CN107383002B - 一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了如下式I所示结构的含氟三氮唑并吡啶类化合物，及其外消旋体、R‑异构体、S‑异构体、可药用盐或它们混合物。该化合物能够作为mGluR2正性变构调节剂发挥作用，而且可以高选择性地活化mGluR2，而对于其他同源性的代谢型谷氨酸受体不产生活化作用，或活化作用很弱，因此可以用于制备治疗与mGluR2相关的疾病，如中枢神经系统和精神系统类相关疾病等

Description

一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物 和用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类含氟三氮唑并吡啶类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为代谢型谷氨酸受体第二亚型(mGluR2)正性变构调节剂，特别是制备用于治疗中枢神经系统和精神系统类相关疾病，如精神分裂症、焦虑、抑郁、AD(阿尔茨海默病，Alzheimer disease)、疼痛、癫痫和药物成瘾等的药物的用途。
背景技术
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中最主要的兴奋性神经递质，对神经系统正常功能的维持起着重要的作用，在学习、记忆、感官知觉、突触可塑性、心血管功能的调节及等多种生理功能的调节方面也发挥重要作用。谷氨酸通过激活其受体发挥作用。它在神经系统内的大量释放和累积造成多种神经损伤和神经变性，这种神经毒性作用是引起许多神经和精神性疾病如精神分裂症、焦虑、抑郁等的关键。因此，谷氨酸受体已经成为治疗这些疾病的重要靶点之一。
谷氨酸受体(GluRs)主要分为离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。离子型谷氨酸受体包括天冬氨酸受体(NMDAR)、氨甲基磷酸受体(AMDAR)、红藻氨酸受体(KAR)等十四种亚型。这类受体与离子通道偶联，形成受体-通道复合物，介导快速兴奋性突触传递过程。离子型受体拮抗剂通过直接阻断谷氨酸的突触后效应，在动物模型中取得了一定的治疗效果，但是其同时也阻断了正常的兴奋性传递，产生严重的副作用，如精神症状、眩晕、疲劳等，因此限制了这类化合物的临床应用。而代谢型谷氨酸受体主要位于突触前膜，其通过突触前机制抑制谷氨酸的释放，减少离子型谷氨酸受体拮抗剂所产生的毒副作用，从而有望成为某些神经系统疾病治疗的新靶点。
mGluRs属于G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor GPCRs)超家族的成员之一。序列除具备七个特征性的跨膜区外，和其他G-蛋白偶联受体之间无同源性，构成G-蛋白偶联受体的一个新家族。根据其氨基酸序列同源性、受体偶联的第二信使信号转导机制以及对不同激动剂的特异性，又可分为八个亚型，归为三大组。其中mGluR1和mGluR5属于第一组(mGluR I)，主要分布在突触后，通过活化磷脂酶C(PLC)，将膜内的磷酸肌醇(PI)水解为胞内第二信使甘油二酯(DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(IP3),导致胞内Ca2+浓度升高。mGluR2和mGluR3属于第二组(mGluR II)，主要分布在突触前，与Gi/o偶联后被激活,抑制环磷腺苷的形成和电压敏感的Ca2+通道,激活K+通道。mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第三组(mGluR III)，也主要分布在突触前，与Gi/o偶联，激活后抑制腺苷酸环化酶的活性，使cAMP减少；或增强Gs蛋白偶联受体对腺苷酸环化酶的激活，增加cAMP的生成。mGluR还可刺激cGMP生成，激活磷酯酶D和刺激花生四烯酸的释放。
mGluR2在脑部的皮质、海马、纹状体、杏仁核等区域的突触前轴突大量表达，负向调节Glu和GABA的释放,介导兴奋性信号的转导。研究表明，Glu机能亢进与精神分裂症、焦虑、抑郁等疾病相关。因此设计合成mGluR2小分子激动剂或正性变构调节剂(positiveallosteric modulators，PAMs)，通过活化mGluR2，减少Glu的释放治疗这类疾病，具有十分重要的意义。
第一代作用于mGluR2的小分子激动剂是Glu的类似物，主要作用在胞外N端同源性较高的捕夹域(VFD)，缺乏选择性，能同时激活mGluR2和mGluR3,也被称为mGluR2/3混合型激动剂。这类化合物的BBB渗透性差，长期使用可能使受体脱敏,限制了它的进一步发展。而mGluR2 PAMs则作用在同源性较低的七次跨膜区域，不仅提高了选择性，降低潜在的耐受性和受体脱敏的风险，而且化学结构多种多样，BBB渗透性好，类药性高。此外，mGluR2 PAMs只有在大量Glu存在时才发挥作用，使用药安全性大大提高。
自从2001年，Eli Lilly报道了mGluR2 PAMs，许多制药公司(如Merck、Janssen、AstraZeneca)也报道了不同结构类型的mGluR2 PAMs。目前，已有两个PAMs进入了临床实验，分别是AstraZeneca的AZD8529和Janssen的JNJ-40411813。2011年1月，由于活性低，AstraZeneca停止了AZD8529在精神分裂症患者中的临床IIa期研究。JNJ-40411813在精神分裂症患者的临床IIa期研究中满足基本的安全性和耐受性要求(2011.3)，其在伴有焦虑症的重度抑郁症患者中作为辅助治疗的临床II期实验也已完成。此外，研究发现，用抗精神病药治疗的患者，阴性症状也可用JNJ-40411813作辅助治疗。
综上所述，设计开发新颖的mGluR2正性变构调节剂，用于中枢神经系统和精神系统类相关疾病的治疗，具有十分重要的意义和很好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供新型的mGluR2正性变构调节剂，特别是选择性改善的mGluR2正性变构调节剂。
本发明的第一方面，提供了一类具有如下式I所示结构的含氟三氮唑并吡啶类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物：
Figure BDA0000992300680000021
其中：
R1选自下组：氢、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、氰基；
R2选自下组：氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、3-7元杂环基-亚甲基，各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷氧基、氰基取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；其中，所述的杂环基各自独立地含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子；
所述的卤素为F、Cl、Br或I。
在另一优选例中，所述的R1为卤素取代的C1-C6烷基(如，三氟甲基)。
在另一优选例中，所述的R2选自下组：氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、3-7元杂环基-亚甲基，各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子；其中，取代的定义同上。
在另一优选例中，所述的R1选自下组：氢、卤素、CH3、CN、CF3。
在另一优选例中，所述的R2选自下组：氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基；其中，取代的定义同上。
在另一优选例中，所述的R2选自下组：
Figure BDA0000992300680000031
Figure BDA0000992300680000032
其中，所述R3、R4、R5、R6、R7、和R8分别代表环上任意位置的0-4个取代基，且各个取代基各自独立地选自下组：卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基(优选为卤素取代的C1-C6烷基、或羟基取代的C1-C6烷基)、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、氰基、羟基；R9选自下组：氢、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C4烯基、取代的或未取代的C2-C4炔基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的3-至9-元杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；X、Y分别独立地选自C、O、N和S；Z选自C和N；a、b、c、d、e、f、g、h和i分别独立地选自下组：0,1,和2。
在另一优选例中，所述的R2为
Figure BDA0000992300680000033
其中R3代表环上任意位置的0-4个取代基(优选为1-2个取代基)，且各个R3各自独立地选自下组：卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基(优选为卤素取代的C1-C6烷基、或羟基取代的C1-C6烷基)、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基(优选为甲氧基羰基)、氰基、羟基；a为0、1或2。
在另一优选例中，所述的R2为
Figure BDA0000992300680000034
其中R4代表环上任意位置的0-4个取代基(优选为1-2个取代基)，且各个R4各自独立地选自下组：卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基(优选为卤素取代的C1-C6烷基、或羟基取代的C1-C6烷基)、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基(优选为甲氧基羰基)、氰基、羟基；X、Y分别独立地选自C、O、N和S；b和c分别独立地选自下组：0,1,和2。
在另一优选例中，所述的R2为
Figure BDA0000992300680000035
其中R5代表环上任意位置的0-4个取代基(优选为1-2个取代基)，且各个R5各自独立地选自下组：卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基(优选为卤素取代的C1-C6烷基、或羟基取代的C1-C6烷基)、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基(优选为甲氧基羰基)、氰基、羟基；d选自下组：0,1,和2。
在另一优选例中，所述的R2为
Figure BDA0000992300680000041
其中R6代表环上任意位置的0-4个取代基(优选为1-2个取代基)，且各个R6各自独立地选自下组：卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基(优选为卤素取代的C1-C6烷基、或羟基取代的C1-C6烷基)、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基(优选为甲氧基羰基)、氰基、羟基；Z选自C和N；e选自下组：0,1,和2。
在另一优选例中，所述的R2为
Figure BDA0000992300680000042
其中R7代表环上任意位置的0-4个取代基(优选为1-2个取代基)，且各个R7各自独立地选自下组：卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基(优选为卤素取代的C1-C6烷基、或羟基取代的C1-C6烷基)、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基(优选为甲氧基羰基)、氰基、羟基；g、f分别独立地选自下组：0,1,和2。
在另一优选例中，所述的R2为
Figure BDA0000992300680000043
其中R8代表环上任意位置的0-4个取代基(优选为1-2个取代基)，且各个R8各自独立地选自下组：卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基(优选为卤素取代的C1-C6烷基、或羟基取代的C1-C6烷基)、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基(优选为甲氧基羰基)、氰基、羟基；R9选自下组：氢、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C4烯基、取代的或未取代的C2-C4炔基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的3-至9-元杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；Z选自C和N；h、i分别独立地选自下组：0,1,和2。
