JP2010526050A - ナトリウムチャンネルモジュレーターとしての2−ピリジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、
(i)ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノおよびジ−((C1〜C4)アルキル)アミノからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいフェニルならびに
(ii)(a)1から4個の窒素原子または(b)1個の酸素もしくは1個の硫黄原子および1もしくは2個の窒素原子を含み、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノおよびジ−((C1〜C4)アルキル)アミノから選択される1個の置換基により置換されていてもよい5員のヘテロアリール基から選択され、ただし、R1は、イミダゾリル、オキサゾリルまたは1,2,4−トリアゾリルではなく、
Arは、
ここで、→は、ピリジン環との結合点を示し、
R2はそれぞれ独立に、(C1〜C4)アルキル、OR4、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノまたはハロであり、
nは、0から4であり、
mは、0から7であり、
pは、0から3であり、
R3は、水素、(C1〜C4)アルキル、OR4、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノまたはハロであり、
R4は、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、Het1−またはHet1(C1〜C4)アルキル−であり、
Het1は、1個の酸素原子を含む5員または6員の飽和複素環である]。
(i)ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいフェニルおよび
(ii)それぞれ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよび1,2,3−トリアゾリルから選択される5員のヘテロアリール基から選択され、より好ましくは、R1が、
筋肉痛、線維筋痛(線維筋痛症)、脊椎炎、血清陰性(非リウマチ様)関節症、非関節リウマチ、栄養失調症(dystrophinopathy)、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害から生じる疼痛;
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を包含する心臓および血管疼痛;
偏頭痛(前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を包含する)、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害に随伴する頭痛などの頭部疼痛;ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛症候群を包含する口顔疼痛
が包含される。
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、COPDを随伴する、または随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するCOPD、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患の治療で有用である。
(i)式(I)の化合物と所望の酸または塩基とを反応させる方法、
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去する方法または
(iii)適切な酸または塩基と反応させるか、適切なイオン交換カラムを用いて、式(I)の化合物の1種の塩を、他の塩に変換する方法
のうちの1つまたは複数により調製することができる。
(i)式(I)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式(I)の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)
が包含される。
オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック;
バルビツレート鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル(theamylal)またはチオペンタール;
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム;
鎮静作用を有するH1アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン;
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤;
骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン;
NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤)、トピラメート、ネラメキサンまたはNR2Bアンタゴニストを包含するペルジンフォテル(perzinfotel)、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル(traxoprodil)または(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン};
α遮断薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニルまたは4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
三環式抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート(topiratmate)またはバルプロエート;
タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK−3、NK−2またはNK−1アンタゴニスト、例えば、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
ムスカリン様アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;
COX−2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ;
コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール;
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(登録商標)またはサリゾタンなどの神経弛緩剤;
バニロイド受容体アゴニスト(例えば、レシンフェラトキシン)またはアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン);
プロプラノロールなどのβ遮断薬;
メキシレチンなどの局所麻酔薬;
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド;
5−HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの5−HT1B/1Dアゴニスト;
R(+)−アルファ−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907)などの5−HT2A受容体アンタゴニスト;
イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)またはニコチンなどのコリン作動性(ニコチン様)鎮痛薬;
Tramadol(登録商標);
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]−ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのPDEV阻害剤;
ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル)酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルオクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−6−イル]酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルオクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸および(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−2−デルタリガンド;
カンナビノイド;
代謝共役型グルタメートサブタイプ1受容体(mGluR1)アンタゴニスト;
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤;
マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))などのノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、特に、レボキセチン、特に、(S,S)−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤;
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤;
