CN114269730A - 作为神经肽ff受体拮抗剂的5-杂芳基-吡啶-2-胺化合物 - Google Patents

作为神经肽ff受体拮抗剂的5-杂芳基-吡啶-2-胺化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的氨基吡啶衍生物和包含这些化合物的药物组合物以及它们的治疗用途，特别是作为神经肽FF(NPFF)受体拮抗剂的用途，包括例如用于治疗或预防疼痛、阿片样物质诱导的痛觉过敏、或成瘾。

Description

作为神经肽FF受体拮抗剂的5-杂芳基-吡啶-2-胺化合物
本发明涉及如下文所进一步定义的通式(I)的新的氨基吡啶衍生物和包含这些化合物的药物组合物以及它们的治疗用途，特别是作为神经肽FF(NPFF)受体拮抗剂的用途，包括例如用于治疗或预防疼痛、阿片样物质(opioid)诱导的痛觉过敏、或成瘾(addiction)。
疼痛、特别是慢性疼痛的治疗是主要的公共卫生问题。阿片类镇痛剂(opiateanalgesics)目前是中度或重度疼痛的治疗选择。对于许多患者，特别是那些患有晚期癌症的患者，疼痛的治疗需要强效、重复剂量的阿片类药物(opiate)，例如吗啡或芬太尼。然而，此类治疗的临床有效性和耐受性由使用阿片类药物所引起的两种现象来定性。第一种是耐受效应，其特征在于作用期限缩短和镇痛强度降低。临床结果为越来越需要增加阿片类药物的剂量以维持相同的镇痛作用，与疾病进展无关。与重复施用大剂量阿片类药物有关的第二个问题称作阿片样物质诱导的痛觉过敏(OIH)。实际上，阿片类药物的长时间施用导致诡异的疼痛增加，与初始的伤害感觉刺激无关。
已经表明，这种痛觉过敏是耐受性的原因。耐受性确实很明显，因为每个日剂量的镇痛效果特征保持不变；因此，会发生对疼痛的超敏反应，这会产生阿片类药物作用减弱的印象。因此，不是阿片类药物失去了效力，而是个体对疼痛变得高度敏感。
这两种现象均已经在动物和人体研究中被广泛记录。总体而言，无论施用途径或使用的剂量如何，在施用所有类型的阿片类药物后均已经观察到它们。此外，施用高剂量的阿片类药物导致一定数量的副作用，例如恶心、便秘、镇静和呼吸系统缺陷(例如延迟性呼吸抑制(delayed respiratory depression))。
目前，正在研究减轻这些阿片类药物诱导的耐受性和痛觉过敏作用的几种策略：
1)最常用的临床策略之一由阿片类药物与佐剂(adjuvant)例如抗惊厥药或抗抑郁药联合用药组成，特别是在治疗神经性疼痛中。尽管有一些有效性，但这些添加剂涉及许多副作用，特别是心脏风险。
2)阿片类药物的轮换也被用作替代选择策略，这得到如下事实的支持：不同的阿片类药物对每个受体具有不同的亲和性，并且对每个受体独立地发生耐受性。但是，几乎没有对结果的描述，并且该策略也是许多讨论的主题。
3)已知NMDA受体拮抗剂阻断钙通道，这在人或动物中导致由阿片类药物诱导的痛觉过敏的减少以及耐受性作用的延迟。但是，作为NMDA受体拮抗剂的氯胺酮的临床应用涉及人的广泛的副作用，特别是幻觉。
尽管已经报道了一定程度的成功，但是目前还没有策略有效地阻断与反复使用阿片类药物有关的痛觉过敏和耐受性的影响。因此，寻找替代选择策略是必要的，特别是在神经性疼痛或癌症疼痛领域。实际上，在这些病状的情况下，当前使用的治疗相对无效，并且涉及使用高剂量的阿片类药物，从而导致许多特别致残的副作用。因此，主要的治疗问题涉及开发作用于疼痛调节中所涉及的新治疗靶标的新药。
目前正在研究改善在哺乳动物、特别是人中使用阿片样镇痛药的疗法，特别是在长期使用或单次高剂量施用期间，如手术操作中的情况。
在导致阿片类镇痛药失去效力和出现痛觉过敏的抗阿片类药物系统中，神经肽FF(NPFF)受体被认为是相关靶标。抑制这些受体的作用的药物的设计将有可能恢复阿片类镇痛药的长期有效性，同时防止出现阿片类药物诱导的痛觉过敏。
WO 02/24192描述了Arg-Phe二肽衍生物，其提供了这一概念的体内证据。特别地，在大鼠中单次施用Arg-Phe二肽衍生物阻断施用芬太尼诱导的痛觉过敏，芬太尼是一种阿片类镇痛剂，其作为μ受体激动剂起作用，常用于医院情况中。
在Simonin等人PNAS,2006,103(2):466-71中，将二肽RF9(WO 02/24192中称作Nα-金刚烷-1-基-L-Arg-L-Phe-NH2乙酸酯)被描述为第一个纳摩尔级NPFF受体拮抗剂。在大鼠中体内施用的RF9显示出了抗痛觉过敏活性，从而逆转了反复施用阿片类镇痛药所诱导的痛觉过敏。随后在小鼠中也观察到了类似的结果(Elhabazi,K.等人British Journal ofPharmacology,2012,165,2,424-35)。
WO 03/084303、WO 2004/083218和WO 2018/152134描述了作为NPFF受体拮抗剂的多种另外的化合物。
US 4,851,420中描述了山吡汀(sampirtine)及其衍生物。它们别描述为镇痛解热剂。WO 94/14780描述了作为NO合酶抑制剂的吡啶衍生物，其用作镇痛剂并且用于治疗慢性神经变性疾病和慢性疼痛。WO 2008/135826公开了某些吡啶衍生物，其作为治疗疼痛的NaV1.8钠通道调节剂。
然而，持续需要能用于疗法、包括治疗或预防疼痛的新的和/或改进的NPFF受体拮抗剂。
本发明解决了这一需求并且提供了新的氨基吡啶衍生物，令人惊奇地发现这些衍生物是非常有效的NPFF受体拮抗剂，特别是参与调节伤害感受信号的NPFF受体1(NPFFFR1)的拮抗剂。此外，已经发现这些化合物预防阿片样物质诱导的痛觉过敏，这一点已经在小鼠模型中得到证实。因此，本文提供的化合物特别适用于治疗或预防疼痛、阿片样物质诱导的痛觉过敏、以及其中牵涉NPFF受体的其它病症，包括成瘾(如下文进一步讨论的)。
因此，本发明提供了式(I)的化合物
Figure BDA0003496392100000031
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在式(I)中，R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基中的环烷基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个基团RA取代。
环X是苯基或具有5+n个环成员的单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个基团RX取代。
n是0或1。
应当理解，指数n规定了存在或不存在环X的相应环原子(其用括号标记)。因此，如果n为1，则该环原子存在，因此环X是苯基或具有6个环成员的杂芳基环；相反，如果n为0，则相应的环原子不存在，因此环X是具有5个环成员的杂芳基。还应当理解，携带基团R2和R3的(环X的)两个环原子各自可以是碳环原子或氮环原子。
如式(I)中所描绘的，环X在特定位置上与吡啶基环(其携带R1)连接，使得相对于所述吡啶基环，R2在2-位与环X连接且R3在3位上与环X连接。
R2和R3相互连接与环X一起形成双环或三环杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个基团RX取代；或者，R2是环Y，且R3是氢或RX。
环Y是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个基团RY取代，且进一步其中环X和环Y不均是苯基。
每个RA、每个RX和每个RY独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-O-RB、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-(C0-3亚烷基)-S-RB、-(C0-3亚烷基)-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CO-RB、-(C0-3亚烷基)-CO-O-RB、-(C0-3亚烷基)-O-CO-RB、-(C0-3亚烷基)-CO-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-CO-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-CO-O-RB、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-L-碳环基和-L-杂环基，其中所述-L-碳环基中的碳环基部分和所述-L-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O-RB、-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-S-RB、-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-N(RB)-RB、-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CO-RB、-CO-O-RB、-O-CO-RB、-CO-N(RB)-RB、-N(RB)-CO-RB、-N(RB)-CO-O-RB、-O-CO-N(RB)-RB、-SO2-N(RB)-RB、-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)和-SO-(C1-5烷基)，其中L各自独立地是共价键或C1-5亚烷基，其中所述C1-5亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-N(RB)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替代，且进一步其中每个RB独立地是氢、C1-5烷基或C1-5卤代烷基。
本发明还涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或包含上述实体中的任意一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用作药剂。
本发明还涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或包含上述实体中的任意一种和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防选自以下的疾病/障碍：疼痛，包括，例如急性疼痛、慢性疼痛、术后疼痛(或手术后疼痛或切开疼痛)、癌症疼痛、炎性疼痛(或与炎性疾病/障碍相关的疼痛)、与类风湿性关节炎相关的疼痛、神经性疼痛或与糖尿病相关的疼痛；阿片样物质诱导的痛觉过敏(例如吗啡诱导的痛觉过敏或芬太尼诱导的痛觉过敏)或与长期阿片样物质施用相关的镇痛药耐受性；或成瘾，包括，例如物质成瘾(或药物成瘾)，特别是酒精成瘾、苯丙胺成瘾、可卡因成瘾、甲基苯丙胺(methamphetamine)成瘾、哌甲酯成瘾、尼古丁成瘾或阿片样物质成瘾、行为成瘾(或强迫性控制疾病/障碍(complusive control disease/disorder))，特别是以下成瘾中的任意一种的病理形式：赌博成瘾、食物或进食过量成瘾(或强迫性进食过量)、性交或交媾成瘾、淫秽作品成瘾、电子通讯装置成瘾、移动电话成瘾、计算机成瘾、互联网成瘾、电子游戏成瘾、互联网赌博成瘾、数字媒体成瘾、体育运动成瘾(或强迫性运动过度)、购物成瘾(或强迫性消费)、或工作成瘾(或强迫性过度工作)、或强迫性谱系障碍(obsessive-compulsivespectrum disorder)，特别是强迫症、食欲缺乏(或神经性食欲缺乏)、食欲过盛(或神经性食欲过盛)、暴食症(binge eating disorder)、冲动控制障碍、间歇性暴发性精神障碍、偷窃狂、放火狂、强迫性储物症(compulsive hoarding)、专注躯体的重复行为障碍(body-focused repetitive behavior disorders)或拔毛发癖。
如上所述，式(I)的化合物可用于治疗或预防成瘾。阿片样物质奖赏效应或戒断症状以及因此成瘾中涉及NPFF系统被多种事实所证明。NPFF的脑室内(i.c.v.)注射在麻烦依赖性大鼠中产生脱瘾综合征(Malin DH等人Pharmacology Biochemistry and Behavior,1996,54(3),581-585)，而来自针对NPFF的抗血清的IgG i.c.v.注射减弱了纳洛酮诱导的戒断综合征(Lake JR等人Neuroscience Letters,1991,132(1),29-32；Malin DH等人Peptides,1990,11(5),969-972)。NPFF类似物(dNPA)i.c.v.注射在小鼠中阻断伏核壳中吗啡诱导的c-Fos表达(Moulédous L等人Synapse(New York,N.Y.),2010,64(9),672-681)。这一数据支持阿片样物质奖赏效应中涉及NPFF，因为已知伏核壳是获得吗啡条件性位置偏爱(CPP)所必需的(Tolliver BK等人The European Journal of Neuroscience,2000,12(9),3399-3406)。此外，使用拮抗剂治疗的NPFFR1/R2的药理学阻断能增加吗啡诱导的CPP并减少纳曲酮促成的戒断综合征(Elhabazi K等人British Journal of Pharmacology,2012,165(2),424-435)。根据这些数据，注射NPFF类似物(1DMe)-NPYF抑制了吗啡的奖赏效应(Marchand S等人Peptides,2006,27(5),964-972)。此外，已有描述，NPPF系统参与苯丙胺成瘾的神经元过程，因为在一项研究中，NPPF长期施用增强对苯丙胺的行为敏感性(ChenJC等人Brain Research,1999,816(1),220-224)，但在另一项研究中，NPFF的i.c.v.施用抑制苯丙胺CPP的表达(Kotlinska JH等人Peptides,2012,33(1),156-163)。NPFF i.c.v.注射抑制了可卡因诱导的CPP的表达(Kotlinska J等人Peptides,2008,29(6),933-939)。NPFF施用也能抑制酒精诱导的致敏(Kotlinska J等人Neuropeptides,2007,41(1),51-58)。NPFF系统显然也参与尼古丁成瘾，因为NPFF或类似物在尼古丁依赖性大鼠中促发脱瘾综合征(Malin DH等人Peptides,1990,11(2),277-280)。这些数据共同突显了NPFF系统参与成瘾。已经发现式(I)的化合物是有效的NPFF受体拮抗剂，因此可用于成瘾疗法。
此外，本发明还涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防选自以下的疾病/障碍的药剂中的用途：疼痛，包括，例如急性疼痛、慢性疼痛、术后疼痛(或手术后疼痛或切开疼痛)、癌症疼痛、炎性疼痛(或与炎性疾病/障碍相关的疼痛)、与类风湿性关节炎相关的疼痛、神经性疼痛或与糖尿病相关的疼痛；阿片样物质诱导的痛觉过敏(例如吗啡诱导的痛觉过敏或芬太尼诱导的痛觉过敏)或与长期阿片样物质施用相关的镇痛药耐受性；或成瘾，包括，例如物质成瘾(或药物成瘾)，特别是酒精成瘾、苯丙胺成瘾、可卡因成瘾、甲基苯丙胺成瘾、哌甲酯成瘾、尼古丁成瘾或阿片样物质成瘾、行为成瘾(或强迫性控制疾病/障碍)，特别是以下成瘾中的任意一种的病理形式：赌博成瘾、食物或进食过量成瘾(或强迫性进食过量)、性交或交媾成瘾、淫秽作品成瘾、电子通讯装置成瘾、移动电话成瘾、计算机成瘾、互联网成瘾、电子游戏成瘾、互联网赌博成瘾、数字媒体成瘾、体育运动成瘾(或强迫性运动过度)、购物成瘾(或强迫性消费)、或工作成瘾(或强迫性过度工作)、或强迫性谱系障碍，特别是强迫症、食欲缺乏(或神经性食欲缺乏)、食欲过盛(或神经性食欲过盛)、暴食症、冲动控制障碍、间歇性暴发性精神障碍、偷窃狂、放火狂、强迫性储物症、专注躯体的重复行为障碍或拔毛发癖。
本发明还涉及治疗或预防疾病/障碍的方法，所述方法包括向有此需要的受试者(优选人)施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或包含上述实体中的任意一种与药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述疾病/障碍选自：疼痛，包括，例如急性疼痛、慢性疼痛、术后疼痛(或手术后疼痛或切开疼痛)、癌症疼痛、炎性疼痛(或与炎性疾病/障碍相关的疼痛)、与类风湿性关节炎相关的疼痛、神经性疼痛或与糖尿病相关的疼痛；阿片样物质诱导的痛觉过敏(例如吗啡诱导的痛觉过敏或芬太尼诱导的痛觉过敏)或与长期阿片样物质施用相关的镇痛药耐受性；或成瘾，包括，例如物质成瘾(或药物成瘾)，特别是酒精成瘾、苯丙胺成瘾、可卡因成瘾、甲基苯丙胺成瘾、哌甲酯成瘾、尼古丁成瘾或阿片样物质成瘾、行为成瘾(或强迫性控制疾病/障碍)，特别是以下成瘾中的任意一种的病理形式：赌博成瘾、食物或进食过量成瘾(或强迫性进食过量)、性交或交媾成瘾、淫秽作品成瘾、电子通讯装置成瘾、移动电话成瘾、计算机成瘾、互联网成瘾、电子游戏成瘾、互联网赌博成瘾、数字媒体成瘾、体育运动成瘾(或强迫性运动过度)、购物成瘾(或强迫性消费)、或工作成瘾(或强迫性过度工作)、或强迫性谱系障碍，特别是强迫症、食欲缺乏(或神经性食欲缺乏)、食欲过盛(或神经性食欲过盛)、暴食症、冲动控制障碍、间歇性暴发性精神障碍、偷窃狂、放火狂、强迫性储物症、专注躯体的重复行为障碍或拔毛发癖。应当理解，根据本方法施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物。
本发明还涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在研究中作为神经肽FF(NPFF)受体拮抗剂、特别是作为拮抗NPFF受体的研究工具化合物的用途。因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为NPFF受体拮抗剂的体外用途，且特别涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为NPFF受体拮抗剂起作用的研究工具化合物的体外用途。本发明还涉及拮抗NPFF受体的方法，特别是拮抗NPFF受体的体外方法，所述方法包括应用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还涉及拮抗NPFF受体的方法，所述方法包括向测试样品(例如生物样品)或测试动物(即非人测试动物)应用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还涉及拮抗样品(例如生物样品)中的NPFF受体的方法，特别是拮抗样品(例如生物样品)中的NPFF受体的体外方法，所述方法包括向所述样品应用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还提供了拮抗NPFF受体的方法，所述方法包括使测试样品(例如生物样品)或测试动物(即非人测试动物)与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。术语“样品”、“测试样品”和“生物样品”包括但不限于：细胞、细胞培养物或细胞或亚细胞提取物；从动物(例如人)获得的活检材料、或其提取物；或者血液、血清、血浆、唾液、尿液、粪便或任何其他体液、或其提取物。应当理解，术语“体外”在该特定上下文中以“活的人体或动物体之外”的含义使用，其特别包括用细胞、细胞或亚细胞提取、和/或人工环境中的生物分子进行的实验，所述人员环境例如是可以在例如烧瓶、试管、培养皿、微量滴定板等中提供的水溶液或培养基。
在下文中更详细地描述与了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
Figure BDA0003496392100000081
在式(I)中，R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基中的环烷基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RA取代。
优选地，R1选自C1-5烷基、卤素(例如-F)、C1-5卤代烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-(C3-6环烷基)和具有3-6个环原子的-(C0-3亚烷基)-杂环烷基。更优选地，R1选自C1-5烷基、C1-3卤代烷基(例如-CF3)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)和-(C0-3亚烷基)-环丙基。甚至更优选地，R1选自-NH2、C1-5烷基、环丙基和-(CH2)1-3-环丙基。仍然甚至更优选地，R1是-NH2或C1-5烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔丁基)。仍然更优选地，R1是-NH2、乙基或正-丙基。
环X是苯基或具有5+n个环成员的单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个(例如一个或两个)基团RX取代。
n是0或1。
应当理解，指数n规定了存在或不存在环X的相应环原子(用括号标记)。因此，如果n是1，则存在该环原子，且因此环X是苯基或具有6个环成员的杂芳基环；相反，如果n是0，则不存在相应的环原子，且因此环X是具有5个环成员的杂芳基。进一步应当理解，携带基团R2和R3的(环X的)两个环原子各自可以是碳环原子或氮环原子。
如式(I)中所描绘的，环X在特定位置上与吡啶基环(其携带R1)连接，使得相对于所述吡啶基环，R2在2-位与环X连接且R3在3位上与环X连接。
R2和R3相互连接与环X一起形成双环或三环杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个基团RX取代；或者，R2是环Y，且R3是氢或RX。
优选R2和R3相互连接与环X一起形成双环或三环杂芳基，其中所述双环或三环杂芳基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代。所述双环或三环杂芳基可以是例如喹啉基(例如喹啉-4-基、喹啉-5-基或喹啉-8-基)、异喹啉基(例如异喹啉-4-基、异喹啉-5-基或异喹啉-8-基)、苯并[b]噻吩基(例如苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基或苯并[b]噻吩-7-基)、吡唑并[1,5-a]吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)、苯并呋喃基(例如苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基或苯并呋喃-7-基)、2,3-二氢苯并呋喃基(例如2,3-二氢苯并呋喃-4-基或2,3-二氢苯并呋喃-7-基)、吲哚基(例如1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基或1H-吲哚-7-基)、异吲哚基(例如2H-异吲哚-1-基或2H-异吲哚-7-基)、二氢异吲哚-1-酮基(例如二氢异吲哚-1-酮-4-基或二氢异吲哚-1-酮-7-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基或1H-吲唑-7-基)、1,3-苯并噻唑基(例如1,3-苯并噻唑-4-基或1,3-苯并噻唑-7-基)、色满基(例如色满-5-基或色满-8-基)、1,4-苯并二噁烷基(例如1,4-苯并二噁烷-5-基)、二苯并噻吩基(例如二苯并噻吩-1-基或二苯并噻吩-4-基)、二苯并呋喃基(例如二苯并呋喃-1-基或二苯并呋喃-4-基)、1,7-萘啶基(例如1,7-萘啶-8-基)、喹喔啉基(例如喹喔啉-5-基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)、1,2,3,4-四氢喹啉基(例如1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)、5,6,7,8-四氢吖啶基(例如5,6,7,8-四氢吖啶-4-基)、1,2,3,4-四氢苯并[b][1,6]萘啶基(例如1,2,3,4-四氢苯并[b][1,6]萘啶-6-基)、2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉基(例如2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-5-基)、喹啉-2(1H)-酮基(例如喹啉-2(1H)-酮-8-基)、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基(例如3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮-8-基)、二氢吲哚基(例如二氢吲哚-7-基)、二氢吲哚-2-酮基(例如二氢吲哚-2-酮-7-基)、2,5-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯基(2,5-dihydrobenzo[b]oxepinyl)(例如2,5-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-9-基)或2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯基(例如2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-9-基)。尽管所述双环或三环环系中包含的环X是芳族的，但该环系中的其余环也可以是芳族的、部分不饱和的(非芳族的)或饱和的。优选所述双环或三环杂芳基环系(由环X、R2和R3形成)中包含的每个单个环是芳族的，即该双环或三环杂芳基环系是完全芳族的。此外，优选所述环系是双环环系，特别是不同于(不是)苯并呋喃基的双环环系。由R2、R3和环X形成的双环杂芳基环系的相应实例特别包括喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-7-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-7-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-7-基、2H-异吲哚-1-基、2H-异吲哚-7-基、1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-7-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-7-基、色满-5-基、色满-8-基或1,4-苯并二噁烷-5-基，其中上述双环环系的每一个任选地被一个或多个基团RX取代。特别优选R2和R3相互连接与环X一起形成喹啉基或异喹啉基(例如喹啉-8-基或异喹啉-8-基)，其中所述喹啉基或异喹啉基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代。甚至更优选地，R2和R3相互连接与环X一起形成喹啉-8-基，其任选地被一个或多个基团RX取代。因此，特别优选式(I)的化合物具有如下结构：
Figure BDA0003496392100000101
其中上面描绘的化合物中包含的喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代。应当理解，任选的取代基RX可以连接至喹啉基环的任意可用的一个或多个连接位置，即所述喹啉基环中包含的苯基部分和/或吡啶基部分上的任意可利用的一个或多个连接位置。
如上所述，R2也可以是环Y，且R3可以是氢或RX。在这种情况下，优选R3是氢。
环Y是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团RY取代，且进一步其中环X和环Y不均是苯基。换言之，如果环X是苯基(如上文所定义，其任选地被一个或多个RX取代)且R2是环Y，则环Y必须是单环杂芳基(如上文所定义，其任选地被一个或多个RY取代)。
环Y优选是单环杂芳基，其任选地被一个或多个基团RY取代。所述单环杂芳基优选通过碳原子连接至式(I)的化合物的其余部分。环Y的特别优选的实例是吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；特别是吡啶-3-基)，其中所述吡啶任选地被一个或多个基团RY取代。
每个RA、每个RX和每个RY独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-O-RB、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-(C0-3亚烷基)-S-RB、-(C0-3亚烷基)-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CO-RB、-(C0-3亚烷基)-CO-O-RB、-(C0-3亚烷基)-O-CO-RB、-(C0-3亚烷基)-CO-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-CO-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-CO-O-RB、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-L-碳环基和-L-杂环基，其中所述-L-碳环基中的碳环基部分和所述-L-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自以下的基团取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O-RB、-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-S-RB、-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-N(RB)-RB、-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CO-RB、-CO-O-RB、-O-CO-RB、-CO-N(RB)-RB、-N(RB)-CO-RB、-N(RB)-CO-O-RB、-O-CO-N(RB)-RB、-SO2-N(RB)-RB、-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)和-SO-(C1-5烷基)，其中L各自独立地是共价键或C1-5亚烷基，其中所述C1-5亚烷基中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-N(RB)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替代，且进一步其中每个RB独立地是氢、C1-5烷基或C1-5卤代烷基。
优选地，每个RA独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O-RB、-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-S-RB、-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-N(RB)-RB、-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CO-RB、-CO-O-RB、-O-CO-RB、-CO-N(RB)-RB、-N(RB)-CO-RB、-N(RB)-CO-O-RB、-O-CO-N(RB)-RB、-SO2-N(RB)-RB、-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-L-碳环基和-L-杂环基，其中所述-L-碳环基中的碳环基部分和所述-L-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O-RB、-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-S-RB、-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-N(RB)-RB、-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CO-RB、-CO-O-RB、-O-CO-RB、-CO-N(RB)-RB、-N(RB)-CO-RB、-N(RB)-CO-O-RB、-O-CO-N(RB)-RB、-SO2-N(RB)-RB、-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)和-SO-(C1-5烷基)，其中L各自独立地是共价键或C1-4亚烷基，其中所述C1-4亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-N(RB)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替代，且进一步其中每个RB独立地是氢、C1-5烷基或C1-5卤代烷基(例如-CF3或-CH2-CF3)。更优选地，每个RA独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-(C1-4亚烷基)-芳基、-(C1-4亚烷基)-杂芳基、-(C1-4亚烷基)-环烷基和-(C1-4亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C1-4亚烷基)-芳基、所述-(C1-4亚烷基)-杂芳基、所述-(C1-4亚烷基)-环烷基或所述-(C1-4亚烷基)-杂环烷基中的C1-4亚烷基部分中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-和-SO2-的基团替代，且进一步其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述-(C1-4亚烷基)-芳基的芳基部分、所述-(C1-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C1-4亚烷基)-环烷基的环烷基部分和所述-(C1-4亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。甚至更优选地，每个RA独立地选自C1-5烷基(例如甲基)、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。
优选地，每个RX独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O-RB、-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-S-RB、-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-N(RB)-RB、-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CO-RB、-CO-O-RB、-O-CO-RB、-CO-N(RB)-RB、-N(RB)-CO-RB、-N(RB)-CO-O-RB、-O-CO-N(RB)-RB、-SO2-N(RB)-RB、-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-L-碳环基和-L-杂环基，其中所述-L-碳环基中的碳环基部分和所述-L-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O-RB、-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-S-RB、-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-N(RB)-RB、-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CO-RB、-CO-O-RB、-O-CO-RB、-CO-N(RB)-RB、-N(RB)-CO-RB、-N(RB)-CO-O-RB、-O-CO-N(RB)-RB、-SO2-N(RB)-RB、-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)和-SO-(C1-5烷基)，其中L各自独立地是共价键或C1-4亚烷基，其中所述C1-4亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-N(RB)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替代，且进一步其中每个RB独立地是氢、C1-5烷基或C1-5卤代烷基(例如-CF3或-CH2-CF3)。更优选地，每个RX独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-(C1-4亚烷基)-芳基、-(C1-4亚烷基)-杂芳基、-(C1-4亚烷基)-环烷基和-(C1-4亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C1-4亚烷基)-芳基、所述-(C1-4亚烷基)-杂芳基、所述-(C1-4亚烷基)-环烷基或所述-(C1-4亚烷基)-杂环烷基中的C1-4亚烷基部分中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-和-SO2-的基团替代，且进一步其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述-(C1-4亚烷基)-芳基的芳基部分、所述-(C1-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C1-4亚烷基)-环烷基的环烷基部分和所述-(C1-4亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。甚至更优选地，每个RX独立地选自C1-5烷基(例如甲基)、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。RX的特别优选的实例包括C1-5烷基(例如甲基)、-OH或卤素(例如-F或-Cl)。
优选地，每个RY独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O-RB、-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-S-RB、-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-N(RB)-RB、-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CO-RB、-CO-O-RB、-O-CO-RB、-CO-N(RB)-RB、-N(RB)-CO-RB、-N(RB)-CO-O-RB、-O-CO-N(RB)-RB、-SO2-N(RB)-RB、-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、-L-碳环基和-L-杂环基，其中所述-L-碳环基中的碳环基部分和所述-L-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O-RB、-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-S-RB、-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-N(RB)-RB、-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CO-RB、-CO-O-RB、-O-CO-RB、-CO-N(RB)-RB、-N(RB)-CO-RB、-N(RB)-CO-O-RB、-O-CO-N(RB)-RB、-SO2-N(RB)-RB、-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)和-SO-(C1-5烷基)，其中L各自独立地是共价键或C1-4亚烷基，其中所述C1-4亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-N(RB)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替代，且进一步其中每个RB独立地是氢、C1-5烷基或C1-5卤代烷基(例如-CF3或-CH2-CF3)。更优选地，每个RY独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-S(C1-5亚烷基)-SH、-S(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-OH、-N(C1-5烷基)-OH、-NH-O(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-O(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-NH-CO-O-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-NH-(C1-5烷基)、-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)、-SO-(C1-5烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-(C1-4亚烷基)-芳基、-(C1-4亚烷基)-杂芳基、-(C1-4亚烷基)-环烷基和-(C1-4亚烷基)-杂环烷基，其所述-(C1-4亚烷基)-芳基、所述-(C1-4亚烷基)-杂芳基、所述-(C1-4亚烷基)-环烷基或所述-(C1-4亚烷基)-杂环烷基中的C1-4亚烷基部分中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-5烷基)-、-CO-和-SO2-的基团替代，且进一步其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述-(C1-4亚烷基)-芳基的芳基部分、所述-(C1-4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C1-4亚烷基)-环烷基的环烷基部分和所述-(C1-4亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。甚至更优选地，每个RY独立地选自C1-5烷基(例如甲基)、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。
应当理解，任选的取代基RA、RX和RY的数量受限于各环基团上可利用的连接位置(即氢原子)的数量。特别地，应当理解，任选的取代基RX的数量受限于环X上或者由环X、R2和R3形成的双环或三环杂芳基环系上的可利用的连接位置(即氢原子)的数量；优选地，式(I)的化合物中取代基RX的总数量是0、1、2、3或4，更优选0、1、2或3。尽管本发明还涉及不含任何取代基RX的式(I)的化合物，但是特别优选的是式(I)的化合物中取代基RX的总数量是1、2或3。甚至更优选地，式(I)的化合物中取代基RX的总数量是2或3。
根据上述内容，特别优选的是，式(I)的化合物中取代基RX的数量是1、2或3(更优选2或3)，且每个RX独立地选自C1-5烷基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和–CN，更优选选自C1-5烷基(例如甲基)、-OH和卤素(例如-F或-Cl)。仍然更优选地，式(I)的化合物中取代基RX的数量是2或3，且每个RX独立地选自C1-5烷基(例如甲基)、-OH和卤素(例如-F或-Cl)。
优选式(I)的化合物是本说明书的实施例部分中所描述的具体化合物，包括下文进一步描述的实施例1至179的化合物中的任意一种，其是非盐的形式(例如游离碱/酸的形式)或是各化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物的形式。
因此，特别优选的是，式(I)的化合物选自：
6-乙基-5-(5-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-氟-5-喹啉-8-基-吡啶-2-基胺；
6-甲基-5-喹啉-8-基-吡啶-2-基胺；
5-苯并[b]噻吩-3-基-6-乙基-吡啶-2-基胺；
6-乙基-5-(6-甲氧基苯并噻吩-3-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(8-异喹啉基)吡啶-2-胺；
5-苯并[b]噻吩-3-基-6-丙基-吡啶-2-基胺；
6-丙基-5-(8-喹啉基)吡啶-2-胺；
5-(8-异喹啉基)-6-丙基-吡啶-2-胺；
5-苯并[b]噻吩-3-基-6-异丙基-吡啶-2-基胺；
6-异丙基-5-(8-喹啉基)吡啶-2-胺；
6-异丙基-5-(8-异喹啉基)吡啶-2-胺；
5-苯并[b]噻吩-3-基-6-环丙基-吡啶-2-基胺；
6-环丙基-5-(8-喹啉基)吡啶-2-胺；
6-环丙基-5-(8-异喹啉基)吡啶-2-胺；
3-(1-甲基吲哚-3-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(2,6-二氨基-3-吡啶基)吲哚-1-甲酸叔丁酯；
3-(1H-吲哚-3-基)吡啶-2,6-二胺；
3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基吡啶-2,6-二胺；
3-(苯并呋喃-3-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(苯并噻吩-3-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(7-氟-2-甲基喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(1H-吲哚-4-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(1H-吲哚-7-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(1-甲基吲唑-7-基)吡啶-2,6-二胺；
4-(2,6-二氨基-3-吡啶基)-2-甲基-二氢异吲哚-1-酮；
3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(苯并噻吩-7-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(1,3-苯并噻唑-4-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(8-喹啉基)吡啶-2,6-二胺；
3-异喹啉-8-基-吡啶-2,6-二胺；
3-(5-异喹啉基)吡啶-2,6-二胺；
3-喹啉-5-基-吡啶-2,6-二胺；
3-喹啉-4-基-吡啶-2,6-二胺；
3-异喹啉-4-基-吡啶-2,6-二胺；
3-色满-8-基-吡啶-2,6-二胺；
3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-5-基)-吡啶-2,6-二胺；
3-二苯并噻吩-4-基吡啶-2,6-二胺；
3-二苯并呋喃-4-基吡啶-2,6-二胺；
6-乙基-5-(2-甲基苯并噻吩-3-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(5-甲基苯并噻吩-3-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(5-氟苯并噻吩-3-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-[2-(3-吡啶基)苯基]吡啶-2-胺；
3-[2-(3-吡啶基)苯基]吡啶-2,6-二胺；
3-[2-(6-吗啉代-3-吡啶基)苯基]吡啶-2,6-二胺；
6-乙基-5-(喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)吡啶-2,6-二胺；
3-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(苯并呋喃-7-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(苯并[b]噻吩-4-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(6-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(6-甲基喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(5-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
8-(2,6-二氨基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
3-(7-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(3-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(5,7-二氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(3-氯-7-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(3,5,7-三氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
8-(2,6-二氨基吡啶-3-基)-7-氟喹啉-2-醇；
8-(2,6-二氨基吡啶-3-基)-7-氯喹啉-2-醇；
8-(2,6-二氨基吡啶-3-基)-6,7-二氟喹啉-2-醇；
6-乙基-5-(7-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(色满-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-异丁基-5-(喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-(环丁基甲基)-5-(喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(7-氟喹啉-8-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺；
5-(7-氟喹啉-8-基)-6-异丁基吡啶-2-胺；
5-(7-氟喹啉-8-基)-6-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-胺；
6-(环丙基甲基)-5-(7-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(7-氟喹啉-8-基)-6-异戊基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(6-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-氟-2-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(6-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(苯并[b]噻吩-4-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(苯并呋喃-7-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(4-氟-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(5-氟-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(6-氟吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
5-(2-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
6-乙基-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(4-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-胺；
6-乙基-5-(7-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(2-乙氧基喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(3-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(5-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(3-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-甲氧基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(1,7-萘啶-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(喹喔啉-5-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-胺；
5-(7-(二氟甲氧基)喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-氟-3-苯基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(5,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(7-氯喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(6,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-6,7-二氟喹啉-3-醇；
6-乙基-5-(5,6,7,8-四氢吖啶-4-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,6]萘啶-6-基)吡啶-2-胺；
5-(2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-5-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-苯基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(2-环己基喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(吡啶-2-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(1-甲基环丙基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(吡啶-4-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(嘧啶-5-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(异噁唑-4-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(吡嗪-2-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-吗啉代喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(吡咯烷-1-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-氟-2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-氟-2-吗啉代喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-环己基-N-乙基-7-氟喹啉-2-胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-乙基-7-氟-N-异丙基喹啉-2-胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N,N-二甲基喹啉-2-甲酰胺；
(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
6-乙基-5-(2-(甲氧基甲基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(3,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(7-氯-3-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(3,5,7-三氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(3-氯-7-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(3,7-二氯喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(3-氯-5,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(3-氯-6,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(3,6,7-三氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(3-溴-7-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-7-甲酰胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-7-甲腈；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-5,7-二氟喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-6,7-二氟喹啉-2(1H)-酮；
6-乙基-5-(1-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-胺；
7-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮；
6-乙基-5-(二氢吲哚-7-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(吗啉代)甲酮；
(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-环己基-N-乙基喹啉-2-甲酰胺；
(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-乙基-N-异丙基喹啉-2-甲酰胺；
(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲酮；
(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-2-甲酰胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-苄基喹啉-2-甲酰胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-乙基-5-(7-氟色满-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-氟-2,2-二甲基色满-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(8-氟-2,5-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-9-基)吡啶-2-胺；或
6-乙基-5-(8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-9-基)吡啶-2-胺；
或上述化合物的任意一种的药学上可接受的盐(例如盐酸盐)或溶剂化物。
本发明还涉及本说明书的实施例部分中所述的中间体的每一种，包括各化合物的非盐形式或者盐或溶剂化物形式(例如药学上可接受的盐或溶剂化物)的这些中间体的任意一种。这类中间体可用于特别是合成式(I)的化合物。
特别优选的是，式(I)的化合物是下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003496392100000221
其中：
R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-Br、-I、C1-5卤代烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基中的环烷基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个基团RA取代；
环X是苯基或具有5+n个环成员的单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个基团RX取代；
n是0或1；
R2和R3相互连接与环X一起形成双环或三环杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个基团RX取代，且其中所述杂芳基不是1H-吲唑-4-基或苯并咪唑基；或者，R2是环Y，且R3是氢或RX；
环Y是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个基团RY取代，且进一步其中环X和环Y不均是苯基；且
每个RA、每个RX和每个RY独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-O-RB、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-(C0-3亚烷基)-S-RB、-(C0-3亚烷基)-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CO-RB、-(C1-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-RB、-(C0-3亚烷基)-CO-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-CO-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-CO-O-RB、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-L-碳环基和-L-杂环基，其中所述-L-碳环基中的碳环基部分和所述-L-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O-RB、-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-S-RB、-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-N(RB)-RB、-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CO-RB、-CO-O-RB、-O-CO-RB、-CO-N(RB)-RB、-N(RB)-CO-RB、-N(RB)-CO-O-RB、-O-CO-N(RB)-RB、-SO2-N(RB)-RB、-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)和-SO-(C1-5烷基)，其中L各自独立地是共价键或C1-5亚烷基，其中所述C1-5亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-N(RB)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替代，且进一步其中每个RB独立地是氢、C1-5烷基或C1-5卤代烷基。
上文所述的和所定义的式(I)的化合物中的基团/变量的优选定义同样适用于该化合物的相应基团/变量。
在第一个具体的实施方案中，式(I)的化合物是下面的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
Figure BDA0003496392100000231
其中R1是-NH2，且其中式(Ia)中的另外的基团/变量、特别包括环X、n、R2和R3具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第二个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是C1-5烷基，且其中式(Ia)中的另外的基团/变量、特别包括环X、n、R2和R3具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第三个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是甲基，且其中式(Ia)中的另外的基团/变量、特别包括环X、n、R2和R3具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第四个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是乙基，且其中式(Ia)中的另外的基团/变量、特别包括环X、n、R2和R3具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第五个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是正-丙基，且其中式(Ia)中的另外的基团/变量、特别包括环X、n、R2和R3具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第六个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是异丙基，且其中式(Ia)中的另外的基团/变量、特别包括环X、n、R2和R3具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第七个具体的实施方案中，式(I)的化合物是下面的式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003496392100000241