在另一优选例中，所述的R2为
Figure BDA0000992300680000044
其中R10、R11分别代表环上任意位置的0-4个取代基(优选为1-2个取代基)，且各个R10、R11各自独立地选自下组：卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基(优选为卤素取代的C1-C6烷基、或羟基取代的C1-C6烷基)、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基(优选为甲氧基羰基)、氰基、羟基；X为C、O、N或S；c为0,1,和2。
在另一优选例中，所述的化合物为如表A中所示的化合物。
表A
Figure BDA0000992300680000045
Figure BDA0000992300680000051
Figure BDA0000992300680000061
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本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含(a)治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体，或其组合；和(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗中枢神经系统和精神系统类相关疾病，优选用于治疗选自下组的疾病：精神分裂症、焦虑、抑郁、AD、疼痛、癫痫和药物成瘾等。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射制剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物为口服制剂。
本发明的第三方面，提供了一种mGluR2正性变构调节剂，其特征在于，包含本发明第一方面所述的化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体，或其组合。
本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、其外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，用于制备治疗与mGluR2(代谢型谷氨酸受体第二亚型)相关的疾病的药物。
在另一优选例中，所述的疾病为中枢神经系统和精神系统类相关疾病，优选为选自下组的疾病：精神分裂症、焦虑、抑郁、AD、疼痛、癫痫和药物成瘾等。
本发明的第五方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、其外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，用于制备mGluR2正性变构调节剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，提供了一类如式I所示的mGluR2正性变构调节剂，所述的调节剂可以高选择性地活化mGluR2，而对于其他同源性的代谢型谷氨酸受体不产生活化作用，或活化作用很弱，因此可以用于制备治疗与mGluR2相关的疾病，如中枢神经系统和精神系统类相关疾病等。在此基础上，完成了本发明。
在描述本发明之前，应当理解本发明不限于所述的具体方法和实验条件，因为这类方法和条件可以变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处例举优选的方法和材料。
mGluR2正性变构调节剂相关疾病
精神分裂症是由一组症状群所组成的临床综合征，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。患者一般意识清楚，智能基本正常，但部分患者在疾病过程中会出现认知功能的损害。病程一般迁延，呈反复发作、加重或恶化，部分患者最终出现衰退和精神残疾。其中焦虑、抑郁等情感障碍及认知损伤、意志减退等症状最为常见，严重影响患者的日常生活。近年来随着社会的迅速发展，来自经济和情感上等多方面的压力使精神分裂症发病率越来越高，全球约1％的人口受精神分裂症的困扰。目前，临床上抗精神病药物是精神分裂症首选的治疗措施,10％～30％精神分裂症患者治疗无效，被称为难治性精神分裂症。
传统的抗精神病药物(如氯丙嗪)，作用于D2，可引起锥体外束症状等副作用，且对阴性症状无治疗效果。非传统的抗精神病药物(如氯氮平)，除作用于D2外，还可作用于5-HT2A,降低了锥体外束症状，对阴性和阳性症状均有疗效，但体重增加成为主要的副作用，此外还有泌乳素和葡萄糖升高、镇静等副作用(降低了患者的顺从性)。mGluR2正性变构调节剂用于治疗精神分裂症是近年来第一个有重要疗效的全新的机制。
焦虑是最常见的一种情绪状态，如因紧张担心而促使人积极去做能减轻焦虑的事情，这种焦虑是一种保护性反应，也称为生理性焦虑。当焦虑的严重程度和客观事件或处境明显不符，或者持续时间过长时，就变成了病理性焦虑，称为焦虑症状。据国外报导，一般人口中发病率为4％左右，占精神科门诊的6～27％。美国估计正常人群中终身患病机率为5％，国内发病率较低，平均为7‰。战时焦虑症占战时神经症的1％。常于青年期起病，男女之比为2:3。
关于焦虑症的发病机制有多种说法，目前，临床上使用的抗焦虑药物如苯二氮类，长期使用会导致躯体依赖。且停药时必须缓慢进行，不宜突然撤药。另一类对本病治疗有效的药物为丁螺环酮类，它不会产生躯体依赖，但需要使用两周以上才会起效。目前，临床研究已证明mGluR2的活化有抗焦虑效果。
药物依赖性是以失去控制能力、强迫性连续用药为主要特征的慢性复发性脑疾病，其中阿片类药物滥用在我国比较常见。长期滥用阿片类药物能够导致严重的身体依赖和精神依赖，具有很强的社会危害性。研究表明，mGluR2与Gi/o偶联，激活后抑制腺苷酸环化酶的活性，使cAMP减少，直接调控离子通道及其下游信号通路。mGluR2的激活可负性调节脑内的奖赏环路，参与药物依赖和戒断时条件性厌恶反应的形成，降低长时间药物处理后的奖赏和觅药行为。据文献报道，mGluR2的激活可减少可卡因引起的觅药行为。mGluR2/3激动剂LY379268可降低线索诱发的甲基苯丙胺觅药行为的复发。mGluR2正性变构调节剂为解决药物依赖问题提供了一个新方向。
抑郁症是躁狂抑郁症的一种发作形式，以情感低落、思维迟缓、以及言语动作减少，迟缓为典型症状。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，约15％的抑郁症患者死于自杀。世界卫生组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国疾病负担的第二大病。其发病的生理原因可能与大脑突触间隙神经递质5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的浓度下降有关。很多抗抑郁剂，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或者选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等使用后，虽然大脑突触间隙这些神经递质的浓度很快升高，但抗抑郁的效果一般还是需要2周左右才会起效。临床研究表明，mGluR2与5-HT2A受体能够形成二聚体，mGluR2的活化能进一步与5-HT2A发生某些生理功能方面的联系，对抑郁症有一定的疗效。因此，mGluR2正性变构调节剂用于抑郁症的治疗有很好的发展前景。
此外，许多动物实验已证明活化mGluR2是癫痫、帕金森病、疼痛、亨廷顿症等多种疾病的治疗的新方法。安全、高效、高选择性的mGluR2正性变构调节剂亟待开发。
术语
如本文所用，卤素为F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
如本文所用，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文所用，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
如本文所用，术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C10芳基”具有类似的含义。
如本文所用，术语“3-12元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和的3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具有类似的含义。
如本文所用，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环烷基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，例如，两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、氰基。
为了方便以及符合常规理解，术语“任意取代”或“任选取代”只适用于能够被取代基所取代的位点，而不包括那些化学上不能实现的取代。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
药学上可接受的盐
本发明提供了通式I化合物的可药用的盐，具体地为通式I化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的可药用盐。例如，常规的可药用盐可通过通式I化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式I化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
式I化合物的制备方法
在本发明的一个优选地实施方式中，通式I所示化合物的制备方法按照如下方案进行(示例)：
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步骤a：将化合物1溶于无水二氯甲烷中，在0℃搅拌下加入三乙胺和苯甲酰氯。加完后转移至室温搅拌反应16小时得中间体2；
步骤b:将中间体2、氟化钠加入二颈烧瓶中，密封后充氮气保护。125℃加热搅拌下加入一定量的三甲基硅烷基双氟(氟代磺酰基)乙酸酯。滴加完毕，反应液于125℃搅拌下反应12小时得中间体3；
步骤c:中间体3溶于一定量氢氧化钠溶液，加热回流，得化合物4；
步骤d:将三氧化铬溶于硫酸溶液中，0℃搅拌下滴加化合物4的丙酮溶液中。维持0℃至反应完全，得中间体5；
步骤e:将化合物6溶于1,4-二氧六环中，加入一定量的水合肼。反应液于70℃回流反应得中间体7；
步骤f：将中间体5溶于无水二氯甲烷中，加入一定量的EDCI、HOBT及三乙胺，然后与中间体7缩合得中间体8；
步骤g：中间体8加热环合得中间体9；
步骤h：中间体9与另一取代哌啶类或芳香硼酸类底物溶于有机溶剂中，加入一定量碱或四三苯基膦钯，微波加热偶联反应，纯化得化合物10。所述有机溶剂为乙腈、甲苯、乙二醇二甲醚、二氧六环或其混合物；所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或二异丙基乙二胺；微波加热温度范围为120～180℃。
其他化合物可以通过选择不同的原料，用类似方法制备。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的mGluR2正性变构调节活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与mGluR2正性变构调节相关的疾病，如中枢神经系统和精神系统类相关疾病等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-3000(活性剂量范围3-30mg/kg)mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-2000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
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)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选6～600mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
(1)首次提供了一种结构如式I的化合物；
(2)本发明的式I所示的化合物能够作为mGluR2正性变构调节剂发挥作用。
(3)根据本发明的含氟三氮唑并吡啶类化合物对mGluR2的活性，与各化合物对应的不含氟的三氮唑并吡啶类化合物相比，活性提高了约10倍左右。
(4)本发明的式I所示的化合物可以高选择性地活化mGluR2，而对于其他同源性的代谢型谷氨酸受体不产生活化作用，或活化作用很弱，因此可以用于制备治疗与mGluR2相关的疾病，如中枢神经系统和精神系统类相关疾病等。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明中用到的起始原料未经特别说明，均为商业购买。
