CN111683660A - 用于治疗疼痛的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗疼痛的化合物、吡啶衍生物和含有它们的药物组合物。本发明还涉及具体的化合物、包含它们的组合物及其用途，特别是在治疗疼痛中的用途。

Description

用于治疗疼痛的化合物和组合物
本发明涉及用于治疗疼痛的化合物、吡啶衍生物和含有它们的药物组合物。本发明还涉及具体的化合物、包含它们的组合物及其用途，特别是在治疗疼痛中的用途。
发明背景
疼痛、特别是慢性疼痛的治疗是主要的公共卫生问题。阿片(opiate)镇痛药(例如吗啡或芬太尼)的使用构成了治疗急性疼痛的有效方法。然而，它们的反复和长期使用导致有效性丧失(耐受性)，继而导致对疼痛的超敏反应(痛觉过敏)，使此类治疗对于慢性疼痛的治疗而言复杂而脆弱。
本发明描述了与神经肽FF(NPFF)受体、特别是NPFF1和NPFF2受体(其涉及伤害感受信号调节)具有高度亲和力的一系列新化合物，即吡啶衍生物。2006年，在PNAS(Simonin等人PNAS(2006)103,2,466-7)中，将二肽RF9(WO02/24192中的乙酸Nα–金刚烷–1–基–L–Arg–L–Phe–NH2)描述为第一个纳摩尔级的NPFF受体拮抗剂。在大鼠体内施用的RF9表现出了抗痛觉过敏活性，逆转了反复施用阿片镇痛药引起的痛觉过敏。后来在小鼠中观察到了相似的结果(Elhabazi,K.等人British Journal of Pharmacology,2012,165,2,:424-35)。
阿片镇痛药目前是中度或重度疼痛的治疗选择。对于许多患者，尤其是那些患有晚期癌症的患者，疼痛的治疗需要强力、重复剂量的阿片药物例如吗啡或芬太尼。然而，这种治疗的临床有效性和耐受性受到使用阿片药物引起的两种现象所限制。第一个是耐受效应，其特征在于作用时间缩短和镇痛强度降低。临床结果为持续需要增加阿片药物的剂量以维持相同的镇痛作用，而与疾病的进展无关。第二个问题与反复施用大剂量的阿片药物有关，称作阿片样药物(opioid)诱导的痛觉过敏(OIH)。实际上，阿片药物的长期施用导致疼痛的反常增加，与最初的伤害感受刺激无关。
已经提出，这种痛觉过敏是耐受性的原因。耐受性实际上是显而易见的，因为每个日剂量的镇痛作用特征均保持恒定；因此，对疼痛的超敏反应的发生将给人以阿片药物作用降低的印象。因此，不是阿片药物失去了其功效，而是个体对疼痛变得超敏。
这两种现象已在动物和人研究中被广泛记载。总体而言，在施用所有类型的阿片药物后，无论施用途径或所用剂量如何，均已观察到这些现象。
此外，高剂量的阿片药物的施用导致一定数量的副作用，例如恶心、便秘、镇静和呼吸系统缺陷(respiratory deficiencies)(例如：延迟性呼吸抑制(delayedrespiratory depression))。
目前，正在研究减轻这些由阿片药物引起的耐受性和痛觉过敏的作用的几种策略：
1)最常用的临床策略之一由组合阿片药物与佐剂(adjuvant)例如抗惊厥药或抗抑郁药组成，特别是在治疗神经性疼痛中。尽管有一些有效性，但这些添加剂仍会带来许多副作用，尤其是心脏风险。
2)阿片药物的轮换也被用作替代选择策略，这得到不同的阿片药物对每个受体具有不同亲和力以及对每个受体的耐受性独立发展这一事实的支持。但是，几乎没有对结果的描述，并且该策略也是许多讨论的主题。
3)已知NMDA受体拮抗剂阻断钙通道，这导致在人或动物中由阿片药物引起的痛觉过敏减少以及耐受作用延迟。但是，氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂的临床应用涉及人的广泛的副作用，尤其是幻觉。
尽管已经报道了一定程度的成功，但是目前还没有策略有效地阻断与反复使用阿片药物有关的痛觉过敏和耐受性的影响。因此，寻找替代选择策略是必要的，特别是在神经性疼痛或癌症疼痛领域。实际上，在这些病状的情况下，当前使用的治疗相对无效，并且涉及使用高剂量的阿片药物，从而导致许多特别致残的副作用。因此，主要的治疗问题涉及对牵涉疼痛调节的新治疗靶标起作用的新药物的开发。
目前正在研究改善哺乳动物、特别是人哺乳动物中阿片样镇痛药使用的疗法，特别是在长期使用或单次高剂量施用期间，如手术操作过程中。
在导致阿片镇痛药失去效力和出现痛觉过敏的抗阿片药物系统中，NPFF受体显然是相关的靶标。抑制这些受体作用的药物的设计将有可能恢复阿片镇痛药的长期有效性，同时防止出现由阿片药物引起的痛觉过敏。
在这种情况下，公开号为WO02/24192的第一个专利申请描述了Arg-Phe二肽衍生物，其在体内提供了该理念的证据。特别地，在大鼠中单次施用Arg–Phe二肽衍生物阻断由芬太尼(一种作为μ受体激动剂起作用且典型地用于医院环境的阿片镇痛药)的施用所引起的痛觉过敏。
在US4,851,420中已经描述了山吡汀及其衍生物。它们被描述为镇痛药和退热药。WO94/14780描述了作为NO合酶抑制剂的吡啶衍生物，其更特别地适合用作镇痛药、用于慢性神经变性疾病和慢性疼痛。
发明概述
本发明描述了一族化合物，其治疗用途能够更好地治疗手术后疼痛或慢性疼痛，这些疼痛伴随某些病状(pathology)例如糖尿病、癌症、炎性疾病(例如类风湿性关节炎)或神经病。将这些类型的疼痛视为严重的且特别是致残性的。
本发明的化合物是吡啶衍生物，其是强的NPFF1和/或NPFF2受体配体。某些化合物表现出对NPFF1或NPFF2的选择性。
更具体地，在小鼠中，本发明的化合物通过NPFF1受体阻滞预防芬太尼诱导的长期持续的痛觉过敏并且预防与长期施用吗啡相关的痛觉过敏的发生和镇痛要耐受性的发生。
该化合物对位于脊髓上(supraspinal)区域的NPFF1受体的选择性表明这些受体参与控制OIH。作为该新的一族NPFF受体配体的代表，所述衍生物的优点在于如下事实：与RF9代表的二肽相反，该化合物在1mg/kg低剂量口服施用后显示出非常令人满意的体内活性。此外，其通过口服途径的有效性以剂量依赖性方式被证实。
此外，所述化合物的研究表明，NPFF受体配体对由手术后疼痛、炎性疼痛或神经性疼痛诱导的痛觉过敏具有内在作用，并且在这些疼痛模型中改善吗啡镇痛作用。
因此，本发明描述了一类新的NPFF受体配体化合物，其在哺乳动物中施用、例如通过口服或皮下途径施用与阿片镇痛药的施用诱导的痛觉过敏作用和镇痛耐受性相反。此外，本发明的化合物改善阿片药物在不同疼痛模型中的镇痛作用。设想的治疗前景主要由手术后疼痛的治疗情况中将这些化合物与阿片镇痛药共同施用，还用于治疗由炎症、神经病、癌症、糖尿病或药物诱导的严重慢性疼痛。此外，本发明的化合物对疼痛的超敏反应的作用使得设想在疼痛的预防性治疗的情况下单独施用所述化合物成为可能。
因此，本发明的目的涉及用于治疗疼痛、更特别地是慢性疼痛的化合物和包含所述化合物的药物组合物。特别地，本发明的化合物和组合物预防与长期阿片药物(例如吗啡)施用相关的痛觉过敏的发生和镇痛耐受性的发生。此外，本发明的化合物和组合物减少由于施用阿片镇痛药诱导的痛觉过敏作用和镇痛耐受性。此外，本发明的化合物和组合物改善阿片药物在疼痛治疗疼痛中的镇痛作用。
因此，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗手术后疼痛或由炎症、神经病、癌症、糖尿病或药物导致的严重慢性疼痛。
本发明还描述了用于治疗受试者的疼痛的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的本发明的化合物。
本发明还涉及具体化合物，特别是作为药物的具体化合物，并且涉及用于制备它们的方法。本发明还涉及包含在药学上可接受的载体中的所述具体化合物的药物组合物。
附图说明
图1:化合物1j(称为cpd 1j)在小鼠中对芬太尼诱导的痛觉过敏的作用。在第0天，在注射芬太尼(4×60μg/kg；15min间隔；s.c.)前35min，将溶于0.5％Tween 80(A,B)或10％Kolliphor EL(C,D)的单剂量化合物1j(5mg/kg,p.o.)施用于小鼠。在最后一次芬太尼注射后，每1h使用尾部浸入试验(tail immersion test)(48℃)测量伤害感受响应，直到回到基线，从第1天至第4天每天一次。E，F：在第0天给小鼠施用递增剂量的化合物1j或媒介物(0.2、1和5mg/kg，sc.)，20分钟后，动物接受四次连续的芬太尼注射(60μg/kg；15min间隔；s.c.)。如方法中所详述的那样，从第1天至第4天计算痛觉过敏指数(HI)(B、D和F组)。将数据表示为平均值±S.E.M，n＝6-10。***通过Fisher检验显示与媒介物+盐水组相比p<0.001。+++通过Fisher检验显示与芬太尼预处理的媒介物组相比p<0.01。
图2:化合物1j对吗啡诱导的痛觉过敏和耐受性的影响。A.从第0天至第7天，小鼠每天在给予吗啡(10mg/kg；s.c.)或盐水前35min接受口服R1359(5mg/kg)或媒介物治疗。使用尾部浸入试验(48℃)每天一次测量基础伤害感受潜伏期，然后治疗(第1天至第7天)。在第0天和第8天，在48℃下使用尾部浸入试验在4h期间监测与化合物1j组合的或不与化合物1j组合的吗啡(5mg/kg；s.c.)的镇痛作用。B：测试组之间从第1天至第7天计算的痛觉过敏指数值的比较。C：吗啡+媒介物和吗啡+化合物1j组在第0天和第8天达到的镇痛峰值比较。将数据表示为平均值±S.E.M，n＝8-10。***通过Fisher检验显示与媒介物+盐水组相比p<0.001。+++通过Fisher检验显示与吗啡预处理的媒介物组相比p<0.001。°°通过配对t-检验(Paired t-test)显示与第0天同一组的镇痛值峰值相比p<0.01，°°°通过配对t-检验显示与第0天同一组的镇痛值峰值相比p<0.001。μμ通过非配对t-检验(Unpaired t-test)显示与吗啡预处理的媒介物组相比p<0.01。
图3:单独的或与吗啡组合的化合物1j对切口痛的作用。A：在第0天进行足底切口的小鼠从第1天至第6天每天在注射吗啡(2.5mg/kg,sc.)或盐水前35min用化合物1j(5mg/kg,po)或媒介物治疗。每天在吗啡sc.注射后30min用Von Frey纤维丝(Von Freyfilaments)测量机械性伤害感受阈值。还在第15天测量动物的机械性伤害感受阈值，以检查它们是否恢复到了正常的机械敏感性。B：测试组之间从第1天至第6天计算的异常性疼痛指数值的比较。将数据表示为平均值±S.E.M，n＝7-9。++通过Fisher检验显示与吗啡预处理的媒介物组相比p<0.01。
图4:单独的或与吗啡组合的化合物1j对神经性疼痛的作用。A：在第0天接受CCI的小鼠在第11天至第21天之间每天在注射吗啡(3mg/kg,sc.)或盐水前35min用化合物1j(5mg/kg,p.o.)或媒介物治疗。每天在sc.注射吗啡后30min用Von Frey纤维丝测量机械性伤害感受阈值。CCI后第11天，在进行任何治疗之前，将小鼠使用Von Frey纤维丝进行预测试，以验证神经性疼痛的发生。B：测试组之间从第11天至第21天计算的异常性疼痛指数值的比较。将数据表示为平均值±S.E.M，n＝8-11。*通过Fisher检验显示与媒介物+盐水组相比p<0.05。++通过Fisher检验显示与吗啡预处理的媒介物组相比p<0.01。
图5:在NPFF1R敲除小鼠中化合物1j对吗啡诱导的痛觉过敏和镇痛耐受性模型的作用。A：NPFF1R KO小鼠与其同窝小鼠WT的基础伤害感受值的比较。B：从第0天至第7天，KO小鼠和WT小鼠每天在吗啡(10mg/kg；s.c.)或盐水注射前35min接受R1359(5mg/kg)或媒介物口服治疗。使用尾部浸入试验(48℃)每天一次测量基础伤害感受潜伏期，然后治疗(第1天至第7天)。在第0天和第8天，在48℃下使用尾部浸入试验在4h期间监测与化合物1j组合的或不与化合物1j组合的吗啡(5mg/kg；s.c.)的镇痛作用。C：用与化合物1j组合的或不与化合物1j组合的吗啡治疗的KO小鼠与WT小鼠之间从第1天至第7天计算的痛觉过敏指数值比较。C：用吗啡+媒介物或吗啡+化合物1j治疗的KO与WT动物组在第0天和第8天达到的镇痛峰值的比较。将数据表示为平均值±S.E.M，n＝8-11。&&通过非配对t-检验显示与WT组相比p<0.01。*通过Fisher检验显示与媒介物+吗啡WT组相比p<0.05。+通过Fisher检验显示与吗啡预处理的媒介物WT组相比p<0.05。°°°通过配对t-检验显示与第0天同一组的镇痛值峰值相比p<0.001。μ通过非配对t-检验显示与第d天吗啡预处理的媒介物WT组相比p<0.05。
图6:化合物1c(称为cpd 1c)对芬太尼诱导的痛觉过敏的剂量响应作用。A.在第0天给小鼠施用递增剂量的化合物1c或媒介物(0.2、1和5mg/kg，sc.)，并且在20min后，动物接受四次连续芬太尼注射(60μg/kg；15min间隔；s.c.)。在最后一次芬太尼注射后，每1h使用尾部浸入试验(48℃)测量伤害感受响应，直到恢复到基线，并且从第1天至第4天每天一次。B：测试组之间从第1天至第4天计算的痛觉过敏指数值的比较。将数据表示为平均值±S.E.M，n＝6–12。++通过Fisher检验显示与芬太尼预处理的媒介物组相比p<0.01。
图7:不同剂量的化合物1j(A)和化合物1c(B)对在表达hNPFF1R的HEK-293细胞中NPVF(别名RFRP-3)抑制福斯高林刺激的cAMP产生的作用。
发明详述
用于治疗疼痛的本发明的化合物具有下面的通式(I)：
Figure BDA0002618570220000061
其中：
Ar是碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环，所述环可以任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、(C1-C10)烷基、氰基(-CN)、碳环、芳基、杂环、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R”、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’或-S(O)2NRR’，R、R’和R”独立地是H、(C1-C10)烷基、碳环、芳基、杂环、杂芳基、(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基杂环、(C1-C10)烷基杂芳基、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧基杂环)或(C1-C10)烷氧基杂芳基，或者R与R’或R’与R”可以形成5-10元环，所述5-10元环任选地被至少一个-OH、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基取代；所述取代基可以进一步被至少一个选自卤素原子、羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和芳基的基团取代；
n是0、1、2或3；
R3表示氢原子、卤素原子、NRR’、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基；
R4表示氢原子、卤素、NRR’、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基；
R5表示氢原子、卤素、NRR’、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基；
其中R和R’相同或不同，如上文所定义；
或其任意盐。
根据一个具体的实施方案，将US4,851,420和WO94/14780中所述的化合物从本发明中排除。
根据一个具体的实施方案，本发明排除的化合物是选自以下的化合物：2,6-二氨基-3-(2,4,5-三氯苯基)吡啶、2,6-二氨基-3-(苯基)吡啶、2,6-二氨基-3-(4-甲氧基苯基)吡啶、2,6-二氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基苯基)吡啶、2,6-二氨基-3-(萘-2-基)吡啶和2,6-二氨基-3-(3,5-二氯苯基)吡啶。
定义
如本文所用，术语“约”将被本领域普通技术人员理解，并且将在使用它的上下文中在某种程度上变化。如果在使用它的上下文中术语的应用对本领域普通技术人员而言不清楚，则“约”表示该特定术语的至多±10％。
根据本发明，术语“包含”或“包括”(以及其它类似术语，例如“含有”和“含”)是“开放式”的，通常可以解释为包括所有具体提及的特征和任意任选的、另外的、未规定的特征。根据具体实施方案，也可以将其解释为：短语“基本上由...组成”，其中包括所规定的特征以及不实质上影响所要求保护的发明的基本的具有新颖性的特征的任意任选的、另外的和未规定的特征，或者短语“由......组成”，其中仅包括所规定的特征，另有说明的除外。
本文以前缀提及的术语例如C1-C3、C1-C6或C2-C6也可以与更低的碳原子数例如C1-C2、C1-C5或C2-C5一起使用。如果例如使用术语C1-C3，则它意指相应的烃链可以包含1-3个碳原子，尤其是1、2或3个碳原子。如果例如使用术语C1-C6，则它意指相应的烃链可以包含1-6个碳原子，尤其是1、2、3、4、5或6个碳原子。如果例如使用术语C2-C6，则它意指相应的烃链可以包含2-6个碳原子，尤其是2、3、4、5或6个碳原子。
根据本发明，术语“(C1-C10)烷基”表示具有1-10个、优选1-8个、1-6个或1-4个碳原子的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基。在饱和的烷基中，可以举出的是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、环丁基、戊基、环戊基、新戊基、正己基。术语烷基还可以表示具有直链和环状烃基这二者的烷基，例如-CH3(C3H5)。不饱和的烷基可以是烯基或炔基。术语“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的不饱和的直链、支链或环状的脂族基团。术语“(C2-C6)烯基”更具体地意指乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。
术语“炔基”是指包含至少一个碳-碳叁键的不饱和的直链、支链或环状的脂族基团。术语“(C2-C6)炔基”更具体地意指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、异戊炔基或己炔基。
烷基可以被至少一个卤素原子或NRR’基团(R和R’如上文所定义，更具体地且独立地是氢原子或如上文所定义的(C1-C10)烷基)取代。在上下文中，当被卤代时，烷基可以更具体地是CF3或CH2CF3。
烷基可以被至少一个杂原子或基团例如氧、硫原子、NR基团、--C(O)NR-或-N(R)C(O)-所中断，其中R如上文所定义，并且其更具体地包括氢原子或如上文所定义的(C1-C10)烷基，从而分别在烷基链内或者在环内形成醚、硫醚、胺、甲酰胺(carboxamine)或酰胺键形成，在环内时导致形成杂环。当烷基是醚基团时，它可以是-O(CH2)mOCH3，其中m是1-6的整数，例如1、2或3。
如本文所用，“碳环基”意指非芳族环或环系，其在环系骨架中仅含有碳原子。当碳环基是环系时，两个或更多个环可以以稠合、桥连或螺连接的方式连接在一起。碳环可以具有任意的饱和度，条件是环系中至少一个环不是芳族的。因此，碳环包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基可以具有3-20个碳原子，但是，本定义也涵盖未给出数值范围的出现术语“碳环基”的情况。碳环基也可以是具有3-10个碳原子的中等大小的碳环基。碳环基也可以是具有3-6个碳原子的碳环基。碳环基可以被命名为“C3-6碳环基”或类似的名称。碳环基环的实例包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基和螺[4.4]壬烷基。在一个优选的实施方案中，“碳环”是环戊基或环己基。
如本文所用，“杂环”或“杂环基”意指在环骨架中含有至少一个杂原子的非芳族环或环系。杂环可以以稠合、桥连或螺连接的方式连接在一起。杂环可以具有任意的饱和度，条件是环系中至少一个环不是芳族的。在环系的非芳族环或芳族环中可以存在一个或多个杂原子。杂环基可以具有3-20个环成员(即，构成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，但是，本定义也涵盖未给出数值范围的出现术语“杂环基”的情况。杂环基也可以是具有3-10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基也可以是具有3-6个环成员的杂环基。杂环基可以命名为“3-6元杂环基”或类似的名称。在优选的6元单环杂环基中，所述一个或多个杂原子选自1至3个O、N或S，在优选的5元单环杂环基中，所述一个或多个杂原子选自1或2个选自O、N或S的杂原子。杂环基环的实例包括、但不限于氮杂
Figure BDA0002618570220000091
基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二噁烯基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烯基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己二烯基、1,4-氧硫杂环己烷基、2H-l,2-噁嗪基、三噁烷基、六氢-l,3,5-三嗪基、1,3-间二氧杂环戊烯基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊二烯基、1,3-二硫戊环基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基(1,3-oxathiolanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢-l,4-噻嗪基和硫吗啉基(thiamorpholinyl)。“(杂环基)烷基”是作为取代基通过亚烷基连接的杂环基。实例包括、但不限于哌啶基乙基或咪唑啉基甲基。
术语烷氧基是指通过氧原子(醚键)连接至化合物的其余部分的烷基链。所述烷基链对应于上文给出的定义，包括上文所定义的被中断的或被取代的烷基。作为实例，可以举出的是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、己氧基。烷氧基可以是氨基(C1-C10)烷氧基。氨基(C1-C10)烷氧基是指被氨基(-NH2)终止并且通过氧原子连接至分子的其余部分的烷氧基链。
术语“芳族”是指具有共轭pi电子系统的环或环系，包括碳环芳族基团(例如苯基)和杂环芳族基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠合环多环(即，共有相邻原子对的环)基团，条件是整个环系是芳族的。
术语“芳基”对应于具有6-12个碳原子的单环或双环的芳族烃。例如，术语“芳基”包括苯基或萘基。在一个优选的实施方案中，芳基是苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”对应于芳族的单环或多环基团，其包含5-14个原子并且包含至少一个杂原子，例如氮、氧或硫原子。这类单环或多环杂芳基的实例可以是：吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、三嗪基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、二氢吡啶基、嘧啶基、均三嗪基、噁唑基或硫代呋喃基(thiofuranyl)。
在一个优选的实施方案中，杂芳基是噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基或噻唑基。
术语R和R’或R’和R”的5-10元环包括具有5-10个环成员、优选5-7个环成员的如上文所定义的杂环基或杂芳基。
术语(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷基杂环)、(C1-C10)烷氧基杂环)、(C1-C10)烷基杂芳基和(C1-C10)烷氧基杂芳基分别是指被烷基或烷氧基取代的碳环、芳基、杂环或杂芳基。
芳基和杂芳基可以通过如上文所定义的烷基连接至化合物的其余部分，因此，它们分别被称作芳烷基(或芳基(C1-C10)烷基)或杂芳烷基。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”意指元素周期表的第7族的放射性稳定的原子中的任意一个，例如氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
当化学上可行时，本文所述的具体的或优选的实施方案可以彼此组合。例如，关于Ar定义的具体描述的实施方案可以与关于n、R3、R4和/或R5的具体描述的实施方案组合。
化合物及其用途
根据一个具体的实施方案，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中Ar是芳基，优选苯基，所述基团任选地如上文所规定的的那样被取代，更具体地被一个或多个选自卤素原子、氰基、(C1-C10)烷基、芳基或-OR的基团取代，其中R如上文所定义，优选R是H或(C1-C10)烷基。
根据一个具体的实施方案A，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中Ar是1-萘基，所述萘基任选地如上文所定义的那样被取代。根据该具体的实施方案，满足以下特征中的至少一个或者更具体地满足全部以下特征：
n是0，
R3是(C1-C10)烷基例如乙基，或NRR’例如NH2，
1-萘基是未被取代的或被至少一个选自卤素原子、氰基、(C1-C10)烷基、-OR或-NRR’的基团取代，其中R和R’如上文所定义，
R4表示氢原子，和
R5表示氢原子。
根据另一个实施方案B，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中Ar是碳环基或杂芳基，优选呋喃基、苯并呋喃基、吡唑基(优选4-吡唑基)或吡啶基(优选3-吡啶基或4-吡啶基)，所述Ar基团可以任选地如上文所规定的那样被取代，更具体地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、(C1-C10)烷基、芳基、-OR，其中R如上文所定义，优选R是H、(C1-C10)烷基、或-NRR’基团，其中R和R’如上文所定义，优选R和R’独立地是H、(C1-C10)烷基或杂环。根据该具体的实施方案，满足以下特征中的至少一个或者更特别地满足所有以下特征：
n是0，
R3是(C1-C10)烷基例如乙基，或NRR’例如NH2，
R4表示氢原子，和
R5表示氢原子。
根据另一个实施方案C，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中Ar是杂环，其任选地如上文所定义的那样被取代，且R3表示卤素原子、NRR’、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基。根据该具体的实施方案，n优选是1。
根据一个具体的实施方案，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中R4表示H、卤素原子、烷基(例如CH3或CF3)、烷氧基(例如OCH3、OCH2CF3、O(CH2)2CF3)、O(CH2)2NH2)。根据一个优选的实施方案，R4表示H。
根据另一个具体的实施方案，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中R5表示H、卤素原子或烷基(例如CH3或CF3)。根据一个优选的实施方案，R5表示H。
根据一个更具体的实施方案，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中R4和R5均表示氢原子。
根据一个具体的实施方案，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中R3是NH2、卤素原子例如Cl或F、(C1-C4)烷基(例如甲基或乙基)、CF3、(C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、OCH2CF3、O(CH2)2NH2)、醚基(例如甲氧基甲基)、NRR’，其中R和R’如上文所定义，优选R是H且R’是(C1-C10)烷基(更具体地是甲基、正丁基、乙基、异丙基)，其任选地被芳基(例如苯基)、被烷氧基(例如甲氧基)或被杂环(例如哌啶)取代，R’也可以是杂环(例如哌啶)，或者作为替代选择，R和R’可以与它们所连接的氮一起形成杂环，例如哌啶。
根据一个具体的实施方案，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中R3是NH2。
根据一个具体的实施方案，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中n是1。当n是1、R3是NH2且R4和R5是氢原子时，Ar优选是芳基，更优选是苯基，所述苯基更特别是被仅一个或两个氯原子取代(即，所述苯基仅被一个或两个氯原子取代)，其中优选所述氯原子中的至少一个位于2或3或4位上，更优选仅一个氯位于2位上或者两个氯原子位于2和4位上。
根据另一个具体的实施方案，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中n是0。在一个更具体的实施方案中，n是0且Ar至少在2位上被取代(取代基如上文所定义)。
根据一个具体的实施方案，本发明的化合物是式(II)的化合物：
Figure BDA0002618570220000121
其中：
n是0、1或2，优选n是0；
R3、R4和R5如上文所定义，且
R1和R2独立地是氢原子或Ar的取代基如上文所定义。
在一个优选的实施方案中，式(II)的化合物是其中定义如下的式(II)的化合物：
R1表示卤素原子、(C1-C10)烷基、氰基(-CN)、芳基(C1-C10)烷基、碳环、芳基、杂环、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R”、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’或-S(O)2NRR’，其中R、R’和R”独立地是H、(C1-C10)烷基、碳环、芳基、芳烷基、杂环、杂芳基、(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基杂环)、(C1-C10)烷基杂芳基、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧基杂环)或(C1-C10)烷氧基杂芳基，或者R与R’或R’与R”可以形成5-10元环，所述5-10元环任选地被至少一个-OH、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基氧基取代；所述R1基团可以进一步被至少一个选自卤素原子、羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和芳基的基团取代；和/或
R2表示氢原子、卤素原子、(C1-C10)烷基、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R”、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’或-S(O)2NRR’，其中R、R’和R”独立地是H、(C1-C10)烷基、碳环、芳基、杂环、杂芳基、(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基杂环)、(C1-C10)烷基杂芳基、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧基杂环)或(C1-C10)烷氧基杂芳基，或者R与R’或R’与R”可以形成5-10元环，所述5-10元环任选地被至少一个-OH、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基氧基取代；所述R2基团可以进一步被至少一个选自卤素原子、羟基、(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基的基团取代。
更优选地，R2是H且R1表示卤素原子、(C1-C10)烷基或-OR，最优选n是0。甚至更优选地，R1在式(II)的苯基的2位上。
根据另一个具体的实施方案，本发明的化合物是式(III)的化合物：
Figure BDA0002618570220000131
其中R3、R4和R5如上文所定义，包括如上文所定义的优选实施方案，且
R1表示卤素原子、(C1-C10)烷基、氰基(-CN)、芳基(C1-C10)烷基、碳环、芳基、杂环、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R”、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’或-S(O)2NRR’，其中R、R’和R”独立地是H、(C1-C10)烷基、碳环、芳基、芳烷基、杂环、杂芳基、(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基杂环)、(C1-C10)烷基杂芳基、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧基杂环)或(C1-C10)烷氧基杂芳基，或者R与R’或R’与R”可以形成5-10元环，所述5-10元环任选地被至少一个-OH、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基氧基取代；所述R1基团可以进一步被至少一个选自卤素原子、羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和芳基的基团取代；
R2表示氢原子、卤素原子、(C1-C10)烷基、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R”、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’或-S(O)2NRR’，其中R、R’和R”独立地是H、(C1-C10)烷基、碳环、芳基、杂环、杂芳基、(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基杂环)、(C1-C10)烷基杂芳基、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧基杂环)或(C1-C10)烷氧基杂芳基，或者R与R’或R’与R”可以形成5-10元环，所述5-10元环任选地被至少一个-OH、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基氧基取代；所述R2基团可以进一步被至少一个选自卤素原子、羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基的基团取代。
式(III)的化合物优选具有以下特征中的一个或多个：
-R2是H、卤素原子、(C1-C10)烷基(优选(C1-C4)烷基)或-OR，R如上文所定义，更优选R是H或(C1-C10)烷基；和/或
-R1表示卤素原子、(C1-C10)烷基(优选(C1-C4)烷基)、碳环(例如环丙基、环戊基)、芳基(例如苯基)或-OR，其中R如上文所定义，更优选R是H、(C1-C10)烷基(例如甲基、乙基、异-丙基或-CH3(C3H5))、(C1-C10)烷基杂环(例如1-哌啶基乙基)或如上文所定义的碳环基(例如环丙基、环戊基)；和/或
-R3是(C1-C4)烷基(例如甲基或乙基)、NRR’，其中R是H且R’是H、(C1-C10)烷基(更具体地是甲基、正-丁基、乙基、异丙基)，其任选地被芳基(例如苯基)、被烷氧基(例如甲氧基)或被杂环(例如哌啶)取代，R’也可以是杂环(例如哌啶)，或者作为替代选择，R和R’可以与它们所连接的氮一起形成杂环，例如哌啶；和/或
-R4和R5独立地是氢原子、卤素原子、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，优选R4和R5均是氢原子。
根据本发明的另外的具体的方面，本发明还涉及如上文所定义的式(III)的化合物、实施方案A或B的化合物以及其用途，特别是在治疗领域、更具体地时在治疗疼痛中的用途。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的媒介物或支持物中的至少一种式(III)、实施方案A或实施方案B的化合物。
如上文所定义的式(I)、(II)或(III)的化合物在以下实例中进行了举例说明。
3-(2-氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1b,
3-(邻甲苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1c,
3-(2-乙基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1d,
3-(2-异丙基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1e,
3-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1f,
3-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1g,
3-(3-氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1h,
3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1j,
3-(2,4-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1k,
3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1p,
3-([1,1'-联苯]-2-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1r,
2-(2,6-二氨基吡啶-3-基)苯酚,2a,
3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),2b,
3-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2c,
3-(2-乙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2d,
3-(2-丁氧基苯基)吡啶-2,6-二胺,2e,
3-(2-异丙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺2f,
3-(2-异丁氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2g,
3-(2-甲氧基乙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺,2h,
3-(2-(环戊基氧基)苯基)吡啶-2,6-二胺2i,
3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2,6-二胺2j,
3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2k,
3-(2,3-二甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2l,
3-(2,4-二甲氧基苯基吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2m,
N-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-基)乙酰胺,4a,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-甲基吡啶-2,6-二胺,5a,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-乙基吡啶-2,6-二胺,5b,
N2-苄基-3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,5d,
5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡啶-2-胺,6b,
5-(2,3-二氯苯基)-6-乙基吡啶-2-胺,6c,
6-乙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6d,
5-(2-甲氧基苯基)-6-丙基吡啶-2-胺,6g,
6-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6h,
6-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6i,
3-(2-氯苄基)吡啶-2,6-二胺,10e,
3-(2,4-二氯苄基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),10f,
3-(4-氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1i
3-(2,5-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1l,
3-(2,6-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1m,
3-(3,4-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1n,
3-(3,5-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1o,
3-(3-氯-2-甲基苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1q,
3-(呋喃-2-基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),3a
3-(呋喃-2-基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),3b
3-(苯并呋喃-2-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),3c
[3,4'-联吡啶]-2,6-二胺,3d
[3,3'-联吡啶]-2,6-二胺,3e,
N2-丁基-3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,5c
3-(2,3-二氯苯基)-N2-异丙基吡啶-2,6-二胺,5e,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-苯乙基吡啶-2,6-二胺,5f,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,6-二胺,5g,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2,6-二胺,5h,
5-(2,3-二氯苯基)-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺,5i,
5-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-胺,6a,
6-(甲氧基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6e
5-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺,6f,
5-(2,3-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶-2-胺,7a
4-甲基-3-(邻甲苯基)吡啶-2,6-二胺,8b
3-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基吡啶-2,6-二胺,8a
3-(2,3-二氯苯基)-5-氟吡啶-2,6-二胺,9a
3-(2,3-二氯苯基)-5-乙基吡啶-2,6-二胺,9b
3-苄基吡啶-2,6-二胺盐酸盐,10a,
3-(4-氟苄基)吡啶-2,6-二胺,10b,
3-(4-氯苄基)吡啶-2,6-二胺,10c,
3-(3-氯苄基)吡啶-2,6-二胺,10d,
3-苯乙基吡啶-2,6-二胺,11a,或
3-苯基吡啶-2,6-二胺,1a.