其中R1是-NH2，其中式(Ib)的化合物中包含的喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第八个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是C1-5烷基，其中式(Ib)的化合物中包含的喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第九个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是甲基，其中式(Ib)的化合物中包含的喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第十个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是乙基，其中式(Ib)的化合物中包含的喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第十一个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是正-丙基，其中式(Ib)的化合物中包含的喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第十二个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是异丙基，其中式(Ib)的化合物中包含的喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第十三个具体的实施方案中，式(I)的化合物是下面的式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003496392100000251
其中R1是-NH2，其中式(Ic)的化合物中包含的异喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第十四个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是C1-5烷基，其中式(Ic)的化合物中包含的异喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第十五个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是甲基，其中式(Ic)的化合物中包含的异喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第十六个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是乙基，其中式(Ic)的化合物中包含的异喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第十七个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是正-丙基，其中式(Ic)的化合物中包含的异喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第十八个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是异丙基，其中式(Ic)的化合物中包含的异喹啉-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第十九个具体的实施方案中，式(I)的化合物是下面的式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003496392100000261
其中R1是-NH2，其中式(Id)的化合物中包含的1H-吲哚-7-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第二十个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是C1-5烷基，其中式(Id)的化合物中包含的1H-吲哚-7-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第二十一个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是甲基，其中式(Id)的化合物中包含的1H-吲哚-7-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第二十二个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是乙基，其中式(Id)的化合物中包含的1H-吲哚-7-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第二十三个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是正-丙基，其中式(Id)的化合物中包含的1H-吲哚-7-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第二十四个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是异丙基，其中式(Id)的化合物中包含的1H-吲哚-7-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第二十五个具体的实施方案中，式(I)的化合物是下面的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003496392100000271
其中R1是-NH2，其中式(Ie)的化合物中包含的色满-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第二十六个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是C1-5烷基，其中式(Ie)的化合物中包含的色满-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第二十七个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是甲基，其中式(Ie)的化合物中包含的色满-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第二十八个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是乙基，其中式(Ie)的化合物中包含的色满-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第二十九个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是正-丙基，其中式(Ie)的化合物中包含的色满-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
在第三十个具体的实施方案中，式(I)的化合物是上文所描绘的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是异丙基，其中式(Ie)的化合物中包含的色满-8-基任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团RX取代，且其中RX具有与上文针对式(I)的化合物所述的和所定义的含义相同的含义，包括相同的优选含义。
对于合成化学领域的技术人员而言，制备式(I)的化合物的各种方法将是显而易见的。例如，式(I)的化合物可以如下所述制备，特别地，它们可以根据或类似于实施例部分中所述的合成路线制备。
Figure BDA0003496392100000291
当R2和R3相互连接与环X一起形成双环或三环杂芳基时，可以通过金属催化的交叉偶联反应例如Stille或Suzuki偶联反应(Jana等人Chem.Rev.,2011,111,1417)合成相应的式(I)的化合物。这些反应由相关的活化的化合物1和各种金属伙伴3如锡烷或硼酸酯进行。活化的化合物1可以通过区域选择性卤化由相应的2-氨基-6-取代的吡啶A、典型地使用N-溴琥珀酰亚胺、溴或碘作为卤化试剂、在适合的溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中制备。金属伙伴3可以例如由相应的卤化物2通过金属化、典型地使用卤素-交换条件或进行钯催化的Miyaura硼基化(Miyaura等人J.Org.Chem.,1995,60,7508)制备。卤化物2可以通过卤化相应的杂-芳族化合物B、使用制备卤化物1的类似条件制备。卤化物2、尤其是喹啉衍生物可以通过Skraup反应(Dennmark等人J.Org.Chem.,2006,71,1668)或通过Friedlander反应(Marco-Contelles等人Chem.Rev.；2006,22,3825)由相应的卤代苯胺制备。喹诺酮可以通过使3,3-二甲氧基丙酸甲酯缩合由相应的卤代苯胺制备(Zaugg等人Org.Process.Res.Dev.,2017,7,1003)。其他的杂环可以使用经典的有机化学方法制备。
或者，通式(I)的化合物可以通过这些交叉偶联反应由带有金属例如在5位上带有锡或硼的2-氨基-6-取代的吡啶4和各种活化的杂芳基化合物C合成。
或者，可以保护2-氨基吡啶A以改善化学特性。
Figure BDA0003496392100000301
当R2是环Y且R3是氢或RX时，相应的通式(I)的化合物可以由2-氨基-6-取代的吡啶1通过与2-金属-杂联苯基衍生物C的交叉偶联反应例如Stille或Suzuki偶联来合成。
或者，通式(I)的化合物可以由相同的2-氨基-6-取代的吡啶1通过与金属-衍生物D的交叉偶联反应例如Stille或Suzuki偶联、然后进行与金属-衍生物E的二次交叉偶联反应例如Suzuki偶联来合成。
除非另有明确说明，否则以下定义适用于整个本说明书和权利要求。
术语“烃基”是指由碳原子和氢原子组成的基团。
术语“脂环族”与环状基团一起使用，表示相应的环状基团是非芳族的。
如本文所用，术语“烷基”是指单价的饱和的无环的(即非环状的)烃基，其可以为直链的或支链的。因此，“烷基”不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。“C1-5烷基”表示具有1-5个碳原子的烷基。优选的示例性烷基是甲基、乙基、丙基(例如正-丙基或异丙基)或丁基(例如正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔丁基)。除非另有定义，否则术语“烷基”优选是指C1-4烷基，更优选是指甲基或乙基，甚至更优选是指甲基。
如本文所用，术语“烯基”是指单价的不饱和的无环的烃基，其可以是直链的或支链的，包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键，但它不包含任何碳-碳三键。术语“C2-5烯基”是指具有2-5个碳原子的烯基。优选的示例性烯基是乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如丁-1,3-二烯-1-基或丁-1,3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如异戊二烯基)。除非另有定义，否则术语“烯基”优选是指C2-4烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指单价的不饱和的无环的烃基，其可以是直链的或支链的，包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳三键，并且任选地包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键。术语“C2-5炔基”是指具有2-5个碳原子的炔基。优选的示例性炔基为乙炔基、丙炔基(例如炔丙基)或丁炔基。除非另有定义，否则术语“炔基”优选是指C2-4炔基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指烷二基，即二价的饱和的无环的烃基，其可以是直链的或支链的。“C1-5亚烷基”表示具有1-5个碳原子的亚烷基，术语“C0-3亚烷基”表示共价键(对应于选项“C0亚烷基”)或存在C1-3亚烷基。优选的示例性亚烷基是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(例如-CH2-CH2-或-CH(-CH3)-)、亚丙基(例如-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-CH(-CH3)-或-CH(-CH3)-CH2-)或亚丁基(例如-CH2-CH2-CH2-CH2-)。除非另有定义，否则术语“亚烷基”优选是指C1-4亚烷基(特别包括直链的C1-4亚烷基)，更优选是指亚甲基或亚乙基，甚至更优选是指亚甲基。
如本文所用，术语“碳环基”是指烃环基，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(可以例如由两个或三个环构成)，其中所述环状基团可以是饱和的、部分不饱和的(即，不饱和的、但不是芳族的)或芳族的。除非另有定义，否则“碳环基”优选是指芳基、环烷基或环烯基。
如本文所用，术语“杂环基”是指环状基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(可以由例如两个或三个环构成)，其中所述环基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地是被氧化的，其中一个或多个碳环原子可以任选地是被氧化的(即，形成氧代基团)，且进一步其中所述环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即，不饱和的，但不是芳族的)或芳族的。例如，所述环基团中包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地是被氧化的)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地是被氧化的)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地是被氧化的)。除非另有定义，否则“杂环基”优选是指杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。
如本文所用，术语“芳基”是指芳族烃环基团，包括单环芳族环以及桥环和/或稠合环系，其包含至少一个芳族环(例如，由两个或三个稠合环构成的环系，其中这些稠合环中至少一个是芳族的；或者由两个或三个环构成的桥环环系，其中这些桥环中至少一个是芳族的)。如果芳基是除一个或多个芳族环外还含有至少一个非芳族环(例如饱和环或不饱和脂环族环)的桥环和/或稠合环系，则每个非芳族环中的一个或多个碳环原子可以任选地是被氧化的(即，形成氧代基团)。“芳基”可以例如是指苯基、萘基、二氢化萘基(即1,2-二氢萘基)、四氢化萘基(即1,2,3,4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如1H-茚基)、蒽基、菲基、9H-芴基或薁基。除非另有定义，否则“芳基”优选具有6-14个环原子，更优选6-10个环原子，甚至更优选是指苯基或萘基，最优选是指苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指芳族环基团，包括单环芳族环以及桥环和/或稠合环系，其含有至少一个芳族环(例如由两个或三个稠合环构成的环系，其中这些稠合环中至少一个是芳族的；或者由两个或三个环构成的桥环环系，其中这些桥环中至少一个是芳族的)，其中所述芳族环基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地是被氧化的，且进一步其中一个或多个碳环原子可以任选地是被氧化的(即，形成氧代基团)。例如，所述芳族环基团中包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地是被氧化的)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地是被氧化的)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地是被氧化的)。“杂芳基”可以例如是指噻吩基(即噻吩基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(即呋喃基)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基、色烯基(例如2H-1-苯并吡喃基或4H-1-苯并吡喃基)、异色烯基(例如1H-2-苯并吡喃基)、色酮基、呫吨基、氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吡咯基(例如1H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(即吡啶基；例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基(例如3H-吲哚基)、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基(phenanthridinyl)、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基(例如[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(即呋咱基)或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、吩噁嗪就、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基(即苯并噻吩基)、三唑基(例如1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基或4H-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基、二氢呋喃并吡啶基(例如2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基(例如4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基(例如1,3-苯并二噁烷基或1,4-苯并二噁烷基)或香豆素基(coumarinyl)。除非另有定义，否则术语“杂芳基”优选是指5-14元(更优选5-10元)单环或稠合环系，其包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地是被氧化的，且其中一个或多个碳环原子任选地是被氧化的；甚至更优选地，“杂芳基”是指5或6元单环，其包含一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地是被氧化的，且其中一个或多个碳环原子任选地是被氧化的。此外，除非另有定义，否则“杂芳基”的特别优选的实例包括吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、咪唑基、噻唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基(即噻吩基)或嘧啶基。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和的烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环构成；例如由两个或三个稠合环构成的稠合环系)。“环烷基”可以例如是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢化萘基(即十氢萘基)或金刚烷基。除非另有定义，否则“环烷基”优选是指C3-11环烷基，更优选是指C3-7环烷基。特别优选的“环烷基”是具有3-7个环成员的单环的饱和的烃环。此外，除非另有定义，否则“环烷基”的特别优选的实例包括环己基或环丙基，特别是环己基。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指饱和的环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环构成；例如由两个或三个稠合环构成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地是被氧化的，且进一步其中一个或多个碳环原子可以任选地是被氧化的(即，形成氧代基团)。例如，所述饱和的环基团中包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地是被氧化的)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地是被氧化的)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地是被氧化的)。“杂环烷基”可以例如是指氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基(例如吗啉-4-基)、硫吗啉基(例如硫吗啉-4-基)、氧杂氮杂庚环基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基(即硫杂环戊烷基)、1,3-二硫杂环戊烷基、噻杂环己烷基(thianyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，否则“杂环烷基”优选是指3-11元的饱和的环基团，其是单环或稠合环系(例如由两个稠合环构成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地是被氧化的，且其中一个或多个碳环原子任选地是被氧化的；更优选地，“杂环烷基”是指含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5-7元的饱和的单环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地是被氧化的，且其中一个或多个碳环原子任选地是被氧化的。此外，除非另有定义，否则“杂环烷基”的特别优选的实例包括四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或四氢呋喃基。
如本文所用，术语“环烯基”是指不饱和的脂环族(非芳族)烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环构成；例如，由两个或三个稠合环构成的稠合环系)，其中所述烃环基团包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键，且不包含任何碳-碳三键。“环烯基”可以例如是指环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，否则“环烯基”优选是指C3-11环烯基，更优选是指C3-7环烯基。特别优选的“环烯基”是具有3-7个环成员并且含有一个或多个(例如一个或两个；优选一个)碳-碳双键的单环的不饱和的脂环族烃环。
如本文所用，术语“杂环烯基”是指不饱和的脂环族(非芳族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环构成；例如由两个或三个稠合环构成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地是被氧化的，其中一个或多个碳环原子可以任选地是被氧化的(即，形成氧代基团)，且进一步其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键，且在相邻环原子之间不包含任何三键。例如，所述不饱和的脂环族环基团中包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地是被氧化的)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地是被氧化的)，条件是相应的含杂原子的环的杂原子总数是1-4，且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选地是被氧化的)。“杂环烯基”可以例如是指咪唑啉基(例如2-咪唑啉基(即4,5-二氢-1H-咪唑基)、3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、二氢吡啶基(例如1,2-二氢吡啶基或2,3-二氢吡啶基)、吡喃基(例如2H-吡喃基或4H-吡喃基)、噻喃基(例如2H-噻喃基或4H-噻喃基)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢异吲哚基、八氢喹啉基(例如1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉基)。除非另有定义，否则“杂环烯基”优选是指3-11元的不饱和的脂环族环基团，其是单环或稠合环系(例如由两个稠合环构成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地是被氧化的，其中一个或多个碳环原子可以任选地是被氧化的，且其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键，且在相邻环原子之间不包含任何三键；更优选地，“杂环烯基”是指5-7元的单环的不饱和的非芳族的环基团，其含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地是被氧化的，其中一个或多个碳环原子可以任选地是被氧化的，且其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键，且在相邻环原子之间不包含任何三键。
如本文所用，术语“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选1-6、更优选1-3个)独立地选自氟、氯、溴和碘、优选全部是氟原子的卤素原子取代的烷基。应当理解，卤素原子的最大数量受限于可利用连接位置的数量，因此取决于卤代烷基的烷基部分上所包含的碳原子数。“卤代烷基”可以例如是指-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF3或-CH(CF3)2。特别优选的“卤代烷基”是-CF3。
术语“价键”和“共价键”在本文中作为同义词使用，另有明确说明或上下文相矛盾的除外。
如本文所用，术语“任选的”、“任选地”和“可以”表示所给出的特征可以存在但也可以不存在。每当使用“任选的”、“任选地”或“可以”时，本发明特别涉及两种可能性，即，相应的特征存在，或者相应的特征不存在。例如，表述“X任选地被Y取代”(或“X可以被Y取代”)意指X被Y取代或未被取代。同样，如果组合物的组分被指明是“任选的”，则本发明特别涉及两种可能性，即，相应的组分存在(包含在组合物中)或相应的组分不存在于组合物中。
在本说明书中，各种基团被提到“任选地被取代”。通常，这些基团可以携带一个或多个取代基，例如，两个、三个或四个取代基。应当理解，取代基的最大数量受限于被取代的部分上可利用的连接位置的数量。除非另有定义，否则本说明书中提及的“任选地被取代”的基团优选携带不超过两个取代基，特别是可以仅携带一个取代基。此外，除非另有定义，否则优选的是，任选的取代基不存在，即相应的基团未被取代。
本领域技术人员可以理解，本发明的化合物中包含的取代基可以通过相应特定取代基的许多不同位置连接到相应化合物的其余部分。除非另有定义，否则各种特定取代基的优选连接位置如实施例中所示。
如本文所用，除非另有明确说明或与上下文相矛盾，否则术语“一个”、“一种”和“该”可与“一个或多个”和“至少一个”互换使用。因此，例如，包含式(I)的“一种”化合物的组合物可以解释为指包含“一种或多种”式(I)的化合物的组合物。
如本文所用，术语“约”优选是指所给出的数值的±10％，更优选所给出的数值的±5％，特别是所给出的确切数值。如果术语“约”与范围的端点联用，则优选是指从其所给出数值的下端点-10％到所给出数值的上端点+10％的范围，更优选是指从下端点-5％到上端点+5％的范围，甚至更优选是指由下端点和上端点的精确数值所定义的范围。如果“约”用于与一个开放式范围的端点联用，其优选是指从下端点-10％开始或从上端点+10％开始的相应范围，更优选是指从下端点-5％开始或从上端点+5％开始的范围，甚至更优选是指由相应端点的确切数值所定义的开放范围。如果术语“约”与以整数量化的参数、例如给定核酸中的核苷酸数联用，则对应于所给出数值的±10％或±5％的数字将四舍五入到最接近的整数(使用打破平局规则“四舍五入”)。
除非另有明确说明或与上下文相矛盾，否则本文所用的术语“包含”(或“含有”、“含”、“包括”)具有“特别是含有”的含义，即，“在其他任选的要素中含有……”。除此之外，该术语还包括“基本上由……组成”和“由……组成”的更窄的含义。例如，术语“包含B和C的A”具有“特别地包含B和C的A”的含义，其中A可以含有其他任选的要素(例如“包含B、C和D”的A也将被包括在内)，但该术语还包括“基本上由B和C组成的A”的含义和“由B和C组成的A”的含义(即A中不包含除B和C之外的其他组分)。
本发明的范围涵盖式(I)的化合物的所有药学上可接受的盐形式，其可以例如通过将携带对质子化敏感的孤电子对的原子(例如氨基)用无机酸或有机酸质子化来形成，或者是与具有生理学上可接受的阳离子的酸基团(例如羧酸基团)的盐。示例性的碱加成盐包括例如：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂族胺盐，例如三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐，例如N,N-二苄基乙二胺盐、苄星(benzathine)盐、苯乙苄胺盐；杂环芳族胺盐，例如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，例如四甲基铵盐、四丁基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性的酸加成盐包括例如：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐类(例如硫酸盐或硫酸氢盐)、硝酸盐类、磷酸盐类(例如磷酸盐、磷酸氢盐或二氢磷酸盐)、碳酸盐类、碳酸氢盐类、高氯酸盐类、硼酸盐类或硫氰酸盐类；有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、葡糖酸盐、乙醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、樟脑酸盐、葡庚糖酸盐或新戊酸盐；磺酸盐类，例如甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙烷磺酸盐(羟基乙磺酸盐)、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；磷酸甘油(glycerophosphate)盐；和酸性氨基酸盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。式(I)的化合物的优选的药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。式(I)的化合物的特别优选的药学上可接受的盐是盐酸盐。因此，优选的是，式(I)的化合物、包括本文所述的式(I)的具体化合物中的任意一种是盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的形式，特别优选的是，式(I)的化合物是盐酸盐的形式。
此外，本发明的范围涵盖任何溶剂化形式的式(I)的化合物，包括例如与水的溶剂化物(即为水合物)或与有机溶剂(例如甲醇、乙醇或乙腈)的溶剂化物(即，甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物)。式(I)的化合物的所有物理形式、包括任何无定形或结晶形式(即多晶型物)也包括在本发明的范围内。应当理解，式(I)化合物的药学上可接受的盐的此类溶剂化物和物理形式同样包括在本发明中。
此外，式(I)的化合物可以以不同异构体的形式存在，特别是立体异构体(包括例如几何异构体(或顺式/反式异构体)、对映异构体和非对映异构体)或互变异构体(特别包括质子移变互变异构体，例如酮/烯醇互变异构体或硫酮/硫醇互变异构体)。式(I)的化合物的所有这类异构体都被认为是本发明的一部分，无论是混合物形式，还是纯的或基本上纯的形式。至于立体异构体，本发明包括本发明的化合物的分离的旋光异构体以及它们的任何混合物(特别包括外消旋混合物/外消旋体)。外消旋体可以通过物理方法例如分级结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶拆分或者通过手性柱色谱法分离。单独的旋光异构体也可以由外消旋体通过与旋光酸成盐、然后结晶来获得。本发明还涵盖本文所提供的化合物的任何互变异构体。
本发明的范围还涵盖其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素替代的式(I)的化合物。例如，本发明涵盖其中一个或多个氢原子(或例如所有氢原子)被氘原子(即2H；也称作“D”)替代的式(I)的化合物。因此，本发明还涵盖富含氘的式(I)的化合物。天然存在的氢是包含约99.98mol-％氢-1(1H)和约0.0156mol-％氘(2H或D)的同位素混合物。式(I)的化合物中一个或多个氢位置上的氘的含量可以使用本领域已知的氘代技术增加。例如，可以将式(I)的化合物或者合成式(I)的化合物所使用的反应物或前体使用例如重水(D2O)进行H/D交换反应。另外适合的氘代技术描述在如下文献中：Atzrodt J等人Bioorg MedChem,20(18),5658-5667,2012；William JS等人Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals,53(11-12),635-644,2010；Modvig A等人J Org Chem,79,5861-5868,2014。例如，可以使用质谱法或NMR光谱法测定氘的含量。除非另有特别说明，否则优选的是，式(I)的化合物不富含氘。因此，优选在式(I)的化合物中存在天然存在的氢原子或1H氢原子。
本发明还包括其中一个或多个原子被相应原子的正电子发射同位素例如18F、11C、13N、15O、76Br、77Br、120I和/或124I替代的式(I)的化合物。这类化合物可以用作正电子发射断层成象术(PET)中的示踪剂、追踪剂或成像探针。本发明由此包括：(i)其中一个或多个氟原子(或例如所有氟原子)被18F原子替代的式(I)的化合物；(ii)其中一个或多个碳原子(或例如所有碳原子)被11C原子替代的式(I)的化合物；(iii)其中一个或多个氮原子(或例如所有氮原子)被13N原子替代的式(I)的化合物；(iv)其中一个或多个氧原子(或例如所有氧原子)被15O原子替代的式(I)的化合物；(v)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被76Br原子替代的式(I)的化合物；(vi)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被77Br原子替代的式(I)的化合物；(vii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被120I原子替代的式(I)的化合物；和(viii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被124I原子替代的式(I)的化合物。通常，优选的是，式(I)的化合物中没有任何一个原子被特定的同位素替代。
本文提供的化合物可以以化合物本身的形式施用或可以被配制成药剂(药物组合物)施用。药剂/药物组合物可以任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、色素、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或溶解促进剂。
所述药物组合物可以包含一种或多种溶解促进剂，例如聚(乙二醇)，包括具有约200至约5,000Da的分子量的聚(乙二醇)(例如PEG 200、PEG 300、PEG 400或PEG 600)、乙二醇、丙二醇、甘油、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如
Figure BDA0003496392100000391
HS 15,CAS 70142-34-6)、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟基丙基-β-环糊精、磺丁基醚(sulfobutylether)-β-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠或其任意组合。
所述药物组合物还可以包含一种或多种防腐剂，特别是一种或多种抗微生物防腐剂，例如苄醇、三氯叔丁醇、2-乙氧基乙醇、间-甲酚、氯甲酚(例如2-氯-3-甲基-苯酚或4-氯-3-甲基-苯酚)、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、苯甲酸(或其药学上可接受的盐)、山梨酸(或其药学上可接受的盐)、氯己定、硫柳汞或其任意组合。
药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术来配制，例如公开在“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,Pharmaceutical Press,第22版中的技术。可以将药物组合物配制成用于口服、肠胃外例如肌肉内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、心内、直肠、鼻、局部、气雾剂或阴道施用的剂型。用于口服施用的剂型包括包衣的和未包衣的片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、锭剂(lozenges)、药片(troches)、溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、用于重构的粉末和颗粒、可分散的粉末和颗粒、含药的口香糖、咀嚼片和泡腾片。用于肠胃外施用的剂型包括溶液、乳剂、混悬剂、分散剂和用于重构的粉末和颗粒。乳剂是用于肠胃外施用的优选剂型。用于直肠和阴道施用的剂型包括栓剂和阴道栓(ovula)。用于鼻施用的剂型可以通过吸入和吹入施用，例如通过计量吸入器施用。用于局部施用的剂型包括乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、药膏(salves)、贴剂和透皮递送系统。
式(I)的化合物或上述包含式(I)的化合物的药物组合物可以通过任何便利的施用途径施用于受试者，或者全身/外周施用，或者在期望作用的部位施用，包括但不限于如下的一种或多种：口服(例如以片剂、胶囊剂形式或以可摄入的溶液形式)、局部(例如透皮、鼻内、眼、口含和舌下)、肠胃外(例如使用注射技术或输注技术，包括例如通过注射，例如皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内(intracapsular)、囊下(subcapsular)、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下或胸骨内，例如，通过贮库的植入物，例如，皮下或肌肉内)、肺(例如通过吸入或吹入疗法，使用例如气雾剂，例如通过口或鼻)、胃肠道、子宫内、眼内、皮下、眼部(包括玻璃体内(intravitreal)或前房内(intracameral))、直肠或阴道施用。
如果所述化合物或药物组合物被肠胃外施用，则此类施用的实例包括以下的一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、心内、颅内、肌肉内或皮下施用所述化合物或药物组合物，和/或通过使用输液技术。对于肠胃外施用，所述化合物以无菌水溶液的形式使用最佳，所述无菌水溶液可以含有其他物质，例如，足量的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如有必要，应适当缓冲水溶液(优选pH为3-9)。在无菌条件下制备适合的肠胃外制剂很容易通过本领域技术人员公知的标准制药技术来实现。
所述化合物或药物组合物还可以以片剂、胶囊剂、阴道栓、酏剂、溶液或混悬剂的形式口服施用，这些制剂可以含有矫味剂或着色剂，用于立即释放、延迟释放、调节(modified)释放、持续释放、脉冲释放或控制释放应用。
片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；崩解剂，例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，和造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，还可以包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石粉。相似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填充物。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬液和/或酏剂，可以将活性剂与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料、与乳化剂和/或助悬剂以及与稀释剂例如水、乙醇、乙二醇和甘油及其组合合并使用。
对于口服施用，所述化合物或药物组合物优选通过口服施用，特别是通过吞咽施用。因此，所述化合物或药物组合物可以通过口进入胃肠道被施用，这也可以称为“口服-胃肠道”施用。
或者，所述化合物或药物组合物可以以栓剂或阴道栓剂(pessary)的形式施用，或者可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏剂或撒粉(dusting powder)的形式局部应用。本发明的化合物也可以通过经皮或透皮施用，例如，通过使用皮肤贴剂施用。
所述化合物或药物组合物也可以通过持续释放系统施用。持续释放组合物的适合实例包括成型制品(shaped articles)、例如薄膜或微囊形式的半渗透性聚合物基质。持续释放基质包括例如聚丙交酯、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)、乙烯乙酸乙烯酯或聚-D-(-)-3-羟基丁酸。持续释放药物组合物还包括脂质体包封的化合物。因此，本发明还涉及含有本发明的化合物的脂质体。
所述化合物或药物组合物也可以通过肺途径、直肠途径或眼途径施用。对于眼部施用，可以将它们配制成在等渗的、调节pH的、无菌的盐水中的微粉化混悬液，或优选地配制成在等渗的、调节pH的、无菌的盐水中的溶液，任选地与防腐剂如苯扎氯铵组合。或者，可以将它们配制在软膏例如凡士林中。
还设想制备用于肺施用、特别是吸入的式(I)的化合物的干粉制剂。此类干粉可通过在产生基本上无定形的玻璃状或基本上结晶的生物活性粉末的条件下喷雾干燥来制备。因此，本发明的化合物的干粉可以根据乳化/喷雾干燥方法来制备。
对于皮肤的局部应用，可以将所述化合物或药物组合物配制成适合的软膏剂，其含有混悬于或溶解于例如与以下物质的一种或多种的混合物中的活性化合物：矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。或者，可以将它们配制成适合的乳剂或乳膏，其混悬于或溶解于例如以下物质的一种或多种的混合物中：矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
因此，本发明涉及本文提供的化合物或药物组合物，其中相应的化合物或药物组合物通过以下任何一种途径施用：口服途径；局部途径，包括透皮、鼻内、眼、口含或舌下途径；使用注射技术或输注技术的肠胃外途径，包括通过皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、胸骨内、心室内、尿道内或颅内途径；肺途径，包括通过吸入或吹气疗法；胃肠道途径；子宫内途径；眼内途径；皮下途径；眼部途径，包括通过玻璃体内途径或前房内途径；直肠途径；或阴道途径。特别优选的施用途径是口服施用或肠胃外施用。甚至更优选地，本文提供的化合物或药物组合物口服施用。
典型地，临床医师会确定最适合个体受试者的实际剂量。用于任何特定个体受试者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并且取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度和接受疗法的个体受试者。
用于对人(约70kg体重)口服施用的本发明的化合物的建议的但非限制性的剂量可以是每单位剂量0.05mg-2000mg、特别是0.1mg-1000mg活性成分。可以例如每天1-3次施用单位剂量。例如，单位剂量也可以每周施用1-7次，每天施用不超过1次。应当理解，可能有必要根据患者/受试者的年龄和体重以及待治疗病症的严重性进行对剂量进行常规变化。精确的剂量以及施用途径最终将由主治医师或兽医决定。
式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物可以在单一疗法中施用(例如不伴随施用任何另外的治疗剂，或不伴随施用任何针对用式(I)的化合物治疗或预防的同一疾病或病症的另外的治疗剂)。本发明特别涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含所述化合物的药物组合物，其用于在不伴随施用任何另外的镇痛药的情况下治疗或预防疼痛。
然而，式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物也可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。如果式(I)的化合物与对同一疾病或病症有活性的第二治疗剂组合使用，则每种化合物的剂量可以与单独使用相应化合物时的剂量有所不同，特别地可以使用每种化合物的更低的剂量。式(I)的化合物与一种或多种另外的治疗剂的组合可以包含同时/伴随施用式(I)的化合物和另外的一种或多种治疗剂(在单一药物制剂中或在分开的药物制剂中)，或者式(I)的化合物和所述另外的治疗剂依次/分开施用。如果依次施用，则可以先施用本发明的式(I)的化合物或一种或多种另外的治疗剂。如果同时施用，则所述一种或多种另外的治疗剂可以与式(I)的化合物被包含在相同的药物制剂中，或者它们可以在两种或更多种不同的(分开的)药物制剂中被施用。
特别地，与式(I)的化合物组合施用的所述一种或多种另外的治疗剂可以是镇痛药，优选阿片样物质镇痛药。已经发现，式(I)的化合物能改善阿片样物质的镇痛作用，并且能预防、减轻或延迟阿片样物质诱导的痛觉过敏的发生，从而使式(I)的化合物与阿片样物质镇痛药的组合使用特别有利，包括用于治疗或预防疼痛，而且也适用于其中使用阿片样物质镇痛药的其他治疗方法。与本发明的式(I)的化合物组合施用的阿片样物质镇痛药优选选自可待因、吗啡、阿片、阿片药酒(landanum)、复方樟脑汀(paregoric)、醋氢可待因、苄吗啡、丁丙诺啡、地索吗啡(desomorphine)、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、乙基吗啡、氢可酮、氢吗啡醇、氢吗啡酮、烟酰可待因(nicocodeine)、烟氢可待因、尼可吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、醋氢可酮、阿芬太尼、阿法罗定、阿尼利定、布托啡诺、卡芬太尼、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、芬太尼、凯托米酮、左啡诺、洛芬太尼、美普他酚、美沙酮、纳布啡、NFEPP(即N-(3-氟-1-苯乙基哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺)、喷他佐辛、哌替啶(或派替啶)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非那佐辛、匹米诺定、哌腈米特、丙吡兰、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多(tapentadol)、替利定(tilidine)和曲马多，以及任何上述药物的药学上可接受的盐和溶剂化物。
因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含上述实体中的任意一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于疗法，特别是用于治疗或预防疼痛，其中所述化合物或药物组合物与一种或多种另外的镇痛药组合施用，优选与一种或多种阿片样物质镇痛药组合施用。所述阿片样物质镇痛药可以例如选自可待因、吗啡、阿片、阿片药酒、复方樟脑汀、醋氢可待因、苄吗啡、丁丙诺啡、地索吗啡、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、乙基吗啡、氢可酮、氢吗啡醇、氢吗啡酮、烟酰可待因、烟氢可待因、尼可吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、醋氢可酮、阿芬太尼、阿法罗定、阿尼利定、布托啡诺、卡芬太尼、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、芬太尼、凯托米酮、左啡诺、洛芬太尼、美普他酚、美沙酮、纳布啡、NFEPP、喷他佐辛、哌替啶、苯吗庚酮、非那佐辛、匹米诺定、哌腈米特、丙吡兰、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多、替利定和曲马多。本发明的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物与一种或多种镇痛药、特别是一种或多种阿片样物质镇痛药的组合施用可以例如通过同时/伴随施用(在单一药物制剂中或在分开的药物制剂中)或通过依次/分开施用来进行。
此外，本发明的式(I)的化合物还可以与成瘾的标准护理治疗组合施用。例如，式(I)的化合物可以与纳曲酮或纳洛酮组合施用。因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含上述实体中的任意一个与药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防成瘾，其中所述化合物或药物组合物与成瘾的标准护理治疗组合施用(例如与纳曲酮或纳洛酮组合施用)。
本发明的待治疗的受试者或患者可以是动物(例如非人动物)。优选地，受试者/患者是哺乳动物。更优选地，受试者/患者是人(例如男性或女性)或非人哺乳动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猴、猿、狨、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、绵羊、牛或猪)。最优选地，本发明的待治疗的受试者/患者是人。
如本文所用，术语病症或疾病的“治疗”是本领域公知的。障碍或疾病的“治疗”意味着在患者/受试者中疑似或已诊断病症或疾病。疑似患有障碍或疾病的患者/受试者通常表现出特定的临床和/或病理症状，本领域技术人员能容易地将其归因于特定的病理状况(即诊断障碍或疾病)。
“治疗”障碍或疾病可例如导致病症或疾病的进展停止(例如症状没有恶化)或者延迟障碍或疾病的进展(进展停止仅具有短暂的性质的情况)。“治疗”障碍或疾病还可导致患有病症或疾病的受试者/患者的部分响应(例如症状的改善)或完全响应(例如症状的消失)。因此，“治疗”障碍或疾病也可以指障碍或疾病的改善，其可例如导致障碍或疾病的进展停止或者障碍或疾病的进展延迟。在这类部分或完全响应之后可能复发。应当理解，受试者/患者可对治疗有广泛的响应(例如上文所述的示例性响应)。障碍或疾病的治疗尤其可包括治愈性治疗(优选导致完全响应并最终导致障碍或疾病的治愈)和姑息性治疗(包括症状缓解)。
如本文所用，术语“预防”障碍或疾病在本领域中也是公知的。例如，疑似易患障碍或疾病的患者/受试者可特别受益于预防所述障碍或疾病。所述受试者/患者可具有对障碍或疾病的易感性或倾向性，包括但不限于遗传素质。这种倾向可通过标准方法或测定法、使用例如遗传标记物或表型指示物来确定。应当理解，本发明预防的障碍或疾病尚未在患者/受试者中被诊断或不能被诊断(例如，患者/受试者未表现出任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包含在任何临床和/或病理症状被诊断或确定或者能被主治医师诊断或确定之前使用本发明的化合物。
应当理解，本发明特别涉及本文所述的特征和实施方案的每一种组合，包括一般的和/或优选的特征/实施方案的任意组合。特别地，本发明具体涉及式(I)中包含的各种基团和变量的含义(包括一般的和/或优选的含义)的每种组合。
在本说明书中，引用了许多文献，包括专利申请和科学文献。这些文献的公开内容被认为与本发明的可专利性无关，通过引用将其全部合并入本文。更具体地，本文提及的所有文献均通过引用合并入本文，其程度与各个文献被具体地、单独地通过引用合并入本文一样。
本说明书中对任何在先出版物(或由此得出的信息)的引用不视为、且不应当被视为承认或认可或以任何形式暗示相应的在先出版物(或来源于其中的信息)构成本说明书所涉及的技术领域中公知常识的一部分。
还通过示例性附图描述了本发明。
图1:在小鼠模型中式(I)的示例性化合物对吗啡诱导的痛觉过敏的影响(参见实施例181)。测试的化合物是(A)实施例31和32以及(B)实施例56和143。该图显示了每组动物的尾巴退缩潜伏期的平均时间。使用ANOVA检验、随后使用Bonferroni检验将测试的化合物的抗痛觉过敏作用与媒介物治疗组进行比较。底部的插图显示了D0至D8期间整体曲线下面积(AUC)的组间比较。
现在将通过参考下面的实施例来描述本发明，这些实施例仅是示例性的，不应被解释为对本发明范围的限制。
以下实施例部分中描述的化合物由它们的化学式和它们相应的化学名称定义。在任何化学式与本文所给出的相应化学名称之间存在冲突的情况下，本发明涉及由化学式定义的化合物和由化学名称定义的化合物这二者，且特别涉及由化学式定义的化合物。
实施例
所有试剂均为商业级，无需进一步纯化即可使用。反应典型地在氩气气氛下使用无水溶剂进行。有机层通常用硫酸钠或硫酸镁干燥或通过
Figure BDA0003496392100000461
SPE Single Fritted柱过滤。使用预涂硅胶F-254板进行薄层色谱法。使用
Figure BDA0003496392100000462
isolera 4系统进行闪式柱色谱法，如果未指定，则使用
Figure BDA0003496392100000463
SNAP柱KP-Sil(50μm)。在特定情况下，可以使用
Figure BDA0003496392100000464
SNAP柱KP-NH或Interchim PF-15SIHP-F0025(15μm或20μm)。
使用带有光电二极管阵列检测器(190-400nm)的Waters Acquity UPLC H级系统监测反应并对化合物进行表征。使用Acquity CSH C18 1.7μM 2.1×30mm柱。流动相由A和B的梯度组成：A是含有0.25％三氟乙酸的水，B是含有0.025％三氟乙酸的乙腈。流速为0.8mL/min。所有分析均在55℃进行。UPLC系统与Waters SQD2平台耦合。所有质谱都是全扫描实验(质量范围100-800amu)。使用正电喷雾电离获得质谱。
使用能够进行分析和制备模式的、配备2767样品控制器、2525泵、光电二极管阵列检测器(190-400nm)的Waters HPLC系统进行制备型LC-MS。Xselect CSH C18 3.5μM 4.6×50mm柱用于分析模式，Xselect CSH C18 5μM 19×100mm柱用于制备模式。在两种情况下，流动相均由A和B的梯度组成：A是含有0.1％甲酸的水，B是含有0.1％甲酸的乙腈。分析模式下的流速为1mL/min，制备模式下的流速为25mL/min。所有LCMS分析/纯化均在室温进行。HPLC系统与Waters Acquity QDa检测器联用。所有质谱都是全扫描实验(质量范围100-800amu)。使用正电喷雾电离获得质谱。
所有NMR实验均在Bruker AMX-400光谱仪上记录。列出了相对于残留DMSO(2.50ppm)的质子化学位移。将分裂模式指定为s(单峰)；d(双峰)；dd(双联双峰)；t(三重峰)；dt(双联三重峰)；td(三联双峰)；tt(三联三重峰)；q(四重峰)；quint(五重峰)；m(多重峰)；bs(宽单峰)。
I.合成中间体的制备
通用方法
方法a:杂芳族化合物溴化
在0℃，向杂芳族化合物(1.0eq.)在DCM(C＝0.2M)中的溶液中，分批加入N-溴琥珀酰亚胺(1.0eq.)。在室温搅拌混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(1h，另有说明的除外)。浓缩反应混合物，通过闪式色谱法纯化残余物。
方法b:杂芳族化合物碘化
历时1小时，向在0℃的杂芳族化合物(1.0eq.)和固体K2CO3(1.0eq.)在THF(C＝0.125M)中的混悬液中，滴加碘(1.0eq.)在THF(C＝0.125M)中的溶液。在室温搅拌混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(2h，另有说明的除外)。水解反应混合物，用EtOAc萃取3次，将有机层干燥并浓缩。
方法c:杂芳族化合物卤化/Miyaura硼基化
步骤1:杂芳基化合物卤化
在氩气下，在0℃，向杂芳基化合物(1.0eq.)在氯仿(C＝0.2M)中的溶液中，滴加溴(1.1eq.)。将混合物从0℃至室温搅拌2h。用饱和Na2S2O3水溶液稀释反应混合物，用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。
步骤2:Miyaura硼基化
在密封的小瓶中，将杂芳基卤化物(1.0eq.)、双(频哪醇合)二硼(1.5eq.)和KOAc(2.0eq.)在二噁烷(0.2M)中的混悬液通过氩气鼓泡脱气15min，加入P(tBu)3Pd G2(10mol％)或Xphos(20mol％)，随后一次性加入Pd2dba3(10mol％)。将反应混合物在90℃搅拌17h，冷却至室温，通过
Figure BDA0003496392100000471
垫过滤，用DCM洗涤滤饼。浓缩滤液，通过闪式色谱法纯化粗产物。
方法d:杂芳族化合物Miyaura硼基化
在密封的小瓶中，将杂芳基卤化物(1.0eq.)、双(频哪醇合)二硼(1.2eq.)、KOAc(2.0eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的混悬液通过氩气鼓泡脱气15min，然后加入PdCl2dppf(5mol％)。将反应混合物在90℃搅拌17h，冷却至室温，用NH4Cl水解，用DCM萃取3次。干燥合并的有机层。通过闪式色谱法纯化粗产物。
方法e:Suzuki偶联
在密封的小瓶中，向杂芳族卤化物(1.0eq.)和杂芳基硼酸衍生物(1.2-1.5eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的溶液中，滴加K2CO3的水溶液(1.2M,2.0eq.)。将得到的混悬液通过氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(5mol％)。将小瓶密封，在80℃搅拌混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，水解，然后用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物。
方法f: Negishi偶联/杂芳族化合物卤化
步骤1:Negishi偶联
在密封的小瓶中，在氩气下，向6-溴吡啶-2-胺(1.0eq.)在THF(C＝0.2mL)中的溶液中，加入溴化烷基锌(II)(0.5M的THF溶液)(1.4eq.)和Pd(dppf)Cl2(0.1eq.)。将反应混合物在90℃加热，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(4h，另有说明的除外)。通过
Figure BDA0003496392100000481
垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤滤饼。用饱和NaHCO3水解滤液，用EtOAc萃取2次。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物。
步骤2:杂芳族化合物溴化
在0℃，向杂芳族化合物(1.0eq.)在DCM(C＝0.2M)中的溶液中，分批加入N-溴琥珀酰亚胺(1.0eq.)。在室温搅拌混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(1h，另有说明的除外)。浓缩反应混合物，通过闪式色谱法纯化残余物。
方法g:Skraup反应
在氩气下，向苯胺衍生物(1.0eq.)、3-硝基苯磺酸钠(2.0eq.)和丙烷-1,2,3-三醇(4.0eq.)中的混悬液中加入H2SO4 70％(C＝0.70M)。将反应混合物在135℃加热2h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒在冰上，用NaOH 6N中和。用
Figure BDA0003496392100000482
过滤得到的混悬液，用EtOAc洗涤。用EtOAc萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物。
方法h:SNAr
在密封的小瓶中，在氩气下，向2-氯喹啉衍生物(1.0eq.)在DMA(C＝0.2M)中的溶液中加入胺(3.0eq.)。将反应混合物在150℃微波照射15min。将50/50饱和NH4Cl/H2O的混合物加入到反应混合物中，用EtOAc萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物，得到相应的8-溴-2-氨基喹啉。
方法i:喹诺酮形成
在氩气下，在0℃，向苯胺衍生物(1.0eq.)在THF(C＝0.2M)中的溶液中加入3,3-二甲氧基丙酸甲酯(1.2eq.)，然后滴加LiHMDS(1M的THF溶液,2.5eq.)。将反应混合物搅拌过夜，从而使冰浴恢复至室温。在0℃用柠檬酸水溶液(20wt.％)水解反应混合物，然后用DCM萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。
向在0℃的在DCM(C＝0.2M)中的所得粗产物中加入浓H2SO4(15eq.)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物倾倒在冰-水混合物上，然后用DCM萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物。
方法j:肽偶联
在氩气下，向2-羧酸(1.0eq.)在DCM(C＝0.2M)中的溶液中加入BOP(1.3-1.5eq.)、DIPEA(1.5-3eq.)和胺(1.3-1.5eq.)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物。
方法k:8-溴喹啉的硝化
在氩气下，在0℃，向8-溴喹啉衍生物(1.0eq.)在DCM(C＝0.6M)中的溶液中加入硝酸四丁基铵(1.5eq.)，滴加三氟乙酸酐(15eq.)。将反应混合物在0℃搅拌3h。用饱和NaHCO3水解反应混合物，然后用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物。
方法l:硝基的还原
在氩气下，向硝基杂芳族衍生物(1.0eq.)在EtOH/THF/H2O混合物(2/2/1,C＝0.05M)中的混悬液中加入氯化铵(6.4eq)和铁(6.0eq.)。将反应混合物在80℃搅拌2h。冷却至室温后，用
Figure BDA0003496392100000491
垫过滤反应混合物，用THF和EtOH洗涤滤饼。浓缩滤液。用EtOAc稀释得到的残余物，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物。
方法m:氟化
在氩气下，在0℃，向3-氨基杂芳基衍生物(1.0eq.)在H2O(C＝0.35M)中的混悬液中加入四氟硼酸(48wt.％的H2O溶液,4.0eq.)，然后滴加亚硝酸钠(1.5eq.)的H2O(C＝0.81M)溶液。将反应混合物搅拌3h，从而使冰浴恢复至室温。过滤得到的固体，用iPrOH/Et2O(2/8)和Et2O(4次)洗涤。将得到的淡黄色固体混悬于三氟甲苯(C＝0.35M)，将混悬液在120℃加热1h。用饱和NaHCO3水解反应混合物，然后用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物，得到相应的氟代杂芳族衍生物。
方法n:氯化
在氩气下，在-5℃，向氨基-杂芳族衍生物(1.0eq.)在HCl 37％(C＝0.2M)中的溶液中滴加亚硝酸钠(1.5eq.)在H2O(C＝0.65M)中的溶液。将反应混合物在-5℃搅拌10min，然后加入氯化亚铜(I)(4.0eq.)。5min后，除去冰浴，将反应混合物在室温搅拌2h。用H2O稀释反应混合物，用NaOH 1N碱化至pH～7。用EtOAc将水层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物，得到相应的氯代杂芳族衍生物。
方法o:Friedlander第一方法
在密封的小瓶中，在氩气下，向(2-氨基苯基)甲醇衍生物(1.0eq.)在二噁烷(C＝0.3M)中的溶液中加入酮(1.0-1.5eq.)、KOtBu(1.0-1.5eq.)和二苯酮(1.0eq.)。将反应混合物在90℃加热1h。用EtOAc稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物，得到相应的喹啉衍生物。方法p:Friedlander第二方法
在密封的小瓶中，在氩气下，向(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(1.0eq.)在EtOH(C＝0.3M)中的溶液中加入MnO2(5eq.)。将反应混合物在80℃加热1h。将反应混合物冷却至0℃，随后添加酮(1.2eq.)，滴加KOH(1.4eq.)在EtOH(C＝1M)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(1h，另有说明的除外)。通过
Figure BDA0003496392100000501
垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤滤饼。用饱和NH4Cl、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物，得到相应的8-溴-2-烷基/芳基喹啉。
合成中间体的合成
化合物1d:5-溴-6-乙基-吡啶-2-胺
根据方法a，以6-乙基吡啶-2-胺(5.00g,41.0mmol)为原料制备了化合物1d。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-60/40)纯化粗产物，得到化合物1d，为棕色固体(6.87g,83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.13(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.63(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；6.03(bs,2H,NH2)；6.23(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.44(d,J 8.8Hz,1H,Ar).M/Z(M[81Br]+H)+:202.8.