S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル;2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミジンまたは二硫化グアニジノエチルなどの誘発性酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤;
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;
N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸などのプロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト;
1−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)またはDPC−11870などのロイコトリエンB4アンタゴニスト;
ジレウトン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル)、1,4−ベンゾキノン(CV−6504)などの5−リポキシゲナーゼ阻害剤;
リドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬;
オンダンセトロンなどの5−HT3アンタゴニスト
ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物
から選択される1種または複数の薬剤と組み合わせて同時に、連続してまたは別々に投与することができる。
Xは、クロスカップリング反応に適した基、典型的には、BrまたはIである。
Yは、適切な脱離基、典型的には、Clである。
化合物(II)は、市販されている。
ES+コーン電圧:30v 毛管:3.20kv
ES−コーン電圧:−30v 毛管:−3.00kv
脱溶媒ガス:600L/時
源温度:120℃。
走査範囲150〜900Da
フラクション収集は、MSおよびELSDの両方により作動させた。
品質管理分析を、分取方法に直交するLCMS法を使用して行った。いずれもWaters製のSunfire C18(4.6×50mm、5μm)で酸性ランを、Xterra C18(4.6×50mm、5μm)で塩基性ランを実施した。流速1.5mL/分を、移動相A:水+0.1%(v/v)調節剤およびB:アセトニトリル+0.1%(v/v)調節剤で使用した。酸性ランでは、調節剤は、ギ酸であり、塩基性ランでは、調節剤はジエチルアミンであった。Waters1525二元LCポンプは3分間にわたる5%から95%のBの勾配溶離をランさせ、続いて、95%Bで1分間保持した。検出を、225nmに設定されたWaters MUX UV2488検出器を、続いて、連続して、Polymer Labs PL−ELS 2100検出器およびWaters ZQ 2000 4 way MUX 質量分析計を平行して使用して達成した。PL 2100 ELSDを30℃、窒素供給1.6L/分に設定した。Waters ZQ MSを次のパラメーターに合わせた:
ES+コーン電圧:25v 毛管:3.30kv
ES−コーン電圧:−30v 毛管:−2.50kv
脱溶媒ガス:800L/時
源温度:150℃。
走査範囲160〜900Da。
6分のLC−MS勾配および機器条件
酸性ラン
A:水中0.1%のギ酸
B:アセトニトリル中0.1%のギ酸
カラム:C18 phase Phenomenex Gemini 50×4.6mm、粒径5ミクロン
勾配:3分にわたって95〜5%のA、1分保持、1ml/分
UV:210nm〜450nm DAD
温度:50℃
2分のLC−MS勾配および機器条件
酸性ラン
A:水中0.1%のギ酸
B:アセトニトリル中0.1%のギ酸
カラム:C18 phase Fortis Pace 20×2.1mm、粒径3ミクロン
勾配:1.8分にわたって70〜2%のA、0.2分保持、1.8ml/分
UV:210nm〜450nm DAD
温度:75℃
C18 30分法LC−MS勾配および機器条件
A:H2O中0.1%のギ酸
B:MeCN中0.1%のギ酸
カラム:Phenomenex C18 phase Gemini 150×4.6mm、粒径5ミクロン
勾配:18分にわたって98〜2%のA、2分保持、1ml/分
UV:210nm〜450nm DAD
温度:50℃
Phenyl Hexyl 30分法LC−MS勾配および機器条件
A:H2O中10mMの酢酸アンモニウム
B:MeOH中10mMの酢酸アンモニウム
カラム:Phenomenex Phenyl Hexyl 150×4.6mm、粒径5ミクロン
勾配:18分にわたって98〜2%、2分保持、1ml/分
UV:210nm〜450nmDAD
温度:50℃。
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
塩化オキサリル(0.453g、3.57mmol)を1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.150g、1.19mmol)のジクロロメタン(7ml)中のスラリーに加えた。1滴のジメチルホルムアミドを加え、反応物を室温で2.5時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。残渣をCH3CNに溶かして、1M溶液を製造した。CH3CN中の酸塩化物の1M溶液0.260ml(0.260mmol)を、冷却された3−(2−クロロフェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン(調製5、0.055g、0.250mmol)およびルチジン(0.035ml、0.300mmol)のCH3CN(2ml)中の溶液に加えた。反応物を室温に加温し、18時間撹拌した。さらなるCH3CN中の酸塩化物0.130ml(0.130mmol)およびルチジン0.017ml(0.15mmol)を反応に加え、室温でさらに18時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル60mlに入れ、飽和NaHCO3水溶液20mlで洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮すると、金色のオイルが得られた。残渣をジメチルスルホキシド1mlに溶かし、分取HPLCを使用して精製した。
LCMS Rt=3.03分
MS m/z 328[MH]+
1HNMR(d6−DMSO):4.08(s,3H)、7.15(s,1H)、7.28(d,1H)、7.31〜7.44(m,4H)、7.47(s,1H)、7.54(m,1H)
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
N−(6−アミノ−5−ヨードピリジン−2−イル)−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド(調製15、0.040g、0.12mmol)を2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.044g、0.232mmol)および炭酸セシウム(0.038g、0.116mmol)と合わせ、1,4−ジオキサン(2ml)および水(1ml)の混合物に懸濁させた。反応物を、小さな密閉された反応バイアル(Reacti−vial(商標))中で80℃に加熱し、次いで、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.010g、0.0087mmol)を加えた。反応物を4時間加熱し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび飽和Na2CO3水溶液に分配し、その後、相分離カートリッジで濾過し、真空濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS Rt=3.54分
MS m/z 363[MH]+
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
塩化オキサリル(4.53g、35.7mmol)を1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(3.00g、23.8mmol)のジクロロメタン(150ml)中のスラリーに加えた。5滴のジメチルホルムアミドを加え、反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を真空濃縮して、ジクロロメタンの体積を半分にした。ジクロロメタン中の酸塩化物溶液0.825mlを、冷却された3−(2,5−ジクロロ)−ピリジン−2,6−ジアミン(調製7、0.376g、1.485mmol)の無水ピリジン(5ml)溶液に加え、室温で16時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、次いで、NaHCO3(20ml)およびジクロロメタン(20ml)に分配した。ジクロロメタンを飽和ブライン溶液(20ml)で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、50:50の酢酸エチル:ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物(0.146g、収率27%)が得られた。
LCMS Rt=3.37分
MS m/z 362[MH]+
1HNMR(CDCl3):4.26(s,3H)、4.32(br s,2H)、6.71(s,1H)、7.31〜7.51(m,5H)、7.72(d,1H)、8.13(br s,1H)
N−[6−アミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
