JP7506379B2 - 疼痛を治療するための化合物および組成物 - Google Patents
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Description
現在、これらのオピエートが誘発する耐性および痛覚過敏の効果を軽減するためのいくつかの戦略が調査中である:
1)最も一般的に使用される臨床戦略の1つは、特に神経因性疼痛の治療において、オピエートを、抗痙攣薬および抗うつ薬などのアジュバントと組み合わせることからなる。いくつかの有効性にもかかわらず、これらの添加剤は、多数の副作用、特に心臓のリスクを伴う。
2)異なるオピエートは各受容体に対する異なる親和性を有し、耐性は各受容体について独立に発達するという事実によって裏付けられる代替戦略として、オピエートのローテーションも使用される。しかしながら、記載されている結果が極めて少なく、この戦略は多くの議論の対象である。
3)NMDA受容体アンタゴニストは、カルシウムチャネルを遮断することが知られており、ヒトまたは動物で、オピエート誘発性痛覚過敏の減少ならびに耐性効果の遅延をもたらす。しかしながら、NMDA受容体アンタゴニストとしてのケタミンの臨床的使用は、ヒトでの広範囲の副作用、特に幻覚を伴う。
本発明はまた、特に薬物としての特定の化合物、および同化合物を調製する方法に関する。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に前記特定の化合物を含む医薬組成物に関する。
Arはカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり、前記環は、ハロゲン原子、(C1~C10)アルキル基、シアノ基(-CN)、炭素環、アリール、複素環、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’または-S(O)2NRR’から選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、R、R’およびR’’は独立に、H、(C1~C10)アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、(C1~C10)アルキル炭素環、(C1~C10)アルキルアリール、(C1~C10)アルキル複素環、(C1~C10)アルキルヘテロアリール、(C1~C10)アルコキシ炭素環、(C1~C10)アルコキシアリール、(C1~C10)アルコキシ複素環または(C1~C10)アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’またはR’とR’’は5~10員環を形成し得、前記5~10員環は少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルキルオキシによって置換されていてもよく;前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C1~C10)アルキル基、(C1~C10)アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも1つの基によってさらに置換されていてもよく;
nは0、1、2または3であり;
R3は水素原子、ハロゲン原子、NRR’、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルコキシ基を表し;
R4は水素原子、ハロゲン、NRR’、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルコキシ基を表し;
R5は水素原子、ハロゲン、NRR’、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルコキシ基を表し;
RおよびR’は、同一であるまたは異なり、上に定義される通りである)
を有する、またはその任意の塩である。
具体的な実施形態によると、本発明により除外される化合物は、2,6-ジアミノ-3-(2,4,5-トリクロロフェニル)ピリジン、2,6-ジアミノ-3-(フェニル)ピリジン、2,6-ジアミノ-3-(4-メトキシフェニル)ピリジン、2,6-ジアミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニルフェニル)ピリジン、2,6-ジアミノ-3-(ナフタレン-2-イル)ピリジンおよび2,6-ジアミノ-3-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジンからなる群で選択される化合物である。
定義
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者によって理解され、使用される文脈である程度変化するだろう。使用される文脈を考慮して、当業者に明らかではない用語の使用が存在する場合、「約」は特定の用語の最大±10%を意味する。
RとR’またはR’とR’’の5~10員環という用語は、5~10個の環員、好ましくは5~7個の環員を有する、上に定義される複素環またはヘテロアリール基を含む。
化合物およびその用途
具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、Arがアリール、好ましくはフェニル基であり、前記基が上に特定されるように置換されていてもよく、より具体的にはハロゲン原子、シアノ基、(C1~C10)アルキル基、アリール基または-OR(Rは上に定義される通りであり、好ましくは、RはHまたは(C1~C10)アルキルである)から選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、式(I)のものである。
nが0であり、
R3が(C1~C10)アルキル基、例えばエチルまたはNRR’、例えばNH2であり、
1-ナフチルが非置換である、またはハロゲン原子、シアノ基、(C1~C10)アルキル基、-ORもしくは-NRR’(式中、RおよびR’は上に定義される通りである)から選択される少なくとも1つの基によって置換されており、
R4が水素原子を表し、
R5が水素原子を表す。
nが0であり、
R3が(C1~C10)アルキル基、例えばエチルまたはNRR’、例えばNH2であり、
R4が水素原子を表し、
R5が水素原子を表す。
具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、R3がNH2、ハロゲン原子、例えばClまたはF、(C1~C4)アルキル(メチルまたはエチルなど)、CF3、(C1~C4)アルコキシ基(メトキシ、エトキシ、OCH2CF3、O(CH2)2NH2など)、エーテル基(メトキシメチルなど)、NRR’であり、RおよびR’が上に定義される通りであり、好ましくはRがHであり、R’が、(C1~C10)アルキル(さらに特に、メチル、n-ブチル、エチル、イソプロピル)であり、該(C1~C10)アルキルは、アリール(フェニルなど)、アルコキシ(メトキシなど)、または複素環(ピペリジンなど)によって置換されていてもよく、R’が複素環(ピペリジンなど)であることもできる、あるいは代替としてRとR’が一緒になって、これらが結合している窒素と複素環、例えばピペリジンを形成することができる、式(I)のものである。
具体的な実施形態によると、本発明の化合物は、nが1である、式(I)のものである。nが1であり、R3がNH2であり、R4およびR5が水素原子である場合、Arが、好ましくはアリール、より好ましくはフェニル基であり、前記フェニル基が、さらに特にただ1つまたは2つの塩素原子で置換されており(すなわち、フェニル基が1つまたは2つの塩素原子によって置換されているだけであり)、好ましくは前記塩素原子の少なくとも1つが2位または3位または4位にあり、より好ましくは1つの塩素のみが2位にある、または2つの塩素原子が2位および4位にある。
nは0、1または2であり、好ましくは、nは0であり;
R3、R4およびR5は上に定義される通りであり、
R1およびR2は独立に、水素原子または上に定義されるArの置換基である)
の化合物である。
R1がハロゲン原子、(C1~C10)アルキル基、シアノ基(-CN)、アリール(C1~C10)アルキル基、炭素環、アリール、複素環、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’または-S(O)2NRR’を表し、R、R’およびR’’が独立に、H、(C1~C10)アルキル、炭素環、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、(C1~C10)アルキル炭素環、(C1~C10)アルキルアリール、(C1~C10)アルキル複素環、(C1~C10)アルキルヘテロアリール、(C1~C10)アルコキシ炭素環、(C1~C10)アルコキシアリール、(C1~C10)アルコキシ複素環または(C1~C10)アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’、またはR’とR’’が5~10員環を形成し得、前記5~10員環が、少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルキルオキシによって置換されていてもよく;前記R1基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C1~C10)アルキル基、(C1~C10)アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも1つの基によってさらに置換されていてもよい;ならびに/あるいは
R2が水素原子、ハロゲン原子、(C1~C10)アルキル基、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’または-S(O)2NRR’を表し、R、R’およびR’’が独立に、H、(C1~C10)アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、(C1~C10)アルキル炭素環、(C1~C10)アルキルアリール、(C1~C10)アルキル複素環、(C1~C10)アルキルヘテロアリール、(C1~C10)アルコキシ炭素環、(C1~C10)アルコキシアリール、(C1~C10)アルコキシ複素環または(C1~C10)アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’、またはR’とR’’が5~10員環を形成し得、前記5~10員環が、少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルキルオキシによって置換されていてもよく;前記R2基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C1~C10)アルキル基および(C1~C10)アルコキシ基から選択される少なくとも1つの基によってさらに置換されていてもよい、
式(II)のものである。
R1はハロゲン原子、(C1~C10)アルキル基、シアノ基(-CN)、アリール(C1~C10)アルキル基、炭素環、アリール、複素環、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’または-S(O)2NRR’を表し、R、R’およびR’’は独立に、H、(C1~C10)アルキル、炭素環、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、(C1~C10)アルキル炭素環、(C1~C10)アルキルアリール、(C1~C10)アルキル複素環、(C1~C10)アルキルヘテロアリール、(C1~C10)アルコキシ炭素環、(C1~C10)アルコキシアリール、(C1~C10)アルコキシ複素環または(C1~C10)アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’、またはR’とR’’は5~10員環を形成し得、前記5~10員環は、少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルキルオキシによって置換されていてもよく;前記R1基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C1~C10)アルキル基、(C1~C10)アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも1つの基によってさらに置換されていてもよく;
R2は水素原子、ハロゲン原子、(C1~C10)アルキル基、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’または-S(O)2NRR’を表し、R、R’およびR’’は独立に、H、(C1~C10)アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、(C1~C10)アルキル炭素環、(C1~C10)アルキルアリール、(C1~C10)アルキル複素環、(C1~C10)アルキルヘテロアリール、(C1~C10)アルコキシ炭素環、(C1~C10)アルコキシアリール、(C1~C10)アルコキシ複素環または(C1~C10)アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’、またはR’とR’’は5~10員環を形成し得、前記5~10員環は、少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルキルオキシによって置換されていてもよく;前記R2基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C1~C10)アルキル基および(C1~C10)アルコキシ基から選択される少なくとも1つの基によってさらに置換されていてもよい)
の化合物である。
- R2がH、ハロゲン原子、(C1~C10)アルキル基(好ましくは、(C1~C4)アルキル)または-ORであり、Rが上に定義される通りであり、より好ましくは、RがHまたは(C1~C10)アルキルである;および/または
- R1がハロゲン原子、(C1~C10)アルキル基(好ましくは、(C1~C4)アルキル)、炭素環(シクロプロピル、シクロペンチルなど)、アリール(フェニルなど)または-ORを表し、Rが上に定義される通りであり、より好ましくはRが上に定義されるH、(C1~C10)アルキル(メチル、エチル、イソ-プロピルまたは-CH3(C3H5)など)、(C1~C10)アルキル複素環(1-ピペリジニルエチルなど)またはカルボシクリル(シクロプロピル、シクロペンチルなど)である;および/または
- R3が(C1~C4)アルキル(メチルまたはエチルなど)、NRR’であり、RがHであり、R’がH、(C1~C10)アルキル(さらに特に、メチル、n-ブチル、エチル、イソプロピル)であり、該(C1~C10)アルキルは、アリール(フェニルなど)、アルコキシ(メトキシなど)または複素環(ピペリジンなど)によって置換されていてもよく、R’が複素環(ピペリジンなど)であることもできる、あるいは代替としてRとR’が一緒になって、これらが結合している窒素と複素環、例えばピペリジンを形成することができる;および/または
- R4およびR5が独立に、水素原子、ハロゲン原子、(C1~C10)アルキル基または(C1~C10)アルコキシ基であり、好ましくはR4およびR5が共に水素原子である。
上に定義される式(I)、(II)または(III)の化合物は、以下の例に例示される。
3-(2-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1b、
3-(o-トリル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1c、
3-(2-エチルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1d、
3-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1e、
3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1f、
3-(2-(メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1g、
3-(3-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1h、
3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1j、
3-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1k、
3-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1p、
3-([1,1’-ビフェニル]-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1r、
2-(2,6-ジアミノピリジン-3-イル)フェノール、2a、
3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、2b、
3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2c、
3-(2-エトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2d、
3-(2-ブトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2e、
3-(2-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2f、
3-(2-イソブトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2g、
3-(2-メトキシエトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2h、
3-(2-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2i、
3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-2,6-ジアミン2j、
3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2k、
3-(2,3-ジメトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2l、
3-(2,4-ジメトキシフェニルピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2m、
N-(6-アミノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、4a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-メチルピリジン-2,6-ジアミン、5a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-エチルピリジン-2,6-ジアミン、5b、
N2-ベンジル-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、5d、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルピリジン-2-アミン、6b、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-エチルピリジン-2-アミン、6c、
6-エチル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6d、
5-(2-メトキシフェニル)-6-プロピルピリジン-2-アミン、6g、
6-イソプロピル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6h、
6-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6i、
3-(2-クロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン、10e、
3-(2,4-ジクロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、10f、
3-(4-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1i
3-(2,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1l、
3-(2,6-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1m、
3-(3,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1n、
3-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1o、
3-(3-クロロ-2-メチルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1q、
3-(フラン-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、3a
3-(フラン-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、3b
3-(ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、3c
[3,4’-ビピリジン]-2,6-ジアミン、3d
[3,3’-ビピリジン]-2,6-ジアミン、3e、
N2-ブチル-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、5c
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-イソプロピルピリジン-2,6-ジアミン、5e、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-フェネチルピリジン-2,6-ジアミン、5f、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-(2-メトキシエチル)ピリジン-2,6-ジアミン、5g、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2,6-ジアミン、5h、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-アミン、5i、
5-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2-アミン、6a、
6-(メトキシメチル)-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6e
5-(2-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、6f、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メトキシピリジン-2-アミン、7a
4-メチル-3-(o-トリル)ピリジン-2,6-ジアミン、8b
3-(2,3-ジクロロフェニル)-4-メトキシピリジン-2,6-ジアミン、8a
3-(2,3-ジクロロフェニル)-5-フルオロピリジン-2,6-ジアミン、9a
3-(2,3-ジクロロフェニル)-5-エチルピリジン-2,6-ジアミン、9b
3-ベンジルピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩、10a、
3-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン、10b、
3-(4-クロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン、10c、
3-(3-クロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン、10d、
3-フェネチルピリジン-2,6-ジアミン、11a、または
3-フェニルピリジン-2,6-ジアミン、1a
5-(2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ピリジン-2-イルアミン、13
5-(2-メトキシ-フェニル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン、14
3-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、15
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン、16
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン、17
4-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、18
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メトキシ-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、19
4-メトキシ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、20
5-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン、21
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン、22
5-(2-メトキシ-フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、23
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、24
4-(2-アミノエトキシ)-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(二塩酸塩)、25
5-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン、26
5-(2-メトキシ-フェニル)-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン、27
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン、28
5-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-6-エチル-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、29
5-(2-シクロプロピルフェニル)-6-エチル-ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、30
5-[2-(シクロプロポキシ)フェニル]-6-エチル-ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、31
6-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、32
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン、33
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン、34
6-メトキシ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、35
5-(2-メトキシ-フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン、36
6-(2-アミノ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、37
6-(2-アミノ-エトキシ)-5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン(二塩酸塩)、38
3-(2-イソプロポキシ-6-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、39
3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、40
3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、41
3-(2-シクロプロピル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、42
3-(2-フェノキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、43
3-(2-ベンジル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、44
3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、45
3-(2-イソプロポキシ-4-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、46
3-(4-クロロ-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、47
3-(2-シクロプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、48
3-(2-イソプロポキシ-5-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、49
3-(5-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、50
3-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、51
3-(2-イソプロポキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、52
3-(4-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、53
3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、54
3-(5-クロロ-2-シクロプロピル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、55
3-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、56
3-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、57
3-(2-クロロ-3-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、58
3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、59
2-(2,6-ジアミノ-ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチル-ベンズアミド(塩酸塩)、60
3-(2-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、61
N-[2-(2,6-ジアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド、62
3-(2-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、63
3-(2-ベンジルオキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、64
3-[2-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、65
3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-フルオロ-ピリジン-2,6-ジアミン、66
6-エチル-5-(1-ナフチル)ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、67
3-(1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、68
3-(2-メトキシ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、69
3-(2-イソプロポキシ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、70
3-(4-メチル-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩),71
3-(4-フルオロ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、72
3-(4-クロロ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、73
4-(2,6-ジアミノ-3-ピリジル)ナフタレン-1-オール(塩酸塩),74
3-[4-(ジメチルアミノ)-1-ナフチル]ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、75
5-[2-(シクロペントキシ)フェニル]-6-エチル-ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、76
3-(4-ブロモフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、77
3-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、78
3-[6-(1-ピペリジル)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、79
3-[6-(メチルアミノ)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、80
3-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、81
3-(6-アミノ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、82
3-[6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、83
3-(2-メチル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、84
3-(6-フルオロ-2-メチル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、85
3-(6-フルオロ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、86
3-(2-フルオロ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、87
3-(4-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、88
3-(2-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、89
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,6-ジアミン、90
3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,6-ジアミン、91
2-(2,6-ジアミノ-3-ピリジル)ベンゾニトリル(塩酸塩)、96
好ましい実施形態によると、式(I)、(II)または(III)の化合物が、その塩(塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩など)を含む、
3-(2-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1b、
3-(o-トリル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1c、
3-(2-エチルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1d、