化合物1e:5-溴-6-丙基-吡啶-2-胺
根据方法a，以6-丙基吡啶-2-胺(500mg,3.67mmol)为原料制备了化合物1e。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物，得到化合物1e，为橙色固体(511mg,64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.91(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.61(sex,J 7.6Hz,2H,CH2-CH2-CH3)；2.60(t,J 7.6Hz,2H,CH2-CH2-CH3)；6.01(bs,2H,NH2)；6.23(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.44(d,J 8.8Hz,1H,Ar).M/Z(M[79Br]+H)+:217.6.
化合物1f:5-溴-6-异丙基-吡啶-2-胺
根据方法a，以6-异丙基吡啶-2-胺(500mg,3.67mmol)为原料制备了化合物1f。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-75/25)纯化粗产物，得到化合物1f(568mg,71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.12(d,J 6.8Hz,6H,CH-(CH3)2)；3.26(sep,J 6.8Hz,1H CH-(CH3)2)；5.99(bs,2H,NH2)；6.23(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.44(d,J 8.4Hz,1H,Ar).M/Z(M[79Br]+H)+:217.6.
化合物1g:5-溴-6-环丙基-吡啶-2-胺
根据方a，以6-环丙基吡啶-2-胺(500mg,3.67mmol)为原料法制备了化合物1g。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物，得到化合物1g，为橙色油状物(618mg,78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.86(d,J 6.4Hz,4H,CH-CH2CyPr)；2.25(quint,J6.4Hz,1H CH-CH2CyPr)；5.92(bs,2H,NH2)；6.16(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.42(d,J8.4Hz,1H,Ar).M/Z(M[79Br]+H)+:215.6.
化合物1h:3-碘吡啶-2,6-二胺
根据方法b，以2,6-二氨基吡啶(4.5g,41.2mmol)为原料制备了化合物1h。将残余物在MeOH中研磨。过滤沉淀，浓缩滤液。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:80/20-0/100)纯化得到的泡沫，得到化合物1h，为粉红色固体(7.7g,79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.40(bs,2H,NH2)；5.58(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；5.63(bs,2H,NH2)；7.37(d,J 8.4Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:236.5.
化合物2a:3-溴-2-甲基-苯并噻吩
根据方法c的步骤1，以2-甲基-苯并噻吩(500mg,3.37mmol)为原料制备了化合物2a，无需进一步纯化得到化合物2a，为米黄色油状物(838mg,定量收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.54(s,3H,CH3)；7.41(dt,J 8.4,1.2Hz,1H,Ar)；7.48(dt,J 8.4,1.2Hz,1H,Ar)；7.66(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.96(d,J 8.0Hz,1H,Ar).
化合物2b:3-溴-5-甲基-苯并噻吩
根据方法c的步骤1，以5-甲基-苯并噻吩(337mg,2.68mmol)为原料制备了化合物2b。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物2b，为淡黄色油状物(537mg,88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.48(s,3H,CH3)；7.29-7.34(m,1H,Ar)；7.55-7.58(m,1H,Ar)；7.93-7.98(m,2H,Ar).
化合物2c:3-溴-5-氟-苯并噻吩
根据方法c的步骤1，以5-氟苯并噻吩(500mg,3.25mmol)为原料制备了化合物2c，无需进一步纯化得到化合物2c，为米黄色固体(789mg,定量收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.39(dt,J 8.8,2.4Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J 9.2,2.4Hz,1H,Ar)；8.12-8.18(m,2H,Ar).
化合物2d:3-溴-6-甲氧基-苯并噻吩
根据方法c的步骤1，以6-甲氧基苯并噻吩(400mg,2.44mmol)为原料制备了化合物2d。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc,100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物2d，为淡黄色油状物(492mg,83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.8(s,3H,CH3)；7.00(dd,J 8.8,2.4Hz,1H,Ar)；7.51(s,1H,Ar)；7.54(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 8.8Hz,1H,Ar).
化合物3a:2-(5-氟苯并噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
根据方法c的步骤2，以2-溴-5-氟苯并噻吩2c(200mg,0.87mmol)为原料，使用P(tBu)3Pd G2(45mg,0.09mmol,10mol％)作为催化剂制备了化合物3a。通过闪式色谱法(SiO2,DCM:100％)纯化粗产物，得到化合物3a，为棕色油状物(59mg,25％,被相应的硼酸污染,NMR显示20％)。
化合物3b:2-(6-甲氧基苯并噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
根据方法c的步骤2，以2-溴-6-甲氧基苯并噻吩2d(393mg,1.62mmol)为原料，使用Pd2dba3和Xphos作为催化剂制备了化合物3b。通过闪式色谱法(SiO2,DCM:100％)纯化粗产物，得到化合物3b，为黄色固体(252mg,54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.32(s,12H,2O-(CH3)2)；3.84(s,3H,Ar-O-CH3)；7.01(dd,J 8.4,2.4Hz,1H,Ar)；7.56(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；7.75-7.78(m,2H,Ar).
化合物4a:6-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
根据方法d，以5-溴-6-乙基吡啶-2-胺1d(1.5g,7.46mmol)为原料制备了化合物4a。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物4a，为棕色固体(570mg,31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.06-1.21(m,3H,CH2-CH3)；1.26(s,12H,2O-C(CH3)2)；2.77(q,J 7.6Hz,2H,CH2CH3)；6.31(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.50(bs,2H,NH2)；7.62(d,J8.4Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:249.5.
化合物5a:5-(2-氯苯基)-6-乙基-吡啶-2-胺
根据方法e，由5-溴-6-乙基吡啶-2-胺1d(1.00g,4.97mmol)和2-氯苯基硼酸(1.16g,7.46mmol,1.5eq.)制备了化合物5a。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物5a，为橙色固体(1.00g,86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.00(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；2.19-3.38(m,2H,CH2)；5.92(s,1H,NH2)；6.33(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.08(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.25-7.30(m,1H,Ar)；7.34-7.39(m,2H,Ar)；7.50-7.55(m,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:233.1.
化合物5b:3-(2-氯苯基)吡啶-2,6-二胺
根据方法e，由2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(1.0g,4.25mmol)和2-氯苯基硼酸(0.99g,6.38mmol,1.5eq.)制备了化合物5b。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物，得到化合物5b，为光滑的棕色固体(897mg,96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.83(s,2H,NH2)；5.54(s,2H,2NH2)；5.79(d,J8.0Hz,1H,Ar)；6.91(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.26-7.38(m,3H,Ar)；7.48-7.53(m,1H,Ar).M/Z(M[35Cl]+H)+:220.6.
化合物6:3-溴-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-乙基吡啶
在氩气下，向5-溴-6-乙基吡啶-2-胺1d(5.30g,26.4mmol,1.0eq.)在甲苯(26mL)中的溶液中加入己烷-2,5-二酮(3.16g,3.25mL,27.7mmol,1.05eq.)和4-甲基苯磺酸(45.4mg,264μmol,0.01eq.)。将反应混合物在135℃加热18h。浓缩反应混合物，溶于甲苯(26mL)，在135℃加热20h。浓缩反应混合物，得到棕色油状物。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物6(7.09g,96％)，为橙色油状物。M/Z(M[79Br]+H)+:281.0。
化合物7:6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在氩气下，向化合物6(7.09g,25.4mmol,1.0eq.)在二噁烷(63.5mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(12.9g,50.8mmol,2.0eq.)和乙酸钾(4.98g,50.8mmol,2.0eq.)。将反应混合物通入氩气10min，然后加入Pd(dppf)Cl2(557mg,0.76mmol,0.03eq.)。将反应混合物在110℃加热3h。通过
Figure BDA0003496392100000531
垫过滤反应混合物，用EtOAc(200mL)洗涤滤饼。用饱和NH4Cl(200mL)水解滤液，用EtOAc(200mL)萃取2次。用盐水(200mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物7(6.66g,80％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:327.0。
化合物8:N-(6-氨基-5-溴吡啶-2-基)新戊酰胺
在氩气下，在-78℃，历时10min，向在-78℃的3-溴吡啶-2,6-二胺(1.20g,6.42mmol,1.0eq.)在THF(9mL)/DCM(9mL)混合物中的溶液中加入Et3N(1.16mL,8.35mmol,1.3eq.)和新戊酰氯(833μL,6.74mmol,1.05eq.)在DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌18h，从而使浴恢复至室温。用饱和NaHCO3(100mL)水解反应混合物，用EtOAc(100mL)萃取2次。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtAOc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物8(1.26g,4.65mmol,72％)，为淡黄色固体M/Z(M[81Br]+H)+:273.9。
化合物9:N-(6-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)新戊酰胺
在密封的试管中，在氩气下，向N-(6-氨基-5-溴吡啶-2-基)新戊酰胺8(860mg,3.17mmol,1.0eq.)在二噁烷(6mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(1.61g,6.34mmol,2.0eq.)和KOAc(622mg,6.34mmol,2.0eq.)。将反应混合物通入氩气10min，然后加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(129mg,159μmol,0.05eq.)。将反应混合物在110℃加热4h。通过
Figure BDA0003496392100000541
垫过滤反应混合物，用EtOAc(100mL)洗涤滤饼。用饱和NH4Cl(100mL)水解滤液，用EtOAc(100mL)萃取2次。用盐水(200mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物9(760mg,2.38mmol,75％)，为淡黄色固体。M/Z(M+H)+:238.0。
化合物10:8-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-甲酸
在密封的试管中，在氩气下，向8-溴喹啉-2-甲酸(600mg,2.38mmol)和化合物7(1.16g,3.57mmol,1.5eq.)在DME(24mL)中的溶液中加入K2CO3 1.2M的H2O溶液(3.97mL,4.76mmol,2.0eq.)。将反应混合物通入氩气10min，然后加入SPhos Pd G2(85.8mg,119μmol,0.05eq.)。将反应混合物在80℃加热1.5h。通过
Figure BDA0003496392100000542
垫过滤反应混合物，用EtOAc(125mL)洗涤滤饼。用HCl 0.05N.(120mL)水解滤液，直至pH～4-5，用EtOAc(100mL)萃取2次。用硫酸镁干燥有机层，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物，得到化合物10(870mg,98％)，为橙色树胶状物。M/Z(M+H)+:372.1.
化合物11:6-异丁基吡啶-2-胺
根据方法f的步骤1，以6-溴吡啶-2-胺(2.00g,12.0mmol)和溴化异丁基锌(0.5M的THF溶液,32mL,16mmol,1.4eq.)为原料制备了化合物11。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物11(1.10g,63％)，为棕色油状物。M/Z(M+H)+:151.2.
化合物12:5-溴-6-异丁基吡啶-2-胺
根据方法f的步骤2，以化合物11(1.10g,7.30mmol)和NBS(0.95g,7.0mmol,0.95eq.)为原料制备了化合物12。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物，得到化合物12(1.21g,75％)，为棕色固体。M/Z(M[81Br]+H)+:231.0.
化合物13:6-(环丁基甲基)吡啶-2-胺
根据方法f的步骤1，以6-溴吡啶-2-胺(1.00g,5.80mmol)和溴化(环丁基甲基)锌(0.5M的THF溶液,25mL,12.5mmol,2.2eq.)为原料制备了化合物13。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH 100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物13(622mg,66％)，为棕色油状物。M/Z(M+H)+:163.1
化合物14:5-溴-6-(环丁基甲基)吡啶-2-胺
根据方法f的步骤2，以化合物13(622mg,3.83mmol)和NBS(682mg,3.83mmol,1.0eq.)为原料制备了化合物14。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物，得到化合物14(100mg,11％)，为棕色固体。M/Z(M[81Br]+H)+:243.0.
化合物15:6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺
根据方法f的步骤1，以6-溴吡啶-2-胺(1.00g,5.80mmol)和溴化(3,3,3-三氟丙基)锌(0.5M的THF溶液,25mL,12.5mmol,2.2eq.)为原料制备了化合物15。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH 100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物15(417mg,38％)，为橙色油状物。M/Z(M+H)+:191.0
化合物16:5-溴-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺
根据方法f的步骤2，以化合物14(417mg,2.19mmol)和NBS(371mg,2.08mmol,0.95eq.)为原料制备了化合物16。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物，得到化合物16(467mg,84％)，为黄色固体。M/Z(M[79Br]+H)+:268.9.
化合物17:6-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-胺
根据方法f的步骤2，以6-溴吡啶-2-胺(1.10g,6.40mmol)和溴化4,4,4-三氟丁基)锌(0.5M的THF溶液,25mL,12.5mmol,2eq.)为原料制备了化合物17。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH 100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物17(1.05g)，为橙色油状物。M/Z(M+H)+:191.0
化合物18:5-溴-6-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-胺
根据方法f的步骤2，以化合物17(1.05g,5.14mmol)和NBS(824mg,4.63mmol,0.9eq.)为原料制备了化合物18。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物，得到化合物18(914mg,2步的收率51％)，为棕色油状物。M/Z(M[79Br]+H)+:284.9.
化合物19:6-(环丙基甲基)吡啶-2-胺
根据方法f的步骤1，以6-溴吡啶-2-胺(1.00g,5.8mmol)和溴化(环丙基甲基)锌(0.5M的THF溶液,25mL,12.5mmol,2.2eq.)为原料制备了化合物19。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物19(420mg)，为橙色油状物。M/Z(M+H)+:149.2.
化合物20:5-溴-6-(环丙基甲基)吡啶-2-胺
根据方法f的步骤2，以化合物19(420mg,2.83mmol,1.0eq.)和NBS(479mg,2.69mmol,0.95eq.)为原料制备了化合物20。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物，得到化合物20(286mg,2步的收率22％)，为红色油状物。M/Z(M[79Br]+H)+:227.0
化合物21:6-异戊基吡啶-2-胺
根据方法f的步骤1，以6-溴吡啶-2-胺(1.00g,5.8mmol)和溴化异戊基锌(0.5M的THF溶液,25mL,12.5mmol,2.2eq.)为原料制备了化合物21。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH 100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物21(620mg,65％)，为淡橙色油状物。M/Z(M+H)+:165.2
化合物22:5-溴-6-异戊基吡啶-2-胺
根据方法f的步骤1，以化合物21(620mg,3.77mmol)和NBS(707mg,3.97mmol,1.05eq.)为原料制备了化合物22。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物，得到化合物22(807mg,88％)，为橙色固体。M/Z(M[79Br]+H)+:243.0
化合物23:8-溴-7-氟喹啉
根据方法g，以2-溴-3-氟苯胺(4.00g,21.1mmol)为原料制备了化合物23。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc,100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物23，为白色固体(4.20g,88％)。M/Z([81Br]+H)+:228.0
化合物24:8-溴-5,7-二氟喹啉
根据方法g，以2-溴-3,5-二氟苯胺(2.50g,12.0mmol)为原料制备了化合物24。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-75/25)纯化粗产物，得到化合物24，为白色固体(2.40g,82％)。M/Z([79Br]+H)+:243.8
化合物25:8-溴-7-(三氟甲基)喹啉
根据方法g，以2-溴-3-(三氟甲基)苯胺(500mg,2.08mmol)为原料制备了化合物25。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物25，为米黄色固体(428mg,80％)。M/Z([79Br]+H)+:275.9
化合物26:8-溴-7-氯喹啉
根据方法g，以2-溴-3-氯苯胺(2.50g,12.0mmol)为原料制备了化合物26。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-75/25)纯化粗产物，得到化合物26，为白色固体(2.42g,82％)。M/Z([81Br][37Cl]+H)+:245.8
化合物27:8-溴-6,7-二氟喹啉
根据方法g，以2-溴-3,4-二氟苯胺(3.00g,14.4mmol)为原料制备了化合物27。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc,100/0-75/25)纯化粗产物，得到化合物27，为米黄色固体(3.36g,95％)。M/Z([81Br]+H)+:245.8
化合物28:5-溴-1,2,3,4-四氢吖啶
根据方法o，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(100mg,0.50mmol)和环己酮(51μL,0.50mmol)为原料制备了化合物28。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000571
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物28(84mg,65％)，为黄色油状物。M/Z(M[81Br]+H)+:261.9.
化合物29:6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,6]萘啶
根据方法o，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(150mg,0.74mmol)和1-甲基哌啶-4-酮(91μL,0.74mmol)为原料制备了化合物29。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000572
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物，得到化合物29(115mg,56％)，为黄色油状物。M/Z(M[79Br]+H)+:276.9.
化合物30:5-溴-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉
在密封的小瓶中，在氩气下，向(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(150mg,0.74mmol,1.0eq.)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入环戊醇(67μL,0.74mmol,1.0eq.)、叔丁醇钾(167mg,1.48mmol,2.0eq.)和二苯酮(271mg,1.48mmol,2.0eq.)。将反应混合物在90℃加热1h。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000581
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物30(77mg,42％)，为橙色固体。M/Z(M[81Br]+H)+:249.9.
化合物31:8-溴-2-苯基喹啉
根据方法o，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(202mg,1.00mmol)和苯乙酮(120mg,1.00mmol)为原料制备了化合物31。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物31(162mg,57％)，为黄色油状物。M/Z(M[79Br]+H)+:284.0.
化合物32:8-溴-2-(吡啶-3-基)喹啉
根据方法o，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(202mg,1.00mmol)和3-乙酰基吡啶(110μL,1.00mmol)为原料制备了化合物32。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物32(156mg,55％)，为无色油状物。M/Z(M[79Br]+H)+:285.0.
化合物33:8-溴-2-环己基喹啉
根据方法o，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(200mg,0.99mmol)和1-环己基乙烷-1-酮(125mg,0.99mmol)为原料制备了化合物33。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物33(162mg,56％)，为无色油状物。M/Z(M[79Br]+H)+:290.0.
化合物34:8-溴-2-(1-甲基环丙基)喹啉
根据方法o，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(200mg,0.99mmol)和1-(1-甲基环丙基)乙烷-1-酮(97mg,0.99mmol)为原料制备了化合物34。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物34(145mg,53％)，为无色油状物。M/Z(M[79Br]+H)+:262.0
化合物35:8-溴-2-(吡啶-2-基)喹啉
根据方法o，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(202mg,1.00mmol)和2-乙酰基吡啶(118μL,1.00mmol)为原料制备了化合物35。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/80)纯化粗产物，得到化合物35(190mg,67％)，为棕色固体。M/Z(M[79Br]+H)+:285.0
化合物36:8-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉
根据方法o，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(200mg,0.99mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-1-酮(127mg,0.99mmol)为原料制备了化合物36。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物36(100mg,34％)，为无色油状物。M/Z(M[81Br]+H)+:294.0.
化合物37:8-溴-2-(吡啶-4-基)喹啉
根据方法o，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(250mg,1.24mmol)和1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮(225mg,1.86mmol)为原料制备了化合物37。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/DCM:20/80-0/100)纯化粗产物，得到化合物37(220mg,62％)，为白色固体。M/Z(M[81Br]+H)+:286.9.
化合物38:8-溴-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹啉
根据方法o，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(200mg,0.99mmol)和1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1-酮(237mg,1.48mmol)为原料制备了化合物38。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物38(100mg,31％)，为黄色固体。M/Z(M[81Br]+H)+:326.0.
化合物39:8-溴-2-(嘧啶-5-基)喹啉
根据方法p，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(200mg,0.99mmol)和1-(嘧啶-5-基)乙烷-1-酮(142mg,1.16mmol)为原料制备了化合物39。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物39(250mg,88％)，为白色固体。M/Z(M[81Br]+H)+:287.9.
化合物40:8-溴-2-(吡嗪-2-基)喹啉
根据方法p，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(200mg,0.99mmol)和1-(吡嗪-2-基)乙烷-1-酮(133mg,1.08mmol)为原料制备了化合物40。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物40(210mg,74％)，为白色固体。M/Z(M[81Br]+H)+:287.9.
化合物41:8-溴-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉
根据方法p，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(150mg,0.74mmol)和1-(4-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-酮(120mg,0.89mmol)为原料制备了化合物41。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后在80℃加热20h。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物41(150mg,68％)，为白色固体。M/Z(M[81Br]+H)+:301.0.
化合物42:8-溴-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉
根据方法p，以(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(150mg,0.74mmol)和1-(2-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-酮(120mg,0.89mmol)为原料制备了化合物42。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后在80℃加热20h。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物42(170mg,77％)，为白色固体。M/Z(M[81Br]+H)+:301.0.
化合物43:4-(8-溴喹啉-2-基)吗啉
在密封的小瓶中，在氩气下，向8-溴-2-氯喹啉(100mg,0.41mmol,1.0eq.)在DMA(2.0mL)中的溶液中加入吗啉(72μL,0.83mmol,2.0eq.)。将反应混合物在150℃微波照射15min，在80℃加热3天。用水(50mL)水解反应混合物，用EtOAc(30mL)萃取2次。用盐水(40mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物43(103mg,85％)，为粉红色油状物。M/Z(M[79Br]+H)+:293.1.
化合物44:4-(2-((8-溴喹啉-2-基)氧基)乙基)吗啉
在密封的小瓶中，在氩气下，向8-溴-2-氯喹啉(500mg,2.06mmol,1.0eq.)在THF(9mL)中的溶液中加入2-吗啉代乙烷-1-醇(541mg,4.12mmol,2.0eq.)和叔丁醇钾(347mg,3.09mmol,1.5eq.)。将反应混合物在80℃加热16h。用饱和NH4Cl(100mL)水解反应混合物，用EtOAc(80mL)萃取2次。用盐水(150mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物，得到化合物44(600mg,86％)，为淡棕色油状物。M/Z(M[79Br]+H)+:337.1.
化合物45:8-溴-2-(吡咯烷-1-基)喹啉
根据方法h，以8-溴-2-氯喹啉(500mg,2.06mmol)和吡咯烷(440mg,6.19mmol)为原料制备了化合物45。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物45，为粉红色固体(482mg,84％)。M/Z([81Br]+H)+:229.0
化合物46:8-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)喹啉
在密封的小瓶中，在氩气下，向8-溴-2-氯喹啉(373mg,1.54mmol,1.0eq.)在DMA(9mL)中的混悬液中加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(364mg,2.31mmol,1.5eq.)和Et3N(729μL,5.23mmol,3.4eq.)。将反应混合物在150℃微波照射25min。用水(50mL)水解反应混合物，然后用EtOAc(50mL)萃取2次。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtAOc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物46(150mg,30％)，为红色油状物。M/Z(M[79Br]+H)+:327.0.
化合物47:4-(8-溴喹啉-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷
根据方法h，以8-溴-2-氯喹啉(500mg,2.06mmol)和1,4-氧杂氮杂环庚烷(626mg,6.19mmol)为原料制备了化合物47。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物47，为紫色油状物(588mg,93％)。M/Z([79Br]+H)+:307.0
化合物48:8-溴-7-氟喹啉-2(1H)-酮
根据方法i，以2-溴-3-氟苯胺(600mg,3.16mmol)为原料制备了化合物48。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物，得到化合物48，为橙色固体(540mg,71％)。M/Z([81Br]+H)+:243.8
化合物49:8-溴-5,7-二氟喹啉-2(1H)-酮
根据方法i，以2-溴-3,5-二氟苯胺(600mg,2.88mmol)为原料制备了化合物49。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物，得到化合物49，为橙色固体(347mg,46％)。M/Z([81Br]+H)+:261.8
化合物50:8-溴-7-氯喹啉-2(1H)-酮
根据方法i，以2-溴-3-氯苯胺(600mg,2.91mmol)为原料制备了化合物50。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物，得到化合物50，为橙色固体(347mg,46％)。M/Z([79Br][35Cl]+H)+:258.8
化合物51:8-溴-5,6-二氟喹啉-2(1H)-酮
根据方法i，以2-溴-3,4-二氟苯胺(600mg,2.88mmol)为原料制备了化合物51。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物，得到化合物51，为橙色固体(297mg,40％)。M/Z([79Br]+H)+:259.8
化合物52:8-溴-2-氯-7-氟喹啉
在氩气下，向8-溴-7-氟喹啉-2(1H)-酮48(1.17g,4.83mmol,1.0eq.)在甲苯(23mL)中的混悬液中加入DMF(0.56mL,7.25mmol,1.5eq.)。将反应混合物在90℃加热，然后加入POCl3(451μL,4.83mmol,1.0eq.)。将反应混合物在90℃搅拌1h。在0℃用NaOH 1N(100mL)水解反应混合物，然后用EtOAc(150mL)萃取2次。将有机层用盐水(150mL)洗涤3次，用硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物52(1.11g,88％)，为棕色固体，不经进一步纯化即使用。M/Z(M[79Br][35Cl]+H)+:260.9.
化合物53:4-(8-溴-7-氟喹啉-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷
根据方法h，以8-溴-2-氯-7-氟喹啉52(150mg,0.58mmol)和1,4-氧杂氮杂环庚烷(175mg,1.73mmol,3.0eq.)为原料制备了化合物53。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物53，为白色固体(162mg,87％)。M/Z([79Br]+H)+:326.9
化合物54:4-(8-溴-7-氟喹啉-2-基)吗啉
根据方法h，以8-溴-2-氯-7-氟喹啉52(150mg,0.58mmol)和吗啉(151mg,1.73mmol)为原料制备了化合物54。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/02)纯化粗产物，得到化合物54，为白色固体(150mg,83％)。M/Z([79Br]+H)+:310.9
化合物55:3-(8-溴-7-氟喹啉-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
根据方法h，以8-溴-2-氯-7-氟喹啉52(150mg,0.58mmol)和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(151mg,1.73mmol)为原料制备了化合物55。以盐酸盐为原料，加入Et3N(241μL,1.73mmol)。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物55，为米黄色固体(165mg,85％)。M/Z([81Br]+H)+:339.0
化合物56:2-(氮杂环庚烷-1-基)-8-溴-7-氟喹啉
根据方法h，以8-溴-2-氯-7-氟喹啉52(150mg,0.58mmol)和氮杂环庚烷(171mg,1.73mmol)为原料制备了化合物56。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物56，为米黄色固体(144mg,77％)。M/Z([81Br]+H)+:325.0
化合物57:8-溴-N-环己基-N-乙基-7-氟喹啉-2-胺
根据方法h，以8-溴-2-氯-7-氟喹啉52(150mg,0.58mmol)和N-乙基环己胺(220mg,1.73mmol)为原料制备了化合物57。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物57，为黄色油状物(132mg,65％)。M/Z([81Br]+H)+:353.0
化合物58:8-溴-N-乙基-7-氟-N-异丙基喹啉-2-胺
根据方法h，以8-溴-2-氯-7-氟喹啉52(150mg,0.58mmol)和N-乙基丙烷-2-胺(151mg,1.73mmol)为原料制备了化合物58。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物58，为黄色油状物(132mg,74％)。M/Z([81Br]+H)+:313.0
化合物59:8-溴-N,N-二甲基喹啉-2-甲酰胺
根据方法j，以8-溴-2-羧酸(500mg,1.98mmol)和二甲胺(2M的THF溶液,1.50mL,3.00mmol)为原料制备了化合物59。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-60/40)纯化粗产物，得到化合物59，为白色固体(540mg,71％)。M/Z([81Br]+H)+:281.0
化合物60:(8-溴喹啉-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
根据方法j，以8-溴-2-羧酸(500mg,1.98mmol)和吡咯烷(0.34mL,4.20mmol)为原料制备了化合物60。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-60/40)纯化粗产物，得到化合物60，为淡黄色固体(550mg,91％)。M/Z([79Br]+H)+:304.9
化合物61:8-溴-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺
根据方法j，以8-溴-2-羧酸(125mg,0.50mmol)和氧杂环丁烷-3-胺(47mg,0.64mmol)为原料制备了化合物61。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物61，为黄色油状物(96mg,63％)。M/Z([79Br]+H)+:306.9
化合物62:(8-溴喹啉-2-基)甲醇
在氩气下，在0℃，向8-溴喹啉-2-甲酸(500mg,1.98mmol,1.0eq.)在THF(15mL)中的溶液中加入Et3N(332μL,2.38mmol,1.2eq.)，滴加氯甲酸异丁酯(309μL,2.38mmol,1.2eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。过滤出形成的沉淀，用无水THF(5mL)洗涤。在氩气下，在0℃，向滤液中滴加硼氢化锂溶液(2M的THF溶液,2.58mL,5.16mmol,2.6eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。在0℃用HCl 1N(20mL)水解反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取3次。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物，得到化合物62(300mg,64％)，为无色油状物。M/Z(M[81Br]+H)+:240.0.
化合物63:8-溴-2-(甲氧基甲基)喹啉
在氩气下，向(8-溴喹啉-2-基)甲醇62(300mg,1.26mmol,1.0eq.)在DCM(12mL)中的溶液中加入DMAN(948mg,4.42mmol,3.5eq.)和三甲基氧鎓四氟硼酸盐(559mg,3.84mmol,3.0eq.)。将反应混合物在25℃搅拌3h。用HCl 1N(40mL)水解反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取2次。用盐水(20mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物63(178mg,56％)，为黄色油状物。M/Z(M[81Br]+H)+:254.0
化合物64:8-溴-7-(二氟甲氧基)喹啉
在密封的试管中，在氩气下，向8-溴喹啉-7-醇(100mg,0.45mmol,1eq.)在DMF(2.2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(291mg,0.89mmol,2.0eq.)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(170mg,1.12mmol,2.5eq.)。将反应混合物在120℃加热24h。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物，用水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物64(73mg,60％)，为白色固体。M/Z(M[81Br]+H)+:275.8.
化合物65:8-溴-7-氟-3-碘喹啉
在密封的试管中，在氩气下，向8-溴-7-氟喹啉23(1.00g,4.42mmol,1.0eq.)在乙酸(13mL)中的溶液中加入NIS(1.09g,4.87mmol,1.1eq.)。将反应混合物在100℃加热1小时，然后加入NIS(498mg,2.21mmol,0.5eq.)，维持在100℃加热1h。将反应混合物倾倒在冰上，用EtOAc(100mL)萃取2次。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物65(720mg 46％)，为白色固。M/Z(M[81Br]+H)+:353.7.
化合物66:8-溴-7-氟-3-苯基喹啉
在密封的试管中，在氩气下，向8-溴-7-氟-3-碘喹啉65(170mg 0.48mmol,1.0eq.)和苯基硼酸(59mg,0.48mmol,1.0eq.)在甲苯(1.0mL)、EtOH(0.17mL)和H2O(0.17mL)中的混悬液中加入Na2CO3(102mg,0.96mmol,2.0eq.)。将反应混合物通入氩气10min，然后添加Pd(PPh3)4(28mg,24μmol,0.05eq.)。将反应混合物在90℃加热5h。用水(50mL)水解反应混合物，用EtOAc(50mL)萃取2次。用盐水(80mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗残余物，得到化合物66(109mg,75％)，为黄色固体。M/Z(M[81Br]+H)+:303.9.
化合物67:7-溴-1-甲基二氢吲哚
在氩气下，在0℃，向7-溴二氢吲哚(150mg,0.76mmol,1.0eq.)在THF(5mL)中的溶液中加入tBuOK(127mg,1.14mmol,1.5eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后加入碘甲烷(161mg,1.14mmol,1.5eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。用水(20mL)水解反应混合物，然后用EtOAc(20mL)萃取2次。通过疏水柱过滤有机层，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物67(105mg,65％)，为黄色液体。M/Z(M[81Br]+H)+:213.9
化合物68:8-溴-7-氟-3-硝基喹啉
根据方法k，以化合物23(1.00g,4.40mmol)为原料制备了化合物68。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000651
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物68，为黄色固体(650mg)。M/Z([81Br]+H)+:272.1
化合物69:8-溴-7-氟喹啉-3-胺
根据方法l，以68(650mg)为原料制备了化合物69。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-20/80)纯化粗产物，得到化合物69(330mg,2步的收率31％)，为橙色固体。M/Z(M[81Br]+H)+:242.8.
