984, 11, 978]).
4) Y3이 CH2COCl인 화학식 IV의 화합물의 제조:
화학식 IV의 화합물의 산 클로라이드 유도체는 상응하는 벤질 알콜로부터 4 단계 절차를 통해 제조될 수 있다.
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예를 들어, SOCl2를 이용한 염소화 및 후속적으로 니트릴 기의 도입. 니트릴 기를 카르복실산으로 가수분해한 후에 SOCl2로 처리하여 화학식 IV의 산 클로라이드 유도체를 생성한다 (문헌 [M. D. Collini et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 4925]).
5) 화학식 V의 화합물의 제조:
표준 소노가시라 (Sonogashira) 조건에 따라, 화학식 III의 아릴아세틸렌과 화학식 IV의 2-요오도페놀의 팔라듐-촉매 커플링을 수행한다 (문헌 [Yin, Y.; Liebscher, J.; Chem. Rev. 2007, 107, 133]).
화학식 Ia 및 Ib의 비-표지된 화합물의 제조 방법
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조 방법의 비제한적인 예는 하기 제시되어 있다.
1) 중간체 IV 및 III (Y2 = CHCH2)의 팔라듐-촉매 교차-커플링에 의한 제조:
스티렌과 2-히드록시아릴 할라이드의 팔라듐-촉매 커플링에 의해 스틸벤 생성물을 생성한다. 별법으로, 스틸벤 생성물은 상응하는 포스포늄 브로마이드와 알데히드의 비티히 (Wittig) 반응에 의해 얻어질 수 있다.
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스틸벤 중간체의 에폭시화 및 이어서 약한 산성 조건 하에서의 고리화에 의해 벤조푸란 유도체를 생성한다 (문헌 [Aslam et al., Tetrahedron, 2006, 62, 4214]).
2) 중간체 IV 및 III (Y2 = CCH)의 팔라듐-촉매 교차-커플링에 의한 제조:
에틸렌의 교차-커플링의 경우에는 벤조푸란 생성물로 진행되기 위한 추가적인 처리가 요구되지만, 소로가시라 조건 하에서 히드록시아릴 요오다이드와 반응성이 더 높은 아세틸렌의 교차-커플링의 경우에는 벤조푸란 유도체로 직접 진행된다 (문헌 [Aslam et al., Tetrahedron, 2006, 62, 4214]).
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필요한 경우, 실온에서 금 촉매를 Et2O 또는 EtOH와 같은 용매 중에서 사용 하여 고리화를 유도할 수 있다. 상기 금속은 알킨과의 π-착물을 형성한 후, 산소의 친핵성 공격 및 프로토탈금속화 (protodemetalation)에 의해 σ-착물로 변환되어 벤조푸란 생성물을 생성한다 (문헌 [V. Belting et al. Org. Lett., 2006, 8, 4489]).
3) 중간체 III의 제조:
적절한 Q 및 화학식 III의 아세틸 클로라이드 유도체의 프리델-크래프츠 (Friedel-Crafts) 반응 및 이어서, 고온에서, 예를 들어 피리딘 히드로브로마이드에 의한 탈보호에 의해 고리화가 달성되어, 화학식 I의 화합물이 생성된다 (문헌 [M. D. Collini et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 4925]).
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4) 중간체 II 및 III의 팔라듐-촉매 교차-커플링에 의한 제조:
화학식 III의 중간체의 아릴 할라이드 또는 유사-할라이드 (예를 들어, Y2 = Cl, Br, I 또는 트리플레이트)와 화학식 II의 보론산 또는 에스테르 (예를 들어, Y1 = B(OH)2 또는 B(O알킬)2) 또는 스탄난 (예를 들어, Y1 = Sn(n-Bu)3)의 팔라듐-촉매 스즈키 (Suzuki) 또는 스틸 (Stille) 커플링. Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)Cl2와 같은 팔라듐 촉매가, 예를 들어 80 ℃의 온도에서 DMF 또는 EtOH와 같은 용매 중에서 사용될 수 있다 (문헌 [Kotha et al. Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695]; [Suzuki J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [Fugami et al. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 87-130]).
화학식 Ia의 표지된 화합물의 제조 방법
일반적으로, 비-표지 시약 또는 중간체로부터 화학식 Ia의 비-표지된 화합물을 조립하기 위해 이용하는 동일한 합성 반응을, 상응하는 표지된 시약 또는 중간체를 사용하여 검출가능한 동위원소를 유사하게 도입시키기 위해 이용할 수 있다.
특히, 표지가 비교적 짧은 반감기를 갖는 동위원소, 예컨대 11C인 경우에 화학식 Ia의 화합물의 합성의 후반 단계에서 표지를 도입시키는 것이 바람직하다. 마지막 합성 단계로서 상기 도입을 수행하는 것이 가장 바람직하다.
장기 수명 또는 비-방사성 동위원소로 표지된 여러가지 유용한 시약, 합성단위체 (synthon) 또는 중간체, 예를 들어 [2/3H]H2, [2/3H]CH3I, [13/14C]CH3I, [13/14C]CN-, [13/14C]CO2는 시판중인 화합물이며, 필요한 경우에 통상적인 합성 방법에 의해 합성적으로 더 변환시킬 수 있다. 비교적 더 짧은 수명의 동위원소, 예컨대 11C 및 18F로 표지된 시약은 사이클로트론 (cyclotron) 및 후속의 적합한 포획 및 임의로 추가의 합성 조작에 의해 생성되어 원하는 시약을 제공한다. 표지된 시약 및 중간체의 생성 및 합성 조작, 및 보다 복잡한 표지된 분자의 합성을 위한 전구체의 사용 및 화학은 방사성-합성 및 표지 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있으며, 문헌 [Laangstroem et al. Acta Chem. Scand. 1999, 53, 651]에서 검토되어 있다. 추가 참고문헌의 경우, 예를 들어 할로겐을 이용한 표지에 대해서는 문헌 [Ali et al. Synthesis 1996, 423]; PET 적용을 위한 표지에 대해서는 문헌 [Antoni G., Kihlberg T., and Laangstroem B. (2003) Handbook of nuclear chemistry, edited by Vertes A., Nagy S., and Klenscar Z., Vol. 4, 119-165]; 3H을 이용한 표지에 대해서는 문헌 [Saljoughian et al. Synthesis 2002, 1781]; 14C를 이용한 표지에 대해서는 문헌 [McCarthy et al. Curr. Pharm. Des. 2000, 6, 1057]을 참조한다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물의 표지에 유용한 검출가능한 동위원소에는, PET에서 사용하기 위한 11C, 18F, 75Br, 76Br 및 120I, SPECT에서 사용하기 위한 123I 및 131I, MRI 적용을 위한 19F 및 13C, 시험관내 및 사후 샘플에서의 검출을 위한 3H, 14C 및 125I가 포함된다. 가장 유용한 표지용 동위원소는 11C, 18F, 123I, 19F, 3H 및 14C이다.