3-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1e、
3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1f、
3-(2-(メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1g、
3-(3-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1h、
3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1j、
3-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1k、
3-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1p、
3-([1,1’-ビフェニル]-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1r、
2-(2,6-ジアミノピリジン-3-イル)フェノール、2a、
3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、2b、
3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2c、
3-(2-エトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2d、
3-(2-ブトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2e、
3-(2-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2f、
3-(2-イソブトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2g、
3-(2-メトキシエトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2h、
3-(2-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2i、
3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-2,6-ジアミン2j、
3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2k、
3-(2,3-ジメトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2l、
3-(2,4-ジメトキシフェニルピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2m、
N-(6-アミノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、4a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-メチルピリジン-2,6-ジアミン、5a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-エチルピリジン-2,6-ジアミン、5b、
N2-ベンジル-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、5d、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルピリジン-2-アミン、6b、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-エチルピリジン-2-アミン、6c、
6-エチル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6d、
5-(2-メトキシフェニル)-6-プロピルピリジン-2-アミン、6g、
6-イソプロピル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6h、
6-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6i、
3-(2-クロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン、10e、
3-(2,4-ジクロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、10f、
からなる群で選択される。
3-(2-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1b、
3-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1e、
3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1f、
3-(2-(メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1g、
3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1j、
3-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1k、
3-(2,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1l、
3-(2,6-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1m、
3-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1p、
3-(3-クロロ-2-メチルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1q、
3-([1,1’-ビフェニル]-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1r、
3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、2b、
3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2c、
3-(2-エトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2d、
3-(2-ブトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2e、
3-(2-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2f、
3-(2-イソブトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2g、
3-(2-メトキシエトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2h、
3-(2-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2i、
3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2k、
3-(2,3-ジメトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2l、
3-(2,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2m、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-メチルピリジン-2,6-ジアミン、5a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-エチルピリジン-2,6-ジアミン、5b、
N2-ブチル-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、5c、
N2-ベンジル-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、5d、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-イソプロピルピリジン-2,6-ジアミン、5e、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-フェネチルピリジン-2,6-ジアミン、5f、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-(2-メトキシエチル)ピリジン-2,6-ジアミン、5g、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2,6-ジアミン、5h、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-アミン、5i、
5-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2-アミン、6a、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルピリジン-2-アミン、6b、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-エチルピリジン-2-アミン、6c、
6-エチル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6d、
6-(メトキシメチル)-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6e、
5-(2-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、6f、
5-(2-メトキシフェニル)-6-プロピルピリジン-2-アミン、6g、
6-イソプロピル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6h、
6-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6i、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メトキシピリジン-2-アミン、7a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-4-メトキシピリジン-2,6-ジアミン、8a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-5-フルオロピリジン-2,6-ジアミン9a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-5-エチルピリジン-2,6-ジアミン、9b、
およびその塩(塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩など)の1つからなる群で選択される。
3-(2-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1b、
3-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1e、
3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1f、
3-(2-(メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1g、
3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1j、
5-(2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ピリジン-2-イルアミン、13
5-(2-メトキシ-フェニル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン、14
3-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、15
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン、16
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン、17
4-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、18
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メトキシ-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、19
4-メトキシ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、20
5-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン、21
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン、22
5-(2-メトキシ-フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、23
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、24
4-(2-アミノエトキシ)-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(二塩酸塩)、25
5-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン、26
5-(2-メトキシ-フェニル)-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン、27
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン、28
5-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-6-エチル-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、29
5-(2-シクロプロピルフェニル)-6-エチル-ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、30
5-[2-(シクロプロポキシ)フェニル]-6-エチル-ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、31
6-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、32
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン、33
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン、34
6-メトキシ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、35
5-(2-メトキシ-フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン、36
6-(2-アミノ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、37
6-(2-アミノ-エトキシ)-5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン(二塩酸塩)、38
3-(2-イソプロポキシ-6-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、39
3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、40
3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、41
3-(2-シクロプロピル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、42
3-(2-フェノキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、43
3-(2-ベンジル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、44
3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、45
3-(2-イソプロポキシ-4-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、46
3-(4-クロロ-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、47
3-(2-シクロプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、48
3-(2-イソプロポキシ-5-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、49
3-(5-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、50
3-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、51
3-(2-イソプロポキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、52
3-(4-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、53
3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、54
3-(5-クロロ-2-シクロプロピル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、55
3-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、56
3-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、57
3-(2-クロロ-3-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、58
3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、59
2-(2,6-ジアミノ-ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチル-ベンズアミド(塩酸塩)、60
3-(2-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、61
N-[2-(2,6-ジアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド、62
3-(2-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、63
3-(2-ベンジルオキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、64
3-[2-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、65
3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-フルオロ-ピリジン-2,6-ジアミン、66
5-[2-(シクロペントキシ)フェニル]-6-エチル-ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、76
およびその塩(塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩など)の1つからなる群で選択される。
6-エチル-5-(1-ナフチル)ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、67
3-(1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、68
3-(2-メトキシ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、69
3-(2-イソプロポキシ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、70
3-(4-メチル-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩),71
3-(4-フルオロ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、72
3-(4-クロロ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、73
4-(2,6-ジアミノ-3-ピリジル)ナフタレン-1-オール(塩酸塩),74
3-[4-(ジメチルアミノ)-1-ナフチル]ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、75
からなる群で選択される。
3-(ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、3c
[3,4’-ビピリジン]-2,6-ジアミン、3d、
[3,3’-ビピリジン]-2,6-ジアミン、3e、
3-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、78
3-[6-(1-ピペリジル)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、79
3-[6-(メチルアミノ)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、80
3-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、81
3-(6-アミノ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、82
3-[6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、83
3-(2-メチル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、84
3-(6-フルオロ-2-メチル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、85
3-(6-フルオロ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、86
3-(2-フルオロ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、87
3-(4-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、88
3-(2-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、89
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,6-ジアミン、90
3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,6-ジアミン、91
からなる群で選択される。
本発明による化合物が塩の形態である場合、これらは、好ましくは薬学的に許容される塩である。このような塩は、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸ならびに有機酸の塩を含む。適切な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイヒ酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、ペルクロレート、ボレート、アセテート、ベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレートなどが挙げられる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、J.Pharm.Sci.1977、66、2に列挙される薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明はまた、疼痛を治療する、あるいは鎮痛化合物、特にオピエート鎮痛化合物の使用に関連する痛覚過敏および/または耐性効果を減少させるまたは遮断することを意図した医薬組成物を調製するための、少なくとも1つの本発明による化合物の使用に関する。
鎮痛化合物
本発明の文脈で使用される鎮痛化合物は、概して、オピエート化合物、すなわち、オピオイド受容体に作用する化合物である。これらは一般的に、重度および長期持続性の疼痛を治療するために使用される。好ましくは、これらがモルヒネ化合物、特にモルヒネまたはモルヒネ様作用化合物、すなわち、モルヒネに由来する、および/またはモルヒネ受容体に作用する、および/または1つもしくは複数のモルヒネと共通の代謝経路を採用する化合物である。特定の例として、特に以下の化合物が挙げられ得る:モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ヘロイン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メタドン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、メペリジン等。
「治療」という用語は、疼痛の根治的治療ならびに予防的治療を含む。根治的治療は、苦痛または疼痛を和らげる、改善するおよび/または排除する、減少させるおよび/または安定化する治療として定義される。予防的治療は、疼痛を予防する治療ならびに疼痛もしくは疼痛の発生のリスクを減少させるおよび/または遅延させる治療を含む。
化合物はまた、場合により長期放出および/または遅延放出を確保する剤形または装置によって、ゲル、油、錠剤、坐剤、散剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤等の形態で投与され得る。この種の製剤については、セルロース、カルボネートまたはデンプンなどの薬剤が有利に使用される。
本発明は、例えば哺乳動物の外科手術、外傷または病理に応答した急性または慢性疼痛と共に起こるまたはこれに関連するような複数の状況での痛覚過敏の予防的または根治的治療に使用され得る。
これは、外科または外傷手技中にオピエート鎮痛薬、例えば強力なモルヒネ様作用薬(例えば、モルヒネもしくはフェンタニルまたはこれらの誘導体)の限られた投与によって誘発される感作過程を予防または治療するのに特に適している。
本発明による式(I)(上に詳述される特定の実施形態のいずれも含む)、(II)または(III)の化合物はまた、疼痛の予防的または根治的治療にも使用され得る。
具体的な実施形態によると、本発明はまた、上記の方法による治療に適したキットに関する。これらのキットは、本発明による有効量の、同時、別個または順次投与のための、上に示される投与量の本発明の化合物(I)(上に詳述される特定の実施形態のいずれも含む)、(II)または(III)を含有する組成物と、上に示される投与量の鎮痛化合物、好ましくはオピエート化合物を含有する第2の組成物とを含む。
態様1
以下の式(I):
Arはカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり、前記環は、ハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基、シアノ基、炭素環、アリール、複素環、-C(O)R、-C(O) 2 R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO 2 R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O) 2 R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O) 2 R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O 2 )R、-S(O)NRR’または-S(O) 2 NRR’から選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、R、R’およびR’’は独立に、H、(C 1 ~C 10 )アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル炭素環、(C 1 ~C 10 )アルキルアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル複素環、(C 1 ~C 10 )アルキルヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ炭素環、(C 1 ~C 10 )アルコキシアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ複素環または(C 1 ~C 10 )アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’またはR’とR’’は5~10員環を形成し得、前記5~10員環は少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C 1 ~C 10 )アルキルまたは(C 1 ~C 10 )アルキルオキシによって置換されていてもよく;前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C 1 ~C 10 )アルキル基、(C 1 ~C 10 )アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも1つの基によってさらに置換されていてもよく;
nは0、1、2または3であり;
R 3 は水素原子、ハロゲン原子、NRR’、(C 1 ~C 10 )アルキルまたは(C 1 ~C 10 )アルコキシ基を表し;
R 4 は水素原子、ハロゲン、NRR’、(C 1 ~C 10 )アルキルまたは(C 1 ~C 10 )アルコキシ基を表し;
R 5 は水素原子、ハロゲン、NRR’、(C 1 ~C 10 )アルキルまたは(C 1 ~C 10 )アルコキシ基を表し;
RおよびR’は、同一であるまたは異なり、上に定義される通りである)
を有する、疼痛の治療に使用するための化合物、またはその任意の塩。
態様2
前記疼痛が慢性疼痛である、態様1に記載の使用するための化合物。
態様3
鎮痛化合物、特にオピエート鎮痛化合物の使用に関連する痛覚過敏および/または耐性効果を減少させるまたは遮断するための、態様1または2に記載の使用するための化合物。
態様4
前記鎮痛化合物が、モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ヘロイン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メタドン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、メペリジンおよびこれらの混合物から選択される、態様3に記載の使用するための化合物。
態様5
哺乳動物の外科手術、外傷または病理に応答した急性または慢性疼痛と共に起こるまたはこれに関連する痛覚過敏を治療するための、態様1から4のいずれかに記載の使用するための化合物。
態様6
Arがカルボシクリルまたはヘテロアリール、好ましくはフラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリルまたはピリジニル基であり、前記Ar基がハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基、アリール基、-OR(Rは上に定義される通りであり、好ましくは、RはH、(C 1 ~C 10 )アルキルである)、または-NRR’基(RおよびR’は上に定義される通りであり、好ましくはRおよびR’は独立に、H、(C 1 ~C 10 )アルキルまたは複素環である)から選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、式(I)のものである、態様1から5のいずれかに記載の使用するための化合物。
態様7
Arが、フェニル基、好ましくはハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基、シアノ基、アリール基または-OR(Rは上に定義される通りであり、好ましくは、RはHまたは(C 1 ~C 10 )アルキルである)から選択される1つまたは複数の基によって置換されたフェニル基である、式(I)のものである、態様1から5のいずれかに記載の使用するための化合物。
態様8
Arが1-ナフチルである、式(I)のものである、態様1から5のいずれかに記載の使用するための化合物。
態様9
R4およびR5が共に水素原子を表す、式(I)のものである、態様1から8のいずれかに記載の使用するための化合物。
態様10
R3がNH2、ハロゲン原子、例えばClまたはF、(C 1 ~C 4 )アルキル(メチルまたはエチルなど)、CF3、(C 1 ~C 4 )アルコキシ基(メトキシ、エトキシ、OCH 2 CF 3 、O(CH 2 ) 2 NH 2 など)、エーテル基(メトキシメチルなど)、NRR’であり、RおよびR’が上に定義される通りであり、好ましくはRがHであり、R’が、(C 1 ~C 10 )アルキル(さらに特に、メチル、n-ブチル、エチル、イソプロピル)であり、該(C 1 ~C 10 )アルキルは、アリール(フェニルなど)、アルコキシ(メトキシなど)、または複素環(ピペリジンなど)によって置換されていてもよく、R’が複素環(ピペリジンなど)であることもできる、あるいは代替としてRとR’が一緒になって、これらが結合している窒素と複素環、例えばピペリジンを形成することができる、式(I)のものである、態様1から9のいずれかに記載の使用するための化合物。
態様11
nが0であり、好ましくはArが少なくとも2位で置換されたフェニルである、態様1から10のいずれかに記載の使用するための化合物。
態様12
式(II):
nは0、1または2であり、好ましくは、nは0であり;
R3、R4およびR5は態様1、9および10のいずれかに定義される通りであり、
R1およびR2は独立に、水素原子または態様1に定義されるArの置換基である)
の化合物である、態様1から11のいずれかに記載の使用するための化合物。
態様13
R 1 がハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基、シアノ基(-CN)、アリール(C 1 ~C 10 )アルキル基、炭素環、アリール、複素環、-C(O)R、-C(O) 2 R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO 2 R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O) 2 R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O) 2 R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O 2 )R、-S(O)NRR’または-S(O) 2 NRR’を表し、R、R’およびR’’が独立に、H、(C 1 ~C 10 )アルキル、炭素環、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル炭素環、(C 1 ~C 10 )アルキルアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル複素環、(C 1 ~C 10 )アルキルヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ炭素環、(C 1 ~C 10 )アルコキシアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ複素環または(C 1 ~C 10 )アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’、またはR’とR’’が5~10員環を形成し得、前記5~10員環が、少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C 1 ~C 10 )アルキルまたは(C 1 ~C 10 )アルキルオキシによって置換されていてもよく;前記R 1 基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C 1 ~C 10 )アルキル基、(C 1 ~C 10 )アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも1つの基によってさらに置換されていてもよい;ならびに/あるいは
