CN112759541A - 类吲哚衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种类吲哚类衍生物及其用途。这些化合物具有如下式I的结构，这些化合物具有RORγt调节活性，有望用于制备预防和治疗与RORγt有关的疾病的药物。
Figure DDA0002241588690000011

Description

类吲哚衍生物及其用途
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，涉及一种类吲哚化合物及其衍生物，及其制备方法和用途。这些化合物具有RORγt激动或抑制活性，有望用于制备预防或治疗与RORγt有关的疾病的药物。
背景技术
视黄酸受体相关孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphanreceptor，ROR)是配体依赖的转录因子核受体(nuclear receptor,NR)超家族的一员。ROR家族主要包括三种类型：RORα(NR1F1)、RORβ(NR1F2)和RORγ(NR1F3)。三种不同的ROR表达和分布于不同组织中，并调节不同的生理过程。RORα广泛分布于脂肪组织、肝脏、皮肤、肾脏、骨骼肌、肺、胸腺和脑中；RORβ分布范围小，主要在中枢神经系统中表达；RORγ具有两种亚型：RORγ1和RORγ2(也称为RORγt)，其中RORγ1分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、前列腺、心脏和肝脏等处，而RORγt仅表达于某些免疫细胞中。
辅助T细胞17(T helper 17cells，简称Th17)是一种新的辅助性T细胞亚型，主要分泌白细胞介素17(interleukin-17，简称IL-17)和其他促炎性细胞因子。Littman等最早报道RORγt对于初始CD4+T细胞分化成Th17细胞是必需的。在抗原刺激的Thp细胞向Th17细胞分化过程中，在白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-21(interleukin-21,IL-21)和转录生长因子-β(transforming growth factor-beta,TGF-β)等细胞因子作用下诱导表达RORγt。从RORγt缺陷小鼠中分离出来的Thp细胞显示出向Th17细胞株分化的能力显著降低。因此，RORγt是Th17细胞分化和产生炎症细胞因子IL-17的关键调节因子。
Th17细胞和其分泌的IL-17在自身免疫性疾病和炎症的发生和发展过程中发挥重要的作用。Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键的作用，如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)动物模型。此外，在一些人类自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、银屑病(Psoriasis)和炎症性肠病(IBD)中，均能检测到IL-17水平的提高。自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中所发现的Th17细胞数量均增多。因此，Th17细胞或其产生的细胞因子IL-17与炎症及自身免疫性疾病的发病机制有紧密联系。2015年1月，由诺华公司开发的通过特异性阻断IL-17治疗银屑病的单克隆抗体Cosentyx(Secukinumab/AIN457)，已获FDA批准上市，这是治疗银屑病类药物市场中首个作用于IL-17的药物。这也强调了IL-17信号通路在炎性疾病中的重要性，并且展示了通过RORγt抑制剂影响IL-17信号通路而治疗炎性疾病的潜在可能性。
肿瘤免疫疗法是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，它的靶标是人体的免疫系统而不是直接针对肿瘤。肿瘤免疫治疗近年来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。目前，肿瘤免疫治疗已在一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗单抗药物获得美国FDA批准上市。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《Science》杂志评为年度最重要的科学突破。肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。
目前已有研究发现，Th17在肿瘤组织中广泛存在。2009年，董晨教授在《Immunity》上发表了一篇文章，主要解析Th17细胞可促进细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell，Tc)激活，发挥肿瘤免疫功能。研究发现，IL-17A缺陷的小鼠更易发生肺黑色素瘤(一种癌症)。如果对小鼠采取T细胞疗法，用分泌IL-17A的T细胞治疗可有效阻止肿瘤的发生。更重要的是，在IL-17A的辅助下，Th17细胞表现出比Th1细胞更强的治疗效果。更让人意外的是，使用Th17细胞治疗还可有效激活肿瘤特异性的CD8+T细胞，其中，CD8+T细胞是抗肿瘤的必须细胞。研究显示，Th17细胞能召集树突细胞进入肿瘤组织，并且能使CD8α+树突细胞聚集到肿瘤组织中。此外，Th17细胞激活肿瘤组织的趋化因子CCL20。总的来说，Th17细胞可有效促进肿瘤特异性的CD8+T细胞的活性。这些新发现为肿瘤免疫治疗拓宽了视野。
Th17细胞特异性表达RORγt，激活RORγt可促进Th17细胞分化，并产生促炎性细胞因子IL-17。因此，理论上可以通过激活RORγt增加Th17细胞分化，从而促进肿瘤特异性的CD8+T细胞的活性，发挥肿瘤免疫功能。2015年6月9日，美国Celgene公司以8250万美元前期款加上2250万美元近期付款与Lycera就对抗癌症的T细胞药物达成协议。Lycera是一家从密歇根大学中分拆出来的企业，2015年2月，Lycera宣布已经获得大量证据表明其口服RORγt激动剂能够改善T细胞的功效，可增加IL-17的产生，促进Tc细胞表达，从而刺激对肿瘤细胞的免疫反应，带来持久的杀死肿瘤细胞效果。2016年12月，其药物cintirorgon(LYC-55716)已正式进入临床I/II期试验。2018年8月，此药物与PD-1单抗pembrolizumab联合治疗转移性非小细胞肺癌的I期临床试验启动。该合作充分证明了RORγt激动剂用于肿瘤免疫疗法的巨大潜力。
因此，RORγt可作为治疗炎症和自身免疫性疾病药物的靶点，寻找RORγt小分子调节剂，特别是抑制剂(包括反向激动剂和拮抗剂)，并将其用于RORγt介导的炎症和自身免疫性疾病的治疗具有重要意义。RORγt也可作为潜在的肿瘤免疫疗法的靶点，寻找RORγt小分子调节剂，特别是激动剂，并将其用于病毒学感染、肿瘤或癌症和免疫缺陷障碍等的治疗将具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的RORγt小分子调节剂，用于制备预防或治疗与RORγt有关的疾病的药物，尤其是治疗炎症、自身免疫性疾病、病毒学感染、肿瘤或癌症和免疫缺陷障碍等的药物。
本发明一方面提供如下式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0002241588670000031
其中：
环A为C3-C8环烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、或者
Figure BDA0002241588670000032
Z为
Figure BDA0002241588670000033
或者
Figure BDA0002241588670000034
X、Q、W独立地选自CR13和N；
Y为CR14和N；
R1、R2独立地选自氢、卤素、羟基、羟烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基和含有3-6个环原子的杂环烷基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成具有3-6个环成员的环烷基或氧杂环烷基，或者R1和R2一起组成氧代基；
R3、R4独立地选自氢、卤素、羟基、羟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基和含有3-6个环原子的杂环烷基组成的组，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成具有3-6个环成员的环烷基或氧杂环烷基；
R5选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C4-C9环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、或者NR11R12；
R6、R7、R8、R9、R10独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、C4-C9环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基烷基、C3-C8环烷基氧基、和C1-C8烷基氨基烷基组成的组；
R11、R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、和含有3-8个环原子的杂环烷基组成的组，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成具有3-7个环成员的杂环烷基；
R13为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C1-C6烷氧基；
R14为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C1-C6烷氧基，但当R1、R2均为氢时
R14不为卤素。
在一些优选的实施方案中，Z选自：
Figure BDA0002241588670000041
在一些优选的实施方案中，X、Y独立地选自CH和N；Q、W独立地选自CH和N，或者Q和W同时为CH2。
在一些优选的实施方案中，R1、R2均为氢且R14不为卤素，或者R1和R2组成氧代基，即提供如下式II化合物：
Figure BDA0002241588670000042
其中，环A为C3-C8环烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、或者
Figure BDA0002241588670000043
Z为
Figure BDA0002241588670000044
或者
Figure BDA0002241588670000045
X、Q、W独立地选自CR13和N；
Y为CR14和N；
R3、R4独立地选自氢、卤素、羟基、羟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基和含有3-6个环原子的杂环烷基组成的组，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成具有3-6个环成员的环烷基或氧杂环烷基；
R5选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C4-C9环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、或者NR11R12；
R6、R7、R8、R9、R10独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、C4-C9环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基烷基、C3-C8环烷基氧基、和C1-C8烷基氨基烷基组成的组；
R11、R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、和含有3-8个环原子的杂环烷基组成的组，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成具有3-7个环成员的杂环烷基；
R13为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C1-C6烷氧基；
R14为氢、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C1-C6烷氧基。
在一些优选的实施方案中，R3、R4均为氢。
在一些优选的实施方案中，R5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或者NH2。
在一些优选的实施方案中，R6、R7、R8、R9独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、含有3-6个环原子的杂环烷基、C4-C7环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基烷基、C3-C6环烷基氧基、和C1-C5烷基氨基烷基组成的组。
在一些优选的实施方案中，R10选自氢、卤素、氰基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、含有3-6个环原子的杂环烷基、C4-C7环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基烷基、C3-C6环烷基氧基、和C1-C5烷基氨基烷基。
在一个较佳的实施方式中，环A选自：
Figure BDA0002241588670000051
在该较佳的实施方式中，优选提供下述RORγt受体激动剂化合物：
Figure BDA0002241588670000052
Figure BDA0002241588670000053
在又一个较佳的实施方式中，环A为
Figure BDA0002241588670000054
其中R6、R7、R8、R9均为氢，R10选自氢、卤素、甲基、甲氧基。在该较佳的实施方式中，优选提供下述RORγt受体激动剂化合物：
Figure BDA0002241588670000061
在再一个较佳的实施方式中，环A为
Figure BDA0002241588670000062
其中R10为氢或卤素；R6、R7、R8、R9中的一个或两个为：卤素、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、含有3-6个环原子的杂环烷基、C4-C7环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基烷基、C3-C6环烷基氧基、C1-C5卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C4-C7卤代环烷基烷基、含有3-8个环原子的卤代杂环烷基烷基、和/或C3-C6卤代环烷基氧基，其余为氢。在该较佳的实施方式中，优选提供下述RORγt受体激动剂化合物：
Figure BDA0002241588670000063
Figure BDA0002241588670000071
在又一个较佳的实施方式中，环A为
Figure BDA0002241588670000081
其中R6、R7、R8、R9均为氢，R10选自氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C3-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷氧基、C3-C8烷基氨基、C3-C8环烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、C4-C9环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基烷基、C3-C8环烷基氧基、C3-C8环烷基氨基。在该较佳的实施方式中，优选提供下述RORγt受体抑制剂化合物：
Figure BDA0002241588670000082
在再一个较佳的实施方式中，环A为
Figure BDA0002241588670000083
其中R1、R2组成羰基。在该较佳的实施方式中，优选提供下述抑制剂化合物：
Figure BDA0002241588670000084
另一方面，本发明提供一种药物组合物，包括上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物作为RORγt受体调节剂在制备用于治疗或预防与RORγt受体相关的疾病的药物中的用途。优选的，所述与RORγt受体相关的疾病选自炎症、自身免疫性疾病、病毒学感染、肿瘤或癌症和免疫缺陷障碍等疾病。
所述炎症选自脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘等。
所述自身免疫性疾病选自多发性硬化、类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病等。
所述肿瘤或癌症选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、直肠癌、甲状腺癌、肾癌、子宫癌、食道癌、肝癌、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤以及成血管细胞瘤、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质细胞瘤、预后不良恶性脑瘤、恶性神经胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、神经内分泌瘤、直肠腺癌、杜克C期和D期结直肠癌(Dukes C&D colorectal cancer)、不可切除的结直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、核型急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑素瘤、局限性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除的高风险软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、华氏巨球蛋白血症、阴燃性骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感前列腺癌、化学疗法不敏感前列腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌或平滑肌瘤。
再一方面，本发明提供一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物与其他治疗剂的组合疗法用于治疗癌症。
一部分的示例性治疗剂包括例如丝裂霉素、维甲酸、里博莫司汀(ribomustin)、吉西他滨、长春新碱、依托泊苷、克拉屈滨、二溴甘露醇、甲氨蝶呤、多柔比星、卡波醌、喷司他丁、硝基可润(nitracrine)、净司他丁、西曲瑞克、来曲唑、雷替曲塞、柔红霉素、法倔唑、福莫司汀、胸腺法新、索布佐生、奈达铂、阿糖胞苷、比卡鲁胺、长春瑞滨、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、依曲替酯、异维甲酸、链脲佐菌素、尼莫司汀、长春地辛、氟他米特、氟他胺、butocin、卡莫氟、雷佐生、西佐喃(sizofilan)、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼莫司汀(prednimustine)、沙培林(picibanil)、左旋咪唑、替尼泊苷、英丙舒凡(improsulfan)、依诺他滨、麦角乙脲、羟甲烯龙、它莫西芬、孕酮、美雄烷、环硫雄醇、福美坦、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、地尼白介素(denileukindiftitox)、白介素-2以及促黄体激素释放因子。另一部分示例性治疗剂为免疫检查点抑制剂，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD1)、PDL1、LAB3、B7-H3、B7-H4和TIM3。
附图说明
图1为小鼠B16F10黑色素瘤模型体内抗肿瘤活性实验结果对比图。
具体实施方式
本发明提供一种结构新颖的RORγt小分子调节剂，其具有如下结构通式I：
Figure BDA0002241588670000101
本发明提供的化合物可以通过下述4种合成方案中的一个合成。
合成方案1：
Figure BDA0002241588670000102
式I-1与卤代烃发生亲核取代反应得式I-2，式I-2水解得式I-3，式I-3与胺缩合得式I-a。
合成方案2：
Figure BDA0002241588670000111
式II-1与卤代烃发生亲核取代反应得式II-2，式II-2经氰基硼氢化钠还原得式II-3，式II-3水解得式II-4，式II-4与胺缩合得式II-b。
合成方案3：
Figure BDA0002241588670000112
式III-1与卤代烃发生亲核取代反应得式III-2，式III-2经钯碳催化/氢气还原得式III-3，式III-3在醋酸的作用下关环得式III-4，式III-4水解得式III-5，式III-5与胺缩合得式III-c。
合成方案4：
Figure BDA0002241588670000113
式IV-1在Zn(CN)2及Pd(PPh3)4作用下得式IV-2，式IV-2与卤代烃发生亲核取代反应得式IV-3，式IV-3水解得式IV-4，式IV-4与胺缩合得式IV-d。
