TWI577678B - 雜芳族化合物及其作爲多巴胺ｄ１配位體之用途 - Google Patents

雜芳族化合物及其作爲多巴胺ｄ１配位體之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI577678B
TWI577678B TW102140555A TW102140555A TWI577678B TW I577678 B TWI577678 B TW I577678B TW 102140555 A TW102140555 A TW 102140555A TW 102140555 A TW102140555 A TW 102140555A TW I577678 B TWI577678 B TW I577678B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
group
alkyl
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW102140555A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201431857A (zh
Inventor
珍妮佛Ｅ 戴佛倫
愛咪 貝斯 道納
伊凡Ｖ 艾芙瑞莫夫
大衛Ｌ Ｆ 葛雷
史考特Ｒ 曼特
史蒂芬Ｖ 歐尼爾
布魯斯Ｎ 羅傑斯
恰奎帕尼 蘇博曼亞
張磊
Original Assignee
輝瑞大藥廠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49955424&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI577678(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 輝瑞大藥廠 filed Critical 輝瑞大藥廠
Publication of TW201431857A publication Critical patent/TW201431857A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI577678B publication Critical patent/TWI577678B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Description

雜芳族化合物及其作為多巴胺D1配位體之用途
本發明大體上係關於雜芳族化合物，其為多巴胺D1配位體，例如多巴胺D1促效劑或部分促效劑。
多巴胺經由兩種多巴胺受體家族(D1樣受體(D1R)及D2樣受體(D2R))而對神經元起作用。D1樣受體家族由在大腦許多區域中表現之D1及D5受體組成。已在例如紋狀體及伏隔核中發現D1 mRNA。參見例如Missale C,Nash SR,Robinson SW,Jaber M,Caron MG「Dopamine receptors：from structure to function」,Physiological Reviews 78：189-225(1998)。藥理學研究已報告D1及D5受體(D1/D5)(即D1樣受體)與腺苷酸環化酶之刺激有關，而D2、D3及D4受體(即D2樣受體)與cAMP產生之抑制有關。
多巴胺D1受體牽涉大量神經藥理學及神經生物學功能。舉例而言，D1受體涉及不同類型之記憶功能及突觸可塑性。參見例如Goldman-Rakic PS等人，「Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia：insights for cognitive dysfunction」,Psychopharmacology 174(1)：3-16(2004)。此外，D1受體已牽涉多種精神、神經、神經發展性、神經退化性、情緒、動機性、代謝、心血管、腎、眼部、內分泌及/或本文所描述之其他病症，包括精神分裂 症(例如精神分裂症中之認知症狀及負面症狀)、與D2拮抗劑療法相關之認知障礙、ADHD、衝動、自閉症譜系障礙、輕度認知障礙(MCI)、年齡相關之認知減退、阿茲海默氏癡呆(Alzheimer's dementia)、帕金森氏症(Parkinson's disease，PD)、亨廷頓氏舞蹈症(Huntington's chorea)、抑鬱症、焦慮、難治性抑鬱症(TRD)、躁鬱症、慢性神氣呆滯、快感缺乏、慢性疲勞、創傷後壓力症、季節性情緒失調、社會焦慮症、產後抑鬱症、血清素症候群、物質濫用及藥物依賴、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、遲發性運動不能、嗜眠、性功能障礙、偏頭痛、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、高血糖症、血脂異常、肥胖症、糖尿病、敗血症、缺血後腎小管壞死、腎衰竭、頑固性水腫、發作性睡病、高血壓、充血性心臟衰竭、手術後眼部低張症、睡眠障礙、疼痛及哺乳動物中之其他病症。參見例如Goulet M,Madras BK「D(1)dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated monkeys」,Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2)：714-24(2000)；Surmeier DJ等人，「The role of dopamine in modulating the structure and function of striatal circuits」,Prog.Brain Res.183：149-67(2010)。
為開發新穎且更有效之藥物以治療與D1活化失調相關之疾病或病狀(諸如本文所描述之彼等疾病或病狀)，需要調節(諸如促效或部分促效)D1的新穎或改良之藥劑。
本發明一部分提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1為N或CT4；Q1為含N之5員至6員雜芳基或含N之5員至6員雜環烷基，其各自視情況經一個R9取代，且進一步視情況經1、2、3或4個R10取代；T1、T2、T3及T4中之每一者均獨立地選自由以下各者組成之群：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、環丙基、氟環丙基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基及-C(=O)-O-(C1-4烷基)；R1及R2中之每一者均獨立地選自由以下各者組成之群：H、鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、-C(=O)OH及-C(=O)-O-(C1-4烷基)，其中該等C1-6烷基及C3-6環烷基中之每一者均視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自以下各者之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷氧基；R3及R4中之每一者均獨立地選自由以下各者組成之群：H、鹵素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、4員至10員雜環烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)R8、-C(=O)-OR8、-N(R7)(S(=O)2R8)、-S(=O)2-N(R5)(R6)、-SR8及-OR8，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基及雜環烷基中之每一者均視情況經1、2或3個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1-4烷 基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-6環烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-C(=O)-OR8、-C(=O)H、-C(=O)R8、-C(=O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(=O)2R8)、-S(=O)2-N(R5)(R6)、-SR8及-OR8；R5為H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-7環烷基；R6為H或選自由以下各者組成之群：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中自該群選擇之每一者均視情況經1、2、3或4個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7環烷基、C1-4羥基烷基、-S-C1-4烷基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷氧基；或R5及R6與其所連接之N原子一起形成4員至10員雜環烷基或5員至10員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-OH、側氧基、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；R7係選自由以下各者組成之群：H、C1-4烷基及C3-7環烷基；R8係選自由以下各者組成之群：C1-6烷基、C3-7環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中自該群選擇之每一者均視情況經1、2或3個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CF3、-CN、-OH、側氧基、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷氧基；R9為C1-4烷基、C1-4鹵烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷氧基或C3-7環烷基，其中該等C1-4烷基及C3-7環烷基中之每一者均視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷氧基；各R10均獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、側氧基、硫羰基(「=S」)、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-SR8及-OR8，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者均視情況經1、2、3或4個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[視情況經1或2個C1-4烷基取代之(C6-10芳基)-C1-4烷基氧基-]、側氧基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7環烷基、5員或6員雜芳基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；或R9及鄰近之R10與其所連接的Q1上之兩個環原子一起形成稠合苯環或稠合5員或6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選定之R10a取代；且 各R10a均獨立地來自由以下各者組成之群：鹵素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；其限制條件為式I化合物不為4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
本發明亦提供一種組合物(例如一種醫藥組合物)，其包含式I化合物(包括其N-氧化物或該化合物或該N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽)。
式I化合物(包括其N-氧化物、及該等化合物或該等N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽)為D1調節劑(例如D1促效劑或部分促效劑)。相應地，本發明進一步提供一種用於治療D1介導(或D1相關)之病症(例如認知障礙，諸如與精神分裂症相關之認知障礙或與阿茲海默氏症相關之認知障礙；精神分裂症；阿茲海默氏症或帕金森氏症)的方法，包含向有需要之哺乳動物(例如人類)投與可有效調節(例如促效或部分促效)D1之適量式I化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或該鹽之N-氧化物)。
如本文所使用，描述環結構上兩個取代基之相對位置的術語「鄰近」係指分別連接至相同環之兩個成環原子上的兩個取代基，其中該兩個成環原子經由化學鍵直接連接。舉例而言，在以下結構中之每一者中： 兩個R70基團中之任一者為R60之鄰近基團。
如本文所使用，其中n為整數之術語「n員」通常描述部分中成 環原子之數量，其中成環原子之數量為n。舉例而言，吡啶為6員雜芳基環之實例，而噻吩為5員雜芳基之實例。
在本發明書中各個位置處，本發明化合物的取代基以群組或範圍之形式揭示。特定地期望本發明包括該等群組及範圍之成員中的各個及每一個別次組合。舉例而言，術語「C1-6烷基」特定地意欲包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。另外舉例而言，術語「5員至10員雜芳基」特定地意欲包括任何5員、6員、7員、8員、9員或10員雜芳基。
如本文所使用，術語「烷基」定義為包括飽和脂族烴，該等飽和脂族烴包括直鏈及分支鏈。在一些實施例中，烷基具有1至6個，例如1至4個碳原子。舉例而言，如本文所使用，術語「C1-6烷基」以及本文所提及之其他基團(例如C1-6烷氧基)的烷基部分係指1至6個碳原子之直鏈或分支鏈基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基或正己基)，視情況經1或多個(諸如1至5個)適合之取代基取代。術語「C1-4烷基」係指1至4個碳原子之直鏈或分支鏈脂族烴鏈(亦即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基)。術語「C1-3烷基」係指1至3個碳原子之直鏈或分支鏈脂族烴鏈。
如本文所使用，術語「烯基」係指具有至少一個碳碳雙鍵之脂族烴，包括具有至少一個碳碳雙鍵之直鏈及分支鏈。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子。舉例而言，如本文所使用，術語「C2-6烯基」意謂2至6個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和基團，包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及其類似基團，視情況經1至5個適合之取代基取代。當式I化合物含有一個烯基時，該烯基可以純E形、純Z形或其任何混合物之形式存 在。
如本文所使用，術語「炔基」係指具有至少一個碳碳三鍵之脂族烴，包括具有至少一個碳碳三鍵之直鏈及分支鏈。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子。舉例而言，如本文所使用，本文中所使用之術語「C2-6炔基」意謂具有2至6個碳原子及一個三鍵的如上文所定義之直鏈或分支鏈烴鏈炔基，視情況經1或多個(諸如1至5個)適合之取代基取代。
如本文所使用，術語「環烷基」係指飽和或不飽和之非芳族單環或多環(諸如雙環)烴環(例如單環，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基，或雙環，包括螺環、稠合或橋接型系統(諸如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基或雙環[5.2.0]壬基、十氫萘基等)，視情況經1或多個(諸如1至5個適合之取代基取代。環烷基具有3至15個碳原子。在一些實施例中，環烷基可視情況含有一個、兩個或更多個非累積性非芳族雙鍵或三鍵及/或一至三個側氧基。在一些實施例中，雙環烷基具有6至15個碳原子。舉例而言，術語「C3-7環烷基」係指3至7個成環碳原子的飽和或不飽和之非芳族單環或多環(諸如雙環)烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或雙環[1.1.1]戊基)。另外舉例而言，術語「C3-6環烷基」係指3至6個成環碳原子的飽和或不飽和之非芳族單環或多環(諸如雙環)烴環。又另外舉例而言，術語「C3-4環烷基」係指環丙基或環丁基。在環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合至環烷基環之芳環(包括芳基及雜芳基)的部分，例如環戊烷、環戊烯、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物(例如2,3-二氫-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。環烷基視情況經1或多個(諸如1至5個)適合之取代基取代。
如本文所使用，術語「芳基」係指具有共軛π電子系統的全碳單環或稠合環多環芳族基團。芳基在環中具有6或10個碳原子。芳基最 常在環中具有6個碳原子。舉例而言，如本文所使用，術語「C6-10芳基」意謂含有6至10個碳原子之芳族基團，諸如苯基或萘基。芳基視情況經1或多個(諸如1至5個)適合之取代基取代。
如本文所使用，術語「雜芳基」係指在至少一個環中具有一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子環成員(成環原子)的單環或稠合環多環芳族雜環基團。雜芳基具有5至14個成環原子，包括1至13個碳原子及1至8個選自O、S及N之雜原子。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個成環原子(包括一至四個雜原子)。雜芳基亦可含有一至三個側氧基或硫羰基。在一些實施例中，雜芳基具有5至8個成環原子(包括一、二或三個雜原子)。單環雜芳基之實例包括具有5個成環原子(包括一至三個雜原子)的彼等基團，或具有6個成環原子(包括一、二或三個氮雜原子)的彼等基團。稠合雙環雜芳基之實例包括兩個稠合之5員及/或6員單環(包括一至四個雜原子)。
雜芳基之實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、異噁唑并[5,4-c]噠嗪基、異噁唑并[3,4-c]噠嗪基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-側氧基-2H-噠嗪基、1H-2-側氧基-嘧啶基、1H-2-側氧基-吡啶基、2,4(1H,3H)- 二側氧基-嘧啶基、1H-2-側氧基-吡嗪基及其類似基團。雜芳基視情況經1或多個(諸如1至5個)適合之取代基取代。
如本文所使用，術語「含N」在與雜芳基或雜環烷基結合使用時意謂雜芳基或雜環烷基包含至少一個成環氮(N)原子及視情況選用之一或多個(例如1、2、3或4個)各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子。術語「含N之5員至10員雜芳基」係指包含至少一個成環氮(N)原子及視情況選用之一或多個(例如1、2、3或4個)各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子的5員至10員雜芳基(包括單環或雙環系統)。術語「含N之5員或6員雜芳基」係指包含至少一個成環氮(N)原子及視情況選用之一或多個(例如1、2、3或4個)各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子的5員或6員雜芳基。含N之5員至10員雜芳基的實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、異噁唑并[5,4-c]噠嗪基、異噁唑并[3,4-c]噠嗪基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-側氧基-2H-噠嗪基、1H-2-側氧基-嘧啶基(例如1H-2-側氧基-嘧啶-6-基)、1H-2-側氧基-吡啶基、2,4(1H,3H)-二側氧基-嘧啶基、1H-2-側氧基-吡嗪基及其類似基團。含N之5員或6員雜芳基的實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基 (例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、3-側氧基-2H-噠嗪基、1H-2-側氧基-嘧啶基(例如1H-2-側氧基-嘧啶-6-基)、1H-2-側氧基-吡啶基、2,4(1H,3H)-二側氧基-嘧啶基及1H-2-側氧基-吡嗪基。含N之5員至10員雜芳基或含N之5員或6員雜芳基視情況經1或多個(諸如1至5個適合之取代基取代。
如本文所使用，術語「雜環烷基」係指包括1至14個成環碳原子及1至10個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子的單環或多環[包括稠合在一起之2個或更多個環，包括螺環、稠合或橋接型系統，例如雙環系統]、飽和或不飽和非芳族4員至15員環系統(諸如4員至14員環系統、4員至10員環系統、5員至10員環系統、4員至7員環系統或5員至6員環系統)。舉例而言，術語「4員至10員雜環烷基」係指包含一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子的單環或多環之飽和或不飽和非芳族4員至10員環系統。另外舉例而言，術語「4員至7員雜環烷基」係指包含一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子的單環或多環之飽和或不飽和非芳族4員至7員環系統。又另外舉例而言，術語「5員至6員雜環烷基」係指包含一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子的單環飽和或不飽和非芳族5員至6員環系統。雜環烷基視情況經1或多個(諸如1至5個)適合之取代基取代。雜環烷基亦可包括一至三個側氧基或硫羰基。
雜環烷基環之實例包括氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、咪唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、噁唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、硫代嗎啉基、四氫噻嗪基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、四氫二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、啶基、烷基、異烷基、苯并噁嗪基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚酮基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基及其類似基團。雜環烷基環之其他實例包括四氫呋喃-2- 基、四氫呋喃-3-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-噁唑啶-3-基、1,4-氧氮雜環庚烷-1-基、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,2-四氫噻嗪-2-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氫二嗪-2-基、1,3-四氫二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、噁唑啶酮基、2-側氧基-哌啶基(例如2-側氧基-哌啶-1-基)及其類似基團。在雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合至非芳族雜環烷基環上之芳環(包括芳基及雜芳基)的部分，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基及非芳族雜環烷基環之苯并衍生物。該等芳族稠合雜環烷基之實例包括吲哚啉基、異吲哚啉基、異吲哚啉-1-酮-3-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基及3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮-3-基。雜環烷基視情況經1或多個(諸如1至5個)適合之取代基取代。雜環烷基之實例包括5員或6員單環及9員或10員稠合雙環。
如本文所使用，術語「含N之4員至10員雜環烷基」係指包含至少一個成環氮(N)原子及視情況選用之一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子的4員至10員雜環烷基。術語「含N之5員或6員雜環烷基」係指包含至少一個成環氮(N)原子及視情況選用之一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子的5員或6員雜環烷基。含N之4員至10員雜環烷基的實例包括氮雜環丁烷基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基及3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮-3-基。含N之5員或6員雜環烷基的實例包括哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1,3-噻嗪烷-3-基及N-嗎啉基。含N之4員至10員雜環烷基或含N之5員或6員雜環烷基視情況經1 或多個(諸如1至5個)適合之取代基取代。
如本文所使用，術語「鹵基」或「鹵素」基團定義為包括氟、氯、溴或碘。
如本文所使用，術語「鹵烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之烷基(至多全鹵烷基，亦即烷基之每一氫原子均已由鹵素原子替換)。舉例而言，術語「C1-6鹵烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之C1-6烷基(至多全鹵烷基，亦即烷基之每一氫原子均已由鹵素原子替換)。如本文所使用，術語「C1-4鹵烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之C1-4烷基(至多全鹵烷基，亦即烷基之每一氫原子均已由鹵素原子替換)。舉例而言，術語「C1-3鹵烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之C1-3烷基(至多全鹵烷基，亦即烷基之每一氫原子均已由鹵素原子替換)。術語「C1鹵烷基」係指具有一、二或三個鹵素取代基之甲基。鹵烷基之實例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl及其類似基團。
如本文所使用，術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。術語「C1-6烷氧基」或「C1-6烷基氧基」係指-O-(C1-6烷基)。術語「C1-4烷氧基」或「C1-4烷基氧基」係指-O-(C1-4烷基)。術語「C1-3烷氧基」或「C1-3烷基氧基」係指-O-(C1-3烷基)。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及其類似基團。
如此處所使用，術語「鹵烷氧基」係指-O-鹵烷基。術語「C1-6鹵烷氧基」係指-O-(C1-6鹵烷基)。術語「C1-4鹵烷氧基」係指-O-(C1-4鹵烷基)。術語「C1-3鹵烷氧基」係指-O-(C1-3鹵烷基)。術語「C1鹵烷氧基」係指具有一、二或三個鹵素取代基之甲氧基。鹵烷氧基之實例為-OCF3或-OCHF2。
如本文所使用，術語「環烷氧基」或「環烷基氧基」係指-O-環 烷基。術語「C3-7環烷氧基」或「C3-7環烷基氧基」係指-O-(C3-7環烷基)。環烷氧基之實例包括C3-7環烷氧基(例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及其類似基團。
如此處所使用，術語「C6-10芳氧基」係指-O-(C6-10芳基)。C6-10芳氧基之實例為-O-苯基[亦即苯氧基]。
如本文所使用，術語「氟烷基」係指具有一或多個氟取代基之烷基(至多全氟烷基，亦即烷基之每一氫原子均已由氟替換)。舉例而言，術語「C1-6氟烷基」係指具有一或多個氟取代基之C1-6烷基(至多全氟烷基，亦即C1-6烷基之每一氫原子均已由氟替換。術語「C1氟烷基」係指具有1、2或3個氟取代基之C1烷基(亦即甲基)。氟烷基之實例包括CF3、C2F5、CH2CF3、CHF2、CH2F及其類似基團。
如此處所使用，術語「氟烷氧基」係指-O-氟烷基。術語「C1氟烷氧基」係指具有一、二或三個氟取代基之甲氧基。C1氟烷氧基之實例為-OCF3或-OCHF2。
如本文所使用，術語「氟環丙基」係指具有一或多個氟取代基之環丙基(至多全氟環丙基，亦即環丙基之每一氫原子均已由氟替換)。氟環丙基之實例包括2-氟-環丙-1-基或2,3-二氟環丙-1-基。
如本文所使用，術語「羥基烷基」或「羥烷基」係指具有一或多個(例如1、2或3個)OH取代基之烷基。術語「C1-6羥基烷基」或「C1-6羥烷基」係指具有一或多個(例如1、2或3個)OH取代基之C1-6烷基。術語「C1-4羥基烷基」或「C1-4羥烷基」係指具有一或多個(例如1、2或3個)OH取代基之C1-4烷基。羥基烷基之實例包括-CH2OH及-CH2CH2OH。
如本文所使用，術語「側氧基」係指=O。當側氧基在碳原子上取代時，其一起形成羰基部分[-C(=O)-]。當一個側氧基在硫原子上取代時，其一起形成亞磺醯基部分[-S(=O)-]；當兩個側氧基在硫原子上 取代時，其一起形成磺醯基部分[-S(=O)2-]。
如本文所使用，術語「硫羰基」係指=S。當硫羰基在碳原子上取代時，其一起形成具有-C(=S)-之結構的部分。
如本文所使用，術語「視情況經取代」意謂取代為視情況選用的，且因此包括不經取代與經取代之原子及部分。「經取代」之原子或部分指示在所指定之原子或部分上的任何氫可由自指定取代基群選擇者替換(至多所指定之原子或部分上的每一氫原子均由自指定取代基群選擇者替換)，其限制條件為不超過所指定之原子或部分的正常原子價，且取代產生穩定化合物。舉例而言，若甲基(亦即CH3)視情況經取代，則碳原子上至多3個氫原子可由取代基替換。
如本文所使用，除非指定，否則取代基之連接點可為取代基的任何適合之位置。舉例而言，哌啶基可為哌啶-1-基(經由哌啶基之N原子連接)、哌啶-2-基(經由哌啶基2-位置處之C原子連接)、哌啶-3-基(經由哌啶基3-位置處之C原子連接)或哌啶-4-基(經由哌啶基4-位置處之C原子連接)。另外舉例而言，吡啶基(或吡啶基)可為2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
當取代基之鍵顯示為穿過環中連接兩個原子之鍵時，則該等取代基可鍵結至該可取代之環中的任一成環原子(亦即鍵結至一或多個氫原子)。舉例而言，如以下式a-101中所示，R10可鍵結至兩個環碳原子中之任一者，其中之每一者均攜有氫原子。另外舉例而言，如以下M1部分中所示，R10可鍵結至可取代之任何成環原子(亦即鍵結至一或多個氫原子；例如C或N成環原子)。又另外舉例而言，如以下式a-102(經取代之咪唑并[1,2-a]吡嗪環)中所示，R10可鍵結至吡嗪環中兩個環碳原子中之任一者(其中之每一者均攜有氫原子)，且R10a可鍵結至咪唑并環中兩個環碳原子中之任一者(其中之每一者均攜有氫原子)。
當經取代或視情況經取代之部分在不表明該部分鍵結至取代基所藉助之原子的情況下加以描述時，則取代基可藉助於該部分中任何適當之原子進行鍵結。舉例而言，在經取代之芳基烷基中，芳基烷基[例如(C6-10芳基)-C1-4烷基-]上之取代基可鍵結至芳基烷基之烷基部分或芳基部分上的任何碳原子。取代基及/或變數之組合為可容許的，只要該等組合產生穩定化合物即可。
如上所述，式I化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式存在，諸如式I化合物之酸加成鹽及/或鹼加成鹽。除非另外指明，否則如本文所使用之片語「醫藥學上可接受之鹽」包括可在式I化合物中存在之酸加成鹽或鹼鹽。
式I化合物的醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽。
適合之酸加成鹽由形成無毒鹽之酸來形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、 三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。
適合之鹼鹽由形成無毒鹽之鹼來形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。
亦可形成酸與鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
適合之鹽的綜述參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,2002)。用於製造式I化合物之醫藥學上可接受之鹽的方法為熟習此項技術者已知的。
如本文所使用，術語「式I」、「式I或其醫藥學上可接受之鹽」、「化合物之醫藥學上可接受之鹽或[式I]之鹽」定義為包括式I化合物之所有形式，包括其水合物、溶劑合物、異構體(包括例如旋轉立體異構體)、結晶及非結晶形式、同晶型體、多晶型物、代謝物及前藥。
