KR102666406B1 - 바이사이클릭 유도체 - Google Patents

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KR102666406B1
KR102666406B1 KR1020217022492A KR20217022492A KR102666406B1 KR 102666406 B1 KR102666406 B1 KR 102666406B1 KR 1020217022492 A KR1020217022492 A KR 1020217022492A KR 20217022492 A KR20217022492 A KR 20217022492A KR 102666406 B1 KR102666406 B1 KR 102666406B1
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dichlorophenyl
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프랑수아 파트와트
데니스 라기오트
슈아입 타타오이
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엘랑코 티어게준트하이트 아게
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Abstract

본 발명은 온혈 동물에서 내부기생충, 예를 들어, 심장사상충의 방제에 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]

Description

바이사이클릭 유도체
본 발명은 의약 화학, 약리학, 및 수의학 및 인간 의학에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 온혈 동물에서 내부기생충, 예를 들어, 심장사상충의 방제에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
심장사상충(디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis))은 모기에 물려 숙주에서 숙주로 전염되는 기생충 회충이다. 암컷 모기가 감염된 숙주로부터 혈액을 섭취하는 경우 수명 주기가 시작된다. 모기는 미성숙한 심장사상충을 섭취하며, 이는 이후 감염성 유충 단계로 탈피하여 모기의 입 부분으로 이동한다. 이후, 모기는 개 또는 고양이와 같은 민감한 숙주를 먹이로 하며 감염성 유충을 놓는다. 이후, 유충은 새로운 숙주에서 다음 유충 단계로 탈피한 후, 몸을 통해 이동하여, 결국 혈관으로 이동한다. 유충이 조직을 통해 이동함에 따라 이들은 어린 성체로 탈피한다. 어린 성체는 결국 폐의 혈관으로 이동하며, 여기서 성적으로 활동적인 성체로 성숙한다. 이후, 성체 심장사상충은 주기를 완료하는 미성숙 심장사상충을 번식하고 방출한다. 심장사상충 감염은 숙주에게 심각한 질병을 발생시킬 수 있다.
성체 심장사상충 감염은 비소-기반 화합물로 치료될 수 있으며; 상기 치료는 시간 소모적이고, 번거롭고, 종종 부분적으로만 성공적이다. 따라서, 치료는 심장사상충 감염의 방제에 초점을 둔다. 심장사상충 방제는 현재 일년 내내 주기적인 약물 투여에 의해서만 수행된다. 전형적인 치료는 이버멕틴(ivermectin), 목시덱틴(moxidectin) 및 밀베마이신 옥심(milbemycin oxime)과 같은 거대고리 락톤을 포함한다. 불행히도, 거대고리 락톤에 대한 디로필라리아 임미티스의 내성 발달이 관찰되었다. 따라서, 예방 또는 심장사상충 직접 사멸에 의해 심장사상충 감염을 효과적으로 방제하는 새로운 화합물이 필요하다. 내부기생충의 특정 치료는 WO 2017/178416호, WO 2018/087036호, WO 2018/197401호, WO 2019/025341호 및 WO 2019/002132호에 설명되어 있다.
본 발명은 온혈 동물에서 내부기생충(예를 들어, 심장사상충)을 효과적으로 치료하고/하거나 방제하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하며;
[화학식 I]
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
X1은 N 및 CR1으로 구성된 군으로부터 선택되고;
X2는 N 및 CR2로 구성된 군으로부터 선택되고;
X3는 N 및 CR3로 구성된 군으로부터 선택되고;
X4는 N 및 CR4로 구성된 군으로부터 선택되고;
X5는 N 및 CR5로 구성된 군으로부터 선택되고;
X6는 N 및 CR6로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서, X1, X2, X3 및 X5 중 적어도 하나는 N이거나, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 어느 것도 N이 아니고;
G는 기 이고;
Y1은 CR8R9, O, S 및 NR10으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y2는 CR8R9, O, S 및 NR10으로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서, 기 Y1 또는 Y2 중 적어도 하나는 CR8R9이고;
Z1은 N, O, S 및 CR11으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z2는 없거나, N 및 CR11으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z3는 없거나, N 및 CR11으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z4는 N, O, S 및 CR11으로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개 이하는 N이고, Z1 및 Z4 중 하나만 O 또는 S이고, Z1이 O 또는 S인 경우에만 Z2는 존재하지 않고, Z4가 O 또는 S인 경우에만 Z3는 존재하지 않고;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, -SH, -SC1-C4 알킬, -S(O)(C1-C4 알킬, -S(O)2(C1-C4 알킬, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시, -B(OR12)(OR13)(여기서, R12는 취해질 때마다(each time taken) 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R13은 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 5 내지 7원 고리를 형성함), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, -SH, -SC1-C4 알킬, -S(O)(C1-C4 알킬, -S(O)2(C1-C4 알킬, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시, -B(OR12)(OR13)(여기서, R12는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R13은 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 5 내지 7원 고리를 형성함), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 할로겐, 하이드록실, -SH, -SC1-C4 알킬, -S(O)(C1-C4 알킬, -S(O)2(C1-C4 알킬, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시, -B(OR12)(OR13)(여기서, R12는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R13은 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 5 내지 7원 고리를 형성함), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 할로겐, 시아노, -CHO, 하이드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시 치환된-C1-C4 알킬, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되는 벤질, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NH(4 내지 7원 헤테로사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(4 내지 7원 헤테로사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알콕시), -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2, -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -B(OR12)(OR13)(여기서, R12는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R13은 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 5 내지 7원 고리를 형성함), 6 또는 10원 아릴, 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 적어도 하나의 질소 원자(이를 통해 5원 헤테로아릴 고리가 분자의 나머지에 연결됨)를 갖는 5원 헤테로아릴, 적어도 하나의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴의 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되고, R4 내의 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 고리 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, R4 내의 각각의 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C4 알콕시는 할로겐, 하이드록실, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, 시아노, 카르복실, 카르바모일, C1-C4 알콕시카르보닐, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, 하이드록실, -SH, -SC1-C4 알킬, -S(O)(C1-C4 알킬, -S(O)2(C1-C4 알킬, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시, -B(OR12)(OR13)(여기서, R12는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R13는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 5 내지 7원 고리를 형성함), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6는 수소, 할로겐, 하이드록실, -SH, -SC1-C4 알킬, -S(O)(C1-C4 알킬, -S(O)2(C1-C4 알킬, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시, -B(OR12)(OR13)(여기서, R12는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R13는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 5 내지 7원 고리를 형성함), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-C4 알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, -C(H)O, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 할로게노알킬 및 C1-C4-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8은 선택될 때마다(each time selected) 수소, 플루오로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9은 선택될 때마다 수소, 플루오로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 수소 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 선택될 때마다 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 또는 10원 아릴(여기서, 6 또는 10원 아릴은 기 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬과 선택적으로 융합되고, 헤테로사이클로알킬의 탄소는 기 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬 내의 임의의 N은 원자가가 허용하면 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환됨), 기 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 5 내지 10원 헤테로아릴의 탄소는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로아릴 내의 임의의 N은 원자가가 허용하면 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨), 기 O, S, N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 벤조-융합되고, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 선택적으로 벤조-융합된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬의 탄소는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬 내의 임의의 N은 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨), 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 또는 10원 아릴옥시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 또는 10원 아릴티오-옥시, 및 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 화합물은 하기 화합물을 제외한다:
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
8-브로모-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
8-클로로-4-(3,5-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]피리도[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드;
4-(3,5-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(디메틸아미노)-피리도[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드;
4-(3,5-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(모르폴린-4-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드;
8-브로모-4-클로로-4-N-[(4S)-크로만-4-일]신놀린-3-카르복사미드;
8-브로모-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)신놀린-3-카르복사미드;
8-브로모-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-메톡시신놀린-3-카르복사미드;
8-(3,5-디클로로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)신놀린-3-카르복사미드;
8-(3-클로로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)신놀린-3-카르복사미드;
8-(2,3-디클로로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)신놀린-3-카르복사미드;
8-(3,4-디플루오로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)신놀린-3-카르복사미드;
8-(3,5-디클로로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-메톡시신놀린-3-카르복사미드;
8-(3-클로로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-메톡시신놀린-3-카르복사미드;
8-(2,3-디클로로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-메톡시신놀린-3-카르복사미드;
8-(3,4-플루오로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-메톡시신놀린-3-카르복사미드;
8-클로로-4-(2,3-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]피리도[3,2-d]피리다진-7-카르복사미드;
4-(2,3-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(디메틸아미노)-피리도[3,2-d]피리다진-7-카르복사미드;
4-(2,3-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(모르폴린-4-일)-피리도[3,2-d]피리다진-7-카르복사미드;
4-(3,5-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(디메틸아미노)-피리도[3,2-d]피리다진-7-카르복사미드;
4-(3,5-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(모르폴린-4-일)-피리도[3,2-d]피리다진-7-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-5-플루오로-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-5-플루오로-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-5-메톡시-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-5-플루오로-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-5-플루오로-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-5-메톡시-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-5-메톡시-4-(디메틸아미노)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-7-메톡시-4-(모르폴린-4-일)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-7-메톡시-4-(디메틸아미노)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-4-(디메틸아미노)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-4-(모르폴린-4-일)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-5-메톡시-4-(모르폴린-4-일)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시-4-(모르폴린-4-일)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시-4-(디메틸아미노)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-메톡시-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-플루오로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-메톡시-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-메톡시-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-메톡시-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-메톡시-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-플루오로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-플루오로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드;
7-플루오로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드; 및
7-플루오로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드.
일 구현예에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 선택적으로 적어도 하나의 추가 활성 화합물을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 기생충의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 기생충을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 선택적으로 유효량의 적어도 하나의 추가 활성 화합물을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 기생충의 방제를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 기생충을 방제하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 선택적으로 유효량의 적어도 하나의 추가 활성 화합물을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 또한 대상체의 환경과 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 접촉시키는 것을 포함하는 기생충을 치료하거나 방제하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 선택적으로 유효량의 적어도 하나의 추가 활성 화합물을 추가로 포함한다.
따라서, 본 발명은 약제의 제조를 포함하는 약제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 기생충을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제의 제조를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 기생충을 방제하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제의 제조를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 이의 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 나타내고, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 포함한다.
용어 "C1-C4 할로게노알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 할로겐을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 나타내고, 이는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 등을 포함한다.
용어 "C2-C4 알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 알케닐 사슬을 나타내고, 이는 에틸렌, 프로필렌, 이소-프로필렌, 부틸렌, 이소-부틸렌, sec-부틸렌 등을 포함한다.
용어 "C2-C4 알키닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 알키닐 사슬을 나타내고, 이는 아세틸렌, 프로파길 등을 포함한다.
용어 "C1-C4 알콕시"는 산소 원자를 통해 부착된 C1-C4 알킬을 나타내고, 이는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 포함한다.
용어 "C3-C6 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 고리를 나타내고, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로게노"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도 원자를 나타낸다.
용어 "C6원 또는 C10원 아릴"은 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
용어 "C6원 또는 C10원 아릴옥시"는 산소 원자를 통해 부착된 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 이는 페녹시 및 나프틸옥시를 포함한다.
용어 "C6원 또는 C10원 아릴티오-옥시"는 황 원자를 통해 부착된 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 이는 펜티오-옥시 및 나프틸티오-옥시를 포함한다. 추가로, 용어 "C6원 또는 C10원 아릴티오-옥시"는 또한 황이 -SO2- 및 -S(O)-인 것을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "4 내지 7원 헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노사이클릭 포화 또는 부분적(완전히는 아님) 불포화 고리를 나타내고, 고리는 선택적으로 카르보닐을 포함하여 락탐 또는 락톤을 형성한다. 황이 포함된 경우, 황은 -S-, -SO- 또는 -SO2-일 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 비제한적으로, 상기 용어는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸릴, 헥사하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로이미다졸릴 등을 포함한다.
용어 "5원 헤테로아릴"은 1 내지 4개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원, 모노사이클릭, 완전 불포화 고리를 나타낸다. 예를 들어, 비제한적으로, 상기 용어는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함한다. 5원 헤테로아릴은 부착 방식이 이용 가능한 경우 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 통해 치환기로서 부착될 수 있으며, 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 등이 있음이 이해된다.
용어 "6원 헤테로아릴"은 1 내지 5개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상, 전형적으로 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 6원, 모노사이클릭, 완전 불포화 고리를 나타낸다. 예를 들어, 비제한적으로, 상기 용어는 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜 등을 포함한다. 6원 헤테로아릴은 부착 방식이 이용 가능한 경우 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 통해 치환기로서 부착될 수 있음이 이해된다.
용어 "기 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴"은 1 내지 9개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 완전 불포화, 고리 또는 고리 시스템을 나타낸다. 예를 들어, 비제한적으로, 상기 용어는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 아제피닐, 디아제피닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라지닐, 벤조피라졸릴, 퀴나졸릴, 티에노피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 기 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴은 부착 방식이 이용 가능한 경우 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 통해 치환기로서 부착될 수 있음이 이해된다.
용어 "5 내지 10원 헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 부착된 기 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴을 나타내고, 이는 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 피리딜옥시, 피리미딜옥시, 퀴놀릴옥시 등을 포함한다.
용어 "옥소"는 그것이 부착되어 케톤 또는 알데하이드의 카르보닐을 형성하는 탄소에 이중 결합된 산소 원자를 나타낸다. 예를 들어, 피리돈 라디칼은 옥소 치환된 6원 헤테로아릴로서 고려된다.
용어 "카르복실"은 하기 기를 나타낸다:
.
용어 "카르바모일"은 하기 기를 나타낸다:
.
용어 "C1-C4 알콕시 카르보닐"은 하기 기를 나타낸다:
상기 식에서, R은 C1-C4 알킬이다.