除非另有说明，上述合成方案中所述基团、术语的含义与通式I化合物中的含义相同。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，参考本领域常用技术手段及参考现有技术，本领域技术人员在上述合成方案的基础上，可采用类似的方法合成本发明的化合物。
本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来；光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明所述的“化合物”，还包括互变异构体形式；互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物；同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的，例如，氢的同位素包括氘和氚。又，如果需要的话，例如为了特别的治疗或者诊断治疗，本发明的化合物可以引入现有技术已知的同位素或放射性同位素，例如3H、15O、13C或13N同位素。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的盐，保持其母体化合物的药理活性的同时改善理化性质或者代谢性质等。这类盐包括由药学上可接受的酸或碱(包括有机酸、无机酸、有机碱、无机碱)制备的酸加成盐和碱加成盐，或者两者混合物。在本发明中，合适的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或类似的酸；合适的有机酸例如，乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸，或其类似物。
根据本发明的化合物还可以以其溶剂化物形式存在。例如水合物(半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等)。
本发明中，除特殊说明外，所用的术语具有如下含义。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“氨基”，指-NH2。
术语“氰基”，指-CN。
术语“硝基”，指-NO2。
术语“氧代基”，指＝O。
术语“羰基”，指C＝O。
术语“羧基”，指-C(＝O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(＝O)O(烷基)或-C(＝O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上定义。
术语“磺酰基”，指-S(＝O)2(烷基)或-S(＝O)2(环烷基)，其中烷基、环烷基如上定义。
术语“亚磺酰基”，指-S(＝O)(烷基)或-S(＝O)(环烷基)，其中烷基、环烷基如上定义。
术语“磷酰基”，指-P(＝O)(OH)2。
术语“羟基”，指-OH。
术语“巯基”，指-SH。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和脂肪族烃基团，为包含1至20个碳原子的直链或支链烷基(C1-C20烷基)，优选为C1-C8烷基，更优选为C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基)、己基(正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基)等；所述烷基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、芳基、杂芳基、羰基、羧基、羧酸酯基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基，例如形成卤代烷基，优选C1-C8卤代烷基，更优选为C1-C6卤代烷基。
术语“烯基”，指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等；所述烯基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、芳基、杂芳基、羰基、羧基、羧酸酯基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。
术语“炔基”，指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳叁键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等；所述炔基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、芳基、杂芳基、羰基、羧基、羧酸酯基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。
术语“环烷基”，指饱和或部分不饱和的单环或多环(稠合环、螺环或桥环)的环状烃取代基，环烷基包含3至8个碳原子，优选包含3至6个碳原子。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、螺[3.4]辛烷基、二环[3.1.1]己烷基等。所述环烷基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、芳基、杂芳基、羰基、羧基、羧酸酯基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基，例如形成卤代环烷基，优选C3-C8卤代环烷基，更优选为C3-C6卤代环烷基。
术语“杂环烷基”，指饱和或部分不饱和的含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或多环(稠合环、螺环或桥环)的环状烃取代基，杂环烷基包含3至8个环原子，其中1-3个是杂原子；优选包含3至6个环原子，其中1-2个是杂原子。典型地为含1个或多个N、O或S的杂原子的3-6元杂环基，例如，氮杂环丙烷-1-基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基及其衍生物。所述杂环烷基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、芳基、杂芳基、羰基、羧基、羧酸酯基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基，例如形成卤代杂环烷基，优选含有3-8个环原子的卤代杂环烷基。
术语“亚环烷基”，指环烷基失去一个氢原子所得到的二价基团，其中环烷基如上定义。亚环烷基包含3至8个碳原子，优选包含3至6个碳原子。例如，亚环丁基、亚环戊基、亚环己基等。
术语“亚杂环烷基”，指杂环烷基失去一个氢原子所得到的二价基团，其中杂环烷基如上定义。亚杂环烷基包含3至8个环原子，优选包含3至6个环原子。例如，氧杂环丁烷-3-亚基、氮杂环丁烷-3-亚基、四氢呋喃-3-亚基、吡咯烷-3-亚基等。
术语“环烷基烷基”，指-(烷基)-(环烷基)，其中烷基、环烷基如上定义。例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基等；所述“环烷基烷基”可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、芳基、杂芳基、羰基、羧基、羧酸酯基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基，例如形成卤代的环烷基烷基，优选卤代的C4-C9环烷基烷基。
术语“杂环烷基烷基”，指-(烷基)-(杂环烷基)，其中烷基、杂环烷基如上定义。例如，氮杂环丙烷-1-基甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、1-吡咯烷基甲基等；所述“杂环烷基烷基”可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、芳基、杂芳基、羰基、羧基、羧酸酯基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基，例如形成卤代的杂环烷基烷基，优选含有3-8个环原子的卤代杂环烷基烷基。
术语“亚环烷基烷基”，指-(烷基)-(亚环烷基)，其中烷基、亚环烷基如上定义。例如，亚环丙基甲基、亚环丁基甲基、亚环戊基甲基等。
术语“亚杂环烷基烷基”，指-(烷基)-(亚杂环烷基)，其中烷基、亚杂环烷基如上定义。
术语“环烷基氧基”，指-O-(环烷基)，其中环烷基如上定义。
术语“环烷基氨基”，指-NH-(环烷基)或-N-(环烷基1)(环烷基2)，其中环烷基如上定义。
术语“烷基氨基烷基”，指-烷基-NH-(烷基)或-烷基-N-(烷基1)(烷基2)，其中烷基如上定义。例如，N,N-二甲基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基等。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。例如羟甲基、羟乙基等。
术语“烷氧基”，指-O-烷基，其中烷基如上所定义。
术语“烷硫基”，指-S-烷基，其中烷基如上所定义。
术语“烷基氨基”，指-NHR或-NRR’，其中R、R’独立选自如上定义的烷基。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、芳基、杂芳基、羰基、羧基、羧酸酯基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指包含5-12个环原子的单环或稠合环，其中含有1-4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、四唑基。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、芳基、杂芳基、羰基、羧基、羧酸酯基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。
给药以及药物组合物
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
本发明提供了一类具有通式I结构特征的类吲哚衍生物，研究结果显示，该类化合物可有效激活或抑制RORγt受体，调控Th17细胞的分化，增加或减少IL-17的产生，可作为免疫调节剂用于Th17细胞分化相关类疾病的治疗药物。
实施例以下结合具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
本发明提供的目标化合物制备方法中，柱层析色谱采用乳山太阳干燥剂有限公司生产的硅胶(200-300目)；薄层色谱采用GF254；核磁共振色谱(NMR)使用Varian-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用Agilent TechnologiESI 6120液质联用仪。此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料，无需进一步纯化可以直接使用。
实施例1：1-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
1-Ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000171
步骤1：1-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(300mg，1.7mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(102mg，2.57mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加碘乙烷(401mg，2.57mmol)，室温反应3小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗产物(340mg，橙色液体)，产率97.7％，直接用于下一步反应。
步骤2：1-乙基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(340mg，1.67mmol)，氢氧化锂(211mg，5.02mmol)溶于乙醇(5mL)和水(2mL)中，80℃加热反应3小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(260mg，白色固体)，产率82.2％。
步骤3：中间体：(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺的合成。
步骤1’：4-(乙基磺酰基)苯甲腈的合成
4-氰基苯磺酰氯(1g，4.97mmol)，碳酸氢钠(835mg，9.94mmol)，亚硫酸钠(689mg，5.47mmol)溶于水(15mL)，70℃搅拌反应4小时。减压蒸除溶剂，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶解，加入碘乙烷(1.2mL，14.91mmol)，继续70℃搅拌反应4小时。反应液冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:4-1:2)得到产物(630mg，黄色固体)，产率65.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，3.16(q，J＝7.4Hz，2H)，1.30(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤2’：(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺的合成
4-(乙基磺酰基)苯甲腈(630mg，3.23mmol)，Pd/C(100mg，10％)加入甲醇(10mL)中，在氢气氛下室温搅拌反应1小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到产物(500mg，白色固体)，产率77.9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.10(d，J＝7.4Hz，2H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤4：化合物1-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成
1-乙基-1H-吲哚-5-甲酸(80mg，0.42mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(160mg，0.42mmol)，N,N-二异丙基乙胺(135mg，1.05mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(70mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应5小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-1(140mg，白色固体)，收率89.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.56–7.45(m,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(d,J＝2.9Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),4.65(d,J＝5.8Hz,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.01(q,J＝7.4Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)..MS(ESI)m/z:371.0[M+H]+。
实施例2：1-苄基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
1-Benzyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000181
步骤1：1-苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(136mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加溴化苄(583mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(200mg，白色固体)，产率66.2％。
步骤2：1-苄基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)，氢氧化钾(130mg，2.32mmol)溶于乙醇(8mL)和水(2mL)中，80℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(100mg，白色固体)，产率60.2％。
步骤3：化合物1-苄基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成
1-苄基-1H-吲哚-5-甲酸(100mg，0.4mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(174mg，0.45mmol)，N,N-二异丙基乙胺(59mg，0.45mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(91mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-2(40mg，白色固体)，收率23.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.34-7.28(m,4H),7.21(d,J＝3.0Hz,1H),7.09(d,J＝7.1Hz,2H),6.77(brs,1H),6.63(d,J＝3.0Hz,1H),5.36(s,2H),4.76(d,J＝5.3Hz,2H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)..MS(ESI)m/z:433.0[M+H]+；430.9[M-H]-。
实施例3：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000191
步骤1：1-(4-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(136mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加4-三氟甲基溴化苄(816mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(300mg，白色固体)，产率79.0％。
步骤2：1-(4-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(4-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(300mg，0.90mmol)，氢氧化钾(151mg，2.70mmol)溶于乙醇(8mL)和水(2mL)中，80℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(270mg，白色固体)，产率94.0％。
步骤3：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲 酰胺的合成
1-(4-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸(100mg，0.31mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(137mg，0.36mmol)，N,N-二异丙基乙胺(47mg，0.36mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(72mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-3(45mg，白色固体)，产率29.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),5.40(s,2H),4.71(d,J＝5.9Hz,2H),3.05(q,J＝7.4Hz,2H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:501.0[M+H]+；498.9[M-H]-。
实施例4：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-苯乙基-1H-吲哚-5-甲酰胺
N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-phenethyl-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000201
步骤1：1-苯乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(136mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加2-溴乙基苯(635mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(130mg，白色固体)，产率40.9％。