如熟習此項技術者已知，胺化合物(亦即包含一或多個氮原子之彼等化合物)(例如三級胺)可形成N-氧化物(亦稱為胺氧化物或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R100R200R300)N+-O-，其中母體胺(R100R200R300)N可為例如三級胺(例如R100、R200、R300中之每一者均獨立地為烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或其類似基團)、雜環或雜芳族胺[例如(R100R200R300)N在一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯啶、1-苯甲基吡咯啶或吡啶]。舉例而言，亞胺氮原子(尤其雜環或雜芳族亞胺氮原子)或吡啶型氮()原子[諸如吡啶、噠嗪或吡嗪中之氮原子] 可經N-氧化以形成包含基團()之N-氧化物。因此，包含一或多個氮原子(例如一個亞胺氮原子)作為例如式I之Q1一部分的本發明化合物能夠形成其N-氧化物(例如單N-氧化物、雙N-氧化物或多N-氧化物或 其混合物，視適於形成穩定N-氧化物之氮原子數目而定)。舉例而言，其中Q1為視情況經取代之嘧啶基、吡嗪基、吡啶基或噠嗪基的式I化合物可經氧化(例如在適合之氧化試劑(諸如間氯過氧苯甲酸)的存在下或在適合之酶的存在下)以形成其相應N-氧化物，其中Q1轉化為其相應N-氧化物形式。另外舉例而言，其中Q1為Q1-101之式I化合物可經氧化以形成其相應的N-氧化物，其中Q1-101轉化為Q1-102。
如本文所使用，術語「N-氧化物」係指本文所描述之胺化合物(例如包含一或多個亞胺氮原子之化合物)的所有可能且尤其所有穩定之N-氧化物形式，諸如單N-氧化物(包括在胺化合物之一個以上氮原子可形成單N-氧化物時的不同異構體)或多N-氧化物(例如雙N-氧化物)、或其任何比率之混合物。
式I化合物可視情況轉化為其N-氧化物，例如在適合之氧化試劑存在下於適合之溶劑中(例如在過氧化氫存在下於甲醇中或在間氯過氧苯甲酸存在下於二氯甲烷中)，或在酶(例如以代謝物形式形成其N-氧化物)存在下。熟習此項技術者將容易地認識到適合於進行N-氧化反應之反應條件。
本文所描述之式I化合物(本發明化合物)包括其N-氧化物、及該等化合物或該等N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽。式I化合物之N-氧化物的實例包括其中式I之Q1(例如視情況經取代之嘧啶基，諸如Q1-101)能夠形成其N-氧化物的彼等化合物。
式I化合物可以自完全非晶形至完全結晶之範圍內的連續固態形式存在。術語『非晶形』係指一種狀態，在該狀態下物質在分子程度上缺乏長程有序性且視溫度而定可展現固體或液體之物理特性。該等 物質通常不產生獨特X射線繞射圖案，且儘管展現固體特性，但更正式地描述為液體。在加熱時，自明顯固體變為具有液體特性之物質，其特徵在於狀態之變化，通常為二級變化(『玻璃轉移』)。術語『結晶』係指一種固相，在該固相下物質在分子程度上具有規則有序之內部結構且產生具有明確峰之獨特X射線繞射圖案。該等物質在充分加熱時亦將展現液體之特性，但自固體變為液體的特徵在於相變，通常為一級相變(『熔點』)。
式I化合物可以非溶劑化及溶劑化形式存在。當溶劑或水緊密結合時，錯合物將具有與濕度無關之明確化學計量。然而當溶劑或水弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕化合物中)，水/溶劑含量將視濕度及乾燥條件而定。在該等情況下，將以非化學計量為標準。
式I化合物可以籠形物或其他錯合物(例如共晶)形式存在。在本發明之範疇內包括錯合物，諸如籠形物、藥物-主體包合錯合物，其中藥物及主體以化學計量或非化學計量呈現。亦包括含有兩種或更多種有機及/或無機組分之式I化合物的錯合物，其可呈化學計量或非化學計量。所得錯合物可為離子化、部分離子化或非離子化的。共晶通常定義為經由非共價相互作用結合在一起之中性分子成分的結晶錯合物，但亦可為中性分子與鹽之錯合物。共晶可藉由熔體結晶、藉由自溶劑再結晶或藉由將組分在一起物理地研磨來製備；參見O.Almarsson及M.J.Zaworotko,Chem.Commun. 2004,17,1889-1896。多組分錯合物之一般綜述參見J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci. 1975,64,1269-1288。
本發明化合物在經受適合之條件時亦可以介晶態(介相或液晶)形式存在。介晶態為真正結晶狀態與真正液態(熔體或溶液)之間的中間態。因溫度變化而出現之介晶現象描述為『熱致性』的，而因添加第二組分(諸如水或另一種溶劑)而產生之介晶現象描述為『溶致性』 的。具有形成溶致性介相之潛力的化合物描述為『兩親媒性』的，且由具有離子極性頭基(諸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非離子極性頭基(諸如-N-N+(CH3)3)之分子組成。更多資訊參見N.H.Hartshorne及A.Stuart之Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold,1970)。
本發明亦係關於式I化合物之前藥。因此，本身可具有極少或不具有藥理學活性的式I化合物之某些衍生物在向體內或體表投與時可例如藉由水解分裂而轉化為具有所需活性之式I化合物。該等衍生物稱為「前藥」。使用前藥之其他資訊可見於Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche編，American Pharmaceutical Association)中。
本發明之前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知的某些部分(例如在H.Bundgaard之Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所描述之『前部分』)來替換式I化合物中存在之適當官能基來產生。
此外，某些式I化合物本身可充當其他式I化合物之前藥。
在本發明之範疇內亦包括式I化合物之代謝物，亦即在投與藥物時活體內形成之化合物。式I化合物之代謝物的實例包括式I化合物之N-氧化物，其中式I之Q1能夠形成其N-氧化物(例如其中Q1為視情況經取代之嘧啶基，諸如4,6-二甲基嘧啶-5-基)。
在一些實施例中，式I化合物包括其N-氧化物、及該等化合物或該等N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽。
式I化合物包括所有立體異構體及互變異構體。式I之立體異構體包括式I化合物之順式及反式異構體、光學異構體(諸如R及S對映異構體、非對映異構體)、幾何異構體、旋轉異構體、滯轉異構體及構形異構體，包括展現一種以上類型之異構性的化合物；及其混合物(諸 如外消旋體與非對映異構對)。亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中相對離子為光學活性的(例如D-乳酸鹽或L-離胺酸)或外消旋的(例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。
在一些實施例中，式I化合物可具有不對稱碳原子。式I化合物之碳碳鍵在本文中可使用實線()、實心楔形()或虛線楔形()來描繪。使用實線描繪連接至不對稱碳原子之鍵意欲指示包括該碳原子處的所有可能之立體異構體(例如特定對映異構體、外消旋混合物等)。使用實心或虛線楔形描繪連接至不對稱碳原子之鍵意欲指示僅意欲包括所示之立體異構體。式I化合物可能含有一個以上不對稱碳原子。在彼等化合物中，使用實線描繪連接至不對稱碳原子之鍵意欲指示意欲包括所有可能之立體異構體。舉例而言，除非另外說明，否則希望式I化合物可以對映異構體及非對映異構體形式或以外消旋體及其混合物形式存在。使用實線描繪連接至式I化合物中一或多個不對稱碳原子之鍵，而使用實心或虛線楔形描繪連接至同一化合物中其他不對稱碳原子之鍵，以意欲指示存在非對映異構體之混合物。
在一些實施例中，式I化合物可以滯轉異構體形式存在及/或分離為滯轉異構體(例如一或多種滯轉對映異構體。熟習此項技術者將認識到滯轉異構性可在具有兩個或更多個芳環(例如經由單鍵連接之兩個芳環)的化合物中存在。參見例如Freedman,T.B.等人，Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality 2003,15,743-758；及Bringmann,G.等人，Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew.Chem.,Int.Ed. 2005,44,5384-5427。
當任何外消旋體結晶時，可能有不同類型之晶體。一種類型為外消旋化合物(真正外消旋體)，其中產生含有兩種等莫耳量之對映異 構體的一種均質形式晶體。另一種類型為外消旋混合物或聚結物，其中產生等莫耳量或不等莫耳量的各自包含單一對映異構體的兩種形式之晶體。
式I化合物可展現互變異構及結構異構現象。舉例而言，式I化合物可以若干互變異構形式存在，包括烯醇與亞胺形式、及酮與烯胺形式、以及幾何異構體及其混合物。所有該等互變異構形式均包括在式I化合物之範疇內。互變異構體可以溶液中互變異構集合之混合物形式存在。在固體形式中，通常一種互變異構體占絕大多數。即使可描述一種互變異構體，本發明包括式I化合物之所有互變異構體。舉例而言，當在本文之實驗部分中揭示本發明之以下兩種互變異構體之一時，熟習此項技術者將容易認識到本發明亦包括另一者。
本發明包括所有醫藥學上可接受的經同位素標記之式I化合物，其中一或多個原子由具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界中占絕大多數之原子質量或質量數的原子替換。
適合於包括在本發明化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如2H及3H；碳之同位素，諸如11C、13C及14C；氯之同位素，諸如36Cl；氟之同位素，諸如18F；碘之同位素，諸如123I及125I；氮之同位素，諸如13N及15N；氧之同位素，諸如15O、17O及18O；磷之同位素，諸如32p；及硫之同位素，諸如35S。
某些經同位素標記之式I化合物(例如結合放射性同位素之彼等式I化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即 3H)及碳-14(亦即14C)鑒於其易於結合及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
用諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。
以正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。
經同位素標記之式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、或該等化合物或鹽之N-氧化物)通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與在隨附實例及製備中所述之彼等類似的方法，使用適當的經同位素標記之試劑代替先前採用之未標記試劑來製備。
本發明之一個實施例為其中X1為N之式I化合物。
本發明之一個實施例為其中X1為CT4之式I化合物。
本發明之一個實施例為其中T1、T2、T3及T4中之每一者均獨立地選自由以下各者組成之群：H、F、-CN、甲氧基、C1氟烷氧基、甲基及C1氟烷基之式I化合物。在另一個實施例中，T1為H。在又另一個實施例中，T2為H。在再另一個實施例中，T3為H、甲基或-CN。在再另一個實施例中，T3為H。在再另一個實施例中，T4為H。
本發明之一個實施例為其中T3為H之式I化合物。在另一個實施例中，T2為H且T3為H。
本發明之一個實施例為其中化合物為式Ia或Ib化合物之式I化合物：
本發明之一個實施例為其中化合物為式Ia化合物之式I化合物。
本發明之一個實施例為其中化合物為式Ib化合物之式I化合物。
本發明之一個實施例為一種式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)，其中：R1及R2中之每一者均獨立地選自由以下各者組成之群：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基及C3-4環烷基；R3及R4中之每一者均獨立地選自由以下各者組成之群：H、鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-4環烷基、4員至7員雜環烷基、-N(R5)(R6)及-OR8；R5及R6中之每一者均獨立地為H或選自由以下各者組成之群：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C3-7環烷基；或R5及R6與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；且R8係選自由以下各者組成之群：C1-4烷基、C3-6環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷氧基；本發明之一個實施例為其中R1及R2中之每一者均獨立地為H或鹵素的式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。在另一個實施例中，R1及R2中之每一者均獨立地為H或F。在又另一個實施例中，R1為H，且R2為H或F。在再另一個實施例中，R1及R2中之每一者均為H。
本發明之一個實施例為其中R3及R4中之每一者均獨立地為H、鹵素、-CN、甲基、C1鹵烷基、甲氧基或C1鹵烷氧基的式I化合物(包括 式Ia或Ib化合物)。在另一個實施例中，R3及R4中之每一者均獨立地為H、鹵素、-CN、甲基或C1鹵烷基。在又另一個實施例中，R3為H，且R4為H、F、Cl、-CN、甲基或C1鹵烷基。在再另一個實施例中，R3為H，且R4為H、F或甲基。在又再另一個實施例中，R3為H，且R4為甲基。
本發明之一個實施例為其中R1為H；R2為H或F；R3為H；且R4為H、F、Cl、-CN、甲基或C1鹵烷基的式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。在另一個實施例中，R1、R2及R3中之每一者均為H，且R4為H或甲基。在再另一個實施例中，R4為甲基。
本發明之一個實施例為其中R2及R4中之每一者均為H的式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。
本發明之一個實施例為一種式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)，其中： Q1為之部分(「M1部分」)；環Q1a為含N之5員至6員雜芳基或含N之5員至6員雜環烷基；代表單鍵或雙鍵；Z1及Z2中之每一者均獨立地為C或N；R9為C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或C3-7環烷氧基，其中該等C1-4烷基及C3-7環烷基中之每一者均視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷氧基；各R10均獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-OH、-CN、-NO2、側氧基、硫羰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷 氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C2-4烯基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8及-OR8，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(5員至10員雜芳基)-C2-4烯基-中之每一者均視情況經1、2、3或4個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、視情況經1或2個C1-4烷基取代之(C6-10芳基)-C1-4烷基氧基-、側氧基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7環烷基、5員或6員雜芳基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；或R9及鄰近之R10與其所連接的Q1a上之兩個環原子一起形成稠合苯環或稠合5員或6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選定之R10a取代；各R10a均獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；且m為0、1、2、3或4。
本發明之一個實施例為其中Q1為M1部分且Z1為C之式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。
本發明之一個實施例為其中Q1為M1部分且Z1為N之式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。
本發明之一個實施例為其中Q1或環Q1a(當Q1為M1部分時)為視情況經取代之含N之6員雜芳基的式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。在另一個實施例中，6員雜芳基成環原子中之每一者均獨立地選自N及C。
本發明之一個實施例為其中Q1或環Q1a(當Q1為M1部分時)為視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基的式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。在另一個實施例中，Q1或環Q1a為視情況經取代之嘧啶基。在另一個實施例中，Q1或環Q1a為經1或2個C1-4烷基(例如CH3)取代之嘧啶基。
本發明之一個實施例為其中Q1為M1部分之式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)，該M1部分係選自由以下各者組成之群：喹啉基、異喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、異噁唑并[5,4-c]噠嗪基、異噁唑并[3,4-c]噠嗪基及[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基，其各自視情況經1、2或3個R10取代，且進一步視情況經1或2個R10a取代；或其中M1部分係選自由以下各者組成之群：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、3-側氧基-2H-噠嗪基、1H-2-側氧基-嘧啶基、1H-2-側氧基-吡啶基、2,4(1H,3H)-二側氧基-嘧啶基及1H-2-側氧基-吡嗪基，其各自經R9取代且進一步視情況經1、2或3個R10取代。
在另一個實施例中，M1部分係選自由以下各者組成之群：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基及噠嗪基，其各自經R9取代且進一步視情況經1、2或3個R10取代。在又另一個實施例中，M1部分為經R9取代及進一 步視情況經1、2或3個R10取代之嘧啶基。
本發明之一個實施例為其中Q1為M1部分之式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)，該M1部分係選自由以下各者組成之群：3-側氧基-2H-噠嗪基、2,4(1H,3H)-二側氧基-嘧啶基及1H-2-側氧基-吡嗪基，其各自經R9取代且進一步視情況經1、2或3個R10取代。
本發明之一個實施例為一種式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)，其中： Q1為M1部分，該M1部分為 或；R10a為C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-7環烷基；且t為0或1。
本發明之一個實施例為其中Q1為M1部分(其為)之式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。
本發明之一個實施例為其中Q1為或之式I化 合物(包括式Ia或Ib化合物)。在另一個實施例中，Q1為。在又另一個實施例中，Q1為4,6-二甲基嘧啶-5-基。
本發明之一個實施例為一種式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)，其中： Q1為M1部分，該M1部分為或且R11為H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-7環烷基。在另一個實施例中，R9及R10(或R11)中之每一者均獨立地為C1-4烷基(例如CH3)。
本發明之一個實施例為其中Q1為3-側氧基-4,6-二甲基-(2H)噠嗪-5-基之式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。
本發明之一個實施例為其中Q1為2-側氧基-1,5-二甲基-(1H)吡嗪-6-基之式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。
本發明之一個實施例為其中Q1為2,4-二側氧基-1,5-二甲基-(1H,3H)嘧啶-6-基之式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。
本發明之一個實施例為其中R9為C1-4烷基或-CN之式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。在另一個實施例中，R9為甲基、乙基或-CN。在又另一個實施例中，R9為甲基或-CN。在再另一個實施例中，R9為甲基。
本發明之一個實施例為一種式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)，其中各R10均獨立地選自由以下各者組成之群：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、-CN及-N(R5)(R6)，其中R5及R6中之每一者均獨立地為H或係選自由以下各者組成之群：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C3-7環烷基；或R5及R6與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基。在另一個實施例中，各R10均獨立地選自由以下各者組 成之群：甲基、乙基及-N(R5)(R6)，其中R5及R6與其所連接之N原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基，其各自視情況經1、2或3個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基。在又另一個實施例中，各R10均獨立地選自由以下各者組成之群：甲基、乙基及氮雜環丁烷-1-基，其中該氮雜環丁烷-1-基視情況經1、2或3個鹵素(例如F)取代。
本發明之一個實施例為其中各R10均獨立地為C1-4烷基之式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)。在另一個實施例中，各R10均為甲基。
在一個實施例中，本發明亦提供如本申請案實例部分中之實例1-47所描述的一或多種化合物、其N-氧化物、及該等化合物或該等N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一個實施例係關於選自由以下各者組成之群的化合物：4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；4,6-二甲基-5-[4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯 基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮，ENT-1；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮，ENT-2；4-[4-(4,6-二甲基-1-氧離子基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；6-甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪；4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯甲腈；4-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮；4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；4-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；(+)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮；4,6-二甲基-5-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；及1,5-二甲基-6-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供組合物(例如醫藥組合物)，其包含式I化合物(包括其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽)。相應地，在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含(治療有效量之)式I化合物(其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽)，且視情況包含醫藥學上可接受之載劑。在另一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含(治療有效量之)式I化合物(其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽)，視情況包含醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之至少一種額外醫藥或藥劑(諸如下文描述之抗精神病藥劑或抗精神分裂症藥劑)。在一個實施例中，額外醫藥或藥劑為如下所描述之抗精神分裂症藥劑。
醫藥學上可接受之載劑可包含任何習知醫藥學上之載劑或賦形劑。適合的醫藥學上之載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑(諸如水合物及溶劑合物)。若需要，醫藥組合物可含有額外成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，對經口投藥而言，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽)以及黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)常適用於製錠之目的。類似類型之固體組合物亦可以軟填充及硬填充之明膠膠囊形式使用。因此，物質之非限制性實例包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當需要將水性懸浮液或酏劑用於經口投藥時，活性化合物可與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料、及(若需要)乳化劑或懸浮劑、以及與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)一起組合。
醫藥組合物可例如呈適合於經口投藥之形式(如錠劑、膠囊劑、丸劑、散劑、持續釋放調配物、溶液或懸浮液)，適合於非經腸注射之形式(如無菌溶液、懸浮液或乳液)；適合於局部投藥之形式(如軟膏 或乳膏)，或適合於直腸投藥之形式(如栓劑)。
例示性非經腸投藥形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。若需要，該等劑型可適當地加以緩衝。
醫藥組合物可呈適合於單次投與精確劑量之單位劑型。一般熟習此項技術者將瞭解，組合物可調配為低於治療劑量，以用於預想之多次給藥。
在一個實施例中，組合物包含治療有效量之式I化合物(或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑。
式I化合物(包括其N-氧化物、及該等化合物或該等N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽)為D1調節劑。在一些實施例中，式I化合物為D1促效劑[亦即結合D1受體(具有與D1受體之親和性)且活化D1受體]。在一些實施例中，在使用多巴胺作為參考完全D1促效劑之情況下，式I化合物為超促效劑(亦即對D1受體所能夠產生之最大反應比內源性D1促效劑(多巴胺)更大，且因此展現超過約100%(例如120%)之功效的化合物)。在一些實施例中，在使用多巴胺作為參考完全促效劑之情況下，式I化合物為完全D1促效劑(亦即與多巴胺之功效相比，其功效為約100%，例如90%-100%)。在一些實施例中，在使用多巴胺作為參考完全D1促效劑之情況下，式I化合物為部分促效劑[亦即儘管化合物結合D1受體且活化D1受體，相對於完全促效劑(多巴胺)，其對D1受體僅具有部分功效(亦即小於100%，例如10%-80%或50%-70%)]。D1促效劑(包括超促效劑、完全促效劑及部分促效劑)可促效或部分促效D1之活性。在一些實施例中，式I化合物對D1之EC50為小於約10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、200nM、100nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、5nM、2nM或1nM。
本發明進一步提供一種用於調節(諸如促效或部分促效)D1受體(活體外或活體內)之活性的方法，其包含使D1受體與式I化合物(諸如選自實例1-47之一種)或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明之另一個實施例包括一種用於治療D1介導(或D1相關)之病症的方法，其包含向有需要之哺乳動物(例如人類)投與可有效調節(例如促效或部分促效)D1之適量式I化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之N-氧化物)。
用於治療D1介導之病症的式I化合物亦包括其N-氧化物、或該等化合物或該等N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽。
D1介導(或D1相關)之病症包括神經病症[諸如妥瑞氏症候群；遲發性運動不能；帕金森氏症(包括例如與PD相關之認知障礙)；認知病症{包括健忘症、年齡相關之認知減退、癡呆[例如老年癡呆、阿茲海默氏症相關之癡呆、HIV相關之癡呆、亨廷頓氏症相關之癡呆、路易體性癡呆、血管性癡呆、額顳葉型癡呆、藥物相關之癡呆(例如與藥物療法(諸如D2拮抗劑療法)相關之癡呆)]、譫妄、及認知障礙(例如與AD相關之認知障礙或與PD相關之認知障礙)及輕度認知障礙}；亨廷頓氏舞蹈症/疾病；及腿不寧症候群(RLS)]；精神病症[諸如認知障礙(例如與精神分裂症相關之認知障礙或與藥物療法(例如D2拮抗劑療法)相關之認知障礙)；焦慮(包括急性壓力症、廣泛性焦慮症、社會焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症及強迫症)；人為疾患(包括急性幻覺性躁症)；衝動控制病症/衝動(包括強迫性賭博及間歇爆發性病症)；情緒障礙(包括雙極I病症、雙極II病症、躁症、混合情感狀態、抑鬱症{例如年齡相關之抑鬱症、嚴重抑鬱症、慢性抑鬱症、季節性抑鬱症、精神病性抑鬱症、產後抑鬱症及頑固型抑鬱症(TRD)}；精神運動性病症；精神病性病症[包括精神分裂症(包括例如精神分裂症中之 認知症狀及負面症狀)、分裂情感性精神障礙、類精神分裂症及妄想症]；物質濫用及藥物依賴(包括麻醉性依賴、酒精中毒、安非他明依賴、可卡因成癮、尼古丁依賴及藥物戒斷症候群)；藥物濫用復發、飲食障礙(包括食慾不振、貪食症、暴食症、飲食過量、攝食過度及食冰癖)；自閉症譜系障礙(例如自閉症)；慢性神氣呆滯、快感缺乏、慢性疲勞、季節性情緒失調及兒科精神病症(包括注意力不足症、注意力不足過動症(ADHD)、行為障礙及自閉症)]、內分泌病症(諸如高促乳素血症)或其他病症，包括嗜眠、日間嗜睡過量、惡病體質、注意力容易轉移、性功能障礙(例如勃起困難、SSRI後性功能障礙)、疼痛、偏頭痛、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、高血糖症、動脈粥樣硬化、血脂異常、肥胖症、糖尿病、敗血症、缺血後腎小管壞死、腎衰竭、低鈉血症、頑固性水腫、發作性睡病、心血管疾病(例如高血壓)、充血性心臟衰竭、手術後眼部低張症、睡眠障礙及血清素症候群。
本發明之另一個實施例提供一種用於治療哺乳動物(例如人類)之病症的方法，該等病症為神經病症[諸如妥瑞氏症候群；遲發性運動不能；帕金森氏症；認知病症{包括健忘症、老年癡呆、HIV相關之癡呆、阿茲海默氏症相關之癡呆、亨廷頓氏症相關之癡呆、路易體性癡呆、血管性癡呆、藥物相關之癡呆(例如與D2拮抗劑療法相關之認知障礙)、譫妄及輕度認知障礙)}；RLS及亨廷頓氏舞蹈症/疾病]、精神病症[諸如焦慮(包括急性壓力症、廣泛性焦慮症、社會焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症及強迫症)；人為疾患(包括急性幻覺性躁症)；衝動控制病症/衝動(包括強迫性賭博及間歇爆發性病症)；情緒障礙(包括雙極I病症、雙極II病症、躁症、混合情感狀態、嚴重抑鬱症、慢性抑鬱症、季節性抑鬱症、精神病性抑鬱症及產後抑鬱症)；精神運動性病症；精神病性病症(包括精神分裂症、分裂情感性精神障礙、類 精神分裂症及妄想症)；藥物依賴(包括麻醉性依賴、酒精中毒、安非他明依賴、可卡因成癮、尼古丁依賴及藥物戒斷症候群)；飲食障礙(包括食慾不振、貪食症、暴食症、攝食過度及食冰癖)；及兒科精神病症(包括注意力不足症、注意力不足/過動症、行為障礙及自閉症)]、或內分泌病症(諸如高促乳素血症)，該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物。