다음은 화학식 Ia의 표지된 화합물의 제조 방법에 대한 비제한적인 기재이다.
히드록시, 아미노 또는 아미노알킬 기를 갖는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 각각, 표지된 알킬화제, 예컨대 [11C]메틸 요오다이드 또는 트리플레이트 (문헌 [Solbach et al. Applied Radiation and Isotopes 2005, 62, 591] 및 [Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740]에 기재됨), 또는 [3H]-메틸 요오다이드 또는 [14C]-메틸 요오다이드를 이용한 O- 및 N-알킬화에 유용한 전구체이다.
예를 들어, R1 및 R2 중 하나가 히드록시인 (다른 하나는 수소임) 화학식 Ia의 화합물, 또는 R8 및 R11 중 하나가 히드록시인 (다른 하나는 수소임) 화학식 Ib의 화합물은 표지를 위한 전구체를 구성한다. 이러한 전구체가 염기성 조건 하에, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 DMSO와 같은 용매 중에서 [11C]메틸 요오다이드로 처리된 경우, 탈양성자화 후 산소 원자의 비교적 높은 반응성으로 인해 N-친핵체, 예컨대 아미노 또는 아미노메틸의 존재 하에 선택적인 O-알킬화가 일어나며, 이에 따라 OH 기가 O[11C]CH3 기로 변환된 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 형성된다. R8 또는 R11이 (예를 들어, TBDMS로) 보호된 히드록시 기이고, X8이 N이고, R10이 히드록시인 화학식 Ib의 화합물은, 염기로서의 Ag2CO3의 존재 하에 11C-메틸 요오다이드를 사용하는 O-알킬화를 통한 표지를 위한 유용한 전구체이다 (문헌 [Shinzo K. Synth Comm 2006, 36, 1235]).
N-알킬화에 의한 11C-메틸 기의 선택적 도입에 의한 표지를 위해 가장 바람직한 전구체는 경쟁 친핵성 관능기, 예컨대 히드록시 또는 방향족 N-H 관능기가 갖는 알킬화에 대한 반응성이 적합한 보호기에 의해 저하 또는 차단되는 화합물이다. 이러한 맥락에서, 보호기의 기능은 알킬화로부터 친핵성 관능기를 보호하는 것이며, 바람직하게는 원하는 N-알킬화가 용이해지는 비-수성 염기성 조건 하에 안정해 야 하며 그 의무의 완수 후에 여타 수단에 의해 용이하게 제거되어야 한다. 이러한 보호기, 및 그의 도입 및 제거 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 경쟁 알킬화에 대비한 방향족 히드록시 기의 보호에 유용한 보호기의 예로는 메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 알콕시메틸 및 t-부틸디메틸실릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬화 후 상기 보호기의 제거는 당업자에게 잘 알려져 있으며, t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴계 보호기의 경우에, 예를 들어 플루오라이드 이온 공급원 (예컨대, TBAF)으로 처리거나, 실온에서 KOH의 존재 하에 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 염기성 조건 하에 물로 처리하는 것을 포함한다. 경쟁 알킬화에 대비한 방향족 N-H 관능기의 보호에 유용한 보호기의 예로는 SO2N(CH3)2, SO2(p-메틸)페닐, CO2CH2CCl3, CO2(CH2)2Si(CH3)2, t-부틸디메틸실릴 및 P(=S)페닐2가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬화에 대비하여 방향족 히드록시 관능기 및 방향족 N-H 관능기를 동시에 보호하는 경우, 한 실험 단계에서 하나의 탈보호 시약을 사용하여 두 관능기를 동시에 탈보호하는 것이 가능한 1개의 보호기 (예컨대, t-부틸디메틸실릴) 또는 2개의 상이한 보호기를 사용하는 것이 바람직하다.
방향족 아미노 기를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은, 최초의 디아조화 (즉, 아미노 기가 N2 + 잔기로 변환되는 것) 및 적절한 경우, 이어서 상응하는 트리아진 유도체로의 전환 후에 표준 반응에 따른 표지된 친핵성 시약 처리에 의한 표지에 유용한 전구체이다. 이러한 방식으로 도입될 수 있는 검출가능한 동위원소로는, 예를 들어 문헌 [Zhu et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 943]; [Maeda et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 487]; [Berridge et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 687]; [Suehiro et al. J. Label Compd Radiopharm 1987, 24, 1143]; [Strouphauer et al. Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 787]; [Kortylevicz et al. J. Label Compd Radiopharm 1994, 34, 1129]; [Khalaj et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 235]; 및 [Rzeczotarski et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 156]에 기재된 바와 같은 18F, 75Br, 123I, 125I 및 131I가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
방향족 트리알킬주석 기를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 경우, 표지된 시약을 이용한 할로겐화는, 예를 들어 문헌 [Staelens et al. J. Label Compd Radiopharm 2005, 48, 101]; [Hocke et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3963]; [Zhuang et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 237]; [Fuechtner et al. Appl. Rad. Isot. 2003, 58, 575]; 및 [Kao et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 889]에 기재된 바와 같이 트리알킬주석 기의 치환을 일으킨다. 또한, 예를 들어 문헌 [Lidstroem et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 2701] 및 [Tarkiainen et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 1013]에 기재된 바와 같이 상응하는 11C-표지된 케톤 및 메틸 유도체로의 팔라듐-촉매 전환을 위해 동일한 전구체가 유용하다. 또한, 트리알킬주석 치환 화합물은 바람직하게는, 상응하는 할라이드 또는 유사-할라이드, 예컨대 트리플레이트로부터, 팔라듐을 촉매로서 사용하여 상응하는 디스탄난과의 반응을 수행하는 공지된 방법에 의해 제조한다. 이러한 방법이 사용 되는 경우, 트리알킬주석 기는 바람직하게는 트리메틸주석 또는 트리부틸주석이다.
