JP2013543480A - Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのアリールアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、TTX−Sチャネルとして電位依存性ナトリウムチャネルの遮断活性を有するアリールアミド誘導体であり、電位依存性ナトリウムチャネルが関与する障害もしくは疾患の治療または予防に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、電位依存性ナトリウムチャネルが関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および医薬組成物の使用に関する。

Description

本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、多くの治療用途、特に痛みの治療用途を有するアリールアミド誘導体に関する。
本発明のアリールアミド誘導体は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、多くの治療用途、特に痛みの治療用途を有する。より具体的には、本発明のアリールアミド誘導体は選択的なテトロドトキシン感受性（TTX−S）遮断薬である。以下の説明においては、本発明は、TTX−SチャネルとしてNaV1.3またはNaV1.7チャネルの阻害を基にして例示される。それらは、テトロドトキシン抵抗性（TTX−R）ナトリウムチャネルとして、NaV1.5チャネルに対する親和性よりも有意に大きいNaV1.3またはNaV1.7チャネルに対する親和性を示す。本発明のアリールアミド誘導体は、NaV1.5チャネルと比較して、NaV1.3またはNaV1.7チャネルに対して良好な選択性を示す。
ラットNaV1.3チャネルおよびヒトNaV1.3チャネルは、1988年および1998年／2000年にそれぞれクローン化された（非特許文献１、非特許文献２）。NaV1.3チャネルは、以前は、脳III型（brain type III）ナトリウムチャネルとして知られていた。NaV1.3チャネルは、ラット胚の神経系に比較的高いレベルで存在しており、成体ラットではほとんど見られない。NaV1.3は、以下の脊髄神経結紮における軸索切断(SNL)、慢性絞扼神経損傷(CCI)、および糖尿病性神経障害モデルで発現が上昇している(非特許文献３、非特許文献４、非特許文献６、非特許文献７)。NaV1.3の発現上昇は、小型後根神経節(DRG)ニューロンにおいて、ナトリウム電流を急速に回復（repriming）することに貢献している(非特許文献８)。これらの観察は、NaV1.3がニューロンの興奮性亢進に鍵となる貢献をしうることを示唆している。
疼痛病態におけるNaV1.3ナトリウムチャネルの貢献を検証するために、特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)が動物疼痛モデルで使われた。NaV1.3ナトリウムチャネルをASOで処理すると、CCI手術後の疼痛に関連した行動を有意に減少させた(非特許文献９)。これらの知見は、NaV1.3ナトリウムチャネル拮抗薬が神経因性疼痛の病態を治療するのに役立つことを示唆している。
Nav1.7チャネルは最も「検証された(validated)」疼痛の標的であるようだ。Nav1.7に関する最も興味ある知見は、ヒトの遺伝学的研究からもたらされた。Coxら(非特許文献１０)は、パキスタン出身の3家族において、Nav1.7機能の欠損を引き起こすSCN9A変異を発見したのである。彼らの知見は、Nav1.7機能の欠損が先天的に疼痛を感じないことと結びついており、このことは、Nav1.7チャネルがヒトの痛覚に欠かせぬ要因であるという証拠となっている。
これに対し、機能獲得変異もまた、痛みの増大に導くことが記載されており、たとえば、原発性紅痛症は一つの例であり、発作性激痛症は別の例として挙げられている。患者におけるこれらの機能獲得変異は、Nav1.7ナトリウム電流における異なった型のゲート変化をもたらし、興味深いことに、特異的なナトリウムチャネル遮断薬の有効性の程度の差異をもたらす。これらの知見から、選択的なNav1.7遮断薬がヒトにおける疼痛に有効な治療であることが読み取れる。
局所麻酔剤のリドカインおよび揮発性麻酔剤のハロタンは、低い選択性および低い活性（IC50 値は50 μM〜10 mM）でTTX−RとTTX−Sの両方のナトリウムチャネルに作用することが知られている。これらの麻酔剤は、高い全身濃度で重篤な副作用、たとえば麻痺や心停止を起こしうる。しかしながら、低濃度でのリドカインの全身投与は、慢性疼痛(非特許文献１１)に有効である。ラットでは、TTXを非常に低い用量でＬ５脊髄神経の損傷セグメントのＤＲＧに投与すると、機械的アロディニア行動を軽減する(非特許文献１２)。このことは、ナトリウムチャネルのTTX−Sサブタイプが神経因性疼痛動物モデルでアロディニア行動を維持するのに重要な役割を果たしていることを示唆している。
NaV1.5チャネルもまた、TTX抵抗性のナトリウムチャネルのメンバーである。NaV1.5チャネルは、ほとんど心臓組織だけに発現しており、様々な不整脈と伝導障害の原因となっていることが示されている。
FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988; J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998 Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000 J. A. Black ら、J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999 M.J. Cranner ら、Ann Neurol 52, 786-792, 2002 S. Dib-Hajj ら、Pain 83, 591-600, 1999 S. Hong ら、J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004 C.H. Kim ら、Mol Brain Res 95, 153-161, 2001 J.A. Black ら、J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999 Hains, B.C. ら、J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004 Nature 444, 894-898, 2006 Baker, M.D. ら、T rends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001 Lyu, Y.S. ら、Brain Res 871, 98-103, 2000
優れた薬の候補となる新しいTTX−S遮断薬を提供することが本発明の目的である。好ましい化合物は、TTX−S（Nav1.3とNav1.7）チャネルに強力に結合し、他のナトリウムチャネル、特にNav1.5チャネルにはほとんど親和性を示さないものであるべきである。それらは、消化管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、良好な薬物動態学的特性を有するべきである。それらは、非毒性であり、ほとんど副作用を示さないものであるべきである。さらに、理想的な薬物の候補は、安定で、非吸湿性であり、容易に製剤化される、物理的形状で存在する。
特に、本発明のアリールアミド誘導体は、NaV1.5チャネルと比較してTTX−Sチャネルに選択的であり、これにより副作用プロファイルの改善につながるものである。
したがって、アリールアミド誘導体は、広い範囲の障害、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、術後疼痛を含む、侵害受容性疼痛、ならびに、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、およびＣＮＳに関連する、混合性疼痛（がん性疼痛、腰背部痛、および口腔顔面痛を含む）の治療に有用である。
本発明のアリールアミド誘導体で治療されうるその他の病態は、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害および灼熱痛を含む。
本発明の化合物はNaV1.3またはNaV1.7チャネルに対する活性を示した。加えて、NaV1.5チャネルに比べてNaV1.3またはNaV1.7チャネルに選択性を示した。
特定のアミド誘導体は、WO2005/070889およびJP2007186435に開示されるが、本発明のナトリウムチャネル遮断薬ではなく、生物学的な標的が全く異なっている。
WO2003037274は、ナトリウムチャネル遮断薬としてピラゾール誘導体を開示している。PCT出願、PCT/JP2010/003649は、まだ公開されていないが、関連化合物を開示している。
先行技術に開示された他の化合物に比べて、本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収と分布、良好な溶解性、低い血漿タンパク結合、低い薬物−薬物相互作用、良好な代謝安定性、低いHERGチャネル阻害活性、および／または低いQT延長を示しうる。
[1]本発明は、TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、以下の式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、またはその組成物の使用を提供する：
（式中、
R1は、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、および-OCH2CH2OCF3からなる群から独立に選ばれ；
R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR7R8、(10) -NR7R8、(11) -S(O)2-NR7R8、(12) -NR7-S(O)2R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -NR7(C=O)R8、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは１、２、３、または４であり；pが２以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
R5は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-NR7R8、(11) -NR7R8、(12) -S(O)2-NR7R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
ここでl は０または１かつm は０または１であり；l が０またはm が０のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が０かつm が０のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) -C1-6アルキル、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、および(11) -CNからなる群から独立に選ばれ；
R7およびR8は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール、（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR7はR8と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
Xは、炭素原子、または窒素原子であり；
Yは、水素、またはC1-6アルキルであり；
Arはアリールを表し、これは(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)-NR7R8、(9) -NR7R8、(10) -S(O)2-NR7R8、(11) -NR7-S(O)2R8、(12) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(13) -NR7(C=O)R8、(14) -CN、および(15) -NO2からなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ここでnは０または１であり；n が０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在する。）
[2]本発明は、上記式(I)で表される化合物：
（式中、
R1は、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、および-OCH2CH2OCF3からなる群から独立に選ばれ；
R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR7R8、(10) -NR7R8、(11) -S(O)2-NR7R8、(12) -NR7-S(O)2R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -NR7(C=O)R8、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは１、２、３、または４であり；p が２以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
R5は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-NR7R8、(11) -NR7R8、(12) -S(O)2-NR7R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
ここでl は０または１かつm は０または１であり；l が０またはm が０のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が０かつm が０のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、および(11) -CNからなる群から独立に選ばれ；
R7およびR8は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール、（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR7はR8と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
Xは、窒素原子であり；
Yは、水素、またはC1-6アルキルであり；
Arは、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾロニル、インダゾリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、3- 〜8-キノリル、キノキサリニル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾロピリジル、トリアゾリル、チアゾリル、およびベンズイミダゾリルからなる群から選ばれ；該ピリジル、ピリミジル ベンズイミダゾロニル、インダゾリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、3- 〜8-キノリル、キノキサリニル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾロピリジル、トリアゾリル、チアゾリル、およびベンズイミダゾリルは、(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)-NR7R8、(9) -NR7R8、(10) -S(O)2-NR7R8、(11) -NR7-S(O)2R8、(12) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(13) -NR7(C=O)R8、(14) -CN、および(15) -NO2からなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ここでnは０または１であり；n が０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在する）；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
[3]本発明の好ましい化合物は、Arがピリジル、またはピリミジルである上記式(I)で表される化合物：
（ここで、該ピリジル、またはピリミジルは、(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)-NR7R8、(9) -NR7R8、(10) -S(O)2-NR7R8、(11) -NR7-S(O)2R8、(12) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(13) -NR7(C=O)R8、(14) -CN、および(15) -NO2からなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ここでnは０または１であり；n が０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在する；
および該記述子は、[2]に記載された定義と同じである）；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
[4]本発明の好ましい化合物は、上記式(I)で表される化合物：
（式中、
R1は、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、および-OCH2CH2OCF3からなる群から独立に選ばれ；
R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR7R8、(10) -NR7R8、(11) -S(O)2-NR7R8、(12) -NR7-S(O)2R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -NR7(C=O)R8、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは１、２、３、または４であり；p が２以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
R5は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-NR7R8、(11) -NR7R8、(12) -S(O)2-NR7R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
ここでl は０または１かつm は０または１であり；l が０またはm が０のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が０かつm が０のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、および(11) -CNからなる群から独立に選ばれ；
R7およびR8は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール、（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR7はR8と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
Xは、炭素原子であり；
Yは、水素、またはC1-6アルキルであり；
Arは、2位に(1) -(C=O)-NR7R8、(2) -NR7-S(O)2R8、(3) -NR7(C=O)R8から独立に選ばれる置換基を有する、4-ピリジル、4-ピリミジル、または6-ピリミジルであり；これは、(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-C2-4アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)-NR7R8、(9) -NR7R8、(10) -S(O)2-NR7R8、(11) -NR7-S(O)2R8、(12) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(13) -NR7(C=O)R8、(14) -CN、および(15) -NO2からなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ここでnは０または１であり；n が０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在する）；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
[5]本発明の好ましい化合物は、式(II)で表される化合物：
（式中、
R1は、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、および-OCH2CH2OCF3からなる群から独立に選ばれ；
R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR7R8、(10) -NR7R8、(11) -S(O)2-NR7R8、(12) -NR7-S(O)2R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -NR7(C=O)R8、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは１、２、３、または４であり；p が２以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であり、R3およびR4は、同時にC1-6アルキルではなく；
R5は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-NR7R8、(11) -NR7R8、(12) -S(O)2-NR7R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
ここでl は０または１かつm は０または１であり；l が０またはm が０のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が０かつm が０のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、および(11) -CNからなる群から独立に選ばれ；
R7およびR8は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR7はR8と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
Xは、窒素原子、または炭素原子であり；
Zは、窒素原子、または炭素原子であり；
Yは、水素、またはC1-6アルキルであり；
R9は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
qは１、２、または３であり；qが２以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R10は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール、（これは、これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
[6] さらに好ましくは式(II)の化合物：
（式中、
R1は、-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2 および-OCH2CF3からなる群から選ばれ；
R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) メチル、および(4) メトキシからなる群から独立に選ばれ；
pは、１であり；
R3は、水素であり；
R4は、水素、またはメチルであり；
Y は、水素であり；
は、
からなる群から独立に選ばれ；および
R10は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選ばれる）；
または薬学的に許容されるその塩である。
[7]さらに特に好ましくは式(II)の化合物：
（式中、
R1は、-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2および-OCH2CF3からなる群から選ばれ；
R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) メチル、および(4) メトキシからなる群から独立に選ばれ；
pは、１であり；
R3は、水素であり；
R4は、メチルであり；
Y は、水素であり；
は、
からなる群から独立に選ばれ；および
R10は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選ばれる）；
または薬学的に許容されるその塩である。
[8]加えて、さらに特に好ましくは式(II)の化合物：
（式中、
R1は、-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2および-OCH2CF3からなる群から選ばれ；
R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) メチル、および(4) メトキシからなる群から独立に選ばれ；
pは、１であり；
R3およびR4は、共に水素であり；
X は、窒素原子であり；
Y は、水素であり；
は、
からなる群から独立に選ばれ；および
R10は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選ばれる）；
または薬学的に許容されるその塩である。
[9]本発明の適切な個々の化合物は：
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−アセトアミド−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
2−オキソ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド；
2−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2H−インダゾール−3−カルボキサミド；
(R)−2−アセトアミド−N−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−アセトアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−ベンズアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(メチルスルホンアミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンズアミド；
3−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンズアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−8−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−2−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
3−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド；
2−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