기, 치환기, 모이어티 등과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "없음"은 상기 기, 치환기 또는 모이어티가 존재하지 않음을 나타낸다. 기, 치환기 또는 모이어티가 일반적으로 2개 이상의 다른 기, 치환기 또는 모이어티에 결합되는 경우, 나머지는 없는 기, 치환기 또는 모이어티 대신에 함께 결합된다. 예를 들어, 구조 A-B-C를 갖는 화합물에서, B가 없고, A가 C에 직접 결합되면, 화합물은 A-C이다. 또 다른 예로서, 구조 A-B-C를 갖는 화합물에서, C가 없으면, 화합물은 A-B이다.
용어 "염"은 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 유기 산 및 염기 또는 무기 산 및 염기의 염을 나타낸다. 상기 염은 당 분야에 널리 공지되어 있으며, 이는 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)]에 기재된 것을 포함한다. 예로는 하이드로클로라이드 염이 있다.
"선택적으로 치환된"에서 사용되는 경우를 포함하는 용어 "치환된"은 비-수소 라디칼(치환기(들))로 대체되는 기의 하나 이상의 수소 라디칼을 나타낸다. 치환기는 모든 치환된 위치에서 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명에 의해 구상되는 기 및 치환기의 조합은 안정하거나 화학적으로 실행 가능한 것이다.
용어 "안정한"은 생성을 허용하는 조건에 적용되는 경우에 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 나타낸다. 비제한적인 예에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물은 약 1주 동안 수분 또는 다른 화학적 반응성 조건의 부재하에서 40℃ 이하의 온도에서 유지되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 것이다.
본원에 정의된 용어가 다수의 탄소 원자를 언급하는 경우, 언급된 수는 언급된 기를 나타내고, 그 위에 임의의 선택적 치환기(들)에 존재할 수 있는 임의의 탄소 또는 벤조-융합된 고리를 포함하는 융합된 고리의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 탄소를 포함하지 않는 것이 이해된다.
당업자는 본 발명의 특정 화합물이 이성질체로 존재하는 것을 인지할 것이다. 임의의 비율의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
당업자는 또한 본 발명의 특정 화합물이 토토머로 존재하는 것을 인지할 것이다. 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태는 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 또한 우세한 원자 질량의 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 수를 갖지만 우세한 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체되는 모든 동위원소 변이를 포함한다. 동위원소 변이(예를 들어, 중수소, 2H)의 사용은 더 큰 대사 안정성을 제공할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 특정한 동위원소 변이는 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있는 방사성 동위원소(예를 들어, 삼중 수소, 3H 또는 14C)를 포함할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소를 이용한 대체는 양전자 방출 단층촬영술(PET) 연구에 유용할 수 있다.
용어 "본 발명의 화합물들" 및 "본 발명의 화합물" 및 "본원 발명의 화합물들" 등은 본원에 기재된 화학식 I의 구현예 및 화학식 I에 의해 포함되는 다른 보다 특정한 구현예 및 본원에 설명된 예시 화합물 및 이들 구현예 각각의 염을 포함한다.
Z1 및 Z4 중 하나가 O 또는 S이고, Z1이 O 또는 S인 경우 Z2가 없고, Z4가 O 또는 S인 경우 Z3가 없는 화합물은 티에닐 또는 푸릴 고리가 Y1 및 Y2를 함유하는 고리에 융합된 화합물을 발생시키는 것이 이해된다.
정의된 바와 같은 G를 갖는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 I]
.
본 발명의 화합물의 추가 구현예는 하기에 제공된다:
(a) 일 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
(d) 일 구현예는 X1이 N이고; X2가 CR2이고; X3가 CR3이고; X4가 CR4이고; X5가 CR5이고; X6가 N인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
(e) 일 구현예는 X1이 CR1이고; X2가 CR2이고; X3가 CR3이고; X4가 CR4이고; X5가 N이고; X6가 CR6인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
(f) 일 구현예는 X1이 CR1이고; X2가 CR2이고; X3가 CR3이고; X4가 N이고; X5가 N이고; X6가 N인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
(g) 일 구현예는 Q가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 또는 10원 아릴인 구현예 (a), (d), (e) 및 (f) 또는 이의 염에 관한 것이다.
(h) 일 구현예는 Q가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6원 아릴이고, 6원 아릴이 기 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬과 융합되고, 헤테로사이클로알킬의 탄소가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬 내의 임의의 N이 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되는 구현예 (a), (d), (e) 및 (f) 또는 이의 염에 관한 것이다.
(i) 일 구현예는 Q가 기 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴의 탄소가 할로겐, 시아노, 니트로, -OH, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로아릴 내의 임의의 N이 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는 구현예 (a), (d), (e) 및 (f) 또는 이의 염에 관한 것이다.
(j) 일 구현예는 Q가 기 O, S, N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 헤테로사이클로알킬이 선택적으로 벤조-융합되고, 헤테로사이클로알킬 또는 선택적으로 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 탄소가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬 내의 임의의 N이 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는 구현예 (a), (d), (e) 및 (f) 또는 이의 염에 관한 것이다.
(k) 일 구현예는 Q가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 또는 10원 아릴옥시인 구현예 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 또는 이의 염에 관한 것이다.
(l) 일 구현예는 Q가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴옥시인 구현예 (a), (d), (e) 및 (f) 또는 이의 염에 관한 것이다.
(m) 일 구현예는 n이 1인 구현예 (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) 및 (l) 또는 이의 염에 관한 것이다.
(n) 일 구현예는 Y1이 CR8R9이고, Y2가 O인 구현예 (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l) 및 (m) 또는 이의 염에 관한 것이다.
(o) 일 구현예는 Z1이 CR11이고, Z2가 CR11이고, Z3가 CR11이고, Z4가 CR11인 구현예 (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) 및 (n) 또는 이의 염에 관한 것이다.
(p) 일 구현예는 Z1이 CR11이고, Z2가 CR11이고, Z3가 없고, Z4가 S인 구현예 (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) 및 (n) 또는 이의 염에 관한 것이다.
(q) 일 구현예는 R4가 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예 (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o) 및 (p) 또는 이의 염에 관한 것이다.
(r) 일 구현예는 R4가 -N(C1-C4 알킬)2인 구현예 (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o) 및 (p) 또는 이의 염에 관한 것이다.
(s) 또 다른 구현예는 예시된 화합물 각각의 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 이 중 일부는 하기에 설명된다. 달리 표시하지 않는 한 모든 치환기는 이전에 정의된 바와 같다.
각각의 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 분쇄, 결정화 등을 포함하는 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다. 상기 절차는 원하지 않는 반응을 최소화하기 위해 특정 기, 예를 들어, 하이드록실, 티올, 아미노 또는 카르복실 기의 보호를 요구할 수 있다. 보호기의 선택, 사용 및 제거는 널리 공지되어 있으며, 표준 관행, 예를 들어, 문헌[T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991)]으로 인지되어 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, AcOH는 아세트산을 나타내고; aq.는 수성을 나타내고, br은 브로드(broad)를 나타내고, CH3CN은 아세토니트릴을 나타내고, CH2Cl2는 메틸렌 클로라이드를 나타내고, d는 더블렛(doublet)을 나타내고, dd는 더블렛의 더블렛을 나타내고, DIPEA는 N-디이소프로필에틸아민을 나타내고, DMA는 N,N-디메틸아세트아미드를 나타내고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고, DMSO는 디메틸설폭시드를 나타내고, ee는 거울상 이성질체 과잉을 나타내고, eq.는 당량을 나타내고, ES는 전기분무 이온화를 나타내고, EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내고, EtOH는 에탄올을 나타내고, HATU는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트를 나타내고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, iPrOH는 이소프로판올을 나타내고, J는 결합 상수를 나타내고, KOAc는 포타슘 아세테이트를 나타내고, K2CO3는 포타슘 카르보네이트를 나타내고, LCMS는 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법을 나타내고, m/z는 질량 대 전하 비율을 나타내고, M은 몰농도를 나타내고, m은 멀티플렛(multiplet)을 나타내고, MeOH는 메탄올을 나타내고, min.은 분을 나타내고, NaHCO3는 소듐 바이카르보네이트를 나타내고, Na2CO3는 소듐 카르보네이트를 나타내고, NEt3는 트리에틸아민을 나타내고, NMR은 핵 자기 공명을 나타내고, NMP는 N-메틸피롤리돈을 나타내고, q는 콰르텟(quartet)을 나타내고, rt는 실온을 나타내고, Rt는 체류 시간을 나타내고, s는 싱글렛(singlet)을 나타내고, sat.는 포화를 나타내고, T는 온도를 나타내고, t는 트리플렛(triplet)을 나타내고, dt는 트리플렛의 더블렛을 나타내고, td는 더블렛의 트리플렛을 나타내고, THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고, wt는 중량을 나타내고, δ는 화학적 이동을 나타낸다.
[반응식 A]
반응식 A는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 아미드화 반응을 도시한다. 화학식 1의 도시된 화합물은 기 A1이 하이드록실 기, 또는 하기에 논의되는 바와 같은 활성화 기이고, Q, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6가 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 바와 같거나 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 바와 같은 Q, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6를 발생시키는 기인 것이다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 Q가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화합물을 제공하기 위해 도시된 기 "Q"가 제시되지 않은 이후 단계에서 추가로 정교화된 할로겐인 것일 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물의 제조는 당 분야에서 용이하게 인지된다. 화학식 2의 화합물은 R7, n, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 및 Z4가 화학식 I의 최종 생성물에서 원하는 바와 같거나 화학식 I의 최종 생성물에서 원하는 바와 같은 R7, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 및 Z4를 발생시키는 기인 것이다. 상기 화학식 2의 화합물의 제조는 당 분야에서 용이하게 인지된다.
상기 언급된 바와 같이, 반응식 A는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 화학식 2의 화합물을 사용한 화학식 1의 화합물의 아미드화를 도시한다. 전형적인 기 A1은 하이드록실 또는 이탈기, 예를 들어, 클로로, 브로모, 또는 이미다졸릴, 활성화 모이어티, 포름산, 아세트산과 같은 또 다른 카르복실산의 혼합된 무수물이거나, 화학식 1의 2개의 화합물로부터 형성된 대칭 무수물의 다른 부분을 나타낸다. 예를 들어, 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(HATU), 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드와 같은 펩티드 커플링에 사용된 것을 포함하는 커플링 제제를 사용하는 것과 같은 표준 아미드 형성 조건이 사용될 수 있다. 필요하거나 원하는 경우, 4-(디메틸아미노)피리딘, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 같은 첨가제가 사용되어 반응을 촉진할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 CH2Cl2, DMF, NMP, DMA, THF 등과 같은 다양한 적합한 용매에서 N-메틸모르폴린 또는 NEt3와 같은 염기를 사용하여 수행된다. 상기 아미드 형성 반응은 당 분야에서 널리 이해되고 인지된다.
화학식 I의 화합물은 다양한 방식으로 정교화되어 화학식 I의 다른 화합물을 제공할 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 상기 반응은 가수분해, 산화, 환원, 알킬화, 아릴화(헤테로아릴 기를 포함함), 아미드화, 설폰화 등을 포함한다.
또한, 제시되지 않은 선택적 단계에서, 화학식 I의 화합물은 당 분야에 널리 공지되고 인지된 방법에 의해 염으로 전환될 수 있다.
[반응식 B]
반응식 B는 X1이 N이고, X4가 CR4이고, X5가 CR5이고, 여기서 R5가 수소이고, X6가 N인 화학식 1의 화합물의 제조를 도시한다.
반응식 B, 단계 a에서, 화학식 3의 화합물은 화학식 4의 화합물과 접촉되어 화학식 5의 화합물을 제공한다. 화학식 3의 화합물은 X2 및 X3가 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 바와 같거나 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 바와 같이 X2 및 X3를 발생시키는 것이다. 화학식 4의 화합물은 도시된 것, 예를 들어, 도시된 디메틸 아미노기와 다를 수 있고, 다른 이치환된 아민, 예를 들어, 디에틸아미노 또는 피롤리딘-1-일일 수 있고, 에스테르는 도시된 에틸, 예를 들어, 메틸 또는 벤질 및 기타 변이 이외의 것일 수 있다.
상기 반응은 전형적으로 CH2Cl2, CH3CN, THF 또는 DMF 등과 같은 용매에서 수행되고, 상기 반응은 K2CO3, NaH, NEt3 또는 DIPEA 등과 같은 적합한 염기를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 1 내지 3 당량의 화학식 4의 화합물을 사용하여 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 0℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되며, 약 0.5시간 내지 1일을 필요로 한다.
반응식 B, 단계 b에서, 화학식 5의 화합물은 화학식 6의 화합물과 접촉되어 화학식 7의 화합물을 제공한다. 화학식 6의 화합물은 G1이 기 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4-알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기인 것이다. 상기 반응은 전형적으로 Et2O, EtOH, CH3CN, THF 또는 DMF 등과 같은 용매에서 수행된다. 상기 반응은 일반적으로 1 내지 3 당량의 화학식 6의 화합물을 사용하여 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 실온 내지 50℃의 온도에서 수행되며, 약 0.5시간 내지 1일을 필요로 한다.
반응식 B, 단계 c에서, 화학식 7의 화합물은 고리화되어 화학식 8의 화합물을 제공한다. 상기 반응은 전형적으로 CH3CN, THF 또는 DMF 등과 같은 용매에서 수행되고, 상기 반응은 K2CO3, NEt3 또는 DIPEA 등과 같은 적합한 염기를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 실온 내지 100℃의 온도에서 수행되고, 약 1시간 내지 1일을 필요로 한다.