步骤2：1-苯乙基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-苯乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(130mg，0.47mmol)，氢氧化钾(78mg，1.40mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)中，80℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(100mg，白色固体)，产率80.2％。
步骤3：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-苯乙基-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-苯乙基-1H-吲哚-5-甲酸(100mg，0.38mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(165mg，0.43mmol)，N,N-二异丙基乙胺(55mg，0.43mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(86mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-4(27mg，黄色固体)，收率15.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,2H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,2H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(s,2H),7.04(d,J＝6.6Hz,2H),6.98(s,1H),6.67(brs,1H),6.51(s,1H),4.78(s,2H),4.37(t,J＝7.2Hz,2H),3.14-3.07(m,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:447.0[M+H]+；444.8[M-H]-。
实施例5：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吲哚-5-甲酰 胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000211
步骤1：1-(4-三氟甲基)苯乙基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(600mg，3.43mmol)，碳酸铯(1.34g，4.12mmol)，碘化钾(56mg，0.34mmol)，4-三氟甲基苯乙基溴(1g，4.12mmol)加入无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，90℃加热反应4小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(25mg，无色液体)，产率2.1％。
步骤2：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-(三氟甲基)苯)-1H-吲哚-5-甲酰 胺的合成1-(4-三氟甲基)苯乙基-1H-吲哚-5-甲酸(25mg，0.075mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(34mg，0.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺(29mg，0.23mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(18mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-5(20mg，黄色固体)，收率64.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(d,J＝3.1Hz,1H),6.49(d,J＝3.1Hz,1H),4.75(d,J＝5.2Hz,2H),4.39(t,J＝6.9Hz,2H),3.16(t,J＝6.9Hz,2H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:514.9[M+H]+。
实施例6：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(4-fluorobenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000221
步骤1：1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴冷却下加入氢化钠(136mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加对氟溴化苄(648mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(280mg，白色固体)，产率87.8％。
步骤2：1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(280mg，0.99mmol)，氢氧化钾(168mg，3.00mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(210mg，白色固体)，产率79.1％。
步骤3：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(100mg，0.372mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(170mg，0.446mmol)，N,N-二异丙基乙胺(53mg，0.446mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(111mg，0.557mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-6(52mg，白色固体)，收率30.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.42-7.36(m,3H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.03(s,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝2.1Hz,1H),5.26(s,2H),4.65(d,J＝5.5Hz,2H),3.02(q,J＝7.4Hz,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:451.0[M+H]+。
实施例7：1-(4-氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
1-(4-Chlorobenzyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000231
步骤1：1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(175mg，1.00mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(80mg，2.00mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加1-(溴甲基)-4-氯苯(411mg，2.00mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(150mg，白色固体)，产率50.0％。
步骤2：1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(150mg，0.50mmol)，氢氧化钾(84.2mg，1.50mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)中，80℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(80mg，白色固体)，产率56.0％。
步骤3：化合物1-(4-氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(71.4mg，0.25mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(109.3mg，0.29mmol)，N,N-二异丙基乙胺(37.5mg，0.29mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(57.8mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-7(40.8mg，白色固体)，收率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.07-6.96(m,2H),6.80(s,1H),6.67-6.62(m,1H),5.32(s,2H),4.77(s,2H),3.09(q,7.5Hz,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI)m/z:466.8[M+H]+。
实施例8：1-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
1-(4-Cyanobenzyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000241
步骤1：1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(175mg，1.00mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(80mg，2.00mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加4-(溴甲基)苯甲腈(392.1mg，2.00mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(154mg，白色固体)，产率53.0％。
步骤2：1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(145mg，0.50mmol)，氢氧化钾(84.2mg，1.50mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)中，80℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(70.0mg，白色固体)，产率50.7％。
步骤3：化合物1-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(69.1mg，0.25mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(109.3mg，0.29mmol)，N,N-二异丙基乙胺(37.5mg，0.29mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(57.8mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-8(48.0mg，无色油状液体)，收率42％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(s,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(brs,1H),6.71(s,1H),5.47(s,2H),4.80(d,J＝5.6Hz,2H),3.13(q,J＝7.3Hz,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:457.8[M+H]+。
实施例9：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000251
步骤1：4-甲氧基溴化苄的合成
对甲氧基甲苯(2g mg，16.39mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(3.48g,19.67mmol)溶于四氯化碳(20mL)中，冰浴冷却下分批加入过氧化苯甲酰(396.6mg,1.639mmol)，90℃加热反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩得粗产物(2.2g，棕红色液体)，直接用于下一步反应。
步骤2：1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(137mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加4-甲氧基溴化苄(645mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(70mg，白色固体)，产率21.1％。MS(ESI)m/z:296.0[M+H]+。
步骤3：1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(70mg，0.24mmol)，氢氧化钾(40mg，0.72mmol)溶于乙醇(2mL)和水(0.5mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(67mg，白色固体)，产率100％。
步骤4：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(70mg，0.25mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，N,N-二异丙基乙胺(36mg，0.30mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(75mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-9(36mg，无色油状液体)，收率31.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.54(d,J＝2.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.67(d,J＝5.9Hz,2H),3.73(s,3H),3.03(q,J＝7.4Hz,2H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:463.0[M+H]+。
实施例10：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰 胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000261
步骤1：1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(175mg，1.00mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(80mg，2.00mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(510mg，2.00mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(251.5mg，白色固体)，产率72.0％。
步骤2：1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(174.6mg，0.50mmol)，氢氧化钾(84.2mg，1.50mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)中，80℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(103.9mg，白色固体)，产率62％。
步骤3：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5- 甲酰胺的合成
1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(83.8mg，0.25mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(109.3mg，0.29mmol)，N,N-二异丙基乙胺(37.5mg，0.29mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(57.8mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-10(58.1mg，白色固体)，收率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(s,1H),7.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),6.76(brs,1H),6.65(s,1H),5.38(s,2H),4.77(d,J＝5.3Hz,2H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:516.9[M+H]+。
实施例11：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(4-methylbenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000271
步骤1：1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(175mg，1.00mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(80mg，2.00mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加1-(溴甲基)-4-甲基苯(370mg，2.00mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(217.9mg，白色固体)，产率78.0％。
步骤2：1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(139.7mg，0.50mmol)，氢氧化钾(84.2mg，1.50mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)中，80℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(76.9mg，白色固体)，产率58％。
步骤3：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(66.3mg，0.25mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(109.3mg，0.29mmol)，N,N-二异丙基乙胺(37.5mg，0.29mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(57.8mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-11(63.6mg，白色固体)，收率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,2H),6.99(d,J＝7.8Hz,2H),6.70(brs,1H),6.61(d,J＝2.7Hz,1H),5.31(s,2H),4.77(d,J＝5.7Hz,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.31(s,3H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:446.8[M+H]+。
实施例12：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(3-methylbenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000281
步骤1：1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(175mg，1.00mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(80mg，2.00mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加1-(溴甲基)-3-甲基苯(370mg，2.00mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(209.5mg，白色固体)，产率75.0％。
步骤2：1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(139.7mg，0.50mmol)，氢氧化钾(84.2mg，1.50mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)中，80℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(87.5mg，白色固体)，产率66％。