本發明之另一個實施例包括一種用於治療哺乳動物(例如人類)之病症的方法，該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物，其中該病症係選自精神分裂症(例如精神分裂症中之認知症狀及負面症狀)、認知障礙[例如與精神分裂症相關之認知障礙、與AD相關之認知障礙、與PD相關之認知障礙、與藥物療法(例如D2拮抗劑療法)相關之認知障礙及輕度認知障礙]、注意力不足過動症(ADHD)、衝動、強迫性賭博、進食障礙(例如食慾不振、貪食症、暴食症、飲食過量、攝食過度及食冰癖)、自閉症譜系障礙、輕度認知障礙(MCI)、年齡相關之認知減退、癡呆(例如老年癡呆、HIV相關之癡呆、阿茲海默氏癡呆、路易體性癡呆、血管性癡呆或額顳葉型癡呆)、腿不寧症候群(RLS)、帕金森氏症、亨廷頓氏舞蹈症、焦慮、抑鬱症(例如年齡相關之抑鬱症)、重度抑鬱症(MDD)、頑固型抑鬱症(TRD)、躁鬱症、慢性神氣呆滯、快感缺乏、慢性疲勞、創傷後壓力症、季節性情緒失調、社會焦慮症、產後抑鬱症、血清素症候群、物質濫用及藥物依賴、藥物濫用復發、妥瑞氏症候群、遲發性運動不能、嗜眠、日間嗜睡過量、惡病體質、注意力容易轉移、性功能障礙(例如勃起困難、或SSRI後性功能障礙)、偏頭痛、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、高血糖症、動脈粥樣硬化、血脂異常、肥胖症、糖尿病、敗血症、缺血後腎小管壞死、腎衰竭、低鈉血症、頑固性水腫、發作性睡病、高血壓、充血性心臟衰竭、手術後眼部低張症、睡眠障礙及 疼痛。
本發明之另一個實施例包括一種用於治療哺乳動物(例如人類)之精神分裂症(例如精神分裂症中之認知症狀及負面症狀或與精神分裂症相關之認知障礙)或精神病的方法，該方法包含向該哺乳動物(例如人類)投與治療有效量之式I化合物。
本發明之另一個實施例包括一種用於治療哺乳動物(例如人類)之精神分裂症(例如精神分裂症中之認知症狀及負面症狀或與精神分裂症相關之認知障礙)的方法，該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物。
本發明之另一個實施例包括一種用於治療哺乳動物(例如人類)之認知障礙[例如與精神分裂症相關之認知障礙、與AD相關之認知障礙或與PD相關之認知障礙]的方法，該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物。
本發明之另一個實施例包括一種用於治療哺乳動物(例如人類)之AD(例如治療與AD相關之認知障礙)、PD(例如治療與PD相關之認知障礙)、RLS、抑鬱症或MDD的方法，該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物。
如本文所使用之術語「治療有效量」係指經投與後將在一定程度上緩解所治療病症之一或多種症狀的化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之N-氧化物)之量。參考D1介導之病症(例如精神分裂症)之治療，治療有效量係指可在一定程度上有效緩解(或例如消除)與D1介導病症(例如精神分裂症、或精神分裂症中之認知症狀及負面症狀或與精神分裂症相關之認知障礙)相關之一或多種症狀的量。
除非另外指明，否則如本文所使用，術語「治療(treating)」意謂逆轉、減輕、抑制該術語所應用之病症或病狀或該病症或病狀之一或 多種症狀的發展，或預防該病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀。除非另外指明，否則如本文所使用，術語「治療(treatment)」係指如本文所定義之「治療(treating)」一般的治療行為。術語「治療」亦包括對個體之輔助及新輔助治療。
式I化合物可由使得能夠將化合物遞送至作用部位之任何方法來投與。此等方法包括經口途徑、鼻內途徑、吸入途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內、或輸注)、局部及經直腸投藥。
在本發明之一個實施例中，式I化合物可由經口途徑來投與/實現。
可調整劑量方案以提供最佳所需反應。舉例而言，可投與單一大丸劑，可隨時間投與若干分劑量，或可如治療情況之急需所指示而按比例減少或增加劑量。宜以單位劑型調配非經腸組合物以易於投藥且使劑量均一。如本文所使用，單位劑型係指適合以整體劑量用於待治療之哺乳動物個體的物理離散單元；各單元均含有與所需醫藥學載劑聯合後經計算以產生所需治療效果的預定量之活性化合物。本發明之單位劑型的規格由多種因素支配，諸如治療劑之獨特特徵及待達成之特定治療性或預防性效果。在本發明之一個實施例中，式I化合物可用於治療人類。
應注意，劑量值可隨待減輕之病狀的類型及嚴重性而變化，且可包括單次或多次給藥。應進一步理解，對任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物之投與的人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的，而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實踐。舉例而言，可基於藥物代謝動力學或藥效學參數來調整劑量，該等參數可包括臨床效果，諸如毒性效果及/或實驗值。因此，本發明涵蓋如熟習此項技術者所確定 之患者內劑量遞增。確定投與化學治療劑之適當劑量及方案為相關技術中所熟知，且一旦提供本文所揭示之教示，則熟習此項技術者應理解該等確定之劑量及方案涵蓋於此教示中。
所投與之式I化合物的量將視所治療之個體、病症或病狀之嚴重性、投藥之進度、化合物之體內處置及處方醫師之判斷而定。一般而言，有效劑量在每日每公斤體重約0.0001至約50mg，例如約0.01至約10毫克/公斤/日之範圍內，單次或分次給藥。對70kg人類而言，此合計為約0.007毫克/日至約3500毫克/日，例如約0.7毫克/日至約700毫克/日。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量濃度夠大，而在其他情況下，在不引起任何有害副作用之情況下仍可採用較大劑量，其限制條件為首先將該等較大劑量分成若干較小劑量以在一整天中投與。
如本文所使用，術語「組合療法」係指依序或同時與至少一種額外醫藥劑或藥劑(例如抗精神分裂症劑)一起投與式I化合物。
本發明包括使用式I化合物與一或多種額外醫藥活性劑之組合。若投與活性劑之組合，則其可以分離劑型或以在單一劑型中組合之形式依序或同時投與。相應地，本發明亦包括醫藥組合物，其包含適量的：(a)第一藥劑，包含式I化合物(包括其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽)；(b)第二醫藥活性劑；及(c)醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
可視待治療之疾病、病症或病狀而定選擇各種醫藥活性劑以與式I化合物結合使用。可與本發明之組合物組合使用的醫藥活性劑包括(但不限於)：(i)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊鹽酸鹽(donepezil hydrochloride)(ARICEPT、MEMAC)；或腺苷A2A受體拮抗劑，諸如普雷迪南(Preladenant)(SCH 420814)或SCH 412348； (ii)澱粉樣蛋白-β(或其片段)，諸如與結合pan HLA DR之抗原決定基(PADRE)共軛的Aβ1-15、及ACC-001(Elan/Wyeth)；(iii)澱粉樣蛋白-β(或其片段)之抗體，諸如貝頻珠單抗(亦稱為AAB-001)及AAB-002(Wyeth/Elan)；(iv)澱粉樣蛋白減少或抑制劑(包括減少澱粉樣蛋白產生、積聚及纖維化者)，諸如初乳素(colostrinin)及比諾西(bisnorcymserine，亦稱為BNC)；(v)α-腎上腺素激導性受體促效劑，諸如可樂定(clonidine)(CATAPRES)；(vi)β-腎上腺素激導性受體阻斷劑(β-阻斷劑)，諸如卡替洛爾(carteolol)；(vii)抗膽鹼激導性劑，諸如阿米替林(amitriptyline)(ELAVIL、ENDEP)；(viii)抗驚厥藥，諸如卡馬西平(carbamazepine)(TEGRETOL、CARBATROL)；(ix)抗精神病藥，諸如魯拉西酮(lurasidone，亦稱為SM-13496；Dainippon Sumitomo)；(x)鈣離子通道阻斷劑，諸如尼伐地平(nilvadipine)(ESCOR、NIVADIL)；(xi)兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，諸如托卡朋(tolcapone)(TASMAR)；(xii)中樞神經系統刺激劑，諸如咖啡因；(xiii)皮質類固醇，諸如潑尼松(prednisone)(STERAPRED、DELTASONE)；(xiv)多巴胺受體促效劑，諸如阿樸嗎啡(apomorphine)(APOKYN)； (xv)多巴胺受體拮抗劑，諸如四苯納嗪(tetrabenazine)(NITOMAN、XENAZINE、諸如喹硫平(Quetiapine)之多巴胺D2拮抗劑)；(xvi)多巴胺再吸收抑制劑，諸如順丁烯二酸諾米芬辛(MERITAL)；(xvii)γ-胺基丁酸(GABA)受體促效劑，諸如巴氯芬(baclofen)(LIORESAL、KEMSTRO)；(xviii)組胺3(H3)拮抗劑，諸如西普洛凡(ciproxifan)；(xix)免疫調節劑，諸如乙酸格拉替美(glatiramer acetate)(亦稱為共聚物-1；COPAXONE)；(xx)免疫抵制劑，諸如甲氨蝶呤(methotrexate)(TREXALL、RHEUMATREX)；(xxi)干擾素，包括干擾素β-1a(AVONEX、REBIF)及干擾素β-1b(BETASERON、BETAFERON)；(xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，單獨或與DOPA去羧酶抑制劑組合(例如卡比多巴(carbidopa)(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))；(xxiii)N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑，諸如美金剛(memantine)(NAMENDA、AXURA、EBIXA)；(xxiv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑，諸如司來吉蘭(selegiline)(EMSAM)；(xxv)蕈毒鹼受體(尤其M1亞型)促效劑，諸如氯化胺甲醯甲膽鹼(DUVOID、URECHOLINE)；(xxvi)神經保護性藥物，諸如2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-酮肟；(xxvii)菸鹼受體促效劑，諸如地棘蛙素(epibatidine)；(xxviii)去甲腎上腺素(norepinephrine/noradrenaline)再吸收抑制 劑，諸如阿托西汀(atomoxetine)(STRATTERA)；(xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如PDE9抑制劑，諸如BAY 73-6691(Bayer AG)，及PDE 10(例如PDE10A)抑制劑，諸如罌粟鹼(papaverine)；(xxx)其他PDE抑制劑，包括(a)PDE1抑制劑(例如長春西汀(vinpocetine))，(b)PDE2抑制劑(例如赤-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c)PDE4抑制劑(例如咯利普蘭(rolipram))，及(d)PDE5抑制劑(例如西地那非(sildenafil)(VIAGRA、REVATIO))；(xxxi)喹啉，諸如奎寧(包括其鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽及葡糖酸鹽)；(xxxii)β-分泌酵素抑制劑，諸如WY-25105；(xxxiii)γ-分泌酵素抑制劑，諸如LY-411575(Lilly)；(xxxiv)血清素(5-羥色胺)1A(5-HT1A)受體拮抗劑，諸如螺哌隆(spiperone)；(xxxv)血清素(5-羥色胺)4(5-HT4)受體促效劑，諸如PRX-03140(Epix)；(xxxvi)血清素(5-羥色胺)6(5-HT6)受體拮抗劑，諸如米安色林(mianserin)(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)；(xxxvii)血清素(5-HT)再吸收抑制劑，諸如阿拉丙酯(alaproclate)、西它普蘭(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)；(xxxviii)營養因子，諸如神經生長因子(NGF)、鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神經營養因子-3(NT-3)、心營養素-1、來源於大腦之神經營養因子(BDNF)、神經胚素、鎳紋蛋白(meteorin)及來源於神經膠質之神經營養因子(GDNF)，及刺激營養因子產生之藥劑，諸如丙戊茶鹼(propentofylline)；及其類似物。
式I化合物視情況與另一種活性劑組合使用。該活性劑可為例如非典型抗精神病劑或抗帕金森氏症劑或抗阿茲海默氏症劑。相應地，本發明之另一個實施例提供治療D1介導病症(例如與D1相關之神經及精神病症)的方法，其包含向哺乳動物投與有效量之式I化合物(包括其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽)，且進一步包含投與另一種活性劑。
如本文所使用，術語「另一種活性劑」係指適用於治療個體病症的除式I化合物(包括其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥學上可接受之鹽)以外的任何治療劑。額外治療劑之實例包括抗抑鬱劑、抗精神病(諸如抗精神分裂症)藥、抗疼痛劑、抗帕金森氏症劑、抗LID(左旋多巴誘導之運動困難)劑、抗阿茲海默氏症劑及抗焦慮劑。可與本發明化合物組合使用之特定類別抗抑鬱劑的實例包括去甲腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、NK-1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶之可逆抑制劑(RIMA)、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑及非典型抗抑鬱劑。適合之去甲腎上腺素再吸收抑制劑包括三級胺三環化物及二級胺三環化物。適合之三級胺三環化物及二級胺三環化物的實例包括阿米替林、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、度琉平(dothiepin)、布替林(butriptyline)、伊普吲哚(iprindole)、洛夫帕明(lofepramine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)及麥普替林(maprotiline)。適合之選擇性血清素再吸收抑制劑的實例包括氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)。單胺氧化酶抑制劑之實例包括異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)及特安帕明 (tranylcyclopramine)。適合之單胺氧化酶之可逆抑制劑的實例包括嗎氯貝胺(moclobemide)。適合用於本發明中之血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑的實例包括文拉法辛(venlafaxine)。適合之非典型抗抑鬱劑的實例包括安非他酮(bupropion)、鋰、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及維洛沙嗪(viloxazine)。抗阿茲海默氏症劑之實例包括迪美本(Dimebon)、NMDA受體拮抗劑(諸如美金剛)及膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊及加蘭他敏(galantamine))。可與本發明化合物組合使用的適合類別之抗焦慮劑的實例包括苯并二氮呯及血清素1A(5-HT1A)促效劑或拮抗劑(尤其5-HT1A部分促效劑)，及促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑。適合之苯并二氮呯包括阿普唑侖(alprazolam)、氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓鹽(chlorazepate)、安定(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)及普拉西泮(prazepam)。適合之5-HT1A受體促效劑或拮抗劑包括丁螺環酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)。適合之非典型抗精神病藥包括帕潘立酮(paliperidone)、聯苯普諾(bifeprunox)、齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)及喹硫平。適合之菸鹼乙醯膽鹼促效劑包括異丙克蘭(ispronicline)、伐侖克林(varenicline)及MEM 3454。抗疼痛劑包括普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin)、可樂定、新斯的明(neostigmine)、巴氯芬、咪達唑侖(midazolam)、氯胺酮(ketamine)及齊考諾肽(ziconotide)。適合之抗帕金森氏症劑的實例包括L-DOPA(或其甲酯或乙酯)、DOPA去羧酶抑制劑(例如卡比多巴(carbidopa)(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、腺苷A2A受體拮抗劑[例如普雷迪南(SCH 420814)或SCH 412348]、苄絲肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴、單氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利 辛或間羥基苯甲基肼)、多巴胺促效劑[諸如阿樸嗎啡(APOKYN)、溴麥角環肽(bromocriptine)(PARLODEL)、卡麥角林(cabergoline)(DOSTINEX)、二羥西汀(dihydrexidine)、二氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、非諾多泮(fenoldopam)(CORLOPAM)、麥角乙脲(lisuride)(DOPERGIN)、培高利特(pergolide)(PERMAX)、吡貝地爾(piribedil)(TRIVASTAL、TRASTAL)、普拉克索(pramipexole)(MIRAPEX)、喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼洛(ropinirole)(REQUIP)、羅替戈汀(rotigotine)(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)及沙立佐坦(sarizotan)]、單胺氧化酶(MAO)抑制劑[諸如司來吉蘭(EMSAM)、司來吉蘭鹽酸鹽(L-鹽酸司來吉蘭(L-deprenyl)、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司來吉蘭、溴法羅明(brofaromine)、苯乙肼(NARDIL)、反苯環丙胺(tranylcypromine)(PARNATE)、嗎氯貝胺(AURORIX、MANERIX)、貝氟沙通(befloxatone)、沙芬醯胺(safinamide)、異卡波肼(MARPLAN)、尼阿拉米(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉蘭(rasagiline)(AZILECT)、異丙菸肼(iproniazide)(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL、PERENUM)、二苯美倫(bifemelane)、鴨嘴花鹼(desoxypeganine)、野芸香鹼(harmine，亦稱為駱駝蓬鹼(telepathine)或巴納特林(banasterine))、野芸香副鹼(harmaline)、利奈唑胺(linezolid)(ZYVOX、ZYVOXID)及巴吉林(pargyline)(EUDATIN、SUPIRDYL)]、兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑[諸如托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)(COMTAN)及卓酚酮(tropolone)]、N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑[諸如金剛胺(amantadine)(SYMMETREL)]、抗膽鹼激導性劑[諸如阿米替林(ELAVIL、ENDEP)、布替林、苯紮托品甲磺酸鹽(COGENTIN)、三己芬迪 (trihexyphenidyl)(ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)(BENADRYL)、奧芬那君(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪鹼(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(ATROPEN)、東莨菪鹼(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、莨菪鹼甲基溴(PARMINE)、雙環維林(dicycloverine)(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE、托特羅定(tolterodine)(DETROL)、氧基羥丁寧(oxybutynin)(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、噴噻溴銨(penthienate bromide)、普魯本辛(propantheline)(PRO-BANTHINE)、賽克利嗪(cyclizine)、丙咪嗪鹽酸鹽(TOFRANIL)、順丁烯二酸丙咪嗪(SURMONTIL)、洛夫帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)及格隆溴銨(glycopyrrolate)(ROBINUL)]、或其組合。抗精神分裂症劑之實例包括齊拉西酮、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)或伊潘立酮(iloperidone)。
如上所述，式I化合物(包括其N-氧化物、及該等化合物或鹽的醫藥學上可接受之鹽)可與本文所描述之一或多種額外抗精神分裂症劑組合使用。當使用組合療法時，一或多種額外抗精神分裂症劑可與本發明化合物依序或同時投與。在一個實施例中，在投與本發明化合物之前，向哺乳動物(例如人類)投與額外抗精神分裂症劑。在另一個實施例中，在投與本發明化合物之後，向哺乳動物投與額外抗精神分裂症劑。在另一個實施例中，在投與本發明化合物(或其N-氧化物、或前述的醫藥學上可接受之鹽)的同時向哺乳動物(例如人類)投與額外抗精神分裂症劑。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其用於治療哺乳動物(包括人類)之精神分裂症，該醫藥組合物包含適量的如上文所定義之式I化合物 (或其N-氧化物、或前述的醫藥學上可接受之鹽)(包括該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的水合物、溶劑合物及多晶型物)與一或多種(例如一至三種)抗精神分裂症劑(諸如齊拉西酮、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林或伊潘立酮)組合，其中該活性劑與該組合之量在整體服用時在治療學上對治療精神分裂症有效。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其用於治療哺乳動物(包括人類)之帕金森氏症(包括與PD相關之認知障礙)，該醫藥組合物包含適量的如上文所定義之式I化合物(或其N-氧化物或前述的醫藥學上可接受之鹽)(包括該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的水合物、溶劑合物及多晶型物)與一或多種(舉例而言，一至三種)抗帕金森氏症劑(諸如L-DOPA)組合，其中該活性劑與該組合之量在整體服用時在治療學上對治療帕金森氏症有效。
應理解以上描繪之式I化合物不限於所顯示之特定對映異構體，而亦包括其所有立體異構體及混合物。
本發明化合物(包括N-氧化物及該等化合物或N-氧化物之鹽)可使用已知有機合成技術來製備，且可根據大量可能合成途徑中之任何一種來合成。
用於製備本發明化合物的反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合之溶劑可在反應所進行之溫度(亦即可在溶劑之凝固溫度至溶劑之沸騰溫度的範圍內的溫度)下實質上不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。指定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適合於特定反應步驟之溶劑可由熟習此項技術者選擇。
本發明化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及脫除保護基。是否需要保護及脫除保護基，以及選擇適當保護基可由熟習此項技術者容易地確定。保護基化學例如可見於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)中，其係以全文引用之方式併入本文中。
反應可根據此項技術中已知的任何適合之方法來加以監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見)、質譜)或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))來加以監測。
式I化合物及其中間物可根據以下反應流程及隨附論述來進行製備。除非另外指明，否則反應流程及隨後論述中之R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、T1、T2、T3、Q1及X1、以及結構式I均如上文所定義。一般而言，本發明化合物可藉由包括類似於化學技術中已知之彼等之過程的方法，尤其根據本文所含有之描述來製得。提供用於製造本發明化合物及其中間物的某些方法以作為本發明之其他特徵，且藉由以下反應流程來加以說明。其他方法描述於實驗部分中。本文提供之流程及實例(包括相應描述)僅用於說明，而不意欲限制本發明之範疇。
流程1係指式I化合物之製備。參考流程1，式1-1化合物[其中Lg1為適合之離去基，諸如鹵基(例如Cl或Br)；而Pg1為適合之保護基，諸如第三丁氧羰基(Boc)、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)、或2-四氫哌喃基(THP)]及式1-2化合物[其中Z1為鹵素(Cl、Br或I)]為可商購的，或可藉由本文所描述之方法或熟習此項技術者熟知之其他方法來製得。式1-3化合物可藉由使式1-1化合物與式1-2化合物在適合之條件下偶合來製備。偶合可例如藉由在鹼(諸如Cs2CO3)存在下於適當之溶劑(諸如DMSO)中加熱式1-1化合物與式1-2化合物之混合物來實現。 或者，可採用金屬催化(諸如使用鈀或銅催化劑)之偶合來實現前述偶合。在此偶合之變化形式中，可在鹼(諸如Cs2CO3)、金屬催化劑[諸如鈀催化劑，例如[Pd(OAc)2])及配位體(諸如BINAP)存在下，於適當之溶劑(諸如1,4-二噁烷)中加熱式1-1化合物與式1-2化合物之混合物。式1-3化合物可隨後藉由金屬催化(諸如使用鈀催化劑)之偶合反應來與式Q1-Z2化合物[其中Z2可為Br；B(OH)2；B(OR)2，其中各R均獨立地為H或C1-6烷基，或其中兩個(OR)基團與其所連接之B原子一起形成視情況經一或多個C1-6烷基取代之5員至10員雜環烷基或雜芳基；三烷基錫部分；或其類似物]反應以獲得式I化合物。式Q1-Z2化合物為可商購的，或可藉由本文所描述之方法或藉由類似於化學技術中所描述之彼等的方法來製得。或者，式1-3化合物可轉化為式1-4化合物(其中Z2如以上所定義)。舉例而言，式1-3化合物(其中Z1為鹵素，諸如Br)可藉由本文所描述之方法或熟習此項技術者熟知之其他方法來轉化為式1-4化合物[其中Z2為B(OH)2；B(OR)2，其中各R均獨立地為H或C1-6烷基，或其中兩個(OR)基團與其所連接之B原子一起形成視情況經一或多個C1-6烷基取代之5員至10員雜環烷基或雜芳基]。在此實例中，此反應可例如藉由在適合之溶劑(諸如1,4-二噁烷)中使式1-3化合物(其中Z1為鹵素，諸如Br)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼、適合之鹼(諸如乙酸鉀)及鈀催化劑{諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)}反應來實現。在另一實例中，式1-3化合物(其中Z1為鹵素，諸如Br)可藉由本文所描述之替代性方法或熟習此項技術者熟知之其他方法來轉化為式1-4化合物(其中Z2為三烷基錫部分)。在此實例中，此反應可例如藉由在鈀催化劑[諸如肆(三苯膦)鈀(0)]存在下於適合之溶劑(諸如1,4-二噁烷)中使式1-3化合物(其中Z1為鹵素，諸如Br)與六烷基二錫烷(諸如六甲基二錫烷)反應來實現。式1-4化合物可隨後藉由金屬催化(諸如使用鈀催化劑)之偶合反應來與式化合物Q1-Z1(其 中Z1如以上所定義)反應以獲得式I化合物。式Q1-Z1化合物為可商購的，或可藉由本文所描述之方法或藉由類似於化學技術中所描述之彼等的方法來製得。所採用之反應類型視所選擇之Z1及Z2而定。舉例而言，當Z1為鹵素或三氟甲磺酸根且Q1-Z2試劑為酸或酸酯時，可使用鈴木反應(Suzuki reaction)[A.Suzuki,J.Organomet.Chem. 1999,576,147-168；N.Miyaura及A.Suzuki,Chem.Rev. 1995,95,2457-2483；A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc. 2000,122,4020-4028]。在一些特定實施例中，式1-3之芳族碘化物、溴化物或三氟甲磺酸鹽在適合之有機溶劑(諸如四氫呋喃(THF))中與式Q1-Z2之芳基或雜芳基酸或酸酯及適合之鹼(諸如磷酸鉀)組合。添加鈀催化劑，諸如S-Phos預催化劑{亦稱為氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)-第三丁基甲基醚加合物}，且加熱反應混合物。或者，當Z1為鹵素或三氟甲磺酸根且Z2為三烷基錫時，可採用施蒂勒偶合(Stille coupling)[V.Farina等人，Organic Reactions 1997,50,1-652]。更特定言之，式1-3化合物(其中Z1為溴離子、碘離子或三氟甲磺酸根)可在鈀催化劑(諸如二氯雙(三苯膦)鈀(II))存在下於適合之有機溶劑(諸如甲苯)中與式化合物Q1-Z2(其中Q1-Z2化合物為Q1錫烷基化合物)組合，且可加熱反應。當Z1為Br、I或三氟甲磺酸根且Z2為Br或I時，可使用根岸偶合(Negishi coupling)[E.Erdik,Tetrahedron 1992,48,9577-9648]。更特定言之，式1-3化合物(其中Z1為溴離子、碘離子或三氟甲磺酸根)可藉由在適當之溶劑(諸如THF)中，於-80℃至-65℃之溫度範圍內，用1至1.1當量之烷基鋰試劑，接著用1.2至1.4當量氯化鋅之溶液處理來進行金屬轉移。在加熱至介於10℃與30℃之間的溫度之後，用式化合物Q1-Z2(其中Z2為Br或I)處理反應混合物，且在添加催化劑(諸如肆(三苯膦)鈀(0))的情況下在50℃至70℃下加熱。反應進行時間可在1至24小時之範圍內。式1-5化合物隨後可使用 視Pg1基團之選擇而定的適當條件來脫除保護基，以獲得式I化合物。此等反應不限於使用上述溶劑、鹼、催化劑或配位體，而可使用許多其他條件。
流程2亦指式I化合物之製備。參考流程2，式I化合物可利用類似於流程1中所描述之彼等的化學轉化來製備，但步驟排序不同。式2-1化合物[其中Pg2為適合之保護基，諸如甲基、苯甲基、THP或三異丙基矽烷基(TIPS)]為可商購的，或可藉由本文所描述之方法或熟習此項技術者熟知之其他方法來製得。式2-1化合物可使用類似於流程1中所描述之彼等的方法直接轉化為式2-2化合物，或在轉化為式2-3化合物之後再轉化為式2-2化合物。隨後可使用視Pg2基團之選擇而定的適當 條件來脫除式2-2化合物之保護基，以獲得式2-4化合物，其又可與流程1中之式1-1化合物偶合，得到式1-5化合物。所採用之偶合條件可類似於製備流程1中之式1-3化合物時所描述之彼等條件。隨後可使用視Pg1基團之選擇而定的適當條件來脫除式1-5化合物之保護基，獲得式I化合物。
流程3係指式3-3化合物(其中A1為如上文所定義之Pg2或式A1a部分)的製備，該化合物可在流程2中用作製備式I化合物之中間物/起始物質。參考流程3，式3-1化合物為可商購的，或可藉由本文所描述之方法或熟習此項技術者熟知之其他方法來製得。式3-1化合物可與4-氯-3-硝基吡啶反應，且隨後初始產物可經還原以獲得式3-2化合物。適合於式3-1化合物與4-氯-3-硝基吡啶之偶合的反應條件的實例包括在適合之反應溶劑(諸如乙醇)中使兩種反應物與適合之鹼(諸如三乙胺)混合。隨後可藉由例如在催化劑(諸如鈀/碳)存在下於適合之溶劑(諸如甲醇)中氫化來還原硝基得到式3-2化合物。適用於前述反應的氫氣壓力通常在1atm與4atm之間。式3-2化合物可隨後與乙酸酐及原甲 酸三乙酯一起加熱，獲得式3-3化合物。
流程4係指式4-4或4-5化合物(其中R9為諸如C1-3烷基，例如甲基)之製備，該化合物可在流程2中用作製備式I化合物之中間物/起始物質。參考流程4，式4-1化合物為可商購的，或可藉由本文所描述之方法或熟習此項技術者熟知之其他方法來製得。式4-2化合物可藉由在酸(諸如鹽酸)存在下使式4-1芳基酮與亞硝酸烷基酯(例如亞硝酸異戊酯)反應來製備。所得式4-2肟可在酸(諸如鹽酸水溶液)存在下用甲醛(或其等效物，諸如變甲醛或聚甲醛)處理後轉化為式4-3二酮。式4-3二酮可在鹼(諸如氫氧化鈉)存在下與甘胺醯胺或其鹽(諸如乙酸鹽)反應，獲得式4-4吡嗪酮。可藉由用鹼[諸如LDA、LHMDS及其類似物]及式R11-Z3化合物[其中Z3為可接受之離去基，諸如Cl、Br、I、甲磺酸根及其類似基團，且其中R11為例如C1-3烷基(例如甲基)]處理式4-4化合物來使吡嗪酮氮烷基化獲得式4-5化合物。適合之反應溶劑通常可選自極性非質子性溶劑，諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、1,4-二噁烷或THF。