实施例1 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(1)
1.1丁-3-烯-1-基苯甲酸的制备
将3.4g(47.2mmol)3-丁烯-1-醇溶于30mL无水二氯甲烷中，在0℃搅拌下加入7.9mL(56.6mmol)三乙胺和6.5mL(56.6mmol)苯甲酰氯。加完后转移至室温搅拌反应16小时。向反应液中加入30mL饱和碳酸氢钠溶液后，用分液漏斗分离二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用快速制备液相分离纯化(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:99),得无色液体6.9g，为丁-3-烯-1-基苯甲酸收率83％。
1.2 2-(2,2-二氟环丙基)乙醇的制备
将6.9g(39.2mmol)丁-3-烯-1-基苯甲酸和19.8mg(0.47mmol)干燥的氟化钠加入二颈烧瓶中，密封后充氮气保护。125℃加热搅拌下用滴液漏斗缓慢滴加14.7g(58.8mmol)三甲基硅烷基双氟(氟代磺酰基)乙酸酯。滴加完毕，反应液于125℃搅拌下反应12小时。将反应液冷却至室温后，加入75mL 10％的氢氧化钠溶液，回流反应3小时。将反应液冷却至室温后，加入乙醚(30mL×5)提取有机层。将有机层合并，用水、0.1M的盐酸溶液洗涤后再用水、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得无色液体3.3g,为2-(2,2-二氟环丙基)乙醇，收率70％。
1.3 2-(2,2-二氟环丙基)乙酸的制备
将5.41g(54.1mmol)三氧化铬溶于90.2mL 1.5M硫酸溶液中，0℃搅拌冷却。将3.3g(27.1mmol)2-(2,2-二氟环丙基)乙醇溶于90.2mL丙酮中。在0℃搅拌下滴入三氧化铬-硫酸溶液中。滴加完毕，维持0℃搅拌反应4小时。用乙醚(50mL×4)提取有机层。合并有机层后用饱和食盐水洗涤。然后用2M的氢氧化钠溶液(50mL×4)提取，合并水层。水层在冰浴搅拌下用硫酸酸化至pH<1。用乙醚(50mL×4)提取有机层，合并有机层后用水、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得无色液体3.4g，为2-(2,2-二氟环丙基)乙酸，收率92％。
1.4 4-氯-2-腙吡啶的制备
将4.2g(32mmol)2-氟-4-氯吡啶溶于100mL 1,4-二氧六环中，搅拌下加入15.5mL水合肼。反应液于70℃回流反应16小时。将反应液冷却至室温，加入32％羟胺溶液后真空浓缩，得到的残余物用乙醇溶解，悬浮液加热回流，趁热滤除不溶物，滤液冷去后再次过滤，去除新形成的沉淀物。将滤液减压浓缩得黄褐色固体4.4g，为4-氯-2-肼基吡啶，收率95％。
1.5 N'-(4-氯吡啶-2-基)-2-(2,2-二氟环丙基)乙酰肼的制备
将3.4g(25mmol)2-(2,2-二氟环丙基)乙酸溶于120mL无水二氯甲烷中，然后依次加入4.3g(30mmol)4-氯-2-肼基吡啶、9g(50mmol)EDCI、6.8g(50mmol)HOBT及20.9mL(150mmol)三乙胺。将反应液室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液后用分液漏斗分离二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用快速制备液相分离纯化(V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1),得浅黄色固体4.0g，为N'-(4-氯吡啶-2-基)-2-(2,2-二氟环丙基)乙酰肼，收率61％。
1.6 7-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备
将4.0g(15.3mmol)N'-(4-氯吡啶-2-基)-2-(2,2-二氟环丙基)乙酰肼置于反应瓶中，密封后，160℃加热反应3小时。得到的棕褐色粘稠物用快速制备液相分离纯化(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1),得白色固体1.1g，为7-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶，收率30％。
1.7终产物化合物1的制备
将0.1g(0.41mmol)7-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶、0.50mmol 4-苯基哌啶、0.11g(0.82mmol)N,N-二异丙基乙二胺置于微波反应管中，加入1mL乙腈，于180℃微波反应30分钟。将反应液冷却至室温，减压浓缩后柱层析分离纯化(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:4)，得化合物1，收率38％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝4Hz,1H),7.34(m,2H),7.24(m,3H),6.86(s,1H),6.77(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,1H),3.92(m,2H),3.19(m,2H),2.98(m,2H),2.76(m,1H),2.09(m,1H),2.01(m,2H),1.88(m,2H),1.64(m,1H),1.25(m,1H).LRMS(ESI)m/z 369([M+H]+).
实施例2 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物2)
将4-苯基哌啶替换成4-氟苯基哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物2，收率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8Hz,1H),7.17(m,2H),7.00(m,3H),6.90(d,J＝8Hz,1H),4.03(m,2H),3.27(m,2H),3.08(m,2H),2.79(m,1H),2.10(m,1H),2.00(m,2H),1.80(m,2H),1.66(m,1H),1.25(m,1H).LRMS(ESI)m/z 387([M+H]+).
实施例3 7-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物3)
将4-苯基哌啶替换成4-氯苯基哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物3，收率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8Hz,1H),7.17(m,2H),7.15(m,2H),6.97(s,1H),6.88(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,1H),4.02(m,2H),3.22(m,2H),3.08(m,2H),2.67(m,1H),2.12(m,1H),2.02(m,2H),1.83(m,2H),1.66(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 403([M+H]+).
实施例4 7-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物4)
将4-苯基哌啶替换成3-氯苯基哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物4，收率33％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8Hz,1H),7.24(m,1H),7.21(m,2H),7.10(m,1H),6.86(s,1H),6.78(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),3.92(m,2H),3.18(m,2H),2.97(m,2H),2.74(m,1H),2.10(m,1H),1.99(m,2H),1.82(m,2H),1.64(m,1H),1.24(m,1H).LRMS(ESI)m/z 403([M+H]+).
实施例5 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物5)
将4-苯基哌啶替换成4-(2-三氟甲基苯基)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物5，收率31％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(m,2H),7.53(m,2H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.33(d,J＝8Hz,1H),6.88(m,1H),4.00(d,J＝8Hz,2H),3.27(m,2H),3.04(m,2H),2.64(m,1H),2.10(m,1H),2.01(d,J＝4Hz,2H),1.87(m,2H),1.64(m,1H),1.25(m,1H).LRMS(ESI)m/z 437([M+H]+).
实施例6 1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-苯基哌啶-4-醇的制备(化合物6)
将4-苯基哌啶替换成4-苯基哌啶-4-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物6，收率29％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8Hz,1H),7.51(m,2H),7.39(m,3H),6.85(s,1H),6.76(m,1H),5.34(s,1H),3.71(m,2H),3.42(m,2H),3.18(m,2H),2.22(m,1H),2.01(m,2H),1.92(m,2H),1.64(m,1H),1.25(m,1H).LRMS(ESI)m/z385([M+H]+).
实施例7 1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇的制备(化合物7)
将4-苯基哌啶替换成4-(4-氟苯基哌啶)-4-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物7，收率29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝8Hz,1H),7.52(m,2H),7.13(m,2H),7.05(d,J＝8Hz,1H),6.79(s,1H),5.25(s,1H),3.79(d,J＝12Hz,2H),3.16(m,4H),2.19(m,1H),1.98(m,2H),1.70(m,3H),1.32(m,1H).LRMS(ESI)m/z 403([M+H]+).
实施例8 4-(4-氯苯基)-1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇的制备(化合物8)
将4-苯基哌啶替换成4-(4-氯苯基哌啶)-4-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物8，收率29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝4Hz,1H),7.53(d,J＝4Hz,2H),7.40(d,J＝8Hz,2H),7.03(m,1H),6.77(s,1H),5.28(s,1H),3.81(d,J＝8Hz,2H),3.22(m,4H),2.23(m,1H),2.03(m,2H),1.71(m,3H),1.35(m,1H).LRMS(ESI)m/z 419([M+H]+).
实施例9 4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇的制备(化合物9)
将4-苯基哌啶替换成4-(4-氯-3-三氟甲基苯基哌啶)-4-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物9，收率27％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝4Hz,1H),7.97(d,J＝4Hz,1H),7.78(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),7.68(d,J＝8Hz,1H),7.02(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),6.76(d,J＝4Hz,1H),5.51(s,1H),3.81(d,J＝8Hz,2H),3.22(m,4H),2.21(m,1H),2.09(m,2H),1.68(m,3H),1.35(m,1H).LRMS(ESI)m/z 487([M+H]+).
