KR20230016194A - 취약한 x 관련 장애 치료를 위한 새로운 맥시-k 칼륨 채널 개방제 - Google Patents

취약한 x 관련 장애 치료를 위한 새로운 맥시-k 칼륨 채널 개방제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본원에서 제공되는 화합물은 맥시-K 칼륨 채널 개방제(maxi-K potassium channel openers)로서 작용할 수 있으며, 이는 치료, 특히 취약한 X 증후군과 같은 취약한 X 관련 장애의 치료 또는 예방에 사용하기에 적합하다.
Figure pct00086

(I)

Description

취약한 X 관련 장애 치료를 위한 새로운 맥시-K 칼륨 채널 개방제
본 발명은 본원에서 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본원에서 제공되는 화합물은 맥시-K 칼륨 채널 개방제(maxi-K potassium channel openers)로서 작용할 수 있으며, 이는 치료, 특히 취약한 X 증후군과 같은 취약한 X 관련 장애의 치료 또는 예방에 사용하기에 적합하다.
취약한 X 증후군(Fragile X Syndrome, FXS)은 지적 장애의 가장 흔한 유전적 원인이며 전 세계적으로 가장 흔한 자폐증의 단일 원인이다(Riley C et al., Pediatrics, 2017, 139: S147-S52; Thurman AJ et al., Res Dev Disabil, 2014, 35: 1072-86). FXS는 뉴런에서 광범위한 mRNA를 조절하는 RNA 결합 단백질인 취약한 X 정신 지체 단백질(FMRP)을 암호화하는 FMR1 유전자의 5' 번역되지 않은 프로모터 영역에서 트리뉴클레오티드(CGG) 반복 확장에 의해 발생한다. 일반적으로 발달 중인(비-FXS) 개인의 CGG 삼중항 반복의 정상 범위는 FXS가 있는 개인의 >200 CGG 반복과 비교하여 5~44개이다(Grigsby J, Clin Neuropsychol, 2016, 30: 815-33). >200 CGG 반복의 "완전한 돌연변이(full mutation)"는 프로모터의 후생유전적 변형(메틸화) 증가, FMR1의 전사 발현 억제(transcriptional silencing) 및 FMRP의 해당 손실 또는 결핍을 초래한다. 덜 일반적이지만(<1%), FXS는 FMR1의 기능 돌연변이 및 결실의 손실로 인해 발생할 수도 있다.
맥시-K 칼륨 채널(Maxi-K potassium channels)은 전도성이 큰 칼슘(Ca2 +) 활성화 칼륨 채널로, 세포막을 통해 다량의 칼륨 이온(K+)을 전도할 수 있으므로 큰 칼륨("BK") 채널 또는 칼슘 활성화된 큰 칼륨("BKCa") 채널 이라고도 한다(Latorre R et al., Biol Res, 2006, 39(3): 385-401).
맥시-K 칼륨 채널 (BKCa 채널)은 뇌에 널리 분포되어 있다. 그들은 뉴런 칼슘 센서로서 기능하고 세포 흥분성 및 신경 전달 물질 방출의 조절을 통해 뉴런의 재분극 및 신경 신호 제어에 기여한다. 뇌에서 BKCa 채널의 약리학적 개방은 내인성 신경 보호 메커니즘을 강화함으로써 뉴런을 보호할 수 있다(Gribkoff VK et al., Nat Med, 2001, 7: 471-7).
BKCa(KCNMA1)를 인코딩하는 유전자는 자폐증과 지적 결함을 모두 나타내는 환자의 새로운(de novo) 균형 9q23/10q22 전위 내에서 확인되었다(Laumonnier F et al., Am J Psychiatry, 2006, 163: 1622-9). 이 환자의 KCNMA1 반수체 기능 부전(haploinsufficiency) 및 감소된 BKCa 채널 기능의 시연은 자폐증 및 지적 장애의 임상적 표현형(clinical phenotypes) 뒤에 근본적인 BKCa 채널병증(channelopathy)을 제안했다.
BKCa는 FMRP의 알려진 분자 표적이다(Deng PY et al., Neuron, 2013, 77: 696-711). 기능적으로, 시냅스 전 BKCa 채널은 활동 전위 지속 시간, 신경 전달 물질 방출 및 해마 피라미드 뉴런의 단기 가소성에 대한 FMRP 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. CA3 피라미드 뉴런의 단일 채널 기록은 BKCa 칼륨 채널 개방 확률이 FMRP의 손실로 인해 감소하고 FMRP가 채널의 게이팅 동역학을 변조함으로써 BKCa 칼륨 채널에 작용한다는 것을 보여주었으며; BKCa의 유전적 상향조절은 FXS의 마우스 모델에서 시냅스 및 회로 결손을 정상화하는 것으로 나타났다(Deng PY et al., J Physiol, 2016, 594: 83-97).
이 가설에 대한 전임상 검증은 BK 채널 개방제를 사용한 연구에서 발견된다. Fmr1 녹아웃(KO) 마우스 모델은 FXS 환자에서 관찰된 많은 임상적 이상을 요약하고 FXS에 대한 잠재적 치료법의 전임상 평가에 적합한 모델로 간주된다. 이 모델에서, 2 mg/kg BMS-204352(약 130 ng/mL의 Cmax에 해당)의 단일 복강내(IP) 주사는 수상돌기 가시(dendritic spine) 이상을 역전시키고, 해마 글루타메이트 항상성을 구제하고, 및 다양한 행동 표현형을 역전시켰다(H
Figure pct00001
bert B et al., Orphanet J Rare Dis, 2014, 9: 124).
또한 BK 채널 개방제는 윌리엄스-보이렌 증후군(Williams-Beuren syndrome)을 포함한 다른 질병에 대한 치료적 개입을 위해 제안되었다(Piquemal M et al., bioRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.12.22.423977).
화합물 BMS-204352(MaxiPostTM), 즉 (3S)-(+)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,3-디히드로-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2H-인돌-2-온은 급성 허혈성 뇌졸중 치료를 위해 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에서 원래 개발한 매우 강력한 맥시-K 칼륨 채널 개방제이다 (Jensen BS, CNS Drug Rev, 2002, 8(4): 353-60). 그러나, 이 화합물은 바람직하지 않은 부작용의 주요 위험을 제기하는 혈장 단백질에 공유적으로 결합하는 대사 분해 생성물을 생성하고, 따라서 특히 장기 투여에 대해 이 화합물의 치료 가능성을 제한하는 것으로 밝혀졌다(Dalvie D et al., "Influence of aromatic rings on ADME properties of drugs", in: Smith DA (ed.), "Metabolism, Pharmacokinetics and Toxicity of Functional Groups", Royal Society of Chemistry, Cambridge (UK), 2010, p. 275-327; Evans DC et al., Chem Res Toxicol, 2004, 17(1): 3-16).
BMS-204352 이외의 다른 옥신돌, 특히 다른 3-플루오로옥신돌도 칼륨 채널 조절제로 제안되었지만 유사한 문제점이 있다(Hewawasam P et al., Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12(7): 1023-6; US　5,565,483; US　5,602,169; WO　02/00217; WO　02/32419; WO　02/066426; WO　03/080047; WO　2013/001412).
또한, 특정 인돌 유도체는 합성 중간체 또는 칼륨 채널 조절과 무관한 다른 치료 용도로 기술되었다(K
Figure pct00002
ndig EP et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2007, 46(44): 8484-7; Wurtz S et al., J Am Chem Soc, 2009, 131(24): 8344-5; Liu L et al., Org Lett, 2011, 13(7): 1666-9; Dey C et al., Chem Commun ( Camb ), 2012, 48(25): 3064-6; Kinthada LK et al., Org Biomol Chem, 2014, 12(41): 8152-73; US　2007/0203184; WO　01/74775; WO　2014/154760).
취약한 X 증후군의 치료에 사용될 수 있고 BMS-204352와 관련된 문제점을 겪지 않는 새로운 맥시-K 칼륨 채널 개방제에 대한 긴급하고 충족되지 않은 요구가 여전히 존재한다.
본 발명은 이러한 요구를 해결하고 놀랍게도 맥시-K 채널에서 유리하게 강력한 자극 활성을 나타내는 새로운 맥시-K 칼륨 채널 개방제를 제공하는 문제를 해결하는 동시에, 단백질과 공유 결합 부가물(covalent adducts)을 형성하는 대사 분해 생성물을 생성하지 않고(BMS-204352의 경우와 같이), 따라서, 개선된 부작용 프로파일을 제공하고 만성 투여를 허용한다. 또한, 이들은 유익한 용해도 및 약동학 프로파일을 나타낸다. 이들 특성은 본 발명의 화합물을 치료, 특히 취약한 X 증후군 및 관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 만성 치료제로서 사용하기에 특히 유리하게 만든다.
따라서 제1 측면에서, 본 발명은 취약한 X 관련 장애, 특히 취약한 X 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00003
(I)
화학식 (I)에서, R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-COO-(C1-5 알킬), -(C1-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-아릴, 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-아릴의 아릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로아릴의 헤테로아릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며, 및 R5는 R5A 기이고;
또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하며, 여기서 상기 C2-3 알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환된다.
R2는 수소이다.
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 -CO-NR2를 포함하는 고리에 융합된다.
R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬의 사이클로알킬 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환된다.
변수 n은 0 내지 4의 정수이다.
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 C(-R6) 또는 N이다.
R4는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환된다.
R5A는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환된다.
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환된다.
RCyc은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), 및 -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬)로부터 선택된다.
전술된 제1 측면에 따라, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 취약한 X 관련 장애(특히 취약한 X 증후군)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 특히 유효 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 취약한 X 관련 장애(취약한 X 증후군 등)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 이러한 제1 측면에서, 본 발명은 또한 취약한 X 관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 치료제(또는 약학적 조성물)의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 마찬가지로 취약한 X 관련 장애(특히 취약한 X 증후군)를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 부형제와 전술한 임의의 요소를 조합하여 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(바람직하게는 인간)에게 투여하는 단계를 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 (또는 약학적 조성물)의 치료 유효량은 이 방법에 따라 투여되어야 함을 이해할 것이다.
본 발명에 따라 치료 또는 예방되는 취약한 X 관련 장애는 특히 취약한 X 정신 지체 1(FMR1) 유전자 및/또는 취약한 X 정신 지체 2(FMR2) 유전자의 변화 또는 돌연변이, 예를 들어 병리학적으로 강화된 CGG 반복 수 (예를 들어, FMR1 유전자에서 약 45개 이상의 CGG 반복, 특히 약 55개 이상의 CGG 반복, 특히 약 200개 이상의 CGG 반복 또는 심지어 약 230개 이상의 CGG 반복의 존재) 또는 FMR1 유전자에 의해 암호화된 단백질, 즉 취약한 X 정신 지체 단백질(FMRP) 및/또는 FMR2 유전자에 의해 암호화된 단백질의 결핍, 부재, 기능 손상(functional impairment) 또는 기능 장애(dysfunction)로 인한(또는 이와 관련된) 질병/장애, 특히, 특히 FMR1 유전자의 변화 또는 돌연변이로 인해 발생하는(또는 이와 관련된) 질병/장애에 의해 유발되는(또는 이와 관련된) 유전적 질병/장애일 수 있다. 용어 "취약한 X 관련 장애"는 본원에서 "취약한 X 스펙트럼 장애"와 동의어로 그리고 상호 교환적으로 사용된다. 해당 취약한 X 관련 장애는 예를 들어, Maddalena A et al., Genet Med, 2001, 3(3): 200-5; Monaghan KG et al., Genet Med, 2013, 15(7): 575-86; Mulley JC et al., J Med Genet, 1995, 32(3): 162-9; Gecz J, Ann Hum Genet, 2000, 64(Pt 2): 95-106; Myrick LK et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112(4): 949-56; Hagerman PJ et al., Ann N Y Acad Sci, 2015, 1338(1): 58-70; Jacquemont S et al., Eur J Hum Genet, 2011, 19(9); Hall DA et al., Handb Clin Neurol, 2018, 147: 377-91; Hunter JE et al., "FMR1 Disorders", in: Adam MP et al. (eds), GeneReviews, University of Washington, Seattle (WA), USA, 1998 (updated in November 2019); Lozano R et al., Intractable Rare Dis Res, 2014, 3(4): 134-46; 및 상기 간행물에 인용된 참고문헌에 설명되어 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 치료 또는 예방되는 취약한 X 관련 장애는 취약한 X 증후군(FXS), 취약한 X 관련 떨림/운동실조 증후군(FXTAS), 취약한 X 관련 원발성 난소 부전(FXPOI), 취약한 X 관련 다낭성 난소 증후군, 취약한 XE 관련 정신 지체(FRAXE), 임상 FMR1 유전자의 병원성 돌연변이와 관련된 증후군 (특히 변경된 BK 채널 기능을 초래하는 돌연변이; 예를 들어, Myrick LK et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112(4): 949-56), 및 KCNMA1 유전자의 병원성 변이와 관련된 임상 증후군(예를 들어, 전신 간질을 동반하거나 동반하지 않는 발작성 비운동성 이상운동증(PNKD), 특히 PNKD3; 예를 들어, Liang L et al.,　Hum Mol Genet,　2019, 28(17): 2937-51) 으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 취약한 X 관련 장애는 취약한 X 증후군(FXS), 취약한 X 관련 떨림/운동실조 증후군(FXTAS), 취약한 X 관련 원발성 난소 부전(FXPOI), 취약한 X 관련 다낭성 난소 증후군 및 취약한 XE 관련 정신 지체(FRAXE)로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 취약한 X 관련 장애는 취약한 X 증후군(FXS), 취약한 X 관련 떨림/운동실조 증후군(FXTAS) 및 취약한 X 관련 원발성 난소 부전(FXPOI)으로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, 취약한 X 관련 장애는 취약한 X 증후군이다.
따라서, 본 발명은 특히 취약한 X 증후군(FXS), 취약한 X 관련 떨림/운동실조 증후군(FXTAS) 또는 취약한 X 관련 원발성 난소 부전(FXPOI)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 바람직하게는 취약한 X 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 (또는 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 전술한 임의의 물질을 포함하는 약학적 조성물)에 관한 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 또한 연구에서 맥시-K 칼륨 채널 개방제로서, 특히 맥시-K 칼륨 채널을 자극하기 위한 연구 도구 화합물(research tool compound)로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 (본 발명의 제1 측면에서 정의된 바와 같음)의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 맥시-K 칼륨 채널 개방제로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 시험관내 (in　vitro) 용도에 관한 것이며, 특히, 맥시-K 칼륨 채널 개방제로서 작용하는 연구 도구 화합물로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 시험관내 (in　vitro) 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 적용을 포함하는, 맥시-K 칼륨 채널을 자극하는 방법, 특히 시험관 내(in　vitro) 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 테스트 샘플(예: 생물학적 샘플) 또는 테스트 동물(즉, 사람이 아닌 테스트 동물)에게 적용하는 단계를 포함하는, 맥시-K 칼륨 채널을 자극하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 샘플(예를 들어, 생물학적 샘플)에서 맥시-K 칼륨 채널을 자극하는 방법, 특히 시험관내 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 그 샘플에 적용하는 단계를 포함한다. 본 발명은 추가로 맥시-K 칼륨 채널을 자극하는 방법을 제공하며, 이 방법은 테스트 샘플(예를 들어, 생물학적 샘플) 또는 테스트 동물(즉, 비인간 테스트 동물)을 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
"샘플", "테스트 샘플" 및 "생물학적 샘플"이라는 용어에는 세포, 세포 배양물, 또는 세포 또는 세포하 추출물; 동물(예를 들어, 인간)로부터 얻은 생검 물질 또는 이의 추출물; 또는 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 소변 또는 기타 체액 또는 그 추출물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "시험관내 (in　vitro)"는 "살아 있는 인간 또는 동물의 몸 외부"라는 특정 문맥에서, 예를 들어, 플라스크, 시험관, 페트리 접시, 마이크로타이터 플레이트 등에 제공될 수 있는 수용액 또는 배양 배지와 같은 인공 환경에서 세포, 세포 또는 세포하 추출물 및/또는 생물학적 분자로 수행된 실험을 포함하는 의미로 사용됨을 이해해야 한다.
제3 측면에서, 본 발명은 신규 화합물, 즉 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00004
(Ia)
특히 고리 A, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, R5, R5A, R6, RCyc 및 n를 포함하는 상기 화학식 (Ia)의 기/변수는, 본 발명의 제1 측면에 따른 화학식 I의 화합물에 포함된 해당 기/변수와 동일한 바람직한 의미를 포함하는 동일한 의미를 갖으며; 및
상기 화학식 (Ia)의 화합물에 하기 추가 조건이 적용된다:
- 상기 고리 A가 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합된 페닐이면, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 및
- 상기 고리 A가 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합된 페닐이고, 및 n이 1 또는 2인 경우, 적어도 하나의 R3기는 할로겐, -O(C1-4 알킬) 및 OCF3와 상이하다.
화학식 Ia의 화합물은 활성 약학적 성분, 특히 맥시-K 칼륨 채널 개방제로서 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 취약한 X 관련 장애 (예: 취약한 X 증후군(FXS), 취약한 X 관련 떨림/운동실조 증후군(FXTAS) 또는 취약한 X 관련 원발성 난소 부전(FXPOI)) 또는 맥시-K 칼륨 채널이 연관된 다른 질병/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
이러한 제3 측면에서, 본 발명은 추가로 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 치료제로서 사용하기 위한, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 전술한 임의의 물질 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 뇌졸중(stroke) (예: 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)), 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury), 허혈성 심장 질환(ischemic heart disease), 고혈압(hypertension) (예: 부분 고혈압 또는 동맥성 고혈압(partial hypertension or arterial hypertension)), 심근 경색(myocardial infarction), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 경련(spasticity) (예: 근육 경직, 또는 다발성 경화증을 앓고 있는 대상/환자의 경직), 떨림(tremor), 근육장애(a muscular disorder), 운동이상증 (dyskinesia), 방광기능장애 (bladder dysfunction), 과민성방광 (overactive bladder, OAB), 요실금 (urinary incontinence), 과민성대장증후군 (irritable bowel syndrome, IBS), 변실금(faecal incontinence), 변비(constipation), 위식도역류장애(gastro-oesophageal reflux disorder, GERD), 위장관통로장애(impaired gastrointenstinal passage), 배뇨근 활동저하(detrusor underactivity), 발기부전(erectile dysfunction), 오피오이드유도 호흡 저하(opioid-induced respiratory depression), 불안(anxiety), 불안 장애(an anxiety disorder) (예: 범불안 장애(GAD) 또는 사회 불안 장애(SAD)), 감각 처리 장애(sensory processing disorder, SPD), 자폐증(autism), 자폐 스펙트럼 장애(an autism spectrum disorder), 사회적(실용적) 의사소통 장애(a social(pragmatic) communication disorder), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 사회 공포증(social phobia), 지적 장애(intellectual disability), 통증(pain) (예: 신경병성 통증), 간질(epilepsy), 간질 및/또는 발작 장애(an epilepsy and/or seizure disorder)(예: 드라벳 증후군(Dravet syndrome), 전신 간질 및 발작성 운동 이상증(generalized epilepsy and paroxysmal dyskinesia, GEPD), 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy), 정신병(psychosis), 정신분열증(schizophrenia), 정신분열증 음성 증상(negative symptoms of schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 장애(cognitive impairment in schizophrenia), 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 피트-홉킨스 증후군(Pitt-Hopkins syndrome), 16p11.2 결실 증후군(16p11.2 deletion syndrome), 윌리엄스-보이렌 증후군(Williams-Beuren syndrome), 개방각 고안압증(open-angle ocular hypertension), 녹내장(glaucoma), 이명(tinnitus), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 자궁수축억제(tocolysis) (또는 조산 예방), 편두통(migraine), 리앙-왕 증후군(Liang-Wang syndrome), 스미스-렘리-오피츠 증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome) 및 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)으로부터 선택되는 질병/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 전술한 임의의 물질 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 이 제3 측면에서, 본 발명은 또한 뇌졸중(stroke) (예: 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)), 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury), 허혈성 심장 질환(ischemic heart disease), 고혈압(hypertension) (예: 부분 고혈압 또는 동맥성 고혈압(partial hypertension or arterial hypertension)), 심근 경색(myocardial infarction), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 경련(spasticity) (예: 근육 경직, 또는 다발성 경화증을 앓고 있는 대상/환자의 경직), 떨림(tremor), 근육장애(a muscular disorder), 운동이상증 (dyskinesia), 방광기능장애 (bladder dysfunction), 과민성방광 (overactive bladder, OAB), 요실금 (urinary incontinence), 과민성대장증후군 (irritable bowel syndrome, IBS), 변실금(faecal incontinence), 변비(constipation), 위식도역류장애(gastro-oesophageal reflux disorder, GERD), 위장관통로장애(impaired gastrointenstinal passage), 배뇨근 활동저하(detrusor underactivity), 발기부전(erectile dysfunction), 오피오이드유도 호흡 저하(opioid-induced respiratory depression), 불안(anxiety), 불안 장애(an anxiety disorder) (예: 범불안 장애(GAD) 또는 사회 불안 장애(SAD)), 감각 처리 장애(sensory processing disorder, SPD), 자폐증(autism), 자폐 스펙트럼 장애(an autism spectrum disorder), 사회적(실용적) 의사소통 장애(a social(pragmatic) communication disorder), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 사회 공포증(social phobia), 지적 장애(intellectual disability), 통증(pain) (예: 신경병성 통증), 간질(epilepsy), 간질 및/또는 발작 장애(an epilepsy and/or seizure disorder)(예: 드라벳 증후군(Dravet syndrome), 전신 간질 및 발작성 운동 이상증(generalized epilepsy and paroxysmal dyskinesia, GEPD), 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy), 정신병(psychosis), 정신분열증(schizophrenia), 정신분열증 음성 증상(negative symptoms of schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 장애(cognitive impairment in schizophrenia), 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 피트-홉킨스 증후군(Pitt-Hopkins syndrome), 16p11.2 결실 증후군(16p11.2 deletion syndrome), 윌리엄스-보이렌 증후군(Williams-Beuren syndrome), 개방각 고안압증(open-angle ocular hypertension), 녹내장(glaucoma), 이명(tinnitus), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 자궁수축억제(tocolysis) (또는 조산 예방), 편두통(migraine), 리앙-왕 증후군(Liang-Wang syndrome), 스미스-렘리-오피츠 증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome) 및 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)으로부터 선택되는 질병/장애의 치료 또는 예방을 위한 치료제(또는 약학적 조성물)의 제조에서의 화학식 Ia의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
이 제3 측면에서, 본 발명은 또한 뇌졸중(stroke) (예: 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)), 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury), 허혈성 심장 질환(ischemic heart disease), 고혈압(hypertension) (예: 부분 고혈압 또는 동맥성 고혈압(partial hypertension or arterial hypertension)), 심근 경색(myocardial infarction), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 경련(spasticity) (예: 근육 경직, 또는 다발성 경화증을 앓고 있는 대상/환자의 경직), 떨림(tremor), 근육장애(a muscular disorder), 운동이상증 (dyskinesia), 방광기능장애 (bladder dysfunction), 과민성방광 (overactive bladder, OAB), 요실금 (urinary incontinence), 과민성대장증후군 (irritable bowel syndrome, IBS), 변실금(faecal incontinence), 변비(constipation), 위식도역류장애(gastro-oesophageal reflux disorder, GERD), 위장관통로장애(impaired gastrointenstinal passage), 배뇨근 활동저하(detrusor underactivity), 발기부전(erectile dysfunction), 오피오이드유도 호흡 저하(opioid-induced respiratory depression), 불안(anxiety), 불안 장애(an anxiety disorder) (예: 범불안 장애(GAD) 또는 사회 불안 장애(SAD)), 감각 처리 장애(sensory processing disorder, SPD), 자폐증(autism), 자폐 스펙트럼 장애(an autism spectrum disorder), 사회적(실용적) 의사소통 장애(a social(pragmatic) communication disorder), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 사회 공포증(social phobia), 지적 장애(intellectual disability), 통증(pain) (예: 신경병성 통증), 간질(epilepsy), 간질 및/또는 발작 장애(an epilepsy and/or seizure disorder)(예: 드라벳 증후군(Dravet syndrome), 전신 간질 및 발작성 운동 이상증(generalized epilepsy and paroxysmal dyskinesia, GEPD), 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy), 정신병(psychosis), 정신분열증(schizophrenia), 정신분열증 음성 증상(negative symptoms of schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 장애(cognitive impairment in schizophrenia), 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 피트-홉킨스 증후군(Pitt-Hopkins syndrome), 16p11.2 결실 증후군(16p11.2 deletion syndrome), 윌리엄스-보이렌 증후군(Williams-Beuren syndrome), 개방각 고안압증(open-angle ocular hypertension), 녹내장(glaucoma), 이명(tinnitus), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 자궁수축억제(tocolysis) (또는 조산 예방), 편두통(migraine), 리앙-왕 증후군(Liang-Wang syndrome), 스미스-렘리-오피츠 증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome) 및 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)으로부터 선택되는 질병/장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 전술한 임의의 물질을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(바람직하게는 인간)에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 (또는 약학적 조성물)이 이 방법에 따라 투여되어야 함을 이해할 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 다음의 상세한 설명은 본 발명의 상기 논의된 제1 측면, 제2 측면 및 제3 측면 각각을 포함하는 본 발명의 각 측면에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 하기에 보다 상세히 기재될 것이다:
Figure pct00005
(I)
화학식 (I)에서, R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-COO-(C1-5 알킬), -(C1-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-아릴 (예를 들어, -CH2-페닐), 및 -(C0-4 알킬렌)- 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-아릴의 아릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로아릴의 헤테로아릴 잔기는 각각 하나 이상의 (예를 들어, 하나, 둘 또는 셋) RCyc 기로 임의로 치환되며, 및 R5는 R5A 기이고; 또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하며, 여기서 상기 C2- 3알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환된다.