5-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基胺,13
5-(2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺,14
3-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,15
5-(2,3-二氯-苯基)-3-氟-吡啶-2-基胺,16
5-(2,3-二氯-苯基)-4-氟-吡啶-2-基胺,17
4-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,18
5-(2,3-二氯-苯基)-4-甲氧基-吡啶-2-基胺(盐酸盐),19
4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,20
5-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基胺,21
5-(2,3-二氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基胺,22
5-(2-甲氧基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺(盐酸盐),23
5-(2,3-二氯-苯基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺(盐酸盐),24
4-(2-氨基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(二盐酸盐),25
5-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基胺,26
5-(2-甲氧基-苯基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺,27
5-(2,3-二氯-苯基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺,28
5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-吡啶-2-基胺(盐酸盐),29
5-(2-环丙基苯基)-6-乙基-吡啶-2-胺(盐酸盐),30
5-[2-(环丙氧基)苯基]-6-乙基-吡啶-2-胺(盐酸盐),31
6-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,32
5-(2,3-二氯-苯基)-6-氟-吡啶-2-基胺,33
5-(2,3-二氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-2-基胺,34
6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,35
5-(2-甲氧基-苯基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺,36
6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,37
6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺(二盐酸盐),38
3-(2-异丙氧基-6-甲氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,39
3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,40
3-(4-氯-2-氟-苯基)-吡啶-2,6-二胺,41
3-(2-环丙基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),42
3-(2-苯氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),43
3-(2-苄基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,44
3-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2,6-二胺,45
3-(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,46
3-(4-氯-2-环戊基氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,47
3-(2-环丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,48
3-(2-异丙氧基-5-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,49
3-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,50
3-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,51
3-(2-异丙氧基-5-三氟甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,52
3-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,53
3-(4-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,54
3-(5-氯-2-环丙基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,55
3-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,56
3-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,57
3-(2-氯-3-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,58
3-(2-甲基烷基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),59
2-(2,6-二氨基-吡啶-3-基)-N,N-二乙基-苯甲酰胺(盐酸盐),60
3-(2-二甲基氨基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),61
N-[2-(2,6-二氨基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺,62
3-(2-甲基磺酰基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),63
3-(2-苄基氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),64
3-[2-(环丙基甲氧基)苯基]吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),65
3-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-吡啶-2,6-二胺,66
6-乙基-5-(1-萘基)吡啶-2-胺(盐酸盐),67
3-(1-萘基)吡啶-2,6-二胺,68
3-(2-甲氧基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺,69
3-(2-异丙氧基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺,70
3-(4-甲基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),71
3-(4-氟-1-萘基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),72
3-(4-氯-1-萘基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),73
4-(2,6-二氨基-3-吡啶基)萘-1-醇(盐酸盐),74
3-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),75
5-[2-(环戊氧基)苯基]-6-乙基-吡啶-2-胺(盐酸盐),76
3-(4-溴苯基)吡啶-2,6-二胺,77
3-(6-吗啉代-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,78
3-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺,79
3-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺,80
3-(6-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,81
3-(6-氨基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,82
3-[6-氨基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺,83
3-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,84
3-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,85
3-(6-氟-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,86
3-(2-氟-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,87
3-(4-甲氧基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,88
3-(2-甲氧基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,89
3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺,90
3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺,91
2-(2,6-二氨基-3-吡啶基)苄腈(盐酸盐),96
根据一个优选的实施方案，式(I)、(II)或(III)的化合物选自：
3-(2-氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1b,
3-(邻甲苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1c,
3-(2-乙基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1d,
3-(2-异丙基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1e,
3-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1f,
3-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1g,
3-(3-氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1h,
3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1j,
3-(2,4-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1k,
3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1p,
3-([1,1'-联苯]-2-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1r,
2-(2,6-二氨基吡啶-3-基)苯酚,2a,
3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),2b,
3-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2c,
3-(2-乙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2d,
3-(2-丁氧基苯基)吡啶-2,6-二胺,2e,
3-(2-异丙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺2f,
3-(2-异丁氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2g,
3-(2-甲氧基乙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺,2h,
3-(2-(环戊基氧基)苯基)吡啶-2,6-二胺2i,
3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2,6-二胺2j,
3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2k,
3-(2,3-二甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2l,
3-(2,4-二甲氧基苯基吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2m,
N-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-基)乙酰胺,4a,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-甲基吡啶-2,6-二胺,5a,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-乙基吡啶-2,6-二胺,5b,
N2-苄基-3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,5d,
5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡啶-2-胺,6b,
5-(2,3-二氯苯基)-6-乙基吡啶-2-胺,6c,
6-乙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6d,
5-(2-甲氧基苯基)-6-丙基吡啶-2-胺,6g,
6-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6h,
6-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6i,
3-(2-氯苄基)吡啶-2,6-二胺,10e,
3-(2,4-二氯苄基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),10f,
包括它们的盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)。
根据一个优选的实施方案，式(III)的化合物选自：
3-(2-氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1b,
3-(2-异丙基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1e,
3-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1f,
3-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1g,
3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1j,
3-(2,4-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1k,
3-(2,5-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1l,
3-(2,6-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1m,
3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1p,
3-(3-氯-2-甲基苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1q,
3-([1,1'-联苯]-2-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1r,
3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),2b,
3-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2c,
3-(2-乙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2d,
3-(2-丁氧基苯基)吡啶-2,6-二胺,2e,
3-(2-异丙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺2f,
3-(2-异丁氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2g,
3-(2-甲氧基乙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺,2h,
3-(2-(环戊基氧基)苯基)吡啶-2,6-二胺2i,
3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2k,
3-(2,3-二甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2l,
3-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2m,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-甲基吡啶-2,6-二胺,5a,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-乙基吡啶-2,6-二胺,5b,
N2-丁基-3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,5c,
N2-苄基-3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,5d,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-异丙基吡啶-2,6-二胺,5e,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-苯乙基吡啶-2,6-二胺,5f,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,6-二胺,5g,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2,6-二胺,5h,
5-(2,3-二氯苯基)-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺,5i,
5-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-胺,6a,
5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡啶-2-胺,6b,
5-(2,3-二氯苯基)-6-乙基吡啶-2-胺,6c,
6-乙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6d,
6-(甲氧基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6e,
5-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺,6f,
5-(2-甲氧基苯基)-6-丙基吡啶-2-胺,6g,
6-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6h,
6-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6i,
5-(2,3-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶-2-胺,7a,
3-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基吡啶-2,6-二胺,8a,
3-(2,3-二氯苯基)-5-氟吡啶-2,6-二胺9a,
3-(2,3-二氯苯基)-5-乙基吡啶-2,6-二胺,9b,
以及其盐之一(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)。
更特别地，式(III)的化合物选自：
3-(2-氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1b,
3-(2-异丙基苯基)吡啶-2,6-二胺,1e,
3-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺,1f,
3-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺,1g,
3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1j,
5-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基胺,13
5-(2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺,14
3-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,15
5-(2,3-二氯-苯基)-3-氟-吡啶-2-基胺,16
5-(2,3-二氯-苯基)-4-氟-吡啶-2-基胺,17
4-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,18
5-(2,3-二氯-苯基)-4-甲氧基-吡啶-2-基胺(盐酸盐),19
4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,20
5-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基胺,21
5-(2,3-二氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基胺,22
5-(2-甲氧基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺(盐酸盐),23
5-(2,3-二氯-苯基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺(盐酸盐),24
4-(2-氨基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(二盐酸盐),25
5-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基胺,26
5-(2-甲氧基-苯基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺,27
5-(2,3-二氯-苯基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺,28
5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-吡啶-2-基胺(盐酸盐),29
5-(2-环丙基苯基)-6-乙基-吡啶-2-胺(盐酸盐),30
5-[2-(环丙氧基)苯基]-6-乙基-吡啶-2-胺(盐酸盐),31
6-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,32
5-(2,3-二氯-苯基)-6-氟-吡啶-2-基胺,33
5-(2,3-二氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-2-基胺,34
6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,35
5-(2-甲氧基-苯基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺,36
6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,37
6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺(二盐酸盐),38
3-(2-异丙氧基-6-甲氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,39
3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,40
3-(4-氯-2-氟-苯基)-吡啶-2,6-二胺,41
3-(2-环丙基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),42
3-(2-苯氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),43
3-(2-苄基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,44
3-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2,6-二胺,45
3-(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,46
3-(4-氯-2-环戊基氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,47
3-(2-环丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,48
3-(2-异丙氧基-5-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,49
3-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,50
3-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,51
3-(2-异丙氧基-5-三氟甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,52
3-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,53
3-(4-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,54
3-(5-氯-2-环丙基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,55
3-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,56
3-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,57
3-(2-氯-3-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,58
3-(2-甲基烷基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),59
2-(2,6-二氨基-吡啶-3-基)-N,N-二乙基-苯甲酰胺(盐酸盐),60
3-(2-二甲基氨基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),61
N-[2-(2,6-二氨基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺,62
3-(2-甲基磺酰基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),63
3-(2-苄基氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),64
3-[2-(环丙基甲氧基)苯基]吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),65
3-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-吡啶-2,6-二胺,66
5-[2-(环戊氧基)苯基]-6-乙基-吡啶-2-胺(盐酸盐),76
以及其盐之一(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)。
根据一个具体的实施方案，实施方案A的化合物选自：
6-乙基-5-(1-萘基)吡啶-2-胺(盐酸盐),67
3-(1-萘基)吡啶-2,6-二胺,68
3-(2-甲氧基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺,69
3-(2-异丙氧基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺,70
3-(4-甲基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),71
3-(4-氟-1-萘基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),72
3-(4-氯-1-萘基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),73
4-(2,6-二氨基-3-吡啶基)萘-1-醇(盐酸盐),74
3-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),75
根据一个具体的实施方案，实施方案B的化合物选自：
3-(苯并呋喃-2-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),3c
[3,4'-联吡啶]-2,6-二胺,3d,
[3,3'-联吡啶]-2,6-二胺,3e,
3-(6-吗啉代-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,78
3-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺,79
3-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺,80
3-(6-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,81
3-(6-氨基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,82
3-[6-氨基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺,83
3-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,84
3-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,85
3-(6-氟-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,86
3-(2-氟-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,87
3-(4-甲氧基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,88
3-(2-甲氧基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,89
3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺,90
3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺,91
如上文所定义的本发明的化合物、包括式(I)、(II)或(III)的化合物或实施方案A或B的化合物用于治疗疼痛，优选慢性疼痛。
根据另一个具体的实施方案，本发明的化合物用于减轻或阻断与镇痛化合物、特别是阿片镇痛化合物的使用相关的痛觉过敏和/或耐受作用。
本发明的化合物还包括其对映体(纯对映体或混合物，特别是外消旋混合物)、其几何异构体、其盐、水合物和溶剂化物、其固体形式、以及所述形式的混合物。
当本发明的化合物是盐形式时，它们优选是药学上可接受的盐。这类盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在J.Pharm.Sci.1977,66,2中列出的药学上可接受的盐。
式(I)(包括上文所详细描述的任意具体实施方案)、(II)或(III)的化合物可以根据本领域技术人员已知的技术来制备。在这方面，本发明描述了多种合成途径，其在下文的实施例中进行了举例说明，并且可以由本领域技术人员实施。起始化合物可以商购获得或者可以根据标准方法合成。应当理解的是，本发明不限于特定的合成途径，而是扩展到能生产所示化合物的其它方法。本发明的化合物可以通过本领域公知的任何化学或遗传技术生产。更具体地，本发明的化合物可以通过下面的方案所描述的方法之一来制备。
本发明的化合物是强NPFF1和/或NPFF2受体配体(表1)。配体是与NPFF1和/或NPFF2受体的一个或多个结合位点结合的化合物。它们可以是NPFF1或NPFF2受体或它们两者的部分或完全拮抗剂或激动剂。
本发明的某些化合物Ki<100nM。某些化合物对NPFF1或NPFF2表现出一定的选择性。除了这些药理学特性外，本发明的化合物还可具有高度令人满意的体内活性；它们可以减少、甚至阻断阿片镇痛药的施用所诱导的痛觉过敏以及镇痛耐受性的发生。
因此，本发明的一个目的涉及作为药物的本发明的式(III)的化合物、实施方案A的化合物或实施方案B的化合物，包括上述所给出的变型、变型的组合和具体化合物，本发明还涉及制备这些化合物的方法。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明的式(III)的化合物、实施方案A的化合物或实施方案B的化合物以及药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体、支持物或媒介物”是指对受试者、特别是人或动物受试者生理上可接受的任何载体，其中所述载体取决于施用类型。
本发明的化合物和药物组合物特别可用于治疗方法，特别是用于治疗疼痛。特别地，本发明的化合物和组合物降低或阻断与使用镇痛化合物、特别是阿片镇痛化合物有关的痛觉过敏和/或耐受性作用。因此，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗手术后疼痛或由炎症、神经病、癌症、糖尿病或药物引起的严重的慢性疼痛。
本发明还涉及用于治疗受试者的疼痛的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的本发明的化合物或药物组合物。
本发明还涉及至少一种本发明的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物旨在治疗疼痛或者减轻或阻断与使用镇痛化合物、特别是阿片镇痛化合物有关的痛觉过敏和/或耐受性作用。
在本发明的化合物或药物组合物旨在减少或阻断由使用镇痛化合物、特别是阿片镇痛化合物引起的痛觉过敏和/或耐受性作用的情况下，所述化合物或含有所述化合物的药物组合物可以与镇痛化合物同时、分开或依次施用。
根据一个特定的变型，本发明的一个目的涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本发明的化合物、至少一种镇痛化合物、特别是阿片药物以及药学上可接受的载体。
镇痛化合物
在本发明的上下文中使用的镇痛化合物通常是阿片化合物，即，作用于阿片样受体的化合物。它们通常用于治疗严重而持久的疼痛。优选地，它们是吗啡化合物，尤其是吗啡或拟吗啡样化合物，即，衍生自吗啡和/或作用于吗啡受体和/或募集一种或多种与吗啡共有的代谢途径的化合物。作为具体实例，特别可以举出的化合物是：吗啡、芬太尼、舒芬太尼(sulfentanil)、阿芬太尼、海洛因、羟考酮、氢吗啡酮、左吗喃(levophanol)、美沙酮、丁丙诺啡、布托啡诺(butophanol)，哌替啶等。
本发明非常特别适合用于抑制由吗啡、芬太尼或海洛因诱导的痛觉过敏。
术语“治疗”包括疼痛的治病性治疗(curative treatment)和预防性治疗。治病性治疗被定义为缓和、改善和/或消除、减轻和/或稳定痛苦或疼痛的治疗。预防性治疗包括预防疼痛的治疗以及减轻和/或延缓疼痛或发生疼痛的风险的治疗。
通过减少或阻断与使用阿片药物有关的痛觉过敏和/或耐受性作用，本发明的化合物延长阿片药物的作用时间和/或增加其镇痛作用的强度，而不引起对疼痛的超敏反应。因此，减少、甚至不存在为维持相同的镇痛作用而增加阿片药物剂量的逐步增长的需求。
通常，给哺乳动物受试者施用阿片镇痛药似乎总是伴随有痛觉过敏，因此每次给受试者施用阿片镇痛药时都可以使用本发明的化合物。
此外，如上文所述，施用高剂量的阿片药物导致一定数量的副作用，例如恶心、便秘、镇静和呼吸系统缺陷(例如：延迟性呼吸抑制)。本发明的化合物允许使用较低剂量的阿片药物，因此限制阿片药物的不良副作用，例如恶心、便秘、镇静或呼吸系统缺陷，包括延迟性呼吸抑制。
此外，本发明的化合物对阿片药物诱导的对疼痛的超敏反应的作用使得也可以在预防性治疗的情况下单独施用所述化合物。
由应激(stress)或阿片样药物诱导的痛觉过敏可以是延长的或短暂的、显著的或中度的。可以通过标准临床测试(观察等)来检测、测量和表征痛觉过敏的存在。
在本发明的上下文中，术语“抑制”意指以部分或完全、暂时或延长的方式减少或阻断(或减轻或抑制)。因此，本说明书中的这些术语可以互换使用。抑制痛觉过敏的能力和这种抑制的程度可以根据本领域技术人员已知的各种测试来确定。此外，术语“抑制”是指抑制痛觉过敏的出现(例如对于预防性治疗而言)以及抑制痛觉过敏的发生或持续时间(对于治病性治疗而言)。
本发明的化合物或组合物可以以各种方式和各种形式施用。因此，它们可以通过口服或更通常是通过全身途径注射，例如通过静脉内、肌内、皮下、透皮、动脉内途径等注射。优选地，本发明的化合物或组合物通过口服途径施用。对于注射，通常将化合物以液体混悬液的形式包装，例如其可以通过注射器或灌注(perfusion)注射。在这方面，通常该将化合物溶于与药用相容的本领域技术人员已知的盐水、生理溶液、等张溶液或缓冲溶液等中。因此，组合物可含有一种或多种选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的物质或赋形剂。可用于液体和/或注射制剂的物质或赋形剂尤其是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨酯80、甘露醇、明胶、乳糖、植物油、阿拉伯胶等。
根据一个具体的变型，本发明的化合物通过与镇痛化合物相同的途径例如通过口服途径施用。
所述化合物也可以以凝胶、油、片剂、栓剂、散剂、明胶胶囊、胶囊等形式、任选地通过确保延长和/或延迟释放的剂型或装置施用。对于这种类型的制剂，有利地使用例如纤维素、碳酸盐或淀粉等物质。
应当理解，本领域技术人员可以根据患者、观察到的疼痛、所涉及的镇痛药、施用方式等调整施用的流速和/或剂量。典型地，以0.1μg-10mg/kg体重、更常见的是1μg-1000μg/kg体重的剂量施用化合物。此外，如果需要，通过口服途径或通过注射进行的施用可以包含每日数次(2、3或4次)施用。
另外，对于长期治疗而言，延迟或延长的系统可能是有利的，以确保受试者的有效而长期的疼痛治疗。
本发明可用于多种情况下的痛觉过敏的预防性或治病性治疗，所述情况例如响应于哺乳动物的手术、创伤或病状而发生的急性或慢性疼痛所伴随出现的或相关的疼痛过敏。
本发明可用于任何哺乳动物，特别是人，也可以应用于动物，特别是家畜或繁殖动物，特别是马、狗等。
本发明特别适合用于在手术或创伤操作过程中预防或治疗由受限施用阿片镇痛药例如强的拟吗啡样药物(例如吗啡或芬太尼或其衍生物)诱导的敏化过程。
本发明也可用于预防或治疗患有癌症、烧灼伤这样的病状的哺乳动物(特别是患者)的慢性疼痛，其中通常可以长期施用、任选以延迟形式施用镇痛药(例如吗啡)。
本发明的化合物还可用于以非常显著的方式预防或减少耐受性过程，从而使得减少吗啡的日剂量成为可能，并且因此改善患者的临床状况(拟吗啡样药物的副作用，例如肠紊乱)。
阿片药物诱导的痛觉过敏的逆转使得随着时间推移维持阿片药物的有效性成为可能，因此使得使用较低剂量的镇痛药、进而几乎不导致副作用成为可能。
本发明的式(I)(包括上文所详细描述的任意具体实施方案)、(II)或(III)的化合物也可以用于预防性或治病性治疗疼痛。
本发明的式(I)(包括上文所详细描述的任意具体实施方案)、(II)或(III)的化合物也可以用于治疗阿片药物依赖性(药物成瘾)。
根据一个具体的实施方案，本发明还涉及一种适合用于通过上述方法进行治疗的药盒。这些药盒包含：含有上文给出的剂量的本发明的式(I)(包括上文所详细描述的任意具体实施方案)、(II)或(III)的化合物的组合物，以及含有上文给出的剂量的镇痛化合物、优选阿片化合物的第二组合物，用于根据本发明以有效量同时、分别或依次施用。
通过考虑以下实施例，本发明的其它方面和优点将变得显而易见，以下实施例必须视为是示例性的，而非限制性的。
实施例–实施例概述
1-以2,6-二氨基吡啶为原料制备3-芳基(杂芳基)–2,6二氨基吡啶衍生物的通用合成方法方法1-2
-实施例1:3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1j的制备,(方法1)
-实施例2:3-(呋喃-2-基)吡啶-2,6-二胺,3b的制备(方法2)
2-以3-碘-2,6-二氯吡啶为原料制备3-杂芳基–2,6二氨基吡啶衍生物(方法3)
-实施例3:[3,4'-联吡啶]-2,6-二胺3d的制备
3-以2b为原料制备3(2-烷氧基苯基)-2,6二氨基吡啶衍生物:方法4和5
-实施例4:3-(2-丁氧基苯基)吡啶-2,6-二胺,2e的制备
-实施例5:3-(2-异丙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺,2f的制备
4-以3-碘-2,6-二氯吡啶为原料制备3(2-烷氧基苯基)-2,6二氨基吡啶衍生物:方法6
-实施例6:3-(2-(环戊基氧基)苯基)吡啶-2,6-二胺,2i的制备
5-以1j为原料通过4a的还原性胺化制备3-芳基–N2-烷基吡啶-2,6二胺(方法7)
实施例7:3-(2,3-二氯苯基)-N2-甲基吡啶-2,6-二胺,5a的制备
6-以6-氟吡啶-2-胺为原料制备3-芳基–N2-烷基吡啶-2,6二胺(方法8)
-实施例8:3-(2,3-二氯苯基)-N2-苯乙基吡啶-2,6-二胺,5f的制备
7-N2-烷基-5-芳基吡啶-2-胺的制备:方法9
-实施例9:5-(2-甲氧基苯基)-6-丙基吡啶-2-胺,6g的制备
-实施例10:6-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6i
-实施例11:6-(甲氧基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6e的制备
8-N2-烷氧基-5-芳基吡啶-2-胺的制备:方法10
实施例12:5-(2,3-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶-2-胺,7a的制备
9-4(R4)或5(R5)位上的额外取代,方法11-13
-实施例13:4-甲基-3-(邻甲苯基)吡啶-2,6-二胺,8b,
-实施例14:3-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基吡啶-2,6-二胺,8a
-实施例15:3-(2,3-二氯苯基)-5-氟吡啶-2,6-二胺,9a的制备
-实施例16:3-(2,3-二氯苯基)-5-乙基吡啶-2,6-二胺,9b,
10-制备3-苄基吡啶-2,6-二胺衍生物10的通用合成方法,方法14-15
-实施例17:3-(2-氯苄基)吡啶-2,6-二胺,10e,实施例18:3-(2,4-二氯苄基)吡啶-2,6-二胺盐酸盐,10f,(方法15)
11-制备3-苯乙基吡啶-2,6-二胺衍生物11的通用合成方法,方法16
-实施例19:3-苯乙基吡啶-2,6-二胺,11a
12-制备化合物N°13-96的方法,方法17-23
-实施例20:化合物13-96
o制备取代苯基系列中的化合物N°13-66的方法
o制备取代的萘基系列中的化合物N°68-N°75的方法17和20的扩展
o制备取代苯基系列中的化合物N°76的方法21
o制备取代的苯基系列中的化合物N°77的方法22
o制备HetAr系列中的另外的化合物N°78-N°91的方法23
o合成不能商购获得的芳基-溴化物的方法A
o制备化合物N°96的方法20
13-药理学数据:
-实施例21
o使用受体NPFFR1和2的结合测定
o在稳定表达hNPFFR1和hNPFFR2的HEK-293中进行的Glo传感器cAMP测定
实施例22:使用BRET生物传感器的人NPFFR1评价(IC50)
14-NPFF1R受体拮抗剂化合物1j在阿片样药物诱导的痛觉过敏和镇痛耐受性、手术疼痛和神经性疼痛模型中的活性
-实施例23
实施例:
通用合成方法
以下合成方法和方案举例说明了可通过其制备本发明的化合物的一般方法。起始原料可以从商业来源获得或使用本领域普通技术人员众所周知的方法制备。
1-以2,6-二氨基吡啶为原料制备3-芳基(杂芳基)–2,6二氨基吡啶衍生物的通用合成方法.方法1-2
方案1
Figure BDA0002618570220000311
根据上面的反应方案1，容易获得的3-碘-2,6二氨基吡啶是制备通式1-3的3-芳基-2,6-二氨基吡啶衍生物的关键中间体。该方法包括使用四(三苯膦钯(0)、K2CO3催化剂系统、用在回流下加热的甲苯/乙醇/水作为溶剂的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应(方法1)。在3位上引入杂环需要在乙腈和水的混合物中、在SPhos存在下使用Pd(OAc)2，得到通式3的3-杂芳基2,6-二氨基吡啶衍生物。(方法2)
实施例1：3-(2，3-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺，1j的制备(方法1)
步骤1：3-碘吡啶-2，6-二胺
向2，6-二氨基吡啶(3.0g，27.5mmol，1eq.)在2-甲基-四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.8g，27.5mmol，1eq.)。历时1小时向该混悬液中滴加碘(6.98g，27.5mmol，1eq.)在2-甲基-四氢呋喃(50mL)中的溶液。将反应在室温搅拌2小时。通过celite垫过滤反应，收集滤液，用水(50ml)和饱和硫代硫酸钠水溶液(50ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，与二氯甲烷共沸，得到浅棕色固体。将该固体在甲醇(100ml)中搅拌15分钟。过滤混悬液，收集滤液，真空浓缩。通过闪式柱色谱法(flash column chromatography)纯化残余物，使用33％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到3-碘吡啶-2，6-二胺(4.85g，75％)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，5.97(d，J＝7.9Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.20(s，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.9，156.7，147.6，100.8，61.3.
步骤2：3-(2，3-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺，1j
向含有
Figure BDA0002618570220000321
搅拌棒的5mL微波小瓶中装入3-碘吡啶-2，6-二胺(1.0g，4.25mmol，1eq.)、2，3-二氯苯基硼酸(852mg，4.47mmol，1.05eq.)、Na2CO3(1.36g，12.76mmol，3eq.)，然后加入甲苯/EtOH/H2O：6/1/1的混合物(0.1mmol/mL)。将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)，导入Pd(PPh3)4(248mg，0.21mmol，0.05eq.)。然后适当地封盖反应混合物，放入120℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化。通过HPLC分析监测反应混合物，通常在2-4小时内反应完全。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷：1/1洗脱，得到预期的产物1j，为白色固体(1.0g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(t，J＝4.7Hz，1H)，7.22(d，J＝4.7Hz，2H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，5.97(d，J＝7.9Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.12(s，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.9，154.6，140.6，139.5，134.0，133.1，130.6，129.9，127.8，109.0，98.1.
表1中报道的所有化合物1，2均是按照制备1j的通用方法制备的。
表1
Figure BDA0002618570220000331
Figure BDA0002618570220000341
Figure BDA0002618570220000351
Figure BDA0002618570220000361
Figure BDA0002618570220000371
Figure BDA0002618570220000381
Figure BDA0002618570220000391
a：通过反相闪式色谱法纯化(MeOH，H2O+TFA 0.05％)
b：为盐酸盐
实施例2：3-(呋喃-3-基)吡啶-2，6-二胺，3b的制备(方法2)
向含有
Figure BDA0002618570220000392
搅拌棒的5mL微波小瓶中装入：3-碘吡啶-2，6-二胺(100mg，0.43mmol，1eq.)、3-呋喃硼酸(57mg，0.51mmol，1.2eq.)、K2CO3(117，6mg，0.85mmol，2eq.)，然后加入Pd(OAc)2(3.8mg，0.017mmol，0.04eq.)和S-Phos(15.72mg，0.038mmol，0.09eq.)。然后导入MeCN/H2O：3/1的混合物(0.2mmol/mL)。将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)。然后适当地封盖反应混合物，放入100℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化(约4小时)。然后真空浓缩反应混合物，通过反相闪式色谱法纯化粗产物(MeOH，H2O+TFA 0.05％)，在乙醚中研磨后得到3b，为黄色固体(50mg，67％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.05(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36(bs，2H)，6.91(bs，2H)，6.72(s，1H)，6.06(d，J＝8.6Hz，1H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：151.6，148.9，144.5，143.7，139.7，119.3，110.2，99.1，96.6.