化合物70:8-溴-3,7-二氟喹啉
根据方法m，以8-溴-7-氟喹啉-3-胺69(330mg,1.37mmol)为原料制备了化合物70。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物70，为白色固体(286mg,80％)。M/Z([79Br]+H)+:243.8
化合物71:8-溴-3-氯-7-氟喹啉
根据方法n，以8-溴-7-氟喹啉-3-胺69(390mg,1.62mmol)为原料制备了化合物71。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物71，为淡黄色固体(286mg,80％)。M/Z([81Br][37Cl]+H)+:263.9
化合物72:8-溴-7-氯-3-硝基喹啉
根据方法k，以化合物26(1.00g,4.12mmol)为原料制备了化合物72。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物72，为黄色固体(504mg,43％)。M/Z([81Br][37Cl]+H)+:290.8.
化合物73:8-溴-7-氯喹啉-3-胺
根据方法l，以化合物72(500mg,1.74mmol)为原料制备了化合物73。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-10/90)纯化粗产物，得到化合物73(373mg,95％)，为米黄色固体。M/Z([81Br][37Cl]+H)+:260.8.
化合物74:8-溴-7-氯-3-氟喹啉
根据方法m，以8-溴-7-氯喹啉-3-胺73(290mg,1.13mmol)为原料制备了化合物74。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000652
SiO2,CyHex/DCM:100/0-30/70)纯化粗产物，得到化合物74，为白色固体(166mg,57％)。M/Z([81Br][37Cl]+H)+:263.7.
化合物75:8-溴-3,7-二氯喹啉
根据方法n，以8-溴-7-氯喹啉-3-胺73(370mg,1.44mmol)为原料制备了化合物75。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-75/25)纯化粗产物，得到化合物75，为白色固体(307mg,77％)。M/Z([81Br][37Cl]2+H)+:279.8
化合物76:8-溴-5,7-二氟-3-硝基喹啉
根据方法k，以化合物24(640mg,2.62mmol)为原料制备了化合物76。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-75/25)纯化粗产物，得到化合物76，为白色固体(295mg,39％)。M/Z([81Br]+H)+:290.8.
化合物77:8-溴-5,7-二氟喹啉-3-胺
根据方法l，以化合物76(368mg,1.27mmol)为原料制备了化合物77。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-10/90)纯化粗产物，得到化合物77(293mg,89％)，为淡黄色固体M/Z([81Br]+H)+:260.9.
化合物78:8-溴-3,5,7-三氟喹啉
根据方法m，以8-溴-5,7-二氟喹啉-3-胺77(400mg,1.54mmol)为原料制备了化合物78。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物78，为白色固体(166mg,57％)。M/Z([79Br]+H)+:261.9.
化合物79:8-溴-3-氯-5,7-二氟喹啉
根据方法n，以8-溴-5,7-二氟喹啉-3-胺77(290mg,1.12mmol)为原料制备了化合物79。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-75/25)纯化粗产物，得到化合物79，为白色固体(243mg,78％)。M/Z([81Br][37Cl]+H)+:281.7
化合物80:8-溴-6,7-二氟-3-硝基喹啉&化合物81:8-溴-6,7-二氟喹啉-3-醇
根据方法k，以化合物27(1.50g,6.15mmol)为原料制备了化合物80&化合物81。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物80，为白色固体(660mg,37％)M/Z([81Br]+H)+:290.8以及化合物81，为黄色固体(144mg,9％)M/Z([81Br]+H)+:261.9.
化合物82:8-溴-6,7-二氟喹啉-3-胺
根据方法，以化合物80(660mg,2.28mmol)为原料制备了化合物82。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-10/90)纯化粗产物，得到化合物82(576mg,98％)，为淡黄色固体M/Z([81Br]+H)+:260.8.
化合物83:8-溴-3,6,7-三氟喹啉
根据方法m，以8-溴-6,7-二氟喹啉-3-胺82(280mg,1.08mmol)为原料制备了化合物83。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000661
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物83，为白色固体(163mg,58％)。M/Z([81Br]+H)+:263.9.
化合物84:8-溴-3-氯-6,7-二氟喹啉
根据方法n，以8-溴-6,7-二氟喹啉-3-胺82(280mg,1.08mmol)为原料制备了化合物84。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000671
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-85/15)纯化粗产物，得到化合物84，为白色固体(233mg,77％)。M/Z([81Br][37Cl]+H)+:281.8
化合物85:8-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-乙基吡啶-3-基)-7-氟喹啉-3-胺
在密封的试管中，在氩气下，向化合物7(284mg,0.87mmol,1.5eq.)和8-溴-7-氟喹啉-3-胺69(140mg,0.58mmol,1.0eq.)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入K2CO3 1.2M水溶液(968μL,1.16mmol,2.0eq.)。用氩气真空吹扫反应混合物(3次)，然后添加SPhos Pd G2(21mg,0.03mmol,0.05eq.)。将反应混合物在80℃加热16h。用水(40mL)水解反应混合物，用EtOAc(50mL)萃取2次。用盐水(40mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100000672
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物85(189mg,90％)，为棕色固体。M/Z(M+H)+:361.2
化合物86:3-溴-8-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-乙基吡啶-3-基)-7-氟喹啉
在氩气下，在0℃，向溴化亚铜(I)(147mg,1.03mmol,2.0eq.)在乙腈(2.0mL)中的混悬液中加入亚硝酸叔丁酯(136μL,1.03mmol,2.0eq.)和化合物85(185mg,0.51mmol,1.0eq.)在乙腈(4.0mL)中的溶液。将反应混合物在60℃加热1h。用饱和NaHCO3(50mL)水解反应混合物，然后用EtOAc(50mL)萃取3次。用盐水(100mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100000673
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物86(47mg,19％)，为无色油状物。M/Z(M[81Br]+H)+:426.0
化合物87:8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
在氩气下，向8-溴-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐(300mg,1.21mmol,1eq.)在THF(12mL)中的混悬液中加入甲醛的40wt％水溶液(831μL,12.1mmol,10eq.)和NaBH3CN(758mg,12.1mmol,10eq.)。将反应混合物在25℃搅拌40h。用NaOH1N(100mL)水解反应混合物，然后用EtOAc(100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/DCM:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物87(149mg,55％)，为无色油状物。M/Z(M[79Br]+H)+:225.9.
化合物88:(7-氟喹啉-8-基)硼酸
在氩气和无水气氛下，在-78℃，向8-溴-7-氟喹啉(1.0g,4.4mmol,1.0eq.)在THF(12mL)中的溶液中滴加正-丁基锂(1.6M的己烷溶液,3.0mL,4.90mmol,1.1eq.)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后一次性加入异丙氧基硼酸(2.7mL,13mmol,3.0eq.)。将反应混合物在-78℃搅拌45min。用水(20mL)水解反应混合物，加入EtOAc(10mL)。过滤得到的白色固体，用水(30mL)和iPr2O(15mL)洗涤，用P2O5在50℃真空干燥过夜后得到化合物88(618mg,73％)，为白色固体。M/Z(M+H)+:192.0.
化合物89:8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉-2(1H)-酮
在密封的试管中，在氩气下，向8-溴喹啉-2(1H)-酮(200mg,0.89mmol,1.0eq.)和双(频哪醇合)二硼(453mg,1.79mmol,2.0eq.)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入KOAc(175mg,1.79mmol,2.0eq.)。将反应混合物通入氩气10min，然后添加Pd(dppf)Cl2(33mg,0.05Eq,44.6μmol)。将反应混合物在110℃加热2h。通过
Figure BDA0003496392100000681
垫过滤反应混合物，用EtOAc(30mL)洗涤滤饼。用饱和NH4Cl(40mL)水解滤液，然后用EtOAc(40mL)萃取2次。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物89(200mg,82％)，为橙色固体。M/Z(M+H)+:272.1.
化合物90:5-(2-氯-4-氟苯基)-6-乙基吡啶-2-胺
根据方法e，由5-溴-6-乙基吡啶-2-胺1d(308mg,1.53mmol)和(2-氯-4-氟苯基)硼酸(400mg,2.29mmol,1.5eq.)制备了化合物90。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物，得到化合物90，为米黄色固体(195mg,51％)。M/Z(M[35Cl]+H)+:251.1.
化合物91:5-(2-氯-5-氟苯基)-6-乙基吡啶-2-胺
根据方法e，由5-溴-6-乙基吡啶-2-胺1d(500mg,2.49mmol)和(2-氯-5-氟苯基)硼酸(650mg,3.73mmol,1.5eq.)制备了化合物91。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物，得到化合物91，为米黄色固体(393mg,63％)。M/Z(M[35Cl]+H)+:251.1.
化合物92:1-(烯丙基氧基)-2-溴-3-氟苯
在氩气下，向2-溴-3-氟苯酚(1.13mL,10.5mmol,1.0eq.)在乙腈(27mL)中的溶液中加入K2CO3(1.74g,12.6mmol,1.2eq.)。将反应混合物在80℃加热，然后加入烯丙基溴(1.45mL,16.8mmol,1.6eq.)在乙腈(3.3mL)中的溶液。将反应混合物在80℃加热18h。用水(300mL)水解反应混合物，用EtOAc(300mL)萃取2次。用盐水(300mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物92，为无色油状物(2.25g,93％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.69(dt,J 5.0,1.6Hz,2H,O-CH2)；5.30(dq,J 10.4,1.6Hz,1H,CH＝CH2)；5.46(dq,J 17.2,1.6Hz,1H,CH＝CH2)；6.05(ddt,J 17.2,10.4,5.0Hz,1H,CH＝CH2)；6.94-6.98(m,2H,Ar)；7.34-7.40(m,1H,Ar).
化合物93:6-烯丙基-2-溴-3-氟苯酚
在微波小瓶中，在氩气下，将化合物92(2.22g,9.60mmol,1.0eq.)在微波照射下在200℃纯净搅拌20min。将反应进一步在200℃微波照射15min。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/DCM:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物93，为黄色油状物(1.80g)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.36(d,J 6.4Hz,2H,Ph-CH2)；4.99-5.05(m,2H,CH＝CH2)；5.87-5.97(m,1H,CH＝CH2)；6.80(t,J,8.4Hz,1H,Ar)；7.07(dd,J 8.4,6.8Hz,1H,Ar),9.52(s,1H,OH).
化合物94:2-溴-3-氟-6-(3-羟基丙基)苯酚
在氩气下，在0℃，向化合物93(500mg,2.16mmol,1.0eq.)在THF(22mL)中的溶液中滴加硼烷二甲硫复合物(0.82mL,8.66mmol,4.0eq.)。将反应在0℃搅拌2h。当硼基化完成时(通过UPLC-MS注意到原料完全转化)，在0℃滴加NaOH 2N(2.2mL)，然后滴加过氧化氢(30wt.％的水溶液,17.7mL,173mmol,80eq.)。将反应混合物在25℃搅拌45min。用HCl 1N(200mL)水解反应混合物，直至pH～1，然后用DCM(200mL)萃取2次。用盐水(200mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/EtOAc:100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物94(520mg,97％)，为无色油状物。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.65(tt,J 7.6,6.4Hz,2H,Ph-CH2-CH2)；2.61(t,J 7.6Hz,2H,Ph-CH2-CH2)；3.40(t,J 6.4Hz,2H,O-CH2)；4.59(bs,1H,OH)；6.77(t,J,8.4Hz,1H,Ar)；7.10(dd,J 8.4,6.6Hz,1H,Ar),9.44(bs,1H,Ph-OH).
化合物95:8-溴-7-氟色满
在氩气下，在0℃，向2-溴-3-氟-6-(3-羟基丙基)苯酚94(250mg,1.00mmol,1.0eq.)在THF(5mL)中的溶液中加入二氮烯-1,2-二羧酸二异丙基酯(diisopropyl-diazene-1,2-dicarboxylate)(217μL,1.10mmol,1.1eq.)和三苯膦(290mg,1.10mmol,1.1eq.)。将反应混合物在25℃搅拌3h。用NaOH 1N(10mL)水解反应混合物，然后用EtOAc(10mL)萃取2次。用HCl 1N(10mL)、盐水(10mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物95(166mg,72％)，为无色油状物。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.92(tt,J 6.4,5.2Hz,2H,O-CH2-CH2)；2.75(td,J6.4,0.8Hz,2H,Ph-CH2)；4.26(t,J 5.2Hz,2H,O-CH2-CH2)；6.82(t,J,8.4Hz,1H,Ar)；7.10-7.13(m,1H,Ar).
化合物96:8-溴-7-氟-2,2-二甲基色满
在氩气下，向2-溴-3-氟苯酚(0.57mL,5.2mmol,10.0eq.)在DCM(2.6mL)中的溶液中加入乙酸3-甲基丁-2-烯-1-基酯(73μL,0.52mmol,1.0eq.)和三氟甲磺酸铟(III)(29mg,0.52mmol,0.1eq.)。将反应混合物在25℃搅拌2h。用NaOH 1N(50mL)水解反应混合物，然后用Et2O(25mL)萃取2次。将有机层用NaOH 1N(50mL)、盐水(50mL)洗涤2次，用硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物96(88mg,65％)，为无色油状物，将其不经进一步纯化即使用。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.31(s,6H,2*CH3)；1.78(t,J 6.8Hz,2H,Ph-CH2-CH2)；2.75(t,J 6.8Hz,2H,Ph-CH2)；6.80(t,J,8.4Hz,1H,Ar)；7.11-7.15(m,1H,Ar).
化合物97:1-烯丙基-2-(烯丙基氧基)-3-溴-4-氟苯
在氩气下，向6-烯丙基-2-溴-3-氟苯酚93(1.18g,5.11mmol,1.0eq.)在乙腈(25mL)中的溶液中加入K2CO3(847mg,5.35mmol,1.2eq.)。将反应混合物在80℃加热，然后加入烯丙基溴(707μL,7.13mmol,1.6eq.)在乙腈(4mL)中的溶液。将反应混合物在80℃搅拌18h。用水(40mL)水解反应混合物，用EtOAc(40mL)萃取2次。用盐水(40mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物97，为无色油状物(1.45g)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.39(d,J 6.4Hz,2H,Ph-CH2)；4.46(ddd,J 5.6,1.6,1.2Hz,2H,O-CH2)；5.02-5.10(m,2H,CH＝CH2)；5.28(m,1H,CH＝CH2)；5.44(dq,J 17.2,1.6Hz,1H,CH＝CH2)；5.94(ddt,J 16.8,10.4,6.4Hz,1H,CH＝CH2)；6.11(ddt,J 17.2,10.4,5.8Hz,1H,CH＝CH2)；7.14(t,J,8.4Hz,1H,Ar)；7.25(dd,J 8.4,6.8Hz,1H,Ar).
化合物98:9-溴-8-氟-2,5-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯
在氩气下，向1-烯丙基-2-(烯丙基氧基)-3-溴-4-氟苯97(876mg,3.23mmol,1.0eq.)在DCM(16mL)中的溶液中加入Grubbs II催化剂(15mg,0.02mmol,0.006eq.)。将反应混合物在25℃搅拌22h。通过
Figure BDA0003496392100000701
垫过滤反应混合物，用DCM(100mL)洗涤滤饼。用饱和NaHCO3(100mL)水解有机层，用DCM(100mL)萃取2次。用盐水(100mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100000702
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物98(734mg,2步的收率94％)，为无色油状物。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.44-3.46(m,2H,Ph-CH2)；4.47-4.60(m,2H,O-CH2)；5.49-5.53(m,1H,CH＝CH)；5.80-5.86(m,1H,CH＝CH)；7.05(t,J,8.4Hz,1H,Ar)；7.23(dd,J 8.4,6.4Hz,1H,Ar).
II.本发明的选择的实施例的制备
通用方法
方法1:Suzuki偶联
在密封的小瓶中，向氨基吡啶卤化物1(1.0eq.)和杂芳基硼酸衍生物(1.2-1.5eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的溶液中滴加K2CO3水溶液(1.2M,2.0eq.)。将得到的混悬液通过氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(5mol％)。将小瓶密封，在90℃搅拌混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，水解，然后用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。对于特定实施例，制备相应的盐酸盐。
方法2:Suzuki偶联
在密封的小瓶中，向氨基吡啶卤化物1(1.0eq.)和杂芳基硼酸衍生物(1.2-1.5eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的溶液中滴加K2CO3水溶液(1.2M,2.0eq.)。将得到的混悬液通过氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入SPhos Pd G2(5mol％)。将小瓶密封，在80℃搅拌混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，水解，然后用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物。对于特定实施例，制备相应的盐酸盐。
方法3:Suzuki偶联
在密封的小瓶中，向氨基吡啶卤化物1(1.0eq.)和杂芳基硼酸衍生物(1.2-1.5eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的溶液中滴加K2CO3水溶液(1.2M,2.0eq.)。将得到的混悬液通过氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入P(tBu)3Pd G2(7mol％)。将小瓶密封，在90℃搅拌混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，用
Figure BDA0003496392100000711
垫过滤，用MeOH洗涤滤饼。浓缩滤液，通过闪式色谱法纯化。对于特定实施例，制备相应的盐酸盐。
方法4:Suzuki偶联
在密封的小瓶中，向氨基吡啶卤化物1(1.0eq.)和杂芳基硼酸衍生物(1.2-1.5eq.)在乙醇(C＝0.2M)中的溶液中滴加Na2CO3水溶液(1.2M,1.5eq.)。将得到的混悬液通过氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入XPhos Pd G2(5mol％)。将小瓶密封，在90℃搅拌混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，用
Figure BDA0003496392100000721
垫过滤，用DCM/MeOH 9/1洗涤滤饼。浓缩滤液，通过闪式色谱法纯化。对于特定实施例，制备相应的盐酸盐。
方法5:Suzuki偶联
在密封的小瓶中，向氨基吡啶卤化物1(1.0eq.)、杂芳基硼酸衍生物3(1.2-2.5eq.)和CataCXium HI(0.1eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的溶液中，滴加K2CO3水溶液(1.2M,2.5eq.)。将得到的混悬液通过氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入Pd(OAc)2(5mol％)。将小瓶密封，在120℃搅拌混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，用
Figure BDA0003496392100000722
垫过滤，用DCM/MeOH 9/1洗涤滤饼。用饱和NH4Cl洗涤有机层，用DCM萃取水层，用盐水洗涤两个有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗残余物。对于特定实施例，制备相应的盐酸盐。
方法6:Suzuki偶联
在密封的小瓶中，向杂芳基溴化物(1.0eq.)和硼酸酯(1.5eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的混悬液中滴加K2CO3水溶液(1.2M,2.0eq.)。将得到的混悬液通过氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入SPhos Pd G2(5mol％)。将小瓶密封，在80℃搅拌混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，用
Figure BDA0003496392100000723
垫过滤，用DCM/MeOH 9/1洗涤滤饼。浓缩滤液，通过闪式色谱法纯化。对于特定实施例，制备相应的盐酸盐。
方法7:Suzuki偶联
在密封的小瓶中，向杂芳基溴化物(1.0eq.)和硼酸酯(1.5eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的混悬液中滴加K2CO3水溶液(1.2M,2.0eq.)。将得到的混悬液通过氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入PdCl2dppf(5mol％)。将小瓶密封，在90℃搅拌混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，用
Figure BDA0003496392100000724
垫过滤，用DCM/MeOH 9/1洗涤滤饼。浓缩滤液，通过闪式色谱法纯化。对于特定实施例，制备相应的盐酸盐。
方法8:Suzuki偶联
在密封的小瓶中，向卤化物5b(1.0eq.)、(杂)芳基硼酸衍生物(1.2-1.5eq.)和P(Cy)3(20mol％)在二噁烷(C＝0.2M)中的溶液中滴加TBAF溶液(1.0M的THF溶液,2.0eq.)。将得到的溶液通过氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入Pd2(dba)3(10mol％)。将小瓶密封。在100℃搅拌混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，水解，然后用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物。对于特定实施例，制备相应的盐酸盐。
方法9:Suzuki偶联/二甲基吡咯裂解
步骤1:在密封的小瓶中，向溴(杂芳基)(1.0eq.)和硼酸酯(1.1-1.5eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的混悬液中滴加K2CO3水溶液(1.2M,2.0eq.)。将得到的混悬液用氩气吹扫10min，加入SPhos Pd G2(5mol％)。将小瓶密封，在80℃搅拌反应混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(过夜，另有说明的除外)。水解反应混合物，然后用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，得到被保护的中间体。
步骤2:在氩气下，向被保护的中间体(1.0eq.)在EtOH/H2O:2/1混合物(C＝0.1M)中的混悬液中加入盐酸羟胺(20.0eq.)和三乙胺(3.6eq.)。将反应混合物在90℃加热，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(4h，另有说明的除外)。用HCl1M水解反应混合物，用Et2O萃取2次。用NaOH 6N碱化水层，用DCM萃取3次。用硫酸钠干燥合并的DCM层，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物。
方法10肽偶联/二甲基吡咯裂解
步骤1:在氩气下，向喹啉-2-甲酸衍生物(1.00eq.)在DMF(C＝0.1M)的溶液中,加入BOP(1.3eq.)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(3.0eq.)和胺(1.1eq.)。将反应混合物在室温搅拌1h。用饱和NH4Cl水解反应混合物，用EtOAc萃取2次。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，得到被保护的中间体。
步骤2:在氩气下，向被保护的中间体(1eq.)在EtOH/H2O:2/1混合物(C＝0.1M)中的混悬液中加入盐酸羟胺(20.0eq.)和三乙胺(3.6eq.)。将反应混合物在90℃加热，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(4h，另有说明的除外)。用HCl 1M水解反应混合物，用Et2O萃取2次。用NaOH 6N碱化水层，用DCM萃取3次。用硫酸钠干燥合并的DCM层，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物。
方法11:Suzuki偶联/新戊酰基脱保护
步骤1:在密封的小瓶中，向溴(杂芳基)(1.0eq.)和硼酸酯(1.1-1.5eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的混悬液中加入K2CO3水溶液(1.2M,2.0eq.)。将得到的混悬液用氩气吹扫10min，加入SPhos Pd G2(5mol％)。将小瓶密封，在80℃搅拌反应混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(过夜，另有说明的除外)。水解反应混合物，然后用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，得到被保护的中间体。
步骤2:在微波小瓶中，在氩气下，将被保护的中间体(1eq.)在二噁烷/HCl3N水溶液:1/1混合物(C＝0.1M)中的溶液在150℃在微波照射下加热30min。用饱和K2CO3中和反应混合物，直至pH～9，用EtOAc萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物。
方法12:Suzuki偶联/二甲基吡咯裂解
步骤1:在密封的小瓶中，向溴(杂芳基)(1.0eq.)和硼酸酯(1.0-1.1eq.)在甲苯/EtOH/H2O:6/1/1(C＝0.2M)中的混悬液中加入K2CO3(2.0eq.)。将得到的混悬液用氩气吹扫10min，加入Pd(PPh3)4(5mol％)。将小瓶密封，在80℃搅拌反应混合物，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(过夜，另有说明的除外)。通过
Figure BDA0003496392100000741
垫过滤反应混合物，用DCM洗涤滤饼。用饱和NH4Cl水解反应混合物，然后用DCM萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，得到被保护的中间体。
步骤2:在氩气下，向被保护的中间体(1.0eq.)在EtOH/H2O:2/1混合物(C＝0.1M)中的混悬液中加入盐酸羟胺(20.0eq.)和三乙胺(3.6eq.)。将反应混合物在90℃加热，直至通过UPLC-MS注意到不再进展(4h，另有说明的除外)。用HCl1M水解反应混合物，用Et2O萃取2次。用NaOH 6N碱化水层，用DCM萃取3次。用硫酸钠干燥合并的DCM层，浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物。
实施例合成
实施例1:6-乙基-5-(5-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000742
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶1d(60mg,0.30mmol)和(5-氟喹啉-8-基)硼酸(87mg,0.46mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例1。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000743
SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例1，为白色固体(24mg,26％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.06(t,J7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.37-2.46(m,2H,CH2-CH3)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.58(dd,J 9.9,8.1Hz,1H,Ar)；7.71(dd,J8.5,4.2Hz,1H,Ar)；7.77(dd,J 8.1,6.1Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.00(bs,2H,NH2)；8.59(dd,J 8.5,1.7Hz,1H,Ar)；8.97(dd,J 4.2,1.7Hz,1H,Ar)；14.20(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:268.1.Mp:120-140℃.
实施例2:6-氟-5-喹啉-8-基-吡啶-2-基胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000751
根据方法1，以2-氨基-5-溴-6-氟吡啶(100mg,0.58mmol)和8-喹啉基硼酸(150mg,0.87mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例2。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例2，为黄色固体(93mg,58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.50(dd,J 8.2,1.9Hz,1H,Ar)；7.64(dd,J 10.2,8.2Hz,1H,Ar)；7.79-7.89(m,3H,Ar)；8.19(dd,J 7.9,1.3Hz,1H,Ar)；8.84(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；9.02(dd,J 4.7,1.3Hz,1H,Ar)未观察到HCl盐信号。M/Z(M+H)+:240.0.Mp>250℃.
实施例3:6-甲基-5-喹啉-8-基-吡啶-2-基胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000752
根据方法1，以2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶(100mg,0.58mmol)和8-喹啉基硼酸(150mg,0.87mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例3。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例3，为棕色固体(81mg,51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.18(s,3H,CH3)；6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.71(dd,J8.3,4.4Hz,1H,Ar)；7.75-7.83(m,2H,Ar)；7.84(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.97(bs,2H,NH2)；8.17(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,Ar)；8.63(dd,J 8.2,1.3Hz,1H,Ar)；8.94(dd,J 4.4,1.8Hz,1H,Ar)；14.47(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:236.1.Mp>250℃.
实施例4:5-苯并[b]噻吩-3-基-6-乙基-吡啶-2-基胺
Figure BDA0003496392100000761
根据方法1，以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶1d(75mg,0.37mmol)和苯并[b]噻吩-3-基硼酸(100mg,0.56mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例4。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥过夜，得到实施例4，为棕色固体(53mg,56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.01(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.36(q,J 7.5Hz,2H,CH2-CH3)；5.98(s,2H,NH2)；6.39(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.23(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.36-7.41(m,3H,Ar)；7.57(s,1H,Ar)；8.01-8.04(m,1H,Ar).M/Z(M+H)+:255.7.Mp:108-120℃.
实施例5:6-乙基-5-(6-甲氧基苯并噻吩-3-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003496392100000762
根据方法1，以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶1d(100mg,0.50mmol)和2-(6-甲氧基苯并噻吩-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷3b(217mg,0.75mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例5。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000763
SiO2,CyHex/EtOAc,100/0-50/50)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥过夜，得到实施例5，为棕色固体(49mg,34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.70(q,J 7.5Hz,2H,CH2-CH3)；3.82(s,3H,O-CH3)；6.10(bs,2H,NH2)；6.35(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.99(dd,J 8.7,2.4Hz,1H,Ar)；7.18(s,1H,Ar)；7.38(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.51(d,J2.4Hz,1H,Ar)；7.70(d,J 8.7Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:285.7.Mp:151-155℃.
实施例6:6-乙基-5-(8-异喹啉基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000771
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶1d(100mg,0.47mmol)和8-异喹啉基硼酸(130mg,0.75mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例6。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例6，为白色固体(116mg,81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.08(t,J 7.6Hz,3H,CHaHb-CH3)；2.32-2.40(m,1H,CHaHb-CH3)；2.52-2.59(m,1H,CHaHb-CH3)；7.00(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.81-7.84(m,2H,Ar)；8.12-8.29(m,3H,Ar+NH2)；8.32(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.40(d,J 6.2Hz,1H,Ar)；8.69(d,J6.2Hz,1H,Ar)；9.33(s,1H,Ar)；14.56(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:250.8.Mp>250℃.
实施例7:5-苯并[b]噻吩-3-基-6-丙基-吡啶-2-基胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000772
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-丙基吡啶1e(93mg,0.43mmol)和苯并[b]噻吩-3-基硼酸(129mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例7。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH,100/0-97/3)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000773
SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)进一步纯化得到的泡沫。将得到的固体溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例7，为白色固体(81mg,62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.70(t,J 7.4Hz,3H,CH2-CH2-CH3)；1.50-1.59(m,2H,CH2-CH2-CH3)；2.52-2.56(m,2H,CH2-CH2-CH3)；6.96(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.40-7.50(m,3H,Ar)；7.83(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.83(s,1H,Ar)；8.03(bs,2H,NH2)；8.08-8.10(m,1H,Ar)；14.24(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:269.7.Mp:175-190℃.
实施例8:6-丙基-5-(8-喹啉基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000774
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-丙基吡啶1e(100mg,0.43mmol)和8-喹啉基硼酸(112mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例8。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例8，为黄色固体(124mg,96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.63(t,J 7.4Hz,3H,CHaHb-CH2-CH3)；1.46-1.55(m,2H,CHaHb-CH2-CH3)；2.28-2.40(m,1H,CHaHb-CH2-CH3)；2.52-2.56(m,1H,CHaHb-CH2-CH3)；6.96(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 8.4,4.2Hz,1H,Ar)；7.74-7.81(m,2H,Ar)；7.81(d,J9.0Hz,1H,Ar)；8.06(bs,2H,NH2)；8.16(dd,J 7.4,2.4Hz,1H,Ar)；8.60(dd,J 8.4,1.6Hz,1H,Ar)；8.92(dd,J 4.3,1.6Hz,1H,Ar)；14.43(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:264.5.Mp:80-120℃.
实施例9:5-(8-异喹啉基)-6-丙基-吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000781
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-丙基吡啶1e(100mg,0.43mmol)和8-异喹啉基硼酸(112mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例9。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000782
SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)进一步纯化得到的泡沫。将得到的固体溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例9，为黄色固体(97mg,75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.67(t,J 7.4Hz,3H,CHaHb-CH2-CH3)；1.46-1.60(m,2H,CHaHb-CH2-CH3)；2.26-2.33(m,1H,CHaHb-CH2-CH3)；2.52-2.56(m,1H,CHaHb-CH2-CH3)；7.01(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.12-7.15(m,2H,Ar)；7.24-7.34(m,4H,Ar)；7.46-7.57(m,3H,Ar)；7.67(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.84(bs,2H,NH2)；13.74(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:264.8.Mp:100-117℃.
实施例10:5-苯并[b]噻吩-3-基-6-异丙基-吡啶-2-基胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000783
根据方法1，以2-氨基-5-溴-6-异丙基吡啶1f(100mg,0.46mmol)和苯并[b]噻吩-3-基硼酸(123mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例10。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例10，为白色固体(65mg,46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.27(d,J 6.9Hz,6H,CH(CH3)2)；2.84(sep,J 6.9Hz,1H,CH(CH3)2)；6.95(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.38-7.52(m,3H,Ar)；7.74-7.85(m,2H,Ar)；8.06-8.12(m,1H,Ar)；8.37(bs,2H,NH2)；14.02(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:269.7.Mp>250℃.
实施例11:6-异丙基-5-(8-喹啉基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000791
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-异丙基吡啶1f(100mg,0.46mmol)和8-喹啉基硼酸(112mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例11。水解诱导产物的沉淀，通过过滤收集沉淀。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)进一步纯化得到的粉末。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将溶液冷冻干燥，得到实施例11，为黄色固体(70mg,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.24(d,J 7.0Hz,3H,CH(CH3)2)；1.25(d,J 7.0Hz,3H,CH(CH3)2)；2.62(sep,J 7.0Hz,1H,CH(CH3)2)；6.95(d,J9.0Hz,1H,Ar)；7.70(dd,J 8.1,4.2Hz,1H,Ar)；7.74-7.81(m,3H,Ar)；8.14-8.21(m,1H,Ar)；8.43(bs,2H,NH2)；8.62(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；8.94(dd,J 4.2,1.6Hz,1H,Ar)；14.21(s,1H,HCl).M/Z(M+H)+:264.8.Mp>250℃.
实施例12:6-异丙基-5-(8-异喹啉基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000792
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-异丙基吡啶1f(100mg,0.46mmol)和8-异喹啉基硼酸(112mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例12。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将溶液冷冻干燥，得到实施例12，为黄色固体(88mg,64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16(d,J 6.9Hz,3H,CH(CH3)2)；1.21(d,J 6.9Hz,3H,CH(CH3)2)；2.52(sep,J 6.9Hz,1H,CH(CH3)2)；6.93(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.73(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.77(dd,J 7.1,0.7Hz,1H,Ar)；8.10(dd,J 8.2,7.1Hz,1H,Ar)；8.27(dt,J 8.2,0.7Hz,1H,Ar)；8.37(d,J 6.2Hz,1H,Ar)；8.50(bs,2H,NH2)；8.63(d,J 6.2Hz,1H,Ar)；9.34(s,1H,Ar)；14.24(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:264.9.Mp>250℃.
实施例13:5-苯并[b]噻吩-3-基-6-环丙基-吡啶-2-基胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000801
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-环丙基吡啶1g(100mg,0.47mmol)和苯并[b]噻吩-3-基硼酸(126mg,0.71mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例13。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例13，为米黄色固体(78mg,55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.95(bs,2H,2CHaCHbCyPr)；1.20(bs,1H,2CHaCHbCyPr)；1.79-1.87(m,1H,CHCyPr)；6.85(bs,1H,Ar)；7.40-7.46(m,1H,Ar)；7.55-7.59(m,2H,Ar)；7.77(bs,1H,Ar)；7.86(s,1H,Ar)；8.06-8.40(bs,3H,Ar+NH2)；13.05(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:267.0.Mp:210-220℃.
实施例14:6-环丙基-5-(8-喹啉基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000802
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-环丙基吡啶1g(100mg,0.47mmol)和8-喹啉基硼酸(115mg,0.69mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例14。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例14，为米黄色固体(76mg,54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.82(bs,2H,2CHaCHbCyPr)；1.14(bs,2H,2CHaCHbCyPr)；2.1.66-1.74(m,1H,2CHCyPr)；6.89(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.70(dd,J 8.3,4.4Hz,1H,Ar)；7.78(d,J 7.2Hz,1H,Ar)；7.79(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.86(dd,J 7.2,1.4Hz,1H,Ar)；8.17(dd,J 8.2,1.4Hz,1H,Ar)；8.28(bs,2H,NH2)；8.63(d,J8.2Hz,1H,Ar)；8.93(dd,J 4.4,1.7Hz,1H,Ar)；13.24(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:262.0.Mp>250℃.
实施例15:6-环丙基-5-(8-异喹啉基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000811
根据方法1，以2-氨基-5-溴-6-环丙基吡啶1g(100mg,0.47mmol)和8-异喹啉基硼酸(112mg,0.71mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例15。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例15，为米黄色固体(141mg,95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.75-0.91(m,2H,2CHaHbCyPr)；1.20-1.34(m,2H,2CHaHbCyPr)；1.56-1.63(m,1H,CHCyPr)；6.93(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.90(dd,J 7.2,0.8Hz,1H,Ar)；8.19(dd,J 7.2,0.8Hz,1H,Ar)；8.34(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.46(bd,J 6.3Hz,3H,Ar+NH2)；8.70(d,J 6.3Hz,1H,Ar)；9.45(s,1H,Ar)；13.38(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:262.0.Mp:200-215℃.
实施例16:3-(1-甲基吲哚-3-基)吡啶-2,6-二胺
Figure BDA0003496392100000812
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和1-甲基吲哚-3-基硼酸频哪醇酯(167mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例16。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于H2O/ACN的混合物。将混悬液冷冻干燥，得到实施例16，为白色固体(38mg,37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.80(s,3H,N-CH3)；4.99(bs,2H,NH2)；5.42(bs,2H,NH2)；5.83(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.04(ddd,J 7.8,6.9,0.9Hz,1H,Ar)；7.14(d,J8.0Hz,1H,Ar)；7.16-7.19(m,1H,Ar)；7.32(s,1H,Ar)；7.41-7.47(m,2H,Ar).M/Z(M+H)+:239.8.Mp:47-55℃.
实施例17:3-(2,6-二氨基-3-吡啶基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496392100000813
根据方法4，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(200mg,0.85mmol)和1-N-Boc-吲哚-3-基硼酸频哪醇酯(167mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例17。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的泡沫在Et2O中研磨，然后在戊烷中研磨，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥过夜，得到实施例17，为黄色固体(35mg,12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.64(s,9H,tBu)；5.11(bs,2H,NH2)；5.56(bs,2H,NH2)；5.83(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.15(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.25(ddd,J 7.9,7.5,1.0Hz,1H,Ar)；7.35(ddd,J 7.9,7.5,1.0Hz,1H,Ar)；7.45(dd,J 7.5,1.0Hz,1H,Ar)；7.57(s,1H,Ar)；8.11(dd,J 7.9,1.0Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:325.6.Mp:150-154℃.
实施例18:3-(1H-吲哚-3-基)吡啶-2,6-二胺
Figure BDA0003496392100000821
根据方法4，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(200mg,0.85mmol)和1-N-Boc-吲哚-3-基硼酸频哪醇酯(167mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例18，与实施例17伴随得到。将得到的泡沫在Et2O中研磨，然后在戊烷中研磨，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥过夜，得到实施例18，为白色固体(83mg,43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.94(bs,2H,NH2)；5.40(bs,2H,NH2)；5.83(d,J7.8Hz,1H,Ar)；7.00(ddd,J 7.7,7.3,1.0Hz,1H,Ar)；7.10(ddd,J 7.7,7.3,1.0Hz,1H,Ar)；7.15(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.32(d,J72.4Hz,1H,Ar)；7.38-7.46(m,2H,Ar)；11.13(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:225.7.Mp:152-155℃.
实施例19:3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基吡啶-2,6-二胺
Figure BDA0003496392100000822
根据方法4，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基硼酸频哪醇酯(124mg,0.51mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例19。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥过夜，得到实施例19，为白色固体(44mg,45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.02(bs,2H,NH2)；5.51(bs,2H,NH2)；5.84(d,J8.0Hz,1H,Ar)；6.88(td,J 6.8,1.1Hz,1H,Ar)；7.11(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.15-7.22(ddd,J 8.9,6.8,1.1Hz,1H,Ar)；7.46(dt,J 8.9,1.1Hz,1H,Ar)；7.99(s,1H,Ar)；8.65(dt,J 6.8,1.1Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:225.7.Mp:195-200℃.
实施例20:3-(苯并呋喃-3-基)吡啶-2,6-二胺
Figure BDA0003496392100000831
根据方法4，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和3-苯并呋喃-3-基硼酸频哪醇酯(124mg,0.51mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例20。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥过夜，得到实施例20，为白色固体(53mg,56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.17(bs,2H,NH2)；5.59(bs,2H,NH2)；5.85(d,J8.0Hz,1H,Ar)；7.22(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.27(td,J 8.0,1.2Hz,1H,Ar)；7.35(ddd,J 8.0,7.2,1.2Hz,1H,Ar)；7.53-7.55(m,1H,Ar)；7.61(dt,J 8.0,1.2Hz,1H,Ar)；7.98(s,1H,Ar).M/Z(M+H)+:226.0Mp:109-112℃.