塩化オキサリル(0.088g、0.693mmol)を1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.066g、0.523mmol)のジクロロメタン(2ml)中のスラリーに加えた。1滴のジメチルホルムアミドを加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸させた。残渣をTHF(2ml)に溶かし、これに、ジイソプロピルエチルアミン(0.0956g、0.693mmol)および4−ピロリジノピリジン(0.005g、0.035mmol)を加えた。溶液を氷/アセトン浴中で冷却し、3−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピリジン−2,6−ジアミン(調製6、0.100g、0.347mmol)を1分にわたって少量ずつ加えた。反応物を室温に加温し、18時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和NH4Cl(10ml)水溶液で、続いて、飽和NaHCO3(10ml)水溶液で、次いで、水(10ml)で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させ、真空濃縮すると、茶色のゴムが得られた。残渣を、ペンタンで摩砕することにより精製すると、表題化合物が黄色のオイルとして得られた。
1HNMR(d6−DMSO):4.09(s,3H)、5.60(br s,2H)、7.22(d,1H)、7.33(d,1H)、7.38(d,1H)、7.42(d,1H)、7.50(d,1H)、7.84(d,1H)、10.30(br s,1H)
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
LCMS Rt=1.88分
MS m/z 358[MH]+
1HNMR(d6−DMSO):3.75(s,3H)、4.05(s,3H)、5.3(br s,2H)、6.9(m,1H)、6.95(m,1H)、7.2(m,1H)、7.3(m,1H)、7.35(m,1H)、7.45(m,1H)、7.5(m,1H)、10.3(br s,1H)。
N−{6−アミノ−5−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(6−アミノ−5−ヨードピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(調製16、0.075g、0.22mmol)の1,4−ジオキサン(2ml)および水(1ml)中の懸濁液に、炭酸セシウム(0.071g、0.218mmol)、2−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(調製30、0.117g、0.436mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.0252g、0.0218mmol)を加えた。反応容器を窒素でパージし、次いで、密封し、Biotageマイクロ波中、120℃で5分間加熱した。反応物を次いで、酢酸エチル(50ml)で希釈し、希NaHCO3水溶液で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS Rt=2.99分
MS m/z 360[MH]+
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
LCMS Rt=2.92分
MS m/z 359[MH]+
1HNMR(d6−DMSO):2.4(s,3H)、3.95(s,3H)、5.3(br s,2H)、6.5(m,1H)、6.95(m,1H)、7.3(m,1H)、7.4〜7.45(m,2H)、9.55(s,1H)、10.4(br s,1H)。
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
1HNMR(d6−DMSO):2.42(s,3H)、5.34(br s,2H)、7.30(d,1H)、7.39〜7.54(m,5H)、9.55(s,1H)、10.40(br s,1H)
LCMS Rt=3.10分
MS m/z 379[MH]+
3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(2.58g、20mmol)の酢酸イソプロピル(26ml)懸濁液に、塩化チオニル(2.4g、1.47ml、20mmol)を加え、反応物を70℃に5時間加熱し、その後、室温に冷却した。この溶液のうちの11/12を3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2,6−ジアミン(調製2、4.56g、16.9mmol)および2,6−ルチジン(3.98g、4.3ml、37.2mmol)の酢酸イソプロピル(23ml)溶液に滴加した。反応物を室温で30分間撹拌すると、その間に、塩酸ルチジンの結晶化により、スラリーが形成した。20%w/wのクエン酸(46ml)を加え、この2相混合物を10分間撹拌し、その後、分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(46ml)、水(46ml)で洗浄し、次いで、16mlまで体積を減らした。トルエンを次いで、加え(2×46ml)、体積を再び、20mlまで減らした。生じた白色の固体を濾過により集め、トルエン(10ml)で洗浄し、乾燥させると、表題化合物が収率46%で得られた。白色の固体(2.1g)をトルエン(10ml、5ml/g)中でスラリー化し、還流に加熱すると、溶液が形成した。生じた溶液を0℃に冷却し、1時間顆粒化した。固体を濾過により集め、トルエン(6ml、3ml/g)で洗浄し、一晩乾燥させると、結晶物質1.8gが得られた。
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロ−3−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド
1HNMR(d6−DMSO):2.51(s,3H)、3.90(s,3H)、5.62(br s,2H)、6.96(d,1H)、7.26(d,1H)、7.31(s,2H)、10.65(br s,1H)
LCMS Rt=3.51分
MS m/z 394[MH]+
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
MS m/z 372[MH]+
1HNMR(CDCl3):1.48(t,3H)、3.81(s,3H)、4.35(br s,2H)、4.65(q,2H)、6.68(s,1H)、6.88(m,2H)、7.41(m,2H)、7.52(s,1H)、7.70(d,1H)、8.14(br s,1H)
N−[6−アミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1HNMR(d6−DMSO):3.95(s,3H)、5.73(s,1H)、5.78(br s,2H)、6.79(s,1H)、7.32(d,1H)、7.39(d,1H)、7.81(s,1H)、7.86(s,1H)、9.02(br s,1H)
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド
LCMS Rt=3.24分
MS m/z 350[MH]+
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1HNMR(d4−CD3OD):2.6(s,3H)、6.7(d,1H)、7.5〜7.7(m,4H)、7.8(d,2H)、8.3(br s 1H)
LCMS Rt=2.46分
MS m/z 378[MH]+
N−[6−アミノ−5−(5−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(6−アミノ−5−ヨードピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(調製16、0.050g、0.15mmol)を、炭酸カリウム(0.060g、0.44mmol)、臭化tert−ブチルアンモニウム(0.047g、0.15mmol)および5−フルオロ−2−イソプロポキシフェニルボロン酸(0.038g、0.19mmol)と水(1ml)およびメタノール(1ml)中で混合した。反応容器を窒素でパージし、その後、酢酸パラジウム(0.0007g、0.003mmol)を加えた。反応物を密閉し、Biotageマイクロ波中、130℃で10分間加熱した。反応物をジクロロメタン(5ml)で希釈し、相分離カートリッジで濾過し、真空濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。
MS m/z 370[MH]+
1HNMR(d4−MeOD):1.18(d,6H)、4.17(s,3H)、4.41(m,1H)、7.00(m,2H)、7.70(m,2H)、7.39(m,1H)、7.50〜7.52(m,2H)。
N−{6−アミノ−5−[5−エトキシ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(6−アミノ−5−ヨードピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(調製16、0.050g、0.15mmol)のイソプロパノール(2ml)および水(2ml)中の懸濁液に、5−エトキシ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(調製86、0.073g、0.292mmol、炭酸カリウム(0.072g、0.526mmol)およびパラジウムジベンジリデンアセトン(0.0035g、0.006mmol)を加えた。反応物を窒素下に5分間撹拌し、その後、トリ−tert−ブチルホスフィン(トルエン中1Mの溶液、0.073ml、0.73mmol)を加えた。反応物を、小さな密閉された反応バイアル(Reacti−vial(商標))中、80℃で4時間加熱し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(5ml)および水(5ml)に分配し、相分離カートリッジで濾過し、真空濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS Rt=3.44分