表2中报道的化合物3a和3c是按照制备3b的通用方法制备的。
表2:
Figure BDA0002618570220000401
a:通过反相闪式色谱法纯化(MeOH,H2O+TFA 0.05％)
b:为盐酸盐
2-以3-碘-2,6-二氯吡啶为原料制备3-杂芳基–2,6-二氨基吡啶衍生物(方法3)方案2
Figure BDA0002618570220000402
表2
Figure BDA0002618570220000403
Figure BDA0002618570220000411
在3位上引入吡啶在之前的条件(Pd(OAc)2，S-Phos)下失败了。然而，根据上面的反应方案，在两步顺序中能由3-碘-2，6二氯吡啶制备[3，4′-联吡啶]-2，6-二胺3d-f。用于在3位上形成C-C键的便利方法包括使用PdCl2(dppf)/K2CO3作为催化系统(TetrahedronLett，2009，50，3081-83)。以I为原料，借助于NH4OH和CuSO4，5H2O的Ullmann型反应导致形成了通式3d-f的联吡啶-2，6二胺(J.Org.Chem，1983，48(7)，1084-1091).
实施例3：[3，4′-联吡啶]-2，6-二胺3d的制备(方法3)
步骤1：2，6-二氯-3，4′-联吡啶
向含有
Figure BDA0002618570220000412
搅拌棒的5mL微波小瓶中装入商购的2，6-二氯-3-碘吡啶(200mg，0.71mmol，1eq.)、吡啶-4-硼酸(96.7mg，0.78mmol，1.1eq.)、K2CO3(296mg，2.15mmol，3eq.)，然后加入PdCl2(dppf)(58.4mg，0.071mmol，0.1eq)。然后导入1，4-二噁烷/H2O：4/1的混合物(50mL)，将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)。然后适当地封盖反应混合物，放入70℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化(约16小时)。蒸发挥发性物质后，用EtOAc稀释残余物，依次用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷：1/1洗脱，得到标题化合物，为白色固体(150mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69(d，J＝5.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，H)，7.34(d，J＝5.5Hz，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ150.5，150.2，148.4，144.2，141.5，133.2，124，123.6.
步骤2：[3，4′-联吡啶]-2，6-二胺，3d的制备
向含有
Figure BDA0002618570220000413
搅拌棒的10mL微波小瓶中装入2，6-二氯-3，4′-联吡啶(75mg，0.33mmol，1eq.)、硫酸铜水合物(112.3mg，0.44mmol，1.33eq.)、NH3水溶液(28％，4.5mL，100eq.)和乙醇(2.23mL)。然后适当地封盖反应混合物，放入180℃的预热的油浴中12小时。冷却至室温后，将混合物倾入蒸馏水(25mL)中。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取后，用蒸馏水(3×20mL)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，减压蒸发。用硅胶、使用EtOAc纯化粗产物，得到标题化合物3d，为浅黄色固体(40mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(dd，J＝4.6Hz，1.4Hz，2H)，7.38(dd，J＝4.6Hz，1.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，5.85(d，J＝8.0Hz，1H)，5.77(bs，2H)，5.39(bs，2H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ159.0，155.3，149.7，147.0，139.3，122.4，104.6，97.7.
[3，3′-联吡啶]-2，6-二胺，3e.按照制备3d的通用方法获得了3e，为浅黄色固体(47.4mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.54(d，J＝1.9Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.6Hz，1.9Hz，1H)，8.41(dt，J＝7.9Hz，1.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.9Hz，4.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(d，J＝8.1Hz，1H)，5.64(bs，2H)，5.23(bs，2H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ158.7，155.4，149.0，146.6，139.6，135.4，135.3，123.6，104.3，93.4.
4′-甲基-[3，4′-联吡啶]-2，6-二胺，3f.按照制备3d的通用方法获得，为黄色固体(15mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(d，J＝5.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.17(d，J＝5.0Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，5.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.55(bs，2H)，4.29(bs，2H)，2.19(s，3H).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ157.6，154.9，151.3，149.0，147.2，140.9，133.9，125.5，106.8，98.2，19.5.
3-以2b为原料制备3(2-烷氧基苯基)-2，6二氨基吡啶衍生物：方法4和5
方案3
Figure BDA0002618570220000421
根据上面的方案3，按照经典的文献方法，用BBr3将3-(2-甲氧基苯基)-2，6二氨基吡啶2b脱保护。使得到的酚2a与烷基卤化物在NaH存在下反应(方法4)或与适宜的醇在标准Mitsunobu条件下反应(方法5)，得到通式2e-f和2h的3(2-烷氧基苯基)-2，6二氨基吡啶衍生物。
实施例4：3-(2-丁氧基苯基)吡啶-2，6-二胺2e的制备
步骤1：2-(2，6-二氨基吡啶-3-基)苯酚2a的制备
将3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2，6-二胺2b(720mg，3.34mmol，1eq.)溶于DCM(34mL)，在氮气气氛下冷却至-78℃。历时20min滴加三溴化硼(1.0M在DCM中)(11.7mL，11.7mmol，3.5eq.)，将反应混合物温热至环境温度，搅拌3h。通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液将得到的混合物碱化至pH＝8。除去有机层，再用EtOAc(15ml×3)萃取水性残余物。将有机层合并，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，使用EtOAc/庚烷：4/1、然后是纯EtOAc洗脱，得到2a，为白色固体(627mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，7.1(td，J＝7.7Hz，1.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.4Hz，1.5Hz，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，6.83(t，J＝7.4Hz，1H)，5.82(d，J＝7.9Hz，1H)，5.47(s，2H)，4.84(s，2H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ156.7，154.3，154.1，141.3，131.3，127.9，125.2，119.4，115.8，106.2，96.7.
步骤2：3-(2-丁氧基苯基)吡啶-2，6-二胺2e的制备(方法4)
向2-(2，6-二氨基吡啶-3-基)苯酚2a(40mg，0.2mmol，1eq.))在无水DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(7.6mg，0.3mmol，1.5eq)，在氩气下于室温搅拌得到的混合物。30min后，加入相应的1-溴丁烷(40.9mg，32μL，0.3mmol，1.5eq.)，将溶液再搅拌12小时。蒸发挥发性物质后，用EtOAc稀释残余物，依次用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷：2/1洗脱，在制备相应的盐酸盐后得到2e(44.1mg，86％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.28(s，1H)，7.39-7.33(m，4H)，7.16(d，J＝7.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，6.76(bs，2H)，6.01(d，J＝8.3Hz，1H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，1.61(qt，J＝6.8Hz，2H)，1.34(sext，J＝7.3Hz，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ156.2，151.2，149.4，146.2，131.2，129.5，123.5，120.7，112.6，105.1，95.5，67.4，30.7，18.7，13.6.
实施例5：3-(2-异丙氧基苯基)吡啶-2，6-二胺2f的制备(方法5)
向于室温的2-(2，6-二氨基吡啶-3-基)苯酚2a(80mg，0.4mmol，1eq.)在无水THF(3.77mL)中的溶液中加入三苯膦(156，4mg，0.6mmol，1，5eq.)和异丙醇(45μL，0.6mmol，1，5eq.)，然后加入偶氮二甲酸二异丙基醚(120μL，0.6mmol，1，5eq.)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/庚烷：4/1洗脱，制备相应的盐酸盐后得到2f，为白色固体(50mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.73(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(td，J＝7.8Hz，1.6Hz，1H)，7.30(bs，2H)，7.16(dd，J＝7.4Hz，1.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，6.67(bs，2H)，6.01(d，J＝8.3Hz，1H)，4.56(hept，J＝6.0Hz，1H)，1.20(d，J＝6.0Hz，6H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ155.1，151.2，149.2，146.3，131.5，129.4，124.3，120.7，114.3，105.3，95.6，70.1，21.9.
3-(2-甲氧基乙氧基苯基)吡啶-2，6-二胺，2h：按照通用方法5，以2a和2-甲氧基乙烷-1-醇为原料，制备相应的盐酸盐后得到了2h，为白色固体(76mg，52％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.71(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(td，J＝7.8Hz，1.4Hz，1H)，7.33(bs，2H)，7.18(td，J＝7.4Hz，1.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，6.71(bs，2H)，6.02(d，J＝8.4Hz，1H)，4.13(t，J＝4.7Hz，2H)，3.60(t，J＝4.7Hz，2H)，3.24(s，3H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ155.9，151.3，149.3，146.4，131.3，129.5，123.6，121.0，112.9，105.1，95.7，70.2，67.3，58.2.
4-以3-碘-2，6-二氯吡啶为原料制备3(2-烷氧基苯基)-2，6二氨基吡啶衍生物：方法6
方案4
Figure BDA0002618570220000441
用于制备通式2的2-烷氧基苯基衍生物的供替代选择的方法在方案4中描述。根据上面的反应方案，可以按照三步顺序由商购可获得的3-碘-2，6二氯吡啶制备3(2-烷氧基苯基)-2，6二氨基吡啶衍生物2i-j。在2-羟基苯基硼酸存在下、借助于PdCl2(dppf)/K2CO3的Suzuki-Miyaura反应产生了相应的酚衍生物。如方案4中所述，酚与适宜的醇在Mitsunobu条件下烷基化、然后进行Ullmann型反应(CuSO4，5H2O+NH4OH)，得到通式2的烷氧基衍生物。
实施例6：3-(2-(环戊基氧基)苯基)吡啶-2，6-二胺，2i的制备，方法6
步骤1：2-(2，6-二氯吡啶-3-基)苯酚
向含有
Figure BDA0002618570220000451
搅拌棒的5ml微波小瓶中装入商购的2，6-二氯-3-碘吡啶(2.0g，7.16mmol，1eq.)、2-羟基苯基硼酸(1.08g，7.87mmol，1.1eq.)、K2CO3(2，97g，21.47mmol，3eq.)，然后加入PdCl2(dppf)(262mg，0.36mmol，0.05eq)。然后导入1，4-二噁烷/H2O：4/1的混合物(50mL)，将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)。然后适当地封盖反应混合物，放入70℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化(约16小时)。蒸发挥发性物质后，用EtOAc稀释残余物，依次用盐水和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷：1/2洗脱，得到预期的2-(2，6-二氯吡啶-3-基)苯酚，为白色固体(1.52g，88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.7Hz，1H)，7.16(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(t，J＝7.4Hz，1H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ154.4，148.7，147.3，143.9，133.4，130.5，130.1，123.2，123.0，118.9，115.7.
步骤2：
2，6-二氯-3-(2-(环戊基氧基)苯基)吡啶
按照用于2f的制备方法(方法5，Mitsunobu条件)，以2-(2，6-二氯吡啶-3-基)苯酚(56.6mg，0.23mmol，1eq.)和环戊醇(40.6mg，0.48mmol，2eq.)为原料，通过硅胶色谱法纯化后得到了2，6-二氯-3-(2-(环戊基氧基)苯基)吡啶，为澄清油状物(洗脱液：AcOEt/庚烷：1/9；63.3mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(td，J＝7.8Hz，1.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.5Hz，1.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，4.84(m，1H)，1.86-1.77(m，2H)，1.60-1.57(m，2H)，1.52-1.48(m，4H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ155.2，150.1，148.7，142.7，133.5，130.9，130.3，126.2，122.5，120.2，113.4，79.9，32.9，24.2.
步骤3：
3-(2-(环戊基氧基)苯基)吡啶-2，6-二胺2i
向含有
Figure BDA0002618570220000461
搅拌棒的10mL微波小瓶中装入2，6-二氯-3-(2-(环戊基氧基)苯基)吡啶(60mg，0.19mmol，1eq.)、硫酸铜水合物(65.6mg，0.26mmol，1.33eq.)、NH3水溶液(28％，2.7mL，100eq.)和乙醇(1.33mL)。然后适当地封盖反应混合物，放入180℃的预热的油浴中24小时。冷却至室温后，将混合物倾入蒸馏水(25mL)中。用EtOAC(3×30mL)萃取后，用蒸馏水(3×20mL)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，减压蒸发。用硅胶、使用EtOAc-庚烷：3/1纯化粗产物，制备相应的盐酸盐后得到预期的：3-(2-(环戊基氧基)苯基)吡啶-2，6-二胺2i，为白色固体(36.5mg，61％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.08(bs，1H)，7.37-733(m，4H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(t，J＝7.2Hz，1H)，6.69(bs，2H)，6.00(d，J＝8.3Hz，1H)，4.81(m，1H)，1.83-1.79(m，2H)，1.68-1.64(m，2H)，1.60-1.51(m，4H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ155.1，151.2，149.3，146.2，131.3，129.4，124.2，120.6，114.0，105.3，95.5，79.2，32.2，23.5.
3-(2-(呱啶-1-基)乙氧基)吡啶-2，6-二胺2j：按照制备2i的通用方法，使用2-(2，6-二氯吡啶-3-基)苯酚和2-(哌啶-1-基)乙-1-醇，在硫酸铜水合物存在下用NH3水溶液处理后并在制备相应的二盐酸盐后得到了2j，为白色固体(步骤2和3的收率分别为92％和26％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.17(s，1H)，10.63(bs，1H)，7.43-7.40(m，4H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(t，J＝7.3Hz，1H)，6.85(bs，2H)，6.01(d，J＝8.4Hz，1H)，4.42(t，J＝4.5Hz，2H)，3.60(m，2H)，3.37(m，2H)，2.89(m，2H)，1.74-1.65(m，6H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ155.3，151.4，149.3，146.3，131.6，129.7，123.4，121.6，112.5，104.8，95.6，62.9，54.8，52.6，22.3，21.1.
5-以1j为原料通过4a的还原性胺化制备3-芳基–N2-烷基吡啶-2,6-二胺(方法7).
根据上面的反应方案5，在标准文献方法下酰化1j，得到4a。便利的方法是在吡啶存在下使用乙酸酐。用适合的醛进行4a的还原性胺化，然后在酸性条件下使乙酰基部分脱保护，得到通式5的3-芳基N2-烷基吡啶2,6二胺衍生物。用于还原性胺化的便利方法包括使用在甲醇中的NaBH3CN。
方案5
Figure BDA0002618570220000471
Figure BDA0002618570220000472
实施例7:3-(2,3-二氯苯基)-N2-甲基吡啶-2,6-二胺5a的制备,方法7
步骤1:N-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-基)乙酰胺4a的制备
向含有搅拌棒的圆底烧瓶中装入3-(2,3-二氯苯基)-吡啶-2,6-二胺1j(500mg,1.97mmol,1eq.)和吡啶(2.1mL)。然后加入乙酸酐(332μL,3.54mmol,1.8eq.)，将混合物于室温搅拌至检测到原料完全转化。通过HPLC分析监测反应混合物，在2小时30分钟内反应完全。蒸发挥发性物质后，用EtOAc稀释残余物，依次用盐水和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用50％-75％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到4a，为白色固体(547mg，94％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17(bs，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.9Hz，1.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.7Hz，1.8Hz，1H)，4.28(s，2H)，2.14(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ168.9，154.3，150.2，141.0，138.5，134.2，132.8，130.5，130.2，128.0，115.3，103.7，24.9.
步骤2：N-(5-(2，3-二氯苯基)-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向含有搅拌棒的圆底烧瓶中装入在MeOH(10mL)中的N-(6-氨基-5-(2，3-二氯-苯基)吡啶-2-基)乙酰胺4a(100mg，0.34mmol，1eq.)，然后加入甲醛(50.6μL，0.67mmol，2eq.)和乙酸(58μL，1mmol，3eq.)。将得到的混合物在室温搅拌4小时。然后加入NaBH3CN(44.7mg，0.67mmol，2eq.)，将溶液再搅拌12小时，直至TLC显示起始原料氨基吡啶衍生物完全消失。减压浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，依次用盐水和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用25％-30％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到预期的产物，为澄清油状物(71mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，7.64(dd，J＝8.1Hz，1.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.26(dd，J＝7.7Hz，1.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H)，5.57(q，J＝4.6Hz，1H)，2.76(d，J＝4.6Hz，3H)，2.09(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ168.6，154.9，150.0，139.8，138.6，134.2，133.1，130.5，130.4，128.1，115.7，101.1，28.7，25.0.
步骤3：3-(2，3-二氯苯基)-N2-甲基吡啶-2，6-二胺5a
向含有
Figure BDA0002618570220000481
搅拌棒的5mL微波小瓶中装入在MeOH(1.5mL)中的N-(5-(2，3-二氯苯基)-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(65mg，0.21mmol，1eq.)，然后加入H2SO420％(1.3mL)。然后将得到的混合物在50℃搅拌16小时，将反应冷却至室温，用NH4OH碱化。用EtOAc将反应混合物萃取2次，依次用盐水和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/Hept：1/1洗脱，制备相应的盐酸盐后得到淡白色固体(48.3mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.50(bs，1H)，7.71(s，2H)，7.70(dd，J＝8.0Hz，1.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7Hz，1.4Hz，1H)，7.14(bs，1H)，5.98(d，J＝8.5Hz，1H)，2.93(d，J＝4.8Hz，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.9，155.4，139.6，139.5，133.9，133.4，130.9，129.8，127.8，109.4，95.4，28.7.
3-(2，3-二氯苯基)-N2-乙基吡啶-2，6-二胺5b.按照通用方法7，以4a和乙醛为原料，得到了5b，为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，5.89(d，J＝7.9Hz，1H)，4.31(bs，2H)，3.86(bs，1H)，3.42(m，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.8，154.8，139.8，139.7，134.0，133.4，131.0，129.8，127.9，109.3，95.4，36.4，15.5.
N2-丁基-3-(2，3-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺5c.按照通用方法7，以4a和丁醛为原料，制备相应的盐酸盐后得到5c，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(bs，1H)，7.76(bs，2H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09(bs，1H)，5.95(d，J＝8.1Hz，1H)，3.34(m，2H)，1.48(m，2H)，1.31(m，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：152.8，148.0，144.8，136.0，132.4，132.3，131.5，130.5，128.7，105.9，93.9，41.5，30.8，19.2，13.7.
N2-苄基-3-(2，3-二氯苯基)吡啶-2，6-二胺5d按照通用方法7，以4a和苯甲醛为原料，制备相应的盐酸盐后得到5d，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.01(bs，1H)，7.82(bs，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(bs，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.31(m，6H)，7.25(m，1H)，6.01(d，J＝8.2Hz，1H)，4.74(d，J＝5.4Hz，2H).
13C-NMR(101MHz，DMSO)：δ152.9，147.9，145.0，137.6，135.9，132.6，132.3，131.5，130.7，128.8，128.3，127.2，127.1，106.2，95.0，44.5.
6-以6-氟吡啶-2-胺为原料制备3-芳基-N2-烷基吡啶-2，6-二胺(方法8)
用于制备通式5的3-溴-N2-烷基吡啶-2，6二胺的供替代选择的方法包括使用容易获得的5-溴-6-氟吡啶-2-胺。根据本领域众所周知的方法，用适宜的胺进行的氟化物的亲核芳香取代可以在DMSO中在微波照射下(160℃，30min)进行或在100℃进行24h。使得到的二氨基吡啶衍生物进一步与适合的硼酸反应，得到通式5的3-芳基-N2-烷基吡啶-2，6二胺衍生物。便利的方法包括在K2CO3存在下在甲苯/EtOH/H2O混合物中使用Pd(PPh3)4。
方案6
Figure BDA0002618570220000501
Figure BDA0002618570220000502
*NRR’其中R和R’与N形成碳环，即哌啶
实施例8：3-(2，3-二氯苯基)-N2-苯乙基吡啶-2，6-二胺5f的制备
步骤1：
5-溴-6-氟吡啶-2-胺
将在氮气气氛下避光的商购获得的6-氟-吡啶-2-基胺(1.0g，8.74mmol，1eq.)在乙腈(44mL)中的溶液在0℃下搅拌，然后历时30分钟加入N-溴琥珀酰亚胺(0.79g，8.74mmol，1eq.)在乙腈(19mL)中的溶液。添加完成后，将得到的溶液再搅拌2小时30分钟。然后减压浓缩反应混合物，将残余物溶于EtOAc，依次用盐水和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过闪式柱色谱法纯化粗物质，使用25％-50％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到5-溴-6-氟-吡啶-2-基胺(1.45g，91％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(t，J＝8.6Hz，1H)，6.22(dd，J＝8.3Hz，1.5Hz，1H)，4.70(bs，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ158.8(d，J＝235Hz)，156.7(d，J＝16Hz)，144.9(d，J＝2.9Hz)，106.7(d，J＝5.0Hz)，89.4(d，J＝38Hz).
步骤2：
3-溴-N2-苯乙基吡啶-2，6-二胺
向含有
Figure BDA0002618570220000511
搅拌棒的2mL微波小瓶中装入5-溴-6-氟吡啶-2-胺(50mg，0.26mmol，1eq.)、苯乙胺(127mg，1.0mmol，4eq.)、三乙胺(72μL，0.52mmol，2eq.)和无水DMSO(0.2mL)。然后适当地封盖反应混合物，放入100℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化(约24小时)。然后将得到的溶液用水(10mL)稀释，用EtOAc(2×15mL)萃取。用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤。真空蒸发滤液，通过硅胶闪式柱色谱纯化残余物，使用EtOAc/庚烷：1/3洗脱，得到标题产物，为黄色油状物(63.6mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.25(m，2H)，7.21-7.15(m，4H)，5.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.8(t，J＝4.8Hz，1H)，4.14(bs，2H)，3.59(q，J＝6.7Hz，2H)，3.59(t，J＝7.0Hz，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ156.9，153.6，141.1，139.9，129.1，128.7，126.5，97.4，92.6，43.1，36.2.
步骤3：3-(2，3-二氯苯基)-N2-苯乙基吡啶-2，6-二胺，5f
向含有
Figure BDA0002618570220000512
搅拌棒的5mL微波小瓶中装入3-溴-N2-苯乙基吡啶-2，6-二胺(60mg，0.20mmol，1eq.)、2，3-二氯苯基硼酸(47mg，0.24mmol，1，2eq.)、Na2CO3(65.6mg，0.60mmol，3eq.)，然后加入甲苯/EtOH/H2O：6/1/1的混合物(0.1mmol/mL)。将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)，导入Pd(PPh3)4(12.0mg，0.0103mmole，0.05eq.)。然后适当地封盖反应混合物，放入100℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化。通过HPLC分析监测反应混合物，通常在4小时30分钟内反应完全。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用25％-70％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，制备相应的盐酸盐后得到预期的产物5f，为淡黄色固体(42.8mg，53％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.60(bs，1H)，7.70(bs，2H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.29-7.28(m，4H)，7.23-7.20(m，2H)，7.02(bs，1H)，5.97(d，J＝8.3Hz，1H)，3.52(m，2H)，2.82(m，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.8，154.3，139.8，139.7，139.2，133.9，133.3，130.7，129.8，129.0，128.6，127.7，126.3，109.3，95.6，42.8，36.0.
3-(2，3-二氯苯基)-N2-异丙基吡啶-2，6-二胺，按照通用方法8，步骤2以5-溴-6-氟吡啶-2-胺和异丙基胺为原料，步骤3以2，3-Cl2Ph硼酸为原料，制备相应的盐酸盐后得到5e，为白色固体(46mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.71(bs，1H)，7.84(bs，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.30(m，2H)，6.74(bs，1H)，5.96(d，J＝8.3Hz，1H)，4.33(m，1H)，1.14(m，6H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.8，154.2，139.8，139.7，133.9，133.2，130.9，129.7，127.8，109.3，95.3，42.5，23.4，23.3.
3-(2，3-二氯苯基)-N2-(2-甲氧基乙基)吡啶-2，6-二胺，按照通用方法8，以步骤2的5-溴-6-氟吡啶-2-胺和2-甲氧基乙-1-胺和步骤3的2，3-Cl2Ph硼酸为原料，制备相应的盐酸盐后得到5g，为固体(46mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.48(bs，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(bs，2H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(bs，1H)，5.99(d，J＝8.4Hz，1H)，3.57(m，2H)，3.44(m，2H)，3.25(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.7，154.6，139.8，139.5，133.9，133.3，130.8，129.8，127.8，109.5，95.8，71.9，58.8，41.1.
3-(2，3-二氯苯基)-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2，6-二胺按照通用方法8，步骤2以5-溴-6-氟吡啶-2-胺和2-(哌啶-1-基)乙烷-1-胺为原料，步骤3以2，3-Cl2Ph硼酸为原料，制备相应的盐酸盐后得到5h，为固体(59mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.24(bs，1H)，10.14(bs，1H)，7.85(bs，2H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(bs，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，6.04(d，J＝7.4Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.66(m，4H)，3.21(m，2H)，2.98(m，2H)，1.75(m，4H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.9，155.0，139.8，139.3，133.7，133.3，130.9，129.5，127.7，109.6，95.2，57.3，54.2，38.2，26.2，24.6.
5-(2，3-二氯苯基)-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺按照通用方法8，步骤2以5-溴-6-氟吡啶-2-胺和哌啶为原料，步骤3以2，3-Cl2Ph硼酸为原料，制备相应的盐酸盐后得到5i，为固体(17mg，11％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.03(bs，1H)，7.93(bs，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(bs，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，6.33(d，J＝8.3Hz，1H)，3.05(m，4H)，1.45-1.35(m，6H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ159.4，157.0，142.4，142.2，133.6，131.8，130.1，128.6，127.2，113.8，99.2，49.9，26.0，24.9.
7-N2-烷基-5-芳基吡啶-2-胺6的制备：方法9
Figure BDA0002618570220000531
通式6的化合物可以按照常规方法在K2CO3存在下使用四钯(palladium tetrakis)在硼酸与适宜的杂芳基卤化物之间进行Suzuki-Miyaura反应来制备。后者可以商购获得，或者可以通过对相应的2-氨基-6-烷基-吡啶衍生物进行卤化得到。此外，这些2-氨基-6-烷基-吡啶衍生物可以使用充分描述的方法合成。在方案7中特别概括了2-氨基6-烷基-吡啶衍生物的制备。
2-氨基-6-烷基吡啶衍生物的制备，方案7
Figure BDA0002618570220000532
第一个路径涉及在催化量的对甲苯磺酸存在下，可商购获得的6-氯-2氨基吡啶与2，5-丁二酮的环缩合(Synthesis，2007，17，2711-2719)。然后在乙酰丙酮铁(III)(iron(III)acetylacetonate)和1-甲基-2吡咯烷酮(NMP)存在下在干燥THF中用格氏试剂(RMgX)处理得到的6-氯2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基-吡啶(J.Am.Chem.Soc.，2002，124，13856-1313863)。可以通过用羟胺盐酸盐处理将得到的化合物直接转化为2-氨基-6-烷基-吡啶。如方案7的路径2中所述在乙酸钯和RuPhos存在下使用N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺与环烷基-三氟硼酸钾之间的Suzuki交叉偶联反应制备6-环烷基-2-氨基-吡啶衍生物。在酸性条件下对新戊酰基进行脱保护。最后，如方案7(路径3)中所述，使可商购获得的6-溴-甲苯-2-基-甲醇与适宜的烷基卤化物进行O-烷基化反应，在Ullmann交叉偶联反应后得到6-烷氧基甲基氨基吡啶。
不可商购获得的6-烷基-2氨基-吡啶衍生物的制备
6-丙基吡啶-2-胺的制备：
步骤a：
2-氯-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶
将可商购获得的6-氯吡啶-2胺(1.0g，7.78mmol，1eq.)、2，5-丁二酮(1.06g，9.33mmol，1.2eq.)和对甲苯磺酸一水合物(9mg，0.093mmol，0.01eq.)在甲苯(10mL)中的溶液在120℃下加热共沸除去水约3小时。冷却至室温后，将得到的混合物用EtOAc(10mL)稀释，依次用NaHCO3饱和溶液、水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机级分。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷：1/8作为洗脱液，得到预期的产物2-氯-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶(1，542g，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，5.88(s，3H)，2.14(s，6H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ151.9，150.6，140.3，128.9，122.8，120.2，107.7，13.5.
步骤b：
2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-丙基吡啶：
向含有搅拌棒的圆底烧瓶(烘干的，在氩气下)中装入2-氯-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶(300mg，1.45mmol，1eq.)、1-甲基-2-吡咯烷酮(1.26mL，13mmol，9eq.)、Fe(acac)3(25，63mg，0.07mmol，0.05eq.)和干燥的THF(7.5mL)。将得到的混合物冷却至0℃，滴加2M正丙基氯化镁的乙醚溶液(1.09mL，2.18mmol，1.5eq.)。添加结束后，将该混合物在室温搅拌1h。用饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭反应，用乙醚萃取两次。合并有机层，用盐水和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷(98∶2)作为洗脱液。得到2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-丙基吡啶，为黄色油状物(235mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)，5.88(s，2H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.12(s，6H)，1.78(sext，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ162.6，151.6，138.1，128.7，121.5，119.1，106.9，40.2，23.1，14.0，13.4.
步骤c：
6-丙基吡啶-2-胺：
将2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-丙基吡啶(235mg，1.1mmol，leq.)在乙醇/水：3/1混合物(4.2mL)和羟胺盐酸盐(385.2mg，5.5mmol，5eq.)中的溶液在100℃加热约16小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用50％-75％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到6-丙基吡啶-2胺，为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，6.49(d，J＝7.4Hz，1H)，6.31(d，J＝7.7Hz，1H)，4.50(bs，2H)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H)，1.69(sext，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.9，158.3，138.3，112.6，106.0，40.2，23.1，14.1
6-环丙基吡啶-2-胺的制备：
步骤d：N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺：
在0℃向6-溴-吡啶-2-基胺(1.0g，6mmol，1eq.)和DIEA(2.07mL，11.85mmol，2.05eq.)在二氯甲烷.6mL)中的混合物中滴加新戊酰氯(0.75mL，6，07mmol，1.05eq.)，将反应混合物在室温搅拌4h。用水洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷：1/1洗脱，得到预期的产物N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺，为白色固体(1，49g，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(bs，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16(d，J＝7.7Hz，1H)，1.27(s，9H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：177.3，151.9，140.8，139.3，123.6，112.5，40.1，27.6.
步骤e：
N-(6-环丙基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺：
向含有
Figure BDA0002618570220000561
搅拌棒的20mL微波小瓶(烘干的，在氩气下)中装入N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺(200mg，0.78mmol，1eq.)、环丙基三氟硼酸钾(172，7mg，1.16mmol，1.5eq.)、K2CO3(322，5mg，2.33mmol，3eq.)、Ru-Phos(29.04mg，0.062mmol，0.08eq.)、甲苯(4.5mL和H2O(0.45mL)。将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)，然后导入Pd(OAc)2(7.13mg，0.031mmol，0.04eq.)。然后适当地封盖反应混合物，放入80℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化(约18h)。然后将得到的溶液用水(10mL)稀释，用EtOAc(2×15mL)萃取。用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤。真空蒸发滤液，通过硅胶闪式柱色谱法纯化残余物(EtOAc/庚烷：1/4)，得到标题产物，为澄清油状物(100mg，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(bs，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，1.92(qt，J＝6.5Hz，1H)，1.29(s，9H)，0.92(m，2H)，0.91(m，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：177.1，161.5，151.2，138.3，117.0，110.4，39.9，27.7，17.09.6.