반응식 B, 단계 d에서, 화학식 8의 화합물은 화학식 9의 화합물로 전환된다. 예를 들어, 화학식 8의 화합물은 화학식 9의 화합물을 제공하기 위해 다양한 치환 반응뿐만 아니라 아미노화, 알킬화, 알콕실화, 아릴옥실화, 아릴티오-옥실화, 헤테로아릴옥실화, 및 헤테로아릴화를 포함하는 아릴화를 겪을 수 있다. 하나의 특히 유용한 방법은 기 Q의 보론산 또는 보론산 에스테르를 사용한다. 상기 반응은 일반적으로 스즈키 반응으로 공지되어 있으며, 당 분야에 널리 공지되어 있다. 스즈키 반응은 본원에서 반응식 B에서 언급되지만, 화학식 9의 화합물을 생성시키기 위해 화학식 8의 화합물과 함께 다른 탄소-탄소 결합 형성 커플링 반응이 사용될 수 있는 것이 이해된다.
반응식 B, 단계 e에서, 화학식 9의 화합물은 탈보호되어 화학식 10의 화합물을 제공한다. 상기 탈보호 반응은 당 분야에 널리 공지되어 있다.
반응식 B, 단계 f에서, 화학식 10의 화합물의 R4 하이드록실은 할로겐, 전형적으로 클로로로 전환되어 화학식 11의 도시된 화합물을 제공한다. 상기 반응은 널리 공지되어 있으며, 할로겐화 시약, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드, 포스포러스 옥시브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드 및 포스포러스 펜타브로마이드를 이용한다. 상기 반응은 전형적으로 DMF 등과 같은 용매에서 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 실온 내지 50℃의 온도에서 수행되고, 약 0.5시간 내지 1일을 필요로 한다.
반응식 B, 단계 g에서, R4가 할로겐, 전형적으로 도시된 클로로인 화학식 11의 화합물은 정교화되어 다른 R4 기를 갖는 화학식 12의 화합물을 제공한다. 상기 반응은 아미노화, 알콕실화, 티오알콕실화, 카르복실화, 알킬화, 알케닐화, 알키닐화 및 아릴화 등을 포함한다. 상기 반응은 당 분야에 널리 공지되어 있다.
반응식 B, 도시되지 않은 단계에서, 화학식 12의 화합물의 에스테르는 가수분해되어 A1이 하이드록실이고, X1이 N이고, X4가 CR4이고, X5가 CR5이고, 여기서 R5가 수소이고, X6가 N인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
[반응식 B]
단계 일부의 순서는 상기 계속된 반응식 B에 도시된 바와 같이 중요하지 않다. 반응식 B, 단계 h에서, 화학식 8의 화합물은 상기 단계 e에 대해 언급된 바와 같이 탈보호되어 화학식 13의 화합물을 제공한다.
반응식 B, 단계 i에서, 화학식 13의 화합물의 R4 하이드록실은 단계 f에서 상기 논의된 것과 동일한 방법론을 사용하여 할로겐, 전형적으로 도시된 클로로로 전환되어 화학식 14의 도시된 화합물을 제공한다.
반응식 B, 단계 j에서, R4가 할로겐, 전형적으로 도시된 클로로인 화학식 14의 화합물은 단계 g에서 상기 논의된 바와 같이 정교화되어 다른 R4 기를 갖는 화학식 15의 화합물을 제공한다.
반응식 B, 단계 k에서, 화학식 15의 화합물은 상기 단계 d의 방법론을 사용하여 화학식 1의 화합물로 전환된다.
반응식 B, 계속에서, 다시 도시되지 않은 단계에서, 화학식 12의 화합물의 에스테르는 가수분해되어 A1이 하이드록실이고, X1이 N이고, X4가 CR4이고, X5가 CR5이고, 여기서 R5가 수소이고, X6가 N인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
[반응식 C]
반응식 C는 X1이 N이고, X2가 CR2이고, 여기서 R2가 수소이고, X3가 CR3이고, 여기서 R3가 수소이고, X4가 CR4이고, 여기서 R4가 아미노 또는 치환된 아미노이고, X5가 N인 화학식 I의 화합물의 제조를 도시한다.
반응식 C, 단계 a에서, 화학식 16의 화합물은 화학식 17의 화합물로 전환된다. 상기 전환은 유기금속 시약의 사용 또는 말로네이트 디에스테르의 작용에 이어 가수분해 및 탈카르복실화에 의해 용이하게 달성된다.
반응식 C, 단계 b에서, 화학식 17의 화합물은 화학식 18의 화합물을 제공한다. 상기 반응은 시아니드의 알칼리 금속염, 예를 들어, 소듐 시아니드 또는 포타슘 시아니드 등을 사용하여 수행되며, 이는 전형적으로 1,4-디옥산, MeOH, 톨루엔, CH3CN, THF, DMF 등과 같은 용매에서 수행된다. 상기 반응은 일반적으로 1 내지 2 당량의 알칼리 금속 시아니드의 화합물을 사용하여 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 실온 내지 150℃의 온도에서 수행되고, 약 2시간 내지 1일을 필요로 한다.
반응식 C, 단계 c에서, 화학식 18의 화합물은 상동화되고 고리화되어 화학식 19의 화합물을 제공한다. 상동화는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 또는 이의 등가물을 사용하여 수행되어 4-[(E)-2-(디메틸아미노)비닐]-5-니트로-피리딘-3-카르보니트릴(제시되지 않음)과 같은 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 CH2Cl2, CH3CN, MeOH, THF, DMF 등과 같은 용매에서 수행된다. 상기 반응은 일반적으로 1 내지 4 당량의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 사용하여 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 실온 내지 60℃의 온도에서 수행되고, 약 1시간 내지 1일을 필요로 한다. 이후, 아미노비닐 화합물은 산성 조건하에서 고리화될 수 있다. 상기 고리화는 전형적으로 아세트산 등과 같은 용매에서 수행되고, 반응은 브롬화수소산, 황산 등과 같은 적합한 산을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 실온 내지 150℃의 온도에서 수행되고, 약 0.5시간 내지 6시간을 필요로 한다.
반응식 C, 단계 d에서, 화학식 19의 화합물은 반응식 B, 단계 f의 방법론을 사용하여 할로겐화되어 화학식 20의 화합물을 제공한다.
반응식 C, 단계 e에서, 화학식 20의 화합물은 반응식 B, 단계 d의 방법론을 사용하여 화학식 21의 화합물로 전환된다.
반응식 C, 단계 f에서, 화학식 21의 화합물은 환원되어 화학식 22의 화합물을 제공한다. 니트로 기의 아민으로의 상기 환원은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 촉매에 대한 수소화 또는 철과 같은 환원제의 작용.
반응식 C, 단계 g에서, 화학식 22의 화합물은 할로겐화되어 화학식 23의 화합물을 제공한다. N-브로모숙신이미드, 브롬 등과 같은 시약을 사용하는 상기 할로겐화 반응은 널리 공지되어 있다.
반응식 C, 단계 h에서, 화학식 23의 화합물은 R4가 아미노인 화학식 I의 화합물로 전환된다. 상기 카르복실화 아미노동족체화 또는 아미노 카르보닐화 반응은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 상기 반응은 이산화탄소 및 일산화탄소, 화학식 2의 아미노 및 팔라듐, 몰리브덴 및 철 촉매와 같은 다양한 촉매를 사용하여 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 1,4-디옥산, CH3CN, THF, DMF 등과 같은 용매에서 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 실온 내지 150℃의 온도에서 수행되고, 약 2시간 내지 1일을 필요로 한다.
R4가 아미노인 화학식 23의 화합물 및 화학식 I의 화합물은 다른 아미노 함유 화합물로 정교화될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, R4가 아미노인 화학식 23의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 아미노 기는 알킬화되거나 고리화되어 헤테로사이클로알킬을 제공할 수 있거나 설폰화될 수 있다.
상기와 같이, 제시되지 않은 단계에서, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환될 수 있다.
[반응식 D]
반응식 D는 X4가 CR4이고, 여기서 R4가 아미노이고, X5가 N인 화학식 I의 화합물을 제조를 도시한다.
반응식 D, 단계 a에서, 화학식 24의 화합물은 반응식 B, 단계 d의 방법론을 사용하여 화학식 25의 화합물로 전환된다.
반응식 D, 단계 b에서, 화학식 25의 화합물은 상기 반응식 C, 단계 g의 방법론을 사용하여 화학식 26의 화합물로 전환된다.
반응식 D, 단계 c에서, 화학식 26의 화합물은 아미노카르복실화되어 화학식 27의 화합물을 제공한다. 상기 반응은 팔라듐 촉매 및 tert-부틸 카르바메이트 등과 같은 촉매를 사용하여 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 1,4-디옥산, THF, CH2Cl2, CH3CN, MeOH, DMF, 톨루엔 등과 같은 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응은 Cs2CO3, NEt3, K2CO3, KOAc, NaHCO3 등과 같은 염기를 사용하여 수행된다. 상기 반응은 40℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되고, 전형적으로 1시간 내지 2일을 필요로 한다.
반응식 D, 단계 d에서, 화학식 28의 화합물을 제공하기 위한 화학식 27의 화합물의 탈보호를 도시한다. 산을 사용한 상기 탈보호는 당 분야에 널리 공지되어 있다.
반응식 D, 단계 e에서, 화학식 28의 화합물은 반응식 C, 단계 g의 방법론을 사용하여 브롬화되어 화학식 29의 화합물을 제공한다.
반응식 D, 단계 (f)에서, 화학식 29의 화합물은 반응식 C, 단계 h의 방법론을 사용하여 R4가 아미노인 화학식 I의 화합물로 전환된다.
R4가 아미노인 화학식 29의 화합물 및 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 다른 아미노 함유 화합물로 정교화될 수 있는 것이 이해된다.
상기와 같이, 제시되지 않은 선택적 단계에서, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환될 수 있다.
하기 실시예는 예시적이고 비제한적인 것으로 의도되며, 본 발명의 특정 구현예를 나타낸다.
분석 방법 A 및 B를 1260 HiP 탈기장치(G4225A), 1260 바이너리 펌프(G1312B), 1290 오토-샘플러(G4226A), 1290 온도조절기능 컬럼 구획(G1316C) 및 Agilent 6150 단일 사중극자 질량 분광분석법(MS) 검출기에 커플링된 1260 다이오드 어레이 검출기(G4212B)로 구성된 Agilent 1200 Infinity 시리즈 액체 크로마토그래피(LC) 시스템을 사용하여 수행하였다. 주입 부피는 내정값에 의해 1 ㎕로 설정하였다. UV(DAD) 획득은 190 내지 400 ㎚의 스캔 범위(5 ㎚ 단계)로 40 ㎐에서 수행하였다. MS 검출기 전에 1:1 흐름 분할을 사용하였다. MS는 양이온 및 음이온 방식 모두에서 전기-분무 이온화 소스(ESI)로 작동하였다. 분무기 압력은 50 psi, 건조 가스 온도 및 유량은 각각 350℃ 및 12 ℓ/min으로 설정하였다. 사용된 모세관 전압은 포지티브 모드에서 4000 V 및 네거티브 모드에서 3500 V였다. MS 획득 범위는 둘 모두의 극성 모드에서 0.2 m/z의 단계 크기로 100 내지 800 m/z로 설정하였다. 프래그멘터(Fragmentor) 전압은 70(ESI+) 또는 120(ESI-), 게인(Gain)은 0.40(ESI+) 또는 1.00(ESI-), 이온 카운트 임계값은 4000(ESI+) 또는 1000(ESI-)으로 설정하였다. 전체 MS 스캔 주기 시간은 0.15s/주기였다. 데이터 획득을 Agilent Chemstation 소프트웨어로 수행하였다.
방법 A: 분석을 50 ㎜ 길이, 2.1 ㎜ 내부 직경 및 3 ㎛ 입자 크기의 Phenomenex Gemini-NX C18 컬럼에서 수행하였다. 사용된 이동상은 A1= 0.1% 포름산을 갖는 물 / B1= 0.1% 포름산을 갖는 CH3CN이었다. 실행은 50℃의 온도 및 1.2 ㎖/min의 유량, 1.5분에 걸쳐 5%에서 95%(B1)로의 구배 용리에 이어 95%(B1)에서의 0.5분 유지로 수행하였다.
방법 B: 분석을 50 ㎜ 길이, 2.1 ㎜ 내부 직경 및 3.5 ㎛ 입자 크기의 Waters XBridge C18 컬럼에서 수행하였다. 사용된 이동상은 A2= 암모늄 하이드록시드로 pH 9로 조정된 10 mM 암모늄 바이카르보네이트를 갖는 물 / B2= CH3CN이었다. 실행은 50℃의 온도 및 1.2 ㎖/min의 유량, 1.5분에 걸쳐 5%에서 95%(B2)로의 구배 용리에 이어 95%(B2)에서의 0.5분 유지로 수행하였다.
분석 방법 C 및 D는 Waters SQ Detector 2 단일 사중극자 질량 분광분석법(MS) 검출기에 커플링된 Waters Acquity UPLC 액체 크로마토그래피(LC) 시스템을 사용하여 수행하였다. UV(DAD) 획득은 200 내지 400 ㎚의 스캔 범위(1.2 ㎚ 해상도)로 수행하였다. MS는 양이온 및 음이온 방식 모두에서 전기-분무 이온화 소스(ESI)로 작동하였다. 모세관 전압 3.50(kV), 콘 전압 35(V) 및 550℃의 탈용매화 온도. 탈용매화 가스 유량 1000 ℓ/Hr, 콘 가스 유량 50 ℓ/Hr. MS 획득 범위는 100 내지 1500 m/z로 설정하였다. MS 스캔 주기 시간은 0.5s였다. Waters Masslynx 소프트웨어로 데이터 획득을 수행하였다.