步骤3：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(66.3mg，0.25mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(109.3mg，0.29mmol)，N,N-二异丙基乙胺(37.5mg，0.29mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(57.8mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-12(59.1mg，白色固体)，收率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.72(brs,1H),6.62(s,1H),5.31(s,2H),4.77(d,J＝5.3Hz,2H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:446.8[M+H]+。
实施例13：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(2-methylbenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000291
步骤1：1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(137mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加入对甲氧基溴化苄(635mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(220mg，白色固体)，产率69.2％。
步骤2：1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(220mg，0.79mmol)，氢氧化钾(133mg，2.37mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(150mg，白色固体)，产率71.9％。
步骤3：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(100mg，0.38mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(171mg，0.45mmol)，N,N-二异丙基乙胺(54mg，0.45mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(112mg，0.57mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-13(44mg，白色固体)，收率25.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(s,1H),7.19(d,J＝4.1Hz,2H)7.05(d,J＝2.9Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝2.9Hz,1H),5.26(s,2H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),3.03(q,J＝7.4Hz,2H),2.26(s,3H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:446.8[M+H]+。
实施例14：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000292
步骤1：1-(3-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(137mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加对3-(三氟甲基)溴化苄(819mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(330mg，白色固体)，产率87.7％。
步骤2：1-(3-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(3-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(400mg，1.20mmol)，氢氧化钾(201mg，3.60mmol)溶于乙醇(10mL)和水(2.5mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(224mg，白色固体)，产率58.7％。
步骤3：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲 酰胺的合成
1-(3-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸(100mg，0.30mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(137mg，0.36mmol)，N,N-二异丙基乙胺(43mg，0.36mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(89.6mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-14(100mg，白色固体)，收率66.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.86(d,J＝7.4Hz,2H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.60-7.52(m,3H),7.41(s,2H),7.22(s,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(s,2H),5.42(s,2H),4.78(s,2H),3.10(q,J＝6.9Hz,2H),1.26(t,J＝6.9Hz,3H).MS(ESI)m/z:501.0[M+H]+；498.9[M-H]-。
实施例15：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(2-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000301
步骤1：1-(2-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(137mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加对2-(三氟甲基)溴化苄(819mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(300mg，白色固体)，产率79.0％。
步骤2：1-(2-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(2-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(300mg，0.91mmol)，氢氧化钾(133mg，2.37mmol)溶于乙醇(10mL)和水(2.5mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(170mg，白色固体)，产率58.7％。
步骤3：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲 酰胺的合成
1-(2-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸(100mg，0.30mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(137mg，0.36mmol)，N,N-二异丙基乙胺(43mg，0.36mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(89.6mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-15(110mg，白色固体)，收率73.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,2H),7.33(t,J＝8.7Hz,2H),7.21(s,2H),6.69(s,1H),6.51(d,J＝7.0Hz,1H),5.57(s,2H),4.77(s,2H),3.08(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI)m/z:501.0[M+H]+；498.9[M-H]-。
实施例16：N-(4-(乙基磺酰)苄基)-1-(4-三氟甲基)苯甲酰)-1H-吲哚-5-甲酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(4-(trifluoromethyl)benzoyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000311
步骤1：1H-吲哚-5-甲酸的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)，氢氧化钾(192mg，3.42mmol)溶于乙醇(8mL)和水(2mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(80mg，橙色固体)，产率43.5％。
步骤2：N-(4-乙基磺酰)苄基-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成
1H-吲哚-5-甲酸(80mg，0.5mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(228mg，0.6mmol)，N,N-二异丙基乙胺(71.4mg，0.6mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(119mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(70mg，白色固体)，收率40.9％。
步骤3：化合物N-(4-乙基磺酰)苄基-1-(4-三氟甲基)苯甲酰-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成N-(4-乙基磺酰)苄基-1H-吲哚-5-甲酰胺(50mg，0.15mmol)，氢氧化钠(14.6mg，0.37mmol)，四正丁基溴化铵(3mg，0.01mmo1)，4-三氟甲基苯甲酰氯(62.4mg，0.3mmol)加入二氯甲烷(4mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-16(31mg，白色固体)，收率40.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.89–7.81(m,7H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(s,1H),6.89(brs,1H),6.72(s,1H),4.80(d,J＝5.3Hz,2H),3.11(q,J＝6.8Hz,2H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H).MS(ESI)m/z:514.8[M+H]+；512.7[M-H]-。
实施例17：(1-环己基甲基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
1-(Cyclohexylmethyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000321
步骤1：1-环己基甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(137mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加对溴甲基环己烷(600mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(280mg，无色液体)，产率90.6％。
步骤2：1-环己基甲基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-环己基甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(280mg，1.03mmol)，氢氧化钾(173mg，3.10mmol)溶于乙醇(10mL)和水(2.5mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(70mg，白色固体)，产率26.5％。
步骤3：化合物(1-环己基甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-环己基甲基-1H-吲哚-5-甲酸(70mg，0.27mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(124mg，0.33mmol)，N,N-二异丙基乙胺(38.9mg，0.33mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(81.4mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-17(84mg，无色油状液体)，收率71.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝3.0Hz,1H),6.51(d,J＝3.0Hz,1H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),3.94(d,J＝7.2Hz,2H),3.05(q,J＝7.4Hz,2H),1.82(m,1H),1.74–1.63(m,2H),1.58(d,J＝12.5Hz,2H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H),1.25-1.16(m,2H),1.15(d,J＝8.3Hz,2H),0.97(d,J＝12.5Hz,2H).MS(ESI)m/z:438.9[M+H]+；436.9[M-H]-。
实施例18：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚- 5-甲酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000331
步骤1：1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(175mg，1.00mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(80mg，2.00mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加1-(溴甲基)-3-甲基苯(370mg，2.00mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(127mg，白色固体)，产率46.5％。
步骤2：1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(127mg，0.46mmol)，氢氧化钾(84.2mg，1.50mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)中，80℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(137mg，白色固体)。
步骤3：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲 哚-5-甲酰胺的合成
1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸(90mg，0.35mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(152mg，0.40mmol)，N,N-二异丙基乙胺(52mg，0.40mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(79.6mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-18(35mg，白色固体)，收率22.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(d,J＝3.0Hz,1H),6.85(t,J＝5.4Hz,1H),6.57(d,J＝3.0Hz,1H),4.77(d,J＝5.4Hz,2H),4.03(d,J＝7.2Hz,2H),3.71-3.63(m,1H),3.31(t,J＝10.8Hz,2H),3.18-3.06(m,4H),2.26–2.07(m,4H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:440.9[M+H]+；438.8[M-H]-。
实施例19：1-(2-氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
1-(2-Chlorobenzyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000341
步骤1：1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(137mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加2-氯苄溴(703mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(320mg，无色液体)，产率93.9％。
步骤2：1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(320mg，1.07mmol)，氢氧化钾(180mg，3.21mmol)溶于乙醇(8mL)和水(2mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(119mg，白色固体)，产率39.3％。
步骤3：化合物(1-(2-氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(119mg，0.42mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg，0.50mmol)，N,N-二异丙基乙胺(59.8mg，0.50mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(100mg，0.50mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-19(16mg，白色固体)，收率8.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝3.3Hz,2H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),6.71(brs,1H),6.65(d,J＝3.3Hz,1H),6.57(d,J＝7.5Hz,1H),5.44(s,2H),4.76(d,J＝5.3Hz,2H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:466.9[M+H]+；464.8[M-H]-。
实施例20：1-(2,6-二氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
1-(2,6-Dichlorobenzyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000351
步骤1：1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(137mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加2,6-二氯苄溴(816mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗产物(450mg，油状物)，直接用于下一步反应。
步骤2：1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(450mg，1.35mmol)，氢氧化钾(227mg，4.05mmol)溶于乙醇(8mL)和水(2mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(280mg，白色固体)，产率65.0％。