实施例21:3-(苯并噻吩-3-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000832
根据方法4，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和苯并噻吩-3-基硼酸(90mg,0.51mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例21。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将溶液冷冻干燥，得到实施例21，为白色固体(52mg,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.09(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.87(bs,2H,NH2)；7.39-7.46(m,3H,Ar+NH2)；7.51-7.56(m,2H,Ar)；7.67(s,1H,Ar)；8.01-8.09(m,2H,Ar)；12.95(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:242.6Mp:35-38℃.
实施例22:3-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2,6-二胺
Figure BDA0003496392100000833
根据方法3，使用5mol％P(tBu)3Pd G2而不是7mol％，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(47mg,0.20mmol)和3-(5-氟-苯并噻吩-3-基)硼酸频哪醇酯3a(110mg,0.40mmol,2.0eq.)为原料制备了实施例22。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-30/70)纯化粗产物。将得到的棕色油状物在Et2O中研磨2次，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥过夜，得到实施例22，为棕色粉末(19mg,37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.02(s,2H,NH2)；5.63(s,2H,NH2)；5.84(d,J8.0Hz,1H,Ar)；7.09(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.20(dd,J 10.1,2.5Hz,1H,Ar)；7.27(td,J 8.9,2.5Hz,1H,Ar)；7.69(s,1H,Ar)；8.05(dd,J 8.9,5.0Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:260.7Mp:116-118℃.
实施例23:3-(7-氟-2-甲基喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000841
根据方法5，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和(7-氟-2-甲基喹啉-8-基)硼酸(218mg,1.06mmol,2.5eq.)为原料制备了实施例23。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-93/7)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000842
SiO2,DCM/MeOH:100/0-93/7)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例23，为白色固体(58mg,44％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.65(s,3H,CH3)；6.10(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.87(bs,2H,NH2)；7.48(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.47-7.58(bd,3H,Ar+NH2)；7.62(t,J 9.1Hz,1H,Ar)；8.15(dd,J 8.8,6.5Hz,1H,Ar)；8.48(bd,J 8.8Hz,1H,Ar)；13.05(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:269.1.Mp:130-170℃.
实施例24:3-(1H-吲哚-4-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000843
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和吲哚-4-硼酸频哪醇酯(158mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例24。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将溶液冷冻干燥，得到实施例24，为白色固体(48mg,43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.10(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.20-6.23(m,1H,Ar)；6.69(bs,2H,NH2)；6.94(dd,J 7.3,0.8Hz,1H,Ar)；7.17(dd,J 8.0,7.3Hz,1H,Ar)；7.35-7.49(m,4H,NH2+2Ar)；7.58(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；11.31(s,1H,HCl盐或NH)；未观察到HCl盐或NH信号。M/Z(M+H)+:225.8.Mp:150-154℃.
实施例25:3-(1H-吲哚-7-基)吡啶-2,6-二胺
Figure BDA0003496392100000851
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和1H-吲哚-7-硼酸频哪醇酯(158mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例25。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000852
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)进一步纯化得到的泡沫。将得到的固体溶于H2O/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例25，为白色固体(43mg,45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.92(bs,2H,NH2)；5.67(bs,2H,NH2)；5.89(d,J8.0Hz,1H,Ar)；5.65(dd,J 2.9,1.9Hz,1H,Ar)；7.20(dd,J 7.5,0.9Hz,1H,Ar)；7.03(t,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.14(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.23-7.26(m,1H,Ar)；7.48(dt,J 7.5,0.9Hz,1H,Ar)；10.58(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+:225.7.Mp:62-70℃.
实施例26:3-(1-甲基吲唑-7-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000853
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和1-甲基-1H-吲唑-7-硼酸(114mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例26。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例26，为黄色固体(52mg,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.77(s,3H,N-CH3)；6.10(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.88(bs,2H,NH2)；7.13-7.23(m,2H,Ar)；7.51(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.54(bs,2H,NH2)；7.82(dd,J7.4,1.7Hz,1H,Ar)；8.11(s,1H,Ar)；13.14(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:240.8.Mp:198-204℃.
实施例27:4-(2,6-二氨基-3-吡啶基)-2-甲基-二氢异吲哚-1-酮
Figure BDA0003496392100000861
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和2-N-甲基-2,3-二氢异吲哚-1-酮-4-硼酸频哪醇酯(178mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例27。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥过夜，得到实施例27，为米黄色粉末(69mg,63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.05(s,3H,N-CH3)；4.32(bs,2H,N-CH2)；5.04(bs,2H,NH2)；5.59(bs,2H,NH2)；5.81(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.05(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.42(dd,J7.5,0.9Hz,1H,Ar)；7.49(t,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.58(dd,J 7.5,0.9Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:255.7.Mp>250℃.
实施例28:3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000862
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基-硼酸(107mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例28。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1NHCl水溶液/ACN的混合物。将溶液冷冻干燥，得到实施例28，为白色固体(88mg,78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.15(t,J 8.7Hz,2H,O-CH2-CH2)；4.48(t,J 8.7Hz,2H,O-CH2-CH2)；5.96(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.74(bs,2H,NH2)；6.83(t,J 7.6Hz,1H,Ar)；6.93(dd,J 7.6,1.1Hz,1H,Ar)；7.16-7.20(m,1H,Ar)；7.31(bs,2H,NH2)；7.40(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；12.86(s,1H,HCl).M/Z(M+H)+:228.8.Mp>250℃.
实施例29:3-(苯并噻吩-7-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000863
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和1-苯并噻吩-7-基硼酸(116mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例29。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将溶液冷冻干燥，得到实施例29，为白色固体(74mg,62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.09(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.91(bs,2H,NH2)；7.29(dd,J 8.1,0.8Hz,1H,Ar)；7.46-7.51(m,1H,Ar)；7.53(bs,2H,NH2)；7.54(d,J5.4Hz,1H,Ar)；7.61(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.78(d,J 5.4Hz,1H,Ar)；7.92(dd,J 8.1,0.8Hz,1H,Ar)；13.09(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:242.8.Mp:100-113℃.
实施例30:3-(1,3-苯并噻唑-4-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000871
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和1-苯并噻唑-4-硼酸频哪醇酯(170mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例30。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将溶液冷冻干燥，得到实施例30，为白色固体(74mg,61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.09(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.88(bs,2H,NH2)；7.41-7.50(m,3H,Ar,NH2)；7.56(t,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.60(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；8.21(dd,J 8.0,1.2Hz,1H,Ar)；9.38(s,1H,Ar)；13.03(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:243.7.Mp>250℃.
实施例31:3-(8-喹啉基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000872
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(300mg,1.28mmol)和8-喹啉基硼酸(332mg,1.92mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例31。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶液1N HCl水溶液/ACN的混合物。将溶液冷冻干燥，得到实施例31，为白色固体(297mg,85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.11(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.84(bs,2H,NH2)；7.50-7.53(m,3H,Ar)；7.79-7.83(m,3H,Ar+NH2)；8.20(dd,J 6.2,2.8Hz,1H,Ar)；8.77(d,J4.6Hz,1H,Ar)；9.01(dd,J 4.6,1.2Hz,1H,Ar)；13.17(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:296.7.Mp:182-192℃.
实施例32:3-异喹啉-8-基-吡啶-2,6-二胺盐酸盐(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000881
根据方法5，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和8-异喹啉基硼酸(111mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例32。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000882
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)进一步纯化得到的泡沫。将得到的黄色粉末溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例32，为白色固体(58mg,49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.15(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.99(bs,2H,NH2)；7.56(d,J8.4Hz,1H,Ar)；7.67(bs,2H,NH2)；7.81(dd,J 7.2,0.8Hz,1H,Ar)；8.16(dd,J 8.4,7.2Hz,1H,Ar)；8.30(dd,J 8.4,0.8Hz,1H,Ar)；8.45(d,J 6.4Hz,1H,Ar)；8.68(d,J 6.4Hz,1H,Ar)；9.40(s,1H,Ar)；13.27(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:237.8.Mp:77-88℃.
实施例33:3-(5-异喹啉基)吡啶-2,6-二胺
Figure BDA0003496392100000883
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和5-异喹啉基硼酸(112mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例33。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000884
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)进一步纯化得到的泡沫。将得到的粉末于70℃在高度真空下干燥，得到实施例33，为白色固体(25mg,25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.86(bs,2H,NH2)；5.62(bs,2H,NH2)；5.88(d,J8.0Hz,1H,Ar)；7.01(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.46(dd,J 6.0,0.9Hz,1H,Ar)；7.62(dd,J 7.1,1.1Hz,1H,Ar)；7.70(t,J 7.1Hz,1H,Ar)；7.07(dt,J 8.0,1.1Hz,1H,Ar)；8.44(d,J 6.0Hz,1H,Ar)；9.33(d,J 0.9Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:237.7.Mp>250℃.
实施例34:3-喹啉-5-基-吡啶-2,6-二胺
Figure BDA0003496392100000891
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和5-喹啉基硼酸(112mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例34。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000892
SiO2,DCM/MeOH:100/0-92/8)进一步纯化得到的泡沫。将得到的固体在中研磨戊烷，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥，得到实施例34，为黄色粉末(31mg,30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.85(bs,2H,NH2)；5.61(bs,2H,NH2)；5.87(d,J8.0Hz,1H,Ar)；7.01(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.45(dd,J 7.1,1.1Hz,1H,Ar)；7.48(dd,J 8.4,4.2Hz,1H,Ar)；7.77(dd,J 8.4,7.1Hz,1H,Ar)；7.95-8.01(m,2H,Ar)；8.89(dd,J 4.2,1.8Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:237.8.Mp>250℃.
实施例35:3-喹啉-4-基-吡啶-2,6-二胺
Figure BDA0003496392100000893
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和4-喹啉基硼酸(112mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例35。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。通过在MeOH中研磨进一步纯化得到的泡沫。将得到的固体在戊烷中研磨，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥，得到实施例35，为黄色粉末(55mg,54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.06(bs,2H,NH2)；5.72(bs,2H,NH2)；5.88(d,J8.0Hz,1H,Ar)；7.05(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.37(d,J 4.4Hz,1H,Ar)；7.50-7.57(m,1H,Ar)；7.70-7.77(m,2H,Ar)；8.02-8.06(m,1H,Ar)；8.85(d,J 4.4Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:237.8.Mp>250℃.
实施例36:3-异喹啉-4-基-吡啶-2,6-二胺
Figure BDA0003496392100000894
根据方法4，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和3-异喹啉基硼酸(88mg,0.51mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例36。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的固体在戊烷中研磨，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥，得到实施例36，为黄色粉末(46mg,46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.91(bs,2H,NH2)；5.63(bs,2H,NH2)；5.88(d,J8.0Hz,1H,Ar)；7.04(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.57-7.79(m,3H,Ar)；8.16(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；8.32(s,1H,Ar)；9.36(s,1H,Ar).M/Z(M+H)+:237.Mp:180-185℃.
实施例37:3-色满-8-基-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000901
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基)硼酸(116mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例37。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物。将得到的固体在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例37，为黄色粉末(74mg,62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.93(tt,J 6.4,5.0Hz,2H,O-CH2-CH2-CH2-Ar)；2.79(t,J 6.4Hz,2H,O-CH2-CH2-CH2-Ar)；4.15(t,J 5.0Hz,2H,O-CH2-CH2-CH2-Ar)；6.01(d,J8.5Hz,1H,Ar)；6.72(bs,2H,NH2)；6.88(t,J 7.5Hz,1H,Ar)；6.95(dd,J 7.5,1.7Hz,1H,Ar)；7.08-7.12(m,1H,Ar)；7.29(bs,2H,NH2)；7.37(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；12.86(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:242.8.Mp:110-124℃.
实施例38:3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-5-基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000902
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)硼酸(117mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例38。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000903
SiO2,DCM/MeOH:100/0-92/8)进一步纯化得到的泡沫。将得到的固体在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例38，为黄色固体(31mg,30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.26(s,4H,2O-CH2)；6.01(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.71(dd,J 6.0,3.2Hz,1H,Ar)；6.82(bs,2H,NH2)；6.86-6.90(m,2H,Ar)；7.32(bs,2H,NH2)；7.42(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；12.86(s,1H,HCl).M/Z(M+H)+:244.8.Mp:99-110℃.
实施例39:3-二苯并噻吩-4-基吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000911
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和4-二苯并噻吩基硼酸(148mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例39。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物。将得到的固体在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例39，为白色固体(100mg,71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.11(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.98(bs,2H,NH2)；7.44(dd,J 7.4,1.0Hz,1H,Ar)；7.49-7.68(m,6H,NH2+4Ar)；7.97-8.02(m,1H,Ar)；8.35-8.46(m,2H,Ar)；13.09(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:292.7.Mp:165-170℃.
实施例40:3-二苯并呋喃-4-基吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000912
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和4-二苯并呋喃基硼酸(137mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例40。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的固体在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例40，为白色固体(88mg,66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.11(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.04(bs,2H,NH2)；7.38-7.56(m,6H,NH2+4Ar)；5.65(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.70(dd,J 8.2,1.5Hz,1H,Ar)；8.15-8.21(m,2H,Ar)；13.02(s,1H,HClsalt).M/Z(M+H)+:276.7.Mp:135-143℃.
实施例41:6-乙基-5-(2-甲基苯并噻吩-3-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000921
根据方法6，以3-溴-2-甲基-苯并噻吩2a(100mg,0.44mmol)和乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺4a(144mg,0.66mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例41。通过制备型HPLC纯化粗产物。将得到的固体溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例41，为白色固体(49mg,36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.08(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.37(s,3H,Ar-CH3)；2.44(q,J 7.6Hz,1H,CHaHb-CH3)；2.45(q,J 7.6Hz,1H,CHaHb-CH3)；6.98(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.26-7.29(m,1H,Ar)；7.32-7.38(m,3H,Ar)；7.74(d,J9.0Hz,1H,Ar)；8.09(bs,2H,NH2)；14.33(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:269.8.Mp:70-72℃.
实施例42:6-乙基-5-(5-甲基苯并噻吩-3-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000922
根据方法6，以3-溴-5-甲基-苯并噻吩2b(100mg,0.44mmol)和乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺4a(144mg,0.66mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例42。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化得到的固体，然后溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物。将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例42，为白色固体(71mg,53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.13(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.39(s,3H,Ar-CH3)；2.56(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；6.97(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.27-7.29(m,2H,Ar)；7.79(s,1H,Ar)；7.81(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.96(dd,J 8.0,0.7Hz,1H,Ar)；8.08(bs,2H,NH2)；14.36(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:269.8.Mp:64-88℃.
实施例43:6-乙基-5-(5-氟苯并噻吩-3-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000931
根据方法7，以3-溴-5-氟-苯并噻吩2c(100mg,0.43mmol)和乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺4a(144mg,0.66mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例43。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物。将得到的固体溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例43，为白色固体(37mg,27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.12(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.55(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.31-7.36(m,2H,Ar)；7.81(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.96(s,1H,Ar)；8.06(bs,2H,NH2)；8.12-8.15(m,1H,Ar)；14.31(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:273.8.Mp>250℃.
实施例44:6-乙基-5-[2-(3-吡啶基)苯基]吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000932
根据方法2，以5-(2-氯苯基)-6-乙基-吡啶-2-胺5a(100mg,0.43mmol)和3-吡啶基硼酸(80mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例44。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的固体在戊烷中研磨。将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例44，为米黄色固体(81.1mg,60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.39(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；6.79(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.42-7.48(m,1H,Ar)；7.56-7.69(m,4H,Ar)；7.79(dd,J8.0,5.6Hz,1H,Ar)；7.99-8.24(m,3H,Ar+NH2)；8.67(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.72(dd,J 5.2,1.2Hz,1H,Ar)；14.32(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:276.8.Mp>250℃.
实施例45:3-[2-(3-吡啶基)苯基]吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000933
根据方法8，以3-(2-氯苯基)吡啶-2,6-二胺5b(100mg,0.46mmol)和3-吡啶基硼酸(85mg,0.69mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例45。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的固体溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例45，为棕色固体(51mg,37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.96(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.78(s,2H,NH2)；7.33-7.52(m,4H,A r+NH2)；7.52-7.64(m,3H,Ar)；7.79(dd,J 7.6,5.6Hz,1H,Ar)；8.09(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；8.63-8.68(m,1H,Ar)；8.72(d,J 4.8Hz,1H,Ar)；12.91(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:263.8.Mp:100-135℃.
实施例46:3-[2-(6-吗啉代-3-吡啶基)苯基]吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000941
根据方法8，以3-(2-氯苯基)吡啶-2,6-二胺5b(100mg,0.46mmol)和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2-吡啶基]吗啉(200mg,0.69mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例46。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例46，为黄色固体(77mg,43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.54-3.62(m,4H,2N-CH2)；3.68-3.76(m,4H,2O-CH2)；5.97(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.76(bs,2H,NH2)；7.03-7.15(m,1H,Ar)；7.29-7.55(m,7H,Ar+NH2)；7.60(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.95(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；12.93(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:348.8.Mp:180-210℃.
实施例47:6-乙基-5-(喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000942
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶1d(100mg,0.50mmol)和喹啉-8-基硼酸(130mg,0.75mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例47。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的固体在戊烷中研磨。将收集的沉淀溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例47，为白色固体(100mg,70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.07(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；2.36-2.48(m,2H,CH2)；6.96(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.68-7.71(m,1H,Ar)；7.75-7.82(m,3H,Ar)；8.08(bs,2H,NH2)；8.17(dd,J 7.6,1.5Hz,1H,Ar)；8.61(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；8.93(dd,J4.3,1.3Hz,1H,Ar)；14.41(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:250.8.Mp>250℃.
实施例48:3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000951
根据方法8，以3-(2-氯苯基)吡啶-2,6-二胺5b(98mg,0.45mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(230mg,1.10mmol,2.4eq.)为原料制备了实施例48。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3，然后KPNH,CycloHex/EtOAc:100/0-20/80)将粗产物纯化2次。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥过夜，得到实施例48，为米黄色固体(7mg,5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.58(s,3H,N-CH3)；5.88(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.05(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；6.82(s,2H,NH2)；7.18(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.35(bd,3H,Ar+NH2)；7.41(dd,J 7.2,1.4Hz,1H,Ar)；7.48(dd,J 7.2,1.4Hz,1H,Ar)；7.55(quintd,J 7.2,1.4Hz,1H,Ar)；12.73(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:266.0.Mp>250℃.
实施例49:3-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2,6-二胺
Figure BDA0003496392100000952
根据方法3，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(167mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例49。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化得到的固体，冷冻干燥纯的级分，得到实施例49，为白色固体(21mg,20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.47(s,3H,N-CH3)；5.32(bs,2H,NH2)；5.91(d,J8.0Hz,1H,Ar)；6.16(bs,2H,NH2)；6.45(d,J 3.0Hz,1H,Ar)；6.84(dd,J 7.2,1.0Hz,1H,Ar)；7.04(dd,J 8.0,7.2Hz,1H,Ar)；7.15(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.23(d,J 3.0Hz,1H,Ar)；7.54(dd,J 8.0,1.0Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:239.1.Mp:100-117℃.
实施例50:3-(苯并呋喃-7-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000961
根据方法5，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(75mg,0.32mmol)和2-(苯并呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(100mg,0.41mmol,1.3eq.)为原料制备了实施例50。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000962
SiO2,DCM/MeOH:100/0-92/8)纯化粗产物。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-60/40)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1NHCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例50，为米黄色固体(40mg,48％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.09(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.95(bs,2H,NH2)；7.02(d,J2.2Hz,1H,Ar)；7.25(dd,J 7.6,1.2Hz,1H,Ar)；7.33(t,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.49(bs,2H,NH2)；7.61(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 7.7,1.1Hz,1H,Ar)；8.00(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；12.86(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:226.1.Mp>250℃.
实施例51:3-(苯并[b]噻吩-4-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000963
根据方法5，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(75mg,0.32mmol)和苯并[b]噻吩-4-基硼酸(74mg,0.41mmol,1.3eq.)为原料制备了实施例51。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000964
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例51，为米黄色固体(60mg,68％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.09(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.79(bs,2H,NH2)；7.16(dd,J 5.6,0.7Hz,1H,Ar)；7.28(dd,J 7.3,0.9Hz,1H,Ar)；7.43-7.47(m,3H,Ar+NH2)；7.52(d,J8.5Hz,1H,Ar)；7.79(d,J 5.6Hz,1H,Ar)；8.05(d,J 8.1,0.9Hz,1H,Ar)；12.88(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:242.1.Mp:100-120℃.
实施例52:3-(6-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000965
根据方法5，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和(6-氟喹啉-8-基)硼酸(163mg,0.85mmol,2.0eq.)为原料制备了实施例52。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-92/8)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N H2O/ACN的混合物。将混悬液冷冻干燥，得到实施例52，为黄色固体(108mg,88％)。
H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.08(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.87(bs,2H,NH2)；7.48(bs,2H,NH2)；7.53(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.67(dd,J 8.3,4.4Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 9.2,2.9Hz,1H,Ar)；7.90(dd,J 9.2,2.9Hz,1H,Ar)；8.51(dd,J 8.3,1.6Hz,1H,Ar)；8.88(dd,J 4.4,1.6Hz,1H,Ar)；13.00(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:255.1.Mp>250℃.
实施例53:3-(6-甲基喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000971
根据方法5，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和(6-甲基喹啉-8-基)硼酸(159mg,0.85mmol,2.0eq.)为原料制备了实施例53。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-92/08)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N H2O/ACN的混合物。将混悬液冷冻干燥，得到实施例53，为黄色固体(121mg,99％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.57(s,3H,CH3)；6.10(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.84(bs,2H,NH2)；7.52(bd,J 8.5Hz,3H,Ar+NH2)；7.70(bs,1H,Ar)；7.77(bs,1H,Ar)；7.98(bs,1H,Ar)；8.69(bs,1H,Ar)；8.93(dd,J 4.0Hz,1H,Ar)；13.04(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:251.1.Mp:180-200℃.
实施例54:3-(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000972
根据方法5，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(75mg,0.32mmol)和(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)硼酸(116mg,0.48mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例54。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-92/8)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷中研磨，将收集的沉淀溶于1N H2O/ACN的混合物。将混悬液冷冻干燥，得到实施例54，为黄色固体(65mg,60％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.09(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.87(bs,2H,NH2)；7.47(bs,2H,NH2)；7.53(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.79(dd,J 8.7,4.2Hz,1H,Ar)；7.84(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；8.14(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；8.54(dt,J 8.7,1.6Hz,1H,Ar)；9.02(dd,J 4.2,1.6Hz,1H,Ar)；13.00(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:305.1.Mp>250℃.
实施例55:3-(5-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000981
根据方法5，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(100mg,0.43mmol)和(5-氟喹啉-8-基)硼酸(163mg,0.85mmol,2.0eq.)为原料制备了实施例55。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100000982
SiO2,DCM/MeOH:100/0-92/8)纯化粗产物。将得到的泡沫在Et2O(2×5mL)中研磨，将收集的沉淀溶于1N H2O/ACN的混合物。将混悬液冷冻干燥，得到实施例55，为黄色固体(26mg,21％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.07(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.74(bs,2H,NH2)；7.37(bs,2H,NH2)；7.49(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.54(dd,J 9.9,8.1Hz,1H,Ar)；7.70(dd,J 8.4,4.1Hz,1H,Ar)；7.71(dd,J 8.1,6.1Hz,1H,Ar)；8.59(dd,J 8.4,1.7Hz,1H,Ar)；8.97(dd,J 4.2,1.7Hz,1H,Ar)；12.77(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:255.1.Mp:73-81℃.
实施例56:8-(2,6-二氨基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000983
根据方法5，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(170mg,0.73mmol)和8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉-2(1H)-酮89(237mg,0.87mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例56。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100000984
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例56，为白色固体(72mg,34％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.03(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.51(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；6.76(s,2H,NH2)；7.24(t,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 7.6,1.5Hz,1H,Ar)；7.35(d,J8.4Hz,1H,Ar)；7.38(bs,2H,NH2)；7.71(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.95(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；10.84(s,1H,NH)；12.64(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:253.0.Mp>250℃.
实施例57:3-(7-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000991
根据方法5，以2,6-二氨基-3-碘吡啶1h(90mg,0.38mmol)和(7-氟喹啉-8-基)硼酸88(237mg,0.65mmol,1.7eq.)为原料制备了实施例57。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例57，为黄色固体(53mg,48％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.10(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.88(bs,2H,NH2)；7.49(d,J8.4Hz,1H,Ar)；7.52(bs,2H,NH2)；7.65(dd,J 8.4,4.4Hz,1H,Ar)；7.71(t,J 9.2Hz,1H,Ar)；8.22(dd,J 9.2,6.2Hz,1H,Ar)；8.60(dd,J 8.4,1.6Hz,1H,Ar)；13.00(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:255.0.Mp:190-220℃.
实施例58:3-(3-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100000992
根据方法11的步骤1，以8-溴-3-氟喹啉(120mg,0.53mmol)和化合物9(203mg,0.64mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例58的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-20/80)纯化粗产物，得到化合物99(195mg)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:339.1
根据方法11的步骤2，以化合物99(195mg)为原料制备了实施例58。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例58，为黄色固体(45mg,2步的收率29％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:6.04(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.73(bs,2H,NH2)；7.39(bs,2H,NH2)；7.48(d,J 8.4Hz,1H)；7.67(dd,J 7.1,1.6Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J 7.6,7.4Hz,1H,Ar)；8.04(dd,J 8.1,1.6Hz,1H,Ar),8.33(dd,J 9.6,2.9Hz,1H,Ar),8.90(d,J 2.9Hz,1H,Ar),12.76(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:254.9.Mp:114-116℃
实施例59:3-(5,7-二氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001001
根据方法11的步骤1，以8-溴-5,7-二氟喹啉24(120mg,0.49mmol)和化合物9(204mg,0.63mmol,1.3eq.)为原料制备了实施例59的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-20/80)纯化粗产物，得到化合物100(161mg,92％)，为淡棕色油状物。M/Z(M+H)+:357.1
根据方法11的步骤2，以化合物100(161mg,0.45mmol)为原料制备了实施例59。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例59，为黄色固体(68mg,49％)。
1H NMR(300MHz,DMSO):6.05(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.81(bs,2H,NH2)；7.41(bs,2H,NH2)；7.46(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.65(dd,J 8.4,4.3Hz,1H,Ar)；1H,Ar)；7.73(t,J 10.1Hz,1H,Ar)；8.54(dd,J 8.4,1.7Hz,1H,Ar)；8.95(dd,J 4.3,1.7Hz,1H,Ar)；12.47(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:273.25.
实施例60:3-(3-氯-7-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001002
根据方法11的步骤1，以8-溴-3-氯-7-氟喹啉71(141mg,0.54mmol)和化合物9(224mg,0.70mmol,1.3eq.)为原料制备了实施例60的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-20/80)纯化粗产物，得到化合物101(131mg,65％)，为淡棕色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+:373.2。
根据方法11的步骤2，以化合物101(131mg,0.35mmol)为原料制备了实施例60。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例60，为黄色固体(60mg,51％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.08(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.89(bs,2H,NH2)；7.48(d,J8.5Hz,1H,Ar)；7.50(bs,2H,NH2)；7.73(t,J 9.1Hz,1H,Ar)；8.15(dd,J 9.1,6.1Hz,1H,Ar)；8.70(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；8.89(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；13.03(bs,1H,HCl盐).M/Z(M[35Cl]+H)+:365.2.Mp>250℃.
实施例61:3-(3,5,7-三氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001011
根据方法11的步骤1，以8-溴-3,5,7-三氟喹啉78(105mg,0.40mmol)和化合物9(175mg,0.55mmol,1.4eq.)为原料制备了实施例61的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc,100/0-20/80)纯化粗产物，得到化合物102(110mg,72％)，为淡棕色油状物。M/Z(M+H)+:357.1。
根据方法11的步骤2，以化合物102(110mg,0.29mmol)为原料制备了实施例61。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例61，为黄色固体(75mg,79％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.08(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.89(bs,2H,NH2)；7.50(d,J8.5Hz,1H,Ar)；7.50(bs,2H,NH2)；7.83(t,J 10.0Hz,1H,Ar)；8.44(dd,J 9.0,2.8Hz,1H,Ar)；9.04(d,J 2.8Hz,1H,Ar)；12.98(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:291.0.Mp>250℃.
实施例62:8-(2,6-二氨基吡啶-3-基)-7-氟喹啉-2-醇(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001012
根据方法11的步骤1，以8-溴-7-氟苯基-2(1H)-酮48(175mg,0.72mmol)和化合物9(346mg,1.08mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例62的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物，得到化合物103(267mg)，为淡棕色油状物。M/Z(M+H)+:355.2。
根据方法11的步骤2，以化合物103(267mg)为原料制备了实施例62。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001013
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例62，为白色固体(34mg,2步的收率15％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.05(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；6.46(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；6.90(bs,2H,NH2)；7.14(t,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.36(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.47(bs,2H,NH2)；7.78(dd,J 8.6,6.2Hz,2H,Ar)；7.95(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；11.02(s,1H,NH或OH)；12.65(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:271.0.Mp:210-230℃.
实施例63:8-(2,6-二氨基吡啶-3-基)-7-氯喹啉-2-醇(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001021
根据方法11的步骤1，以8-溴-7-氯苯基-2(1H)-酮50(124mg,0.48mmol)和化合物9(230mg,0.72mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例63的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物，得到化合物104(143mg)，为淡棕色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+:371.3。
根据方法11的步骤2，以化合物104(143mg)为原料制备了实施例63，通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001022
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例63，为白色固体(50mg,2步的收率32％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.00(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.32(bs,2H,NH2)；6.52(d,J9.6Hz,1H,Ar)；6.96(bs,2H,NH2)；7.18(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.37(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.72(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.97(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；10.41(s,1H,NH或OH)；未观察到HCl盐信号。M/Z(M[35Cl]+H)+:287.0.Mp>250℃.
实施例64:8-(2,6-二氨基吡啶-3-基)-6,7-二氟喹啉-2-醇(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001023
根据方法11的步骤1，以8-溴-6,7-二氟苯基-2(1H)-酮51(143mg,0.55mmol)和化合物9(263mg,0.82mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例64的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物105(118mg)，为淡棕色固体。M/Z(M+H)+:373.1。
根据方法11的步骤2，以化合物105(118mg)为原料制备了实施例64。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001024
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例64，为白色固体(23mg,2步的收率13％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.06(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；6.54(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；6.95(bs,2H,NH2)；7.40(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.51(bs,2H,NH2)；7.88(dd,J 10.6,8.6Hz,2H,Ar)；7.92(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；11.05(s,1H,NH或OH)；12.68(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:289.1.Mp>250℃
实施例65:6-乙基-5-(7-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001031
根据方法2，以5-溴-6-乙基吡啶-2-胺1d(150mg,0.75mmol)和(7-氟喹啉-8-基)硼酸88(171mg,0.90mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例65。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例65，为米黄色固体(125mg,55％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.05(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.36-2.47(m,2H,CH2-CH3)；6.99(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.62(dd,J 8.2,4.2Hz,1H,Ar)；7.74(t,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.12(bs,2H,NH2)；8.25(dd,J 9.1,6.2Hz,1H,Ar)；8.55(dd,J8.4,1.6Hz,1H,Ar)；8.91(dd,J 4.2,1.6Hz,1H,Ar)；14.43(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:268.1.Mp:150-195℃.
实施例66:5-(色满-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001032
根据方法2，以5-溴-6-乙基吡啶-2-胺1d(125mg,0.62mmol)和色满-8-基硼酸(133mg,0.75mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例66。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-98/02)纯化粗产物。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001033
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/05)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，在Et2O(5mL)中研磨2次，得到实施例66，为白色固体(93mg,52％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.13(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.88-1.94(m,2H,CH2-CH2-CH2)；2.52-2.55(m,2H,CH2-CH3)；2.80(t,J 6.4Hz,2H,CH2)；4.09(t,J 5.2Hz,2H,O-CH2)；6.87(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；6.90(t,J 7.4Hz,1H,Ar)；6.96(dd,J 7.4,1.8Hz,1H,Ar)；7.14(dd,J 7.4,1.8Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.88(bs,2H,NH2)；14.08(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:254.9.Mp:180-192℃.
实施例67:6-异丁基-5-(喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001041
根据方法2，以5-溴-6-异丁基吡啶-2-胺12(133mg,0.58mmol)和喹啉-8-基硼酸(151mg,0.87mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例67。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001042
SiO2,DCM/MeOH:100/0-80/20)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例67，为米黄色固体(85mg,45％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.6(bs,6H,2CH3)；1.78-1.88(m,1H,CH)；2.24(bs,1H,CHaHb)；2.53-2.59(m,1H,CHaHb)；6.97(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.66(dd,J 8.4,4.4Hz,1H,Ar)；7.73-7.80(m,2H,Ar)；7.81(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.06(bs,2H,NH2)；8.15(dd,J 7.6,1.7Hz,1H,Ar)；8.57(d,J 8.4,1H,Ar)；8.91(dd,J 4.4,1.7Hz,1H,Ar)；14.42(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:278.2.Mp:100-140℃.
实施例68:6-(环丁基甲基)-5-(喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001043
根据方法2，以5-溴-6-(环丁基甲基)吡啶-2-胺14(100mg,0.42mmol)和喹啉-8-基硼酸(108mg,0.62mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例68。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗残余物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001044
SiO2,DCM/MeOH:100/0-80/20)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例68，为米黄色固体(40mg,30％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.34(bs,2H,CH2)；1.44-1.52(m,1H,CHaHb)；1.53-1.65(m,1H,CHaHb)；1.73(bs,2H,CH2)；2.39-2.49(m,2H,CH2)；2.72(bs,1H,CH)；6.94(d,J9.0Hz,1H,Ar)；7.66(dd,J 8.3,4.2Hz,1H,Ar)；7.74-7.80(m,2H,Ar)；7.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.04(bs,2H,NH2)；8.15(dd,J 7.2,2.4Hz,1H,Ar)；8.56(dd,J 8.4,1.7,1H,Ar)；8.91(dd,J 4.2,1.7Hz,1H,Ar)；14.30(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:290.2.Mp:120-180℃.
实施例69:5-(7-氟喹啉-8-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001051
根据方法2，以5-溴-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺16(110mg,0.41mmol)和(7-氟喹啉-8-基)硼酸88(156mg,0.82mmol,2.0eq.)为原料制备了实施例69。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/03)纯化粗残余物。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例69，为米黄色固体(27mg,18％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.59-2.68(m,4H,2*CH2)；7.03(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.62(dd,J 8.4,4.2Hz,1H,Ar)；7.75(t,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.87(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.09(bs,2H,NH2)；8.26(dd,J 9.2,6.4Hz,1H,Ar)；8.55(dd,J 8.4,1.8Hz,1H,Ar)；8.92(dd,J4.2,1.8Hz,1H,Ar)；14.56(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:336.0.Mp:85-145℃.
实施例70:5-(7-氟喹啉-8-基)-6-异丁基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001052
根据方法2，以5-溴-6-异丁基吡啶-2-胺12(110mg,0.48mmol)和(7-氟喹啉-8-基)硼酸88(217mg,1.14mmol,2.0eq.)为原料制备了实施例70。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗残余物。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥。将得到的固体在Et2O(5mL)中研磨，得到实施例70，为米黄色固体(75mg,47％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.55(d,J 6.6Hz,3H,CH3)；0.63(d,J 6.6Hz,3H,CH3)；1.77-1.87(m,1H,CH)；2.26(dd,J 14.0,7.6Hz,1H,CHaHb)；2.40(dd,J 14.0,7.6Hz,1H,CHaHb)；6.99(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.60(dd,J 8.4,4.2Hz,1H,Ar)；7.73(t,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.84(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.05(bs,2H,NH2)；8.24(dd,J 9.2,6.4Hz,1H,Ar)；8.53(dd,J8.4,1.8Hz,1H,Ar)；8.90(dd,J 4.2,1.8Hz,1H,Ar)；14.26(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:296.1.Mp:130-170℃.
实施例71:5-(7-氟喹啉-8-基)-6-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001061
根据方法2，以5-溴-6-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-胺18(110mg,0.39mmol)和(7-氟喹啉-8-基)硼酸88(89mg,0.47mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例71。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001062
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗残余物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例71，为米黄色固体(65mg,44％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.68-1.76(m,2H,CH2)；1.95-2.08(m,2H,CH2)；2.52-2.57(m,2H,CH2)；7.01(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.61(dd,J 8.4,4.2Hz,1H,Ar)；7.74(t,J9.2Hz,1H,Ar)；7.83(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.08(bs,2H,NH2)；8.25(dd,J 9.2,6.4Hz,1H,Ar)；8.54(dd,J 8.4,1.8Hz,1H,Ar)；8.89(dd,J 4.2,1.8Hz,1H,Ar)；14.42(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:349.9.Mp:70-130℃.
实施例72:6-(环丙基甲基)-5-(7-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001063
根据方法2，以5-溴-6-(环丙基甲基)吡啶-2-胺20(110mg,0.48mmol)和(7-氟喹啉-8-基)硼酸88(111mg,0.58mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例72。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001064
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗残余物。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-98/02)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例72，为米黄色固体(68mg,43％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.61-1.78(m,2H,CH2)；1.79-1.91(m,2H,CH2)；2.25-2.36(m,2H,CH2)；3.34(quint,J 9.1Hz,1H,CH)；6.98(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.61(dd,J 8.2,4.2Hz,1H,Ar)；7.72(t,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.23(dd,J 9.2,6.4Hz,1H,Ar)；8.34(bs,2H,NH2)；8.53(dd,J 8.4,1.8Hz,1H,Ar)；8.90(dd,J 4.2,1.8Hz,1H,Ar)；13.83(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:294.1.Mp:170-207℃.
实施例73:5-(7-氟喹啉-8-基)-6-异戊基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001071
根据方法2，以5-溴-6-异戊基吡啶-2-胺22(110mg,0.45mmol)和(7-氟喹啉-8-基)硼酸88(104mg,0.54mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例73。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001072
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗残余物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例73，为米黄色固体(62mg,39％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.45(d,J 6.6Hz,3H,CH3)；0.50(d,J 6.6Hz,3H,CH3)；1.17-1.27(m,1H,CH)；1.29-1.39(m,2H,CH2)；2.36-2.44(m,2H,CH2)；6.98(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.61(dd,J 8.4,4.2Hz,1H,Ar)；7.73(t,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.84(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.03(bs,2H,NH2)；8.24(dd,J 9.2,6.4Hz,1H,Ar)；8.53(dd,J 8.4,1.8Hz,1H,Ar)；8.91(dd,J 4.2,1.8Hz,1H,Ar)；14.26(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:310.2.Mp:100-140℃.
实施例74:6-乙基-5-(6-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001073
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶1d(60mg,0.30mmol)和(6-氟喹啉-8-基)硼酸(110mg,0.60mmol,2.0eq.)为原料制备了实施例74。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例74，为橙色固体(21mg,23％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.07(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；2.37-2.56(m,2H,CH2)；6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.65(dd,J 8.5,4.2Hz,1H,Ar)；7.76(dd,J 9.0,2.8Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.95(dd,J 9.0,2.8Hz,1H,Ar)；8.08(bs,2H,NH2)；8.48(dd,J8.5,1.6Hz,1H,Ar)；8.86(dd,J 4.2,1.6Hz,1H,Ar)；14.40(bs,1H,NH3 +).M/Z(M+H)+:268.2.Mp:50-56℃.