6−アセトアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)ピコリンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−2−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−3−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソキノリン−3−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノキサリン−2−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソキノリン−6−カルボキサミド；
6−(tert−ブチル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ニコチンアミド；
1−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンゾ[c]イソキサゾール−3−カルボキサミド；
1−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド；
1−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド；
5−メチル−1−フェニル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド；
4−メチル−2−フェニル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)チアゾール−5−カルボキサミド；
1−メチル−5−フェニル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(2−メトキシアセトアミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
4−メトキシ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−2−カルボキサミド；
8−ヒドロキシ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−2−カルボキサミド；
3−イソプロピル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド；
3−(tert−ブチル)−1−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド；
6−(ピペリジン−1−イル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド；
2−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)−2H−インダゾール−3−カルボキサミド；
6−(tert−ブチル)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)ニコチンアミド；
2−オキソ−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)ベンゾ[c]イソキサゾール−3−カルボキサミド；
1−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メトキシ−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メトキシ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メトキシ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−5−フルオロ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
(R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
(R)−2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)オキサゾール−5−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−4−メチルオキサゾール−5−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)イソニコチンアミド；
(R)−2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N,2−ジメチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−エチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−エチル−2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N4−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−N2−エチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
2−プロピオンアミド−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロブタンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロブタンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロブタンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
3−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N,6−ジメチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
6−メチル−2−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−N,6−ジメチルイソニコチンアミド；
N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−N,2−ジメチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド；
6−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド；
6−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド；
N−(2−メトキシ−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メトキシ−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−メトキシ−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
(R)−2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
(R)−2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−プロピオンアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−((2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−N−((2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルイソニコチンアミド；
N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチル−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N,6−ジメチルイソニコチンアミド；
N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N,2−ジメチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−N−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
(R)−2−アセトアミド−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−プロピオンアミド−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−イソブチルアミド−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−ブチルアミド−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−2−プロピオンアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
(R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−2−プロピオンアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−(ヒドロキシメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N,6−ジメチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N,6−ジメチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−ピバルアミドイソニコチンアミド；
6−メチル−2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(メチルアミノ)イソニコチンアミド；
2−メトキシ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
6−アセトアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンズアミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−6−カルボキサミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−8−カルボキサミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノキサリン−2−カルボキサミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−3−カルボキサミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド；
1−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド；
(R)−6−メチル−2−プロピオンアミド−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
(R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
(R)−2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
(R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(ヒドロキシメチル)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−(ヒドロキシメチル)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(ヒドロキシメチル)−6−イソブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N,6−ジメチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロブタンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−(オキサゾール−2−イルアミノ)イソニコチンアミド；
2−エトキシ−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロペンタンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アミノ−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−ピバルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(ジメチルアミノ)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−((2−メトキシエチル)アミノ)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N4−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−N2−エチル−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
N2,6−ジメチル−N4−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
N2−エチル−6−メチル−N4−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
2,6−ジメトキシ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−ピバルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N2−エチル−N4−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
2−アクリルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
(R)−2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N4−エチル−N2−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
N2−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−N4−エチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メトキシ−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N2−エチル−6−メチル−N4−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジカルボキサミド；
N2−イソプロピル−6−メチル−N4−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジカルボキサミド；
6−メチル−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N2−エチル−N4−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
N2−シクロプロピル−N4−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
N2−イソプロピル−N4−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
N2,6−ジメチル−N4−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
N2−エチル−6−メチル−N4−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
N2−イソプロピル−6−メチル−N4−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
6−メチル−N4−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
3−アセトアミド−4−フルオロ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンズアミド；
N2−エチル−N4−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
(R)−2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
8−ヒドロキシ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−2−カルボキサミド；
2−((3,4−ジメチルイソキサゾール−5−イル)アミノ)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−((5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−2−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)アミノ)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−((4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
(R)−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−(チアゾール−2−イル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド；
2−メタクリルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2,5−ジメチルベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
2,5−ジメチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2,5−ジメチルベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
2,5−ジメチル−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
2,5−ジメチル−N−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
2,5−ジメチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
2,5−ジメチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−ブチルアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−ピバルアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
5−(4−クロロフェニル)−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)フラン−2−カルボキサミド；
5−(4−クロロフェニル)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)フラン−2−カルボキサミド；
5−(4−クロロフェニル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)フラン−2−カルボキサミド；
2−(3−メチルブタンアミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(3−メチルブタンアミド)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
(R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−フェニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−(2−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−(o−トリル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−(3−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−(m−トリル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−(4−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−(チオフェン−3−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−(フラン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−メチル−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−(ヒドロキシメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
5−クロロ−2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
5−クロロ−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−ピバルアミドイソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−N,6−ジメチルイソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−N,6−ジメチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
(R)−2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロベンジル)イソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−ブチルアミド−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
(R)−2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
(R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
(R)−2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
N−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−N,6−ジメチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N,6−ジメチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルフェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシベンジル)イソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N,6−ジメチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−2−ピバルアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)イソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)イソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
(R)−2−アセトアミド−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
(R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
(R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−ブチルアミド−N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
および
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
または、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
[10]本発明のより適切な個々の化合物は：
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
(R)−2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
2−アセトアミド−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−イソブチルアミド−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
および
N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
または、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
[11]本発明は、[2]〜[10]のいずれか一つに記載した化合物またはそのプロドラッグまたは該化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
[12]本発明は、さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む[11]に記載した医薬組成物を提供する。
[13]本発明は、ヒトを含む動物における、TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療方法であって、治療有効量の、[2]〜[10]のいずれか一つに記載した化合物、またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩を該治療が必要な動物に投与することを含む方法を提供する。
[14]本発明は、前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害および灼熱痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、[13]に記載の方法を提供する。
[15] 本発明は、前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害および灼熱痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、[1]に記載の使用を提供する。
[16]本発明は、[2]〜[10]のいずれか一つに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物を製造方法を提供する。
[17] 本発明は、[2]〜[10]のいずれか一つに記載した式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグまたは該化合物の薬学的に許容される塩の製造方法における中間体を提供する。