방법 C: 분석을 50 ㎜ 길이, 2.1 ㎜ 내부 직경 및 1.7 ㎛ 입자 크기의 Acquity UPLC BEH C18 컬럼에서 수행하였다. 사용된 이동상은 A1= 0.1% 포름산을 갖는 물 / B1= 0.1% 포름산을 갖는 CH3CN이었다. 주입 부피는 0.1 ㎕였다. 실행은 40℃의 온도 및 0.6 ㎖/min의 유량에서 구배 용리와 함께 수행하였다. 방법 정보(시간(min) 및 B%): 0 내지 5; 0.3 내지 5; 2.5 내지 95; 3.7 내지 95; 4 내지 5; 4.6 내지 5.
방법 D: 분석을 50 ㎜ 길이, 2.1 ㎜ 내부 직경 및 1.7 ㎛ 입자 크기의 Acquity UPLC BEH C18 컬럼에서 수행하였다. 사용된 이동상은 A1= 10 mM 암모늄 아세테이트를 갖는 물 / B1= 0.1% 포름산을 갖는 CH3CN이었다. 주입 부피는 0.1 ㎕였다. 실행은 45℃의 온도 및 0.5 ㎖/min의 유량에서 구배 용리와 함께 수행하였다. 방법 정보(시간(min) 및 A%): 0 내지 98; 0.3 내지 98; 3.2 내지 2; 4.4 내지 2; 4.7 내지 98.
실시예 1.1
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드
2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카르복실산(10.1 g, 56.3 m㏖) 및 SOCl2(40 ㎖, 547 m㏖)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다: 톨루엔(145 ㎖) 및 NEt3(9.8 ㎖, 70 m㏖)에 이어 에틸 3-(디메틸아미노)-프로프-2-에노에이트(10.2 g, 69.6 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 가열하고, 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®을 통해 여과(EtOAc로 세척)하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 EtOAc와 수성 2M HCl(각각 150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(150 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 에틸 2-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카르보닐)-3-(디메틸아미노)-프로프-2-에노에이트를 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 0.86 min, m/z= 301.00 [M+H]+.
Et2O(2.4 ㎖) 및 EtOH(0.6 ㎖) 중 에틸 2-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카르보닐)-3-(디메틸아미노)-프로프-2-에노에이트(188 ㎎, 0.59 m㏖)의 용액에 4-메톡시벤질아민(94 ㎕, 0.71 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 실온에서 교반하여 침전물을 형성시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 사이클로헥산으로 분쇄하여 에틸 2-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카르보닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸-아미노]-프로프-2-에노에이트를 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.21 min, m/z= 393 [M+H]+.
실온에서 DMF(2.6 ㎖) 중 에틸 2-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카르보닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸-아미노]-프로프-2-에노에이트(214 ㎎, 518 μ㏖)의 용액에 K2CO3(230 ㎎, 1.66 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음물(20 ㎖)에 부어 미세 침전물을 형성시켰다. 침전물을 EtOAc(20 ㎖)에 용해시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2x10 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 물(20 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 에틸 8-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.01 min, m/z= 373 [M+H]+.
(3,5-디클로로페닐)보론산(110 ㎎, 0.56 m㏖)을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-Pd(II)·CH2Cl2 복합체 및 Na2CO3(100 ㎎, 0.93 m㏖)과 혼합하였다. 바이알을 밀봉한 후, 다 비우고, N2로 다시 채웠다. 이후, 1,4-디옥산(2.4 ㎖, 28 m㏖) 중 에틸 8-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트(186 ㎎, 0.47 m㏖), 이어서 물(0.8 ㎖, 40 m㏖)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 마이크로파에서 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®(EtOAc로 세척)을 통해 여과하였다. 여과액을 물(20 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 8-(3,5-디클로로페닐)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.30 min, m/z= 483 [M+H]+.
CH2Cl2(9 ㎖) 중 에틸 8-(3,5-디클로로페닐)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트(877 ㎎, 1.72 m㏖)의 용액에 아니솔(1 ㎖, 1.74 m㏖)에 이어 TFA(2.5 ㎖, 33 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc(각각 25 ㎖)의 혼합물을 미정제 생성물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 15분 동안 강하게 교반하였다. 침전물을 여과(물, 이후 EtOAc로 세척)에 의해 분리하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 에틸 8-(3,5-디클로로페닐)-4-하이드록시-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 0.9 min, m/z= 363 [M+H]+.
CH2Cl2(2 ㎖) 중 에틸 8-(3,5-디클로로페닐)-4-하이드록시-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트(61 ㎎, 0.13 m㏖)의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드(17 ㎕, 192 μ㏖)에 이어 DMF(1 ㎕, 13 μ㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액(5 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 혼합물을 물과 CH2Cl2(각각 10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 에틸 4-클로로-8-(3,5-디클로로페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.6 min, m/z= 381 [M+H]+.
에틸 4-클로로-8-(3,5-디클로로페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트(59 ㎎, 0.12 m㏖)에 1,4-디옥산(0.5 ㎖) 중 디메틸아민·HCl(17 ㎎, 0.2 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, DIPEA(73 ㎕, 0.41 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 100℃에서 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(10 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 에틸 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.5 min, m/z= 390 [M+H]+.
THF(14 ㎖) 중 에틸 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트(556 ㎎, 1.35 m㏖)의 교반 용액에 물(4.5 ㎖) 및 MeOH(4.5 ㎖) 중 리튬 하이드록시드(99 ㎎, 4.05 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 가열하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔여물을 물(25 ㎖)에 취하였다. 수성층을 EtOAc(25 ㎖)로 세척한 후, 수성 2 M HCl의 첨가에 의해 pH 4로 조정하여 현탁액을 형성시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 밤새 진공 오븐에서 건조시켜, 고체로서 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복실산을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 0.78 min, m/z= 362 [M+H]+.
DMF(5 ㎖) 중 8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복실산(212 ㎎, 0.55 m㏖)의 용액에 DIPEA(441 ㎕, 2.50 m㏖)를 첨가하였다. HATU(282 ㎎, 0.72 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. (4S)-크로만-4-아민·HCl(156 ㎎, 0.81 m㏖)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3(각각 20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 수성 1 M HCl(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 잔여물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.41 min, m/z= 493 [M+H]+. 1H-NMR (400 M㎐, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.18 (d, J= 8.4㎐, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 8.65 (d, J= 5.6 ㎐, 1　H), 8.09 (d, J= 2 ㎐, 2 H), 8.07 (d, J= 6 ㎐, 1 H), 7.73 (t, J= 2 ㎐, 1 H), 7.38 (d, J= 7.6 ㎐, 1 ㎐), 7.18 (td, J= 8.4, 1.6 ㎐, 1 H), 6.93 (td, J= 7.6, 1.2 ㎐, 1　H), 6.8 (dd, J= 8.4, 0.8 ㎐, 1 H), 5.24 (q, J= 6 ㎐, 1 H), 4.26 (m, 2 H), 3.11 (s, 6 H), 2.14 (m, 2 H).
하기 화합물을 실시예 1.1의 방법론에 의해 유사하게 제조하였다:
실시예 1.2 및 1.3은 SFC에 의해 분리하였다: 분리는 250 ㎜ × 30 ㎜ (5 ㎛)의 컬럼 치수, 90 g/min의 유량, 및 첨가제로서 0.2% N,N-디메틸에틸아민을 함유하는 35% iPrOH를 갖는 CO2-기반 이동상을 갖는 Chiralpak® AD-H에서 수행하였다.
실시예 2.1
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)이소퀴놀린-3-카르복사미드
8-브로모이소퀴놀린(0.5 g, 2.43 m㏖), (3,5-디클로로페닐)보론산(0.46 g, 2.41 m㏖), K2CO3(2.8 g, 20.4 m㏖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.15 g, 0.12 m㏖)의 혼합물을 N2-대기 하에 두고, 1,2-디메톡시에탄(8.69 g, 96.4 m㏖) 및 물(10 ㎖)로 처리하였다. 반응 용기를 비우고, N2로 3회 다시 채웠다. 이후, 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(2x20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 잔여물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.36 min, m/z= 273.8 [M+H]+.
8-(3,5-디클로로페닐)-이소퀴놀린(0.56 g, 1.95 m㏖) 및 N-브로모숙신이미드(0.54 g, 2.94 m㏖)의 혼합물을 N2-대기하에 두고, 아세트산(9 ㎖, 157.1 m㏖)을 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(60 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(3x30 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 잔여물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-브로모-8-(3,5-디클로로페닐)-이소퀴놀린을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.57 min, m/z= 351.8 [M+H]+.
4-브로모-8-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린(0.46 g, 1.246 m㏖), Cs2CO3(0.82 g, 2.53 m㏖), tert-부틸 카르바메이트(0.44 g, 3.8 m㏖) 및 [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(Xantphos Pd G3, 70 ㎎, 74 μ㏖)의 혼합물을 N2-대기하에 두고, 1,4-디옥산(6.5 ㎖)으로 처리하였다. 반응 용기를 비우고, N2로 3회 다시 채웠다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO3(20 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3x25 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 잔여물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-[8-(3,5-디클로로페닐)-4-이소퀴놀릴]카르바메이트를 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.42 min, m/z= 389 [M+H]+.
CH2Cl2(5 ㎖) 중 tert-부틸 N-[8-(3, 5-디클로로페닐)-4-이소퀴놀릴]카르바메이트(0.48 g, 0.93 m㏖)의 현탁액을 N2-대기하에 두고, TFA(2 ㎖, 26.45 m㏖)로 처리하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 포화 수성 NaHCO3(20 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(3x20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 8-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린-4-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.17 min, m/z= 289 [M+H]+.
DMF(5 ㎖) 중 8-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린-4-아민(0.2 g, 0.65 m㏖)의 용액을 N2-대기 하에 두고, 얼음 배쓰에서 0℃까지 냉각시키고, N-브로모숙신이미드(0.12 g, 0.65 m㏖)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 물(30 ㎖)에 붓고, EtOAc(3x25 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-브로모-8-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린-4-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.4 min, m/z= 366.8 [M+H]+.
포름산(1.2 ㎖, 31 m㏖) 중 3-브로모-8-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린-4-아민(0.15 g, 0.4 m㏖)의 현탁액을 N2-대기하에 둔 후, 포름알데하이드 용액(물 중 37 wt. %, 1.8 ㎖, 24.2 m㏖)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO3(25 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(3x15 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 증발시켜, 잔여물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-브로모-8-(3,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸-이소퀴놀린-4-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.72 min, m/z=394.8 [M+H]+.
1,4-디옥산(10 ㎖) 중 (4S)-크로만-4-아민·HCl(67 ㎎, 0.36 m㏖) 및 3-브로모-8-(3,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸-이소퀴놀린-4-아민(0.12 g, 0.29 m㏖)의 현탁액을 NEt3(0.08 ㎖, 0.57 m㏖) 및 [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(Xantphos Pd G3, 17 ㎎, 170 μ㏖)로 처리한 후, 밤새 CO-대기(275 kPa) 하에서 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3x20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.60 min, m/z= 492.0 [M+H]+. 1H-NMR (400 M㎐, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.90 (d, J= 8.4 ㎐, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.36 (d, J= 8.6 ㎐, 1 H), 7.90 (dd, J= 8.6, 7.2 ㎐, 1 H), 7.77 (t, J= 2 ㎐, 1 H), 7.68 (d, J= 7 ㎐, 1 H), 7.62 (d, J= 2 ㎐, 2 H), 7.31 (d, J= 7.6 ㎐, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.87 (dd, J= 8.2, 0.8 ㎐, 1 H), 5.31 (m, 1 H), 4.27 (m, 2 H), 2.976 (s, 6 H), 2.17 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H).
실시예 3.1
N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-2,7-나프티리딘-3-카르복사미드
THF(26 ㎖) 중 NaH(무기질유 중 60%, 1.76 g, 44 m㏖)의 현탁액을 N2-대기 하에 두고, 얼음 배쓰에서 0℃까지 냉각시키고, 디에틸 말로네이트(6.4 ㎖, 42 m㏖)로 천천히 처리하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 이를 3-브로모-4-클로로-5-니트로-피리딘(5.01 g, 21.1 m㏖)으로 나누어 처리하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 얼음 냉각된 수성 NH4Cl(80 ㎖)에 붓고, EtOAc(3x60 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(60 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 디에틸 2-(3-브로모-5-니트로-4-피리딜)프로판디오에이트(9.53 g, 21.1 m㏖)를 제공하고, 이를 이후 물(60 ㎖) 중 HCl(5 M)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 상에서 냉각시키고, 50% NaOH 용액(15 ㎖)의 적가에 의해 염기성화시켰다. 생성된 수성층을 EtOAc(3x60 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(80 ㎖)로 세척하고, 진공하에서 농축시켜, 잔여물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-브로모-4-메틸-5-니트로-피리딘을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 0.93 min, 유의한 질량 이온이 관찰되지 않았다.
3-브로모-4-메틸-5-니트로-피리딘(4.39 g, 20.2 m㏖), 시안화 키트 J(J. Org. Chem. 2018, 83, 4922-4931)(5.03 g, 20.4 m㏖) 및 KOAc(1 g, 10.16 m㏖)의 혼합물을 N2-대기하에 두고, 1,4-디옥산(20 ㎖) 및 탈기된 물(20 ㎖)과 혼합하였다. 반응 용기를 비우고, N2로 3회 다시 채웠다. 이후, 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(150 ㎖)에 붓고, EtOAc(3x70 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(80 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-5-니트로-피리딘-3-카르보니트릴을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 0.94 min, m/z= 유의한 질량 이온이 관찰되지 않았다.
