CN115666554A - 用于治疗脆性X相关病症的新型Maxi-K钾通道开放剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物以及含有这些化合物的药物组合物。本文提供的化合物可作为maxi‑K钾通道开放剂，这使得它们适用于治疗，特别是治疗或预防脆性X相关病症，例如脆性X综合征。

Description

用于治疗脆性X相关病症的新型Maxi-K钾通道开放剂
本发明涉及如下文所定义的式(I)化合物以及含有这些化合物的药物组合物。本文提供的化合物可作为maxi-K钾通道开放剂，这使得它们适用于治疗，特别是治疗或预防脆性X相关病症，例如脆性X综合征。
脆性X综合征(FXS)是全球最常见的智力障碍遗传原因和自闭症最常见的单基因原因(Riley C等人,Pediatrics,2017,139:S147-S52；Thurman AJ等人,Res Dev Disabil,2014,35:1072-86)。FXS是由FMR1基因的5'非翻译启动子区的三核苷酸(CGG)重复扩增引起的，该基因编码脆性X智力低下蛋白(FMRP)，一种调节神经元中广泛mRNA的RNA结合蛋白。正常发育的(非FXS)个体中CGG三联体重复的正常范围是5到44(Grigsby J,ClinNeuropsychol,2016,30:815-33)，而患有FXS的个体中的CGG三联体重复>200个。大于200个CGG重复的“完全突变”导致启动子的表观遗传修饰(甲基化)增加，FMR1的转录沉默和FMRP的相应损失或缺乏。尽管不太常见(＜1％)，FXS也可由FMR1中功能缺失突变和缺失引起。
Maxi-K钾通道是大电导钙(Ca2+)激活钾通道，可传导大量钾离子(K+)穿过细胞膜，因此也称为大钾(“BK”)通道或钙激活大钾(“BKCa”)通道(Latorre R等人,Biol Res,2006,39(3):385-401)。Maxi-K钾通道(BKCa通道)广泛分布于大脑中。它们起到神经元钙传感器的作用，并通过调节细胞兴奋性和神经递质释放来促进神经元的复极化和神经元信号的控制。在大脑中，BKCa通道的药理开放可以通过增强内源性神经保护机制来保护神经元(Gribkoff VK等人,Nat Med,2001,7:471-7)。
在同时表现出自闭症和智力缺陷的患者的从头平衡的9q23/10q22易位中鉴定了编码BKCa的基因(KCNMA1)(Laumonnier F等人,Am J Psychiatry,2006,163:1622-9)。该患者的KCNMA1单倍体不足和BKCa通道功能降低表明自闭症和智力障碍的临床表型背后存在潜在的BKCa通道病。
BKCa是FMRP的已知分子靶标(Deng PY等人,Neuron,2013,77:696-711)。在功能上，突触前BKCa通道已被证明在FMRP调节动作电位持续时间、神经递质释放和海马锥体神经元的短期可塑性中发挥重要作用。CA3锥体神经元的单通道记录表明，FMRP的丢失降低了BKCa钾通道的开放概率，并且FMRP通过调节通道的门控动力学作用于BKCa钾通道；基因上调BKCa显示在FXS小鼠模型中使突触和回路缺陷正常化(Deng PY等人,J Physiol,2016,594:83-97)。因此，BKCa功能的正调节可能代表一种解决神经系统中FMRP缺失造成的缺陷的新方法，并可能为治疗FXS提供一种新方法。
在BK通道开放剂的研究中发现了对该假设的临床前验证。Fmr1敲除(KO)小鼠模型概括了在FXS患者中观察到的许多临床异常，并被认为是用于针对FXS的潜在疗法的临床前评估的合适模型。在该模型中，单次腹膜内(IP)注射2mg/kg BMS 204352(相当于约130ng/mL的Cmax)逆转了树突棘异常，挽救了海马谷氨酸稳态，并逆转了一系列行为表型(HébertB等人，Orphanet J Rare Dis,2014,9:124)。
此外，BK通道开放剂也被建议用于其它疾病的治疗干预，包括威廉姆斯-伯伦综合征(Piquemal M等人,bioRxiv,2020,doi:10.1101/2020.12.22.423977)。
化合物BMS 204352(MaxiPostTM)，即(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮，是一种高效的maxi-K钾通道开放剂，其最初由Bristol-Myers Squibb开发，用于治疗急性缺血性中风(Jensen BS,CNS Drug Rev,2002,8(4):353-60)。然而，已经发现该化合物会产生与血浆蛋白共价结合的代谢降解产物，其会造成不希望的副作用的主要风险，并因此限制了该化合物的治疗潜力，特别是对于长期给药而言(Dalvie D等人，“芳环对药物的ADME性质的影响”，Smith DA(编辑),“Metabolism,Pharmacokinetics and Toxicity of Functional Groups”,Royal Society ofChemistry,Cambridge(UK),2010,p.275-327；Evans DC等人,Chem Res Toxicol,2004,17(1):3-16)。
除了BMS 204352，其它羟吲哚化合物，特别是其它3-氟羟吲哚，也被提议作为钾通道调节剂，但具有类似的缺点(Hewawasam P等人,Bioorg Med Chem Lett,2002,12(7):1023-6；US 5,565,483；US 5,602,169；WO 02/00217；WO 02/32419；WO 02/066426；WO 03/080047；WO 2013/001412)。
此外，某些吲哚衍生物被描述为合成中间体或用于与钾通道调节无关的不同治疗应用(Kündig EP等人,Angew Chem Int Ed Engl,2007,46(44):8484-7；Würtz S等人,J AmChem Soc,2009,131(24):8344-5；Liu L等人,Org Lett,2011,13(7):1666-9；Dey C等人,Chem Commun(Camb),2012,48(25):3064-6；Kinthada LK等人,Org Biomol Chem,2014,12(41):8152-73；US 2007/0203184；WO 01/74775；WO 2014/154760)。
对于可用于治疗脆性X综合征且不存在BMS-204352相关缺点的新型maxi-K钾通道开放剂仍存在紧迫且未满足的需求。
本发明满足了这种需要并解决了提供新的和改进的maxi-K通道开放剂的问题，已经令人惊奇地发现，其对maxi-K通道显示出有利的有效刺激活性，同时，它们不产生与蛋白质形成共价加合物的代谢降解产物(如在BMS-204352的情况下)，因此提供了改进的副作用特征并允许长期给药。此外，它们表现出有益的溶解度和药代动力学特性。这些性质使得本发明的化合物特别有利于用于治疗，特别是作为治疗或预防脆性X综合征及相关疾病的慢性药物。
因此，在第一方面，本发明涉及如下式(I)的化合物
Figure BDA0003946626780000031
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防脆性X相关病症、特别是脆性X综合征。
在式(I)中，R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C1-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-COO-(C1-5烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基中的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基中的杂芳基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且R5是基团R5A；
或者，R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代。
R2是氢。
环A是苯基或5-或6-元单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基与含有-CO-NR2-的环稠合。
各R3独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-环烷基和-(C0-4亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-4亚烷基)-环烷基中的环烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
变量n是0至4的整数。
环原子Z1、Z2和Z3各自独立地是C(-R6)或N。
R4选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
R5A选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
各R6独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。
各RCyc独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)和-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)。
根据上述第一方面，本发明还涉及用于治疗或预防脆性X相关病症(特别是脆性X综合征)的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。因此，本发明特别提供了一种用于治疗或预防脆性X相关病症(例如脆性X综合征)药物组合物，其包含作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。
此外，在该第一方面，本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防脆性X相关病症的药物(或药物组合物)中的用途。
根据第一方面，本发明同样涉及治疗或预防脆性X相关病症(特别是脆性X综合征)的方法，该方法包括向有需要的个体(优选人)施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含任何上述实体与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。应当理解，该方法将施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(或药物组合物)。
根据本发明要治疗或预防的脆性X相关病症具体可以是由脆性X智力低下1(FMR1)基因和/或脆性X智力低下2(FMR2)基因中的变化或突变引起(或与其相关)的遗传性疾病/病症，例如CGG重复数量的病理性增加(例如FMR1基因中存在约45个或更多CGG重复，特别是约55个或更多CGG重复，尤其是超过约200个CGG重复，或甚至超过约230个CGG重复)，或由FMR1基因编码的蛋白，即脆性X智力低下蛋白(FMRP)和/或由FMR2基因编码的蛋白的缺陷、缺失、功能受损或功能障碍引起(或与其相关)的疾病/病症，特别是由FMR1基因中的变化或突变引起(或与其相关)的疾病/病症。术语“脆性X染色体相关病症”在此与“脆性X谱系障碍”同义并可互换使用。相应的脆性X相关病症描述于文献中，例如：Maddalena A等人,Genet Med,2001,3(3):200-5；Monaghan KG等人,Genet Med,2013,15(7):575-86；MulleyJC等人,J Med Genet,1995,32(3):162-9；Gecz J,Ann Hum Genet,2000,64(Pt 2):95-106；Myrick LK等人,Proc Natl Acad Sci USA,2015,112(4):949-56；Hagerman PJ等人,Ann N Y Acad Sci,2015,1338(1):58-70；Jacquemont S等人,Eur J Hum Genet,2011,19(9)；Hall DA等人,Handb Clin Neurol,2018,147:377-91；Hunter JE等人,"FMR1病症",Adam MP等人(编辑),GeneReviews,University of Washington,Seattle(WA),USA,1998(2019年11月更新)；Lozano R等人,Intractable Rare Dis Res,2014,3(4):134-46；以及上述出版物中引用的参考文献。
优选地，根据本发明要治疗或预防的脆性X相关病症选自脆性X综合征(FXS)、脆性X相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)、脆性X相关原发性卵巢功能不全(FXPOI)、脆性X相关多囊卵巢综合征、脆性XE相关智力低下(FRAXE)、与FMR1基因中致病性突变相关的临床综合征(特别是导致BK通道功能改变的突变；参见例如，Myrick LK等人,Proc Natl Acad SciUSA,2015,112(4):949-56)和与KCNMA1基因中致病性变异相关的临床综合征(例如，伴有或不伴有全身性癫痫的发作性非运动诱发性运动障碍(PNKD)，特别是PNKD3；参见，例如，Liang L等人,Hum Mol Genet,2019,28(17):2937-51)。更优选地，脆性X相关病症选自脆性X综合征(FXS)、脆性X相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)、脆性X相关原发性卵巢功能不全(FXPOI)、脆性X相关多囊卵巢综合征和脆性XE相关智力低下(FRAXE)。甚至更优选地，脆性X相关病症选自脆性X综合征(FXS)、脆性X相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)和脆性X相关原发性卵巢功能不全(FXPOI)。更优选地，脆性X相关病症是脆性X综合征。
因此，本发明特别涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(或包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物)，其用于治疗或预防脆性X综合征(FXS)、脆性X相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)或脆性X相关原发性卵巢功能不全(FXPOI)，优选用于治疗或预防脆性X综合征。
在第二方面，本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(如本发明第一方面所定义)作为研究中的maxi-K钾通道开放剂的用途，特别是作为刺激maxi-K钾通道的研究工具化合物的用途。因此，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为maxi-K钾通道开放剂的体外用途，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为用作maxi-K钾通道开放剂的研究工具化合物的体外用途。本发明还涉及刺激maxi-K钾通道的方法，特别是体外方法，该方法包括应用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还涉及刺激maxi-K钾通道的方法，该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物应用于试验样品(例如生物样品)或试验动物(即非人试验动物)。本发明还涉及刺激样品(例如生物样品)中的maxi-K钾通道的方法，特别是体外方法，所述方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物应用于所述样品。本发明还提供了刺激maxi-K钾通道的方法，该方法包括使试验样品(例如生物样品)或试验动物(即非人试验动物)与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。术语“样品”、“测试样品”和“生物样品”包括但不限于：细胞、细胞培养物、或细胞或亚细胞提取物；从动物(例如，人)获得的活检材料或其提取物；或血液、血清、血浆、唾液、尿液或任何其它体液，或其提取物。应当理解，术语“体外”在该特定上下文中用于“活的人或动物体外”的含义，其特别包括在人工环境如水溶液或培养基中用细胞、细胞或亚细胞提取物和/或生物分子进行的实验，所述水溶液或培养基可以提供在例如烧瓶、试管、培养皿、微量滴定板等中。
在第三方面，本发明提供了新的化合物，即，本发明涉及下式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003946626780000101
其中式(Ia)中的基团/变量，尤其包括环A、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R5A、R6、RCyc和n，具有与包含在本发明第一方面的式(I)化合物中的相应基团/变量相同的含义，包括相同的优选含义；
其中以下进一步的条件适用于式(Ia)的化合物：
-如果环A是稠合到含有-CO-NR2-的环上的苯基，则n是1、2、3或4；和
-如果环A是稠合到含有-CO-NR2-的环上的苯基并且n是1或2，则至少一个基团R3不是卤素、-O(C1-4烷基)和-OCF3。
式(Ia)化合物可用作活性药物成分，特别是用作maxi-K钾通道开放剂。因此，本发明还涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防脆性X相关病症(例如脆性X综合征(FXS)、脆性X相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)或脆性X相关原发性卵巢功能不全(FXPOI))或其它与maxi-K钾通道有关的疾病/病症。
在该第三方面，本发明进一步涉及药物组合物，其包含式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。因此，本发明涉及用作药物的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
具体地，本发明涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病/病症：中风(例如，缺血性中风)、缺血再灌注损伤、缺血性心脏病、高血压(例如，部分高血压或动脉高血压)、心肌梗塞、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化、痉挛(例如，肌肉痉挛，或患有多发性硬化症的个体/患者的痉挛)、震颤、肌肉疾病、运动障碍、膀胱功能障碍、膀胱过度活动症(OAB)、尿失禁、肠易激综合征(IBS)、大便失禁、便秘、胃食管反流障碍(GERD)、胃肠道受损、逼尿肌活动不足、勃起功能障碍、阿片类药物引起的呼吸抑制、焦虑、焦虑症(例如，广泛性焦虑症(GAD)或社交焦虑症(SAD))、感觉处理障碍(SPD)、自闭症、自闭症谱系障碍、社交(语用)沟通障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、社交恐惧症、智力障碍、疼痛(例如,神经性疼痛)、癫痫、癫痫和/或癫痫发作(例如，Dravet综合征)、全身性癫痫和发作性运动障碍(GEPD)、颞叶癫痫、精神病、精神分裂症、精神分裂症的阴性症状、精神分裂症的认知障碍、Phelan-McDermid综合征、Rett综合征、皮特-霍普金斯综合征、16p11.2缺失综合征、威廉姆斯-伯伦综合征、开角高眼压症、青光眼、耳鸣、糖尿病视网膜病变、安胎(或预防早产)、偏头痛、梁-王综合征、Smith-Lemli-Opitz综合征、Angelman综合征和Hutchinson-Gilford早衰综合征。
此外，在该第三方面，本发明还涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防选自下列的疾病/病症的药物(或药物组合物)中的用途：中风(例如，缺血性中风)、缺血再灌注损伤、缺血性心脏病、高血压(例如，部分高血压或动脉高血压)、心肌梗塞、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化、痉挛(例如，肌肉痉挛，或患有多发性硬化症的个体/患者的痉挛)、震颤、肌肉疾病、运动障碍、膀胱功能障碍、膀胱过度活动症(OAB)、尿失禁、肠易激综合征(IBS)、大便失禁、便秘、胃食管反流障碍(GERD)、胃肠道受损、逼尿肌活动不足、勃起功能障碍、阿片类药物引起的呼吸抑制、焦虑、焦虑症(例如，广泛性焦虑症(GAD)或社交焦虑症(SAD))、感觉处理障碍(SPD)、自闭症、自闭症谱系障碍、社交(语用)沟通障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、社交恐惧症、智力障碍、疼痛(例如,神经性疼痛)、癫痫、癫痫和/或癫痫发作(例如，Dravet综合征)、全身性癫痫和发作性运动障碍(GEPD)、颞叶癫痫、精神病、精神分裂症、精神分裂症的阴性症状、精神分裂症的认知障碍、Phelan-McDermid综合征、Rett综合征、皮特-霍普金斯综合征、16p11.2缺失综合征、威廉姆斯-伯伦综合征、开角高眼压症、青光眼、耳鸣、糖尿病视网膜病变、安胎(或预防早产)、偏头痛、梁-王综合征、Smith-Lemli-Opitz综合征、Angelman综合征和Hutchinson-Gilford早衰综合征。
在该第三方面，本发明还涉及治疗或预防疾病/病症的方法，所述疾病/病症选自中风(例如，缺血性中风)、缺血再灌注损伤、缺血性心脏病、高血压(例如，部分高血压或动脉高血压)、心肌梗塞、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化、痉挛(例如，肌肉痉挛，或患有多发性硬化症的个体/患者的痉挛)、震颤、肌肉疾病、运动障碍、膀胱功能障碍、膀胱过度活动症(OAB)、尿失禁、肠易激综合征(IBS)、大便失禁、便秘、胃食管反流障碍(GERD)、胃肠道受损、逼尿肌活动不足、勃起功能障碍、阿片类药物引起的呼吸抑制、焦虑、焦虑症(例如，广泛性焦虑症(GAD)或社交焦虑症(SAD))、感觉处理障碍(SPD)、自闭症、自闭症谱系障碍、社交(语用)沟通障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、社交恐惧症、智力障碍、疼痛(例如,神经性疼痛)、癫痫、癫痫和/或癫痫发作(例如，Dravet综合征)、全身性癫痫和发作性运动障碍(GEPD)、颞叶癫痫、精神病、精神分裂症、精神分裂症的阴性症状、精神分裂症的认知障碍、Phelan-McDermid综合征、Rett综合征、皮特-霍普金斯综合征、16p11.2缺失综合征、威廉姆斯-伯伦综合征、开角高眼压症、青光眼、耳鸣、糖尿病视网膜病变、安胎(或预防早产)、偏头痛、梁-王综合征、Smith-Lemli-Opitz综合征、Angelman综合征和Hutchinson-Gilford早衰综合征，所述方法包括向有需要的个体(优选人)施用式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。应当理解，该方法将施用治疗有效量的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(或药物组合物)。
除非另外指出，以下详细描述涉及本发明的每个方面，包括本发明的上述第一方面、第二方面和第三方面中的每一个。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物将在下文中更详细地描述：
Figure BDA0003946626780000121
式(I)中，R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-CN(例如，-CH2-CN)、-(C1-4亚烷基)-COOH(例如，-CH2-COOH)、-(C0-4亚烷基)-COO-(C1-5烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-芳基(例如，-CH2-苯基)和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基中的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基中的杂芳基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团RCyc取代，并且R5是基团R5A；或者，R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代。
优选地，R1是C1-5烷基并且R5是R5A；或者，R1和R5相互连接以形成基团-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CO-O-或-O-CO-。更优选地，R1是C1-5烷基并且R5是R5A。甚至更优选地，R1是甲基或乙基并且R5是R5A。进一步更优选地，R1是甲基并且R5是R5A。
如上所述，R1和R5还可以相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代。特别地，C2-3亚烷基或C2-3亚烯基可以是直链的C2-3亚烷基或直链的C2-3亚烯基基团，其通过其远端(即，通过亚烷基或亚烯基链的终端/末端的两个碳原子)分别连接到带有R1和R5的环原子上。在该情况下，优选R1和R5相互连接以形成基团-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，其中所述-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代。例如，R1和R5可以相互连接以形成基团-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CO-O-或-O-CO-。然而，根据上述R1和R5的定义，更选R1是C1-5烷基(特别是甲基)并且R5是R5A。
R2是氢。
环A是苯基或5-或6-元单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基与含有-CO-NR2-的环稠合。同样如式(I)所示，环A因此稠合到包含环成员C(＝O)和N(-R2)的5元环上。
优选地，环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有-CO-NR2-的环稠合。更优选地，环A是苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基与含有-CO-NR2-的环稠合。如果环A是吡啶基(其与含有-CO-NR2-的环稠合)，则式(I)化合物可具有如下结构之一：
Figure BDA0003946626780000141
甚至更优选地，环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基。因此，特别优选式(I)化合物具有如下结构：
Figure BDA0003946626780000142
各R3独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-环烷基和-(C0-4亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-4亚烷基)-环烷基中的环烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团RCyc取代。
优选地，各R3独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、环烷基和杂环烷基。更优选地，各R3独立地选自C1-5烷基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN和C3-7环烷基。甚至更优选地，各R3独立地选自C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。进一步更优选地，各R3独立地是卤素(例如，-F、-Cl或-Br)或C1-5卤代烷基(例如，-CF3、-CHF2或-CH2F)。仍更优选地，各R3是-CF3。