TTX−Sチャネル遮断活性によって媒介される病態または障害として、TTX−Sチャネル関連疾患が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明の化合物は、TTX−Sチャネル遮断活性を示す。本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、TTX−Sチャネル以外のタンパク質に対する低い結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、良好な代謝安定性、ＨＥＲＧチャネルに対する低い阻害活性、および／または低いＱＴ延長作用を示しうるものである。
当業者に理解されるように、本明細書において、「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。同様に、C1-6アルキルなどにおけるC1-6は、１、２、３、４、５または６個の炭素を有する直鎖状または分岐鎖状の基を指すと定義され、したがって、C1-8アルキルは、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。同様に、C2-6アルケニルは、Ｅ配置でもＺ配置でもよい少なくとも１つの二重結合が組み込まれた、２、３、４、５または６個の炭素を有する基を指すと定義される。独立に置換基で置換されていると定義される基は、独立に置換基で複数回置換されてもよい。
本明細書において、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素基を意味し、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、単環または二環を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボラニル基、およびアダマンチル基などを含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書において、用語「アリール」は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい単環もしくは二環炭素環または単環もしくは二環ヘテロ環を意味し、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、2,3-ジオキソインドリル、フラニル、フラザニル、フロピリジル、フロピロリル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、2-オキソインドリル、フタラジル、ピラゾロピリジル、ピラジロピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾロピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チアゾロピリミジニル、トリアゾリル、4−オキソ−1,4-ジヒドロキノリル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2− a]ピリミジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジル、およびこれらのＮ−酸化物を含むが、これらに限定されるわけではなく、該飽和ヘテロ環部分は、完全または部分的に飽和されていてもよく、たとえば、テトラヒドロチエニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4] オキサジニル、2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジル、ならびに、これらのＮ−酸化物およびＳ−酸化物を含む。
本明細書において、用語「ヘテロ環基」は、不飽和ヘテロ環部分と飽和ヘテロ環部分のいずれも含み、不飽和ヘテロ環部分（すなわち、「ヘテロアリール」）は、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、2,3-ジオキソインドリル、フラニル、フラザニル、フロピリジル、フロピロリル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、2−オキソインドリル、オキソイソインドリル、フタラジル、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾロピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チアゾロピリミジニル、トリアゾリル、4−オキソ−1,4-ジヒドロキノリル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2− a]ピリミジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8 −ナフチリジル、およびこれらのＮ−酸化物を含み、飽和ヘテロ環部分は、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、チアゾロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4] オキサジニル、2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジル、ならびに、これらのＮ−酸化物およびＳ−酸化物を含む。
本明細書において、用語「Ｃ０」は、直接結合を意味する。
本明細書において、用語「保護基」は、T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2007)により著されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選ばれるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
本明細書において、用語「治療すること」または「治療」は、症状または障害の進行または重篤化を防止、抑制、減速、停止、または逆転させることを含む。本明細書では、用語「予防すること（preventing）」または「予防すること（to prevent）」は、症状または障害の発生または発生を防止、抑制、または阻害することを含む。
本明細書において、冠詞「ａ」または「ａｎ」は、他に指示のない限り、言及対象の単数および複数のいずれも指す。
「本発明の化合物」の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の、あらゆる塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射能標識誘導体、立体異性体および光学異性体が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、酸付加塩を形成することができる。医薬品に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容されるべきであることが理解されよう。好適な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであろうし、このような塩として、J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19に記載されている塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；および、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物には、１当量以上の上記酸で酸付加塩を形成するものが含まれてもよい。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含するものである。加えて、カルボキシ基などの酸性官能基を含む化合物には、対イオンを、有機塩基からのみならず、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどからも選ぶことができる無機塩の形態で単離されうるものも含まれる。
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。たとえば、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたないかもしれない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用について、さらなる情報は「Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series（T HiguchiおよびW Stella）およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987（E B Roche編、American Pharmaceutical Association）で見ることができる。
本明細書において、用語「動物」は、ほ乳類または非ほ乳類を含む。適切なほ乳類の例としては、ヒト、げっ歯動物、伴侶動物、家畜、および霊長類が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切なげっ歯類としては、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、およびモルモットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な伴侶動物としては、ネコ、イヌ、ウサギ、フェレットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な家畜としては、馬、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ラマ、アルパカが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な霊長類としては、チンパンジー、キツネザル、アカゲザル、マーモセット、クモザル、リスザル、ベルベットモンキーが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な非ほ乳類の例としては、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類が挙げられる。鳥類の例としては、限定されないが、鶏、七面鳥、アヒル、そしてガチョウなどが挙げられる。
たとえば、本発明によるプロドラッグは、たとえば、H BundgaardのDesign of Prodrugs（Elsevier、1985年）に記載されているように、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分と交換して生成することができる。本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（i）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、水酸基をin vivoで水酸基に変換可能な部分で置き換えられる。水酸基に生体内で変換可能な該部分は、加水分解および／または、たとえばエステラーゼなどの酵素によって、生体内で水酸基に形を変えうるの部分を意味する。該部分の例としては、生体内で容易に加水分解されうる、エステルとエーテル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいのは、水酸基の水素を、たとえば、水素をアシルオキシアルキル、1−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル、フタリジル、およびピバロイルオキシメチルオキシカルボニルなどのアシルオキシアルキルオキシカルボニルで置換できる部分である。
（ii）式（Ｉ） の化合物がアミノ基、適切な酸ハライドまたは適切な酸無水物で反応することによって得られるアミド誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアミドは、-NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3などである。
上述の実施例および実施例に従った置換基のさらなる例、および、他のタイプのプロドラッグの例は、上述の参考文献に見出すことができる。
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、化学量論的水和物または溶媒和物、ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲内に包含する。
薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれ、たとえば、式（Ｉ）の他の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、結晶多形をとりうるが、これらも本発明の範囲内である。
加えて、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、インビボにて式（Ｉ）の化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式（Ｉ）の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の１以上を行うことが可能となる：（ａ）インビボでの化合物の作用発現を変更する；（ｂ）インビボでの化合物の作用期間を変更する；（ｃ）インビボでの化合物の運搬または分布を変更する；（ｄ）インビボでの化合物の溶解度を変更する；および（ｅ）化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的に開裂される修飾化合物が挙げられる。ホスフェート類、アミド類、エステル類、チオエステル類、カルボナート類、およびカルバマート類の製造を含むこのような修飾は当業者に周知である。
式（Ｉ）の化合物には、キラル炭素原子を有するものがある。このような化合物の場合、式（Ｉ）の化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、たとえば、ラセミ化合物を包含する式（Ｉ）の化合物の立体異性体などのあらゆる光学異性体に及ぶものである。慣用の方法により種々の立体異性体形態を他のものから分離または分割してもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと解される。
本発明はまた、１個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、本明細書に記載された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位体が挙げられ、たとえば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。これらの同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、たとえば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体（３Ｈ）および炭素１４同位体（１４Ｃ）は、製造および検出が容易であることから特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、PET（陽電子放射断層撮影）において特に有用であり、１２３Ｉ同位体は、SPECT（シングルフォトンエミッションＣＴ）において特に有用であり、これらの同位体はすべて脳画像診断において有用である。さらに、重水素（２Ｈ）などの重い同位体で置換した場合、その代謝安定性が大きいことから、たとえば、インビボ半減期の増加や必要用量の低減などの治療的利点がもたらされるため、状況によってはこのような置換が好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に記載された手順を実施し、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。
本技術分野に開示された他の化合物に関して、特定の化合物は予期しない性質、たとえば、作用の持続時間および/または、代謝安定性の増加、強化された経口生物学的利用率または吸収、および/または薬物相互作用の減少などを示す。
式（I）の化合物は、NaV1.3および／またはNav1.7チャネル遮断薬であり、障害の治療領域で潜在的に有用である。痛み、特に慢性、炎症性、神経障害性、侵害受容性および内臓痛の治療に好適に使用できる。
生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計されている重要な防御機構である。この系は、一次知覚性ニューロンの特定のセットを介して作動し、末梢の伝達メカニズムを介して有害な刺激により活性化される（総説については、Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164を参照されたい）。これらの感覚繊維は侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的な小さな直径の軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間および質を、並びに組織分布的に体系化された脊髄に対する照射によって、刺激の位置をコードする。侵害受容器は侵害神経線維に見出され、それには２種の主要なタイプ、Ａ−デルタ繊維（脊髄化）およびＣ繊維（非脊髄化）がある。侵害受容器のインプットにより生成した活性は、後角における複雑な処理の後に、直接または脳幹中継核を介して、基底腹側視床へ、次いで皮質へ伝達され、そこで痛覚が生成される。
通常、疼痛は急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は突然に開始し、期間が短い（通常、１２週間以下）。これは、通常、特定の外傷のような特定の原因に関連しており、激しく重症である場合がある。これは、手術、歯科的処理、損傷またはねんざから生じる特定の外傷の後に生じ得る疼痛の種類である。急性疼痛は、通常、あらゆる持続性の心理的応答をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期の疼痛であり、通常、３ヶ月よりも長く持続し、顕著な心理的および感情的な問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な具体例は、神経障害性疼痛（たとえば、疼痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、がん性疼痛、関節痛および慢性手術後疼痛である。
疾患または外傷により、身体組織に相当な損傷が生じた場合、侵害受容器活性の特性が変化し、末梢において、損傷の周辺で局所的に、および侵害受容器が終結する部位で中枢的に感作がある。これらの効果が疼痛の感覚の増強をもたらす。急性疼痛においては、これらのメカニズムが有用であり、修復過程をより良好に開始させ得る防御行動が促進される。通常の予想は、損傷が治癒すると、感覚が正常に戻ることであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態においては、治癒過程よりも知覚過敏が長く持続し、神経系の損傷による場合がある。この損傷は、適応不全および異常な活性を伴う感覚神経線維における異常をもたらす場合がある（Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768）。
不快かつ異常な感覚が患者の症状を特徴づける場合、臨床的な疼痛が存在する。患者は完全に不均一である傾向があり、種々の疼痛症状をが存在し得る。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があり、または刺すような自発的疼痛；２）有害な刺激に対する誇張に表現される疼痛（痛覚過敏）；および３）正常かつ無害な刺激により生じる疼痛（allodynia− Meyerら，1994, Textbook of Pain, 13-44）が含まれる。さまざまな形の急性および慢性疼痛を患っている患者は同じ症状を示し得るが、基礎となるメカニズムは異なっており、それ故、異なる治療方法が必要である。従って、疼痛は、侵害受容性、炎症および神経障害性疼痛を含む、異なる病態生理学に従い、いくつかの異なるサブタイプに更に分類することができる。
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷を引き起こし得る強烈な刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位における侵害受容器による刺激の導入によって活性化され、その末端のレベルで脊髄中の神経細胞を活性化する。次いで、これは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へ中継される（Meyerら, 1994, Textbook of Pain, 13-44）。侵害受容器の活性化は、２種のタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ−デルタ繊維は迅速に伝達され、強く、刺すような疼痛感覚の原因となり、無髄のＣ繊維は遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、損傷／ねんざ、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、がん性疼痛および背痛からの疼痛の顕著な痛みの特徴である。がん性疼痛は、腫瘍関連疼痛（たとえば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）またはがん治療に付随する疼痛（たとえば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群または放射線後症候群）のような慢性疼痛であり得る。がん性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答しても起こり得る。背痛は、椎間板ヘルニアまたは椎間板の破断、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群または後縦靱帯の異常によるものであるかもしれない。背痛は自然に消散することもあるが、何人かの患者においては、少なくとも１２週間続き、特に衰弱性であり得る慢性症状になる。
神経障害性疼痛は、現在では、神経系の初期病変または機能不全によって開始または誘発される疼痛と定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされ得、それ故、「神経障害疼痛」なる用語は、種々の原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、がん神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛は保護的役割を果たさないので病的である。それは、元の原因が消滅した後に存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を顕著に低下させる場合がある（Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を患っている患者の間でさえも不均一である場合があるので、治療することが困難である（Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。これらには、持続し得る自発性疼痛、痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）のような発作性または異常な誘発疼痛が含まれる。
炎症の過程は、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される、複雑な一連の生化学的および細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56）。関節痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症性疾患の１種であり、リウマチ様関節炎は、身体障害の一般的な原因である。リウマチ様関節炎の正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要であることを示唆している（Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407）。ほぼ1600万人のアメリカ人が症候性変形性関節炎（OA）または変性性関節疾患を患っていると推定されており、そのうちのほとんどが60歳を超えており、これは、人口の年齢が上昇すると、4,000万人に増加すると予測されており、多大な公衆衛生の問題になる（Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395）。変形性関節症患者のほとんどが、随伴疼痛のために医学的な注意を求めている。関節炎は、心理的および生理的機能に顕著な影響を及ぼし、後半生における身体障害の主な原因であることが知られている。硬直性脊椎炎も、脊椎や仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患であもある。それは生涯を通して起こる背痛の間欠性のエピソードから、脊椎末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
他のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（IBD）を伴う疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓と関連する痛みである。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連数疼痛は、消化器系内臓痛および非内臓系疼痛に分類することができる。疼痛の原因となる、一般的に遭遇する胃腸（GI）障害には、機能性腸障害（FBD）および炎症性腸疾患（IBD）が含まれる。これらのGI障害には、種々の疾患状態が含まれ、FBDに関しては、胃食道逆流、消化浮流、過敏性腸症候群（IBS）および機能性腹痛症候群（FAPS）を含み、更にIBDに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍を含み、現在では中程度にしか制御されておらず、それら全ては定期的に内臓痛をもたらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎並びに骨盤痛に関した痛みが含まれる。
いつくかのタイプの疼痛は複数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、たとえば、背痛およびがん性疼痛は、侵害性受容器および神経障害性の両方の成分を有することを記述すべきである。
他のタイプの疼痛には：
(i)筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節リウマチ、ジ
ストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む筋骨格障害から生じる
疼痛；
(ii)狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レーノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋
虚血により起こる疼痛を含む心臓および血管疼痛；
(iii)偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛および伴わない偏頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張性頭痛混
合頭痛および血管障害を伴う頭痛のような頭部疼痛；ならびに
