JP2022543460A - 神経ペプチドｆｆ受容体アンタゴニストとしての５－ヘテロアリール－ピリジン－２－アミン化合物 - Google Patents

神経ペプチドｆｆ受容体アンタゴニストとしての５－ヘテロアリール－ピリジン－２－アミン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の新規アミノピリジン誘導体およびこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに特に神経ペプチドＦＦ（ＮＰＦＦ）受容体アンタゴニストとしての、例えば、疼痛、オピオイド誘発性痛覚過敏、または嗜癖の治療または予防などのための、その治療的使用に関する。TIFF2022543460000393.tif5872

Description

本発明は、さらに以下に定義される一般式（Ｉ）の新規アミノピリジン誘導体およびこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに特に神経ペプチドＦＦ（ＮＰＦＦ）受容体アンタゴニストとしての、例えば、疼痛、オピオイド誘発性痛覚過敏、または嗜癖の治療または予防などのための、その治療的使用に関する。
疼痛、特に慢性疼痛の治療は、主要な公衆衛生の問題である。オピエート鎮痛薬は、現時点で、中等度または重度の疼痛のために選択される治療である。多くの患者、特に進行がんを患っている患者にとって、疼痛の治療は、モルヒネまたはフェンタニルなどのオピエートの強力な、繰り返しの用量を要する。しかしながら、このような治療の臨床的有効性および忍容性は、オピエートの使用によって誘発される２つの現象によって制限される。第１が、作用持続時間の短縮および鎮痛強度の減少を特徴とする耐性効果である。臨床結果として、同じ鎮痛効果を維持するために、疾患の進行と相関しないで、オピエートの用量を増加させる必要性が増加する。オピエートの強力な用量の繰り返しの投与に関連する第２の課題は、オピオイド誘発性痛覚過敏（ＯＩＨ）として知られる。実際、オピエートの長期投与は、最初の侵害受容刺激と関連のない、疼痛の逆説的増加をもたらす。
このような痛覚過敏は、耐性の原因となることが示唆されてきた。各１日量の鎮痛効果特性は一定のままであるので、実際、耐性は見かけ上のものであるだろう；よって、オピエートの効果の減少の印象を与えるのは、疼痛に対する過敏症の発達であるだろう。よって、オピエートが有効性を喪失したのではなく、個体が疼痛に対して過敏になったのであろう。
これらの２つの現象は、動物とヒトの両方の研究で広く実証されてきた。全体的に見て、これらは、投与経路にも使用される用量にも関係なく、全ての種類のオピエートの投与後に観察された。さらに、高用量のオピエートの投与は、悪心、便秘、鎮静および呼吸欠損（例えば、遅延した呼吸抑制）などの一定数の副作用をもたらす。
現在、これらのオピエートが誘発する耐性および痛覚過敏の効果を軽減するためのいくつかの戦略が調査中である：
１）最も一般的に使用される臨床戦略の１つは、特に神経因性疼痛の治療において、オピエートを、抗痙攣薬または抗うつ薬などのアジュバントと組み合わせることからなる。いくつかの有効性にもかかわらず、これらの添加剤は、多数の副作用、特に心臓のリスクを伴う。
２）異なるオピエートは各受容体に対する異なる親和性を有し、耐性は各受容体について独立に発達するという事実によって裏付けられる代替戦略として、オピエートのローテーションも使用される。しかしながら、記載されている結果が極めて少なく、この戦略は多くの議論の対象である。
３）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、カルシウムチャネルを遮断することが知られており、ヒトまたは動物で、オピエート誘発性痛覚過敏の減少ならびに耐性効果の遅延をもたらす。しかしながら、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしてのケタミンの臨床的使用は、ヒトでの広範囲の副作用、特に幻覚を伴う。
一定量の成功が報告されているが、現時点でいずれの戦略も、オピエートの繰り返しの使用に関連する痛覚過敏および耐性の効果を有効に遮断しない。結果として、特に神経因性疼痛またはがん疼痛の分野で、代替戦略の探索が必要である。実際、これらの病理の状況下では、現在使用されている治療は比較的有効でなく、多くの特に障害を生じる副作用をもたらす高用量のオピエートの使用を伴う。結果として、主要な治療上の問題は、疼痛の調節に関与する新規な治療標的に作用する新規な薬物の開発に関連する。
特に長期使用、または外科手技中と同様に、高用量の単回投与中の、哺乳動物、特にヒトにおけるオピオイド鎮痛薬の使用を改善する療法について、現在研究が進められている。
オピエート鎮痛薬の有効性の喪失および痛覚過敏の出現の原因である抗オピエート系の中でも、神経ペプチドＦＦ（ＮＰＦＦ）受容体が関連する標的であると考えられる。これらの受容体の作用を阻害する薬物の設計により、オピエート誘発性痛覚過敏の出現を予防しながら、オピエート鎮痛薬の長期有効性を回復させることが可能になるだろう。
国際公開第０２／２４１９２号は、インビボでのこの概念の証拠を提供するＡｒｇ－Ｐｈｅジペプチド誘導体を記載した。特に、ラットでのＡｒｇ－Ｐｈｅジペプチド誘導体の単回投与が、μ受容体アゴニストとして作用し、病院設定で典型的に使用されるオピエート鎮痛薬であるフェンタニルの投与によって誘発される痛覚過敏を遮断する。
Ｓｉｍｏｎｉｎら、ＰＮＡＳ、２００６、１０３（２）：４６６～７１で、ジペプチドＲＦ９（国際公開第０２／２４１９２号においてＮα－アダマンタン－１－イル－Ｌ－Ａｒｇ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＮＨ２アセテートと呼ばれる）が、最初のナノモルＮＰＦＦ受容体アンタゴニストであると記載された。ＲＦ９は、ラットにインビボで投与されると、オピエート鎮痛薬の繰り返しの投与によって誘発される痛覚過敏を逆転させる抗痛覚過敏活性を示した。同様の結果が後にマウスで観察された（Ｅｌｈａｂａｚｉ，Ｋ．ら Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１２、１６５、２、４２４～３５）。
国際公開第０３／０８４３０３号、国際公開第２００４／０８３２１８号および国際公開第２０１８／１５２１３４号は、ＮＰＦＦ受容体アンタゴニストとしての種々のさらなる化合物を記載している。
サンピルチン（ｓａｍｐｉｒｔｉｎｅ）およびその誘導体は、米国特許第４，８５１，４２０号で記載されている。これらは、鎮痛薬および解熱薬として記載されている。国際公開第９４／１４７８０号は、鎮痛薬として使用するための、ならびに慢性神経変性疾患および慢性疼痛を治療するための、ＮＯシンターゼ阻害剤としてのピリジン誘導体を記載している。国際公開第２００８／１３５８２６号は、疼痛を治療するためのＮａＶ１．８ナトリウムチャネルモジュレーターとしての一定のピリジン誘導体を開示している。
しかし、療法、例えば疼痛の治療または予防に使用され得る新規かつ／または改善されたＮＰＦＦ受容体アンタゴニストの必要性が引き続き存在する。
本発明はこの必要性に取り組み、新規アミノピリジン誘導体を提供し、これは驚くべきことに、侵害受容シグナルの調節に関与する非常に有効なＮＰＦＦ受容体アンタゴニスト、特にＮＰＦＦ受容体１（ＮＰＦＦＲ１）のアンタゴニストであることが見出された。さらに、これらの化合物は、マウスモデルで実証されるように、オピオイド誘発性痛覚過敏を予防することが見出された。したがって、本明細書で提供される化合物は、疼痛、オピオイド誘発性痛覚過敏、およびＮＰＦＦ受容体が関係する他の状態、例えば嗜癖（本明細書で以下にさらに論じられる）の治療または予防に特によく適している。
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ）
Figure 2022543460000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－シクロアルキル、および－（Ｃ０～３アルキレン）－ヘテロシクロアルキルから選択され、前記－（Ｃ０～３アルキレン）－シクロアルキル中のシクロアルキル部分および前記－（Ｃ０～３アルキレン）－ヘテロシクロアルキル中のヘテロシクロアルキル部分は各々、１個または複数のＲＡ基で置換されていてもよい。
環Ｘはフェニルまたは５＋ｎ個の環員を有する単環式ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよい。
ｎは０または１である。
添え字ｎは、環Ｘの対応する環原子（括弧で示される）の存在または非存在を特定することが理解されよう。したがって、ｎが１である場合、この環原子は存在し、よって、環Ｘはフェニルまたは６個の環員を有するヘテロアリール環であり；逆に、ｎが０である場合、対応する環原子は存在せず、結果として、環Ｘは５個の環員を有するヘテロアリールである。Ｒ２およびＲ３基を有する（環Ｘの）２個の環原子は各々、炭素環原子または窒素環原子であり得ることがさらに理解されよう。
式（Ｉ）に描写されるように、環Ｘは、ピリジニル環（Ｒ１を有する）に対して２位でＲ２が環Ｘに結合し、３位でＲ３が環Ｘに結合するように、特定の位置で前記ピリジニル環に結合される。
Ｒ２およびＲ３は、相互に結合して、環Ｘと一緒になって、二環式または三環式ヘテロアリールを形成し、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよく；あるいは代替として、Ｒ２は環Ｙであり、Ｒ３は水素またはＲＸである。
環Ｙはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは前記単環式ヘテロアリールは、１個または複数のＲＹ基で置換されていてもよく、さらに、環Ｘおよび環Ｙは共にフェニルであることはない。
各ＲＡ、各ＲＸ、および各ＲＹは独立に、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＮ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｌ－カルボシクリル、および－Ｌ－ヘテロシクリルから選択され、前記－Ｌ－カルボシクリル中のカルボシクリル部分および前記－Ｌ－ヘテロシクリル中のヘテロシクリル部分は各々、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－Ｓ－ＲＢ、－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、および－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、各Ｌは独立に、共有結合またはＣ１～５アルキレンであり、前記Ｃ１～５アルキレンに含まれる１つまたは複数の－ＣＨ２－単位は各々、－Ｏ－、－Ｎ（ＲＢ）－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立に選択される基によって交換されていてもよく、さらに、各ＲＢは独立に、水素、Ｃ１～５アルキルまたはＣ１～５ハロアルキルである。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。したがって、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前述の構成体（ｅｎｔｉｔｙ）のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛（もしくは手術後疼痛もしくは切開性疼痛）、がん疼痛、炎症性疼痛（もしくは炎症性疾患／障害に関連する疼痛）、関節リウマチ関連疼痛、神経因性疼痛、または糖尿病関連疼痛など；慢性オピオイド投与に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏（例えば、モルヒネ誘発性痛覚過敏もしくはフェンタニル誘発性痛覚過敏）または鎮痛耐性；あるいは嗜癖、例えば、物質嗜癖（もしくは薬物嗜癖）、特にアルコール嗜癖、アンフェタミン嗜癖、コカイン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖、メチルフェニデート嗜癖、ニコチン嗜癖、もしくはオピオイド嗜癖、行動嗜癖（もしくは強迫的制御疾患／障害）、特にギャンブル嗜癖、食物もしくは過食嗜癖（もしくは強迫的過食）、性もしくは性交嗜癖、ポルノグラフィー嗜癖、電子通信機器嗜癖、携帯電話嗜癖、コンピュータ嗜癖、インターネット嗜癖、ビデオゲーム嗜癖、インターネットゲーム嗜癖、デジタルメディア嗜癖、運動嗜癖（もしくは強迫的過剰運動（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｏｖｅｒｅｘｅｒｃｉｓｉｎｇ））、買い物嗜癖（もしくは強迫的消費）、もしくは労働嗜癖（もしくは強迫的過剰労働（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｏｖｅｒｗｏｒｋｉｎｇ））のいずれか１つの病的形態、または強迫性スペクトラム障害、特に強迫性障害、無食欲症（もしくは神経性無食欲症）、過食症（もしくは神経性過食症）、むちゃ食い障害、衝動制御障害、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、強迫的ためこみ、身体集中反復行動障害、もしくは抜毛癖などから選択される疾患／障害の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前述の構成体のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、嗜癖の治療または予防に使用され得る。オピオイドの報酬効果または離脱症状、ひいては嗜癖へのＮＰＦＦ系の関与は、いくつかの事実によって裏付けられる。ＮＰＦＦの脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）注射は、モルヒネ依存ラットで禁断症候群を生じさせた（Ｍａｌｉｎ ＤＨら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ、１９９６、５４（３）、５８１～５８５）のに対し、ＮＰＦＦに対する抗血清からのＩｇＧのｉ．ｃ．ｖ．注射は、ナロキソン誘発性離脱症候群を減弱した（Ｌａｋｅ ＪＲら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９１、１３２（１）、２９～３２；Ｍａｌｉｎ ＤＨら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９９０、１１（５）、９６９～９７２）。マウスでのＮＰＦＦ類似体（ｄＮＰＡ）のｉ．ｃ．ｖ．注射は、側坐核のシェルにおけるモルヒネによって誘発されるｃ－Ｆｏｓ発現を遮断する（Ｍｏｕｌｅｄｏｕｓ Ｌら、Ｓｙｎａｐｓｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）、２０１０、６４（９）、６７２～６８１）。このデータは、オピオイドの報酬効果へのＮＰＦＦの関与を裏付けるが、その理由は、側坐核のシェルは、モルヒネ条件付け場所嗜好性（ＣＰＰ）の獲得に必要であることが知られているからである（Ｔｏｌｌｉｖｅｒ ＢＫら、Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０００、１２（９）、３３９９～３４０６）。さらに、アンタゴニスト治療を使用するＮＰＦＦＲ１／Ｒ２の薬理学的遮断は、モルヒネ誘発性ＣＰＰを増加させることができ、ナルトレキソンにより誘起される離脱症候群を減少させた（Ｅｌｈａｂａｚｉ Ｋら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１２、１６５（２）、４２４～４３５）。これらのデータによると、ＮＰＦＦ類似体（１ＤＭｅ）－ＮＰＹＦの注射は、モルヒネの報酬効果を阻害した（Ｍａｒｃｈａｎｄ Ｓら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２００６、２７（５）、９６４～９７２）。さらに、ＮＰＦＦ系はアンフェタミン嗜癖の神経過程に関与すると記載されているが、その理由は、ある研究では、ＮＰＦＦの慢性投与は、アンフェタミンに対する行動感作を増強する（Ｃｈｅｎ ＪＣら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９９、８１６（１）、２２０～２２４）が、別の研究では、ＮＰＦＦのｉ．ｃ．ｖ．投与は、アンフェタミンＣＰＰの発現を阻害したからである（Ｋｏｔｌｉｎｓｋａ ＪＨら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２０１２、３３（１）、１５６～１６３）。ＮＰＦＦのｉ．ｃ．ｖ．注射は、コカイン誘発性ＣＰＰの発現を阻害した（Ｋｏｔｌｉｎｓｋａ Ｊら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２００８、２９（６）、９３３～９３９）。ＮＰＦＦ投与はまた、エタノール誘発性感作を阻害することができる（Ｋｏｔｌｉｎｓｋａ Ｊら、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、２００７、４１（１）、５１～５８）。ＮＰＦＦ系はニコチン嗜癖にも関係すると思われるが、その理由は、ＮＰＦＦまたは類似体は、ニコチン依存ラットで禁断症候群を誘起するからである（Ｍａｌｉｎ ＤＨら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９９０、１１（２）、２７７～２８０）。全体として、これらのデータは、嗜癖へのＮＰＦＦ系の関与を強調する。式（Ｉ）の化合物は、強力なＮＰＦＦ受容体アンタゴニストであることが見出され、よって、嗜癖の療法に使用され得る。
さらに、本発明は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛（もしくは手術後疼痛もしくは切開性疼痛）、がん疼痛、炎症性疼痛（もしくは炎症性疾患／障害に関連する疼痛）、関節リウマチ関連疼痛、神経因性疼痛、または糖尿病関連疼痛など；慢性オピオイド投与に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏（例えば、モルヒネ誘発性痛覚過敏もしくはフェンタニル誘発性痛覚過敏）または鎮痛耐性；あるいは嗜癖、例えば、物質嗜癖（もしくは薬物嗜癖）、特にアルコール嗜癖、アンフェタミン嗜癖、コカイン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖、メチルフェニデート嗜癖、ニコチン嗜癖、もしくはオピオイド嗜癖、行動嗜癖（もしくは強迫的制御疾患／障害）、特にギャンブル嗜癖、食物もしくは過食嗜癖（もしくは強迫的過食）、性もしくは性交嗜癖、ポルノグラフィー嗜癖、電子通信機器嗜癖、携帯電話嗜癖、コンピュータ嗜癖、インターネット嗜癖、ビデオゲーム嗜癖、インターネットゲーム嗜癖、デジタルメディア嗜癖、運動嗜癖（もしくは強迫的過剰運動）、買い物嗜癖（もしくは強迫的消費）、もしくは労働嗜癖（もしくは強迫的過剰労働）のいずれか１つの病的形態、または強迫性スペクトラム障害、特に強迫性障害、無食欲症（もしくは神経性無食欲症）、過食症（もしくは神経性過食症）、むちゃ食い障害、衝動制御障害、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、強迫的ためこみ、身体集中反復行動障害、もしくは抜毛癖などから選択される疾患／障害の治療または予防のための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
本発明は同様に、疾患／障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前述の構成体のいずれかを薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を投与するステップを含み、疾患／障害が、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛（もしくは手術後疼痛もしくは切開性疼痛）、がん疼痛、炎症性疼痛（もしくは炎症性疾患／障害に関連する疼痛）、関節リウマチ関連疼痛、神経因性疼痛、または糖尿病関連疼痛など；慢性オピオイド投与に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏（例えば、モルヒネ誘発性痛覚過敏もしくはフェンタニル誘発性痛覚過敏）または鎮痛耐性；あるいは嗜癖、例えば、物質嗜癖（もしくは薬物嗜癖）、特にアルコール嗜癖、アンフェタミン嗜癖、コカイン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖、メチルフェニデート嗜癖、ニコチン嗜癖、もしくはオピオイド嗜癖、行動嗜癖（もしくは強迫的制御疾患／障害）、特にギャンブル嗜癖、食物もしくは過食嗜癖（もしくは強迫的過食）、性もしくは性交嗜癖、ポルノグラフィー嗜癖、電子通信機器嗜癖、携帯電話嗜癖、コンピュータ嗜癖、インターネット嗜癖、ビデオゲーム嗜癖、インターネットゲーム嗜癖、デジタルメディア嗜癖、運動嗜癖（もしくは強迫的過剰運動）、買い物嗜癖（もしくは強迫的消費）、もしくは労働嗜癖（もしくは強迫的過剰労働）のいずれか１つの病的形態、または強迫性スペクトラム障害、特に強迫性障害、無食欲症（もしくは神経性無食欲症）、過食症（もしくは神経性過食症）、むちゃ食い障害、衝動制御障害、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、強迫的ためこみ、身体集中反復行動障害、もしくは抜毛癖などから選択される、方法に関する。治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物が、本方法によって投与されることが理解されよう。
本発明はさらに、研究における神経ペプチドＦＦ（ＮＰＦＦ）受容体アンタゴニストとしての、特にＮＰＦＦ受容体に対して拮抗作用を働かせるための研究ツール化合物としての、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。したがって、本発明は、ＮＰＦＦ受容体アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のインビトロでの使用、特に、ＮＰＦＦ受容体アンタゴニストとして作用する研究ツール化合物としての、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のインビトロでの使用に言及する。本発明は同様に、ＮＰＦＦ受容体に対して拮抗作用を働かせる方法、特にインビトロの方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を適用するステップを含む方法に関する。本発明はさらに、ＮＰＦＦ受容体に対して拮抗作用を働かせる方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を試験サンプル（例えば、生体サンプル）または試験動物（すなわち、非ヒト試験動物）に適用するステップを含む方法に関する。本発明はまた、サンプル（例えば、生体サンプル）においてＮＰＦＦ受容体に対して拮抗作用を働かせる方法、特にインビトロの方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記サンプルに適用するステップを含む方法に言及する。本発明はさらに、ＮＰＦＦ受容体に対して拮抗作用を働かせる方法であって、試験サンプル（例えば、生体サンプル）または試験動物（すなわち、非ヒト試験動物）を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。「サンプル」、「試験サンプル」および「生体サンプル」という用語は、それだけに限らないが、細胞、細胞培養物または細胞もしくは細胞内抽出物；動物（例えば、ヒト）から得られる生検材料、またはその抽出物；または血液、血清、血漿、唾液、尿、糞便、もしくはその他の体液、またはその抽出物を含む。「インビトロ」という用語は、この特定の文脈では、「生きているヒトまたは動物の体外」という意味で使用され、これは特に、例えば、フラスコ、試験管、ペトリ皿、マイクロタイタープレート等に用意され得る水溶液または培養培地などの人工環境において、細胞、細胞もしくは細胞内抽出物、および／または生体分子を用いて実施される実験を含むことが理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を以下により詳細に記載する。
Figure 2022543460000003
式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－シクロアルキル、および－（Ｃ０～３アルキレン）－ヘテロシクロアルキルから選択され、前記－（Ｃ０～３アルキレン）－シクロアルキル中のシクロアルキル部分および前記－（Ｃ０～３アルキレン）－ヘテロシクロアルキル中のヘテロシクロアルキル部分は各々、１個または複数（例えば、１個、２個または３個）のＲＡ基で置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１～５アルキル、ハロゲン（例えば、－Ｆ）、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－（Ｃ３～６シクロアルキル）、および３～６個の環原子を有する－（Ｃ０～３アルキレン）－ヘテロシクロアルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）（Ｃ１～３アルキル）、および－（Ｃ０～３アルキレン）－シクロプロピルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１は、－ＮＨ２、Ｃ１～５アルキル、シクロプロピル、および－（ＣＨ２）１～３－シクロプロピルから選択される。なおさらにより好ましくは、Ｒ１は－ＮＨ２またはＣ１～５アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチル）である。一層より好ましくは、Ｒ１は－ＮＨ２、エチルまたはｎ－プロピルである。
環Ｘはフェニルまたは５＋ｎ個の環員を有する単環式ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールは、１個または複数（例えば、１個または２個）のＲＸ基で置換されていてもよい。
ｎは０または１である。
添え字ｎは、環Ｘの対応する環原子（括弧で示される）の存在または非存在を特定することが理解されよう。したがって、ｎが１である場合、この環原子は存在し、よって、環Ｘはフェニルまたは６個の環員を有するヘテロアリール環であり；逆に、ｎが０である場合、対応する環原子は存在せず、結果として、環Ｘは５個の環員を有するヘテロアリールである。Ｒ２およびＲ３基を有する（環Ｘの）２個の環原子は各々、炭素環原子または窒素環原子であり得ることがさらに理解されよう。
式（Ｉ）に描写されるように、環Ｘは、ピリジニル環（Ｒ１を有する）に対して２位でＲ２が環Ｘに結合し、３位でＲ３が環Ｘに結合するように、特定の位置で前記ピリジニル環に結合される。
Ｒ２およびＲ３は、相互に結合して、環Ｘと一緒になって、二環式または三環式ヘテロアリールを形成し、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよく；あるいは代替として、Ｒ２は環Ｙであり、Ｒ３は水素またはＲＸである。
Ｒ２およびＲ３は、相互に結合して、環Ｘと一緒になって、二環式または三環式ヘテロアリールを形成し、前記二環式または三環式ヘテロアリールは、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよいことが好ましい。前記二環式または三環式ヘテロアリールは、例えば、キノリニル（例えば、キノリン－４－イル、キノリン－５－イルもしくはキノリン－８－イル）、イソキノリニル（例えば、イソキノリン－４－イル、イソキノリン－５－イルもしくはイソキノリン－８－イル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（例えば、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イルもしくはベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルもしくはピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）、ベンゾフラニル（例えば、ベンゾフラン－３－イル、ベンゾフラン－４－イルもしくはベンゾフラン－７－イル）、２，３－ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イルもしくは２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）、インドリル（例えば、１Ｈ－インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イルもしくは１Ｈ－インドール－７－イル）、イソインドリル（例えば、２Ｈ－イソインドール－１－イルもしくは２Ｈ－イソインドール－７－イル）、イソインドリン－１－オニル（例えば、イソインドリン－１－オン－４－イルもしくはイソインドリン－１－オン－７－イル）、インダゾリル（例えば、１Ｈ－インダゾール－１－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－４－イルもしくは１Ｈ－インダゾール－７－イル）、１，３－ベンゾチアゾリル（例えば、１，３－ベンゾチアゾール－４－イルもしくは１，３－ベンゾチアゾール－７－イル）、クロマニル（例えば、クロマン－５－イルもしくはクロマン－８－イル）、１，４－ベンゾジオキサニル（例えば、１，４－ベンゾジオキサン－５－イル）、ジベンゾチオフェニル（例えば、ジベンゾチオフェン－１－イルもしくはジベンゾチオフェン－４－イル）、ジベンゾフラニル（例えば、ジベンゾフラン－１－イルもしくはジベンゾフラン－４－イル）、１，７－ナフチリジニル（例えば、１，７－ナフチリジン－８－イル）、キノキサリニル（例えば、キノキサリン－５－イル）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イルもしくはイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）、５，６，７，８－テトラヒドロアクリジニル（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロアクリジン－４－イル）、１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジニル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン－６－イル）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］キノリニル（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］キノリン－５－イル）、キノリン－２（１Ｈ）－オニル（例えば、キノリン－２（１Ｈ）－オン－８－イル）、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オニル（例えば、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン－８－イル）、インドリニル（例えば、インドリン－７－イル）、インドリン－２－オニル（例えば、インドリン－２－オン－７－イル）、２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピニル（例えば、２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）、または２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピニル（例えば、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）であり得る。二環式または三環式環系に含まれる環Ｘは芳香族であるが、この環系中の残りの環は、芳香族、部分不飽和（非芳香族）、または飽和であり得る。二環式または三環式ヘテロアリール環系（環Ｘ、Ｒ２およびＲ３から形成される）に含まれる各個別の環は芳香族であること、すなわち、この二環式または三環式ヘテロアリール環系は完全に芳香族であることが好ましい。さらに、前記環系は、二環式環系、特にベンゾフラニルとは異なる（以外の）二環式環系であることが好ましい。Ｒ２、Ｒ３および環Ｘから形成される二環式ヘテロアリール環系の対応する例としては、特に、キノリン－４－イル、キノリン－５－イル、キノリン－８－イル、イソキノリン－４－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－８－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル、ベンゾフラン－３－イル、ベンゾフラン－４－イル、ベンゾフラン－７－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、２Ｈ－イソインドール－１－イル、２Ｈ－イソインドール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－１－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、クロマン－５－イル、クロマン－８－イル、または１，４－ベンゾジオキサン－５－イルが挙げられ、前述の二環式環系は各々、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよい。Ｒ２およびＲ３は、相互に結合して、環Ｘと一緒になって、キノリニルまたはイソキノリニル基（例えば、キノリン－８－イルまたはイソキノリン－８－イル）を形成し、前記キノリニルまたはイソキノリニル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよいことが特に好ましい。さらにより好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、相互に結合して、環Ｘと一緒になって、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよいキノリン－８－イルを形成する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2022543460000004
（式中、上に描写される化合物に含まれるキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよい）を有することが特に好ましい。任意の置換基ＲＸは、キノリニル環の、すなわち、前記キノリニル環に含まれるフェニル部分および／またはピリジニル部分上の利用可能な結合部位に結合され得ることが理解されよう。
上記のように、Ｒ２はまた、環Ｙであり得、Ｒ３は水素またはＲＸであり得る。この場合、Ｒ３は水素であることが好ましい。
環Ｙはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは前記単環式ヘテロアリールは、１個または複数（例えば、１個、２個または３個）のＲＹ基で置換されていてもよく、さらに、環Ｘおよび環Ｙは共にフェニルであることはない。換言すれば、環Ｘがフェニル（上に定義される１個または複数のＲＸで置換されていてもよい）であり、Ｒ２が環Ｙである場合、環Ｙは、単環式ヘテロアリール（上に定義される１個または複数のＲＹで置換されていてもよい）でなければならない。
環Ｙは好ましくは、１個または複数のＲＹ基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。前記単環式ヘテロアリールは、好ましくは、環炭素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残りに結合される。環Ｙの特に好ましい例は、ピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、またはピリジン－４－イル；特にピリジン－３－イル）であり、前記ピリジニルは、１個または複数のＲＹ基で置換されていてもよい。
各ＲＡ、各ＲＸ、および各ＲＹは独立に、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＮ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｌ－カルボシクリル、および－Ｌ－ヘテロシクリルから選択され、前記－Ｌ－カルボシクリル中のカルボシクリル部分および前記－Ｌ－ヘテロシクリル中のヘテロシクリル部分は各々、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－Ｓ－ＲＢ、－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、および－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）から独立に選択される１個または複数（例えば、１個、２個または３個）の基で置換されていてもよく、各Ｌは独立に、共有結合またはＣ１～５アルキレンであり、前記Ｃ１～５アルキレンに含まれる１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）の－ＣＨ２－単位は各々、－Ｏ－、－Ｎ（ＲＢ）－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立に選択される基によって交換されていてもよく、さらに、各ＲＢは独立に、水素、Ｃ１～５アルキルまたはＣ１～５ハロアルキルである。
好ましくは、各ＲＡは独立に、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－Ｓ－ＲＢ、－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｌ－カルボシクリル、および－Ｌ－ヘテロシクリルから選択され、前記－Ｌ－カルボシクリル中のカルボシクリル部分および前記－Ｌ－ヘテロシクリル中のヘテロシクリル部分は各々、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－Ｓ－ＲＢ、－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、および－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、各Ｌは独立に、共有結合またはＣ１～４アルキレンであり、前記Ｃ１～４アルキレンに含まれる１つまたは２つの－ＣＨ２－単位は各々、－Ｏ－、－Ｎ（ＲＢ）－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立に選択される基によって交換されていてもよく、さらに、各ＲＢは独立に、水素、Ｃ１～５アルキルまたはＣ１～５ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３または－ＣＨ２－ＣＦ３）である。より好ましくは、各ＲＡは独立に、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＣＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～４アルキレン）－アリール、－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロアリール、－（Ｃ１～４アルキレン）－シクロアルキル、および－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロシクロアルキルから選択され、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－アリール、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロアリール、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－シクロアルキルまたは前記－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロシクロアルキルのＣ１～４アルキレン部分に含まれる１つまたは２つの－ＣＨ２－単位は各々、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－、－ＣＯ－、および－ＳＯ２－から独立に選択される基によって交換されていてもよく、さらに、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－アリールのアリール部分、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロアリールのヘテロアリール部分、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－シクロアルキルのシクロアルキル部分、および前記－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分は各々、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、および－ＣＮから独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。さらにより好ましくは、各ＲＡは独立に、Ｃ１～５アルキル（例えば、メチル）、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、および－ＣＮから選択される。
好ましくは、各ＲＸは独立に、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－Ｓ－ＲＢ、－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｌ－カルボシクリル、および－Ｌ－ヘテロシクリルから選択され、前記－Ｌ－カルボシクリル中のカルボシクリル部分および前記－Ｌ－ヘテロシクリル中のヘテロシクリル部分は各々、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－Ｓ－ＲＢ、－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、および－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、各Ｌは独立に、共有結合またはＣ１～４アルキレンであり、前記Ｃ１～４アルキレンに含まれる１つまたは２つの－ＣＨ２－単位は各々、－Ｏ－、－Ｎ（ＲＢ）－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立に選択される基によって交換されていてもよく、さらに、各ＲＢは独立に、水素、Ｃ１～５アルキルまたはＣ１～５ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３または－ＣＨ２－ＣＦ３）である。より好ましくは、各ＲＸは独立に、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＣＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～４アルキレン）－アリール、－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロアリール、－（Ｃ１～４アルキレン）－シクロアルキル、および－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロシクロアルキルから選択され、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－アリール、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロアリール、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－シクロアルキルまたは前記－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロシクロアルキルのＣ１～４アルキレン部分に含まれる１つまたは２つの－ＣＨ２－単位は各々、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－、－ＣＯ－、および－ＳＯ２－から独立に選択される基によって交換されていてもよく、さらに、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－アリールのアリール部分、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロアリールのヘテロアリール部分、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－シクロアルキルのシクロアルキル部分、および前記－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分は各々、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、および－ＣＮから独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。さらにより好ましくは、各ＲＸは独立に、Ｃ１～５アルキル（例えば、メチル）、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、および－ＣＮから選択される。ＲＸの特に好ましい例としては、Ｃ１～５アルキル（例えば、メチル）、－ＯＨ、またはハロゲン（例えば、－Ｆもしくは－Ｃｌ）が挙げられる。
好ましくは、各ＲＹは独立に、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－Ｓ－ＲＢ、－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｌ－カルボシクリル、および－Ｌ－ヘテロシクリルから選択され、前記－Ｌ－カルボシクリル中のカルボシクリル部分および前記－Ｌ－ヘテロシクリル中のヘテロシクリル部分は各々、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－Ｓ－ＲＢ、－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、および－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、各Ｌは独立に、共有結合またはＣ１～４アルキレンであり、前記Ｃ１～４アルキレンに含まれる１つまたは２つの－ＣＨ２－単位は各々、－Ｏ－、－Ｎ（ＲＢ）－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立に選択される基によって交換されていてもよく、さらに、各ＲＢは独立に、水素、Ｃ１～５アルキルまたはＣ１～５ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３または－ＣＨ２－ＣＦ３）である。より好ましくは、各ＲＹは独立に、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＣＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～４アルキレン）－アリール、－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロアリール、－（Ｃ１～４アルキレン）－シクロアルキル、および－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロシクロアルキルから選択され、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－アリール、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロアリール、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－シクロアルキルまたは前記－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロシクロアルキルのＣ１～４アルキレン部分に含まれる１つまたは２つの－ＣＨ２－単位は各々、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－、－ＣＯ－、および－ＳＯ２－から独立に選択される基によって交換されていてもよく、さらに、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－アリールのアリール部分、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロアリールのヘテロアリール部分、前記－（Ｃ１～４アルキレン）－シクロアルキルのシクロアルキル部分、および前記－（Ｃ１～４アルキレン）－ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分は各々、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、および－ＣＮから独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。さらにより好ましくは、各ＲＹは独立に、Ｃ１～５アルキル（例えば、メチル）、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、および－ＣＮから選択される。
任意の置換基ＲＡ、ＲＸおよびＲＹの数は、それぞれの環基上の利用可能な結合部位（すなわち、水素原子）の数によって限定されることが理解されよう。特に、任意の置換基ＲＸの数は、環Ｘ上または環Ｘ、Ｒ２およびＲ３から形成される二環式もしくは三環式ヘテロアリール環系上の利用可能な結合部位（水素原子）の数によって限定され；好ましくは、式（Ｉ）の化合物中の置換基ＲＸの合計数は０個、１個、２個、３個または４個、より好ましくは０個、１個、２個または３個であることが理解されよう。本発明はまた、置換基ＲＸを含有しない式（Ｉ）の化合物に関するが、式（Ｉ）の化合物中の置換基ＲＸの合計数は１個、２個または３個であることが特に好ましい。さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物中の置換基ＲＸの合計数は２個または３個である。
上記によると、式（Ｉ）の化合物中の置換基ＲＸの数は１個、２個または３個（より好ましくは２個または３個）であり、各ＲＸは独立に、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、および－ＣＮから、より好ましくはＣ１～５アルキル（例えば、メチル）、－ＯＨ、およびハロゲン（例えば、－Ｆまたは－Ｃｌ）から選択されることが特に好ましい。一層より好ましくは、式（Ｉ）の化合物中の置換基ＲＸの数は２個または３個であり、各ＲＸは独立に、Ｃ１～５アルキル（例えば、メチル）、－ＯＨ、およびハロゲン（例えば、－Ｆまたは－Ｃｌ）から選択される。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の実施例の節に記載される具体的な化合物の１つであり、非塩形態の（例えば、遊離塩基／酸形態の）またはそれぞれの化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物としての、さらに以下に記載される実施例１～１７９の化合物のいずれか１つを含むことが好ましい。
したがって、式（Ｉ）の化合物は、
６－エチル－５－（５－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－フルオロ－５－キノリン－８－イル－ピリジン－２－イルアミン；
６－メチル－５－キノリン－８－イル－ピリジン－２－イルアミン；
５－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－６－エチル－ピリジン－２－イルアミン；
６－エチル－５－（６－メトキシベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（８－イソキノリル）ピリジン－２－アミン；
５－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－６－プロピル－ピリジン－２－イルアミン；
６－プロピル－５－（８－キノリル）ピリジン－２－アミン；
５－（８－イソキノリル）－６－プロピル－ピリジン－２－アミン；
５－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－６－イソプロピル－ピリジン－２－イルアミン；
６－イソプロピル－５－（８－キノリル）ピリジン－２－アミン；
６－イソプロピル－５－（８－イソキノリル）ピリジン－２－アミン；
５－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－６－シクロプロピル－ピリジン－２－イルアミン；
６－シクロプロピル－５－（８－キノリル）ピリジン－２－アミン；
６－シクロプロピル－５－（８－イソキノリル）ピリジン－２－アミン；
３－（１－メチルインドール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，６－ジアミノ－３－ピリジル）インドール－１－カルボキシレート；
３－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルピリジン－２，６－ジアミン；
３－（ベンゾフラン－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（ベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（５－フルオロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（１Ｈ－インドール－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（１－メチルインダゾール－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
４－（２，６－ジアミノ－３－ピリジル）－２－メチル－イソインドリン－１－オン；
３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（ベンゾチオフェン－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（８－キノリル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－イソキノリン－８－イル－ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（５－イソキノリル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－キノリン－５－イル－ピリジン－２，６－ジアミン；
３－キノリン－４－イル－ピリジン－２，６－ジアミン；
３－イソキノリン－４－イル－ピリジン－２，６－ジアミン；
３－クロマン－８－イル－ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシン－５－イル）－ピリジン－２，６－ジアミン；
３－ジベンゾチオフェン－４－イルピリジン－２，６－ジアミン；
３－ジベンゾフラン－４－イルピリジン－２，６－ジアミン；
６－エチル－５－（２－メチルベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（５－メチルベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（５－フルオロベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－［２－（３－ピリジル）フェニル］ピリジン－２－アミン；
３－［２－（３－ピリジル）フェニル］ピリジン－２，６－ジアミン；
３－［２－（６－モルホリノ－３－ピリジル）フェニル］ピリジン－２，６－ジアミン；
６－エチル－５－（キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（６－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（６－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（５－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（５－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
８－（２，６－ジアミノピリジン－３－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
３－（７－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（３－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（５，７－ジフルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（３－クロロ－７－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
３－（３，５，７－トリフルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
８－（２，６－ジアミノピリジン－３－イル）－７－フルオロキノリン－２－オール；
８－（２，６－ジアミノピリジン－３－イル）－７－クロロキノリン－２－オール；
８－（２，６－ジアミノピリジン－３－イル）－６，７－ジフルオロキノリン－２－オール；
６－エチル－５－（７－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（クロマン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
６－イソブチル－５－（キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－（シクロブチルメチル）－５－（キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（７－フルオロキノリン－８－イル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリジン－２－アミン；
５－（７－フルオロキノリン－８－イル）－６－イソブチルピリジン－２－アミン；
５－（７－フルオロキノリン－８－イル）－６－（４，４，４－トリフルオロブチル）ピリジン－２－アミン；
６－（シクロプロピルメチル）－５－（７－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（７－フルオロキノリン－８－イル）－６－イソペンチルピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（６－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（５－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（６－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
５－（ベンゾフラン－７－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（４－フルオロ－２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（５－フルオロ－２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（５－メチルピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（５－メチルピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
５－（２－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－オール；
６－エチル－５－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（４－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－アミン；
６－エチル－５－（７－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（２－エトキシキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（３－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（５－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（３－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（７－メトキシキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（１，７－ナフチリジン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（キノキサリン－５－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（７－（ジフルオロメトキシ）キノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（７－フルオロ－３－フェニルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（５，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（７－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（７－クロロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
５－（６，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－６，７－ジフルオロキノリン－３－オール；
６－エチル－５－（５，６，７，８－テトラヒドロアクリジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン－６－イル）ピリジン－２－アミン、
５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］キノリン－５－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－フェニルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（ピリジン－３－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（２－シクロヘキシルキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（ピリジン－２－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（１－メチルシクロプロピル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（ピリジン－４－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（ピリミジン－５－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（イソオキサゾール－４－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（ピラジン－２－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（４－メチルピリジン－３－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（２－メチルピリジン－３－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－モルホリノキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（２－（ピロリジン－１－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）キノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