步骤f：
6-环丙基吡啶-2-胺：向N-(6-环丙基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(92mg，0.42mmol，1eq.)在1，4-二噁烷(1mL)中的溶液中加入HCl(12N，0.5mL)。将混合物在100℃下搅拌24小时。冷却至25℃后，用NaOH调节反应混合物的pH以达到pH＝9。将溶液用乙酸乙酯(120mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×30mL)洗涤。接下来，将有机层与甲苯(10mL)共沸，得到6-环丙基吡啶-2-胺，为澄清油状物(56mg，100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，6.43(d，J＝7.5Hz，1H)，6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35(bs，2H)，1.86(m，1H)，0.91-0.83(m，4H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：161.5，1158.2，137.8，111.0，105.3，17.0，9.1.
6-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺的制备：
步骤g：
2-溴-6-甲氧基甲基-吡啶
在氮气下，将(6-溴-吡啶-2-基)-甲醇(300mg，1.53mmol，1eq.)在无水四氢呋喃(1mL)中的溶液滴加到在0℃冷却的搅拌的氢化钠(60％在油中的分散液，44.1mg，1.84mmol，1.2eq.)在无水四氢呋喃(2mL)中的混悬液中。停止放出气体后，滴加碘甲烷(143μL，2.23mmol，1.5eq.)。使混合物历经1小时升至室温。通过加入冷H2O(5mL)淬灭反应，用盐水(5mL)稀释，用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶闪式柱色谱(EtOAc/庚烷1/5)纯化残余物，得到标题产物，为澄清油状物(286mg，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.43(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.4，141.5，139.2，126.8，120.0，74.8，59.1.
步骤h：
6-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺：
向含有
Figure BDA0002618570220000572
搅拌棒的50ml微波小瓶中装入2-溴-6-甲氧基甲基-吡啶(211mg，1,04mmol，1eq.)、硫酸铜水合物(352mg，1.39mmol，1.33eq.)、NH3水溶液(28％，8mL，55eq.)和乙醇(2mL)。然后适当地封盖反应混合物，放入180℃的预热的油浴中18小时。冷却至室温后，将混合物倾入蒸馏水(25mL)中。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取后，用蒸馏水(3×20mL)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，减压蒸发。用硅胶纯化粗产物，使用60％-75％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到预期的产物6-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺，为黄色油状物(84mg，58％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，6.70(bs，1H)，6.38(bs，1H)，4.49(bs，2H)，4.35(s，2H)，3.42(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：158.2，156.6，138.4，111.8，107.7，75.7，58.9.
有了不可商购获得的化合物在手中，按照方案8中所述的方法9制备了实施例6。
N2-烷基-5-芳基吡啶-2-胺(6)的制备：方法9
方案8
Figure BDA0002618570220000571
R＝Me，Et，CH2OMe，CF3，n-Pr，i-Pr，c-Pr...等
Figure BDA0002618570220000581
实施例9：5-(2-甲氧基苯基)-6-丙基吡啶-2-胺，6g的制备
步骤1：5-溴6-丙基2-胺的制备
向用冰浴冷却的6丙基吡啶-2胺(100mg，0.73mmol，1eq.)在甲醇(2.5mL)中的溶液中加入NBS(137mg，1.05eq.)。将得到的混合物搅拌1小时，然后浓缩。通过闪式色谱法纯化(EtOAc/庚烷：1/4)，得到标题化合物(74mg，47％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，6.20(d，J＝8.5Hz，1H)，4.41(bs，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)，1.67(sext，J＝7.7Hz，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ158.8，157.0，141.7，108.7，107.8，39.5，22.2，14.2.
步骤2：5-(2-甲氧基苯基)-6-丙基吡啶-2-胺，6g
向含有
Figure BDA0002618570220000582
搅拌棒的5mL微波小瓶中装入3-溴6-丙基2-胺(74mg，0.34mmol，1eq.)、2-甲氧基苯基硼酸(62.74mg，0.41mmol，1.2eq.)、Na2CO3(110mg，1mmol，3eq.)，然后加入甲苯/EtOH/H2O：2.5/0.5/0.5的混合物(0.1mmol/mL)。将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)，导入Pd(PPh3)4(20.1mg，0.017mmol，0.05eq.)。然后适当地封盖反应混合物，放入120℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化。通过HPLC分析监测反应混合物，通常在4小时内反应完全。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷：1/3洗脱，制备相应的盐酸盐后得到预期的产物6g，为白色固体(65.2mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.10(s，1H)，7.90(bs，2H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.04(t，J＝7.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.48(m，2H)，1.55(sext，J＝7.3Hz，2H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ158.8，157.3，157.1，140.2，131.7，129.5，128.7，123.6，120.6，110.9，105.7，55.5，37.6，22.9，14.3.
5-(2，3-二氯苯基)吡啶-2-胺，6a.按照通用方法9，以5-溴吡啶-2-胺和2，3-Cl2Ph硼酸为原料，得到了6a，为白色固体(82mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.5Hz，2.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.5Hz，2.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(bs，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.8，148.0，139.8，138.9，133.8，131.5，129.5，129.3，127.3，125.5，107.7.
5-(2，3-二氯苯基)-6-甲基吡啶-2-胺，6b.按照通用方法9，以5-碘-6-甲基吡啶-2-胺和2，3-Cl2Ph硼酸为原料，得到了6b，为固体(60mg，69％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝7.3Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.04(bs，2H)，2.01(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.6，154.3，141.2，140.2，139.4，133.1，129.8，129.5，126.9，124.3，105.6，22.0.
5-(2，3-二氯苯基)-6-乙基吡啶-2-胺，6c.按照通用方法9，以5-溴-6-乙基吡啶-2-胺和2，3-Cl2Ph硼酸为原料，在制备相应的盐酸盐后得到了6c，为白色固体(43.5mg，34％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.36(s，1H)，8.07(bs，2H)，7.76(m，2H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.7Hz，1.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，2.54(m，1H)，2.42(m，1H)，1.11(t，J＝7.6Hz，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ159.4，158.0，141.5，139.5，133.5，132.9，130.1，129.7，127.2，124.1，105.7，28.8，13.8.
6-乙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺，6d.按照通用方法9，以5-溴-6-乙基吡啶-2-胺和2-OMe-苯基硼酸为原料，在制备相应的盐酸盐后得到了6d，为白色固体(80.9mg，72％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.16(s，1H)，7.94(bs，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(td，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.4Hz，1.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.50(m，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ160.0，157.4，157.1，140.2，131.7，129.5，128.7，123.2，120.6，110.9，105.7，55.5，28.9，13.9.
5-(2-甲氧基笨基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，6f.按照通用方法9，以5-溴-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺和2-OMe-苯基硼酸为原料，在制备相应的盐酸盐后得到了6f，为白色固体(96.6mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.75(bs，3H)，7.35(td，J＝7.9Hz，1.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.3Hz，1.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(t，J＝7.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，3.69(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.1，144.0，143.7，142.7，131.0，129.5，127.0，123.1，122.1(q，J＝276Hz)，120.3，111.2，110.8，55.6.
6-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺，6h.按照通用方法9，以5-溴-6-异丙基吡啶-2-胺和2-OMe-苯基硼酸为原料，在制备相应的盐酸后盐得到了6h，为白色固体(100mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.91(bs，1H)，8.24(bs，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(t，J＝7.3Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.77(hept，J＝7.0Hz，1H)，1.29(d，J＝7.0Hz，3H)，1.22(d，J＝7.0Hz，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ163.6，157.6，157.2，140.0，131.7，129.8，128.6，122.6，120.6，110.8，105.6，55.5，32.0，22.9，21.8.
实施例10：6-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺6i
步骤1：5-溴-6-环丙基吡啶-2-胺的制备
向用冰浴冷却的6-环丙基吡啶-2-胺(85mg，0.63mmol，1eq.)在甲醇(2.3mL)中的溶液中加入NBS(118mg，1.05eq.)。将得到的混合物搅拌1小时，然后浓缩。通过闪式色谱法纯化(AcOEt/庚烷：1/4)，得到标题化合物(63mg，46％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，6.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.27(bs，2H)，2.35(m，1H)，0.97(m，2H)，0.89(m，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：158.5，157.0，141.1，108.9，106.8，15.6，9.7.
步骤2：6-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺，6i的制备
向含有
Figure BDA0002618570220000611
搅拌棒的5mL微波小瓶中装入5-溴6-环丙基-2-胺(63mg，0.3mmol，1eq.)、2-甲氧基苯基硼酸(53.74mg，0.36mmol，1.2eq.)、Na2CO3(94.2mg，0.9mmol，3eq.)，然后加入甲苯/EtOH/H2O：2.1/0.35/0.35的混合物(0.1mmol/mL)。将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)，导入Pd(PPh3)4(17.2mg，0.015mmol，0.05eq.)。然后适当地封盖反应混合物，放入120℃的预热的油浴中，直至完全转化(通常4h)。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷：1/1洗脱，在制备相应的盐酸盐后得到预期的产物6i，为白色固体(52.6mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.00(bs，1H)，8.14(bs，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.24(d，J＝7.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，1.80(m，1H)，1.14(m，2H)，0.97(m，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ158.7，157.4，157.3，139.6，132.1，129.4，128.6，123.4，120.6，111.1，104.7，55.7，14.4，9.4.
实施例11：6-(甲氧基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺，6e的制备
步骤1：5-溴-6-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺的制备
向用冰浴冷却的6-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺(61.4mg，0.44mmol，1eq.)在甲醇(1.5mL)中的溶液中加入NBS(80.7mg，0.45mmol，1.02eq.)。将得到的混合物搅拌1小时，然后浓缩。通过闪式色谱法纯化(AcOEt/庚烷：1/1)，得到标题化合物，为淡棕色固体(96mg，99％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，6.29(d，J＝8.7Hz，1H)，4.79(bs，2H)，4.52(s，2H)，3.44(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：157.6，153.1，141.9，109.7，107.7，74.0，58.9.
步骤2：6-(甲氧基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺，6e的制备
向含有
Figure BDA0002618570220000612
搅拌棒的10mL微波小瓶中装入5-溴-6-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺(70mg，0.32mmol，1eq.)、2-甲氧基苯基硼酸(58.8mg，0.39mmol，1.2eq.)、Na2CO3(103mg，0.96mmol，3eq.)，然后加入甲苯/EtOH/H2O：2.3/0.4/0.4的混合物(0.1mmol/mL)。将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)，导入Pd(PPh3)4(18.8mg，0.016mmol，0.05eq.)。然后适当地封盖反应混合物，放入120℃的预热的油浴中，直至完全转化(通常4h)。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷：3/1洗脱，在制备相应的盐酸盐后得到预期的产物6e，为白色固体(45.2mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.28(bs，1H)，7.97(bs，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(td，J＝7.9Hz，1.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.9Hz，1.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(t，J＝7.4Hz，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.57(s，3H)，3.09(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.6，157.0，153.4，140.6，131.6，129.1，128.2，123.7，120.7，110.9，107.7，73.2，58.7，55.6.
8-N2-烷氧基-5-芳基吡啶-2-胺的制备(方法10)
方案9
Figure BDA0002618570220000621
根据上面的方案9，通过用适宜的醇盐(alkoxyde)对众所周知的5，6-二卤代-2-氨基吡啶进行芳香亲核取代制备通式7的化合物。该反应优选在120℃在醇溶剂中或在DMF中进行48h。反应的第二个步骤是根据常规条件进行的Suzuki-Miyaura反应。
实施例12：5-(2，3-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶-2-胺7a的制备
步骤1：
5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺的制备
向含有
Figure BDA0002618570220000622
搅拌棒的20mL微波小瓶中装入5，6二溴吡啶-2胺(300mg，1.12mmol，1eq.)、甲醇钠(167.3mg，3.1mmol，2.6eq.)和MeOH(4mL)。然后适当地封盖反应混合物，放入120℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化(通常24小时)。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷：1/1洗脱，得到预期的产物，为黄色油状物(186mg，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，5.99(d，J＝8.0Hz，1H)，4.31(bs，21-3.91(s，3H).
步骤2：
5-(2，3-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶-2-胺，7a的制备
向含有
Figure BDA0002618570220000631
搅拌棒的5mL微波小瓶中装入5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(90mg，0.44mmol，1eq.)、2，3-二氯苯基硼酸(97.2mg，0.51mmol，1.15eq.)、Na2CO3(140mg，1.32mmol，3eq.)，然后加入甲苯/EtOH/H2O：3.2/0.5/0.5的混合物(0.1mmol/mL)。将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)，导入Pd(PPh3)4(25.6mg，0.022mmol，0.05eq.)。然后适当地封盖反应混合物，放入120℃的预热的油浴中，直至原料完全转化(通常3h)。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷：1/1洗脱，得到预期的产物7a，为固体(70mg，59％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(dd，J＝6.9Hz，2.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(m，2H)，6.13(d，J＝7.8Hz，1H)，4.28(bs，2H)，3.83(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：159.9，157.0，141.4，138.8，133.2，132.8，130.2，129.2，126.8，111.2，99.4，53.6.
9-在4(R4)或5(R5)位上的额外取代，方法11-13
可以按照上面的方案中所述的合成顺序制备式8和9的化合物。进行2-氨基-6-氯吡啶衍生物或众所周知的2，6-二氨基吡啶衍生物的碘化反应，然后进行Suzuki交叉偶联反应，得到式8和9的化合物(方法11和12)。第三种可能的路径(方法13)包括在适宜的醛、NaBH3CN和乙酸存在下通式1-3的化合物的还原性胺化，令人惊奇地得到衍生物9(方案10)。
方案10
Figure BDA0002618570220000641
Figure BDA0002618570220000642
实施例13：4-甲基-3-(邻甲苯基)吡啶-2，6-二胺，8b，方法11
步骤1：
6-氯-4-甲基吡啶-2-胺：将2，6-二氯-4-甲基吡啶(0.5g，3.09mmol，1eq.)在氢氧化铵(2.5mL，28％水溶液)中的溶液在200℃在压力容器中加热12h。然后减压浓缩反应混合物。将得到的残余物溶于EtOAc(3×30mL)，用蒸馏水(3×20mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发。用硅胶、使用EtOAc/庚烷：1/1纯化粗产物，得到预期的产物，为白色固体(308mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.45(s，1H)，6.15(s，1H)，4.63(bs，2H)，2.16(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：158.7，151.8，149.5，114.4，107.1，20.9.
步骤2：
6-氯-5-碘-4-甲基吡啶-2-胺：
向2-氨基-4-甲基-6-氯吡啶(100mg，0.70mmol，1eq.)的N，N-二甲基甲酰胺(4.2mL)溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(189.3mg，0.84mmol，1.2eq.)，将混合物在80℃加热2小时。然后减压浓缩反应混合物。将得到的残余物溶于EtOAc(3×30mL)，用蒸馏水(3×20mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发。用硅胶、使用EtOAc/庚烷：1/3纯化粗产物，得到预期的产物，为黄色固体(152mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.29(s，1H)，4.55(bs，2H)，2.34(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ157.7，155.5，153.4，108.1，85.7，29.7.
步骤3：
6-氯-4-甲基-5-(邻甲苯基)吡啶-2-胺：
向含有
Figure BDA0002618570220000651
搅拌棒的5mL微波小瓶中装入：6-氯-5-碘-4-甲基吡啶-2-胺(30mg，0.11mmol，1eq.)、3-甲苯基硼酸(19.2mg，0.13mmol，1.2eq.)、K2CO3(30.9mg，0.22mmol，2eq.)，然后加入Pd(OAc)2(1.28mg，5.6mol，0.05eq.)和S-Phos(4.6mg，0.011mmol，0.10eq.)。然后导入MeCN/H2O：0.8/1mL混合物，将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)。然后适当地封盖反应混合物，放入105℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化(约15小时)。将得到的产物溶于乙酸乙酯，用蒸馏水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷：1/4洗脱，得到3b，为黄色固体(17.7mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27-7.21(m，3H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.46(bs，2H)，2.05(s，3H)，1.89(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：157.3，150.6，148.6，137.0，136.9，130.2，130.0，128.1，126.2，125.9，108.0，20.7，19.7.
步骤4：
4-甲基-3-(邻甲苯基)吡啶-2，6-二胺，8b.
向含有
Figure BDA0002618570220000652
搅拌棒的5mL微波小瓶中装入-氯-4-甲基-5-(邻甲苯基)吡啶-2-胺(43mg，0.18mmol，1eq.)、硫酸铜水合物(62.3mg，0.25mmol，1.33eq.)、NH3水溶液(28％，2.5mL，100eq.)和乙醇(3mL)。然后适当地封盖反应混合物，放入180℃的预热的油浴中12小时。冷却至室温后，将混合物倾入蒸馏水(25mL)中。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取后，用蒸馏水(3×20mL)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，减压蒸发。用硅胶、使用EtOAc/庚烷：1/1纯化粗产物，制备相应的盐酸盐后得到标题化合物8b，为浅黄色固体(27.1mg，59％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.07，(bs，1H)，7.37-7.29(m，3H)，7.26(bs，2H)，7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，6.43(bs，2H)，5.95(s，1H)，2.04(s，3H)，1.76(s，3H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：154.7，150.4，148.6，137.5，132.4，130.9，130.5，128.5，126.7，107.4，96.8，20.4，18.8.
实施例14：3-(2，3-二氯苯基)-4-甲氧基吡啶-2，6-二胺，8a，方法12
对于实施例14，原料2，6-二氨基-4-甲氧基-吡啶是不可商购获得的，然后随即按照步骤3的方法制备。
4-甲氧基吡啶-2，6-二胺的制备(对Chem.Eur.J.2001，1889-1898进行调整)
步骤a：
将4-甲氧基吡啶-2，6-二甲酸二甲酯：(Inorganic Chemistry，50(9)，4125-4141；2011)和4-羟基吡啶-2，6-二甲酸(1.5g，8.2mmol，1eq.)溶于甲醇(40mL)，加入2.5mL浓H2SO4。将混合物回流24h，然后冷却至室温。加入饱和NaHCO3溶液(25mL)，用CH2Cl2(3×20mL)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，蒸发至干。通过SiO2柱色谱法纯化粗产物，使用CH2Cl2/MeOH 10％混合物作为洗脱液，得到4-甲氧基吡啶-2，6-二甲酸二甲酯，为白色固体(1.45g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(s，2H)，3.99(s，6H)，3.99(s，3H).
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ167.6，165.1，149.8，114.1，56.0，53.2
步骤b：
4-甲氧基吡啶-2，6-二甲酰胺：(对Chem.Eur.J.2001，1889-1898进行调整)
向4-甲氧基吡啶-2，6-二甲酸二甲酯(200mg，0.89mmol，1eq.)在甲醇(4mL)中的溶液中滴加NH4OH 30％溶液(4mL)。将得到的混合物回流1h。真空除去溶剂，得到标题二酰胺，为白色粉末(161mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(bs，2H)，7.70(bs，2H)，7.66(s，2H)，3.95(s，3H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：167.7，165.1，151.2，109.7，55.9.
步骤c：
4-甲氧基吡啶-2，6-二胺：
向溴(65.8μL，1.28mmol，2.5eq.)在氢氧化钾溶液(0.6g，在1ml H2O中)中的溶液中加入步骤b制备的二酰胺(100mg，0.51mmol，1eq.)在1，4-二噁烷(2.25mL)中的溶液。将得到的混合物首先在室温搅拌1h，然后加热至100℃达2h。用EtOAc(3×20mL)萃取后，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用纯EtOAc洗脱，得到4-甲氧基吡啶-2，6-二胺，为固体(54mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.46(s，2H)，4.15(bs，4H)，3.71(s，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：169.4，159.3，84.4，55.9.
步骤1：
3-碘-4-甲氧基吡啶-2，6-二胺
向4-MeO-2，6-二氨基吡啶(46mg，0.33mmol，1eq.)在2-甲基-四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(45.7mg，0.33mmol，1eq.)。历时1小时向该混悬液中滴加碘(84，1mg，0.33mmol，1eq.)在2-甲基-四氢呋喃(1mL)中的溶液。将反应在室温搅拌2小时。通过celite垫过滤反应，用乙酸乙酯洗涤，收集滤液，用水(10ml)、饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。通过闪式柱色谱法纯化残余物，使用50％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到3-碘4-MeO-吡啶-2，6-二胺，为淡棕色固体(70mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.63(bs，2H)，5.43(s，1H)，5.35(bs，2H)，3.71(s，3H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：165.6，160.6，158.7，81.9，56.1，50.7.
步骤2：
3-(2，3-二氯苯基)-4-甲氧基吡啶-2，6-二胺，8a
向含有
Figure BDA0002618570220000671
搅拌棒的10mL微波小瓶中装入3-碘-4-甲氧基吡啶-2，6-二胺(60mg，0.23mmol，1eq.)、3，4-二氯苯基硼酸(45.4mg，0.39mmol，1.05eq.)、Na2CO3(72.3mg，0.69mmol，3eq.)，然后加入甲苯/EtOH/H2O：2.3/0.4/0.4的混合物(0.1mmol/mL)。将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)，导入Pd(PPh3)4(13.2mg，0.012mmol，0.05eq.)。然后适当地封盖反应混合物，放入120℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化。通过HPLC分析监测反应混合物，通常在4小时内反应完全。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用75％-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，在制备相应的盐酸盐后得到预期的产物8a，为白色固体(23mg，32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.33，(bs，1H)，7.69(dd，J＝8.0Hz，1.5Hz，1H)，7.42(bs，2H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.7Hz，1.5Hz，1H)，6.62(bs，2H)，5.76(s，1H)，3.72(s，3H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：168.0，153.5，149.4，133.3，132.3，132.2，132.1，130.5，128.6，94.3，79.7，56.4.
实施例15：3-(2，3-二氯苯基)-5-氟吡啶-2，6-二胺，9a的制备
对于实施例15，原料2，6-二氨基-5-氟-吡啶是不可商购获得的，然后随即根据下面的步骤1的方法制备。
3-氟吡啶-2，6-二胺(Tetrahedron Lett，2007，48(46)8199-8191).
向含有
Figure BDA0002618570220000681
搅拌棒的20mL微波小瓶中装入2，6-二氯-5-氟烟酸(1.0g，4.58mmol，1eq.)，然后加入NH4OH(8.2mL)。然后适当地封盖小瓶，放入150℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化(24h)。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用EtOAct/庚烷：1/1洗脱，得到标题化合物(110mg，19％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.00(dd，J＝10.2Hz，8.4Hz，1H)，5.76(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，4.31(bs，2H)，4.03(bs，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ153.2，146.0，140.8(d，J＝246Hz)，124.4(d，J＝17Hz)，96.9(d，J＝1.7Hz).
步骤1：
3-氟-5-碘吡啶-2，6-二胺
向3-氟吡啶-2，6-二胺(100mg，0.79mmol，1eq.)在2-甲基-四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入碳酸钾(108.7mg，0.79mmol，1eq.)。历时1小时向该混悬液中滴加碘(200.1mg，0.79mmol，1eq.)在2-甲基-四氢呋喃(2mL)中的溶液。将反应在室温搅拌2小时。通过celite垫过滤反应，用EtOAc洗涤，收集滤液，用水(10ml)、饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。通过闪式柱色谱法纯化残余物，使用AcOEt/庚烷：1/2洗脱，得到标题化合物(180mg，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(d，J＝9.3Hz，1H)，4.50(bs，2H)，4.38(bs，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ152.7，146.6(d，J＝14Hz)，140.2(d，J＝243Hz)，132.3(d，J＝19Hz)，57.7.
步骤2：
3-(2，3-二氯苯基)-5-氟吡啶-2，6-二胺，9a
向含有
Figure BDA0002618570220000691
搅拌棒的10mL微波小瓶中装入3-氟-5-碘吡啶-2，6-二胺(107.6mg，0.42mmol，1eq.)、3，4-二氯苯基硼酸(85.2mg，0.45mmol，1.05eq.)、Na2CO3(135.9mg，1.26mmol，3eq.)，然后加入甲苯/EtOH/H2O：3/0.5/0.5的混合物(0.1mmol/mL)。将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)，导入Pd(PPh3)4(13.2mg，0.021mmol，0.05eq.)。然后适当地封盖反应混合物，放入120℃的预热的油浴中，直至原料完全转化(通常4h)。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用75％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，在制备相应的盐酸盐后得到预期的产物9a，为白色固体(72mg，55％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.68(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.59(d，J＝11.1Hz，1H)，7.50(bs，1H)7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.7Hz，1.5Hz，1H)，6.61(bs，2H)，4.10(bs，2H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：151.0(d，J＝1.9Hz)，147.1(d，J＝13.4Hz)，138.8，138.6(d，J＝235Hz)，132.1，131.8，131.1，129.3，128.3，124.1(d，J＝20Hz)，104.0.
实施例16：3-(2，3-二氯苯基)-5-乙基吡啶-2，6-二胺，9b，方法13
向含有搅拌棒的圆底烧瓶装入在MeOH(4.5mL)中的1j(50mg，0.19mmol，1eq.)，然后加入乙醛(49.6μL，0.88mmol，4.5eq.)和乙酸(30μL，0.57mmol，3eq.)。将得到的混合物在室温搅拌4h。然后加入NaBH3CN(44.7mg，0.48mmol，2.6eq.)，将该溶液再搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，将残余物溶于EtOAc，依次用盐水和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用25％-30％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到预期的产物(10mg，18％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(dd，J＝8.1Hz，J＝3.3Hz，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.02(s，1H)，4.78(bs，2H)；4.36(bs，2H)，2.38(q，J＝7.6Hz，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ149.6，146.9，144.3，137.8，134.6，133.1，131，2，130.1，128，3，110.9，107.5，21，5，12.3
10-制备3-苄基吡啶-2，6-二胺衍生物10的通用合成方法.(方法14-15)
可以按照上面的方案11中所述的两种合成方法制备式10的化合物。第一种路径(方法14)是已知的文献方法(Polish Journal of Chemistry，55(4)，931-4，1981；Ger.Offen.，DE 1986-3637829，1988年5月11日)，其基于在相应苄基氯存在下2，6-二氨基吡啶衍生物的无溶剂缩合(收率＜42％)。
以3-碘吡啶-2，6-二胺为原料，我们开发了制备10的新方法，其在收率方面更有效(收率＞60％)，通过借助于S-Phos的Negishi交叉偶联反应进行(方法15，方案11)。
方案11
Figure BDA0002618570220000701
Figure BDA0002618570220000702
实施例17：
3-(2-氯苄基)吡啶-2，6-二胺，10e方法14
将2，6-二氨基吡啶(218.3mg，2mmol，1eq.)缓慢地加热至熔化，滴加2-氯苄基氯(0.26mL，2mmol，1eq.)。将得到的混合物在160℃搅拌4小时。将残余物溶于DCM，依次用NH4OH和水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用50％-100％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，在制备相应的盐酸盐后得到预期的产物，为固体(190mg，35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6：δ13.17(bs，1H)，7.47(m，1H)，7.33-7.26(m，6H)，7.17(m，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(d，J＝8.4Hz，1H)，3.76(s，2H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ150.8，149.8，144.8，136.2，133.4，130.5，129.4，128.4，127.4，103.7，95.7，31.4.
3-(4-氯苄基)吡啶-2，6-二胺，10c：
按照与方法14类似的方式在4-氯苄基溴存在下、在制备相应的盐酸盐后得到了10c，为白色固体(45mg，8％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.92(bs，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24-7.21(m，4H)，7.18(bs，2H)，5.93(d，J＝8.4Hz，1H)，3.72(s，2H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ150.8，149.6，145.6，138.4，130.8，130.2，128.3，105.9，95.7，32.4.
3-(3-氯苄基)吡啶-2，6-二胺，10d：
按照与方法14类似的方式在3-氯苄基溴存在下、在制备相应的盐酸盐后得到了10d，为白色固体(134mg，29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.05(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.25(m，4H)，7.22(bs，2H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，5.94(d，J＝8.4Hz，1H)，3.74(s，2H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ150.9，149.6，145.8，142.0，133.0，130.2，128.2，127.0，126.2，105.3，95.8，32.7.
3-(4-氟苄基)吡啶-2，6-二胺，10b
按照与方法14类似的方式在4-氟苄基溴存在下、在制备相应的盐酸盐后得到了10b，为白色固体(86mg，20％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.21(bs，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0Hz，5.7Hz，2H)，7.16(bs，4H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，5.92(d，J＝8.4Hz，1H)，3.71(s，2H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ162.0，159.6，150.5(d，J＝115Hz)，145.2，135.5(d，J＝3.2Hz)，130.2(d，J＝8.2Hz)，115.0(d，J＝21Hz)，106.0，95.7，32.3.
实施例18：3-(2，4-二氯苄基)吡啶-2，6-二胺盐酸盐，10f，(方法15)
向含有
Figure BDA0002618570220000711
搅拌棒的10mL微波小瓶中装入3-碘吡啶-2，6-二胺(100mg，0.42mmol，1eq.)、Pd(OAc)2(4.84mg，0.021mmol，0.05eq.)、S-Phos(17.5mg，0.042mmol，0.1eq)，然后加入无水THF(5mL)。将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)，逐滴导入氯化(2，4-二氯苄基)锌(II)(4.5ml，0.28mol/L的THF溶液，1.26mmol，3eq.)。然后适当地封盖反应混合物，在室温搅拌至检测到原料完全转化。通过HPLC分析监测反应混合物，通常在3小时内反应完全。用NH4Cl饱和溶液(5mL)淬灭反应，用EtOAc萃取2次。合并有机层，用盐水和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用50％-80％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，在制备相应的盐酸盐后得到预期的10f，为淡棕色固体(64mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.93(bs，1H)，7.64(d，J＝1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.2Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.24(bs，2H)，7.22(bs，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，5.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.75(s，2H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ151.0，149.8，145.0，135.4，134.4，131.9，131.6，128.8，127.4，103.2，95.8，31.0.
3-苄基吡啶-2，6-二胺盐酸盐 按照与方法15类似的方式，使用氯化苄基锌(II)，在制备相应的盐酸盐后得到了10a，为淡棕色固体(78mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.12(bs，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.22-7.18(m，7H)，5.93(d，J＝8.4Hz，1H)，3.72(s，2H).
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ150.7，149.6，145.5，139.3，128.4，126.2，106.1，95.6，33.1.
11-制备3-苯乙基吡啶-2，6-二胺衍生物11的通用合成方法(方法16).