N2-대기하에서 CH2Cl2(0.7 ㎖) 중 4-메틸-5-니트로-피리딘-3-카르보니트릴(49 ㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 DMF-DMA(75 ㎕, 0.56 m㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공하에서 농축시켜, 4-[(E)-2-(디메틸아미노)비닐]-5-니트로-피리딘-3-카르보니트릴(63 ㎎, 0.27 m㏖)을 제공하고, 이를 N2-대기하에서 아세트산(0.75 ㎖, 13 m㏖) 및 아세트산(1.10 ㎖, 5.52 m㏖) 중 HBr(5.02 ㏖/ℓ)로 처리한 후, 혼합물을 45분 동안 60℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 NaHCO3(40 ㎖)의 교반 수용액에 천천히 첨가한 후, EtOAc(3x15 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 증발시켜, 잔여물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-브로모-5-니트로-2,7-나프티리딘을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 0.51 min, m/z= 192.0 [M+H]+.
마이크로파 바이얼 내의 5-니트로-2H-2,7-나프티리딘-1-온(0.23 g, 1.18 m㏖) 및 POBr3(1.71 g, 5.96 m㏖)의 혼합물을 N2-대기하에 두고, CH3CN(4 ㎖)으로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 130℃에서 마이크로파 조사하에서 조사하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(3x20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-브로모-5-니트로-2,7-나프티리딘을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 0.82 min, m/z= 유의한 질량 이온이 관찰되지 않았다.
1-브로모-5-니트로-2,7-나프티리딘(48 ㎎, 0.18 m㏖), (3,5-디클로로페닐)보론산(46 ㎎, 0.24 m㏖), 클로로(크로틸)(트리-t-부틸포스핀)Pd (II))(5.5 ㎎, 13 μ㏖) 및 KF(35 ㎎, 0.6 m㏖)의 혼합물을 함유하는 밀봉된 마이크로파 바이알을 비우고, N2로 다시 채웠다. 혼합물을 THF(0.60 ㎖)와 혼합한 후, 90분 동안 100℃에서 마이크로파 조사하에서 조사하였다. 혼합물을 Celite®(CH2Cl2로 세척함)을 통해 여과시키고, 물(30 ㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(4x20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3,5-디클로로페닐)-5-니트로-2,7-나프티리딘을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.29 min, m/z= 319.8 [M+H]+.
1-(3,5-디클로로페닐)-5-니트로-2,7-나프티리딘(0.24 g, 0.46 m㏖), NH4Cl(84 ㎎, 1.565 m㏖) 및 철(85 ㎎, 1.49 m㏖)의 혼합물을 N2-대기하에 두고, THF(2.5 ㎖), EtOH(2.5 ㎖) 및 물(1.2 ㎖)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 가열하고, 20분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, Celite®을 통해 여과시켰다. 여과액을 진공하에서 농축시켜, 잔여물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 8-(3,5-디클로로페닐)-2,7-나프티리딘-4-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.01 min, m/z= 290.0 [M+H]+.
염/얼음 배쓰에서 N2-대기하에서, DMF(2 ㎖) 중 8-(3,5-디클로로페닐)-2,7-나프티리딘-4-아민(0.1 g, 0.32 m㏖)의 용액을 N-브로모숙신이미드(57 ㎎, 0.32 m㏖)로 처리한 후, 75분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물(25 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(3x20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-8-(3,5-디클로로페닐)-2,7-나프티리딘-4-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.25 min, m/z= 367.8 [M+H]+.
3-브로모-8-(3,5-디클로로페닐)-2,7-나프티리딘-4-아민(85 ㎎, 0.22 m㏖)을 N2-대기하에서 포름산(0.6 ㎖, 15.9 m㏖) 및 포름알데하이드(물 중 37 wt. % 용액, 1 ㎖, 13.4 m㏖)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 5시간 동안 120℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO3(20 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(4x10 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 잔여물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-브로모-8-(3,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸-2,7-나프티리딘-4-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.56 min, m/z= 396 [M+H]+.
1,4-디옥산(6 ㎖) 중 (4S)-크로만-4-아민·HCl(37 ㎎, 0.2 m㏖), 3-브로모-8-(3,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸-2,7-나프티리딘-4-아민(67 ㎎, 0.16 m㏖) 및 NEt3(50 ㎕, 0.36 m㏖)의 혼합물을 [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)메탄설포네이트(Xantphos Pd G3, 8 ㎎, 8 μ㏖)로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 밤새 CO-대기(380 kPa)의 대기하에서 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 적용시켰다. LCMS (방법 B): Rt= 1.47 min, m/z= 493 [M+H]+. 1H-NMR (400 M㎐, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.03 (d, J= 8.4 ㎐, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.85 (d, J= 5.9 ㎐, 1 H), 8.15 (d, J= 5.6 ㎐, 1 H), 7.86 (t, J= 2 ㎐, 1 H), 7.80 (d, J= 1.8 ㎐, 2 H), 7.31 (d, J= 7.2 ㎐, 1 H), 7.17 (td, J= 7.2, 1.2 ㎐, 1 H), 6.92 (td, J= 7.4, 1 ㎐, 1 H), 6.79 (d, J= 7.4 ㎐, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 4.273 (t, J= 5.3 ㎐, 2 H), 2.98 (s, 6 H), 2.18 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H).
실시예 4.1
N-[(4S)-크로만-4-일]-1-(3,5-디클로로페닐)-5-(디메틸아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드
마이크로파 바이알 내의 1-클로로이소퀴놀린(1.08 g, 5.94 m㏖)을 물(15 ㎖) 중 황산(17.8 ㏖/ℓ) 및 물(0.65 ㎖) 중 질산(0.1 ㏖/ℓ)으로 처리한 후, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 포화 NaHCO3 수용액에 천천히 첨가하였다. 수성상을 CH2Cl2(3x30 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 1-클로로-5-니트로-이소퀴놀린을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.01 min, m/z= 208.8 [M+H]+.
1-클로로-5-니트로-이소퀴놀린(0.7 g, 3.02 m㏖), (3,5-디클로로페닐)보론산(0.53 g, 2.72 m㏖), Na2CO3(0.64 g, 6.05 m㏖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-Pd(II)·CH2Cl2 복합체(0.12 g, 0.15 m㏖)의 혼합물을 함유하는 밀봉된 마이크로파 바이알을 비우고, N2로 다시 채웠다. 혼합물을 1,4-디옥산(13.5 ㎖) 및 탈기된 물(5 ㎖)로 처리한 후, 30분 동안 80℃까지 마이크로파 방사선하에서 조사하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(40 ㎖) 및 물(40 ㎖)로 처리하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성상을 추가 CH2Cl2(3x15 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 40% tert-부틸메틸 에테르로 용리시킴)에 적용시켜, 1-(3,5-디클로로페닐)-5-니트로-이소퀴놀린을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.40 min., m/z= 319.0 [M+H]+.
플라스크 내의 1-(3,5-디클로로페닐)-5-니트로-이소퀴놀린(0.68 g, 2.02 m㏖), NH4Cl(0.33 g, 6.17 m㏖) 및 철(0.361 g, 6.33 m㏖)의 혼합물을 N2-대기하에 두고, THF(10 ㎖), EtOH(10 ㎖) 및 물(5 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 현탁액을 75℃까지 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, Celite®을 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2 중 5% MeOH로 처리하고, 형성된 침전물을 여과시키고, 진공하에서 건조시켜, 1-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린-5-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.24 min., m/z= 289.0 [M+H]+.
플라스크 내의 DMF(6 ㎖) 중 1-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린-5-아민(0.45 g, 1.43 m㏖)의 현탁액을 N2-대기하에 두고, 얼음/염수 배쓰 상에서 냉각시키고, N-브로모숙신이미드(0.26 g, 1.44 m㏖)로 처리하였다. 생성된 암갈색 용액을 1시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 물 및 CH2Cl2를 첨가하였다(각각 10 ㎖). 2개의 상을 추가 CH2Cl2(3x 10 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 50% EtOAc)에 적용시켜, 6-브로모-1-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린-5-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.44 min., m/z= 366.8 [M+H]+.
플라스크 내의 포름산(2.3 ㎖, 61 m㏖) 중 6-브로모-1-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린-5-아민(0.39 g, 0.96 m㏖)의 용액을 N2-대기하에 두고, 포름알데하이드 용액(물 중 37 wt. %)(4.7 g, 58 m㏖, 4.3 ㎖)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO3(30 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2(3x 0 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0-20% tert-부틸메틸 에테르)에 적용시켜, 6-브로모-1-(3,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸-이소퀴놀린-5-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.73 min., m/z= 395.0 [M+H]+.
플라스크 내의 1,4-디옥산(11 ㎖) 중 6-브로모-1-(3,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸-이소퀴놀린-5-아민(0.36 g, 0.81 m㏖), (4S)-크로만-4-아민·HCl(0.18 g, 0.99 m㏖) 및 NEt3(0.23 ㎖ 1.65 m㏖)의 용액을 [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(Xantphos Pd G3, 0.048 g, 0.048 m㏖)로 처리한 후, 밤새 100℃에서 CO-대기(379 kPa) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3x20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.50 min., m/z= 492.0 [M+H]+. 1H-NMR (400 M㎐, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.10 (d, J=8.20 ㎐, 1 H), 8.63 (d, J= 5.9 ㎐, 1 H), 8.12 (d, J= 5.9 ㎐, 1 H), 7.81 (t, J= 2.0 ㎐, 1 H), 7.69-7.67 (m, 3 H), 7.54 (d, J= 8.6 ㎐, 1 H), 7.34 (d, J= 7.2 ㎐, 1 H), 7.17 (td, J= 8.4, 1.2 ㎐, 1 H), 6.93 (td, J= 7.4, 1 ㎐, 1 H), 6.81-6.79 (m, 1 H), 5.29-5.25 (m, 1 H), 4.30-4.23 (m, 2 H), 2.97 (s, 6 H), 2.24-2.18 (m, 2 H).
실시예 5.1
(4S)-크로만-4-일]-5-(3,5-디클로로페닐)-1-(디메틸아미노)나프탈렌-2-카르복사미드
1-브로모-5-니트로-나프탈렌(1.04 g, 4.13 m㏖), (3,5-디클로로페닐)-보론산(0.7 g, 3.60 m㏖), Na2CO3(0.862 g, 8.10 m㏖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-Pd(II)·CH2Cl2 복합체(0.156 g, 0.20 m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 다시 채웠다. 혼합물을 1,4-디옥산(20 ㎖) 및 탈기된 물(6 ㎖)로 처리하고, 80℃까지 가온하고, 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(40 ㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(3x30 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 25% tert-부틸메틸 에테르)로 정제하여, 1-(3,5-디클로로페닐)-5-니트로-나프탈렌을 제공하였다. LCMS (방법 A): Rt= 1.61 min, 유의한 질량 이온이 관찰되지 않았다.
1-(3,5-디클로로페닐)-5-니트로-나프탈렌(0.928 g, 2.77 m㏖), NH4Cl(0.468 g, 8.72 m㏖) 및 철(0.47 g, 8.28 m㏖)의 혼합물을 N2-대기하에 둔 후, THF(14 ㎖), EtOH(14 ㎖) 및 물(7 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃까지 가온하고, 45분 동안 교반하여 흑색 혼합물을 형성시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, Celite®(CH2Cl2로 세척함)를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(50 ㎖)로 처리하고, CH2Cl2(3x25 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Celite®을 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 5-(3,5-디클로로페닐)나프탈렌-1-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt=1.49 min., m/z= 288.0 [M+H]+.
DMF(10 ㎖) 중 5-(3,5-디클로로페닐)나프탈렌-1-아민(0.88 g, 2.60 m㏖)의 용액을 N2-대기에 두고, 얼음/염 배쓰에서 대략 -5℃까지 냉각시키고, N-브로모숙신이미드(0.47 g, 2.58 m㏖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(50 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3x30 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기상을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 2-브로모-5-(3,5-디클로로페닐)나프탈렌-1-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt=1.64 min, m/z= 365.8 [M+H]+.
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 포름산(6 ㎖, 160 m㏖) 중 2-브로모-5-(3,5-디클로로페닐)나프탈렌-1-아민(0.73 g, 1.79 m㏖)의 현탁액을 N2-대기하에 두고, 포름알데하이드 용액(물 중 37 wt. %)(8 ㎖, 110 m㏖)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 100℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO3(60 ㎖)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 CH2Cl2(3x20 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 5% tert-부틸 메틸 에테르)로 정제하여, 2-브로모-5-(3,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸-나프탈렌-1-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.93 min, m/z= 393.8 [M+H]+.
1,4-디옥산(10 ㎖) 중 2-브로모-5-(3,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸-나프탈렌-1-아민(532 ㎎, 1.279 m㏖)의 용액을 MeOH(10 ㎖), NEt3(0.54 ㎖, 3.9 m㏖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-Pd(II)·CH2Cl2 복합체(0.103 g, 0.134 m㏖)로 처리한 후, 16시간 동안 CO-대기(0.036 g, 1.28 m㏖, 50 psi) 하에서 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 10% tert-부틸메틸 에테르)로 정제하여, 메틸 5-(3,5-디클로로페닐)-1-(디메틸아미노)나프탈렌-2-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.75 min, m/z= 374.0 [M+H]+.
THF(10 ㎖) 중 메틸 5-(3,5-디클로로페닐)-1-(디메틸아미노)나프탈렌-2-카르복실레이트(0.42 g, 1.01 m㏖)의 용액을 1,4-디옥산(15 ㎖), 물(5 ㎖) 및 리튬 하이드록시드(0.26 g, 10.23 m㏖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 85℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 2 M HCl로 처리(pH 8까지)하였다. 수성상을 CH2Cl2(3x25 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 여과시키고, 진공하에서 농축시키고, 건조시켜, 5-(3,5-디클로로페닐)-1-(디메틸아미노)나프탈렌-2-카르복실산을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.10 min, m/z= 358.0 [M-H]-.