R 2 が水素原子、ハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基、-C(O)R、-C(O) 2 R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO 2 R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O) 2 R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O) 2 R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O 2 )R、-S(O)NRR’または-S(O) 2 NRR’を表し、R、R’およびR’’が独立に、H、(C 1 ~C 10 )アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル炭素環、(C 1 ~C 10 )アルキルアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル複素環、(C 1 ~C 10 )アルキルヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ炭素環、(C 1 ~C 10 )アルコキシアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ複素環または(C 1 ~C 10 )アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’、またはR’とR’’が5~10員環を形成し得、前記5~10員環が、少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C 1 ~C 10 )アルキルまたは(C 1 ~C 10 )アルキルオキシによって置換されていてもよく;前記R 2 基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C 1 ~C 10 )アルキル基および(C 1 ~C 10 )アルコキシ基から選択される少なくとも1つの基によってさらに置換されていてもよい、態様12に記載の使用するための化合物。
態様14
以下の式(III):
R 1 はハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基、シアノ基(-CN)、アリール(C 1 ~C 10 )アルキル基、炭素環、アリール、複素環、-C(O)R、-C(O) 2 R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO 2 R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O) 2 R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O) 2 R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O 2 )R、-S(O)NRR’または-S(O) 2 NRR’を表し、R、R’およびR’’は独立に、H、(C 1 ~C 10 )アルキル、炭素環、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル炭素環、(C 1 ~C 10 )アルキルアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル複素環、(C 1 ~C 10 )アルキルヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ炭素環、(C 1 ~C 10 )アルコキシアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ複素環または(C 1 ~C 10 )アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’、またはR’とR’’は5~10員環を形成し得、前記5~10員環は、少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C 1 ~C 10 )アルキルまたは(C 1 ~C 10 )アルキルオキシによって置換されていてもよく;前記R 1 基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C 1 ~C 10 )アルキル基、(C 1 ~C 10 )アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも1つの基によってさらに置換されていてもよく;
R 2 は水素原子、ハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基、-C(O)R、-C(O) 2 R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO 2 R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O) 2 R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O) 2 R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O 2 )R、-S(O)NRR’または-S(O) 2 NRR’を表し、R、R’およびR’’は独立に、H、(C 1 ~C 10 )アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル炭素環、(C 1 ~C 10 )アルキルアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル複素環、(C 1 ~C 10 )アルキルヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ炭素環、(C 1 ~C 10 )アルコキシアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ複素環または(C 1 ~C 10 )アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’、またはR’とR’’は5~10員環を形成し得、前記5~10員環は、少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C 1 ~C 10 )アルキルまたは(C 1 ~C 10 )アルキルオキシによって置換されていてもよく;前記R 2 基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C 1 ~C 10 )アルキル基および(C 1 ~C 10 )アルコキシ基から選択される少なくとも1つの基によってさらに置換されていてもよい)
のものである、態様13に記載の使用するための化合物。
態様15
以下の特徴:
- R 2 がH、ハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基(好ましくは、(C 1 ~C 4 )アルキル)または-ORであり、Rが上に定義される通りであり、より好ましくは、RがHまたは(C 1 ~C 10 )アルキルである;および/または
- R 1 がハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基(好ましくは、(C 1 ~C 4 )アルキル)、炭素環(シクロプロピル、シクロペンチルなど)、アリール(フェニルなど)または-ORを表し、Rが上に定義される通りであり、より好ましくはRがH、(C 1 ~C 10 )アルキル(メチル、エチル、イソ-プロピルまたは-CH 3 (C 3 H 5 )など)、(C 1 ~C 10 )アルキル複素環(1-ピペリジニルエチルなど)またはカルボシクリル(シクロプロピル、シクロペンチルなど)である;および/または
- R 3 が(C 1 ~C 4 )アルキル(メチルまたはエチルなど)、NRR’であり、RがHであり、R’がH、(C 1 ~C 10 )アルキル(さらに特に、メチル、n-ブチル、エチル、イソプロピル)であり、該(C 1 ~C 10 )アルキルは、アリール(フェニルなど)、アルコキシ(メトキシなど)または複素環(ピペリジンなど)によって置換されていてもよく、R’が複素環(ピペリジンなど)であることもできる、あるいは代替としてRとR’が一緒になって、これらが結合している窒素と複素環、例えばピペリジンを形成することができる;および/または
- R 4 およびR 5 が独立に、水素原子、ハロゲン原子または(C 1 ~C 10 )アルキル基であり、好ましくはR 4 およびR 5 が共に水素原子である
の1つまたは複数を有する、以下の式(III)のものである、態様14に記載の使用するための化合物。
態様16
3-フェニルピリジン-2,6-ジアミン、1a、
3-(2-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1b、
3-(o-トリル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1c、
3-(2-エチルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1d、
3-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1e、
3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1f、
3-(2-(メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1g、
3-(3-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1h、
3-(4-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1i、
3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1j、
3-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1k、
3-(2,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1l、
3-(2,6-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1m、
3-(3,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1n、
3-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1o、
3-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1p、
3-(3-クロロ-2-メチルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1q、
3-([1,1’-ビフェニル]-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1r、
2-(2,6-ジアミノピリジン-3-イル)フェノール、2a、
3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、2b、
3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2c、
3-(2-エトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2d、
3-(2-ブトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2e、
3-(2-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2f、
3-(2-イソブトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2g、
3-(2-メトキシエトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2h、
3-(2-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2i、
3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-2,6-ジアミン2j、
3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2k、
3-(2,3-ジメトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2l、
3-(2,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2m、
3-(フラン-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、3a、
3-(フラン-3-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、3b、
3-(ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、3c、
[3,4’-ビピリジン]-2,6-ジアミン、3d、
[3,3’-ビピリジン]-2,6-ジアミン、3e、
3’-メチル-[3,4’-ビピリジン]-2,6-ジアミン、3f、
N-(6-アミノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、4a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-メチルピリジン-2,6-ジアミン、5a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-エチルピリジン-2,6-ジアミン、5b、
N2-ブチル-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、5c、
N2-ベンジル-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、5d、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-イソプロピルピリジン-2,6-ジアミン、5e、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-フェネチルピリジン-2,6-ジアミン、5f、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-(2-メトキシエチル)ピリジン-2,6-ジアミン、5g、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2,6-ジアミン、5h、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-アミン、5i、
5-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2-アミン、6a、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルピリジン-2-アミン、6b、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-エチルピリジン-2-アミン、6c、
6-エチル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6d、
6-(メトキシメチル)-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6e、
5-(2-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、6f、
5-(2-メトキシフェニル)-6-プロピルピリジン-2-アミン、6g、
6-イソプロピル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6h、
6-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6i、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メトキシピリジン-2-アミン、7a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-4-メトキシピリジン-2,6-ジアミン、8a、
4-メチル-3-(o-トリル)ピリジン-2,6-ジアミン、8b、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-5-フルオロピリジン-2,6-ジアミン9a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-5-エチルピリジン-2,6-ジアミン、9b、
3-ベンジルピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩、10a、
3-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン、10b、
3-(4-クロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン、10c、
3-(3-クロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン、10d、
3-(2-クロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン、10e、
3-(2,4-ジクロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、10f、
3-フェネチルピリジン-2,6-ジアミン、11a、
5-(2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ピリジン-2-イルアミン、13
5-(2-メトキシ-フェニル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン、14
3-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、15
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン、16
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン、17
4-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、18
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メトキシ-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、19
4-メトキシ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、20
5-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン、21
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン、22
5-(2-メトキシ-フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、23
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、24
4-(2-アミノエトキシ)-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(二塩酸塩)、25
5-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン、26
5-(2-メトキシ-フェニル)-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン、27
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン、28
5-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-6-エチル-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、29
5-(2-シクロプロピルフェニル)-6-エチル-ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、30
5-[2-(シクロプロポキシ)フェニル]-6-エチル-ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、31
6-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、32
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン、33
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン、34
6-メトキシ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、35
5-(2-メトキシ-フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン、36
6-(2-アミノ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、37
6-(2-アミノ-エトキシ)-5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン(二塩酸塩)、38
3-(2-イソプロポキシ-6-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、39
3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、40
3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、41
3-(2-シクロプロピル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、42
3-(2-フェノキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、43
3-(2-ベンジル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、44
3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、45
3-(2-イソプロポキシ-4-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、46
3-(4-クロロ-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、47
3-(2-シクロプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、48
3-(2-イソプロポキシ-5-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、49
3-(5-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、50
3-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、51
3-(2-イソプロポキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、52
3-(4-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、53
3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、54
3-(5-クロロ-2-シクロプロピル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、55
3-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、56
3-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、57
3-(2-クロロ-3-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、58
3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、59
2-(2,6-ジアミノ-ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチル-ベンズアミド(塩酸塩)、60
3-(2-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、61
N-[2-(2,6-ジアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド、62
3-(2-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、63
3-(2-ベンジルオキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、64
3-[2-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、65
3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-フルオロ-ピリジン-2,6-ジアミン、66
6-エチル-5-(1-ナフチル)ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、67
3-(1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、68
3-(2-メトキシ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、69
3-(2-イソプロポキシ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、70
3-(4-メチル-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩),71
3-(4-フルオロ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、72
3-(4-クロロ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、73
4-(2,6-ジアミノ-3-ピリジル)ナフタレン-1-オール(塩酸塩),74
3-[4-(ジメチルアミノ)-1-ナフチル]ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、75
5-[2-(シクロペントキシ)フェニル]-6-エチル-ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、76
3-(4-ブロモフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、77
3-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、78
3-[6-(1-ピペリジル)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、79
3-[6-(メチルアミノ)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、80
3-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、81
3-(6-アミノ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、82
3-[6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、83
3-(2-メチル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、84
3-(6-フルオロ-2-メチル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、85
3-(6-フルオロ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、86
3-(2-フルオロ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、87
3-(4-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、88
3-(2-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、89
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,6-ジアミン、90
3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,6-ジアミン、91
2-(2,6-ジアミノ-3-ピリジル)ベンゾニトリル(塩酸塩)、96
およびその塩の1つからなる群で選択される、態様1から15のいずれかに記載の使用するための化合物。
態様17
式(III):
R 1 はハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基、シアノ基(-CN)、アリール(C 1 ~C 10 )アルキル基、炭素環、アリール、複素環、-C(O)R、-C(O) 2 R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO 2 R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O) 2 R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O) 2 R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O 2 )R、-S(O)NRR’または-S(O) 2 NRR’を表し、R、R’およびR’’は独立に、H、(C 1 ~C 10 )アルキル、炭素環、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル炭素環、(C 1 ~C 10 )アルキルアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル複素環、(C 1 ~C 10 )アルキルヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ炭素環、(C 1 ~C 10 )アルコキシアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ複素環または(C 1 ~C 10 )アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’、またはR’とR’’は5~10員環を形成し得、前記5~10員環は、少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C 1 ~C 10 )アルキルまたは(C 1 ~C 10 )アルキルオキシによって置換されていてもよく;前記R 1 基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C 1 ~C 10 )アルキル基、(C 1 ~C 10 )アルコキシ基およびアリール基から選択される少なくとも1つの基によってさらに置換されていてもよく;
R 2 は水素原子、ハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基、-C(O)R、-C(O) 2 R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO 2 R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O) 2 R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O) 2 R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O 2 )R、-S(O)NRR’または-S(O) 2 NRR’を表し、R、R’およびR’’は独立に、H、(C 1 ~C 10 )アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル炭素環、(C 1 ~C 10 )アルキルアリール、(C 1 ~C 10 )アルキル複素環、(C 1 ~C 10 )アルキルヘテロアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ炭素環、(C 1 ~C 10 )アルコキシアリール、(C 1 ~C 10 )アルコキシ複素環または(C 1 ~C 10 )アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’、またはR’とR’’は5~10員環を形成し得、前記5~10員環は、少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C 1 ~C 10 )アルキルまたは(C 1 ~C 10 )アルキルオキシによって置換されていてもよく;前記R 2 基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C 1 ~C 10 )アルキル基、(C 1 ~C 10 )アルコキシ基から選択される少なくとも1つの基によってさらに置換されていてもよい)
の化合物。
態様18
以下の特徴:
- R 2 がH、ハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基(好ましくは、(C 1 ~C 4 )アルキル)または-ORであり、Rが上に定義される通りであり、より好ましくは、RがHまたは(C 1 ~C 10 )アルキルである;および/または
- R 1 がハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基(好ましくは、(C 1 ~C 4 )アルキル)、炭素環(シクロプロピル、シクロペンチルなど)、アリール(フェニルなど)または-ORを表し、Rが上に定義される通りであり、より好ましくはRが上に定義されるH、(C 1 ~C 10 )アルキル(メチル、エチル、イソ-プロピルまたは-CH 3 (C 3 H 5 )など)、(C 1 ~C 10 )アルキル複素環(1-ピペリジニルエチルなど)またはカルボシクリル(シクロプロピル、シクロペンチルなど)である;および/または
- R 3 が(C 1 ~C 4 )アルキル(メチルまたはエチルなど)、NRR’であり、RがHであり、R’がH、(C 1 ~C 10 )アルキル(さらに特に、メチル、n-ブチル、エチル、イソプロピル)であり、該(C 1 ~C 10 )アルキルは、アリール(フェニルなど)、アルコキシ(メトキシなど)または複素環(ピペリジンなど)によって置換されていてもよく、R’が複素環(ピペリジンなど)であることもできる、あるいは代替としてRとR’が一緒になって、これらが結合している窒素と複素環、例えばピペリジンを形成することができる;および/または