MS m/z 422[MH]+
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
冷却されているN−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド(実施例24、0.087g、0.24mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に、ジクロロメタン中1Mの三臭化ホウ素溶液(0.25ml、0.25mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。さらなる三臭化ホウ素0.2ml(0.2mmol)を加え、反応物を室温でさらに3時間撹拌し、その後、真空濃縮し、メタノール(5ml)でクエンチした。反応物を次いで、真空濃縮し、その後、ジクロロメタン(10ml)および飽和NaHCO3(10ml)水溶液に分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、50:50の酢酸エチル:ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体(0.036g、収率42%)として得られた。
MS m/z 345[MH]+
1HNMR(d6−DMSO):2.43(s,3H)、5.23(br s,2H)、6.96(d,1H)、7.14(d,1H)、7.22(d,1H)、7.33(d,1H)、7.43(d,1H)、9.57(s,1H)、9.93(s,1H)、10.40(br s,1H)
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミドの結晶形態
実施例43b)に記載のプロセスにより調製されたN−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミドは、結晶形態で得られ、次の技術により特性決定された:
1.示差走査熱分析(DSC)
2.粉末X線回折(PXRD)
3.FT−IR
4.FT−ラマン
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミドの試料を20から300℃に、1分間当たり20℃で、TA Instruments Q1000 DSCを使用し、蓋付きのアルミニウムパン中、窒素パージガスを用いて加熱した。
粉末X線回折パターンを、自動試料交換装置、シータ−シータゴニオメーター、自動ビーム拡散スリットおよびPSD Vantec−1検出器を装備しているBruker−AXS Ltd.D4粉末X線回折計を使用して決定した。低バックグラウンドシリコンウェハに試料量をマウントすることにより、試料を分析のために調製した。試料を回転させたが、その間、40kV/40mAで運転されるX線管を用いて、銅K−アルファ1X線(波長=1.5418オングストローム)を照射した。2°から50°の2シータ範囲にわたって0.018°ステップ当たり0.2秒カウントに設定された連続モードで運転するゴニオメーターを用いて、分析を行った。得られたピークを、シリコン参照標準に対して整列させた。1の閾値および0.3°2シータのピーク幅を伴うBruker−AXS Ltd.Evaluationソフトウェアを使用して、ピークを選択した。データを21℃で集めた。
Smart Golden Gate(商標)単反射ATRアクセサリ(セレン化亜鉛光学部品を備えたダイヤモンドATR結晶)およびd−TGS KBr検出器を備えたThermoNicolet Avatar 360FT−IR分光計を使用して、IRスペクトルを得た。スペクトルを2cm−1解像度および128走査の同時付加で集めた。Happ−Genzelアポダイゼーションを使用した。単反射ATRを使用してFT−IRスペクトルを記録したので、試料調製は必要なかった。ATR FT−IRを使用することにより、KBrディスクまたはヌジョール試料調製を使用する吸光FT−IRスペクトルで見られるものとは異なる赤外バンドの相対強度が生じる。ATR FT−IRの性質により、比較的低い波数でのバンドは、比較的高い波数でのバンドよりも強い。別段に述べられていない限り、実験誤差は±2cm−1であった。ThermoNicolet Omnic 6.1aソフトウェアを使用して、ピークを選んだ。強度の割り当ては、スペクトルでの主なバンドに対してであるので、これらは、基線から測定された絶対値をベースとするのではない。スプリットピークを評価する場合には、その強度値を基線から取ったが、この場合にも、強度を、スペクトルにおける最も強いバンドに対して割り当てた。
1064nmNdYAGレーザーおよびLN−Germanium検出器を備えたRam II FT−Ramanモジュールを伴うBruker Vertex70 FT−IR分光計を使用して、ラマンスペクトルを集めた。スペクトル全てを、2cm−1解像度およびBlackman−Harris 4項アポダイゼーション、350mWレーザー出力および2048走査を使用して記録した。各試料をそのガラスバイアルから直接計測し、レーザー放射に曝露した。データは、強度としてラマンシフトの関数として表されていて、Bruker Raman CorrectFunction(Bruker software−OPUS6.0)を使用して、基準ランプからの白色光スペクトルを使用して機器応答および周波数に応じた散乱に関して補正されている。別段に記載のない限り、実験誤差は2cm−1であった。ThermoNicolet Omnic 6.1aソフトウェアを使用して、ピークを選んだ。強度の割り当ては、スペクトルでの主なバンドに対してであるので、これらは、基線から測定された絶対値をベースとするのではない。スプリットピークを評価する場合には、強度値を基線から取ったが、この場合にも、強度を、スペクトルにおける最も強いバンドに対して割り当てた。
2.189mgの試料を、上記の通りDSCにより分析した。DSCサーモグラムを図1に示す。物質は、158℃±2℃で鋭い吸熱ピークを示す。158℃±2℃でのピークは、N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミドの溶融による。
3−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2,6−ジアミン
3−ヨードピリジン−2,6−ジアミン(調製44、2g、8.51mmol)の1,4−ジオキサン(10ml)および水(5ml)中の懸濁液に、2−クロロ−5−メトキシフェニルボロン酸(0.793g、4.25mmol)、炭酸セシウム(2.77g、8.51mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.123g、0.0125mmol)を加えた。反応物を窒素でパージし、80℃で20分間加熱した。3つのさらなるポーションのパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.123g、0.0125mmol)および2−クロロ−5−メトキシフェニルボロン酸(0.793g、4.25mmol)を20分間隔で加えた。反応物を80℃で18時間加熱し、その後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル(20ml)に入れ、飽和ブライン水溶液(20ml)で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、50:50から100:0の酢酸エチル:ペンタンで溶離して精製すると、表題化合物が茶色の泡(1.157g、収率55%)として得られた。
MS m/z 250[MH]+
1HNMR(CDCl3):3.79(s,3H)、4.23(br s,2H)、4.32(br s,2H)、6.00(d,1H)、6.86(m,2H)、7.14(d,1H)、7.38(d,1H)
3−ヨードピリジン−2,6−ジアミン(調製44、3.0g、12.8mmol)、5−メトキシ−2−クロロフェニルボロン酸(2.62g、14.0mmol)、炭酸ナトリウム(1.49g、14.0mmol)、エタノール(15ml)、水(15ml)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(175mg、0.19mmol)に周囲温度、窒素雰囲気下で、トリ−tertブチルホスフィン(トルエン中1M、0.574ml、0.574mmol)を加えた。茶色の混合物を還流に加熱し、HPLCにより反応が完了するまで維持した。反応物を周囲温度に冷却し、エタノールを真空蒸留により除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(30ml)を次いで加え、二相混合物をarbocel(商標)で濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で抽出し、分離した。有機層を10%w/vのクエン酸(20ml)で5回抽出し、次いで、合わせた水性層に、2−メチルテトラヒドロフラン(30ml)を、次いで、5Mの水酸化ナトリウムを、pH>10が得られるまで加えた。層を分離し、上部有機層を乾燥するまで真空濃縮すると、生成物がベージュ色の固体2.90g(収率91%)として得られた。
3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2,6−ジアミン
LCMS Rt=1.58分
MS m/z 270[MH]+
1HNMR(d6−DMSO):4.87(br s,2H)、5.55(br s,2H)、5.78(m,2H)、6.92(d,1H)、7.33〜7.64(m,3H)