X6이 탄소이고, X7 또는 X8이 질소이고 (나머지는 탄소임), R10이 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 메톡시인, 방향족 트리알킬주석 기, 바람직하게는 n-Bu3Sn을 갖는 화학식 Ib의 화합물은, 예를 들어 문헌 [Zhuang et al. Nucl. Med. Biol. 2001, 28, 887]에 기재된 방법에 따라, 표지된 요오다이드의 존재 하에 산화적 조건 하에서 요오도탈스탄닐화에 의해 123I 또는 125I로 표지하는 데 적합한 전구체이다.
전구체의 헤테로시클릭 치환기들 중 어느 하나가 친핵성 방향족 치환에 적합한 이탈기인 경우, 예를 들어 문헌 [Zhang et al. Appl. Rad. Isot. 2002, 57, 145]에 기재된 바와 같이, 표지된 친핵체, 예컨대 할로겐화물 또는 시아니드를 치환에 의해 도입시켜 화학식 Ia의 표지된 화합물을 생성할 수 있다. 치환이 발생하는 방향족 고리는 바람직하게는, 용이한 반응을 위해 상대적으로 전자-부족성이므로, 전자-흡인 활성화기 (예컨대, 시아노, 카르브알데히드 또는 니트로)로 치환될 필요가 있을 수 있다. 친핵성 방향족 치환과 밀접하게 관련되고 당업자에게 잘 알려져 있는 유용한 반응에는, 예를 들어 문헌 [Musacio et al. J. Label Compd Radiopharm 1997, 34, 39] 및 [Andersson et al. J. Label Compd Radiopharm 1998, 41, 567]에 각각 기재된 바와 같이, 표지된 요오도 원자의 도입을 위해 화학량론적 양의 구리 염을 사용하는 것, 및 11C-표지된 시아노 기의 도입을 위해 팔라듐 촉매작용을 이용하는 것이 포함된다. 또한, 예를 들어 문헌 [Karramkam, M. et al. J. Labelled Compd. Rad. 2003, 46, 979]에 기재된 바와 같이 마이크로웨이브 조사 하에 DMSO 중에서 K[18F]-K222를 사용하여 18F 원자를 도입시킬 수 있다. 2-할로 피리딘 및 피리미딘에서와 같이, 이탈기가 위치한 방향족 고리가 벤젠과 비해 보다 전자-결핍성인 경우, 일반적으로는 친전자성 방향족 치환의 발생을 위해 활성화기를 사용할 필요가 없다.
Q가 Q2인 화학식 Ia의 화합물, 및 R3 및 R10이 각각, 이탈기로서 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 술포네이트 에스테르이고, X2 및 X4, 및 X6 및 X8 중 하나 또는 둘이 질소인 화학식 Ib의 화합물은 친핵성 방향족 치환을 통한 표지에 적합한 전구체이다. 또한, 표지된 반응 생성물을 소모되지 않은 전구체로부터 크로마토그래피 분리하는 것을 용이하게 하기 위해, 표지된 친핵체와의 반응에 의해 도입된 기와 화학적으로 다른 이탈기를 사용하는 것이 바람직하다.
R8 또는 R11이 (예를 들어, TBDMS로) 보호된 히드록시 기이고 (다른 하나는 수소임), R10이 O(CH2)2OTos 또는 NH(CH2)2OTos인 화학식 Ib의 화합물은, 형식적인 이탈기인 OTos-의 친핵성 치환을 위해 크립토픽스 2.2.2-[18F]플루오라이드 착물 (문헌 [Schirrmacher et al. J. Labelled Compd. Rad. 2001, 44, 627]) 또는 가열 하에 CH3CN 중에서 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드 (문헌 [Hamacher et al. Appl. Radiat. Isotopes 2002, 57, 853])를 친핵성 18F의 공급원으로서 사용하여 불 소로 표지하는 데 유용한 전구체이다. 사용될 수 있는 여타 적합한 이탈기는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 여기에는 브로모, 요오도, OSO2CF3, OSO2CH3 및 OSO2페닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
R8이 H이고, R11이 OSi(G3)3 또는 OCH2G4이고, R10이 N(CH3)CHO, N(CH3)COCH3, N(CH3)CO2-t-부틸 또는 CONH2이고, R9가 니트로, N(CH3)3 +, 브로모, 요오도 또는 클로로인 화학식 1b의 화합물은 형식적인 이탈기 R9의 친핵성 치환을 위해 크립토픽스 2.2.2-[18F]플루오라이드 착물을 친핵성 18F의 공급원으로서 사용하여 불소로 표지하는 데 유용한 전구체이다 (문헌 [F. Dolle, Curr. Pharm. Design 2005, 11, 3221-3235]).
적합한 전구체의 관능기 변환에 의한 화학식 Ia의 표지된 화합물의 제조를 위한, 당업자에게 잘 알려져 있는 또다른 유용한 방법에는, [11C], [14C] 또는 [3H]아실 클로라이드를 이용한 아민의 N-아실화, 방향족 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드의 팔라듐-촉매 [11C] 또는 [14C] 시안화, [3H]H2의 존재 하에 3H를 적합한 할라이드로 전이 금속-촉매 치환하는 방법, 및 [11/14C]CO를 이용한 팔라듐-촉매 카르보닐화가 포함된다 (문헌 [Perry et al. Organometallics 1994, 13, 3346]).
화합물 실시예
본 발명의 화합물의 여러 비제한적 예가 하기 제공된다. 하기 예시된 모든 화합물 또는 그의 상응하는 비-표지된 유사체 (전구체만이 아니므로 이러한 방식으로 표시됨)는 본원에 기재된 경쟁 결합 분석에서 20 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
일반적인 방법
사용된 모든 용매는 분석용 등급이며, 반응에서는 시판중인 무수 용매를 통상적으로 사용하였다. 전형적으로, 반응은 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기 하에 수행하였다.