50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 5-(3,5-디클로로페닐)-1-(디메틸아미노)나프탈렌-2-카르복실산(0.225 g, 0.5 m㏖), (4S)-크로만-4-아민·HCl(0.11 g, 0.58 m㏖) 및 PyBOP(0.414 g, 0.78 m㏖)의 혼합물을 N2-대기하에 두고, THF(5 ㎖) 및 NEt3(1.8 m㏖, 0.25 ㎖)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(3x15 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.63 min, m/z= 491.0 [M+H]+. 1H-NMR (400 M㎐, DMSO-d6) δ [ppm] 9.03 (d, J= 8.4 ㎐, 1 H), 8.33 (d, J= 8 ㎐, 1 H), 7.77 (t, J= 2 ㎐, 1 H), 7.64 (d, J= 7.2 ㎐, 1 H), 7.62 (d, J= 6.8 ㎐, 1 H), 7.51 (d, J= 7.2 ㎐, 1 H), 7.49 (m, 2　H), 7.45 (s, 2 H), 7.33 (d, J= 7.2 ㎐, 1 H), 7.16 (t, J= 8.4 ㎐, 1 H), 6.92 (t, J= 8.4 ㎐, 1 H), 6.79 (d, J= 8 ㎐, 1 H), 5.28 (q, J= 8 ㎐, 1 H), 4.27 (t, J= 4.8 ㎐, 2 H), 2.96 (s, 6 H), 2.10 (m, 2 H).
실시예 6.1
N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(3,5-디클로로페닐)-8-(디메틸아미노)퀴놀린-7-카르복사미드
물(10 ㎖) 중 황산(17.82 ㏖/ℓ) 중 4-브로모퀴놀린(0.81 g, 3.89 m㏖)의 용액을 물(0.30 ㎖) 중 질산(70 w/w%)으로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 ㎖)로 희석시키고, 비등이 중지될 때까지 고체 K2CO3로 천천히 처리하였다. 수성상을 CH2Cl2(3x30 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(100% CH2Cl2)로 정제하여 4-브로모-8-니트로-퀴놀린을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.03 min, m/z= 253.0 [M+H]+.
4-브로모-8-니트로-퀴놀린(0.83 g, 3.12 m㏖), (3,5-디클로로페닐)보론산(0.61 g, 3.13 m㏖), Na2CO3(0.66 g, 6.24 m㏖) 및 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센-Pd(II)·CH2Cl2 복합체(0.12 g, 0.16 m㏖)의 혼합물을 N2-대기하에 두고, 1,4-디옥산(15 ㎖) 및 탈기된 물(5 ㎖)로 처리하였다. 반응 용기를 비우고, N2로 3회 다시 채운 후, 반응 혼합물을 80℃까지 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(40 ㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(3x25 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 4-(3,5-디클로로페닐)-8-니트로-퀴놀린을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.37 min, m/z= 319.0 [M+H]+.
THF(14 ㎖) 중 4-(3,5-디클로로페닐)-8-니트로-퀴놀린(0.99 g, 2.8 m㏖)의 용액을 N2-대기하에 두고, EtOH(14 ㎖), NH4Cl(0.45 g, 8.4 m㏖), 철(0.488 g, 8.56 m㏖) 및 물(7 ㎖)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, Celite®(CH2Cl2로 세척함)를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(30 ㎖)로 세척하고, 수성상을 CH2Cl2(3x20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Celite®을 통해 통과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 4-(3,5-디클로로페닐)퀴놀린-8-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.43 min, m/z= 289.0 [M+H]+.
DMF(10 ㎖) 중 4-(3,5-디클로로페닐)퀴놀린-8-아민(0.86 g, 2.52 m㏖)의 용액을 N2-대기하에 두고, 얼음 상에서 냉각시킨 후, N-브로모숙신이미드(0.45 g, 2.52 m㏖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(40 ㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(3x25 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Celite®을 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 7-브로모-4-(3,5-디클로로페닐)퀴놀린-8-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.64 min, m/z= 366.8 [M+H]+.
7-브로모-4-(3,5-디클로로페닐)퀴놀린-8-아민(0.74 g, 1.9 m㏖) 및 Na2CO3(0.8 g, 5.78 m㏖)의 혼합물을 N2-대기하에 두고, DMF(6.5 ㎖) 및 요오도메탄(0.40 ㎖, 6.4 m㏖)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가온하고, 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO3(30 ㎖)로 희석시키고, tert-부틸메틸 에테르(3x20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 20% tert-부틸메틸 에테르)로 정제하여, 7-브로모-4-(3,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸-퀴놀린-8-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.74 min, m/z= 395.08 [M+H]+.
1,4-디옥산(10 ㎖) 중 7-브로모-4-(3,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸-퀴놀린-8-아민(0.73 g, 1.47 m㏖)의 용액을 MeOH(10 ㎖), NEt3(0.62 ㎖, 4.45 m㏖) 및 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센-Pd(II)·CH2Cl2 복합체(0.12 g, 0.15 m㏖)로 처리한 후, 밤새 CO-대기(0.041 g, 1.48 m㏖, 56 psi) 하에서 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 메틸 4-(3,5-디클로로페닐)-8-(디메틸아미노)퀴놀린-7-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.57 min, m/z= 375.0 [M+H]+.
1,4-디옥산(15 ㎖) 중 메틸 4-(3,5-디클로로페닐)-8-(디메틸아미노)퀴놀린-7-카르복실레이트(0.46 g, 1.11 m㏖)의 용액을 물(6 ㎖) 및 리튬 하이드록시드(0.57 g, 22.57 m㏖)로 처리한 후, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 절반 부피로 농축시킨 후, 2 M HCl(pH 3까지)로 처리하고, CH2Cl2(3x15 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Celite®을 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 4-(3,5-디클로로페닐)-8-(디메틸아미노)퀴놀린-7-카르복실산을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.11 min, m/z= 358.8 [M-H]-.
4-(3,5-디클로로페닐)-8-(디메틸아미노)퀴놀린-7-카르복실산(0.16 g, 0.36 m㏖), (4S)-크로만-4-아민·HCl(0.083 g, 0.434 m㏖) 및 PyBOP(0.29 g, 0.55 m㏖)의 혼합물을 N2-대기하에 두고, THF(0.5 ㎖) 및 NEt3(0.11 g, 0.15 ㎖)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(25 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(3x15 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, Celite®을 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (방법 B): Rt= 1.66 min, m/z= 492.2 [M+H]+. 1H NMR (400 M㎐, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.37 (d, J= 8 ㎐, 1 H), 9.01 (d, J= 4.4 ㎐, 1 H), 7.94 (d, J= 9.2 ㎐, 1 H), 7.82 (d, J= 2 ㎐, 1 H), 7.61 (m, 3 H), 7.55 (d, J= 4.4 ㎐, 1H), 7.38 (d, J= 6.8 ㎐, 1 H), 7.18 (td, J= 8, 1.2 ㎐, 1 H), 76.99 (td, J= 7.6, 0.8 ㎐, 1 H), 6.81 (dd, J= 8, 0.8 ㎐, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 4.30 (m, 2 H), 3.03 (s, 6 H), 2.15 (m, 2 H).
실시예 7.1
N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(3,5-디클로로페닐)-8-(디메틸아미노)이소퀴놀린-7-카르복사미드
실온에서 N2-대기하에서 1,4-디옥산(15 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중 4-브로모-8-니트로-이소퀴놀린(864 ㎎, 3.24 m㏖), (3,5-디클로로페닐)보론산(650 ㎎, 3.34 m㏖) 및 Na2CO3(729 ㎎, 6.85 m㏖)의 탈기된 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-Pd(II)·CH2Cl2 복합체(255 ㎎, 0.33 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, N2-대기하에 둔 후, 3시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(25 ㎖)로 희석시키고, Celite®의 플러그를 통해 여과시켰다. Celite®을 EtOAc(50 ㎖)로 세척하였다. 이후, 조합된 유기 여과액을 포화 NaHCO3(50 ㎖) 및 염수(2x50 ㎖)로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10 내지 100% CH2Cl2에서 CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 4-(3,5-디클로로페닐)-8-니트로-이소퀴놀린을 제공하였다. LCMS (방법 B) Rt= 1.35 min, m/z= 319 [M+H]+.
실온에서 N2-대기하에서 4-(3,5-디클로로페닐)-8-니트로-이소퀴놀린(881 ㎎, 2.62 m㏖), 철(458 ㎎, 8.04 m㏖) 및 NH4Cl(428 ㎎, 7.97 m㏖)의 혼합물을 THF(13 ㎖), EtOH(13 ㎖) 및 물(6.5 ㎖)에 취하고, 1.5시간 동안 75℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®의 플러그를 통해 여과시켰다. 이후, Celite®을 MeOH(100 ㎖)로 세척하였다. 조합된 여과액을 진공하에서 농축시킨 후, CH2Cl2(100 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(100 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 수성층을 분리하고, CH2Cl2(3x50 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 4-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린-8-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B) Rt= 1.24 min, m/z= 289 [M+H]+.
N2-대기하에서 DMF(25 ㎖) 중 4-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린-8-아민(0.59 g, 1.96 m㏖)의 용액을 얼음/NaCl 배쓰로 -10℃까지 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드(372 ㎎, 2.03 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(150 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(4x100 ㎖) 및 CH2Cl2(100 ㎖) 중 10% MeOH로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOH(30 ㎖)에 취하고, 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과시켜, 고체를 회수하였다. 이후, 고체를 1시간 동안 60℃에서 진공하에서 건조시켜, 7-브로모-4-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린-8-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B) Rt=1.42 min, m/z=367 [M+H]+.
N2-대기하에서 실온에서 포름산(2.6 ㎖, 69 m㏖) 중 7-브로모-4-(3,5-디클로로페닐)이소퀴놀린-8-아민(132 ㎎, 0.34 m㏖)의 용액에 포름알데하이드 용액(물 중 37 wt. %)(5 ㎖, 67 m㏖, 37 mass%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 100℃까지 가열하였다. 얼음(50 g)을 반응물에 첨가하고, 이후 이를 포화 수성 NaHCO3(75 ㎖)로 염기화시키고, CH2Cl2(3x50 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 오일을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 5 내지 5% EtOAc)로 정제하여, 7-브로모-4-(3,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸-이소퀴놀린-8-아민을 제공하였다. LCMS (방법 B) Rt=1.67 min, m/z=395 [M+H]+.
MeOH(5 ㎖) 및 1,4-디옥산(5 ㎖) 중 7-브로모-4-(3,5-디클로로페닐)-N,N-디메틸-이소퀴놀린-8-아민(0.126 g, 0.304 m㏖), NEt3(0.13 ㎖, 0.93 m㏖)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-Pd(II)·CH2Cl2 복합체(45.8 ㎎, 0.0595 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 CO-대기(0.304 m㏖, 42 psi) 하에 두고, 22시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®의 플러그를 통해 여과시켰다. Celite®을 EtOAc(25 ㎖)로 세척하였다. 조합된 유기 여과액을 진공하에서 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10 내지 25% EtOAc)로 정제하여, 메틸 4-(3,5-디클로로페닐)-8-(디메틸아미노)이소퀴놀린-7-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS (방법 B) Rt= 1.48 min, m/z= 375 [M+H]+.
N2-대기하에서 1,4-디옥산(5 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중 메틸 4-(3,5-디클로로페닐)-8-(디메틸아미노)이소퀴놀린-7-카르복실레이트(71.5 ㎎, 0.181 m㏖) 및 리튬 하이드록시드(96.8 ㎎, 3.84 m㏖)의 용액을 2.5시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 이후, 고체를 물(5 ㎖)에 취하고, 2M HCl(aq., 3.5 ㎖)로 pH=1로 산성화시키고, CH2Cl2(3x15 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 4-(3,5-디클로로페닐)-8-(디메틸아미노)이소퀴놀린-7-카르복실산을 제공하였다. LCMS (방법 B) Rt= 0.82 min, m/z=361 [M+H]+.
DMF(2.5 ㎖) 중 4-(3,5-디클로로페닐)-8-(디메틸아미노)이소퀴놀린-7-카르복실산(78.7 ㎎, 0.218 m㏖)의 교반 현탁액에 NEt3(0.13 ㎖, 0.92 m㏖)에 이어 (4S)-크로만-4-아민·HCl(50 ㎎, 0.27 m㏖) 및 PyBOP(181 ㎎, 0.34 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 N2-대기하에서 실온에서 교반하였다. 반응물을 염수(25 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3x15 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC(Phenomenex Gemini 5 Micron 30*100㎜ C-18)(농축 암모늄 하이드록시드 용액을 이용하여 pH 9로 조정된 CH3CN & water, 60 ㎖/min에서 9분에 걸쳐 30%에서 100% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (방법 B) Rt= 1.41 min, m/z= 492 [M+H]+.
표의 화합물에 대한 실험 세부사항:
본 발명의 화학식 I의 화합물은 특히 연충의 치료 및/또는 방제에 유용하며, 여기서 내부기생 선충 및 흡충은 포유동물 및 가금류의 심각한 질병의 원인일 수 있다. 이러한 적응증의 전형적인 선충은 필라리이다에(Filariidae), 세타리이다에(Setariidae), 헤몬쿠스(Haemonchus), 트리코스트롱길루스(Trichostrongylus), 오스테르타기아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토눔(Bunostonum), 오에소파고스토눔(Oesophagostonum), 카르베르티아(Charbertia), 트리쿠리스(Trichuris), 스트롱길루스(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)이다. 흡충은 특히 파시올리데아에(Fasciolideae) 과, 특히 파시올라 헤파티카(Fasciola hepatica)를 포함한다.
네마토디루스, 쿠페리아 및 오에소파고스토눔 종의 특정 기생충은 숙주 동물의 장관을 감염시키는 반면, 헤몬쿠스 및 오스테르타기아 종의 다른 것은 위에서 기생하고, 딕티오카울루스 종의 것은 폐 조직에서 기생한다. 상기 과의 기생충은 내부 세포 조직 및 기관, 예를 들어 심장, 혈관, 림프관 및 피하 조직에서 발견될 수 있다. 특히 주목할만한 기생충은 개의 심장사상충인 디로필라리아 이미니티스(Dirofilaria iminitis)이다.