(vi)歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛が含まれる。
式（I）の化合物はまた、多発性硬化症の治療に有用であることが期待される。
本発明はまた、神経変性障害の症状を治療または緩和するための薬剤としての式（I）の化合物の治療上の使用に関する。このような神経変性障害としては、たとえば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症がある。また、本発明は、急性脳損傷と称する神経変性障害の治療を包含する。これには、卒中、頭部外傷および仮死が含まれるが、これらに限定されるものではない。卒中とは脳の血管疾患のことであり、そして脳血管障害(CVA)とも称し、急性血栓塞栓性卒中が含まれる。卒中には局所的なおよび全脳的な虚血がある。また、一時的な脳の虚血発作および脳虚血に伴う他の脳血管の問題が含まれる。これらの血管障害は、具体的には頸動脈内膜切除術または一般的な他の脳血管もしくは血管の外科的方法または脳血管造影法等を含めた血管診断方法を受けている患者で生じる可能性がある。他の場合としては、頭部外傷、脊髄外傷、または全身性の無酸素、低酸素、低血糖、低血圧からの損傷だけでなく塞栓、過灌流および低酸素の処置中に見られる同様の損傷がある。本発明は、たとえば心臓のバイパス手術、頭蓋内出血、周産期仮死、心停止、およびてんかん重積状態といった場合に有用である。
たとえば患者が卒中にかかりやすい、またはその危険性がある、そして卒中にかかっている場合、専門医は、本発明の方法によって投与する適切な状況を決定することができる。
TTX−S電位依存性ナトリウムチャネルは、広範囲の生物学的機能に関連づけられてきている。これは、ヒトまたは他の生物種の様々な疾患の経過において、この受容体が潜在的な役割を果たすことを示唆している。本発明の化合物は、以下の病態または疾患の１以上を含む、TTX−Sナトリウムチャネルが関与する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、緩和、抑制、またはリスクの低減に有用である：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害および灼熱痛。
本発明の組成物の有効成分の用量は変えることができるが、有効成分量は、適切な投与形態が得られるような量である必要がある。この有効成分は、そのような治療が必要な患者（動物およびヒト）に最適な薬学的効果をもたらす用量で投与することができる。
選ばれる用量は、所望の治療効果、投与経路および治療期間に応じて決定される。投与量は、疾患の性質および重篤度、患者の体重、患者が従っている食事療法、併用薬剤、および当業者が認識するであろう他の要因に応じて患者ごとにに変わる。
ヒト患者に対する投与については、本発明の化合物の１日の総投与量は、もちろん投与方法に依存するが、典型的には0.1mg〜1000mgの範囲である。たとえば、経口投与では、１日の総投与量として1mg〜1000mgを必要とし、静脈投与では、0.1mg〜100mgを必要とする。１日の総投与量を、単回投与で、または分割投与で投与することができるし、医師の裁量で、ここに述べた典型的な範囲の外になってもよい。
これらの投与は、約60kg〜70kgの体重を有する平均的なヒト被験者を基礎としている。医師ば、この範囲外に体重が該当する被験者（たとえば、乳児および高齢者）に対して、投与用量を容易に決定することができるであろう。
一つの実施態様において、投与量範囲は、１日に患者１人あたり約0.5mg〜500mg、また別の実施態様では、１日に患者１人あたり約0.5mg〜200mg、また別の実施態様では、１日に患者１人あたり約1mg〜100mg、また別の実施態様では、１日に患者１人あたり約5mg〜50mg、さらに別の実施態様では、１日に患者１人あたり約1mg〜30mgである。本発明の医薬組成物は、たとえば、約0.5mg〜500mgの有効成分を含むかまたは約1mg〜250mgの有効成分を含む固体投与製剤で提供することができる。医薬組成物は、約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mgまたは250mgの有効成分を含む固体投与製剤で提供することができる。経口投与では、組成物は、治療を受ける患者の症状に応じて用量を調整した有効成分を1.0〜1000ミリグラム、たとえば1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000ミリグラム含有する錠剤の剤形で提供することができる。化合物を、１日あたり１〜４回、たとえば１日あたり１回または２回の回数で投与することができる。
他の薬剤と組み合わせた方がそれぞれの薬剤を単独で使用するよりも安全または効果的である場合、本発明の化合物または他の薬剤が有用である疾患または病態の治療、予防、抑制、緩和またはリスクの低減において、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、他の薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるかまたはより効果的である。そのような他の薬剤は、それに慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、そのような他の薬剤と本発明の化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が想定される。しかし、併用治療は、異なる重複したスケジュールで、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とを投与する治療を含むこともできる。１種以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の有効成分は、それぞれ単独で使用される場合よりも低い用量で使用できることも考慮される。
したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含有するものが挙げられる。上記の組み合わせには、本発明の化合物と１種の他の活性な化合物との組み合わせのみならず、本発明の化合物と２種以上の他の有効な化合物との組み合わせも挙げられる。
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の予防、治療、抑制、緩和またはリスクの低減に使用される他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬剤は、慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の組成物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の組成物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が想定される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の有効成分も含有するものが挙げられる。
本発明の化合物と第２の有効成分の重量比は、変えることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、たとえば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に約1000：1〜約1：1000の範囲であり、約200：1〜約1：200を含む。また、本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの有効成分の有効用量が使用されるべきである。そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の有効成分を、別々または一緒に投与することができる。加えて、一種の成分の投与は、別の薬剤の投与の前、同時、または後に行うことができる。
TTX−Sナトリウムチャネル遮断薬は、特に炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療において、１種の他の薬理学的に活性な化合物または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有益に組み合わせてもよい。たとえば、TTX−Sナトリウムチャネル遮断薬、特に上記の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい：
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するH１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
・NMDA受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、またはその代謝物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231（MorphiDex（登録商標）：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはＮＲ２Ｂ拮抗薬を含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
・アルファアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩；
・タキキニン（NK）拮抗薬、具体的には、NK−3、NK−2、またはNK−1拮抗薬、たとえば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６，１３−ジオン（TAK−637）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（MK−869）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
・COX−2選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；
・神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion（登録商標）、またはサリゾタン；
・バニロイド受容体作動薬（たとえば、レシニフェラトキシン）または拮抗剤（たとえば、カプサゼピン）；
・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ（V1、V2、V3、V4、M8、A1）アゴニストまたはアンタゴニスト;
・ベータアドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール；
・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン；
・5−HT受容体作動薬または拮抗薬、具体的には、5−HT1B/1D作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
・5−HT2A受容体拮抗薬、たとえば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（MDL−100907）；
・コリン作動薬（ニコチン）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン（TC−1734）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（RJR−2403）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ABT−594）、またはニコチン；
・Tramadol（登録商標）；
・PDEV阻害薬、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・α−２−デルタリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
・カンナビノイド；
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（mGluR1）拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（buproprion）、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Vivalan（登録商標））、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；
・誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）阻害薬、たとえば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［｛１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル；
・プロスタグランジンE2サブタイプ4（EP4）拮抗薬、たとえば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
・ロイコトリエンB4拮抗薬、たとえば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（CP−105696）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ONO−4057）、またはDPC−11870；
・5−リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえばジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ZD−2138）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（CV−6504）；
・ナトリウムチャネル遮断薬、たとえば、リドカイン；
・カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ジコノチド、ゾニサミド、ミベフラジル；
・5−HT3拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン；
・化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル；
・カルシトシン遺伝子関連タンパク（CGRP）拮抗薬；
・ブラジキニン（BK1およびBK2）拮抗薬；
・電圧依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬（Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8）；
・電圧依存性カルシウムチャネル遮断薬(N−型, T−型) ；
・P2X（イオンチャネル型ATP受容体）拮抗薬；
・酸感受性イオンチャネル（ASIC1a、ASIC3）拮抗薬；
ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。
このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。
好適には周囲温度および大気圧において、混合により調製してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射可能もしくは点滴可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤（たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠用滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；許容される湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製剤実務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
経口液体製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形でもよく、使用前に水または他の適当なベヒクルにより復元される乾燥製剤の剤形でもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、たとえば、懸濁化剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（たとえば、レシチンまたはアカシア）、非水性ベヒクル（たとえば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、精製植物油などの食用油を包含してもよい）、保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、ならびに必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物またはその薬学的に許容されるその塩を制御放出するように製剤化してもよい。
非経口投与のための流体単位用量形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して調製される。注射用製剤は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して、必要に応じて保存剤を添加して、アンプル剤のような単位用量形態、または複数用量形態で提供されてもよい。当該組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、乳化液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。あるいは、本発明の有効成分は、使用前に好適なベヒクル（たとえば、パイロジェンを含まない滅菌水）で復元される粉末形態であってよい。当該化合物は、ベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、ろ過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤などの補助剤をベヒクルに溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を減圧留去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をベヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、およびろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に上記と同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませると、当該化合物を均一に分布させることが容易となる。
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化してもよい。これらのローション剤および滴剤はまた、保存剤を含有してもよい。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化されてもよい。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。このような長期作用性製剤は、埋め込み（たとえば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与してもよい。したがって、たとえば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩は、好適な高分子材料または疎水性材料（たとえば、許容される油中の乳化液として製剤化されてもよい）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、たとえば難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化されてもよい。
鼻腔内投与のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、好適な定量型または単位用量型装置を介して投与される液剤として、あるいは、好適な送達装置を用いて投与される好適な担体との混合粉末として製剤化されてもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与、もしくは直腸投与に適するように、または、（口または鼻を介した）吸入もしくは吹送による投与に適当な剤形に製剤化してもよい。式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（たとえば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与に適するように製剤化されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して滅菌状態で製造してもよい。
一般合成
本出願において、以下の略号は下記の意味で用いられる：
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ESI エレクトロスプレー・イオン化
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
LG 脱離基
tR 保持時間
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
PG 保護基
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UV 紫外線
「塩基」という用語も、同様に、用いる塩基の性質に限定されず、この種の反応で一般に用いられる塩基がここでも等しく用いられる。このような塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（DABCO）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（DBU）、ルチジン、コリジンなどのアミン類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
この反応は、通常、好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な制限はない。適した溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；DMF、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（DMSO）、スルホランなどのスルホキシド類；アセトン、ジエチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうち、DMF、DMSO、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましいが、これらに限定されない。
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約18〜25℃の範囲で行う。溶媒の留去は、約60℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行う。反応は薄層クロマトグラフィー（tlc）でモニターするが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、tlc（Merckシリカゲル60F254プレコートTLCプレート、またはMerck NH2 F254プレコートHPTLCプレート）、マススペクトロメトリー、またはNMRのうちの少なくとも１種の技法によって確認する。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60（230〜400メッシュ（ASTM））、Fuji Silysia Chromatorex（登録商標）DU3050（アミノタイプ、30〜50μｍ）、WAKOワコーゲルC300−HG、Biotage silica KP-Sil、山善Hi-FLASH column、YMC DispoPack-SIL、またはBiotage amino bounded silica KP-NHを用いて行う。HPLC（分取LC-MS）を用いた化合物の精製は、以下の装置と条件で実施する。
装置；Waters MS-trigger AutoPurification（登録商標）system；
カラム；Waters XTerra C18, 19X50 mm, 5μｍ粒子
方法Ａ：メタノールまたはアセトニトリル/0.01％（v/v）アンモニア水溶液
方法Ｂ：メタノールまたはアセトニトリル/0.05％（v/v）ギ酸水溶液
低分解能マススペクトルデーター（ESI）は、以下の装置と条件で得る：装置；ZQまたはZMDマススペクトロメーターとUV検出器付きWaters Alliance HPLC system。NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（99.8％D）またはジメチルスルホキシド（99.9％D）を用いて270ＭＨｚ（(JEOL JNM-LA 270分光計）、または300ＭＨｚ（JEOL JNM-LA300分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、parts per million（ppm）で示す。使用した慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどである。化学記号は、M（モル／リットル）、L（リットル）、mL（ミリリットル）、g（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）の通常の意味を示す。
製造したそれぞれの化合物は、一般にChemBioDraw（Ultra, version 12.0, CambridgeSoft）によって命名する。
ＨＰＬＣ保持時間の測定条件:
方法：
装置：TUV検出器およびZQマススペクトルメーター付きWaters ACQUITY Ultra Parformance LC
カラム：Waters ACQUITY C18, 2.1 x 100 mm、1.7μｍ粒子
カラム温度：60℃
流速：0.7 ｍＬ/ｍｉｎ
実行時間：3分
ＵＶ検出：210ｎｍ
ＭＳ検出：ESI ポジティブ／ネガティブ モード
移動相：
Ａ1：10 ｍＭ 酢酸アンモニウム
Ｂ1：アセトニトリル
濃度勾配プログラム：
式（Ｉ）のアリールアミド誘導体はすべて、以下に示す一般的な方法に記載された手順、実施例および中間体製造方法に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法により製造することができる。本発明はまた、式（Ｉ）のアリールアミド誘導体の製造方法うち１以上の任意の方法、およびこれらの方法において用いられる任意の新規な中間体を包含する。
他に記述のない限り、以下の一般的方法における記述子は、上記式（Ｉ）のアリールアミド誘導体において定義したとおりである。
＜スキームA＞
工程Ａにおいて、式(I)の化合物は、式(IV) の化合物から式(III)の化合物とHBTU および EDC−HOBTなどの適切な縮合剤を用いて、好ましくはトリエチルアミンおよび N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、DMF、DMAおよびジクロロメタンなどの適切な溶媒中、約5〜60℃の温度で、約1〜24時間アミド化することにより製造されうる。加えて、式(I)の化合物は、式(III) の化合物から、式(IV)の化合物から製造される酸ハライドと、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、約5〜40℃の温度で、約1〜24時間アミド化することにより製造されうる。
＜スキームB＞