５－（２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）キノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（７－フルオロ－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（７－フルオロ－２－モルホリノキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
５－（２－（アゼパン－１－イル）－７－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－エチル－７－フルオロキノリン－２－アミン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－イソプロピルキノリン－２－アミン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルキノリン－２－カルボキサミド；
（８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン；
６－エチル－５－（２－（メトキシメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（３，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
５－（７－クロロ－３－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（３，５，７－トリフルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（３－クロロ－７－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
５－（３，７－ジクロロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
５－（３－クロロ－５，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
５－（３－クロロ－６，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（３，６，７－トリフルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（３－ブロモ－７－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－７－カルボキサミド；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－７－カルボニトリル；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－７－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－５，７－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－７－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－６，７－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－エチル－５－（１－メチルインドリン－７－イル）ピリジン－２－アミン；
７－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）インドリン－２－オン；
６－エチル－５－（インドリン－７－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
（８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（モルホリノ）メタノン；
（８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（１，４－オキサゼパン－４－イル）メタノン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－エチルキノリン－２－カルボキサミド；
（８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（アゼパン－１－イル）メタノン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルキノリン－２－カルボキサミド；
（８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メタノン；
（８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（４－フェニルピペリジン－１－イル）メタノン；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－２－カルボキサミド；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－ベンジルキノリン－２－カルボキサミド；
８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）キノリン－２－カルボキサミド；
６－エチル－５－（７－フルオロクロマン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（７－フルオロ－２，２－ジメチルクロマン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
６－エチル－５－（８－フルオロ－２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）ピリジン－２－アミン；または
６－エチル－５－（８－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）ピリジン－２－アミン；
または上述の化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）もしくは溶媒和物から選択されることが特に好ましい。
本発明はまた、本明細書の実施例の節に記載される中間体の各々に関し、非塩形態のまたはそれぞれの化合物の塩もしくは溶媒和物（例えば、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の形態のこれらの中間体のいずれか１つを含む。このような中間体は、特に、式（Ｉ）の化合物の合成に使用され得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022543460000005
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－Ｂｒ、－Ｉ、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－シクロアルキル、および－（Ｃ０～３アルキレン）－ヘテロシクロアルキルから選択され、前記－（Ｃ０～３アルキレン）－シクロアルキル中のシクロアルキル部分および前記－（Ｃ０～３アルキレン）－ヘテロシクロアルキル中のヘテロシクロアルキル部分は各々、１個または複数のＲＡ基で置換されていてもよく；
環Ｘはフェニルまたは５＋ｎ個の環員を有する単環式ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよく；
ｎは０または１であり；
Ｒ２およびＲ３は、相互に結合して、環Ｘと一緒になって、二環式または三環式ヘテロアリールを形成し、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは１Ｈ－インダゾール－４－イルでもベンゾイミダゾリルでもなく；あるいは代替として、Ｒ２は環Ｙであり、Ｒ３は水素またはＲＸであり；
環Ｙはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは前記単環式ヘテロアリールは、１個または複数のＲＹ基で置換されていてもよく、さらに、環Ｘおよび環Ｙは共にフェニルであることはなく；
各ＲＡ、各ＲＸ、および各ＲＹは独立に、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＮ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－ＲＢ、－（Ｃ１～３アルキレン）－ＣＯＯＨ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｌ－カルボシクリル、および－Ｌ－ヘテロシクリルから選択され、前記－Ｌ－カルボシクリル中のカルボシクリル部分および前記－Ｌ－ヘテロシクリル中のヘテロシクリル部分は各々、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－Ｓ－ＲＢ、－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、および－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、各Ｌは独立に、共有結合またはＣ１～５アルキレンであり、前記Ｃ１～５アルキレンに含まれる１つまたは複数の－ＣＨ２－単位は各々、－Ｏ－、－Ｎ（ＲＢ）－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立に選択される基によって交換されていてもよく、さらに、各ＲＢは独立に、水素、Ｃ１～５アルキルまたはＣ１～５ハロアルキルである）
であることが特に好ましい。
本明細書で上に記載され、定義される式（Ｉ）の化合物中の基／可変要素についての好ましい定義は、この化合物中のそれぞれの基／可変要素に同様に適用される。
第１の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022543460000006
（式中、Ｒ１は－ＮＨ２であり、式（Ｉａ）中のさらなる基／可変要素、特に環Ｘ、ｎ、Ｒ２およびＲ３などは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む）である。
第２の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はＣ１～５アルキルであり、式（Ｉａ）中のさらなる基／可変要素、特に環Ｘ、ｎ、Ｒ２およびＲ３などは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第３の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はメチルであり、式（Ｉａ）中のさらなる基／可変要素、特に環Ｘ、ｎ、Ｒ２およびＲ３などは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第４の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はエチルであり、式（Ｉａ）中のさらなる基／可変要素、特に環Ｘ、ｎ、Ｒ２およびＲ３などは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第５の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はｎ－プロピルであり、式（Ｉａ）中のさらなる基／可変要素、特に環Ｘ、ｎ、Ｒ２およびＲ３などは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第６の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はイソプロピルであり、式（Ｉａ）中のさらなる基／可変要素、特に環Ｘ、ｎ、Ｒ２およびＲ３などは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第７の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022543460000007
（式中、Ｒ１は－ＮＨ２であり、式（Ｉｂ）の化合物に含まれるキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む）である。
第８の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はＣ１～５アルキルであり、式（Ｉｂ）の化合物に含まれるキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第９の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はメチルであり、式（Ｉｂ）の化合物に含まれるキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第１０の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はエチルであり、式（Ｉｂ）の化合物に含まれるキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第１１の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はｎ－プロピルであり、式（Ｉｂ）の化合物に含まれるキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第１２の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はイソプロピルであり、式（Ｉｂ）の化合物に含まれるキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第１３の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022543460000008
（式中、Ｒ１は－ＮＨ２であり、式（Ｉｃ）の化合物に含まれるイソキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む）である。
第１４の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はＣ１～５アルキルであり、式（Ｉｃ）の化合物に含まれるイソキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第１５の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はメチルであり、式（Ｉｃ）の化合物に含まれるイソキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第１６の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はエチルであり、式（Ｉｃ）の化合物に含まれるイソキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第１７の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はｎ－プロピルであり、式（Ｉｃ）の化合物に含まれるイソキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第１８の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はイソプロピルであり、式（Ｉｃ）の化合物に含まれるイソキノリン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第１９の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022543460000009
（式中、Ｒ１は－ＮＨ２であり、式（Ｉｄ）の化合物に含まれる１Ｈ－インドール－７－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む）である。
第２０の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はＣ１～５アルキルであり、式（Ｉｄ）の化合物に含まれる１Ｈ－インドール－７－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第２１の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はメチルであり、式（Ｉｄ）の化合物に含まれる１Ｈ－インドール－７－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第２２の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はエチルであり、式（Ｉｄ）の化合物に含まれる１Ｈ－インドール－７－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第２３の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はｎ－プロピルであり、式（Ｉｄ）の化合物に含まれる１Ｈ－インドール－７－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第２４の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はイソプロピルであり、式（Ｉｄ）の化合物に含まれる１Ｈ－インドール－７－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第２５の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022543460000010
（式中、Ｒ１は－ＮＨ２であり、式（Ｉｅ）の化合物に含まれるクロマン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む）である。
第２６の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はＣ１～５アルキルであり、式（Ｉｅ）の化合物に含まれるクロマン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第２７の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はメチルであり、式（Ｉｅ）の化合物に含まれるクロマン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第２８の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はエチルであり、式（Ｉｅ）の化合物に含まれるクロマン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第２９の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はｎ－プロピルであり、式（Ｉｅ）の化合物に含まれるクロマン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
第３０の具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上に描写される式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１はイソプロピルであり、式（Ｉｅ）の化合物に含まれるクロマン－８－イル基は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）のＲＸ基で置換されていてもよく、ＲＸは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上に記載され、定義されるのと同じ意味を有し、同じ好ましい意味を含む。
合成化学の分野の当業者にとって、式（Ｉ）の化合物を調製する種々の方法は容易に明らかになる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下に記載されるように調製することができ、特に、実施例の節に記載される合成経路によってまたはそれに類似して調製され得る。
Figure 2022543460000011
Ｒ２およびＲ３が、相互に結合して、環Ｘと一緒になって、二環式または三環式ヘテロアリールを形成する場合、一般式（Ｉ）の対応する化合物は、ＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉカップリング反応などの金属触媒クロスカップリング反応によって合成され得る（Ｊａｎａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２０１１、１１１、１４１７）。これらの反応は、関連する活性化化合物１およびスタンナンまたはボロネートのような種々の金属パートナー３から実施され得る。活性化化合物１は、対応する２－アミノ－６－置換ピリジンＡから、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、ハロゲン化試薬として典型的にはＮ－ブロモスクシンイミド、臭素またはヨウ素を使用して、位置選択的ハロゲン化によって調製され得る。金属パートナー３は、例えば、対応するハロゲン化物２から、典型的にはハロゲン交換条件を使用するメタル化によってまたはパラジウム触媒Ｍｉｙａｕｒａホウ素化を実施することによって調製され得る（Ｍｉｙａｕｒａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、６０、７５０８）。ハロゲン化物２は、ハロゲン化物１の調製と同様の条件を使用して、対応するヘテロ芳香族化合物Ｂのハロゲン化によって調製され得る。ハロゲン化物２、特にキノリン誘導体は、対応するハロアニリンから、Ｓｋｒａｕｐ反応によって（Ｄｅｎｎｍａｒｋら Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００６、７１、１６６８）またはＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応によって（Ｍａｒｃｏ－Ｃｏｎｔｅｌｌｅｓら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．；２００６、２２、３８２５）調製することができた。キノロンは、対応するハロアニリンから、メチル３，３－ジメチオキシプロピオネート（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）の縮合によって合成することができた（Ｚａｕｇｇら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２０１７、７、１００３）。他の複素環は、古典的な有機化学の方法を使用して調製することができた。
代替として、一般式（Ｉ）の化合物は、５位にスズまたはホウ素などの金属を有する２－アミノ－６－置換－ピリジン４および種々の活性化ヘテロアリール化合物Ｃから、これらのクロスカップリング反応によって合成され得る。
代替として、２－アミノピリジンＡは、化学的性質を改善するために保護され得る。
Figure 2022543460000012
Ｒ２が環Ｙであり、Ｒ３が水素またはＲＸである場合、一般式（Ｉ）の対応する化合物は、２－アミノ－６－置換ピリジン１から、２－メタロ－ヘテロビフェニル誘導体Ｃとのクロスカップリング反応、例えばＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉカップリングによって合成され得る。
代替として、一般式（Ｉ）の化合物は、同じ２－アミノ－６－置換ピリジン１から、メタロ誘導体Ｄとのクロスカップリング反応、例えばＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉカップリング、引き続いてメタロ誘導体Ｅとの第２のクロスカップリング反応、例えばＳｕｚｕｋｉカップリングによって合成され得る。
特に明示しない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して以下の定義が適用される。
「炭化水素基」という用語は、炭素原子および水素原子からなる基を指す。
「脂環式」という用語は、環状基に関連して使用され、対応する環状基が非芳香族であることを示す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖であっても分岐であってもよい一価飽和非環式（すなわち、非環状）炭化水素基を指す。したがって、「アルキル」基は、炭素－炭素二重結合も炭素－炭素三重結合も含まない。「Ｃ１～５アルキル」は、１～５個の炭素原子を有するアルキル基を示す。好ましい例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピルもしくはイソプロピル）、またはブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、もしくはｔｅｒｔ－ブチル）である。特に定義しない限り、「アルキル」という用語は、好ましくはＣ１～４アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、さらにより好ましくはメチルを指す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、直鎖であっても分岐であってもよく、１つまたは複数（例えば、１つまたは２つ）の炭素－炭素二重結合を含む一価不飽和非環式炭化水素基を指すが、これは炭素－炭素三重結合を含まない。「Ｃ２～５アルケニル」という用語は、２～５個の炭素原子を有するアルケニル基を示す。好ましい例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル（例えば、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、もしくはプロパ－２－エン－１－イル）、ブテニル、ブタジエニル（例えば、ブタ－１，３－ジエン－１－イルもしくはブタ－１，３－ジエン－２－イル）、ペンテニル、またはペンタジエニル（例えば、イソプレニル）である。特に定義しない限り、「アルケニル」という用語は、好ましくはＣ２～４アルケニルを指す。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、直鎖であっても分岐であってもよく、１つまたは複数（例えば、１つまたは２つ）の炭素－炭素三重結合を含み、１つまたは複数（例えば、１つまたは２つ）の炭素－炭素二重結合を含んでもよい一価不飽和非環式炭化水素基を指す。「Ｃ２～５アルキニル」という用語は、２～５個の炭素原子を有するアルキニル基を示す。好ましい例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル（例えば、プロパルギル）、またはブチニルである。特に定義しない限り、「アルキニル」という用語は、好ましくはＣ２～４アルキニルを指す。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、アルカンジイル基、すなわち、直鎖であっても分岐であってもよい二価飽和非環式炭化水素基を指す。「Ｃ１～５アルキレン」は、１～５個の炭素原子を有するアルキレン基を示し、「Ｃ０～３アルキレン」という用語は、共有結合（「Ｃ０アルキレン」という選択肢に対応する）またはＣ１～３アルキレンが存在することを示す。好ましい例示的なアルキレン基は、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－もしくは－ＣＨ（－ＣＨ３）－）、プロピレン（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（－ＣＨ２－ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ（－ＣＨ３）－、もしくは－ＣＨ（－ＣＨ３）－ＣＨ２－）、またはブチレン（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－）である。特に定義しない限り、「アルキレン」という用語は、好ましくはＣ１～４アルキレン（特に、直鎖Ｃ１～４アルキレンを含む）、より好ましくはメチレンまたはエチレン、さらにより好ましくはメチレンを指す。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（例えば、２つまたは３つの環から構成され得る）を含む、炭化水素環基を指し、前記環基は、飽和、部分不飽和（すなわち、不飽和であるが、芳香族でない）または芳香族であり得る。特に定義しない限り、「カルボシクリル」は好ましくはアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（例えば、２つまたは３つの環から構成され得る）を含む、環基を指し、前記環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または複数（例えば、１個、２個、３個、または４個など）の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、１個または複数の炭素環原子は、酸化されていてもよく（すなわち、オキソ基を形成するように）、さらに、前記環基は、飽和、部分不飽和（すなわち、不飽和であるが、芳香族でない）または芳香族であり得る。例えば、前記環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、１個もしくは２個のＯ原子および／または１個もしくは２個のＳ原子（酸化されていてもよい）および／または１個、２個、３個もしくは４個のＮ原子（酸化されていてもよい）を含有し得るが、但し、対応するヘテロ原子含有環中のヘテロ原子の合計数が１～４個であること、および対応するヘテロ原子含有環中に少なくとも１個の炭素環原子（酸化されていてもよい）が存在することを条件とする。特に定義しない限り、「ヘテロシクリル」は好ましくはヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式芳香族環ならびに少なくとも１つの芳香族環を含有する架橋環および／または縮合環系（例えば、２つもしくは３つの縮合環から構成され、これらの縮合環の少なくとも１つが芳香族である環系；または２つもしくは３つの環から構成され、これらの架橋環の少なくとも１つが芳香族である架橋環系）を含む、芳香族炭化水素環基を指す。アリールが、１つまたは複数の芳香族環の他に、少なくとも１つの非芳香族環（例えば、飽和環または不飽和脂環式環）を含有する架橋および／または縮合環系である場合、各非芳香族環中の１個または複数の炭素環原子は、酸化されていてもよい（すなわち、オキソ基を形成するように）。「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、ジアリニル（すなわち、１，２－ジヒドロナフチル）、テトラリニル（すなわち、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル）、インダニル、インデニル（例えば、１Ｈ－インデニル）、アントラセニル、フェナントレニル、９Ｈ－フルオレニル、またはアズレニルを指し得る。特に定義しない限り、「アリール」は好ましくは６～１４個の環原子、より好ましくは６～１０個の環原子を有し、さらにより好ましくはフェニルまたはナフチルを指し、最も好ましくはフェニルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式芳香族環ならびに少なくとも１つの芳香族環を含有する架橋環および／または縮合環系（例えば、２つもしくは３つの縮合環から構成され、これらの縮合環の少なくとも１つが芳香族である環系；または２つもしくは３つの環から構成され、これらの架橋環の少なくとも１つが芳香族である架橋環系）を含む、芳香族環基を指し、前記芳香族環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または複数（例えば、１個、２個、３個、または４個など）の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、さらに、１個または複数の炭素環原子は、酸化されていてもよい（すなわち、オキソ基を形成するように）。例えば、前記芳香族環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、１個もしくは２個のＯ原子および／または１個もしくは２個のＳ原子（酸化されていてもよい）および／または１個、２個、３個もしくは４個のＮ原子（酸化されていてもよい）を含有し得るが、但し、対応するヘテロ原子含有環中のヘテロ原子の合計数が１～４個であること、および対応するヘテロ原子含有環中に少なくとも１個の炭素環原子（酸化されていてもよい）が存在することを条件とする。「ヘテロアリール」は、例えば、チエニル（すなわち、チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（すなわち、フラニル）、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル（例えば、２Ｈ－１－ベンゾピラニルもしくは４Ｈ－１－ベンゾピラニル）、イソクロメニル（例えば、１Ｈ－２－ベンゾピラニル）、クロモニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル（例えば、１Ｈ－ピロリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（すなわち、ピリジニル；例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、もしくは４－ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル（例えば、３Ｈ－インドリル）、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル（例えば、［１，１０］フェナントロリニル、［１，７］フェナントロリニル、もしくは［４，７］フェナントロリニル）、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル（すなわち、フラザニル）、もしくは１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、もしくは１，３，４－チアジアゾリル）、フェノキサジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）、１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（すなわち、ベンゾチエニル）、トリアゾリル（例えば、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、もしくは４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル）、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、２Ｈ－テトラゾリル、トリアジニル（例えば、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、もしくは１，３，５－トリアジニル）、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ジヒドロフロピリジニル（例えば、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジニルもしくは１，３－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルもしくはイミダゾ［３，２－ａ］ピリジニル）、キナゾリニル、チエノピリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル（例えば、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジニル）、ジベンゾフラニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル（例えば、１，３－ベンゾジオキサニルもしくは１，４－ベンゾジオキサニル）、またはクマリニルを指し得る。特に定義しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）の環ヘテロ原子を含む５～１４員（より好ましくは５～１０員）単環式環または縮合環系を指し、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、１個または複数の炭素環原子は、酸化されていてもよく；さらにより好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または複数（例えば、１個、２個または３個）の環ヘテロ原子を含む５員または６員単環式環を指し、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、１個または複数の炭素環原子は、酸化されていてもよい。さらに、特に定義しない限り、「ヘテロアリール」の特に好ましい例としては、ピリジニル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、もしくは４－ピリジル）、イミダゾリル、チアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、２Ｈ－テトラゾリル、チエニル（すなわち、チオフェニル）、またはピリミジニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（例えば、２つまたは３つの環から構成され得る；例えば、２つまたは３つの縮合環から構成される縮合環系など）を含む、飽和炭化水素環基を指す。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル（すなわち、デカヒドロナフチル）、またはアダマンチルを指し得る。特に定義しない限り、「シクロアルキル」は好ましくはＣ３～１１シクロアルキルを指し、より好ましくはＣ３～７シクロアルキルを指す。特に好ましい「シクロアルキル」は、３～７個の環員を有する単環式飽和炭化水素環である。さらに、特に定義しない限り、「シクロアルキル」の特に好ましい例としては、シクロヘキシルまたはシクロプロピル、特にシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（例えば、２つまたは３つの環から構成され得る；例えば、２つまたは３つの縮合環から構成される縮合環系など）を含む、飽和環基を指し、前記環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または複数（例えば、１個、２個、３個、または４個など）の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子であり、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、さらに、１個または複数の炭素環原子は、酸化されていてもよい（すなわち、オキソ基を形成するように）。例えば、前記飽和環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、１個もしくは２個のＯ原子および／または１個もしくは２個のＳ原子（酸化されていてもよい）および／または１個、２個、３個もしくは４個のＮ原子（酸化されていてもよい）を含有し得るが、但し、対応するヘテロ原子含有環中のヘテロ原子の合計数が１～４個であること、および対応するヘテロ原子含有環中に少なくとも１個の炭素環原子（酸化されていてもよい）が存在することを条件とする。「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例えば、１，４－ジアゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル（例えば、モルホリン－４－イル）、チオモルホリニル（例えば、チオモルホリン－４－イル）、オキサゼパニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジオキサニル、オキセパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル（すなわち、チオラニル）、１，３－ジチオラニル、チアニル、チエパニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、または２－オキサ－５－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－イルを指し得る。特に定義しない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、単環式環または縮合環系（例えば、２つの縮合環から構成される縮合環系）である３～１１員飽和環基を指し、前記環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または複数（例えば、１個、２個、３個、または４個）の環ヘテロ原子を含有し、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、１個または複数の炭素環原子は、酸化されていてもよく；より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または複数（例えば、１個、２個、または３個）の環ヘテロ原子を含有する５～７員飽和単環式環基を指し、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、１個または複数の炭素環原子は、酸化されていてもよい。さらに、特に定義しない限り、「ヘテロシクロアルキル」の特に好ましい例としては、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロフラニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（例えば、２つまたは３つの環から構成され得る；例えば、２つまたは３つの縮合環から構成される縮合環系など）を含む、不飽和脂環式（非芳香族）炭化水素環基を指し、前記炭化水素環基は、１つまたは複数（例えば、１つまたは２つ）の炭素－炭素二重結合を含み、炭素－炭素三重結合を含まない。「シクロアルケニル」は、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、またはシクロヘプタジエニルを指し得る。特に定義しない限り、「シクロアルケニル」は好ましくはＣ３～１１シクロアルケニルを指し、より好ましくはＣ３～７シクロアルケニルを指す。特に好ましい「シクロアルケニル」は、３～７個の環員を有し、１つまたは複数（例えば、１つまたは２つ；好ましくは１つ）の炭素－炭素二重結合を含有する単環式不飽和脂環式炭化水素環である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（例えば、２つまたは３つの環から構成され得る；例えば、２つまたは３つの縮合環から構成される縮合環系など）を含む、不飽和脂環式（非芳香族）環基を指し、前記環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または複数（例えば、１個、２個、３個、または４個など）の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子であり、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、１個または複数の炭素環原子は、酸化されていてもよく（すなわち、オキソ基を形成するように）、さらに、前記環基は、隣接する環原子の間に少なくとも１つの二重結合を含み、隣接する環原子の間に三重結合を含まない。例えば、前記不飽和脂環式環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、１個もしくは２個のＯ原子および／または１個もしくは２個のＳ原子（酸化されていてもよい）および／または１個、２個、３個もしくは４個のＮ原子（酸化されていてもよい）を含有し得るが、但し、対応するヘテロ原子含有環中のヘテロ原子の合計数が１～４個であること、および対応するヘテロ原子含有環中に少なくとも１個の炭素環原子（酸化されていてもよい）が存在することを条件とする。「ヘテロシクロアルケニル」は、例えば、イミダゾリニル（例えば、２－イミダゾリニル（すなわち、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル）、３－イミダゾリニル、もしくは４－イミダゾリニル）、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル）、ジヒドロピリジニル（例えば、１，２－ジヒドロピリジニルもしくは２，３－ジヒドロピリジニル）、ピラニル（例えば、２Ｈ－ピラニルもしくは４Ｈ－ピラニル）、チオピラニル（例えば、２Ｈ－チオピラニルもしくは４Ｈ－チオピラニル）、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロイソインドリル、オクタヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロキノリニル）、またはオクタヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４，５，６，７，８－オクタヒドロイソキノリニル）を指し得る。特に定義しない限り、「ヘテロシクロアルケニル」は、好ましくは、単環式環または縮合環系（例えば、２つの縮合環から構成される縮合環系）である３～１１員不飽和脂環式環基を指し、前記環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または複数（例えば、１個、２個、３個、または４個）の環ヘテロ原子を含有し、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、１個または複数の炭素環原子は、酸化されていてもよく、前記環基は、隣接する環原子の間に少なくとも１つの二重結合を含み、隣接する環原子の間に三重結合を含まず；より好ましくは、「ヘテロシクロアルケニル」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１個または複数（例えば、１個、２個、または３個）の環ヘテロ原子を含有する５～７員単環式不飽和非芳香族環基を指し、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、１個または複数の炭素環原子は、酸化されていてもよく、前記環基は、隣接する環原子の間に少なくとも１つの二重結合を含み、隣接する環原子の間に三重結合を含まない。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、またはヨード（－Ｉ）を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択され、好ましくは全てフルオロ原子である１個または複数（好ましくは１～６個、より好ましくは１～３個）のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。ハロゲン原子の最大数は、利用可能な結合部位の数によって限定され、よって、ハロアルキル基のアルキル部分に含まれる炭素原子の数に依存することが理解されよう。「ハロアルキル」は、例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＦ３、または－ＣＨ（ＣＦ３）２を指し得る。特に好ましい「ハロアルキル」基は－ＣＦ３である。
「結合」および「共有結合」という用語は、特に明示しない限りまたは文脈上矛盾しない限り、本明細書で同義に使用される。
本明細書で使用される場合、「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」、「…してもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」および「…し得る」という用語は、示される特徴が存在し得るが、存在しなくてもよいことを示す。「任意の」、「…してもよい」または「…し得る」という用語が使用される場合はいつでも、本発明は、具体的には、両方の可能性、すなわち、対応する特徴が存在すること、または代替として、対応する特徴が存在しないことに関する。例えば、「ＸはＹで置換されていてもよい」（または「ＸはＹで置換され得る」）という表現は、ＸはＹで置換されているかまたは非置換であることを意味する。同様に、組成物の構成要素が「任意の」ものであると示されている場合、本発明は、具体的には、両方の可能性、すなわち、対応する構成要素が存在する（組成物に含有される）こと、または対応する構成要素が組成物に存在しないことに関する。
種々の基が本明細書で「置換されていてもよい」と言及される。一般的に、これらの基は、１個または複数の置換基、例えば、１個、２個、３個または４個などの置換基を有し得る。置換基の最大数は、置換部分上で利用可能な結合部位の数によって限定されることが理解されよう。特に定義しない限り、本明細書で言及される「置換されていてもよい」基は、好ましくは２個以下の置換基を有し、特に、１個の置換基のみを有し得る。さらに、特に定義しない限り、任意の置換基は存在しないこと、すなわち、対応する基は非置換であることが好ましい。
本発明の化合物に含まれる置換基は、対応する具体的な置換基のいくつかの異なる位置を介してそれぞれの化合物の残りに結合され得ることが当業者には認識されよう。特に定義しない限り、種々の具体的な置換基についての好ましい結合位置は例に例示される通りである。
本明細書で使用される場合、特に明示しない限りまたは文脈上矛盾しない限り、「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語は、「１つまたは複数の」および「少なくとも１つの」と互換的に使用される。よって、例えば、式（Ｉ）の「ある」化合物を含む組成物は、式（Ｉ）の「１つまたは複数の」化合物を含む組成物を指すと解釈され得る。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、好ましくは示される数値の±１０％、より好ましくは示される数値の±５％、特に示される正確な数値を指す。「約」という用語が範囲の端点に関連して使用される場合、これは好ましくは、その示される数値の下端点－１０％からその示される数値の上端点＋１０％までの範囲、より好ましくは下端点－５％から上端点＋５％までの範囲、さらにより好ましくは下端点および上端点の正確な数値によって定義される範囲を指す。「約」という用語が非限定的（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ）範囲の端点に関連して使用される場合、これは好ましくは、下端点－１０％または上端点＋１０％から始まる対応する範囲、より好ましくは下端点－５％または上端点＋５％から始まる範囲、さらにより好ましくは対応する端点の正確な数値によって定義される非限定的範囲を指す。「約」という用語が、整数で数値化されるパラメータ、例えば所与の核酸中のヌクレオチドの数に関連して使用される場合、示される数値の±１０％または±５％に対応する数は、最も近い整数に丸められる（「四捨五入（ｒｏｕｎｄ ｈａｌｆ ｕｐ）」のタイブレーク規則を使用する）。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、もしくは「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」）という用語は、特に明示しない限りまたは文脈上矛盾しない限り、「とりわけ…を含有する」、すなわち、「さらなる任意の要素の中で、…を含有する」という意味を有する。これに加えて、この用語はまた、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」というより狭い意味を含む。例えば、「ＢおよびＣを含むＡ」という用語は、「とりわけ、ＢおよびＣを含有するＡ」という意味を有し、Ａは、さらなる任意の要素を含有し得る（例えば、「Ｂ、ＣおよびＤを含有するＡ」もまた包含される）が、この用語はまた、「ＢおよびＣから本質的になるＡ」という意味および「ＢおよびＣからなるＡ」（すなわち、ＢおよびＣ以外の構成要素がＡに含まれない）という意味を含む。
本発明の範囲は、例えば、アミノ基などのプロトン化を受けやすい孤立電子対を有する原子の無機もしくは有機酸によるプロトン化によって、または生理学的に許容されるカチオンを有する酸性基（カルボン酸基など）の塩として形成され得る、式（Ｉ）の化合物の全ての薬学的に許容される塩形態を包含する。例示的な塩基付加塩としては、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；亜鉛塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、エチレンジアミン塩、またはコリン塩などの脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩、ベンザチン塩、ベネタミン塩などのアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩などの複素環式芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム塩；およびアルギニン塩、リシン塩、またはヒスチジン塩などの塩基性アミノ酸塩が挙げられる。例示的な酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸塩もしくは硫酸水素塩など）、硝酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、もしくはリン酸二水素塩など）、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、またはチオシアン酸塩などの鉱酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ウンデカン酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、ショウノウ酸塩、グルコヘプタン酸塩、またはピバル酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２－ナフタレンスルホン酸塩（ナプシル酸塩）、３－フェニルスルホン酸塩、またはカンファースルホン酸塩などのスルホン酸塩；グリセロリン酸塩；およびアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の好ましい薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。したがって、式（Ｉ）の化合物は、本明細書で記載される式（Ｉ）の具体的な化合物のいずれか１つを含め、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩の形態であることが好ましく、式（Ｉ）の化合物は塩酸塩の形態であることが特に好ましい。
さらに、本発明の範囲は、任意の溶媒和形態の式（Ｉ）の化合物、例えば、水との溶媒和物（すなわち、水和物としての）または有機溶媒、例えば、メタノール、エタノールもしくはアセトニトリルなどとの溶媒和物（すなわち、メタノレート、エタノレートもしくはアセトニトリレートとしての）などを包含する。任意のアモルファスまたは結晶性形態（すなわち、多形）を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての物理的形態もまた、本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩のこのような溶媒和物および物理的形態も同様に、本発明によって包含されることが理解されるべきである。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、異なる異性体、特に立体異性体（例えば、幾何異性体（もしくはシス／トランス異性体）、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）または互変異性体（特に、プロトトロピー互変異性体、例えばケト／エノール互変異性体もしくはチオン／チオール互変異性体を含む）の形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の全てのこのような異性体は、混和物としてまたは純粋なもしくは実質的に純粋な形態で、本発明の一部であると企図される。立体異性体に関して、本発明は、本発明による化合物の単離された光学異性体およびこれらの任意の混合物（特に、ラセミ混合物／ラセミ体を含む）を包含する。ラセミ体は、物理的方法、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などによって分割され得る。個別の光学異性体はまた、ラセミ体から、光学活性酸との塩形成、引き続いて結晶化を介して得られ得る。本発明はさらに、本明細書で提供される化合物の任意の互変異性体を包含する。
本発明の範囲はまた、１個または複数の原子が対応する原子の特定の同位体によって交換された式（Ｉ）の化合物を包含する。例えば、本発明は、１個または複数の水素原子（または、例えば、全ての水素原子）が重水素原子（すなわち、２Ｈ；「Ｄ」とも呼ばれる）によって交換された式（Ｉ）の化合物を包含する。したがって、本発明はまた、重水素が富化された式（Ｉ）の化合物を包含する。天然に存在する水素は、約９９．９８ｍｏｌ％の水素－１（１Ｈ）および約０．０１５６ｍｏｌ％の重水素（２ＨまたはＤ）を含む同位体混合物である。式（Ｉ）の化合物中の１つまたは複数の水素位置における重水素の含有量は、当技術分野で公知の重水素化技術を使用して増加させることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の合成に使用される反応物もしくは前駆体を、例えば、重水（Ｄ２Ｏ）を使用するＨ／Ｄ交換反応に供することができる。さらなる適切な重水素化技術は、Ａｔｚｒｏｄｔ Ｊら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２０（１８）、５６５８～５６６７、２０１２；Ｗｉｌｌｉａｍ ＪＳら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、５３（１１～１２）、６３５～６４４、２０１０；Ｍｏｄｖｉｇ Ａら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ、７９、５８６１～５８６８、２０１４で記載されている。重水素の含有量は、例えば、質量分析またはＮＭＲ分光法を使用して決定され得る。特に明示しない限り、式（Ｉ）の化合物は、重水素が富化されていないことが好ましい。したがって、式（Ｉ）の化合物中に天然に存在する水素原子または１Ｈ水素原子が存在することが好ましい。
本発明はまた、１個または複数の原子が対応する原子の陽電子放出同位体、例えば、１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２０Ｉおよび／または１２４Ｉなどによって交換された式（Ｉ）の化合物を包含する。このような化合物は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）においてトレーサー、トラッカーまたは画像化プローブとして使用され得る。よって、本発明は、（ｉ）１個または複数のフッ素原子（または、例えば、全てのフッ素原子）が１８Ｆ原子によって交換された式（Ｉ）の化合物、（ｉｉ）１個または複数の炭素原子（または、例えば、全ての炭素原子）が１１Ｃ原子によって交換された式（Ｉ）の化合物、（ｉｉｉ）１個または複数の窒素原子（または、例えば、全ての窒素原子）が１３Ｎ原子によって交換された式（Ｉ）の化合物、（ｉｖ）１個または複数の酸素原子（または、例えば、全ての酸素原子）が１５Ｏ原子によって交換された式（Ｉ）の化合物、（ｖ）１個または複数の臭素原子（または、例えば、全ての臭素原子）が７６Ｂｒ原子によって交換された式（Ｉ）の化合物、（ｖｉ）１個または複数の臭素原子（または、例えば、全ての臭素原子）が７７Ｂｒ原子によって交換された式（Ｉ）の化合物、（ｖｉｉ）１個または複数のヨウ素原子（または、例えば、全てのヨウ素原子）が１２０Ｉ原子によって交換された式（Ｉ）の化合物、および（ｖｉｉｉ）１個または複数のヨウ素原子（または、例えば、全てのヨウ素原子）が１２４Ｉ原子によって交換された式（Ｉ）の化合物を含む。一般的に、式（Ｉ）の化合物中の原子はいずれも、特定の同位体によって交換されていないことが好ましい。
本明細書で提供される化合物は、化合物それ自体として投与され得るか、または医薬（医薬組成物）として製剤化され得る。医薬／医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、例えば担体、希釈剤、フィラー、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色料、顔料、安定剤、保存剤、抗酸化剤、および／または溶解度向上剤を含んでもよい。
医薬組成物は、１つまたは複数の溶解度向上剤、例えば、約２００～約５，０００Ｄａの範囲内の分子量を有するポリ（エチレングリコール）（例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、もしくはＰＥＧ６００）を含むポリ（エチレングリコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、マクロゴール－１５－ヒドロキシステアレート（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ １５、ＣＡＳ７０１４２－３４－６）、リン脂質、レシチン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シクロデキストリン、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン、ジマルトシル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、またはこれらの任意の組合せなどを含み得る。
医薬組成物はまた、１つまたは複数の保存剤、特に１つまたは複数の抗菌性保存剤、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、２－エトキシエタノール、ｍ－クレゾール、クロロクレゾール（例えば、２－クロロ－３－メチル－フェノールもしくは４－クロロ－３－メチル－フェノール）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸（もしくはその薬学的に許容される塩）、ソルビン酸（もしくはその薬学的に許容される塩）、クロルヘキシジン、チメロサール、またはこれらの任意の組合せなどを含み得る。
医薬組成物は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、第２２版に公開されている技術などの当業者に知られている技術によって製剤化され得る。医薬組成物は、経口、非経口、例えば筋肉内、静脈内、皮下、皮内、動脈内、心臓内、直腸、鼻腔、局所、エアゾールまたは膣投与のための剤形として製剤化され得る。経口投与のための剤形は、コーティングおよび非コーティング錠、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、再構成用の散剤および顆粒剤、分散性散剤および顆粒剤、薬用ガム剤、チュアブル錠ならびに発泡錠を含む。非経口投与のための剤形は、液剤、乳剤、懸濁剤、分散体ならびに再構成用の散剤および顆粒剤を含む。乳剤は、非経口投与のための好ましい剤形である。直腸および膣投与のための剤形は、坐剤および膣坐剤を含む。鼻腔投与のための剤形は、吸入および吹送を介して、例えば定量吸入器によって投与され得る。局所投与のための剤形は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、膏薬、貼付剤および経皮送達系を含む。