步骤3：化合物1-(2,6-二氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(100mg，0.31mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(153mg，0.38mmol)，N,N-二异丙基乙胺(49.0mg，0.38mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(74.9mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-20(100mg，白色固体)，收率66.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.58-7.52(m,3H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝3.2Hz,1H),6.74-6.68(m,1H),6.54(d,J＝3.1Hz,1H),5.56(s,2H),4.77(d,J＝5.6Hz,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:500.8[M+H]+；499.7[M-H]-。
实施例21：1-(2-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
1-(2-Cyanobenzyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000361
步骤1：1-(2-氰基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(137mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加2-氰基苄溴(670mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(140mg，白色固体)，产率42.1％。
步骤2：1-(2-氰基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(2-氰基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(140mg，0.48mmol)，氢氧化钾(81mg，1.45mmol)溶于乙醇(8mL)和水(2mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(120mg，白色固体)，产率90.6％。
步骤3：化合物1-(2-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-(2-氰基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(100mg，0.36mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(154mg，0.41mmol)，N,N-二异丙基乙胺(48mg，0.41mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(81mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-21(50mg，无色油状液体)，收率30.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.28(s,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(brs,1H),6.69(s,1H),5.58(s,2H),4.77(d,J＝5.1Hz,2H),3.09(q,J＝7.3Hz,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:458.2[M+H]+；456.1[M-H]-。
实施例22：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰 胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(2-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000371
步骤1：1-(2-三氟甲氧基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(137mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加2-三氟甲氧基苄溴(746mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗产物(550mg，油状物)，直接用于下一步反应。
步骤2：1-(2-三氟甲氧基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(2-三氟甲氧基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(550mg，1.58mmol)，氢氧化钾(265mg，4.73mmol)溶于乙醇(8mL)和水(2mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(140mg，白色固体)，产率26.6％。
步骤3：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲 酰胺的合成
1-(2-三氟甲氧基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸(140mg，0.42mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg，0.50mmol)，N,N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(100mg，0.50mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-22(90mg，红色固体)，收率41.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(d,J＝3.1Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),6.69(d,J＝7.4Hz,2H),6.65(d,J＝3.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:516.8[M+H]+；514.5[M-H]-。
实施例23：N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-三氟甲基)苄基)-1H-吲 哚-5-甲酰胺
N-((5-(Ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)-1-(2-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000381
步骤1：5-(乙硫基)吡啶甲腈的合成
5-溴-2-吡啶甲腈(940mg，5.14mmol)，乙硫醇(505mg，6.01mmol)，碳酸钾(981mg，7.11mmol)加入NMP(10mL)中，室温搅拌反应过夜。反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩得粗产物(900mg，黄色固体)，产率100％。MS(ESI)m/z:165.1[M+H]+。
步骤2：5-(乙基磺酰基)-2-吡啶甲腈的合成
5-(乙硫基)吡啶甲腈(800mg，4.88mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴冷却下分批加入mCPBA(1.84g，10.7mmol)，然后室温反应过夜。反应液用2N碳酸钠溶液洗涤，有机相减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得到产物(900mg)，产率90.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(d，J＝1.2Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，3.21(q，J＝7.4Hz，2H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z:197.1[M+H]+。
步骤3：(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺的合成
5-(乙基磺酰基)-2-吡啶甲腈(200mg，1mmol)，Pd/C(100mg，10％)加入甲醇(10mL)中，在氢气氛下室温搅拌反应30分钟。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到产物(110mg，白色固体)，产率53.9％。MS(ESI)m/z:201.1[M+H]+。
步骤4：化合物N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-三氟甲基)苄基)-1H- 吲哚-5-甲酰胺的合成方法同实施例15，1-(2-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸(70mg，0.21mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(96mg，0.25mmol)，N,N-二异丙基乙胺(33mg，0.25mmo1)，(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺(50mg，0.25mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应10小时，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-23(26mg，白色固体)，收率24.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.25(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝9.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(brs,1H),7.40–7.28(m,2H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.21(s,1H),6.71(d,J＝2.8Hz,1H),6.51(d,J＝7.5Hz,1H),5.58(s,2H),4.90(d,J＝4.9Hz,2H),3.15(q,J＝7.3Hz,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:502.0[M+H]+；500.0[M-H]-。
实施例24：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-5-甲酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(2-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-indazole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000391
步骤1：1-(2-三氟甲基)苄基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲唑-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(137mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加2-三氟甲基苄溴(810mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(260mg，白色固体)，产率68.3％。
步骤2：1-(2-三氟甲基)苄基-1H-吲唑-5-甲酸的合成
1-(2-三氟甲基)苄基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(260mg，0.78mmol)，氢氧化钾(131mg，2.34mmol)溶于乙醇(8mL)和水(2mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(67mg，白色固体)，产率26.8％。
步骤3：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-5-甲酰 胺的合成
1-(2-三氟甲基)苄基-1H-吲唑-5-甲酸(67mg，0.21mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(95mg，0.25mmol)，N,N-二异丙基乙胺(33mg，0.25mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(50mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-24(10mg，白色固体)，收率9.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.17(s,1H),7.86(d,J＝8.8,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,3H),7.73–7.69(m,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.37–7.33(m,2H),7.05(t,J＝5.8Hz,1H),6.64(d,J＝6.7Hz,1H),5.85(s,2H),4.75(d,J＝5.8Hz,2H),3.07(q,J＝7.4,2H),1.24(t,J＝7.4,3H).MS(ESI)m/z:502.2[M+H]+；500.2[M-H]-。
实施例25：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-三氟甲基)苄基)吲哚啉-5-甲酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(2-(trifluoromethyl)benzyl)indoline-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000401
步骤1：1-(2-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(300mg，1.71mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(206mg，5.14mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加2-(三氟甲基)溴化苄(1.22g，5.14mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(420mg，无色液体)，产率73.8％。
步骤2：1-(2-三氟甲基)苄基-吲哚啉-5-甲酸甲酯的合成
1-(2-三氟甲基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(530mg，1.59mmol)溶于冰醋酸(4mL)中，冰浴下加入氰基硼氢化钠(300mg，4.78mmol)，室温反应过夜。加少量水淬灭反应，减压蒸除溶剂。残余物加水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，水(4×10mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(300mg，无色液体)，产率56.6％。MS(ESI)m/z:336.1[M+H]+。
步骤3：1-(2-三氟甲基)苄基-吲哚啉-5-甲酸的合成
1-(2-三氟甲基)苄基-吲哚啉-5-甲酸甲酯(300mg，0.89mmol)，氢氧化钾(150.4mg，2.69mmol)溶于乙醇(8mL)和水(2mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(160mg，白色固体)，产率56.0％。
步骤4：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-三氟甲基)苄基)吲哚啉-5-甲酰胺的合成1-(2-三氟甲基)苄基-吲哚啉-5-甲酸(100mg，0.31mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(142mg，0.37mmol)，N,N-二异丙基乙胺(44.3mg，0.37mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(74.2mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-25(50mg，白色固体)，收率32.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.1Hz,1H),6.69(brs,1H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),4.69(s,2H),4.54(s,2H),3.57(t,J＝8.3Hz,2H),3.13–3.05(m,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z:503.2[M+H]+；501.2[M-H]-。
实施例26：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(2-isopropoxybenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000411
步骤1：(2-异丙氧基苯基)甲醇的合成
2-羟甲基苯酚(5g，40.28mmol)，溴代异丙烷(9.34g，76.53mmol)，碳酸钾(16.7g，120.84mmol)加入乙醇(40mL)中，65℃加热反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得粗产物(6.46g，无色油状物)，直接用于下一步反应。
步骤2：2-异丙氧基苄溴的合成
(2-异丙氧基苯基)甲醇(1g，6.02mmol)，冰浴下加入二氯甲烷(20mL)，冰浴搅拌10分钟后，滴加三溴化磷(1.22g,4.52mmol)，然后室温反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，水(4×10mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗产物(1.36g，棕色液体)，直接用于下一步反应。
步骤3：1-(2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(137mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加2-异丙氧基苄溴(779mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(320mg，无色液体)，产率90.8％。
步骤4：1-(2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(470mg，1.46mmol)，氢氧化钾(244mg，4.37mmol)溶于乙醇(8mL)和水(2mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(300mg，白色固体)，产率66.3％。
步骤4：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰 胺的合成
1-(2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(50mg，0.16mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(73.5mg，0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(24.5mg，0.25mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(39mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-26(20mg，白色固体)，收率25.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝3.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(s,1H),6.79(d,J＝3.5Hz,1H),6.72(s,1H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),5.32(s,2H),4.76(d,J＝4.5Hz,2H),4.66-4.58(m,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:491.2[M+H]+。