式(IV−a)のAr−酸がNH2基の場合、式(I−a)の化合物は、工程B−aにおいて、工程Ａの式(I)の化合物の製造で記載されたように製造されうる。
次に、式(I−b)の化合物は、工程B−bにおいて、式(III) の化合物から式(IV−b)の適切な酸ハライドとピリジンなどの適切な塩基およびDMAなどの適切な溶媒を用いて、約5〜120℃の温度で、約1〜24時間アシル化することにより製造されうる。好ましい酸ハライドは、たとえば、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化イソブチリルおよび塩化シクロプロパンカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
工程B−cにおいて、式(I−c)の化合物は、工程Ａの式(I)の化合物の製造で記載されたように製造されうる。
(I−c)の脱離基がＯ−トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ−トシラート、Ｏ−メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、およびクロリドなどである場合、工程B-dにおいて、式(I−b)の化合物は、適切な有機溶媒中、適切な遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、カップリング条件下において、式(I−c)の化合物と式(IV−h)の適切なカルボキサミドをカップリングさせることにより製造されうる。適切な遷移金属触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム（II）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。適切なカルボキサミドとしては、アセトアミド、プロピオンアミド、イソブチルアミドおよびシクロプロパンカルボキサミドなどカルボキシイミドのが挙げられるが、これらに限定されない。有機溶媒に用いられる適切な有機溶媒としては、THF；1,4−ジオキサン；DMF；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール類；DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；および、ジエチルエーテルが挙げられ、これらは、水溶性水酸化カリウム、水溶性水酸化ナトリウム、水溶性水酸化リチウム、水溶性炭酸水素ナトリウム、水溶性炭酸ナトリウム、または水溶性炭酸カリウムなどの水溶性塩基の存在下または非存在下において用いられる。この反応は、適切な添加剤の存在下に行われうる。このような添加剤としては、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−2−フリルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、2−(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリフェニルアルシンが挙げられる。この反応は、約50℃〜200℃、より好ましくは、約80℃〜150℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約5分〜48時間、より好ましくは、約30分〜24時間である。あるいは、この反応は、マイクロ波システムで行われうる。この反応は、約100℃〜200℃、好ましくは、約120℃〜160℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜3時間、より好ましくは、約15分〜1時間である。
工程B-eおよび工程B-gにおいて、式(IV−f)の化合物は、それぞれ工程B−dおよび工程B−bで記載されたように製造されうる。
工程B-fにおいて、式(IV−g)の化合物は、式(IV−f)のエステル化合物を加水分解することにより製造されうる。加水分解は、通常の手順により行われうる。典型的な手順において、加水分解は、塩基性条件下、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行われる。適切な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール類；THF、DME、および1,4−ジオキサンなどのエーテル類；DMF、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；および、DMSOなどのスルホキシド類が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMF、およびDMSOである。この反応は、約20℃〜100℃で、約30分〜24時間で行われうる。
重要中間体である、式(X)、(V−f)、(X−a)、(X−b)および(XVI−b)のアミド類は、以下の一般合成経路スキームC、D、 E、およびFにより製造されうる。
＜スキームC＞
式(V−a)の化合物におけるLが水酸基または脱離基である場合、工程C-aにおいて、式(V−b)の化合物は、適切な条件下、アルキル化またはSN−Ar反応により製造されうる。
水酸基のアルキル化の場合、適切なハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルが、有機溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、およびカリウム tert−ブトキシドなどの適切な塩基存在下、アルキル化剤として用いられうる。適切なハロゲン化アルキルとしては、塩化アルキル、臭化アルキル、およびヨウ化アルキルなどが挙げられる。適切なスルホン酸アルキルとしては、メシル酸アルキル、アルキルトリフラートおよびトシル酸アルキルなどが挙げられるが、これらに限定されない。光延反応も、有機溶媒中で、カップリング試薬として、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、およびアゾジカルボン酸ジ−ter−ブチルなど（これらに限定されない）のアゾジカルボン酸エステル存在下、対応するアルコールを用いることにより、アルキル化行程に適用されうる。適切な有機溶媒としては、THF、1,4−ジオキサン、DMF、MeCN、およびトルエンなどが挙げられる。この反応は、約−20℃〜180℃、より好ましくは、約0℃〜150℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約30分〜48時間であり、より好ましくは、約30分〜24時間である。
式(V−b)の化合物の合成のためのSN−Ar反応(O−アルキル化)の場合、脱離基は、不活性溶媒中で、塩基存在下、対応するアルコールと置き換えられる。適切な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert−ブトキシド、水素化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶媒としては、水、THF、1,4−ジオキサン、MeCN、1,2−ジクロロエタン、DMSO、DMA、およびDMFなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な脱離基としては、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ−トシラート、Ｏ−メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、クロリド、およびフルオリドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
工程C−bにおいて、式(VI)の化合物は、工程B−fで記載された方法により製造されうる。
工程C−cにおいて、式(VII)の化合物は、式(VI)の化合物とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン(ワインレブアミド形成)から工程Ａで記載された方法により製造されうる。
工程C−dにおいて、式(VIII)の化合物は、式(VII)の化合物から、不活性溶媒中で、適切なアルキル金属試薬と処理することにより製造されうる。適切なアルキル金属試薬としては、メチルリチウム、エチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な不活性溶媒としては、THF、DME、および1,4−ジオキサンなどが挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、約−40℃〜100℃、より好ましくは、約0℃〜50℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約5分〜48時間、より好ましくは、約30分〜24時間である。
工程C−eにおいて、式(IX)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)によって、式(VIII)のカルボニル化合物とキラルtert−ブタンスルフィンアミドから、単一のジアステレオマーとして製造されうる。以下の中間体および実施例の項において、式(IX)の化合物名は、イオウ原子の立体配座を代表する(R) または(S) 異性体として記載されている。
工程C−fにおいて、式(X)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)で、式(IX)の化合物から、酸性条件で処理することにより、単一のジアステレオマーとして製造されうる。
工程C−gにおいて、式(V−d)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)によって、式(V−c)のアルデヒドとキラルtert−ブタンスルフィンアミドから製造されうる。
工程C−hにおいて、式(V−e)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)によって、式(V−d)のキラルスルフィニルイミンとアルキル金属試薬から、単一のジアステレオマーとして製造されうる。
工程C−iにおいて、式(V−f)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)によって、式(V−e)の化合物から、酸性条件で処理することにより、単一のジアステレオマーとして製造されうる。
＜スキームD＞
工程D−aにおいて、式(XI−a)の化合物は、工程C−aに記載された方法より製造されうる。
工程D−bにおいて、式(X−a)の化合物は、たとえば、既知の水素添加条件下、適切な金属触媒存在下、水素雰囲気下またはギ酸、ギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下において、不活性溶媒中で、式(XI−a)の化合物の水素添加により製造されうる。
所望であれば、この反応は、酸性条件下、たとえば、塩酸または酢酸の存在下で行われる。好ましい金属触媒は、たとえば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒類、Pd-C、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、Fe、Zn、Sn、およびSnCl2から選ばれる。適切な不活性水溶性または非水溶性溶媒としては、メタノール、エタノール、またはアンモニア性メタノールなどのアルコール類；THF、または1,4−ジオキサンなどのエーテル類；アセトン；DMF；DCM、1,2−ジクロロエタン、またはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；およびこれらの混合物が挙げられる。この反応は約20℃〜150℃、好ましくは、約20℃〜80℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜4日間、好ましくは約30分〜24時間である。この反応は、水素雰囲気下、約1〜100気圧、好ましくは約1〜5気圧下で行われうる。
工程D−cにおいて、式(XII)の化合物は、式(V−b)の化合物を還元することにより製造されうる。この反応は、適切な還元剤の存在下、不活性溶媒中または溶媒を用いずに行われうる。好ましい還元剤は、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン−複合体、および水素化ジイソ−ブチルアルミニウムから選ばれるが、これらに限定されない。反応温度は、一般的に約−78℃〜100℃、好ましくは約−70℃〜60℃である。反応時間は、一般的に約30分〜１日である。適切な溶媒としては、THF；1,4−ジオキサン；DMF；MeCN；メタノール、またはエタノールなどのアルコール類；および、DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
工程D−dにおいて、式(XIII)の化合物は、工程C−a（光延反応）に記載された方法より製造されうる。
工程D−eにおいて、式(X−a)の化合物は、不活性溶媒中で、ヒドラジンなどで脱保護することにより製造されうる。適切な溶媒としては、水、メタノール、またはエタノールなどが挙げられる。この反応は、約0℃〜150℃、より好ましくは約50℃〜100℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜96時間、より好ましくは約30分〜24時間である。
LGが、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ−トシラート、Ｏ−メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、およびクロリドなどの脱離基である場合、工程D−fにおいて、式(XIV)の化合物は、不活性溶媒中で、たとえば、既知のスルホン化条件または既知のハロゲン化条件下、式(XII)の化合物のハロゲンをスルホニル化または置換することにより製造されうる。スルホニル化の場合、反応は、塩基存在下、不活性溶媒中で行われうる。好ましい塩基は、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの、水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、または水素化物；またはＴＥＡ、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンなどのアミン類；から選ばれるが、これらに限定されない。適切な不活性水溶性または非水溶性溶媒としては、メタノール、またはエタノールなどのアルコール類；THF、または1,4−ジオキサンなどのエーテル類；アセトン；ジメチルホルムアミド；DCM、1,2−ジクロロエタン、またはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ピリジン；および、これらの混合物が挙げられる。この反応は、−約10℃〜200℃、好ましくは、約20℃〜100℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜4日間、好ましくは、約10分〜24時間である。ハロゲン化において、ハロゲン源としては、塩化チオニル、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、ヨード、臭素、三塩化リン、三臭化リン、四塩化炭素、または四臭化炭素などが挙げられる。該ハロゲン化反応において、反応は、トリフェニルホスフィンなどの還元剤の存在下で行われうる。好ましい有機溶媒としては、THF、1,4−ジオキサン、DCM、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、トルエン、またはDMFなどが挙げられる。
工程D−gにおいて、式(XV)の化合物は、式(XIV)の化合物のアジド基で置換反応により製造されうる。反応は、不活性溶媒中、適切な試薬を用いて行われうる。好適な試薬は、たとえば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化セシウムから選ばれる。反応温度は、一般的に約20℃〜150℃、好ましくは約50℃〜120℃の範囲である。反応時間は、一般的に約30分〜96時間、好ましくは約1時間〜24時間である。適切な溶媒としては、THF、1,4−ジオキサン、DMF, アセトニトリル、またはDMSOなどが挙げられる。
工程D−hにおいて、式(X−a)の化合物は、式(XV)の化合物から上記D−bに記載された方法により、水素添加反応により製造されうる。
＜スキームE＞
化合物(V−g)のLGが、たとえばO−トリフルオロメタンスルホネート、O−トシレート、O−メシレート、ヨージド、ブロミド、またはクロリドの場合、工程E−aで工程B−dに記載された不活性溶媒中、適切な遷移金属触媒と塩基の存在下、適切なアルキル−金属試薬と反応させることにより追加の置換基を導入されうる。適切なアルキル−金属試薬としては、トリメチルボロキシン、シクロプロピルボロン酸、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、またはアリールボロン酸類およびヘテロアリールボロン酸類などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
工程E−bにおいて、式(X−b)の多置換アミンは、上記のスキームCおよびスキームDに記載された方法により、式(V−h)の化合物から多段階で製造されうる。
＜スキームF＞
工程F−aにおいて、保護基は、当業者によく知られた通常の方法(T. W. Greeneら著、"Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" (John Wiley & Sons, 2007) に記載された典型的アミノ保護基)により導入されうる。
LGが、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ−トシラート、Ｏ−メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、クロリドなどの適切な脱離基である場合、工程F−bにおいて、式(XVI−a)の化合物は、適切な塩基存在下、不活性溶媒中で、アルキル化試薬とＮ−アルキル化することにより製造されうる。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert−ブトキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機溶媒としては、THF、1,4−ジオキサン、DMF、MeCN、DMA、トルエンなどが挙げられる。この反応は、約−20℃〜150℃、より好ましくは、約0℃〜100℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約30分〜48時間であり、より好ましくは、約30分〜24時間である。
工程F−cにおいて、(XVI−b)の化合物は、当業者によく知られた通常の方法(T. W. Greeneら著、"Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" (John Wiley & Sons, 2007) に記載された典型的アミノ保護基)で、(XVI−a)の化合物の脱保護により製造されうる。
以下の一般合成における出発原料はすべて、市販されているか、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得られるか、または中間体合成の部に記されている。
中間体合成の部
＜アミン合成の部＞
アミン−1:(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
6−クロロニコチン酸(7.0 g, 44.4 mmol)、2,2,2−トリフルオロエタノール(6.40 mL, 89.0 mmol) および水酸化ナトリウム(5.33 g, 133.0 mmol, 油中60%)の混合物を、N,N−ジメチルアセトアミド(400 mL)中、90℃で21時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をゆっくり2M塩酸(300 mL)に注ぎ、n−ヘキサン／酢酸エチル(1:10, 500 mL)で抽出する。有機層を2M塩酸(300 mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を減圧で濃縮し、7.64 g(78%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−2)に用いる。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
＜工程−2＞:N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(10.4 g, 47.3 mmol, 工程−1)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.08 g, 52.1 mmol)、HOBT(9.59 g, 71.0 mmol)、EDC(13.6 g, 71.0 mmol) およびトリエチルアミン(26.4 mL, 189 mmol)の混合物を、N,N−ジメチルアセトアミド(237 mL)中、60℃で16時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(300 mL)に注ぎ、酢酸エチル(500 mL)で抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(300 mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6.54 g(52%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
これ以降、ＮＭＲデータ中「デルタ」を「δ」の代わりに用いる。
＜工程−3＞:1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド(6.54 g, 24.8 mmol, 工程−2)のテトラヒドロフラン(80 mL)溶液に、撹拌下、1.06M臭化メチルマグネシウム(46.7 mL, 49.5 mmol)を0℃で滴下する。反応混合物を室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)に注ぎ、酢酸エチル(300 mL)で抽出する。有機層を水(100 mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.51 g(83%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.75 (1H, dd, J = 2.6, 0.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 4.85 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−2−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(4.51 g, 20.58 mmol, 工程−3), (R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.74 g, 30.9 mmol)およびオルトチタン酸テトラエチル(6.47 mL, 30.9 mmol)の混合物を、テトラヒドロフラン(23 mL)中、70℃で17時間撹拌する。反応混合物を0 ℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.72 g, 72.0 mmol)を加え、混合物を同温度で1時間撹拌する。反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 mL)を加え、混合物を10分間撹拌する。セライトパッドを通してろ過した後、ろ液を酢酸エチル(300 mL)で抽出する。有機層を水 (100 mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6.25 g(94%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.61-4.50 (1H, m), 3.37 (1H, br s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.31 (9H, s), MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+.
＜工程−5＞:(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
(R)−2−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (6.15 g, 18.9 mmol, 工程−4) を8M塩酸−メタノール(20 mL)に溶解する。混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮する。残渣をn−ヘキサン／酢酸エチルで再結晶し、4.40 g(90%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.63 (2H, br s), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.53-4.42 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
アミン−2:(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリル
カリウムtert−ブトキシド(0.45 g, 4.02 mmol)のテトラヒドロフラン(8 mL)溶液に2,2,2−トリフルオロエタノール(0.27 mL, 3.69 mmol)を加え、混合物を室温で20分間撹拌する。4−ニトロピコリノニトリル(0.50 g, 3.35 mmol)のテトラヒドロフラン(8 mL)溶液を滴下し、得られた混合物を室温で20分間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20 mL)に注ぎ、酢酸エチル(30 mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、0.71 g(＞99%収率)の表題化合物を黄色油状物として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−2)に用いる。
MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
＜工程−2＞:(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩
4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリル(0.71 g, 3.51 mmol, 工程−1)、塩酸(0.21 mL, 7.03 mmol)および10％パラジウム炭素(0.15 g)の混合物を、メタノール (35 mL)中、室温、水素雰囲気下(0.3 MPa)で4時間激しく撹拌する。セライトパッドを通してろ過後、ろ液を減圧下濃縮する。残渣を酢酸エチルから再結晶して0.43 g(44%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.61-8.40 (2H, br s), 8.49 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 4.94 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.11 (2H, s), MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+.