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む上記の医薬組成物は、それだけに限らないが、経口（例えば、錠剤、カプセル剤として、もしくは摂取可能な液剤として）、局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、頬側、および舌下）、非経口（例えば、注射技術もしくは注入技術を使用し、例えば、注射、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、もしくは胸骨内の注射によるもの、例えば、デポーの埋め込み、例えば、皮下もしくは筋肉内への埋め込みによるものを含む）、肺（例えば、口もしくは鼻からの、例えば、エアゾールを使用する、例えば、吸入もしくは吹送療法による）、胃腸、子宮内、眼内、皮下、眼科的（硝子体内もしくは前房内を含む）、直腸、または膣投与の１つまたは複数を含む、任意の簡便な投与経路によって、全身に／末梢にか所望の作用部位にかを問わず、対象に投与され得る。
前記化合物または医薬組成物が非経口的に投与される場合、このような投与の例としては、化合物もしくは医薬組成物を静脈内に、動脈内に、腹腔内に、髄腔内に、心室内に、尿道内に、胸骨内に、心臓内に、頭蓋内に、筋肉内にもしくは皮下に投与すること、および／または注入技術を使用することによるものの１つまたは複数が挙げられる。非経口投与のためには、化合物は、他の物質、例えば、血液と等張の溶液を作るのに十分な塩またはグルコースを含有し得る滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。水溶液は、必要な場合、適切に（好ましくは３～９のｐＨに）緩衝化されるべきである。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に達成される。
前記化合物または医薬組成物はまた、即時、遅延、修飾、持続、パルスまたは制御放出適用のための香味剤または着色剤を含有し得る錠剤、カプセル剤、卵形剤（ｏｖｕｌｅ）、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形態で経口的に投与され得る。
錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび一定の複合シリケートなどの崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒結合剤を含有し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの滑沢剤が含まれ得る。同様の種類の固体組成物はまた、ゼラチンカプセル剤においてフィラーとして用いられ得る。この点に関して好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、または高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤については、薬剤は、種々の甘味もしくは香味剤、着色物質または色素、乳化および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、ならびにこれらの組合せと組み合わせられ得る。
経口投与のためには、化合物または医薬組成物は、好ましくは、経口摂取によって、特に嚥下によって投与される。よって、化合物または医薬組成物は、口を通って胃腸管に入るように投与することができ、これは「経口－胃腸」投与とも呼ばれ得る。
代替として、前記化合物または医薬組成物は、坐剤もしくはペッサリー剤の形態で投与することができ、またはゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形態で局所的に適用され得る。本発明の化合物はまた、例えば、皮膚貼付剤の使用によって、皮膚にまたは経皮的に投与され得る。
前記化合物または医薬組成物はまた、持続放出系によって投与され得る。持続放出組成物の適切な例としては、成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態の半透過性ポリマーマトリックスが挙げられる。持続放出マトリックスは、例えば、ポリラクチド、Ｌ－グルタミン酸およびガンマ－エチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、エチレン酢酸ビニル、またはポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む。持続放出医薬組成物はまた、リポソームに封入された化合物を含む。よって、本発明はまた、本発明の化合物を含有するリポソームに関する。
前記化合物または医薬組成物はまた、肺経路、直腸経路、または眼経路によって投与され得る。眼科的使用のためには、これらは、等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁剤として、または、好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の液剤として、場合により塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤化され得る。代替として、これらは、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化され得る。
肺投与、特に吸入のための式（Ｉ）の化合物の乾燥粉末製剤を調製することも想定される。このような乾燥粉末は、実質的にアモルファスのガラス質または実質的に結晶性の生物活性粉末を生じる条件下で噴霧乾燥によって調製され得る。したがって、本発明の化合物の乾燥粉末は、乳化／噴霧乾燥過程によって作製され得る。
皮膚への局所適用のためには、前記化合物または医薬組成物は、例えば、以下：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックスおよび水の１つまたは複数との混合物に懸濁または溶解された活性化合物を含有する適切な軟膏剤として製剤化され得る。代替として、これらは、例えば、以下：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１つまたは複数の混合物に懸濁または溶解された適切なローション剤またはクリーム剤として製剤化され得る。
よって、本発明は、本明細書で提供される化合物または医薬組成物に関し、対応する化合物または医薬組成物は、経口経路；局所経路、例えば経皮、鼻腔内、眼、頬側、もしくは舌下経路によるもの；注射技術もしくは注入技術を使用する非経口経路、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、胸骨内、心室内、尿道内、もしくは頭蓋内経路によるもの；肺経路、例えば吸入もしくは吹送療法によるもの；胃腸経路；子宮内経路；眼内経路；皮下経路；眼科的経路、例えば硝子体内、もしくは前房内経路によるもの；直腸経路；または膣経路のいずれか１つによって投与される。特に好ましい投与経路は、経口投与または非経口投与である。さらにより好ましくは、本明細書で提供される化合物または医薬組成物は、経口的に投与される。
典型的には、医師は、個別の対象に最も適した実際の投与量を決定する。いずれかの特定の個別の対象についての具体的な用量レベルおよび投与頻度は、変化させてもよく、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、ならびに療法を受ける個別の対象を含む多様な因子に依存する。
ヒト（体重およそ７０ｋｇの）への経口投与のための本発明による化合物の提案されるが非限定的な用量は、単位用量当たり０．０５～２０００ｍｇ、特に０．１ｍｇ～１０００ｍｇの活性成分であり得る。単位用量は、例えば、１日当たり１～３回投与され得る。単位用量はまた、１週間当たり１～７回、例えば、１日当たり１回以下の投与で投与され得る。患者／対象の年齢および体重ならびに治療される状態の重症度に応じて、投与量を日常的に変化させることが必要であり得ることが認識されよう。正確な用量およびさらに投与経路は、最終的に、担当の医師または獣医師の裁量となる。
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、単剤療法において（例えば、さらなる治療剤を併用して投与することなく、または式（Ｉ）の化合物で治療もしくは予防されるのと同じ疾患もしくは状態に対してさらなる治療剤を併用して投与することなく）投与され得る。本発明は特に、さらなる鎮痛薬を併用して投与することなく疼痛の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記化合物を含む医薬組成物に関する。
しかしながら、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物はまた、１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。式（Ｉ）の化合物が同じ疾患または状態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、対応する化合物が単独で使用される場合の用量と異なっていてもよく、特に、より低用量の各化合物が使用され得る。式（Ｉ）の化合物と１つまたは複数のさらなる治療剤との組合せは、式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療剤の同時／併用投与（単一の医薬製剤もしくは別個の医薬製剤としての）、または式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療剤の順次／別個投与を含み得る。投与が順次である場合、本発明による式（Ｉ）の化合物または１つもしくは複数のさらなる治療剤のいずれかが最初に投与され得る。投与が同時である場合、１つまたは複数のさらなる治療剤は、式（Ｉ）の化合物と同じ医薬製剤に含まれ得るか、または２つ以上の異なる（別個の）医薬製剤として投与され得る。
特に、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与される１つまたは複数のさらなる治療剤は、鎮痛薬、好ましくはオピオイド鎮痛薬であり得る。式（Ｉ）の化合物は、オピオイドの鎮痛効果を改善することができ、オピオイド誘発性痛覚過敏の発達を予防、減少または遅延させることができ、これにより、式（Ｉ）の化合物およびオピオイド鎮痛薬を組み合わせた使用は、例えば疼痛の治療または予防にだけでなく、オピオイド鎮痛薬が使用される他の治療的アプローチにも、特に有利となることが見出された。本発明による式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与されるオピオイド鎮痛薬は、好ましくは、コデイン、モルヒネ、アヘン、アヘンチンキ、パレゴリック、アセチルジヒドロコデイン、ベンジルモルヒネ、ブプレノルフィン、デソモルヒネ、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、エチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルヒノール、ヒドロモルフォン、ニココデイン、ニコジコジン、ニコモルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、テバコン、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ブトルファノール、カルフェンタニル、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、フェンタニル、ケトベミドン、レボルファノール、ロフェンタニル、メプタジノール、メタドン、ナルブフィン、ＮＦＥＰＰ（すなわち、Ｎ－（３－フルオロ－１－フェネチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－フェニルプロピオンアミド）、ペンタゾシン、ペチジン（またはメペリジン）、フェナドキソン、フェナゾシン、ピミノジン、ピリトラミド、プロピラム、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、ならびに前述の薬剤のいずれかの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される。
よって、本発明は、療法に使用するための、特に疼痛の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前述の構成体のいずれかを薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関し、該化合物または該医薬組成物は、１つまたは複数のさらなる鎮痛薬と組み合わせて、好ましくは１つまたは複数のオピオイド鎮痛薬と組み合わせて投与される。オピオイド鎮痛薬は、例えば、コデイン、モルヒネ、アヘン、アヘンチンキ、パレゴリック、アセチルジヒドロコデイン、ベンジルモルヒネ、ブプレノルフィン、デソモルヒネ、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、エチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルヒノール、ヒドロモルフォン、ニココデイン、ニコジコジン、ニコモルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、テバコン、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ブトルファノール、カルフェンタニル、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、フェンタニル、ケトベミドン、レボルファノール、ロフェンタニル、メプタジノール、メタドン、ナルブフィン、ＮＦＥＰＰ、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドキソン、フェナゾシン、ピミノジン、ピリトラミド、プロピラム、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、チリジンおよびトラマドールから選択され得る。本発明による式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と、１つまたは複数の鎮痛薬、特に１つまたは複数のオピオイド鎮痛薬とを組み合わせた投与は、例えば、同時／併用投与（単一の医薬製剤もしくは別個の医薬製剤としての）によってまたは順次／別個投与によって達成され得る。
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物はまた、嗜癖の標準のケア治療と組み合わせて投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ナルトレキソンまたはナロキソンと組み合わせて投与され得る。よって、本発明は、嗜癖の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前述の構成体のいずれかを薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関し、該化合物または該医薬組成物は、嗜癖の標準のケア治療と組み合わせて（例えば、ナルトレキソンまたはナロキソンと組み合わせて）投与される。
本発明によって治療される対象または患者は動物（例えば、非ヒト動物）であり得る。好ましくは、対象／患者は哺乳動物である。より好ましくは、対象／患者はヒト（例えば、ヒト男性もしくはヒト女性）または非ヒト哺乳動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、類人猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシ、もしくはブタなど）である。最も好ましくは、本発明によって治療される対象／患者はヒトである。
本明細書で使用される障害または疾患の「治療」という用語は、当技術分野で周知である。障害または疾患の「治療」は、障害または疾患が患者／対象において疑われるまたは診断されていることを示唆する。障害または疾患を患っていると疑われる患者／対象は、典型的には、当業者が容易に特定の病理学的状態に帰する（すなわち、障害または疾患を診断する）ことができる特定の臨床および／または病理学的症状を示す。
障害または疾患の「治療」は、例えば、障害もしくは疾患の進行の停止（例えば、症状の悪化がない）または障害もしくは疾患の進行の遅延（進行の停止が一過性のものにすぎない場合）をもたらし得る。障害または疾患の「治療」はまた、障害または疾患を患っている対象／患者の部分反応（例えば、症状の改善）または完全反応（例えば、症状の消失）をもたらし得る。したがって、障害または疾患の「治療」はまた、例えば、障害もしくは疾患の進行の停止または障害もしくは疾患の進行の遅延をもたらし得る、障害または疾患の改善を指し得る。このような部分または完全反応に引き続いて、再発が起こり得る。対象／患者は、治療に対する幅広い反応（本明細書で上に記載される例示的な反応など）を経験し得ることが理解されるべきである。障害または疾患の治療は、とりわけ、治癒的治療（好ましくは完全反応および最終的には障害または疾患の治癒をもたらす）ならびに緩和的治療（症状の緩和を含む）を含み得る。
本明細書で使用される障害または疾患の「予防」という用語もまた、当技術分野で周知である。例えば、障害または疾患を患いやすいと疑われる患者／対象は、障害または疾患の予防から特に利益を享受し得る。対象／患者は、それだけに限らないが、遺伝的素因を含む、障害または疾患に対する感受性または素因を有し得る。このような素因は、例えば、遺伝子マーカーまたは表現型指標を使用する標準的な方法またはアッセイによって決定され得る。本発明によって予防される障害または疾患は、患者／対象において診断されていないまたは診断され得ない（例えば、患者／対象は臨床または病理学的症状を示さない）ことが理解されるべきである。よって、「予防」という用語は、何らかの臨床および／または病理学的症状が担当医師によって診断もしくは決定されるまたは診断もしくは決定され得る前の本発明の化合物の使用を含む。
本発明は、具体的には、一般的および／または好ましい特徴／実施形態の任意の組合せを含む、本明細書で記載される特徴および実施形態のあらゆる組合せに関することが理解されるべきである。特に、本発明は、具体的には、式（Ｉ）に含まれる種々の基および可変要素についての意味（一般的および／または好ましい意味を含む）の各組合せに関する。
本明細書では、特許出願および科学文献を含むいくつかの文献が引用される。これらの文献の開示は、本発明の特許性に関連するとは考えられないが、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。より具体的には、本明細書で言及される全ての文献は、各個別の文献が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されている場合と同程度に、参照により組み込まれる。
本明細書での何らかの先行刊行物（またはそれから得られる情報）への言及は、対応する先行刊行物（またはそれから得られる情報）が、本明細書が関係する技術分野における共通の一般的知識の一部を形成することの確認もしくは承認または何らかの形態の示唆とはみなされず、またみなされるべきではない。
本発明を添付の説明図によっても説明する。
マウスモデルにおけるモルヒネ誘発性痛覚過敏に対する式（Ｉ）の例示的な化合物の効果（実施例１８１参照）。試験化合物は（Ａ）実施例３１および３２ならびに（Ｂ）実施例５６および１４３である。図は、各群の動物における尾退避潜時の平均時間を示す。試験化合物の抗痛覚過敏効果を、ＡＮＯＶＡ検定、引き続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの検定を使用して、ビヒクル処置群と比較した。下の挿入図は、Ｄ０～Ｄ８の期間にわたる全体的な曲線下面積（ＡＵＣ）の群間の比較を示す。 マウスモデルにおけるモルヒネ誘発性痛覚過敏に対する式（Ｉ）の例示的な化合物の効果（実施例１８１参照）。試験化合物は（Ａ）実施例３１および３２ならびに（Ｂ）実施例５６および１４３である。図は、各群の動物における尾退避潜時の平均時間を示す。試験化合物の抗痛覚過敏効果を、ＡＮＯＶＡ検定、引き続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの検定を使用して、ビヒクル処置群と比較した。下の挿入図は、Ｄ０～Ｄ８の期間にわたる全体的な曲線下面積（ＡＵＣ）の群間の比較を示す。
本発明をこれから以下の実施例を参照して説明するが、これらは例示にすぎず、本発明の範囲の限定とみなされるべきではない。
以下の実施例の節に記載される化合物は、その化学式およびその対応する化学名によって定義される。本明細書で示される化学式と対応する化学名とが矛盾する場合、本発明は、化学式によって定義される化合物と化学名によって定義される化合物の両方に関し、特に、化学式によって定義される化合物に関する。
全ての試薬は商用グレードであり、さらに精製することなく使用した。反応は、典型的には、アルゴン雰囲気下、無水溶媒を使用して実行した。有機層は通常、硫酸ナトリウムもしくはマグネシウム上で乾燥させ、またはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥ Ｓｉｎｇｌｅ Ｆｒｉｔｔｅｄカラムを通して濾過した。薄層クロマトグラフィーは、事前にコーティングされたシリカゲルＦ－２５４プレートを使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、特記されていない場合、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰ－Ｓｉｌ（５０μｍ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｓｏｌｅｒａ ４システムを使用して実施した。特定の場合、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰ－ＮＨまたはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰＦ－１５ＳＩＨＰ－Ｆ００２５（１５μｍまたは２０μｍ）を使用することができた。
フォトダイオードアレイ検出器（１９０～４００ｎｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｈクラスシステムを使用して、反応を監視し、化合物を特徴付けた。Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μＭ ２．１×３０ｍｍカラムを使用した。移動相はＡおよびＢの勾配でなっていた：Ａは０．０２５％のトリフルオロ酢酸を含む水であり、Ｂは０．０２５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルであった。流量は０．８ｍＬ／分であった。全ての分析は５５℃で実施した。ＵＰＬＣシステムはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ２プラットフォームに接続した。全ての質量スペクトルはフルスキャン実験（質量範囲１００～８００ａｍｕ）であった。質量スペクトルはポジティブエレクトロスプレーイオン化を使用して取得した。
分取ＬＣ－ＭＳは、分析および分取モードを可能にする、２７６７サンプルマネージャ、２５２５ポンプ、フォトダイオードアレイ検出器（１９０～４００ｎｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステムを使用して実施した。Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ３．５μＭ ４．６×５０ｍｍカラムは分析モードで使用し、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ５μＭ １９×１００ｍｍカラムは分取モードで使用した。移動相はいずれの場合もＡおよびＢの勾配でなっていた：Ａは０．１％のギ酸を含む水であり、Ｂは０．１％のギ酸を含むアセトニトリルであった。流量は分析モードで１ｍＬ／分、分取モードで２５ｍＬ／分であった。全てのＬＣＭＳ分析／精製は室温で実施した。ＨＰＬＣシステムはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ検出器と接続した。全ての質量スペクトルはフルスキャン実験（質量範囲１００～８００ａｍｕ）であった。質量スペクトルはポジティブエレクトロスプレーイオン化を使用して取得した。
全てのＮＭＲ実験はＢｒｕｋｅｒ ＡＭＸ－４００分光計において記録した。プロトン化学シフトは残留ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）に対して列挙される。分裂パターンはｓ（一重線）；ｄ（二重線）；ｄｄ（二重線の二重線）；ｔ（三重線）；ｄｔ（三重線の二重線）；ｔｄ（二重線の三重線）；ｔｔ（三重線の三重線）；ｑ（四重線）；ｑｕｉｎｔ（五重線）；ｍ（多重線）；ｂｓ（広幅一重線）として示される。
Ｉ．合成中間体の調製
一般的方法
方法ａ：ヘテロ芳香族臭素化
０℃で、ヘテロ芳香族化合物（１．０当量）のＤＣＭ（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０当量）を少しずつ添加した。ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、１時間）、混合物をｒｔで攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法ｂ：ヘテロ芳香族ヨウ素化
ヘテロ芳香族化合物（１．０当量）および固体Ｋ２ＣＯ３（１．０当量）のＴＨＦ（Ｃ＝０．１２５Ｍ）中懸濁液に、０℃で、ヨウ素（１．０当量）のＴＨＦ（Ｃ＝０．１２５Ｍ）中溶液を１時間にわたって滴加した。ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、２時間）、混合物をｒｔで攪拌した。反応混合物を加水分解し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。
方法ｃ：ヘテロ芳香族ハロゲン化／Ｍｉｙａｕｒａホウ素化
ステップ１：ヘテロアリールハロゲン化
アルゴン下、０℃で、ヘテロアリール（１．０当量）のクロロホルム（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、臭素（１．１当量）を滴加した。混合物を０℃からｒｔまで２時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
ステップ２：Ｍｉｙａｕｒａホウ素化
密封バイアル中で、ハロゲン化ヘテロアリール（１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５当量）およびＫＯＡｃ（２．０当量）のジオキサン（０．２Ｍ）中懸濁液をアルゴンバブリングで１５分間脱気し、Ｐ（ｔＢｕ）３ Ｐｄ Ｇ２（１０ｍｏｌ％）またはＸｐｈｏｓ（２０ｍｏｌ％）、引き続いてＰｄ２ｄｂａ３（１０ｍｏｌ％）を一度に添加した。反応混合物を９０℃で１７時間攪拌し、ｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法ｄ：ヘテロ芳香族Ｍｉｙａｕｒａホウ素化
密封バイアル中で、ヘテロ芳香族ハロゲン化物（１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２当量）、ＫＯＡｃ（２．０当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中懸濁液をアルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を９０℃で１７時間攪拌し、ｒｔに冷却し、ＮＨ４Ｃｌで加水分解し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法ｅ：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
密封バイアル中で、ヘテロ芳香族ハロゲン化物（１．０当量）およびヘテロアリールボロン酸誘導体（１．２～１．５当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．０当量）を滴加した。得られた懸濁液をアルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を８０℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法ｆ：Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング／ヘテロ芳香族ハロゲン化
ステップ１：Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング
アルゴン下の密封バイアル中で、６－ブロモピリジン－２－アミン（１．０当量）のＴＨＦ（Ｃ＝０．２ｍＬ）中溶液に、アルキル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１．４当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）を添加した。ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、４時間）、反応混合物を９０℃で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で加水分解し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ２：ヘテロ芳香族臭素化
０℃で、ヘテロ芳香族化合物（１．０当量）のＤＣＭ（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０当量）を少しずつ添加した。ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、１時間）、混合物をｒｔで攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法ｇ：Ｓｋｒａｕｐ反応
アルゴン下、アニリン誘導体（１．０当量）、３－ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．０当量）およびプロパン－１，２，３－トリオール（４．０当量）の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４ ７０％（Ｃ＝０．７０Ｍ）を添加した。反応混合物を１３５℃で２時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ、ＮａＯＨ ６Ｎで中和した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法ｈ：ＳＮＡｒ
アルゴン下の密封バイアル中で、２－クロロキノリン誘導体（１．０当量）のＤＭＡ（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、アミン（３．０当量）を添加した。反応混合物を１５０℃で１５分間マイクロ波照射に供した。飽和ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏの５０／５０混合物を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応する８－ブロモ－２－アミノキノリンを得た。
方法ｉ：キノロン形成
アルゴン下、０℃で、アニリン誘導体（１．０当量）のＴＨＦ（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、メチル３，３－ジメトキシプロパノエート（１．２当量）を添加し、引き続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５当量）を滴加した。反応混合物を一晩攪拌して、氷浴をｒｔに戻した。反応混合物を０℃でクエン酸水溶液（２０重量％）で加水分解し、次いで、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。
０℃のＤＣＭ（Ｃ＝０．２Ｍ）中の得られた粗生成物に、濃Ｈ２ＳＯ４（１５当量）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。反応混合物を氷－水混合物に注ぎ、次いで、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法ｊ：ペプチドカップリング
アルゴン下、２－カルボン酸（１．０当量）のＤＣＭ（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、ＢＯＰ（１．３～１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５～３当量）およびアミン（１．３～１．５当量）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法ｋ：８－ブロモキノリンのニトロ化
アルゴン下、０℃で、８－ブロモキノリン誘導体（１．０当量）のＤＣＭ（Ｃ＝０．６Ｍ）中溶液に、硝酸テトラブチルアンモニウム（１．５当量）を添加し、トリフルオロ酢酸無水物（１５当量）を滴加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法ｌ：ニトロの還元
アルゴン下、ニトロヘテロ芳香族誘導体（１．０当量）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物（２／２／１、Ｃ＝０．０５Ｍ）中懸濁液に、塩化アンモニウム（６．４当量）および鉄（６．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、ケークをＴＨＦおよびＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法ｍ：フッ素化
アルゴン下、０℃で、３－アミノヘテロアリール誘導体（１．０当量）のＨ２Ｏ（Ｃ＝０．３５Ｍ）中懸濁液に、テトラフルオロホウ酸（Ｈ２Ｏ中４８重量％、４．０当量）を添加し、引き続いて亜硝酸ナトリウム（１．５当量）のＨ２Ｏ（Ｃ＝０．８１Ｍ）中溶液を滴加した。反応混合物を３時間攪拌して、氷浴をｒｔに戻した。得られた固体を濾過し、ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（２／８）およびＥｔ２Ｏで（４回）洗浄した。得られた淡黄色固体をトリフルオロトルエン（Ｃ＝０．３５Ｍ）に懸濁し、懸濁液を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応するフルオロ－ヘテロ芳香族誘導体を得た。
方法ｎ：塩素化
アルゴン下、－５℃で、アミノ－ヘテロ芳香族誘導体（１．０当量）のＨＣｌ ３７％（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．５当量）のＨ２Ｏ（Ｃ＝０．６５Ｍ）中溶液を滴加した。反応混合物を－５℃で１０分間攪拌し、次いで、塩化銅（Ｉ）（４．０当量）を添加した。５分後、氷浴を除去し、反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＮａＯＨ １ＮでｐＨ約７まで塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応するクロロ－ヘテロ芳香族誘導体を得た。
方法ｏ：Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ第１方法
アルゴン下の密封バイアル中で、（２－アミノフェニル）メタノール誘導体（１．０当量）のジオキサン（Ｃ＝０．３Ｍ）中溶液に、ケトン（１．０～１．５当量）、ＫＯｔＢｕ（１．０～１．５当量）およびベンゾフェノン（１．０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応するキノリン誘導体を得た。
方法ｐ：Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ第２方法
アルゴン下の密封バイアル中で、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（１．０当量）のＥｔＯＨ（Ｃ＝０．３Ｍ）中溶液に、ＭｎＯ２（５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、引き続いてケトン（１．２当量）を添加し、ＫＯＨ（１．４当量）のＥｔＯＨ（Ｃ＝１Ｍ）中溶液を滴加した。ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、１時間）、反応混合物を０℃で攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応する８－ブロモ－２－アルキル／アリールキノリンを得た。
合成中間体の合成
化合物１ｄ：５－ブロモ－６－エチル－ピリジン－２－アミン
化合物１ｄを、６－エチルピリジン－２－アミン（５．００ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）から出発して、方法ａによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～６０／４０）によって精製して、化合物１ｄを褐色固体（６．８７ｇ、８３％）として得た。
Figure 2022543460000013
Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２０２．８。
化合物１ｅ：５－ブロモ－６－プロピル－ピリジン－２－アミン
化合物１ｅを、６－プロピルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）から出発して、方法ａによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製して、化合物１ｅを橙色固体（５１１ｍｇ、６４％）として得た。
Figure 2022543460000014
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２１７．６。
化合物１ｆ：５－ブロモ－６－イソプロピル－ピリジン－２－アミン
化合物１ｆを、６－イソプロピルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）から出発して、方法ａによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７５／２５）によって精製して、化合物１ｆ（５６８ｍｇ、７１％）を得た。
Figure 2022543460000015
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２１７．６。
化合物１ｇ：５－ブロモ－６－シクロプロピル－ピリジン－２－アミン
化合物１ｇを、６－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）から出発して、方法ａによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製して、化合物１ｇを橙色油（６１８ｍｇ、７８％）として得た。
Figure 2022543460000016
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２１５．６。
化合物１ｈ：３－ヨードピリジン－２，６－ジアミン
化合物１ｈを、２，６－ジアミノピリジン（４．５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｂによって調製した。残渣をＭｅＯＨ中で研和した。沈殿を濾過し、濾液を濃縮した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：８０／２０～０／１００）によって精製して、化合物１ｈを桃色固体（７．７ｇ、７９％）として得た。
Figure 2022543460000017
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３６．５。
化合物２ａ：３－ブロモ－２－メチル－ベンゾチオフェン
化合物２ａを、２－メチル－ベンゾチオフェン（５００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｃステップ１によって調製し、さらに精製することなくベージュ色油（８３８ｍｇ、定量的収率）として得た。
Figure 2022543460000018
化合物２ｂ：３－ブロモ－５－メチル－ベンゾチオフェン
化合物２ｂを、５－メチル－ベンゾチオフェン（３３７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｃステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物２ｂを淡黄色油（５３７ｍｇ、８８％）として得た。
Figure 2022543460000019
化合物２ｃ：３－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾチオフェン
化合物２ｃを、５－フルオロベンゾチオフェン（５００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｃステップ１によって調製し、さらに精製することなくベージュ色固体（７８９ｍｇ、定量的収率）として得た。
Figure 2022543460000020
化合物２ｄ：３－ブロモ－６－メトキシ－ベンゾチオフェン
化合物２ｄを、６－メトキシベンゾチオフェン（４００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｃステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物２ｄを淡黄色油（４９２ｍｇ、８３％）として得た。
Figure 2022543460000021
化合物３ａ：２－（５－フルオロベンゾチオフェン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
化合物３ａを、２－ブロモ－５－フルオロベンゾチオフェン２ｃ（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から出発して、触媒としてＰ（ｔＢｕ）３ Ｐｄ Ｇ２（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を使用して、方法ｃステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：１００％）によって精製して、化合物３ａを褐色油（５９ｍｇ、２５％、対応するボロン酸の混入、ＮＭＲによって２０％）として得た。
化合物３ｂ：２－（６－メトキシベンゾチオフェン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
化合物３ｂを、２－ブロモ－６－メトキシベンゾチオフェン２ｄ（３９３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）から出発して、触媒としてＰｄ２ｄｂａ３およびＸＰｈｏｓを使用して、方法ｃステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：１００％）によって精製して、化合物３ｂを黄色固体（２５２ｍｇ、５４％）として得た。
Figure 2022543460000022
化合物４ａ：６－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物４ａを、５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－アミン１ｄ（１．５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｄによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物４ａを褐色固体（５７０ｍｇ、３１％）として得た。
Figure 2022543460000023
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４９．５。
化合物５ａ：５－（２－クロロフェニル）－６－エチル－ピリジン－２－アミン
化合物５ａを、５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－アミン１ｄ（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および２－クロロフェニルボロン酸（１．１６ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）から、方法ｅによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製して、化合物５ａを橙色固体（１．００ｇ、８６％）として得た。
Figure 2022543460000024
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２３３．１。
化合物５ｂ：３－（２－クロロフェニル）ピリジン－２，６－ジアミン
化合物５ｂを、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および２－クロロフェニルボロン酸（０．９９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）から、方法ｅによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製して、化合物５ｂをスムージー状の（ｓｍｏｏｔｈｙ）褐色固体（８９７ｍｇ、９６％）として得た。
Figure 2022543460000025
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２２０．６。
化合物６：３－ブロモ－６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－エチルピリジン
アルゴン下、５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－アミン１ｄ（５．３０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２６ｍＬ）中溶液に、ヘキサン－２，５－ジオン（３．１６ｇ、３．２５ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）および４－メチルベンゼンスルホン酸（４５．４ｍｇ、２６４μｍｏｌ、０．０１当量）を添加した。反応混合物を１３５℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２６ｍＬ）に溶解し、１３５℃で２０時間加熱した。反応混合物を濃縮して、褐色油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９５／５）によって精製して、化合物６（７．０９ｇ、９６％）を橙色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２８１．０。
化合物７：６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－エチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
アルゴン下、化合物６（７．０９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（６３．５ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．９ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸カリウム（４．９８ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間スパージングし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９５／５）によって精製して、化合物７（６．６６ｇ、８０％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２７．０。
化合物８：Ｎ－（６－アミノ－５－ブロモピリジン－２－イル）ピバルアミド
アルゴン下、－７８℃で、３－ブロモピリジン－２，６－ジアミン（１．２０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の－７８℃のＴＨＦ（９ｍＬ）／ＤＣＭ（９ｍＬ）混合物中溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解したＥｔ３Ｎ（１．１６ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ、１．３当量）および塩化ピバロイル（８３３μＬ、６．７４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１０分間にわたって添加した。反応混合物を１８時間攪拌して、浴を室温に戻した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＡＯｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物８（１．２６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、７２％）を淡黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２７３．９。
化合物９：Ｎ－（６－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピバルアミド
アルゴン下の密封管中で、Ｎ－（６－アミノ－５－ブロモピリジン－２－イル）ピバルアミド８（８６０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫＯＡｃ（６２２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物にＡｒを１０分間スパージングし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２９ｍｇ、１５９μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物９（７６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、７５％）を淡黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３８．０。
化合物１０：８－（６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－カルボン酸
アルゴン下の密封管中で、８－ブロモキノリン－２－カルボン酸（６００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および化合物７（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＥ（２４ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３ １．２ＭのＨ２Ｏ溶液（３．９７ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間スパージングし、次いで、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８５．８ｍｇ、１１９μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨＣｌ ０．０５Ｎ．（１２０ｍＬ）でｐＨ約４～５まで加水分解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製して、化合物１０（８７０ｍｇ、９８％）を橙色ゴムとして得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７２．１。
化合物１１：６－イソブチルピリジン－２－アミン
化合物１１を、６－ブロモピリンド（ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｎｄ）－２－アミン（２．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびイソブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１．４当量）から出発して、方法ｆステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）によって精製して、化合物１１（１．１０ｇ、６３％）を褐色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１５１．２。
化合物１２：５－ブロモ－６－イソブチルピリジン－２－アミン
化合物１２を、化合物１１（１．１０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ、０．９５当量）から出発して、方法ｆステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製して、化合物１２（１．２１ｇ、７５％）を褐色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２３１．０。
化合物１３：６－（シクロブチルメチル）ピリジン－２－アミン
化合物１３を、６－ブロモピリンド－２－アミン（１．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）および（シクロブチルメチル）亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、２．２当量）から出発して、方法ｆステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）によって精製して、化合物１３（６２２ｍｇ、６６％）を褐色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６３．１
化合物１４：５－ブロモ－６－（シクロブチルメチル）ピリジン－２－アミン
化合物１４を、化合物１３（６２２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（６８２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、方法ｆステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製して、化合物１４（１００ｍｇ、１１％）を褐色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２４３．０。
化合物１５：６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリジン－２－アミン
化合物１５を、６－ブロモピリンド－２－アミン（１．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）および（３，３，３－トリフルオロプロピル）亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、２．２当量）から出発して、方法ｆステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）によって精製して、化合物１５（４１７ｍｇ、３８％）を橙色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９１．０
化合物１６：５－ブロモ－６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリジン－２－アミン
化合物１６を、化合物１４（４１７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（３７１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．９５当量）から出発して、方法ｆステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製して、化合物１６（４６７ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２６８．９。
化合物１７：６－（４，４，４－トリフルオロブチル）ピリジン－２－アミン
化合物１７を、６－ブロモピリンド－２－アミン（１．１０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）および４，４，４－トリフルオロブチル）亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、２当量）から出発して、方法ｆステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）によって精製して、化合物１７（１．０５ｇ）を橙色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９１．０
化合物１８：５－ブロモ－６－（４，４，４－トリフルオロブチル）ピリジン－２－アミン
化合物１８を、化合物１７（１．０５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（８２４ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、０．９当量）から出発して、方法ｆステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製して、化合物１８（２ステップで９１４ｍｇ、５１％）を褐色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２８４．９。
化合物１９：６－（シクロプロピルメチル）ピリジン－２－アミン
化合物１９を、６－ブロモピリンド－２－アミン（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および（シクロプロピルメチル）亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、２．２当量）から出発して、方法ｆステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製して、化合物１９（４２０ｍｇ）を橙色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１４９．２。
化合物２０：５－ブロモ－６－（シクロプロピルメチル）ピリジン－２－アミン
化合物２０を、化合物１９（４２０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＢＳ（４７９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、０．９５当量）から出発して、方法ｆステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製して、化合物２０（２ステップで２８６ｍｇ、２２％）を赤色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２２７．０
化合物２１：６－イソペンチルピリジン－２－アミン
化合物２１を、６－ブロモピリンド－２－アミン（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびイソペンチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、２．２当量）から出発して、方法ｆステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）によって精製して、化合物２１（６２０ｍｇ、６５％）を淡橙色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６５．２
化合物２２：５－ブロモ－６－イソペンチルピリジン－２－アミン
化合物２２を、化合物２１（６２０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（７０７ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）から出発して、方法ｆステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製して、化合物２２（８０７ｍｇ、８８％）を橙色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２４３．０
化合物２３：８－ブロモ－７－フルオロキノリン
化合物２３を、２－ブロモ－３－フルオロアニリン（４．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｇによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物２３を白色固体（４．２０ｇ、８８％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２２８．０
化合物２４：８－ブロモ－５，７－ジフルオロキノリン
化合物２４を、２－ブロモ－３，５－ジフルオロアニリン（２．５０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｇによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７５／２５）によって精製して、化合物２４を白色固体（２．４０ｇ、８２％）として得た。Ｍ／Ｚ（［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２４３．８
化合物２５：８－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）キノリン
化合物２５を、２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｇによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物２５をベージュ色固体（４２８ｍｇ、８０％）として得た。Ｍ／Ｚ（［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２７５．９
化合物２６：８－ブロモ－７－クロロキノリン
化合物２６を、２－ブロモ－３－クロロアニリン（２．５０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｇによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７５／２５）によって精製して、化合物２６を白色固体（２．４２ｇ、８２％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］［３７Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２４５．８
化合物２７：８－ブロモ－６，７－ジフルオロキノリン
化合物２７を、２－ブロモ－３，４－ジフルオロアニリン（３．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｇによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０～７５／２５）によって精製して、化合物２７をベージュ色固体（３．３６ｇ、９５％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２４５．８
化合物２８：５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロアクリジン
化合物２８を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（５１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｏによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物２８（８４ｍｇ、６５％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２６１．９。
化合物２９：６－ブロモ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン
化合物２９を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１－メチルピペリジン－４－オン（９１μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｏによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製して、化合物２９（１１５ｍｇ、５６％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２７６．９。
化合物３０：５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］キノリン
アルゴン下の密封バイアル中で、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に、シクロペンタノール（６７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびベンゾフェノン（２７１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物３０（７７ｍｇ、４２％）を橙色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２４９．９。
化合物３１：８－ブロモ－２－フェニルキノリン
化合物３１を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（２０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびアセトフェノン（１２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｏによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物３１（１６２ｍｇ、５７％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２８４．０。
化合物３２：８－ブロモ－２－（ピリジン－３－イル）キノリン
化合物３２を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（２０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および３－アセチルピリジン（１１０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｏによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物３２（１５６ｍｇ、５５％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２８５．０。
化合物３３：８－ブロモ－２－シクロヘキシルキノリン
化合物３３を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および１－シクロヘキシルエタン－１－オン（１２５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｏによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物３３（１６２ｍｇ、５６％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２９０．０。
化合物３４：８－ブロモ－２－（１－メチルシクロプロピル）キノリン
化合物３４を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および１－（１－メチルシクロプロピル）エタン－１－オン（９７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｏによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物３４（１４５ｍｇ、５３％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２６２．０
化合物３５：８－ブロモ－２－（ピリジン－２－イル）キノリン
化合物３５を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（２０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２－アセチルピリジン（１１８μＬ、１．００ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｏによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／８０）によって精製して、化合物３５（１９０ｍｇ、６７％）を褐色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２８５．０
化合物３６：８－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン
化合物３６を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（１２７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｏによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物３６（１００ｍｇ、３４％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２９４．０。
化合物３７：８－ブロモ－２－（ピリジン－４－イル）キノリン
化合物３７を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１－（ピリジン－４－イル）エタン－１－オン（２２５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｏによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＤＣＭ：２０／８０～０／１００）によって精製して、化合物３７（２２０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２８６．９。
化合物３８：８－ブロモ－２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キノリン
化合物３８を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン（２３７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｏによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製して、化合物３８（１００ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３２６．０。
化合物３９：８－ブロモ－２－（ピリミジン－５－イル）キノリン
化合物３９を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および１－（ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（１４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｐによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物３９（２５０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２８７．９。
化合物４０：８－ブロモ－２－（ピラジン－２－イル）キノリン
化合物４０を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および１－（ピラジン－２－イル）エタン－１－オン（１３３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｐによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯａｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物４０（２１０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２８７．９。
化合物４１：８－ブロモ－２－（４－メチルピリジン－３－イル）キノリン
化合物４１を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１－（４－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－オン（１２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｐによって調製した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、８０℃で２０時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物４１（１５０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３０１．０。
化合物４２：８－ブロモ－２－（２－メチルピリジン－３－イル）キノリン
化合物４２を、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１－（２－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－オン（１２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｐによって調製した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、８０℃で２０時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物４２（１７０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３０１．０。
化合物４３：４－（８－ブロモキノリン－２－イル）モルホリン
アルゴン下の密封バイアル中で、８－ブロモ－２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２．０ｍＬ）中溶液に、モルホリン（７２μＬ、０．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を１５０℃で１５分間マイクロ波照射に供し、８０℃で３日間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物４３（１０３ｍｇ、８５％）を桃色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２９３．１。
化合物４４：４－（２－（（８－ブロモキノリン－２－イル）オキシ）エチル）モルホリン
アルゴン下の密封バイアル中で、８－ブロモ－２－クロロキノリン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液に、２－モルホリノエタン－１－オール（５４１ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３４７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製して、化合物４４（６００ｍｇ、８６％）を淡褐色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３３７．１。
化合物４５：８－ブロモ－２－（ピロリジン－１－イル）キノリン
化合物４５を、８－ブロモ－２－クロロキノリン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４４０ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｈによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物４５を桃色固体（４８２ｍｇ、８４％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２２９．０
化合物４６：８－ブロモ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）キノリン
アルゴン下の密封バイアル中で、８－ブロモ－２－クロロキノリン（３７３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（９ｍＬ）中懸濁液に、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（３６４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（７２９μＬ、５．２３ｍｍｏｌ、３．４当量）を添加した。反応混合物を１５０℃で２５分間マイクロ波照射に３回供した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＡＯｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物４６（１５０ｍｇ、３０％）を赤色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３２７．０。
化合物４７：４－（８－ブロモキノリン－２－イル）－１，４－オキサゼパン
化合物４７を、８－ブロモ－２－クロロキノリン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および１，４－オキサゼパン（６２６ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｈによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物４７を紫色油（５８８ｍｇ、９３％）として得た。Ｍ／Ｚ（［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３０７．０
化合物４８：８－ブロモ－７－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン
化合物４８を、２－ブロモ－３－フルオロアニリン（６００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｉによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製して、化合物４８を橙色固体（５４０ｍｇ、７１％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２４３．８
化合物４９：８－ブロモ－５，７－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン
化合物４９を、２－ブロモ－３，５－ジフルオロアニリン（６００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｉによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製して、化合物４９を橙色固体（３４７ｍｇ、４６％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２６１．８
化合物５０：８－ブロモ－７－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン
化合物５０を、２－ブロモ－３－クロロアニリン（６００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｉによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製して、化合物５０を橙色固体（３４７ｍｇ、４６％）として得た。Ｍ／Ｚ（［７９Ｂｒ］［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２５８．８
化合物５１：８－ブロモ－５，６－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン
化合物５１を、２－ブロモ－３，４－ジフルオロアニリン（６００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｉによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製して、化合物５１を橙色固体（２９７ｍｇ、４０％）として得た。Ｍ／Ｚ（［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２５９．８
化合物５２：８－ブロモ－２－クロロ－７－フルオロキノリン
アルゴン下、８－ブロモ－７－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン４８（１．１７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２３ｍＬ）中懸濁液に、ＤＭＦ（０．５６ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱し、次いで、ＰＯＣｌ３（４５１μＬ、４．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃でＮａＯＨ １Ｎ（１００ｍＬ）で加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、化合物５２（１．１１ｇ、８８％）を褐色固体として得て、さらに精製することなく使用した。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２６０．９。
化合物５３：４－（８－ブロモ－７－フルオロキノリン－２－イル）－１，４－オキサゼパン
化合物５３を、８－ブロモ－２－クロロ－７－フルオロキノリン５２（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１，４－オキサゼパン（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）から出発して、方法ｈによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物５３を白色固体（１６２ｍｇ、８７％）として得た。Ｍ／Ｚ（［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３２６．９
化合物５４：４－（８－ブロモ－７－フルオロキノリン－２－イル）モルホリン
化合物５４を、８－ブロモ－２－クロロ－７－フルオロキノリン５２（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｈによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／０２）によって精製して、化合物５４を白色固体（１５０ｍｇ、８３％）として得た。Ｍ／Ｚ（［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３１０．９
化合物５５：３－（８－ブロモ－７－フルオロキノリン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
化合物５５を、８－ブロモ－２－クロロ－７－フルオロキノリン５２（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１５１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｈによって調製した。塩酸塩（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）から出発して、Ｅｔ３Ｎ（２４１μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物５５をベージュ色固体（１６５ｍｇ、８５％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３３９．０
化合物５６：２－（アゼパン－１－イル）－８－ブロモ－７－フルオロキノリン
化合物５６を、８－ブロモ－２－クロロ－７－フルオロキノリン５２（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびアゼパン（１７１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｈによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物５６をベージュ色固体（１４４ｍｇ、７７％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３２５．０
化合物５７：８－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－エチル－７－フルオロキノリン－２－アミン
化合物５７を、８－ブロモ－２－クロロ－７－フルオロキノリン５２（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ－エチルシクロヘキサンアミン（２２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｈによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物５７を黄色油（１３２ｍｇ、６５％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３５３．０
化合物５８：８－ブロモ－Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－イソプロピルキノリン－２－アミン
化合物５８を、８－ブロモ－２－クロロ－７－フルオロキノリン５２（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ－エチルプロパン－２－アミン（１５１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｈによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物５８を黄色油（１３２ｍｇ、７４％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３１３．０
化合物５９：８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルキノリン－２－カルボキサミド
化合物５９を、８－ブロモ－２－カルボン酸（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｊによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～６０／４０）によって精製して、化合物５９を白色固体（５４０ｍｇ、７１％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２８１．０
化合物６０：（８－ブロモキノリン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
化合物６０を、８－ブロモ－２－カルボン酸（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３４ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｊによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～６０／４０）によって精製して、化合物６０を淡黄色固体（５５０ｍｇ、９１％）として得た。Ｍ／Ｚ（［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３０４．９
化合物６１：８－ブロモ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）キノリン－２－カルボキサミド
化合物６１を、８－ブロモ－２－カルボン酸（１２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－アミン（４７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｊによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物６１を黄色油（９６ｍｇ、６３％）として得た。Ｍ／Ｚ（［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３０６．９
化合物６２：（８－ブロモキノリン－２－イル）メタノール
アルゴン下、０℃で、８－ブロモキノリン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３３２μＬ、２．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、クロロギ酸イソブチル（３０９μＬ、２．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。形成された沈殿を濾別し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄した。アルゴン下、０℃で、濾液に、水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２．５８ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ、２．６当量）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃でＨＣｌ １Ｎ（２０ｍＬ）で加水分解し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製して、化合物６２（３００ｍｇ、６４％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２４０．０。
化合物６３：８－ブロモ－２－（メトキシメチル）キノリン
アルゴン下、（８－ブロモキノリン－２－イル）メタノール６２（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＮ（９４８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、３．５当量）およびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（５５９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ １Ｎ（４０ｍＬ）で加水分解し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物６３（１７８ｍｇ、５６％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２５４．０
化合物６４：８－ブロモ－７－（ジフルオロメトキシ）キノリン
アルゴン下の密封管中で、８－ブロモキノリン－７－オール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）および２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（１７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製して、化合物６４（７３ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２７５．８。
化合物６５：８－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨードキノリン
アルゴン下の密封管中で、８－ブロモ－７－フルオロキノリン２３（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（１３ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（１．０９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで、ＮＩＳ（４９８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、１００℃での加熱を１時間維持した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物６５（７２０ｍｇ ４６％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３５３．７。
化合物６６：８－ブロモ－７－フルオロ－３－フェニルキノリン
アルゴン下の密封管中で、８－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨードキノリン６５（１７０ｍｇ ０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびフェニルボロン酸（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１．０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．１７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１７ｍＬ）中懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間スパージングした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、２４μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物６６（１０９ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３０３．９。
化合物６７：７－ブロモ－１－メチルインドリン
アルゴン下、０℃で、７－ブロモインドリン（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＫ（１２７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、ヨードメタン（１６１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を疎水性カートリッジを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物６７（１０５ｍｇ、６５％）を黄色液体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２１３．９
化合物６８：８－ブロモ－７－フルオロ－３－ニトロキノリン
化合物６８を、化合物２３（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｋによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物６８を黄色固体（６５０ｍｇ）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２７２．１
化合物６９：８－ブロモ－７－フルオロキノリン－３－アミン
化合物６９を、６８（６５０ｍｇ）から出発して、方法ｌによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～２０／８０）によって精製して、化合物６９（２ステップで３３０ｍｇ、３１％）を橙色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２４２．８。
化合物７０：８－ブロモ－３，７－ジフルオロキノリン
化合物７０を、８－ブロモ－７－フルオロキノリン－３－アミン６９（３３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｍによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物７０を白色固体（２８６ｍｇ、８０％）として得た。Ｍ／Ｚ（［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２４３．８
化合物７１：８－ブロモ－３－クロロ－７－フルオロキノリン
化合物７１を、８－ブロモ－７－フルオロキノリン－３－アミン６９（３９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｎによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物７１を淡黄色固体（２８６ｍｇ、８０％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］［３７Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２６３．９
化合物７２：８－ブロモ－７－クロロ－３－ニトロキノリン
化合物７２を、化合物２６（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｋによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物７２を黄色固体（５０４ｍｇ、４３％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］［３７Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２９０．８。
化合物７３：８－ブロモ－７－クロロキノリン－３－アミン
化合物７３を、化合物７２（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｌによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～１０／９０）によって精製して、化合物７３（３７３ｍｇ、９５％）をベージュ色固体として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］［３７Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２６０．８。
化合物７４：８－ブロモ－７－クロロ－３－フルオロキノリン
化合物７４を、８－ブロモ－７－クロロキノリン－３－アミン７３（２９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｍによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＤＣＭ：１００／０～３０／７０）によって精製して、化合物７４を白色固体（１６６ｍｇ、５７％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］［３７Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２６３．７。
化合物７５：８－ブロモ－３，７－ジクロロキノリン
化合物７５を、８－ブロモ－７－クロロキノリン－３－アミン７３（３７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｎによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７５／２５）によって精製して、化合物７５を白色固体（３０７ｍｇ、７７％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］［３７Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：２７９．８
化合物７６：８－ブロモ－５，７－ジフルオロ－３－ニトロキノリン
化合物７６を、化合物２４（６４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｋによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７５／２５）によって精製して、化合物７６を白色固体（２９５ｍｇ、３９％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２９０．８。
化合物７７：８－ブロモ－５，７－ジフルオロキノリン－３－アミン
化合物７７を、化合物７６（３６８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｌによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～１０／９０）によって精製して、化合物７７（２９３ｍｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２６０．９。
化合物７８：８－ブロモ－３，５，７－トリフルオロキノリン
化合物７８を、８－ブロモ－５，７－ジフルオロキノリン－３－アミン７７（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｍによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物７８を白色固体（１６６ｍｇ、５７％）として得た。Ｍ／Ｚ（［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２６１．９。
化合物７９：８－ブロモ－３－クロロ－５，７－ジフルオロキノリン
化合物７９を、８－ブロモ－５，７－ジフルオロキノリン－３－アミン７７（２９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｎによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７５／２５）によって精製して、化合物７９を白色固体（２４３ｍｇ、７８％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］［３７Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２８１．７
化合物８０：８－ブロモ－６，７－ジフルオロ－３－ニトロキノリンおよび化合物８１：８－ブロモ－６，７－ジフルオロキノリン－３－オール
化合物８０および化合物８１を、化合物２７（１．５０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｋによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物８０を白色固体（６６０ｍｇ、３７％）Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２９０．８として、化合物８１を黄色固体（１４４ｍｇ、９％）Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２６１．９として得た。
化合物８２：８－ブロモ－６，７－ジフルオロキノリン－３－アミン
化合物８２を、化合物８０（６６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）から出発して、方法によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～１０／９０）によって精製して、化合物８２（５７６ｍｇ、９８％）を淡黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２６０．８。
化合物８３：８－ブロモ－３，６，７－トリフルオロキノリン
化合物８３を、８－ブロモ－６，７－ジフルオロキノリン－３－アミン８２（２８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｍによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物８３を白色固体（１６３ｍｇ、５８％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２６３．９。
化合物８４：８－ブロモ－３－クロロ－６，７－ジフルオロキノリン
化合物８４を、８－ブロモ－６，７－ジフルオロキノリン－３－アミン８２（２８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から出発して、方法ｎによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８５／１５）によって精製して、化合物８４を白色固体（２３３ｍｇ、７７％）として得た。Ｍ／Ｚ（［８１Ｂｒ］［３７Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２８１．８
化合物８５：８－（６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）－７－フルオロキノリン－３－アミン
アルゴン下の密封管中で、化合物７（２８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）および８－ブロモ－７－フルオロキノリン－３－アミン６９（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３ １．２Ｍの水溶液（９６８μＬ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで（３回）真空パージした後、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製して、化合物８５（１８９ｍｇ、９０％）を褐色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６１．２
化合物８６：３－ブロモ－８－（６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）－７－フルオロキノリン
アルゴン下、０℃で、臭化銅（Ｉ）（１４７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３６μＬ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）、および化合物８５（１８５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物８６（４７ｍｇ、１９％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：４２６．０
化合物８７：８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン
アルゴン下、８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン塩酸塩（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中懸濁液に、水中のホルムアルデヒド４０重量％（８３１μＬ、１２．１ｍｍｏｌ、１０当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（７５８ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で４０時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ １Ｎ（１００ｍＬ）で加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＤＣＭ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物８７（１４９ｍｇ、５５％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋：２２５．９。
化合物８８：（７－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸
アルゴンおよび無水雰囲気下、－７８℃で、８－ブロモ－７－フルオロキノリン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．０ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。反応混合物を－７８℃で３０分間攪拌し、次いで、イソプロポキシボロン酸（２．７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に添加した。反応混合物を－７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。得られた白色固体を濾過し、水（３０ｍＬ）およびｉＰｒ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄して、真空下５０℃で一晩Ｐ２Ｏ５で乾燥させた後の化合物８８（６１８ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９２．０。
化合物８９：８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
アルゴン下の密封管中で、８－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（４５３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（１７５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間スパージングした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０５当量、４４．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製して、化合物８９（２００ｍｇ、８２％）を橙色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７２．１。
化合物９０：５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－エチルピリジン－２－アミン
化合物９０を、５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－アミン１ｄ（３０８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および（２－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（４００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）から、方法ｅによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製して、化合物９０をベージュ色固体（１９５ｍｇ、５１％）として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２５１．１。
化合物９１：５－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－６－エチルピリジン－２－アミン
化合物９１を、５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－アミン１ｄ（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ボロン酸（６５０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）から、方法ｅによって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製して、化合物９１をベージュ色固体（３９３ｍｇ、６３％）として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２５１．１。
化合物９２：１－（アリルオキシ）－２－ブロモ－３－フルオロベンゼン
アルゴン下、２－ブロモ－３－フルオロフェノール（１．１３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（２７ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、次いで、臭化アリル（１．４５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、１．６当量）のアセトニトリル（３．３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物９２を無色油（２．２５ｇ、９３％）として得た。
Figure 2022543460000026
化合物９３：６－アリル－２－ブロモ－３－フルオロフェノール
アルゴン下のマイクロ波バイアル中で、化合物９２（２．２２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、マイクロ波照射下２００℃で２０分間無溶媒で攪拌した。反応物をさらに２００℃で１５分間マイクロ波照射に供した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＤＣＭ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物９３を黄色油（１．８０ｇ）として得た。
Figure 2022543460000027
化合物９４：２－ブロモ－３－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）フェノール
アルゴン下、０℃で、化合物９３（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２２ｍＬ）中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．８２ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴加した。反応物を０℃で２時間攪拌した。ホウ素化が完了した（ＵＰＬＣ－ＭＳによって出発材料の完全な変換が認められた）時点で、ＮａＯＨ ２Ｎ（２．２ｍＬ）を０℃で滴加し、次いで、過酸化水素（水中３０重量％、１７．７ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ、８０当量）を滴加した。反応混合物を２５℃で４５分間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ １Ｎ（２００ｍＬ）でｐＨ約１まで加水分解し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９５／５）によって精製して、化合物９４（５２０ｍｇ、９７％）を無色油として得た。
Figure 2022543460000028
化合物９５：８－ブロモ－７－フルオロクロマン
アルゴン下、０℃で、２－ブロモ－３－フルオロ－６－（３－ヒドロキシプロピル）フェノール９４（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピル－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（２１７μＬ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリフェニルホスフィン（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ １Ｎ（１０ｍＬ）で加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＨＣｌ １Ｎ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物９５（１６６ｍｇ、７２％）を無色油として得た。
Figure 2022543460000029
化合物９６：８－ブロモ－７－フルオロ－２，２－ジメチルクロマン
アルゴン下、２－ブロモ－３－フルオロフェノール（０．５７ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）のＤＣＭ（２．６ｍＬ）中溶液に、３－メチルブタ－２－エン－１－イルアセテート（７３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（２９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ １Ｎ（５０ｍＬ）で加水分解し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＮａＯＨ １Ｎ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、化合物９６（８８ｍｇ、６５％）を無色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2022543460000030
化合物９７：１－アリル－２－（アリルオキシ）－３－ブロモ－４－フルオロベンゼン
アルゴン下、６－アリル－２－ブロモ－３－フルオロフェノール９３（１．１８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８４７ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、次いで、臭化アリル（７０７μＬ、７．１３ｍｍｏｌ、１．６当量）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物９７を無色油（１．４５ｇ）として得た。
Figure 2022543460000031
化合物９８：９－ブロモ－８－フルオロ－２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン
アルゴン下、１－アリル－２－（アリルオキシ）－３－ブロモ－４－フルオロベンゼン９７（８７６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．００６当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２２時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で加水分解し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物９８（２ステップで７３４ｍｇ、９４％）を無色油として得た。
Figure 2022543460000032
ＩＩ．本発明の選択された実施例の調製
一般的方法
方法１：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
密封バイアル中で、ハロゲン化アミノピリジン１（１．０当量）およびヘテロアリールボロン酸誘導体（１．２～１．５当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．０当量）を滴加した。得られた懸濁液をアルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を９０℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。特定の実施例については、対応する塩酸塩を調製した。
方法２：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
密封バイアル中で、ハロゲン化アミノピリジン１（１．０当量）およびヘテロアリールボロン酸誘導体（１．２～１．５当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．０当量）を滴加した。得られた懸濁液をアルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を８０℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。特定の実施例については、対応する塩酸塩を調製した。
方法３：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
密封バイアル中で、ハロゲン化アミノピリジン１（１．０当量）およびヘテロアリールボロン酸誘導体（１．２～１．５当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．０当量）を滴加した。得られた懸濁液をアルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、Ｐ（ｔＢｕ）３ Ｐｄ Ｇ２（７ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を９０℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。特定の実施例については、対応する塩酸塩を調製した。
方法４：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
密封バイアル中で、ハロゲン化アミノピリジン１（１．０当量）およびヘテロアリールボロン酸誘導体（１．２～１．５当量）のエタノール（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、１．５当量）を滴加した。得られた懸濁液をアルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を９０℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１で洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。特定の実施例については、対応する塩酸塩を調製した。
方法５：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
密封バイアル中で、ハロゲン化アミノピリジン１（１．０当量）、ヘテロアリールボロン酸誘導体３（１．２～２．５当量）およびＣａｔａＣＸｉｕｍ ＨＩ（０．１当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．５当量）を滴加した。得られた懸濁液をアルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を１２０℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１で洗浄した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、水層をＤＣＭで抽出し、２つの有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。特定の実施例については、対応する塩酸塩を調製した。
方法６：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
密封バイアル中で、ヘテロアリールブロミド（１．０当量）およびボロネート（１．５当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．０当量）を滴加した。得られた懸濁液をアルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を８０℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１で洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。特定の実施例については、対応する塩酸塩を調製した。
方法７：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
密封バイアル中で、ヘテロアリールブロミド（１．０当量）およびボロネート（１．５当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．０当量）を滴加した。得られた懸濁液をアルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を９０℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１で洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。特定の実施例については、対応する塩酸塩を調製した。
方法８：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
密封バイアル中で、ハロゲン化物５ｂ（１．０当量）、（ヘテロ）アリールボロン酸誘導体（１．２～１．５当量）およびＰ（Ｃｙ）３（２０ｍｏｌ％）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．０当量）の溶液を滴加した。得られた溶液をアルゴンバブリングで１５分間脱気し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｏｌ％）を一度に添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、混合物を１００℃で攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。特定の実施例については、対応する塩酸塩を調製した。
方法９：Ｓｕｚｕｋｉカップリング／ジメチルピロール切断
ステップ１：密封バイアル中で、ブロモ（ヘテロアリール）（１．０当量）およびボロン酸エステル（１．１～１．５当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．０当量）を滴加した。得られた懸濁液にアルゴンを１０分間スパージングし、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５ｍｏｌ％）を添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、反応混合物を８０℃で攪拌した。反応混合物を加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、保護中間体を得た。
ステップ２：アルゴン下、保護中間体（１．０当量）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：２／１の混合物（Ｃ＝０．１Ｍ）中懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．０当量）およびトリエチルアミン（３．６当量）を添加した。ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、４時間）、反応混合物を９０℃で加熱した。反応混合物をＨＣｌ １Ｍで加水分解し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。水層をＮａＯＨ ６Ｎで塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法１０ ペプチドカップリング／ジメチルピロール切断
ステップ１：アルゴン下、キノリン－２－カルボン酸誘導体（１．００当量）のＤＭＦ（Ｃ＝０．１Ｍ）中溶液に、ＢＯＰ（１．３当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３．０当量）およびアミン（１．１当量）を添加した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで加水分解し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、保護中間体を得た。