화학식 I의 화합물에 의해 치료되고/되거나 방제될 수 있는 기생충은 또한 세스토다(Cestoda) 강으로부터의 것(촌충), 예를 들어, 메소세스토이다에(Mesocestoidae) 과, 특히 메소세스토이데스(Mesocestoides) 속, 특히 엠. 리네아투스(M. lineatus); 디필리디이다에(Dipylidiidae), 특히 디필리디움 카니눔(Dipylidium caninum), 조이에욱시엘라(Joyeuxiella) 종, 특히 조이에욱시엘라 파스쿠알리(Joyeuxiella pasquali), 및 디플로필리디움(Diplopylidium) 종, 및 타에니이다에(Taeniidae), 특히 타에니아 피스포르미스(Taenia pisformis), 타에니아세르비(Taenia cervi), 타에니아 오비스(Taenia ovis), 타에니아 히다티게나(Taeneia hydatigena), 타에니아 물티셉스(Taenia multiceps), 타에니아 타에니아에포르미스(Taenia taeniaeformis), 타에니아 세리알리스(Taenia serialis), 및 에키노코쿠스(Echinococcus) 종, 가장 특히 타에니아 히다티게나, 타에니아 오비스, 타에니아 물티셉스, 타에니아 세리알리스; 에키노코쿠스 그라눌로수스(Echinococcus granulosus) 및 에키노코쿠스 물티로쿨라리스(Echinococcus multilocularis)를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 인간 병원성 기생충의 치료 및/또는 방제에 적합하다. 이들 중, 소화관에서 보이는 전형적인 대표물은 안실로스토마(Ancylostoma), 네카토르(Necator), 아스카리스(Ascaris), 스트롱길로이데스(Strongyloides), 트리키넬라(Trichinella), 카필라리아(Capillaria), 트리쿠리스(Trichuris) 및 엔테로비우스(Enterobius) 속의 것들이다. 본 발명의 화합물은 또한 드라쿤쿨루스(Dracunculus) 과로부터의 우케레리아(Wuchereria), 브루지아(Brugia), 온코세르카(Onchocerca) 및 로아(Loa) 속의 기생충, 및 특히 위장관을 감염시키는 스트롱길로이데스 및 트리키넬라 속의 기생충에 대한 것이다.
본 발명의 화합물에 의해 치료되고/되거나 방제될 특정 기생충은 심장사상충(디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis))이다. 상기 치료를 위한 특정 대상체는 개 및 고양이이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 실제로, 본 발명의 화합물은 일반적으로 조성물의 형태로, 즉, 적어도 하나의 허용되는 부형제와 혼합하여 투여된다. 임의의 허용되는 부형제(들)의 비율 및 성질은 수의학 및 약학 분야에서와 같이 본 발명의 선택된 화합물의 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 관행에 의해 결정된다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 치료 및/또는 방제를 수행함에 있어서, 본 발명의 화합물은 화합물을 생물학적으로 이용 가능하게 만드는 임의의 형태 및 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구, 특히 정제 및 캡슐을 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 비경구 경로로, 보다 구체적으로 흡입, 피하, 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 경피, 비강 내, 직장, 질, 안구, 국소, 설하 및 협측, 복강 내, 지방 내, 척수강 내에 의해 그리고, 예를 들어, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달을 통해 투여될 수 있다. 당업자는 선택된 화합물의 특정 특징, 치료될 장애 또는 질환, 장애 또는 질환의 단계 및 다른 관련 상황에 따라 적절한 형태 및 투여 경로를 용이하게 선택할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 카세제(cachet), 종이, 로젠지, 웨이퍼(wafer), 엘릭서, 연고, 경피 패치, 에어로졸, 흡입제, 좌약, 드렌치(drench), 용액 및 현탁액의 형태로 대상체에 투여될 수 있다.
용어 "허용되는 부형제"는 수의학 및 약학적 조성물을 제조하는 데 전형적으로 사용되는 것을 나타내고, 이는 사용되는 양에서 순수하고 비독성이어야 한다. 이들은 일반적으로 고체, 반고체 또는 액체 물질이며, 이는 총체적으로 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있다. 허용되는 부형제의 일부 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 발견되며, 이는 희석제, 비히클, 담체, 연고 베이스, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 향미제, 겔 베이스, 서방형 매트릭스, 안정화제, 보존제, 용매, 현탁제, 완충제, 유화제, 염료, 추진제, 코팅제 및 기타를 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 경구 투여에 적합화된 것, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 또는 액체 제형, 예를 들어, 경구 투여에 적합화된 용액 또는 현탁액이다. 일 구현예에서, 조성물은 경구 투여에 적합화된 씹을 수 있는 제형과 같은 경구 투여에 적합화된 것이다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 비경구 투여에 적합화된 액체 또는 반고체 제형, 예를 들어, 용액 또는 현탁액 또는 페이스트이다.
선충/연충의 치료 및/또는 방제에서 대상체에 사용하기 위한 특정 조성물은 용액; 대상체의 신체에 첨가시 체액과 함께 에멀션을 형성하는 물이 없는 유기, 바람직하게는 유성 조성물인 고전적 에멀션, 마이크로에멀션 및 자가-유화 조성물을 포함하는 에멀션; 현탁액(드렌치(drench)); 푸어-온 제형(pour-on formulation); 식품 첨가물; 분말; 발포성 정제를 포함하는 정제; 볼리(boli); 마이크로캡슐을 포함하는 캡슐; 및 씹을 수 있는 트릿(treat)을 포함한다. 특히, 조성물 형태는 정제, 캡슐, 식품 첨가물 또는 씹을 수 있는 트릿이다.
본 발명의 조성물은 수의학 및 약학 분야에 널리 공지된 방식으로 제조되며, 이는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 포함한다. 본 발명의 화합물의 양은 이의 특정 형태에 따라 달라질 수 있으며, 편리하게는 단위 용량 형태의 1 중량% 내지 약 50 중량%일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게는 단위 용량 형태로 제형화되며, 각각의 용량은 전형적으로 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유한다. 하나 이상의 단위 용량 형태(들)가 치료 투여량의 영향을 미치기 위해 취해질 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 기생충 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 기생충을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 선택적으로 유효량의 적어도 하나의 추가 활성 화합물을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 기생충 방제를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 기생충을 방제하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 선택적으로 유효량의 적어도 하나의 추가 활성 화합물을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 또한 대상체의 환경과 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 접촉시키는 것을 포함하는 기생충을 치료하거나 방제하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 선택적으로 유효량의 적어도 하나의 추가 활성 화합물을 추가로 포함한다.
따라서, 본 발명은 약제의 제조를 포함하는 약제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 기생충을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제의 제조를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 기생충을 방제하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제의 제조를 제공한다.
용어 "치료하는", "치료하기 위한", "치료된" 또는 "치료"는 비제한적으로 기존 증상의 진행 또는 중증도를 제지하거나, 늦추거나, 중지시키거나, 감소시키거나, 개선시키거나, 역전시키거나, 장애, 질환 또는 질병을 예방하는 것을 포함한다. 예를 들어, 성체 심장사상충 감염은 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료될 것이다. 치료는 치료적으로 적용되거나 투여될 수 있다.
용어 "방제하다", "방제하는" 또는 "방제된"은 비제한적으로 증상, 장애, 질환 또는 질병의 위험을 감소시키거나, 줄이거나, 개선시키고, 증상, 장애, 질환 또는 질병으로부터 동물을 보호하는 것을 포함하는 것을 나타낸다. 방제는 치료적, 예방적 또는 방지적 투여를 나타낼 수 있다. 유충 또는 미성숙 심장사상충 감염은 무증상일 수 있고, 성숙 기생충에 의한 감염은 증상이 있고/있거나 쇠약해지는 것이 잘 이해된다. 따라서, 예를 들어, 심장사상충 감염은 유충 또는 미성숙 기생충에 작용하여 감염이 성숙 기생충에 의한 감염으로 진행되는 것을 방지함으로써 방제될 것이다.
따라서, 기생충, 특히 연충, 내부기생성 선충 및 흡충의 치료 및/또는 방제에서의 본 발명의 화합물의 용도는 대상체가 이환율 또는 사망률을 포함하는 증상을 나타내는지의 여부 및 기생충 시험감염의 단계(들)과 무관하게 수명 주기 전체에 걸쳐 기생충의 다양한 형태에 작용하는 본 발명의 화합물의 용도를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "대상체에게 투여하는"은 피부, 피하, 근육 내, 점막, 점막 하, 경피, 경구 또는 비강 내 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 투여는 주사 또는 국소 투여를 포함할 수 있다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 인간 및 비-인간 포유동물 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니 피그, 토끼, 페렛, 소, 말, 양, 염소 및 돼지를 포함하는 것을 나타낸다. 보다 특정한 대상체는 인간인 것이 이해된다. 또한, 보다 특정한 대상체는 포유동물 애완동물 또는 반려 동물, 예를 들어, 개 및 고양이 및 또한 마우스, 기니 피그, 페렛 및 토끼이다.
용어 "유효량"은 대상체에게 원하는 이익을 제공하는 양을 나타내고, 치료 및 대조군 둘 모두를 위한 투여를 포함한다. 양은 개별 대상체마다 다를 것이며, 대상체의 전체적인 신체 상태 및 치료될 질환의 근본 원인의 중증도, 수반되는 치료, 및 이로운 수준으로 원하는 반응을 유지하는 데 사용되는 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 다수의 요인에 의존할 것이다.
유효량은 공지된 기술의 사용에 의해 그리고 유사한 상황에서 획득된 결과를 관찰함으로써 당업자와 같은 담당진단의에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 유효량, 용량을 결정하는 데 있어서, 환자의 종; 이의 크기, 연령 및 전반적 건강; 관련된 특정 질환, 장애, 감염 또는 질병; 질환, 장애 또는 질병, 개별 환자의 반응의 정도 또는 관련 정도 또는 중증도; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제조물의 생체이용률 특징; 선택된 용량 요법; 수반되는 약물의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 요인이 담당 진단의에 의해 고려된다. 본 발명의 유효량인 치료 투여량은 0.5 ㎎ 내지 100 ㎎ 범위로 예상된다. 특정 양은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이들 투여량은 약 1 ㎏ 내지 약 20 ㎏의 질량을 갖는 대상체를 기초로 하지만, 진단의는 질량이 상기 중량 범위를 벗어나는 대상체에 대한 적절한 용량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명의 유효량인 치료 투여량은 대상체의 ㎏ 당 0.1 ㎎ 내지 10 ㎎ 범위로 예상된다. 투여 요법은 매일, 매주 또는 매월 투여일 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 기생충의 치료를 포함하는 하나 이상의 장애, 질병 또는 질환의 치료를 위한 하나 이상의 다른 활성 화합물 또는 요법과 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 기생충 및 다른 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 화합물 또는 요법과 함께 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
예를 들어, 심장사상충을 포함하는 기생충을 치료하는 데 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 이버멕틴(ivermectin), 목시덱틴(moxidectin), 또는 밀베마이신 옥심(milbemycin oxime)과 같은 거대고리 락톤, 또는 이미다클로프리드(imidacloprid)와 조합될 수 있다. 기생충을 치료하기 위한 특정 조합은 본 발명의 화합물 및 이버멕틴을 포함한다. 기생충을 치료하기 위한 또 다른 특정 조합은 본 발명의 화합물 및 밀베마이신 옥심을 포함한다.
따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 유효량의 적어도 하나의 추가 활성 화합물을 포함하는 것을 선택적으로 포함하는 것으로 이해된다.
구충제로서의 화합물의 활성은 시험관 내 및 생체 내 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다.
실시예 A
개 심장사상충 미크로필라리아에(microfilariae)
D. 임미티스 미크로필라리아에를 감염된 공여자의 비글 혈액으로부터의 여과에 의해 분리하고, 적절한 배지에서 인큐베이션한다. 시험 화합물을 DMSO에 희석하고, 기생충을 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가한다. 플레이트를 원하는 시간 동안 인큐베이션하고, LCD 카메라 영상화 시스템을 사용하여 운동성을 평가한다. 검정에서 최대 20%의 소 태아 혈청을 첨가하여 혈청의 효과를 시험한다. 운동성 억제 값 백분율은 DMSO 단독 웰의 평균에 대해 생성된다.
예를 들어, 이러한 시험에서, 제조 예로부터의 하기 화합물은 EC50 <0.1 ㎍/㎖를 나타내었다: 1.1, 1.8, 1.9, 1.12, 1.15, 1.17, 1.20, 1.21, 1.24, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33, 1.37, 1.38, 1.39, 1.42, 1.45, 1.47, 1.48, 1.49, 1.50, 1.51, 1.52, 1.54, 1.55, 2.1, 4.1, 5.1, 6.1 및 7.1.
실시예 B
반추동물 위장 (H. 콘토르투스(H. contortus)(H.c.)):
양 배설물로부터 분리된 H.c. 알을 밤새 부화시킨다. 시험 화합물을 DMSO에 희석하고, 적절한 배지를 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가한다. H.c. 유충을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 원하는 시간(들) 동안 인큐베이션한다. 운동성은 LCD 카메라 영상화 시스템을 사용하여 평가한다. 운동성 억제 값 백분율은 DMSO 단독 웰의 평균에 대해 생성된다.
예를 들어, 이러한 시험에서, 제조 예로부터의 하기 화합물은 EC50 <1 ㎍/㎖를 나타내었다: 1.1, 1.7, 1.8, 1.9, 1.12, 1.17, 1.20, 1.21, 1.24, 1.25, 1.31, 1.32, 1.33, 1.37, 1.38, 1.39, 1.42, 1.45, 1.47, 1.48, 1.50, 1.51, 1.54, 1.55, 2.1, 3.1, 4.1, 5.1, 6.1 및 7.1.