n是0至4的整数(即，0、1、2、3或4)。优选地，n是0、1或2。更优选地，n是1。
应当理解，n表示与环A结合的取代基R3的数目。如果n为0，则环A未被任何基团R3取代，即被氢而不是R3取代。
特别优选基团R3(如果n为1)或至少一个基团R3(如果n为2、3或4)是C1-5卤代烷基(例如，-CF3、-CHF2或-CH2F)或卤素(例如，-F、-Cl或-Br)，甚至更优选-CF3。此外，优选所述C1-5卤代烷基或所述卤素(或所述-CF3)在4位、5位、6位或7位，更优选5位、6位或7位，甚至更优选5位或6位，还更优选6位的环碳原子处连接至环A(如果环A是六元环，例如苯基或吡啶基)，其中环原子的编号如下所示：
Figure BDA0003946626780000161
因此，如果环A是苯基(其与含有-CO-NR2-的环稠合)，n是1，并且R3是在6位与环A连接的-CF3，则式(I)化合物具有如下结构：
Figure BDA0003946626780000162
环原子Z1、Z2和Z3各自独立地是C(-R6)或N。
优选地，环原子Z1、Z2和Z3中的两个各自独立地是C(-R6)或N，并且另一个是C(-R6)。例如，Z1和Z2可以各自是N，并且Z3可以是C(-R6)。更优选地，环原子Z1、Z2和Z3之一是C(-R6)或N，并且另外两个环原子均是C(-R6)。甚至更优选地，环原子Z1和Z2之一是C(-R6)或N，所述环原子Z1和Z2中的另一个是C(-R6)，并且Z3是C(-R6)。进一步更优选地，Z2是C(-R6)或N，而Z1和Z3均是C(-R6)。例如，Z2可以是N，而Z1和Z3可以均是C(-R6)；在该情况下，式(I)化合物具有如下结构：
Figure BDA0003946626780000171
进一步更优选地，Z1、Z2和Z3均是C(-R6)。因此，特别优选式(I)化合物具有如下结构：
Figure BDA0003946626780000172
R4选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。
优选地，R4选自氢、C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)(例如，-OCF3)、-CN、-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基(例如-(C0-4亚烷基)-杂芳基；例如，咪唑基)，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代。更优选地，R4选自氢、C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O(C1-5卤代烷基)(例如，-OCF3)、-CN、-SO2-(C1-5烷基)、芳基和杂芳基(例如，咪唑基)，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个基团RCyc取代(例如，R4可以是N-甲基咪唑基，例如1-甲基咪唑-2-基、1-甲基咪唑-4-基或1-甲基咪唑-5-基)。甚至更优选地，R4是卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3或-CN。特别优选R4是-Cl。
如上所述，R5是R5A；或者R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代。此外，还如上所述，优选R5是基团R5A。
R5A选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。
优选地，R5A选自氢、-O(C1-5烷基)、-OH、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)和-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)。更优选地，R5A选自氢、-O(C1-5烷基)、-OH、卤素、C1-5卤代烷基、-CN、-COOH和-CO-NH2。甚至更优选地，R5A是-O(C1-5烷基)或-OH。进一步更优选地，R5A是-OCH3、-OCH2CH3或-OH。仍更优选地，R5A是-OCH3。
各R6独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RCyc取代。
优选地，各R6独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)和-SO-(C1-5烷基)。更优选地，各R6独立地选自氢、C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)和-CN。甚至更优选地，各R6是氢。
各RCyc独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)和-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)。
优选地，各RCyc独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)和-SO-(C1-5烷基)。更优选地，各RCyc独立地选自C1-5烷基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)和-CN。
特别优选式(I)的化合物是本说明书的实施例部分中描述的任何一种式(I)的具体化合物，包括下文进一步描述的实施例1至40中的任一种，无论是非盐的形式还是相应化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
因此，特别优选式(I)化合物选自：
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
或任一上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还具体且单独地涉及上述化合物的每种立体异构体，尤其包括在携带R1的碳原子上具有S-构型的这些化合物中的每一种，或在携带R1的碳原子上具有R-构型的这些化合物中的每一种。
因此，特别优选的式(I)化合物选自：
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
(3R)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
(3S)-3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
(3R)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
(3S)-5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(3R)-5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1S)-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1R)-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1S)-4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1R)-4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1S)-4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1R)-4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(3S)-3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
(3S)-6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
(3R)-6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-6-氯-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
或任一上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供了新的化合物。因此，在以上讨论的第三方面，本发明涉及如下式(Ia)的化合物
Figure BDA0003946626780000261
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
如上所述，式(Ia)化合物可用作活性药物成分，尤其是用作maxi-K钾通道开放剂。因此，本发明还涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防脆性X相关病症(例如脆性X综合征(FXS)、脆性X相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)或脆性X相关原发性卵巢功能不全(FXPOI))或其它与maxi-K钾通道有关的疾病/病症。具体地，本发明涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病/病症：中风(例如，缺血性中风)、缺血再灌注损伤、缺血性心脏病、高血压(例如，部分高血压或动脉高血压)、心肌梗塞、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化、痉挛(例如，肌肉痉挛，或患有多发性硬化症的个体/患者的痉挛)、震颤、肌肉疾病、运动障碍、膀胱功能障碍、膀胱过度活动症(OAB)、尿失禁、肠易激综合征(IBS)、大便失禁、便秘、胃食管反流障碍(GERD)、胃肠道受损、逼尿肌活动不足、勃起功能障碍、阿片类药物引起的呼吸抑制、焦虑、焦虑症(例如，广泛性焦虑症(GAD)或社交焦虑症(SAD))、感觉处理障碍(SPD)、自闭症、自闭症谱系障碍、社交(语用)沟通障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、社交恐惧症、智力障碍、疼痛(例如,神经性疼痛)、癫痫、癫痫和/或癫痫发作(例如，Dravet综合征)、全身性癫痫和发作性运动障碍(GEPD)、颞叶癫痫、精神病、精神分裂症、精神分裂症的阴性症状、精神分裂症的认知障碍、Phelan-McDermid综合征、Rett综合征、皮特-霍普金斯综合征、16p11.2缺失综合征、威廉姆斯-伯伦综合征、开角高眼压症、青光眼、耳鸣、糖尿病视网膜病变、安胎(或预防早产)、偏头痛、梁-王综合征、Smith-Lemli-Opitz综合征、Angelman综合征和Hutchinson-Gilford早衰综合征。
式(Ia)中包含的基团/变量，尤其包括环A、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R5A、R6、RCyc和n，具有与上文关于式(I)化合物所述和定义的相同含义，包括相同的优选含义。
在式(Ia)中，应用以下进一步的条件：
-如果环A是稠合到含有-CO-NR2-的环上的苯基，则n是1、2、3或4；和
-如果环A是稠合到含有-CO-NR2-的环上的苯基并且n是1或2，则至少一个基团R3不是卤素、-O(C1-4烷基)和-OCF3。
此外，在式(Ia)中，如果环A是苯基(其与含有-CO-NR2-的环稠合)，n是1、2或3，并且基团R3与环A在5位上连接(其中环原子的编号如下所示)，则优选所述连接在5位的基团R3不是Br；更优选地，所述连接在5位的基团R3不是卤素(即，不同于卤素)：
Figure BDA0003946626780000281
如上所述，根据本发明第三方面的式(Ia)化合物中包含的环A、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R5A、R6、RCyc和n具有与以上关于本发明第一方面的式(I)化合物所描述和定义的相同的优选含义。
特别优选式(Ia)化合物是本说明书实施例部分中描述的任何一种相应的具体化合物，无论是非盐的形式还是相应化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
因此，特别优选式(Ia)的化合物选自：
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
或任一上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
此外，本发明还具体且单独地涉及上述化合物的每种立体异构体，尤其包括在携带R1的碳原子上具有S-构型的这些化合物中的每一种，或在携带R1的碳原子上具有R-构型的这些化合物中的每一种。
因此，特别优选式(Ia)化合物选自：
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
(3R)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
(3S)-3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
(3R)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
(3S)-5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(3R)-5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1S)-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1R)-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1S)-4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1R)-4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1S)-4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1R)-4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(3S)-3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
(3S)-6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
(3R)-6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
或任一上述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
对于合成化学领域的技术人员来说，制备式(I)或(Ia)化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的各种方法是显而易见的。例如，本发明的化合物可以根据或类似于本文以下实施例部分中所述的合成路线制备。特别地，式(I)或(Ia)化合物可根据以下流程1-8中所述的一般方法合成。
流程1:制备3-芳基-3-烷基-吲哚啉-2-酮的一般方法
Figure BDA0003946626780000321
步骤1:向冷却至-40℃的苯基乙酸酯(1,5mmol,1eq)和1-氟-2-硝基苯衍生物(1.2eq)在惰性溶剂例如THF(40mL)中的混合物中加入碱例如LiHMDS(1.3eq)。将混合物升温至室温并搅拌直至反应完成。通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物2。
步骤2:向在冰上冷却的搅拌中的2(1mmol,1eq)和烷基或芳基卤化物R1-X(6eq)的惰性溶剂例如DMF(5mL)溶液中加入去质子化剂例如NaH(1.5eq)。将混合物在冰上搅拌0.5小时，然后升温至50℃并搅拌直至反应完成。将反应液在冰上冷却，用水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物3。
步骤3:向3(0.5mmol,1eq)的乙醇/水混合物溶液中加入还原剂例如连二亚硫酸钠(10eq)并将混合物于80℃搅拌直至反应完成。将反应混合物过滤并减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物4。
流程2:制备3-杂芳基-3-烷基-吲哚啉-2-酮的一般方法
Figure BDA0003946626780000331
步骤1:在N2下于-50℃向2-(杂芳基)乙酸乙酯1(10mmol,1eq)的THF(10mL)溶液中滴加去质子化剂例如NaH(1eq)。将混合物搅拌1小时。缓慢加入烷基碘化物R1-X(5eq)并将反应混合物升温至-10℃并搅拌直至反应完成。于0℃加入水(20mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过色谱纯化得到产物2。
步骤2:向2-(杂芳基)乙酸乙酯2(5mmol,1eq)和1-氟-2-硝基苯衍生物(1.02eq)的THF(5mL)溶液中加入去质子化剂例如KOtBu(1.5eq)。将混合物于25℃搅拌直至反应完成。于0℃通过加入饱和NH4Cl淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过色谱纯化得到产物3。
步骤3:向3(3mmol,1eq)的AcOH(10mL)溶液中加入Fe(10eq)并将混合物于50℃搅拌直至反应完成。将混合物过滤，减压浓缩并将残余物通过色谱纯化得到产物4。
流程3:制备吡咯并吡啶-2-酮的一般方法
Figure BDA0003946626780000341
步骤1:在N2下于0℃向苯基乙酸乙酯衍生物1(5mmol,1eq)和2-氯-3-硝基吡啶衍生物(1.02eq)在THF(10mL)中的混合物中加入去质子化剂例如t-BuOK(1.5eq)。将混合物于25℃搅拌直至反应完成。将混合物过滤并减压浓缩，并将残余物通过色谱纯化得到产物2。
步骤2:在N2下于0℃向2(1mmol,1eq)和MeI(6eq)的DMF(5mL)混合物中加入去质子化剂例如NaH(1.5eq)。将混合物于0℃搅拌0.5小时，然后加热至50℃并搅拌直至反应完成。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过色谱纯化得到产物3。
步骤3:在N2下于25℃向3(1mmol,1eq)在AcOH(5mL)中的混合物中一次性加入Fe(10eq)。将混合物于60℃搅拌直至反应完成。将混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过色谱纯化得到产物4。
流程4:制备2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮的一般方法
Figure BDA0003946626780000351
步骤1:向羟基苯甲醛衍生物1(50mmol,1eq)的DCM(150mL)溶液中加入BF3.Et2O(0.1eq)并将混合物于15℃搅拌0.5小时。向混合物中滴加2-重氮基乙酸酯(1.7eq)并将混合物于15℃搅拌直至反应完成。将混合物减压浓缩。将残余物滴加到浓H2SO4中并于15℃搅拌直至反应完成。将混合物加入到饱和NaHCO3溶液中以调节pH至8并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物2。
步骤2:向保护的苯并呋喃-3-甲酸酯2(10mmol,1eq)的MeOH(50mL)溶液中加入Mg(5eq)并将混合物于15℃搅拌直至反应完成。于0℃加入HCl水溶液(1N,100mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物3。
步骤3:向保护的2,3-二氢苯并呋喃-3-甲酸酯3(1mmol,1eq)的冷却至0℃的惰性溶剂例如DMF(5mL)溶液中于0℃缓慢加入去质子化剂例如NaH(1.5eq)并将混合物于0℃搅拌0.5小时。于0℃向该混合物中滴加1-氟-2-硝基苯试剂(1.2eq)并将混合物于15℃搅拌直至反应完成。于0℃将混合物通过加入水(50mL)淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物4。
步骤4:于80℃将2,3-二氢苯并呋喃-3-甲酸酯4(1mmol,1eq)和Na2S2O4(10eq)在EtOH(10mL)和H2O(2mL)中的混合物搅拌直至反应完成。将混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物5。
流程5:制备螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮的一般方法
Figure BDA0003946626780000371
步骤1:向在冰上冷却的搅拌中的芳基丙-2-烯酸1(40mmol,1eq)和(COCl)2(5eq)在DCM(70mL)中的混合物中加入DMF(0.3eq)并将混合物于0℃搅拌1小时。蒸发溶剂并将残余物溶于DCM，然后于0℃加入2-溴苯胺衍生物(1.2eq)和TEA(2eq)。然后将混合物搅拌直至反应完成。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物2。
步骤2:于0℃向搅拌中的2(30mmol,1eq)的惰性溶剂例如THF(140mL)溶液中加入去质子化剂例如NaH(3eq)。加入苄基卤化物例如对甲氧基苄基氯(2.5eq)并将混合物升温至15℃并搅拌直至反应完成。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物3。
步骤3:将3(6mmol,1eq)、K2CO3(3eq)、CH2Br2(8eq)和适宜催化剂例如[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯化钯；三叔丁基膦(0.15eq)的DMA(50mL)混合物用N2脱气并净化。然后在N2气氛下于130℃将混合物搅拌直至反应完成。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过色谱纯化得到产物4。
步骤4:向4(1mmol,1eq)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(100eq)和TfOH(20eq)。将混合物于50℃搅拌直至反应完成。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物5。
流程6:制备3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮的一般方法
Figure BDA0003946626780000381
步骤1:在N2下于25℃向2-溴苯甲酸衍生物1(50mmol,1eq)和CuBr(0.056eq)在3-氧代丁酸乙酯(13.42eq)中的混合物中一次性加入NaH(2.4eq)。将混合物于80℃搅拌直至反应完成。将混合物倒入水中并用EtOAc洗涤。将水相用浓HCl酸化至pH 1并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过研磨或色谱纯化得到产物2。
步骤2:向苯甲酸衍生物2(25mmol,1eq)的MeOH(40mL)溶液中滴加SOCl2(5eq)。将混合物于60℃搅拌直至反应完成。将反应混合物减压浓缩并将残余物通过色谱纯化得到产物3。
步骤3:在N2下于25℃向二酯衍生物3(10mmol,1eq)和1-氯-2-硝基苯试剂(1.02eq)在THF(30mL)中的混合物中一次性加入t-BuOK(2eq)。将混合物于25℃搅拌直至反应完成。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到产物4。
步骤4:在N2下于-78℃向酯4(8mmol,1eq)的THF(30mL)混合物中加入LiHMDS(1.3eq)。将混合物于-78℃搅拌30分钟。加入NFSI(1.02eq)并将混合物搅拌直至反应完成。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过色谱纯化得到产物5。
步骤5:在N2下于25℃向α氟酯5(1mmol,1eq)在AcOH(3mL)中的混合物中一次性加入Fe(10eq)。将混合物于60℃搅拌直至反应完成。将混合物过滤并减压浓缩，将残余物通过色谱纯化得到产物6。
步骤6:将3-氟吲哚啉酮6(0.5mmol,1eq)的AcOH(2mL)和HCl(1mL)溶液于100℃搅拌1.5小时。将混合物过滤并减压浓缩，将残余物通过色谱纯化得到产物7。
流程7:制备3-杂芳基-3-烷基-吲哚啉-2-酮的一般方法
Figure BDA0003946626780000401
步骤1:于0℃向吲哚啉-2,3-二酮衍生物1(5mmol,1eq)的THF(10mL)溶液中缓慢加入去质子化剂例如NaH(1.5eq)并将混合物搅拌1小时。在N2下加入在标准条件下制备的杂芳基格氏试剂溶液并将混合物于15℃搅拌直至反应完成。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物2。
步骤2:向吲哚啉-2-酮2(0.5mmol,1eq)的DCM(5mL)溶液中加入SOCl2(5eq)。将混合物于50℃在N2下搅拌直至反应完成。用水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到产物3。
步骤3:向冷却至0℃的3-氯-吲哚啉-2-酮3(0.5mmol,1eq)的THF溶液中滴加三烷基铝的惰性溶剂(8eq)溶液。将混合物升温至50℃并在N2下搅拌直至反应完成。用水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过色谱纯化得到产物4。
流程8:官能团化3-烷基-吲哚啉-2-酮的一般方法
Figure BDA0003946626780000411
向1(0.1mmol,1eq)的DMF(1mL)溶液中加入催化剂例如钯二(三-叔丁基膦)(1eq)和三丁基锡烷基杂芳基衍生物(1.5eq)。将混合物在N2下于110℃搅拌直至反应完成。用饱和NH4Cl淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过色谱纯化得到产物2。
除非另有明确说明，以下定义适用于整个本说明书和权利要求。
术语“烃基”是指由碳原子和氢原子组成的基团。
术语“脂环族”与环状基团一起使用，表示相应的环状基团是非芳族的。
如本文所用，术语“烷基”是指可以是直链或支链的单价饱和无环(即非环状)烃基。因此，“烷基”基团不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。“C1-5烷基”表示具有1至5个碳原子的烷基。优选的示例性烷基是甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。除非另有定义，否则术语“烷基”优选指C1-4烷基，更优选甲基或乙基，甚至更优选甲基。