ステップ２：アルゴン下、保護中間体（１当量）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：２／１の混合物（Ｃ＝０．１Ｍ）中懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．０当量）およびトリエチルアミン（３．６当量）を添加した。ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、４時間）、反応混合物を９０℃で加熱した。反応混合物をＨＣｌ １Ｍで加水分解し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。水層をＮａＯＨ ６Ｎで塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法１１：Ｓｕｚｕｋｉカップリング／ピバロイル脱保護
ステップ１：密封バイアル中で、ブロモ（ヘテロアリール）（１．０当量）およびボロン酸エステル（１．１～１．５当量）のジオキサン（Ｃ＝０．２Ｍ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、２．０当量）を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを１０分間スパージングし、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５ｍｏｌ％）を添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、反応混合物を８０℃で攪拌した。反応混合物を加水分解し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、保護中間体を得た。
ステップ２：アルゴン下のマイクロ波バイアル中で、保護中間体（１当量）のジオキサン／ＨＣｌ ３Ｎ水溶液：１／１混合物（Ｃ＝０．１Ｍ）中溶液を、マイクロ波照射下１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３でｐＨ約９まで中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法１２：Ｓｕｚｕｋｉカップリング／ジメチルピロール切断
ステップ１：密封バイアル中で、ブロモ（ヘテロアリール）（１．０当量）およびボロン酸エステル（１．０～１．１当量）のトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：６／１／１（Ｃ＝０．２Ｍ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）を添加した。得られた懸濁液にアルゴンを１０分間スパージングし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）を添加した。バイアルを密封し、ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、一晩）、反応混合物を８０℃で攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＤＣＭで洗浄した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで加水分解し、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、保護中間体を得た。
ステップ２：アルゴン下、保護中間体（１．０当量）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：２／１の混合物（Ｃ＝０．１Ｍ）中懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．０当量）およびトリエチルアミン（３．６当量）を添加した。ＵＰＬＣ－ＭＳによってこれ以上の放出が認められなくなるまで（特に言及しない限り、４時間）、反応混合物を９０℃で加熱した。反応混合物をＨＣｌ １Ｍで加水分解し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。水層をＮａＯＨ ６Ｎで塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
実施例の合成
実施例１：６－エチル－５－（５－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000033
実施例１を、２－アミノ－５－ブロモ－６－エチルピリジン１ｄ（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（５－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１を白色固体（２４ｍｇ、２６％）として得た。
Figure 2022543460000034
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６８．１。Ｍｐ：１２０～１４０℃。
実施例２：６－フルオロ－５－キノリン－８－イル－ピリジン－２－イルアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000035
実施例２を、２－アミノ－５－ブロモ－６－フルオロピリジン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および８－キノリニルボロン酸（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例２を黄色固体（９３ｍｇ、５８％）として得た。
Figure 2022543460000036
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４０．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例３：６－メチル－５－キノリン－８－イル－ピリジン－２－イルアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000037
実施例３を、２－アミノ－５－ブロモ－６－メチルピリジン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および８－キノリニルボロン酸（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例３を褐色固体（８１ｍｇ、５１％）として得た。
Figure 2022543460000038
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３６．１。Ｍｐ２５０℃超。
実施例４：５－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－６－エチル－ピリジン－２－イルアミン
Figure 2022543460000039
実施例４を、２－アミノ－５－ブロモ－６－エチルピリジン１ｄ（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］チエン－３－イルボロン酸（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で一晩乾燥させて、実施例４を褐色固体（５３ｍｇ、５６％）として得た。
Figure 2022543460000040
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５５．７。Ｍｐ：１０８～１２０℃。
実施例５：６－エチル－５－（６－メトキシベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022543460000041
実施例５を、２－アミノ－５－ブロモ－６－エチルピリジン１ｄ（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２－（６－メトキシベンゾチオフェン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン３ｂ（２１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０～５０／５０）によってさらに精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で一晩乾燥させて、実施例５を褐色固体（４９ｍｇ、３４％）として得た。
Figure 2022543460000042
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８５．７。Ｍｐ：１５１～１５５℃。
実施例６：６－エチル－５－（８－イソキノリル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000043
実施例６を、２－アミノ－５－ブロモ－６－エチルピリジン１ｄ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および８－イソキノリニルボロン酸（１３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例６を白色固体（１１６ｍｇ、８１％）として得た。
Figure 2022543460000044
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５０．８。Ｍｐ２５０℃超。
実施例７：５－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－６－プロピル－ピリジン－２－イルアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000045
実施例７を、２－アミノ－５－ブロモ－６－プロピルピリジン１ｅ（９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］チエン－３－イルボロン酸（１２９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９７／３）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によってさらに精製した。得られた固体を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例７を白色固体（８１ｍｇ、６２％）として得た。
Figure 2022543460000046
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６９．７。Ｍｐ：１７５～１９０℃。
実施例８：６－プロピル－５－（８－キノリル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000047
実施例８を、２－アミノ－５－ブロモ－６－プロピルピリジン１ｅ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および８－キノリニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例８を黄色固体（１２４ｍｇ、９６％）として得た。
Figure 2022543460000048
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．５。Ｍｐ：８０～１２０℃。
実施例９：５－（８－イソキノリル）－６－プロピル－ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000049
実施例９を、２－アミノ－５－ブロモ－６－プロピルピリジン１ｅ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および８－イソキノリニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９０／１０）によってさらに精製した。得られた固体を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例９を黄色固体（９７ｍｇ、７５％）として得た。
Figure 2022543460000050
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．８。Ｍｐ：１００～１１７℃。
実施例１０：５－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－６－イソプロピル－ピリジン－２－イルアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000051
実施例１０を、２－アミノ－５－ブロモ－６－イソプロピルピリジン１ｆ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］チエン－３－イルボロン酸（１２３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１０を白色固体（６５ｍｇ、４６％）として得た。
Figure 2022543460000052
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６９．７。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１１：６－イソプロピル－５－（８－キノリル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000053
実施例１１を、２－アミノ－５－ブロモ－６－イソプロピルピリジン１ｆ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および８－キノリニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。加水分解により生成物の沈殿が生じ、これを濾過によって回収した。得られた粉末をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によってさらに精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。溶液を凍結乾燥して、実施例１１を黄色固体（７０ｍｇ、５１％）として得た。
Figure 2022543460000054
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．８。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１２：６－イソプロピル－５－（８－イソキノリル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000055
実施例１２を、２－アミノ－５－ブロモ－６－イソプロピルピリジン１ｆ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および８－イソキノリニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。溶液を凍結乾燥して、実施例１２を黄色固体（８８ｍｇ、６４％）として得た。
Figure 2022543460000056
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．９。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１３：５－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－６－シクロプロピル－ピリジン－２－イルアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000057
実施例１３を、２－アミノ－５－ブロモ－６－シクロプロピルピリジン１ｇ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］チエン－３－イルボロン酸（１２６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１３をベージュ色固体（７８ｍｇ、５５％）として得た。
Figure 2022543460000058
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６７．０。Ｍｐ：２１０～２２０℃。
実施例１４：６－シクロプロピル－５－（８－キノリル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000059
実施例１４を、２－アミノ－５－ブロモ－６－シクロプロピルピリジン１ｇ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および８－キノリニルボロン酸（１１５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１４をベージュ色固体（７６ｍｇ、５４％）として得た。
Figure 2022543460000060
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１５：６－シクロプロピル－５－（８－イソキノリル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000061
実施例１５を、２－アミノ－５－ブロモ－６－シクロプロピルピリジン１ｇ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および８－イソキノリニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１５をベージュ色固体（１４１ｍｇ、９５％）として得た。
Figure 2022543460000062
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２．０。Ｍｐ：２００～２１５℃。
実施例１６：３－（１－メチルインドール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2022543460000063
実施例１６を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１－メチルインドール－３－イルボロン酸ピナコールエステル（１６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿をＨ２Ｏ／ＡＣＮの混合物に溶解した。懸濁液を凍結乾燥して、実施例１６を白色固体（３８ｍｇ、３７％）として得た。
Figure 2022543460000064
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３９．８。Ｍｐ：４７～５５℃。
実施例１７：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，６－ジアミノ－３－ピリジル）インドール－１－カルボキシレート
Figure 2022543460000065
実施例１７を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および１－Ｎ－Ｂｏｃ－インドール－３－イルボロン酸ピナコールエステル（１６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法４によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ、次いで、ペンタン中で研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で一晩乾燥させて、実施例１７を黄色固体（３５ｍｇ、１２％）として得た。
Figure 2022543460000066
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２５．６。Ｍｐ：１５０～１５４℃。
実施例１８：３－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2022543460000067
実施例１８を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および１－Ｎ－Ｂｏｃ－インドール－３－イルボロン酸ピナコールエステル（１６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法４によって調製し、実施例１７と同時に得た。得られた泡をＥｔ２Ｏ、次いで、ペンタン中で研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で一晩乾燥させて、実施例１８を白色固体（８３ｍｇ、４３％）として得た。
Figure 2022543460000068
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２５．７。Ｍｐ：１５２～１５５℃。
実施例１９：３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2022543460000069
実施例１９を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルボロン酸ピナコールエステル（１２４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法４によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で一晩乾燥させて、実施例１９を白色固体（４４ｍｇ、４５％）として得た。
Figure 2022543460000070
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２５．７。Ｍｐ：１９５～２００℃。
実施例２０：３－（ベンゾフラン－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2022543460000071
実施例２０を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３－ベンゾフラン－３－イルボロン酸ピナコールエステル（１２４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法４によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で一晩乾燥させて、実施例２０を白色固体（５３ｍｇ、５６％）として得た。
Figure 2022543460000072
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２６．０ Ｍｐ：１０９～１１２℃。
実施例２１：３－（ベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000073
実施例２１を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびベンゾチオフェン－３－イルボロン酸（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法４によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。溶液を凍結乾燥して、実施例２１を白色固体（５２ｍｇ、４４％）として得た。
Figure 2022543460000074
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４２．６ Ｍｐ：３５～３８℃。
実施例２２：３－（５－フルオロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2022543460000075
実施例２２を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３－（５－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－イル）ボロン酸ピナコールエステル３ａ（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）から出発して、７ｍｏｌ％の代わりに５ｍｏｌ％のＰ（ｔＢｕ）３ Ｐｄ Ｇ２を使用して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～３０／７０）によって精製した。得られた褐色油をＥｔ２Ｏ中で２回研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で一晩乾燥させて、実施例２２を褐色粉末（１９ｍｇ、３７％）として得た。
Figure 2022543460000076
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６０．７ Ｍｐ：１１６～１１８℃。
実施例２３：３－（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000077
実施例２３を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）ボロン酸（２１８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５当量）から出発して、方法５によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９３／７）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９３／７）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例２３を白色固体（５８ｍｇ、４４％）として得た。
Figure 2022543460000078
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６９．１。Ｍｐ：１３０～１７０℃。
実施例２４：３－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000079
実施例２４を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびインドール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１５８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。溶液を凍結乾燥して、実施例２４を白色固体（４８ｍｇ、４３％）として得た。
Figure 2022543460000080
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２５．８。Ｍｐ：１５０～１５４℃。
実施例２５：３－（１Ｈ－インドール－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2022543460000081
実施例２５を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１Ｈ－インドール－７－ボロン酸ピナコールエステル（１５８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によってさらに精製した。得られた固体をＨ２Ｏ／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例２５を白色固体（４３ｍｇ、４５％）として得た。
Figure 2022543460000082
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２５．７。Ｍｐ：６２～７０℃。
実施例２６：３－（１－メチルインダゾール－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000083
実施例２６を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－ボロン酸（１１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例２６を黄色固体（５２ｍｇ、４４％）として得た。
Figure 2022543460000084
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４０．８。Ｍｐ：１９８～２０４℃。
実施例２７：４－（２，６－ジアミノ－３－ピリジル）－２－メチル－イソインドリン－１－オン
Figure 2022543460000085
実施例２７を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２－Ｎ－メチル－２，３－ジヒドロイソインドール－１－オン－４－ボロン酸ピナコールエステル（１７８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で一晩乾燥させて、実施例２７をベージュ色粉末（６９ｍｇ、６３％）として得た。
Figure 2022543460000086
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５５．７。Ｍｐ２５０℃超。
実施例２８：３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000087
実施例２８を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル－ボロン酸（１０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。溶液を凍結乾燥して、実施例２８を白色固体（８８ｍｇ、７８％）として得た。
Figure 2022543460000088
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２８．８。Ｍｐ２５０℃超。
実施例２９：３－（ベンゾチオフェン－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000089
実施例２９を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１－ベンゾチオフェン－７－イルボロン酸（１１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。溶液を凍結乾燥して、実施例２９を白色固体（７４ｍｇ、６２％）として得た。
Figure 2022543460000090
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４２．８。Ｍｐ：１００～１１３℃。
実施例３０：３－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000091
実施例３０を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１－ベンゾチアゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。溶液を凍結乾燥して、実施例３０を白色固体（７４ｍｇ、６１％）として得た。
Figure 2022543460000092
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４３．７。Ｍｐ２５０℃超。
実施例３１：３－（８－キノリル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000093
実施例３１を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および８－キノリルボロン酸（３３２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。溶液を凍結乾燥して、実施例３１を白色固体（２９７ｍｇ、８５％）として得た。
Figure 2022543460000094
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９６．７。Ｍｐ：１８２～１９２℃。
実施例３２：３－イソキノリン－８－イル－ピリジン－２，６－ジアミン塩酸塩（塩酸塩）
Figure 2022543460000095
実施例３２を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および８－イソキノリルボロン酸（１１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法５によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によってさらに精製した。得られた黄色粉末を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例３２を白色固体（５８ｍｇ、４９％）として得た。
Figure 2022543460000096
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３７．８。Ｍｐ：７７～８８℃。
実施例３３：３－（５－イソキノリル）ピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2022543460000097
実施例３３を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および５－イソキノリルボロン酸（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によってさらに精製した。得られた粉末を高真空下７０℃で乾燥させて、実施例３３を白色固体（２５ｍｇ、２５％）として得た。
Figure 2022543460000098
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３７．７。Ｍｐ２５０℃超。
実施例３４：３－キノリン－５－イル－ピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2022543460000099
実施例３４を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および５－キノリルボロン酸（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９２／８）によってさらに精製した。得られた固体をペンタン中で研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で乾燥させて、実施例３４を黄色粉末（３１ｍｇ、３０％）として得た。
Figure 2022543460000100
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３７．８。Ｍｐ２５０℃超。
実施例３５：３－キノリン－４－イル－ピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2022543460000101
実施例３５を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４－キノリルボロン酸（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をＭｅＯＨ中での研和によってさらに精製した。得られた固体をペンタン中で研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で乾燥させて、実施例３５を黄色粉末（５５ｍｇ、５４％）として得た。
Figure 2022543460000102
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３７．８。Ｍｐ２５０℃超。
実施例３６：３－イソキノリン－４－イル－ピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2022543460000103
実施例３６を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３－イソキノリルボロン酸（８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法４によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた固体をペンタン中で研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で乾燥させて、実施例３６を黄色粉末（４６ｍｇ、４６％）として得た。
Figure 2022543460000104
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３７。Ｍｐ：１８０～１８５℃。
実施例３７：３－クロマン－８－イル－ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000105
実施例３７を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル）ボロン酸（１１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製した。得られた固体をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。得られた溶液を凍結乾燥して、実施例３７を黄色粉末（７４ｍｇ、６２％）として得た。
Figure 2022543460000106
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４２．８。Ｍｐ：１１０～１２４℃。
実施例３８：３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシン－５－イル）－ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000107
実施例３８を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）ボロン酸（１１７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９２／８）によってさらに精製した。得られた固体をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。得られた溶液を凍結乾燥して、実施例３８を黄色固体（３１ｍｇ、３０％）として得た。
Figure 2022543460000108
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４４．８。Ｍｐ：９９～１１０℃。
実施例３９：３－ジベンゾチオフェン－４－イルピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000109
実施例３９を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４－ジベンゾチオフェニルボロン酸（１４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製した。得られた固体をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。得られた溶液を凍結乾燥して、実施例３９を白色固体（１００ｍｇ、７１％）として得た。
Figure 2022543460000110
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９２．７。Ｍｐ：１６５～１７０℃。
実施例４０：３－ジベンゾフラン－４－イルピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000111
実施例４０を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４－ジベンゾフラニルボロン酸（１３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた固体をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。得られた溶液を凍結乾燥して、実施例４０を白色固体（８８ｍｇ、６６％）として得た。
Figure 2022543460000112
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７６．７。Ｍｐ：１３５～１４３℃。
実施例４１：６－エチル－５－（２－メチルベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000113
実施例４１を、３－ブロモ－２－メチル－ベンゾチオフェン２ａ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびエチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン４ａ（１４４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法６によって調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた固体を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例４１を白色固体（４９ｍｇ、３６％）として得た。
Figure 2022543460000114
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６９．８。Ｍｐ：７０～７２℃。
実施例４２：６－エチル－５－（５－メチルベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000115
実施例４２を、３－ブロモ－５－メチル－ベンゾチオフェン２ｂ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびエチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン４ａ（１４４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法６によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製した。得られた固体を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解した。得られた溶液を凍結乾燥して、実施例４２を白色固体（７１ｍｇ、５３％）として得た。
Figure 2022543460000116
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６９．８。Ｍｐ：６４～８８℃。
実施例４３：６－エチル－５－（５－フルオロベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000117
実施例４３を、３－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾチオフェン２ｃ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびエチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン４ａ（１４４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法７によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製した。得られた固体を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例４３を白色固体（３７ｍｇ、２７％）として得た。
Figure 2022543460000118
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７３．８。Ｍｐ２５０℃超。
実施例４４：６－エチル－５－［２－（３－ピリジル）フェニル］ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000119
実施例４４を、５－（２－クロロフェニル）－６－エチル－ピリジン－２－アミン５ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３－ピリジルボロン酸（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた固体をペンタン中で研和した。回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例４４をベージュ色固体（８１．１ｍｇ、６０％）として得た。
Figure 2022543460000120
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７６．８。Ｍｐ２５０℃超。
実施例４５：３－［２－（３－ピリジル）フェニル］ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000121
実施例４５を、３－（２－クロロフェニル）ピリジン－２，６－ジアミン５ｂ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および３－ピリジルボロン酸（８５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９５／５）によって精製した。得られた固体を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例４５を褐色固体（５１ｍｇ、３７％）として得た。
Figure 2022543460000122
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６３．８。Ｍｐ：１００～１３５℃。
実施例４６：３－［２－（６－モルホリノ－３－ピリジル）フェニル］ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000123
実施例４６を、３－（２－クロロフェニル）ピリジン－２，６－ジアミン５ｂ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－ピリジル］モルホリン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例４６を黄色固体（７７ｍｇ、４３％）として得た。
Figure 2022543460000124
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８．８。Ｍｐ：１８０～２１０℃。
実施例４７：６－エチル－５－（キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000125
実施例４７を、２－アミノ－５－ブロモ－６－エチルピリジン１ｄ（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびキノリン－８－イルボロン酸（１３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた固体をペンタン中で研和した。回収した沈殿を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例４７を白色固体（１００ｍｇ、７０％）として得た。
Figure 2022543460000126
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５０．８。Ｍｐ２５０℃超。
実施例４８：３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000127
実施例４８を、３－（２－クロロフェニル）ピリジン－２，６－ジアミン５ｂ（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２．４当量）から出発して、方法８によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３、次いでＫＰＮＨ、ＣｙｃｌｏＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～２０／８０）によって２回精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を高真空下７０℃で一晩乾燥させて、実施例４８をベージュ色固体（７ｍｇ、５％）として得た。
Figure 2022543460000128
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６６．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例４９：３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン
Figure 2022543460000129
実施例４９を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（１６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法３によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製した。得られた固体を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、実施例４９を白色固体（２１ｍｇ、２０％）として得た。
Figure 2022543460000130
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３９．１。Ｍｐ：１００～１１７℃。
実施例５０：３－（ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000131
実施例５０を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２－（ベンゾフラン－７－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．３当量）から出発して、方法５によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９２／８）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～６０／４０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例５０をベージュ色固体（４０ｍｇ、４８％）として得た。
Figure 2022543460000132
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２６．１。Ｍｐ２５０℃超。
実施例５１：３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000133
実施例５１を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イルボロン酸（７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．３当量）から出発して、方法５によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例５１をベージュ色固体（６０ｍｇ、６８％）として得た。
Figure 2022543460000134
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４２．１。Ｍｐ：１００～１２０℃。
実施例５２：３－（６－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000135
実施例５２を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（６－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）から出発して、方法５によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９２／８）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ Ｈ２Ｏ／ＡＣＮの混合物に溶解した。懸濁液を凍結乾燥して、実施例５２を黄色固体（１０８ｍｇ、８８％）として得た。
Figure 2022543460000136
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５５．１。Ｍｐ２５０℃超。
実施例５３：３－（６－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000137
実施例５３を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（６－メチルキノリン－８－イル）ボロン酸（１５９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）から出発して、方法５によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９２／０８）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ Ｈ２Ｏ／ＡＣＮの混合物に溶解した。懸濁液を凍結乾燥して、実施例５３を黄色固体（１２１ｍｇ、９９％）として得た。
Figure 2022543460000138
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５１．１。Ｍｐ：１８０～２００℃。
実施例５４：３－（５－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000139
実施例５４を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（５－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ボロン酸（１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法５によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９２／８）によって精製した。得られた泡をペンタン中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ Ｈ２Ｏ／ＡＣＮの混合物に溶解した。懸濁液を凍結乾燥して、実施例５４を黄色固体（６５ｍｇ、６０％）として得た。
Figure 2022543460000140
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０５．１。Ｍｐ２５０℃超。
実施例５５：３－（５－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000141
実施例５５を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（５－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）から出発して、方法５によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９２／８）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）中で研和し、回収した沈殿を１Ｎ Ｈ２Ｏ／ＡＣＮの混合物に溶解した。懸濁液を凍結乾燥して、実施例５５を黄色固体（２６ｍｇ、２１％）として得た。
Figure 2022543460000142
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５５．１。Ｍｐ：７３～８１℃。
実施例５６：８－（２，６－ジアミノピリジン－３－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（塩酸塩）
Figure 2022543460000143
実施例５６を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（１７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン８９（２３７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法５によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例５６を白色固体（７２ｍｇ、３４％）として得た。
Figure 2022543460000144
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５３．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例５７：３－（７－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000145
実施例５７を、２，６－ジアミノ－３－ヨードピリジン１ｈ（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および（７－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸８８（２３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．７当量）から出発して、方法５によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例５７を黄色固体（５３ｍｇ、４８％）として得た。
Figure 2022543460000146
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５５．０。Ｍｐ：１９０～２２０℃。
実施例５８：３－（３－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000147
実施例５８の保護中間体を、８－ブロモ－３－フルオロキノリン（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および化合物９（２０３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法１１ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～２０／８０）によって精製して、化合物９９（１９５ｍｇ）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３９．１
実施例５８を、化合物９９（１９５ｍｇ）から出発して、方法１１ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例５８を黄色固体（２ステップで４５ｍｇ、２９％）として得た。
Figure 2022543460000148
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５４．９。Ｍｐ：１１４～１１６℃
実施例５９：３－（５，７－ジフルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000149
実施例５９の保護中間体を、８－ブロモ－５，７－ジフルオロキノリン２４（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および化合物９（２０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．３当量）から出発して、方法１１ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～２０／８０）によって精製して、化合物１００（１６１ｍｇ、９２％）を淡褐色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７．１
実施例５９を、化合物１００（１６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、方法１１ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例５９を黄色固体（６８ｍｇ、４９％）として得た。
Figure 2022543460000150
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７３．２５。
実施例６０：３－（３－クロロ－７－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000151
実施例６０の保護中間体を、８－ブロモ－３－クロロ－７－フルオロキノリン７１（１４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および化合物９（２２４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．３当量）から出発して、方法１１ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～２０／８０）によって精製して、化合物１０１（１３１ｍｇ、６５％）を淡褐色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：３７３．２。
実施例６０を、化合物１０１（１３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、方法１１ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例６０を黄色固体（６０ｍｇ、５１％）として得た。
Figure 2022543460000152
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：３６５．２。Ｍｐ２５０℃超。
実施例６１：３－（３，５，７－トリフルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000153
実施例６１の保護中間体を、８－ブロモ－３，５，７－トリフルオロキノリン７８（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および化合物９（１７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．４当量）から出発して、方法１１ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０～２０／８０）によって精製して、化合物１０２（１１０ｍｇ、７２％）を淡褐色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７．１。
実施例６１を、化合物１０２（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、方法１１ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例６１を黄色固体（７５ｍｇ、７９％）として得た。
Figure 2022543460000154
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９１．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例６２：８－（２，６－ジアミノピリジン－３－イル）－７－フルオロキノリン－２－オール（塩酸塩）
Figure 2022543460000155