根据上面的方案12，通式11的化合物的制备包括3-碘吡啶-2，6-二胺与相应的苯乙烯基硼酸之间的Suzuki Miyaura的交叉偶联反应，然后进行催化氢化。
方案12
Figure BDA0002618570220000721
实施例19：3-苯乙基吡啶-2，6-二胺11a的制备
步骤1：向含有
Figure BDA0002618570220000722
搅拌棒的20mL微波小瓶中装入3碘吡啶-2，6-二胺(100mg，0.425mmol，1eq.)、E-苯乙烯基硼酸(94.4mg，0.64mmol，1.5eq.)、Na2CO3(135.3mg，1.28mmol，3eq.)，然后加入甲苯/EtOH/H2O：6/1/1的混合物(0.1mmol/mL)。将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)，导入Pd(PPh3)4(24.8mg，0.021mmol，0.05eq.)。然后适当地封盖反应混合物，放入120℃的预热的油浴中，直至检测到原料完全转化。通过HPLC分析监测反应混合物，通常在16小时内反应完全。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用75％-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到预期的产物12，为黄色固体(56％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，2H)，7.31(t，J＝7.7Hz，2H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，6.92(d，J＝16.1Hz，1H)，6.78(d，J＝16.1Hz，1H)，5.96(d，J＝8.2Hz，1H)，4.45(bs，2H)，4.45(bs，2H).
步骤2：向含有
Figure BDA0002618570220000731
搅拌棒的20mL微波小瓶中装入(E)-3-苯乙烯基吡啶-2，6-二胺(37mg，0.17mmol，1eq.)、HCO2NH4(66mg，1.02mmol，6eq.)、Pd/C 10％(7mg)，然后加入MeOH(5.2mL)。然后适当地封盖反应混合物，将容器排空空气，回充氮气(将该过程重复总计3次)。将得到的混合物在70℃加热20h。蒸发挥发性物质后，通过反相色谱法纯化粗产物(H2O/MeOH)，得到期望的产物11a(10mg，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27(m，2H)，7.20(m，1H)，7.13(m，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，5.86(d，J＝8.0Hz，1H)，4.50(bs，4H)，2.84(t，J＝7.6Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H).
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ154.4，153.9，141.3，139.8，128.8，128.6，126.5，109.1，98.2，35.2，32.1.
12-制备化合物N°13-91的方法，方法17-23
-实施例20：化合物13-91
制备取代的苯基系列中的化合物N°13-66的方法
Figure BDA0002618570220000732
式(I)的混合物，其中n＝0
Figure BDA0002618570220000741
Figure BDA0002618570220000751
Figure BDA0002618570220000761
Figure BDA0002618570220000771
a使用7.5mol％Pd-116预催化剂，而不是5mol％。
b使用3-氯-2-甲基苯基硼酸，作为过度反应的副产物获得。
c在60℃、而不是80℃进行反应。
d在110℃进行反应48h。
e使用频哪醇酯而不是相应的硼酸。
方法17：PdCl2(dppf)CH2Cl2(5mol％)，K2CO3水溶液(1.2M)，二噁烷，90℃.
方法18：PdP(tBu)3PdG2(5mol％)，K2CO3水溶液(1.2M)，二噁烷，60℃.
方法19：SPhosPdG2(5mol％)，K2CO3水溶液(1.2M)，二噁烷，80℃.
方法20：PdP(tBu)3PdG2(7mol％)，K2CO3水溶液(1.2M)，二噁烷，80℃.
方法17：
在微波小瓶中，向芳基溴(1.0eq.)和芳基硼酸(1.0-1.2eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的混悬液中滴加K2CO3水溶液(1.2M，2.0eq.)。将得到的混悬液用氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(5mol％)。密封小瓶，将混合物在90℃下搅拌直至通过UPLC-MS没有观察到更多的放出(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，然后水解。用EtOAc将水层萃取2次，用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4或疏水性滤器干燥，过滤，真空浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物。必要时进一步纯化得到的固体。对于特定的例子，已经制备了相应的盐酸盐。
方法18：
在微波小瓶中，向芳基溴(1.0eq.)和芳基硼酸(1.0-1.2eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的混悬液中滴加K2CO3水溶液(1.2M，2.0eq.)。将得到的混悬液用氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入PdP(tBu)3PdG2(5mol％)。密封小瓶，将混合物在60℃下搅拌直至通过UPLC-MS没有观察到更多的放出(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，随后水解。用EtOAc将水层萃取2次，用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4或疏水性滤器干燥，过滤，真空浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物。必要时进一步纯化得到的固体。对于特定的例子，已经制备了相应的盐酸盐。
方法19：
在微波小瓶中，将芳基溴(1.0eq.)和芳基硼酸(1.0-2.5eq.)在二噁烷/(1.2M)K2CO3水溶液混合物(3/1v/v，终浓度：C＝0.15-0.20M)中的混悬液用氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入SPhosPdG2(5mol％)。密封小瓶，将混合物在80℃下搅拌17h。将反应混合物冷却至室温，然后水解。用EtOAc将水层萃取2次，用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4或疏水性滤器干燥，过滤，真空浓缩。通过色谱法纯化残余物。必要时将所得固体进一步纯化。对于特定的例子，已经制备了相应的盐酸盐。
方法20：
在微波小瓶中，向芳基碘(1.0eq.)和芳基硼酸(1.0-2.5eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的混悬液中滴加K2CO3水溶液(1.2M，2.0eq.)。将得到的混悬液用氩气鼓泡脱气15min，然后一次性加入PdP(tBu)3PdG2(7mol％)。密封小瓶，将混合物在80℃下搅拌直至通过UPLC-MS没有观察到更多的放出(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，用
Figure BDA0002618570220000781
垫过滤，将滤饼用MeOH洗涤。真空浓缩滤液，纯化残余物。必要时将所得固体进一步纯化。对于特定的例子，已经制备了相应的盐酸盐。
5-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基胺化合物N°13
Figure BDA0002618570220000791
根据方法17以2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(300mg，1.60mmol，1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(267mg，1.76mmol，1.1eq.)为原料制备了化合物N°13。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2，环己烷/EtOAc，100/0-50/50)。将得到的泡沫状物用ACN/水的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°13，为米黄色粉末(305mg，89％)。
Mp：92-95℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.07(s，3H，CH3)；3.75(s，3H，O-CH35.70(bs，2H，NH2)；6.98(td，J 7.4，1.0Hz，1H，Ar)；7.05(dd，J 8.2，0.8Hz，1H，Ar)；7.2(dd，J7.4，1.7Hz，1H，Ar)；7.27(ddd，J 8.2，7.4，1.7Hz，1H，Ar)；7.37(dd，J 2.2，0.8H 1H，Ar)；7.89(d，J 2.2Hz，1H，Ar)；M/Z(M+H)+：215.6.
5-(2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺化合物N°14
Figure BDA0002618570220000792
根据方法18以2-氨基-5-溴-3-三氟甲基吡啶(330mg，1.37mmol，1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(225mg，1.55mmol，1.1eq.)为原料制备了化合物N°14。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2，环己烷/EtOAc，100/0-50/50)。将得到的泡沫状物用ACN/水的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°14，为灰白色(off-white)粉末(335mg，91％)。
Mp：63-67℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.78(s，3H，O-CH3)；6.48(bs，2H，NH2)；7.02(td，J 7.4，1.0Hz，1H，Ar)；7.08-7.12(m，1H，Ar)；7.30-7.37(m，2H，Ar)；7.83(d，J2.0Hz，1H，Ar)；7.31(d，J 2.0Hz，1H，Ar)；M/Z(M+H)+：269.6.
3-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺化合物N°15
Figure BDA0002618570220000793
根据方法18以2-氨基-5-溴-3-氟吡啶(330mg，1.37mmol，1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(261mg，1.72mmol，1.1eq.)为原料制备了化合物N°15。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-50/50)。将得到的泡沫状物用ACN/水的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°15，为灰白色粉末(335mg,82％)。Mp:75-79℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.77(s,3H,O-CH3)；6.21(bs,2H,NH2)；6.99(td,J 7.5,1.0Hz,1H,Ar)；7.06-7.09(m,1H,Ar)；7.27-7.34(m,2H,Ar)；7.50(dd,J 12.7,1.9Hz,1H,Ar)；7.89(t,J 1.6Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:219.6.
5-(2,3-二氯-苯基)-3-氟-吡啶-2-基胺化合物N°16
Figure BDA0002618570220000801
根据方法18以2-氨基-5-溴-3-氟吡啶(100mg,0.52mmol,1.0eq.)和2,3-二氯苯基硼酸(109mg,0.57mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°16。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-50/50)。将得到的泡沫状物用ACN/水的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°16，为米黄色固体(69mg,51％)。Mp:130-136℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.46(bs,2H,NH2)；7.37-7.44(m,2H,Ar)；7.53(dd,J 12.2,1.9Hz,1H,Ar)；7.63(dd,J 7.0,2.7Hz,1H,Ar)；7.82(dd,J 1.9,1.2Hz,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:257.5.
5-(2,3-二氯-苯基)-4-氟-吡啶-2-基胺化合物N°17
Figure BDA0002618570220000802
根据方法17以2-氨基-5-溴-4-氟吡啶(100mg,0.52mmol,1.0eq.)和2,3-二氯苯基硼酸(109mg,0.57mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°17。将反应混合物搅拌1.5h，而非17h。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-40/60)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨3次，得到化合物N°17，为米黄色固体，将其于70℃在高度真空下干燥48h(45mg,33％)。
Mp:107-112℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.30(d,J 12.4Hz,1H,Ar)；6.46(s,2H,NH2)；7.37(dd,J 8.0,1.6Hz,1H,Ar)；7.43(t,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.67(dd,J8.0,1.6Hz,1H,Ar)；7.87(d,J 11.2Hz,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:257.5.
4-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺化合物N°18
Figure BDA0002618570220000811
根据方法17以2-氨基-5-溴-4-氟吡啶(100mg,0.52mmol,1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(87mg,0.57mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°18。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-30/70)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨3次，得到化合物N°18，为灰白色固体，将其于70℃在高度真空下干燥48h(48mg,42％)。
Mp:65-70℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.73(s,3H,O-CH3)；6.22(s,2H,NH2)；6.24(d,J 11.2Hz,1H,Ar)；6.99(td,J 7.5,1.0Hz,1H,Ar)；7.08(dd,J 8.2,1.0Hz,1H,Ar)；7.18(dd,J 7.5,1.8Hz,1H,Ar)；7.35(ddd,J 8.2,7.5,1.8Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 11.2Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:219.6.
5-(2,3-二氯-苯基)-4-甲氧基-吡啶-2-基胺盐酸盐化合物N°19
Figure BDA0002618570220000812
根据方法17以2-氨基-5-溴-4-甲氧基吡啶(100mg,0.49mmol,1.0eq.)和2,3-二氯苯基硼酸(103mg,0.53mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°19。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨3次，得到黄色固体，将其于70℃在高度真空下干燥48h(23mg,17％)。将得到的固体溶于Et2O，滴加HCl溶液(1M的Et2O溶液)。通过过滤收集得到的沉淀，在Et2O中研磨，溶于ACN/H2O的混合物，冻干，得到化合物N°19，为白色粉末(11mg,7％)。
Mp>250℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.86(s,3H,O-CH3)；6.49(s,1H,Ar)；7.37(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.44(t,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.71(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.88(s,1H,Ar)；7.92(bs,2H,NH2)；13.4(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:269.5.
4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺化合物N°20
Figure BDA0002618570220000821
根据方法17以2-氨基-5-溴-4-甲氧基吡啶(100mg,0.49mmol,1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(82mg,0.53mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°20。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨3次。将收集的固体于70℃在高度真空下干燥48h，得到化合物N°20，为灰白色固体(36mg,30％)。
Mp:140-144℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3,66(s,3H,O-CH3)；3.69(s,3H,O-CH3)；5.82(bs,2H,NH2)；6.08(s,1H,Ar)；6.93(td,J 7.6,1.2Hz,1H,Ar)；7.01(dd,J 8.4,1.2Hz,1H,Ar)；7.08(dd,J 7.6,1.6Hz,1H,Ar)；7.23-7.32(ddd,J 8.4,7.6,1.6Hz 1H,Ar)；7.53(s,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:231.7.
5-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基胺化合物N°21
Figure BDA0002618570220000822
根据方法17以2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶(100mg,0.53mmol,1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(88mg,0.58mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°21。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-50/50)。将得到的泡沫状物在Et2O中研磨3次，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥48h，得到化合物N°21，为米黄色固体(59mg,52％)。
Mp:85-88℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.91(s,3H,CH3)；3.70(s,3H,O-CH3)；5.74(bs,2H,NH2)；6.32(bs,1H,Ar)；6.97(td,J 7.3,1.0Hz,1H,Ar)；7.03-7.09(m,2H,Ar)；7.33(ddd,J 8.2,7.3,2.0Hz,1H,Ar)；7.58(s,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:215.6.
5-(2,3-二氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基胺化合物N°22
Figure BDA0002618570220000823
根据方法18以2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶(100mg,0.53mmol,1.0eq.)和2,3-二氯苯基硼酸(111mg,0.58mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°22。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-50/50)。将得到的泡沫状物在Et2O中研磨3次，将收集的沉淀于70℃在高度真空下干燥48h，得到化合物N°22，为米黄色固体(62mg,46％)。
Mp:94-97℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.91(s,3H,CH3)；5.96(bs,2H,NH2)；6.37(bs,1H,Ar)；7.27(dd,J 8.0,1.5Hz,1H,Ar)；7.44(t,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.62(bs,1H,Ar)；7.64(dd,J 8.0,1.5Hz,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:253.5.
5-(2-甲氧基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺盐酸盐化合物N°23
Figure BDA0002618570220000831
根据方法17以2-氨基-5-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶(100mg,0.37mmol,1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(61mg,0.41mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°23。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。通过制备型HPLC进一步纯化得到的固体。冻干后，将得到的泡沫状物(35mg)混悬于H2O，滴加HCl水溶液(1M,300μL)。冻干得到的溶液，得到化合物N°23，为白色泡沫状物(29mg,26％)。
Mp:238-240℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.71(s,3H,O-CH3)；4.95(q,J8.4Hz,2H,O-CH2-CF3)；6.49(s,1H,Ar)；7.00(td,J 7.6,1.6Hz,1H,Ar)；7.09(dd,J7.6,0.4Hz,1H,Ar)；7.20(dd,J 7.6,1.6Hz,1H,Ar)；7.39-7.41(m,1H,Ar)；7.84(s,1H,Ar)；7.88(bs,2H,NH2)；13.30(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:299.5.
5-(2,3-二氯-苯基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺盐酸盐化合物N°24
Figure BDA0002618570220000832
根据方法17以2-氨基-5-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶(100mg,0.37mmol,1.0eq.)和2,3-二氯苯基硼酸(85mg,0.44mmol,1.2eq.)为原料制备了化合物N°24。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。通过制备型HPLC进一步纯化得到的固体。冻干后，将得到的泡沫状物(42mg)混悬于H2O，滴加HCl水溶液(1M,300μL)。冻干得到的溶液，得到化合物N°24，为白色泡沫状物(33mg,27％)。
Mp>250℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.99(q,J 8.4Hz,2H,O-CH2-CF3)；6.54(s,1H,Ar)；7.37(dd,J 7.6,1.6Hz,1H,Ar)；7.46(t,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.73(dd,J 7.6,1.6Hz,1H,Ar)；7.99(s,1H,Ar)；8.04(bs,2H,NH2)；13.59(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:337.5.
4-(2-氨基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺二盐酸盐化合物N°25
Figure BDA0002618570220000841
根据方法17以2-氨基-5-溴-4-(2-氨基乙氧基)-吡啶(114mg,0.49mmol,1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(82mg,0.54mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°25。通过闪式色谱法纯化粗产物(
Figure BDA0002618570220000843
KP-NH-SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)。将得到的固体在Et2O中研磨，将沉淀于80℃在高度真空下干燥24h。将得到的粉末溶于DCM，滴加HCl溶液(2M的Et2O溶液,1mL)。收集得到的沉淀，在Et2O中研磨，于80℃在高度真空下干燥，得到化合物N°25，为白色固体(16mg,13％)。
Mp:218-224℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.15(t,J 6.0Hz,2H,O-CH2-CH2-NH2)；3.74(s,3H,O-CH3)；4.32(t,J 6.0Hz,2H,O-CH2-CH2-NH2)；6.56(s,1H,Ar)；7.01(td,J 7.2,0.8Hz,1H,Ar)；7.10(dd,J 8.0,0.4Hz,1H,Ar)；7.30(dd,J 7.2,1.6Hz 1H,Ar)；7.35-7.44(m,1H,Ar)；7.79(s,1H,Ar)；7.94(bs,2H,NH2)；8.21(bs,3H,NH3 +)；13.38(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:260.1.
5-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基胺化合物N°26
Figure BDA0002618570220000842
根据方法18以2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶(100mg,0.53mmol,1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(88mg,0.58mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°26。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在Et2O中研磨3次，将沉淀于70℃在高度真空下干燥过夜，得到化合物N°26，为米黄色固体(50mg,44％)。
Mp:132-140℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.02(s,3H,CH3)；3.71(s,3H,O-CH3)；5.78(bs,2H,NH2)；6.30(dd,J 8.2,0.4Hz,1H,Ar)；6.96(td,J 7.2,0.8Hz,1H,Ar)；7.02-7.10(m,3H,Ar)；7.30(ddd,J 8.2,7.2,1.6Hz,1H,Ar).M/Z(M+H)+:215.6.
5-(2-甲氧基-苯基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺化合物N°27
Figure BDA0002618570220000851
根据方法18使用PdP(t-Bu)3PdG2(10mg,0.015mmol,7.5mol％)以2-氨基-5-溴-4,6-二甲基吡啶(50mg,0.25mmol,1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(43mg,0.28mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°27。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)。将得到的泡沫状物在Et2O中研磨3次，将沉淀于70℃在高度真空下干燥过夜，得到化合物N°27，为米黄色固体(32mg,28％)。
Mp:178-181℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.76(s,3H,CH3)；1.90(s,3H,CH3)；3.69(s,3H,O-CH3)；5.61(bs,2H,NH2)；6.18(bs,1H,Ar)；6.96-7.00(m,2H,Ar)；7.06(d,J8.0Hz,1H,Ar)；7.28-7.35(m,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:229.7.
5-(2,3-二氯-苯基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺化合物N°28
Figure BDA0002618570220000852
根据方法18以2-氨基-5-溴-4,6-二甲基吡啶(150mg,0.75mmol,1.0eq.)和2,3-二氯苯基硼酸(158mg,0.83mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°28。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-50/50)，得到化合物N°28，为米黄色固体(26mg,13％)。
Mp:140-145℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.77(s,3H,CH3)；1.89(s,3H,CH3)；5.84(bs,2H,NH2)；6.22(s,1H,Ar)；7.22(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.42(t,J7.8Hz,1H,Ar)；7.64(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:267.5.
5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-吡啶-2-基胺盐酸盐化合物N°29
Figure BDA0002618570220000853
根据方法19以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶(100mg,0.50mmol,1.0eq.)和3-氯-2-甲基苯基硼酸(128mg,0.75mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°29。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)。通过制备型HPLC进一步纯化得到的泡沫状物。将得到的固体溶于1M HCl水溶液/ACN的混合物，冻干得到的溶液，得到化合物N°29，为白色固体(9mg,8％)。
Mp:200-210℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.08(t,J 7.6Hz,3H,CHaHb-CH3)；2.11(s,3H,CH3)；2.32-2.41(m,1H,CHaHb-CH3)；2.52-2.57(m,1H,CHaHb-CH3)；6.90(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.17(dd,J 8.0,1.2Hz,1H,Ar)；7.32(d,J8.0Hz,1H,Ar)；7.53(dd,J 8.0,1.2Hz,1H,Ar)；7.69(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.94(bs,2H,NH2)；14.15(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:247.7.
5-(2-环丙基苯基)-6-乙基-吡啶-2-胺盐酸盐化合物N°30
Figure BDA0002618570220000861
根据方法19以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶(100mg,0.50mmol,1.0eq.)和2-环丙基苯硼酸(122mg,0.75mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°30。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-97/3)。通过制备型HPLC进一步纯化得到的泡沫状物。将得到的固体用1M HCl水溶液/ACN的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°30，为白色固体(53mg,38％)。
Mp:180-190℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.64-0.69(m,2H,CyPr)；0.78-0.86(m,2H,CyPr)；1.11(t,J 7.6Hz,3H,CHaHb-CH3)；1.51-1.58(m,1H,CyPr)；2.40-2.48(m,1H,CHaHb-CH3)；2.52-2.60(m,1H,3H,CHaHb-CH3)；6.91(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；6.99(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.14(dd,J 7.6,1.0Hz,1H,Ar)；7.24(td,J 7.6,1.0Hz,1H,Ar)；7.34(td,J 7.6,1.0Hz,1H,Ar)；7.74(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.91(bs,2H,NH2)；14.12(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:239.8.
5-[2-(环丙氧基)苯基]-6-乙基-吡啶-2-胺盐酸盐化合物N°31
Figure BDA0002618570220000862
根据方法19以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶(100mg,0.50mmol,1.0eq.)和2-(2-环丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(195mg,0.75mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°31。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-97/3)。通过制备型HPLC进一步纯化得到的泡沫状物。将得到的固体用1M HCl水溶液/ACN的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°31，为白色固体(4mg,3％)。
Mp:60-80℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.53-0.59(m,2H,O-CyPr)；0.74-0.79(m,2H,O-CyPr)；1.10(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.39-2.48(m,2H,CH2-CH3)；3.84(qt,J 3.0Hz,1H,CH)；6.86(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.05-7.09(m,1H,Ar)；7.17(dd,J 7.6,1.5Hz,1H,Ar)；7.40-7.47(m,2H,Ar)；7.65(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.92(bs,2H,NH2)；14.08(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:255.8.
6-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺化合物N°32
Figure BDA0002618570220000871
根据方法17以2-氨基-5-溴-6-氟吡啶(100mg,0.52mmol,1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(87mg,0.57mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°32。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-50/50)。将得到的米黄色泡沫状物在Et2O中研磨3次，将沉淀于80℃在高度真空下干燥过夜，得到化合物N°32，为白色粉末(78mg,69％)。
Mp:175-178℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.73(s,3H,O-CH3)；6.30(s,2H,NH2)；6.35(dd,J 8.0,2.0Hz,1H,Ar)；6.97(td,J 7.2,1.2Hz,1H,Ar)；7.06(dd,J 8.4,0.8Hz,1H,Ar)；7.17(ddd,J 7.2,1.8,0.8Hz,1H,Ar)；7.31(ddd,J 8.4,7.2,1.8Hz,1H,Ar)；7.43(dd,J10.2,8.0Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:219.6.
5-(2,3-二氯-苯基)-6-氟-吡啶-2-基胺化合物N°33
Figure BDA0002618570220000872
根据方法17以2-氨基-5-溴-6-氟吡啶(100mg,0.52mmol,1.0eq.)、2,3-二氯苯基硼酸(109mg,0.57mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°33。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-50/50)。将得到的米黄色泡沫状物在Et2O中研磨3次，将沉淀于80℃在高度真空下干燥过夜，得到化合物N°33，为白色粉末(25mg,19％)。
Mp:139-144℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.40(dd,J 8.1,2.0Hz,1H,Ar)；6.56(s,2H,NH2)；7.35(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.40(t,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.46(dd,J 10.4,8.1Hz,1H,Ar)；7.64(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:257.5.
5-(2,3-二氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-2-基胺化合物N°34
Figure BDA0002618570220000881
根据方法18以2-氨基-5-溴-6-三氟甲基吡啶(100mg,0.41mmol,1.0eq.)和2,3-二氯苯基硼酸(94mg,0.49mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°34。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-70/30)。将得到的米黄色泡沫状物在Et2O中研磨3次，将沉淀于80℃在高度真空下干燥过夜，得到化合物N°34，为白色粉末(79mg,63％)。
Mp:165-170℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.70(bs,2H,NH2)；6.74(d,J8.4Hz,1H,Ar)；7.28(dd,J 7.6,1.5Hz,1H,Ar)；7.37(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.40(dd,J 8.0,7.6Hz,1H,Ar)；7.67(dd,J 8.0,1.5Hz,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:307.4.6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺化合物N°35
Figure BDA0002618570220000882
根据方法17以2-氨基-5-溴-6-甲氧基吡啶(Wang,Y.等人PCT Int.Appl.,2013029338,2013)(100mg,0.49mmol,1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(82mg,0.54mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°35。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-50/50)。将得到的米黄色泡沫状物在Et2O中研磨3次，将沉淀于80℃在高度真空下干燥过夜，得到化合物N°35，为白色粉末(64mg,57％)。Mp:85-87℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.69(s,6H,2O-CH3)；5.84(bs,2H,NH2)；6.05(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.91(td,J 7.4,1.0Hz,1H,Ar)；7.00(dd,J 8.3,1.0Hz,1H,Ar)；7.11(dd,J 7.4,1.8Hz,1H,Ar)；7.16(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.23(ddd,J8.3,7.4,1.8Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:231.7.
5-(2-甲氧基-苯基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺化合物N°36
Figure BDA0002618570220000891
根据方法17以2-氨基-5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶(100mg,0.37mmol,1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(67mg,0.41mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°36。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-50/50)。将得到的米黄色树胶状物在Et2O中研磨3次。除去上清液，将剩余的树胶状物于80℃在高度真空下干燥过夜，得到化合物N°36，为米黄色树胶状物(72mg,65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.68(s,3H,O-CH3)；4.85(q,J 9.4Hz,2H,O-CH2-CF3)；6.04(bs,2H,NH2)；6.16(d,J 7.4Hz,1H,Ar)；6.92(td,J 7.4,0.9Hz,1H,Ar)；7.00(dd,J7.4,0.9Hz,1H,Ar)；7.12(dd,J 7.4,1.7Hz,1H,Ar)；7.23-7.29(m,2H,Ar)；M/Z(M+H)+:299.6.
6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺化合物N°37
Figure BDA0002618570220000892
根据方法18以2-氨基-5-溴-6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶(100mg,0.49mmol,1.0eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(82mg,0.54mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°37。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)。将得到的米黄色泡沫状物在Et2O中研磨3次，将沉淀于80℃在高度真空下干燥过夜，得到化合物N°37，为白色固体(23mg,18％)。
Mp:197-203℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.03(t,J 5.6Hz,2H,O-CH2-CH2-NH2)；3.71(s,3H,O-CH3)；4.29(t,J 5.6Hz,2H,O-CH2-CH2-NH2)；5.97(bs,2H,NH2)；6.11(d,J8.0Hz,1H,Ar)；6.92(td,J 7.4,0.9Hz,1H,Ar)；7.01(dd,J 8.2,0.9Hz,1H,Ar)；7.10-7.62(m,5H,3H Ar+NH2)；M/Z(M+H)+:260.6.
6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺二盐酸盐化合物N°38
Figure BDA0002618570220000893
根据方法18以2-氨基-5-溴-6-(2-氨基-乙氧基)-吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2,3-二氯苯基硼酸(89mg,0.52mmol,1.2eq.)为原料制备了化合物N°38。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)。将得到的泡沫状物混悬于HCl水溶液(1M,5mL)，冻干。将得到的粉末在Et2O中研磨，得到化合物N°38，为极吸湿性的白色粉末(21mg,17％)。
Mp:183-190℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.10(六重峰,J 5.5Hz,2H,O-CH2-CH2-NH2)；4.36(t,J 5.5Hz,2H,O-CH2-CH2-NH2)；6.17(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.27(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.31-7.37(m,2H,Ar)；7.52-7.58(m,1H,Ar)；8.00(bs,3H,NH3 +),未观察到NH2的信号；M/Z(M[35Cl]2+H)+:298.5.
3-(2-异丙氧基-6-甲氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°39
Figure BDA0002618570220000901
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-异丙氧基-6-甲氧基苯基硼酸(137mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°39。将反应混合物搅拌48h。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)，得到化合物N°39，为米黄色固体(81mg,69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10(d,J 5.6Hz,3H,O-CH-(CH3)2)；1.11(d,J5.6Hz,3H,O-CH-(CH3)2)；3.66(s,3H,O-CH3)；4.39(sep,J 5.6Hz,1H,O-CH-(CH3)2)；4.49(bs,2H,NH2)；5.34(bs,2H,NH2)；5.75(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.66(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.68(d,J8.4Hz,1H,Ar)；6.81(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.21(t,J 8.4Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:274.9.
3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°40
Figure BDA0002618570220000902
在60°C，根据方法20，以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(78mg,0.47mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°40。将反应混合物搅拌48h。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-50/50)。将得到的泡沫状物在Et2O中研磨，冻干得到的固体，得到化合物N°40，为白色粉末(39mg,39％)。
Mp:150-158℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.08(s,3H,CH3)；3.75(s,3H,O-CH3)；4.64(s,2H,NH2)；5.39(s,2H,NH2)；7.76(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.77(dd,J8.4,2.8Hz,1H,Ar)；6.83(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.83(s,1H,Ar)；6.98(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:230.8.
3-(4-氯-2-氟-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°41
Figure BDA0002618570220000911
在60℃，根据方法20，以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和4-氯-2-氟苯基硼酸(82mg,0.47mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°41。将反应混合物搅拌48h。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在Et2O中研磨，冻干得到的固体，得到化合物N°41，为白色粉末(38mg,37％)。
Mp:134-139℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.09(s,2H,NH2)；5.61(s,2H,NH2)；5.79(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.96(dd,J 8.0,0.6Hz,1H,Ar)；7.27(dd,J 8.0,2.0Hz,1H,Ar)；7.32(t,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.40(dd,J 10.2,2.0Hz,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:238.7.
3-(2-环丙基-苯基)-吡啶-2,6-二胺盐酸盐化合物N°42
Figure BDA0002618570220000912
在60°C，根据方法20，以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-环丙基苯基硼酸(76mg,0.47mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°42。将反应混合物搅拌48h。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨。将收集的固体用1M HCl/ACN(1/1v/v)水溶液的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°42，为浅黄色粉末(28mg,25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.51-0.60(m,1H,CyPr),0.68-0.88(m,3H,CyPr),1.63-1.70(m,1H,CyPr),6.04(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.69(bs,2H,NH2)；7.00(dd,J 7.6,1.2Hz,1H,Ar),7.12(dd,J 7.6,1.2Hz,1H,Ar)；7.23(td,J 7.6,1.2Hz,1H,Ar)；7.31(td,J7.6,1.2Hz,1H,Ar)；7.35(bs,2H,NH2)；7.41(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；12.99(s,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:226.8.
3-(2-苯氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺盐酸盐化合物N°43
Figure BDA0002618570220000921
在60°C，根据方法20，以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-苯氧基苯基硼酸(101mg,0.47mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°43。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的固体用1M HCl/ACN(1/1v/v)水溶液的混合物吸收，冻干得到的溶液。将得到的固体在Et2O中进一步研磨，于70℃用P2O5真空干燥，得到化合物N°43盐酸盐，为黄色粉末(27mg,20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.96(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.91(s,2H,NH2)；6.94-6.99(m,3H,Ar)；7.08(tt,J 7.2,1.6Hz,1H,Ar)；7.25(td,J 7.2,1.6Hz,1H,Ar)；7.29-7.45(m,7H,5H Ar+NH2)12.90(s,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:278.8.