바람직하게는, R1은 C1-5 알킬이고 R5는 R5A이거나, 또는 선택적으로 R1과 R5가 서로 연결되어 -CH2CH2-, -O-CH2-, -CH2O-, -CO-O-, 또는 -O-CO-기를 형성한다. 더 바람직하게는, R1은 C1-5 알킬이고, 및 R5는 R5A이다. 보다 바람직하게는, R1은 메틸 또는 에틸이고, 및 R5는 R5A이다. 훨씬 더 바람작히게는, R1은 메틸이고, 및 R5는 R5A이다.
전술한 바와 같이, R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 C2-3 알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환된다. 특히, C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌은 선형 C2-3 알킬렌 또는 선형 C2-3 알케닐렌 기일 수 있고, 이는 R1 및 R5를 각각 운반하는 고리 원자에 원위 말단을 통해 (즉, 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬의 끝/말단에 있는 두 개의 탄소 원자를 통해) 부착된다. 이러한 경우에, R1 및 R5는 서로 연결되어 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-을 형성하며, 여기서 상기 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의으로 치환되는 것이 바람직하다. 예를 들어, R1 및 R5는 서로 연결되어 -CH2CH2-, -O-CH2-, -CH2O-, -CO-O-, 또는 -O-CO-을 형성한다. 그러나, 상기 R1 및 R5의 정의에 따르면, R1는 C1-5 알킬 (특히 메틸)이고, R5는 R5A인 것이 더 바람직하다.
R2는 수소이다.
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 -CO-NR2를 포함하는 고리에 융합된다. 또한 화학식 I에 도시된 바와 같이, 고리 A는 따라서 고리 구성원 C(=O) 및 N(-R2)를 포함하는 5원 고리에 융합된다.
바람직하게는, 고리 A는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합된다. 더 바람직하게는, 고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합된다. 고리 A가 피리디닐이면(-CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합된), 화학식 (I)의 화합물은 다음의 구조 중 하나를 가질 수 있다:
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
, 또는
Figure pct00009
.
보다 더 바람직하게는, 고리 A는 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합된 페닐이다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 하기 구조를 갖는 것이 특히 바람직하다:
Figure pct00010
R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬의 사이클로알킬 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환된다.
바람직하게는, R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-CO-O-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-NH-(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, 및C3 -7 사이클로알킬로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, 및 -CN으로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, R3은 각각 독립적으로 할로겐 (예를 들어., -F, -Cl 또는 -Br) 또는 C1-5 할로알킬 (예를 들어, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F). 더욱 더 바람직하게는, 각 R3은 -CF3이다.
n은 0 내지 4의 정수(즉, 0, 1, 2, 3 또는 4)이다. 바람직하게는, n은 0, 1 또는 2이다. 더 바람직하게는, n은 1이다.
n은 고리 A에 결합된 치환체 R3의 수를 나타낸다는 것을 이해해야 한다. n이 0이면 고리 A는 R3기로 치환되지 않는다. 즉, R3대신 수소로 치환된다.
R3기(n이 1인 경우) 또는 적어도 하나의 R3 기(n이 2, 3 또는 4인 경우)는 C1-5 할로알킬(예: -CF3, -CHF2 또는 -CH2F) 또는 할로겐(예: -F, -Cl 또는 -Br), 훨씬 더 바람직하게는 -CF3이다. 또한, 상기 C1-5 할로알킬 또는 상기 할로겐(또는 상기 -CF3)은 4 위치, 5 위치, 6 위치 또는 7 위치, 보다 바람직하게는 5번 위치, 6번 위치 또는 7번 위치, 더욱 바람직하게는 5번 위치 또는 6번 위치, 더욱 더 더욱 바람직하게는 6번 위치 고리 탄소 원자에서 고리 A(고리 A가 페닐 또는 피리디닐과 같은 6원 고리인 경우)에 부착되는 것이 바람직하고 고리 원자의 번호는 다음과 같다:
Figure pct00011
따라서, 고리 A가 페닐(-CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합된)이고, n은 1이며, 및 R3은 6-위치에서 고리 A 에 부착된 -CF3인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 구조를 가진다:
Figure pct00012
고리 원자 Z1, Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 C(-R6) 또는 N이다.
바람직하게는, 고리 원자 Z1, Z2 및 Z3 중 2개는 각각 독립적으로 C(-R6) 또는 N이고, 다른 하나는 C(-R6)이다. 예를 들어, Z1및 Z2 는 각각 N이고, Z3 은 C(-R6)일 수 있다. 더 바람직하게는, 고리 원자 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 C(-R6) 또는 N이고, 다른 2개의 고리 원자는 각각 C(-R6)이다. 보다 더 바람직하게는, 고리 원자 Z1및 Z2 중 하나는 C(-R6) 또는 N이고, 상기 고리 원자 Z1및 Z2중 다른 하나는 C(-R6)이고, Z3 은 C(R6)이다. 훨씬 더 바람직하게는, Z2 는 C(R6) 또는 N이고, Z1 및 Z3 은 각각 C(R6)이다. 예를 들어, Z2는 N일 수 있고, Z1및 Z3 은 각각 C(-R6)일 수 있고; 이 경우, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00013
훨씬 더 바람직하게는, Z1, Z2 및 Z3는 각각 C(-R6)이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 다음의 구조를 갖는 것이 특히 바람직하다:
Figure pct00014
R4는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상(예를 들어, 하나, 둘 또는 셋)의 RCyc 기로 임의로 치환된다.
바람직하게는, R4는 수소, C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬) (예를 들어, -OCF3), -CN, -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-4 알킬렌)- 헤테로사이클릴 (예를 들어, 이미다졸릴과 같은 -(C0-4 알킬렌)-헤테로아릴)로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환된다. 더 바람직하게는, R4는 수소, C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬) (예를 들어, -OCF3), -CN, -SO2-(C1-5 알킬), 아릴, 및 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸릴과 같은), 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 RCyc 기 (예를 들어, R4는 1-메틸이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-4-일, 또는 1-메틸이미다졸-5-일과 같은 N-메틸이미다졸릴)로 임의로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, R4는 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, 또는 -CN이다. R4가 -Cl인 것이 특히 바람직하다.
전술한 바와 같이, R5는 R5A이거나, 또는 선택적으로 R1과 R5가 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하며, 여기서 상기 C2-3 알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환된다. 또한, 전술한 바와 같이, R5가 R5A기인 것이 특히 바람직하다.
R5A는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상 (예를 들어, 하나, 둘 또는 셋) 의 RCyc 기로 임의로 치환된다.
바람직하게는, R5A는 수소, -O(C1-5 알킬), -OH, 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), 및 -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R5A는 수소, -O(C1-5 알킬), -OH, 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -COOH, 및 -CO-NH2로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R5A는 -O(C1-5 알킬) 또는 -OH이다. 훨씬 더 바람직하게는, R5A는 -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OH이다. 더욱 더 바람직하게는, R5A는 -OCH3이다.
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴, 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상(예를 들어, 하나, 둘 또는 셋)의 RCyc 기로 임의로 치환된다.
바람직하게는, R6은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-CO-O-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-NH-(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 및 -SO-(C1-5 알킬)로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R6은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), 및 -CN으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 각 R6는 수소이다.
RCyc은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), 및 -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬)로부터 선택된다.
바람직하게는, RCyc은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-CO-O-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-NH-(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 및 -SO-(C1-5 알킬)로부터 선택된다. 더 바람직하게는, RCyc은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), 및 -CN로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물이 본 명세서의 실시예 섹션에 기재된 염이 아닌 형태로 또는 각각의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서 하기 추가로 기재된 실시예 1 내지 40 중 임의의 하나를 포함하는 화학식 I의 특정 화합물 중 임의의 하나인 것이 특히 바람직하다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물,
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온;
7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조푸란]-2,3'-디온;
3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸인돌린-2-온;
6-클로로-3-(2-클로로-5-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸인돌린-2-온;
3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸인돌린-2-온;
6-클로로-3-(2-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-메틸인돌린-2-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
6-클로로-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸인돌린-2-온;
6-클로로-3-(2-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸인돌린-2-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
6-클로로-3-(5-메톡시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)-3-메틸인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
또는 상기 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 구체적이고 개별적으로, 상기 언급된 특히 R1을 갖는 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 이들 화합물 각각, 또는 R1을 갖는 탄소 원자에서 R-배위를 갖는 이들 화합물 각각을 포함하는, 화합물의 각각의 입체이성질체에 관한 것이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은,
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
(3R)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
(3S)-3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
(3R)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
(3S)-5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조퓨란-3,3'-인돌린]-2'-온;
(3R)-5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조퓨란-3,3'-인돌린]-2'-온;
(1S)-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1R)-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1S)-4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1R)-4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1S)-4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1R)-4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(3S)-3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
(3S)-6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조퓨란]-2,3'-디온;
(3R)-6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조퓨란]-2,3'-디온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸인돌린-2-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸인돌린-2-온;
(3S)-6-클로로-3-(2-클로로-5-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸인돌린-2-온;
(3R)-6-클로로-3-(2-클로로-5-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸인돌린-2-온;
(3S)-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸인돌린-2-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸인돌린-2-온;
(3S)-6-클로로-3-(2-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-메틸인돌린-2-온;
(3R)-6-클로로-3-(2-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-메틸인돌린-2-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-6-클로로-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸인돌린-2-온;
(3R)-6-클로로-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸인돌린-2-온;
(3S)-6-클로로-3-(2-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸인돌린-2-온;
(3R)-6-클로로-3-(2-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸인돌린-2-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-메톡시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)-3-메틸인돌린-2-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-메톡시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)-3-메틸인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
또는 상기 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 신규 화합물을 제공한다. 따라서, 상기 논의된 제3 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00015
(Ia)
전술한 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물은 활성 약학적 성분, 특히 맥시-K 칼륨 채널 개방제로서 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 취약한 X 관련 장애 (예: 취약한 X 증후군(FXS), 취약한 X 관련 떨림/운동실조 증후군(FXTAS) 또는 취약한 X 관련 원발성 난소 부전(FXPOI)) 또는 맥시-K 칼륨 채널이 연관된 다른 질병/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 뇌졸중(stroke) (예: 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)), 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury), 허혈성 심장 질환(ischemic heart disease), 고혈압(hypertension) (예: 부분 고혈압 또는 동맥성 고혈압(partial hypertension or arterial hypertension)), 심근 경색(myocardial infarction), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 경련(spasticity) (예: 근육 경직, 또는 다발성 경화증을 앓고 있는 대상/환자의 경직), 떨림(tremor), 근육장애(a muscular disorder), 운동이상증 (dyskinesia), 방광기능장애 (bladder dysfunction), 과민성방광 (overactive bladder, OAB), 요실금 (urinary incontinence), 과민성대장증후군 (irritable bowel syndrome, IBS), 변실금(faecal incontinence), 변비(constipation), 위식도역류장애(gastro-oesophageal reflux disorder, GERD), 위장관통로장애(impaired gastrointenstinal passage), 배뇨근 활동저하(detrusor underactivity), 발기부전(erectile dysfunction), 오피오이드유도 호흡 저하(opioid-induced respiratory depression), 불안(anxiety), 불안 장애(an anxiety disorder) (예: 범불안 장애(GAD) 또는 사회 불안 장애(SAD)), 감각 처리 장애(sensory processing disorder, SPD), 자폐증(autism), 자폐 스펙트럼 장애(an autism spectrum disorder), 사회적(실용적) 의사소통 장애(a social(pragmatic) communication disorder), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 사회 공포증(social phobia), 지적 장애(intellectual disability), 통증(pain) (예: 신경병성 통증), 간질(epilepsy), 간질 및/또는 발작 장애(an epilepsy and/or seizure disorder)(예: 드라벳 증후군(Dravet syndrome), 전신 간질 및 발작성 운동 이상증(generalized epilepsy and paroxysmal dyskinesia, GEPD), 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy), 정신병(psychosis), 정신분열증(schizophrenia), 정신분열증 음성 증상(negative symptoms of schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 장애(cognitive impairment in schizophrenia), 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 피트-홉킨스 증후군(Pitt-Hopkins syndrome), 16p11.2 결실 증후군(16p11.2 deletion syndrome), 윌리엄스-보이렌 증후군(Williams-Beuren syndrome), 개방각 고안압증(open-angle ocular hypertension), 녹내장(glaucoma), 이명(tinnitus), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 자궁수축억제(tocolysis) (또는 조산 예방), 편두통(migraine), 리앙-왕 증후군(Liang-Wang syndrome), 스미스-렘리-오피츠 증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome) 및 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)으로부터 선택되는 질병/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 전술한 임의의 물질 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
특히 고리 A, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, R5, R5A, R6, RCyc 및 n를 포함하는 화학식 (Ia)에 포함된 기/변수는, 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 바람직한 의미를 포함하는 동일한 의미를 갖는다.
화학식 (Ia)에서, 다음의 추가 조건이 적용된다:
- 고리 A가 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 페닐인 경우, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 및
- 고리 A가 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 페닐이고, n은 1 또는 2인 경우, 적어도 하나의 R3기는 할로겐, -O(C1-4 알킬) 및 OCF3와 상이하다.
또한, 화학식 (Ia)에서, 고리 A가 페닐(-CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합된)이고, n은 1, 2 또는 3이고, 및 R3은 5-위치 (여기서 고리 원자의 번호는 하기 예시된 바와 같다)에서 고리 A 에 부착된 -CF3인 경우, 5-위치에 부착된 상기 R3 기는 Br이 아닌 것이 바람직하고; 보다 바람직하게는, 5-위치에 부착된 상기 R3 기는 할로겐이 아니다(즉, 할로겐과 상이함):
Figure pct00016
전술한 바와 같이, 본 발명의 제3 측면에 따른 화학식 Ia의 화합물에 포함된 고리 A, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, R5, R5A, R6, RCyc 및 n은, 본 발명의 제1 측면에 따른 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 본원에서 기술되고 정의된 바와 동일한 바람직한 의미를 포함하는 동일한 의미를 갖는다.
화학식 (Ia)의 화합물이 비-염 형태 또는 각각의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서 본 명세서의 실시예 섹션에 기술된 해당 특정 화합물 중 임의의 하나인 것이 특히 바람직하다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은,
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조퓨란-3,3'-인돌린]-2'-온;
7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-이히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린e]-2'-온;
4,6-di클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린e]-2'-온;
3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린e-3,1'-이소벤조퓨란]-2,3'-di온;
3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
또는 상기 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 특히 구체적이고 개별적으로, R1을 갖는 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 이들 화합물 각각, 또는 R1을 갖는 탄소 원자에서 R-배위를 갖는 이들 화합물 각각을 포함하는 전술된 화합물의 각각의 입체이성질체에 관한 것이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은,
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
(3R)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
(3S)-3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
(3R)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
(3S)-5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조퓨란-3,3'-인돌린]-2'-온;
(3R)-5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조퓨란-3,3'-인돌린]-2'-온;
(1S)-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1R)-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1S)-4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1R)-4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1S)-4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1R)-4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(3S)-3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
(3S)-6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조퓨란]-2,3'-디온;
(3R)-6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조퓨란]-2,3'-디온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
또는 상기 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.
합성 화학 분야의 숙련자에게는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조를 위한 다양한 방법이 용이하게 자명할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 실시예 부분에 기재된 합성 경로에 따라 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 특히, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 하기 반응식 1 내지 8에 기재된 일반적인 방법에 따라 합성할 수 있다.
반응식 1: 3-아릴-3-알킬-인돌린-2-온의 일반적인 제조 방법.
Figure pct00017
단계 1: -40℃로 냉각된 THF(40 mL)와 같은 불활성 용매 중의 페닐아세테이트 에스테르(1, 5 mmol, 1 eq) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠 유도체(1.2 eq)의 혼합물에 LiHMDS(1.3 eq)와 같은 염기를 첨가한다. 혼합물을 주위 온도로 데우고 반응이 완료될 때까지 교반한다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응을 퀀칭(quenching)하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 잔류물의 크로마토그래피(용리액 석유 에테르/에틸 아세테이트 기울기)는 생성물 2를 제공한다.
단계 2: DMF(5mL)와 같은 불활성 용매 중 2(1mmol, 1 eq) 및 알킬 또는 아릴 할라이드, R1-X(6 eq)의 교반 용액에 얼음으로 냉각시키고 NaH(1.5 eq)와 같은 탈양성자화제를 첨가한다. 혼합물을 얼음 위에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 50℃로 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반한다. 반응물을 얼음 위에서 냉각시키고 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 잔류물의 크로마토그래피(용리액 석유 에테르/에틸 아세테이트 기울기)는 생성물 3을 제공한다.
단계 3: 에탄올/물 혼합물 중 3(0.5mmol, 1 eq)의 용액에 디티온산나트륨(10 eq)과 같은 환원제를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 혼합물을 80℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 석유 에테르/에틸 아세테이트 기울기)로 정제하여 생성물 4를 수득한다.
반응식 2: 3-헤테로아릴-3-알킬-인돌린-2-온의 일반적인 제조 방법
Figure pct00018
단계 1: THF(10mL) 중 에틸 2-(헤테로아릴)아세테이트 1(10mmol, 1eq)의 용액에 NaH(1eq)와 같은 탈양성자화제를 -50℃에서 N2하에 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하한다. 알킬 요오다이드, R1-X(5 eq)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 10℃로 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반한다. 물(20mL)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 2를 얻는다.
단계 2: THF(5 mL) 중 에틸 2-(헤테로아릴)아세테이트 2(5 mmol, 1 eq) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠 유도체(1.02 eq)의 용액에 KOtBu(1.5 eq)과 탈양성화제를 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 25°C에서 교반한다. 0℃에서 포화 NH4Cl 을 첨가하여 반응을 퀀칭하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 3을 얻는다.
단계 3: AcOH(10mL) 중 3(3mmol, 1eq)의 용액에 Fe(10eq)를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반한다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 4를 얻는다.
반응식 3: 피롤로피리딘-2-온의 일반적인 제조 방법.
Figure pct00019
단계 1: THF(10mL) 중의 에틸 페닐아세테이트 유도체 1(5mmol, 1eq) 및 2-클로로-3-니트로피리딘 유도체(1.02eq)의 혼합물에 t-BuOK(1.5eq)와 같은 탈양성자화제를 0° C 에 N2하에 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 25℃에서 교반한다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 2를 얻는다.
단계 2: DMF(5mL) 중의 2(1mmol, 1eq) 및 MeI(6eq)의 혼합물에 NaH(1.5eq)와 같은 탈양성자화제를 0℃에서 N2하에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 50℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반한다. 반응물을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 3을 얻는다.
단계 3: AcOH(5mL) 중 3(1mmol, 1eq)의 혼합물에 Fe(10eq)를 25°C에서 N2하에 한번에 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 60°C에서 교반한다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 4를 얻는다.
반응식 4: 2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온의 일반적인 제조 방법.
Figure pct00020
단계 1: DCM(150mL) 중의 하이드록시벤즈알데하이드 유도체 1(50mmol, 1eq)의 용액에 BF3.Et2O (0.1eq)를 첨가하고 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물에 2-디아조아세테이트 에스테르(1.7 eq)를 적가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 15℃에서 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물을 진한 H2SO4 에 적가하고 반응이 완료될 때까지 15°C에서 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 첨가하여 pH를 8로 조정하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 기울기)로 정제하여 생성물 2를 얻는다.
단계 2: MeOH(50mL) 중의 보호된 벤조푸란-3-카르복실레이트 2(10mmol, 1eq)의 용액에 Mg(5eq)를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 혼합물을 15℃에서 교반한다. 수성 HCl(1N, 100mL)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 석유 에테르/에틸 아세테이트 기울기)로 정제하여 생성물 3을 수득한다.