流程4
或者，式4-5化合物可如流程5中[其中R11為例如H或C1-3烷基(例如甲基)]進行製備，該化合物可在流程2中用作製備式I化合物之中間物/起始物質。參考流程5，式5-1及5-2化合物為可商購的，或可藉由本文所描述之方法或熟習此項技術者熟知之其他方法來製得。式5-3化合物可藉由使式5-1化合物與式5-2化合物偶合來製備。前述偶合可藉由在適合之鹼(諸如碳酸鉀)、適合之催化劑[諸如肆(三苯膦)鈀(0)]及適合之溶劑(諸如乙醇)存在下使式5-1化合物與式5-2化合物反應來實現。式5-3化合物可在溶劑(諸如二氯甲烷)中與順丁烯二酸酐及過氧化氫反應以提供式5-4化合物，該化合物可含有N-氧化物位向異構體之混合物。式5-5化合物可自式5-4化合物藉由與乙酸酐一起加熱來製備；該初始產物可在適合之極性溶劑(諸如水或甲醇)中使用鹼(諸如NaOH)來皂化。式4-5化合物可自式5-5化合物藉由與適合之鹼(諸如LDA、LHMDS及其類似物)、溴化鋰及式R11-Z3化合物(其中Z3為可接受之離去基，諸如Cl、Br、I、甲磺酸根及其類似基團)反應來製備。適合之反應溶劑通常可選自極性非質子性溶劑(諸如DMF、1,4-二噁烷或THF)。
流程5
流程6係指式6-6化合物[其中RY為H或R10(諸如C1-3烷基，例如甲基)，且Pg3為適合之保護基，諸如THP]之製備，該化合物可在流程2中用作製備式I化合物之中間物/起始物質。參考流程6，式6-1及6-2化合物為可商購的，或可藉由本文所描述之方法或熟習此項技術者熟知之其他方法來製得。式6-3化合物可藉由使式6-1化合物與式6-2之烯醇三氟甲磺酸酯偶合來製備。前述偶合可藉由在適合之鹼(諸如碳酸鉀)、適合之催化劑[諸如乙酸鈀(II)]、適合之配位體(諸如三環己基膦)及視情況選用的適合之相轉移催化劑(諸如氯化四丁基銨)存在下使式6-1化合物與式6-2之三氟甲磺酸酯反應來實現。適合之反應溶劑通常可選自極性非質子性溶劑，諸如1,4-二噁烷或THF。式6-3化合物可在氧氣氛圍下與1至5當量的適合之鹼(諸如DBU)反應，獲得式6-4化合物。適合之反應溶劑通常可選自極性非質子性溶劑，諸如DMF、1,4-二噁烷或THF。式6-5化合物可藉由在適合之溶劑(諸如1-丁醇)中使式6-4化合物與肼反應來獲得。式6-5化合物可使用本文所描述之方法或熟習此項技術者熟知之其他方法來轉化為經適當保護之式6-6化合物。
流程6
流程7係指式7-6化合物[其中RY為H或R10(諸如C1-3烷基，例如甲基)]之製備，該化合物可在流程2中用作製備式I化合物之中間物/起始物質。參考流程7，式7-1及式7-2化合物為可商購的，或可藉由本文所描述之方法或熟習此項技術者熟知之其他方法來製得。式7-3化合物可藉由使式7-1化合物與式7-2化合物[其中Pg4為適合之保護基，諸如THP]偶合來製備。前述偶合可藉由在適合之鹼(諸如碳酸銫)及適合之催化劑{諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)}存在下加熱式7-1化合物與式7-2化合物來實現。適合之反應溶劑通常可選自極性非質子性溶劑，諸如1,4-二噁烷或THF。式7-4化合物可藉由移除保護基Pg4來獲得，例如藉由在醇性溶劑(諸如2-丙醇)中用HCl來處理式7-3化合物(其中Pg4為例如THP)。在高溫下用氧氯化磷處理式7-4化合物可提供式7-5化合物。式7-5化合物可為獲得式7-6化合物之許多化學轉換中之反應性中間物。舉例而言，式7-5化合物可在1,4-二噁烷中與三甲基鋁及適合之鈀催化劑[諸如肆(三苯膦)鈀(0)]反應，得到式7-6化合物(其中新引入之R9為甲基)。
流程7
流程8係指式8-3化合物[其中R9為例如C1-3烷基(例如甲基)；R11為例如H或C1-3烷基(例如甲基)；且Pg5為適合之保護基[例如SEM、Boc或苯甲氧基甲基縮醛(BOM)]；A2為H或Pg2；且Pg2為適合之保護基(例如甲氧基甲基(MOM)或苯甲基)]之製備，該化合物可在流程2中用作製備式I化合物之中間物/起始物質。參考流程8，式8-1及式8-2化合物為可商購的，或可藉由本文所描述之方法或熟習此項技術者熟知之其他方法來製得。式8-3化合物可藉由使式8-1化合物與式8-2化合物偶合來製備。前述偶合可藉由在適合之鹼(諸如碳酸鉀)及適合之催化劑{諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)}存在下加熱式8-1化合物與式8-2化合物來實現。
或者，式I化合物亦可藉由相關式I化合物之酵素修飾(諸如微生 物氧化)來製備。舉例而言，如流程9中所示，在適合之緩衝劑中用惡臭假單胞菌(Pseudomonas putida)培育式I化合物{例如，其中Q1為可氧化之部分，諸如式9-1化合物[其中RY為H或R10(諸如C1-3烷基，例如甲基)]中的視情況經取代之噠嗪基}持續介於24與96小時之間的反應時間可提供替代性式I化合物(例如其中Q1為式9-2化合物中視情況經取代之噠嗪酮基)。
適用於製造本發明化合物的其他起始物質及中間物可自化學品銷售商(諸如Sigma-Aldrich)獲得，或可根據化學技術中所描述之方法來製得。
熟習此項技術者可認識到，在本文所描述之所有流程中，若在化合物結構之一部分上存在官能性(反應性)基團(諸如取代基，例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Q1等)，則適宜及/或需要時可使用熟習此項技術者熟知之方法來進行進一步修飾。舉例而言，-CN基團可經水解以得到醯胺基團；羧酸可轉化為醯胺；羧酸可轉化為酯，其又可經還原為醇，該醇又可經進一步修飾。另外舉例而言，OH基團可轉化為較佳離去基(諸如甲磺酸酯基)，其又適合於(諸如由氰離子(CN-))親核取代。另外舉例而言，-S-可氧化為-S(=O)-及/或-S(=O)2-。又另外舉例而言，不飽和鍵(諸如C=C或C≡C)可藉由氫化來還原為飽和鍵。在一些實施例中，一級胺或二級胺部分(存在於 取代基(諸如R3、R4、R9、R10等)上)可藉由使其與適當之試劑(諸如醯氯、磺醯氯、異氰酸酯或異硫氰酸酯化合物)反應來轉化為醯胺、磺醯胺、脲或硫脲部分。熟習此項技術者將認識到其他該等修飾。因此，具有含有官能基之取代基的式I化合物可轉化為具有不同取代基之另一種式I化合物。
類似地，熟習此項技術者亦可認識到，在本文所描述之所有流程中，若在取代基上存在官能性(反應性)基團(諸如R3、R4、R9、R10等)，則適宜及/或需要時，在本文所描述之合成流程過程中，此等官能基可經保護/脫除保護。舉例而言，OH基團可由苯甲基、甲基或乙醯基保護，其可在合成過程後期脫除保護並轉化回OH基團。另外舉例而言，NH2基團可由苯甲氧羰基(Cbz)或Boc基團保護；可在合成過程之後期藉助於脫除保護基來轉化回NH2基團。
如本文所使用，術語「反應(reacting/reaction/reacted)」係指使所指定之化學反應物混合在一起，以進行化學轉換來產生與最初引入系統中之任何化合物不同的化合物。反應可在溶劑存在或不存在下進行。
式I化合物可以立體異構體(諸如滯轉異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體)形式存在。製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅體進行對掌性合成，或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)來拆分外消旋體。或者，外消旋體(或外消旋前驅體)可與適合之光學活性化合物(例如醇)反應，或在化合物含有酸性或鹼性部分之情況下與酸或鹼(諸如酒石酸或1-苯乙胺)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者熟知之手段將非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。式I之對掌性化合物(及其對掌性前驅物)可使用層析(通常HPLC)在不對稱樹脂上以對映異構性增濃形式獲得，其中移動相由烴 (通常庚烷或己烷)組成且含有0%至50%(通常2%至20%)2-丙醇及0%至5%烷基胺(通常0.1%二乙胺)。濃縮溶離液得到增濃之混合物。立體異構聚結物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離。參見例如E.L.Eliel及S.H.Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley,New York,1994)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。適合之立體選擇技術為一般技術者所熟知的。
當式I化合物含有烯基或伸烯基(亞烷基)時，幾何順/反(或Z/E)異構體為可能的。順/反異構體可藉由熟習此項技術者熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。本發明之鹽可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。
本質上為鹼性之式I化合物能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。儘管該等鹽在向動物投與時必須為醫藥學上可接受的，在實踐中常常需要首先自反應混合物分離呈醫藥學上不可接受之鹽形式的本發明化合物，且隨後藉由用鹼性試劑處理來簡單地將後者(該醫藥學上不可接受之鹽)轉化回為游離鹼化合物，且隨後將後者游離鹼轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。本發明之鹼性化合物的酸加成鹽可藉由在水性溶劑介質中或在適合之有機溶劑(諸如甲醇或乙醇)中用實質上等量的所選定之無機或有機酸處理該鹼性化合物來製備。在蒸發溶劑之後，獲得所需固體鹽。所需酸式鹽亦可藉由向游離鹼於有機溶劑中之溶液中添加適當之無機或有機酸而自該溶液中沈澱。
若本發明化合物為鹼，則所需醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可獲得的任何適合方法來製備，例如用無機酸或有機酸來處理游離鹼，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，該等有機酸諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、乙醇酸、水楊酸、異菸酸、乳酸、泛酸、雙酒石酸(bitartric acid)、抗壞血酸、2,5-二羥基苯甲酸、葡萄糖 酸、葡萄糖二酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及雙羥萘酸[亦即4,4'-甲烷二基雙(3-羥基萘-2-甲酸)]、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如乙磺酸)、或其類似物。
本質上為酸性之該等式I化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼式鹽。該等鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，且尤其鈉及鉀鹽。此等鹽全部藉由習知技術來製備。用作製備本發明之醫藥學上可接受之鹼式鹽的試劑的化學鹼為與酸性式I化合物形成無毒鹼式鹽之彼等鹼。此等鹽可藉由任何適合之方法來製備，例如用無機或有機鹼來處理游離酸，該等鹼諸如胺(一級、二級或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物、或其類似物。此等鹽亦可藉由用含有所需藥理學上可接受之陽離子的水溶液處理相應酸性化合物，且隨後(例如在減壓下)將所得溶液蒸發至乾燥來製備。或者，其亦可藉由將酸性化合物之較低碳數烷醇溶液與所需鹼金屬醇鹽混合在一起，且隨後以與之前相同之方式將所得溶液蒸發至乾燥來製備。在任一情況下，使用化學計量之試劑以確保反應完成且所需最終產物之產量最大。
式I化合物(包括式Ia或式Ib化合物)的醫藥學上可接受之鹽可藉由三種方法中之一或多者來製備：(i)藉由使式I化合物與所需酸或鹼反應；(ii)藉由使用所需酸或鹼來自式I化合物的適合前驅體移除酸不穩定或鹼不穩定保護基，或藉由使適合之環狀前驅體(例如內酯或內醯胺)開環；或(iii)藉由與適當之酸或鹼反應或藉助於適合之離子交換管柱而將式I化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。
所有三種反應通常均在溶液中進行。所得鹽可沈澱出且藉由過濾來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎不離子化之範圍內變化。
多晶型物可根據熟習此項技術者熟知之技術(例如藉由結晶)來製備。
當任何外消旋體結晶時，可能有兩種不同類型之晶體。第一種類型為上文所提及之外消旋化合物(真實外消旋體)，其中產生含有等莫耳量之兩種對映異構體的一種均質形式晶體。第二種類型為外消旋混合物或聚結物，其中產生等莫耳量的各自包含單一對映異構體的兩種形式之晶體。
存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式可具有幾乎相同之物理特性，但其與真正外消旋體相比物理特性可不同。外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離-參見例如E.L.Eliel及S.H.Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley,New York,1994)。
本發明亦包括同位素標記之式I化合物，其中一或多個原子由具有相同原子序數但原子質量或質量數與自然界中常見之原子質量或質量數不同的原子替換。同位素標記之式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽或其N-氧化物)通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所描述之彼等方法之方法，使用經適當同位素標記之試劑代替在其他情況下使用的未標記之試劑來製備。
本發明之前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知的某些部分(例如在H.Bundgaard之Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所描述之『前部分』)來替換式I化合物中存在之適當官能基來產生。
應評估式I化合物之生物醫藥特性(諸如溶解性及溶液穩定性(跨pH)、滲透率等)，以為治療所提出之適應症而選擇最適當之劑型及投 藥途徑。
欲用於醫藥用途的本發明化合物可以結晶或非晶形產物之形式投與。其可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法以例如固體塞、散劑或薄膜形式獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。
其可單獨投與，或與本發明之一或多種其他化合物組合投與，或與一或多種其他藥物(或以其任何組合形式)組合投與。一般而言，其將以調配物形式與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑聯合投與。術語「賦形劑」在本文中用於描述除本發明化合物以外的任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如特定投藥模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。
適合於遞送本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物及其製備方法對熟習此項技術者而言已為顯而易見的。該等組合物及其製備方法可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company,1995)中。
本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽及其N-氧化物)可經口投與。經口投藥可涉及吞咽，以使化合物進入胃腸道；及/或經頰、經舌或舌下投藥，藉此使化合物直接自口進入血流。
適合於經口投藥之調配物包括固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多粒子或奈米粒子、液體或散劑之軟性或硬性膠囊；口含錠(包括液體填充之)；口嚼錠；凝膠；快速分散劑型；薄膜；卵形劑；噴霧劑；及頰內/黏膜黏著貼劑。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可以軟性或硬性膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得者)中之填充劑形式使用，且通常包含一種載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合之油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調 配物亦可藉由使(例如來自藥囊之)固體復原來製備。
本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如由Liang及Chen於Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001,11,981-986中所描述之彼等劑型。
對錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可佔劑型之1重量%至80重量%，更通常佔劑型之5重量%至60重量%。除藥物之外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經較低碳數烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔劑型之1重量%至25重量，例如5重量%至20重量。
黏合劑通常用於向錠劑調配物賦予內聚性質。適合之黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可視情況包含表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及助流劑(諸如二氧化矽及滑石)。在存在時，表面活性劑可佔錠劑之0.2重量%至5重量%，而助流劑可佔錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑通常亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常佔錠劑之0.25重量%至10重量%，例如0.5重量%至3重量%。
其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味覺掩蔽劑。
例示性錠劑含有至多約80%之藥物、約10重量%至約90重量%之 黏合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑、及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。
錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。或者，在製錠之前，錠劑摻合物或摻合物之部分可經濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融聚結或擠壓。最終調配物可包含一或多個層，且可經塗佈或未經塗佈；其甚至可經囊封。
錠劑之調配物論述於H.Lieberman及L.Lachman之Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷(Marcel Dekker,New York,1980)中。
用於人類或獸醫學使用之可吞下經口薄膜通常為柔韌之水溶性或水可膨脹性薄膜劑型，其可快速溶解或具有黏膜黏著性，且通常包含式I化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。調配物之一些組分可執行一種以上功能。
式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽或其N-氧化物)可溶於水或不溶於水。水溶性化合物通常佔溶質之1重量%至80重量%，更通常20重量%至50重量%。不太可溶之化合物佔組合物之比例可較小，通常至多溶質之30重量%。或者，式I化合物可呈多微粒珠粒之形式。
成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體，且存在量通常在0.01至99重量%之範圍內，更通常在30至80重量%之範圍內。
其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤膚劑、膨化劑、消泡劑、表面活性劑及味覺掩蔽劑。
本發明之薄膜通常藉由使塗佈在可剝離之襯底支撐物或紙上的水性薄膜蒸發乾燥來製備。此可在乾燥烘箱或乾燥隧道(通常為組合塗佈乾燥器)中或藉由冷凍乾燥或抽真空來進行。
用於經口投藥之固體調配物可調配為立即釋放及/或修飾釋放調 配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放調配物。
為達成本發明之目的的適合之修飾釋放調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合之釋放技術(諸如高能分散體、及滲透且塗佈之粒子)的細節可見於Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中。使用口嚼錠以達成控制釋放描述於WO 00/35298中。
本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽及其N-氧化物)亦可直接向血流中、向肌肉中或向內部器官中投與。適用於非經腸投藥之手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投藥。適用於非經腸投藥之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
非經腸調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(例如緩衝至pH為3至9)，但對一些應用而言，非經腸調配物更適合調配為待與適合之媒劑(諸如無菌無熱原質之水)結合使用的無菌非水性溶液或乾燥形式。
在無菌條件下例如藉由凍乾來製備非經腸調配物可使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來容易地實現。
用於製備非經腸溶液之式I化合物的溶解性可藉由使用適當之調配物技術(諸如與溶解性增強劑結合)來增加。
用於非經腸投藥之調配物可調配為立即釋放及/或修飾釋放調配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放調配物。因此，本發明化合物可調配為懸浮液或固體、半固體、或搖變性液體，以提供活性化合物之修飾釋放的植入式儲槽形式而投與。該等調配物之實例包括經藥物塗佈之血管支架及包含負載藥物之聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球體的半固體 及懸浮液。
本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽及其N-氧化物)亦可向皮膚或黏膜局部、皮(內)或經皮投與。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫劑、薄膜、皮膚貼劑、粉片、植入物、海綿體、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可結合穿透增強劑。參見例如Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci. 1999,88,955-958。
局部投藥之其他手段包括藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法及微針或無針(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射來遞送。
用於局部投藥之調配物可調配為立即釋放及/或修飾釋放調配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放調配物。
本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽及其N-氧化物)亦可經鼻內或藉由吸入來投與，其通常呈來自乾粉吸入器之乾粉形式(單獨；呈混合物形式，例如具有乳糖之乾摻合物；或呈混合組分粒子形式，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)，呈在使用或不使用適合之推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情況下的來自加壓容器、泵、噴霧器(spray)、霧化器(例如使用電流體動力學以產生精細薄霧之霧化器)或噴霧器(nebulizer)之氣溶膠噴霧形式，或呈經鼻滴劑形式。對鼻內使用而言，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧器(spray)、霧化器或噴霧器(nebulizer)含有本發明化合物的溶液或懸浮液，該溶液或懸浮液包含例如乙醇、乙醇水溶液或適用於分散、增溶活性物質或延長活性物質之釋放的替代 劑、作為溶劑之推進劑及視情況選用之界面活性劑(諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
在於乾粉或懸浮液調配物中使用之前，藥品經微米尺寸化至適合於藉由吸入來遞送之尺寸(通常小於5微米)。此可藉由任何適當之粉碎方法來達成，諸如螺旋形噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器之膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)、泡殼及匣可調配為含有本發明化合物、適合之粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及效能調節劑(諸如L-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無水的或呈單水合物形式。其他適合之賦形劑包括右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適用於使用電流體動力學來產生精細薄霧之霧化器的溶液調配物可含有每次致動1μg至20mg的本發明化合物，且致動體積可在1μL至100μL變化。典型調配物可包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可代替丙二醇使用之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。
可將適合之調味劑(諸如薄荷腦及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至欲用於吸入/鼻內投藥的本發明之彼等調配物中。
用於吸入/鼻內投藥之調配物可使用例如PGLA來調配為立即釋放及/或修飾釋放調配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放調配物。
在乾粉吸入器及氣霧劑之情況下，藉助於遞送定量之閥門來確定劑量單位。本發明之單位通常經配置以投與含有0.01至100毫克之式I化合物的定量劑量或「噴一次劑量(puff)」。總日劑量通常將在1μg至200mg之範圍內，其可以單次劑量形式投與，或更通常在整日中以 分次劑量形式投與。
本發明化合物可經直腸或經陰道投與，例如以栓劑、子宮托或灌腸形式投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。
用於經直腸/陰道投藥之調配物可調配為立即釋放及/或修飾釋放調配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放調配物。
本發明化合物亦可直接向眼睛或耳朵投與，通常呈等滲、pH值經調整之無菌生理鹽水中的微米尺寸化懸浮液或溶液之滴劑的形式。適合於眼部及耳部投藥之其他調配物包括軟膏、凝膠、可生物降解植入物(例如可吸收凝膠海綿體、膠原蛋白)及不可生物降解植入物(例如聚矽氧)、粉片、鏡片及顆粒或囊泡系統(諸如非離子體或脂質體)。諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如結冷膠)之聚合物可與防腐劑(諸如苯紮氯銨)結合在一起。該等調配物亦可藉由離子導入療法來遞送。
用於眼部/耳部投藥之調配物可調配為立即釋放及/或修飾釋放調配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放或程控釋放調配物。
本發明化合物可與可溶性巨分子實體(諸如環糊精及其適合之衍生物、或含有聚乙二醇之聚合物)組合，以改良其在任何前述投藥模式中使用時的溶解性、溶解速率、味覺掩蔽性、生物可用性及/或穩定性。
舉例而言，發現藥物-環糊精錯合物通常適用於多數劑型及投藥途徑。可使用包合錯合物及非包合錯合物。作為與藥物直接錯合之替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶 劑。最常用於此等目的者為α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，其實例可見於國際專利申請案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第WO 98/55148號中。
因為本發明之一個態樣係關於用可單獨投與之活性成分的組合來治療本文所描述之疾病/病狀，所以本發明亦係關於以套組形式來組合單獨之醫藥組合物。套組包含兩種單獨之醫藥組合物：式I化合物、其前藥或該化合物或前藥之鹽，及如上文所描述第二化合物。套組包含用於容納單獨之組合物的手段，諸如容器、分開之瓶或分開之箔片包裝。套組通常包含用於投與單獨之組分的說明書。當單獨之組分例如以不同劑型(例如經口及非經腸)投與時、以不同給藥時間間隔投與時、或處方醫師需要滴定組合之個別組分時，套組形式為尤其有利的。
該套組之實例為所謂泡殼包裝。泡殼包裝在封裝工業中為人所熟知，且廣泛用於封裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似劑型)。泡殼包裝通常由用透明塑膠材料箔片覆蓋的相對剛性材料之薄片組成。在封裝過程期間，在塑膠箔片中形成凹槽。凹槽具有待封裝之錠劑或膠囊的尺寸及形狀。然後，將錠劑或膠囊置放在凹槽中，且相對於塑膠箔片，在箔片正面與形成凹槽之方向相反之一面密封相對剛性材料之薄片。因此，錠劑或膠囊密封在塑膠箔片與薄片之間的凹槽中。在一些實施例中，薄片之強度使得可藉由在凹槽上手動施加壓力，藉此在凹槽位置於薄片中形成開口來自泡殼包裝移除錠劑或膠囊。錠劑或膠囊可隨後藉助於該開口來移除。
套組上可能需要提供記憶輔助，例如以緊鄰錠劑或膠囊之編號形式，其中編號對應於療程中應攝入該等指定之錠劑或膠囊的天數。該記憶輔助之另一個實例為在卡上印刷之日曆，例如如下「第一週，週一、週二等……第二週，週一、週二……」等。記憶輔助之其他變 型為顯而易見的。「日劑量」可為待於指定日期服用之單一錠劑或膠囊、或若干丸劑或膠囊。此外，式I化合物之日劑量可由一種錠劑或膠囊組成，而第二化合物之日劑量可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助應反映此情況。
在本發明之另一個特定實施例中，提供經設計以按所期望使用之順序一次分配一劑日劑量的分配器。舉例而言，分配器配備有記憶輔助，以進一步促成與療程一致。該記憶輔助之一個實例為指示已分配之日劑量數量的機械計數器。該記憶輔助之另一個實例為與液晶讀數器或音頻提醒信號組合的電池供電之微晶片記憶體，該液晶讀數器或音頻提醒信號例如讀出服用上一日劑量之日期及/或提醒何時服用下一劑量。
將藉助於特定實例更詳細地描述本發明。出於說明之目的而提供以下實例，而不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易識別可經改變或修改以產生基本相同之結果的多種非關鍵性參數。在以下實例及製備中，「DMSO」意謂二甲亞碸，在提及濃度時「N」意謂當量濃度，「M」意謂莫耳濃度，「mL」意謂毫升，「mmol」意謂毫莫耳，「μmol」意謂微莫耳，「eq.」意謂當量，「℃」意謂攝氏度，「MHz」意謂兆赫茲，「HPLC」意謂高效液相層析。
實例
實驗通常在惰性氛圍(氮氣或氬氣)下進行，在其中採用對氧或水分敏感之試劑或中間物的情況下尤其如此。商購溶劑及試劑通常不經進一步純化即使用，適當時包括無水溶劑(通常為來自Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin之Sure-SealTM產品)。產物在繼續進行進一步反應或提交用於進行生物測試之前通常在真空下乾燥。質譜資料由液相層析-質譜分析(LCMS)、大氣壓化學電離(APCI)或氣相層析-質譜分析(GCMS)儀器報告。核磁共振(NMR)資料之化學 位移參考來自所採用之氘化溶劑的殘餘峰以百萬分率(ppm，δ)為單位來表示。在一些實例中，進行對掌性分離以分離本發明之某些化合物的滯轉異構體(或滯轉對映異構體)(在一些實例中，根據其溶離次序，將所分離之滯轉異構體指定為ENT-1及ENT-2)。在一些實例中，使用偏光計量測滯轉異構體之旋光度。根據其所觀測之旋轉資料(或其特定旋轉資料)，具有順時針旋光性之滯轉異構體(或滯轉對映異構體)指定為(+)-滯轉異構體[或(+)滯轉對映異構體]，而具有逆時針旋光性之滯轉異構體(或滯轉對映異構體)指定為(-)-滯轉異構體[或(-)滯轉對映異構體]。
對參考其他實例或方法中之程序的合成，反應條件(反應時間長度及溫度)可變化。一般而言，在反應之後進行薄層層析或質譜分析，且適當時進行處理。純化可在不同實驗之間變化：一般而言，選擇用於溶離劑/梯度之溶劑及溶劑比率以提供適當Rf或滯溜時間。
製備
製備P1-P8描述用於製備本發明之某些化合物的一些起始物質或中間物的製備。