アミン−3:(+)−N−メチル−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: (1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(単一のエナンチオマー)
(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(200 mg, 0.78 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.18 mL, 0.78 mmol)、およびトリエチルアミン(0.22 mL, 1.56 mmol)の混合物を、ジクロロメタン(5 mL)中、室温で1時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、221 mg(89%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.81-4.66 (1H, m), 1.50 (3H, s), 1.39 (9H, s),
MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
＜工程−2＞: メチル(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル (単一のエナンチオマー)
(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(221 mg, 0.69 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および水酸化ナトリウム(61 mg, 1.52 mmol, 60% 油状)のN,N−ジメチルホルムアミド(7 mL)溶液に、撹拌下、ヨウ化メチル(0.065 mL, 1.04 mL)を室温で滴下する。室温で3.5時間撹拌後、混合物をゆっくり水(30 mL)に注ぎ、酢酸エチル(30 mL)で抽出する。有機層を水(30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で濃縮後、残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、198 mg(86%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.54-5.34 (1H, m), 4.75 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.59 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.47 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
＜工程−3＞:(+)−N−メチル−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
メチル(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(198 mg, 0.59 mmol, 工程−2, 単一のエナンチオマー)を4M塩酸酢酸エチル(3 mL)に溶解する。混合物を室温で1.5時間撹拌する。減圧下濃縮後、残渣をn−ヘキサンで再結晶し、68 mg(42%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ9.51 (1H, br s), 9.21 (1H, br s), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.42-4.35 (1H, m), 2.40 (3H, t, J = 5.5 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
アミン−4:(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミン
＜工程−1＞:6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
表題化合物は、6−クロロピコリン酸(1.18 g, 7.49 mmol)から、アミン−1の工程−1と同様の方法により、＞99%収率(2.40 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
＜工程−2＞: 6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリン酸メチル
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリン酸(2.40 g, 10.9 mmol, 工程−1)、ヨウ化メチル(3.39 mL, 54.3 mmol)および炭酸カリウム(4.50 g, 32.6 mmol)の混合物を、N,N−ジメチルアセトアミド(54 mL)中、室温で4時間撹拌する。反応混合物を水(100 mL)に注ぎ、n−ヘキサン／酢酸エチル(1:10, 100 mL)で抽出する。有機層を水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.14 g(45%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.82-7.74 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.6 Hz), 3.96 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
＜工程−3＞:(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタノール
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリン酸メチル(0.40 g, 1.69 mmol, 工程−2)のテトラヒドロフラン(17 mL)溶液に、撹拌下、水素化リチウムアルミニウム(0.096 g, 2.53 mmol)を0℃でゆっくり加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物は、注意深く25%アンモニア水溶液0℃で反応を停止する。次いで、混合物はジクロロメタン(50 mL)で希釈し、セライトを混合物に加える。室温で1時間撹拌後、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、0.32 g(92%収率)の表題化合物を白色固体として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−4)に用いる。
MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
＜工程−4＞:2−(クロロメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタノール(0.32 g, 1.55 mmol, 工程−3)および塩化チオニル(0.23 mL, 3.10 mmol)の混合物を、N,N−ジメチルアセトアミド(54 mL)中、室温で1時間撹拌する。有機層を減圧下で濃縮し、乾燥して0.35 g(＞99%収率)の表題化合物を黄色油状物として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−5)に用いる。
MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
＜工程−5＞:2−(アジドメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
2−(クロロメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.35 g, 1.55 mmol, 工程−4)およびアジ化ナトリウム (0.20 g, 3.10 mmol)の混合物を、N,N−ジメチルアセトアミド(8 mL)中、90℃で1時間撹拌する。反応混合物を水(50 mL)に注ぎ、n−ヘキサン／酢酸エチル(1:10, 50 mL)で抽出する。有機層を水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機画分を減圧下し、0.44 g(＞99%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−6)に用いる。
MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
＜工程−6＞:(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミン
2−(アジドメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(工程−5, 0.44 g, 1.90 mmol) および10％パラジウム炭素(0.070 g)の混合物を、メタノール(12 mL)中、室温、水素雰囲気下(0.3 MPa)で4時間激しく撹拌する。セライトパッドを通してろ過した後、ろ液を減圧で濃縮する。残渣をメタノール(4 mL)で希釈し、強陽イオン交換カートリッジ(BondElute (登録商標) SCX、1 g/6 mL、バリアン社)に供し、固相マトリックスをメタノール(5 mL)で洗浄する。粗混合物を1Mメタノール−アンモニア (5 mL)で溶出し、減圧下で濃縮し、0.27 g(68%収率)の表題化合物を褐色油状物として得る。
MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+.
アミン−5:(+)−1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、5,6−ジ−クロロニコチン酸(4.0 g, 20.8 mmol)から、アミン−1の工程−1と同様の方法により、54%収率(2.88 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
＜工程−2＞:5−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(2.0 g, 7.8 mmol, 工程−1)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.916 g, 9.39 mmol)、HBTU (3.56 g, 9.39 mmol)およびトリエチルアミン(5.45 mL, 39.1 mmol)の混合物を、ジクロロメタン(39 mL)中、室温で3時間撹拌する。有機層を水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.2 g(94%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 299 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、5−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド(1.91 g, 6.40 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(1.71 g, 白色固体)で製造する。
H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(0.8 g, 3.15 mmol, 工程−3)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、57%収率(0.65 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.59-4.49 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 359 (M+H)+.
＜工程−5＞:(+)−1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.65 g, 1.81 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、85%収率(0.45 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.49 (2H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.10 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.54-4.43 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
アミン−6:(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロパン−1−アミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロパン−1−オン
表題化合物は、N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド(0.70 g, 2.65 mmol, アミン−1の工程−2)および臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムから、アミン−1の工程−3と同様の方法により、87%収率(0.53 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.6 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
＜工程−2＞:(R)−2−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(0.54 g, 2.29 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、50%収率(0.39 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.26 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.22 (9H, s), 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
＜工程−3＞:(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロパン−1−アミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.37 g, 1.81 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(0.34 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.62 (2H, br s), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.00 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.17 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.85 (1H, m), 0.74 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
アミン−7:(+)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
表題化合物は、6−クロロピコリン酸(1.5 g, 9.52 mmol)から、アミン−1の工程−1と同様の方法により、＞99%収率(2.11 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
＜工程−2＞:N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド
表題化合物は、6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリン酸(2.11 g, 9.52 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−2と同様の方法により、75%収率(1.88 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.74 (1H, m), 7.33 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.74 (3H, s), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エタノン
表題化合物は、N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド(0.7 g, 2.65 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.57 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ7.99 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.10 (2H, q, J = 9.2 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−2−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エタノン(0.48 g, 2.17 mmol, 工程−3)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、50%収率(0.35 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ7.62 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.88-4.63 (2H, m), 4.51 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+.
＜工程−5＞:(+)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.35 g, 1.08 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(0.30 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.45 (2H, br s), 7.86 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.17 (2H, dq, J = 9.2, 1.1 Hz), 4.46 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
アミン−8:(+)−1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
表題化合物は、4−クロロピコリン酸(1.5 g, 9.52 mmol)から、アミン−1の工程−1と同様の方法により、＞99%収率(2.11 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
＜工程−2＞:N−メトキシ−N−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド
表題化合物は、4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリン酸(2.1 g, 9.52 mmol, 工程−1)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、26%収率(0.66 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エタノン
表題化合物は、N−メトキシ−N−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド(0.66 g, 2.51 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、21%収率(0.12 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.73 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−2−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エタノン(120 mg, 0.53 mmol, 工程−3)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、35%収率(60 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.44 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 4.68 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.53 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+.
＜工程−5＞:(+)−1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (60 mg, 0.19 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、77%収率(40 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.51 (2H, br s), 7.37 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 5.8, 2.6 Hz), 4.98 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.54-4.42 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
アミン−9:(+)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:(R)−2−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(0.30 g, 1.47 mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、83%収率(0.38 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 4.62-4.53 (1H, m), 3.43 (1H, br s), 1.52 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
＜工程−2＞:(+)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.38 g, 1.22 mmol, 工程−1)から、アミン−5の工程−4と同様の方法により、94%収率(0.28 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.57 (2H, br s), 7.63-7.55 (3H, m), 7.47-7.34 (1H, m), 4.55-4.41 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
アミン−10:(+)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:(R)−2−メチル−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(0.30 g, 1.47 mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、77%収率(0.35 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.42-7.35 (2H, m), 7.24-7.16 (2H, m), 4.64-4.52 (1H, m), 3.40 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
＜工程−2＞:(+)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.35 g, 1.14 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、86%収率(0.24 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.38 (2H, br s), 7.67-7.61 (2H, m), 7.49-7.43 (2H, m), 4.52-4.42 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
アミン−11:(+)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソニコチン酸
表題化合物は、2−クロロイソニコチン酸(1.50 g, 9.52 mmol)から、アミン−1の工程−1と同様の方法により、＞99%収率(2.08 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
＜工程−2＞:N−メトキシ−N−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソニコチンアミド
表題化合物は、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソニコチン酸(2.08 g, 9.42 mmol, 工程−1)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、52%収率(1.30 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.19 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16 (1H, m), 7.07 (1H, s), 4.77 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.55 (3H, s), 3.35 (3H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エタノン
表題化合物は、N−メトキシ−N−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソニコチンアミド(1.3 g, 4.92 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、63%収率(0.68 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.43 (1H, s), 5.05 (2H, q, J = 9.2 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−2−メチル−N−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エタノン(0.47 g, 2.14 mmol, 工程−3)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、75%収率(0.52 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.11 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.02 (1H, s), 5.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.97 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.37 (1H, m), 1.36 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.11 (9H, s), MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+.
＜工程−5＞:(+)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.52 g, 1.60 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(0.44 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.75 (2H, br s), 8.23 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.14 (1H, s), 5.00 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.42 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
アミン−12:(−)−1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:2−クロロ−5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸(1.0 g, 4.8 mmol)、2,2,2−トリフルオロエタノール(0.69 mlmL, 9.5 mmol)および水酸化ナトリウム(0.57 g, 14.3 mmol)の混合物を、水(24 mL)中、80℃で40時間撹拌する。0 ℃に冷却後、濃塩酸(pH 2)で酸性化する。得られた白色沈殿ろ過して集め、乾燥して、1.05 g(80%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
＜工程−2＞:2−クロロ−5−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、2−クロロ−5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(1.05 g, 3.83 mmol, 工程−1)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、30%収率(0.36 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.53 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、2−クロロ−5−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド(0.36 g, 1.14 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、75%収率(0.23 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.70 (3H, s).
＜工程−4＞:1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(0.23 g, 0.86 mmol, 工程−3)およびトリエチルアミン(0.17 mL, 1.20 mmol)の混合物を、エタノール(9 mL)中、室温で1時間撹拌する。10％パラジウム炭素(0.03 g, 0.28 mmol)を加える。混合物を水素ガスバルーン下、室温で5時間撹拌する。セライトパッドを通してろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.15 g(76%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 4.89 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.59 (3H, s).
＜工程−5＞:(R)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(0.15 g, 0.65 mmol, 工程−4)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、78%収率(0.17 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 10.7, 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.55 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+.
＜工程−6＞:(−)−1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.17 g, 0.50 mmol, 工程−5)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、94%収率(0.13 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.52 (2H, br s), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 11.4, 1.8 Hz), 5.11 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+.
アミン−13:(+)−1−(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N,6−ジメチルイソニコチンアミド
表題化合物は、2−ヒドロキシ−6−メチルイソニコチン酸(0.50 g, 3.27 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、43%収率(0.27 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ12.96 (1H, br s), 6.57 (1H, s), 6.20 (1H, s), 3.62 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 197 (M+H)+.
＜工程−2＞:1−(2−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−4−イル)エタノン
表題化合物は、2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N,6−ジメチルイソニコチンアミド(270 mg, 1.39 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、39%収率(82 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ12.80 (1H, br s), 6.91-6.89 (1H, m), 6.53-6.51 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.41 (3H, s), MS (ESI) m/z: 152 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エタノン
1−(2−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−4−イル)エタノン(82 mg, 0.542 mmol, 工程−2)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(86 microL, 0.60 mmol)および炭酸セシウム(350 mg, 1.09 mmol)の混合物を、DMF (5 mL)中、室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10 mL)に注ぎ、酢酸エチル(30 mL)で抽出する。有機層を水 (10 mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、44 mg(35%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.26 (1H, s), 7.10 (1H, s), 4.79 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.58 (3H, s), 2.51 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−2−メチル−N−(1−(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エタノン(44 mg, 0.19 mmol, 工程−3)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、78%収率(50 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.78 (1H, s), 6.63 (1H, s), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.50-4.41 (1H, m), 3.41 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.43 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
＜工程−5＞:(+)−1−(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (50 mg, 0.15 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−4と同様の方法により、75%収率(34 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.33 (2H, br s), 7.07 (1H, s), 6.88 (1H, s), 5.00 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.51-4.32 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
アミン−14:(+)−1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルニコチン酸
表題化合物は、6−フルオロ−5−メチルニコチン酸(1.00 g, 6.45 mmol)および2,2−ジフルオロエタノール(1.06 g, 12.9 mmol)から、アミン−1の工程−1と同様の方法により、73%収率(1.02 g, 灰白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ13.09 (1H, br s), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.66 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
＜工程−2＞:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N,5−ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルニコチン酸(1.02 g, 4.70 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−2と同様の方法により、98%収率(1.20 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, br s), 6.16 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N,5−ジメチルニコチンアミド(1.20 g, 4.61 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.99 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01-8.00 (1H, m), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.63 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 216 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エタノン(0.99 g, 4.61 mmol, 工程−3)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、82%収率(1.22 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, br s), 6.14 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.59-4.46 (3H, m), 3.32 (1H, br s), 2.22 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
＜工程−5＞:(+)−1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.22 g, 3.80 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、94%収率(0.91 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ8.58 (2H, br s), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, br s), 6.40 (1H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.2, 3.3 Hz), 4.42-4.36 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
アミン−15:N−(5−(アミノメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)アセトアミド塩酸塩
＜工程−1＞:5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(5.6 g, 21.9 mmol, アミン−5の工程−1) および硫酸(0.12 mL, 2.25 mmol)の混合物を、メタノール(40 mL)中、２日間撹拌しながら加熱還流する。溶媒を留去後、残渣は、2M水酸化ナトリウム(100 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、3.28 g(56%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.88 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.94 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
＜工程−2＞:5−アセトアミド−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(3.08 g, 11.4 mmol, 工程−1)、アセトアミド(0.70 mL, 13.7 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.73 g, 0.80 mmol)、リン酸カリウム (7.27 g, 34.3 mmol)および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2 ‘,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.34 g, 0.800 mmol)の混合物を、tert−ブチルアルコール(114 mL)中、110℃で3時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(3:1から1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.59 g(18%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+.