- R 4 およびR 5 が独立に、水素原子、ハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基または(C 1 ~C 10 )アルコキシ基であり、好ましくはR 4 およびR 5 が共に水素原子である
の1つまたは複数を示す、態様17に記載の化合物。
態様19
3-(2-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1b、
3-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1e、
3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1f、
3-(2-(メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1g、
3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1j、
3-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1k、
3-(2,5-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1l、
3-(2,6-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1m、
3-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1p、
3-(3-クロロ-2-メチルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、1q、
3-([1,1’-ビフェニル]-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、1r、
3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)、2b、
3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2c、
3-(2-エトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2d、
3-(2-ブトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2e、
3-(2-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2f、
3-(2-イソブトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2g、
3-(2-メトキシエトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2h、
3-(2-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2i、
3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2k、
3-(2,3-ジメトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2l、
3-(2,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、2m、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-メチルピリジン-2,6-ジアミン、5a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-エチルピリジン-2,6-ジアミン、5b、
N2-ブチル-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、5c、
N2-ベンジル-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、5d、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-イソプロピルピリジン-2,6-ジアミン、5e、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-フェネチルピリジン-2,6-ジアミン、5f、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-(2-メトキシエチル)ピリジン-2,6-ジアミン、5g、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2,6-ジアミン、5h、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-アミン、5i、
5-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2-アミン、6a、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルピリジン-2-アミン、6b、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-エチルピリジン-2-アミン、6c、
6-エチル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6d、
6-(メトキシメチル)-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6e、
5-(2-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン、6f、
5-(2-メトキシフェニル)-6-プロピルピリジン-2-アミン、6g、
6-イソプロピル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6h、
6-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6i、
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メトキシピリジン-2-アミン、7a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-4-メトキシピリジン-2,6-ジアミン、8a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-5-フルオロピリジン-2,6-ジアミン9a、
3-(2,3-ジクロロフェニル)-5-エチルピリジン-2,6-ジアミン、9b、
およびその塩(塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩など)の1つからなる群で選択される、態様17または18に記載の化合物。
さらに特に、式(III)の化合物は、
3-(2-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1b、
3-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1e、
3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1f、
3-(2-(メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1g、
3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1j、
5-(2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ピリジン-2-イルアミン、13
5-(2-メトキシ-フェニル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン、14
3-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、15
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン、16
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン、17
4-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、18
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メトキシ-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、19
4-メトキシ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、20
5-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン、21
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン、22
5-(2-メトキシ-フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、23
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、24
4-(2-アミノエトキシ)-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(二塩酸塩)、25
5-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン、26
5-(2-メトキシ-フェニル)-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン、27
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン、28
5-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-6-エチル-ピリジン-2-イルアミン(塩酸塩)、29
5-(2-シクロプロピルフェニル)-6-エチル-ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、30
5-[2-(シクロプロポキシ)フェニル]-6-エチル-ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、31
6-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、32
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン、33
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン、34
6-メトキシ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、35
5-(2-メトキシ-フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン、36
6-(2-アミノ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン、37
6-(2-アミノ-エトキシ)-5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン(二塩酸塩)、38
3-(2-イソプロポキシ-6-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、39
3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、40
3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、41
3-(2-シクロプロピル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、42
3-(2-フェノキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、43
3-(2-ベンジル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、44
3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、45
3-(2-イソプロポキシ-4-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、46
3-(4-クロロ-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、47
3-(2-シクロプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、48
3-(2-イソプロポキシ-5-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、49
3-(5-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、50
3-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、51
3-(2-イソプロポキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、52
3-(4-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、53
3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、54
3-(5-クロロ-2-シクロプロピル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、55
3-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、56
3-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、57
3-(2-クロロ-3-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン、58
3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、59
2-(2,6-ジアミノ-ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチル-ベンズアミド(塩酸塩)、60
3-(2-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、61
N-[2-(2,6-ジアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド、62
3-(2-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、63
3-(2-ベンジルオキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、64
3-[2-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、65
3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-フルオロ-ピリジン-2,6-ジアミン、66
5-[2-(シクロペントキシ)フェニル]-6-エチル-ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、76
およびその塩(塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩など)の1つからなる群で選択される。
態様20
式(I):
Arは1-ナフチルであり、前記ナフチルは態様1に定義されるように置換されていてもよい)
によって表される化合物。
態様21
以下の特徴:
nが0であり、
R 3 が(C 1 ~C 10 )アルキル基、例えばエチルまたはNRR’、例えばNH2であり、
1-ナフチルが非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、(C 1 ~C 10 )アルキル基、-ORもしくは-NRR’(式中、RおよびR’は上に定義される通りである)から選択される少なくとも1つの基によって置換されており、
R 4 が水素原子を表し、
R 5 が水素原子を表す
の少なくとも1つ、またはさらに特に全てが満たされる、態様20に記載の化合物。
態様22
6-エチル-5-(1-ナフチル)ピリジン-2-アミン(塩酸塩)、67
3-(1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、68
3-(2-メトキシ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、69
3-(2-イソプロポキシ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、70
3-(4-メチル-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩),71
3-(4-フルオロ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、72
3-(4-クロロ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、73
4-(2,6-ジアミノ-3-ピリジル)ナフタレン-1-オール(塩酸塩),74
3-[4-(ジメチルアミノ)-1-ナフチル]ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、75
からなる群で選択される、態様20または21に記載の化合物。
態様23
式(I):
n、R3、R4およびR5は態様1から19のいずれかに定義される通りであり、
Arはカルボシクリルまたはヘテロアリール、好ましくはフラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリル(好ましくは、4-ピラゾリル)またはピリジニル(好ましくは、3-ピリジルもしくは4-ピリジル)基であり、前記Ar基は上に特定されるように置換されていてもよく、より具体的にはハロゲン原子、(C 1 ~C 10 )アルキル基、アリール基、-OR(Rは上に定義される通りであり、好ましくは、RはH、(C 1 ~C 10 )アルキルである)、または-NRR’基(RおよびR’は上に定義される通りであり、好ましくはRおよびR’は独立に、H、(C 1 ~C 10 )アルキルまたは複素環である)から選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい)
によって表される化合物。
態様24
以下の特徴:
nが0であり、
R 3 が(C 1 ~C 10 )アルキル基、例えばエチルまたはNRR’、例えばNH2であり、
R 4 が水素原子を表し、
R 5 が水素原子を表す
の少なくとも1つ、またはさらに特に全てが満たされる、態様23に記載の化合物。
態様25
3-(ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(塩酸塩)、3c
[3,4’-ビピリジン]-2,6-ジアミン、3d
[3,3’-ビピリジン]-2,6-ジアミン、3e、
3-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、78
3-[6-(1-ピペリジル)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、79
3-[6-(メチルアミノ)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、80
3-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、81
3-(6-アミノ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、82
3-[6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、83
3-(2-メチル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、84
3-(6-フルオロ-2-メチル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、85
3-(6-フルオロ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、86
3-(2-フルオロ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、87
3-(4-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、88
3-(2-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、89
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,6-ジアミン、90
3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,6-ジアミン、91
からなる群で選択される、態様23または24に記載の化合物。
態様26
薬学的に許容されるビヒクルまたは支持体中に少なくとも1つの態様17から25のいずれかに定義される化合物を含む医薬組成物。
態様27
疼痛、好ましくは慢性疼痛の治療に使用するための、態様17から26のいずれかに記載の化合物または組成物。
態様28
鎮痛化合物、特にオピエート鎮痛化合物の使用に関連する痛覚過敏および/または耐性効果を減少させるまたは遮断するための、態様27に記載の使用するための化合物または組成物。
態様29
哺乳動物の外科手術、外傷または病理に応答した急性または慢性疼痛と共に起こるまたはこれに関連する痛覚過敏を治療するための、態様27または28に記載の使用するための化合物または組成物。
本発明の他の態様および利点は、例示および非制限的とみなされなければならない、以下の実施例を考慮すると明らかになる。
1- 2,6-ジアミノピリジンから出発する3-アリール(ヘテロアリール)-2,6ジアミノピリジン誘導体を調製する一般的合成方法 方法1~2
- 実施例1:3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1jの調製(方法1)
- 実施例2:3-(フラン-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン、3bの調製(方法2)
2- 3-ヨード-2,6-ジクロロピリジンから出発する3-ヘテロアリール-2,6ジアミノピリジン誘導体の調製(方法3)
- 実施例3:[3,4’-ビピリジン]-2,6-ジアミン、3dの調製
3- 2bから出発する3-(2-アルコキシフェニル)-2,6ジアミノピリジン誘導体の調製:方法4および5
- 実施例4:3-(2-ブトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2eの調製
- 実施例5:3-(2-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2fの調製
4- 3-ヨード-2,6-ジクロロピリジンから出発する3(2-アルコキシフェニル)-2,6ジアミノピリジン誘導体の調製:方法6
- 実施例6:3-(2-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2iの調製
5- 4aの還元的アミノ化による1jから出発する3-アリール-N2-アルキルピリジン-2,6ジアミンの調製(方法7)
実施例7:3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-メチルピリジン-2,6-ジアミン、5aの調製
6- 6-フルオロピリジン-2-アミンから出発する3-アリール-N2-アルキルピリジン-2,6ジアミンの調製(方法8)
- 実施例8:3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-フェネチルピリジン-2,6-ジアミン、5fの調製
7- N2-アルキル-5-アリールピリジン-2-アミンの調製:方法9
- 実施例9:5-(2-メトキシフェニル)-6-プロピルピリジン-2-アミン、6gの調製
- 実施例10:6-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6i
- 実施例11:6-(メトキシメチル)-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン、6eの調製
8- N2-アルコキシ-5-アリールピリジン-2-アミンの調製:方法10
実施例12:5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メトキシピリジン-2-アミン、7aの調製
9- 4位(R4)または5位(R5)での追加の置換、方法11~13
- 実施例13:4-メチル-3-(o-トリル)ピリジン-2,6-ジアミン、8b、
- 実施例14:3-(2,3-ジクロロフェニル)-4-メトキシピリジン-2,6-ジアミン、8a
- 実施例15:3-(2,3-ジクロロフェニル)-5-フルオロピリジン-2,6-ジアミン、9aの調製
- 実施例16:3-(2,3-ジクロロフェニル)-5-エチルピリジン-2,6-ジアミン、9b
10- 3-ベンジルピリジン-2,6-ジアミン誘導体10を調製する一般的合成方法、方法14~15
- 実施例17:3-(2-クロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン、10e、実施例18:3-(2,4-ジクロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩、10f、(方法15)
11- 3-フェネチルピリジン-2,6-ジアミン誘導体11を調製する一般的合成方法、方法16
- 実施例19:3-フェネチルピリジン-2,6-ジアミン、11a
12- 化合物番号13~96を調製する方法、方法17~23
- 実施例20:化合物13~96
〇置換フェニル系列の化合物番号13~66を調製する方法
〇置換ナフチル系列の化合物番号68~75を調製するための方法17および20の拡張
〇置換フェニル系列の化合物番号76を調製する方法21
〇置換フェニル系列の化合物番号77を調製する方法22
〇HetAr系列の追加の化合物番号78~91を調製する方法23
〇市販されていない臭化アリールを合成する方法A
〇化合物番号96を調製する方法20
13- 薬理学的データ:
- 実施例21
〇受容体NPFFR1とNPFFR2の両方による結合アッセイ
〇hNPFFR1およびhNPFFR2を安定に発現するHEK-293におけるGlo Sensor cAMPアッセイ
実施例22:BRETバイオセンサーを使用したヒトNPFFR1評価(IC50)
14- オピオイド誘発性痛覚過敏および鎮痛耐性、外科的疼痛および神経因性疼痛のモデルにおけるNPFF1R受容体アンタゴニスト化合物1jの活性
- 実施例23
実施例:
一般的合成方法
以下の合成方法およびスキームは、本発明の化合物が調製され得る一般的方法を例示する。出発材料は、商業的供給源から得られ得る、または当業者に周知の方法を使用して調製され得る。
1- 2,6-ジアミノピリジンから出発する3-アリール(ヘテロアリール)-2,6ジアミノピリジン誘導体を調製する一般的合成方法。方法1~2
実施例1:3-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、1jの調製(方法1)
ステップ1:3-ヨードピリジン-2,6-ジアミン
2,6-ジアミノピリジン(3.0g、27.5mmol、1当量)の2-メチルテトラヒドロフラン(60mL)中溶液に、炭酸カリウム(3.8g、27.5mmol、1当量)を添加した。この懸濁液に、ヨウ素(6.98g、27.5mmol、1当量)の2-メチルテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を1時間にわたって滴加した。反応物を室温で2時間攪拌した。反応物を、celiteパッドを通して濾過し、濾液を回収し、水(50ml)および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、淡褐色固体を得た。固体をメタノール(100ml)中で15分間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を回収し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中33%~50%酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-ヨードピリジン-2,6-ジアミン(4.85g、75%)を淡褐色固体として得た。
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する5mlマイクロ波バイアルに、3-ヨードピリジン-2,6-ジアミン(1.0g、4.25mmol、1当量)、2,3-ジクロロフェニルボロン酸(852mg、4.47mmol、1.05当量)、Na2CO3(1.36g、12.76mmol、3当量)を装入し、引き続いてトルエン/EtOH/H2O:6/1/1の混合物(0.1mmol/mL)を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィル(backfill)し(この過程を合計3回繰り返した)、Pd(PPh3)4(248mg、0.21mmol、0.05当量)を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで、120℃の予熱した油浴に入れた。反応混合物をHPLC分析によって監視すると、通常は2~4時間以内に完了した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物1jを白色固体(1.0g、92%)として得た。
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する5mlマイクロ波バイアルに、3-ヨードピリジン-2,6-ジアミン(100mg、0.43mmol、1当量)、3-フランボロン酸(57mg、0.51mmol、1.2当量)、K2CO3(117.6mg、0.85mmol、2当量)を装入し、引き続いてPd(OAc)2(3.8mg、0.017mmol、0.04当量)およびS-Phos(15.72mg、0.038mmol、0.09当量)を添加した。次いで、MeCN/H2O:3/1の混合物(0.2mmol/mL)を導入し、容器を排気し、窒素をバックフィルした(この過程を合計3回繰り返した)。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで(およそ4時間)、100℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(MeOH、H2O+TFA0.05%)によって精製して、エーテル中での研和後に3bを黄色固体として得た(50mg、67%)。
実施例3:[3,4’-ビピリジン]-2,6-ジアミン3dの調製(方法3)
ステップ1:2,6-ジクロロ-3,4’-ビピリジン
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する5mLマイクロ波バイアルに、市販の2,6-ジクロロ-3-ヨードピリジン(200mg、0.71mmol、1当量)、ピリジン-4-ボロン酸(96.7mg、0.78mmol、1.1当量)、K2CO3(296mg、2.15mmol、3当量)を装入し、引き続いてPdCl2(dppf)(58.4mg、0.071mmol、0.1当量)を添加した。次いで、1,4-ジオキサン/H2O:4/1の混合物(50mL)を導入し、容器を排気し、窒素をバックフィルした(この過程を合計3回繰り返した)。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで(およそ16時間)、70℃の予熱した油浴に入れた。揮発性物質を蒸発させた後、残渣をEtOAcで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色固体(150mg、93%)として得た。
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する10mlマイクロ波バイアルに、2,6-ジクロロ-3,4’-ビピリジン(75mg、0.33mmol、1当量)、硫酸銅水和物(112.3mg、0.44mmol、1.33当量)、NH3水(28%、4.5mL、100当量)およびエタノール(2.23mL)を装入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、180℃の予熱した油浴に12時間入れた。室温に冷却した後、混合物を蒸留水(25mL)に注ぎ入れた。酢酸エチル(3×30mL)で抽出した後、合わせた抽出物を蒸留水(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、EtOAcを使用してシリカゲルで精製して、標記化合物3dを淡黄色固体(40mg、64%)として得た。
実施例4:3-(2-ブトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2eの調製
ステップ1:2-(2,6-ジアミノピリジン-3-イル)フェノール2aの調製
3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2b(720mg、3.34mmol、1当量)をDCM(34mL)に溶解し、窒素雰囲気下で-78℃に冷却した。三フッ化ホウ素(DCM中1.0M)(11.7mL、11.7mmol、3.5当量)を20分間にわたって滴加し、反応混合物を周囲温度に加温し、3時間攪拌した。得られた混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加することによってpH=8に塩基性化した。有機層を除去し、水性残渣をEtOAc(15ml×3)で再抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、EtOAc/ヘプタン:4/1、次いで純粋なEtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2aを白色固体(627mg、93%)として得た。
2-(2,6-ジアミノピリジン-3-イル)フェノール2a(40mg、0.2mmol、1当量)の無水DMF(1mL)中溶液に、NaH(7.6mg、0.3mmol、1.5当量)を添加し、得られた混合物をアルゴン下RTで攪拌した。30分後、対応する1-ブロモブタン(40.9mg、32μL、0.3mmol、1.5当量)を添加し、溶液をさらに12時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた後、残渣をEtOAcで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:2/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、2e(44.1mg、収率86%)を得た。
2-(2,6-ジアミノピリジン-3-イル)フェノール2a(80mg、0.4mmol、1当量)の無水THF(3.77mL)中溶液に、RTで、トリフェニルホスフィン(156.4mg、0.6mmol、1.5当量)およびイソプロパノール(45μL、0.6mmol、1.5当量)を添加し、引き続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピルエーテル(120μL、0.6mmol、1.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘプタン:4/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、2fを白色固体(50mg、45%)として得た。