1H 스펙트럼은 브루커 (Bruker) av400 NMR 분광계 [양성자에 대해 400 MHz에서 작동하고, Z-구배를 갖는 3 mm 유동 주입 SEI 1H/D-13C 프로브헤드가 장착되고, 샘플 주입을 위해 BEST 215 액체 핸들러를 사용함] 또는 브루커 DPX400 NMR 분광계 [양성자에 대해 400 MHz에서 작동하고, Z-구배를 갖는 5 mm 4-핵 프로브헤드가 장착됨] 상에서 기록하였다.
실시예에서 구체적으로 명시되지 않는다면, 1H 스펙트럼은 용매로서의 DMSO-d6 중에서 400 MHz에서 기록하였다. 잔류 용매 신호를 기준으로 사용하였다. 다음과 같은 기준 신호를 사용하였다: DMSO-d6의 중간 선 δ 2.50; CD3OD의 중간 선 δ 3.31; CDCl3 δ 7.26. 스펙트럼 기록이 CDCl3 및 CD3OD의 혼합물 중에서 수행되는 우, 기준은 3.31 ppm으로 설정하였다. 모든 화학적 이동은 델타 척도 (δ) 상의 ppm 단위이고, 신호들의 미세한 분할은 기록에서 나타낸 바와 같다 (s: 단일피크, d: 이중피크, t: 삼중피크, q: 사중피크, m: 다중피크, br: 넓은 신호).
별법으로, 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 베리언 (Varian) 400 ATB PFG 프로브가 장착된 베리언 머큐리 플러스 (Mercury Plus 400) NMR 분광계 상에서 양성자에 대해 400 MHz에서 기록하고, 탄소-13에 대해 100 MHz에서 기록하였다. 전형적으로, 모든 중수소-함유 용매는 0.03 내지 0.05％ v/v 테트라메틸실란 (기준 신호 (1H 및 13C에 대해 δ 0.00로 설정됨)로서 사용됨)을 함유하였다.
3H 스펙트럼은 브루커 DRX600 NMR 분광계 [삼중수소에 대해 640 MHz 및 양성자에 대해 600 MHz에서 작동하고, Z-구배를 갖는 5 mm 3H/1H SEX 프로브헤드가 장착됨] 상에서 기록하였다. 1H 탈커플링된 3H 스펙트럼은 CD3OD에 용해된 샘플 상에서 기록하였다. 3H NMR 스펙트럼 기준의 경우, 문헌 [Al-Rawi et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1974, 1635]의 기재에 따라, 1H 스펙트럼에서의 내부 TMS의 주파수에 3H 및 1H 사이의 라머 (Larmor) 주파수 비율 (1.06663975)을 곱함으로써 계산된 고스트 (ghost) 기준 주파수를 사용하였다.
질량 스펙트럼은, 얼라이언스 (Alliance) 2795 또는 액퀴티 (Acquity) 시스템 (LC), 워터스 (Waters) PDA 2996, ELS 검출기 (세덱스 (Sedex) 75) 및 ZMD 단일 4극자 또는 ZQ 질량 분광계로 구성된 워터스 LCMS 상에서 기록하였다. 질량 분광 계에는 양이온 또는 음이온 모드로 작동하는 전자분무 이온 공급원 (ES)이 장착되었다. 모세관 전압은 3 kV이고, 콘 (cone) 전압은 30 V였다. 0.7초의 스캔 시간으로 m/z 100 내지 600에서 질량 분광계를 스캔하였다. 컬럼 온도는 40 ℃ (얼라이언스) 또는 65 ℃ (액퀴티)로 설정하였다. 100％ A (A: 5％ MeCN 중의 10 mM NH4OAc)로부터 출발하여 100％ B (B: MeCN)에서 종결하는 선형 구배를 적용하였다. 사용된 컬럼은 엑스-테라 (X-Terra) MS C8, 3.0 × 50; 3.5 ㎛ (워터스) (1.0 mL/분으로 작동함) [얼라이언스] 또는 액퀴티 UPLC (상표명) BEH C8 1.7 ㎛ 2.1 × 50 mm (1.2 mL/분으로 작동함)였다.
질량 스펙트럼 (ESMS)은, 120 ℃에서 얼라이언스 2795 및 워터스 마이크로매스 (Micromass) ZQ 검출기로 구성된 워터스 MS 상에서 기록하였다. 질량 분광계에는 양이온 또는 음이온 모드로 작동하는 전자분무 이온 공급원 (ES)이 장착되었다. 0.3초의 스캔 시간으로 m/z 100 내지 1000에서 질량 분광계를 스캔하였다.
분취용 크로마토그래피 (prep. HPLC)는 2종의 워터스 자동정제 HPLC, 즉 (1) 다이오드 어레이 검출기 및 엑스테라 MS C8 컬럼 (19 × 300 mm, 10 ㎛)이 장착된 것; 및 (2) 3 kV의 모세관 전압 및 30 V의 콘 전압에서 양이온 모드 ESI와 함께 구동하는 ZQ 질량 분광계 검출기 (혼합 트리거 신호, 즉 UV 및 MS 신호를 사용하여 분취를 결정함)로 구성된 것 중 하나 상에서 수행하였다. 컬럼: 엑스브릿지 (XBridge, 상표명) Prep C8 5 ㎛ OBD (상표명) 19 × 100 mm. MeCN/(95:5의 0.1 M NH4OAc:MeCN) 구배를 20 또는 25 mL/분의 유속으로 사용하였다.
마이크로웨이브 가열은 크리에이터 (Creator), 이니시에니터 (Initiator) 또는 스미스 (Smith) 신세사이저 (Synthesizer) (2450 MHz에서 연속 방사선을 생성하는 단일-모드 마이크로웨이브 캐비티)에서 수행하거나, 또는 마이크로웨이브 가열은 추천된 마이크로웨이브 튜브를 이용하여 명시된 온도에서 CEM 디스커버 (Discover) 랩메이트 (LabMate) 또는 바이오티지 (Biotage) 이니시에이터 (Initiator) 시스템 상에서 수행하였다.