단계 3: DMF(5mL)와 같은 불활성 용매에서 0℃로 냉각된 보호된 2,3-디하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트 3(1mmol, 1eq)의 용액에 NaH(1.5eq)와 같은 탈양성자화제를 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물에 0 °C에서 1-플루오로-2-니트로벤젠 시약(1.2 eq)을 적가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 15 °C에서 교반한다. 혼합물을 0℃에서 물(50mL)을 첨가하여 퀀칭하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 석유 에테르/에틸 아세테이트 기울기)로 정제하여 생성물 4를 얻는다.
단계 4: EtOH(10mL) 및 H2O (2mL) 중 2,3-디하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트 4(1mmol, 1eq) 및 Na2S2O4 (10eq)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80℃에서 교반한다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 석유 에테르/에틸 아세테이트 기울기)로 정제하여 생성물 5를 얻는다.
반응식 5: 스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온의 일반적인 제조 방법
Figure pct00021
단계 1: 얼음으로 냉각된 DCM(70mL) 중 아릴프로프-2-에노산 1(40mmol, 1eq) 및 (COCl)2(5eq)의 교반 혼합물에 DMF(0.3eq)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 0°C 에서 교반한다.. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 용해시키고 0℃에서 2 브로모아닐린 유도체(1.2 eq) 및 TEA(2 eq)에 첨가한다. 그런 다음 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 석유 에테르/에틸 아세테이트 기울기)로 정제하여 생성물 2를 얻는다.
단계 2: THF(140mL)와 같은 불활성 용매 중 2(30mmol, 1eq)의 교반 용액에 NaH(3eq)와 같은 탈양성자화제를 0℃에서 첨가한다. 파라메톡시벤질 클로라이드(2.5 eq)와 같은 벤질 할라이드를 첨가하고 혼합물을 15℃로 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 석유 에테르/에틸 아세테이트 기울기)로 정제하여 생성물 3을 얻는다.
단계 3: DMA(50mL) 중 3(6mmol, 1eq), K2CO3 (3eq), CH2Br2 (8eq) 및 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;트리터트-부틸포스판(0.15eq)과 같은 적합한 촉매의 혼합물을 탈기하고 N2로 퍼징한다. 이어서 혼합물을 반응이 완료될 때까지 N2 하에 130℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 여러 번 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 4를 얻는다.
단계 4: DCM(5mL) 중 4(1mmol, 1 eq)의 용액에 TFA(100eq) 및 TfOH(20eq)를 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 석유 에테르/에틸 아세테이트 기울기)로 정제하여 생성물 5를 얻는다.
반응식 6: 3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조푸란]-2,3'-디온의 일반적인 제조 방법
Figure pct00022
단계 1: 에틸 3-옥소부타노에이트(13.42 eq) 중의 2-브로모벤조산 유도체 1(50 mmol, 1 eq) 및 CuBr(0.056 eq)의 혼합물에 NaH(2.4 eq)를 25℃에서 N2하에 한번에 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 80℃에서 교반한다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 세척한다. 수성상을 진한 HCl로 pH 1로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 연화(trituration) 또는 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 생성물 2를 제공한다.
단계 2: MeOH(40mL) 중 벤조산 유도체 2(25mmol, 1eq)의 용액에 SOCl2 (5eq)를 적가한다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 60°C에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 3을 얻는다.
단계 3: THF(30mL) 중의 디에스테르 유도체 3(10mmol, 1eq) 및 1-클로로-2-니트로벤젠 시약(1.02eq)의 혼합물에 t-BuOK(2eq)를 25℃에서 N2하에 한 번에 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 25℃에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여 생성물 4를 얻는다.
단계 4: THF(30mL) 중의 에스테르 4(8mmol, 1 eq)의 혼합물에 LiHMDS(1.3 eq)를 -78℃에서 N2하에 첨가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. NFSI(1.02 eq)를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 5를 얻는다.
단계 5: AcOH(3mL) 중의 알파플루오로 에스테르 5(1mmol, 1eq)의 혼합물에 Fe(10eq)를 25℃에서 N2하에 한번에 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 60°C에서 교반한다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 6을 얻는다.
단계 6: AcOH(2mL) 및 HCl(1mL) 중 3-플루오로인돌리논 6(0.5mmol, 1eq)의 용액을 100℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 7을 얻는다.
반응식 7: 3-헤테로아릴-3-알킬-인돌린-2-온의 일반적인 제조 방법.
Figure pct00023
단계 1: THF(10mL) 중 인돌린-2,3-디온 유도체 1(5mmol, 1eq)의 용액에 NaH(1.5eq)와 같은 탈양성자화제를 0℃에서 천천히 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 표준 조건에서 준비한 헤테로아릴 그리나드 시약 용액을 N2 하에 첨가하고 반응이 완료될 때까지 혼합물을 15°C에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 석유 에테르/에틸 아세테이트 기울기)로 정제하여 생성물 Na2SO4를 얻는다.
단계 2: DCM(5mL) 중 인돌린-2-온 2(0.5mmol, 1eq)의 용액에 SOCl2 (5eq)를 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 N2 하에 50℃에서 교반한다. 반응을 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 석유 에테르/에틸 아세테이트 기울기)로 정제하여 생성물 3을 얻는다.
단계 3: 0℃로 냉각된 THF 중 3-클로로-인돌린-2-온 3(0.5mmol, 1eq)의 용액에 불활성 용매중 트리알킬 알루미늄(8eq) 을 적가한다. 혼합물을 50 °C로 데우고 반응이 완료될 때까지 N2 에 대해 교반한다. 반응을 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 4를 얻는다.
반응식 8: 3-알킬-인돌린-2-온의 기능화를 위한 일반적인 방법.
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DMF(1mL) 중 1(0.1mmol, 1eq)의 용액에 팔라듐 비스(트리-터트-부틸포스판)(1eq)과 같은 촉매 및 트리부틸스타닐 헤테로아릴 유도체(1.5eq)를 첨가한다. 반응이 완결될 때까지 혼합물을 N2 하에 110℃에서 교반한다. 반응을 포화 NH4Cl 로 퀀칭하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물 2를 얻는다.
달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 하기 정의는 본 명세서 및 특허청구범위 전체에 적용된다.
용어 "탄화수소 그룹"은 탄소 원자와 수소 원자로 구성된 그룹을 의미한다.
"지환족(alicyclic)"이라는 용어는 고리형 그룹과 관련하여 사용되며 해당 고리형 그룹이 비방향족임을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있는 1가 포화 비환식(즉, 비환형) 탄화수소 기를 지칭한다. 따라서, "알킬" 기는 임의의 탄소-탄소 이중 결합 또는 임의의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. " C1- 5알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 바람직한 예시적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필(예: n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)이다. 달리 정의되지 않는 한, 용어 "알킬"은 바람직하게는 C1- 4알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 더욱 더 바람직하게는 메틸을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 반면 어떠한 탄소-탄소 삼중 결합도 포함하지 않는 1가 불포화 비환식 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 " C2 -5 알케닐"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐(예를 들어, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일 또는 프로프-2-엔-1-일), 부테닐, 부타디에닐(예를 들어, 부타 -1,3-디엔-1-일 또는 부타-1,3-디엔-2-일), 펜테닐 또는 펜타디에닐(예: 이소프레닐)이다. 달리 정의되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 바람직하게는 C2-4　알케닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 탄소-탄소 삼중 결합 및 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개) 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 1가 불포화 비환식 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 " C2 -5 알키닐"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐(예를 들어, 프로파르길) 또는 부티닐이다. 달리 정의되지 않는 한, "알키닐"이라는 용어는 바람직하게는 C2-4　알키닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 알칸디일기, 즉 선형 또는 분지형일 수 있는 2가 포화 비환식 탄화수소기를 지칭한다. " C1-5　알킬렌"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 나타내고, 용어 " C0 -4 알킬렌"은 공유 결합(옵션 "C0 알킬렌"에 해당) 또는 C1-4 알킬렌이 존재함을 나타낸다. 바람직한 예시적인 알킬렌 그룹은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(예를 들어, - CH2- CH2- 또는 CH(-CH3)-), 프로필렌(예를 들어, -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)- 또는 - CH(-CH3)-CH2-), 또는 부틸렌(예: - CH2-CH2-CH2-CH2-)이다. 달리 정의되지 않는 한, 용어 "알킬렌"은 바람직하게는 C1-4　알킬렌(특히, 선형 C1-4　알킬렌 포함), 보다 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌, 더욱 더 바람직하게는 메틸렌을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐렌"은 알켄디일 기, 즉 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 반면 어떤 탄소-탄소 삼중 결합도 포함하지 않는 2가 불포화 비환식 탄화수소 기를 지칭한다. " C2- 5알케닐렌"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌 기를 나타낸다. " C2-3　알케닐렌"은 예를 들어 CH=CH-, - CH2-CH=CH H- 또는 CH=CH- CH2와 같이 2개 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르보시클릴"은 모노시클릭 고리 뿐만 아니라 가교 고리, 스피로 고리 및/또는 융합 고리 시스템(예를 들어, 2개 또는 3개의 고리로 구성될 수 있음)을 포함하는 탄화수소 고리 기를 지칭하며, 여기서 상기 고리 기는 포화, 부분 불포화(즉, 불포화이지만 방향족은 아님) 또는 방향족일 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "카보사이클릴"은 바람직하게는 아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 모노시클릭 고리 뿐만 아니라 가교 고리, 스피로 고리 및/또는 융합 고리 시스템(예를 들어, 2개 또는 3개의 고리로 구성될 수 있음)을 포함하는 고리 기를 지칭하며, 여기서 상기 고리는 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화될 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화될 수 있고(즉, 옥소 기를 형성한다), 추가로 상기 고리 기는 포화, 부분적으로 불포화(즉, 불포화이지만 방향족은 아님) 또는 방향족일 수 있다. 예를 들어, 상기 고리 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자 포함 고리는 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(선택적으로 산화될 수 있음) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 선택적으로 산화될 수 있음)를 포함할 수 있되, 단 해당 헤테로원자 포함 고리에 있는 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 해당 헤테로원자 포함 고리에 적어도 하나의 탄소 고리 원자(선택적으로 산화될 수 있음)가 있어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, "헤테로사이클릴"은 바람직하게는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 모노시클릭 방향족 고리뿐만 아니라 가교된 고리 및/또는 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 융합된 고리 시스템 (예를 들어, 2개 또는 3개의 융합된 고리로 구성된 고리 시스템, 여기서 이러한 융합된 고리 중 적어도 하나는 방향족인 것; 또는 2개 또는 3개의 링으로 구성된 브리지 링 시스템, 여기서 이들 가교된 고리 중 적어도 하나는 방향족인 것)을 포함하는 방향족 탄화수소 고리 기를 의미한다. 아릴이 하나 이상의 방향족 고리 외에 적어도 하나의 비방향족 고리(예: 포화 고리 또는 불포화 지환족 고리)를 포함하는 가교 및/또는 융합 고리 시스템인 경우, 각각에 비방향족 고리에서 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로선택적으로 산화될 수 있다(즉, 옥소기를 형성한다). "아릴"은 예를 들어 페닐, 나프틸, 디알리닐(즉, 1,2-디히드로나프틸), 테트랄리닐(즉, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸), 인다닐, 인데닐(예: 1H-인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐, 9H-플루오레닐 또는 아줄레닐일 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "아릴"은 바람직하게는 6 내지 14개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 지칭하고, 가장 바람직하게는 페닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭 방향족 고리 뿐만 아니라 가교 고리 및/또는 적어도 하나의 방향족 고리 (예를 들어, 2개 또는 3개의 융합된 고리로 구성된 고리 시스템, 여기서 이러한 융합된 고리 중 적어도 하나는 방향족인 것; 또는 2개 또는 3개의 고리로 구성된 가교된 고리 시스템, 여기서 이들 가교된 고리 중 적어도 하나는 방향족인 것)를 포함하는 융합 고리 시스템을 포함하는 방향족 고리 기를 지칭하며, 여기서 상기 방향족 고리 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 헤테로원자를 포함하고, 및 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화될 수 있고, 추가로 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, 옥소기를 형성한다). 예를 들어, 상기 고리 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자 포함 고리는 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(선택적으로 산화될 수 있음) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 선택적으로 산화될 수 있음)를 포함할 수 있되, 단 해당 헤테로원자 포함 고리에 있는 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 해당 헤테로원자 포함 고리에 적어도 하나의 탄소 고리 원자(선택적으로 산화될 수 있음)가 있어야 한다. "헤테로아릴"은 예를 들어, 티에닐(즉, 티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(즉, 푸라닐), 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐(예: 2H-1-벤조피라닐 또는 4H- 1-벤조피라닐), 이소크로메닐(예: 1H-2-벤조피라닐), 크로모닐, 잔테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴(예: 1H-피롤릴), 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜(즉, 피리디닐; 예: 2 피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴(예: 3H-인돌릴), 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난티닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐(예: [1,10]페난트롤리닐, [1,7]페난트롤리닐 또는 [4,7]페난트롤리닐), 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴(즉, 푸라자닐), 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예: 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 페녹사진일, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐(예: 피라졸로[1,5- a]피리미딘-3-일), 1,2 벤조이속사졸-3-일, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐(즉, 벤조티에닐), 트리아졸릴(예: 1H-1,2,3 - 트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴), 벤조트리아졸릴, 1H 테트라졸릴, 2H 테트라졸릴, 트리아지닐(예: 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐), 푸로[2,3-c]피리디닐, 디히드로푸로피리디닐(예: 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리디닐) 또는 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리디닐), 이미다조피리디닐(예: 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 이미다조[3,2-a]피리디닐), 퀴나졸리닐, 티에노피리디닐, 테트라히드로티에노피리디닐(예: 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐), 디벤조푸라닐, 1,3 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐(예: 1,3 벤조디옥사닐 또는 1,4 벤조디옥사닐), 또는 쿠마리닐을 지칭할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원(더 바람직하게는 5 내지 10원) 모노시클릭 고리 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 헤테로원자를 포함하고, 여기서 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화될 수 있으며, 추가로 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화될 수 있고(즉, 옥소기를 형성한다); 훨씬 더 바람직하게는, "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 고리 헤테로원자를 포함하는5 또는 6원 모노시클릭 고리를 말하며, 여기서 하나 이상의 S 고리 원자(만약 존재) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화된다. 또한, 달리 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"의 특히 바람직한 예는 피리디닐(예를 들어, 2피리딜, 3-피리딜 또는 4피리딜), 이미다졸릴, 티아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 티에닐(즉, 티오페닐) 또는 피리미디닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 고리뿐만 아니라 가교된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리 시스템(예를 들어, 2개 또는 3개의 고리로 구성될 수 있고; 예를 들어 2개 또는 3개의 융합된 고리로 구성된 융합된 고리 시스템)을 포함하는 포화 탄화수소 고리 기를 지칭한다. "사이클로알킬"은 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데칼리닐(즉, 데카하이드로나프틸) 또는 아다만틸을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "사이클로알킬"은 바람직하게는 C3- 11사이클로알킬을 지칭하고, 더 바람직하게는 C3-7 사이클로알킬을 지칭한다. 특히 바람직한 "시클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 포화 탄화수소 고리이다. 또한, 달리 정의되지 않는 한, "사이클로알킬"의 특히 바람직한 예는 사이클로헥실 또는 사이클로프로필, 특히 사이클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 모노시클릭 고리 뿐만 아니라 가교 고리, 스피로 고리 및/또는 융합 고리 시스템(예를 들어, 2개 또는 3개의 고리로 구성될 수 있고; 예를 들어 2개 또는 3개의 융합된 고리로 구성된 융합된 고리 시스템)을 포함하는 포화된 고리 기를 지칭하고, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 헤테로원자를 포함하고, 및 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화될 수 있고, 추가로 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, 옥소기를 형성한다). 예를 들어, 상기 포화된 고리 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자 포함 고리는 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(선택적으로 산화될 수 있음) 및/또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N 원자(이는 선택적으로 산화될 수 있음)를 포함하되, 단 해당 헤테로원자 포함 고리에 있는 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 해당 헤테로원자 포함 고리에 적어도 하나의 탄소 고리 원자(선택적으로 산화될 수 있음)가 있어야 한다. "헤테로사이클로알킬"은, 예를 들어,
아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐(예: 1,4-디아제파닐), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐(예: 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐(티오예: 티오모폴린-4-일), 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 티이라닐, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐(즉, 티올라닐), 1,3 디티올라닐, 티아닐, 티에파닐, 데카히드로퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 또는 2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵트-5-일을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 모노시클릭 고리 또는 융합된 고리 시스템(예를 들어, 2개의 융합된 고리로 구성된 융합된 고리 시스템)인 3 내지 11원 포화 고리 그룹을 나타내며, 여기서 상기 고리 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개) 고리 헤테로원자를 포함하고, 여기서 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되며, 여기서 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화되고; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 포화 모노사이클릭 고리 그룹을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화된다. 또한, 달리 정의되지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"의 특히 바람직한 예는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알케닐"은 모노사이클릭 고리 뿐만 아니라 가교된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리 시스템 (예를 들어, 2개 또는 3개의 고리로 구성될 수 있음; 예를 들어, 2개 또는 3개의 융합된 고리로 구성된 융합된 고리 시스템)을 포함하는 불포화 지환족(비방향족) 탄화수소 고리 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 탄화수소 고리 그룹은 하나 이상의 (예를 들어, 1개 또는 2개) 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "시클로알케닐"은, 예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐 또는 시클로헵타디에닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "시클로알케닐"은 바람직하게는 C3- 11시클로알케닐을 의미하고, 더욱 바람직하게는 C3-7 시클로알케닐을 의미한다. 특히 바람직한 "시클로알케닐"은 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖고 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개, 바람직하게는 1개)의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 모노시클릭 불포화 지환식 탄화수소 고리이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 모노사이클릭 고리 뿐만 아니라 가교된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리 시스템(예를 들어, 2개 또는 3개의 고리로 구성될 수 있음; 예를 들어, 2개 또는 3개의 융합된 고리로 구성된 융합된 고리 시스템)을 포함하는 불포화지환족(비방향족) 고리 기를 지칭하며, 여기서 상기 고리 기는 O, S 및 N 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 헤테로원자를 포함하고, 및 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 여기서 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화될 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며(즉, 옥소 기를 형성한다), 추가로 상기 고리 기는 인접한 고리 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 고리 원자 사이에 선택적으로 삼중 결합을 포함하지 않는다. 예를 들어, 상기 불포화 지환족 고리 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자 포함 고리는 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(선택적으로 산화될 수 있음) 및/또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N 원자(선택적으로 산화될 수 있음)를 포함하되, 단 해당 헤테로원자 포함 고리 내 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 해당 헤테로원자 포함 고리에 적어도 하나의 탄소 고리 원자(선택적으로 산화될 수 있음)가 존재한다. "헤테로사이클로알케닐"은, 예를 들어, 이미다졸리닐(예: 2 이미다졸리닐(즉, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴), 3-이미다졸리닐 또는 4-이미다졸리닐), 테트라히드로피리디닐(예: 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐), 디히드로피리디닐(예: 1,2 -디히드로피리디닐 또는 2,3-디히드로피리디닐), 피라닐(예: 2H-피라닐 또는 4H-피라닐), 티오피라닐(예: 2H-티오피라닐 또는 4H-티오피라닐), 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로이소인돌릴, 옥타히드로퀴놀리닐(예: 1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타히드로퀴놀리닐), 또는 옥타히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로이소퀴놀리닐)을 지칭할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, "헤테로사이클로알케닐"은 바람직하게는 모노사이클릭 고리 또는 융합된 고리 시스템(예를 들어, 2개의 융합된 고리로 구성된 융합된 고리 시스템)인 3 내지 11원 불포화 지환식 고리 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 고리 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 헤테로원자를 포함하고, 여기서 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되며, 여기서 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 고리 기는 인접한 고리 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 고리 원자 사이에 선택적으로 삼중 결합을 포함하지 않으며; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알케닐"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 모노사이클릭 불포화 비방향족 고리 그룹을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S는 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되며, 여기서 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 고리 기는 인접한 고리 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 고리 원자 사이에 삼중 결합을 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 또는 요오도(-I)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(바람직하게는 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개)의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭하며, 바람직하게는 모두 플루오르 원자이다. 할로겐 원자의 최대 수는 이용 가능한 부착 부위의 수에 의해 제한되며, 따라서 할로알킬 기의 알킬 모이어티에 포함된 탄소 원자의 수에 의존한다는 것을 이해할 것이다. "할로알킬"은 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3, 또는 -CH(CF3)2를 나타낼 수 있다. 특히 바람직한 "할로알킬" 기는 -CF3이다.
용어 "결합" 및 "공유 결합"은 달리 명시적으로 나타내거나 문맥에 의해 모순되지 않는 한, 본 명세서에서 동의어로 사용된다.//
본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적", "선택적으로" 및 "할 수 있다"는 표시된 특징이 존재할 수 있지만 부재할 수도 있음을 나타낸다. 용어 "선택적", "선택적으로" 또는 "할 수 있다"가 사용될 때마다, 본 발명은 구체적으로 두 가지 가능성, 즉 대응하는 특징이 존재하거나 선택적으로 대응하는 특징이 부재하는 가능성에 관한 것이다. 예를 들어, "X는 Y로 선택적으로 치환된다"(또는 "X는 Y로 치환될 수 있다")라는 표현은 X가 Y로 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 마찬가지로, 조성물의 성분이 "선택적"인 것으로 표시되는 경우, 본 발명은 구체적으로 두 가능성, 즉 해당 성분이 존재하거나(조성물에 포함됨) 해당 성분이 조성물에 부재한다는 두 가지 가능성에 관한 것이다.
다양한 기는 본 명세서에서 " 선택적으로 치환된" 것으로 언급된다. 일반적으로, 이들 기는 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기와 같은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 치환체의 최대 수는 치환된 모이어티에서 이용 가능한 부착 부위의 수에 의해 제한됨을 이해할 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 언급된 " 선택적으로 치환된" 기는 바람직하게는 2개 이하의 치환기를 가지며, 특히 단지 하나의 치환기를 가질 수 있다. 또한, 달리 정의되지 않는 한, 선택적 치환기가 없는 것, 즉 해당 기가 비치환된 것이 바람직하다.
당업자는 본 발명의 화합물에 포함된 치환기가 해당 특정 치환기의 다수의 상이한 위치를 통해 각각의 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 다양한 특정 치환기에 대한 바람직한 부착 위치는 실시예에 예시된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 명시적으로 나타내거나 문맥에 의해 모순되지 않는 한, 용어 "하나(a)", "하나(an)" 및 "하나(the)"는 "하나 이상" 및 "적어도 하나"와 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I의 " 하나(a)" 화합물을 포함하는 조성물은 화학식 I의 "하나 이상의" 화합물을 포함하는 조성물을 지칭하는 것으로 해석될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 바람직하게는 표시된 수치의 ±10%, 더 바람직하게는 표시된 수치의 ±5%, 특히 표시된 정확한 수치를 의미한다. 용어 "약"이 범위의 종점과 관련하여 사용되는 경우, 바람직하게는 표시된 수치의 -10%의 하한 종점에서 표시된 수치의 +10%의 상한 종점까지의 범위를 의미하며, 보다 바람직하게는 하한 종점 -5%에서 상한 종점 +5%의 범위, 더욱 바람직하게는 하한 종점과 상한 종점의 정확한 수치에 의해 정의된 범위까지이다. 용어 "약"이 제한이 없는 범위의 종점과 관련하여 사용되는 경우, 바람직하게는 하한 종점 -10% 또는 상한 종점 +10%에서 시작하는 해당 범위, 보다 바람직하게는 하한 종점 -5% 또는 상한 종점 +5%, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 해당 종점의 정확한 수치에 의해 정의된 무제한 범위이다. "약"이라는 용어가 FMR1 유전자 또는 FMR2 유전자에서 CGG 반복의 수와 같이 정수로 정량화된 매개변수와 관련하여 사용되는 경우, 표시된 값의 ±10% 또는 ±5%에 해당하는 수는 숫자 값은 가장 가까운 정수로 반올림된다(타이 브레이킹 규칙(tie-breaking rule) "반올림" 사용).