＜工程−3＞:N−(5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)アセトアミド
表題化合物は、5−アセトアミド−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(0.59 g, 2.00 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、39%収率(0.21 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ9.37 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.82 (1H, s), 5.25 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.04 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.10 (3H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
＜工程−4＞:N−(5−(クロロメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)アセトアミド
表題化合物は、N−(5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)アセトアミド(0.21 g, 0.78 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(0.22 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 283 (M+H)+.
＜工程−5＞:N−(5−(アジドメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)アセトアミド
表題化合物は、N−(5−(クロロメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)アセトアミド(0.22 g, 0.78 mmol, 工程−4)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(0.22 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+.
＜工程−6＞:N−(5−(アミノメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)アセトアミド塩酸塩
表題化合物は、N−(5−(アジドメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)アセトアミド(0.22 g, 0.78 mmol, 工程−5)から、アミン−4の工程−6と同様の方法により、82%収率(0.22 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ9.52 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.38 (2H, br s), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.08 (2H, q, J = 9.2 Hz), 3.99 (2H, s), 2.12 (3H, s).
アミン−16:1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、1−(3−ヒドロキシフェニル)エタノン(0.5 g, 3.67 mmol)から、アミン−13の工程−3と同様の方法により、84%収率(0.67 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.64 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.53-7.46 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 7.7, 2.9, 1.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 219 (M+H)+.
＜工程−2＞:(R)−2−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(0.67 g, 3.08 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、72%収率(0.71 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.08-7.03 (1H, m), 7.01-6.96 (1H, m), 6.86 (1H, ddd, J = 8.1, 2.6, 1.1 Hz), 4.57-4.48 (1H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.42 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.71 g, 2.21 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、84%収率(0.473 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.35 (2H, br s), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.24-7.21 (1H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 4.73 (2H, q, J = 8.9 Hz), 4.44-4.31 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
アミン−17:1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、6−フルオロ−5−メチルニコチン酸(1.5 g, 9.67 mmol)から、アミン−1の工程−1と同様の方法により、＞99%収率(2.27 g, 黄色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 234 (M-H)-.
＜工程−2＞:N−メトキシ−N,5−ジメチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(2.27 g, 9.67 mmol, 工程−1)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、76%収率(2.03 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, m), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、N−メトキシ−N,5−ジメチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド(2.03 g, 7.31 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、86%収率(1.47 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−2−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(1.47 g, 6.32 mmol, 工程−3)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、79%収率(1.70 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.56-4.43 (1H, m), 3.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 2.24 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
＜工程−5＞:1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.70 g, 5.01 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、94%収率(1.27 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.56 (2H, br s), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.03 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.50-4.28 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
アミン−18:1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(0.5 g, 3.67 mmol)から、アミン−13の工程−3と同様の方法により、81%収率(0.65 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 219 (M+H)+.
＜工程−2＞:(R)−2−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(0.65 g, 2.99 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(0.73 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.35-7.28 (2H, m), 6.96-6.88 (2H, m), 4.57-4.46 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.32 (1H, br s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.73 g, 2.26 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、86%収率(0.50 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.43 (2H, br s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48-4.31 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
アミン−19:(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
＜工程−1＞:5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(350 mg, 1.4 mmol, アミン−5の工程−1)から、アミン−27の工程−2と同様の方法により、95%収率(350 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.68 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.29 (1H d, J = 1.5 Hz), 4.88 (q, J = 8.1 Hz), 3.94 (3H, s).
＜工程−2＞:(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(300 mg, 1.1 mmol, 工程−1)および水素化ジイソブチルアルミニウム (ヘキサン中1.0 M, 2.4 mL, 2.4 mmol)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、78%収率(210 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.66 (2H, s), MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+.
＜工程−3＞:2−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノールから、アミン−24の工程−3と同様の方法により、64%収率(210 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.15 (1H, s), 7.90-7.80 (3H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 4.79 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
＜工程−4＞:(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
表題化合物は、2−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(210 mg, 0.56 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(150 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.96 (1H, s), 7.75 (1H, s), 4.81 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.84 (2H, s), 1.38 (2H, br s), MS (ESI) m/z: 241 (M+H)+.
アミン−20:1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:4−フルオロ−3−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
表題化合物は、4−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸(1.0 g, 6.41 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、55%収率(0.70 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 200 (M+H)+.
＜工程−2＞:1−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)エタノン
表題化合物は、4−フルオロ−3−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(0.70 g, 3.50 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、26%収率(0.14 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.63 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.55-7.49 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 9.9, 8.4 Hz), 5.33 (1H, d, J = 3.3 Hz), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 153 (M-H)-.
＜工程−3＞:1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、1−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)エタノン(0.14 g, 0.92 mmol, 工程−2)から、アミン−13の工程−3と同様の方法により、83%収率(0.18 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.70-7.55 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 10.3, 8.8 Hz), 4.48 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(0.18 g, 0.76 mmol, 工程−3)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、83%収率(0.21 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.15-6.98 (3H, m), 4.56-4.45 (1H, m), 4.43 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.39 (1H, br s), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
＜工程−5＞:1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.21 g, 0.63 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(0.16 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.40 (2H, br s), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 11.4, 8.4 Hz), 7.23-7.16 (1H, m), 4.95-4.78 (2H, m), 4.43-4.31 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
アミン−21:1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、6−クロロニコチン酸メチル(2.0 g, 11.7 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノールに代えて3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールから、アミン−2の工程−1と同様の方法により、47%収率(1.37 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
＜工程−2＞:6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸
2M水酸化ナトリウム (5 mL)を6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル(1.37 g, 5.50 mmol, 工程−1)のメタノール(30 mL)溶液に加え、60℃で2時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣を水(30 mL)に溶解し、濃塩酸で酸性（pH 2）にする。得られた白色沈殿をろ過して集め、乾燥して1.15 g(86%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
＜工程−3＞:N−メトキシ−N−メチル−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸(1.11 g, 4.72 mmol, 工程−2)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、74%収率(0.97 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.70-2.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、N−メトキシ−N−メチル−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド(0.97 g, 3.50 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.82 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.70-2.55 (2H, m), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
＜工程−5＞:(R)−2−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(0.82 g, 3.51 mmol, 工程−4)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、80%収率(0.95 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.53 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.6-4.45 (1H, m), 3.33 (1H, br s), 2.70-2.55 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz),1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
＜工程−6＞:1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.94 g, 2.79 mmol, 工程−5)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(0.76 g, 無色ゴム状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.54 (2H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.40 (1H, m), 2.78 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
アミン−22:1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:6−クロロ−N,5−ジメトキシ−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−クロロ−5−メトキシニコチン酸(0.35 g, 1.79 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(0.41 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
＜工程−2＞ 1−(6−クロロ−5−メトキシピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、6−クロロ−N,5−ジメトキシ−N−メチルニコチンアミド(0.41 g, 1.79 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、76%収率(0.38 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.99 (3H, s), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 186 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、1−(6−クロロ−5−メトキシピリジン−3−イル)エタノン(0.18 g, 0.99 mmol, 工程−2)から、アミン−2の工程−1と同様の方法により、＞99%収率(0.25 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.94 (3H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(0.25 g, 0.99 mmol, 工程−3)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、83%収率(0.29 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.62-4.46 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.37 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
＜工程−5＞:1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.29 g, 0.82 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、97%収率(0. 23 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.41 (2H, br s), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.01 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.51-4.38 (1H, m), 3.86 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
アミン−23:1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノン(0.40 g, 2.54 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノールに代えて2,2,2−トリフルオロエタンチオールから、アミン−1の工程−1と同様の方法により、64%収率(0.39 g, 橙色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.98 (1H, dd, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 4.11 (2H, q, J = 9.9 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
＜工程−2＞:(R)−2−メチル−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−3−イル)エタノン(0.39 g, 1.64 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(0.56 g, 橙色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.65-4.48 (1H, m), 4.04 (1H, q, J = 9.9 Hz), 4.03 (1H, q, J = 9.9 Hz), 3.38 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.36 g, 1.05 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、89%収率(0.26 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.61 (2H, br s), 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.55-4.36 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 10.4 Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
アミン−24:(2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
＜工程−1＞: 2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、6−クロロ−2−メトキシニコチン酸メチル(2.5 g, 12.4 mmol)から、アミン−2の工程−1と同様の方法により、54%収率(1.79 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+.
＜工程−2＞:(2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(1.79 g, 5.02 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、74%収率(1.19 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, s), 3.97 (3H, s), 2.10 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
＜工程−3＞:2−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
(2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(1.19 g, 5.02 mmol, 工程−2)、フタルイミド(0.74 g, 5.02 mmol)、アゾジカルボン酸ジ‐tert‐ブチル(1.05 g, 6.02 mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.97 g, 7.53 mmol)の混合物を、テトラヒドロフラン(50 mL)中、室温で20時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(6:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.67 g(37%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.87-7.84 (2H, m), 7.74-7.72 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.80 (2H, s), 4.71 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.94 (3H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.
＜工程−4＞:(2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
ヒドラジン水和物(0.13 mL)を2−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.67 g, 1.83 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に加え、50℃で20時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣は2N水酸化ナトリウム(10 mL)に注ぎ、ジクロロメタン(30 mLx3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、0.41 g(95%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.48(1H, d, J = 7.4 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.74 (q, J = 8.8 Hz), 3.95 (3H, s), 3.73 (2H, s), 1.46 (2H, br s).
アミン−25:5−(1−アミノエチル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−アミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)エタノン
1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノン(1.0 g, 6.43 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(1.57 g, 11.8 mmol)の混合物を、1−メチルピロリジン−2−オン(10 mL)中、230℃、45分間マイクロ波照射下で撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(4:1から1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、490 mg(35%収率)の表題化合物を黄色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.07 (1H, br s), 4.23 (1H, q, J = 9.0 Hz), 4.21 (1H, q, J = 9.0 Hz), 2.53 (3H, s), MS (ESI) m/z: 219 (M+H)+.
＜工程−2＞:(R)−2−メチル−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)エタノン(441 mg, 2.02 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、28%収率(180 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.72-4.58 (1H, m), 4.52-4.38 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.38 (1H, br s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
＜工程−3＞:5−(1−アミノエチル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−アミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (180 mg, 0.56 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(142 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.31 (2H, br s), 8.13 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.42-4.18 (3H, m), 1.47(3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
アミン−26:N−エチル−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: エチル(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.22 g, 0.69 mmol, アミン−3の工程−1)およびヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルから、アミン−3の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(0.24 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.20-2.80 (2H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
＜工程−2＞:N−エチル−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、エチル(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.23 g, 0.66 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−4と同様の方法により、98%収率(0.19 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ9.78 (1H, br s), 9.38 (1H, br s), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.44-4.36 (1H, m), 2.89-2.62 (2H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz).
アミン−27:(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:2−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
2,6−ジ−クロロニコチン酸(3.0 g, 15.6 mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(5.26 g, 46.9 mmol)の混合物を、2,2,2−トリフルオロエタノール(52 mL)中、５日間撹拌しながら加熱還流する。溶媒を留去後、残渣を水(40 mL)に溶解し、2M 塩酸(10 mL)を加える。白色沈殿をろ過し、乾燥して6−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸および2,6−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸を含む4.08 gの表題化合物を白色固体として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−2)に用いる。
MS (ESI) m/z: 254 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
6−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸および2,6−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸を含む2−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(4.08 g, 工程−1)に、メタノール(50 mL)中、塩化チオニル(4.7 mL, 63.9 mmol)を滴下し、3時間撹拌しながら加熱還流する。溶媒を留去後、残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.90 g(67%収率)の表題化合物を白色固体として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−3)に用いる。
MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
＜工程−3＞: 2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
6−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチルを含む2−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(2.70 g, 10.0 mmol, 工程−2)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドのジクロロメタン複合体(0.816 g, 1.00 mmol)溶液に、ジメチル亜鉛(40.0 mL, 40.0 mmol)を0℃で滴下し、75℃で1時間撹拌する。室温に冷却後、得られた混合物は、注意深く水で反応を停止する。混合物は、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.89 g(36%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.88 (3H, s), 2.76 (3H, s), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
＜工程−4＞:(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(0.79 g, 3.17 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.70 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
＜工程−5＞:3−(クロロメチル)−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(0.70 g, 3.17 mmol, 工程−4)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、98%収率(0.74 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
＜工程−6＞:3−(アジドメチル)−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、3−(クロロメチル)−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.74 g, 3.10 mmol, 工程−5)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、80%収率(0.61 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.77 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.32 (2H, s), 2.48 (3H, s), MS (ESI) m/z: 247 (M+H)+.
＜工程−7＞:(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、3−(アジドメチル)−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.61 g, 2.49 mmol, 工程−6)から、アミン−4の工程−6と同様の方法により、94%収率(0.60 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.38 (2H, br s), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.98 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.05-3.93 (2H, m), 2.50 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
アミン−28:(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、2−クロロ−5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(32.2 g, 118 mmol, アミン−12の工程−1)から、アミン−12の工程−4と同様の方法により、75%収率(21.0 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ13.40 (1H, br s), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 9.2 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M-H)-.
＜工程−2＞:5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(3.0 g, 12.6 mmol, 工程−1)から、アミン−27の工程−2と同様の方法により、55%収率(1.74 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.87 (3H, s).