实施例27：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(4-isopropoxybenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000421
步骤1：1-异丙氧基-4-甲苯的合成
4-甲基苯酚(1g，9.26mmol)，溴代异丙烷(2.16g，17.6mmol)，碳酸钾(3.8g，27.8mmol)加入乙醇(10mL)中，60℃加热反应过夜。反应液冷却，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(0.7g，无色液体)，产率50.4％。
步骤2：4-异丙氧基苄溴的合成
1-异丙氧基-4-甲苯(700mg，4.67mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，冰浴下加入偶氮二异丁氰(169mg,1.03mmol)，冰浴搅拌10分钟后，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(996.8mg,5.60mmol)，90℃加热反应过夜。反应液冷却，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，水(4×10mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗产物(860mg，棕色液体)，直接用于下一步。
步骤3：1-(4-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(120mg，0.69mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(82.2mg，2.06mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加4-异丙氧基苄溴(469mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(100mg，白色固体)，产率44.9％。MS(ESI)m/z:338.2[M+H]+。
步骤4：1-(4-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(4-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)，氢氧化钾(52mg，0.93mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(80mg，白色固体)，产率83.5％。
步骤5：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰 胺的合成1-(4-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(80mg，0.26mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(118mg，0.31mmol)，N,N-二异丙基乙胺(37mg，0.31mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(62mg，0.31mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-27(76mg，白色固体)，收率59.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,2H),6.81(d,J＝7.9Hz,2H),6.60(s,1H),5.27(s,2H),4.76(s,2H),4.56–4.44(m,1H),3.08(q,J＝7.0Hz,2H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI)m/z:491.0[M+H]+；488.9[M-H]-。
实施例28：1-(4-环戊基氧基)苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰 胺1-(4-(Cyclopentyloxy)benzyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000431
步骤1：1-环戊氧基-4-甲苯的合成
4-甲基苯酚(1g，9.26mmol)，溴代环戊烷(2.62g，17.6mmol)，碳酸钾(3.8g，27.8mmol)加入乙醇(10mL)中，60℃加热反应过夜。反应液冷却，过滤，滤液减压浓缩，得粗产物(1.67g，黄色液体)，直接用于下一步反应。
步骤2：1-溴甲基-4-环戊氧基苄溴的合成
1-环戊氧基-4-甲苯(1.67g，9.48mmol)溶于四氯化碳(20mL)中，冰浴下加入偶氮二异丁氰(342mg,2.09mmol)，冰浴搅拌10分钟后，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.03g,11.39mmol)，90℃加热反应过夜。反应液冷却，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，水(4×10mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗产物(1.76g，棕色液体)，直接用于下一步反应。
步骤3：1-(4-环戊基氧基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(136mg，3.42mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加4-环戊氧基苄溴(869mg，3.42mmol)，室温反应30分钟。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(5×20mL)洗，再用饱和氯化钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(110mg，白色固体)，产率27.7％。
步骤4：1-(4-环戊基氧基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(4-环戊基氧基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(110mg，0.32mmol)，氢氧化钾(53mg，0.95mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)中，90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(70mg，白色固体)，产率65.3％。
步骤5：化合物1-(4-环戊基氧基)苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲 酰胺的合成
1-(4-环戊基氧基)苄基-1H-吲哚-5-甲酸(70mg，0.21mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(96mg，0.25mmol)，N,N-二异丙基乙胺(30mg，0.25mmo1)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(50mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌反应10小时。反应液加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-28(42mg，白色固体)，收率38.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,2H),6.79(d,J＝7.0Hz,2H),6.71(brs,1H),6.60(s,1H),5.27(s,2H),4.77(d,J＝4.9Hz,2H),4.17-4.07(m,1H),3.09(q,J＝7.1Hz,2H),1.85-1.50(m,8H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z:516.8[M+H]+；514.5[M-H]-。
实施例29：N-(4-乙基磺酰基)苄基-1-(4-三氟甲氧基)苯甲酰-1H-吲哚-5-甲酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000451
方法同实施例16，N-(4-乙基磺酰基)苄基-1H-吲哚-5-甲酰胺(70mg，0.2mmol)，氢氧化钠(20mg，0.5mmol)，四正丁基溴化铵(3mg，0.01mmo1)，4-三氟甲氧基苯甲酰氯(90mg，0.4mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温搅拌反应10小时，得到产物I-29(50mg，白色固体)，收率47.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.86-7.78(m,4H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(d,J＝3.4Hz,1H),7.01(brs,1H),6.70(d,J＝3.4Hz,1H),4.78(d,J＝5.5Hz,2H),3.09(q,J＝7.3Hz,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:531.1.0[M+H]+；529.2[M-H]-。
实施例30：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(4-氟-2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲 酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(4-fluoro-2-isopropoxybenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000452
步骤1：4-氟-2-异丙氧基-1-甲基苯的合成
5-氟-2-甲基苯酚(1g,7.9mmol)，异丙基溴(1.95g,15.8mmol)，碳酸钾(2.15g,15.8mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,100℃加热反应过夜。反应液冷却至室温，用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚)得到产物(940mg，无色油状物)，产率72.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10–6.97(m,1H),6.61–6.45(m,2H),4.53–4.39(m,1H),2.14(s,3H),1.34(d,J＝6.1Hz,6H)。
步骤2：1-(溴甲基)-4-氟-2-异丙氧苯的合成
4-氟-2-异丙氧基-1-甲基苯(1.2g,7.1mmol)，NBS(1.34g，7.5mmol)，AIBN(116mg,0.71mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，氮气保护下90℃加热反应2小时。反应液冷却到室温，用硅胶柱色谱法纯化得到产物(1.3g，无色油状物)，产率94.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.26(m,1H),6.63–6.55(m,2H),4.62–4.53(m,1H),4.51(s,2H),1.41–1.38(m,6H)。
步骤3：1-(4-氟-2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(175mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(36mg,1.5mmol,60％)，冰浴下继续搅拌30分钟，然后加入1-(溴甲基)-4-氟-2-异丙氧苯(370mg,1.5mmol)，移去冰浴，室温反应3小时。反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，再用水洗5次，有机相减压浓缩，得粗产物(430mg)，直接用于下一步反应。
步骤4：1-(4-氟-2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(4-氟-2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(430mg)，氢氧化钠(50mg)溶于乙醇(2mL)和水(0.5mL)中，90℃加热反应3小时。减压蒸除乙醇，加水(2mL)，用1N盐酸调pH至3，析出白色固体，过滤得粗产物(340mg，白色固体)，直接用于下一步反应。
步骤5：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-(4-氟-2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5- 甲酰胺的合成
1-(4-氟-2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(50mg,0.15mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(37mg，0.18mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(68mg，0.18mmol)，N,N-二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温反应3小时，硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到产物I-30(20mg，白色固体)，产率26.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(d,J＝3.0Hz,1H),7.08(t,J＝5.5Hz,1H),6.77(t,J＝7.5Hz,1H),6.60(d,J＝11.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.7Hz,1H),6.53–6.43(m,1H),5.24(s,2H),4.72(d,J＝5.8Hz,2H),4.62–4.48(m,1H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),3.99–-0.03(m,12H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI)m/z:508.8[M+H]+；506.8[M-H]-。
实施例31：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-氟-6-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲 酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(2-fluoro-6-isopropoxybenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000461
步骤1：1-氟-3-异丙氧基-2-甲基苯的合成
3-氟-2-甲基苯酚(1g,7.9mmol)，异丙基溴(1.95g,15.8mmol)，碳酸钾(2.15g,15.8mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，100℃加热反应过夜。反应液冷却到室温，用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚)得到产物(1.2g，无色油状物)，产率90.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13–6.96(m,1H),6.70–6.52(m,2H),4.59–4.41(m,1H),2.09(s,3H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤2：2-(溴甲基)-1-氟-3-异丙氧苯的合成
1-氟-3-异丙氧基-2-甲基苯(1.2g,7.1mmol)，NBS(1.34g，7.5mmol)，AIBN(116mg,0.71mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，氮气保护下90℃加热反应2小时。反应液冷却到室温，用硅胶柱色谱法纯化得到产物(780mg，无色油状物)，产率50.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.14(m,1H),6.68–6.59(m,2H),4.66–4.58(m,1H),4.58(s,2H),1.38(d,J＝6.1Hz,6H)。
步骤3：1-(2-氟-6-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(175mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(36mg,1.5mmol,60％)，冰浴下继续反应30分钟，然后加入2-(溴甲基)-1-氟-3-异丙氧苯(370mg,1.5mmol)，室温反应3小时。反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，再用水洗5次，有机相减压浓缩，得粗产物(350mg)，直接用于下一步反应。
步骤4：1-(2-氟-6-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(2-氟-6-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(85mg,0.25mmol)，氢氧化钠(20mg，0.5mmol)溶于乙醇(2mL)和水(0.5mL)中，90℃加热反应3小时。减压蒸除乙醇，加水(2mL)，用1N盐酸调pH至3，析出白色固体，过滤，得粗产物(50mg，白色固体)，直接用于下一步反应。
步骤5：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-(2-氟-6-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5- 甲酰胺的合成
1-(2-氟-6-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(50mg,0.15mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(37mg，0.18mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(68mg，0.18mmol)，N,N-二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温反应3小时，硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到产物I-31(38mg，白色固体)，产率24.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,2H),7.66(s,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.33(s,1H),7.23-7.15(m,1H),6.70-6.63(m,2H),6.52-6.48(m,1H),5.32(s,2H),4.75(s,2H),4.65–4.51(m,1H),3.07(q,J＝6.7Hz,2H),1.29(d,J＝5.0Hz,6H),1.24(t,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI)m/z:508.8[M+H]+；506.8[M-H]-。
实施例32：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(5-氟-2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲 酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(5-fluoro-2-isopropoxybenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000481
步骤1：4-氟-1-异丙氧基-2-甲基苯的合成
4-氟-2-甲基苯酚(2.5g,20mmol)，异丙基溴(3.69g,30mmol)，碳酸钾(5.4g,40mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,100℃加热反应过夜。反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚)得到产物(1.2g，无色油状物)，产率36.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.89–6.71(m,3H),4.46–4.32(m,1H),2.19(s,3H),1.31(dd,J＝7.2,3.4Hz,6H).