본 명세서에서 수치 범위가 제공/개시될 때마다, 각각의 수치 범위에 포함되는 모든 값 및 하위 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의미됨을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 구체적이고 개별적으로 본원에 개시된 수치 범위에 포함되는 각각의 하위 범위뿐만 아니라 본원에 개시된 수치 범위 내에 속하는 각각의 값에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)"(또는 "포함하다(comprise)", "포함하다(comprises)", "포함하다(contain)", "포함하다(contains)" 또는 "포함하는(containing)"은 달리 명시적으로 나타내거나 문맥에 의해 모순되지 않는 한, "다른 것 들 중에서 (inter alia) 포함하는(containing)" 즉 “추가적인 선택적 요소들 중에서, …을 포함하는” 의 의미를 갖는다. 이에 더하여, 이 용어는 또한 "본질적으로 ~로 구성되는(consisting essentially of)" 및 "~로 구성되는 (consisting of)"의 더 좁은 의미를 포함한다. 예를 들어, 용어 "B 및 C를 포함하는 A"는 "다른 것들 중에서(inter alia) B 및 C 포함하는(containing) A"의 의미를 가지며, 여기서 A는 추가 선택적 요소를 포함할 수 있으나(예를 들어, "B, C 및 D를 포함하는 A"는 또한 포함), 이 용어는 "본질적으로 B와 C로 구성된 A"의 의미와 "B와 C로 구성된 A"의 의미도 포함한다(즉, B와 C 이외의 다른 구성 요소는 A에 포함되지 않음).
본 발명의 범위는 예를 들어, 무기산 또는 유기산을 갖거나 생리학적으로 허용되는 양이온을 갖는 산기(카르복실산기와 같은)의 염으로서 아미노기와 같은, 양성자화되기 쉬운 고립 전자쌍을 운반하는 원자의 양성자화에 의해, 형성될 수 있는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 모든 약학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다. 예시적인 염기 부가 염은 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염; 아연염; 암모늄염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인염, 메글루민염, 에틸렌디아민염, 콜린염 등의 지방족 아민염; N,N-디벤질에틸렌디아민염, 벤자틴염, 베네타민염 등의 아르알킬아민염; 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염, 이소퀴놀린염 등의 복소환 방향족 아민염; 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염 또는 테트라부틸암모늄염 등의 4급 암모늄염; 및 아르기닌염, 라이신염, 히스티딘염 등의 염기성 아미노산염을 포함한다. 예시적인 산 부가염은 예를 들어, 염산염, 브롬화 수소, 요오드화 수소, 황산염(예를 들어, 황산염 또는 황산수소염), 질산염, 인산염(예: 인산염, 인산수소염 또는 인산이수소염), 탄산염, 탄산수소염, 과염소산염, 붕산염, 또는 티오시아네이트 염과 같은 무기산 염; 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 펜타노에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 운데카노에이트, 올레이트, 스테아레이트, 락테이트, 말레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 아디페이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 니코티네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 파모에이트(엠보네이트), 캄포레이트, 글루코헵타노에이트 또는 피발레이트 염과 같은 유기산 염; 메탄술포네이트(메실레이트), 에탄술포네이트(에실레이트), 2-히드록시에탄술포네이트(이세티오네이트), 벤젠술포네이트(베실레이트), p-톨루엔술포네이트(토실레이트), 2-프탈렌술포네이트(나프실레이트), -페닐술포네이트 또는 캄포술포네이트 염과 같은 염과 같은 술폰산염; 글리세로포스페이트 염; 및 아스파르테이트 또는 글루타메이트 염과 같은 산성 아미노산 염을 포함한다. 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 염산염, 브롬화수소산염, 메실레이트 염, 황산염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 아세테이트 염, 시트레이트 염 및 인산염이다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 염산염이다.
따라서, 본원에 기재된 화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물 중 선택적으로 하나를 포함하는 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 염산염, 브롬화수소산염, 메실레이트 염, 설페이트 염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 아세테이트 염, 시트레이트 염 또는 포스페이트 염의 형태인 것이 바람직하고, 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 염산염의 형태인 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 구체적으로 비-염 형태의 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (Ia)의 특정 화합물 중 선택적으로 하나를 포함하는 (실시예 부분 포함) 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 염이 아닌 형태로 사용되는 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 범위는 예를 들어 물과의 용매화물(즉, 수화물로서) 또는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올아민, DMSO 또는 아세토니트릴 과 같은 유기 용매와의 용매화물을 포함하는 임의의 용매화된 형태의 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함한다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 임의의 무정형 또는 결정형(즉, 다형체)을 포함하는 모든 물리적 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 이러한 용매화물 및 물리적 형태가 마찬가지로 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 상이한 이성질체, 특히 입체이성질체(예를 들어, 기하 이성질체(또는 시스/트랜스 이성질체), 아트로프 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 포함) 또는 호변 이성질체(예를 들어, 특히, 케토/엔올 호변이성질체 또는 티온/티올 호변이성질체와 같은 프로토트로픽 호변이성질체)의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 이러한 모든 이성질체는 혼합물 또는 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태로 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 입체이성질체의 경우, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 분리된 광학 이성질체 및 이들의 임의의 혼합물(특히, 라세미 혼합물/라세미체 포함)을 포함한다.
라세미체는 물리적 방법, 예를 들어 분별 결정화, 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 광학 활성 산으로 염 형성 후 결정화를 통해 라세미체로부터 얻을 수도 있다. 본 발명은 추가로 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 임의의 호변이성체를 포함한다. 일부 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 그러한 경우에, 본원에 제공된 화학식은 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만 명시적으로 묘사한다. 본원에서 제공되는 화학식 및 화학명은 해당 화합물의 임의의 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도되며 도면에 의해 묘사되거나 화합물의 이름으로 식별되는 특정 호변이성질체 형태에만 제한되지 않는다.
특히, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 하기와 같이 R1기를 갖는 탄소 원자에서 (S)-배열 또는 (R) 배위를 가질 수 있다(또한 실시예 2 및 3 참조):
Figure pct00025
Figure pct00026
본 발명은 구체적으로 R1을 갖는 탄소 원자가 (S)-배위인 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 광학 이성질체(또는 광학 활성 이성질체)에 관한 것이고, 더욱 구체적으로 R1을 갖는 탄소 원자가 (R)-배열인 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 광학 이성질체(또는 광학 활성 이성질체)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 해당 라세미 혼합물을 포함하는 이러한 이성질체의 임의의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 범위는 하나 이상의 원자가 해당 원자의 특정 동위원소로 대체된 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 하나 이상의 수소 원자(또는 예를 들어, 모든 수소 원자)가 중수소 원자(즉, 2H; "D"라고도 함)로 대체된 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 중수소가 풍부한 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함한다. 자연 발생 수소는 약 99.98mol-% 수소-1(1H) 및 약 0.0156mol-% 중수소(2H 또는 D)를 포함하는 동위원소 혼합물이다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 하나 이상의 수소 위치에 있는 중수소의 함량은 당업계에 공지된 중수소화 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 합성에 사용되는 반응물 또는 전구체는, 예를 들어, 중수(D2O)를 사용하는 H/D 교환 반응에 실시될 수 있다. 더 적합한 중수소화 기술은 Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 2012, 20(18): 5658-67; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2010, 53(11-12): 635-44; Modvig A et al., J Org Chem, 2014, 79: 5861-8에 기재되어 있다. 중수소의 함량은 예를 들어 질량 분석법 또는 NMR 분광법을 사용하여 측정할 수 있다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 중수소가 풍부하지 않은 것이 바람직하다. 따라서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에서 자연 발생 수소 원자 또는 1H 수소 원자의 존재가 바람직하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 예를 들어, 18F, 11C, 13N, 15O, 76Br, 77Br, 120I 및/또는 120I와 같은 해당 원자의 양전자 방출 동위원소로 대체된 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 양전자 방출 단층 촬영(PET)에서 추적자, 추적자 또는 이미징 프로브로 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 (i) 하나 이상의 플루오르 원자(또는 예를 들어, 모든 플루오르 원자)가 18F 원자로 대체된 화학식 I 또는 Ia의 화합물, (ii) 하나 이상의 탄소 원자(또는 예를 들어 모든 탄소 원자)가 11C 원자로 대체된 화학식 I 또는 Ia의 화합물, (iii) 하나 이상의 질소 원자(또는 예를 들어 모든 질소 원자)가 13N 원자로 대체된 화학식 I 또는 Ia의 화합물, (iv) 하나 이상의 산소 원자(또는 예를 들어, 모든 산소 원자)가 15O 원자로 대체된 화학식 I 또는 Ia의 화합물, (v) 하나 이상의 브롬 원자(또는 예를 들어 모든 브롬 원자)가 76Br 원자로 대체된 화학식 I 또는 Ia의 화합물, (vi) 하나 이상의 브롬 원자(또는 예를 들어 모든 브롬 원자)가 77Br 원자로 대체된 화학식 I 또는 Ia의 화합물, (vii) 하나 이상의 요오드 원자(또는 예를 들어, 모든 요오드 원자)가 120I 원자로 대체된 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 및 (viii) 하나 이상의 요오드 원자(또는 예를 들어 모든 요오드 원자)가 124I 원자로 대체된 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함한다. 일반적으로, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 원자 중 어느 것도 특정 동위원소로 대체되지 않는 것이 바람직하다.
하기에서, 본 발명의 화합물이 언급되는 경우, 이는 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따른 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물) 뿐만 아니라 본 발명의 제3 측면에 따른 화학식 Ia의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물)을 지칭하는 것으로 의도된다. 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 대한 언급은 경우에 따라 쉽게 읽을 수 있도록 생략되었지만, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 마찬가지로 본 발명에 따라 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서 투여될 수 있거나 치료제/약학적 조성물로서 제제화될 수 있다. 약제/약학적 조성물은 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 담체, 희석제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 착색제, 안료, 안정화제, 방부제, 항산화제 및/또는 용해도 향상제를 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 하나 이상의 용해도 향상제, 예를 들어, 약 200 내지 약 5,000 Da 범위(예를 들어, PEG 200, PEG 300, PEG 400 또는 PEG 600)의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 비이온성 계면활성제, 틸록사폴, 폴리소르베이트 80, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트(예: Kolliphor® HS 15, CAS 70142-34-6), 인지질, 레시틴, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜콜린 , 디스테아로일 포스파티딜콜린, 시클로덱스트린, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-γ-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 디히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르 -β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-γ-시클로덱스트린, 글루코실-α-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 디글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-α-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 말토실-γ-시클로덱스트린, 말토트리오실-β -시클로덱스트린, 말토트리오실-γ-시클로덱스트린, 디말토실-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 카르복시알킬티오에테르, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 초산비닐공중합체, 비닐피롤리돈, 라우릴황산나트륨, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 하나 이상의 방부제, 특히 하나 이상의 항미생물 방부제, 예를 들어, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 2-에톡시에탄올, m-크레졸, 클로로크레졸(예를 들어, 2-클로로-3-메틸-페놀 또는 4-클로로-3-메틸-페놀), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤조산(또는 약학적으로 허용되는 이의 염), 소르브산(또는 약학적으로 허용되는 이의 염), 클로르헥시딘, 티메로살 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 " Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22nd edition 에 공개된 기술과 같은 당업자에게 공지된 기술에 의해 제형화될 수 있다. 약학적 조성물은 경구, 비경구, 예컨대 근육내, 정맥내, 피하, 피내, 동맥내, 심장내, 직장, 비강, 국소, 에어로졸 또는 질 투여를 위한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 투여 형태는 코팅 및 비코팅 정제, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 로젠지(lozenges), 트로키(troches), 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixirs), 재구성용 분말 및 과립, 분산성 분말 및 과립, 약용 검, 씹는 정제 및 발포성 정제를 포함한다. 비경구 투여를 위한 투여 형태는 용액, 에멀젼, 현탁액, 분산액 및 재구성을 위한 분말 및 과립을 포함한다. 에멀젼은 비경구 투여에 바람직한 투여 형태이다. 직장 및 질 투여를 위한 투여 형태는 좌약 및 오뷸라(ovula)를 포함한다. 비강 투여를 위한 투여 형태는 예를 들어 정량 흡입기에 의한 흡입 및 취입을 통해 투여될 수 있다. 국소 투여를 위한 투여 형태는 크림, 젤, 연고, 고약, 패치 및 경피 전달 시스템을 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함하는 상기 기재된 약학적 조성물은 전신/말초 또는 경구(예: 정제, 캡슐 또는 섭취 가능한 용액), 국소(예: 경피, 비강, 안구, 협측 및 설하), 비경구(예: 주사 기술 또는 주입 기술을 사용하고, 예를 들어, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내 주사를 포함함), 지주막하, 또는 예를 들어 데포의 이식에 의한 흉골내, 예를 들어 피하 또는 근육내), 폐(예: 에어로졸을 사용하는 흡입 또는 통기 요법에 의해, 예를 들어, 입 또는 코를 통해), 위장관, 자궁내, 안구내, 피하, 안구(유리체내 또는 전방내 포함), 직장 또는 질 투여 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는 원하는 작용 부위에 상관없이 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상에게 투여될 수 있다. 상기 화합물 또는 약학적 조성물은 경구 투여되는 것이 바람직하다.
상기 화합물 또는 약학적 조성물이 비경구적으로 투여되는 경우, 그러한 투여의 예는 화합물 또는 약학적 조성물을 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 심장내, 두개골내, 근육내 또는 피하 투여 중 하나 이상을 포함하고/포함하거나 주입 기술을 사용하는 방법에 의한 것이다. 비경구 투여의 경우, 화합물은 다른 물질, 예를 들어 용액을 혈액과 등장액으로 만들기에 충분한 염 또는 포도당을 포함할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는 pH 3 내지 9). 무균 상태에서 적합한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 잘 알려진 표준 약학 기술에 의해 쉽게 달성된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 약학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 오뷸(ovules), 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있고, 즉각-, 지연된-, 변형된-, 지속된-, 펄스- 또는 제어-방출 용도를 위해 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
정제에는 미정질 셀룰로오스, 유당, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산이수소칼슘, 및 글리신과 같은 부형제; 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 복합 규산염과 같은 붕해제; 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 자당, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제가 포함될 수 있다. 추가적으로 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크와 같은 윤활제가 포함될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수도 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로오스 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, 이 제제는 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이들의 조합과 같은 유화제 및/또는 현탁제 및 희석제와 함께 다양한 감미료 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료와 조합될 수 있다.
경구 투여의 경우, 화합물 또는 약학적 조성물은 바람직하게는 경구 섭취, 특히 삼킴에 의해 투여된다. 따라서 화합물 또는 약학적 조성물은 입을 통해 위장관으로 전달되도록 투여될 수 있으며, 이는 "경구-위장" 투여로도 지칭될 수 있다.
선택적으로, 상기 화합물 또는 약학적 조성물은 좌제 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 가루분말의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 피부 패치를 사용하여 피부로 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
상기 화합물 또는 약학적 조성물은 또한 지속 방출 시스템(sustained release systems)에 의해 투여될 수 있다. 지속 방출 조성물의 적합한 예는, 얘를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐과 같은 성형품 형태의 반투과성 중합체 매트릭스를 포함한다. 지속 방출 매트릭스는 예를 들어 폴리락타이드, L 글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트 또는 폴리 D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 지속 방출 약학적 조성물은 또한 리포솜 포획 화합물을 포함한다. 따라서 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 리포솜에 관한 것이다.
상기 화합물 또는 약학적 조성물은 또한 폐 경로, 직장 경로 또는 안구 경로에 의해 투여될 수 있다. 안과용으로, 이들은 등장성, pH 조정된, 멸균 염수 중 미분화된 현탁액으로, 또는 바람직하게는 등장성, pH 조정된, 멸균 염수 중 용액으로서 선택적으로 염화벤잘코늄과 같은 보존제와 조합하여 제형화될 수 있다. 선택적으로 바셀린(petrolatum)과 같은 연고로 제형화할 수 있다.
폐 투여, 특히 흡입을 위한 화학식 I의 화합물의 건조 분말 제제를 제조하는 것도 고려된다. 이러한 건조 분말은 실질적으로 무정형의 유리질 또는 실질적으로 결정질의 생물활성 분말을 생성하는 조건 하에서 분무 건조에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 건조 분말은 유화/분무 건조 공정에 따라 제조될 수 있다.
피부에 국소 적용하기 위해, 상기 화합물 또는 약학적 조성물은 예를 들어, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 유화 왁스 및 물 중 하나 이상과의 혼합물에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 포함하는 적합한 연고로서 제제화될 수 있다. 선택적으로, 이들은 예를 들어, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물 중 하나 이상의 혼합물에 현탁 또는 용해된 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
따라서 본 발명은 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 해당 화합물 또는 약학적 조성물은 다음 중 어느 하나에 의해 투여된다: 구두 경로; 경피, 비강내, 안구, 협측 또는 설하 경로를 포함하는 국소 경로; 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 지주막하, 흉골내, 심실내, 요도내, 또는 두개내 경로; 흡입 또는 통기 요법을 포함한 폐 경로; 위장 경로; 자궁 내 경로; 안내경로; 피하 경로; 유리체강내 또는 전방내 경로를 포함하는 안과 경로; 직장 경로; 또는 질 경로. 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 따라서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 각각의 화합물 또는 본원에 제공된 해당 약학적 조성물에 대해, 각각의 화합물 또는 약학적 조성물이 경구로 (특히 경구 섭취에 의해) 투여되는 것이 특히 바람직하다.
일반적으로 의사는 개별 대상에게 가장 적합한 실제 복용량을 결정할 것이다. 임의의 특정 개별 대상에 대한 특정 용량 수준 및 용량 빈도는 다양할 수 있으며 사용된 특정 화합물의 활성, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 시간, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 질병의 중증도 상태, 및 치료를 받고 있는 개별 대상을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라진다.
인간(체중 약 70kg)에 대한 경구 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물의 제안된 비제한적 투여량은 단위 투여량당 활성 성분의 0.05 내지 2000mg, 바람직하게는 0.1mg 내지 1000mg일 수 있다. 단위 용량은 예를 들어, 1일 1 내지 3회 투여될 수 있다. 단위 투여량은 또한 예를 들어 하루에 1회 이하의 투여로 주당 1 내지 7회 투여될 수 있다. 환자/대상의 연령 및 체중뿐만 아니라 치료될 상태의 중증도에 따라 투여량을 일상적으로 변경하는 것이 필요할 수 있음을 이해할 것이다. 정확한 용량과 투여 경로는 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 따른다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 단일 요법으로(예를 들어, 임의의 추가 치료제를 동시에 투여하지 않거나, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물로 치료하거나 예방할 동일한 질병에 대해 임의의 추가 치료제를 동시에 투여하지 않음) 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 취약한 X 관련 장애(예: 취약한 X 증후군)의 단일 요법 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 해당 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 취약한 X 관련 장애(또는 취약한 X 증후군에 대한 추가 치료제)에 대한 임의의 추가 치료제를 동시에 투여하지 않고 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 해당 약학적 조성물의 단일요법적 투여에 관한 것이다.
그러나, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여될 수 있다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 동일한 질병 또는 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 함께 사용되는 경우, 각 화합물의 용량은 해당 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있으며, 특히, 각 화합물의 저용량을 사용할 수 있다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제의 조합은 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 추가 치료제(들) (단일 약학적 제제 또는 별도의 약학적 제제)의 동시/동시 투여, 또는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 추가 치료제(들)의 순차적/별도 투여를 포함할 수 있다. 투여가 순차적인 경우, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 하나 이상의 추가 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 동시 투여인 경우, 하나 이상의 추가 치료제는 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 동일한 약학적 제형에 포함될 수 있거나, 이들은 둘 이상의 상이한(별도의) 약학적 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 상이한 약학적 제형은 동일한 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 대상 또는 환자는 동물(예를 들어, 인간이 아닌 동물)일 수 있다. 바람직하게는 대상체/환자는 포유동물이다. 보다 바람직하게는, 대상체/환자는 인간(예를 들어, 남성 인간 또는 여성 인간) 또는 비인간 포유동물(예를 들어, 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 유인원(ape), 마모셋(marmoset), 개코원숭이(baboon), 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이(gibbon), 양, 소(cattle) 또는 돼지)이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따라 치료될 대상체/환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 질환 또는 장애의 "치료"라는 용어는 당업계에 잘 알려져 있다. 질병 또는 장애의 "치료"는 해당 질병 또는 장애가 환자/대상에서 의심되거나 진단되었음을 의미한다. 질병 또는 장애를 앓는 것으로 의심되는 환자/대상은 전형적으로 당업자가 쉽게 특정 병리학적 상태에 기인할 수 있는(즉, 질병 또는 장애를 진단할 수 있는) 특정 임상 및/또는 병리학적 증상을 나타낸다.
질병 또는 장애의 "치료"는 예를 들어 질병 또는 장애의 진행을 중단(예: 증상 악화 없음)하거나 질병 또는 장애의 진행을 지연시킬 수 있다(진행 중단이 일시적인 경우에만). 질병 또는 장애의 "치료"는 또한 질병 또는 장애를 앓고 있는 대상/환자의 부분적 반응(예: 증상의 완화) 또는 완전한 반응(예: 증상의 소실)을 초래할 수 있다. 질병 또는 장애의 "치료"는 또한 질병 또는 장애를 앓고 있는 대상/환자의 부분적 반응(예: 증상의 완화) 또는 완전한 반응(예: 증상의 소실)을 초래할 수 있다. 따라서, 질환 또는 장애의 "치료"는 또한 예를 들어 질환 또는 장애의 진행을 중단시키거나 또는 질환 또는 장애의 진행을 지연시킬 수 있는 질환 또는 장애의 개선을 지칭할 수 있다. 무질서. 그러한 부분적 또는 완전한 반응에 이어 재발이 뒤따를 수 있다. 대상/환자는 치료에 대한 광범위한 반응(예를 들어, 전술한 바와 같은 예시적인 반응)을 경험할 수 있음을 이해해야 한다. 질병 또는 장애의 치료는 특히 치료적 치료(바람직하게는 질병 또는 장애의 완전한 반응 및 궁극적으로 치료로 이어짐) 또는 완화 치료(증상 완화 포함)를 포함할 수 있다. 따라서, 질환 또는 장애의 "치료"는 또한 예를 들어, 질병 또는 장애의 진행을 중단시키거나 질병 또는 장애의 진행을 지연시킬 수 있는 질환 또는 장애의 개선을 의미할 수 있다. 이러한 부분적 또는 완전한 반응에 이어 재발이 뒤따를 수 있다. 대상/환자는 치료에 대한 광범위한 반응(예를 들어, 전술한 바와 같은 예시적인 반응)을 경험할 수 있음을 이해해야 한다. 질병 또는 장애의 치료는 특히 치료적 치료는, 그 중에서도 특히(inter alia), 근치적 치료(바람직하게는 완전한 반응을 유도하고 궁극적으로 질병 또는 장애의 치유로 이어짐) 또는 완화적 치료(증상 완화 포함)를 포함한다.
(바람직하게는 질병 또는 장애의 완전한 반응 및 궁극적으로 치료로 이어짐) 또는 완화 치료(증상 완화 포함)를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 질병 또는 장애의 "예방"이라는 용어는 또한 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 질병 또는 장애를 앓는 경향이 있는 것으로 의심되는 환자/대상은 특히 질병 또는 장애의 예방으로부터 이익을 얻을 수 있다. 개체/환자는 유전적 소인을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질병 또는 장애에 대한 민감성 또는 소인(predisposition)을 가질 수 있다. 이러한 소인은 예를 들어 유전적 마커 또는 표현형 지표를 사용하는 표준 방법 또는 검정에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따라 예방될 질병 또는 장애는 환자/대상에서 진단되지 않았거나 진단될 수 없음이 이해되어야 한다(예를 들어, 환자/대상은 임의의 임상적 또는 병리학적 증상을 보이지 않음). 따라서, 용어 "예방"은 주치의에 의해 임의의 임상 및/또는 병리학적 증상이 진단 또는 결정되거나 진단 또는 결정될 수 있기 전에 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명은 구체적으로 일반적인 및/또는 바람직한 특징/실시예의 임의의 조합을 포함하여 본 명세서에 기술된 특징 및 실시예의 각각 및 모든 조합에 관한 것임을 이해해야 한다. 특히, 본 발명은 구체적으로 화학식 (I) 또는 (Ia)에 포함된 다양한 기 및 변수에 대한 각각의 의미(일반 및/또는 바람직한 의미 포함)의 각 조합에 관한 것이다.
본 명세서에서, 특허 출원 및 과학 문헌을 포함하는 다수의 문서가 인용된다. 이들 문서의 개시 내용은 본 발명의 특허 가능성과 관련이 있는 것으로 간주되지 않지만 그 전체가 참조로 포함된다. 보다 구체적으로, 모든 참조 문서는 각각의 개별 문서가 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다.
임의의 이전 간행물에 대한 본 명세서의 참조는 대응하는 이전 간행물(또는 그로부터 파생된 정보)이 본 명세서와 관련된 기술 분야의 일반 일반 지식의 일부를 형성한다는 어떠한 형태의 제안이나 인정 또는 승인으로 간주되어서는 안 된다.