実施例６２の保護中間体を、８－ブロモ－７－フルオロフェニル－２（１Ｈ）－オン４８（１７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および化合物９（３４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１１ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製して、化合物１０３（２６７ｍｇ）を淡褐色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５５．２。
実施例６２を、化合物１０３（２６７ｍｇ）から出発して、方法１１ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例６２を白色固体（２ステップで３４ｍｇ、１５％）として得た。
Figure 2022543460000156
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７１．０。Ｍｐ：２１０～２３０℃。
実施例６３：８－（２，６－ジアミノピリジン－３－イル）－７－クロロキノリン－２－オール（塩酸塩）
Figure 2022543460000157
実施例６３の保護中間体を、８－ブロモ－７－クロロフェニル－２（１Ｈ）－オン５０（１２４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および化合物９（２３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１１ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製して、化合物１０４（１４３ｍｇ）を淡褐色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：３７１．３。
化合物６３を、化合物１０４（１４３ｍｇ）から出発して、方法１１ステップ２によって調製し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例６３を白色固体（２ステップで５０ｍｇ、３２％）として得た。
Figure 2022543460000158
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２８７．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例６４：８－（２，６－ジアミノピリジン－３－イル）－６，７－ジフルオロキノリン－２－オール（塩酸塩）
Figure 2022543460000159
実施例６４の保護中間体を、８－ブロモ－６，７－ジフルオロフェニル－２（１Ｈ）－オン５１（１４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および化合物９（２６３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法１１ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製して、化合物１０５（１１８ｍｇ）を淡褐色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７３．１。
実施例６４を、化合物１０５（１１８ｍｇ）から出発して、方法１１ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例６４を白色固体（２ステップで２３ｍｇ、１３％）として得た。
Figure 2022543460000160
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８９．１。Ｍｐ２５０℃超
実施例６５：６－エチル－５－（７－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000161
実施例６５を、５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－アミン１ｄ（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および（７－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸８８（１７１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例６５をベージュ色固体（１２５ｍｇ、５５％）として得た。
Figure 2022543460000162
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６８．１。Ｍｐ：１５０～１９５℃。
実施例６６：５－（クロマン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000163
実施例６６を、５－ブロモ－６－エチルピリジン－２－アミン１ｄ（１２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびクロマン－８－イルボロン酸（１３３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／０２）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／０５）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中で２回研和して、実施例６６を白色固体（９３ｍｇ、５２％）として得た。
Figure 2022543460000164
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５４．９。Ｍｐ：１８０～１９２℃。
実施例６７：６－イソブチル－５－（キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000165
実施例６７を、５－ブロモ－６－イソブチルピリジン－２－アミン１２（１３３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびキノリン－８－イルボロン酸（１５１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～８０／２０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例６７をベージュ色固体（８５ｍｇ、４５％）として得た。
Figure 2022543460000166
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７８．２。Ｍｐ：１００～１４０℃。
実施例６８：６－（シクロブチルメチル）－５－（キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000167
実施例６８を、５－ブロモ－６－（シクロブチルメチル）ピリジン－２－アミン１４（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびキノリン－８－イルボロン酸（１０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～８０／２０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例６８をベージュ色固体（４０ｍｇ、３０％）として得た。
Figure 2022543460000168
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９０．２。Ｍｐ：１２０～１８０℃。
実施例６９：５－（７－フルオロキノリン－８－イル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000169
実施例６９を、５－ブロモ－６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリジン－２－アミン１６（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および（７－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸８８（１５６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）から出発して、方法２によって調製した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／０３）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例６９をベージュ色固体（２７ｍｇ、１８％）として得た。
Figure 2022543460000170
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３６．０。Ｍｐ：８５～１４５℃。
実施例７０：５－（７－フルオロキノリン－８－イル）－６－イソブチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000171
実施例７０を、５－ブロモ－６－イソブチルピリジン－２－アミン１２（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（７－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸８８（２１７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）から出発して、方法２によって調製した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中で研和して、実施例７０をベージュ色固体（７５ｍｇ、４７％）として得た。
Figure 2022543460000172
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９６．１。Ｍｐ：１３０～１７０℃。
実施例７１：５－（７－フルオロキノリン－８－イル）－６－（４，４，４－トリフルオロブチル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000173
実施例７１を、５－ブロモ－６－（４，４，４－トリフルオロブチル）ピリジン－２－アミン１８（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および（７－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸８８（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法２によって調製した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例７１をベージュ色固体（６５ｍｇ、４４％）として得た。
Figure 2022543460000174
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４９．９。Ｍｐ：７０～１３０℃。
実施例７２：６－（シクロプロピルメチル）－５－（７－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000175
実施例７２を、５－ブロモ－６－（シクロプロピルメチル）ピリジン－２－アミン２０（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（７－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸８８（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法２によって調製した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／０２）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例７２をベージュ色固体（６８ｍｇ、４３％）として得た。
Figure 2022543460000176
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９４．１。Ｍｐ：１７０～２０７℃。
実施例７３：５－（７－フルオロキノリン－８－イル）－６－イソペンチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000177
実施例７３を、５－ブロモ－６－イソペンチルピリジン－２－アミン２２（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および（７－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸８８（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法２によって調製した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例７３をベージュ色固体（６２ｍｇ、３９％）として得た。
Figure 2022543460000178
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１０．２。Ｍｐ：１００～１４０℃。
実施例７４：６－エチル－５－（６－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000179
実施例７４を、２－アミノ－５－ブロモ－６－エチルピリジン１ｄ（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（６－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例７４を橙色固体（２１ｍｇ、２３％）として得た。
Figure 2022543460000180
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６８．２。Ｍｐ：５０～５６℃。
実施例７５：６－エチル－５－（５－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000181
実施例７５を、２－アミノ－５－ブロモ－６－エチルピリジン１ｄ（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（５－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９３／７）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例７５をベージュ色固体（４２ｍｇ、４０％）として得た。
Figure 2022543460000182
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１８．２。Ｍｐ：１２０～１３７℃。
実施例７６：６－エチル－５－（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000183
実施例７６を、２－アミノ－５－ブロモ－６－エチルピリジン１ｄ（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）ボロン酸（２５５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／０４）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例７６をベージュ色固体（９９ｍｇ、６２％）として得た。
Figure 2022543460000184
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８２．１。Ｍｐ：９５～１２０℃。
実施例７７：６－エチル－５－（６－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000185
実施例７７を、２－アミノ－５－ブロモ－６－エチルピリジン１ｄ（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（６－メチルキノリン－８－イル）ボロン酸（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９２／８）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例７７をベージュ色固体（６８ｍｇ、７０％）として得た。
Figure 2022543460000186
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．２。Ｍｐ：１００～１４０℃。
実施例７８：５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000187
実施例７８を、２－アミノ－５－ブロモ－６－エチルピリジン１ｄ（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イルボロン酸（８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例７８をベージュ色固体（７４ｍｇ、６９％）として得た。
Figure 2022543460000188
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５１．１。Ｍｐ：８０～１４０℃。
実施例７９：５－（ベンゾフラン－７－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000189
実施例７９を、２－アミノ－５－ブロモ－６－エチルピリジン１ｄ（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２－（ベンゾフラン－７－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた生成物をＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）中で研和した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例７９をベージュ色固体（１２ｍｇ、１２％）として得た。
Figure 2022543460000190
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３９．１。
実施例８０：６－エチル－５－（２－（６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000191
実施例８０を、５－（２－クロロフェニル）－６－エチル－ピリジン－２－アミン５ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２－（ピペリジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１８６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例８０を白色固体（７７ｍｇ、４５％）として得た。
Figure 2022543460000192
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５９．３。Ｍｐ：５０～８０℃。
実施例８１：６－エチル－５－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000193
実施例８１を、５－（２－クロロフェニル）－６－エチル－ピリジン－２－アミン５ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（１２３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例８１を白色固体（６８ｍｇ、４２％）として得た。
Figure 2022543460000194
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４４．２。Ｍｐ２５０℃超。
実施例８２：６－エチル－５－（４－フルオロ－２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000195
実施例８２を、５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－エチルピリジン－２－アミン９０（９７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例８２をベージュ色固体（５３ｍｇ、３１％）として得た。
Figure 2022543460000196
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．２。Ｍｐ：５４～７０℃。
実施例８３：６－エチル－５－（５－フルオロ－２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000197
実施例８３を、５－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－６－エチルピリジン－２－アミン９１（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（１７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例８３をベージュ色固体（３５ｍｇ、２１％）として得た。
Figure 2022543460000198
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．３。Ｍｐ：８５～１００℃。
実施例８４：６－エチル－５－（２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000199
実施例８４を、５－（２－クロロフェニル）－６－エチルピリジン－２－アミン５ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（１８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製した。得られた泡を（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によってさらに精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で研和し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例８４をベージュ色固体（２６ｍｇ、１５％）として得た。
Figure 2022543460000200
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６１．２。Ｍｐ：９５～１１０℃。
実施例８５：６－エチル－５－（２－（５－メチルピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000201
実施例８５を、５－（２－クロロフェニル）－６－エチルピリジン－２－アミン５ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（５－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製した。得られた泡を（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例８５をベージュ色固体（３４ｍｇ、２４％）として得た。
Figure 2022543460000202
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９０．２。Ｍｐ：１２０～１５０℃。
実施例８６：６－エチル－５－（２－（５－メチルピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000203
実施例８６を、５－（２－クロロフェニル）－６－エチルピリジン－２－アミン５ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸水和物（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製した。得られた泡を（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例８６をベージュ色固体（３２ｍｇ、２３％）として得た。
Figure 2022543460000204
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９０．２。Ｍｐ：９０～１１０℃。
実施例８７：６－エチル－５－（２－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000205
実施例８７を、５－（２－クロロフェニル）－６－エチルピリジン－２－アミン５ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（９１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例８７をベージュ色固体（２４ｍｇ、１７％）として得た。
Figure 2022543460000206
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９４．１。Ｍｐ２５０℃超。
実施例８８：５－（２－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－オール（塩酸塩）
Figure 2022543460000207
実施例８８を、５－（２－クロロフェニル）－６－エチルピリジン－２－アミン５ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（９９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製した。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥した。ＵＰＬＣＭＳによって２つの生成物、すなわち、予想される生成物およびピリジノールと疑われる生成物が観察された。混合物をＨＣｌ １Ｍに溶解し、２５℃で２日間攪拌した。反応混合物を１５０℃で５分間マイクロ波照射に供し、凍結乾燥した。変換を終了させるために、生成物をＨＣｌ １Ｍに溶解し、１５０℃で５分間マイクロ波照射に供した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例８８をベージュ色固体（５６ｍｇ、４０％）として得た。
Figure 2022543460000208
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９２．１。Ｍｐ：９５～１２０℃。
実施例８９：６－エチル－５－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022543460000209
実施例８９を、５－（２－クロロフェニル）－６－エチルピリジン－２－アミン５ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（９９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製した。得られた泡をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）と共蒸発させて、実施例８９を白色固体（３０ｍｇ、２３％）として得た。
Figure 2022543460000210
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０６．２。Ｍｐ：１６５～１８０℃。
実施例９０：６－エチル－５－（２－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000211
実施例９０の保護中間体を、８－ブロモ－２－メチルキノリン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および化合物７（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物１０６（８８ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２．２。
実施例９０を、化合物１０６（８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～８０／２０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例９０をベージュ色固体（９３ｍｇ、５８％）として得た。
Figure 2022543460000212
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．２。Ｍｐ：１１０～１５０℃。
実施例９１：６－エチル－５－（４－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000213
実施例９１の保護中間体を、８－ブロモ－４－メチルキノリン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および化合物７（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８５／１５）によって精製して、化合物１０７（９０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２．２。
実施例９１を、化合物１０７（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～４０／６０）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で研和した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例９１をベージュ色固体（３７ｍｇ、４７％）として得た。
Figure 2022543460000214
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．１。Ｍｐ２５０℃超。
実施例９２：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－アミン（二塩酸塩）
Figure 2022543460000215
実施例９２の保護中間体を、８－ブロモキノリン－２－アミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および化合物７（２１９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１０８（７９ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４３．２。
実施例９２を、化合物１０８（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～４０／６０）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で研和した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例９２をベージュ色固体（３８ｍｇ、４９％）として得た。
Figure 2022543460000216
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６５．１。Ｍｐ：２００～２５０℃
実施例９３：６－エチル－５－（７－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000217
実施例９３の保護中間体を、８－ブロモ－７－メチルキノリン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および化合物７（３３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１０９（１７５ｍｇ、７５％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２．２。
実施例９３を、化合物１０９（１７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で研和した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例９３をベージュ色固体（５２ｍｇ、５４％）として得た。
Figure 2022543460000218
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．１。Ｍｐ：９０～１３０℃。
実施例９４：５－（２－エトキシキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000219
実施例９４の保護中間体を、８－ブロモ－２－エトキシキノリン（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および化合物７（２９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８５／１５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９０／１０）によってさらに精製して、化合物１１０（１３１ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７２．３
実施例９４を、化合物１１０（１３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によってさらに精製した。得られた化合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で研和した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例９４を白色固体（１７ｍｇ、１５％）として得た。
Figure 2022543460000220
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９４．０。Ｍｐ：３５～７０℃。
実施例９５：６－エチル－５－（３－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000221
実施例９５の保護中間体を、８－ブロモ－３－メチルキノリン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および化合物７（３３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物１１１（１９３ｍｇ、８４％）をベージュ色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２．２
実施例９５を、化合物１１１（１９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で研和した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例９５をベージュ色固体（１２８ｍｇ、７６％）として得た。
Figure 2022543460000222
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例９６：６－エチル－５－（５－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000223
実施例９６の保護中間体を、８－ブロモ－５－メチルキノリン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および化合物７（３３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物１１２（２１６ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２．２
実施例９６を、化合物１１２（２１６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で研和した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例９６をベージュ色固体（１６１ｍｇ、８５％）として得た。
Figure 2022543460000224
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例９７：６－エチル－５－（３－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000225
実施例９７の保護中間体を、８－ブロモ－３－フルオロキノリン（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および化合物７（３２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物１１３（２８０ｍｇ）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４６．２
実施例９７を、化合物１１３（２８０ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によってさらに精製し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で研和した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例９７をベージュ色固体（２ステップで１１６ｍｇ、５８％）として得た。
Figure 2022543460000226
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６７．９。Ｍｐ：２１０～２４５℃。
実施例９８：６－エチル－５－（７－メトキシキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000227
実施例９８の保護中間体を、８－ブロモ－７－メトキシキノリン（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および化合物７（２５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物１１４（１６４ｍｇ）を淡黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５８．３。
実施例９８を、化合物１１４（１６４ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で研和した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例９８を白色固体（２ステップで９２ｍｇ、５５％）として得た。
Figure 2022543460000228
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８０．２。Ｍｐ：２３０～２５０℃。
実施例９９：６－エチル－５－（２－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000229
実施例９９の保護中間体を、８－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）キノリン（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および化合物７（２２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、８－（６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン１１５（１６９ｍｇ、９４％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６．２。
実施例９９を、化合物１１５（１６９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例９９を白色固体（７０ｍｇ、４６％）として得た。
Figure 2022543460000230
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１８．０。Ｍｐ：９０～１３０℃。
実施例１００：６－エチル－５－（１，７－ナフチリジン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000231
実施例１００の保護中間体を、８－クロロ－１，７－ナフチリジン（１２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および化合物７（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１１６（１７０ｍｇ、６８％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６．２。
実施例１００を、化合物１１６（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１００を橙色固体（１２４ｍｇ、８３％）として得た。
Figure 2022543460000232
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５１．１。Ｍｐ：１６０～２００℃。
実施例１０１：６－エチル－５－（キノキサリン－５－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000233
実施例１０１の保護中間体を、５－ブロモキノキサリン（１１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）および化合物７（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物１１７（１０４ｍｇ、６９％）を橙色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２９．１。
実施例１０１を、化合物１１７（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～２０／８０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１０１を桃色固体（４７ｍｇ、５２％）として得た。
Figure 2022543460000234
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５１．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１０２：６－エチル－５－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000235
実施例１０２の保護中間体を、８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および化合物７（２０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製して、化合物１１８（１２６ｍｇ、６３％）を淡褐色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１６．９。
実施例１０２を、化合物１１８（１２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１０２をベージュ色固体（９１ｍｇ、８４％）として得た。
Figure 2022543460000236
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３９．０。Ｍｐ：９５～１３５℃。
実施例１０３：６－エチル－５－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000237
実施例１０３の保護中間体：アルゴン下、５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５ｍＬ）中溶液に、化合物７（６２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（７０３ｍｇ、４．０当量、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間スパージングした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６．５ｍｇ、６３．５μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＤＣＭ（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ）で加水分解し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって２回精製して、化合物１１９（１９０ｍｇ、４７％）を淡褐色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１７．１。
実施例１０３を、化合物１１９（１９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１０３をベージュ色固体（１２７ｍｇ、７７％）として得た。
Figure 2022543460000238
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３９．０。Ｍｐ：１１５～１５５℃。
実施例１０４：６－エチル－５－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000239
実施例１０４の保護中間体を、７－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および化合物７（２９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８５／１５）によって精製して、化合物１２０（１４０ｍｇ、５８％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１７．１。
実施例１０４を、化合物１２０（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製した。得られた生成物をＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）中で研和した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１０４を橙色固体（７３ｍｇ、６０％）として得た。
Figure 2022543460000240
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３８．９。Ｍｐ：２３４～２４３℃。
実施例１０５：５－（７－（ジフルオロメトキシ）キノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000241
実施例１０５の保護中間体を、８－ブロモ－７－（ジフルオロメトキシ）キノリン６４（１２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および化合物７（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製して、化合物１２１（８２ｍｇ）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４．２
実施例１０５を、化合物１２１（８２ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１０５をベージュ色固体（２ステップで３５ｍｇ、２１％）として得た。
Figure 2022543460000242
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１６．０。Ｍｐ：１２０～１６０℃。
実施例１０６：６－エチル－５－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000243
実施例１０６の保護中間体を、８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン塩酸塩（１６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および化合物７（２６２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、Ｋ２ＣＯ３ ３．０当量を使用して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物１２２（２１８ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３２．２
実施例１０６を、化合物１２２（２１８ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製した。生成物をＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）およびペンタン（４ｍＬ）中で研和した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１０６を白色固体（２ステップで５１ｍｇ、２７％）として得た。
Figure 2022543460000244
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５４．０。Ｍｐ：１４７～１６０℃。
実施例１０７：６－エチル－５－（７－フルオロ－３－フェニルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000245
実施例１０７の保護中間体を、８－ブロモ－７－フルオロ－３－フェニルキノリン６６（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および化合物７（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７５／２５）によって精製して、化合物１２３（１２９ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２．２
実施例１０７を、化合物１２３（１２９ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）：８０／２０～４０／６０）によってさらに精製した。次いで、揮発性物質を真空下で除去した。得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に希釈し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１０７を白色固体（２ステップで６７ｍｇ、５１％）として得た。
Figure 2022543460000246
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４４．１。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１０８：５－（５，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000247
実施例１０８の保護中間体を、８－ブロモ－５，７－ジフルオロキノリン２４（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および化合物７（３０１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１２４（１９６ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６４．２。
実施例１０８を、化合物１２４（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１０８をベージュ色固体（９０ｍｇ、５３％）として得た。
Figure 2022543460000248
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８５．９。Ｍｐ：１２６～１３６℃。
実施例１０９：６－エチル－５－（７－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000249
実施例１０９の保護中間体を、８－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）キノリン２５（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および化合物７（２２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～４０／６０）によって精製して、化合物１２５（１４５ｍｇ、８１％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６．２。
実施例１０９を、化合物１２５（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１０９を淡黄色固体（１００ｍｇ、７７％）として得た。
Figure 2022543460000250
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１８．１。Ｍｐ：１５０～１８０℃。
実施例１１０：５－（７－クロロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000251
実施例１１０の保護中間体を、８－ブロモ－７－クロロキノリン２６（４３５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および化合物７（６４４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によってさらに精製して、化合物１２６（３９５ｍｇ、６１％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：３６２．１。
実施例１１０を、化合物１２６（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１１０をベージュ色固体（３５ｍｇ、３２％）として得た。
Figure 2022543460000252
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２８４．６。Ｍｐ：１４０～１８０℃。
実施例１１１：５－（６，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000253
実施例１１１の保護中間体を、８－ブロモ－６，７－ジフルオロキノリン２７（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および化合物７（２５１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～６０／４０）によって精製して、化合物１２７（１４０ｍｇ、７５％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６４．１。
実施例１１１を、化合物１２７（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１１１をベージュ色固体（６２ｍｇ、５０％）として得た。
Figure 2022543460000254
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８６．０。Ｍｐ：１５０～１９０℃
実施例１１２：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－６，７－ジフルオロキノリン－３－オール（塩酸塩）
Figure 2022543460000255
実施例１１２の保護中間体を、８－ブロモ－６，７－ジフルオロキノリン－３－オール８１（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および化合物７（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１２８（１１５ｍｇ）を橙色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８０．２。
実施例１１２を、化合物１２８（１１５ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１１２を白色固体（２ステップで３０ｍｇ、１４％）として得た。
Figure 2022543460000256
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０２．１。Ｍｐ：２０４～２１０℃。
実施例１１３：６－エチル－５－（５，６，７，８－テトラヒドロアクリジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000257
実施例１１３の保護中間体を、５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロアクリジン２８（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および化合物７（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物１２９（１１２ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８２．２
実施例１１３を、化合物１２９（１１２ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１１３を淡黄色固体（２ステップで６５ｍｇ、６０％）として得た。
Figure 2022543460000258
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０４．１。Ｍｐ：１６０～１７２℃。
実施例１１４：６－エチル－５－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン－６－イル）ピリジン－２－アミン（二塩酸塩）
Figure 2022543460000259
実施例１１４の保護中間体を、６－ブロモ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン２９（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および化合物７（１９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物１３０（１５０ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９７．３
実施例１１４を、化合物１３０（１５０ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～８０／２０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１１４を黄色固体（２ステップで１０２ｍｇ、４４％）として得た。
Figure 2022543460000260
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１９．１。Ｍｐ：１９７～２１１℃。
実施例１１５：５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］キノリン－５－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000261
実施例１１５の保護中間体を、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］キノリン３０（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および化合物７（２５６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７５／２５）によって精製して、化合物１３１（２１５ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６８．２
実施例１１５を、化合物１３１（２１５ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１１５を黄色固体（２ステップで１２７ｍｇ、７４％）として得た。
Figure 2022543460000262
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９０．１。Ｍｐ：１５３～１６９℃。
実施例１１６：６－エチル－５－（２－フェニルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000263
実施例１１６の保護中間体を、８－ブロモ－２－フェニルキノリン３１（１６２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および化合物７（２７９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＤＣＭ：１００／０～０／１００）によって精製して、化合物１３２（１４０ｍｇ、６１％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４．１
実施例１１６を、化合物１３２（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１１６をベージュ色固体（４０ｍｇ、３５％）として得た。
Figure 2022543460000264
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２６．２。
実施例１１７：６－エチル－５－（２－（ピリジン－３－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000265
実施例１１７の保護中間体を、８－ブロモ－２－（ピリジン－３－イル）キノリン３２（１５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および化合物７（２６８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＤＣＭ：１００／０～０／１００、次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～２５／７５）によって精製して、化合物１３３（５０ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５．１
実施例１１７を、化合物１３３（５０ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１１７をベージュ色固体（２ステップで２０ｍｇ、１０％）として得た。
Figure 2022543460000266
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２７．２。
実施例１１８：５－（２－シクロヘキシルキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000267
実施例１１８の保護中間体を、８－ブロモ－２－シクロヘキシルキノリン３３（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および化合物７（２７１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～２５／７５）によって精製して、化合物１３４（１４０ｍｇ、６２％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１０．３
実施例１１８を、化合物１３４（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）：８０／２０～４０／６０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１１８を淡黄色固体（４０ｍｇ、３２％）として得た。