实施例10 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(间-甲苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物10)
将4-苯基哌啶替换成3-甲基苯硼酸，N,N-二异丙基乙二胺替换成碳酸氢钠，乙腈替换成1,4-二氧六环，于150℃微波反应90分钟。其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物10，收率43％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,1H),7.88(m,1H),7.43(d,J＝8Hz,2H),7.37(m,1H),7.24(m,1H),7.16(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),3.30(m,2H),2.43(s,3H),2.15(m,1H),1.64(m,1H),1.27(m,1H).LRMS(ESI)m/z 300([M+H]+).
实施例11 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物11)
将3-甲基苯硼酸替换成3-氟苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物11，收率41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8Hz,1H),7.90(s,1H),7.45(m,2H),7.32(m,1H),7.14(m,2H),3.30(m,2H),2.15(m,1H),1.66(m,1H),1.27(m,1H).LRMS(ESI)m/z304([M+H]+).
实施例12 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物12)
将3-甲基苯硼酸替换成3-三氟甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物12，收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝4Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.75(d,J＝4Hz,1H),7.76(m,1H),7.21(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),3.37(m,2H),2.19(m,1H),1.71(m,1H),1.30(m,1H).LRMS(ESI)m/z354([M+H]+).
实施例13 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物13)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氟苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物13，收率41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝4Hz,1H),7.92(s,1H),7.64(m,2H),7.21(m,2H),7.16(dd,J＝4Hz,J＝4Hz,1H),3.33(m,2H),2.18(m,1H),1.68(m,1H),1.25(m,1H).LRMS(ESI)m/z 304([M+H]+).
实施例14 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物14)
将3-甲基苯硼酸替换成4-三氟甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物14，收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝4Hz,1H),7.96(s,1H),7.77(m,4H),7.18(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,1H),3.29(m,2H),2.18(m,1H),1.68(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 354([M+H]+).
实施例15 4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苄腈的制备(化合物15)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物15，收率37％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝4Hz,1H),7.97(s,1H),7.78(dd,J＝12Hz,J＝12Hz,2H),7.17(dd,J＝4Hz,J＝4Hz,1H),3.29(m,2H),2.17(m,1H),1.68(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 311([M+H]+).
实施例16 1-(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)乙酮的制备(化合物16)
将3-甲基苯硼酸替换成4-乙酰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物16，收率33％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝4Hz,1H),8.07(d,J＝4Hz,1H),8.04(s,1H),7.78(d,J＝8Hz,2H),7.23(d,J＝4Hz,1H),3.33(m,2H),2.68(s,3H),2.19(m,1H),1.69(m,1H),1.29(m,1H).LRMS(ESI)m/z 328([M+H]+).
实施例17 4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酸甲酯的制备(化合物17)
将3-甲基苯硼酸替换成4-甲氧羰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物17，收率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8Hz,2H),8.04(d,J＝4Hz,1H),8.00(s,1H),7.73(d,J＝4Hz,2H),7.20(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),3.96(s,3H),3.33(m,2H),2.17(m,1H),1.68(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 344([M+H]+).
实施例18 4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酸异丙基酯的制备(化合物18)
将3-甲基苯硼酸替换成4-异丙氧羰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物18，收率34％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8Hz,2H),8.04(d,J＝8Hz,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝8Hz,2H),7.19(m,1H),5.26(m,1H),3.32(m,2H),2.16(m,1H),1.65(m,1H),1.38(d,J＝8Hz,6H),1.27(m,1H).LRMS(ESI)m/z 372([M+H]+).
实施例19 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-甲氧苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物19)
将3-甲基苯硼酸替换成4-甲氧基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物19，收率34％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝4Hz,1H),7.87(s,1H),7.61(d,J＝8Hz,2H),7.15(d,J＝8Hz,1H),7.03(d,J＝8Hz,2H),3.88(s,3H),3.28(m,2H),2.16(m,1H),1.67(m,1H),1.26(m,1H).LRMS(ESI)m/z 316([M+H]+).
实施例20 (4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)甲醇的制备(化合物20)
将3-甲基苯硼酸替换成4-羟甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物20，收率31％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝4Hz,1H),7.79(s,1H),7.60(d,J＝4Hz,2H),7.50(d,J＝4Hz,2H),7.18(d,J＝4Hz,1H),4.77(s,2H),3.73(s,1H),3.27(m,2H),2.16(m,1H),1.66(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 316([M+H]+).
实施例21 2-(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)丙烷-2-醇的制备(化合物21)
将3-甲基苯硼酸替换成4-(2-羟基丙烷-2-基)-苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物21，收率32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝4Hz,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J＝8Hz,2H),7.60(d,J＝8Hz,2H),7.39(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),5.13(s,1H),3.31(m,2H),2.50(m,1H),2.27(m,1H),1.71(m,1H),1.46(s,6H).LRMS(ESI)m/z344([M+H]+).
实施例22 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3,4-二甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物22)
将3-甲基苯硼酸替换成3,4-二甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物22，收率37％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8Hz,1H),7.90(s,1H),7.39(m,2H),7.25(d,J＝8Hz,1H),7.17(d,J＝8Hz,1H),3.26(m,2H),2.33(d,J＝8Hz,6H),2.14(m,1H),1.65(m,1H),1.27(m,1H).LRMS(ESI)m/z 314([M+H]+).
实施例23 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物23)
将3-甲基苯硼酸替换成3-氟-4-甲氧基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物23，收率38％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8Hz,1H),7.83(s,1H),7.37(m,2H),7.09(m,2H),3.94(s,3H),3.30(m,2H),2.16(m,1H),1.66(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 334([M+H]+).
实施例24 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2-氟-4-甲氧苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物24)
将3-甲基苯硼酸替换成2-氟-4-甲氧基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物24，收率38％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8Hz,1H),7.85(s,1H),7.35(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),7.12(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,1H),6.78(m,2H),3.86(s,3H),3.29(m,2H),2.12(m,1H),1.68(m,1H),1.27(m,1H).LRMS(ESI)m/z 334([M+H]+).
实施例25 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲氧苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物25)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氟-2-甲氧基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物25，收率38％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝4Hz,1H),7.85(s,1H),7.35(m,1H),7.12(d,J＝4Hz,1H),6.78(m,2H),3.86(s,3H),3.29(m,2H),2.16(m,1H),1.68(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 334([M+H]+).
实施例26 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物26)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氟-2-甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物26，收率39％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝4Hz,1H),7.67(s,1H),7.26(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),7.03(m,2H),6.88(d,J＝4Hz,1H),3.33(m,2H),2.34(s,3H),2.20(m,1H),1.70(m,1H),1.30(m,1H).LRMS(ESI)m/z 318([M+H]+).
实施例27 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-3-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物27)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氟-3-甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物27，收率39％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝4Hz,1H),7.99(s,1H),7.66(m,2H),7.47(m,1H),7.14(t,J＝10Hz,1H),3.28(m,2H),2.38(s,3H),2.16(m,1H),1.68(m,1H),1.27(m,1H).LRMS(ESI)m/z 318([M+H]+).
实施例28 7-(2-氯-4-氟苯基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物28)
将3-甲基苯硼酸替换成2-氯-4-氟苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物28，收率39％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝4Hz,1H),7.78(s,1H),7.40(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),7.29(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,1H),7.13(m,1H),7.02(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,1H),3.33(m,2H),2.18(m,1H),1.68(m,1H),1.25(m,1H).LRMS(ESI)m/z 338([M+H]+).
实施例29 4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯甲酸甲酯的制备(化合物29)
将3-甲基苯硼酸替换成2-氟-4-甲氧羰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物29，收率44％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝4Hz,1H),7.99(s,1H),7.96(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,1H),7.87(dd,J＝8Hz,J＝12Hz,1H),7.62(t,J＝6Hz,1H),7.18(m,1H),3.98(s,3H),3.32(m,2H),2.19(m,1H),1.69(m,1H),1.29(m,1H).LRMS(ESI)m/z 362([M+H]+).
实施例30 3-氯-4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酸甲酯的制备(化合物30)
将3-甲基苯硼酸替换成2-氯-4-甲氧羰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物30，收率46％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8Hz,1H),7.93(m,2H),7.70(d,1H),7.58(m,1H),7.15(dd,J＝4Hz,J＝4Hz,1H),3.94(s,3H),3.29(m,2H),2.16(m,1H),1.65(m,1H),1.27(m,1H).LRMS(ESI)m/z 378([M+H]+).
实施例31 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物31)
将3-甲基苯硼酸替换成2,3-二氢苯并呋喃-5-苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物31，收率41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝8Hz,1H),7.86(s,1H),7.51(s,1H),7.43(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),7.15(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,1H),6.90(d,J＝8Hz,1H),4.67(t,J＝10Hz,2H),3.29(m,4H),2.16(m,1H),1.67(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 328([M+H]+).
实施例32 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-7-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物32)
将3-甲基苯硼酸替换成2,3-二氢苯并呋喃-7-苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物32，收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),7.38(m,2H),7.28(m,1H),6.99(m,1H),4.68(t,J＝8Hz,2H),3.29(m,4H),2.16(m,1H),1.66(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 328([M+H]+).