본 발명은 특히 하기 항목에 관한 것이다:
1. 취약한 X 관련 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00027
(I)
상기 식에서,
R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-COO-(C1-5 알킬), -(C1-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-아릴, 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-아릴의 아릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로아릴의 헤테로아릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며, 및 R5는 R5A 기이고;
또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하며, 여기서 상기 C2- 3알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소이며;
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 -CO-NR2를 포함하는 고리에 융합되며;
R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬의 사이클로알킬 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며;
n은 0 내지 4의 정수이고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 C(-R6) 또는 N이며;
R4는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며;
R5A는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며;
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며; 및
RCyc은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬)로부터 선택된다;
2. 제1항목에 있어서, 여기서 상기 R1은 C1-5 알킬이고 R5는 R5A이거나, 또는 선택적으로 R1과 R5가 서로 연결되어 -CH2CH2-, -O-CH2-, -CH2O-, -CO-O-, 또는 -O-CO-기를 형성하는 화합물.
3. 제1항목 또는 제2항목에 있어서, 여기서 상기 R1은 메틸인 화합물.
4. 제1항목 내지 제3항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 R5는 -O(C1-5 알킬) 또는 -OH이고, 바람직하게는 상기 R5가 -OCH3인 화합물.
5. 제1항목 내지 제4항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 고리 A는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 화합물.
6. 제1항목 내지 제5항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 고리 A는 화학식 I의 화합물이 하기 구조를 갖도록 -CO-NR2를 포함하는 고리에 융합된 페닐인 화합물:
Figure pct00028
7. 제1항목 내지 제6항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬 및 CN으로부터 선택되는 것인 화합물.
8. 제1항목 내지 제7항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 고리 A는 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 페닐이고, 여기서 상기 n은 1이며, 및 여기서 상기 R3는 화학식 I의 화합물이 하기 구조를 갖도록 6-위치에서 고리 A 에 부착된 -CF3인 화합물:
Figure pct00029
9. 제1항목 내지 제8항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 Z1, Z2 및 Z3는 각각 C(-R6)인 화합물.
10. 제1항목 내지 제9항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 R4는 할로겐, -CF3, 또는 -CN이고, 바람직하게는 여기서 상기 R4는 -Cl인 화합물.
11. 제1항목 내지 제10항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), 및 -CN로부터 선택되고, 바람직하게는 여기서 상기 R6은 각각 수소인 화합물.
12. 제1항목에 있어서, 여기서 상기 화합물은,
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조퓨란-3,3'-인돌린]-2'-온;
7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-이히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조퓨란]-2,3'-디온;
3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물.
13. 제1항목에 있어서, 여기서 상기 화합물은,
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
(3R)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
(3S)-3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
(3R)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
(3S)-5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조퓨란-3,3'-인돌린]-2'-온;
(3R)-5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조퓨란-3,3'-인돌린]-2'-온;
(1S)-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1R)-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1S)-4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1R)-4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1S)-4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1R)-4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(3S)-3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
(3S)-6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조퓨란]-2,3'-디온;
(3R)-6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조퓨란]-2,3'-디온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물.
14. 제1항목 내지 제13항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 취약한 X 관련 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물.
15. 제1항목 내지 제13항목 중 어느 한 항 또는 제14항목에 있어서, 여기서 상기 취약한 X 관련 장애는 취약한 X 증후군, 취약한 X-관련 떨림/운동실조(tremor/ataxia) 증후군, 취약한 X-관련 원발성 난소 부전(primary ovarian insufficiency), 취약한 X-관련 다낭성 난소(polycystic ovarian) 증후군 및 허약한 XE 관련 정신 지체(mental retardation);로부터 선택되는 화합물 또는 약학적 조성물.
16. 제1항목 내지 제13항목 중 어느 한 항 또는 제14항목에 있어서, 여기서 상기 취약한 X 관련 장애는 취약한 X 증후군인 화합물 또는 약학적 조성물.
17. 맥시-K 칼륨 채널 개방제(maxi-K potassium channel opener)로서 제1항목 내지 제13항목 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 시험관내(In vitro) 용도.
18. 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00030
(Ia)
상기 식에서,
R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-COO-(C1-5 알킬), -(C1-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-아릴, 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-아릴의 아릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로아릴의 헤테로아릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며, 및 R5는 R5A 기이고;
또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하며, 여기서 상기 C2- 3알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소이며;
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 -CO-NR2를 포함하는 고리에 융합되며;
R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬의 사이클로알킬 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며;
n은 0 내지 4의 정수이고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 C(-R6) 또는 N이며;
R4는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며;
R5A는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며;
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며; 및
RCyc은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬)로부터 선택되고;
여기서 상기 고리 A가 CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합된 페닐인 경우, n은 1, 2, 3 또는 4이며; 및
여기서 상기 고리 A가 CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합된 페닐이고, 및 n은 1 또는 2인 경우, 적어도 하나의 R3 기는 할로겐, -O(C1-4 알킬) 및 OCF3와 상이하다.
19. 제18항목에 있어서, 여기서 상기 R1은 C1-5 알킬이고, 및 R5는 R5A이며; 또는 선택적으로 상기 R1 및 R5는 서로 연결되어 -CH2CH2-, -O-CH2-, -CH2O-, -CO-O-, 또는 -O-CO-을 형성하는 화합물.
20. 제18항목 또는 제19항목에 있어서, 여기서 상기 R1은 메틸인 화합물.
21. 제18항목 내지 제20항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 R5는 -O(C1-5 알킬) 또는 -OH이고, 바람직하게는 상기 R5가 -OCH3인 화합물.
22. 제18항목 내지 제21항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 고리 A는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 화합물.
23. 제18항목 내지 제22항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 고리 A는 화학식 I의 화합물이 하기 구조를 갖도록 -CO-NR2를 포함하는 고리에 융합된 페닐인 화합물:
Figure pct00031
24. 제18항목 내지 제23항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬 및 CN으로부터 선택되는 것인 화합물.
25. 제18항목 내지 제24항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 고리 A는 화학식 (I)의 화합물이 하기 구조를 갖도록 -CO-NR2를 포함하는 고리에 융합된 페닐이고, 여기서 상기 n는 1이며, 및 상기 R3 은 6-위치에서 고리 A 에 부착된 -CF3인 화합물:
Figure pct00032
26. 제18항목 내지 제25항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 Z1, Z2 및 Z3는 각각 C(-R6)인 화합물.
27. 제18항목 내지 제26항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 R4는 할로겐, -CF3 또는 -CN이고, 바람직하게는 R4가 Cl인 화합물.
28. 제18항목 내지 제27항목 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 상기 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 R6은 각각 수소인 화합물.
29. 제18항목에 있어서, 상기 화합물은,
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조퓨란-3,3'-인돌린]-2'-온;
7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-이히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조퓨란]-2,3'-디온;
3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물.
30. 제18항목에 있어서, 상기 화합물은,
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
(3R)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
(3S)-3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
(3R)-2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
(3S)-5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조퓨란-3,3'-인돌린]-2'-온;
(3R)-5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조퓨란-3,3'-인돌린]-2'-온;
(1S)-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1R)-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1S)-4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1R)-4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1S)-4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(1R)-4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
(3S)-3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
(3S)-6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조퓨란]-2,3'-디온;
(3R)-6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조퓨란]-2,3'-디온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3R)-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물.
31. 제18항목 내지 제30항목 중 어느 한 항목에 있어서, 치료제로서 사용하기 위한 화합물.
32. 제18항목 내지 제30항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
33. 제18항목 내지 제31항목 중 어느 한 항목 또는 제32항목에 있어서, 뇌졸중(stroke), 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury), 허혈성 심장 질환(ischemic heart disease), 고혈압(hypertension), 심근 경색(myocardial infarction), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 경련(spasticity), 떨림(tremor), 근육장애 (a muscular disorder), 운동이상증 (dyskinesia), 방광기능장애 (bladder dysfunction), 과민성방광 (overactive bladder), 요실금 (urinary incontinence), 과민성대장증후군 (irritable bowel syndrome), 변실금(faecal incontinence), 변비(constipation), 위식도역류장애(gastro-oesophageal reflux disorder), 위장관통로장애(impaired gastrointenstinal passage), 배뇨근 활동저하(detrusor underactivity), 발기부전(erectile dysfunction), 오피오이드유도 호흡 저하(opioid-induced respiratory depression), 불안(anxiety), 불안 장애(an anxiety disorder), 감각 처리 장애(sensory processing disorder), 자폐증(autism), 자폐 스펙트럼 장애(an autism spectrum disorder), 사회적 또는 실용적 의사소통 장애(a social or pragmatic communication disorder), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 사회 공포증(social phobia), 지적 장애(intellectual disability), 통증(pain), 간질(epilepsy), 간질 및/또는 발작 장애(an epilepsy and/or seizure disorder), 드라벳 증후군(Dravet syndrome), 전신 간질 및 발작성 운동 이상증(generalized epilepsy and paroxysmal dyskinesia), 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy), 정신병(psychosis), 정신분열증(schizophrenia), 정신분열증 음성 증상(negative symptoms of schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 장애(cognitive impairment in schizophrenia), 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 피트-홉킨스 증후군(Pitt-Hopkins syndrome), 16p11.2 결실 증후군(16p11.2 deletion syndrome), 윌리엄스-보이렌 증후군(Williams-Beuren syndrome), 개방각 고안압증(open-angle ocular hypertension), 녹내장(glaucoma), 이명(tinnitus), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 자궁수축억제(tocolysis), 편두통(migraine), 리앙-왕 증후군(Liang-Wang syndrome), 스미스-렘리-오피츠 증후군( Smith-Lemli-Opitz syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome) 및 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)로부터 선택되는 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 약학적 조성물.
이제 본 발명은 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
실시예
특히 실시예 1 내지 40의 화합물을 포함하는 이 섹션에 기재된 화학식 I 또는 Ia의 화합물은, 이의 화학식 및 이의 해당하는 화학명에 의해 정의된다. 임의의 화학식과 본 명세서에 기재된 해당하는 화학명이 충돌하는 경우, 본 발명은 화학식으로 정의되는 화합물 및 화학명으로 정의되는 화합물 모두에 관한 것이며, 특히 화학식으로 정의되는 화합물에 관한 것이다.
실시예 1 : 3 -(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00033
반응식:
Figure pct00034
단계 1. 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세트산의 제조.
THF(400mL) 중 2-(2-메톡시페닐)아세트산 (35g, 210.6mmol, 1eq)의 용액에 SO2Cl2 (42.64g, 315.9mmol, 31.59mL, 1.5eq)를 0→에서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 0→에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 25→로 가온하고 25→에서 1.5시간 동안 교반하였다. 0→에서 물(800mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭한 다음, EtOAc(600mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(800mL)로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 백색 고체로서 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세트산(58g)을 얻었으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS: 201.0 (M+H+)
단계 2. 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트의 제조.
EtOH(600mL) 중 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세트산(58g, 289mmol, 1eq)의 용액에 H2SO4 (12M, 3.61mL, 0.15eq)를 첨가한 다음 혼합물을 80→에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:0에서 1:0 기울기)로 정제하였다. 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트(24.3g, 27%)를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: 229.0 (M+H+)
단계 3. 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트의 제조.
THF(40mL) 중 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트(4g, 17.5mmol, 1 eq)와 1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(4.39g, 20.1mmol, 2.95g, 1.2 eq)의 혼합물에 LiHMDS(1M, 22.74mL, 1.3eq)를 -40→에서 첨가하였다. 혼합물을 25→로 가온하고 25→에서 12시간 동안 교반하였다. 0→에서 포화 NH4Cl (100mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 다음, EtOAc(150mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(150mL)로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:0에서 10:1 기울기)로 정제하여 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-니트로-4-( 트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(3.2g, 43.79% 수율)를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: 418.0 (M+H+)
단계 4. 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트의 제조.
DMF(5 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐) 아세테이트(400mg, 0.957mmol, 1 eq) 및 MeI(815mg, 5.74mmol, 357.6 uL, 6 eq)의 용액에 NaH(60%, 57.45 mg, 1.44 mmol, 1.5 eq)를 0→에서 첨가하였다. 혼합물을 0→에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 50→로 가온하고 50→에서 1.5시간 동안 교반하였다. 0→에서 물(50mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 다음, EtOAc(50mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(50mL)로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Na2SO4, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:0에서 5:1 기울기)로 정제하여 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-니트로-4-( 트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트(244 mg, 59%)를 노란색 오일로 얻었다.
LCMS: 432.0 (M+H+)
단계 5. 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온
EtOH(5 mL) 및 H2O 중 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐) 프로파노에이트(224 mg, 518.8 umol, 1 eq)의 용액에 (1 mL)에 Na2S2O4 (903.22 mg, 5.19 mmol, 1.13 mL, 10 eq)를 첨가하고 혼합물을 80→에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 20:1에서 2:1 기울기)로 정제하여 3-(5-클로로-2-메톡시페닐을 얻었다. )-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(81 mg, 43.5%, 99.2% 순도)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: 356.0 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.737 (1H, s), 7.587 (1H, d), 7.370 (1H, dd), 7.197 (1H, d), 7.086 (1H, s), 7.030 (1H, d), 6.937 (1H, s), 3.397 (3H, s), 1.586 (3H, s).
실시예 2 및 3 : (3S)-3-(5- 클로로 -2- 메톡시 -페닐)-3- 메틸 -6-( 트리플루오로 메틸)인돌린-2-온(실시예 2) 및 (3R)-3-(5- 클로로 -2- 메톡시 -페닐)-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )인돌린-2-온(실시예 3)
Figure pct00035
SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm, 5um; 이동상, CO2:MeOH(0.1% NH3H2O) 8:2 등용매)에 의한 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온 (110mg; 실시예 1)의 분리는 백색 고체로서 화합물 2, 즉 (3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(34mg), 및 백색 고체로서 화합물 3, 즉 (3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(37mg)을 제공하였다.
(3S)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온
LCMS: 356.0 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.732, (1H, s), 7.582 (1H, d), 7.368 (1H, dd), 7.192 (1H, dd), 7.080 (1H, s), 7.028 (1H, d), 6.935 (1H, d), 3.394 (3H, s), 1.582 (3H, s)
(3R)-3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온
LCMS: 356.0 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.737 (1H, s), 7.587 (1H, d), 7.367 (1H, dd), 7.197 (1H, d), 7.085 (1H, s), 7.032 (1H, d), 6.937 (1H, s), 3.398 (3H, s), 1.586 (3H, s).
실시예 4 : 3 -(5- 클로로 -2-히드록시-페닐)-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00036
DCM(10 mL) 중 3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(실시예 1, 150 mg, 421.66 umol, 1 eq)의 혼합물에 )에 BBr3 (316.91 mg, 1.26 mmol, 121.89 uL, 3 eq)를 0▲C에서 N2하에 한번에 첨가하고, 혼합물을 25▲C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 다른 반응으로부터의 물질과 합하고 prep-HPLC[물(0.1%TFA)-ACN]로 정제하여 3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(74mg)을 흰색 고체로 얻었다.
LCMS: (M+H)+ : 342.0
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.527 (1H, d), 7.221 (1H, d), 7.156 - 7.123 (2H), 7.015 (1H, d), 6.646 (1H, d), 1.680 (3H, s).
실시예 5 : 3 -(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-3-에틸-6-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00037
단계 1. 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)부타노에이트의 제조.
DMF(5 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(400 mg, 957.48 umol, 1 eq)의 혼합물에 NaH (60%, 57.45 mg, 1.44 mmol, 1.5 eq)를 0▲C에서 천천히 첨가하고 혼합물을 0 ▲C에서 0.5시간 동안 교반하였다. 요오도에탄(597.33 mg, 3.83 mmol, 306.32 uL, 4 eq)을 첨가하고 혼합물을 45→에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 25→에서 물(100mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭한 다음, 에틸 아세테이트(50mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(40mL)로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:0에서 10:1 기울기)로 정제하여 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-니트로-4-( 트리플루오로메틸)페닐)부타노에이트(217 mg, 50.8%)를 황색 오일로 얻었다.
단계 2. 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온의 제조.
EtOH(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐) 부타노에이트(197 mg, 441.89 umol, 1 eq)의 용액에 Na2S2O4 (769.36 mg, 4.42 mmol, 961.69 uL, 10 eq)를 첨가하고 혼합물을 80→에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1에서 3:1 기울기)로 정제하여 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린- 2-온(65 mg, 38%, 96% 순도)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: 370.0 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.758 (1H, s), 7.577 (1H, d), 7.354 (1H, dd), 7.202, 1H, dd), 7.062 (1H, s), 7.026 (1H, d), 7.939 (1H, d), 3.406 (3H, s), 2.276 (1H, m), 2.094 (1H, m), 0.578 (3H, t).
실시예 6 : 3 -(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-3-프로필-6-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00038
실시예 6은 단계 1에서 프로필 요오다이드를 사용하여 실시예 5에 기재된 절차에 따라 제조하여 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로필-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(27mg, 25.6% 수율, 95% 순도)을 담황색 고체로 얻었다.
LCMS: 384.1 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.075 (1H, s), 7.489 (1H, d), 7.197 - 7.128 (2H, m), 7.047, 1H, s), 6.842 (1H, d), 6.646 (1H, d), 3.386 (3H, s), 2.183 (1H, m), 2.053 (1H, m), 1.242 (2H, m), 0.836 (3H, m).
실시예 7 : 3 - 벤질 -3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00039
실시예 7은 단계 1에서 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 5에 기재된 절차에 따라 제조하여 3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(106 mg, 38.7% 수율, 98.3% 순도)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: 432.1 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.678 (1H, d), 7.256 (1H, dd), 7.105, (2H, m), 7.036 (2H, m), 6.744 (4H, m), 3.505 (2H, m), 3.435 (3H, s).
실시예 8 : 2 -(3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-옥소-6-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -3-일)아세토니트릴
Figure pct00040
실시예 8은 단계 1에서 브로모아세토니트릴을 사용하여 실시예 5에 기재된 절차에 따라 제조하여 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴(127 mg, 33.8% 수율, 93% 순도)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: 398.0 (M+NH4)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.082 (1H, s), 7.612 (1H, d), 7.425 (1H, dd), 7.285 (1H, d), 7.181 - 7.134 (2H, m), 6.998 (1H, d), 3.723 (1H, d), 3.509 (1H, d), 3.330 (3H, s).
실시예 9 : 3 -알릴-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00041
실시예 9는 단계 1에서 알릴 브로마이드를 사용하여 실시예 5에 기재된 절차에 따라 제조하여 3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(0.6g, 수율 28.7%, 순도 95.8%)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: 382.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.737 (1H, s), 7.616 (1H, d), 7.366 (1H, d), 7.206 (1H, d), 7.074 (1H, d), 7.030 (1H, s), 6.944 (1H, d), 5.298 (1H, m), 5.009 - 4.918 (2H, m), 3.403 (3H, s), 3.072 (1H, m), 2.807 (1H, m).