3−ヨードピリジン−2,6−ジアミン(5g、21mmol)、2−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(4.82g、23mmol)および炭酸ナトリウム(2.48g、23mmol)のエタノール(25ml)および水(25ml)中の懸濁液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.292g、0.319mmol)を、続いて、トリ−tert−ブチルホスフィン(トルエン中1Mの溶液、0.957ml、0.957mmol)を加えた。反応物を78℃に16時間加熱し、その後、室温に冷却し、酢酸イソプロピル(50ml)を加えた。二相混合物をarbocel(商標)で濾過し、フィルターケークを酢酸イソプロピル(2×25ml)で洗浄した。層を分離し、有機相を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)および水(2×25ml)で洗浄し、その後、真空濃縮した。トルエン(2×25ml)を濃縮プロセスの間に加え、蒸発を乾燥するまで続けた。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(biotage(商標))を使用して、イソプロパノール:トルエン(5:95)で溶離して精製すると、表題化合物が固体、90%として得られた。
3−(2,3−ジクロロフェニル)ピリジン−2,6−ジアミン
MP 170〜172℃
LCMS Rt=0.97分
MS m/z 254[MH]+
1HNMR(d6−DMSO):5.00(br s,2H)、5.60(br s,2H)、5.75(d,1H)、6.90(d,1H)、7.23(d,1H)、7.35(t,1H)、7.55(d,1H)
N−(6−アミノ−5−ヨードピリジン−2−イル)−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(0.400g、3.15mmol)の塩化チオニル(15ml、3.15mmol)懸濁液に、2滴のジメチルホルムアミドを加えた。反応物を室温で20時間撹拌した。反応物を次いで、真空濃縮し、ジクロロメタン(10ml)と共沸させた。残渣をCH3CNに溶かし、0.25Mの溶液を作った。CH3CN中0.25Mの酸塩化物溶液7.12ml(1.78mmol)を、冷却されている3−ヨード−ピリジン−2,6−ジアミン(調製44、0.380g、1.62mmol)およびルチジン(0.272ml、2.43mmol)のCH3CN(20ml)中の溶液に加えた。反応物を室温に加温し、24時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、水で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと摩砕すると、表題化合物(0.258g、収率46%)が得られた。
1HNMR(d6−DMSO):2.39(s,3H)、5.83(br s,2H)、7.15(d,1H)、7.85(d,1H)、9.52(s,1H)、10.43(s,1H)
構造をNOESY(核オーバーハウザー効果)NMR技術により確認した。
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドおよびN−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチル−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LCMS Rt=1.71〜1.74(2ピーク、それぞれ位置異性体1種)
MS m/z 508[MH]+
1HNMR(d6−DMSO):0.0(d,9H)、0.84(m,2H)、2.41(s,1.6H)、2.60(s,1.4H)、3.60(m,2H)、5.31(br s,2H)、5.37(s,1.1H)、5.47(s,0.9H)、7.30(m,1H)、7.4〜7.6(m,5H)、8.28(s,0.4H)、8.70(s,0.6H)、9.87(s,0.4H 1)、9.92(s,0.6H)
3−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸および3−メチル−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
MS m/z 255[MH]+
1HNMR(d6−DMSO):0.01(s,9H)、0.87(t,2H)、2.37(s,1.5H)、2.55(s,1.5H)、3.3(br s,1H)、3.57(m,2H)、5.37(s,1H)、5.48(s,1H)、7.80(s,0.5H)、8.33(s,0.5H)
エチル3−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートおよびエチル3−メチル−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
1HNMR(d6−DMSO):0.01(s,9H)、0.89(t,2H)、1.23(m,3H)、2.40(s,2H)、2.56(s,1H)、3.58(m,2H)、4.24(m,2H)、5.40(s,1H)、5.51(s,1H)、7.87(s,0.5H)、8.43(s,0.5H)
エチル3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
MS m/z 155[MH]+
1HNMR(CDCl3):1.36(t,3H)、2.59(s,3H)、4.32(q,2H)、8.00(s,1H)、9.22(br s,1H)
1−ブロモ−3−クロロ−5−メトキシベンゼン
1HNMR(CDCl3):3.80(s,3H)、6.84(s,1H)、6.96(s,1H)、7.10(s,1H)
GCMS Rt=3.86分
MS m/z 222[MH]+
1−ブロモ−2,3−ジクロロ−5−メトキシベンゼン
1HNMR(CDCl3):3.80(s,3H)、7.00(s,1H)、7.20(s,1H)
GCMS Rt=4.60分
MS m/z 256[MH]+
2,(2,3−ジクロロ−5−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
1HNMR(CDCl3):1.40(s,12H)、3.80(s,3H)、7.08(s,1H)、7.10(s,1H)
GCMS Rt=5.78分
MS m/z 304[MH]+
1−ブロモ−2,5−ジクロロ−3−メトキシベンゼン
1HNMR(CDCl3):3.90(s,3H)、6.86(d,1H)、7.26(d,1H)
GCMS Rt=4.58分
MS m/z 256[MH]+
2−(2,5−ジクロロ−3−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
1HNMR(CDCl3):1.40(s,12H)、3.89(s,3H)、6.98(s,1H)、7.20(s,1H)GCMS Rt=5.75分
MS m/z 304[MH]+
3−ブロモ−5−クロロ−ベンゼン−1,2−ジオール
1HNMR(CDCl3):5.40(s,1H)、5.55(br s,1H)、6.88(d,1H)、7.05(d,1H)
MS m/z 224[MH]+
MP 71〜73℃
5−ブロモ−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン
1HNMR(CDCl3):4.27(t,2H)、4.35(t,2H)、6.86(d,1H)、7.10(d,1H)
MP 56.5〜58.0℃
(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)ボロン酸
1HNMR(CDCl3):4.30(t,2H)、4.37(t,2H)、5.62(2H,s)、6.99(d,1H)、7.37(d,1H)
MP 125〜127℃
2−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
MS m/z 271[MH]+
2−[2−(ジフルオロメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
構造は合成の次の段階で証明した。
1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
1HNMR(CDCl3):4.11(s,3H)、7.53(s,1H)、7.69(s,1H)
1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボアルデヒド
1HNMR(CDCl3):4.10(s,3H)、7.88(s,1H)、9.55(s,1H)
1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸
LCMS Rt=1.72分
MS m/z 128[MH]+
1HNMR(d4−CD3OD):4.31(s,3H)、8.14(s,1H)
[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸
LCMS Rt=1.42分
MS m/z 239[M]−
[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸
LCMS Rt=1.38分
MS m/z 223[M]−
3−(メトキシメチル)イソオキサゾール−4−カルボン酸および3−(メトキシメチル)イソオキサゾール−5−カルボン酸
1HNMR(CDCl3):3.36(s,2.25H)、3.45(s,0.75H)、4.55(s,1.5H)、4.75(s,0.5H)、7.04(s,0.75H)、8.96(s,0.25H)
3−(メトキシメチル)イソオキサゾール−4−カルボン酸メチルエステルおよび3−(メトキシメチル)イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル
1HNMR(CDCl3):3.41(s,2.55H)、3.48(s,0.45H)、3.89(s,2.55H)、3.98(s,0.45H)、4.59(s,1.7H)、4.79(s,0.3H)、7.06(s,0.84H)、8.90(s,0.15H)
N−ヒドロキシ−2−メトキシエタンイミドイルクロリド
1HNMR(CDCl3):3.4(s,3H)、4.2(s,2H)、8.61(br s,1H)
メトキシアセトアルデヒドオキシム
1HNMR(CDCl3):3.4(m,3H)、4.05(d,1.2H)、4.3(d,0.8H)、6.9(t,0.4H)、7.5(t,0.6H)、8.55(br s,0.6H)、8.85(br s,0.4H)
5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−4−カルボン酸
LCMS Rt=0.86分
MS m/z 157[MH]+
1HNMR(CDCl3):3.52(s,3H)、4.91(s,2H)、8.61(s,1H)
メチル5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−4−カルボキシレート
1HNMR(CDCl3):3.48(s,3H)、3.89(s,3H)、4.87(s,2H)、8.53(s,1H)
LCMS Rt=1.06分
MS m/z 172[MH]+
メチル2−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−メトキシ−3−オキソブタノエート
1HNMR(CDCl3):2.87(br s,3H)、3.25(br s,3H)、3.39(s,3H)、3.72(s,3H)、4.37(s,2H)、7.74(s,1H)
3−ヨード−ピリジン−2,6−ジアミン
1HNMR(d6−DMSO):5.42(s,2H)、5.56(d,2H)、5.65(s,2H)、7.36(d,1H)。
工業用加メチルエタノール(エタノール中3〜5%のメタノール、200ml)およびトリエチルアミン(25.4ml、183mmol)の溶液に、2,6−ジアミノピリジン(20g、183mmol)を加え、内容物を30分間撹拌すると、溶液が得られた。ヨウ素(46.5g、183mmol)の工業用加メチルエタノール(300ml)溶液を次いで、2.5〜3.5時間にわたって滴加したが、その際、温度を25℃に維持し、反応物を、さらに2時間撹拌した。10%w/vのチオ硫酸ナトリウム水溶液(水200ml中20g)を加え、反応物を1.5時間撹拌した。懸濁液を濾過し、体積を10ml/gから25ml/gに保持するために水を加えながら、全てのエタノールが除去され、ベージュ色の懸濁液が生じるまで、有機層を40℃で真空濃縮した。懸濁液を濾過し、乾燥させると、表題化合物(55%)が得られた。
トリフルオロ−アセトアルデヒドオキシム
1HNMR(CDCl3):7.45〜7.50(m,1H)、9.58(s,1H)。
(1Z)−2,2,2−トリフルオロ−N−ヒドロキシエタンイミドイルブロミド
1HNMR(CDCl3):8.02(s,1H)。
3−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
1HNMR(CDCl3):1.35(t,3H)、4.36(q,2H)、9.03(s,1H)。
3−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸
[2−(トリフルオロメトキシ)−5−フルオロ−1−ブロモ]ベンゼン
1HNMR(CDCl3):7.02〜7.09(m,1H)、7.26〜7.29(m,1H)、7.33〜7.38(m,1H)。
LCMS(30分)Rt=6.9分MS m/z 258[MH+]
[2−(トリフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]ホウ酸
1HNMR(d6−DMSO):7.23〜7.32(m,3H)、7.53〜7.55(m,1H)、8.36(br s,1H)。
MS m/z 223[MH]−
3−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン
LCMS(2分)Rt=0.98分、MS m/z 262[MH]+
1HNMR(d6−DMSO):0.88(t,3H)、1.57〜1.66(m,2H)、3.87(t,2H)、4.87(br s,2H)、5.50(br s,2H)、5.77(d,1H)、6.93(dd,1H)、6.97(d,1H)、7.01〜7.07(m,2H)
2−[5−メチル−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
2−ブロモ−1−クロロ−4−メトキシメチル−ベンゼン
1HNMR(d6−DMSO):3.40(s,3H)、4.21(s,2H)、5.50(br s,2H)、7.21(dd,1H)、7.42(d,1H)、7.60(s,1H)。
2−(2−クロロ−5−メトキシメチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
1−(2−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール
1HNMR(CDCl3):4.79(br s,1H)、5.58(q,1H)、7.14(t,1H)、7.27(t,1H)、7.47(d,1H)、7.63(d,1H)。
イミダゾール−1−カルボチオ酸O−[1−(2−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−エステル
1HNMR(CDCl3):7.09(s,1H)、7.19(q,1H)、7.33(t,1H)、7.37(t,1H)、7.48(d,1H)、7.67(d,2H)、8.39(s,1H)。
1−ブロモ−2(−2,2,2−トリフルオロエチル)−ベンゼン
1HNMR(CDCl3):3.59(q,2H)、7.13(t,1H)、7.25(t,1H)、7.33(d,1H)、7.57(d,1H)。
4,4,5,5−テトラメチル−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−フェニル]−[1,3,2]ジオキサボロラン
MS m/z 304.1[M+NH4]+
1HNMR(CDCl3):1.37(s,12H)、3.86(q,2H)、7.33〜7.37(m,2H)、7.43(t,1H)、7.88(d,1H)。
2−ブロモ−4−メトキシ−1−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
1HNMR(CDCl3):3.73(s,3H)、6.78(dd,1H)、7.08(d,1H)、7.18(dd,1H)。
5−メトキシ−2−(トリフルオロメトキシ)−フェニルボロン酸
1HNMR(d6−DMSO):3.76(s,3H)、6.99(dd,1H)、7.06(d,1H)、7.18(dd,1H)、8.36(s,2H)。
N−(6−アミノ−5−ヨードピリジン−2−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
LCMS Rt=3.10分、MS m/z 372[MH]+
1HNMR(CDCl3):1.50(d,6H)、4.80(br s,2H)、5.45〜5.52(m,1H)、6.62(s,1H)、7.39(d,1H)、7.52(d,1H)、7.84(d,1H)、8.00(br s,1H)。
2−ブロモ−4−フルオロ−1−(2−メトキシエトキシ)−ベンゼン
1HNMR(CDCl3):3.46(s,3H)、3.76(t,2H)、4.12(t,2H)、6.87(dd,1H)、6.92〜6.97(m,1H)、7.27(dd,1H)。
2−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
MS m/z 297[MH]+
1HNMR(CDCl3):1.31(s,12H)、3.44(s,3H)、3.74(t,2H)、4.05(t,2H)、6.78(dd,1H)、6.98〜7.03(m,1H)、7.28(dd,1H)。
2−ブロモ−1−(2−メトキシエトキシ)−ベンゼン
1HNMR(CDCl3):3.47(s,3H)、3.78(t,2H)、4.14(t,2H)、6.82(dt,1H)、6.90(dd,1H)、7.23(dt,1H)、7.51(dd,1H)。
2−[2−(2−メトキシエトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
1HNMR(CDCl3):1.32(s,12H)、3.47(s,3H)、3.75(t,2H)、4.10(t,2H)、6.84(dd,1H)、6.93(dt,1H)、7.34(dt,1H)、7.63(dd,1H)。
2−[2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
1HNMR(CDCl3):1.34(s,12H)、4.62(s,1H)、6.80(dd,1H)、7.11(d,1H)、7.19(d,1H)。
2−[2−クロロ−5−(2−メトキシエチオキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
2−ブロモ−4−フルオロ−1−(2−メトキシプロポキシ)−ベンゼン
1HNMR(d6−DMSO):1.90〜1.98(m,2H)3.23(s,3H)、3.48(t,2H)、4.06(t,2H)、7.11(dd,1H)、7.19(dd,1H)、7.52(dd,1H)。
2−[4−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
1HNMR(d6−DMSO):1.26(s,12H)、1.86〜1.92(m,2H)、3.22(s,3H)、3.54(t,2H)、3.93(t,2H)、6.94(dd,1H)、7.13〜7.22(m,2H)。
3−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピリジン−2,6−ジアミン