実施例6:3-(2-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン、2iの調製、方法6
ステップ1:2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)フェノール
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する5mlマイクロ波バイアルに、市販の2,6-ジクロロ-3-ヨードピリジン(2.0g、7.16mmol、1当量)、2-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.08g、7.87mmol、1.1当量)、K2CO3(2.97g、21.47mmol、3当量)を装入し、引き続いてPdCl2(dppf)(262mg、0.36mmol、0.05当量)を添加した。次いで、1,4-ジオキサン/H2O:4/1の混合物(50mL)を導入し、容器を排気し、窒素をバックフィルした(この過程を合計3回繰り返した)。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで(およそ16時間)、70℃の予熱した油浴に入れた。揮発性物質を蒸発させた後、残渣をEtOAcで希釈し、ブラインおよび水で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/2を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)フェノールを白色固体(1.52g、88%)として得た。
2,6-ジクロロ-3-(2-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリジン
2fを調製する方法(方法5、光延条件)に従って、2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)フェノール(56.6mg、0.23mmol、1当量)およびシクロペンタノール(40.6mg、0.48mmol、2当量)から出発して、2,6-ジクロロ-3-(2-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリジンを、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、透明な油として得た(溶離液:AcOEt/ヘプタン:1/9;63.3mg、87%)。
3-(2-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2i
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する10mlマイクロ波バイアルに、2,6-ジクロロ-3-(2-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリジン(60mg、0.19mmol、1当量)、硫酸銅水和物(65.6mg、0.26mmol、1.33当量)、NH3水(28%、2.7mL、100当量)およびエタノール(1.33mL)を装入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、180℃の予熱した油浴に24時間入れた。室温に冷却した後、混合物を蒸留水(25mL)に注ぎ入れた。EtOAC(3×30mL)で抽出した後、合わせた抽出物を蒸留水(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc-ヘプタン:3/1を使用してシリカゲルで精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される3-(2-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリジン-2,6-ジアミン2iを白色固体(36.5mg、61%)として得た。
上記の反応スキーム5によって、1jを標準的な文献手順の下でアシル化して4aを得る。簡便な方法は、ピリジンの存在下での無水酢酸の使用である。4aを適切なアルデヒドで還元的アミノ化し、引き続いて酸性条件下でアセチル部分を脱保護して、一般式5の3-アリールN2-アルキルピリジン2,6ジアミン誘導体を生成する。還元的アミノ化の簡便な方法は、メタノール中NaBH3CNの使用を伴う。
ステップ1:N-(6-アミノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド4aの調製
攪拌棒を含有する丸底フラスコに、3-(2,3-ジクロロフェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン1j(500mg、1.97mmol、1当量)およびピリジン(2.1mL)を装入した。次いで、無水酢酸(332μL、3.54mmol、1.8当量)を添加し、出発材料の完全な変換が検出されるまで、混合物をRTで攪拌した。反応混合物をHPLC分析によって監視すると、2時間30以内に完了した。揮発性物質を蒸発させた後、残渣をEtOAcで希釈し、ブラインおよび水で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中50%~75%EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4aを白色固体(547mg、94%)として得た。
攪拌棒を含有する丸底フラスコに、MeOH(10mL)中N-(6-アミノ-5-(2,3-ジクロロ-フェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド4a(100mg、0.34mmol、1当量)を装入し、引き続いてホルムアルデヒド(50.6μL、0.67mmol、2当量)および酢酸(58μL、1mmol、3当量)を添加した。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、NaBH3CN(44.7mg、0.67mmol、2当量)を添加し、TLCが出発アミノピリジン誘導体の完全な消失を示すまで、溶液をさらに12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、ブラインおよび水で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中25%~30%酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物を透明な油(71mg、68%)として得た。
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する5mLマイクロ波バイアルに、MeOH(1.5mL)中N-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)アセトアミド(65mg、0.21mmol、1当量)を装入し、引き続いてH2SO4 20%(1.3mL)を添加した。次いで(than)、得られた混合物を50℃で16時間攪拌し、反応物をrtに冷却し、NH4OHで塩基性化した。反応混合物をEtOAcで2回抽出し、ブラインおよび水で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、淡白色固体(48.3mg、76%)を得た。
一般式5の3-ブロモ-N2-アルキルピリジン-2,6ジアミンを調製する代替方法は、容易に入手可能な5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-アミンの使用を伴う。当技術分野で周知の手順によって、適切なアミンによるフッ化物の求核芳香族置換を、マイクロ波照射(160℃、30分)下または100℃で24時間、DMSO中で実施することができる。得られたジアミノピリジン誘導体は、適切にボロン酸とさらに反応して、一般式5の3-アリール-N2-アルキルピリジン-2,6ジアミン誘導体を生成する。簡便な方法は、トルエン/EtOH/H2Oの混合物中、K2CO3の存在下でのPd(PPh3)4の使用を伴う。
ステップ1:
5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-アミン
市販の6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン(1.0g、8.74mmol、1当量)のアセトニトリル(44mL)中溶液を、光から保護し、窒素雰囲気下で、0℃で攪拌した後、N-ブロモスクシンイミド(0.79g、8.74mmol、1当量)のアセトニトリル(19mL)中溶液を30分間にわたって添加した。完全に添加した後、得られた溶液をさらに2時間30間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、ブラインおよび水で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中25%~50%EtOAcの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン(1.45g、91%)を白色固体として得た。
3-ブロモ-N2-フェネチルピリジン-2,6-ジアミン
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する2mLマイクロ波バイアルに、5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-アミン(50mg、0.26mmol、1当量)、フェネチルアミン(127mg、1.0mmol、4当量)、トリエチルアミン(72μL、0.52mmol、2当量)および無水DMSO(0.2mL)を装入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで(およそ24時間)、100℃の予熱した油浴に入れた。次いで、得られた溶液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣を、EtOAc/ヘプタン:1/3を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を黄色油(63.6mg、83%)として得た。
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する5mLマイクロ波バイアルに、3-ブロモ-N2-フェネチルピリジン-2,6-ジアミン(60mg、0.20mmol、1当量)、2,3-ジクロロフェニルボロン酸(47mg、0.24mmol、1.2当量)、Na2CO3(65.6mg、0.60mmol、3当量)を装入し、引き続いてトルエン/EtOH/H2O:6/1/1の混合物(0.1mmol/mL)を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし(この過程を合計3回繰り返した)、Pd(PPh3)4(12.0mg、0.0103mmol、0.05当量)を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで、100℃の予熱した油浴に入れた。反応混合物をHPLC分析によって監視すると、通常、4時間30時間以内に完了した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中25%~70%酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物5fを淡黄色固体(42.8mg、53%)として得た。
市販されていない6-アルキル-2アミノ-ピリジン誘導体の調製
6-プロピルピリジン-2-アミンの調製:
ステップa:
2-クロロ-6-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン
市販の6-クロロピリジン-2アミン(1.0g、7.78mmol、1当量)、2,5-ブタンジオン(1.06g、9.33mmol、1.2当量)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(9mg、0.093mmol、0.01当量)のトルエン(10mL)中溶液を、水を共沸除去しながら、120℃で約3時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。次いで(than)、有機画分をNa2SO4で乾燥させた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン:1/8を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物2-クロロ-6-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン(1.542g、96%)を得た。
2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-6-プロピルピリジン:
攪拌棒を含有する丸底フラスコ(オーブン乾燥およびアルゴン下)に、2-クロロ-6-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン(300mg、1.45mmol、1当量)、1-メチル-2-ピロリドン(1.26mL、13mmol、9当量)、Fe(acac)3(25.63mg、0.07mmol、0.05当量)および無水THF(7.5mL)を装入した。得られた混合物を0℃に冷却し、n-プロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル中2M溶液(1.09mL、2.18mmol、1.5当量)を滴加した。添加が終了した後、混合物をRTで1時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(5mL)でクエンチし、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(98:2)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-6-プロピルピリジンを黄色油(235mg、76%)として得た。
6-プロピルピリジン-2-アミン:
2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-6-プロピルピリジン(235mg、1.1mmol、1当量)のエタノール/水:3/1の混合物(4.2mL)中溶液およびヒドロキシルアミン塩酸塩(385.2mg、5.5mmol、5当量)を100℃で(a 100℃)約16時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル(ethyle acetate)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン中50%~75%酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、6-プロピルピリジン-2アミンを固体として得た。
ステップd:N-(6-ブロモピリジン-2-イル)ピバルアミド:
ジクロロメタン(8.6mL)中6-ブロモ-ピリジン-2-イルアミン(1.0g、6mmol、1当量)およびDIEA(2.07mL、11.85mmol、2.05当量)の混合物に、塩化ピバロイル(0.75mL、6.07mmol、1.05当量)を0℃で滴加し、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物N-(6-ブロモピリジン-2-イル)ピバルアミドを白色固体(1.49g、99%)として得た。
N-(6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド:
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する20mLマイクロ波バイアル(オーブン乾燥およびアルゴン下)に、N-(6-ブロモピリジン-2-イル)ピバルアミド(200mg、0.78mmol、1当量)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(172.7mg、1.16mmol、1.5当量)、K2CO3(322.5mg、2.33mmol、3当量)、Ru-Phos(29.04mg、0.062mmol、0.08当量)、トルエン(4.5mL)およびH2O(0.45mL)を装入した。容器を排気し、窒素をバックフィルし(この過程を合計3回繰り返した)、次いで(than)、Pd(OAc)2(7.13mg、0.031mmol、0.04当量)を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで(およそ18時間)、80℃の予熱した油浴に入れた。次いで、得られた溶液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン:1/4)によって精製して、標記生成物を透明な油(100mg、59%)として得た。
6-シクロプロピルピリジン-2-アミン:N-(6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(92mg、0.42mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(1mL)中溶液に、HCl(12N、0.5mL)を添加した。混合物を100℃で24時間攪拌した。25℃に冷却した後、反応混合物のpHをNaOHで調整してpH=9を達成した。溶液を酢酸エチル(120mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×30mL)で洗浄した。次に、有機層をトルエン(10mL)と共沸させて、6-シクロプロピルピリジン-2-アミンを透明な油(56mg、100%)として得た。
ステップg:
2-ブロモ-6-メトキシメチル-ピリジン
窒素下、(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-メタノール(300mg、1.53mmol、1当量)の無水テトラヒドロフラン(1mL)中溶液を、0℃に冷却した水素化ナトリウム(油中60%分散体、44.1mg、1.84mmol、1.2当量)の無水テトラヒドロフラン(2mL)中攪拌懸濁液に滴加した。ガス発生が止んだ後、ヨウ化メチル(143μL、2.23mmol、1.5当量)を滴加した。混合物を1時間にわたって室温に上昇させた。反応物を、冷H2O(5mL)を添加することによってクエンチし、ブライン(5mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン1/5)によって精製して、標記生成物を透明な油(286mg、92%)として得た。
6-(メトキシメチル)ピリジン-2-アミン:
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する50mlマイクロ波バイアルに、2-ブロモ-6-メトキシメチル-ピリジン(211mg、1.04mmol、1当量)、硫酸銅水和物(352mg、1.39mmol、1.33当量)、NH3水(28%、8mL、55当量)およびエタノール(2mL)を装入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、180℃の予熱した油浴に18時間入れた。室温に冷却した後、混合物を蒸留水(25mL)に注ぎ入れた。酢酸エチル(3×30mL)で抽出した後、合わせた抽出物を蒸留水(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン中60%~75%EtOAcの勾配を使用してシリカゲルで精製して、予想される生成物6-(メトキシメチル)ピリジン-2-アミンを黄色油(84mg、58%)として得た。
N2-アルキル-5-アリールピリジン-2-アミン(6)の調製:方法9
ステップ1:5-ブロモ6-プロピル2-アミンの調製
氷浴によって冷却した6プロピルピリジン-2アミン(100mg、0.73mmol、1当量)のメタノール(2.5mL)中溶液に、NBS(137mg、1.05当量)を添加した。得られた混合物を1時間攪拌し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン:1/4)によって精製して、標記化合物(74mg、47%)を得た。
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する5mlマイクロ波バイアルに、3-ブロモ6-プロピル2-アミン(74mg、0.34mmol、1当量)、2-メトキシフェニルボロン酸(62.74mg、0.41mmol、1.2当量)、Na2CO3(110mg、1mmol、3当量)を装入し、引き続いてトルエン/EtOH/H2O:2.5/0.5/0.5の混合物(0.1mmol/mL)を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし(この過程を合計3回繰り返した)、Pd(PPh3)4(20.1mg、0.017mmol、0.05当量)を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで、120℃の予熱した油浴に入れた。反応混合物をHPLC分析によって監視すると、通常、4時間以内に完了した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/3を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物6gを白色固体(65.2mg、68%)として得た。
ステップ1:5-ブロモ-6-シクロプロピルピリジン-2-アミンの調製
氷浴によって冷却した6-シクロプロピルピリジン-2-アミン(85mg、0.63mmol、1当量)のメタノール(2.3mL)中溶液に、NBS(118mg、1.05当量)を添加した。得られた混合物を1時間攪拌し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン:1/4)による精製によって、標記化合物(63mg、46%)を得た。
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する5mLマイクロ波バイアルに、5-ブロモ6-シクロプロピル-2-アミン(63mg、0.3mmol、1当量)、2-メトキシフェニルボロン酸(53.74mg、0.36mmol、1.2当量)、Na2CO3(94.2mg、0.9mmol、3当量)を装入し、引き続いてトルエン/EtOH/H2O:2.1/0.35/0.35の混合物(0.1mmol/mL)を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし(この過程を合計3回繰り返した)、Pd(PPh3)4(17.2mg、0.015mmol、0.05当量)を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、完全に変換するまで(通常4時間)、120℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物6iを白色固体(52.6mg、64%)として得た。
ステップ1:5-ブロモ-6-(メトキシメチル)ピリジン-2-アミンの調製
氷浴によって冷却した6-(メトキシメチル)ピリジン-2-アミン(61.4mg、0.44mmol、1当量)のメタノール(1.5mL)中溶液に、NBS(80.7mg、0.45mmol、1.02当量)を添加した。得られた混合物を1時間攪拌し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン:1/1)による精製によって、標記化合物を淡褐色固体(96mg、99%)として得た。
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する10mLマイクロ波バイアルに、5-ブロモ-6-(メトキシメチル)ピリジン-2-アミン(70mg、0.32mmol、1当量)、2-メトキシフェニルボロン酸(58.8mg、0.39mmol、1.2当量)、Na2CO3(103mg、0.96mmol、3当量)を装入し、引き続いてトルエン/EtOH/H2O:2.3/0.4/0.4の混合物(0.1mmol/mL)を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし(この過程を合計3回繰り返した)、Pd(PPh3)4(18.8mg、0.016mmol、0.05当量)を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料が完全に変換するまで(通常4時間)、120℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:3/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物6eを白色固体(45.2mg、50%)として得た。
実施例12:5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メトキシピリジン-2-アミン7aの調製
ステップ1:
5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミンの調製
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する20mLマイクロ波バイアルに、5,6ジブロモピリジン-2アミン(300mg、1.12mmol、1当量)、ナトリウムメトキシド(167.3mg、3.1mmol、2.6当量)およびMeOH(4mL)を装入した。次いで、バイアルを適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで(通常24時間)、120℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物を黄色油(186mg、77%)として得た。
5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メトキシピリジン-2-アミン、7aの調製
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する5mLマイクロ波バイアルに、5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン(90mg、0.44mmol、1当量)、2,3-ジクロロフェニルボロン酸(97.2mg、0.51mmol、1.15当量)、Na2CO3(140mg、1.32mmol、3当量)を装入し、引き続いてトルエン/EtOH/H2O:3.2/0.5/0.5の混合物(0.1mmol/mL)を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし(この過程を合計3回繰り返した)、Pd(PPh3)4(25.6mg、0.022mmol、0.05当量)を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料が完全に変換するまで(通常3時間)、120℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物7aを固体(70mg、59%)として得た。
式8および9の化合物を、上記のスキームに記載される合成順序に従って調製することができる。2-アミノ-6-クロロピリジン誘導体または周知の2,6-ジアミノピリジン誘導体のヨウ素化反応、引き続いてSuzukiクロスカップリング反応が、式8および9の化合物をもたらした(方法11および12)。適切なアルデヒド、NaBH3CNおよび酢酸の存在下での一般式1~3の化合物の還元的アミノ化を伴う第3の可能な経路(方法13)が、驚くべきことに誘導体9をもたらした(スキーム10)。
ステップ1:
6-クロロ-4-メチルピリジン-2-アミン:2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン(0.5g、3.09mmol、1当量)の水酸化アンモニウム(2.5mL、28%水溶液)中溶液を、圧力容器中200℃で12時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAc(3×30mL)に溶解し、有機層を蒸留水(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/1を使用してシリカゲルで精製して、予想される生成物を白色固体(308mg、70%)として得た。
6-クロロ-5-ヨード-4-メチルピリジン-2-アミン:
2-アミノ-4-メチル-6-クロロピリジン(100mg、0.70mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.2mL)溶液に、N-ヨードスクシンイミド(189.3mg、0.84mmol、1.2当量)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAc(3×30mL)に溶解し、有機層を蒸留水(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/3を使用してシリカゲルで精製して、予想される生成物を黄色固体(152mg、81%)として得た。
6-クロロ-4-メチル-5-(o-トリル)ピリジン-2-アミン:
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する5mLマイクロ波バイアルに、6-クロロ-5-ヨード-4-メチルピリジン-2-アミン(30mg、0.11mmol、1当量)、3-トリルボロン酸(19.2mg、0.13mmol、1.2当量)、K2CO3(30.9mg、0.22mmol、2当量)を装入し、引き続いてPd(OAc)2(1.28mg、5.6μmol、0.05当量)およびS-Phos(4.6mg、0.011mmol、0.10当量)を添加した。次いで、MeCN/H2O:0.8/1mLの混合物を導入し、容器を排気し、窒素をバックフィルした(この過程を合計3回繰り返した)。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで(およそ15時間)、105℃の予熱した油浴に入れた。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/4を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3bを黄色固体(17.7mg、68%)として得た。
4-メチル-3-(o-トリル)ピリジン-2,6-ジアミン、8b。
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する5mlマイクロ波バイアルに、-クロロ-4-メチル-5-(o-トリル)ピリジン-2-アミン(43mg、0.18mmol、1当量)、硫酸銅水和物(62.3mg、0.25mmol、1.33当量)、NH3水(28%、2.5mL、100当量)およびエタノール(3mL)を装入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、180℃の予熱した油浴に12時間入れた。室温に冷却した後、混合物を蒸留水(25mL)に注ぎ入れた。酢酸エチル(3×30mL)で抽出した後、合わせた抽出物を蒸留水(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン:1/1を使用してシリカゲルで精製して、対応する塩酸塩の調製後に、標記化合物8bを淡黄色固体(27.1mg、59%)として得た。
実施例14については、出発2,6-ジアミノ-4-メトキシ-ピリジンが市販されていなかったので、引き続いて以下の3ステップ手順によって調製した。
4-メトキシピリジン-2,6-ジアミンの調製(Chem.Eur.J.2001、1889~1898から適合させた)
ステップa:
ジメチル4-メトキシピリジン-2,6-ジカルボキシレート:(Inorganic Chemistry、50(9)、4125~4141;2011)および4-ヒドロキシピリジン-2,6-ジカルボン酸(1.5g、8.2mmol、1当量)をメタノール(40mL)に溶解し、濃H2SO4 2.5mLを添加した。混合物を24時間還流し、次いで、室温に冷却させた。飽和NaHCO3溶液を添加し(25mL)、混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH 10%混合物を使用するSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、ジメチル4-メトキシピリジン-2,6-ジカルボキシレートを白色固体(1.45g、78%)として得た。
4-メトキシピリジン-2,6-ジカルボキサミド:(Chem.Eur.J.2001、1889~1898から適合させた)
ジメチル4-メトキシピリジン-2,6-ジカルボキシレート(200mg、0.89mmol、1当量)のメタノール(4mL)中溶液に、NH4OH 30%溶液(4mL)を滴加した。得られた混合物を1時間還流した。溶媒を真空下で除去して、標記ジアミドを白色粉末(161mg、93%)として得た。
4-メトキシピリジン-2,6-ジアミン:
臭素(65.8μL、1.28mmol、2.5当量)の水酸化カリウム溶液(H2O 1ml中0.6g)中溶液に、ステップbで調製したジアミド(100mg、0.51mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(2.25mL)中溶液を添加した。得られた混合物を最初にRTで1時間攪拌し、次いで、100℃に2時間加熱した。EtOAc(3×20mL)で抽出した後、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、純粋なEtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4-メトキシピリジン-2,6-ジアミンを固体(54mg、75%)として得た。
3-ヨード-4-メトキシピリジン-2,6-ジアミン
4-MeO-2,6-ジアミノピリジン(46mg、0.33mmol、1当量)の2-メチルテトラヒドロフラン(1mL)中溶液に、炭酸カリウム(45.7mg、0.33mmol、1当量)を添加した。この懸濁液に、ヨウ素(84.1mg、0.33mmol、1当量)の2-メチルテトラヒドロフラン(1mL)中溶液を1時間にわたって滴加した。反応物を室温で2時間攪拌した。反応物を、celiteパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を回収し、水(10mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中50%~100%酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-ヨード4-MeO-ピリジン-2,6-ジアミンを淡褐色固体(70mg、70%)として得た。
3-(2,3-ジクロロフェニル)-4-メトキシピリジン-2,6-ジアミン、8a
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する10mlマイクロ波バイアルに、3-ヨード-4-メトキシピリジン-2,6-ジアミン(60mg、0.23mmol、1当量)、3,4-ジクロロフェニルボロン酸(45.4mg、0.39mmol、1.05当量)、Na2CO3(72.3mg、0.69mmol、3当量)を装入し、引き続いてトルエン/EtOH/H2O:2.3/0.4/0.4の混合物(0.1mmol/mL)を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし(この過程を合計3回繰り返した)、Pd(PPh3)4(13.2mg、0.012mmol、0.05当量)を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで、120℃の予熱した油浴に入れた。反応混合物をHPLC分析によって監視すると、通常、4時間以内に完了した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中75%~100%EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物8aを白色固体(23mg、32%)として得た。
実施例15については、出発2,6-ジアミノ-5-フルオロ-ピリジンが市販されていなかったので、引き続いて以下の1ステップ手順によって調製した。
3-フルオロピリジン-2,6-ジアミン(Tetrahedron Lett、2007、48(46)8199~8191).