製備P1 4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(P1)
將4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(98%，2.0g，13mmol)與四氫呋喃(20mL)之混合物冷卻至0℃。經5分鐘分批添加氫化鈉(於油中60%，1.03g，25.8mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物10分鐘。隨後經5分鐘逐滴添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(3.40mL，19.3mmol)，且 在0℃下繼續攪拌15分鐘。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物；用乙酸乙酯萃取水層兩次，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：庚烷中之10%至20%乙酸乙酯)，得到呈無色油狀之產物。產量：2.64g，9.33mmol，72%。LCMS m/z 283.0[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=5.8Hz,1H),7.34(dd,J=5.8,0.7Hz,1H),7.25(d,J=3.3Hz,1H),6.69(dd,J=3.3,0.7Hz,1H),5.48(s,2H),3.46(dd,J=8.2,8.1Hz,2H),0.89(dd,J=8.2,8.1Hz,2H),-0.05(s,9H)。
製備P2 4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(P2)
向4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(300mg，1.97mmol)及4-(二甲胺基)吡啶(97%，124mg，0.984mmol)於乙腈(3mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(99%，650mg，2.95mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。在真空中移除揮發物，且藉助於矽膠層析(梯度：庚烷中之0%至50%乙酸乙酯)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物。產量：410mg，1.62mmol，82%。LCMS m/z 253.0[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=5.7Hz,1H),7.95(br d,J=5.7Hz,1H),7.65(d,J=3.7Hz,1H),6.72(dd,J=3.7,0.8Hz,1H),1.70(s,9H)。
製備P3 4-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并/4,3-c]吡啶(P3)
向4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(20.0g，130mmol)於二氯甲烷(400mL)中之懸浮液中依序添加對甲苯磺酸單水合物(2.4g，13mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(99%，45mL，520mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌24小時，此時用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮。藉助於矽膠層析(溶離劑：庚烷中之10%、隨後30%、隨後50%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色固體狀之產物。產量：27.51g，115.7mmol，89%。LCMS m/z 238.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=6.0Hz,1H),8.16(d,J=0.9Hz,1H),7.47(dd,J=6.0,0.9Hz,1H),5.73(br dd,J=9.0,2.7Hz,1H),3.97-4.04(m,1H),3.72-3.80(m,1H),2.43-2.53(m,1H),2.07-2.20(m,2H),1.65-1.85(m,3H)。
製備P4 4-氯-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(P4)
步驟1. 合成4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(C1)
向2,4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲醛(12g，63mmol)於1,2-二氯乙烷(200mL)中之溶液中添加肼單水合物(9.52g，0.190mol)，且在80℃下加熱反應混合物18小時。在真空中移除溶劑之後，將殘餘物懸浮於水(150mL)中且攪拌30分鐘。藉由過濾來收集所得沈澱，且用石油醚(2×250mL)洗滌，隨後懸浮於氯仿(150mL)中，攪拌30分鐘且過濾。 重複氯仿懸浮兩次，得到呈白色固體狀之產物。產量：6.7g，40mmol，63%。LCMS m/z 168.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.70(br s,1H),8.21(s,1H),7.38(s,1H),2.52(s,3H)。
步驟2. 合成P4
向C1(250mg，1.49mmol)及4Å分子篩於二氯甲烷(10mL)中之懸浮液中依序添加對甲苯磺酸單水合物(29mg，0.15mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(99%，205μL，2.39mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌4小時，此時過濾，在真空中濃縮，且用庚烷洗滌三次。藉助於矽膠層析(梯度：庚烷中之20%至50%乙酸乙酯)來純化，得到呈無色油狀之產物。產量：65mg，0.26mmol，17%。LCMS m/z 252.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 8.08(d,J=0.9Hz,1H),7.26-7.27(m,1H),5.67(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),3.99-4.05(m,1H),3.71-3.79(m,1H),2.65(d,J=0.8Hz,3H),2.06-2.2(m,2H)。
製備P5 4-氯-7-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(P5)
步驟1. 合成2-氯-5-甲氧基-3-甲基吡啶1-氧化物(C2)
向2-氯-5-甲氧基-3-甲基吡啶(370mg，2.35mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(70%，695mg，2.82mmol)。在 室溫下攪拌18小時之後，在真空中濃縮反應混合物，且藉助於矽膠層析(梯度：乙酸乙酯中之0%至10%甲醇)來純化，得到呈白色固體狀之產物。產量：370mg，2.13mmol，91%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(d,J=2.5Hz,1H),7.23(d,J=2.3Hz,1H),3.88(s,3H),2.44(s,3H)。
步驟2. 合成2-氯-5-甲氧基-3-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(C3)
向C2(350mg，2.02mmol)於濃縮硫酸(2.5mL)中之0℃溶液中逐滴添加濃縮硝酸(2.5mL)。在90℃下加熱反應混合物1小時，隨後冷卻至室溫且倒在碎冰上。用飽和碳酸鈉水溶液將所得混合物中和至pH 6-7，且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌經合併之有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之產物。產量：370mg，1.69mmol，84%。LCMS m/z 219.0,221.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.65(s,1H),3.94(s,3H),2.31(s,3H)。
步驟3. 合成2-氯-5-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺(C4)
向C3(350mg，1.60mmol)於乙酸(8mL)中之溶液中添加鐵粉(700mg，12mmol)，且在100℃下加熱反應混合物1小時，隨後冷卻至室溫。在經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯及甲醇徹底洗滌過濾墊之後，在真空中濃縮經合併之濾液。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘餘物，且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌經合併之有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。矽膠層析(梯度：庚烷中之50%至75%乙酸乙酯)，得到呈白色固體狀之產物。產量：240mg，1.39mmol，87%。LCMS m/z 173.0[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(s,1H),4.38(br s,2H),3.91(s,3H),2.20(s,3H)。
步驟4. 合成4-氯-7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(C5)
向C4(200mg，1.16mmol)於乙酸(8mL)中之溶液中添加亞硝酸鈉(98%，326mg，4.63mmol)於水(0.6mL)中之溶液，且在75℃下加熱反應混合物1小時。在已將反應混合物冷卻至室溫之後，在真空中濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥、過濾，且在減壓下濃縮。矽膠層析(梯度：庚烷中之25%至50%乙酸乙酯)，得到呈黃色固體狀之產物。產量：140mg，0.763mmol，66%。LCMS m/z 184.0[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.74(s,1H),4.06(s,3H)。
步驟5. 合成P5
使用在製備P3中合成4-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶P3時所描述之方法來將C5轉化為產物。獲得呈淡黃色油狀之產物，其在靜置後固化。產量：120mg，0.448mmol，41%。LCMS m/z 268.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11-8.12(m,1H),7.72(s,1H),6.12(dd,J=10.0,2.6Hz,1H),4.06(s,3H),4.04-4.10(m,1H),3.69-3.77(m,1H),2.51-2.62(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.00-2.08(m,1H),1.5-1.8(m,3H)。
製備P6 4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(P6)
使用製備P1中合成P1時所描述之方法來將4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶轉化為產物。分離呈白色固體狀之產物。產量：686mg，2.42mmol，50%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=5.8Hz,1H), 8.17(s,1H),7.43(d,J=5.8Hz,1H),5.74(s,2H),3.54-3.60(m,2H),0.86-0.92(m,2H),-0.05(s,9H)。
製備P7 4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(P7)
步驟1. 合成4-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C6)
向4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.60g，3.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之0℃溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(1.3g，5.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著在真空中濃縮。藉助於矽膠層析(石油醚中之0%至50%乙酸乙酯)來純化，得到呈黃色固體狀之產物。產量：900mg，3.2mmol，82%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=5.5Hz,1H),7.42(d,J=2.5Hz,1H),7.34(d,J=5.8Hz,1H)。
步驟2. 合成4-氯-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C7)
向C6(900mg，3.2mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)及四氫呋喃(70mL)中之0℃溶液中添加氫化鈉(礦物油中60%，168mg，4.2mmol)。在5分鐘之後，向冷混合物中添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲 基氯(592mg，3.55mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後冷卻至0℃，且用額外之氫化鈉(56mg，1.4mmol)及2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(197mg，1.18mmol)處理。在室溫下攪拌18小時之後，用飽和氯化鈉水溶液(100mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：石油醚中之0%至30%乙酸乙酯)，得到呈黃色油狀之產物。產量：650mg，1.59mmol，50%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=6.0Hz,1H),7.39(d,J=6.0Hz,1H),7.38(s,1H),5.44(s,2H),3.44-3.50(m,2H),0.86-0.92(m,2H),-0.03(s,9H)。
步驟3. 合成P7
向C7(1.2g，2.9mmol)及氰化銅(I)(540mg，6.0mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中之混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(275mg，0.300mmol)及1,1'-聯二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷)(BINAP，540mg，0.87mmol)。在於110℃下攪拌反應混合物18小時之後，過濾且在減壓下濃縮。藉助於矽膠層析(梯度：石油醚中之5%至20%乙酸乙酯)來純化，得到呈黃色固體狀之產物。產量：380mg，1.2mmol，41%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=5.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.43(d,J=5.8Hz,1H),5.52(s,2H),3.47-3.54(m,2H),0.88-0.95(m,2H),-0.02(s,9H)。
製備P8 6-(4-羥基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(P8)
步驟1. 合成1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-酮(C8)
進行四批次此實驗(4×250g受質)。在100℃下，將三丁基(甲氧基)錫烷(400g，1.24mol)、1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯(250g，1.24mol)、乙酸丙-1-烯-2-酯(187g，1.87mol)、乙酸鈀(II)(7.5g，33mmol)及參(2-甲基苯基)磷烷(10g，33mmol)於甲苯(2L)中一起攪拌18小時。在冷卻至室溫之後，用氟化鉀水溶液(4M，400mL)處理反應混合物，且在40℃下攪拌2小時。用甲苯(500mL)稀釋所得混合物，且經由矽藻土過濾；用乙酸乙酯(2×1.5L)充分洗滌過濾墊。經硫酸鈉乾燥來自經合併之濾液的有機相，過濾，且在真空中濃縮。藉助於矽膠層析(梯度：石油醚中之0%至5%乙酸乙酯)來純化，得到呈黃色油狀之產物。合併之產量：602g，3.38mol，68%。LCMS m/z 179.0[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.70-6.77(m,2H),3.79(s,3H),3.65(s,2H),2.22(s,3H),2.14(s,3H)。
步驟2. 合成1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙烷-1,2-二酮(C9)
將C8(6.00g，33.7mmol)及二氧化硒(7.47g，67.3mmol)懸浮於1,4-二噁烷(50mL)中，且在100℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土過濾；在真空中濃縮濾液。矽膠層析(溶離劑：庚烷中之10%乙酸乙酯)，得到呈鮮黃色油狀之產物。產量：2.55 g，13.3mmol，39%。LCMS m/z 193.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66(d,J=8.6Hz,1H),6.81(br d,AB四重峰之一半，J=2.5Hz,1H),6.78(br dd,ABX模式之一半，J=8.7,2.6Hz,1H),3.87(s,3H),2.60(br s,3H),2.51(s,3H)。
步驟3. 合成6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮(C10)
將C9(4.0g，21mmol)及乙酸甘胺醯胺(2.79g，20.8mmol)溶解於甲醇(40mL)中，且冷卻至-10℃。添加氫氧化鈉水溶液(12N，3.5mL，42mmol)，且將所得混合物緩慢升溫至室溫。在攪拌3天之後，在真空中濃縮反應混合物。用水稀釋殘餘物，且添加1N鹽酸水溶液直至pH值為約7。用乙酸乙酯萃取水相，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。所得殘餘物用3：1乙酸乙酯/庚烷製成漿料，攪拌5分鐘，過濾，且在真空中濃縮。矽膠層析(溶離劑：乙酸乙酯)，得到呈茶色固體狀之產物，該產物含有15%非所需之位向異構體；此材料不經進一步純化即使用。產量：2.0g。LCMS m/z 231.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),6.82-6.87(m,2H),3.86(s,3H),2.20(s,3H),2.11(s,3H)。
步驟4. 合成6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(C11)
將C10(來自前述步驟，1.9g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中。添加溴化鋰(0.86g，9.9mmol)及雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(95%，1.91g，9.89mmol)，且攪拌所得溶液30分鐘。添加碘代甲烷(0.635mL，10.2mmol)，且在室溫下繼續攪拌18小時。隨後用水稀釋反應混合物，且藉由緩慢分批添加1N鹽酸水溶液來使pH值達到約7。用乙酸乙酯萃取水層，且用水洗滌經合併之有機層若干次，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。矽膠層析(梯度：庚烷中之75%至100%乙酸乙酯)，得到呈黏稠橙色油狀之產物。兩步後產量：1.67g，6.84 mmol，33%。LCMS m/z 245.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.03(br d,J=8Hz,1H),6.85-6.90(m,2H),3.86(s,3H),3.18(s,3H),2.08(br s,3H),2.00(s,3H)。
步驟5. 合成P8
向C11(1.8g，7.37mmol)於二氯甲烷(40mL)中之-78℃溶液中添加三溴化硼於二氯甲烷中之溶液(1M，22mL，22mmol)。在30分鐘之後移除冷卻浴，且使反應混合物升溫至室溫且攪拌18小時。將反應冷卻至-78℃，且緩慢添加甲醇(10mL)；將所得混合物緩慢升溫至室溫。在真空中濃縮反應混合物，添加甲醇(20mL)，且在減壓下再次濃縮混合物。用乙酸乙酯(300mL)及水(200mL)稀釋殘餘物，且藉助於分批添加飽和碳酸鈉水溶液來使水層達到pH 7。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取混合物。用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈淡茶色固體狀之產物。產量：1.4g，6.0mmol，81%。LCMS m/z 231.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),6.85(br dd,J=8.2,2.5Hz,1H),3.22(s,3H),2.06(br s,3H),2.03(s,3H)。
實例1 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1)
步驟1. 合成4-(4-溴-3-氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C12)
將P1(2.9g，10mmol)、4-溴-3-氟苯酚(3.4g，18mmol)、乙酸鈀(II)(168mg，0.748mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.87g，1.5mmol)及碳酸銫(9.8g，30mmol)於1,4-二噁烷(60mL)中之混合物在120℃下攪拌4小時。過濾混合物，在真空中濃縮濾液，且藉由矽膠層析(溶離劑：10：1石油醚/乙酸乙酯)來純化殘餘物，得到呈無色油狀之產物。產量：1.6g，3.7mmol，37%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(d,J=5.8Hz,1H),7.55(dd,J=8.5,8.0Hz,1H),7.17-7.21(m,2H),7.08(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),6.94-6.99(m,1H),6.68(d,J=3.3Hz,1H),5.49(s,2H),3.50(t,J=8.0Hz,2H),0.91(t,J=8.1Hz,2H),-0.04(s,9H)。
步驟2. 合成4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C13)
將C12(1.2g，2.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼(1.38g，5.43mmol)、乙酸鉀(0.8g，8mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(150mg，0.20mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之混合物在120℃下攪拌5小時。在反應完成之後，過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。使用矽膠層析(溶離劑：15：1石油醚/乙酸乙酯)來純化，得到呈橙色油狀之產物。產量：0.94g，1.9mmol，70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(d,J=5.8Hz,1H),7.77(dd,J=7.9,7.2Hz,1H),7.19(d,J=5.9Hz,1H),7.17(d,J=3.3Hz,1H),6.99-7.03(m,1H),6.90-6.94(m,1H),6.62(d,J=3.3Hz,1H),5.49(s,2H),3.49(t,J=8.1Hz,2H),1.36(s,12H),0.90(t,J=8.2Hz,2H),-0.04(s,9H)。
步驟3. 合成4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C14)
將C13(427mg，0.881mmol)、5-溴-4,6-二甲基嘧啶(150mg，0.802mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(147mg，0.160mmol)、三環己基膦(90mg，0.32mmol)及磷酸鉀(341mg，1.61mmol)於含有5滴水之1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在微波照射下於120℃下加熱2小時。過濾混合物，在減壓下濃縮濾液，且藉由製備型矽膠薄層層析(溶離劑：乙酸乙酯)來純化殘餘物，得到產物，該產物不經進一步純化即使用。產量：180mg，0.387mmol，48%。LCMS m/z 465.3[M+H+]。
步驟4. 合成4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1)
將C14(180mg，0.387mmol)於三氟乙酸(6mL)中之溶液加熱至90℃且持續2小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙腈(5mL)及水(1mL)中。添加固體碳酸鉀(1g)，且將混合物回流2小時。過濾懸浮液，且在真空中濃縮濾液。藉助於製備型逆相高效液相層析(管柱：Phenomenex Synergi C18，4μm；移動相A：水中之0.1%甲酸；移動相B：乙腈中之0.1%甲酸；梯度：18%至28% B)來純化，得到呈白色固體狀之產物。產量：114mg，0.341mmol，88%。LCMS m/z 334.9[M+H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.96(s,1H),8.01(d,J=6.5Hz,1H),7.67(d,J=6.5Hz,1H),7.61(d,J=3.0Hz,1H),7.47-7.58(m,2H),7.41(br d,J=8.5Hz,1H),6.17(d,J=3.0Hz,1H),2.39(s, 6H)。
實例2 4-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(2)
步驟1. 合成4-(4-溴-3-甲基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C15)
在可密封之管中將P1(326mg，1.15mmol)、4-溴-3-甲基苯酚(216mg，1.15mmol)、二第三丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]磷烷(97%，114mg，0.230mmol)、乙酸鈀(II)(95%，19.1mg，80.8μmol)及碳酸銫(1.13g，3.47mmol)於1,4-二噁烷(7mL)中組合，且在130℃下加熱反應混合物18小時。添加乙酸乙酯，且經由矽藻土過濾混合物，在真空中濃縮且藉助於矽膠層析(梯度：庚烷中之0%至50%乙酸乙酯)來純化兩次。獲得呈油狀之產物，其仍含有一些苯酚起始物質。產量：395mg，<0.91mmol，<79%。LCMS m/z 434.9[M+H+]。1H NMR(500MHz,CDCl3)，僅產物峰：δ 7.91(d,J=5.9Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.22(m,2H),7.12(br d, J=2.7Hz,1H),6.94(br dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.69(br d,J=3.2Hz,1H),5.51(s,2H),3.51-3.56(m,2H),2.36(s,3H),0.92-0.97(m,2H),0.01(s,9H)。
步驟2. 合成4-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C16)
在室溫下向C15(100mg，0.231mmol)、1,4-二噁烷(2mL)與水(0.5mL)之混合物中添加1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(56mg，0.25mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(25.6mg，0.0350mmol)及碳酸鉀(97mg，0.70mmol)。在120℃下攪拌反應混合物1小時；在冷卻至室溫之後，過濾混合物且在真空中濃縮濾液。藉助於製備型矽膠薄層層析(溶離劑：1：1石油醚/乙酸乙酯)來純化，得到呈紅色油狀之產物。產量：51mg，0.11mmol，48%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.80(d,J=6.0Hz,1H),7.43(d,J=3.3Hz,1H),7.37-7.40(m,2H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.16(br d,J=2.0Hz,1H),7.08(br dd,J=8.3,2.5Hz,1H),6.61(d,J=3.3Hz,1H),5.60(s,2H),3.61(s,3H),3.51-3.57(m,2H),2.09(s,3H),1.91(s,3H),0.85-0.91(m,2H),-0.06(s,9H)。
步驟3. 合成4-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(2)
將C16(51mg，0.11mmol)於三氟乙酸(2mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮混合物，得到{4-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}甲醇(C17)(38mg，100%)，將其與碳酸鉀(100mg)、乙腈(2mL)及水(0.3mL)組合。在80℃-85℃下攪拌此反應混合物24小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮；藉由製備型矽膠薄層層析(溶離劑：1：3石油醚/乙酸乙酯)來純化，得到呈白色固體狀之產物。產 量：16mg，50μmol，45%。LCMS m/z 318.9[M+H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.71(d,J=5.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.32(d,J=3.5Hz,1H),7.23(d,J=6.0Hz,1H),7.20(d,J=8.5Hz,1H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),7.06(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.53(d,J=3.0Hz,1H),3.60(s,3H),2.09(s,3H),1.91(s,3H)。
實例3及4 (+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮(3)及(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮(4)
步驟1. 合成4-羥基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C18)
根據D.Kalaitzakis等人，Tetrahedron：Asymmetry 2007,18,2418-2426之方法來使3-側氧基戊酸乙酯甲基化，得到2-甲基-3-側氧基戊酸乙酯；隨後用氯仿中之1當量溴處理，得到4-溴-2-甲基-3-側氧基戊酸乙酯。將此粗物質(139g，586mmol)緩慢添加至氫氧化鉀(98.7g，1.76mol)於水(700mL)中之0℃溶液中。在添加期間，內部反應溫度升至30℃。使反應混合物在冰浴中經受劇烈攪拌且持續4小時，此時藉助於緩慢添加濃鹽酸來使之酸化。在用乙酸乙酯萃取之後，用固體氯化鈉使水層飽和，且用乙酸乙酯再萃取三次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到油與固體之混合物(81.3g)。將此物質懸浮於氯仿(200mL)中；藉助於過濾來移除固體，且用氯仿(2×50mL)洗滌。在真空中濃縮經合併之濾液，且用庚烷與乙醚3：1之混合物(300mL)處理。使混合物劇烈打漩，直至一些油開始凝固。隨後在減壓下濃縮，得到油狀固體(60.2g)。在添加庚烷與乙醚3：1之混合物(300mL)且劇烈攪拌10分鐘之後， 藉由過濾來收集固體，得到呈灰白色固體狀之產物。產量：28.0g，219mmol，37%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.84(br q,J=6.8Hz,1H),1.74(br s,3H),1.50(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟2. 合成三氟甲烷磺酸2,4-二甲基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-酯(C19)