전구체
하기 실시예들은 화학식 Ia의 방사성-표지된 화합물의 제조를 위한 전구체로서 유용하며, 본원에 기재된 경쟁 결합 분석에서 20 μM을 넘는 IC50을 나타낸다.
5-메톡시벤조푸란 보론산
Figure 112009054680657-pct00024
-78 ℃에서 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (5.6 mL)을 무수 THF 중 5-메톡시벤조푸란 (13.5 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 이를 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필보레이트 (27.0 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 20분간 더 교반하였다. 드라이 아이스 배스를 제거하고, 2 N HCl (aq., 40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 후에 물 (50 mL)에 부었다. 생성된 수용액을 에테르로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 베이지색 분말 (2.40 g)로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00025
5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-올
Figure 112009054680657-pct00026
5-메톡시벤조푸란 보론산 (230 mg, 1.2 mmol), 5-요오도-2-피리돈 (221 mg, 1.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0.024 mmol) 및 NEt3 (317 ㎕, 2.4 mmol)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알의 EtOH (10 mL) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분간 140 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조질의 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (20 mg)로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00027
화합물
본 발명의 화합물의 여러 비제한적 예가 하기 제공된다. 하기 예시된 모든 화합물 또는 그의 상응하는 비-표지된 유사체 (전구체만이 아니므로 이러한 방식으로 표시됨)는 본원에 기재된 경쟁 결합 분석에서 20 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
실시예 1
5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-카르복실산 아미드
Figure 112009054680657-pct00028
5-메톡시벤조푸란 보론산 (1.2 mmol), 5-브로모피리딘-2-카르복스아미드 (1.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.024 mmol) 및 NEt3 (317 ㎕)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알의 EtOH (10 mL) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분간 140 ℃에서 교반하고, 여과하고, 침전물을 물 및 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (75 mg)을 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00029
실시예 2
5-(5-히드록시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-카르복실산 아미드
Figure 112009054680657-pct00030
5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-카르복실산 아미드 (0.21 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0 ℃에서 CH2Cl2 (3 mL)와 혼합하였다. BBr3 (CH2Cl2 중 1 M) (1.0 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 가수분해한 후에 NaHCO3 (sat. aq.)으로 가수분해하였다. 생성된 혼합물을 여과하 고, 얻어진 침전물을 H2O 및 EtOAc로 세척하였다. 고체를 15시간 동안 40 ℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (20 mg)을 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00031
실시예 3
6-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-니코틴아미드
Figure 112009054680657-pct00032
5-메톡시벤조푸란 보론산 (1.2 mmol), 6-브로모니코틴아미드 (1.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.024 mmol) 및 NEt3 (317 ㎕)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알의 EtOH (10 mL) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분간 140 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 얻어진 침전물을 물 및 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (85 mg)을 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00033
실시예 4
6-(5-히드록시-벤조푸란-2-일)-니코틴아미드
Figure 112009054680657-pct00034
6-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-니코틴아미드 (0.25 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0 ℃에서 CH2Cl2 (3 mL)와 혼합하였다. BBr3 (CH2Cl2 중 1 M) (1.0 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 가수분해한 후에 NaHCO3 (sat. aq.)으로 가수분해하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 얻어진 침전물을 H2O 및 EtOAc로 세척하였다. 고체를 15시간 동안 40 ℃에서 진공 하에 건조시켰다 (12 mg).
Figure 112009054680657-pct00035
실시예 5
[5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸아민
Figure 112009054680657-pct00036
5-메톡시벤조푸란 보론산 (1.2 mmol), 5-브로모피리딘-2-메틸아민 (1.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.024 mmol) 및 NEt3 (317 ㎕)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알의 EtOH (10 mL) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분간 140 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질의 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (100 mg)로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00037
실시예 6
2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올
Figure 112009054680657-pct00038
[5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸아민 (0.24 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0 ℃에서 CH2Cl2 (3 mL)와 혼합하였다. BBr3 (CH2Cl2 중 1 M) (1.0 mL, 1.0 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 가수분해한 후에 NaHCO3 (sat. aq.) 용액으로 가수분해하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 여과 및 증발시킨 후, 조질의 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (21 mg)로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00039
실시예 7
6-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리다진-3-일아민
Figure 112009054680657-pct00040
5-메톡시벤조푸란 보론산 (1.2 mmol), 6-브로모-3-피리다진아민 (1.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.024 mmol) 및 NEt3 (317 ㎕)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알의 EtOH (10 mL) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분간 140 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조질의 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (51 mg)로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00041
실시예 8
2-(6-아미노-피리다진-3-일)-벤조푸란-5-올
Figure 112009054680657-pct00042
6-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리다진-3-일아민 (0.14 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0 ℃에서 CH2Cl2 (3 mL)와 혼합하였다. BBr3 (CH2Cl2 중 1 M, 1.0 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 가수분해한 후에 NaHCO3 (sat. aq.)으로 가수분해하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 여과 및 증발시킨 후, 조질의 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (8 mg)로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00043
실시예 9
5-(1-벤조티엔-2-일)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112009054680657-pct00044
2-벤조티에닐보론산 (1.8 mmol), 5-브로모피리딘-2-카르복스아미드 (1.2 mmol), 2 M K2CO3 (2.4 mL), Pd(dppf)Cl2 (0.12 mmol)를 혼합하고, DMF 중에서 3시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액에 EtOAc 및 H2O를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. 조질의 물질을 역상 HPLC에 의해 처리하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (11 mg)로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00045
실시예 10
5-(1-벤조푸란-2-일)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112009054680657-pct00046
2-벤조푸란보론산 (3.1 mmol), 5-브로모피리딘-2-카르복스아미드 (3.7 mmol), 2 M K2CO3 (aq., 6 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.31 mmol)를 혼합하고, DMF 중에서 2시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, H2O 및 EtOAc로 세척하였다. DMSO를 잔류 고체에 첨가하고, 여과하였다. 여액을 수집하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.5 mg)로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00047
실시예 11
2-(1-벤조푸란-2-일)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112009054680657-pct00048
벤조푸란 보론산 (0.289 mmol), 2-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 (0.263 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.013 mmol) 및 K2CO3 (aq.)을 1시간 동안 80 ℃에서 아르곤 하에 DMF 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.5 mg)을 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00049
실시예 12
2-(6-플루오로-5-메틸아미노-피리딘-2-일)-벤조푸란-5-올
Figure 112009054680657-pct00050
a) 6-브로모-2-플루오로-피리딘-3-일아민
Figure 112009054680657-pct00051
아세트산 (24 mL) 중 2-플루오로-피리딘-3-일아민 (3.0 g, 26.79 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 아세테이트 (2.17 g, 26.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 아세트산 (8 mL) 중 브롬 (1.37 mL, 26.74 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 10％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 약 5로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하여 6-브로모-2-플루오로-피리딘-3-일아민 (3.9 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00052