3-(2-苄基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°44
Figure BDA0002618570220000922
在60°C，根据方法20，以2，6-二氨基-5-碘吡啶(100mg，0.43mmol，1.0eq.)和2-苄基苯基硼酸(100mg,0.47mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°44。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的固体在Et2O中进一步研磨，用P2O5真空干燥，得到化合物N°44，为米黄色固体(27mg,22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.75(d,J15.2Hz,1H,CHaHb-Ph)；3.85(d,J 15.2Hz,1H,CHaHb-Ph)；5.88(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；5.98(bs,2H,NH2)；6.68(bs,2H,NH2)；6.96-7.02(m,2H,Ar)；7.07(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.10(m,7H,Ar)；M/Z(M+H)+:276.9.
3-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°45
Figure BDA0002618570220000931
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-氯-4-氟苯基硼酸(82mg,0.47mmol,1.1eq.)为原料制备了化合物N°45。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，得到化合物N°45，为白色粉末(59mg,58％)。
Mp:150-155℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.92(s,2H,NH2)；5.54(s,2H,NH2)；5.77(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.88(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.21(td,J 8.4,2.6Hz,1H,Ar)；7.31(dd,J 8.4,6.8Hz,1H,Ar)；7.46(dd,J 9.0,2.6Hz,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:238.7.
3-(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°46
Figure BDA0002618570220000932
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-异丙氧基-4-甲基苯基硼酸(126mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°46。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，得到化合物N°46，为白色粉末(46mg,42％)。
Mp:75-80℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16(d,J 6.0Hz,6H,O-CH-(CH3)2)；2.30(s,3H,CH3)；4.46(sep,J 6.0Hz,1H,O-CH-(CH3)2)；4.74(s,2H,NH2)；5.41(s,2H,NH2)；5.78(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.77(ddd,J 7.6,1.6,0.8Hz,1H,Ar)；6.85-6.86(m,1H,Ar)；6.93(d,J8.0Hz,1H,Ar)；6.98(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:258.9.
3-(4-氯-2-环戊基氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°47
Figure BDA0002618570220000933
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和4-氯-2-(环戊基氧基)-苯基硼酸(156mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°47。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，得到化合物N°47，为白色粉末(39mg,30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.43-1.73(m,6H,CyPent)；1.77-1.88(m,2H,CyPent)；4.79-4.91(m,3H,O-CH,NH2)；5.48(bs,2H,NH2)；5.76(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.91(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.98(dd,J 8.0,2.0Hz,1H,Ar)；7.05(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.12(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:304.9.
3-(2-环丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°48
Figure BDA0002618570220000941
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(60mg,0.25mmol,1.0eq.)和2-环丙基氧基-苯基硼酸(100mg,0.38mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°48。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，得到化合物N°48，为白色粉末(26mg,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.58-0.79(m,4H,O-CyPr)；3.81(qt,J 3.0Hz,1H,CH)；4.69(s,2H,NH2)；5.43(s,2H,NH2)；5.78(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.89(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.98(td,J 7.4,1.6Hz,1H,Ar)；7.10(dd,J 7.4,1.6Hz,1H,Ar)；7.26-7.30(m,1H,Ar)；7.34(dd,J 8.4,1.2Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:242.9.
3-(2-异丙氧基-5-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°49
Figure BDA0002618570220000942
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-(异丙基氧基)-5-甲基苯基硼酸(126mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°49。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，得到化合物N°49，为白色粉末(64mg,58％)。
Mp:78-81℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.14(d,J 6.0Hz,6H,,O-CH-(CH3)2)；2.24(s,3H,CH3)；4.37(sep,J 6.0Hz,1H,,O-CH-(CH3)2)；4.77(s,2H,NH2)；5.43(s,2H,NH2)；5.77(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.91(d,J 6.0Hz,1H,Ar)；6.92(bs,1H,Ar)；6.96(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.01-7.06(m,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:258.9.
3-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°50
Figure BDA0002618570220000951
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-(异丙基氧基)-5-氟苯基硼酸(125mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°50。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，得到化合物N°50，为白色粉末(88mg,79％)。
Mp:93-97℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.14(d,J 6.0Hz,6H,O-CH-(CH3)2)；4.36(sep,J 6.0Hz,1H,O-CH-(CH3)2)；4.89(s,2H,NH2)；5.51(s,2H,NH2)；5.79(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.90-6.96(m,1H,Ar)；6.99(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.02-7.06(m,2H,Ar)；M/Z(M+H)+:262.9.
3-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°51
Figure BDA0002618570220000952
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2,6-二甲基苯基硼酸(97mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°51。将反应混合物在110℃进一步搅拌48h。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)。将得到的泡沫状物在Et2O、然后在戊烷中研磨，得到化合物N°51，为白色粉末(14mg,15％)。
Mp:104-108℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.05(s,6H,2×CH3)；4.51(bs,2H,NH2)；5.40(bs,2H,NH2)；5.81(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.77(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.07-7.13(m,3H,Ar)；M/Z(M+H)+:214.8.
3-(2-异丙氧基-5-三氟甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°52
Figure BDA0002618570220000953
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-(异丙基氧基)-5-三氟甲基苯基硼酸(161mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°52。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，得到化合物N°52，为白色粉末(86mg,64％)。
Mp:100-103℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.23(d,J 6.0Hz,6H,O-CH-(CH3)2)；4.69(sep,J 6.0Hz,1H,O-CH-(CH3)2)；4.87(s,2H,NH2)；5.52(s,2H,NH2)；5.79(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.97(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.21(d,J 8.8Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；7.57-7.59(m,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:312.9.
3-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°53
Figure BDA0002618570220000961
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-(异丙基氧基)-4-氟苯基硼酸(129mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°53。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，得到化合物N°53，为白色粉末(67mg,59％)。
Mp:59-63℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.20(d,J 6.0Hz,6H,O-CH-(CH3)2)；4.56(sep,J 6.0Hz,1H,O-CH-(CH3)2)；4.76(bs,2H,NH2)；5.42(bs,2H,NH2)；5.77(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.76(td,J 8.4,2.8Hz,1H,Ar)；6.89-6.95(m,2H,Ar)；7.11(d,J 8.4,7.2Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:262.9.
3-(4-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°54
Figure BDA0002618570220000962
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和4-氯-2-甲基苯基硼酸(111mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°54。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，得到化合物N°54，为白色粉末(30mg,30％)。
Mp:80-85℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.12(s,3H,CH3)；4.81(bs,2H,NH2)；5.49(bs,2H,NH2)；5.79(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.85(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.08(d,J 8.0Hz,1H,Ar),7.23(dd,J 8.0,2.0Hz,1H,Ar)；7.32(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:234.8.
3-(5-氯-2-环丙基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°55
Figure BDA0002618570220000971
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和5-氯-2-环丙基苯基硼酸频哪醇酯(111mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°55。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)。将得到的泡沫状物在Et2O中研磨，然后在戊烷中研磨，得到化合物N°55，为黄色固体(50mg,45％)。Mp:39-44℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.50-0.59(m,1H,CyPr)；0.67-0.75(m,1H,CyPr)；0.78-0.87(m,2H,CyPr)；1.68-1.75(m,1H,CH)；4.84(bs,2H,NH2)；5.51(bs,2H,NH2)；5.80(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.89(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.95(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.07(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；7.23(dd,J 8.4,2.4Hz,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:260.7.
3-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°56
Figure BDA0002618570220000972
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和5-氯-2-甲基苯基硼酸(111mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°56。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，得到化合物N°56，为米黄色固体(61mg,61％)。
Mp:95-97℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.10(s,3H,CH3)；4.83(bs,2H,NH2)；5.50(bs,2H,NH2)；5.78(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.87(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.09(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；7.24(dd,J 8.0,2.4Hz,1H,Ar)；7.28(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:234.7/236.7.
3-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°57
Figure BDA0002618570220000973
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-甲基-4-(三氟甲基)-苯基硼酸(133mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°57。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，得到化合物N°57，为米黄色固体(41mg,35％)。
Mp:60-65℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.21(s,3H,CH3)；4.88(bs,2H,NH2)；5.53(bs,2H,NH2)；5.79(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.89(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.29(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J 8.0,1.6Hz,1H,Ar)；7.72(bs,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:268.7.
3-(2-氯-3-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺化合物N°58
Figure BDA0002618570220000981
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-氯-3-甲基苯基硼酸(109mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°58。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,80/20-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，得到化合物N°58，为米黄色固体(82mg,83％)。
Mp:109-114℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.49(s,3H,CH3)；4.78(bs,2H,NH2)；5.51(s,2H,NH2)；5.78(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.89(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.09-7.12(m,1H,Ar)；7.24(t,J 7.5Hz,1H,Ar),7.28-7.30(m,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:234.8.
3-(2-甲基硫基-苯基)-吡啶-2,6-二胺盐酸盐化合物N°59
Figure BDA0002618570220000982
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-(甲基硫基)-苯基硼酸(109mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°59。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨。将得到的固体用1M HCl水溶液/ACN(1/1v/v)的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°59，为米黄色固体(72mg,63％)。
Mp:73-78℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.39(s,3H,S-CH3)；6.01(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.73(bs,2H,NH2)；7.15(dd,J 7.6,1.2Hz,1H,Ar)；7.23(td,J 7.6,1.2Hz,1H,Ar)；7.33(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.33-7.38(m,1H,Ar)；7.39-7.47(m,1H,Ar)；7.41(bs,2H,NH2)；12.91(s,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:232.8.
2-(2,6-二氨基-吡啶-3-基)-N,N-二乙基-苯甲酰胺盐酸盐化合物N°60
Figure BDA0002618570220000991
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-(N,N-二乙基氨基羰基)-苯基硼酸(243mg,1.08mmol,2.5eq.)为原料制备了化合物N°60。通过制备型HPLC纯化粗产物。将得到的固体用1M HCl/ACN(1/1v/v)水溶液的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°60，为黄色固体(11mg,8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.87(t,J7.2Hz,3H,N-CH2-CH3)；0.92(t,J 7.2Hz,3H,N-CH2-CH3)；2.50-2.54(m,2H,CH2)；3.01-3.04(m,2H,CH2)；5.98(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.87(bs,2H,NH2)；7.31(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.32-7.54(m,6H,Ar)；12.97(s,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:285.8.
3-(2-二甲基氨基-苯基)-吡啶-2,6-二胺盐酸盐化合物N°61
Figure BDA0002618570220000992
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-(二甲基氨基)-苯基硼酸(161mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°61。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/00-0/100)。通过闪式色谱法进一步纯化得到的泡沫状物(15μm,SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的固体用1M HCl水溶液/ACN(1/1v/v)的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°61，为米黄色固体(7mg,6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)80℃δ:2.70(s,6H,N(CH3)2)；6.15(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.05-7.18(m,2H,Ar)；7.20-7.28(m,1H,Ar)；7.32-7.42(m,1H,Ar)；7.51(d,J 8.4Hz,1H,Ar)未观察到NH2信号；M/Z(M+H)+:229.9.
N-[2-(2,6-二氨基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺化合物N°62
Figure BDA0002618570220000993
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-乙酰氨基苯基硼酸(170mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°62。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨，用1/1H2O/ACN混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°62，为米黄色固体(40mg,38％)。
Mp:60-70℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.84(s,3H,C(O)-CH3)；4.78(bs,2H,NH2)；5.56(bs,2H,NH2)；5.77(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.88(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.08-7.14(m,2H,NH,Ar)；7.17-7.24(m,1H,Ar)；7.55(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；8.77(s,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:243.8.
3-(2-甲基磺酰基苯基)吡啶-2,6-二胺盐酸盐化合物N°63
Figure BDA0002618570220001001
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-甲基磺酰基苯基硼酸(130mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°63。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)。通过闪式色谱法进一步纯化得到的泡沫状物(15μm,SiO2,DCM/MeOH,100/0-98/2)。将得到的固体在戊烷中研磨，然后用1M HCl水溶液/ACN的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°63，为白色固体(40mg,31％)。
Mp:55-65℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.02(s,3H,CH3)；6.01(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.84(bs,2H,NH2)；7.38-7.41(m,2H,Ar)；7.44(bs,2H,NH2)；7.71(td,J 7.8,1.3Hz,1H,Ar)；7.79(td,J 7.8,1.3Hz,1H,Ar)；8.09(dd,J 7.8,1.3Hz,1H,Ar)；12.94(s,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:264.7.
3-(2-苄基氧基苯基)吡啶-2,6-二胺盐酸盐化合物N°64
Figure BDA0002618570220001002
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-(苄基氧基)苯基硼酸(148mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°64。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的固体在戊烷中研磨，然后用1M HCl水溶液/ACN的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°64，为白色固体(94mg,67％)。
Mp:50-60℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.12(s,2H,O-CH2)；6.00(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.81(bs,2H,NH2)；7.05(td,J 7.5,1.0Hz,1H,Ar)；7.17-7.23(m,2H,Ar)；7.27-7.41(m,8H,Ar and NH2)；7.44(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；12.85(bs,1H,HCl盐).M/Z(M+H)+:292.7.
3-[2-(环丙基甲氧基)苯基]吡啶-2,6-二胺盐酸盐化合物N°65
Figure BDA0002618570220001011
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和[2-(环丙基甲氧基)苯基]硼酸(125mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°65。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的固体在戊烷中研磨，然后用1M HCl水溶液/ACN的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°65，为米黄色固体(61mg,48％)。
Mp:63-68℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.24-0.32(m,2H,CyPr)；0.45-0.54(m,2H,CyPr)；1.06-1.18(m,1H,CH)；3.85(d,J 6.7Hz,2H,O-CH2-CyPr)；6.02(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.72(bs,2H,NH2)；7.00(td,J 7.5,0.9Hz,1H,Ar)；7.06(td,J 8.4,0.9Hz,1H,Ar)；7.16(dd,J 7.5,1.8Hz,1H,Ar)；7.28-7.38(m,3H,NH2+Ar)；7.42(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；12.80(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:256.9.
3-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-吡啶-2,6-二胺化合物N°66
Figure BDA0002618570220001012
根据方法20以2,6-二氨基-3-氟-5-碘吡啶(100mg,0.39mmol,1.0eq.)和3-氯-2-甲基苯基硼酸(100mg,0.59mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°66。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc,100/0-50/50)。通过制备型HPLC进一步纯化得到的泡沫状物，得到化合物N°66，为绿色固体(61mg,62％)。
Mp:128-135℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.16(s,3H,CH3)；4.77(bs,2H,NH2)；5.75(bs,2H,NH2)；6.92(d,J 11.2Hz,1H,Ar)；7.10(dd,J 7.6,1.2Hz,1H,Ar)；7.23(t,J7.6Hz,1H,Ar)；7.39(dd,J 7.6,1.2Hz,1H,Ar)；M/Z(M[35Cl]2+H)+:252.8.
用于制备取代的萘基系列中的化合物N°67-N°75的方法17和20的扩展
Figure BDA0002618570220001021
Figure BDA0002618570220001031
a反应在80℃下而不是在90℃下进行。
b使用频哪醇酯而不是相应的硼酸。
方法17:PdCl2(dppf)CH2Cl2(5mol％),K2CO3水溶液(1.2M),二噁烷,90℃.
方法20:PdP(tBu)3PdG2(7mol％),K2CO3水溶液(1.2M),二噁烷,80℃.
5-乙基-5-(1-萘基)吡啶-2-胺盐酸盐化合物N°67
Figure BDA0002618570220001032
根据方法17以5-溴-6-乙基-吡啶-2-胺(100mg,0.50mmol,1.0eq.)和1-萘基硼酸(129mg,0.75mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°67。将反应混合物在80℃搅拌。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH 100/0-97/3)。将得到的泡沫状物通过闪式色谱法进一步纯化(15μm,SiO2,DCM/MeOH 100/0-97/3)，在乙醚和戊烷中研磨。将收集的固体用1M HCl水溶液/CAN的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°67，为棕色固体(19mg,12％)。
Mp:90-120℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04(t,J 7.5Hz,3H,CHaHb-CH3)；2.28-2.37(m,1H,CHaHb-CH3)；2.43-2.47(m,1H,CHaHb-CH3)；6.97(d,J 8.9Hz,1H,Ar)；7.44(d,J7.0,1.0Hz,1H,Ar)；7.52-7.53(m,2H,Ar)；7.57-7.63(m,2H,Ar)；7.77(d,J 8.9Hz,1H,Ar)；7.96-8.05(m,4H,NH2+Ar)；14.20(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:249.7.
3-(1-萘基)吡啶-2,6-二胺化合物N°68
Figure BDA0002618570220001033
根据方法20以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和1-萘基硼酸(112mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°68。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc 100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨2次，得到化合物N°68，为米黄色固体(48mg,47％)。
Mp:152-158℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.73(bs,2H,NH2)；5.60(bs,2H,NH2)；5.88(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.01(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.36(dd,J 7.0,1.1Hz,1H,Ar)；7.46(ddd,J 8.2,6.8,1.4Hz,1H,Ar)；7.51(ddd,J 8.2,6.8,1.4Hz,1H,Ar)；7.54(dd,J 8.2,7.0Hz,1H,Ar)；7.61-7.65(m,1H,Ar)；7.86-7.90(m,1H,Ar)；7.93-7.97(m,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:236.8.
3-(2-甲氧基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺化合物N°69
Figure BDA0002618570220001041
根据方法20以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和(2-甲氧基-1-萘基)硼酸(150mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°69。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc 100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨2次，得到化合物N°69，为米黄色固体(76mg,66％)。
Mp:63-67℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.90(s,3H,O-CH3)；4.74(bs,2H,NH2)；5.58(bs,2H,NH2)；5.86(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.96-7.01(m,2H,Ar)；7.25-7.32(m,2H,Ar)；7.45(ddd,J 8.0,6.7,1.2Hz,1H,Ar)；7.52(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.85(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:266.7.
3-(2-异丙氧基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺化合物N°70
Figure BDA0002618570220001042
根据方法20以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和(2-异丙氧基-1-萘基)硼酸(150mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°70。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc 100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨2次，得到化合物N°70，为米黄色固体(60mg,48％)。
Mp:40-43℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16(dd,J 11.9,6.0Hz,6H,O-CH(CH3)2)；4.48-4.58(m,3H,O-CH(CH3)2和NH2)；5.47(bs,2H,NH2)；5.86(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.90(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.31-7.46(m,4H,Ar)；7.82-7.91(m,2H,Ar)；M/Z(M+H)+:294.7.
3-(4-甲基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺盐酸盐化合物N°71
Figure BDA0002618570220001051
根据方法20以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和(4-甲基-1-萘基)硼酸(121mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°71。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc 100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨。将收集的固体用1MHCl水溶液/CAN的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°71，为米黄色固体(80mg,65％)。
Mp:127-132℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.70(s,3H,CH3)；6.10(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.68(bs,2H,NH2)；7.30(d,J 7.1Hz,1H,Ar)；7.38-7.47(m,4H,NH2+Ar)；7.45(ddd,J8.2,7.0,1.2Hz,1H,Ar)；7.57-7.63(m,2H,Ar)；8.06-8.14(m,1H,Ar)；12.99(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:250.8.
3-(4-氟-1-萘基)吡啶-2,6-二胺盐酸盐化合物N°72
Figure BDA0002618570220001052
根据方法20以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和(4-氟-1-萘基)硼酸(123mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°72。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc 100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨。将收集的固体用1MHCl水溶液/CAN的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°72，为米黄色固体(48mg,39％)。
Mp:119-126℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.11(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.77(bs,2H,NH2)；7.38-7.50(m,5H,Ar)；7.60-7.72(m,3H,Ar)；8.14(dt,J 8.5,1.2Hz,1H,Ar)；13.07(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:254.8.
3-(4-氯-1-萘基)吡啶-2,6-二胺盐酸盐化合物N°73
Figure BDA0002618570220001061
根据方法20以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和(4-氯-1-萘基)硼酸(134mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°73。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc 100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨。将收集的固体用1MHCl水溶液/CAN的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°73，为白色固体(51mg,39％)。
Mp:135-140℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.10(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.80(bs,2H,NH2)；7.41(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.47(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.49(bs,2H,NH2)；7.59-7.69(m,2H,Ar)；7.74(ddd,J 8.2,6.6,1.8Hz,1H,Ar)；7.77(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；8.28(dt,J 8.5,0.9Hz,1H,Ar)；13.07(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:270.7.
4-(2,6-二氨基-3-吡啶基)萘-1-醇盐酸盐化合物N°74
Figure BDA0002618570220001062
根据方法20以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和4-(4,4,5,5-四基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-醇(176mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°74。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨。将收集的固体混悬于1M HCl水溶液中，冻干得到的混悬液，得到化合物N°74，为米黄色固体(51mg,41％)。Mp:160-166℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.07(d,J8.5Hz,1H,Ar)；6.61(bs,2H,NH2)；7.94(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.19(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.36(bs,2H,NH2)；7.42(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.44-7.50(m,3H,Ar)；8.19-8.25(m,1H,Ar)；10.37(s,1H,OH)；12.79(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:252.8.
3-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]吡啶-2,6-二胺盐酸盐化合物N°75
Figure BDA0002618570220001063
根据方法20以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-胺(153mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°75。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,环己烷/EtOAc 100/0-0/100)。将得到的泡沫状物在戊烷中研磨。将收集的固体用1M HCl水溶液/CAN的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°75，为棕色固体(50mg,37％)。
Mp:175-181℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)80℃δ:2.95(s,6H,N-(CH3)2)；6.17(d,J8.5Hz,1H,Ar)；7.25-7.29(m,1H,Ar)；7.33-7.37(m,1H,Ar)；7.45(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.49-7.61(m,3H,Ar)；8.30-8.35(m,1H,Ar)；未观察到NH2信号；未观察到HCl盐信号；M/Z(M+H)+:279.8.
用于制备取代的苯基系列中的化合物N°76的方法21
Figure BDA0002618570220001071
式(I)的化合物，其中n是0
Figure BDA0002618570220001072
方法21:a)Pd2(dba)3(3.6mol％),PdCl2dppf(14mol％),B2Pin2(1.7eq.),KOAc(2.8eq.),二噁烷,90℃b)SPhosPdG2(5mol％),K2CO3水溶液(1.2M),二噁烷,90℃.
方法21:
步骤a:硼酸芳基酯的形成
在微波小瓶中，向芳基溴(1.4eq.)在二噁烷(C＝0.2M)中的溶液中依次加入双(频哪醇合)二硼(1.7eq.)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(14mol％)和KOAc(2.8eq.)。通过氩气鼓泡将得到的混合物脱气15min。然后一次性加入三(二亚苄基丙酮)二钯(3.6mol％)。密封小瓶，将混合物在90℃搅拌40h。
步骤b:Suzuki偶联
将步骤a的反应混合物冷却至室温，然后于室温在Ar下依次加入1-溴-2-(环戊基氧基)苯(1.0eq.)和K2CO3水溶液(1.2M,2.0eq.)。通过氩气鼓泡将得到的混合物进一步脱气15min，然后一次性加入SPhosPdG2(10mol％)。密封小瓶，将混合物在90℃搅拌17h。将反应混合物冷却至室温，随后水解。用DCM萃取水层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过色谱法纯化残余物。必要时进一步纯化得到的固体。对于具体的实施例，已经制备了相应的盐酸盐。
5-[2-(环戊氧基)苯基]-6-乙基-吡啶-2-胺盐酸盐化合物N°76
Figure BDA0002618570220001081
根据方法21以2-氨基-5-溴-6-乙基吡啶(100mg,0.50mmol,1.4eq.)为原料制备了化合物N°76。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)。通过闪式色谱法进一步纯化得到的泡沫状物(SiO2,
Figure BDA0002618570220001082
SNAP KP-NH,环己烷/EtOAc,100/0-0/100)。将得到的固体用1M HCl水溶液/ACN的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°76，为白色固体(43mg,38％)。
Mp:80-93℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；1.49-1.60(m,6H,CyPent)；1.79-1.87(m,2H,CH2)；2.50-2.52(m,2H,CH2-CH3)；4.81-4.85(m,1H,O-CH)；6.87(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.02(td,J 7.5,0.9Hz,1H,Ar)；7.12(dd,J 8.2,0.9Hz,1H,Ar)；7.17(dd,J 7.5,1.8Hz,1H,Ar)；7.39(ddd,J 8.2,7.5,1.8Hz,1H,Ar)；7.67(d,J9.0Hz,1H,Ar)；7.89(bs,2H,NH2)；14.06(bs,1H,HCl盐)；M/Z(M+H)+:283.8.
用于制备取代的苯基系列中的化合物N°77的方法22
Figure BDA0002618570220001083
式(I)的化合物，其中n是0
Figure BDA0002618570220001091
方法22:K2CO3,DMSO,rt.
方法22:
在圆底烧瓶中，将2,6-二氨基吡啶(10.0eq.)和芳基肼盐酸盐(1.0eq.)在DMSO(C＝0.1M)中的溶液于室温搅拌过夜。然后水解反应混合物，将水层用EtOAc萃取1次，用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过色谱法纯化残余物。必要时进一步纯化得到的固体。
3-(4-溴苯基)吡啶-2,6-二胺化合物N°77
Figure BDA0002618570220001092
根据方法22以2,6-二氨基吡啶(571mg,5.23mmol,10.0eq.)和3-溴苯基肼盐酸盐(117mg,0.52mmol,1.0eq.)为原料制备化合物N°77。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-80/20)。将得到的固体在戊烷中研磨，得到化合物N°77，为棕色固体(68mg,49％)。
Mp:60-62℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.18(bs,2H,NH2)；5.62(s,2H,NH2)；5.83(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.07(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.29-7.44(m,3H,Ar)；7.51(t,J 1.8Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H[79Br])+:264.5.
用于制备HetAr系列中另外的化合物N°78-N°91的方法23
Figure BDA0002618570220001093
式(I)的化合物，其中n是0
Figure BDA0002618570220001101
方法23:XPhosPdG2(5mol％),Na2CO3水溶液,EtOH,90℃.
a使用杂芳基频哪醇硼酸而不是相应的杂芳基频哪醇硼酸酯,
b在EtOH/甲苯9/1中而不是在EtOH中进行。
方法23:
在微波小瓶中，向3-碘吡啶-2,6-二胺(1.0eq.)在无水EtOH(C＝0.2M)中的混悬液中依次加入杂芳基频哪醇硼酸酯(1.2-1.5eq.)和Na2CO3水溶液(1.2M,1.5eq.)。通过15minAr鼓泡将得到的混悬液脱气，然后一次性加入XPhosPdG2(5mol％)。密封小瓶，将混合物在90℃搅拌至通过UPLC-MS观察到没有更多放出(过夜，另有说明的除外)。将反应混合物冷却至室温，随后通过
Figure BDA0002618570220001113
垫过滤，用MeOH和/或DCM冲洗。浓缩滤液至干，通过闪式色谱法纯化(下文概述的条件)。必要时进一步纯化产物(下文概述的条件)。
3-(6-吗啉代-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺化合物N°78
Figure BDA0002618570220001111
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和6-(吗啉-4-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(151mg,0.52mmol,1.2eq.)为原料制备了化合物N°78。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)，得到化合物N°78，为灰色固体(55mg,47％)。
Mp:201-205℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.41-3.45(m,4H,2N-CH2-CH2-O)；3.68-3.73(m,4H,2N-CH2-CH2-O)；5.02(bs,2H,NH2)；5.48(bs,2H,NH2)；5.80(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.85(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；6.99(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.54(dd,J 8.7,2.6Hz,1H,Ar)；8.09(dd,J 2.6Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:272.6.
3-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺化合物N°79
Figure BDA0002618570220001112
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和6-(哌啶-1-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(187mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°79。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)，然后在Et2O和MeOH中研磨，得到化合物N°79，为白色固体(23mg,20％)。
Mp:155-159℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.55-1.61(m,6H,3CH2)；3.47-3.54(m,4H,2N-CH2)；4.99(bs,2H,NH2)；5.46(bs,2H,NH2)；5.79(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.81(d,J8.8Hz,1H,Ar)；6.98(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.47(dd,J 8.8,2.5Hz,1H,Ar)；8.04(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:270.6.
3-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺化合物N°80
Figure BDA0002618570220001121
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(33mg,0.14mmol,1.0eq.)和6-(甲基氨基)-3-吡啶基硼酸频哪醇酯(51mg,0.22mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°80。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,95/5-90/10)，然后在Et2O中研磨，得到化合物N°80，为灰色固体(19mg,63％)。
Mp:178-182℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.78(d,J 4.9Hz,3H,NH-CH3)；5.00(bs,2H,NH2)；5.48(bs,2H,NH2)；5.80(d,J 8.0Hz,1H,Ar),6.40(q,J 4.9Hz,1H,NH-CH3)；6.46(dd,J 8.6,0.6Hz,1H,Ar)；6.96(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.35(dd,J8.6,2.4Hz,1H,Ar)；7.92(dd,J 2.4,0.6Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:216.6.
3-(6-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺化合物N°81
Figure BDA0002618570220001122
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-硼酸(125mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°81。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)，然后在Et2O中研磨，得到化合物N°81，为浅灰色固体(43mg,39％)。
Mp:186-192℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.71-1.74(m,4H,2CH2)；3.12-3.15(m,4H,2N-CH2)；4.84(bs,2H,NH2)；5.47(bs,2H,NH2)；5.78(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.67(dd,J7.2,4.8Hz,1H,Ar)；6.92(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.24(dd,J 7.2,1.9Hz,1H,Ar)；8.03(dd,J4.8,1.9Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:256.6.
3-(6-氨基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺化合物N°82
Figure BDA0002618570220001131
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(125mg,0.52mmol,1.2eq.)为原料制备了化合物N°82。加入2.2mL Na2CO3水溶液(0.6M,1.29mmol,3.0eq.)。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)，在Et2O中研磨，然后通过闪式色谱法进一步纯化(15μm,SiO2,DCM/MeOH,95/5-90/10)，得到化合物N°82，为黄色固体(56mg,65％)。
Mp:220-240℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.83(bs,2H,NH2)；5.89(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；6.20(bs,2H,NH2)；6.38(bs,2H,NH2)；6.60(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.17(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.45(dd,J 8.7,2.3Hz,1H,Ar)；7.85(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:202.5.
3-[6-氨基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺化合物N°83
Figure BDA0002618570220001132
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(75mg,0.32mmol,1.0eq.)和2-氨基-3-(三氟)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(138mg,0.48mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°83。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)，然后在Et2O中研磨，得到化合物N°83，为淡米黄色固体(42mg,49％)。
Mp:154-155℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.13(bs,2H,NH2)；5.51(bs,2H,NH2)；5.79(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.30(s,2H,NH2)；7.00(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.62(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.14(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:270.6.