실시예 10 : 2 -(3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-옥소-6-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -3-일)아세트산
Figure pct00042
ACN(10 mL) 및 H2O (5 mL) 중 3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(실시예 9, 600 mg, 1.57 mmol, 1 eq)의 용액에 NaIO4 (1.34 g, 6.29 mmol, 348.34 uL, 4 eq), 4-메틸-4-옥시도-모르폴린-4-이움(202.52 mg, 1.73 mmol, 182.45 uL, 1.1 eq) 및 OsO4(799.10mg, 3.14mmol, 163.08uL, 2 eq)를 첨가하였다.. 혼합물을 N2 로 3회 탈기 및 퍼징한 다음, N2 하에 14→에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하고 잔류물을 prep-TLC(SiO2, DCM: MeOH, 10:1)에 이어 prep-HPLC(컬럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물 (0.1% TFA)-ACN], B%: 40%-52%, 14분)로 정제하여 2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3- 제공 일)아세트산(11 mg, 1.7% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: 400.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.241 (1H, br s), 10.829 (1H, s), 7.463 (1H, s), 7.331 (2H, m), 7.211 (1H, d), 7.029 (1H, s), 6.977 (1H, d), 3.558 (1H, d), 3.505 (3H, s), 3.007 (1 H, d).
실시예 11 : 5 - 클로로 -6'-( 트리플루오로메틸 )-2H- 스피로 [벤조푸란-3,3'- 인돌린 ]-2'-온
Figure pct00043
합성 반응식:
Figure pct00044
단계 1: 에틸 5-클로로벤조푸란-3-카르복실레이트의 제조.
DCM(150 mL) 중 5-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드(10 g, 63.87 mmol, 1 eq)의 용액에 BF3.Et2O (906.52 mg, 6.39 mmol, 788.28 uL, 0.1 eq)를 첨가하고 혼합물을 0.5시간 동안 15▲C에서 교반하였다. 혼합물에 에틸 2-디아조아세테이트(12.39g, 108.58mmol, 1.7 eq)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 15→에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 갈색 오일을 얻었고 이를 H2SO4 (12 M, 5 mL)에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 15→에서 2.5시간 동안 교반하였다. pH가 8이 될 때까지 혼합물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc(250mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(750mL)로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 0:1 내지 10:1 기울기)로 정제하여 에틸 5-클로로벤조푸란-3-카르복실레이트(10g, 69.70%)를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (M+H+) : 225.0
단계 2: 메틸 5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트의 제조.
MeOH(50mL) 중 에틸 5-클로로벤조푸란-3-카르복실레이트(2g, 8.90mmol, 1eq)의 용액에 Mg(1.08g, 44.52mmol, 5eq)를 첨가하고 혼합물을 15→에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 HCl(1N, 100mL)을 0→에서 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(200mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 0:1 내지 10:1 기울기)로 정제하여 메틸 5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트(1.3g, 68.67% 수율)를 오렌지 오일로 얻었다..
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.340 (1H, d), 7.137 (1H, dd), 6.734 (1H, d), 4.949 (1H, m), 4.688 (1H, m), 4.323 (1H, m), 3.799 (3H, s).
단계 3: 메틸 5-클로로-3-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트의 제조.
DMF(5 mL) 중 메틸 5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트(200 mg, 940.61 umol, 1 eq)의 용액에 NaH(56.44 mg, 1.41 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 0 ▲C에서 천천히 첨가한 후, 혼합물을 0 ▲C에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 0→에서 1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(236.01mg, 1.13mmol, 158.40uL, 1.2eq)을 적가하고 혼합물을 15→에서 11.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0→에서 물(50mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 혼합물을 EtOAc(50mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 또 다른 배치와 합하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 0:1에서 20:1 기울기)로 정제하여 5-클로로-3-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)- 2,3-디하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트를 노란색 고체로 얻었다.
단계 4: 5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온의 제조.
EtOH(10mL) 및 H2O (2mL) 중 5-클로로-3-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트(380 mg, 945.93 umol, 1 eq) 및 Na2S2O4 (1.65 g, 9.46 mmol, 2.06mL, 10eq)을 80→에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1에서 3:1 기울기)로 정제하여 5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온(67 mg, 20.4% 수율, 98% 순도)을 흰색 고체로 얻었다.
LCMS: 357.0 (M+NH4 +)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.974 (1H, s), 7.383 (2H, m), 7.282 (1H, m), 7.164 (1H, s), 7.033 (1H, d), 6.917 (1H, d), 4.879 (1H, d), 4.803 (1H, d)
실시예 12 : 7 - 메톡시 -6'-( 트리플루오로메틸 )-2,3- 디히드로스피로 [ 인덴 -1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00045
합성 반응식:
Figure pct00046
단계 1: 에틸 2-(2-메톡시페닐)-2-옥소아세테이트의 제조.
THF(500mL) 중 1-브로모-2-메톡시-벤젠(50g, 267.33mmol, 33.33mL, 1eq)의 용액을 -78→로 냉각시키고, n-BuLi(2.5M, 106.93mL, 1 eq)를 실린지로 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 옥살레이트(155.15g, 1.06mol, 145.00mL, 3.97eq)를 교반하면서 빠르게 첨가하고 혼합물을 15→에서 4시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 EtOAc(50mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(90mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 20:1에서 10:1 기울기)로 정제하여 에틸 2-(2-메톡시페닐)-2-옥소아세테이트(45g, 80.8% 수율)를 경질 노란색 액체로 얻었다..
단계 2: 에틸 2-(2-메톡시페닐)프로프-2-에노에이트의 제조.
THF (400 mL) 중 에틸 2-(2-메톡시페닐)-2-옥소아세테이트(45g, 216.13mmol, 1eq) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(92.08g, 259.35mmol, 1.2eq)의 용액에 KHMDS(1M , 259.35 mL, 1.2 eq)를 0 ▲C에서 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 15→에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 희석하고 EtOAc(10mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 20:1에서 5:1 기울기)로 정제하여 에틸 2-(2-메톡시페닐)프로프-2-에노에이트(18g, 87.28mmol, 40.38% 수율)를 백색 오일로 얻었다.
단계 3: 2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔산의 제조.
THF(200mL) 및 H2O (50mL) 중 에틸 2-(2-메톡시페닐)프로프-2-에노에이트(18g, 87.28mmol, 1eq)의 용액에 KOH(58.76g, 1.05mol, 12 등가)를 첨가하였다. 혼합물을 15→에서 15시간 동안 교반하였다. HCl(2 N)을 첨가하여 pH 3으로 조정하고 혼합물을 감압하에 45 mL 부피로 농축하였다. 고체 침전물을 여과하여 수집하여 2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔산(14g, 90% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
단계 4: N-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드.
DCM(70 mL) 중 2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔산(7 g, 39.29 mmol, 1 eq) 및 (COCl)2(24.93 g, 196.43 mmol, 17.19 mL, 5 eq)의 혼합물에 DMF(861.41 mg, 11.79 mmol, 906.74 uL, 0.3 eq)를 첨가하고 혼합물을 0→에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 DCM(70mL)에 첨가하고 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)아닐린(11.32g, 47.14mmol, 6.74mL, 1.2eq) 및 TEA(7.95g, 78.57mmol, 10.94mL, 2eq)의 혼합물에 0▲C에서 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 EtOAc(10mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(35mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 30:1에서 10:1 기울기)로 정제하여 N-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드(12g,)를 밝은 노란색 오일로 얻었다. -
단계 5: N-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-메톡시페닐)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]프로프-2-엔아미드의 제조.
THF(140mL) 중 N-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔아미드(11.95g, 29.86mmol, 1eq)의 교반 용액에 NaH(60%, 3.58g, 89.58mmol, 3eq) 를 0▲C에서 첨가하였다. 이어서 PMB-Cl(11.69g, 74.65mmol, 10.17mL, 2.5eq)을 첨가하고 혼합물을 15→로 가온하고 N2하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 EtOAc(15mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 20:1에서 5:1 기울기)로 정제하여 N-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-
(2-메톡시페닐)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]프로프-2-엔아미드(7g)를 흰색 고체로 얻었다.
단계 6: 7-메톡시-1'-[(4-메톡시페닐)메틸]-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온의 제조
DMA (50 mL) 중 N-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-메톡시페닐)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]프로프-2-엔아미드(3g, 5.77mmol, 1eq), K2CO3 (2.39g, 17.30mmol, 3eq), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;트리터트-부틸포스판(443.14mg, 864.82umol, 0.15eq), CH2Br2 (7.93g, 46.12mmol, 8 eq)의 혼합물을 탈기하고 N2 로 5회 퍼징하였다. 이어서 혼합물을 N2 하에 130→에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 EtOAc(8mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(칼럼: Xtimate C18 10┢ 250mm * 50mm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 60%-70%, 20분)로 정제하여 7-메톡시-1'-[(4-메톡시페닐)메틸]-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온(1.3g, 2.87mmol, 49.7% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.
단계 7: 7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온의 제조.
DCM (5 mL) 중 7-메톡시-1'-[(4-메톡시페닐)메틸]-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온(500mg, 1.10mmol, 1 eq)의 용액에 TFA(12.57 g, 110.27 mmol, 8.16 mL, 100 eq) 및 TfOH(3.31 g, 22.05 mmol, 1.95 mL, 20 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50→에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5mL)로 희석하고 EtOAc(5mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 20:1에서 5/1 기울기)로 정제하여 7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온(150 mg, 40.8% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: 334.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.635 (1H, s), 7.269 - 7.218 (2H, m), 7.150 (1H, s), 7.044 (1H, d), 6.980 (1H, d), 6.646 (1H, d), 3.559 (3H, s), 3.304 (2H, m), 2.768 (1H, m), 2.349 (1H, m).
실시예 13 및 14 : 4 - 클로로 -7- 메톡시 -6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온(실시예 13) 및 4,6- 디클로로 -7- 메톡시 -6'-(트리플루오로메틸 )스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온(실시예 14)
Figure pct00047
AcOH(5 mL) 중 7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온(실시예 12, 190 mg, 570.05 umol, 1 eq)의 용액에 NCS(114.18 mg, 855.08 umol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50→에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 희석하고 EtOAc(10mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(칼럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um; 이동상: [물(0.04% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 10분)로 정제하여 4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온(19 mg, 8.95% 수율, 98.8% 순도)을 백색 고체로 얻고, 4 ,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온(60 mg, 24.4% 수율, 93.3% 순도)을 백색 고체로 얻었다.
4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온
LCMS: 368.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.694 (1H, s), 7.270 - 7.225 (2H, m), 7.143 (1H, s), 7.052 (1H, d), 6.601 (1H, d), 3.547 (3H, s), 3.320 (2H, m), 2.782 (1H, m), 2.362 (1H, m).
4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온
LCMS: (M+H)+: 401.9 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.840 (1H, br s), 7.330 (1H, s), 7.279 (1H, m), 7.199 (1H, s), 7.100 (1H, d), 3.429 (3H, s), 3.313 (2H, m), 2.815 (1H, m), 2.413 (1H, m).
실시예 15 : 3 -(2- 클로로 -5- 메톡시 -4- 피리딜 )-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )인돌린-2-온
Figure pct00048
합성 반응식:
Figure pct00049
단계 1: -(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-히드록시-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온의 제조
(a) Mg(564.89 mg, 23.24 mmol, 5 eq) 및 I2 (117.98 mg, 464.84 umol, 93.63 uL, 0.1 eq)의 혼합물에 THF(10mL) 중 4-브로모-2-클로로-5-메톡시-피리딘(2.07g, 9.30mmol, 2eq)의 용액을 15▲C에서 적가하였다. 혼합물을 40→에서 2시간 동안 N2하에 교반하였다.
(b) THF(10mL) 중 6-(트리플루오로메틸)인돌린-2,3-디온(1g, 4.65mmol, 1eq)의 용액에 NaH(278.88mg, 6.97mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 0 ▲C에서 천천히 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 (a)로부터의 용액을 N2 하에서 첨가하고 혼합물을 N2 하에서 7시간 동안 15→에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 희석하고 EtOAc(10mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1에서 1:1 기울기)로 정제하여 3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-하이드록시-6-( 트리플루오로메틸)인돌린-2-온(1.5g, 89.9% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
단계 2: 3-클로로-3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온의 제조
DCM(5 mL) 중 3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-히드록시-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(200 mg, 557.57 umol, 1 eq)의 용액에 SOCl2 (331.67 mg, 2.79 mmol, 202.24 uL, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 50→에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2mL)로 희석하고 EtOAc(2mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1에서 2:1 기울기)로 정제하여 3-클로로-3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-6-( 트리플루오로메틸)인돌린-2-온(190mg, 90.4% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온의 제조
THF(3 mL) 중 3-클로로-3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(180 mg, 477.27 umol, 1 eq)의 용액에 AlMe3 (2 M, 1.91 mL, 8 eq)를 0 ▲C에서 적가하였다. 혼합물을 50→로 가온하고 N2하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고 EtOAc(10mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(칼럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um; 이동상: [물(0.04%NH3H2O)-ACN]; B%: 25%-55%, 10분)로 정제하여 3- (2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(19 mg, 5.6% 수율, 99.8% 순도)을 흰색 고체로 얻었다.
LCMS: 356.9 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.924 (1H, s), 7.555 (1H, br s), 7.247 (1H), 7.178 (1H, s), 6.953 (1H, d), 3.613 (3H, s), 1.754 (3H, s).
실시예 16 : 3 -(3- 메톡시 -4- 피리딜 )-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00050
THF 중 3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(실시예 15, 7 mg, 19.6 umol, 1 eq)의 용액에( 4 mL)을 H2 하에서 Pd/C(10%, 0.02 g)에 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에 15→에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 0:1)로 정제하여 3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온( 2 mg, 순도 95%)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: 323.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.394 (1H, d), 8.204 (1H, s), 7.789 (1H, br s), 7.507 (1H, d), 7.232 (1H, d), 7.177 (1H, s), 6.922 (1H, d), 3.627 (3H, s), 1.773 (3H, s).
실시예 17 : 3 - 메틸 -3-(4- 피리딜 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00051
합성 반응식:
Figure pct00052
단계 1: 에틸 2-(4-피리딜)프로파노에이트의 제조
THF(10 mL) 중 에틸 2-(4-피리딜)아세테이트(1.5 g, 9.08 mmol, 1.39 mL, 1 eq)의 용액에 NaH(363.19 mg, 9.08 mmol, 60% 순도, 1 eq)를 N2하에서 -50 ▲C에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. MeI(7.15g, 50.34mmol, 3.13mL, 5.54eq)를 50→에서 15분에 걸쳐 천천히 첨가한 다음, 반응 혼합물을 -10→로 데우고 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0→에서 물(20mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, EtOAc(10mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(10mL)로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 20:1에서 5:1 기울기)로 정제하여 에틸 2-(4-피리딜)프로파노에이트(800 mg, 49.2% 수율)를 노란색 오일로 얻었다.
단계 2: 에틸 2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-피리딜)프로파노에이트의 제조
THF(5 mL) 중 에틸 2-(4-피리딜)프로파노에이트(800mg, 4.46mmol, 462.96uL, 1eq) 및 1 플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(952.06mg, 4.55mmol, 638.97uL, 1.02 eq)의 용액에 KOtBu(751.36 mg, 6.70 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25→에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0→에서 포화 NH4Cl (30mL)을 첨가하여 퀀칭하고, EtOAc(10mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(10mL)로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:0에서 5:1 기울기)로 정제하여 에틸 2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-피리딜) 프로파노에이트(1g, 2.72mmol, 60.8% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온의 제조
AcOH(10mL) 중의 에틸 2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-피리딜)프로파노에이트(1g, 2.72mmol, 1eq)의 용액에 Fe(1.52g, 27.15 mmol, 10 eq)를 첨가하고 혼합물을 50→에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (칼럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um; 이동상: [물(0.04% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 10%-40%, 10분) 로 정제하여 3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(412 mg, 51.92 수율, 100% 순도)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: 293.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.968 (1H, s), 8.523 (2H, d), 7.478 (1H, d), 7.386 (1H, d), 7.264 (2H, d), 7.180 (1H, s), 1.725 (3H, s).
실시예 18 : 3 -(2- 클로로 -4- 피리딜 )-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00053
합성 반응식:
Figure pct00054
단계 1: 3-(2-클로로-4-피리딜)-3-히드록시-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온의 제조.
(a) Mg(282.45 mg, 11.62 mmol, 5 eq) 및 I2 (58.99 mg, 232.42 umol, 46.82 uL, 0.1 eq)의 혼합물에 THF(10mL) 중 4-브로모-2-클로로-피리딘(894.54 mg, 4.65mmol, 2eq)의 용액을 15▲C에서 적가하였다. 혼합물을 40→에서 2시간 동안 N2하에 교반하였다.
(b) THF(10 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)인돌린-2,3-디온(500 mg, 2.32 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH(60%, 139.44 mg, 3.49 mmol, 1.5 eq)를 0 ▲C에서 천천히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 위 (a)의 용액을 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 7시간 동안 15→에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 희석하고 EtOAc(10mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1에서 1:1 기울기)로 정제하여 3-(2-클로로-4-피리딜)-3-히드록시-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(300 mg, 39.3% 수율)을 노란섹 고체로 얻었다.
단계 2: 3-클로로-3-(2-클로로-4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온의 제조.
DCM(5 mL) 중 3-(2-클로로-4-피리딜)-3-히드록시-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(300 mg, 912.76 umol, 1 eq)의 용액에 SOCl2 (1.09g, 9.13mmol, 662.14uL, 10eq)을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 50→에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2mL)로 희석하고 EtOAc(2mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1 내지 2:1)로 정제하여 3-클로로-3-(2-클로로-4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온 (200 mg, 63.1% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온의 제조.
THF(3 mL) 중 3-클로로-3-(2-클로로-4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(150 mg, 432.13 umol, 1 eq)의 용액에 MeMgBr(3M, 864.26 uL, 6 eq)을 0 ▲C에서 적가하였다. 혼합물을 N2하에서 5시간 동안 0→에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2mL)로 희석하고 EtOAc(2mL)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(칼럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um; 이동상: [물(0.04% NH3H2O)-ACN]; B%: 20%-80%, 10분)로 정제하여 3- (2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(8 mg, 5.2% 수율, 92% 순도)을 흰색 고체로 얻었다.
LCMS: 327.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.281 (1H, d), 7.490 (1H, br s), 7.356 (1H, d), 7.226 - 7.100 (4H, m), 1.836 (3H, s).
실시예 19 : -[ 2- 메톡시 -5-(1- 메틸이미다졸 -2-일)페닐]-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )인돌린-2-온
Figure pct00055
합성 반응식:
Figure pct00056
DMF(1 mL) 중 3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(실시예 1, 50 mg, 140.55 umol, 1 eq)의 용액에 팔라듐 비스(트리-tert-부틸포스판)(71.83 mg, 140.55 umol, 1 eq) 및 트리부틸-(1-메틸이미다졸-2-일)스타난(78.25 mg, 210.83 umol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 110→에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0→에서 포화 NH4Cl 10mL를 첨가하여 퀀칭한 다음, EtOAc(5mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(5mL)로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5um; 이동상: [물(0.04% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-55%, 12분)로 정제하여 3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(15 mg, 13.3% 수율, 100% 순도)을 흰색 고체로 얻었다.
LCMS: 402.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.705 (1H, s), 7.712 (1H, s), 7.635 (1H, s), 7.420 (1H, d), 7.201 (1H, d), 7.045 - 6.982 (4H, m), 3.712 (3H, s), 3.447 (3H, s).
실시예 20 : 3 -(5- 클로로 -2- 메톡시 -페닐)-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure pct00057
합성 반응식:
Figure pct00058
단계 1: 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아세테이트의 제조.
THF(10 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세테이트(1.5g, 6.56mmol, 1eq) 및 -클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.52g, 6.69mmol, 1.02 eq)의 혼합물에 t-BuOK(1.10 g, 9.84 mmol, 1.5 eq)를 0▲C에서 N2하에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25→에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC[물(10mM NH4HCO3)-ACN]로 정제하여 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아세테이트 (350 mg, 12.7% 수율)를 노란 오일로 얻었다.
LCMS: 419.0 (M+H)+
단계 2: 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로파노에이트의 제조.