b) 2-플루오로-6-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-3-일아민
Figure 112009054680657-pct00053
5-메톡시벤조푸란 보론산 (345 mg, 1.80 mmol), 6-브로모-2-플루오로-피리딘-3-일아민 (286.5 mg, 1.50 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (25.2 mg, 0.036 mmol) 및 Et3N (475.5 ㎕, 3.41 mmol)을 마이크로웨이브 바이알의 EtOH (10 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분간 140 ℃에서 교반하였다. 이후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하여 2-플루오로-6-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-3-일아민 (268 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00054
c) [2-플루오로-6-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-3-일]-메틸-아민
Figure 112009054680657-pct00055
MeOH (2 mL) 및 디클로로에탄 (1 mL)의 혼합물 중 2-플루오로-6-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-3-일아민 (97 mg, 0.376 mmol)의 교반된 용액에 포름알데히드 (물 중의 37％ 용액, 0.167 mL, 2.23 mmol) 및 아세트산 (50 ㎕, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaCNBH3 (94 mg, 1.50 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 45분간 계속 교반하였다. 이후, 물 (2 mL)을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하여 [2-플루오로-6-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-3-일]-메틸-아민 (35.7 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00056
d) 2-(6-플루오로-5-메틸아미노-피리딘-2-일)-벤조푸란-5-올
Figure 112009054680657-pct00057
디클로로메탄 (3 mL) 중 [2-플루오로-6-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-3- 일]-메틸-아민 (31 mg, 0.114 mmol)의 교반된 용액에 BBr3 (CH2Cl2 중의 1 M 용액, 0.568 mL, 0.568 mmol)을 0 ℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(6-플루오로-5-메틸아미노-피리딘-2-일)-벤조푸란-5-올 (22 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00058
실시예 13
2-(2-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올
Figure 112009054680657-pct00059
a) 5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일아민
Figure 112009054680657-pct00060
아세토니트릴 (50 mL) 중 6-플루오로-피리딘-2-일아민 (1.0 g, 8.93 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.79 g, 4.46 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가 하였다 (광으로부터 보호됨). 1시간 후, 추가량의 N-브로모숙신이미드 (0.79 g, 4.46 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조질의 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25％ → 30％ 에틸 아세테이트 (헥산 중)의 구배를 사용함)에 의해 정제하여 5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일아민 (1.45 g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00061
b) 6-플루오로-5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일아민
Figure 112009054680657-pct00062
5-메톡시벤조푸란 보론산 (230 mg, 1.20 mmol), 5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일아민 (191 mg, 1.00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (16.8 mg, 0.024 mmol) 및 Et3N (317 ㎕, 2.27 mmol)을 마이크로웨이브 바이알의 EtOH (10 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 15분간 140 ℃에서 교반하였다. 이후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하여 6-플루오로-5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일아민 (130 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00063
c) [6-플루오로-5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009054680657-pct00064
THF (10 mL) 중 6-플루오로-5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일아민 (220 mg, 0.853 mmol)의 교반된 용액에 NaHMDS (1.02 mL, 1.02 mmol, THF 중의 1 M 용액)를 0 ℃에서 첨가하고, 15분간 교반하였다. 이후, THF (5 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (262 mg, 1.2 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (81 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00065
d) [6-플루오로-5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009054680657-pct00066
DMF (5 mL) 중 [6-플루오로-5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (78 mg, 0.218 mmol)의 교반된 용액에 NaH (11 mg, 0.26 mmol, 오일 중의 57％ 분산액)를 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분간 교반하였다. 이후, 메틸 요오다이드 (15 ㎕, 0.24 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 계속 교반하였다. 추가량의 NaH (11 mg, 0.26 mmol, 오일 중의 57％ 분산액) 및 메틸 요오다이드 (15 ㎕, 0.24 mmol)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (66 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00067
e) 2-(2-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올
Figure 112009054680657-pct00068
디클로로메탄 (30 mL) 중 [6-플루오로-5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘- 2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (66 mg, 0.184 mmol)의 교반된 용액에 BBr3 (CH2Cl2 중의 1 M 용액, 0.92 mL, 0.92 mmol)을 질소 분위기 하에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 0 ℃로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올 및 에틸 아세테이트 중의 5％ 메탄올로 차례로 추출하였다. 유기 층을 염수로 개별적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 처리하여 2-(2-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올 (19.9 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00069
실시예 14
2-(5-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올
Figure 112009054680657-pct00070
a) 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일아민
Figure 112009054680657-pct00071
300 mL 아세토니트릴 중 3-플루오로-피리딘-2-일아민 (1.0 g, 8.92 mmol)의 용액에 NBS (794 mg, 4.46 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분간 강력 교반한 후 (광으로부터 보호됨), 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가량의 NBS (794 mg, 4.46 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. Na2S2O3 (포화 수용액, 40 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 × 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 얻어진 조질의 황색빛 고체를 바이오티지 (3-20％ EtOAc (헥산 중)를 사용함)에 의해 정제하여 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일아민 (1.2 g)을 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00072
b) (5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009054680657-pct00073
THF (100 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일아민 (1.2 g, 6.28 mmol)의 용액에 NaHMDS (THF 중 1 M, 6.2 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 15분간 강력 교반하였다 (녹색으로 변함). Boc2O (1.3 g, 5.95 mmol) (THF (5 mL) 중에 용해됨)를 0 ℃에서 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하고, NaHCO3 (포화 수용액, 40 mL)으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 바이오티지 (3-10％ EtOAc (헥산 중)를 사용함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (600 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00074
c) (5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009054680657-pct00075
무수 DMF (20 mL) 중 (5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (600 mg, 2.06 mmol)의 용액에 NaH (130 mg, 3.08 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 10분간 강력 교반하고, MeI (180 ㎕, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 바이오티지 (3-15％ EtOAc (헥산 중)를 사용함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (470 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00076
d) [3-플루오로-5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009054680657-pct00077
EtOH (10 mL) 중 (5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (310 mg, 1.01 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (142 mg, 0.20 mmol), 벤조푸란 보론산 (291 mg, 1.52 mmol) 및 Et3N (283 ㎕, 2.03mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분간 100 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10％ EtOAc를 사용함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (130 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00078
e) 2-(5-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올
Figure 112009054680657-pct00079
무수 CH2Cl2 (400 mL) 중 [3-플루오로-5-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (130 mg, 0.35 mmol)의 용액에 BBr3 (2.1 mL, 2.10 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 14시간 동안 계속 교반하였다. 이후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2 중의 30％ EtOAc를 사용함)에 의해 정제하여 2-(5-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올 (37 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009054680657-pct00080
생물학적 실시예
다음과 같은 화합물을 비교 화합물로 사용하였고, 하기 기재에서 이들은 표시된 상응하는 명칭으로 지칭된다.