在-20℃下向C18(15.0g，117mmol)及N,N-二異丙基乙胺(99%，24.8mL，140mmol)於二氯甲烷(500mL)中之溶液中分批添加三氟甲磺酸酐(23.7mL，140mmol)，添加速率足以使內部反應溫度維持在-10℃以下。在-20℃下攪拌反應混合物，且使其經5小時逐漸升溫至0℃。隨後使反應混合物穿過矽膠塞，經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於乙醚中，且過濾；在減壓下濃縮濾液。使用矽膠層析(梯度：庚烷中之0%至17%乙酸乙酯)來純化，得到呈淺黃色油狀之產物。產量：21.06g，80.94mmol，69%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.09-5.16(m,1H),1.94-1.96(m,3H),1.56(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟3. 合成2-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 (C20)
將苯甲基4-溴-3-甲基苯基醚(19g，69mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(7.5g，10.2mmol)、乙酸鉀(26.9g，274mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼(20g，79mmol)在1,4-二噁烷(500mL)中組合，且在回流下加熱2小時。經由矽藻土過濾反應混合物；在真空中濃縮濾液，且藉由矽膠層析(梯度：石油醚中之0%至1%乙酸乙酯)來純化，得到呈黃色凝膠狀之產物。產量：15g，46mmol，67%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.46(m,5H),6.76-6.82(m,2H),5.08(s,2H),2.53(s,3H),1.34(s,12H)。
步驟4. 合成4-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C21)
將C19(5.0g，19mmol)、C20(7.48g，23.1mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(2.22g，1.92mmol)及碳酸鈉(4.07g，38.4mmol)在1,4-二噁烷(100mL)及水(5mL)中組合，且在回流下加熱2小時。過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液。使用矽膠層析(溶離劑：10：1，隨後5：1石油醚/乙酸乙酯)來純化，得到呈白色固體狀之產物。產量：5.8g，19mmol，100%。NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.49(m,5H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),6.94(br d,J=2.5Hz,1H),6.88(br dd,J=8.3,2.5Hz,1H),5.20(qq,J=6.7,1.8Hz,1H),5.09(s,2H),2.21(s,3H),1.78(d,J=1.8Hz,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟5. 合成4-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-5-羥基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C22)
將C21(5.4g，18mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU，13.3g，87.4mmol)於乙腈(100mL)中之溶液冷卻至-60℃。在-60℃下用氧氣向反應混合物中鼓泡20分鐘；隨後在50℃下攪拌溶液18小時。在真空中濃縮反應混合物，且藉助於矽膠層析(溶離劑：5：1石油醚/乙酸乙酯)來純化，得到呈無色油狀之產物。產量：3.5g，11mmol，61%。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 7.33-7.49(m,5H),6.92-6.96(m,1H),6.88(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.09(s,2H),2.20(s,3H),1.73(s,3H)。
步驟6. 合成5-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基噠嗪-3(2H)-酮(C23)
將C22(3.5g，11mmol)及水合肼(水中之85%，1.9g，32mmol)於正丁醇(60mL)中之混合物在回流下加熱18小時。在減壓下移除揮發物之後，用乙酸乙酯(20mL)攪拌殘餘物30分鐘，隨後過濾，得到 呈白色固體狀之產物。產量：2.0g，6.2mmol，56%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.93(br s,1H),7.33-7.51(m,5H),6.96(s,1H),6.88-6.94(m,2H),5.10(s,2H),2.04(s,3H),1.95(s,3H),1.91(s,3H)。
步驟7. 合成5-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(C24)
將C23(1.04g，3.25mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(12.3g，1.46mmol)及對甲苯磺酸(59.4mg，0.652mmol)於四氫呋喃(100mL)中之混合物在回流下加熱24小時。隨後在真空中濃縮反應混合物，且在乙酸乙酯與水之間分配。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮。矽膠層析(梯度：庚烷中之0%至40%乙酸乙酯)，得到呈膠狀之產物，自1H NMR光譜推測該產物為非對映滯轉異構體之混合物。產量：560mg，1.38mmol，42%。LCMS m/z 405.3[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 7.33-7.49(m,5H),6.83-6.95(m,3H),6.12-6.17(m,1H),5.09(s,2H),4.15-4.24(m,1H),3.76-3.85(m,1H),2.29-2.41(m,1H),2.02及2.04(2 s，總3H),1.98及1.98(2 s，總3H),1.89及1.89(2 s，總3H)。
步驟8. 合成5-(4-羥基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(C25)
向C24(1.47g，3.63mmol)於甲醇(30mL)及乙酸乙酯(10mL)中之溶液中添加鈀(10%鈀/碳，1.16g，1.09mmol)，且在帕爾震盪器(Parr shaker)上於室溫下使混合物氫化(50psi)18小時。經由矽藻土過濾反應混合物，及用乙酸乙酯沖洗過濾墊；在真空中濃縮經合併之濾液，且用庚烷濕磨，得到呈白色固體狀之產物，自1H NMR光譜判定該產物為非對映滯轉異構體之混合物。產量：1.01g，3.21mmol，88%。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 6.74-6.85(m,3H),6.12-6.17(m,1H),4.15-4.23(m,1H),3.76-3.84(m,1H),2.28-2.41(m,1H),1.99 及2.01(2 s，總3H),1.97及1.98(2 s，總3H),1.89及1.89(2 s，總3H)。
步驟9. 合成4,6-二甲基-5-(2-甲基-4-{[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(C26)
向P3(550mg，2.31mmol)及C25(662mg，2.10mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.06g，6.32mmol)。在添加乙酸鈀(II)(48mg，0.21mmol)之後，用氮氣吹掃反應混合物10分鐘。引入二第三丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]磷烷(97%，210mg，0.42mmol)，且用氮氣短暫吹掃反應混合物，隨後在100℃下加熱3.5小時。在冷卻反應混合物且經由矽藻土過濾之後，用乙酸乙酯充分沖洗過濾墊，且在真空中濃縮經合併之濾液。矽膠層析(溶離劑：庚烷中之10%、隨後30%、隨後50%、隨後90%乙酸乙酯)，得到呈茶色固體狀之產物，自其1H NMR光譜判定該產物為非對映滯轉異構體之混合物。產量：690mg，1.34mmol，58%。LCMS m/z 516.3[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 8.09(s,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.25(d,J=6.0Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),[7.04(d,J=8.2Hz)及7.00(d,J=8.2Hz)，總1H],6.16(br d,J=10.7Hz,1H),5.72(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),4.16-4.24(m,1H),4.03-4.10(m,2H),3.73-3.85(m,2H),2.48-2.59(m,1H),2.29-2.43(m,1H),2.04(br s,3H),1.95(2 s，總3H)。
步驟10. 合成(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮(3)及(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮(4)
C26(807mg，1.56mmol)溶解於1,4-二噁烷(80mL)及二氯甲烷(80mL)中。添加氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(4M，39.0mL，156mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。在真空中移除溶劑之 後，將殘餘物在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯萃取水層兩次，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。用乙醚濕磨，得到呈白色固體狀之外消旋4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮。產量：396mg，1.14mmol，73%。LCMS m/z 348.1[M+H+]。使用超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies,Chiralcel OJ-H，5μm；溶離劑：1：3甲醇/二氧化碳)分離滯轉對映異構體。獲得呈灰白色固體狀之第一溶離產物，其展現正(+)旋光性，指定為化合物實例3。產量：155mg，0.446mmol,28%。LCMS m/z 348.2[M+H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(s,1H),7.86(d,J=6.2Hz,1H),7.26-7.30(m,2H),7.22(br dd,ABX模式之一半，J=8.2,2.3Hz,1H),7.17(d,AB四重峰之一半，J=8.2Hz,1H),2.11(s,3H),2.03(s,3H),1.93(s,3H)。滯留時間：5.47分鐘(管柱：Chiral Technologies,Chiralcel OJ-H，250×4.6mm，5μm；溶離劑：1：3甲醇/二氧化碳；流動速率：2.5毫升/分鐘)。第二溶離產物亦為灰白色固體狀，其展現負(-)旋光性，指定為化合物實例4。產量：159mg，0.458mmol，29%。LCMS m/z 348.2[M+H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(s,1H),7.86(d,J=6.0Hz,1H),7.26-7.30(m,2H),7.22(br dd,ABX模式之一半，J=8.2,2.3Hz,1H),7.17(d,AB四重峰之一半，J=8.2Hz,1H),2.11(s,3H),2.03(s,3H),1.93(s,3H)。滯留時間：5.86分鐘(HPLC條件與用於以上實例3之彼等條件相同)。
實例5 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(5)
步驟1. 合成5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基嘧啶(C27)
向2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(30g，120mmol)、5-溴-4,6-二甲基嘧啶(22.5g，120mmol)及磷酸鉀(76.3g，359mmol)於1,4-二噁烷(300mL)及水(150mL)中之經脫氣混合物中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷錯合物(5g，6mmol)。在回流下加熱反應混合物4小時，隨後過濾，且在真空中濃縮。藉助於矽膠層析(梯度：石油醚中乙酸乙酯)來純化，得到呈棕色固體狀之產物。產量：25g，110mmol，92%。LCMS m/z 229.3[M+H+]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.95(s,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),6.84(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),3.86(s,3H),2.21(s,6H),1.99(s,3H)。
步驟2. 合成4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯酚(C28)
在-70℃下向C27(3.0g，13mmol)於二氯甲烷(150mL)中之溶液中逐滴添加三溴化硼(3.8mL，40mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液調整至pH 8。用二氯甲烷(3×200mL)萃取水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：石油醚中之60%至90%乙酸乙酯)，得到呈黃 色固體狀之產物。產量：1.2g，5.6mmol，43%。LCMS m/z 215.0[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=2.3Hz,1H),6.80(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),2.24(s,6H),1.96(s,3H)。
步驟3. 合成4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C29)
向C28(390mg，1.82mmol)與1,4-二噁烷(10mL)之混合物中添加P1(566mg，2.0mmol)、乙酸鈀(II)(40mg，0.18mmol)、1,1'-聯二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷)(224mg，0.360mmol)及碳酸銫(1.76g，5.40mmol)。在120℃下攪拌反應混合物2小時，隨後將其冷卻至室溫，過濾，且在真空中濃縮。矽膠層析(溶離劑：70：1二氯甲烷/甲醇)，得到呈紅色油狀之產物。產量：620mg，1.35mmol，74%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.89(s,1H),7.81(d,J=6.0Hz,1H),7.43(d,J=3.3Hz,1H),7.39(br d,J=6Hz,1H),7.18-7.20(m,1H),7.15(d,AB四重峰之一半，J=8.3Hz,1H),7.11(dd,ABX模式之一半，J=8.3,2.3Hz,1H),6.60(d,J=3.3Hz,1H),5.60(s,2H),3.52-3.58(m,2H),2.28(s,6H),2.02(s,3H),0.85-0.91(m,2H),-0.06(s,9H)。
步驟4. 合成{4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}甲醇(C30)
將C29(430mg，0.93mmol)於三氟乙酸(3mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，過濾混合物，且在真空中濃縮濾液。矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之3%至9%甲醇)，得到呈黃色固體狀之產物。產量：330mg，0.92mmol，99%。
步驟5. 合成4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(5)
向C30(330mg，0.92mmol)於甲醇(8mL)中之溶液中添加乙烷- 1,2-二胺(300mg，5.0mmol)，且在45℃攪拌反應混合物1小時。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮混合物，且使用矽膠層析(溶離劑：20：1二氯甲烷/甲醇)來純化，得到呈白色固體狀之產物。產量：256mg，0.775mmol，84%。LCMS m/z 331.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.89(s,1H),7.73(d,J=5.8Hz,1H),7.32(d,J=3.0Hz,1H),7.23(dd,J=5.9,0.9Hz,1H),7.17(br d,J=2Hz,1H),7.13(d,AB四重峰之一半，J=8.3Hz,1H),7.09(br dd,ABX模式之一半，J=8.2,2.4Hz,1H),6.52(dd,J=3.3,0.8Hz,1H),2.28(s,6H),2.02(br s,3H)。
實例6 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(6)
步驟1. 合成4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(C31)
在可密封反應容器中向C28(225mg，1.05mmol)及P3(250mg，1.05mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.03g，3.16mmol)及乙酸鈀(II)(24mg，0.11mmol)，且用氮氣吹掃溶液10分鐘。添加二第三丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]磷烷(97%，104mg，0.210mmol)，且用氮氣短暫吹掃反應混合物。密封容器，且在100℃下攪拌反應混合物3小時。在冷卻至室溫之後，經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯洗滌過濾墊；在真空中濃縮經合併 之濾液，且藉助於矽膠層析(溶離劑：庚烷中之20%、隨後50%、隨後100%乙酸乙酯)來純化。獲得呈灰白色固體狀之產物。產量：272mg，0.655mmol，62%。LCMS m/z 416.5[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(s,1H),8.11(d,J=0.6Hz,1H),7.99(d,J=6.0Hz,1H),7.25-7.27(m,2H，假定；部分由溶劑峰遮蔽)，7.20-7.24(m,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),5.73(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),4.04-4.10(m,1H),3.74-3.82(m,1H),2.49-2.59(m,1H),2.28(s,6H),2.08-2.21(m,2H),2.04(s,3H),1.66-1.84(s,3H)。
步驟2. 合成4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(6)
將C31(172mg，0.414mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)及二氯甲烷(5mL)中，且冷卻至0℃。添加氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(4M，1.04mL，4.16mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物45小時。在真空中移除溶劑之後，將殘餘物在飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。用二氯甲烷萃取水層兩次，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之產物。產量：130mg，0.392mmol，95%。LCMS m/z 332.3[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(s,1H),8.20(br s,1H),7.99(d,J=6.0Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.16(dd,J=6.0,1.0Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),2.28(s,6H),2.05(s,3H)。
實例7 4,6-二甲基-5-[4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮(7)
步驟1. 合成4-{4-[3,5-二甲基-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-4-基]苯氧基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(C32)
將5-(4-羥基苯基)-4,6-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(以類似於實例3及4中C25之方式製備)(600mg，2.00mmol)、P2(757mg，3.00mmol)、碳酸銫(1.95g，5.99mmol)、乙酸鈀(II)(44mg，0.20mmol)及二第三丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]磷烷(97%，200mg，0.40mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之混合物用氮氣吹掃10分鐘，且隨後在80℃下加熱18小時。在過濾之後，用水稀釋濾液，且用乙酸乙酯萃取若干次。用水洗滌經合併之有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉助於矽膠層析(梯度：庚烷中之25%至50%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色固體狀之產物。產量：860mg，1.66mmol，83%。LCMS m/z 517.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 8.04(d,J=5.8Hz,1H),7.80(br d,J=5.8Hz,1H),7.62(d,J=3.7Hz,1H),7.31-7.36(m,2H),7.11-7.19(m,2H),6.75(dd,J=3.7,0.6Hz,1H),6.15(dd,J=10.7,2.0Hz,1H),4.15-4.21(m,1H),3.76-3.84(m,1H),2.29-2.41(m,1H),2.12(s,3H),2.01(s,3H),1.71(s,9H)。
步驟2. 合成4,6-二甲基-5-[4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮(7)
向C32(850mg，1.64mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5mL)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。在減壓下移除揮發物之後，將殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液中，且用乙酸乙酯萃取若干次。用水洗滌經合併之有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將所得物質懸浮於乙酸乙酯中，攪拌10分鐘且過濾，得到呈白色固體狀之產物。產量：280mg，0.842mmol，51%。LCMS m/z 333.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.77(br s,1H),11.69(br s,1H),7.72(d,J=5.8Hz,1H),7.43(dd,J=3.2,2.3Hz,1H),7.29(s,4H),7.20(dd,J=5.8,0.9Hz,1H),6.55(ddd,J=3.2,2.0,0.9Hz,1H),1.97(s,3H),1.83(s,3H)。
實例8 (-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8)
步驟1. 合成6-胺基-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，鹽酸鹽(C33)
向2-氰基丙酸乙酯(95%，13.2mL，99.6mmol)及1-甲基脲(98%，8.26g，109mmol)於甲醇(75mL)中之溶液中添加甲醇鈉於甲醇中之溶液(4.4M，27mL，119mmol)，且在回流下加熱反應混合物18小時，隨後冷卻至室溫。在真空中移除溶劑之後，用乙腈(3×50mL)在減壓下反覆蒸發殘餘物，隨後在乙腈(100mL)與水(100mL)之間分配。緩慢添加6M鹽酸水溶液直至pH值達到約2；攪拌所得混合物一小時。藉助於過濾來收集沈澱，且用第三丁基甲基醚洗滌，得到呈白色固體狀之產物。產量：15.2g，79.3mmol，80%。LCMS m/z 156.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.38(br s,1H),6.39(s,2H),3.22(s,3H),1.67(s,3H)。
步驟2. 合成6-溴-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C34)
向C33(9.50g，49.6mmol)、亞硝酸鈉(5.24g，76mmol)及溴化銅(II)(22.4g，100mmol)之混合物中添加乙腈與水之1：1混合物(120mL)，且在室溫下攪拌反應混合物66小時。添加硫酸水溶液(1N，200mL)及乙酸乙酯(100mL)，得到沈澱，藉助於過濾來收集該沈澱，且用水及乙酸乙酯洗滌，得到呈淡黃色固體狀之產物(7.70g)。將濾液之有機層濃縮至較小體積，在此期間再形成沈澱；藉助於過濾來分離此沈澱，且用1：1乙酸乙酯/庚烷洗滌，得到額外產物(0.4g)。總產量：8.1g，37mmol，75%。LCMS m/z 217.9[M+H+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.58(br s,1H),3.45(s,3H),1.93(s,3H)。
步驟3. 合成6-溴-3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C35)
向C34(4.00g，18.3mmol)及4-(氯甲基)-1,2-二甲氧基苯(5.16g，27.6mmol)於乙腈(80mL)中之懸浮液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(98%，5.57mL，36.5mmol)，且在60℃下加熱反應混合物18小時。在真空中移除溶劑之後，藉助於矽膠層析(梯度：庚烷中之 25%至50%乙酸乙酯)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物。產量：5.70g，15.4mmol，84%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.08-7.12(m,2H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),5.07(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),2.14(s,3H)。
亦可使用其他適合之保護基來保護C34之「NH」基團。舉例而言，可使用SEM、BOM或Boc來代替C35中之二甲氧基苯甲基。
步驟4. 合成3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-6-(4-羥基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C36)
向C35(1.20g，3.25mmol)、(4-羥基-2-甲基苯基)酸(988mg，6.50mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷錯合物(98%，271mg，0.325mmol)及1,4-二噁烷(30mL)之混合物中添加碳酸鉀水溶液(3.0M，3.3mL，9.9mmol)。在100℃下加熱反應混合物66小時之後，將其冷卻至室溫，用乙酸乙酯及水稀釋，且經由矽藻土過濾。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌來自濾液之有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮。使用矽膠層析(梯度：庚烷中之25%至50%乙酸乙酯)來純化，得到呈白色泡沫狀之產物。產量：650mg，1.64mmol，50%。LCMS m/z 397.2[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.81-6.84(m,2H),6.79(br dd,J=8.2,2.5Hz,1H),5.53(br s,1H),5.17(AB四重峰，J AB=13.4Hz,△νAB=18.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.03(s,3H),2.10(br s,3H),1.66(s,3H)。
或者，(4-羥基-2-甲基苯基)酸之游離OH基團可由適合之保護基(例如MOM或苯甲基)保護，隨後將(4-羥基-2-甲基苯基)酸與C35偶合。在該情況下，偶合反應之產物可經脫除保護基，得到C36。
步驟5. 合成3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-1,5-二甲基-6-(2-甲基-4-{[1-(四 氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C37)
使用在實例3及4中合成C26時所採用之方法來將C36轉化為產物。在此情況下，在經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯沖洗過濾墊之後，用水洗滌經合併之濾液的有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉助於矽膠層析(梯度：庚烷中之50%至100%乙酸乙酯)來純化，得到呈茶色固體狀之產物。產量：490mg，0.820mmol，63%。LCMS m/z 598.3[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 8.06-8.08(m,1H),7.99(d,J=6.2Hz,1H),7.32(dd,J=6.2,0.9Hz,1H),7.24(br d,J=2.0Hz,1H),7.21(br dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),5.74(dd,J=9.2,2.5Hz,1H),5.18(AB四重峰，J AB=13.4Hz,△νAB=19.1Hz,2H),4.03-4.09(m,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.74-3.82(m,1H),3.11(s,3H),2.21(br s,3H),1.71(s,3H)。
步驟6. 合成(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8)