实施例75:6-乙基-5-(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001081
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶1d(60mg,0.30mmol)和(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)硼酸(110mg,0.45mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例75。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-93/7)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例75，为米黄色固体(42mg,40％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.08(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；2.36-2.44(m,1H,CH2)；2.50-2.57(m,1H,CH2)；6.97(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.82(dd,J 8.5,4.2Hz,1H,Ar)；7.84(d,J9.0Hz,1H,Ar)；7.91(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；8.08(bs,2H,NH2)；8.20(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；8.56-8.62(m,1H,Ar)；9.04(dd,J 4.2,1.5Hz,1H,Ar)；14.30(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:318.2.Mp:120-137℃.
实施例76:6-乙基-5-(7-氟-2-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001082
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶1d(100mg,0.50mmol)和(7-氟-2-甲基喹啉-8-基)硼酸(255mg,1.24mmol,2.5eq.)为原料制备了实施例76。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/04)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例76，为米黄色固体(99mg,62％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.09(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.4(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；2.57(s,3H,CH3)；6.98(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.49(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.63(t,J9.1Hz,1H,Ar)；7.81(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；8.08(bs,2H,NH2)；8.16(dd,J 9.0,6.5Hz,1H,Ar)；8.40(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；14.27(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:282.1.Mp:95-120℃.
实施例77:6-乙基-5-(6-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001091
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶1d(65mg,0.32mmol)和(6-甲基喹啉-8-基)硼酸(91mg,0.48mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例77。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH,100/0-92/8)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例77，为米黄色固体(68mg,70％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.06(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.36-2.48(m,2H,CH2-CH3)；2.56(s,3H,CH3)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.60-7.63(m,2H,Ar)；7.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.91(s,1H,Ar)；8.01(bs,2H,NH2)；8.16(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.83(dd,J 4.3,1.7Hz,1H,Ar)；14.24(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:264.2.Mp:100-140℃.
实施例78:5-(苯并[b]噻吩-4-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001092
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶1d(75mg,0.37mmol)和苯并[b]噻吩-4-基硼酸(86mg,0.48mmol,1.3eq.)为原料制备了实施例78。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001093
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例78，为米黄色固体(74mg,69％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.07(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.40-2.46(m,1H,CHaHb-CH3)；2.54-2.59(m,1H,CHaHb-CH3)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.14(dd,J 5.6,0.7Hz,1H,Ar)；7.29(dd,J 7.2,0.9Hz,1H,Ar)；7.47(t,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.81(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.83(d,J 5.6Hz,1H,Ar)；7.96(bs,2H,NH2)；8.11(dt,J 8.1,0.9Hz,1H,Ar)；14.09(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:251.1.Mp:80-140℃.
实施例79:5-(苯并呋喃-7-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001101
根据方法2，以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶1d(75mg,0.37mmol)和2-(苯并呋喃-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(180mg,0.75mmol,2.0eq.)为原料制备了实施例79。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001102
SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的产物在Et2O(2×2mL)中研磨。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例79，为米黄色固体(12mg,12％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.14(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；2.57(q,J 7.6Hz,2H,CH2)；6.96(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.06(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.26(dd,J 7.7,1.1Hz,1H,Ar)；7.37(t,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.75(dd,J 7.7,1.1Hz,1H,Ar)；7.89(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.89-8.19(bs,2H,NH2)；8.02(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；14.24(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:239.1.
实施例80:6-乙基-5-(2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001103
根据方法2，以5-(2-氯苯基)-6-乙基-吡啶-2-胺5a(100mg,0.43mmol)和2-(哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(186mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例80。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例80，为白色固体(77mg,45％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.05(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.55-1.67(m,6H,3CH2)；2.41(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；3.61-3.64(m,4H,2CH2)；6.84(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.16(bs,1H,Ar)；7.36-7.38(m,1H,Ar)；7.5-7.59(m,4H,Ar)；7.68(t,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；8.09(bs,2H,NH2)；14.26(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:359.3.Mp:50-80℃.
实施例81:6-乙基-5-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001111
根据方法2，以5-(2-氯苯基)-6-乙基-吡啶-2-胺5a(100mg,0.43mmol)和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(123mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例81。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例81，为白色固体(68mg,42％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.98(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.38(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；6.77(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.42-7.45(m,1H,Ar)；7.59-7.66(m,4H,Ar)；7.85-7.94(m,4H,Ar+NH2)；8.58(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；13.90(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:344.2.Mp>250℃.
实施例82:6-乙基-5-(4-氟-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001112
根据方法2，以5-(2-氯-4-氟苯基)-6-乙基吡啶-2-胺90(97mg,0.39mmol)和4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(170mg,0.58mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例82。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例82，为米黄色固体(53mg,31％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.02(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.38(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；3.52-3.54(m,4H,2N-CH2)；3.69-3.71(m,4H,2O-CH2)；6.83(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；6.98(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.32-7.43(m,3H,Ar)；7.48(dd,J 9.1,2.4Hz,1H,Ar)；7.66(d,J9.0Hz,1H,Ar)；7.92(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；8.09(bs,2H,NH2)；14.25(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:379.2.Mp:54-70℃.
实施例83:6-乙基-5-(5-氟-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001121
根据方法2，以5-(2-氯-5-氟苯基)-6-乙基吡啶-2-胺91(100mg,0.40mmol)和4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(174mg,0.60mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例83。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例83，为米黄色固体(35mg,21％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.02(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.39(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；3.49-3.51(m,4H,2N-CH2)；3.68-3.71(m,4H,2O-CH2)；6.83(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；6.95(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.28(dd,J 9.4,2.6Hz,1H,Ar)；7.38-7.44(m,2H,Ar)；7.28(dd,J 8.6,5.9Hz,1H,Ar)；7.69(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.92(d,J2.6Hz,1H,Ar)；8.07(bs,2H,NH2)；14.16(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:379.3.Mp:85-100℃.
实施例84:6-乙基-5-(2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001122
根据方法2，以5-(2-氯苯基)-6-乙基吡啶-2-胺5a(100mg,0.43mmol)和4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(187mg,0.64mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例84。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物。通过(15μm
Figure BDA0003496392100001123
SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫与Et2O(2×5mL)一起研磨，然后溶于1N HCl水溶液/ACN混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例84，为米黄色固体(26mg,15％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.01(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.39(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；3.49-3.50(m,4H,CH2)；3.68-3.71(m,4H,CH2)；6.82(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；6.93(d,J 8.9Hz,1H,Ar)；7.34-7.36(m,1H,Ar)；7.43(dd,J 8.4,2.4Hz,1H,Ar)；7.47-7.57(m,3H,Ar)；7.67(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.90(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；7.99(bs,2H,NH2)；14.03(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:361.2.Mp:95-110℃.
实施例85:6-乙基-5-(2-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001131
根据方法2，以5-(2-氯苯基)-6-乙基吡啶-2-胺5a(100mg,0.43mmol)和(5-甲基吡啶-3-基)硼酸(88mg,0.64mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例85。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物。通过(15μm
Figure BDA0003496392100001132
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例85，为米黄色固体(34mg,24％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.01(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.32-2.39(m,5H,CH2-CH3+CH3)；6.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.41-7.44(m,1H,Ar)；7.57-7.65(m,3H,Ar)；7.67(d,J9.0Hz,1H,Ar)；7.93(bs,1H,Ar)；8.07(bs,2H,NH2)；8.35(bs,1H,Ar)；8.55(bs,1H,Ar)；14.18(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:290.2.Mp:120-150℃.
实施例86:6-乙基-5-(2-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001133
根据方法2，以5-(2-氯苯基)-6-乙基吡啶-2-胺5a(100mg,0.43mmol)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸水合物(100mg,0.64mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例86。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物。通过(15μm
Figure BDA0003496392100001134
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例86，为米黄色固体(32mg,23％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.03(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.38(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；2.64(s,3H,CH3)；6.81(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.42-7.44(m,1H,Ar)；7.58-7.65(m,4H,Ar)；7.67(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.93-7.96(m,1H,Ar)；8.12(bs,2H,NH2)；8.54(bs,1H,Ar)；14.29(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:290.2.Mp:90-110℃.
实施例87:6-乙基-5-(2-(6-氟吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001141
根据方法2，以5-(2-氯苯基)-6-乙基吡啶-2-胺5a(100mg,0.43mmol)和(6-氟吡啶-3-基)硼酸(91mg,0.64mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例87。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例87，为米黄色固体(24mg,17％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.99(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.37(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；6.79(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.16(ddd,J 8.4,2.8,0.6Hz,1H,Ar)；7.39-7.41(m,1H,Ar)；7.35-7.64(m,4H,Ar)；7.75(td,J 8.2,2.6Hz,1H,Ar)；7.96(bs,2H,NH2)；8.04(d,J2.6Hz,1H,Ar)；13.95(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:294.1.Mp>250℃.
实施例88:5-(2-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-醇(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001142
根据方法2，以5-(2-氯苯基)-6-乙基吡啶-2-胺5a(100mg,0.43mmol)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(99mg,0.64mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例88。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001143
SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)进一步纯化得到的产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥。通过UPLCMS观察到两种产物，预期的产物和吡啶醇的疑似产物。将混合物溶于HCl1M，在25℃搅拌2天。将反应混合物在150℃微波照射5min，冷冻干燥。为了完成转化，将产物溶于HCl 1M，在150℃微波照射5min。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例88，为米黄色固体(56mg,40％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.05(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.42(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；6.27(d,J 9.4Hz,1H,Ar)；6.85(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.16(dd,J 9.4,2.7Hz,1H,Ar)；7.21(d,J 2.7Hz,1H,Ar)；7.43-7.53(m,3H,Ar)；7.66(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.04(bs,2H,NH2)；14.12(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:292.1.Mp:95-120℃.
实施例89:6-乙基-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003496392100001151
根据方法2，以5-(2-氯苯基)-6-乙基吡啶-2-胺5a(100mg,0.43mmol)和((6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(99mg,0.64mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例89。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物。将得到的泡沫与EtOAc(2×20mL)一起共蒸发，得到实施例89，为白色固体(30mg,23％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.85(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.01-2.10(m,1H,CHaHb-CH3)；2.14-2.23(m,1H,CHaHb-CH3)；3.81(s,3H,CH3)；5.87(bs,2H,NH2)；6.26(d,J8.4Hz,1H,Ar)；6.69(dd,J 8.6,0.6Hz,1H,Ar)；7.08(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.24-7.26(m,1H,Ar)；7.37(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；7.39-7.46(m,3H,Ar)；7.91(dd,J 2.5,0.6Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:306.2.Mp:165-180℃.
实施例90:6-乙基-5-(2-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001152
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-甲基喹啉(100mg,0.45mmol)和化合物7(165mg,0.51mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例90的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物106(88mg,59％)，为白色固体。M/Z(M+H)+:342.2。
根据方法9的步骤2，以化合物106(88mg,0.26mmol)为原料制备了实施例90。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-80/20)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例90，为米黄色固体(93mg,58％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.11(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.41-2.46(m,2H,CH2-CH3)；2.61(s,3H,CH3)；6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.53(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.64-7.71(m,2H,Ar)；7.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.07(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,Ar)；8.08(bs,2H,NH2)；8.42(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；14.38(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:264.2.Mp:110-150℃.
实施例91:6-乙基-5-(4-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001161
根据方法9的步骤1，以8-溴-4-甲基喹啉(100mg,0.45mmol)和化合物7(176mg,0.54mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例91的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-85/15)纯化粗产物，得到化合物107(90mg,59％)，为白色固体。M/Z(M+H)+:342.2。
根据方法9的步骤2，以化合物107(90mg,0.26mmol)为原料制备了实施例91。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-40/60)纯化粗产物，与Et2O(5mL)一起研磨。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例91，为米黄色固体(37mg,47％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.05(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.35-2.39(m,1H,CHaHb-CH3)；2.44-2.47(m,1H,CHaHb-CH3)；2.84(s,3H,CH3)；6.96(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.64-7.65(m,1H,Ar)；7.78(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.82-7.85(m,2H,Ar)；8.10(bs,2H,NH2),8.34(t,J 4.8Hz,1H,Ar)；8.83(d,J 4.8Hz,1H,Ar)；14.45(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:264.1.Mp>250℃.
实施例92:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-胺(二盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001162
根据方法9的步骤1，以8-溴喹啉-2-胺(100mg,0.45mmol)和化合物7(219mg,0.67mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例92的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc,100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物108(79mg,51％)，为白色固体。M/Z(M+H)+:343.2。
根据方法9的步骤2，以化合物108(79mg,0.23mmol)为原料制备了实施例92。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-40/60)纯化粗产物。将得到的泡沫与Et2O(10mL)一起研磨。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例92，为米黄色固体(38mg,49％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.07(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.28-2.37(m,1H,CHaHb-CH3)；2.52-2.57(m,1H,CHaHb-CH3)；6.96(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.15(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；7.57(t,J 7.4Hz,1H,Ar)；7.65(d,J 7.1Hz,1H,Ar)；7.72(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.02(d,J 7.4,1H,Ar)；8.05(bs,2H,NH2)；8.44(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；9.01(bs,1H,NHaNHb)；9.35(bs,1H,NHaNHb)；12.92(bs,1H,HCl盐)；14.22(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:265.1.Mp:200-250℃
实施例93:6-乙基-5-(7-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001171
根据方法9的步骤1，以8-溴-7-甲基喹啉(150mg,0.68mmol)和化合物7(331mg,1.01mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例93的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc,100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物109(175mg,75％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:342.2。
根据方法9的步骤2，以化合物109(175mg,0.51mmol)为原料制备了实施例93。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物。将得到的泡沫与Et2O(10mL)一起研磨。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例93，为米黄色固体(52mg,54％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.98(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.24-2.30(m,2H,CH2-CH3)；2.32(s,3H,CH3)；6.99(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.65-7.69(m,1H,Ar)；7.69(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.73(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.06(bs,2H,NH2)；8.11(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.62(d,J8.0Hz,1H,Ar)；8.88(dd,J 4.4,1.6Hz,1H,Ar)；14.35(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:264.1.Mp:90-130℃.
实施例94:5-(2-乙氧基喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001172
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-乙氧基喹啉(150mg,0.60mmol)和化合物7(291mg,0.89mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例94的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-85/15)纯化粗产物。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-90/10)进一步纯化得到的泡沫，得到化合物110(131mg,59％)，为白色固体。M/Z(M+H)+:372.3
根据方法9的步骤2，以化合物110(131mg,0.35mmol)为原料制备了实施例94。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001181
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)进一步纯化得到的泡沫。将得到的化合物与Et2O(5mL)一起研磨。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例94，为白色固体(17mg,15％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.05(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.25(t,J 7.1Hz,3H,O-CH2-CH3)；2.52-2.56(m,2H,CH2-CH3)；4.16-4.22(m,2H,O-CH2-CH3)；6.92(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.03(d,J 8.9Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J 8.0,7.2Hz,1H,Ar)；7.63(dd,J 7.2,1.5Hz,1H,Ar)；7.85(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.84-7.90(bs,2H,NH2)；7.98(dd,J 8.0,1.5Hz,1H,Ar)；8.31(d,J 8.9Hz,1H,Ar)；14.02(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:294.0.Mp:35-70℃.
实施例95:6-乙基-5-(3-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001182
根据方法9的步骤1，以8-溴-3-甲基喹啉(150mg,0.68mmol)和化合物7(331mg,1.01mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例95的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物111(193mg,84％)，为米黄色固体。M/Z(M+H)+:342.2
根据方法9的步骤2，以化合物111(193mg,0.57mmol)为原料制备了实施例95。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物，与Et2O(5mL)一起研磨。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例95，为米黄色固体(128mg,76％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.05(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.35-2.48(m,2H,CH2-CH3)；2.52(s,3H,CH3)；6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.68-7.74(m,2H,Ar)；7.79(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.05(m,3H,Ar+NH2)；8.35(bs,1H,Ar)；8.79(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；14.33(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:264.0.Mp>250℃.
实施例96:6-乙基-5-(5-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001183
根据方法9的步骤1，以8-溴-5-甲基喹啉(150mg,0.68mmol)和化合物7(331mg,1.01mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例96的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物112(216mg,94％)，为白色固体。M/Z(M+H)+:342.2
根据方法9的步骤2，以化合物112(216mg,0.63mmol)为原料制备了实施例96。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物，与Et2O(5mL)一起研磨。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例96，为米黄色固体(161mg,85％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.06(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.34-2.48(m,2H,CH2-CH3)；2.75(s,3H,CH3)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.61(d,J 7.3Hz,1H,Ar)；7.68(d,J7.3Hz,1H,Ar)；7.71(dd,J 8.5,4.4Hz,1H,Ar)；7.77(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.04(bs,2H,NH2)；8.68(dd,J 8.6,1.5Hz,1H,Ar)；8.92(dd,J 4.4,1.5Hz,1H,Ar)；14.35(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:264.0.Mp>250℃.
实施例97:6-乙基-5-(3-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001191
根据方法9的步骤1，以8-溴-3-氟喹啉(150mg,0.66mmol)和化合物7(325mg,1.00mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例97的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物113(280mg)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:346.2
根据方法9的步骤2，以化合物113(280mg)为原料制备了实施例97。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001192
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)进一步纯化得到的泡沫，与Et2O(5mL)一起研磨。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例97，为米黄色固体(116mg,2步的收率58％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.05(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.36-2.48(m,2H,CH2-CH3)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.73(dd,J 7.1,1.6Hz,1H,Ar)；7.77(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.99(bs,2H,NH2)；8.12(dd,J 8.0,1.6Hz,1H,Ar)；8.38(dd,J9.4,2.9Hz,1H,Ar)；8.92(d,J 2.9Hz,1H,Ar)；14.18(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:267.9.Mp:210-245℃.
实施例98:6-乙基-5-(7-甲氧基喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001201
根据方法9的步骤1，以8-溴-7-甲氧基喹啉(125mg,0.53mmol)和化合物7(257mg,0.79mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例98的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物114(164mg)，为淡黄色油状物。M/Z(M+H)+:358.3
根据方法9的步骤2，以化合物114(164mg)为原料制备了实施例98。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物，与Et2O(5mL)一起研磨。将得到的泡沫溶于1NHCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例98，为白色固体(92mg,2步的收率55％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.02(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.26-2.44(m,2H,CH2-CH3)；3.96(s,3H,CH3)；6.96(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.61-7.65(m,1H,Ar)；7.68(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.83(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；8.07(bs,2H,NH2)；8.32(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；8.71-8.74(m,1H,Ar)；8.88(dd,J 4.6,1.4Hz,1H,Ar)；14.40(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:280.2.Mp:230-250℃.
实施例99:6-乙基-5-(2-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001202
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(三氟甲基)喹啉(125mg,0.45mmol)和化合物7(222mg,0.68mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例99的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到8-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-乙基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)喹啉115(169mg,94％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:396.2
根据方法9的步骤2，以化合物115(169mg,0.43mmol)为原料制备了实施例99。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例99，为白色固体(70mg,46％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.07(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.44(bs,2H,CH2-CH3)；6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.84(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.88-7.93(m,2H,Ar)；7.99(bs,2H,NH2)；8.05(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.26-8.30(m,1H,Ar)；8.84(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；14.14(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:318.0.Mp:90-130℃.
实施例100:6-乙基-5-(1,7-萘啶-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001211
根据方法9的步骤1，以8-氯-1,7-萘啶(125mg,0.76mmol)和化合物7(372mg,1.14mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例100的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物116(170mg,68％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:396.2
根据方法9的步骤2，以化合物116(170mg,0.76mmol)为原料制备了实施例100。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例100，为橙色固体(124mg,83％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.11(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.58(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；6.97(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.85(dd,J 8.4,4.2Hz,1H,Ar)；8.00(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.04(d,J 5.6Hz,1H,Ar)；8.09(bs,2H,NH2)；8.55(dd,J 8.4,1.8Hz,1H,Ar)；8.73(d,J5.6Hz,1H,Ar)；9.03(dd,J 4.2,1.8Hz,1H,Ar)；14.22(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:251.1.Mp:160-200℃.
实施例101:6-乙基-5-(喹喔啉-5-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001212
根据方法9的步骤1，以5-溴喹喔啉(115mg,0.55mmol,1.2eq.)和化合物7(150mg,0.46mmol)为原料制备了实施例101的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物117(104mg,69％)，为橙色固体。M/Z(M+H)+:329.1
根据方法9的步骤2，以化合物117(104mg,0.32mmol)为原料制备了实施例101。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-20/80)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例101，为粉红色固体(47mg,52％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.06(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；2.39-2.45(m,2H,CH2)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.86(dd,J 7.1,1.3Hz,1H,Ar)；7.96-8.00(m,3H,Ar+NH2)；8.22(dd,J 8.3,1.3Hz,1H,Ar)；8.93(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；9.02(d,J1.8Hz,1H,Ar)；14.19(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:251.0.Mp>250℃.
实施例102:6-乙基-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001221
根据方法9的步骤1，以8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(125mg,0.63mmol)和化合物7(202mg,0.63mmol,1.0eq.)为原料制备了实施例102的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001222
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物118(126mg,63％)，为淡棕色固体。M/Z(M+H)+:316.9
根据方法9的步骤2，以化合物118(126mg,0.40mmol)为原料制备了实施例102。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例102，为米黄色固体(91mg,84％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.12(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.52-2.61(m,2H,CH2-CH3)；7.01(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.59(t,J 7.0Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.89(d,J 7.0Hz,1H,Ar)；8.22(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.32(bs,2H,NH2)；8.48(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.99(dd,J 7.0,0.8Hz,1H,Ar)；14.78(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:239.0.Mp:95-135℃.
实施例103:6-乙基-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001223
实施例103的被保护的中间体:在氩气下，向5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(250mg,1.28mmol)在DMF(6.5mL)中的溶液中加入化合物7(620mg,1.90mmol,1.5eq.)和K2CO3(703mg,4.0Eq,5.10mmol)。将反应混合物通入氩气10min，然后添加Pd(dppf)Cl2(46.5mg,63.5μmol,0.05eq.)。将反应混合物在110℃加热2h。通过
Figure BDA0003496392100001231
垫过滤反应混合物，用DCM(70mL)洗涤滤饼。用饱和NH4Cl(70mL)水解有机层，用DCM(70mL)萃取2次。用盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)将粗产物纯化2次，得到化合物119(190mg,47％)，为淡棕色油状物。M/Z(M+H)+:317.1。
根据方法9的步骤2，以化合物119(190mg,0.60mmol)为原料制备了实施例103。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例103，为米黄色固体(127mg,77％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.15(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.32-2.46(m,1H,CHaHb-CH3)；2.54-2.63(m,1H,CHaHb-CH3)；7.04(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J 7.0,1.2Hz,1H,Ar)；7.87(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；8.03(dd,J 9.1,7.0Hz,1H,Ar)；8.10(t,J 9.1Hz,1H,Ar)；8.13(dd,J 2.2,0.5Hz,1H,Ar)；8.27(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；8.49(bs,2H,NH2)；14.96(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:239.0.Mp:115-155℃.
实施例104:6-乙基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001232
根据方法9的步骤1，以7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(150mg,0.76mmol)和化合物7(298mg,0.91mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例104的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-85/15)纯化粗产物，得到化合物120(140mg,58％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:317.1
根据方法9的步骤2，以化合物120(140mg,0.44mmol)为原料制备了实施例104。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物。将得到的产物在Et2O(2×2mL)中研磨。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例104，为橙色固体(73mg,60％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.11(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；2.52-2.53(m,2H,CH2)；6.76(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；6.96(dd,J 6.7,1.4Hz,1H,Ar)；6.99(d,J 9.1Hz,1H Ar)；7.32(dd,J 8.8,6.8Hz,1H,Ar)；7.82(dd,J 8.8,1.3Hz,1H,Ar)；7.93(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.98(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；8.25(bs,2H,NH2)；14.52(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:238.9.Mp:234-243℃.
实施例105:5-(7-(二氟甲氧基)喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001241
根据方法9的步骤1，以8-溴-7-(二氟甲氧基)喹啉64(129mg,0.47mmol)和化合物7(230mg,0.71mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例105的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001242
SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物，得到化合物121(82mg)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:394.2
根据方法9的步骤2，以化合物121(82mg)为原料制备了实施例105。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例105，为米黄色固体(35mg,2步的收率21％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.02(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.29-2.40(m,2H,CH2-CH3)；6.97(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.38(t,J 73.3Hz,1H,CHF2)；7.61(dd,J 8.3,4.2Hz,1H,Ar)；7.72(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.74(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.04(bs,2H,NH2)；8.26(d,J9.2Hz,1H,Ar)；8.53(dd,J 8.3,1.6Hz,1H,Ar)；8.90(dd,J 4.2,1.6Hz,1H,Ar)；14.24(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:316.0.Mp:120-160℃.
实施例106:6-乙基-5-(1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001243
根据方法9的步骤1，以8-溴-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐(165mg,0.67mmol)和化合物7(262mg,0.80mmol,1.2eq.)为原料，使用3.0eq.K2CO3制备了实施例106的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物122(218mg)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:332.2
根据方法9的步骤2，以化合物122(218mg)为原料制备了实施例106。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物。将产物在Et2O(4mL)和戊烷(4mL)中研磨。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例106，为白色固体(51mg,2步的收率27％)。1H-NMR(D2O,400MHz)δ:1.17(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；2.06-2.16(m,2H,CH2)；2.46-2.55(m,1H,CH-H)；2.61-2.70(m,1H,CH-H)；3.00(t,J 6.7Hz,2H,CH2)；3.33-3.39(m,1H,CH-H)；3.44-3.50(m,1H,CH-H)；6.99(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.20(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.30(t,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.41(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.75(d,J 9.0Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:254.0.Mp:147-160℃.
实施例107:6-乙基-5-(7-氟-3-苯基喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001251
根据方法9的步骤1，以8-溴-7-氟-3-苯基喹啉66(105mg,0.35mmol)和化合物7(170mg,0.52mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例107的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001252
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-75/25)纯化粗产物，得到化合物123(129mg)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:422.2
根据方法9的步骤2，以化合物123(129mg)为原料制备了实施例107。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001253
SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物。通过制备型HPLC(H2O(0.5wt.％HCOOH)/CH3CN(0.5wt.％HCOOH):80/20-40/60)进一步纯化得到的产物。然后真空除去挥发性物质。用1N HCl水溶液/ACN的混合物稀释得到的溶液，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例107，为白色固体(67mg,2步的收率51％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.08(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.37-2.48(m,2H,CH2-CH3)；7.01(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.45-7.50(m,1H,Ar),7.54-7.60(m,2H,Ar)；7.77(t,J9.1Hz,1H,Ar)；7.80-7.90(m,3H,Ar)；8.13(bs,2H,NH2)；8.30(dd,J 9.1,6.4Hz,1H,Ar)；8.82(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；9.26(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；14.43(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:344.1.Mp>250℃.
实施例108:5-(5,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001254
根据方法9的步骤1，以8-溴-5,7-二氟喹啉24(150mg,0.62mmol)和化合物7(301mg,0.92mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例108的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001255
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物124(196mg,88％)，为白色固体。M/Z(M+H)+:364.2。
根据方法9的步骤2，以化合物124(190mg,0.52mmol)为原料制备了实施例108。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001261
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例108，为米黄色固体(90mg,53％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.06(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.36-2.47(m,2H,CH2-CH3)；6.98(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.70(dd,8.4,J 4.1Hz 1H,Ar)；7.78-7.85(m,2H,Ar)；8.02(bs,2H,NH2)；8.60(dd,J 8.4,1.7Hz,1H,Ar)；8.98(dd,J 4.1,1.7Hz,1H,Ar)；14.10(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:285.9.Mp:126-136℃.
实施例109:6-乙基-5-(7-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001262
根据方法9的步骤1，以8-溴-7-(三氟甲基)喹啉25(125mg,0.45mmol)和化合物7(222mg,0.68mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例109的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-40/60)纯化粗产物，得到化合物125(145mg,81％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:396.2。
根据方法9的步骤2，以化合物125(145mg,0.37mmol)为原料制备实施例109。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例109，为淡黄色固体(100mg,77％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.98(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.13-2.32(m,2H,CH2-CH3)；6.97(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.74-7.78(m,2H,Ar)；8.06(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；8.15(bs,2H,NH2)；8.38(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；8.62(dd,J 8.4,1.8Hz,1H,Ar)；8.99(dd,J 4.2,1.8Hz,1H,Ar)；14.47(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:318.1.Mp:150-180℃.
实施例110:5-(7-氯喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001263
根据方法9的步骤1，以8-溴-7-氯喹啉26(435mg,1.79mmol)和化合物7(644mg,1.97mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例110的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001271
SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)进一步纯化得到的泡沫，得到化合物126(395mg,61％)，为黄色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+:362.1
根据方法9的步骤2，以化合物126(145mg,0.37mmol)为原料制备了实施例110。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例110，为米黄色固体(35mg,32％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.00(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.30-2.36(m,2H,CH2-CH3)；7.00(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.64(dd,J 8.2,4.2Hz,1H,Ar)；7.75(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.86(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；8.08(bs,2H,NH2)；8.19(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；8.54(dd,J 8.4,1.8Hz,1H,Ar)；8.90(dd,J 4.2,1.8Hz,1H,Ar)；14.38(bs,1H,HCl盐).M/Z(M[35Cl]+H)+:284.6.Mp:140-180℃.
实施例111:5-(6,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001272
根据方法9的步骤1，以8-溴-6,7-二氟喹啉27(125mg,0.51mmol)和化合物7(251mg,0.77mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例111的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-60/40)纯化粗产物，得到化合物127(140mg,75％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:364.1
根据方法9的步骤2，以化合物127(140mg,0.39mmol)为原料制备了实施例111。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例111，为米黄色固体(62mg,50％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.07(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.36-2.47(m,2H,CH2-CH3)；7.00(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.65(dd,J 8.3,4.2Hz,1H,Ar)；7.84(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.19(bs,2H,NH2)；8.24(dd,J 10.8,9.0Hz,1H,Ar)；8.50(dd,J 8.3,1.6Hz,1H,Ar)；8.89(dd,J 4.3,1.6Hz,1H,Ar)；14.52(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:286.0.Mp:150-190℃
实施例112:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-6,7-二氟喹啉-3-醇(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001281
根据方法9的步骤1，以8-溴-6,7-二氟喹啉-3-醇81(170mg,0.65mmol)和化合物7(320mg,0.98mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例112的被保护的中间体。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001282
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物128(115mg)，为橙色固体。M/Z(M+H)+:380.2
根据方法9的步骤2，以化合物128(115mg)为原料制备了实施例112。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001283
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例112，为白色固体(30mg,2步的收率14％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.06(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.39-2.46(m,2H,CH2-CH3)；6.98(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.66(d,J 2.8Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；8.04(dd,J 11.4,8.8Hz,1H,Ar)；8.15(bs,2H,NH2)；8.55(d,J 2.8Hz,1H,Ar)；10.72(bs,1H,OH)；14.44(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:302.1.Mp:204-210℃.
实施例113:6-乙基-5-(5,6,7,8-四氢吖啶-4-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001284
根据方法9的步骤1，以5-溴-1,2,3,4-四氢吖啶28(83mg,0.32mmol)和化合物7(150mg,0.47mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例113的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001285
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物129(112mg)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:382.2
根据方法9的步骤2，以化合物129(112mg)为原料制备了实施例113。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001286
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例113，为淡黄色固体(65mg,2步的收率60％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.11(t,J 7.6Hz,3H,CH3),1.78-1.94(m,4H,2*CH2),2.36-2.47(m,2H,CH2-CH3),2.90-3.04(m,4H,2*CH2),6.94(d,J 9.1Hz,1H,Ar),7.60-7.68(m,2H,Ar),7.79(d,J 9.1Hz,1H,Ar),8.00(t,J 4.5Hz,1H,Ar),8.04(bs,2H,NH2),8.23(bs,1H,Ar),14.28(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:304.1.Mp:160-172℃.
实施例114:6-乙基-5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,6]萘啶-6-基)吡啶-2-胺(二盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001291
根据方法9的步骤1，以6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,6]萘啶29(110mg,0.40mmol)和化合物7(194mg,0.60mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例114的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001292
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物130(150mg)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:397.3
根据方法9的步骤2，以化合物130(150mg)为原料制备了实施例114。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001293
SiO2,DCM/MeOH:100/0-80/20)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例114，为黄色固体(102mg,2步的收率44％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.12(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.36-2.46(m,2H,CH2-CH3),2.95(d,J 4.4Hz,3H,N-CH3),3.17(dt,J 17.5,3.2Hz,1H,CH2),3.38-3.60(m,2H,CH2),3.72-3.81(m,1H,CH2),4.53(dd,J 15.6,8.4Hz,1H,N-CH2),4.73(d,J 15.6Hz,1H,N-CH2),6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar),7.65-7.74(m,2H,Ar),7.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar),8.07(dd,J7.7,1.9Hz,1H,Ar),8.12(bs,2H,NH2),8.34(s,1H,Ar),11.56-11.94(m,1H,HCl盐),14.52(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:319.1.Mp:197-211℃.
实施例115:5-(2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-5-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001294
根据方法9的步骤1，以5-溴-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉30(130mg,0.52mmol)和化合物7(256mg,0.79mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例115的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001301
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-75/25)纯化粗产物，得到化合物131(215mg)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:368.2
根据方法9的步骤2，以化合物131(215mg)为原料制备了实施例115。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001302
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例115，为黄色固体(127mg,2步的收率74％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.10(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.13(qt,J 7.5Hz,2H,CH2-CH2-CH2)；2.35-2.47(m,2H,CH2-CH3)；3.00(t,J 7.5Hz,2H,Ar-CH2-CH2)；3.08(t,J7.5Hz,2H,Ar-CH2-CH2)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.59-7.66(m,2H,Ar)；7.79(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.99(bs,2H,NH2)；8.01(dd,J 6.5,2.9Hz,1H,Ar)；8.25(s,1H,Ar)；14.17(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:290.1.Mp:153-169℃.
实施例116:6-乙基-5-(2-苯基喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001303
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-苯基喹啉31(162mg,0.57mmol)和化合物7(279mg,0.85mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例116的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/DCM:100/0-0/100)纯化粗产物，得到化合物132(140mg,61％)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:404.1
根据方法9的步骤2，以化合物132(140mg,0.35mmol)为原料制备了实施例116。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例116，为米黄色固体(40mg,35％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.07(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.53-2.60(m,2H,CH2-CH3)；7.00(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.44-7.54(m,3H,Ar)；7.70(dd,J 7.6,7.2Hz,1H,Ar)；7.76(dd,J 7.2,1.5Hz,1H,Ar)；7.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.05(bs,2H,NH2)；8.08-8.14(m,3H,Ar),8.23(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.26(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；14.30(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:326.2.
实施例117:6-乙基-5-(2-(吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001311
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(吡啶-3-基)喹啉32(156mg,0.55mmol)和化合物7(268mg,0.82mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例117的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/DCM:100/0-0/100,然后DCM/EtOAc:100/0-25/75)纯化粗产物，得到化合物133(50mg)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:405.1
根据方法9的步骤2，以化合物133(50mg)为原料制备了实施例117。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例117，为米黄色固体(20mg,2步的收率10％)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.07(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.53-2.60(m,2H,CH2-CH3)；7.00(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.72-7.79(m,2H,Ar)；7.81(dd,J 7.1,1.6Hz,1H,Ar)；7.96(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.05(bs,2H,NH2)；8.17(dd,J 8.0,1.5Hz,1H,Ar)；8.35(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；8.63-8.70(m,2H,Ar)；8.77(dd,J 5.0,1.6Hz,1H,Ar)；9.33(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；14.20(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:327.2.
实施例118:5-(2-环己基喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001312
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-环己基喹啉33(160mg,0.55mmol)和化合物7(271mg,0.83mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例118的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/EtOAc:100/0-25/75)纯化粗产物，得到化合物134(140mg,62％)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:410.3
根据方法9的步骤2，以化合物134(140mg,0.34mmol)为原料制备了实施例118。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。通过制备型HPLC(H2O(0.5wt.％HCOOH)/CH3CN(0.5wt.％HCOOH):80/20-40/60)进一步纯化得到的产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例118，为淡黄色固体(40mg,32％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.06(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；1.14-1.27(m,1H,CHaHb)；1.30-1.53(m,4H,2*CH2)；1.64-1.72(m,1H,CHaHb)；1.72-1.80(m,2H,CH2)；1.81-1.89(m,2H,CH2)；2.53-2.62(m,2H,CH2-CH3)；2.75-2.84(m,1H,CH)；6.90(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.54(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.60-7.71(m,2H,Ar)；7.84(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.97(bs,2H,NH2)；8.04(dd,J 7.8,1.5Hz,1H,Ar)；8.37(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；14.14(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:332.3.Mp:137-142℃.
实施例119:6-乙基-5-(2-(吡啶-2-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001321
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(吡啶-2-基)喹啉35(195mg,0.68mmol)和化合物7(385mg,1.03mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例119的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/DCM:100/0-0/100，然后DCM/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物135(110mg,40％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:405.3
根据方法9的步骤2，以化合物135(110mg,0.27mmol)为原料制备了实施例119。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。通过制备型HPLC(H2O(0.5wt.％HCOOH)/CH3CN(0.5wt.％HCOOH):90/10-50/50)进一步纯化得到的产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例119，为淡黄色固体(25mg,28％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.08(t,J 7.5Hz,3H,CH3)；2.53-2.62(m,2H,CH2)；7.01(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.51(ddd,J 7.6,4.9,1.2Hz,1H,Ar)；7.73-7.82(m,2H,Ar)；7.93-8.01(m,2H,Ar)；8.05(bs,2H,NH2)；8.16(dd,J 8.0,1.6Hz,1H,Ar)；8.20(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；8.58-865(m,2H,Ar)；8.73-8.77(m,1H,Ar)；14.24(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:327.2.Mp:111-116℃.
实施例120:6-乙基-5-(2-(1-甲基环丙基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001322
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(1-甲基环丙基)喹啉34(140mg,0.53mmol)和化合物7(261mg,0.80mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例120的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/DCM:100/0-0/100)纯化粗产物，得到化合物136(160mg,79％)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:382.2
根据方法9的步骤2，以化合物136(160mg,0.42mmol)为原料制备了实施例120。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。通过制备型HPLC(H2O(0.5wt.％HCOOH)/CH3CN(0.5wt.％HCOOH):80/20-40/60)进一步纯化得到的产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例120，为淡黄色固体(28mg,53％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.84(d,J 2.8Hz,2H,CH2-CH2)；1.03(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.06-1.15(m,2H,CH2-CH2)；1.48(s,3H,CH3)；2.53-2.62(m,2H,CH2-CH3)；6.93(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.53(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.60(dd,J 7.9,7.3Hz,1H,Ar)；7.68(dd,J6.9,1.5Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.94(bs,2H,NH2)；8.02(dd,J 8.2,1.5Hz,1H,Ar)；8.33(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；14.11(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:304.2.Mp:90-95℃.
实施例121:6-乙基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001331
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉36(100mg,0.34mmol)和化合物7(148mg,0.51mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例121的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-0/100)纯化粗产物，得到化合物137(70mg,50％)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:382.2
根据方法9的步骤2，以化合物137(70mg,0.17mmol)为原料制备了实施例121。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。通过制备型HPLC(H2O(0.5wt.％HCOOH)/CH3CN(0.5wt.％HCOOH):90/10-50/50)进一步纯化得到的产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例121，为淡黄色固体(25mg,39％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.06(t,J 7.7Hz,3H,CH2-CH3)；1.64-1.79(m,4H,2*CH2-CH)；2.40-2.48(m,2H,CH2-CH3)；3.02-3.12(m,1H,CH)；3.44(td,J 11.2,3.0Hz,2H,2*CHaHb-O)；3.87-3.95(m,2H,2*CHaHb-O)；6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.57(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.61-7.73(m,2H,Ar)；7.84(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.05(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；8.07(bs,2H,NH2)；8.40(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；14.36(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:334.2.Mp:175-185.