实施例33 6-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉的制备(化合物33)
将3-甲基苯硼酸替换成喹啉-6-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物33，收率41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(dd,J＝4Hz,J＝4Hz,1H),8.24(m,2H),8.07(m,3H),8.00(dd,J＝8Hz,J＝12Hz,1H),7.48(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),7.30(m,1H),3.33(m,2H),2.18(m,1H),1.69(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 337([M+H]+).
实施例34 8-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉的制备(化合物34)
将3-甲基苯硼酸替换成喹啉-8-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物34，收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,1H),8.27(dd,J＝8Hz,J＝12Hz,1H),8.06(s,1H),8.02(dd,J＝4Hz,1H),7.95(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),7.85(dd,J＝8Hz,J＝4Hz,1H),7.67(m,1H),7.50(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),7.45(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),3.32(m,2H),2.19(m,1H),1.67(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 337([M+H]+).
实施例35 7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物35)
将3-甲基苯硼酸替换成苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得化合物35，收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝4Hz,1H),7.92(s,1H),7.19(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),7.16(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),7.11(d,J＝4Hz,1H),6.93(d,J＝8Hz,1H),6.06(s,2H),3.30(m,2H),2.19(m,1H),1.69(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 330([M+H]+).
实施例36 8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(间-甲苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物36)
将2-氟-4-氯吡啶替换成4-溴-3-氯-2-氟吡啶，4-苯基哌啶替换成3-甲基苯硼酸，N,N-二异丙基乙二胺替换成碳酸氢钠，乙腈替换成1,4-二氧六环，于150℃微波反应90分钟。其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物36，收率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(m,1H),7.42(m,1H),7.35(m,2H),7.30(m,1H),6.98(d,J＝8Hz,1H),3.35(m,2H),2.46(s,3H),2.17(m,1H),1.68(m,1H),1.30(m,1H).LRMS(ESI)m/z 333([M+H]+).
实施例37 8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物37)
将3-甲基苯硼酸替换成3-氟苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物37，收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝4Hz,1H),7.55(m,2H),7.23(m,2H),6.97(d,J＝4Hz,1H),3.35(m,2H),2.17(m,1H),1.70(m,1H),1.32(m,1H).LRMS(ESI)m/z 338([M+H]+).
实施例38 8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物38)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氟苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物38，收率41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8Hz,1H),7.50(m,1H),7.34(d,J＝8Hz,1H),7.27(d,J＝8Hz,1H),7.20(m,1H),6.99(d,J＝8Hz,1H),3.35(m,2H),2.17(m,1H),1.71(m,1H),1.32(m,1H).LRMS(ESI)m/z 338([M+H]+).
实施例39 4-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)氰苯的制备(化合物39)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物39，收率34％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8Hz,1H),7.80(d,J＝4Hz,2H),7.66(d,J＝8Hz,2H),6.91(d,J＝8Hz,1H),3.35(m,2H),2.14(m,1H),1.66(m,1H),1.30(m,1H).LRMS(ESI)m/z 345([M+H]+).
实施例40 2-(4-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)异丙基-2-醇的制备(化合物40)
将3-甲基苯硼酸替换成4-(2-羟基丙烷-2-基)-苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物40，收率31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝4Hz,1H),7.63(m,2H),7.52(m,2H),7.08(d,J＝4Hz,1H),5.13(s,1H),3.32(m,2H),2.28(m,1H),1.48(s,6H),1.38(m,1H).LRMS(ESI)m/z 378([M+H]+).
实施例41 8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物41)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氟-2-甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物41，收率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝4Hz,1H),7.19(dd,J＝4Hz,J＝4Hz,1H),7.08(d,J＝8Hz,1H),7.04(m,1H),6.83(d,J＝4Hz,1H),3.37(m,2H),2.20(m,4H),1.71(m,1H),1.33(m,1H).LRMS(ESI)m/z 352([M+H]+).
实施例42 8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-3-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物42)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氟-3-甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物42，收率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝4Hz,1H),7.34(m,2H),7.13(t,J＝8Hz,1H),6.94(d,J＝4Hz,1H),3.30(m,2H),2.36(s,3H),2.14(m,1H),1.67(m,1H),1.30(m,1H).LRMS(ESI)m/z 352([M+H]+).
实施例43 8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物43)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氟-2-甲氧基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物43，收率38％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8Hz,1H),7.26(m,1H),6.86(d,J＝8Hz,1H),6.77(m,2H),3.80(s,3H),3.30(m,2H),2.14(m,1H),1.67(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 368([M+H]+).
实施例44 8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物44)
将3-甲基苯硼酸替换成3-氟-4-甲氧基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物44，收率37％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8Hz,1H),7.29(m,2H),708(t,J＝10Hz,1H),6.92(d,J＝8Hz,1H),3.95(s,3H),3.33(m,2H),2.13(m,1H),1.65(m,1H),1.30(m,1H).LRMS(ESI)m/z 368([M+H]+).
实施例45 4-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯甲酸甲酯的制备(化合物45)
将3-甲基苯硼酸替换成2-氟-4-甲氧羰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物45，收率38％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8Hz,1H),7.98(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),7.90(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),7.48(m,1H),6.92(d,J＝4Hz,1H),3.99(s,3H),3.35(m,2H),2.17(m,1H),1.69(m,1H),1.31(m,1H).LRMS(ESI)m/z396([M+H]+).
实施例46 3-氯-4-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-苯甲酸甲酯的制备(化合物46)
将3-甲基苯硼酸替换成2-氯-4-甲氧羰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物46，收率41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,1H),8.05(m,2H),7.46(m,1H),6.85(d,J＝4Hz,1H),3.97(s,3H),3.37(m,2H),2.17(m,1H),1.67(m,1H),1.30(m,1H).LRMS(ESI)m/z 412([M+H]+).
实施例47 8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物47)
将3-甲基苯硼酸替换成2,3-二氢苯并呋喃-5-苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物47，收率41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝4Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(d,J＝4Hz,1H),6.97(d,J＝8Hz,1H),6.91(d,J＝4Hz,1H),4.68(t,J＝8Hz,2H),3.33(m,4H),2.14(m,1H),1.69(m,1H),1.30(m,1H).LRMS(ESI)m/z 362([M+H]+).
实施例48 8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-7-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物48)
将3-甲基苯硼酸替换成2,3-二氢苯并呋喃-7-苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物48，收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8Hz,1H),7.32(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),7.28(d,J＝8Hz,1H),7.03(d,J＝4Hz,1H),7.00(t,J＝6Hz,1H),4.64(t,J＝8Hz,2H),3.32(m,4H),2.14(m,1H),1.67(m,1H),1.30(m,1H).LRMS(ESI)m/z362([M+H]+).
实施例49 8-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉的制备(化合物49)
将3-甲基苯硼酸替换成喹啉-8-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物49，收率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(dd,J＝4Hz,J＝4Hz,1H),8.27(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),7.96(m,2H),7.81(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),7.68(m,1H),7.47(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),7.04(d,J＝4Hz,1H),3.34(m,2H),2.16(m,1H),1.67(m,1H),1.29(m,1H).LRMS(ESI)m/z 371([M+H]+).
实施例50 8-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉的制备(化合物50)
将3-甲基苯硼酸替换成苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得化合物50，收率38％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8Hz,1H),7.01(d,J＝8Hz,2H),6.94(d,J＝8Hz,2H),6.06(s,2H),3.30(m,2H),2.13(m,1H),1.68(m,1H),1.30(m,1H).LRMS(ESI)m/z 364([M+H]+).
实施例51 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-7-(间-甲苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物51)
将2-氟-4-氯吡啶替换成2-氟-4-碘-3-甲基吡啶，4-苯基哌啶替换成3-甲基苯硼酸，N,N-二异丙基乙二胺替换成碳酸氢钠，乙腈替换成1,4-二氧六环，于150℃微波反应90分钟。其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物51，收率38％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8Hz,1H),7.36(m,1H),7.23(d,J＝8Hz,1H),7.16(d,J＝8Hz,2H),6.96(d,J＝8Hz,1H),3.32(m,2H),2.62(s,3H),2.43(s,3H),2.13(m,1H),1.64(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 314([M+H]+).
实施例52 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-7-(3-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物52)
将3-甲基苯硼酸替换成3-氟苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例51，得化合物52，收率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8Hz,1H),7.46(m,1H),7.09(m,3H),6.85(d,J＝4Hz,1H),3.32(m,2H),2.63(s,3H),2.14(m,1H),1.64(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 318([M+H]+).
实施例53 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物53)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氟苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例51，得化合物53，收率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8Hz,1H),7.35(m,2H),7.18(m,2H),6.86(d,J＝8Hz,1H),3.27(m,2H),2.63(s,3H),2.14(m,1H),1.67(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 318([M+H]+).
实施例54 2-(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)丙烷-2-醇的制备(化合物54)
将3-甲基苯硼酸替换成4-(2-羟基丙烷-2-基)-苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例51，得化合物54，收率33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝8Hz,1H),7.60(d,J＝8Hz,2H),7.40(d,J＝8Hz,2H),6.94(d,J＝8Hz,1H),5.12(s,1H),3.30(m,2H),2.50(s,3H),2.27(m,1H),1.70(m,1H),1.48(s,6H),1.37(m,1H).LRMS(ESI)m/z358([M+H]+).