在壓力管中組合C37(490mg，0.820mmol)、三氟乙酸(8mL)及甲氧基苯(0.446mL，4.10mmol)；密封管且在120℃下加熱反應混合物42小時。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮反應混合物，且在乙酸乙酯(100mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)之間分配。依序用水(10mL)及用飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。在矽膠層析(梯度：庚烷中之65%至100%乙酸乙酯)之後，使產物在對掌性管柱上進行超臨界流體層析。收集一種滯轉對映異構體，提供呈固體狀之產物；此物質展現負(-)旋光性。產量：95mg，0.26mmol，32%。LCMS m/z 364.2[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(br s,1H),8.24(br s,1H),7.98(d,J=6.1Hz, 1H),7.27-7.32(m,2H，假定；部分由溶劑峰遮蔽)，7.19(dd,J=6.1,1.0Hz,1H),7.18(br d,J=8Hz,1H),3.08(s,3H),2.23(br s,3H),1.70(s,3H)。
實例9及10 4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮，ENT-1(9)及4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮，ENT-2(10)
步驟1. 合成4,6-二甲基-5-{2-甲基-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(C38)
使用在實例6中合成C31時所描述之方法來使C25與P1反應。獲得呈固體狀之產物，基於其1H NMR光譜而推測該產物為非對映滯轉異構體之混合物。產量：53mg，94μmol，27%。LCMS m/z 561.4[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 7.98(br d,J=6Hz,1H),6.96-7.04(m,1H),6.13-6.18(m,1H),5.51(s,2H),4.16-4.24(m,1H),3.77-3.85(m,1H),3.48-3.54(m,2H),2.04(2 s，總3H),1.95(2 s, 總3H),0.89-0.94(m,2H),-0.03(s,9H)。
步驟2. 合成4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮，ENT-1(9)及4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮，ENT-2(10)
向C38(53mg，94μmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。將溶液在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配；用乙酸乙酯萃取水層三次，且合併經合併之有機層，乾燥，過濾，且在真空中濃縮。在四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中溶解殘餘物，用氫氧化鉀(300mg，5.3mmol)處理，且在室溫下攪拌18小時。隨後將反應混合物在乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間分配；用乙酸乙酯萃取水層三次，且乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。使所得固體(40mg)進行超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies,Chiralpak AS-H，5μm，溶離劑：7：3二氧化碳/甲醇)。分離呈固體狀之第一溶離滯轉對映異構體，將其指定為化合物9。產量：8mg，20μmol，20%。LCMS m/z 347.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.78(br d,J=5.8Hz,1H),7.36(d,J=3.1Hz,1H),7.31(d,J=6.0Hz,1H),7.20-7.22(m,1H),7.10-7.16(m,2H),6.39(d,J=3.1Hz,1H),2.08(s,3H),2.02(s,3H),1.92(s,3H)。滯留時間：4.07分鐘(管柱：Chiral Technologies,Chiralpak AS-H，4.6×250mm，5μm；溶離劑：二氧化碳中之5%甲醇持續1.0分鐘，接著二氧化碳中之5%至50%甲醇經6.0分鐘的梯度；流動速率：4.0毫升/分鐘)。獲得亦呈固體狀之第二溶離滯轉對映異構體，將其指定為化合物10。產量：8mg，20μmol，20%。LCMS m/z 347.2[M+H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.88(br d,J=6.4Hz,1H),7.47(br d,J=6Hz,1H),7.45(d,J=3.3Hz,1H),7.34(br d,J=2Hz,1H),7.27(br dd,ABX模式之一半，J=8.3,2.2Hz,1H),7.21(d,AB四重峰之一半，J=8.4Hz, 1H),6.16(dd,J=3.3,0.6Hz,1H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),1.92(s,3H)。滯留時間：5.47分鐘(HPLC條件與對化合物9所描述之彼等條件相同)。
實例11及12 4-[4-(3,5-二甲基噠嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，ENT-1(11)及4-[4-(3,5-二甲基噠嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，ENT-2(12)
步驟1. 合成4,5-二氯-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(C39)
將4,5-二氯噠嗪-3-醇(42g，250mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(168 g，2.00mol)及對甲苯磺酸(8.8g，51mmol)於四氫呋喃(2L)中之混合物在回流下加熱2天。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(梯度：石油醚中之3%至5%乙酸乙酯)來純化。獲得呈白色固體狀之產物。產量：42g，170mmol，68%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(s,1H),6.01(br d,J=11Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),3.70-3.79(m,1H),1.99-2.19(m,2H),1.50-1.80(m,4H)。
步驟2. 合成4-氯-5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(C40)及5-氯-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(C41)
向C39(40g，0.16mol)、甲基酸(9.6g，0.16mol)及碳酸銫(156g，479mmol)於1,4-二噁烷(500mL)及水(50mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(5g，7mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時，隨後將其冷卻至室溫，且在真空中濃縮。藉助於矽膠層析(梯度：石油醚中之3%至6%乙酸乙酯)來純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物C40。產量：9.0g，39mmol，24%。LCMS m/z 250.8[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(s,1H),6.07(dd,J=10.7,2.1Hz,1H),4.10-4.18(m,1H),3.71-3.81(m,1H),2.30(s,3H),1.98-2.19(m,2H),1.53-1.81(m,4H)。亦獲得呈淺黃色固體狀之C41。產量：9.3g，41mmol，26%。LCMS m/z 250.7[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(s,1H),6.02(dd,J=10.7,2.1Hz,1H),4.10-4.17(m,1H),3.71-3.79(m,1H),2.27(s,3H),1.99-2.22(m,2H),1.51-1.79(m,4H)。
步驟3. 合成4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(C42)
向(4-甲氧基-2-甲基苯基)酸(200mg，1.20mmol)、C40(250mg，1.09mmol)及[2'-(氮二基-KN)聯苯-2-基-KC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀(22mg，28μmol)於四氫 呋喃(4mL)中之經脫氣溶液中添加經脫氣之磷酸鉀水溶液(0.5M，4.37mL，2.18mmol)。在室溫下4小時之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物；用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層兩次，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮。矽膠層析(溶離劑：3：7乙酸乙酯/庚烷)，得到呈膠狀之產物。產量：290mg，0.922mmol，85%。LCMS m/z 315.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)，推測為非對映滯轉異構體之混合物；δ 7.76及7.77(2 s，總1H),[6.92(d,J=8.4Hz)及6.93(d,J=8.4Hz)，總1H],6.79-6.82(m,1H),6.76(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.06(dd,J=10.7,2.1Hz,1H),4.09-4.17(m,1H),3.78(s,3H),3.66-3.76(m,1H),2.09-2.26(m,1H),2.08及2.08(2 s，總3H),1.96-2.05(m,1H),1.93及1.94(2 s，總3H),1.63-1.80(m,3H),1.48-1.60(m,1H)。
步驟4. 合成4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基噠嗪-3(2H)-酮(C43)
將C42(184mg，0.585mmol)與氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(4M，8mL)混合，且攪拌1小時。在真空中濃縮，得到呈固體狀之產物(140mg)，其直接用於下一步驟。LCMS m/z 231.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(br s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.89(br d,J=2.5Hz,1H),6.84(br dd,J=8.4,2.7Hz,1H),3.82(s,3H),2.09(br s,3H),2.01(s,3H)。
步驟5. 合成3-氯-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基噠嗪(C44)
將C43(來自前述步驟，140mg)與氧氯化磷(1.5mL，16mmol)之混合物在90℃下攪拌1.5小時。在真空中移除氧氯化磷之後，將殘餘物在二氯甲烷(120mL)與水(20mL)之間分配，且用碳酸氫鈉中和。依序用碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)及水(2×50mL)洗滌有機層，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。獲得呈膠狀之產物。經兩步產量：133mg，0.535mmol，91%。LCMS m/z 249.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03(s,1H),6.94(d,AB四重峰之一半，J=8.2Hz, 1H),6.84-6.91(m,2H),3.87(s,3H),2.11(s,3H),2.03(s,3H)。
步驟6. 合成4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3,5-二甲基噠嗪(C45)
用氮氣向肆(三苯膦)鈀(0)(32mg，28μmol)及C44(133mg，0.535mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌混合物中鼓泡10分鐘。隨後添加三甲基鋁(甲苯中之2M，0.5mL，1.0mmol)，且在95℃下加熱反應混合物1.5小時。在冷卻之後，藉助於逐滴添加甲醇來淬滅反應混合物，隨後用甲醇稀釋。經由矽藻土過濾混合物，且在真空中濃縮濾液。矽膠層析(溶離劑：乙酸乙酯中之5%甲醇)，得到呈油狀之產物。產量：94mg，0.41mmol，77%。LCMS m/z 229.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(s,1H),6.78-6.86(m,3H),3.80(s,3H),2.32(s,3H),1.97(s,3H),1.91(s,3H)。
步驟7. 合成4-(3,5-二甲基噠嗪-4-基)-3-甲基苯酚(C46)
向C45(740mg，3.24mmol)於二氯甲烷(10mL)中之-78℃溶液中逐滴添加三溴化硼(二氯甲烷中之1M溶液，13.0mL，13.0mmol)。在-78℃下攪拌15分鐘之後，經1小時將反應混合物逐漸升溫至室溫，且在室溫下攪拌2小時。隨後將其冷卻至-78℃，用無水甲醇(15mL)淬滅，且升溫至室溫。在真空中移除溶劑，且用甲醇(20mL)處理殘餘物，且在回流下加熱30分鐘。冷卻反應混合物，且在減壓下濃縮；將殘餘物在二氯甲烷與水之間分配。用1N氫氧化鈉水溶液將水層調整至pH 14，隨後再用二氯甲烷萃取。藉由添加1N鹽酸水溶液來使水層達到pH 6-7，且攪拌10分鐘；藉助於過濾來分離所得沈澱，得到呈灰白色固體狀之產物。產量：599mg，2.80mmol，86%。LCMS m/z 215.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.97(s,1H),6.74-6.89(m,3H),2.33(s,3H),2.07(s,3H),1.91(s,3H)。
步驟8. 合成4-[4-(3,5-二甲基噠嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C47)
使用實例2中合成C15時所描述之方法來將C46轉化為產物。在此情況下，藉助於矽膠層析(移動相A：二氯甲烷；移動相B：80：20：1二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨溶液；梯度：0%至25%B)來進行純化。獲得呈黃色膠狀之產物。產量：67mg，0.15mmol，65%。LCMS m/z 461.3[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(s,1H),7.94(d,J=5.7Hz,1H),7.16-7.26(m,4H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.68-6.72(m,1H),5.50(s,2H),3.47-3.55(m,2H),2.42(s,3H),2.07(s,3H),1.98(s,3H),0.87-0.95(m,2H),-0.04(s,9H)。
步驟9. 合成4-[4-(3,5-二甲基噠嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，ENT-1(11)及4-[4-(3,5-二甲基噠嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，ENT-2(12)
向C47(44.9mg，97.5μmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(四氫呋喃中之1M溶液，1mL，1mmol)，且在80℃下加熱反應混合物2小時。冷卻反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮。使用高效液相層析(管柱：Princeton Silica，5μm；梯度：庚烷中之5%至100%乙醇)來純化，接著藉助於超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies,Chiralpak AS-H，5μm；溶離劑：3：1二氧化碳/甲醇)來進行滯轉對映異構體分離。獲得呈固體狀之第一溶離滯轉對映異構體，指定為化合物11。產量：4.1mg，12μmol，12%。LCMS m/z 331.2[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(s,1H),8.72(br s,1H),7.91(d,J=5.9Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.21(br dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.14(dd,J=5.8,0.9Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.72-6.74(m,1H),2.43(s,3H),2.07(s,3H),1.99(s,3H)。滯留時間：4.43分鐘(管柱：Chiral Technologies,Chiralpak AS-H，250×4.6mm，5μm；溶離劑：3：1二氧化碳/甲醇；流動速率：2.5毫升/分鐘)。
獲得亦呈固體狀之第二溶離滯轉對映異構體，指定為化合物12。產量：4.5mg，14μmol，14%。LCMS m/z 331.2[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(s,1H),8.73(br s,1H),7.91(d,J=5.9Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.21(br dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.14(dd,J=5.9,1.0Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.71-6.74(m,1H),2.43(s,3H),2.07(s,3H),1.99(s,3H)。滯留時間：6.74分鐘(HPLC條件與對化合物11所描述之彼等條件相同)。
實例13 4-[4-(4,6-二甲基-1-氧離子基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(13)
步驟1. 合成4-(4,6-二甲基-1-氧離子基嘧啶-5-基)-3-甲基苯酚(C48)
在0℃下向4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯酚(1.0g，4.7mmol)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(887mg，5.14mmol)。在0℃下攪拌反應2小時，隨後在室溫下持續攪拌14小時。在真空中移除溶劑之後，藉由矽膠層析(梯度：石油醚中之0%至100%乙酸乙酯)來純化，得到產物。產量：742mg，3.22mmol，69%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03(s,1H),6.82-6.91(m,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),1.97(s,3H)。
步驟2. 合成4-[4-(4,6-二甲基-1-氧離子基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(C49)
向C48(230mg，1.0mmol)於乙腈(25mL)中之溶液中添加P3(238mg，1.00mmol)及碳酸銫(650mg，2.0mmol)，且在110℃下攪拌反應混合物60小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮；矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0%至5%甲醇)，得到呈黃色固體狀之產物。產量：290mg，0.67mmol，67%。
步驟3. 合成4-[4-(4,6-二甲基-1-氧離子基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(13)
在0℃下向C49(290mg，0.67mmol)中添加氯化氫於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且隨後在真空中濃縮。用氫氧化銨水溶液中和殘餘物，直至pH值達到9。在減壓下移除溶劑之後，藉助於製備型矽膠薄層層析(溶離劑：10：1二氯甲烷/甲醇)來進行純化，得到呈白色固體狀之產物。產量：70mg，0.20mmol，30%。LCMS m/z 347.9[M+H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.05(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,J=6.0Hz,1H),7.33(br s,1H),7.29(d,J=5.5Hz,1H),7.24-7.26(m,2H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),2.09(s,3H)。
方法A 使N-保護之4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶或4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶與酚類偶合
方法A描述一種用於製備本發明之某些化合物的特定方法。
向2打蘭(dram)小瓶中式ST-2之酚(0.1mmol)中添加經脫氣之1,4- 二噁烷(1mL)中的其中Pg1為保護基之N-保護之式ST-1化合物(例如P2或P3)(0.11mmol)。添加碳酸銫(約98mg，0.3mmol)、乙酸鈀(II)(約2.5mg，10μmol)及二第三丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]磷烷(約10mg，20μmol)，且依序使用真空及氮氣填充使反應混合物脫氣兩次。振盪小瓶且在80℃下加熱20小時，隨後冷卻至室溫。將反應混合物在水(1.5mL)與乙酸乙酯(2.5mL)之間分配，且經由矽藻土過濾；使有機層穿過經硫酸鈉填充之6mL固相萃取匣。藉助於相同程序萃取水層兩次，且在真空中濃縮來自硫酸鈉匣的經合併之濾液。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.5mL)中，且用1,4-二噁烷中之氯化氫(4M，0.5mL，2mmol)處理。在室溫下振盪此反應混合物66小時，隨後用乙酸乙酯(2.5mL)稀釋，且用氫氧化鈉水溶液(6N，0.35mL)及水(1mL)淬滅。使有機層穿過經硫酸鈉填充之6mL固相萃取匣。藉助於相同程序萃取水層兩次，且在真空中濃縮來自硫酸鈉匣的經合併之濾液。使用逆相高效液相層析(管柱：Waters XBridge C18，5μm；移動相A：水中之0.03%氫氧化銨(v/v)；移動相B：乙腈中之0.03%氫氧化銨(v/v)；梯度：10%至100%B)來進行純化，得到產物。
1. 藉助於A.R.Harris等人，Tetrahedron 2011, 67,9063-9066之方法來製備必需之5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪。
2. 在倒數第二個步驟中，使用肆(三苯膦)鈀(0)及碳酸鈉來進行偶合。
3. 最終脫除保護基用氟化四丁基銨來實現。
4. 藉由實例5中用於合成C28之通用方法來製備必需之4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基)-3-甲基苯酚。
5. 使用三氟乙酸來進行最終脫除保護基，接著用碳酸鉀處理。
6. 使用實例5中所描述之方法來製備4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯酚。
7. 用三氟乙酸來進行最終脫除保護基。
8. 使用實例3及4中製備C20時所描述之通用方法來將5-溴-4,6-二甲基嘧啶轉化為4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶。根據實例5中給出的合成C28之通用方法，此化合物藉助於與2-溴-5-甲氧基苯甲腈之鈴木反應及脫除保護基來轉化為必需之2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-羥基苯甲腈。
9. 藉助於(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)酸與5-溴-4,6-二甲基嘧啶之間由肆(三苯膦)鈀(0)介導的鈴木反應接著使用三溴化硼脫甲基化來製備必需之4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,5-二氟苯酚。
10. 5-溴-4,6-二甲基嘧啶與(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)酸之間的鈴木反應由參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及三環己基膦介導；用三溴化硼脫除保護基，得到必需之4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3-二氟苯酚。
11. 用於分析型HPLC之條件。管柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50mm，5μm；移動相A：水中之0.05%三氟乙酸(v/v)；移動相B：乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0%至95%B，經4.0分鐘線性變化；流動速率：2毫升/分鐘。
12. 用於分析型HPLC之條件。管柱：Waters XBridge C18，4.6×50mm，5μm；移動相A：水中之0.03%氫氧化銨(v/v)；移動相B：乙腈中之0.03%氫氧化銨(v/v)；梯度：5.0%至95%B，經4.0分鐘線性變化；流動速率：2毫升/分鐘。
13. 使用超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；溶離劑：1：4甲醇/二氧化碳)來分離外消旋產物。滯轉對映異構體實例26為第一溶離異構體，其展現負(-)旋光性及4.28分鐘之滯留時間(管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，4.6×250mm，5μm；溶離劑：1：4甲醇/二氧化碳；流動速率2.5mL/min)。
14. 如註腳13中所描述來分離外消旋產物。滯轉對映異構體實例27為第二溶離異構體，其展現正(+)旋光性及4.97分鐘之滯留時間(分析條件與註腳13中之彼等條件相同)。
15. 使用與實例5中製備C27時所採用之彼等條件類似的條件來使化合物C41與C20反應。所得5-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮經氫化，得到5-(4-羥基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮。
16. 使用實例3及4中製備C19時所概述之通用方法來自4-溴-3-側氧基戊酸乙酯製備三氟甲烷磺酸2-甲基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-酯。
1. 在倒數第二個步驟中，使用4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃而非二第三丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]磷烷來進行偶合。
2. 必需之3-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯酚按以下方式來製備：使4-甲氧基-2-甲基苯胺與4-氯-3-硝基吡啶反應，得到N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-硝基吡啶-4-胺。在使硝基氫化之 後，所得胺用原乙酸乙酯及乙酸酐來環化，得到1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，其用三溴化硼脫甲基化。
3. 使用實例3及4中製備C19時所概述之通用方法來自4-溴-3-側氧基戊酸乙酯製備三氟甲烷磺酸2-甲基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-酯。
4. 使用實例1中合成C14時所描述之程序來將1-溴-2-氟-4-甲氧基苯轉化為中間物5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4,6-二甲基嘧啶。
5. 將4-溴-3-甲氧基苯酚以其[三(丙-2-基)]矽烷醚之形式進行保護，且隨後用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)催化劑來將其轉化為[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基][三(丙-2-基)]矽烷。此使用實例5中合成C27時所描述之條件來與5-溴-4,6-二甲基嘧啶反應，得到5-(2-甲氧基-4-{[三(丙-2-基)矽烷基]氧基}苯基)-4,6-二甲基嘧啶；用氟化四乙基銨來脫除保護基，得到必需之4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯酚。
6. 用三氟乙酸來進行最終脫除保護基，接著在甲醇中用乙酸鈉處理。
7. 將2-溴-5-羥基苯甲腈以其[三(丙-2-基)]矽烷醚之形式進行保護。根據實例1中用於製備C14之方法來與4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶(使用實例1中合成C13時所描述之條件來自5-溴-4,6-二甲基嘧啶製備)反應，得到必需之2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-羥基苯甲腈。
8. 用鹽酸來進行最終脫除保護基。
9. 藉助於與氰化鉀及1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷之反應來自5-溴-4-氯-6-甲基嘧啶製備5-溴-6-甲基嘧啶-4-甲腈。使用註腳5中所概述之條件來將4-溴-3-氟苯酚轉化為[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基][三(丙-2-基)]矽烷。使此等兩種試劑如註腳5中所 描述經受鈴木反應及脫矽烷基化，得到5-(2-氟-4-羥基苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲腈。
10. 用於分析型HPLC之條件。管柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50mm，5μm；移動相A：水中之0.05%三氟乙酸(v/v)；移動相B：乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0%至95%B，經4.0分鐘線性變化；流動速率：2毫升/分鐘。
11. 使用超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；溶離劑：1：4甲醇/二氧化碳)來分離外消旋產物。滯轉對映異構體實例39為第一溶離異構體，其展現負(-)旋光性及2.91分鐘之滯留時間(管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，4.6×250mm，5μm；溶離劑：1：4甲醇/二氧化碳；流動速率2.5mL/min)。
12. 如註腳11中所描述來分離外消旋產物。滯轉對映異構體實例40為第二溶離異構體，其展現正(+)旋光性及3.28分鐘之滯留時間(分析條件與註腳11中之彼等條件相同)。
13. 在倒數第二個步驟中，在吡啶中於100℃下使用碘化銅(I)及碳酸銫來進行偶合。
14. 使用類似於實例5中製備C27時所採用之彼等條件的條件來使化合物C41與C20反應。所得5-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮經氫化，得到5-(4-羥基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮。
1. 用三氟乙酸來進行最終脫除保護基，接著在甲醇中用乙酸鈉處理。
2. 使用製備P3中所描述之方法來製備4-氯-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
實例AA：人類D1受體結合分析及資料