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する20mLマイクロ波バイアルに、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチン酸(1.0g、4.58mmol、1当量)を装入し、引き続いてNH4OH(8.2mL)を添加した。次いで、バイアルを適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで(24時間)、150℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、EtOAct/ヘプタン:1/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(110mg、19%)を得た。
3-フルオロ-5-ヨードピリジン-2,6-ジアミン
3-フルオロピリジン-2,6-ジアミン(100mg、0.79mmol、1当量)の2-メチルテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に、炭酸カリウム(108.7mg、0.79mmol、1当量)を添加した。この懸濁液に、ヨウ素(200.1mg、0.79mmol、1当量)の2-メチルテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を1時間にわたって滴加した。反応物を室温で2時間攪拌した。反応物を、celiteパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を回収し、水(10ml)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー AcOEt/ヘプタン:1/2によって精製して、標記化合物(180mg、90%)を得た。
3-(2,3-ジクロロフェニル)-5-フルオロピリジン-2,6-ジアミン、9a
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する10mlマイクロ波バイアルに、3-フルオロ-5-ヨードピリジン-2,6-ジアミン(107.6mg、0.42mmol、1当量)、3,4-ジクロロフェニルボロン酸(85.2mg、0.45mmol、1.05当量)、Na2CO3(135.9mg、1.26mmol、3当量)を装入し、引き続いてトルエン/EtOH/H2O:3/0.5/0.5の混合物(0.1mmol/mL)を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし(この過程を合計3回繰り返した)、Pd(PPh3)4(13.2mg、0.021mmol、0.05当量)を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料が完全に変換するまで(通常4時間)、120℃の予熱した油浴に入れた。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中75%~100%酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物9aを白色固体(72mg、55%)として得た。
攪拌棒を含有する丸底フラスコに、MeOH(4.5mL)中1j(50mg、0.19mmol、1当量)を装入し、引き続いてアセトアルデヒド(49.6μL、0.88mmol、4.5当量)および酢酸(30μL、0.57mmol、3当量)を添加した。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、NaBH3CN(44.7mg、0.48mmol、2.6当量)を添加し、溶液をさらに16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、ブラインおよび水で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中25%~30%EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物(10mg、18%)を得た。
一般式10の化合物は、上記のスキーム11に記載される2つの合成手順に従って調製され得る。第1の経路(方法14)は、対応する塩化ベンジルの存在下での2,6-ジアミノピリジン誘導体の無溶媒縮合に基づく、文献(Polish Journal of Chemistry、55(4)、931~4、1981;Ger.Offen.、ドイツ特許第1986-3637829号、1988年5月11日)の既知の方法である(収率42%未満)。
3-(2-クロロベンジル)ピリジン-2,6-ジアミン、10e 方法14
2,6-ジアミノピリジン(218.3mg、2mmol、1当量)をゆっくり加熱溶融し、2-クロロベンジルクロリド(0.26mL、2mmol、1当量)を滴加した。得られた混合物を160℃で4時間攪拌した。残渣をDCMに溶解し、NH4OHおよび水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中50%~100%EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される生成物を固体(190mg、35%)として得た。
10cを、4-クロロベンジルクロリドの存在下、方法14に従って、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体(45mg、8%)として同様に得た。
10dを、3-クロロベンジルブロミドの存在下、方法14に従って、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体(134mg、29%)として同様に得た。
10bを、4-フルオロベンジルブロミドの存在下、方法14に従って、対応する塩酸塩の調製後に、白色固体(86mg、20%)として同様に得た。
Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する10mlマイクロ波バイアルに、3-ヨードピリジン-2,6-ジアミン(100mg、0.42mmol、1当量)、Pd(OAc)2(4.84mg、0.021mmol、0.05当量)、S-Phos(17.5mg、0.042mmol、0.1当量)を装入し、引き続いて無水THF(5mL)を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし(この過程を合計3回繰り返した)、(2,4-ジクロロベンジル)亜鉛(II)クロリド(4.5ml、THF中0.28mol/L、1.26mmol、3当量)を一滴ずつ導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで、室温で攪拌した。反応混合物をHPLC分析によって監視すると、通常、3時間以内に完了した。反応物をNH4Clの飽和溶液(5mL)でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中50%~80%酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応する塩酸塩の調製後に、予想される10fを淡褐色固体(64mg、64%)として得た。
上記のスキーム12によると、一般式11の化合物の調製は、3-ヨードピリジン-2,6-ジアミンと対応するスチリルボロン酸との間のSuzuki Miyauraクロスカップリング反応、引き続いて接触水素化を伴っていた。
ステップ1:Teflon(登録商標)攪拌棒を含有する20mLマイクロ波バイアルに、3ヨードピリジン-2,6-ジアミン(100mg、0.425mmol、1当量)、E-スチリルボロン酸(94.4mg、0.64mmol、1.5当量)、Na2CO3(135.3mg、1.28mmol、3当量)を装入し、引き続いてトルエン/EtOH/H2O:6/1/1の混合物(0.1mmol/mL)を添加した。容器を排気し、窒素をバックフィルし(この過程を合計3回繰り返した)、Pd(PPh3)4(24.8mg、0.021mmol、0.05当量)を導入した。次いで、反応混合物を適切にキャッピングし、出発材料の完全な変換が検出されるまで、120℃の予熱した湯浴に入れた。反応混合物をHPLC分析によって監視すると、通常、16時間以内に完了した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中75%~100%EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物12を黄色固体(56%)として得た。
- 実施例20:化合物13~91
マイクロ波バイアル中で、臭化アリール(1.0当量)およびアリールボロン酸(1.0~1.2当量)のジオキサン(C=0.2M)中懸濁液に、K2CO3水溶液(1.2M、2.0当量)を滴加した。得られた懸濁液を、アルゴンバブリングで15分間脱気し、次いで、PdCl2(dppf)CH2Cl2(5mol%)を一度に添加した。バイアルを密封し、UPLC-MSによってこれ以上の放出が認められなくなるまで(特に言及しない限り、一晩)、混合物を90℃で攪拌した。反応混合物をrtに冷却し、その後、加水分解した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4または疎水性フィルター上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を必要に応じてさらに精製した。特定の実施例では、対応する塩酸塩を調製した。
方法18:
マイクロ波バイアル中で、臭化アリール(1.0当量)およびアリールボロン酸(1.0~1.2当量)のジオキサン(C=0.2M)中懸濁液に、K2CO3水溶液(1.2M、2.0当量)を滴加した。得られた懸濁液を、アルゴンバブリングで15分間脱気し、次いで、PdP(tBu)3PdG2(5mol%)を一度に添加した。バイアルを密封し、UPLC-MSによってこれ以上の放出が認められなくなるまで(特に言及しない限り、一晩)、混合物を60℃で攪拌した。反応混合物をrtに冷却し、その後、加水分解した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4または疎水性フィルター上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を必要に応じてさらに精製した。特定の実施例では、対応する塩酸塩を調製した。
方法19:
マイクロ波バイアル中で、臭化アリール(1.0当量)およびアリールボロン酸(1.5当量)のジオキサン/(1.2M)K2CO3水溶液混合物(3/1 v/v、最終濃度:C=0.15~0.20M)中懸濁液を、アルゴンバブリングで15分間脱気した。次いで、SPhosPdG2(5mol%)を一度に添加した。バイアルを密封し、混合物を80℃で17時間攪拌した。反応混合物をrtに冷却し、その後、加水分解した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4または疎水性フィルター上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を必要に応じてさらに精製した。特定の実施例では、対応する塩酸塩を調製した。
方法20:
マイクロ波バイアル中で、ヨウ化アリール(1.0当量)およびアリールボロン酸(1.0~2.5当量)のジオキサン(C=0.2M)中懸濁液に、K2CO3水溶液(1.2M、2.0当量)を滴加した。得られた懸濁液を、アルゴンバブリングで15分間脱気し、次いで、PdP(tBu)3PdG2(7mol%)を一度に添加した。バイアルを密封し、UPLC-MSによってこれ以上の放出が認められなくなるまで(特に言及しない限り、一晩)、混合物を80℃で攪拌した。反応混合物をrtに冷却し、Celite(登録商標)パッドで濾過し、ケークをMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を精製した。得られた固体を必要に応じてさらに精製した。特定の実施例では、対応する塩酸塩を調製した。
5-(2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号13
Mp:92~95℃;
5-(2-メトキシ-フェニル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号14
Mp:63~67℃;
3-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号15
Mp:75~79℃;
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号16
Mp:130~136℃;
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号17
Mp:107~112℃;
4-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号18
Mp:65~70℃;
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メトキシ-ピリジン-2-イルアミン塩酸塩 化合物番号19
Mp250℃超;
4-メトキシ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号20
Mp:140~144℃;
5-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号21
Mp:85~88℃;
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号22
Mp:94~97℃;
5-(2-メトキシ-フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン塩酸塩 化合物番号23
Mp:238~240℃;
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン塩酸塩 化合物番号24
Mp250℃超;
4-(2-アミノエトキシ)-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン二塩酸塩 化合物番号25
Mp:218~224℃;
5-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号26
Mp:132~140℃;
5-(2-メトキシ-フェニル)-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号27
Mp:178~181℃;
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号28
Mp:140~145℃;
5-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-6-エチル-ピリジン-2-イルアミン塩酸塩 化合物番号29
Mp:200~210℃;
5-(2-シクロプロピルフェニル)-6-エチル-ピリジン-2-アミン塩酸塩 化合物番号30
Mp:180~190℃;
5-[2-(シクロプロポキシ)フェニル]-6-エチル-ピリジン-2-アミン塩酸塩 化合物番号31
Mp:60~80℃;
6-フルオロ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号32
Mp:175~178℃;
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号33
Mp:139~144℃;
5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号34
Mp:165~170℃;
6-メトキシ-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号35
Mp:85~87℃;
5-(2-メトキシ-フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号36
6-(2-アミノ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン 化合物番号37
Mp:197~203℃;
6-(2-アミノ-エトキシ)-5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン二塩酸塩 化合物番号38
Mp:183~190℃;
3-(2-イソプロポキシ-6-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号39
3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号40
Mp:150~158℃;
3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号41
Mp:134~139℃;
3-(2-シクロプロピル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩 化合物番号42
3-(2-フェノキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩 化合物番号43
3-(2-ベンジル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号44
3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号45
Mp:150~155℃;
3-(2-イソプロポキシ-4-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号46
Mp:75~80℃;
3-(4-クロロ-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号47
3-(2-シクロプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号48
3-(2-イソプロポキシ-5-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号49
Mp:78~81℃;
3-(5-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号50
Mp:93~97℃;
3-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号51
Mp:104~108℃;
3-(2-イソプロポキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号52
Mp:100~103℃;
3-(4-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号53
Mp:59~63℃;
3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号54
Mp:80~85℃;
3-(5-クロロ-2-シクロプロピル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号55
Mp:39~44℃;
3-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号56
Mp:95~97℃;
3-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号57
Mp:60~65℃;
3-(2-クロロ-3-メチル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号58
Mp:109~114℃;
3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩 化合物番号59
Mp:73~78℃;
2-(2,6-ジアミノ-ピリジン-3-イル)-N,N-ジエチル-ベンズアミド塩酸塩 化合物番号60
3-(2-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩 化合物番号61
N-[2-(2,6-ジアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド 化合物番号62
Mp:60~70℃;
3-(2-メチルスルホニルフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩 化合物番号63
Mp:55~65℃;
3-(2-ベンジルオキシフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩 化合物番号64
Mp:50~60℃;
3-[2-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩 化合物番号65
Mp:63~68℃;
3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-フルオロ-ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号66
Mp:128~135℃;
Mp:90~120℃;
3-(1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号68
Mp:152~158℃;
3-(2-メトキシ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号69
Mp:63~67℃;
3-(2-イソプロポキシ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号70
Mp:40~43℃;
3-(4-メチル-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩 化合物番号71
Mp:127~132℃;
3-(4-フルオロ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩 化合物番号72
Mp:119~126℃;
3-(4-クロロ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩 化合物番号73
Mp:135~140℃;
4-(2,6-ジアミノ-3-ピリジル)ナフタレン-1-オール塩酸塩 化合物番号74
Mp:160~166℃;
3-[4-(ジメチルアミノ)-1-ナフチル]ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩 化合物番号75
Mp:175~181℃;
ステップa:アリールボロネートの形成
マイクロ波バイアル中で、臭化アリール(1.4当量)のジオキサン(C=0.2M)中溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.7当量)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(14mol%)およびKOAc(2.8当量)を連続的に添加した。得られた混合物をアルゴンバブリングで15分間脱気した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(3.6mol%)を一度に添加した。バイアルを密封し、混合物を90℃で40時間攪拌した。
ステップb:Suzukiカップリング
ステップaの反応混合物をrtに冷却し、次いで、Ar下rtで、1-ブロモ-2-(シクロペンチルオキシ)ベンゼン(1.0当量)およびK2CO3水溶液(1.2M、2.0当量)を首尾よく添加した。得られた混合物をアルゴンバブリングで15分間さらに脱気し、次いで、SPhosPdG2(10mol%)を一度に添加した。バイアルを密封し、混合物を90℃で17時間攪拌した。反応混合物をrtに冷却し、その後、加水分解した。水層をDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を必要に応じてさらに精製した。特定の実施例については、対応する塩酸塩を調製した。
5-[2-(シクロペントキシ)フェニル]-6-エチル-ピリジン-2-アミン塩酸塩 化合物番号76
Mp:80~93℃;
丸底フラスコ中で、2,6-ジアミノピリジン(10.0当量)およびアリールヒドラジン塩酸塩(1.0当量)のDMSO(C=0.1M)中溶液をrtで一晩攪拌した。次いで、反応混合物を加水分解し、水層をEtOAcで1回抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を必要に応じてさらに精製した。
3-(4-ブロモフェニル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号77
Mp:60~62℃;
マイクロ波バイアル中で、3-ヨードピリジン-2,6-ジアミン(1.0当量)の無水EtOH(C=0.2M)中懸濁液に、ヘテロアリールピナコールボロネート(1.2~1.5当量)およびNa2CO3水溶液(1.2M、1.5当量)を連続的に添加した。得られた懸濁液を15分間のArバブリングによって脱気し、次いで、XPhosPdG2(5mol%)を一度に添加した。バイアルを密封し、UPLC-MSによってこれ以上の放出が認められなくなるまで(特に言及しない限り、一晩)、混合物を90℃で攪拌した。反応混合物をrtに冷却し、その後、Celite(登録商標)パッドを通して濾過し、MeOHおよび/またはDCMですすいだ。濾液を濃縮乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(条件は以下に要約される)によって精製した。生成物を必要に応じてさらに精製した(条件は以下に要約される)。
3-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号78
Mp:201~205℃;
3-[6-(1-ピペリジル)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号79
Mp:155~159℃;
3-[6-(メチルアミノ)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号80
Mp:178~182℃;
3-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号81
Mp:186~192℃;
3-(6-アミノ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号82
Mp:220~240℃;
3-[6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号83
Mp:154~155℃;
3-(2-メチル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号84
Mp:192~198℃;
3-(6-フルオロ-2-メチル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号85
Mp:186~192℃;
3-(6-フルオロ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号86
Mp:170~178℃;
3-(2-フルオロ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号87
Mp:184~188℃;
3-(4-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号88
Mp:129~199℃;
3-(2-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号89
Mp:174~176℃;
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号90
Mp250℃超;
3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,6-ジアミン 化合物番号91
Mp:118~222℃;
0℃の水素化ナトリウム(1.5当量)のDMF(C=0.2M)中懸濁液に、アルコール(2.0当量)を添加し、得られた混合物を0℃で10分間攪拌した。次いで、フッ化アリール(1.0当量)を添加し、混合物をrtで3~16時間攪拌した。その後、反応混合物を加水分解した。水層をEtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を疎水性フィルターまたはMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(条件は以下に要約される)によって精製して、所望の臭化アリールを得た。
6-(2-アミノエトキシ)-5-ブロモ-ピリジン-2-アミン
5-ブロモ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-アミン
4-(2-アミノエトキシ)-5-ブロモ-ピリジン-2-アミン
5-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-アミン
化合物番号96を調製する方法20
2-(2,6-ジアミノ-3-ピリジル)ベンゾニトリル塩酸塩 化合物番号96
Mp250℃超;
13- 薬理学的データ
実施例21
放射性リガンド結合アッセイ
hNPFFR1およびhNPFFR2を安定に発現するCHO細胞からの膜を用いた競合実験を、本質的にElhabazi,K.ら Neuropharmacology、2013.75C、161~171.[1]に記載されるように実施した。手短に述べれば、hNPFFR1またはhNPFFR2膜(タンパク質5~10μg)を、50mM HEPES(pH7.4)、1mM CaCl2、1mM MgCl2および0.1%ウシ血清アルブミン中、0.015nM[D-Tyr1[125I]、N-MePhe3]-NPFF(Hartmann Analytic GmbH)とインキュベートした(25℃で1時間;総体積0.25mL)。10μM RFRP-3の存在下で、非特異的結合を決定した。96ウェルGF/Bユニフィルター装置(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences、Courtaboeuf、フランス)を通した迅速な濾過によってインキュベーションを終結させた。ユニフィルターを結合緩衝液で5回洗浄し、次いで、65℃で1時間乾燥させた。1ウェル当たり40μLのシンチレーションカクテル(Microscint-O、Perkin Elmer)を添加した後、TopCountシンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で結合放射能を決定した。
インビトロ結果
表6~13:受容体NPFFR1とNPFFR2の両方による結合アッセイ
方法
GPCRによるGαi/s活性化を測定するための有効なアプローチである、Glo Sensor cAMP動力学アッセイによって、選択された化合物の機能的特性評価を実施した(DiRaddoら、2014;Gilissenら、2015)。NPFF1またはNPFF2受容体を発現するHEK-Glo細胞を、1mM D-ルシフェリンを補充した生理学的Hepes緩衝液(10mM HEPES、0.4mM NaH2PO4、137.5mM NaCl、1.25mM MgCl2、1.25mM CaCl2、6mM KCl、10mMグルコースおよび1mg/mLウシ血清アルブミン、pH7.4)に懸濁した(106個細胞/mL)。25℃で2時間平衡化した後、Flexstation(登録商標)3(Molecular Devices、Sunnyvale CA、米国)を使用して、96ウェルプレート中リアルタイムで発光レベルを記録した。組換えヒトRF-アミド受容体を含まないHEK-Glo細胞で、様々な化合物の非特異的効果を評価した。NPFF1RおよびNPFF2Rに対するアゴニスト活性を試験するために、化合物を15分間注入した後、フォルスコリン(0.5μM)を添加し、読取り値を90分間追跡した。そのアンタゴニスト特性を評価するために、化合物を、NPFF1R(RFRP-3)およびNPFF2R(NPFF)受容体に対するプロトタイプアゴニストの前に15分間細胞とプレインキュベートした。Gi/oタンパク質との優先的カップリングにより、アゴニストによるNPFF1RおよびNPFF2Rの刺激を、フォルスコリン誘導cAMP蓄積の阻害を反映する定常状態の発光レベルの用量依存的減少として監視した。実験を0.5mM IBMXの存在下、25℃で実施して、ホスホジエステラーゼによるcAMPの分解を防止した。
結果
図7を参照されたい。
本発明の化合物を、HEK-293 T細胞で一過的に過剰発現されるヒトNPFFR1(hNPFFR1)に対するアゴニストおよびアンタゴニスト活性について連続的に試験した。神経ペプチドRFRP-3(NPVFとも呼ばれる)の非存在下、単独でhNPFFR1を活性化する場合、化合物はアゴニスト活性を及ぼし;受容体に対するRFRP-3の作用を減少させる場合、化合物はアンタゴニスト活性を及ぼす。
化合物活性を測定するために使用されるアッセイは、BRET(生物発光共鳴エネルギー移動)バイオセンサーに基づき、特異的Gαサブユニットと相互作用するタンパク質の原形質膜トランスロケーションを監視するように設計される。膜で動員される特異的エフェクター(ルシフェラーゼタグ付き:BRETドナー)は、原形質膜アンカー(GFPタグ付き:BRETアクセプター)に接近して、BRETシグナルを誘導する(Ramdanら、2006、Chapter 5、Current Protocols in Neuroscience)。
HEK-293 T細胞を、37℃/5%CO2で10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地中に維持する。ポリエチレンイミン(25kDa直鎖)を使用して、hNPFFR1、GαoB、ルシフェラーゼに融合したGiファミリー特異的細胞内エフェクター(BRETドナー)、GFPに融合した原形質膜エフェクター(BRETアクセプター)をコードする4つのDNAプラスミドで細胞をコトランスフェクトする。トランスフェクション後、細胞を37℃/5%CO2で48時間培養する。
BRETシグナルの変化によって、受容体活性を検出する。
IC50決定のために、各化合物の20の濃度(6対数に及ぶ)を使用して用量-反応試験を実施する。GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software)でのシグモイド用量-反応(可変傾斜)分析を使用して、用量-反応曲線を当てはめ、アンタゴニスト活性のIC50を計算する。用量-反応実験を2つの独立した実験で、2連で実施する。
IC50>1000nM:
化合物1i、86、41、89、27、84、57、6a、2l、1n、85、6e、2m、63、52、8b、10a、88、10b、22、1o、81、46、5d、5a、5e、1a、2j、40、39、26、54。
IC50 1000~500nM:
化合物10c、1h、1g、6b、70、5b、2a、49、10d、50、47、74、1b、2k、6h、45、2h、6i、2c、1f、6c。
IC50 500~100nM:
化合物1p、1c、2b、55、69、61、71、29、56、2d、6d、53、59、44、2e、1d、51、43、6g、1l、1k、58、1r、10e、1e、2f、2g、1j、10f、48、67、30、2i、96。
IC50<100nM:
化合物73、42、65、64、76、68、72、31。
14- オピオイド誘発性痛覚過敏および鎮痛耐性、外科的疼痛および神経因性疼痛のモデルにおけるNPFF1R受容体アンタゴニスト化合物1jの活性
1.目的:
オピオイド誘発性痛覚過敏および鎮痛耐性、外科的疼痛および神経因性疼痛のモデルにおけるNPFF1R受容体アンタゴニスト化合物1jの活性の評価
材料:
クエン酸フェンタニル、ガバペンチン、Nonidet P40、Tween80およびKolliphor ELはSigma-Aldrich(Saint Quentin Fallavier、フランス)から購入した。塩酸モルヒネは、Francopia(Paris、フランス)製とした。ケタミン(Imalgene)、キシラジン(Xylasine)(Rompun)およびイソフルラン(Vetflurane)はCentravet(Nancy、フランス)から購入した。クロルヘキシジンアルコール(Chlorehexidine alcoolique)(2%)はMediq(Fretin、フランス)製とした。化合物1jをTween80(0.5%)またはKolliphor EL(10%)に溶解した。フェンタニル、モルヒネ、ガバペンチンおよびRF9を生理食塩水(0.9%)に溶解した。全ての化合物を10mL/kg(体積/体重)で投与した。イソフルランをNonidet P40(エチルフェニルポリエチレングリコール)に溶解した。
2.1.オピオイド誘発性痛覚過敏
2.1.1 フェンタニル誘発性痛覚過敏
フェンタニルの早期鎮痛効果および数日間続く遅延した痛覚過敏状態の可視化を可能にするプロトコルによって、マウスで実験を設計した(Celerierら、2000;Elhabaziら、2012)。試験動物の馴化および訓練後、尾浸漬試験を使用して、侵害受容ベースラインをd-4、d-3、d-2およびd-1で評価した。d0で、動物がフェンタニルの4回連続注射(4×60μg/kg、s.c.、15分間隔)を受け、最後のフェンタニル注射後1時間毎に、ベースライン値に戻るまで、侵害受容反応を測定して、その短期持続性鎮痛効果を監視した。尾浸漬試験を使用して、フェンタニル注射後、数日経ってから(1~4日目)、フェンタニルの長期持続性痛覚過敏効果を試験した。d0のフェンタニル投与の35分前の化合物1jによるマウスの前処置によって、化合物1j(5mg/kg、p.o.)の抗痛覚過敏予防効果を評価した。その後の実験で、3つの用量、0.2、1および5mg/kg(sc)で、フェンタニル誘発性痛覚過敏に対する化合物1jの用量効果を試験した。
このモデルでは、10日間(0日目~9日目)のモルヒネ(10mg/kg、s.c.)の毎日の投与によって、痛覚過敏および耐性を誘発した。試験動物の馴化および訓練後、尾浸漬試験を使用して、侵害受容ベースラインをd-4、d-3、d-2およびd-1で評価した。0日目の短期持続性モルヒネ鎮痛および9日目のモルヒネ効果に対する耐性の発達を評価するために、処置の初日および最終日(それぞれd0およびd9)に、モルヒネ注射(5mg/kg、s.c.)の30分後に、侵害受容反応を測定した。モルヒネ投与(10mg/kg、s.c.)の60分前の基礎侵害受容反応の1日1回の測定(d1~d8)によって、長期持続性モルヒネ痛覚過敏を評価した。
モルヒネの各投与の35分前の化合物1jによるマウスの前処置によって、化合物1j(5mg/kg、p.o.)の抗痛覚過敏効果を評価した。
以前記載されたように(Elhabaziら、2014;Simoninら、1998)、尾浸漬試験を使用することによって、マウスの侵害受容反応を決定した。手短に述べれば、マウスを格子ポケットに拘束し、尾をサーモスタット水浴に浸漬した。熱水(48±0.5℃)からの尾退避の潜時(秒)を、侵害受容反応の尺度とみなした。侵害受容反応の非存在下で、25秒のカットオフ値を設定して組織損傷を回避した。
2.2.1 切開性疼痛モデル
2.2.1.1 外科手術
わずかに修正して、PogatzkiおよびRaja、(2003)によって以前記載されたように、マウスで切開性疼痛手技を行った。ノーズコーンを介して送達されるイソフルラン(30%)でマウスを麻酔した。2%クロルヘキシジンアルコール溶液で右後足を消毒して準備した後、踵の近位縁から0.3cmで始まり、つま先に向かって伸びる、右後足の足底面の皮膚および筋膜を通して、11番ブレードを使用して、0.7cm長軸方向切開を行った。次いで、下にある足底筋を、湾曲した鉗子で持ち上げ、長軸方向に切開し、筋起始部および筋付着部はインタクトなままにした。最後に、皮膚を2本の5-0ナイロン縫合糸によって閉じ、創傷を2%クロルヘキシジンアルコール溶液で覆った。外科手術後、マウスを熱源下のケージ中で回復させた。
切開前の実験の最初のセットでは、マウスを3連続日の間、30分間、拘束箱に馴らした。馴化後、Von Frey式フィラメントを使用して、切開手技前d-3、d-2およびd-1に、侵害受容機械的ベースラインを評価した。切開後、全てのマウスを、モルヒネ(2.5mg/kg、sc.)と組み合わせたまたは組み合わせない化合物1j(5mg/kg、po)で、d1からd6まで毎日処置した。Von Frey式フィラメントを使用して、モルヒネのsc.注射の30分後に毎日、機械的侵害受容閾値を測定した。
2.2.2.1 外科手術
マウスで神経因性疼痛を誘発するために、Bennettら、(1986)によってラットで元々記載され、Mikaら、(2007)によってマウスに適合された方法に従って、坐骨神経の慢性絞扼損傷(CCI)を実施した。外科手技を無菌条件および深麻酔(ケタミン+キシラジン(xylasine))下で実施した。後足を剪毛し、クロルヘキシジン溶液により洗浄した後、中大腿部レベルの切開を実施して、一般的な左側の坐骨神経を露出させた。同側性後足のわずかな攣縮が観察されるまで、1分間隔で、4-0ナイロンの3本の結紮糸を神経の周りに緩く縛った。最後に、皮膚を2本の5-0ナイロン縫合糸によって閉じ、創傷をクロルヘキシジン溶液で覆った。外科手術後、マウスを熱源下のケージ中で回復させた。
外科手術前の実験の最初のセットでは、マウスを3連続日の間、30分間、拘束箱に個別に馴らした。馴化後、Von Frey式フィラメントを使用して、CCI前d-3、d-2およびd-1に、侵害受容機械的ベースラインを評価した。外科手術後(CCI後d11)、マウスを、あらゆる処置の前に、Von Frey式フィラメントを使用した予備試験に供して、神経因性疼痛の発達を確認した。予備試験データに基づいて、マウスを、モルヒネ(3mg/kg)または生理食塩水の皮下注射の35分前に化合物1j(5mg/kg)またはビヒクルで経口処置した4つの群にランダムに分けた。
全ての薬物の投与をd11の外科手術後に開始し、d21まで続ける。以下の日:d11、d13、d15、d17、d19およびd21に、モルヒネまたは生理食塩水のsc.注射の30分後に機械的侵害受容閾値を評価した。本発明者らの実験条件で参照化合物を試験するために、1群のマウスをd22にガバペンチン(5mg/kg、sc.)によって処置し、処置の30分後および60分後にVon frey試験でその機械的閾値を測定した。
(Celerierら、2006)によって以前記載されたようにVon Frey試験によって、機械的アロディニアを評価した。この手順は、通常は非侵害性の点状機械刺激であるVon Frey式フィラメント刺激に対する侵害受容反応の測定にある。マウスを、後足(同側性足と対側性足の両方)の下にフィラメントを適用するワイヤー格子底を有する透明なボックスに個別に入れた。足の明らかな退避、ふるえまたはリッキングを侵害受容反応とみなした。これをフィラメント0.4gで開始し、次いで、次のフィラメントの強度をアップダウン手順(Chaplanら、1994)によって増加または減少させた。全体で、8つのフィラメントを使用し(0.008~2g)、この力に対する退避反応がない場合であっても、上限値(2g)を記録した。データの曲線当てはめを含むExcelプログラムを使用することによって、一続きのフィラメント強度から反応の閾値を計算した。
侵害受容試験についてのデータは、群および実験に応じて6~12匹の動物についての平均値±S.E.M.として表される。鎮痛を、台形法(Celerierら、2000)によって計算される曲線下面積(AUC)として定量化した。フェンタニルおよびモルヒネ誘発性痛覚過敏実験では、全体的な痛覚過敏を、台形法によって計算され、処置前に決定された各マウスのベースライン値を各実験値から差し引く、痛覚過敏指数として定量化した。切開性疼痛実験では、全実験経過中の全体的なアロディニアを、アロディニア指数として定量化した。アロディニア指数は、各動物について足切開前に決定されたベースライン値を各実験値から差し引く、台形法によって計算した。CCI実験では、各実験値から、d11の予備試験で得られた機械的閾値を差し引いた。実験(結果の節および凡例参照)により、一元配置、二元配置または反復測定分散分析(ANOVA)を使用して、データを分析した。フィッシャーのPLSD検定により、事後分析を実施した。データを、適宜、独立t検定または対応t検定によっても分析した。有意性のレベルをp<0.05に設定した。StatViewソフトウェアを使用して、全ての統計分析を行った。
3.1 化合物1jは、マウスでフェンタニルによって誘発される長期持続性痛覚過敏を予防する
以前の研究で、RF9による2つのNPFF受容体(NPFF1RおよびNPFF2R)の薬理学的遮断が、フェンタニル誘発性痛覚過敏の発達を予防することが示された(Elhabaziら、2012)。ここでは、NPFF1受容体サブタイプの非ペプチド選択的アンタゴニストである化合物1jが、経口投与後にフェンタニル誘発性痛覚過敏の発達を予防する能力を調査した。最初に、2つの異なるビヒクル:Tween80(0.5%)およびKolliphor EL(10%)を用いたフェンタニル痛覚過敏のモデルでのその活性を評価した。図1A、図1Cに示されるように、フェンタニル(4×60μg/kg、sc.)は、マウスで短期持続性鎮痛反応を促進し、これはフェンタニルの最後の注射後1時間で最大に達し、3時間以内に基礎レベルに戻った。フェンタニル注射後の翌日、マウスは、遅延した痛覚過敏反応を示し、これは3日間続いた。結果は、RF1359単独ではマウスの基礎侵害受容反応に対する効果を有さないことを示した(図1A)。フェンタニル前の化合物1j(5mg/kg、p.o.)による前処置は、化合物1jをKolliphor ELで可溶化した場合に、フェンタニルの鎮痛効果をわずかに(但し有意ではなく)増強した(AUC:化合物1j+フェンタニルについて11.4±3対ビヒクル+フェンタニルについて17.8±1.8、独立t検定によりp=0.08、図1C)。さらに、化合物1jは、ビヒクルとしてtween80(HI:化合物1j+フェンタニルについて2.2±0.3対ビヒクル+フェンタニルについて-8.2±1.9、F1,26=17;p<0.001、二元配置ANOVA、引き続いてフィッシャーのPLSD検定p<0.001、図1Aおよび図1B)またはKolliphor EL(HI:化合物1j+フェンタニルについて-1.8±1.2対ビヒクル+フェンタニルについて-11.6±2.4、独立t検定p<0.001、図1Cおよび図1D)を使用すると、長期持続性フェンタニル誘発性痛覚過敏の発達を完全に遮断した。化合物1jはKolliphor ELでより優れた可溶性を示したので、このビヒクルを次の実験に選択した。フェンタニル誘発性痛覚過敏のモデルにおける様々な用量の化合物1j(0.2、1および5mg/kg、sc)の効果をさらに調査した。結果は、フェンタニルによって誘発される痛覚過敏の発達が、化合物1jによって用量依存的に予防され(一元配置ANOVA、F3,30=14;p<0.001、図1E、図1F)、ED50値がおよそ0.5mg/kgであったことを示している(図1E)。
この実験では、8連続日間のモルヒネ(10mg/kg、s.c.)の毎日の投与を実施し、モルヒネ投与の前に毎日、マウスの熱侵害受容反応を測定した。このような毎日のモルヒネ処置は、基礎侵害受容反応潜時の漸進的減少をもたらし(図2A)、マウスにおける堅牢な痛覚過敏状態の発達を示した(HI:モルヒネについて-16.2±2対生理食塩水について3±3、F1,32=17;p<0.001、二元配置ANOVA、引き続いてフィッシャーのPLSD検定p<0.001、図2B)。毎日のモルヒネ投与の前の化合物1j(5mg/kg)によるマウスの経口処置は、この痛覚過敏を有意に予防した(HI:化合物1j+モルヒネについて0.1±3対ビヒクル+モルヒネについて-16.2±2、F1,32=7;p<0.01、二元配置ANOVA、引き続いてフィッシャーのPLSD検定p<0.001:図2B)。
次いで、足切開によって動物で誘発される機械的侵害受容過敏症およびこのモデルでモルヒネ鎮痛を改善する能力に対する化合物1j単独の影響を調査した。材料および方法に記載されるように、全ての試験マウスを、イソフルラン麻酔下での足底切開に供し、引き続いて切開後6日間、化合物1jと組み合わせたまたは組み合わせないモルヒネで毎日処置した。図3に示されるように、ビヒクル処置動物では、足切開後に、手術した足の機械的侵害受容閾値が強力に減少し、機械的アロディニアの発達を示し、これは切開2日後に最大に達し、6日目まで持続した(F6,36=9.4;p<0.001、反復測定ANOVA;図3A)。アロディニア指数(d1~d6)の分析によって、2.5mg/kg(sc.)の用量のモルヒネ単独による処置は、機械的アロディニアを有意に予防できないことが明らかになった(図3B)。しかしながら、モルヒネ前に化合物1jで動物を前処置すると、機械的アロディニアの予防におけるモルヒネ効果が有意に増強された(F3,30=7;p<0.01、一元配置ANOVA、引き続いてフィッシャーのPLSD検定p<0.001;図3B)。単独で投与した場合、化合物1jは、足切開後に発達した機械的アロディニアをわずかに、但し有意ではなく減弱した。これらの結果は、化合物1jが術後疼痛のモデルでモルヒネ鎮痛を有意に改善することができることを示している。
次に、神経因性疼痛(慢性絞扼損傷(CCI)誘発性神経因性疼痛)のモデルで、単独のまたはモルヒネと組み合わせた化合物1jの活性を調査した。全ての試験マウスを、深麻酔下でCCIに供し、引き続いてCCI後d11に開始し、11連続日間続く、化合物1jと組み合わせたまたは組み合わせないモルヒネによる毎日の処置を行った。ビヒクル処置動物では、CCI後に、同側性足の機械的閾値が強力に減少し、機械的アロディニアの発達を示し、これが実験の最後まで持続した(F7,70=75、p<0.001、反復測定ANOVA;図4A)。一元配置ANOVAによるアロディニア指数データ(d11~d21)の分析が、群間の有意な差を明らかにした(F3,36=6、p<0.001;図4B)。フィッシャーのPLSD検定による事後分析は、3mg/kg(sc.)の用量のモルヒネ単独での処置が、神経因性疼痛に関連する機械的アロディニアをわずかに、但し有意ではなく予防することを示した(p>0.05、図4B)。しかしながら、モルヒネ前の化合物1jによる動物の前処置は、神経因性疼痛に対するモルヒネ鎮痛効果を有意に増強した(p<0.01)。さらに、単独で投与した場合、化合物1jは、CCI後に発達した機械的アロディニアを有意に減弱した(p<0.05)。全体として、これらの結果は、化合物1jが、神経因性疼痛のこのモデルで、モルヒネ鎮痛を有意に改善し、それ自体が抗痛覚過敏効果を示すことを示している。これらのデータは、内因性NPFF系が神経損傷後に活性化されること、およびNPFF1受容体サブタイプの薬理学的遮断が損傷動物の正常な疼痛感受性を部分的に回復することができることを示唆している。
次いで、化合物1jの観察される抗痛覚過敏効果がNPFF1受容体に特異的であるかどうかを試験した。このために、NPFF1Rノックアウト動物におけるモルヒネ誘発性痛覚過敏および耐性に対する化合物1jの効果を評価した。この実験を、C57 BL6N WTマウスで行われた以前の手順と同様の実験条件で実施した。NPFF1R KOとそのWT同腹子の両方を、8連続日間、モルヒネ(10mg/kg、s.c.)の毎日の注射に供し、モルヒネ投与の前に毎日、マウスの熱侵害受容反応を測定した。最初に、NPFF1R KO動物が、そのWT同腹子よりもわずかに、但し有意に低いレベルの侵害受容ベースラインを示すことが認められた(独立t検定、p<0.01;図5A)。次に、データは、毎日のモルヒネ処置が、NPFF1R KO(F8,72=8.5;p<0.001、反復測定ANOVA)およびWTマウス(F8,72=35;p<0.001、反復測定ANOVA)で基礎侵害受容反応潜時の漸進的減少をもたらし、全ての試験動物での痛覚過敏状態の発達を示すことを示した(図5B)。しかしながら、以前の結果と一致して、痛覚過敏の大きさは、NPFF1R KOマウスで有意に低く(F1,34=7;p<0.05、二元配置ANOVA、引き続いてフィッシャーのPLSD検定p<0.05;図5B、図5C)、NPFF1Rがオピオイド誘発性痛覚過敏の調節に関与することを確認した。予想されるように、毎日のモルヒネ投与前の化合物1j(5mg/kg)による経口処置は、WTマウスでこの痛覚過敏を有意に減弱した(F1,38=5;p<0.05、二元配置ANOVA、引き続いてフィッシャーのPLSD検定、p<0.05;図5B、図5C)が、KO動物では、化合物1jが有意な効果を示さなかった。この結果は、化合物1jがNPFF1受容体遮断を通してその抗痛覚過敏効果を及ぼすことを明確に示している。以前の実験と同様に、モルヒネ(5mg/kg、s.c.)鎮痛効果を、KOおよびWTマウスにおいて、0日目および8日目に時間経過アッセイで測定した。0日目に、WT同腹子と比較して、NPFF1R KOでモルヒネ鎮痛が有意に減少した(独立t検定によりp<0.05;図5B、図5D)。8日間の処置後、モルヒネ単独の鎮痛効果はWTマウスで強力に減少し、これらの動物で耐性が発達したことを示した(対応t検定によりp<0.001)。NPFF1R KOマウスでは、d8のモルヒネ鎮痛が、d0と比較して有意には変化しなかった(図5D)。C57 B6N WTで行った実験からの以前のデータと逆に、化合物1jは、WTマウスで8日目にモルヒネ鎮痛を回復できなかった。全体として、これらの結果は、化合物1jが、NPFF1受容体遮断を通して慢性モルヒネによって誘発される痛覚過敏の発達を減弱することを明確に示している。
このアッセイでは、化合物1jと構造的に関連するが、優れた生物学的利用能を有する別の化合物である化合物1cも、オピエートの投与での痛覚過敏の発達を予防するかどうかを評価した。このために、3つの用量0.2、1および5mg/kg(sc.)の化合物1c、ならびに参照としての化合物1j(5mg/kg、sc.)を使用して、フェンタニル誘発性痛覚過敏実験を行った。予想されるように、フェンタニル(4×60μg/kg、sc.)は、マウスで短期持続性鎮痛反応、引き続いて翌日以降、3日間続く遅延した痛覚過敏反応を促進した(図6A)。一元配置ANOVAによるデータ分析が、試験群間で有意な差があることを明らかにした(F4,34=5;p<0.001)。事後のフィッシャーのPLSD検定が、化合物1cが0.2mg/kg(p<0.01)および1mg/kg(p<0.01)でフェンタニル痛覚過敏を予防するが、5mg/kgではしないことを示した(図6B)。以前の実験と同様に、化合物1j(5mg/kg、sc.)によるマウスの前処置は、有意な抗痛覚過敏効果を示した(p<0.001)。
Claims (16)
- 式(I):
nは0、1、2または3であり;
R3はNH2であり;
R4は水素原子、ハロゲン、NRR’、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルコキシ基であり、RおよびR’は、同一であるまたは異なり、上に定義される通りである;
R5は水素原子、ハロゲン、NRR’、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルコキシ基であり、RおよびR’は、同一であるまたは異なり、上に定義される通りである)
によって表される化合物、またはその任意の塩、
ただし、以下の化合物は、式(I)の化合物から除かれる:
3-[(2-メチル-1-ナフタレニル)メチル]-2,6-ピリジンジアミン。 - 前記化合物が、
以下の特徴:
nが0であり、
1-ナフチルが非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、(C1~C10)アルキル基、-ORもしくは-NRR’(式中、RおよびR’は請求項1に定義される通りである)から選択される少なくとも1つの基によって置換されており、
R4が水素原子を表し、
R5が水素原子を表す
の少なくとも1つを示す、請求項1に記載の化合物、またはその任意の塩。 - 前記化合物が、
以下の特徴:
nが0であり、
1-ナフチルが非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、(C1~C10)アルキル基、-ORもしくは-NRR’(式中、RおよびR’は請求項1に定義される通りである)から選択される少なくとも1つの基によって置換されており、
R4が水素原子を表し、
R5が水素原子を表す
の全てを示す、請求項1に記載の化合物、またはその任意の塩。 - 前記化合物が、
3-(1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、68
3-(2-メトキシ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、69
3-(2-イソプロポキシ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、70
3-(4-メチル-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、71
3-(4-フルオロ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、72
3-(4-クロロ-1-ナフチル)ピリジン-2,6-ジアミン、73
4-(2,6-ジアミノ-3-ピリジル)ナフタレン-1-オール、74
3-[4-(ジメチルアミノ)-1-ナフチル]ピリジン-2,6-ジアミン、75
、およびその任意の塩
からなる群で選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(I):
Arはカルボシクリルまたはヘテロアリールであり、
前記Ar基は、ハロゲン原子、(C1~C10)アルキル基、シアノ基、炭素環、アリール、複素環、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)NRR’、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR’、-N(R)C(O)R’、-N(R)NR’R’’、-N(R)C(O)2R’、-N(R)C(O)NR’R’’、-N(R)S(O)2R’、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR’または-S(O)2NRR’から選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、前記(C1~C10)アルキル基は、さらに少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されていてもよく、
R、R’およびR’’は独立に、H、(C1~C10)アルキル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、(C1~C10)アルキル炭素環、(C1~C10)アルキルアリール、(C1~C10)アルキル複素環、(C1~C10)アルキルヘテロアリール、(C1~C10)アルコキシ炭素環、(C1~C10)アルコキシアリール、(C1~C10)アルコキシ複素環または(C1~C10)アルコキシヘテロアリール基である、あるいはRとR’またはR’とR’’は5~10員環を形成し得、前記5~10員環は少なくとも1つの-OH、ハロゲン、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルキルオキシによって置換されていてもよく;
nは0、1、2または3であり;
R3はNH2であり;
R4は水素原子、ハロゲン、NRR’、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルコキシ基であり、RおよびR’は、同一であるまたは異なり、上に定義される通りである;
R5は水素原子、ハロゲン、NRR’、(C1~C10)アルキルまたは(C1~C10)アルコキシ基であり、RおよびR’は、同一であるまたは異なり、上に定義される通りである)
によって表される化合物、またはその任意の塩、
ただし、以下の化合物は、式(I)の化合物から除かれる:
2,6-ジアミノ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン;
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2,6-ジアミン;
2,6-ジアミノ-3-(2-ベンゾチアゾリル)-ピリジン;
3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-2-イル-2,6-ピリジンジアミン;
3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-1-イル-2,6-ピリジンジアミン;
3-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-1-イルメチル)-2,6-ピリジンジアミン;
3-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-2-イルメチル)-2,6-ピリジンジアミン;
3-((ピリジン-2-イル)メチル)ピリジン-2,6-ジアミン;
3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピリジン-2,6-ジアミン;
3-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)ピリジン-2,6-ジアミン;
5-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)ピリジン-2,3,6-トリアミン;
および
3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピリジン-2,6-ジアミン。 - Arはフラニルまたはベンゾフラニルであり、前記Ar基が請求項5に記載されたように置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物、またはその任意の塩。
- 前記Ar基がハロゲン原子、(C1~C10)アルキル基、アリール、-OR、または-NRR’基からなる群から選択される、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項5または6に記載の化合物、またはその任意の塩。
- 前記化合物が、
以下の特徴:
nが0であり、
R4が水素原子を表し、
R5が水素原子を表す
の少なくとも1つを示す、請求項5に記載の化合物、またはその任意の塩。 - 前記化合物が、
以下の特徴:
nが0であり、
R4が水素原子を表し、
R5が水素原子を表す
の全てを示す、請求項5に記載の化合物、またはその任意の塩。 - 前記化合物が、
3-(ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミン、3c
[3,4’-ビピリジン]-2,6-ジアミン、3d
[3,3’-ビピリジン]-2,6-ジアミン、3e、
3-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、78
3-[6-(1-ピペリジル)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、79
3-[6-(メチルアミノ)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、80
3-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、81
3-(6-アミノ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、82
3-[6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリジン-2,6-ジアミン、83
3-(2-メチル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、84
3-(6-フルオロ-2-メチル-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、85
3-(6-フルオロ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、86
3-(2-フルオロ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、87
3-(4-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、88
3-(2-メトキシ-3-ピリジル)ピリジン-2,6-ジアミン、89
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,6-ジアミン、90
3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2,6-ジアミン、91
およびそれらの任意の塩からなる群で選択される、請求項5に記載の化合物。 - 薬学的に許容されるビヒクルまたは支持体中に少なくとも1つの請求項1から10のいずれか一項に定義される化合物、またはその任意の塩を含む医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか一項に定義される化合物、またはその任意の塩を含む、疼痛の治療に使用するための医薬組成物。
- 疼痛が、慢性疼痛である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 鎮痛化合物の使用に関連する痛覚過敏および/または耐性効果を減少させるまたは遮断するための、請求項12または13に記載の医薬組成物。
- 鎮痛化合物が、オピエート鎮痛化合物である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の外科手術、外傷または病理に応答した急性または慢性疼痛と共に起こるまたはこれに関連する痛覚過敏を治療するための、請求項12~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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