Figure 2022543460000268
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３２．３。Ｍｐ：１３７～１４２℃。
実施例１１９：６－エチル－５－（２－（ピリジン－２－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000269
実施例１１９の保護中間体を、８－ブロモ－２－（ピリジン－２－イル）キノリン３５（１９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および化合物７（３８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＤＣＭ：１００／０～０／１００、次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１３５（１１０ｍｇ、４０％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５．３
実施例１１９を、化合物１３５（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）：９０／１０～５０／５０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１１９を淡黄色固体（２５ｍｇ、２８％）として得た。
Figure 2022543460000270
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２７．２。Ｍｐ：１１１～１１６℃。
実施例１２０：６－エチル－５－（２－（１－メチルシクロプロピル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000271
実施例１２０の保護中間体を、８－ブロモ－２－（１－メチルシクロプロピル）キノリン３４（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および化合物７（２６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＤＣＭ：１００／０～０／１００）によって精製して、化合物１３６（１６０ｍｇ、７９％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８２．２
実施例１２０を、化合物１３６（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）：８０／２０～４０／６０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１２０を淡黄色固体（２８ｍｇ、５３％）として得た。
Figure 2022543460000272
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０４．２。Ｍｐ：９０～９５℃。
実施例１２１：６－エチル－５－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000273
実施例１２１の保護中間体を、８－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン３６（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および化合物７（１４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～０／１００）によって精製して、化合物１３７（７０ｍｇ、５０％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８２．２
実施例１２１を、化合物１３７（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）：９０／１０～５０／５０）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１２１を淡黄色固体（２５ｍｇ、３９％）として得た。
Figure 2022543460000274
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３４．２。Ｍｐ：１７５～１８５。
実施例１２２：６－エチル－５－（２－（ピリジン－４－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000275
実施例１２２の保護中間体を、８－ブロモ－２－（ピリジン－４－イル）キノリン３７（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および化合物７（２２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１３８（２３０ｍｇ）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５．３。
実施例１２２を、化合物１３８（２３０ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１２２を淡黄色固体（２ステップで１３０ｍｇ、７９％）として得た。
Figure 2022543460000276
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２７．２。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１２３：６－エチル－５－（２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000277
実施例１２３の保護中間体を、８－ブロモ－２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キノリン３８（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および化合物７（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物１３９（１３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４４．３。
実施例１２３を、化合物１３９（１３５ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた固体をＨ２Ｏ（６ｍＬ）中で研和し、濾過した。得られた固体を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥し、次いで、ＣｙＨｅｘ（１５ｍＬ）中で研和して、実施例１２３を淡黄色固体（２ステップで５０ｍｇ、３９％）として得た。
Figure 2022543460000278
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６６．２。Ｍｐ：７０～７５℃。
実施例１２４：６－エチル－５－（２－（ピリミジン－５－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）および実施例１２５：６－エチル－５－（２－（イソオキサゾール－４－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン
実施例１２４の保護中間体を、８－ブロモ－２－（ピリミジン－５－イル）キノリン３９（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および化合物７（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１４０（１５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０６．３。
実施例１２４および実施例１２５を、化合物１４０（１５０ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。第１の得られた化合物をＣｙＨｅｘ（１５ｍＬ）中で研和し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１２４を黄色固体（２ステップで２０ｍｇ、１３％）として得た。第２の得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥した。所望の生成物はこの状態では不安定であった。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）：９０／１０～５０／５０）によってさらに精製した。合わせたクリーンな画分を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８まで塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、実施例１２５を白色固体（２ステップで２０ｍｇ、１５％）として得た。
実施例１２４：
Figure 2022543460000279
Figure 2022543460000280
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２８．２。Ｍｐ：１１５～１２０℃。
実施例１２５：
Figure 2022543460000281
Figure 2022543460000282
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１７．１。Ｍｐ：１７８～１８２℃。
実施例１２６：６－エチル－５－（２－（ピラジン－２－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000283
実施例１２６の保護中間体を、８－ブロモ－２－（ピラジン－２－イル）キノリン４０（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および化合物７（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物１４１（１８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０６．３。
実施例１２６を、化合物１４１（１８０ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）：９０／１０～５０／５０）によってさらに精製した。１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を合わせたクリーンな画分に添加し、凍結乾燥して、実施例１２６を白色固体（２ステップで６５ｍｇ、４３％）として得た。
Figure 2022543460000284
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２８．２。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１２７：６－エチル－５－（２－（４－メチルピリジン－３－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000285
実施例１２７の保護中間体を、８－ブロモ－２－（４－メチルピリジン－３－イル）キノリン４１（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および化合物７（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１４２（１７０ｍｇ）を淡黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９．３。
実施例１２７を、化合物１４２（１７０ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／０５）によって精製した。得られた化合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中で研和し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１２７を白色固体（２ステップで６５ｍｇ、４２％）として得た。
Figure 2022543460000286
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１．２。Ｍｐ：１８０～１８８℃。
実施例１２８：６－エチル－５－（２－（２－メチルピリジン－３－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000287
実施例１２８の保護中間体を、８－ブロモ－２－（２－メチルピリジン－３－イル）キノリン４２（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および化合物７（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１４３（２１０ｍｇ）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９．３。
実施例１２８を、化合物１４３（２１０ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた化合物をＣｙＨｅｘ（１０ｍＬ）中で研和し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１２８を白色固体（２ステップで８５ｍｇ、５７％）として得た。
Figure 2022543460000288
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１．２。Ｍｐ：２００～２０５℃。
実施例１２９：６－エチル－５－（２－モルホリノキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
実施例１２９の保護中間体を、４－（８－ブロモキノリン－２－イル）モルホリン４３（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および化合物７（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。ＸＰｈｏｓ ＰｄＧ２をＳＰｈｏｓ ＰｄＧ２の代わりに使用した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１４４（１５９ｍｇ、７５％）を橙色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１３．２
Figure 2022543460000289
実施例１２９を、化合物１４４（１５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～６０／４０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１２９を白色固体（５３ｍｇ、３７％）として得た。
Figure 2022543460000290
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３５．１。Ｍｐ：１００～１５０℃。
実施例１３０：６－エチル－５－（２－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（二塩酸塩）
実施例１３０の保護中間体を、４－（２－（（８－ブロモキノリン－２－イル）オキシ）エチル）モルホリン４４（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および化合物７（２１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～１０／９０）によって精製して、化合物１４５（１２３ｍｇ、６１％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５７．３。
実施例１３０を、化合物１４５（１２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１３０をベージュ色固体（５ｍｇ、４％）として得た。
Figure 2022543460000291
Figure 2022543460000292
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．１。
実施例１３１：６－エチル－５－（２－（ピロリジン－１－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000293
実施例１３１の保護中間体を、８－ブロモ－２－（ピロリジン－１－イル）キノリン４５（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および化合物７（２６５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物１４６（２３６ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９７．３。
実施例１３１を、化合物１４６（２３６ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中で研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１３１を白色固体（２ステップで９９ｍｇ、５２％）として得た。
Figure 2022543460000294
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１９．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１３２：５－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）キノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000295
実施例１３２の保護中間体を、８－ブロモ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）キノリン４６（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および化合物７（２２４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によってさらに精製して、化合物１４７（１４３ｍｇ、７０％）を透明油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４７．３。
実施例１３２を、化合物１４７（１４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１３２を白色固体（８５ｍｇ、６６％）として得た。
Figure 2022543460000296
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６９．１。Ｍｐ：１２０～１４１℃。
実施例１３３：５－（２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）キノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000297
実施例１３３の保護中間体を、４－（８－ブロモキノリン－２－イル）－１，４－オキサゼパン４７（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および化合物７（１９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１４８（１３８ｍｇ、７９％）を桃色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．２
実施例１３３を、化合物１４８（１３８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製した。得られた化合物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によってさらに精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中で研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１３３をベージュ色固体（２８ｍｇ、２３％）として得た。
Figure 2022543460000298
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４９．２。Ｍｐ：５０～９０℃。
実施例１３４：６－エチル－５－（７－フルオロ－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000299
実施例１３４の保護中間体を、４－（８－ブロモ－７－フルオロキノリン－２－イル）－１，４－オキサゼパン５３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および化合物７（１９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．６当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製して、１４９（１０７ｍｇ、６３％）を橙色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４５．２。
実施例１３４を、化合物１４９（１０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／０３）によって精製した。得られた化合物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によってさらに精製した。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で可溶化し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１３４をベージュ色固体（２４ｍｇ、２５％）として得た。
Figure 2022543460000300
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７．１。Ｍｐ：１００～１５０℃
実施例１３５：６－エチル－５－（７－フルオロ－２－モルホリノキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000301
実施例１３５の保護中間体を、４－（８－ブロモ－７－フルオロキノリン－２－イル）モルホリン５４（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および化合物７（１９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１５０（２０１ｍｇ）を透明油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３１．２。
実施例１３５を、化合物１５０（２０１ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１３５を白色固体（２ステップで８３ｍｇ、５３％）として得た。
Figure 2022543460000302
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５３．２。Ｍｐ：１００～１４６℃
実施例１３６：５－（２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000303
実施例１３６の保護中間体を、３－（８－ブロモ－７－フルオロキノリン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン５５（１２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および化合物７（１８１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１５１（１９２ｍｇ）を透明油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５７．３。
実施例１３６を、化合物１５１（１９２ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９９／１）によって精製した。生成物をＨＣｌ １Ｍ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＯＨ ６Ｍで塩基性化し、Ｅｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中で２回研和して、実施例１３６を白色固体（２ステップで４１ｍｇ、２７％）として得た。
Figure 2022543460000304
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．２。Ｍｐ：１４０～１７２℃
実施例１３７：５－（２－（アゼパン－１－イル）－７－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000305
実施例１３７の保護中間体を、２－（アゼパン－１－イル）－８－ブロモ－７－フルオロキノリン５６（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および化合物７（１８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物１５２（１６５ｍｇ）を透明油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３．２
実施例１３７を、化合物１５２（１６５ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９９／０１）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によってさらに精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１３７を白色固体（２ステップで７５ｍｇ、４８％）として得た。
Figure 2022543460000306
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６５．２。Ｍｐ：１１０～１４５℃
実施例１３８：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－エチル－７－フルオロキノリン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000307
実施例１３８の保護中間体を、８－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－エチル－７－フルオロキノリン－２－アミン５７（１３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および化合物７（１８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物１５３（１７３ｍｇ）を橙色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１．３
実施例１３８を、化合物１５３（１７３ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１３８を白色固体（２ステップで７１ｍｇ、４４％）として得た。
Figure 2022543460000308
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３．３。Ｍｐ：１６０～２１０℃。
実施例１３９：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－イソプロピルキノリン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000309
実施例１３９の保護中間体を、８－ブロモ－Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－イソプロピルキノリン－２－アミン５８（１３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および化合物７（２０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８５／１５）によって精製して、化合物１５４（１５９ｍｇ）を橙色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３１．２
実施例１３９を、化合物１５４（１５９ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）：８０／２０～４０／６０）によってさらに精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１３９を白色固体（２ステップで６８ｍｇ、４１％）として得た。
Figure 2022543460000310
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５３．２。Ｍｐ：２１４～２２９℃
実施例１４０：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルキノリン－２－カルボキサミド（塩酸塩）
Figure 2022543460000311
実施例１４０の保護中間体を、８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルキノリン－２－カルボキサミド５９（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および化合物７（２６３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～６５／３５）によって精製して、化合物１５５（２００ｍｇ、９３％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９９．３
実施例１４０を、化合物１５５（２０１ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１４０をベージュ色固体（７９ｍｇ、４５％）として得た。
Figure 2022543460000312
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２１．０。Ｍｐ：１０３～１１３℃。
実施例１４１：（８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（塩酸塩）
Figure 2022543460000313
実施例１４１の保護中間体を、（８－ブロモキノリン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン６０（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および化合物７（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１５６（１５０ｍｇ）を透明油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．３。
実施例１４１を、化合物１５６（１１０ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中で研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１４１をベージュ色固体（２ステップで７９ｍｇ、５０％）として得た。
Figure 2022543460000314
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４７．１。Ｍｐ：１００～１２５℃。
実施例１４２：６－エチル－５－（２－（メトキシメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000315
実施例１４２の保護中間体を、８－ブロモ－２－（メトキシメチル）キノリン６３（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および化合物７（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１５７（１１３ｍｇ、５９％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７２．２
実施例１４２を、化合物１５７（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１４２を白色固体（８３ｍｇ、８５％）として得た。
Figure 2022543460000316
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９４．１。Ｍｐ：２１０～２２５℃。
実施例１４３：５－（３，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000317
実施例１４３の保護中間体を、８－ブロモ－３，７－ジフルオロキノリン７０（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および化合物７（２２１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物１５８（１４４ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６４．２
実施例１４３を、化合物１５８（１４４ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９２／８）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１４３を白色固体（２ステップで９４ｍｇ、６４％）として得た。
Figure 2022543460000318
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８６．０。Ｍｐ：２４５～２５０℃。
実施例１４４：５－（７－クロロ－３－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000319
実施例１４４の保護中間体を、８－ブロモ－７－クロロ－３－フルオロキノリン７４（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および化合物７（２０４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．３当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製して、化合物１５９（１３４ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３７Ｃｌ］＋Ｈ）＋：３８２．１
実施例１４４を、化合物１５９（１３４ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９２／８）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１４４を白色固体（２ステップで７６ｍｇ、４６％）として得た。
Figure 2022543460000320
Ｍ／Ｚ［（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋］：３０２．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１４５：６－エチル－５－（３，５，７－トリフルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000321
実施例１４５の保護中間体を、８－ブロモ－３，５，７－トリフルオロキノリン７８（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および化合物７（１７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．３当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７５／２５）によって精製して、化合物１６０（１４０ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８２．２
化合物１４５を、化合物１６０（１４０ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９４／６）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１４５を白色固体（２ステップで１０１ｍｇ、７１％）として得た。
Figure 2022543460000322
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０４．０。Ｍｐ：１１０～１２０℃。
実施例１４６：５－（３－クロロ－７－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000323
実施例１４６の保護中間体を、化合物７（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）および８－ブロモ－３－クロロ－７－フルオロキノリン７１（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、改変した方法１２ステップ１によって調製した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１６１（１０３ｍｇ、５７％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：３８０．１。
実施例１４６を、化合物１６１（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、方法１２ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）およびペンタン（５ｍＬ）中で研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１４６を白色固体（２３ｍｇ、２５％）として得た。
Figure 2022543460000324
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：３０２．０。Ｍｐ：１４５～１７０℃
実施例１４７：５－（３，７－ジクロロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000325
実施例１４７の保護中間体を、化合物７（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）および８－ブロモ－３，７－ジクロロキノリン７５（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）から、改変した方法１２ステップ１によって調製した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１６２（１１１ｍｇ）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３７Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：３９９．２
実施例１４７を、化合物１６２（１１１ｍｇ）から出発して、方法１２ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９２／８）によって精製した。得られた化合物をＨＣｌ １Ｎ（５０ｍＬ）中で可溶化し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を廃棄した。水層をＮａＯＨ ６Ｍ（２５ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１４７を白色固体（２ステップで６１ｍｇ、３８％）として得た。
Figure 2022543460000326
Ｍ／Ｚ［（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋：３１８．０。Ｍｐ：１４５～１６０℃。
実施例１４８：５－（３－クロロ－５，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000327
実施例１４８の保護中間体を、８－ブロモ－３－クロロ－５，７－ジフルオロキノリン７９（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物７（１４２ｍｇ ０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）から、改変した方法１２ステップ１によって調製した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＤＣＭ：１００／０～０／１００）によって精製して、化合物１６３（８０ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３７Ｃｌ］＋Ｈ）＋：４００．２
実施例１４８を、化合物１６３（８０ｍｇ）から出発して、方法１２ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９２：０８）によって精製した。得られた化合物をＨＣｌ １Ｎ（５０ｍＬ）中で可溶化し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を廃棄した。水層をＮａＯＨ ６Ｍ（２５ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、１４８を白色固体（２ステップで５８ｍｇ、４０％）として得た。
Figure 2022543460000328
Ｍ／Ｚ［（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋］：３２０．０。Ｍｐ：１１２～１３０℃。
実施例１４９：５－（３－クロロ－６，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン塩酸塩
Figure 2022543460000329
実施例１４９の保護中間体を、８－ブロモ－３－クロロ－６，７－ジフルオロキノリン８４（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物７（１４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）から、改変した方法１２ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１６４（１１０ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：３９８．２。
実施例１４９を、化合物１６４（１１０ｍｇ）から出発して、方法１２ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１４９を白色固体（２ステップで５５ｍｇ、３８％）として得た。
Figure 2022543460000330
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：３２０．０。Ｍｐ：１４０～１５０℃。
実施例１５０：６－エチル－５－（３，６，７－トリフルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000331
実施例１５０の保護中間体を、８－ブロモ－３，６，７－トリフルオロキノリン８３（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および化合物７（２２４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７５／２５）によって精製して、化合物１６５（１５３ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８２．２
実施例１５０を、化合物１６５（１５３ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９４／６）によって精製した。得られた泡を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）：９０／１０～５０／５０）によってさらに精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１５０を白色固体（２ステップで９５ｍｇ、６１％）として得た。
Figure 2022543460000332
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ３０４．０。Ｍｐ：１２０～１３０℃。
実施例１５１：５－（３－ブロモ－７－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000333
実施例１５１を、３－ブロモ－８－（６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）－７－フルオロキノリン８６（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）：９０／１０～５０／５０）によって精製した。得られた生成物をＡＣＮ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌ １Ｍ（２ｍＬ）を添加した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１５１（２５ｍｇ、５９％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2022543460000334
Ｍ／Ｚ（Ｍ［８１Ｂｒ］＋Ｈ）＋：３４８．０。
実施例１５２：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－７－カルボキサミド（塩酸塩）
Figure 2022543460000335
実施例１５２の保護中間体：アルゴン下のマイクロ波管中で、７－クロロ－８－（６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン１２６（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．１ｍＬ）中溶液に、シアン化亜鉛（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間スパージングし、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を１５０℃で１５分間マイクロ波照射に供した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１６６（９０ｍｇ）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５３．２。
実施例１５２を、化合物１６６（９０．０ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製して、白色固体を得た。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１５２をベージュ色固体（２ステップで１８ｍｇ、１９％）として得た。
Figure 2022543460000336
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９３．１。Ｍｐ：１５０～１６４℃。
実施例１５３：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－７－カルボニトリル
Figure 2022543460000337
実施例１５３の中間体を、化合物７－クロロ－８－（６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン１２６（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～２０／８０）によって精製して、５－（７－クロロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン１６７（６０ｍｇ、５１％）をベージュ色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：２８４．１。
実施例１５３：アルゴン下のマイクロ波バイアル中で、化合物１６７（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．４ｍＬ）中溶液に、シアン化亜鉛（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間スパージングし、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を１８０℃で１５分間マイクロ波照射に２回供した。Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（９．０ｍｇ、１７．６μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１５０℃で１５分間マイクロ波照射に供した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～２０／８０）によってさらに精製して、黄色固体を得た。得られた固体をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）中で２回研和して、実施例１５３を黄色固体（２ステップで１８ｍｇ、１６％）として得た。
Figure 2022543460000338
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７５．１。Ｍｐ：２２６～２２８℃。
実施例１５４：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（塩酸塩）
Figure 2022543460000339
１５４の保護中間体を、８－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オン（１２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および化合物７（２７３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１６８（２０７ｍｇ）を淡黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４４．２
実施例１５４を、化合物１６８（２０７ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製した。得られた生成物をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）中で２回研和し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１５４を白色固体（２ステップで９６ｍｇ、５７％）として得た。
Figure 2022543460000340
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６６．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１５５：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（塩酸塩）
Figure 2022543460000341
アルゴン下の密封バイアル中で、実施例１５４（遊離塩基、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中溶液にＡｒを１０分間スパージングした後、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下２５℃で４日間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／０５）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１５５を白色固体（１１ｍｇ、３３％）として得た。
Figure 2022543460000342
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６８．１。Ｍｐ：２３３～２３７℃。
実施例１５６：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（塩酸塩）
Figure 2022543460000343
実施例１５６の保護中間体：アルゴン下、化合物１６８（３５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．７当量）およびヨードメタン（２５２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間攪拌した。反応混合物を水（１２５ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～６０／４０）によって精製して、化合物１６９（３１３ｍｇ、８５％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．２
実施例１５６を、化合物１６９（３１３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製して、化合物１７０（２１７ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８０．０。
化合物１７０ ５０ｍｇを１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１５６を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８０．０。
Figure 2022543460000344
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８０．０。Ｍｐ：１３２～１４５℃。
実施例１５７：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（塩酸塩）
Figure 2022543460000345
アルゴン下、８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン１７０（１６７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５ｍＬ）中溶液にアルゴンを１０分間スパージングした後、パラジウム炭１０重量％（６３．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１６時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１５７（１４２ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
Figure 2022543460000346
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８２．１。
実施例１５８：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－７－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（塩酸塩）
Figure 2022543460000347
実施例１５８の保護中間体を、８－ブロモ－７－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン４８（１２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および化合物７（２５３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１７１（１８５ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８２．２
実施例１５８を、化合物１７１（１８５ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１５８を白色固体（２ステップで６５ｍｇ、３９％）として得た。
Figure 2022543460000348
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８４．１。Ｍｐ：１７２～２０８℃
実施例１５９：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－５，７－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（塩酸塩）
Figure 2022543460000349
実施例１５９の保護中間体を、８－ブロモ－５，７－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン４９（１５７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および化合物７（２９５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１７２（１０６ｍｇ、４６％）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８２．２
実施例１５９を、化合物１７２（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／０５）によって精製した。得られた生成物をＨＣｌ １Ｎ（２０ｍＬ）中で可溶化し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で２回抽出した。水層をＮａＯＨ ６Ｎで塩基性化し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で３回抽出した。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１５９を白色固体（４８ｍｇ、５１％）として得た。
Figure 2022543460000350
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０２．０。Ｍｐ２５０℃超
実施例１６０：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－７－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン（塩酸塩）
Figure 2022543460000351
実施例１６０の保護中間体を、８－ブロモ－７－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン５０（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および化合物７（１７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１７３（１１４ｍｇ）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：３７８．２。
実施例１６０を、化合物１７３（１１４ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製した。得られた生成物をＨＣｌ １Ｎ（２０ｍＬ）中で可溶化し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で２回抽出した。水層をＮａＯＨ ６Ｎで塩基性化し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で３回抽出した。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１６０を白色固体（２ステップで２５ｍｇ、１６％）として得た。
Figure 2022543460000352
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋：３００．０。Ｍｐ２５０℃超
実施例１６１：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－６，７－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（塩酸塩）
Figure 2022543460000353
実施例１６１の保護中間体を、８－ブロモ－６，７－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン５１（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および化合物７（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～４０／６０）によって精製して、化合物１７４（１２０ｍｇ）を褐色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８０．１。
実施例１６１を、化合物１７４（１２０ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９１／９）によって精製した。（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９１／９）によってさらに精製した。得られた生成物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中で２回研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１６１を白色固体（２ステップで３１ｍｇ、１９％）として得た。
Figure 2022543460000354
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０２．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１６２：６－エチル－５－（１－メチルインドリン－７－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000355
実施例１６２の保護中間体を、７－ブロモ－１－メチルインドリン６７（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および化合物７（２４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９５／５）によって精製して、化合物１７５（１２５ｍｇ）を透明油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３２．２。
実施例１６２を、化合物１７５（１２５ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１６２を桃色固体（２ステップで８０ｍｇ、５７％）として得た。
Figure 2022543460000356
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５４．１。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１６３：７－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）インドリン－２－オン（塩酸塩）
Figure 2022543460000357