步骤2：2-(溴甲基)-4-氟-1-异丙氧苯的合成
4-氟-1-异丙氧基-2-甲基苯(1.2g,4.86mmol)，NBS(1g，5.83mmol)，AIBN(80mg,0.49mmol)溶于四氯化碳(20mL)中，氮气保护下90℃加热反应2小时。反应液冷却至室温，用硅胶柱色谱法纯化得到产物(1.2g，无色油状物)，产率73.9％。
步骤3：1-(5-氟-2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(175mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(36mg,1.5mmol,60％)，冰浴下继续反应30分钟，然后加入2-(溴甲基)-4-氟-1-异丙氧苯(371mg,1.5mmol)，移去冰浴，室温反应3小时。反应液用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝4:1-2:1)得到产物(50mg，白色固体)，产率10％。
步骤4：1-(5-氟-2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(5-氟-2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(50mg，0.15mmol)，氢氧化钠(20mg，0.5mmol)溶于乙醇(2mL)和水(0.5mL)中，90℃加热反应3小时。减压蒸除乙醇，加水(2mL)，用1N盐酸调pH至3，析出白色固体，过滤得到产物(50mg，白色固体)，直接用于下一步反应。
步骤5：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-(5-氟-2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5- 甲酰胺的合成
1-(5-氟-2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(50mg,0.15mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(37mg，0.18mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(68mg，0.18mmol)，N,N-二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温反应3小时，硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到产物I-32(49mg，白色固体)，产率74.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,2H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,2H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.22(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.1Hz,1H),6.81(d,J＝4.1Hz,1H),6.62(s,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.77(s,2H),4.62–4.49(m,1H),3.09(q,J＝6.9Hz,2H),1.33(d,J＝5.9Hz,6H),1.26(t,J＝6.9Hz,3H).MS(ESI)m/z:508.8[M+H]+；506.8[M-H]-。
实施例33：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 甲酰胺N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(2-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000491
步骤1：3-硝基-4-((2-三氟甲基)苄基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(100mg,0.51mmol)，碳酸铯(498.3mg,1.53mmol)，2-三氟甲基溴化苄(146mg，0.61mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温反应20分钟。反应液过滤，滤液用硅胶柱色谱法纯化得到产物(60mg，固体)，产率33.2％。
步骤2：3-氨基-4-((2-三氟甲基)苄基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
3-硝基-4-((2-三氟甲基)苄基)氨基)苯甲酸甲酯(60mg,0.17mmol)，少量钯碳加入甲醇(4mL)中，在氢气气氛下室温反应20分钟。反应液过滤，滤液减压浓缩得粗产物(50mg，棕色固体)，产率90.8％。MS(ESI)m/z：325.2[M+H]+。
步骤3：1-(2-三氟甲基)苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯的合成
3-氨基-4-((2-三氟甲基)苄基)氨基)苯甲酸甲酯(50mg,0.15mmol)，甲酸(4mL)，在氢气氛中室温反应20分钟。反应液用2N盐酸处理，乙酸乙酯(2×5mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产物(45mg，棕色固体)，产率80.2％。MS(ESI)m/z：375.1[M+H]+。
步骤4：1-(2-三氟甲基)苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
1-(2-三氟甲基)苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(150mg，0.45mmol)，氢氧化钾(75mg,1.35mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)中，90℃加热反应3小时。减压蒸除乙醇，加水(2mL)，用1N盐酸调pH至3，析出固体，过滤得粗产物(97mg，棕色固体)，产率59.7％，直接用于下一步反应。
步骤5：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪 唑-5-甲酰胺的合成
1-(2-三氟甲基)苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(97mg,0.30mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(69mg，0.35mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(132.5mg，0.35mmol)，N,N-二异丙基乙胺(42mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温反应3小时，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-33(979mg，白色固体)，产率64.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(t,J＝7.1Hz,3H),7.65(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.48-7.38(m,2H),6.77(d,J＝7.1Hz,1H),5.62(s,2H),4.76(d,J＝5.7Hz,2H),3.07(q,J＝7.5Hz,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI)m/z：502.4[M+H]+；500.4[M-H]-。
实施例34：N-((5-乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚- 5-甲酰胺
N-((5-(Ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)-1-(2-isopropoxybenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000501
方法同实施例26，1-(2-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(54mg,0.17mmol)，(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺(40mg，0.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(76mg，0.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(24mg，0.2mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应3小时，硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到产物I-34(15mg，白色固体)，产率17.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.19(s,1H),8.15(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(s,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.82-6.78(m,2H),6.60(s,1H),5.32(s,2H),4.90(s,2H),4.67-4.57(m,1H),3.15(q,J＝7.4Hz,2H),1.34-1.30(m,9H).MS(ESI)m/z:492.4[M+H]+。
实施例35：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-三氟甲基)苄基)-1H-吡咯[2,3-b]吡 啶-5-甲酰胺
N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(2-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000511
步骤1：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈的合成
5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g,5mmol)，氰化锌(880mg,15mmol)，四三苯基膦钯(290mg，0.15mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，微波加热100℃反应2小时。反应液冷却，用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到产物(500mg，粉红色固体)，产率57.5％。
步骤2：1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈的合成
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(400mg,2.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠(101mg,4.2mmol,60％)，冰浴下继续反应30分钟，然后加入1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(1.0g,4.2mmol)，移去冰浴，室温反应5小时。反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，再用水洗5次，有机相减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到产物(450mg，白色固体)，产率45％。
步骤3：1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸的合成
1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(400mg，1.3mmol)，氢氧化钾(672mg，3.9mmol)溶于乙醇10mL和水(2mL)中，110℃加热反应过夜。减压蒸除乙醇，加水(5mL)，用1N盐酸调pH为3，析出白色固体，过滤，所得固体真空干燥得到产物(400mg，白色固体)，产率83.7％。
步骤4：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-5-甲酰胺的合成
1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(100mg,0.31mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(75mg，0.38mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(144mg，0.38mmol)，N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，室温反应3小时，硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得到产物I-35(96mg，白色固体)，产率61.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.50(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.70(s,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.36(s,2H),7.23(s,1H),6.80(s,1H),6.60(s,1H),5.74(s,2H),4.75(s,2H),3.06(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z：501.8[M+H]+；499.7[M-H]-。
实施例36：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-异丁基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
N-(4-(Ethylsulfonyl)benzyl)-1-(2-isobutylbenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000521
步骤1：1-溴甲基-2-异丁基苯的合成
1,2-二(溴甲基)苯(200mg,0.55mmol)，在氮气氛中加入四氢呋喃(3mL)。将异丙基溴化镁(0.72mL,0.72mmol)加入干燥的恒压滴液漏斗，缓慢滴入反应液中，室温反应2小时。加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷(2×5mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到产物(50mg，无色液体)，产率40.2％。
步骤2：1-(2-异丁基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
1H-吲哚-5-甲酸甲酯(90mg,0.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，冰浴冷却下加入氢化钠(25mg,1.2mmol,60％)，冰浴下继续反应30分钟，然后加入1-溴甲基-2-异丁基苯(140mg,1.2mmol)，室温反应3小时，硅胶柱色谱法纯化得到产物(82mg，无色液体)，产率50.0％。MS(ESI)m/z:308.3[M+H]+；306.3[M-H]-。
步骤3：1-(2-异丁基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
1-(2-异丁基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(82mg,0.26mmol)，氢氧化钾(43mg,0.77mg)溶于乙醇(2mL)和水(0.5mL)中，90℃加热反应3小时。减压蒸除乙醇，加水(2mL)，用1N盐酸调pH至3，析出白色固体，过滤得到产物(90mg，白色固体)，直接用于下一步反应。
步骤4：化合物N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-(2-异丁基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的合成1-(2-异丁基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(54mg,0.18mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(40mg，0.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(77mg，0.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(24mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，室温反应3小时，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-36(60mg，白色固体)，产率17.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,3H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(s,1H),7.25-7.17(m,2H),7.08(d,J＝2.7Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.65(d,J＝7.3Hz,1H),6.59(s,1H),5.35(s,2H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),3.06(q,J＝7.3Hz,2H),2.54(d,J＝7.1Hz,2H),1.93–1.80(m,1H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H),0.95(d,J＝7.2Hz,6H).MS(ESI)m/z:489.2[M+H]+。
实施例37：N-((5-乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-三氟甲基)苄基)-1H-吡咯 [2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
N-((5-(Ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)-1-(2-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000531
方法同实施例26,1-(2-三氟甲基)苄基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酸(164mg,0.51mmol)，(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺(118mg,0.59mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(224mg，0.59mmol)，N,N-二异丙基乙胺(70mg，0.59mmol),二氯甲烷(5mL)，室温反应10小时，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-37(110mg，白色固体)，产率37.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.83(s,1H),8.42(s,1H),8.10(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.15(s,1H),6.70(s,1H),6.49(s,1H),5.63(s,2H),4.78(s,2H),3.06(q,J＝7.0Hz,2H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI)m/z：502.8[M+H]+；500.7[M-H]-。
实施例38：N-((5-乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-异丁基苄基)-1H-吡咯[2, 3-b]吡啶-5-甲酰胺
N-((5-(Ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)-1-(2-isobutylbenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-
carboxamide
Figure BDA0002241588670000532