藉由類似於Ryman-Rasmussen等人，「Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists」,Molecular Pharmacology 68(4)：1039-1048(2005)中所描述之彼等分析的競爭結合分析來測定本文所描述之化合物的親和 性。此放射性配位體結合分析使用[3H]-SCH23390(放射性標記之D1配位體)來評估結合至D1受體上時，測試化合物與放射性配位體競爭之能力。
使用過度表現之LTK人類細胞株來進行D1結合分析。為確定基本分析參數，自飽和結合研究來測定配位體濃度，其中發現[3H]-SCH23390之Kd為1.3nM。自組織濃度曲線研究得出，在使用0.5nM之[3H]-SCH23390的情況下，最優組織量測定為每96孔板1.75mg/mL。此等配位體及組織濃度用於時程研究中，以測定結合之線性及平衡條件。結合在30分鐘內於37℃下與指定量之組織達到平衡。自此等參數，使用Polytron且在離心機中以40,000×g旋轉10分鐘來使指定量之各種組織在含有2.0mM MgCl2之50mM Tris(在4℃下pH 7.4)中均質化，藉此測定Ki值。集結粒再懸浮於分析緩衝劑[含有4mM MgSO4及0.5mM EDTA之50mM Tris(在室溫下pH 7.4]中。藉由向含有測試藥物(2.5μL)及0.5nM[3H]-SCH23390(50μL)之96孔板中添加200μL組織(最終體積為250μL)來開始培育。藉由在飽和濃度之(+)-布他拉莫(D1拮抗劑)(10μM)的存在下進行放射性配位體結合來測定非特異性結合。在37℃下30分鐘培育期之後，經由Unifilter-96 GF/B PEI塗佈之過濾板快速過濾分析樣品，且用50mM Tris緩衝劑(在4℃下pH 7.4)沖洗。藉由在Ecolume中進行過濾板液體閃爍計數來測定膜結合之[3H]-SCH23390量。藉由在Microsoft Excel中進行濃度-反應資料之線性回歸來計算IC50值(產生50%之特異性結合抑制的濃度)。根據鄭-普方程式(Cheng-Prusoff equation)來計算Ki值。
其中[L]=游離放射性配位體之濃度，而K d =對D1受體之放射性配位體的解離常數(對[3H]-SCH23390為1.3nM)。
實例BB：D1 cAMP HTRF分析及資料
本文所使用及描述之D1 cAMP(環狀腺苷單磷酸)HTRF(均相時差式螢光)分析為在由細胞產生之天然cAMP與經XL-665標記之cAMP之間的競爭性免疫分析。此分析用於測定測試化合物促效(包括部分促效)D1之能力。經Mab抗cAMP標記之穴狀化合物使示蹤劑可見。在樣品不含有游離cAMP時獲得最大信號，此歸因於供者(Eu-穴狀化合物)與受者(XL665)實體之接近性。因此，信號與樣品中cAMP之濃度成反比。時差式及比例量測(em 665nm/em 620nm)使培養基之干擾最小化。cAMP HTRF分析為可商購的，例如來自Cisbio Bioassays,IBA group。
材料及方法
材料：cAMP動力學套組係獲自Cisbio International(Cisbio 62AM4PEJ)。Multidrop Combi(Thermo Scientific)用於在分析中進行添加。EnVision(PerkinElmer)讀取器用於讀取HTRF。
細胞培養：內部建構HEK293T/hD1#1穩定細胞株(Pfizer Ann Arbor)。在37℃下及5% CO2中，細胞在NuncT500燒瓶中於高葡萄糖DMEM(Invitrogen 11995-065)、10%經透析之胎牛血清(Invitrogen 26400-044)、1×MEM NEAA(Invitrogen 1140)、25mM HEPES(Invitrogen 15630)、1×青黴素/鏈黴素(Invitrogen 15070-063)及500μg/mL遺傳黴素(Invitrogen 10131-035)中以黏著細胞形式生長。在生長72或96小時後，用DPBS沖洗細胞，且添加0.25%胰蛋白酶-EDTA以使細胞移位。隨後添加培養基，離心細胞，且移除培養基。細胞集結粒以4e7個細胞/毫升之密度再懸浮於細胞培養冷凍培養基(Invitrogen 12648-056)中。在低溫小瓶中製得細胞之一毫升等分試樣，且在-80℃下冷凍，供將來用於D1 HTRF分析中。
D1 cAMP HTRF分析程序：將冷凍細胞快速解凍，再懸浮於50 mL溫熱培養基中，且在室溫下靜置5分鐘，隨後離心(1000rpm)。移除培養基，且將細胞集結粒再懸浮於PBS/0.5μM IBMX中，產生2e5個細胞/毫升。使用Multidrop Combi向已含有5μL測試化合物之分析板(Greiner 784085)上添加5μL細胞/孔。亦在每一板上均包括化合物對照組[5μM多巴胺(最終)及0.5% DMSO(最終)]以用於資料分析。在室溫下培育細胞及化合物30分鐘。根據Cisbio說明書來製備cAMP-D2及抗cAMP-穴狀化合物之工作溶液。使用Multidrop向含有測試化合物及細胞之分析板上添加5μL cAMP-D2工作溶液。使用Multidrop向含有測試化合物、細胞及cAMP-D2之分析板上添加5μL抗cAMP-穴狀化合物工作溶液。在室溫下培育分析板1小時。在EnVision板讀取器上使用Cisbio推薦設定來讀取分析板。使用在Cisbio套組中所提供之cAMP儲備溶液來產生cAMP標準曲線。
資料分析：使用電腦軟體來進行資料分析。自化合物對照組來計算百分比效果。使用來自EnVision讀取器之原始比率資料來測定比率EC50。在分析程式中使用cAMP標準曲線來自原始比率資料測定cAMP濃度。使用所計算出之cAMP資料來測定cAMP EC50。
a. 值代表7次測定之幾何平均值。
b. 值代表單次測定。
c. 值代表4次測定之幾何平均值。
除本文所描述之彼等以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。該等修改亦意欲落入隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案、期刊文章、書及任何其他公開案)均以全文引用之方式併入本文中。

Claims (20)

  1. 一種式I、Ia或Ib化合物： ，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：T1、T2、T3及T4中之每一者均獨立地選自由以下各者組成之群：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、環丙基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷氧基；X1為N或CT4；R1及R2中之每一者均獨立地選自由以下各者組成之群：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基及C3-4環烷基； R3及R4中之每一者均獨立地選自由以下各者組成之群：H、鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C3-4環烷基、-N(R5)(R6)及-OR8；R5及R6中之每一者均獨立地為H或選自由以下各者組成之群：C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C3-7環烷基；或R5及R6與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；R8係選自由以下各者組成之群：C1-4烷基及C3-6環烷基，其各自視情況經1、2或3個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷氧基；Q1為之部分(「M1部分」)；環Q1a為含N之5員至6員雜芳基或含N之5員至6員雜環烷基，其中該含N之5員至6員雜芳基包含至少一個成環氮(N)原子及視情況選用之一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子，且其中該含N之5員至6員雜環烷基包含至少一個成環氮(N)原子及視情況選用之一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子；代表單鍵或雙鍵；Z1為C；Z2為C或N；R9為C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或C3-7環烷氧基，其中該等C1-4烷基及 C3-7環烷基中之每一者均視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷氧基；各R10均獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-OH、-CN、-NO2、側氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-7環烷基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、及-OR8，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-及(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者均視情況經1、2、3或4個各自獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C3-7環烷基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；或R9及鄰近之R10與其所連接的Q1a上之兩個環原子一起形成稠合苯環或稠合5員或6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選定之R10a取代；各R10a均獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4鹵烷基、及C1-4鹵烷氧基；且m為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q1或環Q1a為視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中M1部分係選自由以下各者組成之群：喹啉基、異喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑 并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、異噁唑并[5,4-c]噠嗪基、異噁唑并[3,4-c]噠嗪基及[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基，其各自視情況經1、2或3個R10取代，且進一步視情況經1或2個R10a取代；或其中M1部分係選自由以下各者組成之群：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、3-側氧基-2H-噠嗪基、1H-2-側氧基-嘧啶基、1H-2-側氧基-吡啶基、2,4(1H,3H)-二側氧基-嘧啶基及1H-2-側氧基-吡嗪基，其各自經R9取代，且進一步視情況經1、2或3個R10取代。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 部分M1為 或R10a為C1-4烷基或C1-4鹵烷基；且t為0或1。
  5. 如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中M1部分為
  6. 如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中M1部分為
  7. 如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中M1部分為 或；且R11為H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-7環烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為C1-4烷基或-CN；且各R10均獨立地為C1-4烷基。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自：4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；4,6-二甲基-5-[4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基] 噠嗪-3(2H)-酮，ENT-1；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮，ENT-2；4-[4-(4,6-二甲基-1-氧離子基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；6-甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪；4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯甲腈；4-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮；4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；4-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；(+)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮；4,6-二甲基-5-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮；及1,5-二甲基-6-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其係4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其係4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其係(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其係4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮，ENT-1，或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物，其係4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]噠嗪-3(2H)-酮，ENT-2，或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物，其係2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯甲腈，或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之化合物，其係(+)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  18. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療哺乳動物中D1(多巴胺D1受體)介導(或D1相關)之病症的藥劑。
  19. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療人類之病症的藥劑，其中該病症係 選自精神分裂症、認知障礙、注意力不足過動症(ADHD)、衝動、強迫性賭博、飲食過量、自閉症譜系障礙、輕度認知障礙(MCI)、年齡相關之認知減退、癡呆、腿不寧症候群(RLS)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏舞蹈症(Huntington's chorea)、焦慮、抑鬱症、重度抑鬱症(MDD)、頑固型抑鬱症(TRD)、躁鬱症、慢性神氣呆滯、快感缺乏、慢性疲勞、創傷後壓力症、季節性情緒失調、社會焦慮症、產後抑鬱症、血清素症候群、物質濫用及藥物依賴、藥物濫用復發、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、遲發性運動不能、嗜眠、日間嗜睡過量、惡病體質、注意力容易轉移、性功能障礙、偏頭痛、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、高血糖症、動脈粥樣硬化、血脂異常、肥胖症、糖尿病、敗血症、缺血後腎小管壞死、腎衰竭、低鈉血症、頑固性水腫、發作性睡病、高血壓、充血性心臟衰竭、手術後眼部低張症、睡眠障礙及疼痛。
  20. 如請求項19之用途，其中該治療精神分裂症係治療精神分裂症中之認知症狀及負面症狀；其中該認知障礙係與精神分裂症相關之認知障礙、與阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)相關之認知障礙、與帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)相關之認知障礙、與藥物療法相關之認知障礙；其中該癡呆係老年癡呆、HIV相關之癡呆、阿茲海默氏癡呆(Alzheimer's dementia)、路易體性癡呆(Lewy body dementia)、血管性癡呆或額顳葉型癡呆；其中該抑鬱症係年齡相關之抑鬱症；且其中該性功能障礙係勃起困難或SSRI後性功能障礙。
TW102140555A 2012-11-08 2013-11-07 雜芳族化合物及其作爲多巴胺ｄ１配位體之用途 TWI577678B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261723995P 2012-11-08 2012-11-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201431857A TW201431857A (zh) 2014-08-16
TWI577678B true TWI577678B (zh) 2017-04-11

Family

ID=49955424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102140555A TWI577678B (zh) 2012-11-08 2013-11-07 雜芳族化合物及其作爲多巴胺ｄ１配位體之用途

Country Status (30)

Country Link
US (3) US8822494B2 (zh)
EP (1) EP2917216B1 (zh)
JP (1) JP5823657B1 (zh)
KR (1) KR101660664B1 (zh)
CN (1) CN104837839A (zh)
AP (1) AP3861A (zh)
AR (1) AR095359A1 (zh)
AU (1) AU2013343105B2 (zh)
BR (1) BR112015010412A2 (zh)
CA (1) CA2889572C (zh)
CL (1) CL2015001233A1 (zh)
CO (1) CO7350619A2 (zh)
CR (1) CR20150237A (zh)
EA (1) EA201500402A1 (zh)
ES (1) ES2652514T3 (zh)
GE (1) GEP201606598B (zh)
HK (1) HK1213256A1 (zh)
IL (1) IL238712A0 (zh)
MA (1) MA38069A1 (zh)
MD (1) MD20150037A2 (zh)
MX (1) MX2015005506A (zh)
NI (1) NI201500066A (zh)
PE (1) PE20150966A1 (zh)
PH (1) PH12015500883A1 (zh)
SG (1) SG11201502884TA (zh)
TN (1) TN2015000167A1 (zh)
TW (1) TWI577678B (zh)
UA (1) UA111687C2 (zh)
UY (1) UY35129A (zh)
WO (1) WO2014072882A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015005812A (es) 2012-11-08 2015-09-23 Pfizer Compuestos heteroaromaticos y su uso como ligandos de dopamina d1.
CA2889572C (en) * 2012-11-08 2019-03-05 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds as dopamine d1 ligands
WO2014207601A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015162518A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
MD20160112A2 (ro) 2014-04-25 2017-06-30 Pfizer Inc. Compuşi heteroaromatici şi utilizarea lor ca liganzi ai dopaminei D1
EP3134404A1 (en) 2014-04-25 2017-03-01 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JP6564394B2 (ja) * 2014-04-28 2019-08-21 ファイザー・インク 複素環式化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
WO2015166370A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
CN103992319B (zh) * 2014-05-27 2015-09-16 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种吡啶羧酸类化合物的制备方法
CN111182898B (zh) * 2017-06-28 2024-04-16 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
CN111032158A (zh) * 2017-06-30 2020-04-17 才思治疗公司 用于治疗抑郁的nk-1拮抗剂组合物和方法
AU2021294933A1 (en) 2020-06-22 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfone derivatives
WO2023143321A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 苏州科睿思制药有限公司 他伐帕敦的晶型及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102428084A (zh) * 2009-03-19 2012-04-25 医疗技术研究局 化合物

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301906D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab New compounds
JP4920410B2 (ja) 2003-07-14 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
US7977345B2 (en) 2004-07-02 2011-07-12 Exelixis, Inc. c-MET modulators and method of use
US7947676B2 (en) 2004-12-14 2011-05-24 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as antitumor agents
JP2008527031A (ja) * 2005-01-19 2008-07-24 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピロロピリジン誘導体
US7880004B2 (en) 2005-09-15 2011-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2001880A2 (en) 2006-03-07 2008-12-17 Array Biopharma, Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
US7601716B2 (en) 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
WO2008037607A1 (de) 2006-09-25 2008-04-03 Basf Se Carbonylgruppen-enthaltende heterocyclische verbindungen und deren verwendung zur bekämpfung von phytopathogenen pilzen
WO2008057402A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Cytovia, Inc. N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2008089307A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
WO2008089310A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of obesity
WO2008104077A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Methylgene Inc. Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases (prmts)
EP2170887A2 (en) 2007-06-07 2010-04-07 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as raf kinase modulators
TWI331918B (en) 2007-10-31 2010-10-21 Univ Kaohsiung Medical Imino-indeno[1,2-c]quinoline derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2009073777A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Schering Corporation Gamma secretase modulators
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
UY31984A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int DERIVADOS DE 1-(3,4-difluorobencil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamidas N-sustituidas y de 2-(3,4-difluorobencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamidas N-sustituidas.
AR073739A1 (es) 2008-09-10 2010-12-01 Kalypsys Inc Aminopirimidinas como inhibidores de los receptores de histamina
ES2435918T3 (es) 2008-09-26 2013-12-26 National Health Research Institutes Compuestos multicíclicos condensados como inhibidores de las proteína-cinasas
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
BRPI1011247A2 (pt) 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de isoquinolina, quinolina e quinazolina como inibidores de sinalização de hedgehog
CN102647987A (zh) 2009-07-21 2012-08-22 吉里德卡利斯托加公司 使用pi3k抑制剂治疗肝脏障碍
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
AU2011272853A1 (en) 2010-07-01 2013-01-10 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of PI3K activity
WO2012003271A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
CA2889572C (en) * 2012-11-08 2019-03-05 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds as dopamine d1 ligands
MX2015005812A (es) * 2012-11-08 2015-09-23 Pfizer Compuestos heteroaromaticos y su uso como ligandos de dopamina d1.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102428084A (zh) * 2009-03-19 2012-04-25 医疗技术研究局 化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20140128374A1 (en) 2014-05-08
TN2015000167A1 (fr) 2016-10-03
UY35129A (es) 2014-06-30
AP3861A (en) 2016-10-31
AP2015008382A0 (en) 2015-04-30
HK1213256A1 (zh) 2016-06-30
UA111687C2 (uk) 2016-05-25
CL2015001233A1 (es) 2015-08-28
BR112015010412A2 (pt) 2017-07-11
IL238712A0 (en) 2015-06-30
JP5823657B1 (ja) 2015-11-25
US9527843B2 (en) 2016-12-27
CA2889572C (en) 2019-03-05
WO2014072882A1 (en) 2014-05-15
US20150344474A1 (en) 2015-12-03
ES2652514T3 (es) 2018-02-02
NI201500066A (zh) 2015-06-05
AR095359A1 (es) 2015-10-14
EP2917216A1 (en) 2015-09-16
KR101660664B1 (ko) 2016-09-27
EA201500402A1 (ru) 2016-05-31
TW201431857A (zh) 2014-08-16
AU2013343105A1 (en) 2015-05-28
PH12015500883A1 (en) 2015-06-29
MX2015005506A (es) 2015-08-05
EP2917216B1 (en) 2017-10-18
CA2889572A1 (en) 2014-05-15
MD20150037A2 (ro) 2015-11-30
CO7350619A2 (es) 2015-08-10
JP2015535276A (ja) 2015-12-10
PE20150966A1 (es) 2015-06-21
US9133190B2 (en) 2015-09-15
CR20150237A (es) 2015-07-01
GEP201606598B (en) 2017-01-10
CN104837839A (zh) 2015-08-12
KR20150079959A (ko) 2015-07-08
MA38069A1 (fr) 2016-10-31
AU2013343105B2 (en) 2016-04-14
US8822494B2 (en) 2014-09-02
SG11201502884TA (en) 2015-05-28
US20140336176A1 (en) 2014-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI577678B (zh) 雜芳族化合物及其作爲多巴胺ｄ１配位體之用途
US11964961B2 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
JP6190076B2 (ja) 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
US9856263B2 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
US9850232B2 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
US9745317B2 (en) Heterocyclic compounds and their use as dopamine D1 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees