JP2022514571A - 二環式誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、温血動物における内部寄生虫、例えば犬糸状虫の制御に有用な、式（Ｉ）の化合物を提供する。【化１】TIFF2022514571000046.tif47143

Description

本発明は、医薬品化学、薬理学、及び獣医学及びヒト医学に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び温血動物における内部寄生虫、例えば犬糸状虫の制御におけるそれらの使用に関する。
犬糸状虫（ジロフィラリア・インミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ））は、蚊に刺されて宿主から宿主へと広がる寄生性の回虫である。生活環は、雌の蚊が感染した宿主から血粉を摂取したときに始まる。蚊は未成熟な犬糸状虫を摂取し、これは感染幼虫期に脱皮して蚊の口器に移動する。次いで、蚊は、犬又は猫などの感受性宿主を餌とし、感染性幼虫を寄託する。次いで、幼虫は新しい宿主の中で次の幼虫期に脱皮した後、体中を移動し、最終的には血管に到達する。幼虫は組織中を移動するにつれて、脱皮して幼若成虫になる。幼若成虫は最終的に肺の血管に入り、そこで成熟して性的に活性な成虫になる。次いで、成虫の犬糸状虫は繁殖し、未成熟な犬糸状虫を放出してサイクルを完了する。犬糸状虫感染は宿主にとって重篤な疾患をもたらすことがある。
成虫の犬糸状虫感染症はヒ素系化合物で処置される場合があり、この処置は時間がかかり、煩わしく、しばしば部分的にしか成功しない。したがって、処置は、犬糸状虫感染の制御に焦点が当てられている。犬糸状虫の制御は、現在、通年の定期的な薬物投与のみで行われている。典型的な処置には、イベルメクチン、モキシデクチン、及びミルベマイシンオキシムなどの大環状ラクトンが含まれる。残念ながら、大環状ラクトンに対するジロフィラリア・インミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）の耐性発現が観察されている。したがって、予防によって、又は犬糸状虫を直接殺すことによって、犬糸状虫を効果的に制御する新規化合物が必要とされている。内部寄生虫の特定の処置は、国際公開第２０１７／１７８４１６号パンフレット、国際公開第２０１８／０８７０３６号パンフレット、国際公開第２０１８／１９７４０１号パンフレット、国際公開第２０１９／０２５３４１号パンフレット、及び国際公開第２０１９／００２１３２号パンフレットに記載されている。
本発明は、温血動物における内部寄生虫（例えば、犬糸状虫）を効果的に処置及び／又は制御する、式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022514571000002
 （式中
ｎは、０又は１であり；
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１からなる群から選択され；
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ３からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され；
Ｘ５は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から選択され；
Ｘ６は、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ５の少なくとも１つは、Ｎであり、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のいずれもＮではなく；
Ｇは、
Figure 2022514571000003
 基であり；
Ｙ１は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｙ２は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１０からなる群から選択され；
基Ｙ１又はＹ２の少なくとも一方は、ＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ２は、無、Ｎ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ３は、無、Ｎ及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の２つ以下はＮであり、Ｚ１及びＺ４の１つのみが、Ｏ又はＳであり、Ｚ２は、Ｚ１がＯ又はＳである場合にのみ無であり、及びＺ３は、Ｚ４がＯ又はＳである場合にのみ無であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され、Ｒ１２は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１３は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され、Ｒ１２は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１３は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され、Ｒ１２は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１３は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、－ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル、１～５つのハロゲン原子で場合により置換されたベンジル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨ（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）（Ｒ１２は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１３は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換される）；６又は１０員のアリール；及び４～７員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１つの窒素原子（それを介して５員のヘテロアリール環が分子の残りに接続される）を有する５員のヘテロアリールの群から選択される単環式複素環；少なくとも１つの窒素原子を有する６員のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ４のアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール環の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され；Ｒ４の各Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され、Ｒ１２は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１３は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され、Ｒ１２は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１３は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及び１～５つのハロゲン原子で場合により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（Ｈ）Ｏ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、及びＣ１－Ｃ４－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は、選択毎に、水素、フルオロ、及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、選択毎に、水素、フルオロ、及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、選択毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールからなる群から選択され（６又は１０員のアリールは、場合により、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合され、ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２の群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、原子価が可能な限り、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換される）；Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール（５～１０員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、ヘテロアリールの任意のＮは、原子価が可能な限り、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される）；Ｏ、Ｓ、Ｎの群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルキルは、場合によりベンゾ縮合され、４～７員のヘテロシクロアルキル又は場合によりベンゾ縮合された４～７員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され、ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される）；ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールオキシ；１、２又は３個の置換基で場合により置換されたハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される６又は１０員のアリールチオ－オキシ；並びにハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された５～１０員のヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
但し、以下の化合物は除く：Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
８－ブロモ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
８－クロロ－４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（ジエチルアミノ）－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（モルホリン－４－イル）－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
８－ブロモ－４－クロロ－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］シンノリン－３－カルボキサミド；
８－ブロモ－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）シンノリン－３－カルボキサミド；
８－ブロモ－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－メトキシシンノリン－３－カルボキサミド；
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）シンノリン－３－カルボキサミド；
８－（３－クロロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）シンノリン－３－カルボキサミド；
８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）シンノリン－３－カルボキサミド；
８－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）シンノリン－３－カルボキサミド；
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－メトキシシンノリン－３－カルボキサミド；
８－（３－クロロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－メトキシシンノリン－３－カルボキサミド；
８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－メトキシシンノリン－３－カルボキサミド；
８－（３，４－フルオロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－メトキシシンノリン－３－カルボキサミド；
８－クロロ－４－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］ピリド［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド；
４－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（ジエチルアミノ）－ピリド［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド；
４－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（モルホリン－４－イル）－ピリド［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド；
４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（ジエチルアミノ）－ピリド［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド；
４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（モルホリン－４－イル）－ピリド［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－５－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－５－メトキシ－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－４－（ジエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メトキシ－４－（ジエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－７－メトキシ－４－（ジエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－７－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－４－（ジエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－メトキシ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－フルオロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－メトキシ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－メトキシ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－メトキシ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－メトキシ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－フルオロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－フルオロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
７－フルオロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；及び
７－フルオロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；）
又はその塩を提供する。
一実施形態において、本発明はまた：式（Ｉ）の化合物又はその塩及び許容可能な賦形剤を含む組成物を提供し、組成物は、場合により、少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
一実施形態において、本発明はまた、寄生虫を処置するための方法を提供し、当該方法は：有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、本方法は、場合により、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
一実施形態において、本発明はまた、寄生虫を制御するための方法を提供し、当該方法は：有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、本方法は、場合により、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
一実施形態において、本発明はまた、寄生虫を処置又は制御するための方法を提供し、当該方法は：対象の環境を有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩と接触させることを含み、本方法は、場合により、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
したがって、本発明は、医薬の製造のためを含む、医薬としての本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、寄生虫を処置するための式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬の製造を提供する。一実施形態において、本発明は、寄生虫を制御するための式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬の製造を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物及びその中間体の作製のための（ｆｒｏｍ）プロセスを提供する。
用語「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、１～４つの炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル鎖を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを含む。
用語「Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル」は、１～４つの炭素原子及び１～５つのハロゲンを有する直鎖又は分枝状アルキル鎖を指し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピルなどを含む。
用語「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」は、２～４つの炭素原子及び１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分枝状アルケニル鎖を指し、及びエチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレンなどを含む。
用語「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」は、２～４つの炭素原子及び１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分枝状アルキニル鎖を指し、アセチレン、プロパルギルなどを含む。
用語「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ」は、酸素原子を介して結合したＣ１－Ｃ４アルキルを指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを含む。
用語「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は、３～６つの炭素原子のアルキル環を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
用語「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード原子を指す。
用語「Ｃ６又はＣ１０員のアリール」は、フェニル又はナフチルを指す。
用語「Ｃ６又はＣ１０員のアリールオキシ」は、酸素原子を介して結合したフェニル又はナフチルを指し、フェノキシ及びナフチルオキシを含む。
用語「Ｃ６又はＣ１０員のアリールチオ－オキシ」は、硫黄原子を介して結合したフェニル又はナフチルを指し、フェンチオ（ｐｈｅｎｔｈｉｏ）－オキシ及びナフチルチオ－オキシを含む。更に、用語「Ｃ６又はＣ１０員のアリールチオ－オキシ」は、硫黄が－Ｓ（Ｏ）２－及び－Ｓ（Ｏ）－であるものも包含することが理解される。
用語「４～７員のヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式飽和又は部分（完全ではない）不飽和環を指し、環は、場合によりカルボニルを含んでラクタム又はラクトンを形成する。硫黄は、硫黄が－Ｓ－、－ＳＯ－、又は－Ｓ（Ｏ）２－のいずれかであり得るものを含むことが理解される。例えば、限定するものではないが、この用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロイミダゾリルなどを含む。
用語「５員のヘテロアリール」は、１～４つの炭素原子と窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～４つのヘテロ原子とを有する、５員の単環式完全不飽和環を指す。例えば、限定するものではないが、この用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾニル、テトラゾリルなどを含む。５員のヘテロアリールは、置換基として環炭素又は環窒素原子を介して結合できることが理解され、そのような結合モードは、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾニルなどについて利用可能である。
用語「６員のヘテロアリール」は、１～５つの炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１つ以上、典型的には１～４つのヘテロ原子とを有する６員の単環式完全不飽和環を指す。例えば、限定するものではないが、この用語は、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジルなどを含む。６員のヘテロアリールは、置換基として環炭素又は環窒素原子を介して結合できることが理解され、そのような結合モードは利用可能である。
用語「Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール」は、１～９つの炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１又は２つのヘテロ原子とを有する５～１０員の単環式又は多環式完全不飽和環又は環系を指す。例えば、限定するものではないが、この用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリル、キナゾリル、チエノピリジル、キノリル、イソキノリルベンゾチアゾリルなどを含む。Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールは、置換基として環炭素又は環窒素原子を介して結合できることが理解され、そのような結合モードは利用可能である。
用語「５～１０員のヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を介して結合した、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールを指し、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、キノリルオキシなどを含む。
用語「オキソ」は、それが結合する炭素に二重結合して、ケトン又はアルデヒドのカルボニルを形成する酸素原子を指す。例えば、ピリドン基は、オキソ置換された６員のヘテロアリールとして意図される。
用語「カルボキシル」は、下記の基を指す：
Figure 2022514571000004
用語「カルバモイル」は、下記の基を指す：
Figure 2022514571000005
用語「Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル」は、下記の基を指す：
Figure 2022514571000006
 式中、Ｒは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
基、置換基、部分などを参照して本明細書で使用される用語「無」は、その基、置換基、又は部分が存在しないことを示す。基、置換基、又は部分が、通常、２つ以上の他の基、置換基、又は部分に結合する場合、この他の基、置換基、又は部分は、無である基、置換基、又は部分の代わりに互いに結合する。例えば、Ｂは無である構造Ａ－Ｂ－Ｃを有する化合物の場合；Ａは、Ｃに直接結合し、化合物は、Ａ－Ｃである。別の例として、Ｃが無である構造Ａ－Ｂ－Ｃを有する化合物の場合；化合物は、Ａ－Ｂである。
用語「塩」は、獣医学的又は薬学的に許容可能な有機酸及び塩基又は無機酸及び塩基の塩を指す。そのような塩は、当技術分野で周知であり、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２－１９（１９７７）に記載されているものを含む。例は、塩酸塩である。
用語「置換されている」は、「場合により置換されている」において使用される場合を含めて、基の１つ以上の水素基が非水素基（置換基）で置き換えられていることを指す。置換基は置換された全ての位置で同じ又は異なり得ることが理解される。本発明により想定される基及び置換基の組み合わせは、安定であり又は化学的に実行可能であるものである。
用語「安定な」は、それらの生成を可能にする条件に供された場合に実質的に変化しない化合物を指す。非限定的な例では、安定な化合物又は化学的に実行可能な化合物は、水分又は他の化学反応性条件の非存在下で、４０℃以下の温度に約１週間保たれた場合に実質的に変化しない化合物である。
本明細書で定義される用語が多数の炭素原子に言及する場合、言及された数は言及された基を指し、その上の任意の場合による置換基に存在し得る炭素、又はベンゾ縮合環を含む縮合環の一部として存在し得る炭素を含まないことが理解される。
当業者は、本発明の化合物の特定のものは、異性体として存在することを認識するであろう。幾何異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーを任意の比で含む本発明の化合物の全ての立体異性体は、本発明の範囲内であることが意図される。
当業者はまた、本発明の化合物の特定のものは、互変異性体として存在することを認識するであろう。本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内であることが意図される。
本発明の化合物はまた、優勢な原子質量の少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、優勢な原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換される、全ての同位体変形を含む。同位体変形（例えば、重水素、２Ｈ）の使用により、より大きな代謝安定性が得られる。加えて、本発明の化合物の特定の同位体変形は、放射性同位体（例えば、トリチウム、３Ｈ、又は１４Ｃ）を組み込み得、これは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用であり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体との置換は、陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
「本発明の化合物」などの用語は、式（Ｉ）の実施形態、及び本明細書に記載される式（Ｉ）に包含され、且つ本明細書に記載される化合物によって例示される他のより具体的な実施形態と、これらの実施形態の各々の塩とを含む。
Ｚ１及びＺ４のいずれか一方がＯ又はＳであり、Ｚ１がＯ又はＳである場合にＺ２が無であり、Ｚ４がＯ又はＳである場合にＺ３が無である化合物は、チエニル又はフリル環が、Ｙ１及びＹ２を含む環に縮合している化合物を生じることが理解される。
Ｇが定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の式を有する：
Figure 2022514571000007
本発明の化合物の更なる実施形態は、下記に提供される：
（ａ）一実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関する。
（ｄ）一実施形態は、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；及びＸ６はＮである式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｅ）一実施形態は、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；及びＸ６はＣＲ６である式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｆ）一実施形態は、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ５はＮであり；及びＸ６はＮである式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｇ）一実施形態は、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールである実施形態（ａ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）；又はその塩に関する。
（ｈ）一実施形態は、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６員のアリールであり、６員のアリールは、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合され、ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換される実施形態（ａ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）；又はその塩に関する。
（ｉ）一実施形態は、Ｑは、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、ヘテロアリールの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される実施形態（ａ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）；又はその塩に関する。
（ｊ）一実施形態は、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎの群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、場合によりベンゾ縮合され、ヘテロシクロアルキル又は場合によりベンゾ縮合されたヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され、ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される実施形態（ａ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）；又はその塩に関する。
（ｋ）一実施形態は、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールオキシである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）；又はその塩に関する。
（ｌ）一実施形態は、Ｑは、及びハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された５～１０員のヘテロアリールオキシである実施形態（ａ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）；又はその塩に関する。
（ｍ）一実施形態は、ｎは１である実施形態（ａ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｎ）一実施形態は、Ｙ１はＣＲ８Ｒ９であり、Ｙ２はＯである実施形態（ａ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、及び（ｍ）又はその塩；に関する；
（ｏ）一実施形態は、Ｚ１はＣＲ１１であり、Ｚ２はＣＲ１１であり、Ｚ３はＣＲ１１であり、Ｚ４はＣＲ１１である実施形態（ａ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、及び（ｎ）；又はその塩に関する。
（ｐ）一実施形態は、Ｚ１はＣＲ１１であり、Ｚ２はＣＲ１１であり、Ｚ３は無であり、Ｚ４はＳである実施形態（ａ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、及び（ｎ）；又はその塩に関する。
（ｑ）一実施形態は、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される実施形態（ａ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、及び（ｐ）；又はその塩に関する。
（ｒ）一実施形態は、Ｒ４は－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２である実施形態（ａ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、及び（ｐ）；又はその塩に関する。
（ｓ）別の実施形態は、例示された化合物の各々の塩に関する。
本発明の化合物は、多様な手順により調製することができ、そのいくつかは以下に記載される。全ての置換基は、特に示されない限り、以前に定義した通りである。
各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、結晶化などを含む従来の方法により回収することができる。望ましくない反応を最小限にするために、特定の基、例えばヒドロキシル、チオール、アミノ、又はカルボキシル基を保護する手順を必要とする場合がある。保護基の選択、使用、及び除去は周知であり、標準的な実践として認識されている（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１））。
本明細書で使用される場合：ＡｃＯＨは酢酸を指し；ａｑ．は水性を指し、ｂｒは幅広を指し、ＣＨ３ＣＮはアセトニトリルを指し、ＣＨ２Ｃｌ２は塩化メチレンを指し、ｄは二重項を指し、ｄｄは二重項の二重項を指し、ＤＩＰＥＡはＮ－ジイソプロピルエチルアミンを指し、ＤＭＡはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを指し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを指し、ｅｅ：はエナンチオマー過剰率を指し、ｅｑ．は等価を指し、ＥＳはエレクトロスプレーイオン化を指し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを指し、ＥｔＯＨはエタノールを指し、ＨＡＴＵは１－［ビス（ジエチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを指し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを指し、ｉＰｒＯＨはイソプロパノールを指し、Ｊは結合定数を指し、ＫＯＡｃは酢酸カリウムを指し、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを指し、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分析を指し、ｍ／ｚ：は質量電荷比を指し、Ｍはモル濃度を指し、ｍは多重項を指し、ＭｅＯＨはメタノールを指し、ｍｉｎは分を指し、ＮａＨＣＯ３は重炭酸ナトリウムを指し、Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムを指し、ＮＥｔ３はトリエチルアミンを指し、ＮＭＲは核磁気共鳴を指し、ＮＭＰはＮ－メチルピロリドンを指し、ｑは四重項を指し、ｒｔは室温を指し、Ｒｔは保持時間を指し、ｓは一重項を指し、ｓａｔ．は飽和を指し、Ｔは温度を指し、ｔは三重項を指し、ｄｔは、三重項の二重項を指し、ｔｄは、二重項の三重項を指し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを指し、ｗｔは重量を指し、δは化学シフトを指す。
Figure 2022514571000008
 スキームＡは、式（Ｉ）の化合物を提供するための、式（１）の化合物と式（２）の化合物とのアミド化反応を示す。示される式（１）の化合物は、基Ａ１がヒドロキシル基、又は以下に論じられる活性化基であり、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が、最終的な式（Ｉ）の化合物に所望されるものであり、又は最終的な式（Ｉ）の化合物に所望されるＱ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６を生じる基であるものである。例えば、式（１）の化合物は、示される基「Ｑ」が、図示しない続くステップで更に精緻化（ｅｌａｂｏｒａｔｅ）されて、Ｑが式（Ｉ）に定義される化合物を提供するハロゲンであるものであり得る。そのような式（１）の化合物の調製は、当技術分野で容易に認識される。式（２）の化合物は、Ｒ７、ｎ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が式（Ｉ）の最終生成物に所望されるものであり、又は式（Ｉ）の最終生成物に所望されるＲ７、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４を生じる基であるものである。式（２）の化合物の調製は、当技術分野で容易に認識される。
上述したように、スキームＡは、式（２）の化合物を使用して式（Ｉ）の化合物を提供する、式（１）の化合物のアミド化を示している。典型的な基Ａ１は、ヒドロキシル又はクロロ、ブロモ、若しくはイミダゾリルなどの脱離基、活性化部分、ギ酸、酢酸などの別のカルボン酸の混合無水物であり、又は２つの式（１）の化合物から形成される対称的な無水物の他方の部分を表す。例えば、２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、及び１－（３－ジエチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩などの、ペプチドカップリングに使用されるものを含むカップリング剤を使用するなどの標準的なアミド形成条件を使用することができる。必要又は所望であれば、４－（ジエチルアミノ）ピリジン、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤を使用して反応を促進してもよい。そのような反応は、一般に、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＴＨＦなどの非常に様々な適切な溶媒中で、Ｎ－メチルモルホリン又はＮＥｔ３などの塩基を使用して行われる。そのようなアミド形成反応は、当技術分野で十分理解及び認識されている。
当業者は、式（Ｉ）の化合物が多様な方法で精緻化されて、他の式（Ｉ）の化合物を提供できることを認めるであろう。そのような反応には、加水分解、酸化、還元、アルキル化、アリール化（ヘテロアリール基を含む）アミド化、スルホン化などが含まれる。
また、図示しない、場合によるステップにおいて、式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知且つ認識される方法によって塩に変換され得る。
Figure 2022514571000009
 スキームＢは、Ｘ１がＮであり、Ｘ４がＣＲ４であり、Ｘ５がＣＲ５であり、Ｒ５が水素であり、Ｘ６がＮである式（１）の化合物の調製を示す。
スキームＢ、ステップａでは、式（３）の化合物を式（４）の化合物と接触させて式（５）の化合物を提供する。式（３）の化合物は、Ｘ２及びＸ３が最終的な式Ｉの化合物に所望されるもの、又は最終的な式Ｉの化合物に所望されるＸ２及びＸ３を生じるものである。式（４）の化合物は、示されるもの、例えば示されるジメチルアミノ基とは異なっていてもよく、他の二置換アミン、例えばジエチルアミノ又はピロリジン－１－イルであってもよく、エステルは、示されるエチル以外、例えばメチル又はベンジル及び他の変形であってもよい。
そのような反応は、典型的にはＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で行われ、反応は、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用して行われ得る。反応は、一般に、１～３当量の式（４）の化合物を使用して行われる。反応は、典型的には、０℃～１２０℃の温度で行われ、約０．５時間～１日を要する。
スキームＢ、ステップｂでは、式（５）の化合物を式（６）の化合物と接触させて式（７）の化合物を提供する。式（６）の化合物は、Ｇ１が、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシの群から独立して選択される１～３つの置換基であるものである。そのような反応は、典型的には、Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で行われる。反応は、一般に、１～３当量の式（６）の化合物を使用して行われる。反応は、典型的には、室温～５０℃の温度で行われ、約０．５時間～１日を要する。
スキームＢ、ステップｃでは、式（７）の化合物を環化して式（８）の化合物を提供する。そのような反応は、典型的には、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で行われ、反応は、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用して行われ得る。反応は、典型的には、室温～１００℃の温度で行われ、約１時間～１日を要する。
スキームＢ、ステップでは、式（８）の化合物を式（９）の化合物に変換する。例えば、式（８）の化合物は、多様な置換反応、及びアミノ化、アルキル化、アルコキシル化、アリールオキシ化、アリールチオ－オキシ化、ヘテロアリールオキシ化、及びヘテロアリール化を含むアリール化を経て、式（９）の化合物を提供し得る。特に有用な方法の１つは、ボロン酸又は基Ｑのボロン酸エステルの使用である。そのような反応は、一般にＳｕｚｕｋｉ反応として知られ、当技術分野で周知である。Ｓｕｚｕｋｉ反応が本明細書でスキームＢにおいて言及されるが、他の炭素－炭素結合形成カップリング反応を式（８）の化合物と共に使用して、式（９）の化合物を生成できることが理解される。
スキームＢ、ステップｅでは、式（９）の化合物を脱保護して式（１０）の化合物を提供する。そのような脱保護反応は、当技術分野で周知である。
スキームＢ、ステップｆでは、式（１０）の化合物のＲ４ヒドロキシルをハロゲン、典型的にはクロロに変換して、示される式（１１）の化合物を提供する。そのような反応は周知であり、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、及び五臭化リンなどのハロゲン化試薬を使用する。そのような反応は、典型的にはＤＭＦなどの溶媒中で行われる。反応は、典型的には、室温～５０℃の温度で行われ、約０．５時間～１日を要する。
スキームＢ、ステップｇでは、Ｒ４がハロゲン、典型的には示されるクロロである式（１１）の化合物を精緻化して、他のＲ４基を有する式（１２）の化合物を提供する。そのような反応には、アミノ化、アルコキシル化、チオアルコキシル化、カルボキシル化、アルキル化、アルケニル化、アルキニル化、及びアリール化などが含まれる。そのような反応は、当技術分野で周知である。
スキームＢでは、示されないステップにおいて、式（１２）の化合物のエステルが加水分解されて式（１）の化合物を提供し、ここでＡ１はヒドロキシルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ４はＣＲ４であり、Ｘ５はＣＲ５であり、Ｒ５は水素であり、Ｘ６はＮである。
Figure 2022514571000010
 上記に継続したスキームＢに示されるいくつかのステップの順序は重要ではない。スキームＢ、ステップｈでは、式（８）の化合物を、上記のステップｅに述べたように脱保護して、式（１３）の化合物を提供する。
スキームＢ、ステップｉでは、式（１３）の化合物のＲ４ヒドロキシルを、上記のステップｆに論じたものと同じ方法論を用いて、ハロゲン、典型的にはクロロに変換して示される式（１４）の化合物を提供する。
スキームＢ、ステップｊでは、Ｒ４がハロゲン、典型的には示されるクロロである式（１４）の化合物を、上記のステップｇに関して論じたように精緻化して、他のＲ４基を有する式（１５）の化合物を提供する。
スキームＢ、ステップｋでは、式（１５）の化合物を、上記のステップｄの方法論を用いて式（ｌ）の化合物に変換する。
継続したスキームＢでは、再度、示されないステップにおいて、式（１２）の化合物のエステルが加水分解されて式（１）の化合物を提供し、ここでＡ１はヒドロキシルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ４はＣＲ４であり、Ｘ５はＣＲ５であり、Ｒ５は水素であり、Ｘ６はＮである。
Figure 2022514571000011
 スキームＣは、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｒ３が水素であり、Ｘ４がＣＲ４であり、Ｒ４がアミノ又は置換アミノであり、Ｘ５がＮである、式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
スキームＣ、ステップａでは、式（１６）の化合物を式（１７）の化合物に変換する。このような変換は、有機金属試薬の使用、又はマロン酸ジエステルの作用と、その後の加水分解及び脱炭酸によって容易に達成される。
スキームＣ、ステップｂでは、式（１７）の化合物は式（１８）の化合物を提供する。このような反応は、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムなどのシアン化物のアルカリ金属塩を使用して行われ、典型的には１，４－ジオキサン、ＭｅＯＨ、トルエン、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中で行われる。反応は、一般に、１～２当量のアルカリ金属シアン化物の化合物を使用して行われる。反応は、典型的には、室温～１５０℃の温度で行われ、約２時間～１日を要する。
スキームＣ、ステップｃでは、式（１８）の化合物をホモログ化及び環化して式（１９）の化合物を提供する。ホモロゲーションは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はその等価物を使用して行われて、４－［（Ｅ）－２－（ジエチルアミノ）ビニル］－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボニトリル（図示せず）などの化合物を提供する。このような反応は、典型的にはＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中で行われる。反応は、一般に、１～４当量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを使用して行われる。反応は、典型的には、室温～６０℃の温度で行われ、約１時間～１日を要する。次いで、アミノビニル化合物を酸性条件下で環化する。このような環化は、典型的には酢酸などの溶媒中で行われ、反応は、臭化水素酸、硫酸などの適切な酸を使用して行われ得る。反応は、典型的には、室温～１５０℃の温度で行われ、約０．５時間～６時間を要する。
スキームＣ、ステップｄでは、式（１９）の化合物を、スキームＢ、ステップｆの方法論を用いてハロゲン化して、式（２０）の化合物を提供する。
スキームＣ、ステップｅでは、式（２０）の化合物を、スキームＢ、ステップｄの方法論を用いて式（２１）の化合物に変換する。
スキームＣ、ステップｆでは、式（２１）の化合物を還元して式（２２）の化合物を提供する。このようなニトロ基のアミンへの還元は、当技術分野で周知である。例えば、触媒上の水素化又は鉄などの還元剤の作用。
スキームＣ、ステップｇでは、式（２２）の化合物をハロゲン化して式（２３）の化合物を提供する。Ｎ－ブロモスクシンイミド、臭素などの試薬を使用するこのようなハロゲン化反応は周知である。
スキームＣ、ステップｈでは、式（２３）の化合物を、Ｒ４がアミノである式（Ｉ）の化合物に変換する。このようなカルボキシル化アミノホモロゲーション又はアミノカルボニル化反応は、当技術分野で周知である。このような反応は、二酸化炭素及び一酸化炭素、式（２）のアミノ、並びにパラジウム、モリブデン、及び鉄触媒などの多様な触媒を使用して行われる。反応は、典型的には１，４－ジオキサン、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中で行われる。反応は、典型的には、室温～１５０℃の温度で行われ、約２時間～１日を要する。
Ｒ４がアミノである式（２３）の化合物及び式（Ｉ）の化合物は、他のアミノを含有する化合物に精緻化され得ることが理解される。例えば、Ｒ４がアミノである式（２３）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のアミノ基は、アルキル化又は環化されてヘテロシクロアルキルを提供してもよく、又はスルホン化されてもよい。
上記のように、図示しないステップにおいて、式（Ｉ）の化合物は、その塩に変換され得る。
Figure 2022514571000012
 スキームＤは、Ｘ４がＣＲ４であり、Ｒ４がアミノであり、Ｘ５がＮである、式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
スキームＤ、ステップａでは、式（２４）の化合物を、スキームＢ、ステップｄの方法論を用いて式（２５）の化合物に変換する。
スキームＤ、ステップｂでは、式（２５）の化合物を、上記のスキームＣ、ステップｇの方法論を用いて式（２６）の化合物に変換する。
スキームＤ、ステップｃでは、式（２６）の化合物をアミノカルボキシル化して式（２７）の化合物を提供する。そのような反応は当技術分野で周知であり、パラジウム触媒及びｔｅｒｔ－ブチルカルバミン酸塩などの触媒を使用して行われる。反応は、典型的には１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、トルエンなどの溶媒を使用して行われる。反応は、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３などの塩基を使用して行われる。反応は、４０℃～１２０℃の温度で行われ、典型的には１時間～２日を要する。
スキームＤ、ステップｄは、式（２８）の化合物を提供するための式（２７）の化合物の脱保護を示す。酸を使用するこのような脱保護は、当技術分野で周知である。
スキームＤ、ステップｅでは、式（２８）の化合物をスキームＣ、ステップｇの方法論を用いて臭素化して、式（２９）の化合物を提供する。
スキームＤ、ステップ（ｆ）では、式（２９）の化合物を、スキームＣ、ステップｈの方法論を用いて、Ｒ４がアミノである式（Ｉ）の化合物に変換する。
Ｒ４がアミノである式（２９）の化合物及び式（Ｉ）の化合物は、他のアミノを含有する式（Ｉ）の化合物に精緻化され得ることが理解される。
上記のように、図示しない場合によるステップにおいて、式（Ｉ）の化合物はその塩に変換され得る。
以下の実施例は、例示及び非限定的であることが意図され、本発明の特定の実施形態を表す。
分析方法Ａ及びＢは、１２６０ ＨｉＰ脱気装置（Ｇ４２２５Ａ）、１２６０バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ｂ）、１２９０オートサンプラー（Ｇ４２２６Ａ）、１２９０サーモステーテッド（ｔｈｅｒｍｏ－ｓｔａｔｅｄ）カラムコンパートメント（Ｇ１３１６Ｃ）、及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０単一四重極質量分析（ＭＳ）検出器に連結された１２６０ダイオードアレイ検出器（Ｇ４２１２Ｂ）からなるＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズ液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システムを使用して行った。注入容量は、デフォルトで１μＬに設定した。ＵＶ（ＤＡＤ）取得は４０Ｈｚで行い、スキャン範囲は１９０～４００ｎｍ（５ｎｍステップにより）であった。ＭＳ検出器の前に、１：１のフロースプリットを使用した。ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）を用いて、陽イオンモード及び陰イオンモードの両方で操作した。ネブライザー圧を５０ｐｓｉに設定し、乾燥ガス温度及び流量を各々３５０℃及び１２Ｌ／分に設定した。使用したキャピラリ電圧は、正モードで４０００Ｖ、負モードで３５００Ｖであった。ＭＳ取得範囲は、両方の極性モードにおいて０．２ｍ／ｚのステップサイズで１００～８００ｍ／ｚに設定した。フラグメンター電圧を７０（ＥＳＩ＋）又は１２０（ＥＳＩ－）、利得を０．４０（ＥＳＩ＋）又は１．００（ＥＳＩ－）、イオンカウント閾値を４０００（ＥＳＩ＋）又は１０００（ＥＳＩ－）に設定した。全体のＭＳスキャンサイクル時間は０．１５ｓ／サイクルであった。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウエアを用いて行った。
方法Ａ：分析は、長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ及び粒子サイズ３μｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム上で行った。使用した移動相は：Ａ１＝０．１％ギ酸を有する水／Ｂ１＝０．１％ギ酸を有するＣＨ３ＣＮであった。溶出（ｒｕｎ）は、５０℃の温度、１．２ｍＬ／分の流速、１．５分間の５％～９５％（Ｂ１）の勾配溶出で行い、続いて９５％（Ｂ１）で０．５分保持した。
方法Ｂ：分析は、長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ及び粒子サイズ３．５μｍのＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム上で行った。使用した移動相は：Ａ２＝水酸化アンモニウムでｐＨ９に調整した、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを有する水／Ｂ２＝ＣＨ３ＣＮであった。溶出は、５０℃の温度及び１．２ｍＬ／分の流速で行い、１．５分間の５％～９５％（Ｂ２）の勾配溶出で行い、続いて９５％（Ｂ２）で０．５分保持した。
分析方法Ｃ及びＤは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２単一四重極質量分析（ＭＳ）検出器に連結されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システムを使用して行った。ＵＶ（ＤＡＤ）取得は２００～４００ｎｍ（１．２ｎｍ分割による）のスキャン範囲で行った。ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）を用いて、陽イオンモード及び陰イオンモードの両方で操作した。キャピラリ電圧３．５０（ｋＶ）、コーン電圧３５（Ｖ）、及び脱溶媒和温度５５０℃。脱溶媒和ガス流１０００Ｌ／Ｈｒ、コーンガス流５０Ｌ／Ｈｒ。ＭＳ取得範囲は、１００～１５００ｍ／ｚに設定した。ＭＳスキャンサイクル時間は０．５ｓであった。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウエアを用いて行った。
方法Ｃ：分析は、長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ及び粒子サイズ１．７μｍのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム上で行った。使用した移動相は：Ａ１＝０．１％ギ酸を有する水／Ｂ１＝０．１％ギ酸を有するＣＨ３ＣＮであった。注射容量は、０．１μＬであった。溶出は、４０℃の温度及び０．６ｍＬ／分の流速で、勾配溶出を用いて行った。方法情報（ｉｎｆｏ）（時間（分）及びＢ％）：０－５；０．３－５；２．５－９５；３．７－９５；４－５；４．６－５。
方法Ｄ：分析は、長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ及び粒子サイズ１．７μｍのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム上で行った。使用した移動相は：Ａ１＝１０ｍＭ酢酸アンモニウムを有する水／Ｂ１＝０．１％ギ酸を有するＣＨ３ＣＮであった。注射容量は、０．１μＬであった。溶出は、４５℃の温度及び０．５ｍＬ／分の流速で、勾配溶出を用いて行った。方法情報（時間（分）及びＡ％）：０－９８；０．３－９８；３．２－２；４．４－２；４．７－９８。
実施例１．１
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022514571000013
 ２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボン酸（１０．１ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（４０ｍＬ、５４７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、真空下で濃縮した。これを次のステップで直接使用した：トルエン（１４５ｍＬ）及びＮＥｔ３（９．８ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた後、エチル３－（ジエチルアミノ）－プロパ－２－エノエート（１０．２ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、４５分間撹拌した。この混合物を室温に冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した（ＥｔＯＡｃで洗浄）。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとａｑ．２Ｍ ＨＣｌ（各々１５０ｍＬ）の間に分割した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してエチル２－（２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボニル）－３－（ジエチルアミノ）－プロパ－２－エノエートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝３０１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル２－（２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボニル）－３－（ジエチルアミノ）－プロパ－２－エノエート（１８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２．４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）溶液に、４－メトキシベンジルアミン（９４μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、沈殿を形成した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシクロヘキサンで粉砕して、エチル２－（２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル－アミノ］－プロパ－２－エノエートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル２－（２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル－アミノ］－プロパ－２－エノエート（２１４ｍｇ、５１８μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で加熱し、２時間撹拌したままにした。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、微細な沈殿を形成した。沈殿をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してエチル８－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２複合体及びＮａ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と混合した。バイアルを密封し、次いで排気し、Ｎ２で再充填した。次いで、１，４－ジオキサン（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）中のエチル８－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１８６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた後、水（０．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波中で１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（ＥｔＯＡｃで洗浄）で濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル８－（３，５－ジクロロフェニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル８－（３，５－ジクロロフェニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレート（８７７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）溶液に、アニソール（１ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌したままにした後、真空下で濃縮した。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃ（各々２５ｍＬ）の混合物を粗生成物に加え、得られた縣濁液を１５分間激しく撹拌した。沈殿を濾過により単離し（水、次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄）、真空炉内で乾燥して、エチル８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９分、ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
撹拌しているエチル８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の縣濁液に、塩化オキサリル（１７μＬ、１９２μｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（１μＬ、１３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５分間撹拌したままにした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２（各々１０ｍＬ）の間に分割した。層を分離した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してエチル４－クロロ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．６分、ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル４－クロロ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中のジメチルアミンＨＣｌ（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、ＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中で１００℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ａｑ．飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してエチル８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５分、ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
撹拌しているエチル８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５５６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（９９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の水（４．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を４０℃で２時間加熱し、室温で一晩撹拌したままにした。次いで、混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（２５ｍＬ）中に取り上げた。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ａｑ．２Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ４に調整し、縣濁液を形成した。沈殿を濾過により単離し、真空炉内で一晩乾燥して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸を固体として提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸（２１２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（４４１μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（２８２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌したままにした。（４Ｓ）－クロマン－４－アミンＨＣｌ（１５６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌したままにした後、混合物を真空下で濃縮して残留物を提供した。この残留物をＥｔＯＡｃと飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（各々２０ｍＬ）の間に分割した。層を分離し、有機層をａｑ．１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を提供し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．４１分、ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：９．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈｚ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物は、実施例１．１の方法論によって同様に調製した：
Figure 2022514571000014
Figure 2022514571000015
Figure 2022514571000016
Figure 2022514571000017
Figure 2022514571000018
Figure 2022514571000019
Figure 2022514571000020
Figure 2022514571000021
Figure 2022514571000022
Figure 2022514571000023
Figure 2022514571000024
Figure 2022514571000025
Figure 2022514571000026
Figure 2022514571000027
実施例１．２及び１．３は、ＳＦＣにより分離した：分離は、カラム寸法２５０ｍｍ×３０ｍｍ（５μｍ）、流速９０ｇ／分、及び添加剤として０．２％ Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミンを含む３５％ ｉＰｒＯＨを有するＣ（Ｏ）２ベース移動相を備えたＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ上で行った。
実施例２．１
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）イソキノリン－３－カルボキサミド
Figure 2022514571000028
 ８－ブロモイソキノリン（０．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（０．４６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、１，２－ジメトキシエタン（８．６９ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）で処理した。反応容器を排気し、Ｎ２で３回再充填した。次いで、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却させた後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を提供し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して８－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝２７３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（３，５－ジクロロフェニル）－イソキノリン（０．５６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（０．５４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、酢酸（９ｍＬ、１５７．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させた後、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を提供し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して４－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－イソキノリンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝３５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン（０．４６ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．４４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、７０ｍｇ、７４μｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、１，４－ジオキサン（６．５ｍＬ）で処理した。反応容器を排気し、Ｎ２で３回再充填した。得られた混合物を１００℃で５時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却させた後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を提供し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－イソキノリル］カルバメートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－（３、５－ジクロロフェニル）－４－イソキノリル］カルバメート（０．４８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の懸濁液をＮ２雰囲気下に置き、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して８－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン－４－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン－４－アミン（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下に置き、氷浴内で０℃に冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して３－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン－４－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．４分、ｍ／ｚ＝３６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン－４－アミン（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のギ酸（１．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中の懸濁液をＮ２雰囲気下に置いた後、ホルムアルデヒド溶液（水中３７重量％、１．８ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた縣濁液を１００℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却させた後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に注意深く注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させて残留物を提供し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して３－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－イソキノリン－４－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．７２分、ｍ／ｚ＝３９４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４Ｓ）－クロマン－４－アミンＨＣｌ（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－イソキノリン－４－アミン（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の懸濁液を、ＮＥｔ３（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及び［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、１７ｍｇ、１７０μｍｏｌ）で処理した後、ＣＯ雰囲気下（２７５ｋＰａ）で７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を提供した。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．６０分、ｍ／ｚ＝４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：８．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），２．９７６（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３．１
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－２，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022514571000029
 ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．７６ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中の懸濁液をＮ２雰囲気下に置き、氷浴内で０℃に冷却し、マロン酸ジエチル（６．４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、３－ブロモ－４－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（５．０１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）で一部ずつ処理した。氷浴を除去し、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を氷冷したａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してジエチル２－（３－ブロモ－５－ニトロ－４－ピリジル）プロパンジオエート（９．５３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を提供し、これを次いで水（６０ｍＬ）中のＨＣｌ（５Ｍ）で処理した。得られた混合物を一晩、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、氷上で冷却し、５０％ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）を一滴ずつ加えて塩基性化した。得られた水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して残留物を提供し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して３－ブロモ－４－メチル－５－ニトロ－ピリジンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９３分、有意な質量イオンは観察されなかった。
３－ブロモ－４－メチル－５－ニトロ－ピリジン（４．３９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、シアノ化キットＪ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１８，８３，４９２２－４９３１）（５．０３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び脱気水（２０ｍＬ）と混合した。反応容器を排気し、Ｎ２で３回再充填した。次いで、混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた後、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－メチル－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボニトリルを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝有意な質量イオンは観察されなかった。
４－メチル－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボニトリル（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（７５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、真空下で濃縮して４－［（Ｅ）－２－（ジエチルアミノ）ビニル］－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボニトリル（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を提供し、これを酢酸（０．７５ｍＬ１３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．１０ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）中のＨＢｒ（５．０２ｍｏｌ／Ｌ）でＮ２雰囲気下で処理し、次いで混合物を６０℃で４５分間加熱した。この後、混合物を撹拌しているＮａＨＣＯ３の水溶液（４０ｍＬ）にゆっくり加え、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させて残留物を提供し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して１－ブロモ－５－ニトロ－２，７－ナフチリジンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝１９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
マイクロ波バイアル内の５－ニトロ－２Ｈ－２，７－ナフチリジン－１－オン（０．２３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＰＯＢｒ３（１．７１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をマイクロ波放射線下で１３０℃で１時間照射した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ブロモ－５－ニトロ－２，７－ナフチリジンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝有意な質量イオンは観察されなかった。
１－ブロモ－５－ニトロ－２，７－ナフチリジン（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、クロロ（クロチル）（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ））（５．５ｍｇ、１３μｍｏｌ）及びＫＦ（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を含む密封マイクロ波バイアルを排気し、Ｎ２で再充填した。この混合物をＴＨＦ（０．６０ｍＬ）と混合し、次いで、マイクロ波放射線下で１００℃で９０分間照射した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し（ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ニトロ－２，７－ナフチリジンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝３１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ニトロ－２，７－ナフチリジン（０．２４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８４ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ、及び鉄（８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）と混合した。反応混合物を７５℃で加熱し、２０分間撹拌した。次いで、この混合物を室温に冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を真空下で濃縮して残留物を提供し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、８－（３，５－ジクロロフェニル）－２，７－ナフチリジン－４－アミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
塩／氷浴内のＮ２雰囲気下で、８－（３，５－ジクロロフェニル）－２，７－ナフチリジン－４－アミン（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＮ－ブロモスクシンイミド（５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで７５分間撹拌した。この後、この混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－２，７－ナフチリジン－４－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝３６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－２，７－ナフチリジン－４－アミン（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でギ酸（０．６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７重量％の水溶液、１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた縣濁液を１２０℃で５時間加熱した。次いで、この混合物を室温に冷却させた後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を提供し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，７－ナフチリジン－４－アミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５６分、ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４Ｓ）－クロマン－４－アミンＨＣｌ（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，７－ナフチリジン－４－アミン（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の混合物を［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、８ｍｇ、８μｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物をＣＯ雰囲気（３８０ｋＰａ）の雰囲気下で１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却させた。この反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：９．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４．１
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（ジエチルアミノ）イソキノリン－６－カルボキサミド
Figure 2022514571000030
 マイクロ波バイアル内の１－クロロイソキノリン（１．０８ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）中の硫酸（１７．８ｍｏｌ／Ｌ）及び水（０．６５ｍＬ）中の硝酸（０．１ｍｏｌ／Ｌ）で処理した後、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を撹拌している飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液にゆっくり加えた。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、真空下で濃縮して１－クロロ－５－ニトロ－イソキノリンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝２０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－クロロ－５－ニトロ－イソキノリン（０．７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（０．５３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を含む密封マイクロ波バイアルを排気し、Ｎ２で再充填した。混合物を１，４－ジオキサン（１３．５ｍＬ）及び脱気水（５ｍＬ）で処理した後、マイクロ波放射線下で８０℃で３０分間照射した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で処理し、２層を分離した。水相を更なるＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～４０％シクロヘキサン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで溶出）にかけて１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ニトロ－イソキノリンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．４０分、ｍ／ｚ＝３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
フラスコ内の１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ニトロ－イソキノリン（０．６８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．３３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及び鉄（０．３６１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で溶解した。得られた縣濁液を７５℃に温め、２０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ ＭｅＯＨで処理し、形成した沈殿を濾過し、真空下で乾燥して１－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン－５－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
フラスコ内の１－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン－５－アミン（０．４５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の懸濁液をＮ２雰囲気下に置き、氷／ブライン浴上で冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．２６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた暗茶色溶液を－１０℃で１時間撹拌した。水及びＣＨ２Ｃｌ２を加えた（各々１０ｍＬ）。２相を更なるＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）にかけて６－ブロモ－１－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン－５－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．４４分、ｍ／ｚ＝３６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
フラスコ内の６－ブロモ－１－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン－５－アミン（０．３９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のギ酸（２．３ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）溶液をＮ２雰囲気下に置き、ホルムアルデヒド溶液（水中３７重量％）（４．７ｇ、５８ｍｍｏｌ、４．３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１００℃に温め、２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させた後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～２０％シクロヘキサン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）にかけて、６－ブロモ－１－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－イソキノリン－５－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．７３分、ｍ／ｚ＝３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
フラスコ内の６－ブロモ－１－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－イソキノリン－５－アミン（０．３６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）－クロマン－４－アミンＨＣｌ（０．１８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．２３ｍＬ １．６５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）溶液を、［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、（０．０４８ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）で処理した後、ＣＯ雰囲気（３７９ｋＰａ）下で１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：９．１０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，２Ｈ）．
実施例５．１
（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジエチルアミノ）ナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 2022514571000031
 １－ブロモ－５－ニトロ－ナフタレン（１．０４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、（３，５－ジクロロフェニル）－ボロン酸（０．７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８６２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０．１５６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２を３回再び充填した。混合物を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び脱気水（６ｍＬ）で処理し、８０℃に温め、４５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させた後、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～２５％シクロヘキサン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）より精製して１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ニトロ－ナフタレンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．６１分、有意な質量イオンは観察されなかった。
１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ニトロ－ナフタレン（０．９２８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．４６８ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及び鉄（０．４７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置いた後、ＴＨＦ（１４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）及び水（７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７５℃に温め、４５分間撹拌し、黒色混合物を形成した。反応混合物を室温に冷却させた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した（ＣＨ２Ｃｌ２を通して洗浄）。濾液を真空下で濃縮し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮して５－（３，５－ジクロロフェニル）ナフタレン－１－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．４９分、ｍ／ｚ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（３，５－ジクロロフェニル）ナフタレン－１－アミン（０．８８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下に置き、氷／塩浴上で約－５℃に冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．４７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３－溶液（５０ｍＬ）で処理した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～３０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して２－ブロモ－５－（３，５－ジクロロフェニル）ナフタレン－１－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．６４分、ｍ／ｚ＝３６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍＬ丸底フラスコ内の２－ブロモ－５－（３，５－ジクロロフェニル）ナフタレン－１－アミン（０．７３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のギ酸（６ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中の懸濁液をＮ２雰囲気下に置き、ホルムアルデヒド溶液（水中３７重量％）（８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた縣濁液を１００℃に温め、１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～５％シクロヘキサン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）により精製して２－ブロモ－５－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ナフタレン－１－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．９３分、ｍ／ｚ＝３９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－ブロモ－５－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ナフタレン－１－アミン（５３２ｍｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＮＥｔ３（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０．１０３ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）で処理した後、ＣＯ雰囲気（０．０３６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、５０ｐｓｉ）下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％シクロヘキサン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）により精製して、メチル５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジエチルアミノ）ナフタレン－２－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジエチルアミノ）ナフタレン－２－カルボキシレート（０．４２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び水酸化リチウム（０．２６ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、２Ｍ ＨＣｌで処理した（ｐＨ８となるまで）。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、真空下で濃縮し、乾燥して５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジエチルアミノ）ナフタレン－２－カルボン酸を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ－Ｈ］－。
５０ｍＬ丸底フラスコ内の５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジエチルアミノ）ナフタレン－２－カルボン酸（０．２２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）－クロマン－４－アミンＨＣｌ（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．４１４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＮＥｔ３（１．８ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～１５％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝４９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］９．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）．
実施例６．１
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジエチルアミノ）キノリン－７－カルボキサミド
Figure 2022514571000032
 ４－ブロモキノリン（０．８１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中硫酸（１７．８２ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を水（０．３０ｍＬ）中硝酸（７０ｗ／ｗ％）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、発泡が停止するまで、固体Ｋ２ＣＯ３でゆっくり処理した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、４－ブロモ－８－ニトロ－キノリンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ブロモ－８－ニトロ－キノリン（０．８３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（０．６１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び脱気水（５ｍＬ）で処理した。反応容器を排気し、Ｎ２で３回再充填した後、反応混合物を８０℃に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させた後、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～２５％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－ニトロ－キノリンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－ニトロ－キノリン（０．９９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下に置き、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．４５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、鉄（０．４８８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）及び水（７ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物を８０℃に温め、１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した（ＣＨ２Ｃｌ２を通して洗浄）。濾液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（３，５－ジクロロフェニル）キノリン－８－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（３，５－ジクロロフェニル）キノリン－８－アミン（０．８６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下に置き、氷上で冷却した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．４５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～２０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して７－ブロモ－４－（３，５－ジクロロフェニル）キノリン－８－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．６４分、ｍ／ｚ＝３６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－４－（３，５－ジクロロフェニル）キノリン－８－アミン（０．７４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、ＤＭＦ（６．５ｍＬ）及びヨードメタン（０．４０ｍＬ ６．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１００℃に温め、４５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させた後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～２０％シクロヘキサン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）により精製して７－ブロモ－４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－キノリン－８－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．７４分、ｍ／ｚ＝３９５．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－キノリン－８－アミン（０．７３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＮＥｔ３（０．６２ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した後、ＣＯ雰囲気（０．０４１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、５６ｐｓｉ）下で１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～４０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジエチルアミノ）キノリン－７－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジエチルアミノ）キノリン－７－カルボキシレート（０．４６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を水（６ｍＬ）及び水酸化リチウム（０．５７ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）で処理した後、℃で１時間撹拌した。反応混合物をほぼ半分の容量に濃縮した後、２Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ３へ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮して４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジエチルアミノ）キノリン－７－カルボン酸を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３５８．８［Ｍ－Ｈ］－。
４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジエチルアミノ）キノリン－７－カルボン酸（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）－クロマン－４－アミンＨＣｌ（０．０８３ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．２９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＮＥｔ３（０．１１ｇ、０．１５ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～２０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．６６分、ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１０．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）．
実施例７．１
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジエチルアミノ）イソキノリン－７－カルボキサミド
Figure 2022514571000033
 ４－ブロモ－８－ニトロ－イソキノリン（８６４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（６５０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７２９ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の脱気溶液に、Ｎ２雰囲気下で室温で１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（２５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を再び脱気し、Ｎ２雰囲気下に置き、次いで、８０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を通して洗浄した。次いで、合わせた有機濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０～１００％シクロヘキサン中ＣＨ２Ｃｌ２から０～５％ ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－ニトロ－イソキノリンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－ニトロ－イソキノリン（８８１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、鉄（４５８ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４２８ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で室温でＴＨＦ（１３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）及び水（６．５ｍＬ）に取り上げ、７５℃に１．５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過した。次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を通して洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の混合物に溶解した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して４－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン－８－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン－８－アミン（０．５９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下で氷／ＮａＣｌ浴で－１０℃に冷却した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（３７２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に取り上げ、１００℃に加熱した。この混合物を室温に冷却させ、次いで濾過して固体を回収した。次いで、固体を真空下で６０℃で１時間乾燥して、７－ブロモ－４－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン－８－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－４－（３，５－ジクロロフェニル）イソキノリン－８－アミン（１３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のギ酸（２．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で室温でホルムアルデヒド溶液（水中３７重量％）（５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ、３７質量％）に加えた。得られた混合物を１００℃に２４時間加熱した。氷（５０ｇ）を反応物に加え、これを次いで飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。油をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５～５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、７－ブロモ－４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－イソキノリン－８－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．６７分、ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－イソキノリン－８－アミン（０．１２６ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２複合体）（４５．８ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＣＯ雰囲気（０．３０４ｍｍｏｌ、４２ｐｓｉ）下に置き、１００℃に２２時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を通して洗浄した。合わせた有機濾液を真空下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（１０～２５％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジエチルアミノ）イソキノリン－７－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジエチルアミノ）イソキノリン－７－カルボキシレート（７１．５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（９６．８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下で１００℃に２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。次いで、固体を水（５ｍＬ）中に取り上げ、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．、３．５ｍＬ）でｐＨ＝１に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジエチルアミノ）イソキノリン－７－カルボン酸を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
撹拌している４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジエチルアミノ）イソキノリン－７－カルボン酸（７８．７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の懸濁液をＮＥｔ３（０．１３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）に加えた後、（４Ｓ）－クロマン－４－アミンＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下で室温で２時間、撹拌したままにした。反応物をブライン（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロン ３０＊１００ｍｍ Ｃ－１８）（濃水酸化アンモニウム溶液でｐＨ９に調整したＣＨ３ＣＮ＆水、３０％～１００％ ＣＨ３ＣＮ、６０ｍｌ／分で９分間により精製して、表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．４１分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
表の化合物についての実験の詳細：
Figure 2022514571000034
Figure 2022514571000035
Figure 2022514571000036
Figure 2022514571000037
Figure 2022514571000038
Figure 2022514571000039
Figure 2022514571000040
Figure 2022514571000041
Figure 2022514571000042
Figure 2022514571000043
本発明の式（Ｉ）の化合物は、内部寄生線虫及び吸虫が哺乳動物及び家禽の重篤な疾患の原因であり得る、特に蠕虫の処置及び／又は制御に有用である。この適応症の典型的な線虫は：糸状虫科（Ｆｉｌａｒｉｉｄａｅ）、セタリア科（Ｓｅｔａｒｉｉｄａｅ）、捻転胃虫属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、トリコストロンギルス属（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、オステルタジア属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトジルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、カイチュウ属（Ａｓｃａｒｉｓ）、ブノストヌム属（Ｂｕｎｏｓｔｏｎｕｍ）、腸結節虫属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｎｕｍ）、シャルベルティア属（Ｃｈａｒｂｅｒｔｉａ）、鞭虫属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、円虫属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、トリコネマ属（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、ディクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、毛細線虫属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、アスカリディア属（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）、ギョウ虫属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、鉤虫属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ウンシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、イヌ回虫属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）及びウマ回虫属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）である。吸虫には、特に、ファスキオリデアエ科（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅａｅ）、特にファスシオラ・ヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ）が含まれる。
ネマトジルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）及び腸結節虫属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｎｕｍ）の種の特定の寄生虫は、宿主動物の異腸管に寄生するが、その他のヘモンクス属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）及びオステルタジア属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）の種は胃に寄生し、ディクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）の種のものは、肺組織に寄生する。科の寄生虫は、内部細胞組織内、並びに例えば心臓、血管、リンパ管、及び皮下組織などの器官内に見出すことができる。特に注目すべき寄生虫は、犬の犬糸状虫、ジロフィラリア・インミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｉｎｉｔｉｓ）である。
式（Ｉ）の化合物によって処置及び／又は制御することができる寄生虫には、条虫（Ｃｅｓｔｏｄａ）（サナダムシ）の綱のもの、例えばメソセストイダエ（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄａｅ）科、特にメソセストイデス（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ）属のもの、特にＭ．リネアツス（Ｍ．ｌｉｎｅａｔｕｓ）；ジピリジイダエ（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｉｄａｅ）、特にジピリジウム・カニヌム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｃａｎｉｎｕｍ）、ジョイエウキシエラ種（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、特にジョイエウキシエラ・パスカリ（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ ｐａｓｑｕａｌｉ）、及びジプロピリジウム種（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、及びテニア科（Ｔａｅｎｉｉｄａｅ）、特にテニア・ピスフォルミス（Ｔａｅｎｉａ ｐｉｓｆｏｒｍｉｓ）、テニア・セルビ（Ｔａｅｎｉａ ｃｅｒｖｉ）、テニア・オビス（Ｔａｅｎｉａ ｏｖｉｓ）、テニア・ヒダチゲナ（Ｔａｅｎｅｉａ ｈｙｄａｔｉｇｅｎａ）、テニア・ムルチセプス（Ｔａｅｎｉａ ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）、テニア・タエニアフォルミス（Ｔａｅｎｉａ ｔａｅｎｉａｅｆｏｒｍｉｓ）、テニア・セリアリス（Ｔａｅｎｉａ ｓｅｒｉａｌｉｓ）、及びエキノコックス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、最も特にはテニア・ヒダチゲナ（Ｔａｎｅｉａ ｈｙｄａｔｉｇｅｎａ）、テニア・オビス（Ｔａｅｎｉａ ｏｖｉｓ）、テニア・ムルチセプス（Ｔａｅｎｉａ ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）、テニア・セリアリス（Ｔａｅｎｉａ ｓｅｒｉａｌｉｓ）；単包条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）及び多包条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ）も含まれる。
更に、式（Ｉ）の化合物は、ヒト病原性寄生虫の処置及び／又は制御に適切である。このうち、消化管内に現れる代表的なものは、アンシロストーマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ネカトール（Ｎｅｃａｔｏｒ）、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ）、ストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、トリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）、キャピラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、トリチュリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）及びエンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）属のものである。本発明の化合物はまた、ドラクンクルス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）科からのウケレリア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）、ブルギア（Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）及びロア（Ｌｏａ）属の寄生虫、並びに、特に胃腸管に感染するストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）及びトリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）属の寄生虫にも対抗する。
本発明の化合物によって処置及び／又は制御される特定の寄生虫は、犬糸状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）である。そのような処置のための特定の対象は、犬及び猫である。
本発明の化合物は、単独で、又は組成物の形態で投与することができる。実際には、本発明の化合物は、通常、組成物の形態で、即ち、少なくとも１つの許容可能な賦形剤との混合物で投与される。任意の許容可能な賦形剤の割合及び性質は、本発明の選択された化合物の特性、選択された投与経路、並びに獣医学及び医薬分野におけるような標準的実践によって決定される。
一実施形態において、本発明は：本発明の化合物及び少なくとも１つの許容可能な賦形剤を含む組成物を提供する。
このような処置及び／又は制御を行う際に、本発明の化合物は、化合物を生物学的に利用可能にする任意の形態及び経路で投与され得る。本発明の化合物は、経口、特に錠剤及びカプセル剤を含む多様な経路によって投与することができる。本発明の化合物は、非経口経路、より詳細には、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮、経鼻、直腸、膣、眼、局所、舌下、及び口腔、腹腔内、脂肪内、髄腔内、及び例えばカテーテル又はステントによる局所送達を介して投与することができる。
当業者は、選択される化合物の特定の特徴、処置される障害又は状態、障害又は状態の段階、及び他の関連する状況に応じて、適切な形態及び投与経路を容易に選択することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、紙、ロゼンジ、ウエハース、エリキシル、軟膏、経皮パッチ、エアロゾル、吸入剤、坐剤、ドレンチ、溶液、及び懸濁液の形態で対象に投与され得る。
用語「許容可能な賦形剤」は、獣医学的及び医薬組成物を調製する際に典型的に使用されるものを指し、使用される量で純粋且つ無毒であるべきである。それらは、一般に、集合体で活性成分のためのビヒクル又は媒体として働くことができる固体、半固体、又は液体材料である。許容可能な賦形剤のいくつかの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出され、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、香味剤、ゲル基剤、徐放性マトリクス、安定化剤、保存剤、溶媒、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、染料、噴射剤、コーティング剤、及びその他を含む。
一実施形態では、組成物は、経口投与に適合した錠剤又はカプセル剤又は液体製剤、例えば溶液又は懸濁液など、経口投与に適合する。一実施形態では、組成物は、経口投与に適合したチュアブル製剤など、経口投与に適合する。更に別の実施形態では、組成物は、非経口投与に適合した液体又は半固体製剤、例えば、溶液又は懸濁液又はペーストである。
線虫／蠕虫の処置及び／又は制御において対象に使用するための特定の組成物は、溶液；古典的なエマルジョン、マイクロエマルジョン及び自己乳化組成物（これは、対象の身体に添加すると体液と一緒にエマルジョンを形成する、水なし有機組成物、好ましくは油性組成物である）を含むエマルジョン；懸濁液（ドレンチ）；注ぎ込み製剤；食品添加物；粉末；発泡性錠剤を含む錠剤；巨塊剤；マイクロカプセルを含むカプセル剤；並びにチュアブルトリートを含む。特に、組成物形態は、錠剤、カプセル剤、食品添加物又はチュアブルトリートである。
本発明の組成物は、獣医学及び医薬技術分野で周知の方法で調製され、活性成分として本発明の化合物の少なくとも１つを含む。本発明の化合物の量は、その特定の形態に応じて変化させることができ、都合よくは単位剤形の１％～約５０％であり得る。本医薬組成物は、好ましくは単位剤形に処方され、各用量は、典型的には約０．５ｍｇ～約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。処置投与量に影響を及ぼすために、１つ以上の単位剤形をとることができる。
一実施形態において、本発明はまた、寄生虫を処置するための方法を提供し、当該方法は：有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、本方法は、場合により、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
一実施形態において、本発明はまた、寄生虫を制御するための方法を提供し、当該方法は：有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、本方法は、場合により、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
一実施形態において、本発明はまた、寄生虫を処置又は制御するための方法を提供し、当該方法は：対象の環境を有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩と接触させることを含み、本方法は、場合により、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
したがって、本発明は、医薬の製造のためを含む、医薬としての本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、寄生虫を処置するための式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬の製造を提供する。一実施形態において、本発明は、寄生虫を制御するための、本発明の化合物又はその塩を含む医薬の製造を提供する。
用語「処置する」、「処置すること」、「処置した」、又は「処置」は、限定するものではないが、既存の症状の進行若しくは重症度を抑制する、遅延させる、停止させる、減少させる、改善する、逆転させる、又は障害、状態、若しくは疾患を予防することを含む。例えば、成体の犬糸状虫感染は、本発明の化合物を投与することによって処置される。処置は、治療的に適用又は投与することができる。
用語「制御する」、「制御している」、又は「制御される」は、症状、障害、状態、又は疾患のリスクを低下させる、減少させる、又は改善すること、及び症状、障害、状態、又は疾患から動物を保護することを含むことに言及する。制御は、治療的、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）、又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）投与を指すことができる。幼虫又は未成熟の犬糸状虫感染は無症候性であり、成熟した寄生虫による感染は症候性及び／又は衰弱性であることはよく理解されている。したがって、例えば、犬糸状虫感染は、幼虫又は未成熟な寄生虫に作用して、感染が成熟した寄生虫による感染に進行するのを防ぐことによって制御されるであろう。
したがって、内部寄生線虫及び吸虫である寄生虫、特に蠕虫の処置及び／又は制御における本発明の化合物の使用は、罹患率又は死亡率を含む症状を対象が発現しているかどうかにかかわらず、及び寄生虫チャレンジの段階とは独立して、その生活環全体にわたって様々な形態の寄生虫に作用するための本発明の化合物の使用を指す。
本明細書中で使用される場合、「対象に投与する」は、皮膚、皮下、筋肉内、粘膜、粘膜下、経皮、経口又は鼻腔内投与を含むが、これらに限定されない。投与は、注射又は局所投与を含み得る。
用語「対象」及び「患者」は、ヒト及びイヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、フェレット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの非ヒト哺乳動物を含むことに言及する。より特定の対象は、ヒトであることが理解される。また、より特定の対象は、哺乳動物のペット又はコンパニオン動物、例えば、イヌ及びネコ、並びにマウス、モルモット、フェレット、及びウサギである。
用語「有効量」は、対象に所望の利益を与え、処置及び制御の両方のための投与を含む量を指す。この量は、個々の対象ごとに異なり、対象の全体的な身体状態及び処置されるべき状態の根本的な原因の重篤度、付随する処置、並びに有益なレベルで所望の応答を維持するために使用される本発明の化合物の量を含む、多くの因子に依存するであろう。
有効量は、当業者のように、既知の技術の使用によって、及び類似の状況下で得られた結果を観察することによって、担当の診断医によって容易に決定され得る。有効量、用量を決定する際には、多くの因子が担当の診断医によって考慮され、それらには；患者の種；その大きさ、年齢、及び全身の健康状態；関与する特定の状態、障害、感染、又は疾患；状態、障害、又は疾患の程度又は重篤度、個々の患者の反応；投与される特定の化合物；投与モード；投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性；選択された投与レジメン；併用薬の使用；及び他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない。本発明の有効量、処置投与量は、０．５ｍｇ～１００ｍｇの範囲であると予想される。特定の量は、当業者によって決定され得る。これらの投与量は、約１ｋｇ～約２０ｋｇの質量を有する対象に基づくが、診断医は、その質量がこの体重範囲外にある対象について適切な用量を決定することができるであろう。本発明の有効量、処置投与量は、対象の０．１ｍｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲であると予想される。投与レジメンは、連日投与、週１回投与、又は月１回投与が予想される。
本発明の化合物は、当該化合物が指示される寄生虫の処置を含む、１つ以上の障害、疾患又は状態の処置のために、１つ以上の他の活性化合物又は処置と組み合わせることができる。本発明の化合物は、寄生虫及び他の障害を処置するための１つ以上の化合物又は処置と組み合わせて、同時に、連続して、又は別々に投与され得る。
例えば、寄生虫（犬糸状虫を含む）を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、大環状ラクトン（例えば、イベルメクチン、モキシデクチン、又はミルベマイシンオキシム）、又はイミダクロプリドと組み合わせられ得る。寄生虫を処置するための特定の組み合わせには、本発明の化合物及びイベルメクチンが含まれる。寄生虫を処置するための別の特定の組み合わせには、本発明の化合物及びミルベマイシンオキシムが含まれる。
したがって、本発明の組成物及び方法は、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を場合により含むことが理解される。
寄生虫駆除剤としての化合物の活性は、インビトロ及びインビボ方法を含む多様な方法によって決定することができる。
実施例Ａ
犬糸状虫ミクロフィラリア
Ｄ．インミチス（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ）ミクロフィラリアを、ビーグルの感染ドナーの血液から濾過によって単離し、適切な培地中でインキュベートする。試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、寄生虫を含有する９６ウェルプレートに添加する。プレートを所望の時間インキュベートし、ＬＣＤカメライメージングシステムを用いて運動性を評価する。血清の効果を、アッセイにおいて２０％までのウシ胎仔血清の添加によって試験する。パーセント運動性阻害値を、ＤＭＳＯのみのウェルの平均に対して生成する。
例えばこの試験では、調製例からの以下の化合物は、ＥＣ５０＜０．１μｇ／ｍＬを示した：１．１、１．８、１．９、１．１２、１．１５、１．１７、１．２０、１．２１、１．２４、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３７、１．３８、１．３９、１．４２、１．４５、１．４７、１．４８、１．４９、１．５０、１．５１、１．５２、１．５４、１．５５、２．１、４．１、５．１、６．１及び７．１。
実施例Ｂ
反芻動物胃腸（Ｈ．コントーツス（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）（Ｈ．ｃ．））：
ヒツジの糞便から分離したＨ．ｃ．の卵を一晩孵化させる。試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、適切な培地を含む９６ウェルプレートに添加する。Ｈ．ｃ．幼虫を各ウェルに添加し、プレートを所望の時間インキュベートする。ＬＣＤカメライメージングシステムを用いて運動性を評価する。パーセント運動性阻害値を、ＤＭＳＯのみのウェルの平均に対して生成する。
例えばこの試験では、調製例からの以下の化合物は、ＥＣ５０＜１μｇ／ｍＬを示した：１．１、１．７、１．８、１．９、１．１２、１．１７、１．２０、１．２１、１．２４、１．２５、１．３１、１．３２、１．３３、１．３７、１．３８、１．３９、１．４２、１．４５、１．４７、１．４８、１．５０、１．５１、１．５４、１．５５、２．１、３．１、４．１、５．１、６．１及び７．１。
実施例Ｃ
胃腸線虫
スナネズミ（ｊｉｒｄ）（メリオネス・ウングイクラツス（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ））を、Ｔ．コルブリホルミス（Ｔ．ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）及びＨ．コントーツス（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）の各々の３齢幼虫を強制経口投与することにより人工的に感染させる。次いで、例えばＤＭＳＯ／ＰＥＧ ２／１中に処方した試験化合物で、感染後６日目に１×３ｍｇ／ｋｇ～１×３２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で経口的に処置する。処置の３日後、スナネズミ（ｇｅｒｂｉｌ）を安楽死させ、解剖して胃からＨ．コントーツス（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）、小腸からＴ．コルブリホルミス（Ｔ．ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）を回収する。有効性は、Ａｂｂｏｔの公式を用いて、プラセボ処置群と比較した虫数の％減少として表される。化合物番号１．１、１．９、１．２０、１．２１及び１．３１は、このモデルにおいて＞９０％の有効性を示した。化合物番号１．５０は、このモデルにおいてＨｃに対して＞９０％の有効性を示した。
実施例Ｄ
フィラリア線虫
Ａｖモデル：感染性Ａ．ビテアエ（Ａ．ｖｉｔｅａｅ）幼虫を皮下注射したスナネズミを、続いて、例えばＤＭＳＯ／ＰＥＧ ２／１中に処方した試験物質で、１×３ｍｇ／ｋｇ～５×３２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量（１日１用量、連続５日間）で強制経口投与することにより処置した。感染１２週後の剖検において、有効性は、Ａｂｂｏｔの式を用いて、プラセボ処置群と比較した虫数の％減少として表される。化合物番号１．１、１．９、１．２０、１．３１、１．３２、１．４２及び５．１は、このモデルにおいて＞８０％の有効性を示した。
実施例Ｅ
Ｌ．ｓ．モデル
感染性Ｌ．シグモドンティス（Ｌ．ｓｉｇｍｏｄｏｎｔｉｓ）幼虫を皮下注射したマウスを、続いて、例えばＤＭＳＯ／ＰＥＧ ２／１中に処方した試験物質で、１×３ｍｇ／ｋｇ～５×３２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量（１日１用量、連続５日間）で強制経口投与することにより処置した。感染５週後の剖検において、Ａｂｂｏｔの式を用いて、発育した幼虫対未処置動物を数えることにより有効性を算出する。化合物１．８は、このモデルにおいて＞７０％の有効性を示した。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022514571000044
     （式中
    ｎは、０又は１であり；
    Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１からなる群から選択され；
    Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選択され；
    Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ３からなる群から選択され；
    Ｘ４は、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され；
    Ｘ５は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から選択され；
    Ｘ６は、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ５の少なくとも１つは、Ｎであり、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のいずれもＮではなく；
    Ｇは、
    Figure 2022514571000045
     基であり；
    Ｙ１は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１０からなる群から選択され；
    Ｙ２は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１０からなる群から選択され；
    前記基Ｙ１又はＹ２の少なくとも一方は、ＣＲ８Ｒ９であり；
    Ｚ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
    Ｚ２は、無、Ｎ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
    Ｚ３は、からなる群から選択される無、Ｎ及びＣＲ１１；
    Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の２つ以下はＮであり、Ｚ１及びＺ４の１つのみが、Ｏ又はＳであり、Ｚ２は、Ｚ１がＯ又はＳである場合にのみ無であり、及びＺ３は、Ｚ４がＯ又はＳである場合にのみ無であり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され、Ｒ１２は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１３は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され、Ｒ１２は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１３は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され、Ｒ１２は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１３は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、－ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル、１～５つのハロゲン原子で場合により置換されたベンジル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨ（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され、（Ｒ１２は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１３は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換される）；６又は１０員のアリール；及び４～７員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１つの窒素原子（それを介して前記５員のヘテロアリール環が前記分子の残りに接続される）を有する５員のヘテロアリールの群から選択される単環式複素環；少なくとも１つの窒素原子を有する６員のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ４の前記アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール環の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され；Ｒ４の各Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されてもよく；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され、Ｒ１２は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１３は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され、Ｒ１２は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１３は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及び１～５つのハロゲン原子で場合により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（Ｈ）Ｏ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、及びＣ１－Ｃ４－アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ８は、選択毎に、水素、フルオロ、及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ９は、選択毎に、水素、フルオロ、及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ１０は、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１１は、選択毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択され；
    Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリール（前記６又は１０員のアリールは、場合により、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合され、前記ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２の群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、前記ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、原子価が可能な限り、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換される）；Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール（前記５～１０員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、前記ヘテロアリールの任意のＮは、原子価が可能な限り、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される）；Ｏ、Ｓ、Ｎの群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキル（前記ヘテロシクロアルキルは、場合によりベンゾ縮合され、前記４～７員のヘテロシクロアルキル又は場合によりベンゾ縮合された４～７員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され、前記ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される）；ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールオキシ；ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルらなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールチオ－オキシ；並びにハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された５～１０員のヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
    但し、以下の化合物は除く：
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－ブロモ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－クロロ－４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（ジエチルアミノ）－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（モルホリン－４－イル）－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ８－ブロモ－４－クロロ－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］シンノリン－３－カルボキサミド；
    ８－ブロモ－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）シンノリン－３－カルボキサミド；
    ８－ブロモ－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－メトキシシンノリン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）シンノリン－３－カルボキサミド；
    ８－（３－クロロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）シンノリン－３－カルボキサミド；
    ８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）シンノリン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）シンノリン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－メトキシシンノリン－３－カルボキサミド；
    ８－（３－クロロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－メトキシシンノリン－３－カルボキサミド；
    ８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－メトキシシンノリン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，４－フルオロフェニル）－４－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－メトキシシンノリン－３－カルボキサミド；
    ８－クロロ－４－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］ピリド［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド；
    ４－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（ジエチルアミノ）－ピリド［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド；
    ４－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（モルホリン－４－イル）－ピリド［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド；
    ４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（ジエチルアミノ）－ピリド［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド；
    ４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（モルホリン－４－イル）－ピリド［３，２－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－５－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－５－フルオロ－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－５－メトキシ－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－４－（ジエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－７－メトキシ－４－（ジエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－７－メトキシ－４－（ジエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－７－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メトキシ－４－（ジエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－メトキシ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－フルオロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－メトキシ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－メトキシ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－メトキシ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－メトキシ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－フルオロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－フルオロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ７－フルオロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；及び
    ７－フルオロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－（モルホリン－４－イル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；）又はその塩。
  2. Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；及びＸ６はＣＲ６である；請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；及びＸ６はＮである；請求項１に記載の化合物又はその塩。
  4. Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；及びＸ６はＮである；請求項１に記載の化合物又はその塩。
  5. Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；及びＸ６はＣＲ６である；請求項１に記載の化合物又はその塩。
  6. Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールである；
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  7. Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６員のアリールであり、前記６員のアリールは、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合され、前記ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、前記ヘテロシクルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換される；
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  8. Ｑは、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、前記ヘテロアリールの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される；
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  9. Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎの群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、場合によりベンゾ縮合され、前記ヘテロシクロアルキル又は場合によりベンゾ縮合されたヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され、前記ヘテロシクルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される；
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  10. ｎは１である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物；又はその塩。
  11. Ｙ１はＣＲ８Ｒ９であり、Ｙ２はＯである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物；又はその塩。
  12. Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物；又はその塩。
  13. 以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－８－［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－８－［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－８－［（１Ｒ又はＳ）－テトラリン－１－イル］－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（１，２－ジヒドロナフタレン－１－イル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    トランス－８－（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－１－イル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    シス－８－（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－１－イル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（５－クロロインドリン－１－イル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－クロロインドール－１－イル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－モルホリノ－８－フェニルスルファニル－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－モルホリノ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ４－アミノ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－イソプロポキシ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－ピロリジン－１－イル－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－［（４Ｓ）－７－フルオロクロマン－４－イル］－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－８－（１Ｈ－インドール－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－フェニル－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－シクロプロピル－８－（３，５－ジクロロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ）－インダン－１－イル］－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－６－シアノクロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（（４Ｓ）－７－クロロクロマン－４－イル）－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（（４Ｒ）－７－クロロクロマン－４－イル）－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（（４Ｓ）－３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－（７－メトキシクロマン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（（４Ｒ）－３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－（７－メトキシクロマン－４－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－（（８Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－（（８Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ｄｉクロロ－２－ピリジル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－［メトキシ（メチル）アミノ］－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－メトキシ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－［（１Ｒ）－インダン－１－イル］－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（８Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（８Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（４－オキソイミダゾリジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチルクロマン－４－イル］－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－シアノ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－イソプロピル－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－８－［３－（ジエチルアミノ）－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－［（４Ｓ）－７－メチルクロマン－４－イル］－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（７Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピラン－７－イル］－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（７Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピラン－７－イル］－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２－フルオロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－８－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－［（４Ｓ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，４－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）イソキノリン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジエチルアミノ）－２，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（ジエチルアミノ）イソキノリン－６－カルボキサミド；
    （４Ｓ）－クロマン－４－イル］－５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジエチルアミノ）ナフタレン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジエチルアミノ）キノリン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジエチルアミノ）イソキノリン－７－カルボキサミド；又は上記の名称の化合物の各々の塩。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、及び少なくとも１つの許容可能な担体を含む組成物。
  15. 医薬としての請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
  16. 内部寄生虫を処置するための医薬の製造における請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
  17. 犬糸状虫を処置するための医薬の製造における請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
  18. 犬糸状虫を制御するための医薬の製造における請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
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