实施例55 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲基苯基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物55)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氟-2-甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例51，得化合物55，收率39％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),7.04(m,3H),6.68(d,J＝8Hz,1H),3.32(m,2H),2.40(s,3H),2.13(m,4H),1.64(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 332([M+H]+).
实施例56 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-3-甲基苯基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物56)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氟-3-甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例51，得化合物56，收率39％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8Hz,1H),7.13(m,3H),6.82(d,J＝8Hz,1H),3.32(m,2H),2.60(s,3H),2.34(s,3H),2.12(m,1H),1.64(m,1H),1.25(m,1H).LRMS(ESI)m/z 332([M+H]+).
实施例57 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物57)
将3-甲基苯硼酸替换成3-氟-4-甲氧基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例51，得化合物57，收率37％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(m,1H),7.08(m,3H),6.79(m,1H),3.95(s,3H),3.23(m,2H),2.62(s,3H),2.12(m,1H),1.64(m,1H),1.25(m,1H).LRMS(ESI)m/z 348([M+H]+).
实施例58 4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯甲酸甲酯的制备(化合物58)
将3-甲基苯硼酸替换成2-氟-4-甲氧羰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例51，得化合物58，收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),7.87(m,2H),7.39(t,J＝8Hz,1H),6.81(d,J＝8Hz,1H),3.97(s,3H),3.32(m,2H),2.55(s,3H),2.15(m,1H),1.64(m,1H),1.28(m,1H).LRMS(ESI)m/z 376([M+H]+).
实施例59 3-氯-4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-苯甲酸甲酯的制备(化合物59)
将3-甲基苯硼酸替换成2-氯-4-甲氧羰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例51，得化合物59，收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.00(m,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.34(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),6.73(d,J＝8Hz,1H),3.95(s,3H),3.32(m,2H),2.43(s,3H),2.16(m,1H),1.64(m,1H),1.26(m,1H).LRMS(ESI)m/z 392([M+H]+).
实施例60 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物60)
将3-甲基苯硼酸替换成2,3-二氢苯并呋喃-5-苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例51，得化合物60，收率37％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8Hz,1H),7.18(s,1H),7.09(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,1H),8.84(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,2H),4.63(t,J＝8Hz,2H),3.29(m,4H),2.61(s,3H),2.12(m,1H),1.61(m,1H),1.26(m,1H).LRMS(ESI)m/z 342([M+H]+).
实施例61 7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物61)
将3-甲基苯硼酸替换成苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例51，得化合物61，收率38％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝4Hz,1H),6.89(m,1H),6.81(m,3H),6.02(s,2H),3.32(m,2H),2.60(s,3H),2.15(m,1H),1.61(m,1H),1.25(m,1H).LRMS(ESI)m/z 344([M+H]+).
实施例62 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物62)
将2-氟-4-氯吡啶替换成4-氯-2,3-二氟吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物62，收率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8Hz,1H),7.27-7.30(m,5H),6.90(d,J＝8Hz,1H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 387([M+H]+).
实施例63 7-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物62)
将4-苯基哌啶替换成4-氯苯基哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例62，得化合物63，收率37％。(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,2H),7.24(d,J＝8Hz,2H),6.90(d,J＝8Hz,1H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 421([M+H]+).
实施例64 4-(1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)苄腈的制备(化合物64)
将4-苯基哌啶替换成4-(哌啶-4-基)苄腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例62，得化合物64，收率33％。(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8Hz,1H),7.56(d,J＝8Hz,2H),7.48(d,J＝8Hz,2H),6.90(d,J＝8Hz,1H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 412([M+H]+).
实施例65 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物65)
将4-苯基哌啶替换成4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例62，得化合物65，收率33％。(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8Hz,1H),7.54(m,1H),7.37(m,1H),7.23(m,1H),7.20(m,1H),6.90(d,J＝8Hz,1H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 455([M+H]+).
实施例66 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物66)
将4-苯基哌啶替换成4-苯基哌啶-4-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例62，得化合物66，收率30％。(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8Hz,1H),7.54(m,2H),7.38(m,3H),6.90(d,J＝8Hz,1H),3.65(s,1H),3.00(m,4H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 403([M+H]+).
实施例67 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(4-苯基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物67)
将4-苯基哌啶替换成4-苯基哌嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例62，得化合物67，收率30％。(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8Hz,1H),7.27(d,J＝8Hz,2H),6.94(d,J＝8Hz,2H),6.90(d,J＝8Hz,1H),6.79(m,1H),3.57(m,4H),3.28(m,4H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 488([M+H]+).
实施例68 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(间-甲苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物68)
将2-氟-4-氯吡啶替换成4-氯-2,3-二氟吡啶，4-苯基哌啶替换成3-甲基苯硼酸，N,N-二异丙基乙二胺替换成碳酸氢钠，乙腈替换成1,4-二氧六环，于150℃微波反应90分钟。其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物68，收率35％。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8Hz,1H),7.79(m,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.36(m,2H),7.19(m,1H),2.50(m,2H),2.34(s,3H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 318([M+H]+).
实施例69 33-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物69)
将3-甲基苯硼酸替换成4-三氟甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例68，得化合物69，收率33％。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.68(m,2H),7.38(m,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 372([M+H]+).
实施例70 4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苄腈的制备(化合物70)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例68，得化合物70，收率30％。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8Hz,1H),7.84(m,2H),7.82(m,2H),7.73(d,J＝8Hz,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 329([M+H]+).
实施例71 2-(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)丙烷-2-醇的制备(化合物71)
将3-甲基苯硼酸替换成4-(2-羟基丙烷-2-基)-苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例68，得化合物71，收率31％。(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝8Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.42(m,2H),7.38(m,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 362([M+H]+).
实施例72 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(4-氟-2-甲苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物72)
将3-甲基苯硼酸替换成4-氟-2-甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例68，得化合物72，收率36％。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.65(m,1H),7.11(m,1H),6.83(m,1H),2.59(s,3H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 336([M+H]+).
实施例73 4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯甲酸甲酯的制备(化合物73)
将3-甲基苯硼酸替换成2-氟-4-甲基羰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例68，得化合物73，收率34％。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.88(m,1H),7.71(m,1H),7.69(m,1H),3.89(s,3H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 380([M+H]+).
实施例74 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物74)
将3-甲基苯硼酸替换成2,3-苯并二氢呋喃-5-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例68，得化合物74，收率32％。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8Hz,1H),7.73(m,2H),7.50(m,1H),7.00(m,1H),4.27(m,2H),2.97(m,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 346([M+H]+).
实施例75 6-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉的制备(化合物75)
将3-甲基苯硼酸替换成喹啉-6-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例68，得化合物75，收率32％。(400MHz,CDCl3)δ8.83(m,1H),8.42(d,J＝8Hz,1H),8.38(m,1H),8.21(m,1H),8.04(m,1H),7.90(m,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.58(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 355([M+H]+).
实施例76 7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物76)
将3-甲基苯硼酸替换成苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例68，得化合物76，收率33％。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.24(m,1H),6.94(m,2H),6.07(s,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 348([M+H]+).
实施例77 8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(2-甲苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物77)
将2-氟-4-氯吡啶替换成3,4-二溴-2-氟吡啶，4-苯基哌啶替换成4-(2-甲苯基)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物77，收率31％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝8Hz,1H),7.38(m,1H),7.26(d,J＝8Hz,1H),7.16(m,3H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),2.34(s,3H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 461([M+H]+).
实施例78 4-(1-(8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)苄腈的制备(化合物78)
将4-(2-甲苯基)哌啶替换成4-(哌啶-4-基)苄腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例77，得化合物78，收率30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝8Hz,1H),7.56(m,2H),7.48(m,2H),7.26(d,J＝8Hz,1H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 472([M+H]+).
实施例79 8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(2-(三氟甲基苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物79)
将4-(2-甲苯基)哌啶替换成4-(2-三氟甲基苯基)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例77，得化合物79，收率31％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝8Hz,1H),7.54(m,1H),7.37(m,1H),7.26(d,J＝8Hz,1H),7.22(m,2H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 515([M+H]+).
实施例80 1-(8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-苯基哌啶-4-醇的制备(化合物80)
将4-(2-甲苯基)哌啶替换成4-苯基哌啶-4-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例77，得化合物80，收率29％。(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝8Hz,1H),7.54(m,2H),7.38(m,3H),7.26(d,J＝8Hz,1H),3.65(s,1H),3.00(m,4H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 463([M+H]+).
实施例81 8-溴-7-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物81)
将4-(2-甲苯基)哌啶替换成4-(2-氯苯基)哌嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例77，得化合物81，收率28％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝8Hz,1H),7.47(m,1H),7.26(d,J＝8Hz,1H),7.15(m,1H),6.72(m,2H),3.57(m,4H),3.28(m,4H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 482([M+H]+).
实施例82 4-(8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苄腈的制备(化合物82)
将2-氟-4-氯吡啶替换成3,4-二溴-2-氟吡啶，4-苯基哌啶替换成4-氰基苯硼酸，N,N-二异丙基乙二胺替换成碳酸氢钠，乙腈替换成1,4-二氧六环，于150℃微波反应90分钟。其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物82，收率35％。(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝8Hz,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.83(m,4H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 389([M+H]+).