实施例122:6-乙基-5-(2-(吡啶-4-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001341
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(吡啶-4-基)喹啉37(130mg,0.46mmol)和化合物7(223mg,0.68mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例122的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物138(230mg)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:405.3
根据方法9的步骤2，以化合物138(230mg)为原料制备了实施例122。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001342
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例122，为淡黄色固体(130mg,2步的收率79％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.08(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.55-2.62(m,2H,CH2-CH3)；7.00(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.81-7.87(m,2H,2*Ar)；7.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.15(bs,2H,NH2)；8.22(dd,J 7.7,2.0Hz,1H,Ar)；8.44(d,J 6.4Hz,2H,2*Ar)；8.50(d,J8.7Hz,1H,Ar)；8.76(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；8.95(d,J 6.4Hz,2H,2*Ar)；14.47(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:327.2.Mp>250℃.
实施例123:6-乙基-5-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001343
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹啉38(100mg,0.31mmol)和化合物7(151mg,0.46mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例123的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物139(135mg)，为淡黄色固体M/Z(M+H)+:444.3
根据方法9的步骤2，以化合物139(135mg)为原料制备了实施例123。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001344
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的固体在H2O(6mL)中研磨，过滤。将得到的固体溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，然后在CyHex(15mL)中研磨，得到实施例123，为淡黄色固体(50mg,2步的收率39％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.09(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.56-2.64(m,2H,CH2-CH3)；7.02(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.77-7.84(m,2H,2*Ar)；7.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.09(d,J 9.5Hz,1H,Ar)；8.13(bs,2H,NH2)；8.18(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；8.21(d,J 1.1Hz,1H,Ar)；8.30(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.39(d,J 1.1Hz,1H,Ar)；8.46(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；8.72(d,J8.6Hz,1H,Ar)；9.71(s,1H,Ar)；14.48(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:366.2.Mp:70-75℃.
实施例124:6-乙基-5-(2-(嘧啶-5-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)&实施例125:6-乙基-5-(2-(异噁唑-4-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(嘧啶-5-基)喹啉39(120mg,0.42mmol)和化合物7(205mg,0.63mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例124的被保护的中间体。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001351
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物140(150mg)，为淡黄色固体M/Z(M+H)+:406.3
根据方法9的步骤2，以化合物140(150mg)为原料制备了实施例124&实施例125。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001352
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将第一种得到的化合物在CyHex(15mL)中研磨，然后溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例124，为黄色固体(20mg,2步的收率13％)。将第二种得到的产物溶于1NHCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥。期望的产物在该条件下不稳定。通过制备型HPLC(H2O(0.5wt.％HCOOH)/CH3CN(0.5wt.％HCOOH):90/10-50/50)进一步纯化产物。用饱和NaHCO3碱化合并的澄清级分，直至pH～8。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩，得到实施例125，为白色固体(20mg,2步的收率15％)。
实施例124:1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.07(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.55-2.63(m,2H,CH2-CH3)；7.00(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.77(t,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.83(dd,J 7.5,1.5Hz,1H,Ar)；7.97(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.01(bs,2H,NH2)；8.17(dd,J 7.5,1.5Hz,1H,Ar)；8.38(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；8.68(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；9.28(s,1H,Ar)；9.45(s,2H,2*Ar)；14.10(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:328.2.Mp:115-120℃.
Figure BDA0003496392100001353
实施例125:1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.97(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.27-2.31(m,2H,CH2-CH3)；5.86(bs,2H,NH2)；6.40(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.28(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.62-7.64(m,2H,2*Ar)；7.94-7.97(m,2H,2*Ar)；8.48(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.81(s,1H,Ar)；9.55(s,1H,Ar).M/Z(M+H)+:317.1.Mp:178-182℃.
Figure BDA0003496392100001361
实施例126:6-乙基-5-(2-(吡嗪-2-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001362
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(吡嗪-2-基)喹啉40(120mg,0.42mmol)和化合物7(205mg,0.63mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例126的被保护的中间体。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001363
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物141(180mg)，为淡黄色固体M/Z(M+H)+:406.3
根据方法9的步骤2，以化合物141(180mg)为原料制备了实施例126。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001364
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。通过制备型HPLC(H2O(0.5wt.％HCOOH)/CH3CN(0.5wt.％HCOOH):90/10-50/50)进一步纯化产物。向合并的澄清级分中加入1M HCl(3mL)，冷冻干燥，得到实施例126，为白色固体(65mg,2步的收率43％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.08(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.55-2.63(m,2H,CH2-CH3)；7.01(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.79(t,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.84(dd,J 7.5,1.6Hz,1H,Ar)；7.97(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.99(bs,2H,NH2)；8.19(dd,J 7.5,1.6Hz,1H,Ar)；8.54(d,J8.6Hz,1H,Ar)；8.68(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.75(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；8.80(dd,J 2.6,1.5Hz,1H,Ar)；9.34(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；14.08(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:328.2.Mp>250℃.
实施例127:6-乙基-5-(2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001371
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉41(120mg,0.40mmol)和化合物7(196mg,0.60mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例127的被保护的中间体。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001372
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物142(170mg)，为淡黄色油状物。M/Z(M+H)+:419.3
根据方法9的步骤2，以化合物142(170mg)为原料制备了实施例127。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001373
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/05)纯化粗产物。将得到的化合物在H2O(15mL)中研磨，然后溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例127，为白色固体(65mg,2步的收率42％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.04(t,J 7.7Hz,3H,CH2-CH3)；2.47(s,3H,CH3)；2.53-2.64(m,2H,CH2-CH3)；6.93(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.78-7.84(m,3H,3*Ar)；7.89(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.00(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.03(bs,2H,NH2)；8.22(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,Ar)；8.69(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.73(d,J 5.7Hz,1H,Ar)；8.92(s,1H,Ar)；14.33(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:341.2.Mp:180-188℃.
实施例128:6-乙基-5-(2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001374
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉42(120mg,0.40mmol)和化合物7(196mg,0.60mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例128的被保护的中间体。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001375
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物143(210mg)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:419.3
根据方法9的步骤2，以化合物143(210mg)为原料制备了实施例128。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001376
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的化合物在CyHex(10mL)中研磨，然后溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例128，为白色固体(85mg,2步的收率57％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.04(t,J 7.6Hz,CH2-CH3)；2.54-2.60(m,2H,CH2-CH3)；2.62(s,3H,CH3)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.78-7.84(m,3H,3*Ar)；7.88(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.98(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.02(bs,2H,NH2)；8.21(dd,J 8.0,1.9Hz,1H,Ar)；8.45-8.47(m,1H,Ar)；8.69(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.73(dd,J 5.3,1.0Hz,1H,Ar)；14.28(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:341.2.Mp:200-205℃.
实施例129:6-乙基-5-(2-吗啉代喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001381
根据方法9的步骤1，以4-(8-溴喹啉-2-基)吗啉43(150mg,0.51mmol)和化合物7(250mg,0.77mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例129的被保护的中间体。使用XPhos PdG2而不是SPhos PdG2。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物144(159mg,75％)，为橙色固体。M/Z(M+H)+:413.2
根据方法9的步骤2，以化合物144(159mg,0.39mmol)为原料制备了实施例129。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-60/40)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例129，为白色固体(53mg,37％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.07(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.52-2.55(m,2H,CH2-CH3)；3.49(t,J 4.8Hz,4H,2*N-CH2)；3.65(t,J 4.8Hz,4H,2*O-CH2)；6.90(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.28(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 8.0,7.2Hz,1H,Ar)；7.50(dd,J 7.2,1.5Hz,1H,Ar)；7.82(dd,J 8.0,1.5Hz,1H,Ar)；7.83(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.87(bs,2H,NH2)；8.15(d,J9.2Hz,1H,Ar)；13.91(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:335.1.Mp:100-150℃.
实施例130:6-乙基-5-(2-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(二盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001382
根据方法9的步骤1，以4-(2-((8-溴喹啉-2-基)氧基)乙基)吗啉44(150mg,0.45mmol)和化合物7(218mg,0.67mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例130的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-10/90)纯化粗产物，得到化合物145(123mg,61％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:457.3
根据方法9的步骤2，以化合物145(123mg,0.27mmol)为原料制备了实施例130。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例130，为米黄色固体(5mg,4％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.09(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.52-2.60(m,2H,CH2-CH3)；3.09-3.19(m,2H,O-CH2-CH2)；3.42-3.49(m,4H,2*N-CH2)；3.75-3.82(m,2H,O-CH2)；3.93-3.96(m,2H,O-CH2)；4.55-4.59(m,2H,O-CH2-CH2)；6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.13(d,J8.8Hz,1H,Ar)；7.57(dd,J 8.0,7.2Hz,1H,Ar)；7.67(dd,J 7.2,1.5Hz,1H,Ar)；7.87(d,J9.0Hz,1H,Ar)；7.96-8.11(bs,2H,NH2)；8.03(dd,J 8.0,1.5Hz,1H,Ar)；8.40(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；10.98(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:379.1.
实施例131:6-乙基-5-(2-(吡咯烷-1-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001391
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(吡咯烷-1-基)喹啉45(150mg,0.54mmol)和化合物7(265mg,0.81mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例131的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物146(236mg)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:397.3。
根据方法9的步骤2，以化合物146(236mg)为原料制备了实施例131。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的产物溶于EtOAc(30mL)，用H2O洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将得到的泡沫在Et2O(5mL)中研磨。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例131，为白色固体(99mg,2步的收率52％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃)δ:1.09(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.93-1.96(m,4H,CH2)；2.59(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；3.40-3.43(m,4H,CH2)；6.91(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；6.93(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.26(dd,J 8.0,7.2Hz,1H,Ar)；7.46(dd,J 7.2,1.5Hz,1H,Ar)；7.77(dd,J 8.0,1.4Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.68-7.97(m,2H,NH2)；8.05(d,J9.0Hz,1H,Ar).未观察到HCl盐信号。M/Z(M+H)+:319.0.Mp>250℃.
实施例132:5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001401
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)喹啉46(150mg,0.46mmol)和化合物7(224mg,0.69mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例132的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)进一步纯化得到的泡沫，得到化合物147(143mg,70％)，为透明油状物。M/Z(M+H)+:447.3。
根据方法9的步骤2，以化合物147(143mg,0.32mmol)为原料制备了实施例132。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物。将得到的泡沫与Et2O(10mL)一起研磨。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例132，为白色固体(85mg,66％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.06(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.91-1.98(m,4H,2*CH2)；2.54-2.61(m,2H,CH2-CH3)；3.71(t,J 5.4Hz,4H,2*N-CH2)；6.91(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.35(t,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.39(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J7.2,1.4Hz,1H,Ar)；7.82-7.89(m,4H,Ar+NH2)；8.17(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；13.99(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:369.1.Mp:120-141℃.
实施例133:5-(2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001402
根据方法9的步骤1，以4-(8-溴喹啉-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷47(125mg,0.41mmol)和化合物7(199mg,0.61mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例133的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物148(138mg,79％)，为粉红色油状物。M/Z(M+H)+:427.2
根据方法9的步骤2，以化合物148(138mg,0.32mmol)为原料制备了实施例133。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001403
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)进一步纯化得到的化合物。将得到的泡沫在Et2O(10mL)中研磨。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例133，为米黄色固体(28mg,23％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃)δ:1.04(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.77-1.80(m,2H,CH2)；3.51-3.55(m,4H,2*N-CH2)；3.61-3.63(m,2H,CH2)；3.68-3.71(m,4H,2*O-CH2)；6.89(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.17(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.27(dd,J 8.0,7.2Hz,1H,Ar)；7.48(dd,J 7.2,1.5Hz,1H,Ar)；7.78(dd,J 8.0,1.5Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.89(bs,2H,NH2)；8.09(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；14.09(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:349.2.Mp:50-90℃.
实施例134:6-乙基-5-(7-氟-2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001411
根据方法9的步骤1，以4-(8-溴-7-氟喹啉-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷53(125mg,0.38mmol)和化合物7(199mg,0.61mmol,1.6eq.)为原料制备了实施例134的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001412
SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物，得到149(107mg,63％)，为橙色油状物。M/Z(M+H)+:445.2。
根据方法9的步骤2，以化合物149(107mg,0.24mmol)为原料制备了实施例134。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-97/03)纯化粗产物。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001413
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)进一步纯化得到的化合物。将产物溶于EtOAc(20mL)，用H2O(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例134，为米黄色固体(24mg,25％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.02(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.74-1.79(m,2H,CH2)；2.42-2.48(m,2H,CH2-CH3)；3.48-3.55(m,2H,N-CH2)；3.61-3.65(m,2H,N-CH2)；3.67-3.76(m,4H,2*O-CH2)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.14(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.20(t,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.86(dd,J 8.9,6.6Hz,1H,Ar)；8.00(bs,2H,NH2)；8.10(d,J9.2Hz,1H,Ar)；14.26(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:367.1.Mp:100-150℃
实施例135:6-乙基-5-(7-氟-2-吗啉代喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001421
根据方法9的步骤1，以4-(8-溴-7-氟喹啉-2-基)吗啉54(125mg,0.40mmol)和化合物7(197mg,0.60mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例135的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001422
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物150(201mg)，为透明油状物。M/Z(M+H)+:431.2。
根据方法9的步骤2，以化合物150(201mg)为原料制备了实施例135。通过闪式色谱(KPNH,DCM/MeOH:100/0-97/3)法纯化粗产物。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例135，为白色固体(83mg,2步的收率53％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.05(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.42-2.48(m,2H,CH2-CH3)；3.49-3.52(m,4H,2*N-CH2)；3.63-3.65(m,4H,2*O-CH2)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.23-7.29(m,2H,Ar)；7.79(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.90(dd,J 8.8,6.5Hz,1H,Ar)；7.98(bs,2H,NH2)；8.16(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；14.13(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:353.2.Mp:100-146℃
实施例136:5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001423
根据方法9的步骤1，以3-(8-溴-7-氟喹啉-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷55(125mg,0.37mmol)和化合物7(181mg,0.56mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例136的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物151(192mg)，为透明油状物。M/Z(M+H)+:457.3。
根据方法9的步骤2，以化合物151(192mg)为原料制备了实施例136。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-99/1)纯化粗产物。将产物溶于HCl 1M(30mL)，用Et2O(2×40mL)洗涤。用NaOH 6M碱化水层，用Et2O(2×40mL)萃取，用硫酸镁干燥，浓缩。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，在Et2O(2mL)中研磨2次，得到实施例136，为白色固体(41mg,2步的收率27％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.04(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.58-1.67(m,2H,CH2)；1.77-1.81(m,2H,CH2)；2.45(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；2.97(dt,J 12.6,3.0Hz,2H,2*N-CHaHb)；3.88(d,J 12.6Hz,2H,2*N-CHaHb)；4.39(d,J 3.1Hz,2H,2*CH)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.15(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.24(t,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.88(dd,J 8.9,6.6Hz,1H,Ar)；7.97(bs,2H,NH2)；8.13(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；14.07(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:379.2.Mp:140-172℃
实施例137:5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001431
根据方法9的步骤1，以2-(氮杂环庚烷-1-基)-8-溴-7-氟喹啉56(125mg,0.39mmol)和化合物7(189mg,0.58mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例137的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物152(165mg)，为透明油状物。M/Z(M+H)+:443.2
根据方法9的步骤2，以化合物152(165mg)为原料制备了实施例137。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-99/01)纯化粗产物。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001432
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)进一步纯化得到的泡沫。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例137，为白色固体(75mg,2步的收率48％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.01(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.41(m,4H,2*CH2)；1.61(m,4H,2*CH2)；2.46(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；3.55-3.59(m,4H,2*N-CH2)；6.94(d,J9.0Hz,1H,Ar)；7.06(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.17(t,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.83(dd,J 9.0,6.7Hz,1H,Ar)；7.96(bs,2H,NH2)；8.06(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；14.18(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:365.2.Mp:110-145℃
实施例138:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-环己基-N-乙基-7-氟喹啉-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001441
根据方法9的步骤1，以8-溴-N-环己基-N-乙基-7-氟喹啉-2-胺57(132mg,0.38mmol)和化合物7(184mg,0.56mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例138的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物153(173mg)，为橙色油状物。M/Z(M+H)+:471.3
根据方法9的步骤2，以化合物153(173mg)为原料制备了实施例138。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例138，为白色固体(71mg,2步的收率44％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃)δ:1.05(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.08(t,J6.9Hz,3H,N-CH2-CH3)；1.12-1.24(m,2H,CH2)；1.45-1.54(m,2H,CH2)；1.59-1.64(m,2H,CH2)；1.75-1.78(m,2H,CH2)；2.45-2.47(m,1H,CHaHb-CH3)；2.53-2.55(m,1H,CHaHb-CH3)；3.38-3.42(m,4H,2*CH2)；4.15(tt,J 11.8,3.6Hz,1H,CH2-CH-CH2)；6.98(dd,J 9.0,2.2Hz,2H,Ar)；7.13(t,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.76(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.81(dd,J 8.8,6.6Hz,1H,Ar)；7.91(bs,2H,NH2)；8.03(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；未观察到HCl盐信号。M/Z(M+H)+:393.3.Mp:160-210℃.
实施例139:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-乙基-7-氟-N-异丙基喹啉-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001442
根据方法9的步骤1，以8-溴-N-乙基-7-氟-N-异丙基喹啉-2-胺58(132mg,0.42mmol)和化合物7(208mg,0.64mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例139的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-85/15)纯化粗产物，得到化合物154(159mg)，为橙色油状物。M/Z(M+H)+:431.2
根据方法9的步骤2，以化合物154(159mg)为原料制备了实施例139。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001451
SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物。通过制备型HPLC(H2O(0.5wt.％HCOOH)/CH3CN(0.5wt.％HCOOH):80/20-40/60)进一步纯化得到的产物。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例139，为白色固体(68mg,2步的收率41％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.03(m,6H,2*CH2-CH3)；1.10(dd,J 6.7,1.8Hz,6H,2*CH3)；2.42-2.48(m,2H,CH2-CH3)；3.35(qd,J 7.0,1.2Hz,2H,)；4.50(五重峰,J 6.7Hz,1H,CH3-CH-CH3)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.04(d,J 9.4Hz,1H,Ar)；7.17(t,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.83(dd,J 8.9,6.6Hz,1H,Ar)；8.01(bs,2H,NH2)；8.08(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；14.33(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:353.2.Mp:214-229℃
实施例140:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N,N-二甲基喹啉-2-甲酰胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001452
根据方法9的步骤1，以8-溴-N,N-二甲基喹啉-2-甲酰胺59(150mg,0.54mmol)和化合物7(263mg,0.81mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例140的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001453
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-65/35)纯化粗产物，得到化合物155(200mg,93％)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:399.3
根据方法9的步骤2，以化合物155(201mg)为原料制备了实施例140。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001454
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例140，为米黄色固体(79mg,45％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.05(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.35-2.47(m,2H,CH2-CH3)；2.89(s,3H,N-(CH3)2)；3.00(s,3H,N-(CH3)2)；6.94(d,J 8.9Hz,1H,Ar)；7.74(d,J8.1Hz,1H,Ar)；7.76-7.81(m,2H,Ar)；7.83(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.97(bs,2H,NH2)；8.16(dd,J 7.1,2.4Hz,1H,Ar)；8.59(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；14.10(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:321.0.Mp:103-113℃.
实施例141:(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001461
根据方法9的步骤1，以(8-溴喹啉-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮60(125mg,0.41mmol)和化合物7(200mg,0.61mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例141的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物156(150mg)，为透明油状物。M/Z(M+H)+:425.3。
根据方法9的步骤2，以化合物156(110mg)为原料制备了实施例141。通过闪式色谱法(KPNH DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物。将得到的泡沫在Et2O(10mL)中研磨。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例141，为米黄色固体(79mg,2步的收率50％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃)δ:1.03(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.75-1.82(m,4H,CH2)；2.35-2.46(m,1H,CHaHb-CH3)；2.52-2.54(m,1H,CHaHb-CH3)；3.45(t,J 7.6Hz,2H,N-CH2),3.50(t,J 7.6Hz,2H,N-CH2)；6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.77-7.85(m,3H,Ar)；7.96(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.00(bs,2H,NH2)；8.16(dd,J 7.5,2.1Hz,1H,Ar)；8.59(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；14.27(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:347.1.Mp:100-125℃.
实施例142:6-乙基-5-(2-(甲氧基甲基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001462
根据方法9的步骤1，以8-溴-2-(甲氧基甲基)喹啉63(130mg,0.52mmol)和化合物7(202mg,0.62mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例142的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物157(113mg,59％)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:372.2
根据方法9的步骤2，以化合物157(113mg,0.30mmol)为原料制备了实施例142。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001463
SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例142，为白色固体(83mg,85％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.10(t,J 7.7Hz,3H,CH2-CH3)；2.37-2.47(m,2H,CH2-CH3)；3.36(s,3H,O-CH3)；4.56(s,2H,CH2-O)；6.94(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.64(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.67-7.75(m,2H,Ar)；7.82(d,J 8.9Hz,1H,Ar)；8.04(bs,2H,NH2)；8.09(dd,J7.5,2.1Hz,1H,Ar)；8.48(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；14.30(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:294.1.Mp:210-225℃.
实施例143:5-(3,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001471
根据方法9的步骤1，以8-溴-3,7-二氟喹啉70(110mg,0.45mmol)和化合物7(221mg,0.68mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例143的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001472
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物158(144mg)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:364.2
根据方法9的步骤2，以化合物158(144mg)为原料制备了实施例143。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001473
SiO2,DCM/MeOH:100/0-92/8)纯化粗产物。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例143，为白色固体(94mg,2步的收率64％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.04(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.34-2.46(m,2H,CH2-CH3),6.98(d,J 8.9Hz,1H,Ar),7.76-7.83(m,2H,Ar),8.06(bs,2H,NH2),8.23(dd,J 9.2,6.2Hz,1H,Ar),8.44(dd,J 9.2,2.7Hz,1H,Ar),8.96(d,J 2.7Hz,1H,Ar),14.31(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:286.0.Mp:245-250℃.
实施例144:5-(7-氯-3-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001474
根据方法9的步骤1，以8-溴-7-氯-3-氟喹啉74(125mg,0.48mmol)和化合物7(204mg,0.62mmol,1.3eq.)为原料制备了实施例144的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001475
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物，得到化合物159(134mg)，为无色油状物。M/Z(M[37Cl]+H)+:382.1
根据方法9的步骤2，以化合物159(134mg)为原料制备了实施例144。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001476
SiO2,DCM/MeOH:100/0-92/8)纯化粗产物。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例144，为白色固体(76mg,2步的收率46％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.99(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.28-2.36(m,2H,CH2-CH3)；6.98(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.74(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.92(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.99(bs,2H,NH2)；8.18(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；8.44(dd,J 9.1,2.8Hz,1H,Ar)；8.95(d,J 2.9Hz,1H,Ar)；14.15(bs,1H,HCl盐).M/Z[(M[35Cl]+H)+]:302.0.Mp>250℃.
实施例145:6-乙基-5-(3,5,7-三氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001481
根据方法9的步骤1，以8-溴-3,5,7-三氟喹啉78(110mg,0.42mmol)和化合物7(178mg,0.55mmol,1.3eq.)为原料制备了实施例145的被保护的中间体。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001482
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-75/25)纯化粗产物，得到化合物160(140mg)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:382.2
根据方法9的步骤2，以化合物160(140mg)为原制备料实施例145，通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001483
SiO2,DCM/MeOH:100/0-94/6)纯化粗产物。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例145，为白色固体(101mg,2步的收率71％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.04(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.35-2.45(m,2H,CH2-CH3)；6.96(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.78(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；
7.91(t,J 10.0Hz,1H,Ar)；7.99(bs,2H,NH2)；8.48(dd,J 8.8,2.9Hz,1H,Ar)；9.04(d,J 2.9Hz,1H,Ar)；14.12(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:304.0.Mp:110-120℃.
实施例146:5-(3-氯-7-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001484
根据改进的方法12的步骤1，由化合物7(175mg,0.54mmol,1.1eq.)和8-溴-3-氯-7-氟喹啉71(125mg,0.48mmol)制备了实施例146的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗残余物，得到化合物161(103mg,57％)，为黄色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+:380.1。
根据方法12的步骤2，以化合物161(103mg,0.27mmol)为原料制备了实施例146。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物。将得到的泡沫酮在Et2O(5mL)和戊烷(5mL)中研磨。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例146，为白色固体(23mg,25％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.04(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.35-2.46(m,2H,CH2-CH3)；6.99(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.79-7.83(m,2H,Ar)；8.03(bs,2H,NH2)；8.22(dd,J 9.2,6.2Hz,1H,Ar)；8.75(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；8.91(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；14.22(bs,1H,HCl盐).M/Z(M[35Cl]+H)+:302.0.Mp:145-170℃
实施例147:5-(3,7-二氯喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001491
根据改进的方法12的步骤1，由化合物7(147mg,0.45mmol,1.0eq.)和8-溴-3,7-二氯喹啉75(125mg,0.45mmol,1.0eq.)制备了实施例147的被保护的中间体。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001492
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗残余物，得到化合物162(111mg)，为白色固体。M/Z(M[37Cl]2+H)+:399.2
根据方法12的步骤2，以化合物162(111mg)为原料制备了实施例147。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001493
SiO2,DCM/MeOH:100/0-92/8)纯化粗产物。将得到的化合物溶于HCl1N(50mL)，用Et2O(50mL)萃取2次。弃去有机层。用NaOH 6M(25mL)碱化水层，用DCM(30mL)萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例147，为白色固体(61mg,2步的收率38％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.00(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.28-2.37(m,2H,CH2-CH3)；6.99(d,9.0Hz,1H,Ar)；7.75(d,9.0Hz,1H,Ar)；7.93(d,9.0Hz,1H,Ar)；8.04(bs,2H,NH2)；8.16(d,9.0Hz,1H,Ar)；8.75(d,2.5Hz,1H,Ar)；8.90(d,2.5Hz,1H,Ar)；14.25(bs,1H,HCl盐).M/Z[(M[35Cl]2+H)+:318.0.Mp:145-160℃.
实施例148:5-(3-氯-5,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001501
根据改进的方法12的步骤1，由8-溴-3-氯-5,7-二氟喹啉79(110mg,0.40mmol,1.0eq.)和化合物7(142mg 0.44mmol,1.1eq.)制备了实施例148的被保护的中间体。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001502
SiO2,CyHex/DCM:100/0-0/100)纯化粗残余物，得到化合物163(80mg)，为无色油状物。M/Z(M[37Cl]+H)+:400.2
根据方法12的步骤2，以化合物163(80mg)为原料制备了实施例148。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001503
SiO2,DCM/MeOH:100/0-92:08)纯化粗产物。将得到的化合物溶于HCl1N(50mL)，用Et2O(50mL)萃取2次。弃去有机层。用NaOH 6M(25mL)碱化水层，用DCM(30mL)萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到148，为白色固体(58mg,2步的收率40％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.04(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.35-2.45(m,2H,CH2-CH3)；6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.78(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.91(t,J 10.0Hz,1H,Ar)；8.00(bs,2H,NH2)；8.73(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；8.99(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；14.11(bs,1H,HCl盐).M/Z[(M[35Cl]+H)+]:320.0.Mp:112-130℃.
实施例149:5-(3-氯-6,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BDA0003496392100001504
根据改进的方法12的步骤1，由8-溴-3-氯-6,7-二氟喹啉84(110mg,0.40mmol,1.0eq.)和化合物7(142mg,0.44mmol,1.1eq.)制备了实施例149的被保护的中间体。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001505
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物164(110mg)，为无色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+:398.2
根据方法12的步骤2，以化合物164(110mg)为原料制备了实施例149。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001506
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的产物溶于1NHCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例149，为白色固体(55mg,2步的收率38％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.06(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.37-2.47(m,2H,CH2-CH3)；6.99(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.83(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.12(bs,2H,NH2)；8.20(dd,J10.8,8.9Hz,1H,Ar)；8.69(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；8.90(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；14.30(bs,1H,HCl盐).M/Z(M[35Cl]+H)+:320.0.Mp:140-150℃.
实施例150:6-乙基-5-(3,6,7-三氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001511
根据方法9的步骤1，以8-溴-3,6,7-三氟喹啉83(120mg,0.46mmol)和化合物7(224mg,0.69mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例150的被保护的中间体。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001512
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-75/25)纯化粗产物，得到化合物165(153mg)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:382.2
根据方法9的步骤2，以化合物165(153mg)为原料制备了实施例150。通过闪式色谱法(15μm
Figure BDA0003496392100001513
SiO2,DCM/MeOH:100/0-94/6)纯化粗产物。通过制备型HPLC(H2O(0.5wt.％HCOOH)/CH3CN(0.5wt.％HCOOH):90/10-50/50)进一步纯化得到的泡沫。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例150，为白色固体(95mg,2步的收率61％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.06(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.37-2.47(m,2H,CH2-CH3)；6.98(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.81(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.08(bs,2H,NH2)；8.21(dd,J 10.8,8.9Hz,1H,Ar)；8.40(dd,J 9.3,2.8Hz,1H,Ar)；8.95(d,J2.8Hz,1H,Ar)；14.32(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+304.0.Mp:120-130℃.
实施例151:5-(3-溴-7-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001514
根据方法9的步骤2，以3-溴-8-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-乙基吡啶-3-基)-7-氟喹啉86(47mg,0.11mmol,1.0eq.)为原料制备了实施例151。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001515
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。通过制备型HPLC(H2O(0.5wt.％HCOOH)/CH3CN(0.5wt.％HCOOH):90/10-50/50)纯化得到的产物。将得到的产物混悬于ACN(2mL)/H2O(6mL)，加入HCl 1M(2mL)。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例151(25mg,59％)，为淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.04(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.35-2.44(m,2H,CH2-CH3)；6.98(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.77-7.84(m,2H,Ar)；8.04(bs,2H,NH2)；8.21(dd,J 9.2,6.2Hz,1H,Ar)；8.90(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；8.96(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；14.14(bs,1H,HCl盐).M/Z(M[81Br]+H)+:348.0.
实施例152:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-7-甲酰胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001521
实施例152的被保护的中间体:在氩气下，在微波试管中，向7-氯-8-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-乙基吡啶-3-基)喹啉126(100mg,0.28mmol)在DMA(2.1mL)中的溶液中加入氰化锌(49mg,0.42mmol,1.5eq.)。将反应混合物通入氩气10min，加入Pd(PtBu3)2(14mg,0.028mmol,0.1eq.)。将反应混合物在150℃微波照射15min。通过
Figure BDA0003496392100001522
垫过滤混合物，用EtOAc(40mL)洗涤滤饼。用饱和NaHCO3(40mL)水解滤液，用EtOAc(40mL)萃取3次。用盐水(40mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物166(90mg)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:353.2。
根据方法9的步骤2，以化合物166(90.0mg)为原料制备了实施例152。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物，得到白色固体。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例152，为米黄色固体(18mg,2步的收率19％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.98(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；2.21-2.40(m,2H,CH2)；6.91(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.49(bs,1H,CO-N-H-H)；7.64(dd,J 8.2,4.2Hz,1H,Ar)；7.70(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.76(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.90(bs,1H,CO-N-H-H)；7.95(bs,2H,NH2)；8.18(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.52(dd,J 8.3,1.8Hz,1H,Ar)；8.90(dd,J 5.9,1.8Hz,1H,Ar)；14.11(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:293.1.Mp:150-164℃.
实施例153:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-7-甲腈
Figure BDA0003496392100001531
根据方法9的步骤2，以化合物7-氯-8-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-乙基吡啶-3-基)喹啉126(150mg,0.42mmol)为原料制备了实施例153的中间体。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-20/80)纯化粗产物，得到5-(7-氯喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺167(60mg,51％)，为米黄色固体。M/Z(M[35Cl]+H)+:284.1。
实施例153:
在氩气下，在微波小瓶中，向化合物167(50mg,0.18mmol)在DMA(1.4mL)中的溶液中加入氰化锌(31mg,0.26mmol,1.5eq.)。将反应混合物通入氩气10min，加入Pd(PtBu3)2(9mg,0.02mmol,0.1eq.)。将反应混合物在180℃微波照射15min，照射2次。加入Pd(PtBu3)2(9.0mg,17.6μmol,0.1eq.)，将反应混合物在150℃微波照射15min。通过
Figure BDA0003496392100001532
垫过滤反应混合物，用EtOAc(40mL)洗涤滤饼。用饱和NaHCO3(40mL)水解滤液，用EtOAc(40mL)萃取3次。用盐水(40mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。用饱和NaHCO3(40mL)、盐水(40mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-20/80)进一步纯化得到的泡沫，得到黄色固体。将得到的固体在Et2O(3mL)中研磨2次，得到实施例153，为黄色固体(18mg,2步的收率16％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.92(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；2.06-2.20(m,2H,CH2)；6.04(s,2H,NH2)；6.41(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.21(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.70(dd,J 8.3,4.0Hz,1H,Ar)；7.97(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.17(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.53(dd,J 8.3,1.6Hz,1H,Ar)；8.96(dd,J 4.2,1.8Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:275.1.Mp:226-228℃.
实施例154:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001533
根据方法9的步骤1，以8-溴喹啉-2(1H)-酮(125mg,0.56mmol)和化合物7(273mg,0.84mmol,1.5eq.)为原料制备了154的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物168(207mg)，为淡黄色油状物。M/Z(M+H)+:344.2
根据方法9的步骤2，以化合物168(207mg)为原料制备了实施例154。通过闪式色谱法(KPNH,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物。将得到的产物在Et2O(3mL)中研磨2次，然后溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例154，为白色固体(96mg,2步的收率57％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.08(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.27-2.36(m,1H,CHaHb-CH3)；2.42-2.48(m,1H,CHaHb-CH3)；6.53(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；6.91(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.27(t,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.37(dd,J 7.5,1.4Hz,1H,Ar)；7.66(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.76(dd,J 7.8,1.4Hz,1H,Ar)；7.98(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；7.99(brs,2H,NH2)；10.91(s,1H,NH)；14.16(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:266.0.Mp>250℃.
实施例155:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001541
在氩气下，在密封的小瓶中，将实施例154(游离碱,30mg,0.11mmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液通入氩气10min，然后添加Pd/C(10wt.％,10mg)。将反应混合物在H2气氛下在25℃搅拌4天。通过
Figure BDA0003496392100001542
垫过滤混合物，用MeOH(50mL)洗涤滤饼。浓缩滤液。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/05)纯化粗产物。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例155，为白色固体(11mg,33％)。
1H-NMR(D2O,400MHz)δ:1.13(t,J 7.5Hz,3H,CH3)；2.49-2.66(m,2H,CH2)；2.67-2.71(m,2H,CH2)；3.09(t,J 7.7Hz,2H,CH2)；6.96(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.18-7.25(m,2H,Ar)；7.41-7.43(m,1H,Ar)；7.72(d,J 9.0Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:268.1.Mp:233-237℃.
实施例156:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001543
实施例156的被保护的中间体:在氩气下，向化合物168(354mg,1.03mmol,1eq.)在THF(15mL)中的溶液中加入2-甲基丙烷-2-醇钾(200mg,1.78mmol,1.7eq.)和碘甲烷(252mg,1.78mmol,1.7eq.)。将反应混合物在25℃搅拌5h。用水(125mL)水解反应混合物，用EtOAc(100mL)萃取2次。用盐水(100mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-60/40)纯化粗产物，得到化合物169(313mg,85％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:458.2
根据方法9的步骤2，以化合物169(313mg,0.88mmol,1eq.)为原料制备了实施例156。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物，得到化合物170(217mg,88％)，为白色固体。M/Z(M+H)+:280.0。将50mg化合物170溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例156，为白色固体。M/Z(M+H)+:280.0。
1H-NMR(D2O,400MHz)δ:1.05(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.40-2.60(m,2H,CH2-CH3)；3.27(s,3H,N-CH3)；6.83(d,J 9.2Hz,1H,CH)；7.03(d,J 9.2Hz,1H,CH)；7.49-7.57(m,2H,Ar)；7.89(dd,J 7.5,1.9Hz,1H,Ar)；7.92(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；8.12(d,J 9.3Hz,1H,Ar).未观察到NH2和HCl盐信号。M/Z(M+H)+:280.0.Mp:132-145℃.
实施例157:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001551
在氩气下，将8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮170(167mg,0.60mmol,1eq.)在甲醇(5mL)中的溶液通入氩气10min，然后添加批钯炭10wt.％(63.6mg,0.06mmol,0.1eq.)。将反应混合物在H2气氛下于25℃搅拌16h。通过
Figure BDA0003496392100001552
垫过滤混合物，用MeOH(50mL)洗涤滤饼。浓缩滤液。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物。将得到的产物溶于1N HCl/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例157(142mg,75％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:1.11(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.44-2.47(m,2H,CH2-CH3)；2.52-2.61(m,2H,Ar-CH2)；2.66(s,3H,N-CH3)；2.88(t,J 6.9Hz,2H,C＝O-CH2)；6.93(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.08(dd,J 7.7,1.6Hz,1H,Ar)；7.16(t,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J7.3,1.4Hz,1H,Ar)；7.81(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；8.00(bs,2H,NH2)；13.92(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:282.1.
实施例158:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001561
根据方法9的步骤1，以8-溴-7-氟喹啉-2(1H)-酮48(125mg,0.52mmol)和化合物7(253mg,0.76mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例158的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物171(185mg)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:382.2
根据方法9的步骤2，以化合物171(185mg)为原料制备了实施例158。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001562
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例158，为白色固体(65mg,2步的收率39％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.08(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.29-2.38(m,1H,CHaHb-CH3)；2.40-2.48(m,1H,CHaHb-CH3)；6.49(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；6.94(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.21(t,J 8.9Hz,1H,Ar)；7.69(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.85(dd,J 8.9,6.2Hz,1H,Ar)；7.98(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；8.06(bs,2H,NH2)；11.07(s,1H,NH或OH)；14.27(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:284.1.Mp:172-208℃
实施例159:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-5,7-二氟喹啉-2(1H)-酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001563
根据方法9的步骤1，以8-溴-5,7-二氟喹啉-2(1H)-酮49(157mg,0.60mmol)和化合物7(295mg,0.91mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例159的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物172(106mg,46％)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:382.2
根据方法9的步骤2，以化合物172(106mg,0.28mmol)为原料制备了实施例159。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/05)纯化粗产物。将得到的产物溶于HCl 1N(20mL)，用Et2O(40mL)萃取2次。用NaOH 6N碱化水层，用DCM(40mL)萃取3次。用硫酸镁干燥DCM层，浓缩。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例159，为白色固体(48mg,51％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.09(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.31-2.40(m,1H,CHaHb-CH3)；2.41-2.47(m,1H,CHaHb-CH3)；6.55(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；6.93(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.31(t,J 9.8Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.02(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；8.08(bs,2H,NH2)；11.29(s,1H,NH或OH)；14.22(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:302.0.Mp>250℃
实施例160:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001571
根据方法9的步骤1，以8-溴-7-氯喹啉-2(1H)-酮50(125mg,0.48mmol)和化合物7(174mg,0.53mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例160的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物173(114mg)，为黄色油状物。M/Z(M[35Cl]+H)+:378.2。
根据方法9的步骤2，以化合物173(114mg)为原料制备了实施例160。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物。将得到的产物溶于HCl 1N(20mL)，用Et2O(40mL)萃取2次。用NaOH 6N碱化水层，用DCM(40mL)萃取3次。用硫酸镁干燥DCM层，浓缩，用硫酸镁干燥，浓缩。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例160，为白色固体(25mg,2步的收率16％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.08(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.25-2.31(m,1H,CHaHb-CH3)；2.34-2.44(m,1H,CHaHb-CH3)；6.54(dd,J 9.6,1.7Hz,1H,Ar)；6.93(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.43(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.63(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.99(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；8.04(bs,2H,NH2)；11.00(s,1H,NH或OH)；14.16(bs,1H,HCl盐).M/Z(M[35Cl]+H)+:300.0.Mp>250℃
实施例161:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-6,7-二氟喹啉-2(1H)-酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001572
根据方法9的步骤1，以8-溴-6,7-二氟喹啉-2(1H)-酮51(125mg,0.48mmol)和化合物7(235mg,0.72mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例161的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-40/60)纯化粗产物，得到化合物174(120mg)，为棕色油状物。M/Z(M+H)+:380.1。
根据方法9的步骤2，以化合物174(120mg)为原料制备了实施例161。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-91/9).(20μm
Figure BDA0003496392100001581
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001582
SiO2,DCM/MeOH:100/0-91/9)进一步纯化得到的产物。将得到的产物在Et2O(5mL)中研磨2次。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例161，为白色固体(31mg,2步的收率19％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.10(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.32-2.41(m,1H,CHaHb-CH3)；2.42-2.48(m,1H,CHaHb-CH3)；6.57(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.72(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.93-7.98(m,2H,Ar)；8.11(bs,2H,NH2)；11.13(s,1H,NH或OH)；14.27(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:302.0.Mp>250℃.