DMF(5 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아세테이트(300 mg, 716.42 umol, 1 eq) 및 MeI(610.12 mg, 4.30 mmol, 267.60 uL, 6 eq)의 혼합물에 NaH(60%, 42.98 mg, 1.07 mmol, 1.5 eq)를 0▲C에서 N2하에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0→에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 50→로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 물(9mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, EtOAc(9mL)로 3회 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 에틸 2(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로파노에이트(0.2g)를 노란색 오일로 얻었다.
LCMS: 433.1 (M+H)+
단계 3: 3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온의 제조.
AcOH( 5 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로파노에이트(0.2g, 462.13umol, 1eq)의 혼합물에 Fe(258.08 mg, 4.62 mmol, 10 eq)를 한 번에 25▲C에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 60→에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 30:1에서 2:1 기울기)로 정제하여 3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온(29.5mg, 순도 97%)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: 355.0 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.380 (1H, s), 7.847 (1H, br s), 7.581 (1H, d), 7.372 (1H, s), 7.298 (1H, dd), 6.731 (1H, d), 3.475 (3H, s), 1.795 (3H, s).
실시예 21 : 6 '- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 )- 3'H - 스피로 [ 인돌린 -3,1'- 이소벤조푸란 ]-2,3'-디온
Figure pct00059
합성 반응식:
Figure pct00060
단계 1: 4-클로로-2-(2-에톡시-2-옥소-에틸)벤조산의 제조.
에틸 3-옥소부타노에이트(74.17g, 569.94mmol, 72.01 mL, 13.42 eq)) 중의 2-브로모-4-클로로-벤조산(10g, 42.47mmol, 1eq) 및 CuBr(341.17mg, 2.38mmol, 72.43uL, 0.056eq)의 혼합물에 NaH(4.08 g, 101.93 mmol, 60% 순도, 2.4 eq)를 한 번에 25▲C에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 80→에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50mL)에 부은 다음 EtOAc(20mL)로 3회 세척하고 이들 유기 분획을 버렸다. 수성층을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고 EtOAc(20mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10:1, 20 mL)로 25 oC 에서 10분 동안 분쇄하여 4 클로로-2-(2-에톡시-2-옥소-에틸)벤조산(5 g, 48.5% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 메틸 4-클로로-2-(2-메톡시-2-옥소-에틸)벤조에이트의 제조.
MeOH(40 mL) 중 4-클로로-2-(2-에톡시-2-옥소-에틸)벤조산(5 g, 23.30 mmol, 1 eq)의 용액에 SOCl2 (13.86 g, 116.49 mmol, 8.45 mL, 5eq). 혼합물을 60→에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1에서 5:1 기울기)로 정제하여 메틸 4-클로로-2-(2-메톡시-2- 무색 오일로서 옥소-에틸)벤조에이트(3.5g, 61.9% 수율)를 무색 오일로 얻었다..
단계 3: 메틸 4-클로로-2-[2-메톡시-1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소-에틸]벤조에이트의 제조.
THF(30mL) 중 메틸 4-클로로-2-(2-메톡시-2-옥소-에틸)벤조에이트(3.1g, 12.78mmol, 1eq) 및 1-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(2.94 g, 13.03mmol, 1.95mL, 1.02eq)의 혼합물에 t-BuOK(2.87g, 25.55mmol, 2eq)를 25→에서 N2하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25→에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 EtOAc(40mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 50:1에서 10:1 기울기)로 정제하여 메틸 4-클로로-2-[2-메톡시-1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소-에틸]벤조에이트(3.2g)를 백색 고체로 얻었다.
단계 4: 메틸 4-클로로-2-[1-플루오로-2-메톡시-1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소-에틸]벤조에이트의 제조.
THF(30 mL) 중 메틸 4-클로로-2-[2-메톡시-1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소-에틸]벤조에이트(3.2g, 7.41mmol, 1eq)의 혼합물에 LiHMDS(1 M, 9.64 mL, 1.3 eq)를 한 번에 -78▲C에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 -78→에서 30분 동안 교반하였다. NFSI(2.38g, 7.56mmol, 1.02eq)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 EtOAc(40mL)로 3회 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 30:1에서 1:1 기울기)로 정제하여 메틸 4-클로로-2-[1-플루오로-2-메톡시-1-[2-니트로- 4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소-에틸]벤조에이트(2g)를 백색 고체로 얻었다.
단계 5: 메틸 4-클로로-2-[3-플루오로-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일]벤조에이트의 제조.
AcOH(3mL) 중 메틸 4-클로로-2-[1-플루오로-2-메톡시-1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소-에틸]벤조에이트(0.43 g, 956.11 umol, 1 eq)의 혼합물에 Fe(533.94mg, 9.56mmol, 10eq)를 25▲C에서 N2하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 60→에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 30:1에서 3:1 기울기)에 이어 prep-HPLC[물(0.04% NH3H2O +10mM NH4HCO3)-ACN]로 정제하여 메틸 4-클로로- 2-[3-플루오로-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일]벤조에이트(0.138g, 36.5% 수율, 98% 순도)를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (M-H)- : 386.0
단계 6. 6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조푸란]-2,3'-디온의 제조.
AcOH(2 mL) 및 HCl(1 mL) 중 메틸 4-클로로-2-[3-플루오로-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일]벤조에이트(0.2 g, 515.85 umol, 1 eq)를 100→에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하고 잔류물을 prep-HPLC [물(0.04% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]로 정제하여 6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조푸란]-2,3'-디온(110 mg, 54.15% 수율, 94.9% 순도)을 흰색 고체로 얻었다.
LCMS: (M-H)- : 352.0
1H NMR (400 MHz, MeOD): 8.003 (1H, d), 7.735 (1H, dd), 7.412 (2H), 7.341 (1H, s), 7.297 (1H, d)
실시예 22 : 3 -(5- 클로로 -2- 메톡시 -페닐)-6-( 디플루오로메틸 )-3- 메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00061
합성 반응식:
Figure pct00062
단계 1: 4-(디플루오로메틸)-1-플루오로-2-니트로-벤젠의 제조.
DCM(20mL) 중 4-플루오로-3-니트로-벤즈알데히드(2g, 11.83mmol, 1eq)의 혼합물에 DAST(3.81g, 23.65mmol, 3.13mL, 2eq)를 - 78▲C에서 N2하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 -78→에서 3시간 동안 교반한 다음, 25→로 가열하고 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에트롤륨 에테르/에틸 아세테이트, 30:1 내지 3:1)로 정제하여 4-(디플루오로메틸)-1-플루오로-2-니트로-벤젠(1.7g, 75.2% 수율)을 황색 오일로 얻었다.
단계 2: 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[4-(디플루오로메틸)-2-니트로-페닐]아세테이트의 제조.
THF(10 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세테이트(1g, 4.37mmol, 1eq) 및 4-(디플루오로메틸)-1-플루오로-2-니트로-벤젠(852.44mg, 4.46mmol, 1.02 eq)의 혼합물에 LiHMDS(1 M, 9.62 mL, 2.2 eq)를 한 번에 -78▲C에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25→에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25→에서 물(10mL)을 첨가하여 퀀칭하고, EtOAc(10mL)로 3회 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC [물 (0.04% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]로 정제하여 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[4-(디플루오로메틸)-2-니트로-페닐]아세테이트(0.11g, 6.29% 수율)를 노란색 오일로 얻었다.
단계 3: 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[4-(디플루오로메틸)-2-니트로-페닐]프로파노에이트의 제조.
DMF(3 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[4-(디플루오로메틸)-2-니트로-페닐]아세테이트(0.11g, 275.16umol, 1eq) 및 MeI(234.33mg,1.65 mmol, 102.78 uL, 6 eq)의 혼합물에 NaH(60%, 16.51 mg, 412.73 umol, 1.5 eq)를 한 번에 0▲C에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 0→에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 50→로 가열하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25→에서 물(3mL)을 첨가하여 퀀칭하고 EtOAc(3mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 추가 정제 없이 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[4-(디플루오로메틸)-2-니트로-페닐]프로파노에이트(100 mg, 미정제)를 노란색 오일로 얻었다.
단계 4: 3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온의 제조.
AcOH(3 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[4-(디플루오로메틸)-2-니트로-페닐]프로파노에이트(0.1 g, 241.66 umol, 1 eq)의 혼합물에 Fe(134.96 mg, 2.42 mmol, 10 eq)를 첨가하고 혼합물을 60→에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 2:1)로 정제하여 3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온 (0.041g, 48.7% 수율, 97% 순도)을 백색 고체로 얻었다. -
LCMS: (M-H)- : 336.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.831 (1H, br s), 7.543 (1H, d), 7.281 (1H), 7.081 (1H, s), 7.069 (1H, d), 6.915 (1H, d), 6.728 (1H, d), 6.606 (1H, t), 3.477 (3H, s), 1.729 (3H, s).
실시예 23 : 3 -(5- 클로로 -2- 메톡시 -3- 피리딜 )-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )인돌린-2-온
Figure pct00063
합성 반응식:
Figure pct00064
단계 1: 3-(클로로메틸)-2-메톡시-피리딘의 제조.
디클로로메탄(80.0mL) 중 (2-메톡시-3-피리딜)메탄올(8.0g, 57.5mmol, 1.0eq)의 혼합물에 SOCl2 (17.1g, 143.7mmol, 10.4mL, 2.5eq)를 N2하에서 25▲C 에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25→에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50.0mL)에 재현탁하고 포화 중탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 유기상을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 3-(클로로메틸)-2-메톡시-피리딘(8.1g)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 2-(2-메톡시-3-피리딜)아세토니트릴의 제조.
DMF(50.0mL) 중 3-(클로로메틸)-2-메톡시-피리딘(8.0g, 50.8mmol, 1.0eq)의 혼합물에 NaCN(5.00g, 101.5mmol, 2.0eq)을 25▲C에서 N2하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 50→에서 3시간 동안 교반한 다음, 70→로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25→로 냉각시키고 워크업을 위해 또 다른 배치와 합쳤다. 반응물을 얼음으로 포화된 중탄산나트륨 용액(w/w = 1/1, 50.0mL)에 붓고 15분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50.0mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50.0mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1 내지 5:1 기울기)로 정제하여 2-(2-메톡시-3-피리딜)아세토니트릴을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 2-(2-메톡시-3-피리딜)아세트산의 제조.
물(12.0mL) 및 THF(4.0mL) 중 2-(2-메톡시-3-피리딜)아세토니트릴(3.0g, 20.2mmol, 1.0eq)의 혼합물에 NaOH(3.2g, 81.0mmol, 4.0eq)를 N2하에서 25▲C에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 90→에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1N HCl(aq)로 7로 조정하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물(10ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(2-메톡시-3-피리딜)아세트산(950.0mg, 28.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 메틸 2-(2-메톡시-3-피리딜)아세테이트의 제조.
MeOH(10.0mL) 중 2-(2-메톡시-3-피리딜)아세트산(950.0mg, 5.7mmol, 1.0eq)의 용액에 SOCl2 (1.7g, 14.2mmol, 1.0mL, 2.5eq)를 N2하에서 25▲C에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 60→로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25→로 냉각하고 감압 하에 45→에서 농축하였다. 잔류물을 얼음물(w/w = 1/1, 10.0mL)에 붓고 15분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(10.0mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10.0mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1 내지 2:1 기울기)로 정제하여 메틸 2-(2-메톡시-3-피리딜)아세테이트(570.0 mg, 55.4% 수율)를 노란색 기름으로 얻었다.
단계 5: 메틸 2-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)아세테이트의 제조.
DMF(10.0 mL) 중 메틸 2-(2-메톡시-3-피리딜)아세테이트(570.0 mg, 3.2 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NCS(840.2 mg, 6.3 mmol, 2.0 eq)를 N2하에서 25▲C에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 60→로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(w/w = 1/1, 10.0mL)에 붓고 15분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(15.0mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15.0mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1에서 0/1 기울기)로 정제하여 메틸 2-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)아세테이트(200.0 mg, 40.0% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 6: 메틸 2-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트의 제조.
THF(3.0 mL) 중 메틸 2-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)아세테이트(180.0 mg, 834.8 umol, 1.0 eq)의 혼합물에 t-BuOK(234.2 mg, 2.1 mmol, 2.5 eq) 및 1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(192.0 mg, 918.2 umol, 128.9 uL, 1.1 eq)을 N2하에서 25▲C에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25→에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(w/w = 1/1, 5.0mL)에 붓고 15분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(5.0mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5.0mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC로 정제하여 2-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트(150 mg)를 황색 오일로 얻었다.
단계 7: 메틸 2-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트의 제조.
DMF(5.0 mL) 중 메틸 2-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-아세테이트(150.0 mg, 370.6 umol, 1.0 eq) 및 MeI(157.8 mg, 1.1 mmol, 69.2 uL, 3.0 eq)의 혼합물에 NaH(22.2 mg, 555.9 umol, 60% 순도, 1.5 eq)를 0▲C에서 N2하에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 50→에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25→로 냉각시키고 얼음물(w/w = 1/1, 5.0mL)에 붓고 15분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(5.0mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5.0mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 메틸 2-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트(150 mg)를 황색 오일로 얻었다.
단계 8: 3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온의 제조.
AcOH(3.0 mL) 중 메틸 2-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-프로파노에이트 (150.0 mg, 358.2 umol, 1.0 eq)의 혼합물에 Fe(200.0 mg, 3.6 mmol, 10.0 eq)를 한 번에 25▲C에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 50→로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25→로 냉각하고 감압 하에 45→에서 농축하였다. 잔류물을 빙수(w/w = 1/1)(5.0mL)에 붓고 15분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(5.0mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(칼럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um; 이동상: [물(0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 65%-80%, 8분)로 정제하여 3(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온(65.0 mg, 65.0% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: 355.0 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, MeOD): 8.108 (1H, d), 8.034 (1H, d), 7.264 (1H, d), 7.226 (1H, s), 7.061 (1H, d), 3.631 (3H, s), 1.728 (3H, s).
하기 기술된 화합물은 선행 실시예 및 본 명세서의 일반 부분에 기술된 절차에 따라 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
실시예 24 : 6 - 클로로 -3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-3- 메틸인돌린 -2-온
Figure pct00065
실시예 25 : 6 - 클로로 -3-(2- 클로로 -5- 메톡시피리딘 -4-일)-3- 메틸인돌린 -2-온
Figure pct00066
실시예 26 : 3 -(6- 클로로 -3- 메톡시피리딘 -2-일)-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00067
실시예 27 : 6 - 클로로 -3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
Figure pct00068
실시예 28 : 6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸인돌린-2-온
Figure pct00069
실시예 29 : 6 - 클로로 -3-(2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H-이미다졸-2-일)페닐)-3- 메틸인돌린 -2-온
Figure pct00070
실시예 30 : 6 - 클로로 -3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2(3H)-온
Figure pct00071
실시예 31 : 6-클로로-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸인돌린-2-온
Figure pct00072
실시예 32 : 6 - 클로로 -3-(2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-3- 메틸인돌린 -2-온
Figure pct00073
실시예 33 : 6 - 클로로 -3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2(3H)-온
Figure pct00074
실시예 34 : 3 -(5- 클로로 -2- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00075
실시예 35 : 6 - 클로로 -3-(5- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)-3- 메틸인돌린 -2-온
Figure pct00076
실시예 36 : 3 -(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2(3H)-온
Figure pct00077
실시예 37 : 3 -(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
Figure pct00078
실시예 38 : 3 -(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2(3H)-온
Figure pct00079
실시예 39 : 6 -(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-4H- 피롤로[2,3-d]이속사졸 -5(6H)-온
Figure pct00080
실시예 40 : 6 -(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온
Figure pct00081
실시예 41 : 전체 세포 패치 클램프 분석에서 BK 채널 자극 활성 평가
장비
Amplifier EPC-10, HEKA Electronics
Headstage Preamplifier EPC-10, HEKA Electronics
Software PatchMaster, HEKA Electronics
BK 채널의 기능성 알파 서브유닛을 발현하는 HEK-293 세포주는 50 내지 80%의 합류점에서 계대되었다. 세포를 2mL 배양 완전 배지를 포함하는 35mm 멸균 배양 접시에 시딩하였다. 세포는 단일 세포(이웃 세포와의 가시적인 연결 없이)를 측정할 수 있는 밀도로 배양되었다.
세포를 5% CO2 가 있는 가습 분위기(상대 습도 약 95%)에서 37°C에서 배양하였다. Dulbecco의 변형 독수리 배지와 10% 태아가 보충된 영양 혼합물 F-12(D-MEM/F-12 1x, 액체, L-글루타민 포함)의 1:1 혼합물을 포함하는 세포는 10% 태아 소 혈청 및 1.0% 페니실린/스트렙토마이신 용액으로 보충된 무균 배양 플라스크에서 지속적으로 유지되고 계대 배양되었다. 위에 표시된 완전 배지에는 600μg/ml 제네티신과 4μg/ml 블라스티시딘이 보충되었다.
시험 화합물(하기 표 1에 나타낸 바와 같음)을 DMSO에 용해시켜 10mM의 스톡 농도를 달성하고 냉동고(-70℃ 내지 -90℃)에 보관하였다. 모든 테스트 솔루션은 전기 생리학적 실험 직전에 준비되었으며 사용 시 실온(19°C 내지 30°C)에서 보관되었다.
배스 용액(Bath Solution)
최종 배스 용액(Bath Solution)에는 아래에 설명된 구성 요소가 포함되었다:
염화나트륨 137mM
염화칼륨 4mM
염화칼슘 1.8mM
염화마그네슘 1mM
HEPES 10mM
D-글루코스 10mM
크레모포(Cremophor) 0.02%
pH(NaOH) 7.4
1x 배스 용액은 포도당이 없는 10x 배스 용액과 100x 포도당 용액을 물로 최소 7일마다 희석하여 준비하였다. 두 원액은 본 연구의 실험 시작 전에 준비되었으며 1°C 내지 9°C(10x 배스 용액) 또는 -10°C 내지 -30°(100x 포도당 용액)에서 보관되었다. 사용 시 1x 수조 용액은 실온(19°C ~ 30°C)에서 보관하였다. 사용하지 않을 때는 1x 배스 용액을 1°C 내지 9°C에서 보관하였다.
피펫 용액(Pipette Solution)
1x 파이펫 솔루션에는 아래에 설명된 구성 요소가 포함되어 있다:
불화칼륨 130mM
염화마그네슘 1mM
염화칼슘 총 2.8mM
Mg-ATP 2 mM
HEPES 10 mM
EGTA 5 mM
pH (KOH) 7.2
1x 피펫 용액은 10°C 내지 -30°C에서 보관된 냉동 1x 피펫 용액에서 매일 해동되었다. 사용 시 1x 피펫 용액을 패치 피펫에 채우고 실온(19°C 내지 30°C)에서 보관하였다.
전압 프로토콜(Voltage Protocol)
단일 세포를 기록할 수 있는 밀도로 세포를 시딩한 35mm 배양 접시를 현미경의 접시 홀더에 놓고 설명된 배스 용액을 연속적으로 관류(약 1mL/분) 하였다. 피펫 용액을 포함하여 세포에 적용된 모든 용액은 실온(19℃ 내지 30℃)에서 유지되었다. 패치 전극과 개별 셀 사이에 기가옴(Gigaohm) 밀봉을 형성한 후(피펫 저항 범위: 2.0 MΩ ~ 7.0 MΩ, 밀봉 저항 범위: >1 GΩ) 피펫 팁을 가로지르는 세포막을 파열시켜 셀 내부(전체 셀 패치 구성)에 대한 전기적 액세스를 보장하였다. 밀봉의 품질이 좋지 않은 경우 다른 셀과 새 피펫으로 봉인 형성 과정을 반복하였다. 안정적인 밀봉이 설정되자마자 램프 프로토콜로 전류를 자극하였다. 세포는 -80mV에서 +50mV까지의 유지 전위에서 350ms 이내에 그리고 램프의 끝에서 즉시 탈분극되었고, 세포는 +50mV에서 또 다른 50ms 동안 탈분극된 상태로 유지되었다. 이 프로토콜은 0.5Hz의 주파수로 실행되었다. 대조군 기록이 완료되면, 세포를 하기 표 1에 상세히 기재된 바와 같이 시험 화합물을 포함하는 목욕 용액으로 연속적으로 관류시켰다. 테스트 화합물을 세척하는 동안 정상 상태 수준에 도달할 때까지 위에 표시된 전압 프로토콜을 계속 실행하였다.
데이터 분석
전류 진폭의 값(pA/nA)은 각 전압 단계에 대해 생성되었다. 전류 변조의 정상 상태 수준(+50mV)에서 기록된 전류 진폭을 SigmaPlot을 사용하여 동일한 셀의 전처리 단계에서 측정된 제어 조건의 전류 진폭과 비교하였다. 전류 변조의 양은 제어 비율로 계산되었다. 최소 2개의 개별 실험에서 데이터를 수집하고 해당 평균값과 표준 오차를 계산하였다.
결과
그 결과는 하기 표 1에 요약되어 있다.
[표 1] 다양한 시험 화합물에 의한 +50 mV 에서 BK 채널 활동의 평균 자극 (안정적으로 형질감염된 HEK-293 세포에서 전체 세포 패치 클램프 분석).
화합물 + 50 mV 에서 BK 채널 활동의 평균 자극 SEM n 농도
실시예 1 204.09% 16.49% (n=4) 3 μM
BMS-204352(참고) 216.59% 23.00% (n=3) 3 μM
이들 결과는 특히 실시예 1의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물이 BK 채널 활성에 강력한 자극 효과를 나타냄을 입증하며, 이는 매우 강력하지만 대사적으로 불안정한 참조 화합물 BMS-204352(MaxiPostTM)의 효과와 유사한다. 개선된 부작용 프로필과 함께 이러한 강력한 자극 효과는 본 발명에 따른 화합물을 취약한 X 증후군과 같은 취약한 X 관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 만성 치료제를 포함하는 치료에 사용하기에 특히 유리하게 만든다.
실시예 42 : BK 싱크로패치 전기생리학(Syncropatch Electrophysiology)
인간 BK("KCa1.1" 또는 KCNM1 이소형 1이라고도 함) 채널을 안정적으로 발현하는 HEK 세포는 10% 태아 소 혈청, 1X MEM 비필수 아미노산 및 400 μg/ml G418이 보충된 Ham's F-12 배지에서 37°C, 5% CO2에서 배양되었다.
화합물의 싱크로패치 384 PE(Nanion Technologies) 전기 생리학 테스트 당일에 세포를 수확하고 다음과 같이 준비하였다. 세포를 Dulbecco의 인산염 완충 식염수에서 약 30초 동안 세척(1X)하였다. 2ml의 차가운 TRP LE 익스프레스를 첨가하고 플라스크 바닥을 덮도록 빙빙 돌린 다음 28°C에서 약 3분 동안 세포 위에 두었다(세포의 약 90%는 플라스크를 가볍게 두드려 들어 올렸다). 8ml의 차가운 배지(F12 HAM's)를 첨가하여 TRP LE를 희석하였다. 단일 세포 현탁액이 얻어질 때까지 세포를 분쇄하고 세포를 15mL 원추형 튜브로 옮겼다. 셀 카운트가 수행되었다. 세포를 800rpm에서 2분 동안 원심분리하였다. 모든 배지를 흡인하고 세포를 Earle의 평형 염 용액(Earle's balanced salt solution) 1mL에 재현탁하였다. 세포를 EBSS(Earle's Balanced Salt Solution)로 0.75 X 106/ml의 농도로 희석하고 싱크로패치의 데크에 있는 "셀 호텔(cell hotel)"에 10°C에서 ~35분 동안 두어 회수하였다. 각 싱크로패치 분석 시작 시 온보드 피펫을 사용하여 세포 현탁액을 384-웰 싱크로패치 칩의 각 웰에 분배하였다.
시험 제제를 DMSO에 용해시켜 10mM 스톡(DMSO 최종 농도 0.1%)을 얻었다. 음성(0.1% DMSO) 및 양성(30μM NS 1619) 대조군을 각 테스트 실행에 포함시켜 약리학적 반응성을 평가하였다.
BK(KCa1.1) 채널에 대한 화합물 효과는 세포가 -80mV의 유지 전위에서 전압 고정된 전압 프로토콜을 사용하여 분석되었다. 전류는 -100mV에서 +60mV까지 190ms 전압 램프로 활성화되었다. 이때 -40mV, -20mV 또는 0mV까지 3개의 1초 전압 단계가 있었다. 연속 스위프 사이에는 15초의 시작 간 간격이 있었다. 평균 전류 진폭은 제어 조건 및 테스트 제제의 존재 하에서 각 전압 단계에 대해 측정되었다.
BK(KCa1.1) 전류에 대한 테스트 제제 효과를 평가하기 위해, 인간 BK(KCa1.1)를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포를 4홀/웰 구성의 Nanion 싱크로패치 384 웰 기록 플레이트의 각 웰에 EBSS에서 첨가하였고, 그런 다음 밀봉 인핸서 버퍼가 전기적으로 단단한 밀봉을 형성하였다. 밀봉된 세포를 외부 기록 세포외 완충액으로 2-3회 세척하고 각 웰의 세포내 측을 세포내 완충액으로 관류시킨 후 시험 물질 평가를 시작하였다. 화합물 평가는 일반 세포외 기록 완충액에서 ~1분 동안 전압 프로토콜을 실행한 후 테스트 제제, 대조 화합물 또는 비히클을 10분 동안 적용하는 것으로 구성되었다. 그런 다음 기준 BK(KCa1.1) 활성화제 NS-1619(30μM)를 5분간 투여하고 기준 BK(KCa1.1) 억제제 팍실린(3μM)을 2분간 투여하였다. 테스트 에이전트 효과의 크기는 다음 방정식에 의해 결정되었다:
Figure pct00082
그 결과는 하기 표 2에 요약되어 있다.
[표 2] BK 채널 활성에 대한 시험 화합물의 효과 (안정적으로 형질감염된 HEK-293 세포에서 싱크로패치(Syncropatch) 전기생리학 테스트에 의해 결정됨).
화합물 효과 ( % ) 농도 ( μM )
실시예 1 61 50
실시예 2 46 50
실시예 3 39 50
실시예 4 60 50
실시예 5 45 50
실시예 6 89 50
실시예 7 49 25
실시예 8 74 50
실시예 9 69 25
실시예 10 27 3
실시예 11 65 50
실시예 12 42 50
실시예 13 50 50
실시예 14 31 50
실시예 15 27 50
실시예 17 20 25
실시예 18 30 13
실시예 19 24 50
실시예 20 19 50
실시예 21 47 13
실시예 22 56 50
실시예 23 37 50
이들 결과는 본 발명의 화합물이 BK 채널 활성에 강력한 자극 효과를 발휘하여 이들 화합물을 요법, 특히 취약한 X 증후군과 같은 취약한 X 관련 장애의 요법에 사용하기에 적합하게 만든다는 것을 나타낸다.