实施例83 8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物83)
将4-氰基苯硼酸替换成2-甲基-4-三氟甲基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例82，得化合物83，收率36％。(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝8Hz,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.60(m,1H),7.55(m,1H),7.49(m,1H),2.59(s,3H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 446([M+H]+).
实施例84 2-(4-(8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯基)丙烷-2-醇的制备(化合物84)
将4-氰基苯硼酸替换成2-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例82，得化合物84，收率33％。(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝8Hz,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.70(m,1H),7.19(m,1H),6.96(m,1H),3.65(s,1H),2.50(m,2H),1.30(s,6H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 440([M+H]+).
实施例85 4-(8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氯苯甲酸甲酯的制备(化合物85)
将4-氰基苯硼酸替换成2-氯-4-甲氧羰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例82，得化合物85，收率36％。(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝8Hz,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),8.03(m,1H),7.83(m,2H),3.89(s,3H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 455([M+H]+).
实施例86 8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物86)
将4-氰基苯硼酸替换成2,3-苯并二氢呋喃-5-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例82，得化合物86，收率34％。(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝8Hz,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.74(m,1H),7.50(m,1H),7.00(m,1H),4.27(m,2H),2.97(m,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 406([M+H]+).
实施例87 6-(8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉的制备(化合物87)
将4-氰基苯硼酸替换成喹啉-6-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例82，得化合物87，收率33％。(400MHz,CDCl3)δ8.83(m,2H),8.38(m,1H),8.21(m,1H),8.05(m,2H),7.90(m,1H),7.58(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z415([M+H]+).
实施例88 7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物88)
将4-氰基苯硼酸替换成苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例82，得化合物88，收率34％。(400MHz,CDCl3)δ8.83(m,2H),8.38(m,1H),8.21(m,1H),8.05(m,2H),7.90(m,1H),7.58(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z408([M+H]+).
实施例89 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈的制备(化合物89)
将2-氟-4-氯吡啶替换成4-氯-2-氟氰吡啶，4-苯基哌啶替换成4-(2-三氟甲基苯基)哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物89，收率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝8Hz,1H),7.54(m,1H),7.36(m,2H),7.22(m,2H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 462([M+H]+).
实施例90 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈的制备(化合物90)
将4-(2-三氟甲基苯基)哌啶替换成4-苯基哌啶-4-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例89，得化合物90，收率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝8Hz,1H),7.54(m,2H),7.37(m,4H),3.65(s,1H),3.00(m,4H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 410([M+H]+).
实施例91 7-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈的制备(化合物91)
将4-(2-三氟甲基苯基)哌啶替换成4-(2-氯苯基)哌嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例89，得化合物91，收率30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝8Hz,1H),7.47(m,1H),7.35(d,J＝8Hz,1H),7.15(m,1H),6.72(m,2H),3.57(m,4H),3.28(m,4H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 429([M+H]+).
实施例92 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈的制备(化合物92)
将2-氟-4-氯吡啶替换成4-氯-2-氟氰吡啶，4-苯基哌啶替换成3-氟苯硼酸，N,N-二异丙基乙二胺替换成碳酸氢钠，乙腈替换成1,4-二氧六环，于150℃微波反应90分钟。其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物92，收率37％。(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝8Hz,1H),8.18(d,J＝8Hz,1H),7.50(m,2H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 329([M+H]+).
实施例93 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈的制备(化合物93)
将3-氟苯硼酸替换成2-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例92，得化合物93，收率37％。(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝8Hz,1H),8.18(d,J＝8Hz,1H),7.40(m,4H),3.65(s,1H),2.50(m,2H),1.30(s,6H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 369([M+H]+).
实施例94 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈的制备(化合物94)
将3-氟苯硼酸替换成2,3-苯并二氢呋喃-5-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例92，得化合物94，收率35％。(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝8Hz,1H),8.18(d,J＝8Hz,1H),7.74(m,1H),7.50(m,1H),7.00(m,1H),4.27(m,2H),2.97(m,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 353([M+H]+).
实施例95 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(喹啉-6-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈的制备(化合物95)
将3-氟苯硼酸替换成喹啉-6-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例92，得化合物95，收率31％。(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝8Hz,1H),8.83(m,1H),8.38(m,1H),8.21(m,1H),8.18(d,J＝8Hz,1H),8.04(m,1H),7.90(m,1H),7.58(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 362([M+H]+).
实施例96 7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈的制备(化合物96)
将3-氟苯硼酸替换成苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例92，得化合物96，收率32％。(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝8Hz,1H),8.18(d,J＝8Hz,1H),7.24(m,1H),6.95(m,2H),6.07(s,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z355([M+H]+).
实施例97 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟苯基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物97)
将2-氟-4-氯吡啶替换成4-氯-2-氟-3-三氟甲基吡啶，4-苯基哌啶替换成3-氟苯硼酸，N,N-二异丙基乙二胺替换成碳酸氢钠，乙腈替换成1,4-二氧六环，于150℃微波反应90分钟。其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物97，收率38％。(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8Hz,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.50(m,2H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 372([M+H]+).
实施例98 2-(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)丙烷-2-醇的制备(化合物98)
将3-氟苯硼酸替换成2-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例97，得化合物98，收率34％。(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝8Hz,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.40(m,4H),3.65(s,1H),2.50(m,2H),1.30(s,6H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 412([M+H]+).
实施例99 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物99)
将3-氟苯硼酸替换成3-氟-4-甲氧基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例97，得化合物99，收率36％。(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8Hz,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.43(m,2H),7.31(m,1H),3.83(s,3H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 402([M+H]+).
实施例100 4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯甲酸甲酯的制备(化合物100)
将3-氟苯硼酸替换成2-氟-4-甲氧羰基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例97，得化合物100，收率37％。(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8Hz,1H),7.88(m,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.70(m,2H),3.89(s,3H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 430([M+H]+).
实施例101 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物DC561501)
将3-氟苯硼酸替换成2,3-苯并二氢呋喃-5-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例97，得化合物101，收率37％。(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8Hz,1H),7.75(m,2H),7.50(m,1H),7.00(m,1H),4.27(m,2H),2.97(m,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z396([M+H]+).
实施例102 6-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉的制备(化合物102)
将3-氟苯硼酸替换成喹啉-6-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例97，得化合物102，收率34％。(400MHz,CDCl3)δ8.83(m,1H),8.40(m,2H),8.21(m,1H),8.04(m,1H),7.90(m,1H),7.75(m,1H),7.58(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 405([M+H]+).
实施例103 7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物103)
将3-氟苯硼酸替换成苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例97，得化合物103，收率33％。(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8Hz,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.24(m,1H),6.95(m,2H),6.07(s,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 398([M+H]+).
实施例104 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(嘧啶-2-基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物104)
将3-氟苯硼酸替换成嘧啶-2-硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例97，得化合物104，收率30％。(400MHz,CDCl3)δ9.08(m,2H),8.40(d,J＝8Hz,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.67(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 356([M+H]+).
实施例105 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(异吲哚啉-2-基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物105)
将2-氟-4-氯吡啶替换成4-氯-2-氟-3-三氟甲基吡啶，4-苯基哌啶替换成异吲哚啉，N,N-二异丙基乙二胺替换成碳酸氢钠，乙腈替换成1,4-二氧六环，于150℃微波反应90分钟。其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得化合物105，收率33％。(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8Hz,1H),7.40(m,4H),6.92(d,J＝8Hz,1H),4.32(s,4H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 395([M+H]+).
实施例106 3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(异二氢吲哚-2-基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶的制备(化合物106)
将异吲哚啉替换成吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例105，得化合物106，收率31％。(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8Hz,1H),6.92(d,J＝8Hz,1H),3.65(t,4H),3.18(t,4H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H).LRMS(ESI)m/z 363([M+H]+).