LCMS(2分)Rt=0.92分、MS m/z 292[MH]+
1HNMR(CDCl3):1.89〜1.95(m,2H)、3.28(s,3H)、3.41(t,2H)、3.99(t,2H)、4.25(br s,2H)、4.36(br s,2H)、5.98(d,1H)、6.89〜6.98(m,3H)、7.16(d,1H)。
2−ブロモ−1−(2−メトキシプロポキシ)−ベンゼン
1HNMR(d6−DMSO):1.90〜1.98(m,2H)3.23(s,3H)、3.48(t,2H)、4.07(t,2H)、6.86(dt,1H)、7.09(dd,1H)、7.31(dt,1H)、7.55(dd,1H)。
2−[2−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
1HNMR(d6−DMSO):1.26(s,12H)、1.86〜1.92(m,2H)、3.23(s,3H)、3.56(t,2H)、3.95(t,2H)、6.86〜6.92(m,2H)、7.35〜7.40(m,1H)。
3−[2−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル]−ピリジン−2,6−ジアミン
LCMS(2分)Rt=0.90分、MS m/z 274[MH]+
1HNMR(d6−DMSO):1.80〜1.87(m,2H)、3.18(s,3H)、3.36(t,2H)、3.98(t,2H)、4.72(s,2H)、5.40(s,2H)、5.78(d,1H)、6.92〜6.96(m,2H)、7.01〜7.03(m,1H)、7.10(dd,1H)、7.21〜7.25(m,1H)。
トルエン−4−スルホン酸−2−メトキシプロピルエーテル
1H−NMR(CDCl3):1.08(d,3H)、2.42(d,3H)、3.26(s,3H)、3.94(s,2H)、7.32(d,2H)、7.77(d,2H)。
2−ブロモ−4−フルオロ−1−(2−メトキシプロポキシ)−ベンゼン
1HNMR(d6−DMSO):1.15(d,3H)、3.30(s,3H)、3.62〜3.70(m,1H)、3.95(d,2H)、7.18〜7.23(m,2H)、7.55(dd,1H)。
2−[5−フルオロ−2−(2−メトキシプロポキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
1HNMR(d6−DMSO):1.20(d,3H)、1.30(s,12H)、3.30(s,3H)、3.58〜3.63(m,1H)、3.80〜3.85(m,2H)、6.90(d,1H)、7.15〜7.22(m,1H)。
2−ブロモ−1−(2−メトキシプロポキシ)−ベンゼン
1HNMR(d6−DMSO):1.20(d,3H)、3.35(s,3H)、3.62〜3.70(m,1H)、4.00(d,2H)、6.90(dt,1H)、7.10(dd,1H)、7.30(dt,1H)、7.55(dd,1H)。
2−[2−(2−メトキシプロポキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
1HNMR(d6−DMSO):1.10(d,3H)、1.25(s,12H)、3.35(s,3H)、3.58〜3.63(m,1H)、3.80〜3.95(m,2H)、6.86〜6.92(m,2H)、7.40(t,1H)、7.45(d,1H)。
2−ブロモ−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンゼン
1HNMR(CDCl3):4.39(q,2H)、6.86(dd,1H)、7.25(dd,1H)、7.59(s,1H)。
2−[5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
2−ブロモ−4−フルオロ−1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンゼン
1HNMR(CDCl3):4.38(q,2H)、6.85〜7.05(m,2H)、7.37(d,1H)。
2−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
3−(2−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−テトラヒドロフラン
1HNMR(d6−DMSO):1.83〜2.22(m,2H)、3.82〜3.89(m,4H)、5.03〜5.12(m,1H)、7.11〜7.15(m,1H)、7.18〜7.23(m,1H)、7.53〜7.55(dd,1H)。
2−[5−フルオロ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
1HNMR(d6−DMSO):1.25(s,12H)、2.05〜2.11(m,2H)、3.71〜3.88(m,4H)、4.87〜4.92(m,1H)、6.93〜6.97(m,1H)、7.13〜7.23(m,2H)。
2−ブロモ−4−エトキシ−1−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
LCMS(2分)Rt=1.82分、MS m/z 286[MH]+
1H−NMR(d6−DMSO)1H:1.25(t,3H)、4.05(q,2H)、7.00(dd,1H)、7.35(d,1H)、7.40(dd,1H)。
[5−エトキシ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸
2−ブロモ−1−(2−クロロエトキシ)−4−フルオロベンゼン
1HNMR(CDCl3):3.82〜3.85(t,2H)、4.23〜4.26(t,2H)、6.87〜6.92(m,1H)、6.69〜7.02(m,1H)、7.31(dd,1H)。
2−ブロモ−4−フルオロ−1−ビニルオキシ−ベンゼン
MS m/z 233[M+NH4]
1HNMR(CDCl3):4.42(d,1H)、4.62(d,1H)、6.55(dd,1H)、6.69〜7.02(m,2H)、7.30(dd,1H)。
2−ブロモ−1−シクロプロポキシ−4−フルオロ−ベンゼン
1HNMR(CDCl3):0.77〜0.85(m,4H)、3.72〜3.79(m,1H)、6.95〜7.00(m,1H)、7.18(dd,2H)、7.25(dd,1H)。
2−(2−シクロプロポキシ−5−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン
このスクリーニングを使用して、ヒトNav1.8(HEK293)発現細胞系中のテトロドトキシン耐性(TTX−R)ナトリウムチャンネルに対する化合物の作用を、Aurora社の蛍光Voltage/Ion Probe Reader(VIPR)の技術を利用して決定する。この実験は、FRET(蛍光共鳴エネルギー移動)に基づき、2個の蛍光分子を使用する。第1の分子オキソノール(DiSBAC2(3))は、高度に蛍光性で、負に荷電している疎水性イオンであり、これは、膜貫通電位を「センシング」する。これは、膜電位の変化に応答して、細胞膜の対面にある2つの結合部位の間で迅速に再分布しうる。この電位依存再分布は、細胞膜の一方の面に特異的に結合して、可動電位センシングイオンに対するFRETパートナーとして機能する第2の蛍光分子(クマリン(CC2−DMPE))を介して、レシオメトリック蛍光読み出しに変換される。アッセイを作動させることができるように、チャンネルは、開かれた状態で薬理学的に保持されているべきである。これは、細胞をデルタメトリン(NaV1.8で)またはベラトリジン(TTX−SチャンネルでのSHSY−5Yアッセイで)で処理することにより達成される。
ヒトNav1.8細胞をT225フラスコ中、5%CO2加湿インキュベーター内で約70%の集密度まで成長させる。培地組成は、DMEM/F−12、10%FCSおよび300μg/mlのGeneticineからなる。これらを、細胞解離液を使用して、スケジューリングの必要に応じて1:5から1:20に分割し、次の分割前に3〜4日間成長させる。
1日目:
実験前に、HEK−Nav1.8細胞(1ウェル当たり100μl)をポリ−D−リシンコーティングされたプレートに次の通りプレートアウトする:24時間、3.5×104細胞/ウェル(3.5×105細胞/ml)またはSelectの技術を使用。
2日目:VIPRアッセイ:
1.実験前に、緩衝液を室温で2時間または37℃で30分間平衡させる。
2.クマリン染料(下記参照)を調製し、暗所に貯蔵する。プレート洗浄機をNa+不含緩衝液で準備し、細胞を2回洗浄する。プレート洗浄機は、1ウェル当たり残留緩衝液約30μlを残すことに注意。クマリン(CC2−DMPE)溶液(下記参照)100μLを細胞に加え、明るい光を避けて、室温で45分間インキュベーションする。
3.オキソノール(DiSBAC2(3))染料(下記参照)を調製する:
4.Na+不含緩衝液中で洗浄することにより、クマリン溶液を細胞から吸引除去する。
5.細胞に化合物30μlを加え、次いで、オキソノール溶液30μlを加え、室温、暗所で45分間インキュベーションする(全ウェル体積約90μl)。
6.インキュベーションが完了したら、細胞を、ナトリウム再付加膜電位に関するVIPRを使用してアッセイすることができる。
Ri=(強度460nm、試料3〜5−背景460nm、試料3〜5)
(強度580nm、試料3〜5−背景580nm、試料3〜5)
Rf=(強度460nm、試料25〜30−背景460nm、試料25〜30)
(強度580nm、試料25〜30−背景580nm、試料25〜30)
と定義される。最終データを、各ウェルの出発比に対して規格化して、Rf/Riとして報告する。この分析を、VIPR生成データのために設計された計算機化特異的プログラムを使用して行う。Rf/Ri比値を、Excel Labstats(曲線フィット)を使用してプロットするか、またはECADAを介して分析して、各化合物でのIC50値を決定する。