如本文所用，术语“烯基”是指单价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键，但它不包含任何碳-碳三键。术语“C2-5烯基”表示具有2至5个碳原子的烯基。优选的示例性烯基是乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如丁-1,3-二烯-1-基或丁-1,3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如异戊二烯基)。除非另有定义，否则术语“烯基”优选指C2-4烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指单价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳三键和任选的一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键。术语“C2-5炔基”表示具有2至5个碳原子的炔基。优选的示例性炔基是乙炔基、丙炔基(例如炔丙基)或丁炔基。除非另有定义，否则术语“炔基”优选是指C2-4炔基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指烷二基，即可以是直链或支链的二价饱和无环烃基。“C1-5亚烷基”表示具有1至5个碳原子的亚烷基，术语“C0-4亚烷基”表示存在共价键(对应于选项“C0亚烷基”)或C1-4亚烷基。优选的示例性亚烷基是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(例如，-CH2-CH2-或-CH(-CH3)-)、亚丙基(例如，-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-CH(-CH3)-或-CH(-CH3)-CH2-)，或亚丁基(例如，-CH2-CH2-CH2-CH2-)。除非另有定义，否则术语“亚烷基”优选指C1-4亚烷基(包括特别是直链C1-4亚烷基)，更优选亚甲基或亚乙基，甚至更优选亚甲基。
如本文所用，术语“亚烯基”是指烯二基，即二价不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键但不包含任何碳-碳三键。“C2-5亚烯基”表示具有2至5个碳原子的亚烯基。“C2-3亚烯基”是指具有2或3个碳原子的亚烯基，例如，-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-或-CH＝CH-CH2-。
如本文所用，术语“碳环基”是指烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成)，其中所述环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和但不是芳族的)或芳族的。除非另有定义，“碳环基”优选是指芳基、环烷基或环烯基。
如本文所用，术语“杂环基”是指环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)，并且所述环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和但不是芳族)或芳族的。例如，包含在所述环基团中的每个含杂原子的环可以包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子环中的杂原子总数为1至4并且在相应的含杂原子环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。除非另有定义，“杂环基”优选是指杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。
如本文所用，术语“芳基”是指芳族烃环基团，包括单环芳环以及包含至少一个芳环的桥环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠合的环组成的环系统，其中这些稠环中的至少一个是芳族的；或由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥环中的至少一个是芳族的)。如果芳基是除一个或多个芳环外还包含至少一个非芳环(例如饱和环或不饱和脂环)的桥接和/或稠合环系统，则每个非芳环中的一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。“芳基”可以例如指苯基、萘基、二氢化萘基(即，1,2-二氢萘基)、四氢化萘基(即，1,2,3,4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如，1H-茚基)、蒽基、菲基、9H-芴基或薁基。除非另有定义，否则“芳基”优选具有6至14个环原子，更优选6至10个环原子，甚至更优选指苯基或萘基，最优选指苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指芳环基团，包括单环芳环以及包含至少一个芳环的桥环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠合的环组成的环系统，其中这些稠环中的至少一个是芳族的；或由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥环中的至少一个是芳族的)，其中所述芳环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，包含在所述芳环基团中的每个含杂原子的环可以包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子环中的杂原子总数为1至4并且在相应的含杂原子环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂芳基”可以例如指噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基、色烯基(例如2H-1-苯并吡喃基或4H-1-苯并吡喃基)、异色烯基(例如，1H-2-苯并吡喃基)、色酮基、呫吨基、吩恶噻基、吡咯基(例如，1H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基(例如，3H-吲哚基)、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮杂苯基、菲咯啉基(例如，[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(即呋咱基)或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、吩恶嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基(即，苯并噻吩基)、三唑基(例如，1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基或4H-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基、二氢呋喃并吡啶基(例如，2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基(例如，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基(例如1,3-苯并二氧杂环己烷基或1,4-苯并二氧杂环己烷基)或香豆素基。除非另有定义，否则术语“杂芳基”优选是指包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5至14元(更优选5至10元)单环或稠环系统，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；甚至更优选地，“杂芳基”是指包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元单环，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，除非另有定义，“杂芳基”的特别优选实例包括吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、咪唑基、噻唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基或嘧啶基。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合的环组成的稠环系统)。“环烷基”可以例如是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢化萘基(即十氢萘基)或金刚烷基。除非另有定义，否则“环烷基”优选指C3-11环烷基，更优选指C3-7环烷基。特别优选的“环烷基”是具有3至7个环成员的单环饱和烃环。此外，除非另有定义，“环烷基”的特别优选实例包括环己基或环丙基，特别是环己基。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指饱和环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合的环组成的稠环系统)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，包含在所述饱和环基团中的每个含杂原子的环可以包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数为1至4并且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂环烷基”可以例如是指氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(例如，1,4-二氮杂环庚烷基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基(例如，吗啉-4-基)、硫代吗啉基(例如，硫代吗啉-4-基)、氧杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环基烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基(即硫杂环戊基)、1,3-二硫杂环戊基、硫杂环己烷基、硫杂环庚烷基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，“杂环烷基”优选是指3至11元饱和环基团，其为单环或稠环系统(例如，由两个稠合的环组成的稠环系统)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“杂环烷基”是指包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5至7元饱和单环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，除非另有定义，“杂环烷基”的特别优选实例包括四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或四氢呋喃基。
如本文所用，术语“环烯基”是指不饱和脂环族(非芳族)烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠合的环组成的稠环系统)，其中所述烃环基团包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键并且不包含任何碳-碳三键。“环烯基”可以例如是指环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，“环烯基”优选指C3-11环烯基，更优选指C3-7环烯基。特别优选的“环烯基”是具有3至7个环成员并包含一个或多个(例如，一个或两个；优选一个)碳-碳双键的单环不饱和脂环烃环。
如本文所用，术语“杂环烯基”是指不饱和脂环族(非芳族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠合的环组成的稠环系统)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)，并且其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键且在相邻环原子之间不包含任何三键。例如，包含在所述不饱和脂环基中的每个含杂原子的环可以包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数为1至4个并且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂环烯基”可以例如是指咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基(即，4,5-二氢-1H-咪唑基)、3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)、四氢吡啶基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶基)、二氢吡啶基(例如1,2-二氢吡啶基或2,3-二氢吡啶基)、吡喃基(例如2H-吡喃基或4H-吡喃基)、噻喃基(例如2H-噻喃基或4H-噻喃基)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢异吲哚基、八氢喹啉基(例如，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如，1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉基)。除非另有定义，“杂环烯基”优选是指3至11元不饱和脂环基，其为单环或稠环系统(例如，由两个稠合的环组成的稠环系统)，其中所述环基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键且在相邻环原子之间不包含任何三键；更优选地，“杂环烯基”是指包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5至7元单环不饱和非芳香环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键且在相邻环原子之间不包含任何三键。
如本文所用，术语“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选1至6个，更优选1至3个)独立地选自氟、氯、溴和碘的卤原子取代的烷基，优选全部为氟原子。应当理解，卤素原子的最大数目受可用连接位点的数目限制，因此取决于卤代烷基的烷基部分中包含的碳原子数目。“卤代烷基”可以例如是指-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF3或-CH(CF3)2。特别优选的“卤代烷基”基团是-CF3。
除非另有明确说明或与上下文相矛盾，否则术语“键”和“共价键”在本文中作为同义词使用。
如本文所用，术语“任选的”、“任选地”和“可”表示所指示的特征可以存在但也可不存在。无论何时使用术语“任选的”、“任选地”或“可以”，本发明具体涉及两种可能性，即存在相应的特征，或者不存在相应的特征。例如，表述“X任选地被Y取代”(或“X可以被Y取代”)是指X被Y取代或未被取代。同样，如果组合物的组分被指示为“任选的”，则本发明具体涉及两种可能性，即，存在相应的组分(包含在组合物中)或组合物中不存在相应的组分。
在本说明书中，各种基团被称为“任选取代的”。通常，这些基团可以带有一个或多个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基。应当理解，取代基的最大数目受限于在取代的部分上可利用的连接位点的数目。除非另有定义，本说明书中所指的“任选取代的”基团优选带有不超过两个取代基，并且尤其可以仅带有一个取代基。此外，除非另有定义，优选不存在任选的取代基，即相应的基团是未取代的。
技术人员将理解，本发明化合物中包含的取代基可以通过相应的特定取代基的许多不同位置与各自化合物的其余部分连接。除非另有定义，各种具体取代基的优选连接位置如实施例中所述。
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，否则术语“一”、“一个”和“该”与“一个或多个”和“至少一个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”式(I)化合物的组合物可以解释为是指包含“一种或多种”式(I)化合物的组合物。
如本文所用，术语“约”优选指所示数值的±10％，更优选指所示数值的±5％，并且特别指所示的精确数值。如果术语“约”与范围的端点结合使用，则它优选是指从其指定数值的下端点-10％到其指定数值的上端点+10％的范围，更优选是指从下端点-5％到上端点+5％的范围，甚至更优选是指由下端点和上端点的精确数值所限定的范围。如果术语“约”与开放式范围的端点结合使用，则它优选是指从下端点-10％或从上端点+10％开始的相应范围，更优选是指从下端点-5％或从上端点+5％开始的范围，甚至更优选是指由相应端点的精确数值所定义的开放式范围。如果术语“约”与以整数量化的参数结合使用，例如FMR1基因或FMR2基因中CGG重复的数目，则对应于所示数值的±10％或±5％的数目将四舍五入为最接近的整数(使用平局规则“四舍五入”)。
应当理解，无论在本文提供/公开什么数值范围，由相应的数值范围涵盖的所有值和子范围都意图涵盖在本发明的范围内。因此，本发明具体地和单独地涉及落入本文公开的数值范围内的每个值，以及由本文公开的数值范围涵盖的每个子范围。
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，术语“包含”(或“包括”或“含有”)具有“含有，尤其是”的含义，即“与其它任选元素一起含有…”。除此之外，该术语还包括“基本上由…组成”和“由…组成”的狭义含义。例如，术语“A包含B和C”具有“A尤其包含B和C”的含义，其中A可包含其它任选的元素(例如“A包含B、C和D”也将被包括)，但该术语也包括“A基本上由B和C组成”的含义和“A由B和C组成”的含义(即，A中不包含B和C以外的其它组分)。
本发明的范围包括式(I)或(Ia)化合物的所有药学上可接受的盐形式，其可以例如通过用无机或有机酸将带有易被质子化的孤电子对的原子如氨基质子化而形成，或作为酸基团(如羧酸基团)与生理学上可接受的阳离子的盐而形成。示例性的碱加成盐包括，例如：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂族胺盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；N,N-二苄基乙二胺盐、苄星盐、苯明胺盐等芳烷基胺盐；杂环芳香胺盐，例如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，如四甲铵盐、四乙铵盐、苄基三甲铵盐、苄基三乙铵盐、苄基三丁铵盐、甲基三辛铵盐或四丁铵盐；以及碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性酸加成盐包括，例如：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(例如硫酸盐或硫酸氢盐)、硝酸盐、磷酸盐(例如磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐、硼酸盐或硫氰酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、葡糖酸盐、甘醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、樟脑酸盐、葡萄糖庚酸盐或新戊酸盐；磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；甘油磷酸盐；和酸性氨基酸盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。式(I)或(Ia)化合物的优选的药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。特别优选的式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐。因此，优选式(I)或(Ia)化合物，包括本文所述的式(I)或(Ia)的具体化合物中的任一种，为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的形式，特别优选式(I)或(Ia)化合物为盐酸盐的形式。
本发明还具体涉及非盐形式的式(I)或(Ia)化合物，包括本文(包括实施例部分)所述的式(I)或(Ia)的具体化合物中的任一种。根据本发明，特别优选式(I)或(Ia)化合物以非盐形式使用。
此外，本发明的范围包括任何溶剂化形式的式(I)或(Ia)化合物，包括例如与水的溶剂化物(即作为水合物)或与有机溶剂的溶剂化物，所述有机溶剂为例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙酸乙酯、乙醇胺、DMSO或乙腈。式(I)或(Ia)化合物的所有物理形式，包括任何无定形或结晶形式(即，多晶型物)也包括在本发明的范围内。应当理解，式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐的这类溶剂化物和物理形式同样包括在本发明中。
此外，式(I)或(Ia)化合物可以以不同异构体的形式存在，特别是立体异构体(包括例如几何异构体(或顺/反异构体)、阻转异构体、对映异构体和非对映异构体)或互变异构体(尤其包括质子转移互变异构体，例如酮/烯醇互变异构体或硫酮/硫醇互变异构体)。式(I)或(Ia)化合物的所有这些异构体，无论是混合物形式还是纯的或基本上纯的形式，都被认为是本发明的一部分。至于立体异构体，本发明包括本发明化合物的分离的旋光异构体及其任何混合物(尤其包括外消旋混合物/外消旋物)。外消旋物可以通过物理方法拆分，例如分级结晶、非对映体衍生物的分离或结晶、或通过手性柱色谱法分离。单独的旋光异构体也可以通过与旋光活性的酸成盐，然后结晶，从外消旋物获得。本发明还包括式(I)或(Ia)化合物的任何互变异构体。应当理解，一些化合物可能表现出互变异构现象。在这种情况下，本文提供的结构式仅明确地描述了可能的互变异构形式中的一种。本文提供的结构式和化学名称旨在包括相应化合物的任何互变异构形式，而不仅仅限于结构式所示或化合物名称所标识的特定互变异构形式。
特别地，式(I)或(Ia)化合物可在携带基团R1的碳原子处具有(S)-构型或(R)-构型，如下所示(也参见实施例2和3)：
Figure BDA0003946626780000501
本发明具体涉及式(I)或(Ia)化合物的旋光异构体(或旋光活性异构体)，其中携带R1的碳原子为(S)-构型，并且还具体涉及式(I)或(Ia)化合物的旋光异构体(或旋光活性异构体)，其中携带R1的碳原子为(R)-构型。本发明还涉及这些异构体的任何混合物，包括相应的外消旋混合物。
本发明的范围还包括其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素取代的式(I)或(Ia)化合物。例如，本发明包括其中一个或多个氢原子(或例如所有氢原子)被氘原子(即2H；也称为“D”)替代的式(I)或(Ia)化合物。因此，本发明还包括富含氘的式(I)或(Ia)化合物。天然存在的氢是同位素混合物，其包含约99.98mol％的氢-1(1H)和约0.0156mol％的氘(2H或D)。式(I)或(Ia)化合物中一个或多个氢位置的氘含量可使用本领域已知的氘化技术来增加。例如，式(I)或(Ia)化合物，或用于合成式(I)或(Ia)化合物的反应物或前体，可以使用例如重水(D2O)进行H/D交换反应。其它合适的氘化技术描述于：Atzrodt J等人,Bioorg Med Chem,2012,20(18):5658-67；William JS等人,Journal of LabelledCompounds and Radiopharmaceuticals,2010,53(11-12):635-44；Modvig A等人,J OrgChem,2014,79:5861-8。氘含量可以例如使用质谱或NMR光谱测定。除非另有明确说明，优选式(I)或(Ia)化合物不富含氘。因此，在式(I)或(Ia)化合物中优选存在天然的氢原子或1H氢原子。
本发明还包括其中一个或多个原子被相应原子的正电子发射同位素例如18F、11C、13N、15O、76Br、77Br、120I和/或124I替代的式(I)或(Ia)的化合物。此类化合物可用作正电子发射断层扫描(PET)中的示踪剂、跟踪剂或成像探针。因此，本发明包括：(i)其中一个或多个氟原子(或例如所有氟原子)被18F原子替代的式(I)或(Ia)化合物，(ii)其中一个或多个碳原子(或例如所有碳原子)被11C原子替代的式(I)或(Ia)化合物，(iii)其中一个或多个氮原子(或例如所有氮原子)被13N原子替代的式(I)或(Ia)化合物，(iv)其中一个或多个氧原子(或例如所有氧原子)被15O原子替代的式(I)或(Ia)化合物，(v)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被76Br原子替代的式(I)或(Ia)化合物，(vi)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被77Br原子替代的式(I)或(Ia)化合物，(vii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被120I原子替代的式(I)或(Ia)化合物，和(viii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被124I原子替代的式(I)或(Ia)化合物。一般而言，优选式(I)或(Ia)化合物中的原子均不被特定同位素替代。
在下文中，当提及本发明的化合物时，其意指根据本发明第一或第二方面的式(I)化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及根据本发明第三方面的式(Ia)化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。虽然在某些情况下为了便于理解而省略了对药学上可接受的盐和溶剂化物的提及，但应理解，式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物同样可用于本发明。
本发明的化合物可以作为化合物本身给药，或者可以配制成药物/药物组合物。药物/药物组合物可以任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、颜料、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或增溶剂。
药物组合物可包含一种或多种增溶剂，例如，聚乙二醇，包括分子量为约200至约5,000Da的聚乙二醇(例如，PEG 200、PEG 300、PEG 400或PEG 600)、乙二醇、丙二醇、甘油、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨醇酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如、
Figure BDA0003946626780000521
HS 15、CAS 70142-34-6)、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠，或其任意组合。
药物组合物还可以包含一种或多种防腐剂，特别是一种或多种抗微生物防腐剂，例如苯甲醇、氯丁醇、2-乙氧基乙醇、间甲酚、氯甲酚(例如2-氯-3-甲基-苯酚或4-氯-3-甲基-苯酚)、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸(或其药学上可接受的盐)、山梨酸(或其药学上可接受的盐)、氯己定、硫柳汞，或其任意组。
药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术配制，例如在“Remington:TheScience and Practice of Pharmacy”,Pharmaceutical Press，第22版中公开的技术。药物组合物可以配制成用于口服、胃肠外如肌内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、心内、直肠、鼻、局部、气雾剂或阴道施用的剂型。口服给药的剂型包括包衣和未包衣的片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、锭剂、糖锭、溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆、酏剂、用于重构的粉末和颗粒、可分散的粉末和颗粒、含药的口香糖、咀嚼片和泡腾片。用于胃肠外给药的剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、分散剂和用于重构的粉末和颗粒。乳剂是胃肠外给药的优选剂型。用于直肠和阴道给药的剂型包括栓剂和阴道栓剂。用于鼻给药的剂型可以通过吸入和吹入给药，例如通过计量吸入器给药。用于局部给药的剂型包括霜剂、凝胶剂、软膏剂、油膏剂、贴剂和透皮递送系统。
式(I)或(Ia)化合物或上述包含式(I)或(Ia)化合物的药物组合物可通过任何方便的给药途径施用于个体，无论是全身性给药/外周给药还是在所需作用位点给药，所述给药途径包括但不限于下列一种或多种：口服(例如，以片剂、胶囊或可吸收的溶液的形式)、局部(例如，经皮、鼻内、眼、含服和舌下)、胃肠外(例如，使用注射技术或输注技术，并且包括例如通过注射，例如皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下或胸骨内注射，通过例如植入储库，例如皮下或肌内植入)、肺(例如通过吸入或吹入疗法，使用例如气溶胶，例如通过口或鼻)、胃肠、子宫内、眼内、皮下、眼(包括玻璃体内或前房内)、直肠或阴道施用。优选所述化合物或药物组合物通过口服给药。
如果所述化合物或药物组合物是胃肠外给药的，那么这种给药的实例包括下列中的一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、心内、颅内、肌内或皮下施用所述化合物或药物组合物，和/或通过使用输注技术。对于胃肠外给药，化合物最好以无菌水溶液的形式使用，其可以含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如果需要，水溶液应适当缓冲(优选至pH 3-9)。在无菌条件下制备合适的胃肠外制剂可通过本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
优选地，所述化合物或药物组合物口服施用，例如以片剂、胶囊、胚珠、酏剂、溶液或混悬液的形式口服施用，其可以含有矫味剂或着色剂，用于立即、延迟、改变、持续、脉冲或控制释放应用。
片剂可以含有赋形剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，还可以包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石。相似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填充剂。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于含水混悬液和/或酏剂，所述试剂可以与各种甜味剂或矫味剂、色素或染料、与乳化剂和/或助悬剂以及与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合结合使用。
对于口服给药，优选通过口服摄取、特别是通过吞咽施用化合物或药物组合物。因此，可将化合物或药物组合物给药以通过口腔进入胃肠道，这也可称为“口服-胃肠”给药。
或者，所述化合物或药物组合物可以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者可以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏或扑粉的形式局部施用。本发明的化合物还可以经皮或透皮给药，例如通过使用皮肤贴剂给药。
所述化合物或药物组合物也可以通过持续释放系统给药。持续释放组合物的合适实例包括成形制品形式的半渗透性聚合物基质，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质包括，例如，聚交酯、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、乙烯乙酸乙烯酯或聚D-(-)-3-羟基丁酸。持续释放药物组合物还包括脂质体包埋的化合物。因此，本发明还涉及含有本发明化合物的脂质体。
所述化合物或药物组合物还可以通过肺途径、直肠途径或眼途径给药。对于眼科应用，它们可以配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，或优选配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，任选与防腐剂如苯扎氯铵组合。或者，它们可以配制成软膏如凡士林。
还设想制备用于肺部给药，特别是吸入给药的式(I)化合物的干粉制剂。这种干粉可通过在产生基本上无定形的玻璃状或基本上结晶的生物活性粉末的条件下喷雾干燥来制备。因此，本发明化合物的干粉可以根据乳化/喷雾干燥方法制备。
对于皮肤的局部应用，所述化合物或药物组合物可以配制成含有悬浮或溶解在例如具有一种或多种下列物质的混合物中的活性化合物的合适的软膏：矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。或者，它们可以配制成合适的洗剂或霜剂，悬浮或溶解在例如一种或多种下列物质的混合物中：矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
因此，本发明涉及本文提供的化合物或药物组合物，其中相应的化合物或药物组合物通过以下任一种途径施用：口服途径；局部途径，包括通过透皮、鼻内、眼、颊或舌下途径；使用注射技术或输注技术的胃肠外途径，包括通过皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、胸骨内、心室内、尿道内或颅内途径；肺部途径，包括通过吸入或吹入疗法；胃肠途径；子宫内途径；眼内途径；皮下途径；眼科途径，包括通过玻璃体内或前房内途径；直肠途径；或阴道途径。一种优选的给药途径是口服给药。因此，对于本文提供的式(I)或(Ia)化合物中的每一种或相应的药物组合物，特别优选的是，口服(特别是通过口服摄入)施用相应的化合物或药物组合物。
通常，医师将确定最适合于单个个体的实际剂量。对于任何特定个体的具体剂量水平和给药频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症的严重程度和个体正在经历的治疗。
本发明化合物用于口服给药于人(约70kg体重)的建议但非限制性的剂量可以是每单位剂量0.05-2000mg，优选0.1-1000mg活性成分。单位剂量可以例如每天施用1至3次。单位剂量也可每周施用1至7次，例如每天不超过一次施用。应当理解，可能需要根据患者/个体的年龄和体重以及待治疗病症的严重程度对剂量进行常规变化。精确的剂量以及给药途径最终由主治医师或兽医决定。
式(I)或(Ia)化合物或包含式(I)或(Ia)化合物的药物组合物可以单一疗法给药(例如，不同时给药任何其它治疗剂，或不同时给药任何对抗要用式(I)或(Ia)化合物治疗或预防的相同疾病的其它治疗剂)。因此，本发明涉及式(I)或(Ia)化合物或相应的药物组合物，其用于单一治疗性治疗或预防脆性X相关病症(如脆性X综合征)。特别地，本发明涉及式(I)或(Ia)化合物或相应的药物组合物的单一治疗给药，不同时给药任何其它抗脆性X相关病症的治疗剂(或任何其它抗脆性X综合征的治疗剂)。
然而，式(I)或(Ia)化合物或包含式(I)或(Ia)化合物的药物组合物也可与一种或多种其它治疗剂组合施用。如果式(I)或(Ia)化合物与对相同疾病或病症有活性的第二种治疗剂组合使用，则各化合物的剂量可不同于单独使用相应化合物时的剂量，特别是可使用较低剂量的各化合物。式(I)或(Ia)化合物与一种或多种其它治疗剂的组合可包括同时/共同给予式(I)或(Ia)化合物和其它治疗剂(在单一药物制剂中或在分开的药物制剂中)，或依次/分开给予式(I)或(Ia)化合物和其它治疗剂。如果给药是顺序的，则可以首先给予本发明的式(I)或(Ia)化合物或首先给予一种或多种其它治疗剂。如果同时给药，则所述一种或多种其它治疗剂可以与式(I)或(Ia)化合物包含在同一药物制剂中，或者它们可以两种或多种不同(单独)的药物制剂形式给药。这些不同的药物制剂可以通过相同的途径或不同的给药途径给药。
根据本发明待治疗的个体或患者可以是动物(例如，非人动物)。优选地，个体/患者是哺乳动物。更优选地，个体/患者是人(例如，男性或女性)或非人哺乳动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猴、猿、狨、狒狒、大猩猩、黑猩猩、长臂猿、绵羊、牛或猪)。最优选地，根据本发明待治疗的个体/患者是人。
如本文所用，术语疾病或病症的“治疗”是本领域众所周知的。疾病或病症的“治疗”意味着相应的疾病或病症在患者/个体中被怀疑或已经被诊断。怀疑患有疾病或病症的患者/个体通常表现出特定的临床和/或病理症状，技术人员可以容易地将其归因于特定的病理状况(即诊断疾病或病症)。
疾病或病症的“治疗”可以例如导致疾病或病症进展的停止(例如，症状没有恶化)或疾病或病症进展的延迟(在进展的停止仅是暂时性质的情况下)。疾病或病症的“治疗”也可以导致患有该疾病或病症的个体/患者的部分响应(例如症状的改善)或完全响应(例如症状的消失)。因此，疾病或病症的“治疗”也可以指疾病或病症的改善，其可以例如导致疾病或病症进展的停止或疾病或病症进展的延迟。这种部分或完全响应之后可能复发。应当理解，个体/患者可以经历对治疗的宽范围的响应(例如上文所述的示例性响应)。疾病或病症的治疗尤其可以包括治愈性治疗(优选导致完全响应并最终治愈疾病或病症)或姑息性治疗(包括症状缓解)。
如本文所用，术语疾病或病症的“预防”在本领域中也是众所周知的。例如，怀疑易于患有疾病或病症的患者/个体可以特别受益于疾病或病症的预防。个体/患者可具有疾病或病症的易感性或倾向性，包括但不限于遗传倾向性。这种倾向可以通过标准方法或测定法，使用例如遗传标记或表型指标来确定。应当理解，根据本发明要预防的疾病或病症在患者/个体中尚未诊断或无法诊断(例如，患者/个体未显示任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包括在诊断或确定任何临床和/或病理症状之前，或者可以由主治医师诊断或确定之前，使用本发明的化合物。
应当理解，本发明具体涉及本文所述的特征和实施方案的每一种组合，包括一般和/或优选的特征/实施方案的任何组合。特别地，本发明具体涉及式(I)或(Ia)中所包含的各种基团和变量的含义(包括一般和/或优选的含义)的每种组合。
在本说明书中，引用了包括专利申请和科学文献的许多文献。这些文献的公开内容虽然被认为与本发明的专利性无关，但在此通过引用将其全部内容并入本文。更具体地说，所有引用的文献都通过引用并入本文，就如同每个单独的文献被具体地和单独地指示通过引用并入本文一样。
本说明书中对任何现有出版物(或从其导出的信息)的引用不是也不应当被认为是认可或承认或以任何形式提示相应的现有出版物(或从其导出的信息)形成了本说明书所涉及的技术领域中的公知常识的一部分。
本发明具体涉及如下各项：
1.用于治疗或预防脆性X相关病症的式(I)化合物
Figure BDA0003946626780000581
其中：
R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C1-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-COO-(C1-5烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基中的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基中的杂芳基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且R5是基团R5A；或者，R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；
R2是氢；
环A是苯基或5-或6-元单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基与含有-CO-NR2-的环稠合；
各R3独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-环烷基和-(C0-4亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-4亚烷基)-环烷基中的环烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
n是0至4的整数；
Z1、Z2和Z3各自独立地是C(-R6)或N；
R4选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
R5A选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
各R6独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；并且
各RCyc独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)和-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据第1项的用于所述用途的化合物，其中R1是C1-5烷基并且R5是R5A；或者，其中R1和R5相互连接以形成基团-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CO-O-或-O-CO-。
3.根据第1或2项的用于所述用途的化合物，其中R1是甲基。
4.根据第1至3项任意一项的用于所述用途的化合物，其中R5是-O(C1-5烷基)或-OH，优选其中R5是-OCH3。
5.根据第1至4项任意一项的用于所述用途的化合物，其中环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有-CO-NR2-的环稠合。
6.根据第1至5项任意一项的用于所述用途的化合物，其中环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基，从而式(I)化合物具有如下结构：
Figure BDA0003946626780000631
7.根据第1至6项任意一项的用于所述用途的化合物，其中各R3独立地选自C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。
8.根据第1至7项任意一项的用于所述用途的化合物，其中环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基，其中n是1，并且其中R3是与环A在6位连接的-CF3，从而式(I)化合物具有如下结构：
Figure BDA0003946626780000632
9.根据第1至8项任意一项的用于所述用途的化合物，其中Z1、Z2和Z3均是C(-R6)。
10.根据第1至9项任意一项的用于所述用途的化合物，其中R4是卤素、-CF3或-CN，优选其中R4是-Cl。
11.根据第1至10项任意一项的用于所述用途的化合物，其中各R6独立地选自氢、C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)和-CN，优选其中各R6是氢。
12.根据第1项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物选自：
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.根据第1项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物选自：
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
(3R)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
(3S)-3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
(3R)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
(3S)-5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(3R)-5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1S)-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1R)-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1S)-4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1R)-4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1S)-4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1R)-4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(3S)-3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
(3S)-6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
(3R)-6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-6-氯-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.一种用于治疗或预防脆性X相关病症的药物组合物，其中该药物组合物包含如第1至13项中任一项所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂。
15.根据第1至13项任意一项的用于所述用途的化合物或根据第14项用于所述用途的药物组合物，其中所述脆性X相关病症选自脆性X综合征、脆性X相关震颤/共济失调综合征、脆性X相关原发性卵巢功能不全、脆性X相关多囊卵巢综合征和脆性XE相关智力低下。
16.根据第1至13项任意一项的用于所述用途的化合物或根据第14项用于所述用途的药物组合物，其中所述脆性X相关病症是脆性X综合征。
17.如第1至13项任意一项中所定义的化合物作为maxi-K钾通道开放剂的体外用途。
18.式(Ia)的化合物
Figure BDA0003946626780000691
其中：
R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C1-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-COO-(C1-5烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基中的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基中的杂芳基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且R5是基团R5A；或者，R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；
R2是氢；
环A是苯基或5-或6-元单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基与含有-CO-NR2-的环稠合；
各R3独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-环烷基和-(C0-4亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-4亚烷基)-环烷基中的环烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
n是0至4的整数；
Z1、Z2和Z3各自独立地是C(-R6)或N；
R4选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
R5A选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
各R6独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；并且
各RCyc独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)和-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中如果环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基，则n是1、2、3或4；
并且
其中如果环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基并且n是1或2，则至少一个基团R3不是卤素、-O(C1-4烷基)和-OCF3。
19.第18项的化合物，其中R1是C1-5烷基并且R5是R5A；或者，其中R1和R5相互连接以形成基团-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CO-O-或-O-CO-。
20.第18或19项的化合物，其中R1是甲基。
21.第18至20项任意一项的化合物，其中R5是-O(C1-5烷基)或-OH，优选其中R5是-OCH3。
22.第18至21项任意一项的化合物，其中环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有-CO-NR2-的环稠合。
23.第18至22项任意一项的化合物，其中环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基，从而式(I)化合物具有如下结构：
Figure BDA0003946626780000741
24.第18至23项任意一项的化合物，其中各R3独立地选自C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。
25.第18至24项任意一项的化合物，其中环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基，其中n是1，并且其中R3是与环A在6位连接的-CF3，从而式(I)化合物具有如下结构：
Figure BDA0003946626780000742
26.第18至25项任意一项的化合物，其中Z1、Z2和Z3均是C(-R6)。
27.第18至26项任意一项的化合物，其中R4是卤素、-CF3或-CN，优选其中R4是-Cl。
28.第18至27项任意一项的化合物，其中各R6独立地选自氢、C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)和-CN，优选其中各R6是氢。
29.第18项的化合物，其中所述化合物选自：
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
30.第18项的化合物，其中所述化合物选自：
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
(3R)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
(3S)-3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
(3R)-2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
(3S)-5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(3R)-5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1S)-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1R)-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1S)-4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1R)-4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1S)-4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(1R)-4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
(3S)-3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
(3S)-6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
(3R)-6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3R)-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
31.第18至30项任意一项的化合物，其用作药物。
32.包含第18至30项中任意一项的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
33.第18至31项中任意一项的化合物或第32项的药物组合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病/病症：中风、缺血再灌注损伤、缺血性心脏病、高血压、心肌梗塞、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、多发性硬化、痉挛、震颤、肌肉疾病、运动障碍、膀胱功能障碍、膀胱过度活动症、尿失禁、肠易激综合征、大便失禁、便秘、胃食管反流障碍、胃肠道受损、逼尿肌活动不足、勃起功能障碍、阿片类药物引起的呼吸抑制、焦虑、焦虑症、感觉处理障碍、自闭症、自闭症谱系障碍、社交或语用沟通障碍、注意缺陷多动障碍、社交恐惧症、智力障碍、疼痛、癫痫、癫痫和/或癫痫发作、Dravet综合征、全身性癫痫和发作性运动障碍、颞叶癫痫、精神病、精神分裂症、精神分裂症的阴性症状、精神分裂症的认知障碍、Phelan-McDermid综合征、Rett综合征、皮特-霍普金斯综合征、16p11.2缺失综合征、威廉姆斯-伯伦综合征、开角高眼压症、青光眼、耳鸣、糖尿病视网膜病变、安胎、偏头痛、梁-王综合征、Smith-Lemli-Opitz综合征、Angelman综合征和Hutchinson-Gilford早衰综合征。
现在将参考以下实施例描述本发明，这些实施例仅是说明性的，不应被解释为对本发明范围的限制。
实施例
本节中描述的式(I)或(Ia)化合物，尤其包括实施例1-40的化合物，由它们的化学式和它们相应的化学名称定义。在任何化学式与本文中所示的相应化学名称之间存在冲突的情况下，本发明涉及由化学式定义的化合物和由化学名称定义的化合物，并且特别涉及由化学式定义的化合物。
实施例1:3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780000801
合成方案：
Figure BDA0003946626780000802
步骤1. 2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸的制备
于0℃向2-(2-甲氧基苯基)乙酸(35g,210.6mmol,1eq)的THF(400mL)溶液中滴加SO2Cl2(42.64g,315.9mmol,31.59mL,1.5eq)。加入后将混合物于0℃搅拌30分钟。然后将混合物升温至25℃并于25℃搅拌1.5小时。于0℃通过加入水(800mL)淬灭反应，然后用EtOAc(600mL)萃取四次。将合并的有机层用饱和盐水(800mL)洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到白色固体状2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸(58g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LCMS:201.0(M+H+)。
步骤2. 2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯的制备
向2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸(58g,289mmol,1eq)的EtOH(600mL)溶液中加入H2SO4(12M,3.61mL,0.15eq)，然后将混合物于80℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度1:0至1:0)得到黄色油状2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(24.3g,27％)。
LCMS:229.0(M+H+)。
步骤3. 2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯的制备
向2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(4g,17.5mmol,1eq)和1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(4.39g,20.1mmol,2.95mL,1.2eq)的THF(40mL)混合物中于-40℃加入LiHMDS(1M,22.74mL,1.3eq)。将混合物升温至25℃并于25℃搅拌12小时。于0℃将反应混合物通过加入饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应，然后用EtOAc(150mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和盐水(150mL)洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度1:0至10:1)得到黄色固体状2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(3.2g,43.79％收率)。
LCMS:418.0(M+H+)。
步骤4. 2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯的制备
于0℃向2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(400mg,0.957mmol,1eq)和MeI(815mg,5.74mmol,357.6uL,6eq)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(60％,57.45mg,1.44mmol,1.5eq)。将混合物于0℃搅拌0.5小时，然后升温至50℃并于50℃搅拌1.5小时。于0℃将反应混合物通过加入水(50mL)淬灭反应，然后用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度1:0至5:1)得到黄色油状2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(244mg,59％)。
LCMS:432.0(M+H+)。
步骤5. 3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
向2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(224mg,518.8umol,1eq)的EtOH(5mL)和H2O(1mL)溶液中加入Na2S2O4(903.22mg,5.19mmol,1.13mL,10eq)并将混合物于80℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并减压浓缩得到残余物，将其通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度20:1至2:1)得到白色固体状3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(81mg,43.5％,99.2％纯度)。
LCMS:356.0(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.737(1H,s),7.587(1H,d),7.370(1H,dd),7.197(1H,d),7.086(1H,s),7.030(1H,d),6.937(1H,s),3.397(3H,s),1.586(3H,s)。
实施例2和3:(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(实施例2)和(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(实施例3)
Figure BDA0003946626780000821
将3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(110mg；实施例1)通过SFC分离(柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um)；流动相,CO2:MeOH(0.1％NH3H2O)8:2恒溶剂，得到白色固体状化合物2，即(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(34mg)和白色固体状化合物3，即(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(37mg)。
(3S)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
LCMS:356.0(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.732,(1H,s),7.582(1H,d),7.368(1H,dd),7.192(1H,dd),7.080(1H,s),7.028(1H,d),6.935(1H,d),3.394(3H,s),1.582(3H,s)。
(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
LCMS:356.0(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.737(1H,s),7.587(1H,d),7.367(1H,dd),7.197(1H,d),7.085(1H,s),7.032(1H,d),6.937(1H,s),3.398(3H,s),1.586(3H,s)。
实施例4:3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780000831
在N2下于0℃向3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(实施例1,150mg,421.66umol,1eq)的DCM(10mL)混合物中一次性加入BBr3(316.91mg,1.26mmol,121.89uL,3eq)并将混合物于25℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物与另一反应的产物相混合并通过制备型-HPLC纯化[水(0.1％TFA)-ACN]得到白色固体状3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(74mg)。
LCMS:(M+H)+:342.0。
1H NMR(400MHz,DMSO):7.527(1H,d),7.221(1H,d),7.156–7.123(2H),7.015(1H,d),6.646(1H,d),1.680(3H,s)。
实施例5:3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780000832
步骤1. 2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)丁酸乙酯的制备
于0℃向2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(400mg,957.48umol,1eq)的DMF(5mL)混合物中缓慢加入NaH(60％,57.45mg,1.44mmol,1.5eq)并将混合物于0℃搅拌0.5小时。加入碘乙烷(597.33mg,3.83mmol,306.32uL,4eq)并将混合物在N2气氛下于45℃搅拌1小时。于25℃通过加入水(100mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将合并的有机层用饱和盐水(40mL)洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度1:0至10:1)得到黄色油状2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)丁酸乙酯(217mg,50.8％)。
步骤2. 3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮的制备
向2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)丁酸乙酯(197mg,441.89umol,1eq)的EtOH(3mL)和H2O(1mL)溶液中加入Na2S2O4(769.36mg,4.42mmol,961.69uL,10eq)并将混合物于80℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度10:1至3:1)得到白色固体状3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(65mg,38％,96％纯度)。
LCMS:370.0(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.758(1H,s),7.577(1H,d),7.354(1H,dd),7.202,1H,dd),7.062(1H,s),7.026(1H,d),7.939(1H,d),3.406(3H,s),2.276(1H,m),2.094(1H,m),0.578(3H,t)。
实施例6:3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780000841
实施例6按照实施例5所述的方法在步骤1中使用丙基碘制备，得到浅黄色固体状3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(27mg,25.6％收率,95％纯度)。
LCMS:384.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.075(1H,s),7.489(1H,d),7.197–7.128(2H,m),7.047,1H,s),6.842(1H,d),6.646(1H,d),3.386(3H,s),2.183(1H,m),2.053(1H,m),1.242(2H,m),0.836(3H,m)。
实施例7:3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780000851
实施例7按照实施例5所述的方法在步骤1中使用苄基溴制备，得到白色固体状3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(106mg,38.7％收率,98.3％纯度)。
LCMS:432.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.678(1H,d),7.256(1H,dd),7.105,(2H,m),7.036(2H,m),6.744(4H,m),3.505(2H,m),3.435(3H,s)。
实施例8:2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈
Figure BDA0003946626780000852
实施例8按照实施例5所述的方法在步骤1中使用溴乙腈制备，得到白色固体状2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈(127mg,33.8％收率,93％纯度)。
LCMS:398.0(M+NH4)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.082(1H,s),7.612(1H,d),7.425(1H,dd),7.285(1H,d),7.181–7.134(2H,m),6.998(1H,d),3.723(1H,d),3.509(1H,d),3.330(3H,s)。
实施例9:3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780000861
实施例9按照实施例5所述的方法在步骤1中使用烯丙基溴制备，得到白色固体状3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(0.6g,28.7％收率,95.8％纯度)。
LCMS:382.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.737(1H,s),7.616(1H,d),7.366(1H,d),7.206(1H,d),7.074(1H,d),7.030(1H,s),6.944(1H,d),5.298(1H,m),5.009-4.918(2H,m),3.403(3H,s),3.072(1H,m),2.807(1H,m)。
实施例10:2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸
Figure BDA0003946626780000862
向3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(实施例9,600mg,1.57mmol,1eq)的ACN(10mL)和H2O(5mL)溶液中加入NaIO4(1.34g,6.29mmol,348.34uL,4eq)、4-甲基-4-氧化-吗啉-4-阳离子(202.52mg,1.73mmol,182.45uL,1.1eq)和OsO4(799.10mg,3.14mmol,163.08uL,2eq)。将混合物用N2脱气并净化三次，然后在N2气氛下于14℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，将残余物通过制备型TLC纯化(SiO2,DCM:MeOH,10:1)，然后进行制备型-HPLC纯化(柱:Luna C18 100*30 5u；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:40％-52％,14min)得到白色固体状2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸(11mg,1.7％收率,95％纯度)。
LCMS:400.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.241(1H,br s),10.829(1H,s),7.463(1H,s),7.331(2H,m),7.211(1H,d),7.029(1H,s),6.977(1H,d),3.558(1H,d),3.505(3H,s),3.007(1H,d)。
实施例11:5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003946626780000871
合成方案：
Figure BDA0003946626780000872
步骤1:5-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯的制备
向5-氯-2-羟基苯甲醛(10g,63.87mmol,1eq)的DCM(150mL)溶液中加入BF3.Et2O(906.52mg,6.39mmol,788.28uL,0.1eq)并将混合物于15℃搅拌0.5小时。然后向该混合物中滴加2-重氮基乙酸乙酯(12.39g,108.58mmol,1.7eq)。加入后将混合物于15℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩得到棕色油，将其滴加到H2SO4(12M,5mL)中。加入后将混合物于15℃搅拌2.5小时。向混合物中加入饱和NaHCO3溶液至pH＝8，然后将混合物用EtOAc(250mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和盐水(750mL)洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,0:1至10:1梯度)得到白色固体状5-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯(10g,69.70％)。
LCMS:(M+H+):225.0。
步骤2:5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-甲酸甲酯的制备
向5-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯(2g,8.90mmol,1eq)的MeOH(50mL)溶液中加入Mg(1.08g,44.52mmol,5eq)并将混合物于15℃搅拌12小时。于0℃向反应混合物中加入HCl(1N,100mL)并将混合物用EtOAc(100mL)萃取两次。将合并的有机层用饱和盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度0:1至10:1)得到橙色油状5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-甲酸甲酯(1.3g,68.67％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.340(1H,d),7.137(1H,dd),6.734(1H,d),4.949(1H,m),4.688(1H,m),4.323(1H,m),3.799(3H,s)。
步骤3:5-氯-3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-甲酸甲酯的制备
于0℃向5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-甲酸甲酯(200mg,940.61umol,1eq)的DMF(5mL)溶液中缓慢加入NaH(56.44mg,1.41mmol,60％纯度,1.5eq)，然后将混合物于0℃搅拌0.5小时。于0℃向该化合物中滴加1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(236.01mg,1.13mmol,158.40uL,1.2eq)并将混合物于15℃搅拌11.5小时。于0℃将反应混合物通过加入水(50mL)淬灭反应并将混合物用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的有机层用饱和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物与另一批产物相混合并通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯，梯度0:1至20:1)得到黄色固体状5-氯-3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-甲酸酯。
步骤4:5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮的制备
将5-氯-3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-甲酸酯(380mg,945.93umol,1eq)和Na2S2O4(1.65g,9.46mmol,2.06mL,10eq)在EtOH(10mL)和H2O(2mL)中的混合物于80℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度10:1至3:1)得到白色固体状5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮(67mg,20.4％收率,98％纯度)。
LCMS:357.0(M+NH4 +)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.974(1H,s),7.383(2H,m),7.282(1H,m),7.164(1H,s),7.033(1H,d),6.917(1H,d),4.879(1H,d),4.803(1H,d)。
实施例12:7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003946626780000891
合成方案：
Figure BDA0003946626780000892
步骤1:2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
将1-溴-2-甲氧基-苯(50g,267.33mmol,33.33mL,1eq)的THF(500mL)溶液冷却至-78℃，通过注射器加入n-BuLi(2.5M,106.93mL,1eq)并搅拌1小时。在搅拌下快速加入草酸二乙酯(155.15g,1.06mol,145.00mL,3.97eq)并将混合物在N2下于15℃搅拌4小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(50mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(90mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度20:1至10:1)得到浅黄色液体状2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(45g,80.8％收率)。
步骤2:2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酸乙酯的制备
于0℃向2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(45g,216.13mmol,1eq)和甲基三苯基溴化鏻(92.08g,259.35mmol,1.2eq)的THF(400mL)溶液中加入KHMDS(1M,259.35mL,1.2eq)。在N2下于15℃将混合物搅拌5小时。将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度20:1至5:1)得到白色油状2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酸乙酯(18g,87.28mmol,40.38％收率)。
步骤3:2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酸的制备
向2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酸乙酯(18g,87.28mmol,1eq)的THF(200mL)和H2O(50mL)溶液中加入KOH(58.76g,1.05mol,12eq)。将混合物于15℃搅拌15小时。加入HCl(2N)以调节至pH 3并将混合物减压浓缩至45mL。将固体沉淀物通过过滤收集得到白色固体状2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酸(14g,90％收率)。
步骤4:N-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺
向2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酸(7g,39.29mmol,1eq)和(COCl)2(24.93g,196.43mmol,17.19mL,5eq)的DCM(70mL)混合物中加入DMF(861.41mg,11.79mmol,906.74uL,0.3eq)并将混合物于0℃搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于DCM(70mL)并于0℃将其加入到2-溴-5-(三氟甲基)苯胺(11.32g,47.14mmol,6.74mL,1.2eq)的TEA(7.95g,78.57mmol,10.94mL,2eq)混合物中。然后将混合物搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(35mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度30:1至10:1)得到浅黄色油状N-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺(12g)。
步骤5:N-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]丙-2-烯酰胺的制备
于0℃向搅拌中的N-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺(11.95g,29.86mmol,1eq)的THF(140mL)溶液中加入NaH(60％,3.58g,89.58mmol,3eq)。然后加入PMB-Cl(11.69g,74.65mmol,10.17mL,2.5eq)，将混合物升温至15℃并在N2下搅拌5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(15mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度20:1至5:1)得到白色固体状N-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]丙-2-烯酰胺(7g)。
步骤6:7-甲氧基-1'-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮的制备
将N-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]丙-2-烯酰胺(3g,5.77mmol,1eq)、K2CO3(2.39g,17.30mmol,3eq)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯化钯；三叔丁基膦(443.14mg,864.82umol,0.15eq)、CH2Br2(7.93g,46.12mmol,8eq)的DMA(50mL)混合物用N2脱气并净化五次。然后在N2气氛下将混合物于130℃搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(8mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱:Xtimate C18 10μ250mm*50mm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:60％-70％,20min)得到白色固体状7-甲氧基-1'-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.3g,2.87mmol,49.7％收率)。
步骤7:7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮的制备
向7-甲氧基-1'-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(500mg,1.10mmol,1eq)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(12.57g,110.27mmol,8.16mL,100eq)和TfOH(3.31g,22.05mmol,1.95mL,20eq)。将混合物于50℃搅拌10小时。将反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(5mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,20:1至5/1梯度)得到白色固体状7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(150mg,40.8％收率)。
LCMS:334.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.635(1H,s),7.269–7.218(2H,m),7.150(1H,s),7.044(1H,d),6.980(1H,d),6.646(1H,d),3.559(3H,s),3.304(2H,m),2.768(1H,m),2.349(1H,m)。
实施例13和14:4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(实施例13)和4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(实施例14)
Figure BDA0003946626780000921
向7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(实施例12,190mg,570.05umol,1eq)的AcOH(5mL)溶液中加入NCS(114.18mg,855.08umol,1.5eq)。于50℃将混合物搅拌5小时。将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化(柱:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相:[水(0.04％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％:30％-60％,10min)得到白色固体状4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(19mg,8.95％收率,98.8％纯度)和白色固体状4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(60mg,24.4％收率,93.3％纯度)。
4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
LCMS:368.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.694(1H,s),7.270–7.225(2H,m),7.143(1H,s),7.052(1H,d),6.601(1H,d),3.547(3H,s),3.320(2H,m),2.782(1H,m),2.362(1H,m)。
4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
LCMS:(M+H)+:401.9(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.840(1H,br s),7.330(1H,s),7.279(1H,m),7.199(1H,s),7.100(1H,d),3.429(3H,s),3.313(2H,m),2.815(1H,m),2.413(1H,m)。
实施例15:3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780000931
合成方案：
Figure BDA0003946626780000932
步骤1:3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-羟基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮的制备
(a)于15℃向Mg(564.89mg,23.24mmol,5eq)和I2(117.98mg,464.84umol,93.63uL,0.1eq)的混合物中滴加4-溴-2-氯-5-甲氧基-吡啶(2.07g,9.30mmol,2eq)的THF(10mL)溶液。在N2下于40℃将混合物搅拌2小时。
(b)于0℃向6-(三氟甲基)吲哚啉-2,3-二酮(1g,4.65mmol,1eq)的THF(10mL)溶液中缓慢加入NaH(278.88mg,6.97mmol,60％纯度,1.5eq)并将混合物搅拌1小时。在N2下加入上述(a)的溶液并将混合物在N2下于15℃搅拌7小时。将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度10:1至1:1)得到黄色固体状3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-羟基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(1.5g,89.9％收率)。
步骤2:3-氯-3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮的制备
向3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-羟基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(200mg,557.57umol,1eq)的DCM(5mL)溶液中加入SOCl2(331.67mg,2.79mmol,202.24uL,5eq)。在N2下将混合物于50℃搅拌5小时。将反应混合物用水(2mL)稀释并用EtOAc(2mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度5:1至2:1)得到白色固体状3-氯-3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(190mg,90.4％收率)。
步骤3:3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮的制备
于0℃下向3-氯-3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(180mg,477.27umol,1eq)的THF(3mL)溶液中滴加AlMe3(2M,1.91mL,8eq)。将混合物升温至50℃并在N2下搅拌5小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相:[水(0.04％NH3H2O)-ACN]；B％:25％-55％,10min)得到白色固体状3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(19mg,5.6％收率,99.8％纯度)。
LCMS:356.9(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.924(1H,s),7.555(1H,br s),7.247(1H),7.178(1H,s),6.953(1H,d),3.613(3H,s),1.754(3H,s)。
实施例16:3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780000951
在H2气氛下向3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(实施例15,7mg,19.6umol,1eq)的THF(4mL)溶液中加入Pd/C(10％,0.02g)。将悬浮液用H2脱气并净化三次。将混合物在H2(15Psi)下于15℃搅拌5小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,0:1)得到白色固体状3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(2mg,95％纯度)。
LCMS:323.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.394(1H,d),8.204(1H,s),7.789(1H,br s),7.507(1H,d),7.232(1H,d),7.177(1H,s),6.922(1H,d),3.627(3H,s),1.773(3H,s)。
实施例17:3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780000952
合成方案：
Figure BDA0003946626780000953
步骤1:2-(4-吡啶基)丙酸乙酯的制备
在N2下于-50℃向2-(4-吡啶基)乙酸乙酯(1.5g,9.08mmol,1.39mL,1eq)的THF(10mL)溶液中滴加NaH(363.19mg,9.08mmol,60％纯度,1eq)。将混合物搅拌1小时。于-50℃下在15分钟内缓慢加入MeI(7.15g,50.34mmol,3.13mL,5.54eq)，然后将反应混合物升温至-10℃并继续搅拌4小时。于0℃将反应混合物通过加入水(20mL)淬灭反应，然后用EtOAc(10mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯，梯度20:1至5:1)得到黄色油状2-(4-吡啶基)丙酸乙酯(800mg,49.2％收率)。
步骤2:2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-2-(4-吡啶基)丙酸乙酯的制备
向2-(4-吡啶基)丙酸乙酯(800mg,4.46mmol,462.96uL,1eq)和1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(952.06mg,4.55mmol,638.97uL,1.02eq)的THF(5mL)溶液中加入KOtBu(751.36mg,6.70mmol,1.5eq)。将混合物于25℃搅拌4小时。于0℃将反应混合物通过加入饱和NH4Cl(30mL)淬灭反应，然后用EtOAc(10mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度10:0至5:1)得到黄色油状2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-2-(4-吡啶基)丙酸乙酯(1g,2.72mmol,60.8％收率)。
步骤3:3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮的制备
向2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-2-(4-吡啶基)丙酸乙酯(1g,2.72mmol,1eq)的AcOH(10mL)溶液中加入Fe(1.52g,27.15mmol,10eq)并将混合物于50℃搅拌1小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱:Waters Xbridge Prep OBDC18 150*40mm*10um；流动相:[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:10％-40％,10min)得到白色固体状3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(412mg,51.92收率,100％纯度)。LCMS:293.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO):10.968(1H,s),8.523(2H,d),7.478(1H,d),7.386(1H,d),7.264(2H,d),7.180(1H,s),1.725(3H,s)。
实施例18:3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780000971
合成方案：
Figure BDA0003946626780000972
步骤1:3-(2-氯-4-吡啶基)-3-羟基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮的制备
(a)于15℃向Mg(282.45mg,11.62mmol,5eq)和I2(58.99mg,232.42umol,46.82uL,0.1eq)的混合物中滴加4-溴-2-氯-吡啶(894.54mg,4.65mmol,2eq)的THF(10mL)溶液。在N2下将混合物于40℃搅拌2小时。
(b)于0℃向6-(三氟甲基)吲哚啉-2,3-二酮(500mg,2.32mmol,1eq)的THF(10mL)溶液中缓慢加入NaH(60％,139.44mg,3.49mmol,1.5eq)并搅拌1小时。在N2下加入上述(a)的溶液。在N2下将混合物于15℃搅拌7小时。将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度10:1至1:1)得到黄色固体状3-(2-氯-4-吡啶基)-3-羟基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(300mg,39.3％收率)。
步骤2:3-氯-3-(2-氯-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮的制备。
向3-(2-氯-4-吡啶基)-3-羟基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(300mg,912.76umol,1eq)的DCM(5mL)溶液中加入SOCl2(1.09g,9.13mmol,662.14uL,10eq)。在N2下将混合物于50℃搅拌5小时。将反应混合物用水(2mL)稀释并用EtOAc(2mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,5:1至2:1)得到白色固体状3-氯-3-(2-氯-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(200mg,63.1％收率)。
步骤3:3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮的制备
于0℃向3-氯-3-(2-氯-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(150mg,432.13umol,1eq)的THF(3mL)溶液中滴加MeMgBr(3M,864.26uL,6eq)。在N2下将混合物于0℃搅拌5小时。将反应混合物用水(2mL)稀释并用EtOAc(2mL)萃取四次。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相:[水(0.04％NH3H2O)-ACN]；B％:20％-80％,10min)得到白色固体状3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(8mg,5.2％收率,92％纯度)。
LCMS:327.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.281(1H,d),7.490(1H,br s),7.356(1H,d),7.226–7.100(4H,m),1.836(3H,s)。
实施例19:3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780000981
合成方案：
Figure BDA0003946626780000991
向3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(实施例1,50mg,140.55umol,1eq)的DMF(1mL)溶液中加入二(三-叔丁基膦)钯(71.83mg,140.55umol,1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-2-基)锡烷(78.25mg,210.83umol,1.5eq)。在N2下将混合物于110℃搅拌16小时。于0℃将反应混合物通过加入饱和NH4Cl 10mL淬灭反应，然后用EtOAc(5mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和盐水(5mL)洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5um；流动相:[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:25％-55％,12min)得到白色固体状3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(15mg,13.3％收率,100％纯度)。
LCMS:402.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO):10.705(1H,s),7.712(1H,s),7.635(1H,s),7.420(1H,d),7.201(1H,d),7.045–6.982(4H,m),3.712(3H,s),3.447(3H,s)。
实施例20:3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003946626780000992
合成方案：
Figure BDA0003946626780001001
步骤1:2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[3-硝基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯的制备
在N2下于0℃向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(1.5g,6.56mmol,1eq)和2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(1.52g,6.69mmol,1.02eq)的THF(10mL)混合物中一次性加入t-BuOK(1.10g,9.84mmol,1.5eq)。将混合物于25℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化[水(10mM NH4HCO3)-ACN]得到黄色油状2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[3-硝基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯(350mg,12.7％收率)。
LCMS:419.0(M+H)+。
步骤2:2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[3-硝基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙酸乙酯的制备
在N2下于0℃向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[3-硝基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯(300mg,716.42umol,1eq)和MeI(610.12mg,4.30mmol,267.60uL,6eq)的DMF(5mL)混合物中一次性加入NaH(60％,42.98mg,1.07mmol,1.5eq)。将混合物于0℃搅拌0.5小时，然后加热至50℃并搅拌1.5小时。通过加入水(9mL)淬灭反应，用EtOAc(9mL)萃取三次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,3:1)得到黄色油状2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[3-硝基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙酸乙酯(0.2g)。LCMS:433.1(M+H)+。
步骤3:3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的制备
在N2下于25℃向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[3-硝基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙酸乙酯(0.2g,462.13umol,1eq)的AcOH(5mL)溶液中一次性加入Fe(258.08mg,4.62mmol,10eq)。将混合物于60℃搅拌4小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度30:1至2:1)得到白色固体状3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(29.5mg,97％纯度)。
LCMS:355.0(M-H)-。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.380(1H,s),7.847(1H,br s),7.581(1H,d),7.372(1H,s),7.298(1H,dd),6.731(1H,d),3.475(3H,s),1.795(3H,s)。
实施例21:6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮
Figure BDA0003946626780001011
合成方案：
Figure BDA0003946626780001021
步骤1:4-氯-2-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)苯甲酸的制备
在N2下于25℃向2-溴-4-氯-苯甲酸(10g,42.47mmol,1eq)和CuBr(341.17mg,2.38mmol,72.43uL,0.056eq)的3-氧代丁酸乙酯(74.17g,569.94mmol,72.01mL,13.42eq)混合物中一次性加入NaH(4.08g,101.93mmol,60％纯度,2.4eq)。将混合物于80℃搅拌2小时。将反应液倒入水(50mL)中，然后用EtOAc(20mL)洗涤三次并将有机级分丢弃。将水层用浓HCl酸化至pH 1并用EtOAc(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。于25℃将残余物用石油醚/乙酸乙酯(10:1,20mL)研磨10分钟得到白色固体状4-氯-2-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)苯甲酸(5g,48.5％收率)。
步骤2:4-氯-2-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)苯甲酸甲酯的制备
向4-氯-2-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)苯甲酸(5g,23.30mmol,1eq)的MeOH(40mL)溶液中加入SOCl2(13.86g,116.49mmol,8.45mL,5eq)。将混合物于60℃搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度10:1至5:1)得到无色油状4-氯-2-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)苯甲酸甲酯(3.5g,61.9％收率)。
步骤3:4-氯-2-[2-甲氧基-1-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-乙基]苯甲酸甲酯的制备
在N2下于25℃向4-氯-2-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)苯甲酸甲酯(3.1g,12.78mmol,1eq)和1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(2.94g,13.03mmol,1.95mL,1.02eq)的THF(30mL)混合物中一次性加入t-BuOK(2.87g,25.55mmol,2eq)。将混合物于25℃搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度50:1至10:1)得到白色固体状4-氯-2-[2-甲氧基-1-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-乙基]苯甲酸甲酯(3.2g)。
步骤4:4-氯-2-[1-氟-2-甲氧基-1-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-乙基]苯甲酸甲酯的制备
在N2下于-78℃向4-氯-2-[2-甲氧基-1-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-乙基]苯甲酸甲酯(3.2g,7.41mmol,1eq)的THF(30mL)混合物中一次性加入LiHMDS(1M,9.64mL,1.3eq)。将混合物于-78℃搅拌30分钟。加入NFSI(2.38g,7.56mmol,1.02eq)并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取三次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度30:1至1:1)得到白色固体状4-氯-2-[1-氟-2-甲氧基-1-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-乙基]苯甲酸甲酯(2g)。
步骤5:4-氯-2-[3-氟-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基]苯甲酸甲酯的制备。