药理活性试验实施例
实施例107.化合物物理化学属性参数
表1.化合物物理化学性质相关参数
Figure BDA0000992300680000371
Figure BDA0000992300680000381
Figure BDA0000992300680000391
注：化合物的物理化学属性(LogP、CLogP和tPSA值)为ChemOffice软件包中的Chemdraw软件预测数值。
结果显示，该类化合物的物理化学属性(LogP、CLogP和tPSA等)跟阳性药(JNJ-40411813；CAS号：1127498-03-6)相当，也具有良好成药性。
实施例108.mGluR2体外活性测试
实验材料：HEK/mGluR2细胞系(人类GluR2转染的HEK细胞系)，DMEM(FBS)培养基，阳性对照LY487379(购自sigma；CAS：353231-17-1；)
实验仪器：FLIPR Tetra实时荧光成像分析系统
实验方法：HDB Fluo-8钙荧光检测法
实验原理：HDB Fluo-8钙离子荧光检测法是一种快速、简便、可靠的检测细胞内钙离子浓度变化的荧光检测方法。Fluo 8-AM荧光染料是Fluo 8的一种乙酰甲酯衍生物，通过培养，能够轻易穿透细胞膜，进入到细胞中。该荧光染料进入细胞后会被细胞内酯酶所水解，产生的Fluo 8由于是极性分子，不易透过脂质双分子膜，会被滞留在细胞内，随后会和钙离子(Ca2+)结合并发出荧光。
表达目的GPCR受体蛋白(mGluR2)的细胞首先用钙离子敏感的荧光探针标定，然后用化合物刺激。刺激之后，受体激活引发钙离子动员，荧光探针捕获到钙离子后可引发荧光信号。信号可用荧光读板仪读出，所用荧光读板仪内含有可加化合物的加样头，因此能实时读出化合物加入后细胞荧光值的变化。如果筛选的化合物能够激活mGluR2，则可以使钙流反应大大升高；反之，如果筛选的化合物能够拮抗mGluR2，则可以使钙流反应大大降低。实验结果表明，本发明的化合物1～106对mGluR2的EC50在0.02μM～10μm之间，较佳的在0.02μM～1μm之间。而且实验结果表明，根据本发明的含氟三氮唑并吡啶类化合物1～106对mGluR2的活性，与各化合物对应的不含氟的三氮唑并吡啶类化合物相比，活性均提高了约8～15倍。代表性的实验结果请见下表2。
表2.化合物对mGluR2的活化作用
Figure BDA0000992300680000401
注：LY487379为阳性对照，其中对比化合物D35、D45、和D50的结构如下：
Figure BDA0000992300680000411
实施例109.hERG钾通道毒性检测
实验方法：hERG膜片钳检测法
实验步骤：化合物准备：将化合物母液用细胞外液进行稀释，取2μL的化合物母液加入998μL细胞外液，然后在含0.2％DMSO的细胞外液中依次进行5倍连续稀释得到需要测试的最终浓度。化合物最高测试浓度为40μM，依次分别为40，8，1.6，0.32，0.064，0.0128μM共6个浓度。
最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。
实验结果：
表3.化合物对hERG钾通道作用
Figure BDA0000992300680000412
a：测试化合物最大浓度Cmax(40μM)抑制率；b：Cisapride(CAS:81098-60-4)为阳性化合物，其最高测试浓度为3μM，依次分别为3，0.6，0.12，0.024，0.0048，0.00096共6个浓度。IC50大于40μM，通常认为没有hERG抑制活性。
实验结果表明，根据本发明的含氟三氮唑并吡啶类化合物1～106与阳性对照相比，毒性显著较低。以IC50计，本发明化合物50的安全性是阳性对照的约36倍，大多数根据本发明的化合物其安全性能够达到阳性对照的300倍以上。
实施例110.小鼠游泳抑郁实验
实验目的：观察受试化合物对小鼠抑郁状况的影响
实验动物：ICR小鼠，20-28g，雌雄兼用
实验仪器：有机玻璃筒：圆柱形，高25厘米，内径15厘
样品处理：受试化合物均用1％CMC(羧甲基纤维素钠)水溶液进行研磨，配制成均匀溶液。体内药效剂量选用5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg，按0.1ml/10g体重体积口服给予化合物。阳性对照药(阿米替林和氟西汀)均用0.9％生理盐水进行溶解，体内剂量选用10mg/kg，按0.1ml/10g体重体积腹腔注射。(注：给予化合物前小鼠禁食8小时，但不禁水。)
实验原理：小鼠置于局限的无法逃出的空间内游泳，可诱导动物出现不动状态，此状态反映了动物的绝望行为。
实验方法：小鼠随机分组，第一天进行15分钟游泳抑郁造模，挑选出成绩相当的小鼠。第二天测试，口服化合物1小时(腹腔注射0.5小时)后放入水中测试，记录其6分钟内后4分钟不动时间。测试化合物能否明显地缩短强迫游泳小鼠不动时间，从而反映受试化合物是否具有抗抑郁作用。
实验结果：
Figure BDA0000992300680000421
实验结论：
1.阳性对照：阿米替林能显著改善小鼠游泳“不动时间”。
2.受试化合物：化合物45能够有效缩短小鼠游泳“不动时间”，化合物45表现出显著抗抑郁作用。
实施例111.小鼠旷场实验
实验目的：通过旷场实验，观察受试化合物对小鼠的抗焦虑作用
实验动物：雄性C57BL/6小鼠，10周龄，采购于北京华阜康生物科技股份有限公司
动物饲养：动物房的温度维持在20-25℃，湿度维持在40-70％，光照周期为12小时光照12小时黑暗。在动物饲养期间，小鼠饲养在标准小鼠笼中，每个笼具上用有颜色的标签清楚标示项目编号，研究负责人，组别，动物数和动物性别等基本信息。所有动物均可自由获取纯水和经标准认证的啮齿类动物饲料。且实验开始前，实验动物适应饲养环境至少一周。
给药剂量：阳性对照，地西泮，腹腔给药，0.5mg/kg。待测化合物，腹腔给药，30mg/kg。
实验原理：基于啮齿类动物倾向于避光以及害怕探索空旷场地的本能。当实验动物第一次置身于旷场中，中心区域对动物来说是潜在的威胁情境，而外周区则相对安全，大鼠及小鼠更倾向于沿着旷场的周边活动。因此，如果动物的焦虑水平高则倾向于停留在外周区，反之，对中央区的探究次数及时间就会增加。
实验分组及给药：实验动物随机分5组，具体如下：
Figure BDA0000992300680000431
实验方法：溶媒及待测化合物处理一小时后或地西泮处理30分钟后，实验动物将会被置于旷场中进行检测。在30分钟的检测时间内，实验动物的运动总路程，中央区域停留时间及中央区域运动路程百分比将会被检测并记录下来。
实验结果：
Figure BDA0000992300680000432
*：p<0.05，与溶媒组相比。数据分析使用单因素方差分析。
实验结论：
1.作为阳性对照药物，地西泮在旷场实验中显示了非常明显的抗焦虑效应。
2.化合物45在30mg/kg的剂量下,能够显著增加中央区域运动路程百比。因此,此化合物可作为有效的抗焦虑药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种具有如下式I所示结构的含氟三氮唑并吡啶类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物：
Figure FDA0003087706160000011
其中：
R1选自下组：氢、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、氰基；
R2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、3-7元杂环基-亚甲基，各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷氧基、氰基取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；其中，所述的杂环基各自独立地含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、3-7元杂环基-亚甲基，各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1选自下组：氢、卤素、CH3、CN、CF3。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2选自下组：
Figure FDA0003087706160000012
Figure FDA0003087706160000013
其中，所述R3、R4、R5、R6、R7、和R8分别代表环上任意位置的0-4个取代基，且各个取代基各自独立地选自下组：卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、氰基、羟基；R9选自下组：氢、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C4烯基、取代的或未取代的C2-C4炔基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的3-至9-元杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；X、Y分别独立地选自C、O、N和S；Z选自C和N；a、b、c、d、e、f、g、h和i分别独立地选自下组：0,1,和2。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
7-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
7-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-苯基哌啶-4-醇
1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇
4-(4-氯苯基)-1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇
4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(间-甲苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苄腈
1-(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)乙酮
4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酸甲酯
4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酸异丙基酯
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-甲氧苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)甲醇
2-(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)丙烷-2-醇
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3,4-二甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2-氟-4-甲氧苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲氧苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-3-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
7-(2-氯-4-氟苯基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯甲酸甲酯
3-氯-4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酸甲酯
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-7-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
6-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉
8-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉
7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(间-甲苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
4-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)氰苯
2-(4-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)异丙基-2-醇
8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-3-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
4-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯甲酸甲酯
3-氯-4-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-苯甲酸甲酯
8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-7-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
8-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉
7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-7-(间-甲苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-7-(3-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
2-(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)丙烷-2-醇
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲基苯基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-3-甲基苯基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯甲酸甲酯
3-氯-4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-苯甲酸甲酯
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
7-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
4-(1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)苄腈
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-苯基哌啶-4-醇
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(4-苯基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(间-甲苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苄腈
2-(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)丙烷-2-醇
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-7-(4-氟-2-甲苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯甲酸甲酯
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
6-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉
7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-氟-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(2-甲苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
4-(1-(8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)苄腈
8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(2-(三氟甲基苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
1-(8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-苯基哌啶-4-醇
8-溴-7-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
4-(8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苄腈
8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
2-(4-(8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯基)丙烷-2-醇
4-(8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氯苯甲酸甲酯
8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
6-(8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉
7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-8-溴-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈
7-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(喹啉-6-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈
7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-8-甲腈
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟苯基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
2-(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)丙烷-2-醇
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯甲酸甲酯
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
6-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉
7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(嘧啶-2-基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶
3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(异二氢吲哚-2-基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶，和
4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)吗啉。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含(a)治疗有效量的权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体，或其组合；和(b)药学上可接受的载体。
8.一种mGluR2正性变构调节剂，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体，或其组合。
9.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、其外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，用于制备治疗与mGluR2相关的疾病的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的疾病为中枢神经系统和精神系统类相关疾病。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的疾病为选自下组的疾病：精神分裂症、焦虑、抑郁、AD、疼痛、癫痫和药物成瘾。
12.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、其外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，其特征在于，用于制备mGluR2正性变构调节剂。
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