3-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺化合物N°84
Figure BDA0002618570220001133
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(75mg,0.32mmol,1.0eq.)和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(105mg,0.48mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°84。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,97/13-90/10)，然后在Et2O中研磨，得到化合物N°84，为白色固体(39mg,61％)。
Mp:192-198℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.31(s,3H,CH3)；4.88(bs,2H,NH2)；5.51(bs,2H,NH2)；5.79(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.89(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.21(dd,J 7.6,4.7Hz,1H,Ar)；7.45(dd,J 7.6,1.7Hz,1H,Ar)；8.38(dd,J 4.7,1.7Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:201.5.
3-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺化合物N°85
Figure BDA0002618570220001141
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(75mg,0.32mmol,1.0eq.)和2-氟-6-甲基吡啶-5-硼酸(74mg,0.48mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°85。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)，然后在Et2O中研磨，得到化合物N°85，为白色固体(21mg,30％)。
Mp:186-192℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.24(s,3H,CH3)；5.00(bs,2H,NH2)；5.52(bs,2H,NH2)；5.78(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.88(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.96(dd,J 8.3,3.0Hz,1H,Ar)；7.61(t,J 8.3Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:219.6.
3-(6-氟-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺化合物N°86
Figure BDA0002618570220001142
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(75mg,0.32mmol,1.0eq.)和6-氟-3-吡啶基硼酸(68mg,0.48mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°86。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)，然后在Et2O中研磨，得到化合物N°86，为米黄色固体(31mg,47％)。
Mp:170-178℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.26(bs,2H,NH2)；5.63(bs,2H,NH2)；5.83(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.06(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.15(dd,J 8.4,2.7Hz,1H,Ar)；7.92(td,J 8.4,2.7Hz,1H,Ar)；8.14-8.15(m,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:205.6.
3-(2-氟-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺化合物N°87
Figure BDA0002618570220001151
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(75mg,0.32mmol,1.0eq.)和2-氟-3-吡啶硼酸(68mg,0.48mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°87。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-95/5)，然后在Et2O中研磨，得到化合物N°87，为米黄色固体(44mg,67％)。
Mp:184-188℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.19(bs,2H,NH2)；5.64(bs,2H,NH2)；5.80(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.00(dd,J 8.0,0.8Hz,1H,Ar)；7.34(ddd,J 7.3,4.8,2.0Hz,1H,Ar)；7.84(ddd,J 10.1,7.3,2.0Hz,1H,Ar)；8.12(ddd,J 4.8,2.0,0.8Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:205.6.
3-(4-甲氧基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺化合物N°88
Figure BDA0002618570220001152
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和4-甲氧基-3-吡啶硼酸频哪醇酯(150mg,0.64mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°88。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)，然后在Et2O中研磨，得到化合物N°88，为米黄色固体(55mg,59％)。
Mp:129-199℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.83(s,3H,O-CH3)；5.51(bs,2H,NH2)；5.85(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.08(bs,2H,NH2)；7.09(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.12(d,J 5.8Hz,1H,Ar)；8.19(s,1H,Ar)；8.42(d,J 5.8Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:217.3.
3-(2-甲氧基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺化合物N°89
Figure BDA0002618570220001153
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-甲氧基-3吡啶基硼酸(98mg,0.64mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°89。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)，然后在Et2O中研磨，得到化合物N°89，为白色固体(40mg,43％)。
Mp:174-176℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.84(s,3H,O-CH3)；4.89(bs,2H,NH2)；5.51(bs,2H,NH2)；5.78(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.95(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.00(dd,J 7.2,4.9Hz,1H,Ar)；7.51(dd,J 7.2,1.9Hz,1H,Ar)；8.10(dd,J 4.9,1.9Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)+:217.3.
3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺化合物N°90
Figure BDA0002618570220001161
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(50mg,0.21mmol,1.0eq.)和3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(56mg,0.25mmol,1.2eq.)为原料在EtOH/甲苯9/1中制备了化合物N°90。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,95/5-90/10)，然后Et2O和戊烷在中研磨，得到化合物N°90，为灰色固体(24mg,56％)。
Mp>250℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.00(s,6H,2CH3)；5.94(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；6.18(bs,2H,NH2)；6.76(bs,2H,NH2)；7.22(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；12.27(bs,1H,NH)；M/Z(M+H)+:204.5.
3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺化合物N°91
Figure BDA0002618570220001162
根据方法23以2,6-二氨基-3-碘吡啶(75mg,0.32mmol,1.0eq.)和3-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(100mg,0.48mmol,1.5eq.)为原料、使用3.0eq.Na2CO3(1.2M水溶液)制备了化合物N°91。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,95/5-90/10)，然后在Et2O中研磨，得到化合物N°91，为灰色固体(53mg,88％)。
Mp:118-222℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.10(s,3H,CH3)；5.77(bs,2H,NH2)；5.88(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.30(bs,2H,NH2)；7.15(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.42(bs,1H,Ar)；12.58(bs,1H,NH)；M/Z(M+H)+:190.5.
用于合成不可商购获得的芳基-溴的方法A:
Figure BDA0002618570220001171
方法A:
在0℃向氢化钠(1.5eq.)在DMF(C＝0.2M)中的混悬液中加入醇(2.0eq.)，将得到的混合物在0℃搅拌10min。然后加入芳基氟(1.0eq.)，将混合物在室温搅拌3-16h。随后水解反应混合物。用EtOAc将水层萃取2次，用盐水洗涤，用疏水性滤器或用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物(下文概述的条件)，得到所需的芳基溴。
6-(2-氨基乙氧基)-5-溴-吡啶-2-胺
Figure BDA0002618570220001172
根据方法A以5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(400mg,2.09mmol,1.0eq.)和乙醇胺(252μL,4.2mmol,2.0mmol)为原料制备了6-(2-氨基乙氧基)-5-溴-吡啶-2-胺。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,
Figure BDA0002618570220001173
SNAP KP-NH,DCM/MeOH,100/0-95/5)，得到6-(2-氨基乙氧基)-5-溴-吡啶-2-胺，为黄色油状物(444mg,81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.82(t,J 6.0Hz,2H,N-CH2)；4.13(t,J 6.0Hz,2H,O-CH2)；5.97(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；6.06(bs,2H,NH2)；7.45(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；未观察到CH2-NH2信号；M/Z(M[79Br]+H)+:232.5.
5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0002618570220001181
根据方法A以5-溴-6-氟-吡啶-2-胺(400mg,2.09mmol,1.0eq.)和2,2,2-三氟乙醇(305μL,4.2mmol,2.0eq.)为原料制备了5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,
Figure BDA0002618570220001182
SNAP KP-NH,环己烷/EtOAc,100/0-50/50)，得到5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺，为米黄色固体(510mg,80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.92(q,J 9.1Hz,2H,O-CH2-CF3)；6.08(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；6.28(bs,2H,NH2)；7.54(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；M/Z(M[79Br]+H)+:271.5.
4-(2-氨基乙氧基)-5-溴-吡啶-2-胺
Figure BDA0002618570220001183
根据方法A以5-溴-4-氟-吡啶-2-胺(430mg,2.25mmol,1.0eq.)和乙醇胺(271μL,4.50mmol,2.0eq.)为原料制备了4-(2-氨基乙氧基)-5-溴-吡啶-2-胺。水解后，后处理前，将反应混合物的pH调节至8。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,
Figure BDA0002618570220001184
SNAP KP-NH,DCM/MeOH,100/0-95/5)，得到4-(2-氨基乙氧基)-5-溴-吡啶-2-胺(276mg,53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.51(bs,2H,CH2-NH2)；2.88(t,J 5.8Hz,2H,N-CH2-CH2-O)；3.92(t,J 5.8Hz,2H,N-CH2-CH2-O)；6.01(bs,2H,NH2)；6.10(s,1H,Ar)；7.83(s,1H,Ar)；M/Z(M+H[79Br])+:232.4.
5-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0002618570220001185
根据方法A以5-溴-4-氟-吡啶-2-胺(360mg,1.88mmol,1.0eq.)和2,2,2-三氟乙醇(275μL,3.76mmol,2.0eq.)为原料制备了5-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-80/20)，得到5-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺(398mg,76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.82(q,J 8.7Hz,2H,O-CH2-CF3)；6.16(s,1H,Ar)；6.17(bs,2H,NH2)；7.90(s,1H,Ar)；M/Z(M[79Br]+H)+:271.5.
用于制备化合物N°96的方法20
2-(2,6-二氨基-3-吡啶基)苄腈盐酸盐化合物N°96
Figure BDA0002618570220001191
根据方法20以2,6-二氨基-5-碘吡啶(100mg,0.43mmol,1.0eq.)和2-氰基苯基硼酸(96mg,0.65mmol,1.5eq.)为原料制备了化合物N°96。通过闪式色谱法纯化粗产物(SiO2,DCM/MeOH,100/0-90/10)。将得到的固体在戊烷中研磨，然后用1M HCl水溶液/ACN的混合物吸收，冻干得到的溶液，得到化合物N°96，为棕色固体(21mg,20％)。
Mp>250℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)80℃δ:6.76(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.44(bs,2H,NH2)；7.59-7.69(m,1H,Ar)；7.86-7.96(m,1H,Ar)；8.15-8.59(m,4H,Ar+NH2)；8.69(d,J9.0Hz,1H,Ar)；未观察到HCl盐信号；M/Z(M+H)+:211.8.
13-药理学数据
实施例21
放射性配体结合测定
基本上如Elhabazi,K.等人Neuropharmacology,2013.75C,164-171中所述，用来自稳定表达hNPFFR1和hNPFFR2的CHO细胞的膜进行竞争实验。[1]。简言之，将hNPFFR1或hNPFFR2膜(5-10μg蛋白)与在50mM HEPES(pH 7.4),1mM CaCl2，1mM MgCl2和0.1％胎牛血清中的0.015nM[D-Tyr1[125I],N-MePhe3]-NPFF(Hartmann Analytic GmbH)一起温育(在25℃温育1hr；0.25mL总体积)。在10μM RFRP-3存在下测定非特异性结合。通过96-孔GF/B单滤器(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences,Courtaboeuf,France)进行快速过滤来终止温育。用结合缓冲液将Unifilters洗涤5次，然后在65℃下干燥1h。每孔添加40μL闪烁混合物(Microscint-O,Perkin Elmer)后，在TopCount闪烁计数器(Perkin Elmer)上测定结合的放射性。
体外结果
表6-13:使用受体NPFFR1&2的结合测定
表6:3-芳基2,6二氨基吡啶
Figure BDA0002618570220001211
表7:2,6-二氨基3-杂芳基吡啶
Figure BDA0002618570220001221
ns:无显著性，-:未测定
表8:2位上的氮的取代
Figure BDA0002618570220001222
Figure BDA0002618570220001231
ns:无显著性，-:未测定
表9:2-氨基被烷基或烷氧基替代
Figure BDA0002618570220001232
表10:5位上的另外的取代(R)
Figure BDA0002618570220001233
表11:4位上的另外的取代(R4)
Figure BDA0002618570220001241
表12和13:同系物
Figure BDA0002618570220001242
-在稳定表达hNPFFR1和hNPFFR2的HEK-293中的Glo传感器cAMP测定方法
所选化合物的功能表征通过Glo传感器cAMP动力学测定进行，其是一种用GPCR测定Gαi/s活化的有效方法(DiRaddo等人2014；Gilissen等人2015)。将表达NPFF1或NPFF2受体的HEK-Glo细胞混悬于(106个细胞/mL)补充了1mM D-荧光素的生理Hepes缓冲液(10mMHEPES,0.4mM NaH2PO4,137.5mM NaCl,1.25mM MgCl2,1.25mM CaCl2,6mM KCl,10mM葡萄糖和1mg/mL牛血清白蛋白,pH 7.4)中。在25℃平衡2h后，使用FlexstationR 3(MolecularDevices,Sunnyvale CA,USA)在96-孔板中实时记录发光水平。在没有任何重组人RF-酰胺受体的情况下在HEK-Glo细胞中评价不同化合物的非特异性作用。为了测试对NPFF1R和NPFF2R的激动剂活性，在加入福斯高林(0.5μM)前15分钟注入了化合物，并进行了90分钟的读数。为了评价它们的拮抗剂特性，将化合物与细胞一起预温育15分钟，然后再对NPFF1R(RFRP-3)和NPFF2R(NPFF)受体原型激动剂进行。根据它们与Gi/o蛋白的优先偶联，将激动剂对NPFF1R和NPFF2R的刺激监测为稳态发光水平的剂量依赖性降低，从而反映出抑制福斯高林诱导的cAMP蓄积。为了防止磷酸二酯酶降解cAMP，在0,5mM IBMX存在下于25℃进行实验。
结果
请参见图7。
当单独测试时，化合物1j对表达hNPFF1R和hNPFF2R的细胞没有影响。(A)在hNPFF1R细胞中，化合物1j有效地向右移动了NPFF1R的内源性激动剂NPVF的剂量响应曲线，这表明该化合物对这种受体表现出有效的拮抗剂活性。(B)当用表达hNPFF1R的HEK-293细胞测试时，化合物1c显示出与化合物1j类似的拮抗剂活性。
实施例22:使用BRET生物传感器的人NPFFR1评价(IC50)
相继测试了本发明的化合物对在HEK-293T细胞中瞬时过表达的人NPFFR1(hNPFFR1)受体的激动剂和拮抗剂活性。如果在不存在神经肽RFRP-3(也称作NPVF)的情况下化合物自身激活hNPFFR1，则它们发挥激动剂活性；如果它们降低RFRP-3对受体的作用，则它们会发挥拮抗剂活性。
用于测量化合物活性的测定法基于BRET(生物发光共振能量转移)生物传感器，被设计用于监测与特定Gα亚单位相互作用的蛋白质的质膜易位。在膜处募集的特定效应子(标记的荧光素酶：BRET供体)将紧邻质膜锚(标记的GFP：BRET受体)以诱导BRET信号(Ramdan等人,2006,第5章,Current Protocols in Neuroscience)。
细胞培养和转染
在37℃/5％CO2将HEK-293T细胞维持在补充了10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素的Dulbecco改进的Eagle培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)中。
使用聚乙烯亚胺(25kDa线性)用4种DNA质粒共转染细胞，所述4种DNA质粒编码：hNPFFR1、GαoB、与荧光素酶融合的Gi家族特异性胞内效应子(BRET供体)、与GFP融合的质膜效应子(BRET受体)。转染后，将细胞在37℃/5％CO2下培养48h。
BRET测定
根据BRET信号的改变检测受体活性。
在测定当天，使用胰蛋白酶0.05％将细胞分离，重新混悬在测定缓冲液(1.8mMCaCl2,1mM MgCl2,2.7mM KCl,137mM NaCl,0.4mM NaH2PO4,5.5mM D-葡萄糖,11.9mMNaHCO3,25mM Hepes)中，以20,000个细胞/孔的密度接种在384-孔板中。然后，将板在37℃下平衡3.5小时，然后添加化合物。
使用自动化装置(Freedom
Figure BDA0002618570220001261
Tecan)将化合物和荧光素酶底物添加到细胞中，并使用特定的过滤器(410nm BW 80nm,515nm BW 30nm)在EnVision(PerkinElmer)上收集BRET读数。
在同一个细胞板上连续评价化合物的激动剂和拮抗剂活性。用单独的化合物温育细胞10分钟后，首先测定激动剂活性。然后，用EC80RFRP-3浓度刺激细胞并记录发光时间，持续10分钟。EC80RFRP-3浓度是产生最大RFRP-3响应的80％的浓度。与分别由测定缓冲液或单独的EC80RFRP-3引起的基础信号相比，评价激动剂或拮抗剂活性。
IC50测定
对于IC50的测定，使用每种化合物的20种浓度(范围跨越6个log)进行剂量响应测试。使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)中的S形
Figure BDA0002618570220001262
剂量响应(可变斜率)分析拟合剂量响应曲线，计算拮抗剂活性的IC50。剂量响应实验在两次独立的实验中一式两份地进行。
根据生物学试验方法，下列化合物表现出了如下所详述的IC50范围。
IC50>1000nM:
化合物1i,86,41,89,27,84,57,6a,2l,1n,85,6e,2m,63,52,8b,10a,88,10b,22,1o,81,46,5d,5a,5e,1a,2j,40,39,26,54.
IC50在1000nM至500nM之间:
化合物10c,1h,1g,6b,70,5b,2a,49,10d,50,47,74,1b,2k,6h,45,2h,6i,2c,1f,6c.
IC50在500nM至100nM之间:
化合物1p,1c,2b,55,69,61,71,29,56,2d,6d,53,59,44,2e,1d,51,43,6g,1l,1k,58,1r,10e,1e,2f,2g,1j,10f,48,67,30,2i,96.
IC50<100nM:
化合物73,42,65,64,76,68,72,31.
14-NPFF1R受体拮抗剂化合物1j在阿片样药物诱导的痛觉过敏和镇痛耐受性、手术疼痛和神经性疼痛模型中的活性
实施例23
1.目的：
评价NPFF1R受体拮抗剂化合物1j在阿片样物质诱导的痛觉过敏和镇痛耐受性、手术疼痛和神经性疼痛模型中的活性。
材料
枸橼酸芬太尼、加巴喷丁(Gabapentine)、Nonidet P40、Tween 80和Kolliphor EL购自Sigma-Aldrich(Saint Quentin Fallavier,France)。盐酸吗啡来自Francopia(Paris,France)。氯胺酮(Imalgene)、Xylasine(Rompun)和异氟烷(Vetflurane)购自Centravet(Nancy,France)。氯己定乙醇溶液(Chlorehexidine alcoolique)(2％)来自Mediq(Fretin,France)。将化合物1j溶于Tween 80(0.5％)或Kolliphor EL(10％)。将芬太尼、吗啡、加巴喷丁和RF9溶于生理盐水(0.9％)。所有化合物均以10mL/kg(体积/体重)施用。将异氟烷溶于Nonidet P40(乙基苯基-聚乙二醇)。
对C57BL6/N雄性小鼠(体重25-30g；Janvier Labs)进行伤害感受测试。NPFFR1 KO和具有100％C57BL6/N遗传背景的野生型同窝小鼠得自Mouse Clinical Institute,(Illkirch)。将动物分成每笼2-5只的组，在21±1℃下保持12h/12h光照/黑暗周期，自由获取食物和水，并使动物习惯于测试室和设备并在开始行为实验前处理1周。所有实验均严格按照欧洲实验室动物护理知道原则(European Communities Council Directive 2010/63/EU)进行，并由当地伦理委员会(CREMEAS)批准。尽一切努力使动物不适最小化并减少所用动物的数量。
2.方法
2.1.阿片样药物诱导的痛觉过敏
2.1.1芬太尼诱导的痛觉过敏
根据能够对芬太尼的早期镇痛作用和持续数天的延迟性痛觉过敏状态进行可视化的方案设计在小鼠中的实验(Celerier等人2000；Elhabazi等人2012)。在对测试动物进行习惯化和处理后，在第4天、第3天、第2天和第1天使用尾部浸入试验评价其伤害感受基线。在第0天，动物接受四次连续注射芬太尼(4×60μg/kg,s.c.,15min间隔)，在最后一次芬太尼注射后每1h测量一次伤害感受响应，直至恢复到基线值，以监测其短暂性(shortlasting)镇痛作用。芬太尼注射后的几天(第1-4天)使用尾部浸入试验测试芬太尼的持久性(long lasting)镇痛作用。通过在第0天芬太尼施用前35min用化合物对小鼠进行预处理来评价化合物1j(5mg/kg,p.o.)的抗痛觉过敏预防作用。在随后的实验中，我们以0.2、1、5和5mg/kg(sc)三种剂量测试了化合物1j对芬太尼诱导的痛觉过敏的剂量-作用。
2.1.2.吗啡诱导的痛觉过敏和耐受性
在该模型中，通过每日施用吗啡(10mg/kg,s.c.)达10天(第0天至第9天)诱导了痛觉过敏和耐受性。在对试验动物进行习惯化和处理后，在第4天、第3天、第2天和第1天使用尾部浸入试验评价伤害感受基线。为了评价第0天的短期吗啡镇痛作用和第9天对吗啡作用的耐受性的发生，在治疗的第1天和最后一天(分别是第0天和第9天)注射吗啡(5mg/kg,s.c.)后30min测定伤害感受响应。通过在施用吗啡(10mg/kg,s.c.)前60min每天测量基础伤害感受响应(第1天至第8天)评价其长效吗啡痛觉过敏。
通过在每次施用吗啡前35min用该化合物预处理小鼠来评价化合物1j(5mg/kg,p.o.)的抗痛觉过敏作用。
2.1.3热伤害感受响应的测定
通过使用之前所述的尾部浸入试验(Elhabazi等人2014；Simonin等人1998)来测定小鼠的伤害感受响应。简言之，将小鼠约束在网格袋中，将它们的尾部浸入恒温水浴中。将从热水(48±0.5℃)中撤回尾巴的潜伏期(以秒为单位)用作伤害感受响应的量度。在不存在任何伤害感受反应的情况下，设置25秒的截止值，以避免组织损伤。
2.2与伤害感受超敏反应相关的疼痛模型
2.2.1切口疼痛模型
2.2.1.1手术
在稍微进行调整的情况下如之前Pogatzki和Raja,(2003)所述对小鼠进行切口疼痛手术。用鼻锥(nose cone)递送的异氟烷(30％)麻醉小鼠。用2％氯己定乙醇溶液对右后爪进行消毒准备后，用11号刀片通过右后爪的足底表面的皮肤和筋膜制造0.7cm的纵向切口，从距离足跟的近端边缘0.3cm处开始，向足趾延伸。然后用弯曲的镊子抬高下面的足底肌肉，并纵向切，保留肌肉根部并且插入不变。最后，用两个5-0尼龙缝合线缝合皮肤，用2％氯己定乙醇溶液覆盖伤口。手术后，使小鼠在热源下在其笼中恢复。
2.2.1.2实验方案
在切开之前的第一组实验中，允许小鼠在连续三天期间习惯于约束盒30min。习惯后，在切口手术前第3天、第2天和第1天使用Von Frey纤维丝评价伤害感受机械基线。切口后，从第1天至第6天每天用与吗啡(2.5mg/kg,sc.)组合的或不与吗啡(2.5mg/kg,sc.)组合的化合物1j(5mg/kg,po)治疗所有小鼠。在sc注射吗啡后30min使用Von Frey纤维丝每天测量机械伤害感受阈值。
2.2.2神经性疼痛模型
2.2.2.1手术
为了诱发小鼠的神经性疼痛，按照Bennett等人(1986)针对大鼠最初描述的并且由Mika等人(2007)针对小鼠进行调整的方法，对小鼠进行坐骨神经慢性收缩损伤(CCI)。手术过程在无菌条件和深度麻醉(氯胺酮+xylasine)下进行。在剃毛并用氯己定溶液清洁后爪后，在大腿中部进行切口，以暴露常见的左坐骨神经。间隔为1min将三条4-0尼龙绑扎线松松地绑在神经周围，直到观察到同侧后肢轻微抽搐。最后，用两条5-0尼龙缝合线缝合皮肤，用氯己定溶液覆盖伤口。手术后，允许小鼠在热源下在其笼中恢复。
2.2.2.2实验方案
在手术前的第一组实验中，允许小鼠在连续三天期间分别习惯于约束盒30min。习惯后，在CCI前第3天、第2天和第1天使用Von Frey纤维丝评价伤害感受机械基线。手术后(CCI后第11天)，对进行任何治疗之前小鼠都要使用Von Frey纤维丝进行预测试，以验证神经性疼痛的发生。根据预测试的数据，将小鼠随机分为4组，在皮下注射吗啡(3mg/kg)或盐水之前35min口服化合物1j(5mg/kg)或媒介物进行治疗。
在第11天于手术后开始施用所有药物，直至第21天。在如下天在sc.注射吗啡或盐水后30min评价机械伤害感受阈值：第11天，第13天，第15天，第17天，第19天和第21天。为了在我们的实验条件下测试参比化合物，来自第1组的小鼠在第22天用加巴喷丁(5mg/kg,sc.)治疗，并在治疗后30和60min在Von frey试验中测量它们的机械阈值。
2.2.3 Von Frey试验
通过之前所述(Celerier等人2006)的Von Frey试验评价了机械性异常性疼痛。该方法在于测量对Von Frey纤维丝刺激的伤害感受响应，所述刺激通常是无害的点状机械刺激。将小鼠分别放在具有金属丝网格底部的透明盒子中，通过该盒子将纤维丝施加在后爪(同侧爪和对侧爪)下。明确撤回、摇动或舔爪被视为伤害感受响应。用纤维丝0.4g开始，然后根据上下程序(Chaplan等人1994)增加或减小下一根纤维丝的强度。总计使用8根纤维丝(0.008g-2g)，甚至如果对该力没有撤回响应，则记录上限值(2g)。通过使用包括数据曲线拟合的Excel程序，根据纤维丝强度的顺序计算响应阈值。
2.3数据分析
将伤害感受试验的数据表示为6-12只动物的平均值±S.E.M.，视组别和实验的不同而定。以梯形方法(Celerier等人2000)计算的曲线下面积(AUC)定量镇痛作用。在芬太尼和吗啡诱导的痛觉过敏实验中，将总的痛觉过敏定量为痛觉过敏指数，其由梯形方法计算，并且其中从每个实验值中减去治疗前测定的每只小鼠的基线值。在切口疼痛实验中，将整个实验期间的总的异常性疼痛定量为异常性疼痛指数。通过梯形方法计算异常性疼痛指数，其中从每个实验值中减去每只动物爪切口前测定的基线值。在CCI实验中，我们从每个实验值中减去在第11天的预试验中获得的机械阈值。根据实验(参见结果部分和附图说明)，使用单因素(one-way)、两因素(two-way)或重复测量(repeated measures)方差分析(ANOVA)对数据进行分析。事后分析使用Fisher PLSD检验进行。适当时，还通过非配对或配对t-检验分析数据。将显著性水平设定在p<0.05。所有统计学分析均使用StatView软件进行。
3.结果
3.1化合物1j在小鼠中预防芬太尼诱导的持久性痛觉过敏
在之前的工作中，已经证实，RF9对两种NPFF受体(NPFF1R和NPFF2R)的药理学阻断防止芬太尼诱导的痛觉过敏的发生(Elhabazi等人2012)。在本文中，研究了口服施用后NPFF1受体亚型的非肽类选择性拮抗剂化合物1j预防由芬太尼诱导的痛觉过敏的发生的能力。首先，在我们的使用两种不同媒介物的芬太尼-痛觉过敏模型中评价了其活性：Tween80(0.5％)和Kolliphor EL(10％)。如图1A,C所示，芬太尼(4×60μg/kg,sc.)促进了小鼠的短暂性镇痛响应，其在最后一次芬太尼注射后1h达到了最大值，并在3h内恢复至基础水平。在芬太尼注射后接下来的几天，小鼠表现出延迟性痛觉过敏响应，其持续3天。结果表明，单独的RF1359对小鼠的基础伤害感受响应没有任何影响(图1.A)。当将化合物1j溶解在Kolliphor EL中时，在芬太尼之前用化合物1j(5mg/kg,p.o.)进行预处理轻度(但不是显著性地)增强了芬太尼的镇痛作用(化合物1j+芬太尼的AUC:11.4±3vs媒介物+芬太尼的AUC:17.8±1.8,非配对t-检验p＝0.08,图1C)。此外，化合物1j完全阻断了芬太尼诱导的持久性痛觉过敏的发生，其中使用tween 80作为媒介物(化合物1j+芬太尼的HI:2.2±0.3vs媒介物+芬太尼的HI:-8.2±1.9,F1,26＝17；p<0.001,两因素ANOVA，然后是Fisher PLSD检验p<0.001,图1A和B)或使用Kolliphor EL作为媒介物(化合物1j+芬太尼的HI:-1.8±1.2vs媒介物+芬太尼的HI:-11.6±2.4,非配对t-检验p<0.001,图1C和D)。由于化合物1j在Kolliphor EL中展示出更好的溶解性，所以选择这种媒介物进行接下来的实验。在我们的芬太尼诱导的痛觉过敏模型中，进一步检验了不同剂量的化合物1j(0.2、1和5mg/kg,sc)的作用。结果表明，芬太尼诱导的痛觉过敏的发生被化合物1j非剂量依赖性地预防(单因素ANOVA,F3,30＝14；p<0.001,图1.E,F)，ED50值约为0.5mg/kg(图1.E)。
3.2化合物1j在小鼠中减少与长期吗啡施用相关的痛觉过敏和耐受性
在本实验中，连续8天每日一次施用吗啡(10mg/kg,s.c.)，并且在施用吗啡前每天测量小鼠的热伤害感受响应。这种每天的吗啡治疗导致基础伤害感受响应潜伏期的进展性降低(图2A)，这表明小鼠发生了稳健的痛觉过敏状态(吗啡的HI:-16.2±2vs盐水的HI:3±3,F1,32＝17；p<0.001,两因素ANOVA，然后是Fisher PLSD检验p<0.001,图2B)。每天的吗啡施用之前给小鼠用化合物1j(5mg/kg)口服治疗显著性地预防了这种痛觉过敏(化合物1j+吗啡的HI:0.1±3vs媒介物+吗啡的HI:-16.2±2,F1,32＝7；p<0.01,两因素ANOVA，然后是Fisher PLSD检验p<0.001:图2B)。
在同一实验中，评价了化合物1j对长期吗啡治疗后镇痛耐受性的发生的活性。为此，在时程实验中在第0天和第8天对每天用媒介物或化合物1j(5mg/kg，p.o.)预处理的小鼠测定了吗啡(5mg/kg,s.c.)的镇痛作用。在第0天，化合物1j的共同施用没有显著性地改变吗啡镇痛作用。在治疗8天后，单独的吗啡或与化合物1j联合的吗啡的镇痛作用大大降低，这表明在这些动物中确实产生了耐受性(图2A和C)。如图2C所示，与第0天相比，在第8天在两个组中镇痛作用的峰值显著性地更低，用单独的吗啡处理的组(第8天时9±0.8vs第0天时17±0.8,配对t-检验p<0.001)，用与化合物1j组合的吗啡处理的组(第8天时14±0.9vs第0天时19±0.8,配对t-检验p<0.01)。然而，用化合物1j预处理的动物比用单独的吗啡处理的动物显示出显著更高的镇痛作用峰值(化合物1j+吗啡14±0.9vs媒介物+吗啡9±0.8，非配对t-检验p<0.01)，这表明化合物1j部分维持了吗啡在长期施用中的镇痛作用。总体而言，这些结果表明，化合物1j能减弱在长期吗啡施用后的痛觉过敏和镇痛耐受性的发生。
3.3化合物1j在切口疼痛模型中改善吗啡镇痛作用
然后研究了在该模型中单独的化合物1j对爪切口所致的动物机械伤害感受超敏反应的影响及其改善吗啡镇痛作用的能力。如材料和方法中所述，在异氟烷麻醉下对所有测试的小鼠进行足底切开，然后在切开后6天期间每天用与化合物1j组合的或不与化合物1j组合的吗啡治疗。如图3所示，在用媒介物治疗的动物中，在爪切口后手术的爪的机械伤害感受阈值大大降低，这表明发生了机械性异常性疼痛，其在切口后2天达到最大值，并持续到第6天(F6,36＝9.4；p<0.001,重复测量ANOVA；图3A)。异常性疼痛指数(第1天-第6天)的分析显示，以2.5mg/kg(sc.)的剂量用单独的吗啡治疗不能显著预防机械性异常性疼痛(图3B)。然而，在吗啡之前用化合物1j对动物进行预处理在预防机械性异常性疼痛方面显著性地增强吗啡的作用(F3,30＝7；p<0.01,单因素ANOVA，随后是Fisher PLSD检验p<0.001；图3B)。当单独施用时，化合物1j轻度减弱、但不是显著性地减弱爪切开后发生的机械性异常性疼痛。这些结果表明，化合物1j可以在手术后疼痛模型中显著性地改善吗啡镇痛作用。
3.4化合物1j在神经性疼痛模型中显著性地改善吗啡镇痛作用
接下来检查了单独的或与吗啡组合的化合物1j在神经性疼痛(慢性收缩损伤(CCI)诱导的神经性疼痛)模型中的活性。所有测试的小鼠均在深度麻醉下接受CCI，然后每天用与化合物1j组合的或不与化合物1j组合的吗啡治疗，该治疗在CCI后第11天开始，并且持续进行连续的11天。在用媒介物治疗的动物中，在CCI后同侧爪的机械阈值大大降低，这表明机械性异常性疼痛的发生，其持续到实验结束(F7,70＝75,p<0.001,重复测量ANOVA；图4A)。通过单因素ANOVA对异常性疼痛指数数据(第11天-第21天)进行的分析显示组间存在显著性差异(F3,36＝6,p<0.001；图4B)。用Fisher PLSD检验进行的事后分析表明，以3mg/kg(sc.)剂量的单独的吗啡治疗轻度地、但不显著性地预防与神经性疼痛相关的机械性异常性疼痛(p>0.05,图4B)。然而，在吗啡之前用化合物1j预处理动物显著性地增强吗啡对神经性疼痛的镇痛作用(p<0.01)。此外，当单独施用化合物1j时，化合物1j显著性地减弱CCI后发生的机械性异常性疼痛(p<0.05)。总体而言，这些结果表明，在该神经性疼痛模型中，化合物1j显著性地改善了吗啡的镇痛作用并且自身显示出抗痛觉过敏作用。这些数据表明，神经损伤后内源性NPFF系统被活化，NPFF1受体亚型的药理学阻断能部分恢复受损伤的动物的正常疼痛敏感性。
3.5化合物1j通过NPFF1受体发挥其抗痛觉过敏作用
然后研究了观察到的化合物1j的抗痛觉过敏作用是否对NPFF1受体是特异性的。为此，在NPFF1R敲除动物中评价了化合物1j对吗啡诱导的痛觉过敏和耐受性的作用。在与之前在C57BL6N WT小鼠中进行的实验类似的实验条件下进行本实验。NPFF1R KO和它们的WT同窝小鼠均连续8天每天注射吗啡(10mg/kg,s.c.)，并且在吗啡施用前每天测量小鼠的热伤害感受响应。首先，观察到NPFF1R KO动物展示出比它们的WT同窝小鼠轻度、但显著更低水平的伤害感受基线(非配对t-检验,p<0.01；图5A)。接下来，数据显示每天吗啡治疗导致NPFF1R KO(F8,72＝8.5；p<0.001，重复测量ANOVA)和WT小鼠(F8,72＝35；p<0.001，重复测量ANOVA)的基础伤害感受响应潜伏期进行性降低，这表明在所有测试动物中均发生了痛觉过敏状态(图5B)。然而，与之前的结果一致，NPFF1R KO小鼠的痛觉过敏幅度显著更低(F1,34＝7；p<0.05,两因素ANOVA，然后是Fisher PLSD检验p<0.05；图5B,C)，这证实了NPFF1R参与阿片样药物诱导的痛觉过敏的调节。如预期的，在每天的吗啡施用前用化合物1j口服治疗(5mg/kg)显著减弱WT小鼠的这种痛觉过敏(F1,38＝5；p<0.05,两因素ANOVA，然后是FisherPLSD检验,p<0.05；图5B,C)，而在KO动物中，化合物1j没有显示出任何显著的作用。该结果清楚地表明，化合物1j通过NPFF1受体阻断发挥其抗痛觉过敏作用。与之前的实验类似，在时程测定中在第0天和第8天对KO和WT小鼠测定了吗啡(5mg/kg,s.c.)镇痛作用。在第0天，与它们的WT同窝小鼠相比，在NPWT1R KO小鼠中吗啡镇痛作用显著降低(非配对t-检验，p<0.05；图5B、D)。治疗8天后，单独的吗啡的镇痛作用在WT小鼠中大大降低，这表明在这些动物中确实发生了耐受性(配对t-检验，p<0.001)。在NPFF1R KO小鼠中，与第0天相比，第8天的吗啡镇痛作用没有显著变化(图5D)。与来用C57 B6N WT进行的实验的之前的数据相反，在WT小鼠中化合物1j在第8天没有恢复吗啡镇痛作用。总体而言，这些结果清楚地表明，化合物1j通过NPFF1受体阻断减弱由长期吗啡诱导的痛觉过敏的发生。
3.6化合物1c在小鼠中预防芬太尼诱导的痛觉过敏
在本测定中，评价了在结构上与化合物1j相关、但具有更好的生物利用度的另一种化合物、即化合物1c是否也能预防阿片药物施用后痛觉过敏的发生。为此目的，以0.2、1、5mg/kg(sc.)三种剂量使用化合物1c进行了芬太尼诱导的痛觉过敏实验，用化合物1j(5mg/kg,sc.)作为参比。如预期的，芬太尼(4×60μg/kg,sc.)在小鼠中促进了短暂性镇痛响应，然后在后面的几天中是延迟性痛觉过敏响应，其持续了3天(图6A)。用单因素ANOVA进行的数据分析显示，测试组之间存在显著性差异(F4,34＝5；p<0.001)。事后Fisher PLSD检验证明，化合物1c在0.2mg/kg(p<0.01)和1mg/kg(p<0.01)下预防了芬太尼痛觉过敏，但在5mg/kg下不预防芬太尼痛觉过敏(图6B)。与之前的实验类似，用化合物1j(5mg/kg,sc.)预处理小鼠表现出了显著性的抗痛觉过敏作用(p<0.001)。

Claims (29)

1.用于治疗疼痛的化合物，其中所述化合物是以下式(I)的化合物：
Figure FDA0002618570210000011
Ar是碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环，所述环可以任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、(C1-C10)烷基、氰基、碳环、芳基、杂环、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R”、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’或-S(O)2NRR’，R、R’和R”独立地是H、(C1-C10)烷基、碳环、芳基、杂环、杂芳基、(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基杂环、(C1-C10)烷基杂芳基、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧基杂环)或(C1-C10)烷氧基杂芳基，或者R与R’或R’与R”可以形成5-10元环，所述5-10元环任选地被至少一个-OH、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基取代；所述取代基可以进一步被至少一个选自卤素原子、羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和芳基的基团取代；
n是0、1、2或3；
R3表示氢原子、卤素原子、NRR’、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基；
R4表示氢原子、卤素、NRR’、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基；
R5表示氢原子、卤素、NRR’、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基；
其中R和R’相同或不同，如上文所定义；
或其任意盐。
2.权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述疼痛是慢性疼痛。
3.权利要求1或2的用于所述用途的化合物，其用于减轻或阻断与使用镇痛化合物、特别是阿片镇痛化合物相关的痛觉过敏和/或耐受性作用。
4.权利要求3的用于所述用途的化合物，其中所述镇痛化合物选自吗啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、海洛因、羟考酮、氢吗啡酮、左吗喃、美沙酮、丁丙诺啡、布托啡诺、哌替啶及其混合物。
5.权利要求1-4中任意一项的用于所述用途的化合物，其用于治疗响应于哺乳动物的手术、创伤或病状而发生的急性或慢性疼痛所伴随出现的或相关的痛觉过敏。
6.权利要求1-5中任意一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是式(I)的化合物，Ar是碳环基或杂芳基，优选呋喃基、苯并呋喃基、吡唑基或吡啶基，所述Ar基团可以任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、(C1-C10)烷基、芳基、或-OR，其中R如上文所定义，优选R是H、(C1-C10)烷基、或-NRR’基团，其中R和R’如上文所定义，优选R和R’独立地是H、(C1-C10)烷基或杂环。
7.权利要求1-5中任意一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是式(I)的化合物，Ar是苯基，优选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、(C1-C10)烷基、氰基、芳基或-OR，其中R如上文所定义，优选R是H或(C1-C10)烷基。
8.权利要求1-5中任意一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是式(I)的化合物，Ar是1-萘基。
9.权利要求1-8中任意一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是式(I)的化合物，R4和R5均表示氢原子。