Claims (35)

  1. 취약한 X 관련 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00083

    (I)

    상기 식에서,
    R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-COO-(C1-5 알킬), -(C1-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-아릴, 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-아릴의 아릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로아릴의 헤테로아릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며, 및 R5는 R5A 기이고;
    또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하며, 여기서 상기 C2- 3알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되고;

    R2는 수소이며;

    고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 -CO-NR2를 포함하는 고리에 융합되며;

    R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬의 사이클로알킬 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며;

    n은 0 내지 4의 정수이고;

    Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 C(-R6) 또는 N이며;

    R4는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며;

    R5A는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며;

    R6은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며; 및

    RCyc은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬)로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-5 알킬이고 R5는 R5A이거나, 또는 선택적으로 R1과 R5가 서로 연결되어 -CH2CH2-, -O-CH2-, -CH2O-, -CO-O-, 또는 -O-CO-기를 형성하며; 바람직하게는 R1은 메틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5는 -O(C1-5 알킬) 또는 -OH이고, 바람직하게는 R5가 -OCH3인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리 A는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되며;
    바람직하게 상기 고리 A는 화학식 I의 화합물이 하기 구조를 갖도록 -CO-NR2를 포함하는 고리에 융합된 페닐인 화합물:
    Figure pct00084
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬 및 CN으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Z1, Z2및 Z3는 각각 C(-R6)인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 할로겐, -CF3 또는 -CN이고, 바람직하게는 R4가 Cl인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 R6은 각각 수소인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되며;
    - 고리 원자 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 C(-R6) 또는 N이며, 다른 2개의 고리 원자는 각각 C(-R6)이고;
    - R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-COO-(C1-5 알킬), -(C1-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), 및 -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 선택되며, R5는 R5A 기이고;
    또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하며, 여기서 상기 C2-3 알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되고; 및
    - R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬 및 -CN로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되며;
    - 고리 원자 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 C(-R6) 또는 N이며, 다른 2개의 고리 원자는 각각 C(-R6)이고;
    - R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-COO-(C1-5 알킬), -(C1-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), 및 -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 선택되며, R5는 R5A 기이고;
    또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하고, 상기 C2-3 알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 치환되며; 및
    - R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-5 할로알킬인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되며;
    - Z1 및 Z3는 각각 C(-R6)이고;
    - Z2는 C(-R6) 또는 N이며;
    - R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, 및 -(C1-4 알킬렌)-COOH로부터 선택되고, R5는 R5A 기이고;
    또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-을 형성하며, 상기 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의으로 치환되고; 및
    - R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-5 할로알킬인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되며;
    - Z1, Z2 및 Z3는 각각 C(-R6)이고;
    - R1은 C1-5 알킬이며, R5는 R5A 기이고, 또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 -CH2CH2-, -O-CH2-, -CH2O-, -CO-O-, 또는 -O-CO-을 형성하며,
    - R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-5 할로알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 페닐이고;
    - 고리 원자 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 C(-R6) 또는 N이며, 다른 2개의 고리 원자는 각각 C(-R6)이고;
    - R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-COO-(C1-5 알킬), -(C1-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), 및 -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 선택되며, R5는 R5A 기이고; 및
    - R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬 및 -CN로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 페닐이고;
    - 고리 원자 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 C(-R6) 또는 N이며, 다른 2개의 고리 원자는 각각 C(-R6)이고;
    - R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-COO-(C1-5 알킬), -(C1-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), 및 -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 선택되며, R5는 R5A 기이고; 및
    - R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-5 할로알킬인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 페닐이고;
    - Z1 및 Z3는 각각 C(-R6)이며;
    - Z2는 C(-R6) 또는 N이고;
    - R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH로부터 선택되며, R5는 R5A 기이고; 및
    - R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-5 할로알킬인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 페닐이고;
    - Z1, Z2 및 Z3는 각각 C(-R6)이며;
    - R1은 C1-5 알킬이고, R5는 R5A 기이며; 및
    - R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-5 할로알킬인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 페닐이고;
    - 고리 원자 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 C(-R6) 또는 N이며, 다른 2개의 고리 원자는 각각 C(-R6)이고;
    - R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하며, 여기서 상기 C2-3 알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되고; 및
    - R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬 및 -CN로부터 선택되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 페닐이고;
    - 고리 원자 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 C(-R6) 또는 N이며, 다른 2개의 고리 원자는 각각 C(-R6)이고;
    - R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하며, 여기서 상기 C2-3 알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되고; 및
    - R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-5 할로알킬인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 페닐이고;
    - Z1 및 Z3는 각각 C(-R6)이며;
    - Z2는 C(-R6) 또는 N이고;
    - R1 및 R5는 서로 연결되어 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-을 형성하며, 여기서 상기 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되고; 및
    - R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-5 할로알킬인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되는 페닐이고;
    - Z1, Z2 및 Z3는 각각 C(-R6)이며;
    - R1 및 R5는 서로 연결되어 -CH2CH2-, -O-CH2-, -CH2O-, -CO-O-, 또는 -O-CO-을 형성하고, 및
    - R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-5 할로알킬인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 피리디닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 상기 피리디닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되며;
    - 고리 원자 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 C(-R6) 또는 N이고, 다른 2개의 고리 원자는 각각 C(-R6)이며;
    - R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-COO-(C1-5 알킬), -(C1-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), 및 -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 선택되고, R5는 R5A 기이며;
    또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하고, 여기서 상기 C2-3 알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되며; 및
    - R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬 및 -CN로부터 선택되는 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 피리디닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 상기 피리디닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되며;
    - 고리 원자 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 C(-R6) 또는 N이고, 다른 2개의 고리 원자는 각각 C(-R6)이며;
    - R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-COO-(C1-5 알킬), -(C1-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), 및 -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 선택되고, R5는 R5A 기이며;
    또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하고, 여기서 상기 C2-3 알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되며; 및
    - R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-5 할로알킬인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 피리디닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 상기 피리디닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되며;
    - Z1 및 Z3는 각각 C(-R6)이고;
    - Z2는 C(-R6) 또는 N이며;
    - R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, 및 -(C1-4 알킬렌)-COOH로부터 선택되고, R5는 R5A 기이며;
    또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-을 형성하고, 여기서 상기 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되며; 및
    - R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-5 할로알킬인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    - 고리 A는 피리디닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 상기 피리디닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴은 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합되며;
    - Z1, Z2 및 Z3는 각각 C(-R6)이고;
    - R1은 C1-5 알킬이고, R5는 R5A 기이며, 또는 선택적으로 R1 및 R5는 서로 연결되어 -CH2CH2-, -O-CH2-, -CH2O-, -CO-O-, 또는 -O-CO-을 형성하고; 및
    - R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-5 할로알킬인 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
    3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
    5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온;
    7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
    4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
    4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
    3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
    6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조푸란]-2,3'-디온;
    3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(2-클로로-5-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸인돌린-2-온;
    3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(2-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-메틸인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
    6-클로로-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(2-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    6-클로로-3-(5-메톡시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)-3-메틸인돌린-2-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
    6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
    6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
    또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
  27. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 (3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 취약한 X 관련 장애는 취약한 X 증후군, 취약한 X-관련 떨림/운동실조(tremor/ataxia) 증후군, 취약한 X-관련 원발성 난소 부전(primary ovarian insufficiency), 취약한 X-관련 다낭성 난소(polycystic ovarian) 증후군 및 허약한 XE 관련 정신 지체(mental retardation);로부터 선택되고, 바람직하게 상기 취약한 X 관련 장애는 취약한 X 증후군인 화합물.
  29. 맥시-K 칼륨 채널 개방제(maxi-K potassium channel opener)로서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 시험관내(In vitro) 용도.
  30. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00085

    (Ia)

    상기 식에서,
    R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C1-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-COO-(C1-5 알킬), -(C1-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-아릴, 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-아릴의 아릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로아릴의 헤테로아릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며, R5는 R5A 기이고;
    또는 선택적으로, R1 및 R5는 서로 연결되어 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌을 형성하며, 여기서 상기 C2- 3알킬렌 또는 상기 C2-3 알케닐렌에서 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -CO-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되고;

    R2는 수소이며;

    고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 -CO-NR2를 포함하는 고리에 융합되며;

    R3은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬의 사이클로알킬 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며;

    n은 0 내지 4의 정수이고;

    Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 C(-R6) 또는 N이며;

    R4는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며;

    R5A는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며;

    R6은 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴 및 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-4 알킬렌)-카르보사이클릴의 카르보사이클릴 잔기 및 상기 -(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 잔기는 각각 하나 이상의 RCyc 기로 임의로 치환되며; 및

    RCyc은 각각 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-4 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-4 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SH, -(C0-4 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH2, -(C0-4 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-OH, -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-OH, -(C0-4 알킬렌)-NH-O(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-4 알킬렌)-O-(C1-5 halo알킬), -(C0-4 알킬렌)-CN, -(C0-4 알킬렌)-CHO, -(C0-4 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-COOH, -(C0-4 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-4 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-NH-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-4 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-4 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬)로부터 선택되고;

    상기 고리 A가 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합된 페닐이면, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 및

    상기 고리 A가 -CO-NR2-를 포함하는 고리에 융합된 페닐이고, 및 n이 1 또는 2인 경우, 적어도 하나의 R3 기는 할로겐, -O(C1-4 알킬) 및 OCF3와 상이한 화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 화합물은,
    3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-프로파일-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-벤질-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세토니트릴;
    3-알릴-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    2-(3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)인돌린-3-일)아세트산;
    5-클로로-6'-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-인돌린]-2'-온;
    7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,3'-인돌린]-2'-온;
    4-클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
    4,6-디클로로-7-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)스피로[인단-1,3'-인돌린]-2'-온;
    3-(2-클로로-5-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-(3-메톡시-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-(2-클로로-4-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-[2-메톡시-5-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
    6'-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3'H-스피로[인돌린-3,1'-이소벤조푸란]-2,3'-디온;
    3-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-인돌린-2-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(2-클로로-5-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸인돌린-2-온;
    3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(2-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-메틸인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
    6-클로로-3-(6-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(2-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸인돌린-2-온;
    6-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    6-클로로-3-(5-메톡시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)-3-메틸인돌린-2-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온;
    3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온;
    6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[2,3-d]이속사졸-5(6H)-온;
    6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피롤로[3,2-d]옥사졸-5(6H)-온;
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물.
  32. 제30항에 있어서,
    상기 화합물이 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
  33. 제30항에 있어서,
    상기 화합물은 (3R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌린-2-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료제로서 사용하기 위한 화합물.
  35. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    뇌졸중(stroke), 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury), 허혈성 심장 질환(ischemic heart disease), 고혈압(hypertension), 심근 경색(myocardial infarction), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 경련(spasticity), 떨림(tremor), 근육장애 (a muscular disorder), 운동이상증 (dyskinesia), 방광기능장애 (bladder dysfunction), 과민성방광 (overactive bladder), 요실금 (urinary incontinence), 과민성대장증후군 (irritable bowel syndrome), 변실금(faecal incontinence), 변비(constipation), 위식도역류장애(gastro-oesophageal reflux disorder), 위장관통로장애(impaired gastrointenstinal passage), 배뇨근 활동저하(detrusor underactivity), 발기부전(erectile dysfunction), 오피오이드유도 호흡 저하(opioid-induced respiratory depression), 불안(anxiety), 불안 장애(an anxiety disorder), 감각 처리 장애(sensory processing disorder), 자폐증(autism), 자폐 스펙트럼 장애(an autism spectrum disorder), 사회적 또는 실용적 의사소통 장애(a social or pragmatic communication disorder), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 사회 공포증(social phobia), 지적 장애(intellectual disability), 통증(pain), 간질(epilepsy), 간질 및/또는 발작 장애(an epilepsy and/or seizure disorder), 드라벳 증후군(Dravet syndrome), 전신 간질 및 발작성 운동 이상증(generalized epilepsy and paroxysmal dyskinesia), 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy), 정신병(psychosis), 정신분열증(schizophrenia), 정신분열증 음성 증상(negative symptoms of schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 장애(cognitive impairment in schizophrenia), 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 피트-홉킨스 증후군(Pitt-Hopkins syndrome), 16p11.2 결실 증후군(16p11.2 deletion syndrome), 윌리엄스-보이렌 증후군(Williams-Beuren syndrome), 개방각 고안압증(open-angle ocular hypertension), 녹내장(glaucoma), 이명(tinnitus), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 자궁수축억제(tocolysis), 편두통(migraine), 리앙-왕 증후군(Liang-Wang syndrome), 스미스-렘리-오피츠 증후군( Smith-Lemli-Opitz syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome) 및 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)로부터 선택되는 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
KR1020227044772A 2020-05-20 2021-05-20 취약한 x 관련 장애 치료를 위한 새로운 맥시-k 칼륨 채널 개방제 KR20230016194A (ko)

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