方法同实施例37,1-(2-异丁基苄基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-甲酸(134mg,0.44mmol)，(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺(104mg,0.52mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(198mg，0.52mmol)，N,N-二异丙基乙胺(67mg，0.52mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应10小时，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-38(83mg，白色固体)，产率32.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.89(s,1H),8.46(s,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.16(d,J＝7.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.56(d,J＝3.4Hz,1H),5.54(s,2H),4.92(d,J＝5.1Hz,3H),3.16(q,J＝7.5Hz,2H),2.51(d,J＝7.3Hz,2H),1.79–1.71(m,1H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:491.3[M+H]+；489.3[M-H]-。
实施例39：N-((5-乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-异丁基苄基)-1H-吲哚-5- 甲酰胺N-((5-(Ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)-1-(2-isobutylbenzyl)-1H-indole-5-carboxamide
Figure BDA0002241588670000541
方法同实施例36,1-(2-异丁基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸(90mg,0.29mmol)，(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺(70.4mg,0.35mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(134mg，0.35mmol)，N,N-二异丙基乙胺(45mg，0.35mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应10小时，硅胶柱色谱法纯化得到产物I-39(129mg，白色固体)，产率90.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.22(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.20(s,1H),7.15-7.03(m,1H),6.66(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(d,J＝3.1Hz,1H),5.36(s,2H),4.91(d,J＝5.1Hz,2H),3.15(q,J＝7.5Hz,2H),2.53(d,J＝7.2Hz,2H),1.90-1.80(m,1H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:490.3[M+H]+；488.3[M-H]-。
实施例40：体外测定化合物对RORγ受体的抑制或激动活性
对本发明的化合物I-1～I-33采用双重荧光共振能量转移(dual FRET)实验来测定化合物对RORγ受体的抑制或激动活性。该活性采用半数抑制浓度/半数活化浓度(IC50/EC50)这一指标来表示。
实验方法：
1.RORγ基础缓冲液的配制准备100mL基础缓冲液，加入10mL DTT，混合均匀备用；
2.化合物溶液的配制化合物均为7.5mM起3倍稀释10个浓度；
3.蛋白溶液混合物的配制
a.配制40nM的B-RORγLBD和20nM的SA-APC溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入400nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟；
b.配制40nM的Bioin-SRC1和10nM的SA-eu溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入200nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟；
c.将上述两个混合溶液1：1混合，室温孵育5分钟；
d.在384孔板中每孔加入25μL B-RORγLBD/SA-APC和Bioin-SRC1/SA-eu混合液及受试化合物，1000rpm离心1分钟，室温下孵育1小时。在Envision微孔板检测仪上读取数据，计算IC50/EC50值。测定结果见表一。
表一实施例化合物的RORγ体外活性的IC50/EC50值
Figure BDA0002241588670000551
·如果是反向激动剂或拮抗剂，数值标示为IC50；如果是激动剂，数值标示为EC50
·IC50/EC50值为至少两次独立试验的平均值。
结论：本发明化合物对RORγ受体体外活性具有明显的调节作用。Dual FRET实验结果显示在通式I所示的化合物中，环A及其取代基的改变对RORγ体外活性的调节显示不同的机制。
当环A为苯基时，若A环的对位(即R10)是较大的取代基，如氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、异丙氧基、环戊氧基时，表现出反向激动或拮抗活性，且随着取代基的增大，抑制活性增强。若A环的对位(即R10)是较小的取代基，如氢，卤素，甲基，甲氧基时，表现出激动活性。
当环A为苯基、且对位(即R10)是较小的取代基(如氢，卤素，甲基，甲氧基)时，A环的邻、间位被取代均显示出激动活性(氰基例外)，尤其是当A环的邻位被取代，更优选是当A环的邻位有较大的取代基，如三氟甲基、三氟甲氧基、异丙氧基、异丁基时，表现出更好的激动活性。
当环A为环己基或四氢吡喃基时，表现出激动活性。
此外，当R1和R2组成氧代基时，表现出抑制(反向激动)活性。
实施例41：体外测定化合物对RORγ受体的激动活性
对本发明的化合物I-15，I-23，I-34～I-39采用双重荧光共振能量转移(dual FRET)实验来测定化合物对RORγ受体的激动活性。该活性采用半数活化浓度(EC50)这一指标来表示。
实验方法：
1.RORγ基础缓冲液的配制
准备基础缓冲液，各成分浓度为Tris-HCl,pH 7.5(20mM)；EDTA,pH 8.0(1mM)；CHAPS(0.01％；氟化钾(100mM)；BSA(0.01％)；DTT(5mM)；
2.化合物溶液的配制
化合物均为3倍稀释10个浓度；
3.GST-RORγLBD/Biotin-SRC1混合溶液的配制
a.配制4×GST-RORγLBD(300nM)和4×Biotin-SRC1(16nM)溶液；
b.将上述两个混合溶液1：1混合，在384孔板中每孔加入上述溶液10μL；立刻离心孔板(1000rpm，10秒)；
4.2×Anti-GST Eu/SA-APC的配制
a.配制Anti-GST Eu(2nM)和SA-APC(100nM)溶液；
b.在384孔板中每孔加入上述溶液各5μL，立刻离心孔板(1000rpm，10秒)室温孵育15分钟。在Envision微孔板检测仪上读取数据，计算EC50值。测定结果见表二。
表二实施例化合物的RORγ体外活性的EC50值
Figure BDA0002241588670000571
·EC50值为至少两次独立试验的平均值。
结论：本发明化合物对RORγ受体体外活性具有明显的调节作用。在通式I所示的化合物中，当环A为苯基，对位(即R10)是较小的取代基(如氢，卤素，甲基，甲氧基)，且A环的邻位有较大的取代基，如三氟甲基、三氟甲氧基、异丙氧基、异丁基取代时，表现出较好的激动活性，并且当X或Y独立地选自CR13或N时，均表现出较好的激动活性。
实施例42：小鼠Th17细胞分化实验测定体内活化率
实验方法：分离小鼠脾脏CD4+T细胞并将细胞分化至Th17。CD4+T细胞在anti-CD3(0.25μg/mL)，anti-CD28(1μg/mL)，anti-IL4(2μg/mL)，anti-IFN-γ(2μg/mL)，TGF-β(5ng/mL)，IL6(20ng/mL)环境下培养，同时加入浓度为0.3μM的化合物，96小时后分析Th17的分化效率。收集细胞前加入PMA 50ng/mL，离子霉素500ng/mL刺激4小时，用细胞内染色和流式细胞仪的方法检测IL-17的比例。同时我们用Live/Dead Cell Dye(Invitrogen)染色的方法，分析细胞的存活率，判断药物对细胞是否有毒性，测定在浓度为0.3μM下，化合物对Th17细胞产生IL-17能力的活化率。测定结果见表三。
表三小鼠Th17细胞分化实验的活化率结果
Figure BDA0002241588670000572
·++表示活化率>30％；+表示活化率在0％到30％之间。
结论：本发明的激动剂化合物具有较好的活化Th17细胞生成IL-17的能力。实验结果表明，本发明的激动剂化合物可激活RORγt，促进Th17细胞分化，并产生IL-17。
实施例43：小鼠肝微粒体代谢稳定性实验
实验方法：孵育体系包含微粒体、辅助因子、PBS，37℃预孵3min，加入底物启动反应。在反应开始0、1、5、10、15、20、30、60min取样，加入适当终止物终止反应。样品处理(n＝3)：各加合适内标，涡旋后高速离心，取上清液，采用HPLC-MS/MS对底物进行检测。把0min时间点峰面积作为100％。其他时间点的峰面积转换为百分剩余量，各时间点的百分剩余量的自然对数对孵育时间作图，直线回归求算出斜率(-k)，然后按固有清除率(CLint)＝(k×孵育液体积)/肝微粒体质量，计算出CLint(mL·min-1·g-1)及半衰期(T1/2，min)。测定结果见表四。
表四小鼠肝微粒体代谢稳定性实验结果
Figure BDA0002241588670000581
结论：本发明的化合物具有较好的小鼠肝微粒体代谢稳定性，在通式I所示的化合物中，当环A为苯基，其邻位取代基为三氟甲基或异丁基时代谢稳定性优于异丙氧基；X或Y独立地为N时代谢稳定性优于CH。
实施例44：小鼠B16F10黑色素瘤模型体内抗肿瘤活性实验
实验方法：将B16F10小鼠黑色素瘤细胞(2×105/只，ATCC)皮下种植于C57/BL6小鼠右侧后背。种瘤8天后，治疗组每天1次将溶于DMSO的实施例23化合物以小鼠体重50mg/kg的剂量腹腔注射给药，并设置DMSO对照组。于种瘤后第8天开始，使用卡尺每两天进行肿瘤大小测定，肿瘤体积计算公式为0.5×(长×宽2)。当肿瘤体积达到2000mm3的伦理实验终止节点时处死小鼠。小鼠B16F10黑色素瘤模型体内抗肿瘤活性实验结果请见图1，从中可见本发明的激动剂化合物具有较好的体内抗肿瘤活性，在小鼠B16F10黑色素瘤模型中，实施例23化合物治疗组比DMSO对照组肿瘤体积显著减小。

Claims (14)

1.如下式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure FDA0002241588660000011
其中：
环A为C3-C8环烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、或者
Figure FDA0002241588660000012
Z为
Figure FDA0002241588660000013
或者
Figure FDA0002241588660000014
X、Q、W独立地选自CR13和N；
Y为CR14和N；
R1、R2独立地选自氢、卤素、羟基、羟烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基和含有3-6个环原子的杂环烷基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成具有3-6个环成员的环烷基或氧杂环烷基，或者R1和R2一起组成氧代基；
R3、R4独立地选自氢、卤素、羟基、羟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基和含有3-6个环原子的杂环烷基组成的组，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成具有3-6个环成员的环烷基或氧杂环烷基；
R5选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C4-C9环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、或者NR11R12；
R6、R7、R8、R9、R10独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、C4-C9环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基烷基、C3-C8环烷基氧基、和C1-C8烷基氨基烷基组成的组；
R11、R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、和含有3-8个环原子的杂环烷基组成的组，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成具有3-7个环成员的杂环烷基；
R13为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C1-C6烷氧基；
R14为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C1-C6烷氧基，但当R1、R2均为氢时R14不为卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R1、R2均为氢且R14不为卤素，或者R1和R2组成氧代基，即提供如下式II化合物：
Figure FDA0002241588660000021
其中：
环A为C3-C8环烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、或者
Figure FDA0002241588660000022
Z为
Figure FDA0002241588660000023
或者
Figure FDA0002241588660000024
X、Q、W独立地选自CR13和N；
Y为CR14和N；
R3、R4独立地选自氢、卤素、羟基、羟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基和含有3-6个环原子的杂环烷基组成的组，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成具有3-6个环成员的环烷基或氧杂环烷基；
R5选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C4-C9环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、或者NR11R12；
R6、R7、R8、R9、R10独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、C4-C9环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基烷基、C3-C8环烷基氧基、和C1-C8烷基氨基烷基组成的组；
R11、R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、和含有3-8个环原子的杂环烷基组成的组，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成具有3-7个环成员的杂环烷基；
R13为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C1-C6烷氧基；
R14为氢、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X、Y独立地选自CH和N；Q、W独立地选自CH和N，或者Q和W同时为CH2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R3、R4均为氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R5选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或者NH2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R6、R7、R8、R9独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、含有3-6个环原子的杂环烷基、C4-C7环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基烷基、C3-C6环烷基氧基、和C1-C5烷基氨基烷基组成的组。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R10选自氢、卤素、氰基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、含有3-6个环原子的杂环烷基、C4-C7环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基烷基、C3-C6环烷基氧基、和C1-C5烷基氨基烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，环A选自：
Figure FDA0002241588660000031
优选提供下述RORγt受体激动剂化合物：
Figure FDA0002241588660000032
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，环A为
Figure FDA0002241588660000033
其中R6、R7、R8、R9均为氢，R10选自氢、卤素、甲基、甲氧基；优选提供下述RORγt受体激动剂化合物：
Figure FDA0002241588660000034
Figure FDA0002241588660000041
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，环A为
Figure FDA0002241588660000042
其中R10为氢或卤素；R6、R7、R8、R9中的一个或两个为：卤素、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、含有3-6个环原子的杂环烷基、C4-C7环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基烷基、C3-C6环烷基氧基、C1-C5卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C4-C7卤代环烷基烷基、含有3-8个环原子的卤代杂环烷基烷基、和/或C3-C6卤代环烷基氧基，其余为氢；优选提供下述RORγt受体激动剂化合物：
Figure FDA0002241588660000043
Figure FDA0002241588660000051
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，环A为
Figure FDA0002241588660000052
其中R6、R7、R8、R9均为氢，R10选自氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C3-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷氧基、C3-C8烷基氨基、C3-C8环烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基、C4-C9环烷基烷基、含有3-8个环原子的杂环烷基烷基、C3-C8环烷基氧基、C3-C8环烷基氨基；优选提供下述RORγt受体抑制剂化合物：
Figure FDA0002241588660000061
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，环A为
Figure FDA0002241588660000062
其中R1、R2组成羰基；优选提供下述抑制剂化合物：
Figure FDA0002241588660000063
13.一种药物组合物，其特征在于，包括根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
14.权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防与RORγt受体相关的疾病的药物中的用途；优选的，所述与RORγt受体相关的疾病选自炎症、自身免疫性疾病、病毒学感染、肿瘤和免疫缺陷障碍。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2017010399A1 (ja) * 2015-07-10 2017-01-19 塩野義製薬株式会社 ＲＯＲγｔ阻害作用を有する化合物およびそれらを含有する医薬組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014359324A1 (en) * 2013-12-05 2016-07-14 Lead Pharma Holding B.V. ROR gamma (RORy) modulators
WO2017010399A1 (ja) * 2015-07-10 2017-01-19 塩野義製薬株式会社 ＲＯＲγｔ阻害作用を有する化合物およびそれらを含有する医薬組成物

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