在N2下于25℃向4-氯-2-[1-氟-2-甲氧基-1-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-乙基]苯甲酸甲酯(0.43g,956.11umol,1eq)的AcOH(3mL)混合物中一次性加入Fe(533.94mg,9.56mmol,10eq)。将混合物于60℃搅拌1小时。将反应混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,梯度30:1至3:1)，然后通过制备型-HPLC纯化[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]得到白色固体状4-氯-2-[3-氟-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基]苯甲酸甲酯(0.138g,36.5％收率,98％纯度)。
LCMS:(M-H)-:386.0。
步骤6.6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮的制备
将4-氯-2-[3-氟-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基]苯甲酸甲酯(0.2g,515.85umol,1eq)的AcOH(2mL)和HCl(1mL)溶液于100℃搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]得到白色固体状6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮(110mg,54.15％收率,94.9％纯度)。
LCMS:(M-H)-:352.0。
1H NMR(400MHz,MeOD):8.003(1H,d),7.735(1H,dd),7.412(2H),7.341(1H,s),7.297(1H,d)。
实施例22:3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780001041
合成方案：
Figure BDA0003946626780001042
步骤1:4-(二氟甲基)-1-氟-2-硝基-苯的制备。
在N2下于-78℃向4-氟-3-硝基-苯甲醛(2g,11.83mmol,1eq)的DCM(20mL)混合物中一次性加入DAST(3.81g,23.65mmol,3.13mL,2eq)。将混合物于-78℃搅拌3小时，然后加热至25℃并搅拌9小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物通过柱色谱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,30:1至3:1)得到黄色油状4-(二氟甲基)-1-氟-2-硝基-苯(1.7g,75.2％收率)。
步骤2:2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(二氟甲基)-2-硝基-苯基]乙酸乙酯的制备
在N2下于-78℃向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(1g,4.37mmol,1eq)和4-(二氟甲基)-1-氟-2-硝基-苯(852.44mg,4.46mmol,1.02eq)的THF(10mL)混合物中一次性加入LiHMDS(1M,9.62mL,2.2eq)。将混合物于25℃搅拌12小时。于25℃将反应混合物通过加入水(10mL)淬灭反应并用EtOAc(10mL)萃取三次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]得到黄色油状2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(二氟甲基)-2-硝基-苯基]乙酸乙酯(0.11g,6.29％收率)。
步骤3:2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(二氟甲基)-2-硝基-苯基]丙酸乙酯的制备
在N2下于0℃向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(二氟甲基)-2-硝基-苯基]乙酸乙酯(0.11g,275.16umol,1eq)和MeI(234.33mg,1.65mmol,102.78uL,6eq)的DMF(3mL)混合物中一次性加入NaH(60％,16.51mg,412.73umol,1.5eq)。将混合物于0℃搅拌0.5小时，然后加热至50℃并搅拌0.5小时。于25℃将反应混合物通过加入水(3mL)淬灭反应并用EtOAc(3mL)萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到黄色油状2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(二氟甲基)-2-硝基-苯基]丙酸乙酯(100mg,粗品)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤4:3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮的制备
向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(二氟甲基)-2-硝基-苯基]丙酸乙酯(0.1g,241.66umol,1eq)的AcOH(3mL)混合物中加入Fe(134.96mg,2.42mmol,10eq)并将混合物于60℃搅拌1小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,2:1)得到白色固体状3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮(0.041g,48.7％收率,97％纯度)。LCMS:(M-H)-:336.0
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.831(1H,br s),7.543(1H,d),7.281(1H),7.081(1H,s),7.069(1H,d),6.915(1H,d),6.728(1H,d),6.606(1H,t),3.477(3H,s),1.729(3H,s)。
实施例23:3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780001061
合成方案：
Figure BDA0003946626780001062
步骤1:3-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶的制备
在N2下于25℃向(2-甲氧基-3-吡啶基)甲醇(8.0g,57.5mmol,1.0eq)的二氯甲烷(80.0mL)混合物中一次性加入SOCl2(17.1g,143.7mmol,10.4mL,2.5eq)。将混合物于25℃搅拌1小时。将反应液真空浓缩。将残余物重新悬浮于二氯甲烷(50.0mL)并小心地加入饱和碳酸氢钠溶液。将混合物搅拌10分钟并分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到黄色油状3-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶(8.1g)。
步骤2:2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙腈的制备
在N2下于25℃向3-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶(8.0g,50.8mmol,1.0eq)的DMF(50.0mL)混合物中一次性加入NaCN(5.00g,101.5mmol,2.0eq)。将混合物于50℃搅拌3小时，然后加热至70℃并搅拌12小时。将混合物冷却至25℃并与另一批次的产物相混合以进行后处理。将反应液倒入冰-饱和碳酸氢钠溶液(w/w＝1/1,50.0mL)并搅拌15分钟。将水相用乙酸乙酯(50.0mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(50.0mL)洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯,梯度10:1至5:1)得到黄色油状2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙腈。
步骤3:2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸的制备
在N2下于25℃向2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙腈(3.0g,20.2mmol,1.0eq)的水(12.0mL)和THF(4.0mL)混合物中一次性加入NaOH(3.2g,81.0mmol,4.0eq)。将混合物于90℃搅拌8小时。用1N HCl(水溶液)将混合物的pH调节至7。将沉淀物通过过滤收集，用水(10ml)洗涤并真空干燥得到黄色固体状2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸(950.0mg,28.1％收率)。
步骤4:2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸甲酯的制备
在N2下于25℃向2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸(950.0mg,5.7mmol,1.0eq)的MeOH(10.0mL)溶液中一次性加入SOCl2(1.7g,14.2mmol,1.0mL,2.5eq)。将混合物加热至60℃并搅拌16小时。将混合物冷却至25℃并于45℃减压浓缩。将残余物倒入冰-水(w/w＝1/1,10.0mL)中并搅拌15分钟。将水相用乙酸乙酯(10.0mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(10.0mL)洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯,梯度5:1至2:1)得到黄色油状2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸甲酯(570.0mg,55.4％收率)。
步骤5:2-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸甲酯的制备
在N2下于25℃向2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸甲酯(570.0mg,3.2mmol,1.0eq)的DMF(10.0mL)溶液中一次性加入NCS(840.2mg,6.3mmol,2.0eq)。将混合物加热至60℃并搅拌16小时。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1,10.0mL)中并搅拌15分钟。将水相用乙酸乙酯(15.0mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(15.0mL)洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯,梯度10:1至0/1)得到黄色油状2-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸甲酯(200.0mg,40.0％收率)。
步骤6:2-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯的制备
在N2下于25℃向2-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸甲酯(180.0mg,834.8umol,1.0eq)的THF(3.0mL)混合物中一次性加入t-BuOK(234.2mg,2.1mmol,2.5eq)和1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(192.0mg,918.2umol,128.9uL,1.1eq)。将混合物于25℃搅拌16小时。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1,5.0mL)中并搅拌15分钟。将水相用乙酸乙酯(5.0mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(5.0mL)洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化得到黄色油状2-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(150mg)。
步骤7:2-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备
在N2下于0℃向2-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-乙酸甲酯(150.0mg,370.6umol,1.0eq)和MeI(157.8mg,1.1mmol,69.2uL,3.0eq)的DMF(5.0mL)混合物中一次性加入NaH(22.2mg,555.9umol,60％纯度,1.5eq)。将混合物于50℃搅拌2小时。将混合物冷却至25℃，倒入冰-水(w/w＝1/1,5.0mL)中并搅拌15分钟。将水相用乙酸乙酯(5.0mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(5.0mL)洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到黄色油状2-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(150mg)。
步骤8:3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮的制备
在N2下于25℃向2-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-丙酸甲酯(150.0mg,358.2umol,1.0eq)的AcOH(3.0mL)混合物中一次性加入Fe(200.0mg,3.6mmol,10.0eq)。将混合物加热至50℃并搅拌2小时。将混合物冷却至25℃并于45℃减压浓缩。将残余物倒入冰-水(w/w＝1/1)(5.0mL)中并搅拌15分钟。将水相用乙酸乙酯(5.0mL)萃取三次。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相:[水(0.04％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％:65％-80％,8min)得到白色固体状3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(65.0mg,65.0％收率)。
LCMS:355.0(M-H)-。
1H NMR(400MHz,MeOD):8.108(1H,d),8.034(1H,d),7.264(1H,d),7.226(1H,s),7.061(1H,d),3.631(3H,s),1.728(3H,s)。
以下所述的化合物可按照或类似于前述实施例以及本说明书的一般方法部分所述的方法制备。
实施例24:6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780001091
实施例25:6-氯-3-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780001092
实施例26:3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780001093
实施例27:6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003946626780001101
实施例28:6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780001102
实施例29:6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780001103
实施例30:6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003946626780001104
实施例31:6-氯-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780001105
实施例32:6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780001111
实施例33:6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003946626780001112
实施例34:3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003946626780001113
实施例35:6-氯-3-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003946626780001114
实施例36:3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003946626780001115
实施例37:3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003946626780001121
实施例38:3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003946626780001122
实施例39:6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮
Figure BDA0003946626780001123
实施例40:6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮
Figure BDA0003946626780001124
实施例41：在全细胞膜片钳测定中评价BK通道刺激活性
设备
放大器EPC-10，HEKA Electronics
前置放大器EPC-10，HEKA Electronics
软件PatchMaster，HEKA Electronics
表达BK通道的功能性α亚基的HEK-293细胞系在50％至80％的汇合时传代。将细胞接种到含有2mL完全培养基的35mm无菌培养皿中。以使得能够测量单个细胞(与相邻细胞没有可见的连接)的密度培养细胞。
细胞在37℃下在具有5％CO2(相对湿度约95％)的潮湿气氛中孵育。细胞连续维持在无菌培养瓶中并在其中传代，所述培养瓶含有1:1的Dulbecco改良的Eagle培养基和补充有10％胎牛血清和1.0％青霉素/链霉素溶液的营养混合物F-12(D-MEM/F-12 1x，液体，含L-g谷氨酰胺)。如上所述的完全培养基补充有600μg/ml遗传霉素和4μg/ml杀稻瘟菌素。
将测试化合物(如下表1所示)溶解在DMSO中以达到10mM的储备浓度并储存在深度冷冻器(-70℃至-90℃)中。所有测试溶液在电生理学实验之前不久制备，并且在使用时保持在室温(19℃至30℃)。
浴液
最终的浴液包含以下所列的组分：
137mM氯化钠
4mM氯化钾
1.8mM氯化钙
1mM氯化镁
10mM HEPES
10mM D-葡萄糖
0.02％克列莫佛
pH(NaOH)7.4
至少每7天通过用水稀释不含葡萄糖的10x浴液和100x葡萄糖溶液来制备1x浴液。在本研究的实验开始之前制备两种储备溶液，并在1℃至9℃(10x浴液)或-10℃至-30℃(100x葡萄糖溶液)下储存。使用时，将1x浴液保持在室温(19℃至30℃)。当不使用时，将1x浴液在1℃至9℃下储存。
移液器溶液
1x移液器溶液包含以下所列的组分：
130mM氟化钾
1mM氯化镁
总计2.8mM氯化钙
2mM Mg-ATP
10mM HEPES
5mM EGTA
pH(KOH)7.2
每天从储存在-10℃至-30℃的冷冻的1x移液器溶液中解冻1x移液器溶液。在使用时，将1x移液器溶液填充到膜片移液器中并保持在室温(19℃至30℃)。
电压方案
将在其上以允许记录单个细胞的密度接种有细胞的35mm培养皿置于显微镜的皿架上，并用所述的浴液连续灌注(以约1mL/min)。将包括移液器溶液在内的所有应用于细胞的溶液保持在室温(19℃至30℃)。在膜片电极和单个细胞之间形成千兆欧密封(移液器电阻范围：2.0MΩ至7.0MΩ；密封电阻范围：＞1GΩ)之后，使穿过移液器尖端的细胞膜破裂以确保对细胞内部的电访问(全细胞膜片构造)。在密封质量较差的情况下，用不同的细胞和新的移液器重复密封形成的过程。一旦可以建立稳定的密封，就用斜坡方案刺激电流。将细胞在350ms内从-80mV的保持电位去极化至+50mV，在斜坡结束时立即将细胞在+50mV下保持去极化另外50ms。该方案以0.5Hz的频率运行。一旦完成对照记录，就用含有下表1中详述的测试化合物的浴液连续灌注细胞。在试验化合物的冲洗过程中，连续进行上述电压方案，直到达到稳态水平。
数据分析
为每个电压阶跃生成电流幅值(以pA/nA为单位)。使用SigmaPlot将记录的电流调制稳态水平(+50mV)下的电流幅值与在同一细胞的预处理阶段测量的对照条件下的电流幅值进行比较。电流调制的量计算为对照的百分比。收集来自至少2个单独实验的数据，并计算相应的平均值和标准误差。
结果
本研究的结果总结于下表1中：
Figure BDA0003946626780001151
表1：在+50mV下，不同测试化合物对BK通道活性的平均刺激(在稳定转染的HEK-293细胞中的全细胞膜片钳测定)。
这些结果证明，本发明的化合物，尤其包括实施例1的化合物，显示出对BK通道活性的有效刺激作用，该作用与高度有效但代谢不稳定的参考化合物BMS-204352(MaxiPostTM)的作用相当。这种有效的刺激作用与改善的副作用特征相结合，使得本发明的化合物特别有利于用于治疗，包括作为治疗或预防脆性X相关病症如脆性X综合征的慢性药物。
实施例42：BK Syncropatch电生理学
在补充有10％胎牛血清、1X MEM非必需氨基酸和400μg/ml G418的Ham's F-12培养基中，在37℃下在5％CO2中培养稳定表达人BK(也称为“KCa1.1”或KCNM1同工型1)通道的HEK细胞。
在化合物的Syncropatch 384PE(Nanion Technologies)电生理学测试当天，如下收获并制备细胞。细胞在Dulbecco's磷酸盐缓冲盐水中洗涤(1次)约30秒。加入2ml冷TRPLE Express并旋转以覆盖烧瓶底部，并在28℃下在细胞上滞留约3分钟(通过轻拍烧瓶，将约90％的细胞提出)。加入8ml冷培养基(F12HAM's)以稀释TRP LE。研磨细胞，直至获得单细胞悬浮液，并将细胞转移至15mL锥形管中。进行细胞计数。将细胞在800rpm离心2分钟。吸出所有培养基，将细胞重悬于1mL Earle's平衡盐溶液中。用Earle's平衡盐溶液(EBSS)将细胞稀释至0.75×106/ml的浓度，并在10℃下置于SyncroPatch平台上的“细胞旅馆”中约35分钟以恢复。在每次SyncroPatch测定开始时，通过板载移液器将细胞悬浮液分配到384孔SyncroPatch芯片的每个孔中。
将测试试剂溶解在DMSO中，得到10mM储备液(DMSO终浓度0.1％)。在每次试验中包括阴性(0.1％DMSO)和阳性(30μM NS-1619)对照以评价药理学反应性。
化合物对BK(KCa1.1)通道的影响使用电压方案测定，其中细胞被电压钳位在-80mV的保持电势。以从-100mV到+60mV的190ms电压斜坡激活电流。有三个1秒的电压阶跃至-40mV、-20mV或0mV。在连续扫描之间存在15秒的开始到开始间隔。在对照条件下和在测试试剂存在下，测量每个电压阶跃的平均电流振幅。
为了评价测试试剂对BK(KCa1.1)电流的影响，将稳定表达人BK(KCa1.1)的HEK-293细胞加入到具有4孔眼/孔配置的Nanion Syncropath 384孔记录板的每个孔中的EBSS中，然后加入密封增强剂缓冲液以形成电密封。用外部记录细胞外缓冲液洗涤密封的细胞二至三次，同时在开始测试试剂评价之前用细胞内缓冲溶液灌注每个孔的细胞内侧。化合物评价包括在常规细胞外记录缓冲液中运行电压方案～1分钟，随后施用测试试剂、对照化合物或载体10分钟。然后给予参照BK(KCa1.1)活化剂NS-1619(30μM)5分钟，并给予参照BK(KCa1.1)抑制剂蕈青霉素(paxilline)(3μM)2分钟。通过以下等式确定测试试剂效果的大小：
Figure BDA0003946626780001161
由此获得的结果总结于下表2中：
化合物 效果(％) 浓度(μM)
实施例1 61 50
实施例2 46 50
实施例3 39 50
实施例4 60 50
实施例5 45 50
实施例6 89 50
实施例7 49 25
实施例8 74 50
实施例9 69 25
实施例10 27 3
实施例11 65 50
实施例12 42 50
实施例13 50 50
实施例14 31 50
实施例15 27 50
实施例17 20 25
实施例18 30 13
实施例19 24 50
实施例20 19 50
实施例21 47 13
实施例22 56 50
实施例23 37 50
表2：测试化合物对BK通道活性的影响(通过在稳定转染的HEK-293细胞中的Syncropatch电生理学测试确定)。
这些结果表明，本发明的化合物对BK通道活性发挥了有效的刺激作用，这使得这些化合物适用于治疗，特别是脆性X相关病症例如脆性X综合征的治疗。

Claims (35)

1.用于治疗或预防脆性X相关病症的式(I)化合物
Figure FDA0003946626770000011
其中：
R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C1-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-COO-(C1-5烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基中的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基中的杂芳基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且R5是基团R5A；或者，R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；
R2是氢；
环A是苯基或5-或6-元单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基与含有-CO-NR2-的环稠合；
各R3独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-环烷基和-(C0-4亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-4亚烷基)-环烷基中的环烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
n是0至4的整数；
Z1、Z2和Z3各自独立地是C(-R6)或N；
R4选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
R5A选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
各R6独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；并且
各RCyc独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)和-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中R1是C1-5烷基并且R5是R5A，或者R1和R5相互连接以形成基团-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CO-O-或-O-CO-；优选其中R1是甲基。