10.权利要求1-9中任意一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是式(I)的化合物，R3是NH2、卤素原子例如Cl或F、(C1-C4)烷基(例如甲基或乙基)、CF3、(C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、OCH2CF3,O(CH2)2NH2)、醚基(例如甲氧基甲基)、NRR’，其中R和R’如上文所定义，优选R是H且R’是(C1-C10)烷基(更具体地是甲基、正-丁基、乙基、异丙基)，其任选地被芳基(例如苯基)、被烷氧基(例如甲氧基)或被杂环(例如哌啶)取代，R’也可以是杂环(例如哌啶)，或者作为替代选择，R和R’可以与它们所连接的氮一起形成杂环，例如哌啶。
11.权利要求1-10中任意一项的用于所述用途的化合物，其中n是0且优选Ar是至少在2位上被取代的苯基。
12.权利要求1-11中任意一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物：
Figure FDA0002618570210000031
其中：
n是0、1或2，优选n是0；
R3、R4和R5如上述权利要求1、9和10中任意一项中所定义，且
R1和R2独立地是氢原子或Ar的取代基如权利要求1中所定义。
13.权利要求12的用于所述用途的化合物，其中R1表示卤素原子、(C1-C10)烷基、氰基(-CN)、芳基(C1-C10)烷基、碳环、芳基、杂环、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R”、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’或-S(O)2NRR’，R、R’和R”独立地是H、(C1-C10)烷基、碳环、芳基、芳烷基、杂环、杂芳基、(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基杂环)、(C1-C10)烷基杂芳基、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧基杂环)或(C1-C10)烷氧基杂芳基，或者R与R’或R’与R”可以形成5-10元环，所述5-10元环任选地被至少一个-OH、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基氧基取代；所述R1基团可以进一步被至少一个选自卤素原子、羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和芳基的基团取代；和/或
R2表示氢原子、卤素原子、(C1-C10)烷基、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R”、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’或-S(O)2NRR’，其中R、R’和R”独立地是H、(C1-C10)烷基、碳环、芳基、杂环、杂芳基、(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基杂环)、(C1-C10)烷基杂芳基、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧基杂环)或(C1-C10)烷氧基杂芳基，或者R与R’或R’与R”可以形成5-10元环，所述5-10元环任选地被至少一个-OH、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基氧基取代；所述R2基团可以进一步被至少一个选自卤素原子、羟基、(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基的基团取代。
14.权利要求13的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是以下式(III)的化合物：
Figure FDA0002618570210000041
其中R3、R4和R5如上述权利要求中任意一项所定义，且
R1表示卤素原子、(C1-C10)烷基、氰基(-CN)、芳基(C1-C10)烷基、碳环、芳基、杂环、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R”、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’或-S(O)2NRR’，其中R、R’和R”独立地是H、(C1-C10)烷基、碳环、芳基、芳烷基、杂环、杂芳基、(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基杂环)、(C1-C10)烷基杂芳基、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧基杂环)或(C1-C10)烷氧基杂芳基，或者R与R’或R’与R”可以形成5-10元环，所述5-10元环任选地被至少一个-OH、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基氧基取代；所述R1基团可以进一步被至少一个选自卤素原子、羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和芳基的基团取代；
R2表示氢原子、卤素原子、(C1-C10)烷基、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R”、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’或-S(O)2NRR’，其中R、R’和R”独立地是H、(C1-C10)烷基、碳环、芳基、杂环、杂芳基、(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基杂环)、(C1-C10)烷基杂芳基、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧基杂环)或(C1-C10)烷氧基杂芳基，或者R与R’或R’与R”可以形成5-10元环，所述5-10元环任选地被至少一个-OH、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基氧基取代；所述R2基团可以进一步被至少一个选自卤素原子、羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基的基团取代。
15.权利要求14的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是式(III)的化合，其具有以下特征中的一个或多个：
-R2是H、卤素原子、(C1-C10)烷基(优选(C1-C4)烷基)或-OR，R如上文所定义，更优选R是H或(C1-C10)烷基；和/或
-R1表示卤素原子、(C1-C10)烷基(优选(C1-C4)烷基)、碳环(例如环丙基、环戊基)、芳基(例如苯基)或-OR，其中R如上文所定义，更优选R是H、(C1-C10)烷基(例如甲基、乙基、异-丙基或-CH3(C3H5))、(C1-C10)烷基杂环(例如1-哌啶基乙基)或碳环基(例如环丙基、环戊基)；和/或
-R3是(C1-C4)烷基(例如甲基或乙基)、NRR’，其中R是H且R’是H、(C1-C10)烷基(更具体地是甲基、正-丁基、乙基、异丙基)，其任选地被芳基(例如苯基)、被烷氧基(例如甲氧基)或被杂环(例如哌啶)取代，R’也可以是杂环(例如哌啶)，或者作为替代选择，R和R’可以与它们所连接的氮一起形成杂环，例如哌啶；和/或
-R4和R5独立地是氢原子、卤素原子或(C1-C10)烷基，优选R4和R5均是氢原子。
16.权利要求1-15中任意一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物选自：
3-苯基吡啶-2,6-二胺,1a,
3-(2-氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1b,
3-(邻甲苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1c,
3-(2-乙基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1d,
3-(2-异丙基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1e,
3-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1f,
3-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1g,
3-(3-氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1h,
3-(4-氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1i,
3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1j,
3-(2,4-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1k,
3-(2,5-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1l,
3-(2,6-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1m,
3-(3,4-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1n,
3-(3,5-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1o,
3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1p,
3-(3-氯-2-甲基苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1q,
3-([1,1'-联苯]-2-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1r,
2-(2,6-二氨基吡啶-3-基)苯酚,2a,
3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),2b,
3-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2c,
3-(2-乙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2d,
3-(2-丁氧基苯基)吡啶-2,6-二胺,2e,
3-(2-异丙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺2f,
3-(2-异丁氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2g,
3-(2-甲氧基乙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺,2h,
3-(2-(环戊基氧基)苯基)吡啶-2,6-二胺2i,
3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2,6-二胺2j,
3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2k,
3-(2,3-二甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2l,
3-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2m,
3-(呋喃-2-基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),3a,
3-(呋喃-3-基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),3b,
3-(苯并呋喃-2-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),3c,
[3,4'-联吡啶]-2,6-二胺,3d,
[3,3'-联吡啶]-2,6-二胺,3e,
3'-甲基-[3,4'-联吡啶]-2,6-二胺,3f,
N-(6-氨基-5-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-基)乙酰胺,4a,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-甲基吡啶-2,6-二胺,5a,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-乙基吡啶-2,6-二胺,5b,
N2-丁基-3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,5c,
N2-苄基-3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,5d,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-异丙基吡啶-2,6-二胺,5e,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-苯乙基吡啶-2,6-二胺,5f,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,6-二胺,5g,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2,6-二胺,5h,
5-(2,3-二氯苯基)-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺,5i,
5-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-胺,6a,
5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡啶-2-胺,6b,
5-(2,3-二氯苯基)-6-乙基吡啶-2-胺,6c,
6-乙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6d,
6-(甲氧基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6e,
5-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺,6f,
5-(2-甲氧基苯基)-6-丙基吡啶-2-胺,6g,
6-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6h,
6-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6i,
5-(2,3-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶-2-胺,7a,
3-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基吡啶-2,6-二胺,8a,
4-甲基-3-(邻甲苯基)吡啶-2,6-二胺,8b,
3-(2,3-二氯苯基)-5-氟吡啶-2,6-二胺9a,
3-(2,3-二氯苯基)-5-乙基吡啶-2,6-二胺,9b,
3-苄基吡啶-2,6-二胺盐酸盐,10a,
3-(4-氟苄基)吡啶-2,6-二胺,10b,
3-(4-氯苄基)吡啶-2,6-二胺,10c,
3-(3-氯苄基)吡啶-2,6-二胺,10d,
3-(2-氯苄基)吡啶-2,6-二胺,10e,
3-(2,4-二氯苄基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),10f,
3-苯乙基吡啶-2,6-二胺,11a,
5-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基胺,13
5-(2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺,14
3-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,15
5-(2,3-二氯-苯基)-3-氟-吡啶-2-基胺,16
5-(2,3-二氯-苯基)-4-氟-吡啶-2-基胺,17
4-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,18
5-(2,3-二氯-苯基)-4-甲氧基-吡啶-2-基胺(盐酸盐),19
4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,20
5-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基胺,21
5-(2,3-二氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基胺,22
5-(2-甲氧基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺(盐酸盐),23
5-(2,3-二氯-苯基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺(盐酸盐),24
4-(2-氨基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(二盐酸盐),25
5-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基胺,26
5-(2-甲氧基-苯基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺,27
5-(2,3-二氯-苯基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺,28
5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-吡啶-2-基胺(盐酸盐),29
5-(2-环丙基苯基)-6-乙基-吡啶-2-胺(盐酸盐),30
5-[2-(环丙氧基)苯基]-6-乙基-吡啶-2-胺(盐酸盐),31
6-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,32
5-(2,3-二氯-苯基)-6-氟-吡啶-2-基胺,33
5-(2,3-二氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-2-基胺,34
6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,35
5-(2-甲氧基-苯基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺,36
6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,37
6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺(二盐酸盐),38
3-(2-异丙氧基-6-甲氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,39
3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,40
3-(4-氯-2-氟-苯基)-吡啶-2,6-二胺,41
3-(2-环丙基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),42
3-(2-苯氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),43
3-(2-苄基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,44
3-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2,6-二胺,45
3-(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,46
3-(4-氯-2-环戊基氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,47
3-(2-环丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,48
3-(2-异丙氧基-5-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,49
3-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,50
3-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,51
3-(2-异丙氧基-5-三氟甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,52
3-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,53
3-(4-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,54
3-(5-氯-2-环丙基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,55
3-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,56
3-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,57
3-(2-氯-3-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,58
3-(2-甲基硫基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),59
2-(2,6-二氨基-吡啶-3-基)-N,N-二乙基-苯甲酰胺(盐酸盐),60
3-(2-二甲基氨基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),61
N-[2-(2,6-二氨基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺,62
3-(2-甲基磺酰基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),63
3-(2-苄基氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),64
3-[2-(环丙基甲氧基)苯基]吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),65
3-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-吡啶-2,6-二胺,66
6-乙基-5-(1-萘基)吡啶-2-胺(盐酸盐),67
3-(1-萘基)吡啶-2,6-二胺,68
3-(2-甲氧基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺,69
3-(2-异丙氧基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺,70
3-(4-甲基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),71
3-(4-氟-1-萘基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),72
3-(4-氯-1-萘基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),73
4-(2,6-二氨基-3-吡啶基)萘-1-醇(盐酸盐),74
3-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),75
5-[2-(环戊氧基)苯基]-6-乙基-吡啶-2-胺(盐酸盐),76
3-(4-溴苯基)吡啶-2,6-二胺,77
3-(6-吗啉代-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,78
3-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺,79
3-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺,80
3-(6-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,81
3-(6-氨基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,82
3-[6-氨基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺,83
3-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,84
3-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,85
3-(6-氟-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,86
3-(2-氟-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,87
3-(4-甲氧基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,88
3-(2-甲氧基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,89
3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺,90
3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺,91
2-(2,6-二氨基-3-吡啶基)苄腈(盐酸盐),96
及其盐之一。
17.式(III)的化合物：
Figure FDA0002618570210000101
其中R3、R4和R5如权利要求1、9、10中任意一项中所定义，且
R1表示卤素原子、(C1-C10)烷基、氰基(-CN)、芳基(C1-C10)烷基、碳环、芳基、杂环、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R”、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’或-S(O)2NRR’，其中R、R’和R”独立地是H、(C1-C10)烷基、碳环、芳基、芳烷基、杂环、杂芳基、(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基杂环)、(C1-C10)烷基杂芳基、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧基杂环)或(C1-C10)烷氧基杂芳基，或者R与R’或R’与R”可以形成5-10元环，所述5-10元环任选地被至少一个-OH、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基氧基取代；所述R1基团可以进一步被至少一个选自卤素原子、羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和芳基的基团取代；
R2表示氢原子、卤素原子、(C1-C10)烷基、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R”、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’或-S(O)2NRR’，其中R、R’和R”独立地是H、(C1-C10)烷基、碳环、芳基、杂环、杂芳基、(C1-C10)烷基碳环、(C1-C10)烷基芳基、(C1-C10)烷基杂环)、(C1-C10)烷基杂芳基、(C1-C10)烷氧基碳环、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧基杂环)或(C1-C10)烷氧基杂芳基，或者R与R’或R’与R”可以形成5-10元环，所述5-10元环任选地被至少一个-OH、卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷基氧基取代；所述R2基团可以进一步被至少一个选自卤素原子、羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基的基团取代。
18.权利要求17的化合物，其中所述化合物呈现以下特征中的一个或多个：
-R2是H、卤素原子、(C1-C10)烷基(优选(C1-C4)烷基)或-OR，R如上文所定义，更优选R是H或(C1-C10)烷基；和/或
-R1表示卤素原子、(C1-C10)烷基(优选(C1-C4)烷基)、碳环(例如环丙基、环戊基)、芳基(例如苯基)或-OR，其中R如上文所定义，更优选R是H、(C1-C10)烷基(例如甲基、乙基、异-丙基或-CH3(C3H5))、(C1-C10)烷基杂环(例如1-哌啶基乙基)或上文所定义的碳环基(例如环丙基、环戊基)；和/或
-R3是(C1-C4)烷基(例如甲基或乙基)、NRR’，其中R是H且R’是H、(C1-C10)烷基(更具体地是甲基、正-丁基、乙基、异丙基)，其任选地被芳基(例如苯基)、被烷氧基(例如甲氧基)或被杂环(例如哌啶)取代，R’也可以是杂环(例如哌啶)，或者作为替代选择，R和R’可以与它们所连接的氮一起形成杂环，例如哌啶；和/或
-R4和R5独立地是氢原子、卤素原子、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，优选R4和R5均是氢原子。
19.权利要求17或18的化合物，其中所述化合物选自：
3-(2-氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1b,
3-(2-异丙基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1e,
3-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1f,
3-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1g,
3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1j,
3-(2,4-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1k,
3-(2,5-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1l,
3-(2,6-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1m,
3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1p,
3-(3-氯-2-甲基苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),1q,
3-([1,1'-联苯]-2-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),1r,
3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(三氟乙酸盐),2b,
3-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2c,
3-(2-乙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2d,
3-(2-丁氧基苯基)吡啶-2,6-二胺,2e,
3-(2-异丙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺2f,
3-(2-异丁氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2g,
3-(2-甲氧基乙氧基苯基)吡啶-2,6-二胺,2h,
3-(2-(环戊基氧基)苯基)吡啶-2,6-二胺2i,
3-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2k,
3-(2,3-二甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2l,
3-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),2m,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-甲基吡啶-2,6-二胺,5a,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-乙基吡啶-2,6-二胺,5b,
N2-丁基-3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,5c,
N2-苄基-3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,5d,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-异丙基吡啶-2,6-二胺,5e,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-苯乙基吡啶-2,6-二胺,5f,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,6-二胺,5g,
3-(2,3-二氯苯基)-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2,6-二胺,5h,
5-(2,3-二氯苯基)-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺,5i,
5-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-胺,6a,
5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡啶-2-胺,6b,
5-(2,3-二氯苯基)-6-乙基吡啶-2-胺,6c,
6-乙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6d,
6-(甲氧基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6e,
5-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺,6f,
5-(2-甲氧基苯基)-6-丙基吡啶-2-胺,6g,
6-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6h,
6-环丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺,6i,
5-(2,3-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶-2-胺,7a,
3-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基吡啶-2,6-二胺,8a,
3-(2,3-二氯苯基)-5-氟吡啶-2,6-二胺9a,
3-(2,3-二氯苯基)-5-乙基吡啶-2,6-二胺,9b,
及其盐之一(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)。
更特别地，式(III)的化合物选自：
3-(2-氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1b,
3-(2-异丙基苯基)吡啶-2,6-二胺,1e,
3-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺,1f,
3-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-2,6-二胺,1g,
3-(2,3-二氯苯基)吡啶-2,6-二胺,1j,
5-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基胺,13
5-(2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺,14
3-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,15
5-(2,3-二氯-苯基)-3-氟-吡啶-2-基胺,16
5-(2,3-二氯-苯基)-4-氟-吡啶-2-基胺,17
4-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,18
5-(2,3-二氯-苯基)-4-甲氧基-吡啶-2-基胺(盐酸盐),19
4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,20
5-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基胺,21
5-(2,3-二氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基胺,22
5-(2-甲氧基-苯基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺(盐酸盐),23
5-(2,3-二氯-苯基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺(盐酸盐),24
4-(2-氨基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(二盐酸盐),25
5-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基胺,26
5-(2-甲氧基-苯基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺,27
5-(2,3-二氯-苯基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺,28
5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-吡啶-2-基胺(盐酸盐),29
5-(2-环丙基苯基)-6-乙基-吡啶-2-胺(盐酸盐),30
5-[2-(环丙氧基)苯基]-6-乙基-吡啶-2-胺(盐酸盐),31
6-氟-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,32
5-(2,3-二氯-苯基)-6-氟-吡啶-2-基胺,33
5-(2,3-二氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-2-基胺,34
6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,35
5-(2-甲氧基-苯基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺,36
6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺,37
6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺(二盐酸盐),38
3-(2-异丙氧基-6-甲氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,39
3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,40
3-(4-氯-2-氟-苯基)-吡啶-2,6-二胺,41
3-(2-环丙基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),42
3-(2-苯氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),43
3-(2-苄基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,44
3-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2,6-二胺,45
3-(2-异丙氧基-4-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,46
3-(4-氯-2-环戊基氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,47
3-(2-环丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,48
3-(2-异丙氧基-5-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,49
3-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,50
3-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,51
3-(2-异丙氧基-5-三氟甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,52
3-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,53
3-(4-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,54
3-(5-氯-2-环丙基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,55
3-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,56
3-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,57
3-(2-氯-3-甲基-苯基)-吡啶-2,6-二胺,58
3-(2-甲基硫基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),59
2-(2,6-二氨基-吡啶-3-基)-N,N-二乙基-苯甲酰胺(盐酸盐),60
3-(2-二甲基氨基-苯基)-吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),61
N-[2-(2,6-二氨基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺,62
3-(2-甲基磺酰基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),63
3-(2-苄基氧基苯基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),64
3-[2-(环丙基甲氧基)苯基]吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),65
3-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-氟-吡啶-2,6-二胺,66
5-[2-(环戊氧基)苯基]-6-乙基-吡啶-2-胺(盐酸盐),76
及其盐之一(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)。
20.式(I)所示的化合物：
Figure FDA0002618570210000151
其中：
n、R3、R4和R5如权利要求1-19中任意一项中所定义，且
Ar是1-萘基，所述萘基任选地如权利要求1中所定义的那样被取代。
21.权利要求20的化合物，其中所述化合物满足以下特征中的至少一个特征或更特别是满足所有以下特征：
n是0，
R3是(C1-C10)烷基例如乙基，或NRR’例如NH2，
所述1-萘基是未被取代的或被至少一个选自以下的基团取代：卤素原子、氰基、(C1-C10)烷基、-OR或-NRR’，其中R和R’如上文所定义，
R4表示氢原子，和
R5表示氢原子。
22.权利要求20或21的化合物，其中所述化合物选自：
6-乙基-5-(1-萘基)吡啶-2-胺(盐酸盐),67
3-(1-萘基)吡啶-2,6-二胺,68
3-(2-甲氧基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺,69
3-(2-异丙氧基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺,70
3-(4-甲基-1-萘基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),71
3-(4-氟-1-萘基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),72
3-(4-氯-1-萘基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),73
4-(2,6-二氨基-3-吡啶基)萘-1-醇(盐酸盐),74
3-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),75
23.式(I)所示的化合物：
Figure FDA0002618570210000161
其中：
n、R3、R4和R5如权利要求1-19中任意一项中所定义，且
Ar是碳环基或杂芳基，优选呋喃基、苯并呋喃基、吡唑基(优选4-吡唑基)或吡啶基(优选3-吡啶基或4-吡啶基)，所述Ar基团可以任选地如上文所述的那样被取代，更特别是被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、(C1-C10)烷基、芳基、-OR，其中R如上文所定义，优选R是H、(C1-C10)烷基、或-NRR’基团，其中R和R’如上文所定义，优选R和R’独立地是H、(C1-C10)烷基或杂环。
24.权利要求23的化合物，其中所述化合物满足以下特征中的至少一个或更特别是满足所有以下特征：
n是0，
R3是(C1-C10)烷基例如乙基，或NRR’例如NH2，
R4表示氢原子，和
R5表示氢原子。
25.权利要求23或24的化合物，其中所述化合物选自：
3-(苯并呋喃-2-基)吡啶-2,6-二胺(盐酸盐),3c
[3,4'-联吡啶]-2,6-二胺,3d
[3,3'-联吡啶]-2,6-二胺,3e,
3-(6-吗啉代-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,78
3-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺,79
3-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺,80
3-(6-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,81
3-(6-氨基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,82
3-[6-氨基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-2,6-二胺,83
3-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,84
3-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,85
3-(6-氟-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,86
3-(2-氟-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,87
3-(4-甲氧基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,88
3-(2-甲氧基-3-吡啶基)吡啶-2,6-二胺,89
3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺,90
3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺,91
26.药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的媒介物或支持物中的至少一种权利要求17-25中任意一项中所定义的化合物。
27.权利要求17-26中任意一项的化合物或组合物，其用于治疗疼痛，优选慢性疼痛。
28.权利要求27的用于所述用途的化合物或组合物，其用于减轻或阻断与使用镇痛化合物、特别是阿片镇痛化合物有关的痛觉过敏和/或耐受性作用。
29.权利要求27或28的用于所述用途的化合物或组合物，其用于治疗响应于哺乳动物的手术、创伤或病状而发生的急性或慢性疼痛所伴随出现的或相关的痛觉过敏。
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