실시예 C
위장관 선충
저드(jird)(메리오네스 운귀쿨라투스(Meriones unguiculatus))를 T. 콜루브리포르미스(T. colubriformis) 및 H. 콘토르투스(H. contortus) 각각의 제3령 유충으로 섭식에 의해 인공적으로 감염시킨다. 이후, 감염 후 6일에, 예를 들어, DMSO/PEG 2/1에서 제형화된 시험 화합물로 1x3 ㎎/㎏ 내지 1x32 ㎎/㎏ 범위의 용량으로 경구적으로 처리한다. 처리 3일 후, 저빌(gerbil)을 안락사시키고, 해부하여 위에서 H. 콘토르투스 및 소장에서 T. 콜루브리포르미스를 회수한다. 효능은 아보트 공식(Abbot's formula)을 사용하여 위약 처리 그룹과 비교하여 벌레 수의 감소 %로 표현한다. 화합물 번호 1.1, 1.9, 1.20, 1.21 및 1.31은 상기 모델에서 90% 초과의 효능을 나타냈다. 화합물 번호 1.50은 상기 모델에서 Hc에 대해 90% 초과의 효능을 나타내었다.
실시예 D
필라리아 선충
Av 모델: 감염성 A. 비테아에(A. viteae) 유충이 피하 주사된 저빌을 이후 1x3 ㎎/㎏ 내지 5x32 ㎎/㎏ 범위의 용량으로 경구 섭식에 의해, 예를 들어, DMSO/PEG 2/1에 제형화된 시험 항목으로 처리하였다(연속 5일 동안 1일 1회 투여). 감염 후 12주의 부검에서, 효능은 아보트 공식을 사용하여 위약 처리 그룹과 비교하여 벌레 수의 감소 %로 표현한다. 화합물 번호 1.1, 1.9, 1.20, 1.31, 1.32, 1.42 및 5.1은 상기 모델에서 80% 초과의 효능을 나타내었다.
실시예 E
L.s. 모델
감염성 L. 시그모돈티스(L. sigmodontis) 유충이 피하 주사된 마우스를 이후 1x3 ㎎/㎏ 내지 5x32 ㎎/㎏ 범위의 용량으로 경구 섭식에 의해, 예를 들어, DMSO/PEG 2/1에 제형화된 시험 항목으로 처리하였다(연속 5일 동안 1일 1회 투여). 감염 후 5주의 부검에서, 효능은 아보트 공식을 사용하여 미처리된 동물에 비한 발달된 유충을 계수함으로써 계산한다. 화합물 1.8은 상기 모델에서 70% 초과의 효능을 나타내었다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 I]

    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고,
    X1은 N 및 CR1으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    X2는 N 및 CR2로 구성된 군으로부터 선택되고,
    X3는 N 및 CR3로 구성된 군으로부터 선택되고,
    X4는 N 및 CR4로 구성된 군으로부터 선택되고,
    X5는 N 및 CR5로 구성된 군으로부터 선택되고,
    X6는 N 및 CR6로 구성된 군으로부터 선택되고,
    여기서, X1, X2, X3 및 X5 중 적어도 하나는 N이거나, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 어느 것도 N이 아니고,
    G는 기 이고,
    Y1은 CR8R9, O, S 및 NR10으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    Y2는 CR8R9, O, S 및 NR10으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    여기서, 기 Y1 또는 Y2 중 적어도 하나는 CR8R9이고,
    Z1은 N, O, S 및 CR11으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    Z2는 없거나, N 및 CR11으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    Z3는 없거나, N 및 CR11으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    Z4는 N, O, S 및 CR11으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    여기서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개 이하는 N이고, Z1 및 Z4 중 하나만 O 또는 S이고, Z1이 O 또는 S인 경우에만 Z2는 존재하지 않고, Z4가 O 또는 S인 경우에만 Z3는 존재하지 않고,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, -SH, -SC1-C4 알킬, -S(O)(C1-C4 알킬), -S(O)2(C1-C4 알킬), 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시, -B(OR12)(OR13)(여기서, R12는 취해질 때마다(each time taken) 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R13은 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 5 내지 7원 고리를 형성함), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, -SH, -SC1-C4 알킬, -S(O)(C1-C4 알킬), -S(O)2(C1-C4 알킬), 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시, -B(OR12)(OR13)(여기서, R12는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R13은 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 5 내지 7원 고리를 형성함), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R3는 수소, 할로겐, 하이드록실, -SH, -SC1-C4 알킬, -S(O)(C1-C4 알킬), -S(O)2(C1-C4 알킬), 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시, -B(OR12)(OR13)(여기서, R12는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R13은 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 5 내지 7원 고리를 형성함), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R4는 할로겐, 시아노, -CHO, 하이드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시 치환된-C1-C4 알킬, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되는 벤질, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NH(4 내지 7원 헤테로사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(4 내지 7원 헤테로사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알콕시), -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2, -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -B(OR12)(OR13)(여기서, R12는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R13은 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 5 내지 7원 고리를 형성함), 6 또는 10원 아릴, 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 적어도 하나의 질소 원자(이를 통해 5원 헤테로아릴 고리가 분자의 나머지에 연결됨)를 갖는 5원 헤테로아릴, 적어도 하나의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴의 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되고, R4 내의 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 고리 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, R4 내의 각각의 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C1-C4 알콕시는 할로겐, 하이드록실, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, 시아노, 카르복실, 카르바모일, C1-C4 알콕시카르보닐, -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고,
    R5는 수소, 할로겐, 하이드록실, -SH, -SC1-C4 알킬, -S(O)(C1-C4 알킬), -S(O)2(C1-C4 알킬), 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시, -B(OR12)(OR13)(여기서, R12는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R13는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 5 내지 7원 고리를 형성함), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R6는 수소, 할로겐, 하이드록실, -SH, -SC1-C4 알킬, -S(O)(C1-C4 알킬), -S(O)2(C1-C4 알킬), 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시, -B(OR12)(OR13)(여기서, R12는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R13는 취해질 때마다 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 5 내지 7원 고리를 형성함), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R7은 수소, C1-C4 알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, -C(H)O, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 할로게노알킬 및 C1-C4-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R8은 선택될 때마다(each time selected) 수소, 플루오로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R9은 선택될 때마다 수소, 플루오로 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R10은 수소 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R11은 선택될 때마다 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    Q는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 또는 10원 아릴(여기서, 6 또는 10원 아릴은 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬과 선택적으로 융합되고, 헤테로사이클로알킬의 탄소는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬 내의 임의의 N은 원자가가 허용하면 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환됨), O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 5 내지 10원 헤테로아릴의 탄소는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로아릴 내의 임의의 N은 원자가가 허용하면 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨), O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 벤조-융합되고, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 선택적으로 벤조-융합된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬의 탄소는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬 내의 임의의 N은 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨), 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 또는 10원 아릴옥시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 또는 10원 아릴티오-옥시, 및 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고,
    상기 화합물은 하기 화합물은 제외함:
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    4-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-브로모-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    4-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    4-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    4-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    4-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-클로로-4-(3,5-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]피리도[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드,
    4-(3,5-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(디메틸아미노)-피리도[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드,
    4-(3,5-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(모르폴린-4-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-7-카르복사미드,
    8-브로모-4-클로로-4-N-[(4S)-크로만-4-일]신놀린-3-카르복사미드,
    8-브로모-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)신놀린-3-카르복사미드,
    8-브로모-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-메톡시신놀린-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)신놀린-3-카르복사미드,
    8-(3-클로로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)신놀린-3-카르복사미드,
    8-(2,3-디클로로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)신놀린-3-카르복사미드,
    8-(3,4-디플루오로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)신놀린-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-메톡시신놀린-3-카르복사미드,
    8-(3-클로로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-메톡시신놀린-3-카르복사미드,
    8-(2,3-디클로로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-메톡시신놀린-3-카르복사미드,
    8-(3,4-플루오로페닐)-4-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-메톡시신놀린-3-카르복사미드,
    8-클로로-4-(2,3-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]피리도[3,2-d]피리다진-7-카르복사미드,
    4-(2,3-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(디메틸아미노)-피리도[3,2-d]피리다진-7-카르복사미드,
    4-(2,3-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(모르폴린-4-일)-피리도[3,2-d]피리다진-7-카르복사미드,
    4-(3,5-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(디메틸아미노)-피리도[3,2-d]피리다진-7-카르복사미드,
    4-(3,5-디클로로페닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(모르폴린-4-일)-피리도[3,2-d]피리다진-7-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-5-플루오로-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-5-플루오로-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-5-메톡시-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-5-플루오로-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-5-플루오로-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-5-메톡시-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시-4-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-5-메톡시-4-(디메틸아미노)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-7-메톡시-4-(모르폴린-4-일)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-7-메톡시-4-(디메틸아미노)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-4-(디메틸아미노)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-4-(모르폴린-4-일)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-5-메톡시-4-(모르폴린-4-일)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시-4-(모르폴린-4-일)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시-4-(디메틸아미노)-1,6-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-메톡시-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-플루오로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-메톡시-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-메톡시-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-메톡시-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-메톡시-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-플루오로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-플루오로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드,
    7-플루오로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드, 및
    7-플루오로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일)-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드.
  2. 제1항에 있어서,
    X1이 CR1이고,
    X2가 CR2이고,
    X3가 CR3이고,
    X4가 CR4이고,
    X5가 CR5이고,
    X6가 CR6인
    화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X1이 N이고,
    X2가 CR2이고,
    X3가 CR3이고,
    X4가 CR4이고,
    X5가 CR5이고,
    X6가 N인
    화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X1이 CR1이고,
    X2가 CR2이고,
    X3가 CR3이고,
    X4가 CR4이고,
    X5가 N이고,
    X6가 N인
    화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    X1이 CR1이고,
    X2가 CR2이고,
    X3가 CR3이고,
    X4가 CR4이고,
    X5가 N이고,
    X6가 CR6인
    화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Q가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 또는 10원 아릴인
    화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Q가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6-사이클로알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, -SO2C1-C4 알킬, -S(O)C1-C4-할로게노알킬 및 -SO2C1-C4 할로게노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6원 아릴이고,
    상기 6원 아릴은 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬과 융합되고,
    헤테로사이클로알킬의 탄소는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬 내의 임의의 N은 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되는 것인
    화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Q가 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
    상기 헤테로아릴의 탄소는 할로겐, 시아노, 니트로, -OH, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로아릴 내의 임의의 N은 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는 것인
    화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Q가 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 벤조-융합되고,
    헤테로사이클로알킬 또는 선택적으로 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 탄소는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 옥소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로게노알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬 내의 임의의 N은 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는 것인
    화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    n이 1인
    화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    Y1이 CR8R9이고,
    Y2가 O인
    화합물 또는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서,
    R4가 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -N(C1-C4 알킬)2 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)-8-[(1R)-테트랄린-1-일]-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)-8-[(1S)-테트랄린-1-일]-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)-8-[(1R 또는 S)-테트랄린-1-일]-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(1,2-디하이드로나프탈렌-1-일)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    트랜스-8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로인돌-1-일)-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    시스-8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로인돌-1-일)-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(5-클로로인돌린-1-일)-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-(5-클로로인돌-1-일)-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-4-모르폴리노-8-페닐설파닐-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(벤젠설포닐)-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-모르폴리노-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    4-아미노-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-이소프로폭시-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-피롤리딘-1-일-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-N-[(4S)-7-플루오로크로만-4-일]-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)-8-(1H-인돌-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-페닐-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-4-사이클로프로필-8-(3,5-디클로로페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-N-[(1S)-인단-1-일]-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-6-시아노크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-((4S)-7-클로로크로만-4-일)-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-((4R)-7-클로로크로만-4-일)-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-((4S)-3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-N-(7-메톡시크로만-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-((4R)-3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-N-(7-메톡시크로만-4-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-N-((8S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-N-((8R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로-2-피리딜)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    4-클로로-N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-[메톡시(메틸)아미노]-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-N-[(1S)-테트랄린-1-일]-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-메톡시-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-N-[(1R)-인단-1-일]-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-N-[(1R)-테트랄린-1-일]-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-N-((8S)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-5-일)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-N-((8R)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-5-일)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(4-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-N-[rac-(3R,4S)-3-메틸크로만-4-일]-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-4-시아노-8-(3,5-디클로로페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-이소프로필-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)-8-[3-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-N-[(4S)-7-메틸크로만-4-일]-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-N-[(7S)-6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2-b]피란-7-일]-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-N-[(7R)-6,7-디하이드로-5H-티에노[3,2-b]피란-7-일]-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)-8-(2,3,5-트리플루오로페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)-8-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    8-(3,5-디클로로페닐)-N-[(4S)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-c]피리딘-4-일]-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,4-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(2,3-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-1,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)이소퀴놀린-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-8-(3,5-디클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-2,7-나프티리딘-3-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-1-(3,5-디클로로페닐)-5-(디메틸아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    (4S)-크로만-4-일]-5-(3,5-디클로로페닐)-1-(디메틸아미노)나프탈렌-2-카르복사미드,
    N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(3,5-디클로로페닐)-8-(디메틸아미노)퀴놀린-7-카르복사미드, 및
    N-[(4S)-크로만-4-일]-4-(3,5-디클로로페닐)-8-(디메틸아미노)이소퀴놀린-7-카르복사미드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 언급된 화합물 각각의 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염, 및 적어도 하나의 허용되는 담체를 포함하는, 기생충을 방제하거나 치료하기 위한 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 내부기생충을 치료하거나 방제하기 위한 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 심장사상충을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 심장사상충을 방제하기 위한 약학적 조성물.
  18. 삭제
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