实施例162:6-乙基-5-(1-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001583
根据方法9的步骤1，以7-溴-1-甲基二氢吲哚67(105mg,0.50mmol)和化合物7(242mg,0.74mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例162的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-95/5)纯化粗产物，得到化合物175(125mg)，为透明油状物。M/Z(M+H)+:332.2。
根据方法9的步骤2，以化合物175(125mg)为原料制备了实施例162。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例162，为粉红色固体(80mg,2步的收率57％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.11(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.36(s,3H,N-CH3)；2.54-2.61(m,2H,CH2-CH3)；2.97(t,J 8.3Hz,2H,Ar-CH2)；3.30-3.40(m,2H,N-CH2)；6.79-6.83(m,2H,2Ar)；6.90(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.17(d,J 6.8Hz,1H,Ar)；7.76(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；8.05(bs,2H,NH2)；14.90(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:254.1.Mp>250℃.
实施例163:7-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001591
根据方法9的步骤1，以7-溴二氢吲哚-2-酮(150mg,0.71mmol)和化合物7(346mg,1.06mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例163的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:90/10-70/30)纯化粗产物，得到化合物176(200mg,85％)，为黄色固体。M/Z(M+H)+:332.2。
根据方法9的步骤2，以化合物176(100mg,0.30mmol)为原料制备了实施例163。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物。将得到的产物在H2O(5mL)中研磨。将得到的固体溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例163，为白色固体(43mg,49％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.07(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.39-2.47(m,1H,CHaHb-CH3)；2.54-2.60(m,1H,CHaHb-CH3)；3.49-3.62(m,2H,CH2-CO)；6.88(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.01-7.06(m,2H,2*Ar)；7.26-7.28(m,1H,Ar)；7.66(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.93(bs,2H,NH2)；10.25(s,1H,NH)；14.17(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:254.0.Mp>250℃.
实施例164:6-乙基-5-(二氢吲哚-7-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001592
根据方法9的步骤1，以7-溴二氢吲哚(120mg,0.61mmol)和化合物7(297mg,0.91mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例164的被保护的中间体。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001593
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物177(165mg)，为淡黄色固体M/Z(M+H)+:318.2
根据方法9的步骤2，以化合物177(165mg)为原料制备了实施例164。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001594
SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。通过制备型HPLC(H2O(0.5wt.％HCOOH)/CH3CN(0.5wt.％HCOOH):95/05-55/45)进一步纯化得到的产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例164，为白色固体(75mg,2步的收率45％)。1H-NMR(D2O,400MHz)δ:1.19(t,J 7.7Hz,3H,CH2-CH3)；2.57-2.66(m,2H,CH2-Ar)；3.39(t,J 7.8H,2H,CH2-CH3)；3.83(m,2H,CH2-NH)；6.98(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.33(d,J 7.1Hz,1H,Ar)；7.50(t,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.59(dd,J 7.7,0.9Hz,1H,Ar)；7.78(d,J 9.1Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:240.0.Mp:175-183℃.
实施例165:6-乙基-5-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001601
根据方法9的步骤1，以8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉87(150mg,0.66mmol)和化合物7(260mg,0.80mmol,1.2eq.)为原料制备了实施例165的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-90/10)纯化粗产物，得到化合物178(203mg)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:346.2
根据方法9的步骤2，以化合物178(203mg)为原料制备了实施例165。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/04)纯化粗产物。通过制备型HPLC(H2O(0.5wt.％HCOOH)/CH3CN(0.5wt.％HCOOH):90/10-50/40)进一步纯化得到的产物。合并澄清级分，加入HCl 1M的H2O溶液，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例165，为黄色固体(87mg,2步的收率44％)。
1H-NMR(D2O,400MHz)δ:1.16(t,J 7.7Hz,3H,CH2-CH3)；2.26-2.36(m,1H,Ar-CH-H)；2.39-2.49(m,2H,CH2-CH2)；2.64(m,1H,Ar-CH-H)；3.16-3.20(m,2H,CH2-CH2-CH2)；3.66-3.69(m,2H,CH2-NMe)；7.04(d,1H,J 9.1Hz,Ar)；7.29(dd,J 6.9,2.0Hz,1H,Ar)；7.54-7.61(m,2H,Ar)；7.93(d,1H,J 9.1Hz,Ar).未观察到NH2和HCl盐信号。M/Z(M+H)+:268.1.Mp:155-165℃.
实施例166:(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(吗啉代)甲酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001602
根据方法10的步骤1，以化合物10(150mg,0.40mmol)和吗啉(39mg,0.44mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例166的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物179(131mg,74％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:441.2。
根据方法10的步骤2，以化合物179(131mg,0.30mmol)为原料制备了实施例166。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的固体在Et2O(2×2mL)中研磨。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例166，为白色固体(51mg,43％)。
1H-NMR(D2O,400MHz)δ:1.07(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；2.46-2.67(m,2H,CH2)；3.45-3.58(m,2H,CH2)；3.63-3.65(m,2H,CH2)；3.80-3.89(m,4H,2*CH2)；7.01(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.77(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.82-7.89(m,3H,Ar)；8.18(dd,J 7.8,1.9Hz,1H,Ar)；8.65(d,J 8.5Hz,1H,Ar).未观察到NH2和HCl盐.M/Z(M+H)+:363.2.Mp:130-135℃.
实施例167:(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001611
根据方法10的步骤1，以化合物10(150mg,0.40mmol)和1,4-氧杂氮杂环庚烷(45mg,0.44mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例167的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物180(109mg,59％)，为黄色固体。M/Z(M+H)+:455.2。
根据方法10的步骤2，以化合物180(109mg,0.24mmol)为原料制备了实施例167。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫在Et2O(2mL)中研磨2次。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例167，为白色固体(69mg,70％)。
1H-NMR(D2O,400MHz)δ:1.05(t,J 7.7Hz,3H,CH3)；1.65-1.71(m,1H,C-H-H)；2.04-2.10(m,1H,C-H-H)；2.45-2.64(m,2H,CH2)；3.49-3.54(m,2H,CH2)；3.60-3.62(m,1H,C-H-H)；3.78(t,J 5.4Hz,1H,C-H-H)；3.81-3.96(m,4H,2*CH2)；7.00(dd,J 9.1,7.1Hz,1H,Ar)；7.75(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.81-7.88(m,3H,Ar)；8.16-8.18(m,1H,Ar)；8.62(d,J 8.5Hz,1H,Ar).未观察到NH2和HCl盐。M/Z(M+H)+:377.2.Mp:120-131℃.
实施例168:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-环己基-N-乙基喹啉-2-甲酰胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001621
根据方法10的步骤1，以化合物10(180mg,0.49mmol)和N-乙基环己胺(68mg,0.53mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例168的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物181(155mg,67％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:481.3
根据方法10的步骤2，以化合物181(155mg,0.33mmol)为原料制备了实施例168。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物。将得到的泡沫在Et2O(2mL)中研磨2次。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例168，为白色固体(58mg,41％)。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)存在旋转异构体δ:0.65-0.71(m,1.4H,CH2)；0.76(t,J 7.1Hz,0.6H,CH3)；0.88-0.96(m,0.6H,CH2)；0.99(t,J 7.7Hz,0.6H,CH3)；1.02(t,J7.7Hz,2.4H,CH3)；1.11(t,J 7.1Hz,2.4H,CH3)；1.25-1.78(m,8H,4*CH2)；2.36-2.42(m,2H,CH2)；3.09(m,0.6H,CH)；3.30-3.37(m,2.4H,CH+CH2)；6.87-6.90(m,1H,Ar)；7.61-7.65(m,1H,Ar)；7.74-7.78(m,3H,Ar)；8.06-8.12(m,1H,Ar)；8.51-8.55(m,1H,Ar).未观察到NH2和HCl盐。M/Z(M+H)+:403.3.Mp:142-148℃.
实施例169:(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(氮杂环庚烷-1-基)甲酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001622
根据方法10的步骤1，以化合物10(180mg,0.49mmol)和氮杂环庚烷(53mg,0.53mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例169的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-60/40)纯化粗产物，得到化合物182(144mg,66％)，为橙色固体。M/Z(M+H)+:481.3
根据方法10的步骤2，以化合物182(144mg,0.32mmol)为原料制备了实施例169。通过闪式色谱法(KPNH,CyHex/EtOAc:100/0-30/70)纯化粗产物。将得到的泡沫在Et2O(2mL)中研磨2次。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例169，为白色固体(54mg,41％)。1H-NMR(D2O,400MHz)δ:1.05(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；1.47-1.54(m,4H,2*CH2)；1.61-1.67(m,2H,CH2)；1.78-1.84(m,2H,CH2)；2.43-2.64(m,2H,CH2)；3.32-3.34(m,2H,CH2)；3.61-3.74(m,2H,CH2)；6.98(d,J 9.0,1H,Ar)；7.70(d,J8.5Hz,1H,Ar)；7.80-7.87(m,3H,Ar)；8.15(dd,J 8.1,1.6Hz,1H,Ar)；8.60(d,J 8.5Hz,1H,Ar).未观察到NH2和HCl盐。M/Z(M+H)+:375.2.Mp:140-144℃.
实施例170:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-乙基-N-异丙基喹啉-2-甲酰胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001631
根据方法10的步骤1，以化合物10(180mg,0.49mmol)和N-乙基丙烷-2-胺(47mg,0.53mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例170的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物183(126mg,59％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:441.3
根据方法10的步骤2，以化合物183(126mg,0.29mmol)为原料制备了实施例170。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫在Et2O(2mL)中研磨2次。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例170，为白色固体(54mg,47％)。
1H-NMR(D2O,400MHz)δ存在下:0.94-0.97(m,0.75H,CH3)；1.03-1.14(m,7.25H,CH3)；1.28-1.35(m,4H,CH3)；2.46-2.64(m,2H,CH2)；3.18-3.34(m,0.5H,CH)；3.46-3.51(m,1.5H,CH+CH2)；3.89-3.95(m,0.75H,CH2)；4.51-4.57(m,0.25H,CH)；6.97(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.67-7.71(m,1H,Ar)；7.80-7.86(m,3H,Ar)；8.17(dd,J 7.8,2.0Hz,1H,Ar)；8.62(d,J8.5Hz,1H,Ar).未观察到NH2和HCl盐。M/Z(M+H)+:363.3.Mp:121-125℃.
实施例171:(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001641
根据方法10的步骤1，以化合物10(145mg,0.39mmol)和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(64mg,0.43mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例171的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-40/60)纯化粗产物，得到化合物184(139mg,76％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:467.3
根据方法10的步骤2，以化合物184(139mg,0.30mmol)为原料制备了实施例171。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物。将得到的泡沫在Et2O(2mL)中研磨2次。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例171，为白色固体(72mg,57％)。
1H-NMR(D2O,400MHz)存在旋转异构体δ:1.00(t,J 7.5,1.5H,CH3)；1.07(t,J7.5,1.5H,CH3)；1.69-1.88(m,3H,CH2+CH-H)；1.98-2.07(m,1H,CH-H)；2.45-2.70(m,2H,CH2)；3.23(d,J 13.1Hz,1H,CH-H)；3.29(d,J 13.1Hz,0.5H,CH-H)；3.37(d,J 13.1Hz,0.5H,CH-H)；3.58(d,J 12.8Hz,0.5H,CH-H)；3.77(d,J12.8Hz,0.5H,CH-H)；4.21(dd,J 13.1,6.8Hz,1H,CH)；4.32(t,J 7.3Hz,1H,CH-H)；4.61(d,J 7.3Hz,1H,CH-H)；7.00(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.75(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.78-7.89(m,4H,Ar)；8.17(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；8.62(t,J7.3Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:389.2.Mp:150-160℃.
实施例172:(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001642
根据方法10的步骤1，以化合物10(145mg,0.39mmol)和4-苯基哌啶(69mg,0.43mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例172的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-40/60)纯化粗产物，得到化合物185(177mg,88％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:515.3
根据方法10的步骤2，以化合物185(177mg,0.34mmol)为原料制备了实施例172，通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-97/3)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷(2mL)中研磨2次。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例172，为白色固体(85mg,52％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)存在旋转异构体δ:0.98(m,1.5H,CH3)；1.14(m,1.5H,CH3)；1.36-1.58(m,3H,CH2+CH-H)；1.88(d,J 12.5Hz,1H,CH-H)；2.38-2.45(m,2H,CH2-CH3)；2.77-2.90(m,2H,CH2)；2.97-3.06(m,1H,CH)；3.90(d,J 13.0Hz,1H,CH-H)；4.63(d,J13.0Hz,1H,CH-H)；6.83-7.01(m,1H,Ar)；7.17(d,J 7.2Hz,2H,Ar)；7.23(t,J 7.2Hz,1H,Ar)；7.34-7.42(m,2H,Ar)；7.78-7.81(m,4H,Ar)；7.86(bs,2H,NH2)；8.15-8.18(m,1H,Ar)；8.61(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；13.97-14.14(m,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:437.2.Mp>250℃.
实施例173:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-2-甲酰胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001651
根据方法10的步骤1，以化合物10(145mg,0.39mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(43mg,0.43mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例173的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物186(152mg,86％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:455.2
根据方法10的步骤2，以化合物186(152mg,0.33mmol)为原料制备了实施例173，通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的泡沫在戊烷(2mL)中研磨2次。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例173，为白色固体(88mg,64％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.11(t,J 7.6Hz,3H,CH3)；1.43-1.52(m,2H,CH2)；1.81-1.85(m,2H,CH2)；2.52-2.54(m,2H,CH2)；3.44-3.51(m,2H,CH2)；3.77(td,J 11.6,4.2Hz,2H,CH2)；3.95-4.05(m,1H,CH)；6.98(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.91-8.06(m,6H,NH+NH2+Ar)；8.17-8.21(m,2H,Ar)；8.69(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；14.13(s,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:377.2.Mp:112-125℃.
实施例174:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-苄基喹啉-2-甲酰胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001661
根据方法10的步骤1，以化合物10(145mg,0.39mmol)和苯基甲胺(46mg,0.43mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例174的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-70/30)纯化粗产物，得到化合物187(140mg,78％)，为橙色油状物。M/Z(M+H)+:461.3
根据方法10的步骤2，以化合物187(140mg,0.30mmol)为原料制备了实施例174。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-96/4)纯化粗产物。将得到的泡沫在Et2O(2mL)中并且在戊烷(2mL)中研磨。将得到的产物溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例174，为白色固体(74mg,58％)。
1H-NMR(D2O,400MHz)δ:0.91(t,J 7.7Hz,3H,CH3)；2.35-2.42(m,2H,CH2)；4.46-4.57(m,2H,CH2)；6.71(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.29-7.31(m,2H,Ar)；7.42-7.48(m,3H,Ar)；7.54(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.73-7.78(m,2H,Ar)；8.02-8.07(m,2H,Ar)；8.47(d,J 8.6Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:383.2.Mp:102-114℃.
实施例175:8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺
Figure BDA0003496392100001662
根据方法9的步骤1，以8-溴-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺61(96mg,0.31mmol)和化合物7(112mg,0.34mmol,1.1eq.)为原料制备了实施例175的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-50/50)纯化粗产物，得到化合物188(111mg,83％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:427.2。
根据方法9的步骤2，以化合物188(111mg,0.26mmol)为原料制备了实施例175,通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。将得到的产物在戊烷(5mL)中研磨，过滤，得到实施例175，为米黄色固体(32mg,35％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.01(t,J7.5Hz,3H,CH3)；2.28-2.33(m,2H,CH2-CH3)；4.38(t,J 6.4Hz,2H,2*CHaHb-O)；4.81(t,J7.1Hz,2H,2*CHaHb-O)；4.94-5.02(m,1H,CH)；5.96(bs,2H,NH2)；6.45(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.74-7.79(m,2H,Ar)；8.05-8.09(m,1H,Ar)；8.09(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.38(d,J 7.3Hz,1H,Ar)；8.62(d,J 8.6Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:349.2.Mp:156-162℃.
实施例176:6-乙基-5-(7-氟色满-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001671
根据方法9的步骤1，以8-溴-7-氟色满95(163mg,0.71mmol)和化合物7(345mg,1.06mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例176的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/02)纯化粗产物。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)进一步纯化得到的泡沫，得到化合物189(281mg)，为无色油状物。M/Z(M+H)+:351.2。
根据方法9的步骤2，以化合物189(281mg)为原料制备了实施例176。通过闪式色谱法(SiO2,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001672
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-30/70)进一步纯化得到的泡沫。将得到的泡沫在Et2O(5mL)中研磨2次，然后溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例176，为白色固体(138mg,2步的收率63％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.11(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.67-1.92(m,2H,O-CH2-CH2)；2.47(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；2.77(t,J 6.4Hz,2H,Ph-CH2)；4.10(dd,J 5.6,4.4Hz,2H,O-CH2-CH2)；6.82(dd,J,9.2,8.4Hz,1H,Ar)；6.90(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.19(dd,J 8.4,6.8Hz,1H,Ar)；7.69(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.96(bs,2H,NH2)；14.16(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:273.1.Mp:85-95℃.
实施例177:6-乙基-5-(7-氟-2,2-二甲基色满-8-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001681
根据方法9的步骤1，以8-溴-7-氟-2,2-二甲基色满96(85mg,0.33mmol)和化合物7(160mg,0.49mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例177的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-90/10)纯化粗产物。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001682
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-90/10)进一步纯化得到的产物，得到化合物190(99mg)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:379.3。
根据方法9的步骤2，以化合物190(99mg)为原料制备了实施例177。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-30/70)纯化粗产物。将得到的泡沫在Et2O(3mL)中研磨2次，然后溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例177，为白色固体(35mg,2步的收率31％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.10(t,J 7.6Hz,1H,CH2-CH3)；1.20(s,6H,2*CH3)；1.76(t,J 6.8Hz,2H,Ph-CH2-CH2)；2.45(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；2.77(t,J 6.8Hz,2H,Ph-CH2)；6.80(dd,J,9.2,8.4Hz,1H,Ar)；6.90(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.22(dd,J 8.4,6.8Hz,1H,Ar)；7.65(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.94(bs,2H,NH2)；14.11(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:301.1.Mp:80-90℃.
实施例178:6-乙基-5-(8-氟-2,5-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-9-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001683
根据方法9的步骤1，以9-溴-8-氟-2,5-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯98(380mg,1.56mmol)和化合物7(765mg,2.34mmol,1.5eq.)为原料制备了实施例178的被保护的中间体。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001684
SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-80/20)进一步纯化得到的产物，得到化合物191(265mg,47％)，为黄色油状物。M/Z(M+H)+:363.3。
根据方法9的步骤2，以化合物191(262mg,0.72mmol)为原料制备了实施例178。通过闪式色谱法(20μm
Figure BDA0003496392100001685
SiO2,DCM/MeOH:100/0-98/2)纯化粗产物，得到6-乙基-5-(8-氟-2,5-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-9-基)吡啶-2-胺192(203mg,99％)，为白色固体。将40mg 192溶于1N HCl水溶液/CAN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例178，为白色固体(38mg)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.13(t,J 7.6Hz,1.5H CH2-CH3的一种旋转异构体)；1.14(t,J 7.6Hz,1.5H CH2-CH3的另一种旋转异构体)；2.52-2.56(m,2H,CH2-CH3)；2.97-3.05(m,1H,Ph-CH2)；3.41-3.48(m,1H,Ph-CH2)；5.21(ddt,J 10.4,6.8,1.2Hz,1H,O-CH2)；5.27-5.37(m,2H,O-CH2+CH＝CH)；6.02(dddd,J 17.2,10.4,6.4；2.0Hz,1H,CH＝CH)；6.81(dd,J 10.0,8.4Hz,1H,Ar)；6.91-6.92(m,1H,Ar)；7.27-7.30(m,1H,Ar)；7.74(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.97(bs,2H,NH2)；14.13(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:285.0.Mp:43-52℃.
实施例179:6-乙基-5-(8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-9-基)吡啶-2-胺(盐酸盐)
Figure BDA0003496392100001691
在氩气下，向6-乙基-5-(8-氟-2,5-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-9-基)吡啶-2-胺192(163mg,0.57mmol,1.0eq.)在EtOH(2.9mL)中的溶液中加入Pd/C 10wt.％(61mg,0.06mmol,0.1eq.)。将反应混合物通入H2 5min，然后在H2气氛下在25℃搅拌22h。通过
Figure BDA0003496392100001692
垫过滤反应混合物，用EtOH(20mL)洗涤滤饼。浓缩滤液至干。通过闪式色谱法(SiO2,CyHex/EtOAc:100/0-20/80)纯化粗产物。将得到的泡沫溶于1N HCl水溶液/ACN的混合物，将得到的溶液冷冻干燥，得到实施例179，为白色固体(58mg,31％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.89(t,J 7.4Hz,1.5H,CH2-CH3的一种旋转异构体)；0.89(t,J 7.4Hz,1.5H,CH2-CH3的另一种旋转异构体)；1.10-1.17(m,3H,O-CH2-CH2-CH2+O-CH2-CH2-CH2)；1.62-1.75(m,2H,O-CH2-CH2-CH2+Ph-CH2)；2.52-2.60(m,2H,CH2-CH3)；2.84-2.94(m,1H,Ph-CH2)；3.28-3.32(m,1H,O-CH2)；4.78-4.86(m,1H,O-CH2)；6.77(dd,J 10.0,8.4Hz,1H,Ar)；6.91-6.92(m,1H,Ar)；7.26(m,1H,Ar)；7.73(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.97(bs,2H,NH2)；14.15(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:287.1.Mp:47-65℃.
III.生物学实验
实施例180:使用BRET生物传感器的人NPFFR1评价(IC50)
连续测试本发明的化合物对在HEK-293T细胞中瞬时过表达的人NPFFR1(hNPFFR1)受体的激动剂和拮抗剂活性。如果在不存在神经肽RFRP-3(也称作NPVF)的情况下它们自身活化hNPFFR1，则化合物发挥激动剂活性；如果它们减少对该受体的RFRP-3作用，则它们发挥拮抗剂活性。
用于测定化合物活性的试验基于BRET(生物发光共振能量转移)生物传感器并且设计用于监测与特异性Gα亚单位相互作用的蛋白质的质膜转位。在膜上募集的特定效应子(标记的荧光素酶：BRET供体)将靠近质膜锚着点(标记的GFP：BRET受体)以诱导BRET信号。专利申请WO 2016/041093A1中描述了生物传感器(用于监测生物分子定位和在细胞中的运输的生物传感器)。
细胞培养和转染
在37℃/5％CO2将HEK-293T细胞维持在补充了10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)中。
使用聚乙烯亚胺(25kDa线性)用4种DNA质粒共转染细胞，所述4种DNA质粒编码：hNPFFR1、GαoB、与萤光素酶融合的Gi家族特异性胞内效应子(BRET供体)、与GFP融合的质膜效应子(BRET受体)。转染后，将细胞在37℃/5％CO2下培养48h。
BRET测定
根据BRET信号的改变检测受体活性。
在测定当天，使用胰蛋白酶0.05％将细胞分离，重新混悬在测定缓冲液(1.8mMCaCl2、1mM MgCl2、2.7mM KCl、137mM NaCl、0.4mM NaH2PO4、5.5mM D-葡萄糖、11.9mMNaHCO3、25mM Hepes)中，以20,000个细胞/孔的密度接种在384孔板中。然后，将板在37℃下平衡3.5小时，然后添加化合物。
使用自动化装置(Freedom
Figure BDA0003496392100001701
Tecan)将化合物和萤光素酶底物添加到细胞中，使用特定的过滤器(410nm BW 80nm,515nm BW 30nm)在EnVision(PerkinElmer)上收集BRET读数。
在同一个细胞板上连续评价化合物的激动剂和拮抗剂活性。用单独的化合物孵育细胞10分钟后，首先测定激动剂活性。然后，用EC80RFRP-3浓度刺激细胞并再记录10分钟发光。EC80RFRP-3浓度是产生最大RFRP-3响应的80％的浓度。与分别由测定缓冲液或单独的EC80RFRP-3引起的基础信号相比，评价激动剂或拮抗剂活性。
IC50测定
对于IC50的测定，使用每种化合物的20种浓度(范围跨越6个log)进行剂量响应测试。使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)中的S形剂量响应(可变斜率)分析拟合剂量响应曲线，计算拮抗剂活性的IC50。剂量响应实验在两个独立的实验中一式两份地进行。
根据所述生物学试验方法，下列化合物表现出了在如下所详述的范围中的IC50值：
IC50>1000nM:实施例2,5,16,17,18,19,27,35,36,48,54,75,100,102,103,152,156,157
IC50在100nM至1000nM之间:实施例3,4,7,10,12,13,14,15,20,21,22,24,26,28,29,30,33,34,38,41,42,43,44,45,50,69,78,79,80,81,82,83,85,86,87,88,89,91,92,96,101,104,106,107,112,114,120,130,131,140,153,154,155,158,159,161,162,163,164,165,172
IC50<100nM:实施例1,6,8,9,11,23,25,31,32,37,39,40,46,47,49,51,52,53,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,70,71,72,73,74,76,77,84,90,93,94,95,97,98,99,105,108,109,110,111,113,115,116,117,118,119,121,122,123,124,125,126,127,128,129,132,133,134,135,136,137,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,160,166,167,168,169,170,171,173,174,176,177,178,179
实施例181:吗啡-诱导的小鼠痛觉过敏模型的体内评价
检测阿片样物质诱导的痛觉过敏的本方法遵循本领域技术人员公知的那些并且描述在文献中(Elhabazi K等人J Vis Exp.2014；(89):e51264)。应用于本发明化合物的方法如下：
使用尾巴浸入试验(TIT)评估伤害感受阈值(TIT)。在TIT后，连续8天用吗啡(10mg/kg,皮下s.c.)+/-测试化合物(10mg/kg,s.c.)每天一次治疗小鼠，对于实施例31和32的化合物，在注射吗啡前20min注射测试化合物，对于实施例56和143，每天两次(吗啡注射前20min，并且在下午)。
使用的小鼠是本实验开始时8周龄的雄性C57/Bl6N。在TIT过程中，使动物的尾巴浸入47℃的水浴中三分之二，以秒为单位记录退缩潜伏期。截止时间是25秒，以避免组织损伤。在TIT后，根据他们的组小鼠接受注射，然后被替换到他们的居住笼中。
数据分析
图1A和图1B显示了每组动物的尾巴退缩潜伏期的平均时间。使用ANOVA检验、随后使用Bonferroni检验将测试化合物的抗痛觉过敏效果与媒介物治疗组进行比较。底部的插图显示了D0至D8期间的总体曲线下面积(AUC)的组间比较。
结果
如图1A和图1B中所示，以10mg/kg s.c.施用的实施例31、32、56和143显示出了对吗啡-诱导的痛觉过敏的显著阻断作用。
这些结果证明，式(I)的化合物能用于治疗或预防阿片样物质诱导的痛觉过敏，特别包括吗啡诱导的痛觉过敏，并且进一步证明了阿片样物质镇痛药(例如吗啡)与本发明的式(I)的化合物组合的治疗用途是有利的，因为它使得预防或减少阿片样物质诱导的痛觉过敏的发生。

Claims (20)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0003496392090000011
其中：
R1选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-Br、-I、C1-5卤代烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-环烷基和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基，其中所述-(C0-3亚烷基)-环烷基中的环烷基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个基团RA取代；
环X是苯基或具有5+n个环成员的单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个基团RX取代；
n是0或1；
R2和R3相互连接与环X一起形成双环或三环杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个基团RX取代，且其中所述杂芳基不是1H-吲唑-4-基或苯并咪唑基；或者，R2是环Y，且R3是氢或RX；
环Y是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个基团RY取代，且进一步其中环X和环Y不均是苯基；且
每个RA、每个RX和每个RY独立地选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-(C0-3亚烷基)-O-RB、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-(C0-3亚烷基)-S-RB、-(C0-3亚烷基)-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CO-RB、-(C1-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-RB、-(C0-3亚烷基)-CO-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-CO-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-CO-O-RB、-(C0-3亚烷基)-O-CO-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(RB)-RB、-(C0-3亚烷基)-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)、-L-碳环基和-L-杂环基，其中所述-L-碳环基中的碳环基部分和所述-L-杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-O-RB、-O-(C1-5亚烷基)-O-RB、-S-RB、-S-(C1-5亚烷基)-S-RB、-N(RB)-RB、-N(RB)-O-RB、卤素、C1-5卤代烷基、-O-(C1-5卤代烷基)、-CN、-CO-RB、-CO-O-RB、-O-CO-RB、-CO-N(RB)-RB、-N(RB)-CO-RB、-N(RB)-CO-O-RB、-O-CO-N(RB)-RB、-SO2-N(RB)-RB、-N(RB)-SO2-(C1-5烷基)、-SO2-(C1-5烷基)和-SO-(C1-5烷基)，其中L各自独立地是共价键或C1-5亚烷基，其中所述C1-5亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-N(RB)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替代，并且进一步其中每个RB独立地是氢、C1-5烷基或C1-5卤代烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自C1-5烷基、C1-3卤代烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)和-(C0-3亚烷基)-环丙基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是-NH2或C1-5烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2和R3相互连接与环X一起形成双环或三环杂芳基，其中所述双环或三环杂芳基任选地被一个或多个基团RX取代，且进一步其中所述杂芳基不是1H-吲唑-4-基或苯并咪唑基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2和R3相互连接与环X一起形成双环杂芳基，其中所述双环杂芳基任选地被一个或多个基团RX取代，且进一步其中所述双环杂芳基不是1H-吲唑-4-基或苯并咪唑基。
6.权利要求5的化合物，其中R2和R3相互连接与环X一起形成双环杂芳基，其选自喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-7-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-7-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-7-基、2H-异吲哚-1-基、2H-异吲哚-7-基、1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-7-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-7-基、色满-5-基、色满-8-基和1,4-苯并二噁烷-5-基，其中所述双环杂芳基任选地被一个或多个基团RX取代。
7.权利要求5或6的化合物，其中R2和R3相互连接与环X一起形成喹啉-8-基，其任选地被一个或多个基团RX取代，使得式(I)的化合物具有如下结构：
Figure FDA0003496392090000031
其中该化合物中包含的喹啉-8-基任选地被一个或多个基团RX取代。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中式(I)的化合物中取代基RX的数量是1、2或3，且进一步其中每个RX独立地选自C1-5烷基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基和-CN。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中式(I)的化合物中取代基RX的数量是2或3，且进一步其中每个RX独立地选自C1-5烷基、-OH和卤素。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
6-乙基-5-(5-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-甲基-5-喹啉-8-基-吡啶-2-基胺；
5-苯并[b]噻吩-3-基-6-乙基-吡啶-2-基胺；
6-乙基-5-(6-甲氧基苯并噻吩-3-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(8-异喹啉基)吡啶-2-胺；
5-苯并[b]噻吩-3-基-6-丙基-吡啶-2-基胺；
6-丙基-5-(8-喹啉基)吡啶-2-胺；
5-(8-异喹啉基)-6-丙基-吡啶-2-胺；
5-苯并[b]噻吩-3-基-6-异丙基-吡啶-2-基胺；
6-异丙基-5-(8-喹啉基)吡啶-2-胺；
6-异丙基-5-(8-异喹啉基)吡啶-2-胺；
5-苯并[b]噻吩-3-基-6-环丙基-吡啶-2-基胺；
6-环丙基-5-(8-喹啉基)吡啶-2-胺；
6-环丙基-5-(8-异喹啉基)吡啶-2-胺；
3-(1-甲基吲哚-3-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(2,6-二氨基-3-吡啶基)吲哚-1-甲酸叔丁酯；
3-(1H-吲哚-3-基)吡啶-2,6-二胺；
3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基吡啶-2,6-二胺；
3-(苯并呋喃-3-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(苯并噻吩-3-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(7-氟-2-甲基喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(1H-吲哚-4-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(1H-吲哚-7-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(1-甲基吲唑-7-基)吡啶-2,6-二胺；
4-(2,6-二氨基-3-吡啶基)-2-甲基-二氢异吲哚-1-酮；
3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(苯并噻吩-7-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(1,3-苯并噻唑-4-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(8-喹啉基)吡啶-2,6-二胺；
3-异喹啉-8-基-吡啶-2,6-二胺；
3-(5-异喹啉基)吡啶-2,6-二胺；
3-喹啉-5-基-吡啶-2,6-二胺；
3-喹啉-4-基-吡啶-2,6-二胺；
3-异喹啉-4-基-吡啶-2,6-二胺；
3-色满-8-基-吡啶-2,6-二胺；
3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-5-基)-吡啶-2,6-二胺；
3-二苯并噻吩-4-基吡啶-2,6-二胺；
3-二苯并呋喃-4-基吡啶-2,6-二胺；
6-乙基-5-(2-甲基苯并噻吩-3-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(5-甲基苯并噻吩-3-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(5-氟苯并噻吩-3-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-[2-(3-吡啶基)苯基]吡啶-2-胺；
3-[2-(3-吡啶基)苯基]吡啶-2,6-二胺；
3-[2-(6-吗啉代-3-吡啶基)苯基]吡啶-2,6-二胺；
6-乙基-5-(喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)吡啶-2,6-二胺；
3-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(苯并呋喃-7-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(苯并[b]噻吩-4-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(6-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(6-甲基喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(5-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
8-(2,6-二氨基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
3-(7-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(3-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(5,7-二氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(3-氯-7-氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
3-(3,5,7-三氟喹啉-8-基)吡啶-2,6-二胺；
8-(2,6-二氨基吡啶-3-基)-7-氟喹啉-2-醇；
8-(2,6-二氨基吡啶-3-基)-7-氯喹啉-2-醇；
8-(2,6-二氨基吡啶-3-基)-6,7-二氟喹啉-2-醇；
6-乙基-5-(7-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(色满-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-异丁基-5-(喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-(环丁基甲基)-5-(喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(7-氟喹啉-8-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺；
5-(7-氟喹啉-8-基)-6-异丁基吡啶-2-胺；
5-(7-氟喹啉-8-基)-6-(4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-胺；
6-(环丙基甲基)-5-(7-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(7-氟喹啉-8-基)-6-异戊基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(6-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-氟-2-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(6-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(苯并[b]噻吩-4-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(苯并呋喃-7-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(4-氟-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(5-氟-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(6-氟吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
5-(2-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
6-乙基-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(4-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-胺；
6-乙基-5-(7-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(2-乙氧基喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(3-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(5-甲基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(3-氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-甲氧基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(1,7-萘啶-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(喹喔啉-5-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-胺；
5-(7-(二氟甲氧基)喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-氟-3-苯基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(5,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(7-氯喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(6,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-6,7-二氟喹啉-3-醇；
6-乙基-5-(5,6,7,8-四氢吖啶-4-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,6]萘啶-6-基)吡啶-2-胺,
5-(2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-5-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-苯基喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(2-环己基喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(吡啶-2-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(1-甲基环丙基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(吡啶-4-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(嘧啶-5-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(异噁唑-4-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(吡嗪-2-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-吗啉代喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(2-(吡咯烷-1-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-氟-2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-氟-2-吗啉代喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-7-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-环己基-N-乙基-7-氟喹啉-2-胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-乙基-7-氟-N-异丙基喹啉-2-胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N,N-二甲基喹啉-2-甲酰胺；
(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
6-乙基-5-(2-(甲氧基甲基)喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(3,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(7-氯-3-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(3,5,7-三氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(3-氯-7-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(3,7-二氯喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(3-氯-5,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
5-(3-氯-6,7-二氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(3,6,7-三氟喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
5-(3-溴-7-氟喹啉-8-基)-6-乙基吡啶-2-胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-7-甲酰胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-7-甲腈；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-5,7-二氟喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-7-氯喹啉-2(1H)-酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-6,7-二氟喹啉-2(1H)-酮；
6-乙基-5-(1-甲基二氢吲哚-7-基)吡啶-2-胺；
7-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮；
6-乙基-5-(二氢吲哚-7-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)吡啶-2-胺；
(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(吗啉代)甲酮；
(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-环己基-N-乙基喹啉-2-甲酰胺；
(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-乙基-N-异丙基喹啉-2-甲酰胺；
(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲酮；
(8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)喹啉-2-基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-2-甲酰胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-苄基喹啉-2-甲酰胺；
8-(6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-乙基-5-(7-氟色满-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(7-氟-2,2-二甲基色满-8-基)吡啶-2-胺；
6-乙基-5-(8-氟-2,5-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯-9-基)吡啶-2-胺；和
6-乙基-5-(8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-9-基)吡啶-2-胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
12.权利要求1-10中任一项的化合物或权利要求11的药物组合物，其用作药剂。
13.权利要求1-10中任一项的化合物或权利要求11的药物组合物，其用于治疗或预防疼痛。
14.根据权利要求13所述的用于所述用途的化合物或根据权利要求13所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、癌症疼痛、炎性疼痛、与类风湿性关节炎相关的疼痛、神经性疼痛和与糖尿病相关的疼痛。
15.权利要求1-10中任一项的化合物或权利要求11的药物组合物，其用于治疗或预防阿片样物质诱导的痛觉过敏。
16.权利要求1-10中任一项的化合物或权利要求11的药物组合物，其用于治疗或预防成瘾。
17.根据权利要求16所述的用于所述用途的化合物或根据权利要求16所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述成瘾是物质成瘾或行为成瘾。
18.根据权利要求16所述的用于所述用途的化合物或根据权利要求16所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述成瘾选自酒精成瘾、苯丙胺成瘾、可卡因成瘾、甲基苯丙胺成瘾、哌甲酯成瘾、尼古丁成瘾或阿片样物质成瘾。
19.根据权利要求13-15中任一项所述的用于所述用途的化合物或根据权利要求13-15中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述化合物或所述药物组合物与一种或多种阿片样物质镇统药组合施用。
20.权利要求1-10中任一项中所定义的化合物作为NPFF受体拮抗剂的体外用途。
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