3.根据权利要求1或2的用于所述用途的化合物，其中R5是-O(C1-5烷基)或-OH，优选其中R5是-OCH3。
4.根据权利要求1至3任意一项的用于所述用途的化合物，其中环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有-CO-NR2-的环稠合；
优选其中环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基，从而式(I)化合物具有如下结构：
Figure FDA0003946626770000061
5.根据权利要求1至4任意一项的用于所述用途的化合物，其中各R3独立地选自C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。
6.根据权利要求1至5任意一项的用于所述用途的化合物，其中Z1、Z2和Z3均是C(-R6)。
7.根据权利要求1至6任意一项的用于所述用途的化合物，其中R4是卤素、-CF3或-CN，优选其中R4是-Cl。
8.根据权利要求1至7任意一项的用于所述用途的化合物，其中各R6独立地选自氢、C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)和-CN，优选其中各R6是氢。
9.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有-CO-NR2-的环稠合；
-环原子Z1、Z2和Z3之一是C(-R6)或N，并且另外两个环原子均是C(-R6)；
-R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C1-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-COO-(C1-5烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)和-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且R5是基团R5A；
或者，R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；并且
-各R3独立地选自C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。
10.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有-CO-NR2-的环稠合；
-环原子Z1、Z2和Z3之一是C(-R6)或N，并且另外两个环原子均是C(-R6)；
-R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C1-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-COO-(C1-5烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)和-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且R5是基团R5A；
或者，R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；并且
-各R3独立地是卤素或C1-5卤代烷基。
11.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有-CO-NR2-的环稠合；
-Z1和Z3均是C(-R6)；
-Z2是C(-R6)或N；
-R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、-(C0-4亚烷基)-CN和-(C1-4亚烷基)-COOH，并且R5是基团R5A；
或者，R1和R5相互连接以形成基团-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，其中所述-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；并且
-各R3独立地是卤素或C1-5卤代烷基。
12.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A是苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基与含有-CO-NR2-的环稠合；
-Z1、Z2和Z3均是C(-R6)；
-R1是C1-5烷基并且R5是基团R5A，或者R1和R5相互连接以形成基团-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CO-O-或-O-CO-；并且
-各R3独立地是卤素或C1-5卤代烷基。
13.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基；
-环原子Z1、Z2和Z3之一是C(-R6)或N，并且另外两个环原子均是C(-R6)；
-R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C1-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-COO-(C1-5烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)和-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且R5是基团R5A；并且
-各R3独立地选自C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。
14.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基；
-环原子Z1、Z2和Z3之一是C(-R6)或N，并且另外两个环原子均是C(-R6)；
-R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C1-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-COO-(C1-5烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)和-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且R5是基团R5A；并且
-各R3独立地是卤素或C1-5卤代烷基。
15.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基；
-Z1和Z3均是C(-R6)；
-Z2是C(-R6)或N；
-R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、-(C0-4亚烷基)-CN和-(C1-4亚烷基)-COOH，并且R5是基团R5A；并且
-各R3独立地是卤素或C1-5卤代烷基。
16.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基；
-Z1、Z2和Z3均是C(-R6)；
-R1是C1-5烷基，并且R5是基团R5A；并且
-各R3独立地是卤素或C1-5卤代烷基。
17.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基；
-环原子Z1、Z2和Z3之一是C(-R6)或N，并且另外两个环原子均是C(-R6)；
-R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；并且
-各R3独立地选自C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。
18.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基；
-环原子Z1、Z2和Z3之一是C(-R6)或N，并且另外两个环原子均是C(-R6)；
-R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；并且
-各R3独立地是卤素或C1-5卤代烷基。
19.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基；
-Z1和Z3均是C(-R6)；
-Z2是C(-R6)或N；
-R1和R5相互连接以形成基团-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，其中所述-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；并且
-各R3独立地是卤素或C1-5卤代烷基。
20.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基；
-Z1、Z2和Z3均是C(-R6)；
-R1和R5相互连接以形成基团-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CO-O-或-O-CO-；并且
-各R3独立地是卤素或C1-5卤代烷基。
21.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A选自吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有-CO-NR2-的环稠合；
-环原子Z1、Z2和Z3之一是C(-R6)或N，并且另外两个环原子均是C(-R6)；
-R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C1-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-COO-(C1-5烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)和-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且R5是基团R5A；
或者，R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；并且
-各R3独立地选自C1-5烷基、-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。
22.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A选自吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有-CO-NR2-的环稠合；
-环原子Z1、Z2和Z3之一是C(-R6)或N，并且另外两个环原子均是C(-R6)；
-R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C1-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-COO-(C1-5烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)和-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，并且R5是基团R5A；
或者，R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；并且
-各R3独立地是卤素或C1-5卤代烷基。
23.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A选自吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有-CO-NR2-的环稠合；
-Z1和Z3均是C(-R6)；
-Z2是C(-R6)或N；
-R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、-(C0-4亚烷基)-CN和-(C1-4亚烷基)-COOH，并且R5是基团R5A；
或者，R1和R5相互连接以形成基团-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，其中所述-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；并且
-各R3独立地是卤素或C1-5卤代烷基。
24.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
-环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的吡啶基；
-Z1、Z2和Z3均是C(-R6)；
-R1是C1-5烷基并且R5是基团R5A，或者R1和R5相互连接以形成基团-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CO-O-或-O-CO-；并且
-各R3独立地是卤素或C1-5卤代烷基。
25.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述化合物选自：
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
26.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
27.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
28.根据权利要求1至27任意一项的用于所述用途的化合物，其中所述脆性X相关病症选自脆性X综合征、脆性X相关震颤/共济失调综合征、脆性X相关原发性卵巢功能不全、脆性X相关多囊卵巢综合征和脆性XE相关智力低下。
29.权利要求1至27任意一项中所定义的化合物作为maxi-K钾通道开放剂的体外用途。
30.式(Ia)的化合物
Figure FDA0003946626770000151
其中：
R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C1-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-COO-(C1-5烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-芳基和-(C0-4亚烷基)-杂芳基，其中所述-(C0-4亚烷基)-芳基中的芳基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂芳基中的杂芳基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代，并且R5是基团R5A；或者，R1和R5相互连接以形成C2-3亚烷基或C2-3亚烯基，其中所述C2-3亚烷基或所述C2-3亚烯基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-和-CO-的基团替代；
R2是氢；
环A是苯基或5-或6-元单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基与含有-CO-NR2-的环稠合；
各R3独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-环烷基和-(C0-4亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-4亚烷基)-环烷基中的环烷基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
n是0至4的整数；
Z1、Z2和Z3各自独立地是C(-R6)或N；
R4选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
R5A选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；
各R6独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-碳环基和-(C0-4亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-4亚烷基)-碳环基中的碳环基部分和所述-(C0-4亚烷基)-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团RCyc取代；并且
各RCyc独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-4亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SH、-(C0-4亚烷基)-S(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH2、-(C0-4亚烷基)-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-OH、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-OH、-(C0-4亚烷基)-NH-O(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-4亚烷基)-CN、-(C0-4亚烷基)-CHO、-(C0-4亚烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-COOH、-(C0-4亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-NH2、-(C0-4亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-4亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-4亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)和-(C0-4亚烷基)-SO-(C1-5烷基)；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中如果环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基，则n是1、2、3或4；并且
其中如果环A是与含有-CO-NR2-的环稠合的苯基并且n是1或2，则至少一个基团R3不是卤素、-O(C1-4烷基)和-OCF3。
31.权利要求30的化合物，其中所述化合物选自：
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丙基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-苄基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙腈；
3-烯丙基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
2-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(三氟甲基)吲哚啉-3-基)乙酸；
5-氯-6'-(三氟甲基)-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-吲哚啉]-2'-酮；
7-甲氧基-6'-(三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
4-氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
4,6-二氯-7-甲氧基-6'-(三氟甲基)螺[二氢化茚-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；
3-(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(2-氯-4-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-[2-甲氧基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮；
6'-氯-6-(三氟甲基)-3'H-螺[吲哚啉-3,1'-异苯并呋喃]-2,3'-二酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-6-(二氟甲基)-3-甲基-吲哚啉-2-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
3-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(三氟甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]异噁唑-5(6H)-酮；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-d]噁唑-5(6H)-酮；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
32.权利要求30的化合物，其中所述化合物是3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
33.权利要求30的化合物，其中所述化合物是(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
34.权利要求30至33任意一项的化合物，其用作药物。
35.权利要求30至33任意一项的化合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病/病症：中风、缺血再灌注损伤、缺血性心脏病、高血压、心肌梗塞、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、多发性硬化、痉挛、震颤、肌肉疾病、运动障碍、膀胱功能障碍、膀胱过度活动症、尿失禁、肠易激综合征、大便失禁、便秘、胃食管反流障碍、胃肠道受损、逼尿肌活动不足、勃起功能障碍、阿片类药物引起的呼吸抑制、焦虑、焦虑症、感觉处理障碍、自闭症、自闭症谱系障碍、社交或语用沟通障碍、注意缺陷多动障碍、社交恐惧症、智力障碍、疼痛、癫痫、癫痫和/或癫痫发作、Dravet综合征、全身性癫痫和发作性运动障碍、颞叶癫痫、精神病、精神分裂症、精神分裂症的阴性症状、精神分裂症的认知障碍、Phelan-McDermid综合征、Rett综合征、皮特-霍普金斯综合征、16p11.2缺失综合征、威廉姆斯-伯伦综合征、开角高眼压症、青光眼、耳鸣、糖尿病视网膜病变、安胎、偏头痛、梁-王综合征、Smith-Lemli-Opitz综合征、Angelman综合征和Hutchinson-Gilford早衰综合征。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023147597A2 (en) * 2022-01-31 2023-08-03 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Allosteric sting modulators and methods of use

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5565483A (en) * 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
JP2000191661A (ja) * 1998-12-25 2000-07-11 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc 環状アミド化合物
FR2807038B1 (fr) 2000-04-03 2002-08-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE60115656T2 (de) 2000-06-29 2006-06-14 Neurosearch As Verwendung von 3-substituierten oxidinolderivaten als kcnq kaliumkanalmodulatoren
US6348486B1 (en) 2000-10-17 2002-02-19 American Home Products Corporation Methods for modulating bladder function
JP2004531483A (ja) 2001-02-20 2004-10-14 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｋｃｎｑカリウムチャネルのモジュレーターとしてのフルオロオキシンドール誘導体
FR2827604B1 (fr) * 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
KR100951499B1 (ko) 2002-03-20 2010-04-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 플루오로옥신돌의 포스페이트 전구약물
WO2005080335A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 President And Fellows Of Harvard College 3-3-di-substituted-oxindoles as inhibitors of translation initiation
KR20060130781A (ko) * 2004-04-08 2006-12-19 토포타겟 에이/에스 다이페닐 인돌-2-온 화합물 및 암 치료에 있어서의 그의용도
AU2008240599A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Topotarget A/S Substituted 3-(4-hydroxyphenyl)-indolin-2-one-compounds
FR2920023B1 (fr) * 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
US8703775B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
EP2540295A1 (en) 2011-06-27 2013-01-02 Centre national de la recherche scientifique Compositions for the treatment of Fragile X syndrome
JP6370368B2 (ja) 2013-03-27 2018-08-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｒｄ４阻害剤としてのインドリノン類似体
US20220267329A1 (en) * 2019-03-08 2022-08-25 The University Of Buea Dihydro-Spiro[Indoline-3:1'-Isoquinolin]-2-Ones and Their Analogues and Derivatives and Methods of Treating Cancer and Other Diseases

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