実施例１６３の保護中間体を、７－ブロモインドリン－２－オン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および化合物７（３４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０～７０／３０）によって精製して、化合物１７６（２００ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３２．２。
実施例１６３を、化合物１７６（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた生成物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中で研和した。得られた固体を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１６３を白色固体（４３ｍｇ、４９％）として得た。
Figure 2022543460000358
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５４．０。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１６４：６－エチル－５－（インドリン－７－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000359
実施例１６４の保護中間体を、７－ブロモインドリン（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および化合物７（２９７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物１７７（１６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１８．２
実施例１６４を、化合物１７７（１６５ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）：９５／０５～５５／４５）によってさらに精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１６４を白色固体（２ステップで７５ｍｇ、４５％）として得た。
Figure 2022543460000360
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４０．０。Ｍｐ：１７５～１８３℃。
実施例１６５：６－エチル－５－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000361
実施例１６５の保護中間体を、８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン８７（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および化合物７（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９０／１０）によって精製して、化合物１７８（２０３ｍｇ）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４６．２
実施例１６５を、化合物１７８（２０３ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／０４）によって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ（０．５重量％ＨＣＯＯＨ）：９０／１０～５０／４０）によってさらに精製した。クリーンな画分を合わせ、Ｈ２Ｏ中のＨＣｌ １Ｍを添加し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１６５を黄色固体（２ステップで８７ｍｇ、４４％）として得た。
Figure 2022543460000362
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６８．１。Ｍｐ：１５５～１６５℃。
実施例１６６：（８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（モルホリノ）メタノン（塩酸塩）
Figure 2022543460000363
実施例１６６の保護中間体を、化合物１０（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１０ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１７９（１３１ｍｇ、７４％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．２。
実施例１６６を、化合物１７９（１３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、方法１０ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）中で研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１６６を白色固体（５１ｍｇ、４３％）として得た。
Figure 2022543460000364
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６３．２。Ｍｐ：１３０～１３５℃。
実施例１６７：（８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（１，４－オキサゼパン－４－イル）メタノン（塩酸塩）
Figure 2022543460000365
実施例１６７の保護中間体を、化合物１０（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１，４－オキサゼパン（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１０ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１８０（１０９ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．２。
実施例１６７を、化合物１８０（１０９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、方法１０ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中で２回研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１６７を白色固体（６９ｍｇ、７０％）として得た。
Figure 2022543460000366
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７７．２。Ｍｐ：１２０～１３１℃。
実施例１６８：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－エチルキノリン－２－カルボキサミド（塩酸塩）
Figure 2022543460000367
実施例１６８の保護中間体を、化合物１０（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＮ－エチルシクロヘキサンアミン（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１０ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１８１（１５５ｍｇ、６７％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１．３
実施例１６８を、化合物１８１（１５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、方法１０ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中で２回研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１６８を白色固体（５８ｍｇ、４１％）として得た。
Figure 2022543460000368
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０３．３。Ｍｐ：１４２～１４８℃。
実施例１６９：（８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（アゼパン－１－イル）メタノン（塩酸塩）
Figure 2022543460000369
実施例１６９の保護中間体を、化合物１０（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびアゼパン（５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１０ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～６０／４０）によって精製して、化合物１８２（１４４ｍｇ、６６％）を橙色固体として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１．３
実施例１６９を、化合物１８２（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、方法１０ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～３０／７０）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中で２回研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１６９を白色固体（５４ｍｇ、４１％）として得た。
Figure 2022543460000370
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７５．２。Ｍｐ：１４０～１４４℃。
実施例１７０：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルキノリン－２－カルボキサミド（塩酸塩）
Figure 2022543460000371
実施例１７０の保護中間体を、化合物１０（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＮ－エチルプロパン－２－アミン（４７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１０ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１８３（１２６ｍｇ、５９％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．３
実施例１７０を、化合物１８３（１２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、方法１０ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中で２回研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１７０を白色固体（５４ｍｇ、４７％）として得た。
Figure 2022543460000372
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６３．３。Ｍｐ：１２１～１２５℃。
実施例１７１：（８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メタノン（塩酸塩）
Figure 2022543460000373
実施例１７１の保護中間体を、化合物１０（１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１０ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～４０／６０）によって精製して、化合物１８４（１３９ｍｇ、７６％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７．３
実施例１７１を、化合物１８４（１３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、方法１０ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中で２回研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１７１を白色固体（７２ｍｇ、５７％）として得た。
Figure 2022543460000374
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８９．２。Ｍｐ：１５０～１６０℃。
実施例１７２：（８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（４－フェニルピペリジン－１－イル）メタノン（塩酸塩）
Figure 2022543460000375
実施例１７２の保護中間体を、化合物１０（１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および４－フェニルピペリジン（６９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１０ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～４０／６０）によって精製して、化合物１８５（１７７ｍｇ、８８％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５．３
化合物１７２を、化合物１８５（１７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、方法１０ステップ２によって調製し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９７／３）によって精製した。得られた泡をペンタン（２ｍＬ）中で２回研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１７２を白色固体（８５ｍｇ、５２％）として得た。
Figure 2022543460000376
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３７．２。Ｍｐ２５０℃超。
実施例１７３：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－２－カルボキサミド（塩酸塩）
Figure 2022543460000377
実施例１７３の保護中間体を、化合物１０（１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１０ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１８６（１５２ｍｇ、８６％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．２
化合物１７３を、化合物１８６（１５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、方法１０ステップ２によって調製し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をペンタン（２ｍＬ）中で２回研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１７３を白色固体（８８ｍｇ、６４％）として得た。
Figure 2022543460000378
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７７．２。Ｍｐ：１１２～１２５℃。
実施例１７４：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－ベンジルキノリン－２－カルボキサミド（塩酸塩）
Figure 2022543460000379
実施例１７４の保護中間体を、化合物１０（１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンアミン（４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法１０ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によって精製して、化合物１８７（１４０ｍｇ、７８％）を橙色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６１．３
実施例１７４を、化合物１８７（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、方法１０ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）およびペンタン（２ｍＬ）中で研和した。得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１７４を白色固体（７４ｍｇ、５８％）として得た。
Figure 2022543460000380
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８３．２。Ｍｐ：１０２～１１４℃。
実施例１７５：８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）キノリン－２－カルボキサミド
Figure 2022543460000381
実施例１７５の保護中間体を、８－ブロモ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）キノリン－２－カルボキサミド６１（９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および化合物７（１１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０）によって精製して、化合物１８８（１１１ｍｇ、８３％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．２。
化合物１７５を、化合物１８８（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた生成物をペンタン（５ｍＬ）中で研和し、濾過して、実施例１７５をベージュ色固体（３２ｍｇ、３５％）として得た。
Figure 2022543460000382
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４９．２。Ｍｐ：１５６～１６２℃。
実施例１７６：６－エチル－５－（７－フルオロクロマン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000383
実施例１７６の保護中間体を、８－ブロモ－７－フルオロクロマン９５（１６３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および化合物７（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／０２）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によってさらに精製して、化合物１８９（２８１ｍｇ）を無色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５１．２。
実施例１７６を、化合物１８９（２８１ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によって精製した。得られた泡をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～３０／７０）によってさらに精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中で２回研和し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１７６を白色固体（２ステップで１３８ｍｇ、６３％）として得た。
Figure 2022543460000384
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７３．１。Ｍｐ：８５～９５℃。
実施例１７７：６－エチル－５－（７－フルオロ－２，２－ジメチルクロマン－８－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000385
実施例１７７の保護中間体を、８－ブロモ－７－フルオロ－２，２－ジメチルクロマン９６（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および化合物７（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９０／１０）によって精製した。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～９０／１０）によってさらに精製して、化合物１９０（９９ｍｇ）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．３。
実施例１７７を、化合物１９０（９９ｍｇ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～３０／７０）によって精製した。得られた泡をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）中で２回研和し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１７７を白色固体（２ステップで３５ｍｇ、３１％）として得た。
Figure 2022543460000386
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０１．１。Ｍｐ：８０～９０℃。
実施例１７８：６－エチル－５－（８－フルオロ－２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000387
実施例１７８の保護中間体を、９－ブロモ－８－フルオロ－２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン９８（３８０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および化合物７（７６５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、方法９ステップ１によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によって精製した。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）によってさらに精製して、化合物１９１（２６５ｍｇ、４７％）を黄色油として得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６３．３。
実施例１７８を、化合物１９１（２６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、方法９ステップ２によって調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９８／２）によって精製して、６－エチル－５－（８－フルオロ－２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）ピリジン－２－アミン１９２（２０３ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。１９２ ４０ｍｇを１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１７８を白色固体（３８ｍｇ）として得た。
Figure 2022543460000388
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８５．０。Ｍｐ：４３～５２℃。
実施例１７９：６－エチル－５－（８－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）ピリジン－２－アミン（塩酸塩）
Figure 2022543460000389
アルゴン下、６－エチル－５－（８－フルオロ－２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）ピリジン－２－アミン１９２（１６３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２．９ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０重量％（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物にＨ２を５分間スパージングし、次いで、これをＨ２雰囲気下２５℃で２２時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ケークをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～２０／８０）によって精製した。得られた泡を１Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＡＣＮの混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例１７９を白色固体（５８ｍｇ、３１％）として得た。
Figure 2022543460000390
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８７．１。Ｍｐ：４７～６５℃。
ＩＩＩ．生物学的実験
実施例１８０：ＢＲＥＴバイオセンサーを使用したヒトＮＰＦＦＲ１評価（ＩＣ５０）
本発明の化合物を、ＨＥＫ－２９３ Ｔ細胞で一過的に過剰発現されるヒトＮＰＦＦＲ１（ｈＮＰＦＦＲ１）受容体に対するアゴニストおよびアンタゴニスト活性について連続的に試験した。神経ペプチドＲＦＲＰ－３（ＮＰＶＦとも呼ばれる）の非存在下、単独でｈＮＰＦＦＲ１を活性化する場合、化合物はアゴニスト活性を及ぼし；受容体に対するＲＦＲＰ－３の作用を減少させる場合、化合物はアンタゴニスト活性を及ぼす。
化合物活性を測定するために使用されるアッセイは、ＢＲＥＴ（生物発光共鳴エネルギー移動）バイオセンサーに基づき、特異的Ｇαサブユニットと相互作用するタンパク質の原形質膜トランスロケーションを監視するように設計される。膜で動員される特異的エフェクター（ルシフェラーゼタグ付き：ＢＲＥＴドナー）は、原形質膜アンカー（ＧＦＰタグ付き：ＢＲＥＴアクセプター）に接近して、ＢＲＥＴシグナルを誘発する。バイオセンサーは、特許出願国際公開第２０１６／０４１０９３号Ａ１（細胞における生体分子の局在化および輸送を監視するためのバイオセンサー）で記載されている。
細胞培養およびトランスフェクション
ＨＥＫ－２９３ Ｔ細胞を、３７℃／５％ＣＯ２で１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地中に維持する。
ポリエチレンイミン（２５ｋＤａ直鎖）を使用して、ｈＮＰＦＦＲ１、ＧαｏＢ、ルシフェラーゼに融合したＧｉファミリー特異的細胞内エフェクター（ＢＲＥＴドナー）、ＧＦＰに融合した原形質膜エフェクター（ＢＲＥＴアクセプター）をコードする４つのＤＮＡプラスミドを細胞にコトランスフェクトする。トランスフェクション後、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で４８時間培養する。
ＢＲＥＴアッセイ
ＢＲＥＴシグナルの変化によって、受容体活性を検出する。
アッセイの日に、細胞を、トリプシン０．０５％を使用して剥離させ、アッセイ緩衝液（１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．４ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５．５ｍＭ Ｄ－グルコース、１１．９ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ）に再懸濁し、２０，０００個細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに播種する。次いで、プレートを３７℃で３．５時間平衡化した後、化合物を添加する。
自動化装置（Ｆｒｅｅｄｏｍ Ｅｖｏ（登録商標）、Ｔｅｃａｎ）を使用して、化合物およびルシフェラーゼ基質を細胞に添加し、特異的フィルター（４１０ｎｍ ＢＷ ８０ｎｍ、５１５ｎｍ ＢＷ ３０ｎｍ）を備えたＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でＢＲＥＴ読取り値を収集する。
化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト活性を同じ細胞プレートで連続的に評価する。最初に、細胞上で化合物単独との１０分間のインキュベーション後に、アゴニスト活性を測定する。次いで、細胞をＥＣ８０ ＲＦＲＰ－３濃度によって刺激し、発光をさらに１０分間記録する。ＥＣ８０ ＲＦＲＰ－３濃度は、最大ＲＦＲＰ－３反応の８０％を与える濃度である。アゴニストまたはアンタゴニスト活性を、それぞれアッセイ緩衝液またはＥＣ８０ ＲＦＲＰ－３単独によって誘起される基礎シグナルと比較して評価する。
ＩＣ５０決定
ＩＣ５０決定のために、各化合物の２０の濃度（６対数に及ぶ）を使用して用量－反応試験を実施する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）でのシグモイド用量－反応（可変傾斜）分析を使用して、用量－反応曲線を当てはめ、アンタゴニスト活性のＩＣ５０を計算する。用量－反応実験を２つの独立した実験で、２連で実施する。
生物学的試験手順によって、以下の化合物は以下に詳述される範囲内のＩＣ５０値を示した：
ＩＣ５０＞１０００ｎＭ：実施例２、５、１６、１７、１８、１９、２７、３５、３６、４８、５４、７５、１００、１０２、１０３、１５２、１５６、１５７
ＩＣ５０ １００ｎＭ～１０００ｎＭ：実施例３、４、７、１０、１２、１３、１４、１５、２０、２１、２２、２４、２６、２８、２９、３０、３３、３４、３８、４１、４２、４３、４４、４５、５０、６９、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９６、１０１、１０４、１０６、１０７、１１２、１１４、１２０、１３０、１３１、１４０、１５３、１５４、１５５、１５８、１５９、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１７２
ＩＣ５０＜１００ｎＭ：実施例１、６、８、９、１１、２３、２５、３１、３２、３７、３９、４０、４６、４７、４９、５１、５２、５３、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７６、７７、８４、９０、９３、９４、９５、９７、９８、９９、１０５、１０８、１０９、１１０、１１１、１１３、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１６０、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７３、１７４、１７６、１７７、１７８、１７９
実施例１８１：マウスでのモルヒネ誘発性痛覚過敏モデルに関するインビボ評価
オピオイド誘発性痛覚過敏を検出するこの方法は、当業者に周知であり、文献に記載されている方法に従う（Ｅｌｈａｂａｚｉ Ｋら、Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．２０１４；（８９）：ｅ５１２６４）。本発明の化合物に適用された手順は以下の通りである：
尾浸漬試験（ＴＩＴ）を使用して、侵害受容閾値を評価する。ＴＩＴの後、マウスを８連続日の間毎日、実施例３１および３２についてはモルヒネ注射の２０分前に、実施例５６および１４３については１日２回（モルヒネ注射の２０分前、および午後に）、モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下ｓ．ｃ．）＋／－試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で処置した。
使用したマウスは、実験開始時に８週齢の雄のＣ５７／Ｂｌ６Ｎであった。ＴＩＴの間、動物の尾を４７℃の水浴に３分の２浸漬し、退避潜時を秒で記録する。組織損傷を回避するために、カットオフは２５秒である。ＴＩＴの後、マウスは群に応じて注射を受け、次いで、ホームケージに戻される。
データ分析
図１Ａおよび１Ｂは、各群の動物における尾退避潜時の平均時間を示す。試験化合物の抗痛覚過敏効果を、ＡＮＯＶＡ検定、引き続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの検定を使用して、ビヒクル処置群と比較した。下の挿入図は、Ｄ０～Ｄ８の期間にわたる全体的な曲線下面積（ＡＵＣ）の群間の比較を示す。
結果
図１Ａおよび１Ｂに示されるように、１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．で投与した実施例３１、３２、５６および１４３は、モルヒネ誘発性痛覚過敏の有意な遮断を示した。
これらの結果は、式（Ｉ）の化合物を、オピオイド誘発性痛覚過敏、特にモルヒネ誘発性痛覚過敏などの治療的または予防的治療に使用することができ、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物と組み合わせたオピオイド鎮痛薬（モルヒネなど）の治療的使用が、オピオイド誘発性痛覚過敏の発達を予防または減少させることを可能にするので有利であることを示す。

Claims (20)

  1. 以下の式（Ｉ）
    Figure 2022543460000391
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－Ｂｒ、－Ｉ、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－シクロアルキル、および－（Ｃ０～３アルキレン）－ヘテロシクロアルキルから選択され、前記－（Ｃ０～３アルキレン）－シクロアルキル中のシクロアルキル部分および前記－（Ｃ０～３アルキレン）－ヘテロシクロアルキル中のヘテロシクロアルキル部分は各々、１個または複数のＲＡ基で置換されていてもよく；
    環Ｘはフェニルまたは５＋ｎ個の環員を有する単環式ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよく；
    ｎは０または１であり；
    Ｒ２およびＲ３は、相互に結合して、環Ｘと一緒になって、二環式または三環式ヘテロアリールを形成し、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは１Ｈ－インダゾール－４－イルでもベンゾイミダゾリルでもなく；あるいは代替として、Ｒ２は環Ｙであり、Ｒ３は水素またはＲＸであり；
    環Ｙはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは前記単環式ヘテロアリールは、１個または複数のＲＹ基で置換されていてもよく、さらに、環Ｘおよび環Ｙは共にフェニルであることはなく；
    各ＲＡ、各ＲＸ、および各ＲＹは独立に、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＮ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－ＲＢ、－（Ｃ１～３アルキレン）－ＣＯＯＨ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－（Ｃ０～３アルキレン）－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－（Ｃ０～３アルキレン）－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｌ－カルボシクリル、および－Ｌ－ヘテロシクリルから選択され、前記－Ｌ－カルボシクリル中のカルボシクリル部分および前記－Ｌ－ヘテロシクリル中のヘテロシクリル部分は各々、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ－ＲＢ、－Ｓ－ＲＢ、－Ｓ－（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－Ｏ－ＲＢ、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－ＲＢ、－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＣＯ－Ｏ－ＲＢ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－ＳＯ２－Ｎ（ＲＢ）－ＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、および－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）から独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、各Ｌは独立に、共有結合またはＣ１～５アルキレンであり、前記Ｃ１～５アルキレンに含まれる１つまたは複数の－ＣＨ２－単位は各々、－Ｏ－、－Ｎ（ＲＢ）－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立に選択される基によって交換されていてもよく、さらに、各ＲＢは独立に、水素、Ｃ１～５アルキルまたはＣ１～５ハロアルキルである）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ１が、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）（Ｃ１～３アルキル）、および－（Ｃ０～３アルキレン）－シクロプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が－ＮＨ２またはＣ１～５アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２およびＲ３が、相互に結合して、環Ｘと一緒になって、二環式または三環式ヘテロアリールを形成し、前記二環式または三環式ヘテロアリールが、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよく、さらに、前記ヘテロアリールが１Ｈ－インダゾール－４－イルでもベンゾイミダゾリルでもない、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２およびＲ３が、相互に結合して、環Ｘと一緒になって、二環式ヘテロアリールを形成し、前記二環式ヘテロアリールが、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよく、さらに、前記二環式ヘテロアリールが１Ｈ－インダゾール－４－イルでもベンゾイミダゾリルでもない、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２およびＲ３が、相互に結合して、環Ｘと一緒になって、キノリン－４－イル、キノリン－５－イル、キノリン－８－イル、イソキノリン－４－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－８－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル、ベンゾフラン－３－イル、ベンゾフラン－４－イル、ベンゾフラン－７－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、２Ｈ－イソインドール－１－イル、２Ｈ－イソインドール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－１－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イル、１，３－ベンゾチアゾール－４－イル、１，３－ベンゾチアゾール－７－イル、クロマン－５－イル、クロマン－８－イル、および１，４－ベンゾジオキサン－５－イルから選択される二環式ヘテロアリールを形成し、前記二環式ヘテロアリールが、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２およびＲ３が、相互に結合して、環Ｘと一緒になって、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよいキノリン－８－イルを形成し、その結果、式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
    Figure 2022543460000392
     （式中、この化合物に含まれるキノリン－８－イル基は、１個または複数のＲＸ基で置換されていてもよい）を有する、請求項５または６に記載の化合物。
  8. 式（Ｉ）の化合物中の置換基ＲＸの数が１個、２個または３個であり、さらに、各ＲＸが独立に、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、および－ＣＮから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式（Ｉ）の化合物中の置換基ＲＸの数が２個または３個であり、さらに、各ＲＸが独立に、Ｃ１～５アルキル、－ＯＨ、およびハロゲンから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ６－エチル－５－（５－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－メチル－５－キノリン－８－イル－ピリジン－２－イルアミン；
    ５－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－６－エチル－ピリジン－２－イルアミン；
    ６－エチル－５－（６－メトキシベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（８－イソキノリル）ピリジン－２－アミン；
    ５－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－６－プロピル－ピリジン－２－イルアミン；
    ６－プロピル－５－（８－キノリル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（８－イソキノリル）－６－プロピル－ピリジン－２－アミン；
    ５－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－６－イソプロピル－ピリジン－２－イルアミン；
    ６－イソプロピル－５－（８－キノリル）ピリジン－２－アミン；
    ６－イソプロピル－５－（８－イソキノリル）ピリジン－２－アミン；
    ５－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－６－シクロプロピル－ピリジン－２－イルアミン；
    ６－シクロプロピル－５－（８－キノリル）ピリジン－２－アミン；
    ６－シクロプロピル－５－（８－イソキノリル）ピリジン－２－アミン；
    ３－（１－メチルインドール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，６－ジアミノ－３－ピリジル）インドール－１－カルボキシレート；
    ３－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（ベンゾフラン－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（ベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（５－フルオロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（１Ｈ－インドール－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（１－メチルインダゾール－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ４－（２，６－ジアミノ－３－ピリジル）－２－メチル－イソインドリン－１－オン；
    ３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（ベンゾチオフェン－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（８－キノリル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－イソキノリン－８－イル－ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（５－イソキノリル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－キノリン－５－イル－ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－キノリン－４－イル－ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－イソキノリン－４－イル－ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－クロマン－８－イル－ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシン－５－イル）－ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－ジベンゾチオフェン－４－イルピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－ジベンゾフラン－４－イルピリジン－２，６－ジアミン；
    ６－エチル－５－（２－メチルベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（５－メチルベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（５－フルオロベンゾチオフェン－３－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－［２－（３－ピリジル）フェニル］ピリジン－２－アミン；
    ３－［２－（３－ピリジル）フェニル］ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－［２－（６－モルホリノ－３－ピリジル）フェニル］ピリジン－２，６－ジアミン；
    ６－エチル－５－（キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（６－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（６－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（５－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（５－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ８－（２，６－ジアミノピリジン－３－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ３－（７－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（３－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（５，７－ジフルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（３－クロロ－７－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ３－（３，５，７－トリフルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン；
    ８－（２，６－ジアミノピリジン－３－イル）－７－フルオロキノリン－２－オール；
    ８－（２，６－ジアミノピリジン－３－イル）－７－クロロキノリン－２－オール；
    ８－（２，６－ジアミノピリジン－３－イル）－６，７－ジフルオロキノリン－２－オール；
    ６－エチル－５－（７－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（クロマン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ６－イソブチル－５－（キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－（シクロブチルメチル）－５－（キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（７－フルオロキノリン－８－イル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（７－フルオロキノリン－８－イル）－６－イソブチルピリジン－２－アミン；
    ５－（７－フルオロキノリン－８－イル）－６－（４，４，４－トリフルオロブチル）ピリジン－２－アミン；
    ６－（シクロプロピルメチル）－５－（７－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（７－フルオロキノリン－８－イル）－６－イソペンチルピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（６－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（５－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（６－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ５－（ベンゾフラン－７－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（４－フルオロ－２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（５－フルオロ－２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（５－メチルピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（５－メチルピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（２－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－オール；
    ６－エチル－５－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（４－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（７－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（２－エトキシキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（３－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（５－メチルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（３－フルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（７－メトキシキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（１，７－ナフチリジン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（キノキサリン－５－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（７－（ジフルオロメトキシ）キノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（７－フルオロ－３－フェニルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（５，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（７－（トリフルオロメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（７－クロロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ５－（６，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－６，７－ジフルオロキノリン－３－オール；
    ６－エチル－５－（５，６，７，８－テトラヒドロアクリジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン－６－イル）ピリジン－２－アミン、
    ５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］キノリン－５－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－フェニルキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（ピリジン－３－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（２－シクロヘキシルキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（ピリジン－２－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（１－メチルシクロプロピル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（ピリジン－４－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（ピリミジン－５－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（イソオキサゾール－４－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（ピラジン－２－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（４－メチルピリジン－３－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（２－メチルピリジン－３－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－モルホリノキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（２－（ピロリジン－１－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）キノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ５－（２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）キノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（７－フルオロ－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（７－フルオロ－２－モルホリノキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ５－（２－（アゼパン－１－イル）－７－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－エチル－７－フルオロキノリン－２－アミン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－イソプロピルキノリン－２－アミン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルキノリン－２－カルボキサミド；
    （８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン；
    ６－エチル－５－（２－（メトキシメチル）キノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（３，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ５－（７－クロロ－３－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（３，５，７－トリフルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（３－クロロ－７－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ５－（３，７－ジクロロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ５－（３－クロロ－５，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ５－（３－クロロ－６，７－ジフルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（３，６，７－トリフルオロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（３－ブロモ－７－フルオロキノリン－８－イル）－６－エチルピリジン－２－アミン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－７－カルボキサミド；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－７－カルボニトリル；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－７－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－５，７－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－７－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－６，７－ジフルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－エチル－５－（１－メチルインドリン－７－イル）ピリジン－２－アミン；
    ７－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）インドリン－２－オン；
    ６－エチル－５－（インドリン－７－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    （８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（１，４－オキサゼパン－４－イル）メタノン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－エチルキノリン－２－カルボキサミド；
    （８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（アゼパン－１－イル）メタノン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルキノリン－２－カルボキサミド；
    （８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メタノン；
    （８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）キノリン－２－イル）（４－フェニルピペリジン－１－イル）メタノン；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－２－カルボキサミド；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－ベンジルキノリン－２－カルボキサミド；
    ８－（６－アミノ－２－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）キノリン－２－カルボキサミド；
    ６－エチル－５－（７－フルオロクロマン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（７－フルオロ－２，２－ジメチルクロマン－８－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－エチル－５－（８－フルオロ－２，５－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）ピリジン－２－アミン；および
    ６－エチル－５－（８－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－９－イル）ピリジン－２－アミン；
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  12. 医薬として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 疼痛の治療または予防に使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. 前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、がん疼痛、炎症性疼痛、関節リウマチ関連疼痛、神経因性疼痛、および糖尿病関連疼痛から選択される、請求項１３に記載の使用するための化合物または請求項１３に記載の使用するための医薬組成物。
  15. オピオイド誘発性痛覚過敏の治療または予防に使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
  16. 嗜癖の治療または予防に使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
  17. 前記嗜癖が物質嗜癖または行動嗜癖である、請求項１６に記載の使用するための化合物または請求項１６に記載の使用するための医薬組成物。
  18. 前記嗜癖が、アルコール嗜癖、アンフェタミン嗜癖、コカイン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖、メチルフェニデート嗜癖、ニコチン嗜癖、およびオピオイド嗜癖から選択される、請求項１６に記載の使用するための化合物または請求項１６に記載の使用するための医薬組成物。
  19. １つまたは複数のオピオイド鎮痛薬と組み合わせて投与される、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の使用するための化合物または請求項１３から１５のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物。
  20. ＮＰＦＦ受容体アンタゴニストとしての、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物のインビトロでの使用。
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