初めに、クマリン220μl(1mM)+管中のプルロニック22μl+1×Na+不含緩衝液22mlを混合し、穏やかにボルテックス処理する。
オキソノール(5mM)48μl+タルトラジン120μl(200mM)ボルテックス処理
2×Na+不含緩衝液8.0ml ボルテックス処理
デルタメトリン1.6μl(5mM)ボルテックス処理
TTX−Sアッセイを、NaV1.2、NaV1.3およびNaV1.7を包含するいくつかのテトロドトキシン感受性電位依存性ナトリウムチャンネルを本質的に発現するSHSY−5Y細胞系で行う。NaV1.8アッセイに関して上記で詳述された手順に従ったが、ただし、このアッセイでは、ベラトリジンをデルタメトリンの代わりに、ナトリウムチャンネルの開放物質として最終アッセイ濃度50μMで使用した。
Nav1.5アッセイを、ヒトNav1.5を発現するHEK293細胞中で、Nav1.8アッセイと同じ方法で行う。
Claims (19)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物:
R1は、
(i)ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノおよびジ−((C1〜C4)アルキル)アミノからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいフェニルならびに
(ii)(a)1から4個の窒素原子または(b)1個の酸素もしくは1個の硫黄原子および1もしくは2個の窒素原子を含み、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノおよびジ−((C1〜C4)アルキル)アミノから選択される1個の置換基により置換されていてもよい5員のヘテロアリール基から選択され、ただし、R1は、イミダゾリル、オキサゾリルまたは1,2,4−トリアゾリルではなく、
Arは、
ここで、→は、ピリジン環との結合点を示し、
R2はそれぞれ独立に、(C1〜C4)アルキル、OR4、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノまたはハロであり、
nは、0から4であり、
mは、0から7であり、
pは、0から3であり、
R3は、水素、(C1〜C4)アルキル、OR4、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノまたはハロであり、
R4は、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、Het1−またはHet1(C1〜C4)アルキル−であり、
Het1は、1個の酸素原子を含む5員または6員の飽和複素環である]。 - R1が、
(i)ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは
(ii)(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルでそれぞれ置換されていてもよいピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよび1,2,3−トリアゾリルから選択される5員のヘテロアリール基から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - R5が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R2がそれぞれ独立に、(C1〜C4)アルキル、OR4、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルおよびハロから選択され、ここで、R4は、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C4)アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R2がそれぞれ独立に、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、メトキシメチル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、クロロおよびフルオロから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R3が、(C1〜C4)アルキル、OR4、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノまたはハロである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R3が、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、メトキシメチル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、クロロまたはフルオロである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)ピリジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)ピリジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(シクロプロピルオキシ)−5−フルオロフェニル]ピリジン−2−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;)
N−{6−アミノ−5−[2−(シクロプロピルオキシ)−5−フルオロフェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,3−ジクロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロ−3−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;)
N−[6−アミノ−5−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピリジン−2−イル]−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピリジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロ−3−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピリジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(ジフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2,5−ジクロロ−3−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピリジン−2−イル]−3−(メトキシメチル)イソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−3−(メトキシメチル)イソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピリジン−2−イル]−5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−5−(メトキシメチル)イソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ピリジン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−エトキシ−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[5−メトキシ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−エトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−{6−アミノ−5−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
および薬学的に許容できるその塩および溶媒和物
から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤とを包含する、医薬組成物。
- 医薬品として使用するための請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- NaV1.8チャンネルモジュレーターが適応とされる疾患または状態を治療するための医薬品を製造するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記疾患または状態が疼痛である、請求項13に記載の使用。
- ヒトを包含する哺乳動物においてNaV1.8チャンネルモジュレーターが適応とされる疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量のそれぞれ請求項1から10および11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物を投与することを包含する方法。
- 前記疾患または状態が疼痛である、請求項15に記載の方法。
- NaV1.8チャンネルモジュレーターが適応とされる疾患または状態の治療で使用するための請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 疼痛の治療で使用するための請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、他の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
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