Figure 112009054680657-pct00081
본 발명의 화합물을 하기 분석/실험/연구 중 하나 이상에서 시험하였다.
경쟁 결합 분석
경쟁 결합 분석은 384웰 FB 여과 플레이트 [포스페이트 완충액 (pH 7.5) 중의 2.7 nM [3H]PIB (또는 언급된 경우, 또다른 3H-표지된 방사성-리간드) 및 합성 Aβ 1-40을 사용함] 상에서 다양한 농도의 비-방사성 화합물 (DMSO 중에 최초 용해됨)을 첨가함으로써 수행하였다. 결합 혼합물을 실온에서 30분간 인큐베이션한 다음, 진공 여과한 후에 1％ 트리톤 (Triton)-X100으로 2회 세척하였다. 이후, 섬광액을 여과 플레이트 상의 수집된 Aβ 1-40에 첨가하고, 결합된 잔류 방사성-리간드 ([3H]PIB 또는 다른 3H-표지된 방사성-리간드)의 활성을 퍼킨엘머 (PerkinElmer)의 1450 마이크로베타 (Microbeta)를 이용하여 측정하였다.
해리 실험
해리 실험은 96웰 폴리프로필렌 딥 웰 플레이트 상에서 수행하였다. 포스페이트 완충액 (pH 7.5) 중의 2 μM 인간 합성 Aβ 1-40 원섬유 또는 대조군으로서의 완충액 단독을 본 발명의 3H-표지된 방사성-리간드 (9 nM)와 함께 실온에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 동일한 부피의 본 발명의 비-표지된 화합물 또는 기준 화합물 (10 μM) (포스페이트 완충액 (pH 7.5) 및 4％ DMSO 중)을 첨가함으로써 다양한 시간대에서 해리를 개시하였다. 인큐베이션이 끝났을 때, Aβ 1-40 원섬유에 여전히 결합된 방사성-리간드를 브란델 (Brandel) 장치에서 0.1％ 트리톤-X100을 함유하는 세척 완충액을 사용하여 여과한 후에 FB 여과기 상에서 검출하였다.
생체내 래트 뇌 유입 연구
정맥내 투여 후의 뇌 노출은 래트 뇌 상에서 카세트 투여를 이용하여 측정하였다. 4종의 상이한 화합물을 투여한 다음, 투여 후 2분 및 30분에 혈장 및 뇌의 샘플을 채취하였다. 2분:30분 뇌 농도 비율, 및 2분 후에 뇌에서 발견된 주입 용량 전체의 백분율을 계산하였다. 전자분무 연계 질량 분광계에 결합된 역상 액체 크로마토그래피에 의한 단백질-침전 혈장 샘플의 분석에 의해 화합물 농도를 측정하였다.
사후 인간 AD 뇌 및 트랜스제닉 마우스 뇌에서의 아밀로이드 플라크 결합
APP/PS1 트랜스제닉 마우스로부터의 뇌 절편 (10 ㎛) (슬라이드-탑재)을 외측 중격의 수준으로 수집하였다 (브레그마 (bregma) + 0.98 mm; 문헌 [Paxinos and Franklin, 2001] 참조). 2명의 AD 환자 및 1명의 대조군 대상체로부터의 인간 피 질 절편 (7 ㎛)을 네덜란드 조직 은행 (Dutch tissue bank)으로부터 입수하였다.
절편을 실온에서 30분간 1 μM PIB의 존재 또는 부재 하에 50 mM Tris HCl (pH 7.4) 중에서 사전 인큐베이션하였다. 절편을 삼중수소-표지된 화합물 (1 nM)을 함유하는 완충액 (PIB (1 μM)를 함유하거나 함유하지 않음)에 옮기고, 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. 완충액 (1 ℃) 중에서의 3회 연속 10분 세정 및 이어서 증류수 (1 ℃) 중에서의 급속 세정에 의해 인큐베이션을 종결시켰다. 절편을 팬 앞에 놓고 공기 건조시켰다. 건조된 절편 및 플라스틱 (plastic) 삼중수소 표준물 (아머샴 (Amersham) 마이크로스케일즈 (microscales)-3H)을 카세트의 인광영상 플레이트 (후지 (Fuji))와 나란히 놓고, 밤새 노출시켰다. 다음날 아침, 영상 플레이트를 후지 인광영상화기 (BAS 2500) 상에서 BAS 판독기 소프트웨어를 이용하여 처리하였다. 생성된 영상을 아이다 (Aida) 소프트웨어를 이용하여 TIF 방식으로 변환하고, 어도비 (Adobe) 포토샵 (Photoshop) (v 8.0)으로 최적화시키고, 이미지 (Image)-J (NIH)를 이용하여 정량하였다. 엑셀 (Excel)을 이용하여 데이타를 통계적으로 분석하였다.
생체내 화합물 투여 후 APP/PS1 마우스 뇌에서의 결합
깨어 있는 미감작 (naive) 마우스를 구속하고, 본 발명의 삼중수소-표지된 화합물 또는 삼중수소-표지된 기준 화합물을 꼬리 정맥을 통해 정맥내 주입하였다. 한 유형의 실험에서, 동물을 이소플루오란으로 신속하게 마취시키고, 화합물 (1 mCi) 투여 10분 후에 두부를 절단하였다. 또다른 유형의 실험에서, 1 mCi의 화합 물을 마우스에게 투여하고, 마취시키고, 투여 20, 40 또는 80분 후의 시점에서 두부를 절단하였다. 뇌를 적출하고, 드라이아이스 분말로 동결시켰다. 저온 유지 장치 하에 관상면에서 선조체의 수준으로 뇌 절편을 절단하고 (10 ㎛), 수퍼프로스트 (superfrost) 현미경 슬라이드 상에 해동-탑재시키고, 공기 건조시켰다.
이후, 생체내 투여 후 결합된 리간드의 영상화를 최적화하기 위해 고안된 방법을 수행하였다. 결합되지 않은 방사성 수준을 선택적으로 감소시키기 위해, 절편의 절반을 저온 (1 ℃) Tris 완충액 (50 mM, pH 7.4) 중에서 세정한 후 (3 × 10분), 저온 (1 ℃) 탈이온수로 급속 세정하였다. 이후, 절편을 팬 앞에 놓고 공기 건조시켰다. 세정 및 비-세정 절편 및 삼중수소 표준물을 인광영상 플레이트 (후지)에 노출시켰다. 인광영상 플레이트를 후지필름 BAS-2500 인광영상화기 상에서 BAS 판독기 소프트웨어를 이용하여 처리하였다.
생물학적 실시예 1
시험관내 신규 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 유도체와 Aβ 아밀로이드 원섬유의 특이적 결합의 특성 분석
본원에 기재된 경쟁 결합 분석에 따라 특이적 결합을 측정하였다. 하기 표 1에는 본 발명의 화합물의 경쟁 결합 분석 ([3H]PIB를 방사성-리간드로서 사용함)에서 측정된 IC50값이 제시되어 있다.
경쟁 결합 분석으로 시험시, 예시적인 본 발명의 화합물로부터 얻어진 IC50
명칭 IC50 (nM)
2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1-벤조푸란-5-올 46
5-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)피리딘-2-카르복스아미드 61
6-(5-히드록시-1-벤조푸란-2-일)니코틴아미드 43
5-(5-히드록시-1-벤조푸란-2-일)피리딘-2-카르복스아미드 600
5-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민 66
6-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)피리다진-3-아민 912
2-(1-벤조푸란-2-일)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 361
5-(1-벤조티엔-2-일)피리딘-2-카르복스아미드 30
5-(1-벤조푸란-2-일)피리딘-2-카르복스아미드 19
6-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)니코틴아미드 33
2-(6-아미노피리다진-3-일)-1-벤조푸란-5-올 2705
2-(6-플루오로-5-메틸아미노-피리딘-2-일)-벤조푸란-5-올 44
2-(2-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올 18
2-(5-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올 32

Claims (53)

  1. 유리 염기로서의 하기 화학식 Ia에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112014110587999-pct00105
    상기 식에서,
    R1은 H, 플루오로, 요오도, 메틸, C1-5 플루오로알킬, 히드록시, 메톡시, 시아노, C1-5 플루오로알콕시, 메틸티오, 아미노, NH메틸, NHC1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알콕시, (CO)C1-3 알콕시 및 (CO)NH2로부터 선택되고;
    R2는 H, 플루오로, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고;
    X9는 O로부터 선택되고;
    Q는 하기 Q2로부터 선택된 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
    Figure 112014110587999-pct00106
    Q2는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 또는 둘은 N이며 나머지는 C이고, 원자 X1이 C인 경우에 상기 C는 R4로 치환되고, 원자 X2가 C인 경우에 상기 C는 R5로 치환되고;
    R3은 메톡시, 아미노, NHC1-3 알킬, NHC1-3 플루오로알킬, N(C1-3 알킬)2, N(C1-3 알킬)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, (CO)NH2, (CO)C1-3 알콕시, 메틸티오 및 SO2NH2로부터 선택되고;
    R4는 H, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되고;
    R5는 H, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되고;
    구성 원자들 중 1개는 11C 또는 18F로부터 선택된 검출가능한 동위원소이며;
    단, 화합물
    Figure 112014110587999-pct00107
    는 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q2가 피리딘 고리이고, 여기서 X3 및 X4가 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X3 및 X4 중 하나가 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지가 C인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 아미노, NH메틸 및 (CO)NH2로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 H 및 플루오로로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5가 H 및 플루오로로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure 112014110587999-pct00108
    2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-1-벤조푸란-5-올,
    Figure 112014110587999-pct00109
    2-(6-플루오로-5-메틸아미노-피리딘-2-일)-벤조푸란-5-올, 또는
    Figure 112014110587999-pct00110
    2-(5-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올
    이며,
    구성 원자들 중 1개는 11C 또는 18F로부터 선택된 검출가능한 동위원소인, 유리 염기로서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure 112014110587999-pct00111
    2-(2-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올이며,
    구성 원자들 중 1개는 11C 또는 18F로부터 선택된 검출가능한 동위원소인, 유리 염기로서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  9. Figure 112014110587999-pct00112
    2-(2-플루오로-6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-5-올이며, 불소 원자는 검출가능한 동위원소 18F인, 유리 염기로서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, (a) 검출가능한 양의 제약 조성물이 투여되고, (b) 대상체에서 상기 화합물과 아밀로이드 침착물의 결합이 검출되는 것인, 대상체에서 아밀로이드 침착물을 측정하기 위한 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 검출이 감마 영상화, 자기 공명 영상화 및 자기 공명 분광법으로부터 선택된 기술 군에 의해 수행되는 것인 제약 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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  29. 삭제
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KR1020097018603A 2007-03-06 2008-03-05 신규 2-헤테로아릴 치환 벤조티오펜 및 벤조푸란 709 KR101530392B1 (ko)

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