＜工程−3＞:(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(1.74 g, 6.89 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、93%収率(1.43 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
＜工程−4＞:2−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(1.44 g, 6.39 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、99%収率(2.24 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.90-7.82 (4H, m), 7.76 (1H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 5.06 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.77 (2H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
＜工程−5＞:(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(2.24 g, 6.33 mmol, 工程−4)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、41%収率(0.67 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.56 (2H, br s), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 11.3, 1.8 Hz), 5.11 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.04 (2H, d, J = 5.5 Hz), MS (ESI) m/z: 225 (M+H)+.
アミン−29:(4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、6−フルオロ−4−メチルニコチン酸(1.5 g, 9.67 mmol)から、アミン−2の工程−1と同様の方法により、52%収率(1.17 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ13.06 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 6.95 (1H, s), 5.04 (2H, q, J = 9.2 Hz), 2.53 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
＜工程−2＞: 4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(1.04 g, 4.42 mmol, 工程−1)から、アミン−27の工程−2と同様の方法により、99%収率(1.09 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.72 (1H, s), 6.73 (1H, s), 4.80 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.90 (3H, s), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
＜工程−3＞:(4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(1.09 g, 4.38 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、68%収率(0.66 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.00 (1H, s), 6.71 (1H, s), 4.75 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.66 (2H, d, J = 4.0 Hz), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
＜工程−4＞:5−(クロロメチル)−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、(4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(0.66 g, 2.98 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(0.71 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
＜工程−5＞:5−(アジドメチル)−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.71 g, 2.95 mmol, 工程−4)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(0.72 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.98 (1H, s), 6.75 (1H, s), 4.75 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.30 (2H, s), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 247 (M+H)+.
＜工程−6＞:(4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.72 g, 2.92 mmol, 工程−5)から、アミン−4の工程−6と同様の方法により、＞99%収率(0.75 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.43 (2H, br s), 8.19 (1H, s), 6.89 (1H, s), 4.99 (2H, q, J = 9.5 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
アミン−30:(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
＜工程−1＞:(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸(1.0 g, 4.3 mmol)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、91%収率(860 mg, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.0 & 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8. 1Hz), 4.64 (2H, s), 4.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.70-2.53 (2H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
＜工程−2＞:2−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(220 mg, 1.0 mmol, 工程−1)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、89%収率(310 mg, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.8-7.75 (2H, m), 7.75-7.60 (3H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.78 (2H, s), 4.52 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.66-2.50 (2H, m), MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
＜工程−3＞:(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
表題化合物は、2−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(310 mg, 0.89 mmol, 工程−2)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、86%収率(168 mg, 淡褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.06 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.54 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.82 (2H, s), 2.70-2.52 (2H, m), 1.59 (2H, br s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
アミン−31:1−(6−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(6−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノン(2.0 g, 12.9 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エタノールから、アミン−2の工程−1と同様の方法により、50%収率(1.67 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 4.60-4.57 (2H, m), 4.02-3.90 (4H, m), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
＜工程−2＞:(R)−2−メチル−N−(1−(6−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(1.0 g, 3.80 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、24%収率(0.33 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.56-4.47 (3H, m), 4.00-3.90 (4H, m), 3.33 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(6−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(6−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.33 g, 0.90 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(0.27 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.51 (2H, br s), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.43-4.36 (3H, m), 4.12 (2H, q, J = 9.5 Hz), 3.94-3.87 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
アミン−32:1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノン(1.5 g, 9.64 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに2,2−ジフルオロエタノールから、アミン−2の工程−1と同様の方法により、71%収率(1.34 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.3, 4.0 Hz), 4.61 (2H, td, J = 13.5, 4.4 Hz), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 202 (M+H)+.
＜工程−2＞:(R)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(1.0 g, 4.97 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、81%収率(1.24 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 55.7, 4.2 Hz), 4.54 (2H, td, J = 13.6, 4.0 Hz), 4.68-4.45 (1H, m), 3.34 (1H, br s), 1.52 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.24 g, 4.03 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、93%収率(0.90 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.52 (2H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.38 (1H, tt, J = 54.5, 3.7 Hz), 4.57 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 4.48-4.35 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
アミン−33:1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルエタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: (1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(700 mg, 2.6 mmol, アミン−12の工程−6, 単一のエナンチオマー)から、アミン−3の工程−1と同様の方法により、23%収率(220 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.87 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.86-4.70 (2H, m), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
＜工程−2＞: (1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(220 mg, 0.65 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)から、アミン−3の工程−2と同様の方法により、94%収率(220 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.83 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.45 (1H, br s), 4.82 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.61 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.49 (9H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルエタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(220 mg, 0.61 mmol, 工程−2, 単一のエナンチオマー)から、アミン−3の工程−3と同様の方法により、95%収率(170 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 11.0, 2.2 Hz), 5.13 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.40 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.42 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 253 (M+H)+.
アミン−34:2−メトキシ−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアルデヒド
表題化合物は、6−クロロニコチンアルデヒド(5.25 g, 37.1 mmol)から、アミン−2の工程−1と同様の方法により、28%収率(2.11 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ10.0 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.12 (2H, q, J = 9.2 Hz).
＜工程−2＞:2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ビニルピリジン
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(4.41 g, 12.34 mmol)のテトラヒドロフラン(51 mL)懸濁液に、n−ブチルリチウム(5.14 mL, 13.4 mmol)を窒素雰囲気下−78℃で加える。反応混合物を室温に温めて濃い赤色のイリド溶液を得る。イリド溶液に、氷冷下、テトラヒドロフラン(10 mL)中の6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアルデヒド(2.11 g, 10.3 mmol, 工程−1)を加え、室温で3時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.56 g(75%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 5.68 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.27 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタン−1,2−ジオール(単一のエナンチオマー)
２００ｍＬのフラスコにtert−ブタノール(30 mL)、水 (30 mL)およびAD−mix−beta(10 g, 4.92 mmol)を満たす。室温で撹拌し、２層にする。下の水層は明るい黄色である。混合物を0℃に冷却する。すぐに溶解した塩の一部が沈殿する。2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ビニルピリジン(1.00 g, 4.92 mmol, 工程−2)を一度に加え、不均一なスラリーを0℃で15時間激しく撹拌する。白色沈殿をろ過し、ろ液を減圧下留去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(1:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.01 g(86%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.79 (1H, br s), 4.75 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.76-3.60 (2H, m), 3.07 (1H, br s), 2.55 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
＜工程−4＞: 4−メチルベンゼンスルホン酸2−ヒドロキシ−2−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル(単一のエナンチオマー)
1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタン−1,2−ジオール(1.01 g, 4.24 mmol, 工程−3, 単一のエナンチオマー),塩化p−トルエンスルホニル(0.97 g, 5.09 mmol)およびピリジン(3.43 mL, 42.4 mmol)の混合物を、ジクロロメタン(21 mL)中、室温で20時間撹拌する。次いで、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(2:1から1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.64 g(99%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
＜工程−5＞:5−(オキシラン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(単一のエナンチオマー)
4−メチルベンゼンスルホン酸2−ヒドロキシ−2−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル(1.66 g, 4.25 mmol, 工程−4, 単一のエナンチオマー)および炭酸カリウム(1.76 g, 12.8 mmol)の混合物を、メタノール(43 mL)中、室温で2時間撹拌する。白色沈殿をろ過し、ろ液を減圧下留去する。残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、0.89 g(95%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−6)に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 4.0, 2.6 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 5.1, 4.0 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 5.1, 2.6 Hz).
＜工程−6＞:2−アジド−2−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノール(単一のエナンチオマー)
5−(オキシラン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.89 g, 4.04 mmol, 工程−5, 単一のエナンチオマー)のアセトニトリル(100 mL)溶液にアジ化ナトリウム(1.05 g, 16.2 mmol)および過塩素酸リチウム(6.45 g, 60.7 mmol)を加え、5時間撹拌しながら加熱還流する。白色沈殿をろ過し、ろ液を減圧で濃縮する。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.39 g（37%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.77 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.66 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.3 Hz).
＜工程−7＞:2−アミノ−2−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノール塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アジド−2−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノール(0.39 g, 1.49 mmol, 工程−6, 単一のエナンチオマー)から、アミン−4の工程−6と同様の方法により、54%収率(0.22 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.54 (2H, br s), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.01 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.32 (1H, m), 3.72 (2H, d, J = 5.6 Hz).
＜工程−8＞: (2−ヒドロキシ−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−2−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノール塩酸塩(0.040 g, 0.147 mmol, 工程−7, 単一のエナンチオマー)から、アミン−3の工程−1と同様の方法により、99%収率(0.049 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.31 (1H, br s), 4.79-4.70 (3H, m), 3.92-3.74 (2H, m), 2.46 (1H, br s), 1.42 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
＜工程−9＞: (2−メトキシ−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(単一のエナンチオマー)
(2−ヒドロキシ−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.049 g, 0.146 mmol, 工程−8, 単一のエナンチオマー)、酸化銀(0.68 g, 2.91 mmol)、ヨウ化メチル(0.36 mL, 5.83 mmol)およびアセトニトリル(1 mL)の混合物を、室温、窒素雰囲気下、暗所で２日間撹拌する。混合物は、酢酸エチルで溶出するシリカゲル（ＮＨ−ゲル）カラムクロマトグラフィーにより精製し、0.046 g(90%収率)の表題化合物を無色密状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.33 (1H, br s), 4.78-4.70 (3H, m), 3.65-3.51 (2H, m), 3.35 (3H, s), 1.42 (9H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
＜工程−10＞:2−メトキシ−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン(単一のエナンチオマー)
(2−メトキシ−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.046 g, 0.131 mmol, 工程−9, 単一のエナンチオマー)および4M塩酸−酢酸エチル溶液(4 mL)の混合物を、室温で2時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣はメタノール (4 mL)で希釈し、強陽イオン交換カートリッジ(BondElute(登録商標) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)に供し、固相マトリクスをメタノール(5 mL)で溶出し、粗混合物を1Mアンモニア性メタノール(5 mL)ですすぎ、減圧下で濃縮して、0.030 g(91%収率)の表題化合物を無色密状物として得る。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.20-4.15 (1H, m), 3.49-3.33 (2H, m), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
アミン−35:(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞: 6−クロロ−5−エトキシニコチン酸メチル
表題化合物は、6−クロロ−5−ヒドロキシニコチン酸メチル(1.37 g, 7.28 mmol)およびヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルから、アミン−4の工程−2と同様の方法により、43%収率(0.68 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.96 (3H, s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 216 (M+H)+.
＜工程−2＞:5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、6−クロロ−5−エトキシニコチン酸メチル(0.58 g, 2.69 mmol, 工程−1)から、アミン−2の工程−1と同様の方法により、44%収率(0.33 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.88 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.92 (3H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
＜工程−3＞:(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(0.33 g, 1.19 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.30 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.4 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.64 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
＜工程−4＞:5−(クロロメチル)−3−エトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(0.25 g, 1.19 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(0.27 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 270 (M+H).
＜工程−5＞:5−(アジドメチル)−3−エトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−3−エトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.32 g, 1.18 mmol, 工程−4)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、87%収率(0.28 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.29 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz), MS (ESI) m/z: 277 (M+H)+.
＜工程−6＞:(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−3−エトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.28 g, 1.03 mmol, 工程−5)から、アミン−4の工程−6と同様の方法により、49%収率(0.14 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.25 (2H, br s), 7.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.99 (2H, s), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
アミン−36:(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、6−クロロ−5−メトキシニコチン酸メチル(1.10 g, 5.43 mmol)から、アミン−2の工程−1と同様の方法により、65%収率(0.94 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.89 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.93 (3H, s), 3.92 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+.
＜工程−2＞:(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(0.50 g, 1.89 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.45 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.65 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.90 (3H, s), 1.67 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
＜工程−3＞:5−(クロロメチル)−3−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(0.40 g, 1.67 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(0.43 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
＜工程−4＞:5−(アジドメチル)−3−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−3−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.48 g, 1.89 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、91%収率(0.45 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.85 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.31 (2H, s), 3.91 (3H, s), MS (ESI) m/z: 263 (M+H)+.
＜工程−5＞:(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−3−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.45 g, 1.72 mmol, 工程−4)から、アミン−4の工程−6と同様の方法により、61%収率(0. 29 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.44 (2H, br s), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.98 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.15-3.88 (2H, m), 3.83 (3H,s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
アミン−37:(2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞: 2−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2−トリフルオロエチル
表題化合物は、2−クロロ−6−ヒドロキシニコチン酸(1.00 g, 5.76 mmol)から、アミン−13の工程−3と同様の方法により、84%収率(1.64 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.69 (2H, q, J = 8.4 Hz).
＜工程−2＞: 2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2−トリフルオロエチル
2−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.30 g, 0.89 mmol, 工程−1)、モルホリン(0.77 mL, 8.89 mmol)およびトリエチルアミン(0.62 mL, 4.44 mmol)の混合物を、テトラヒドロフラン(2 mL)中、140℃、10分間マイクロ波照射下で撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、0.35 g(＞99%収率)の表題化合物を黄色固体として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−3)に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.63 (2H, q, J = 8.4 Hz ), 3.82 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.44 (4H, t, J = 4.8 Hz) MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+.
＜工程−3＞:(2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.35 g, 0.90 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.26 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+.
＜工程−4＞:2−((2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノールから、アミン−24の工程−3と同様の方法により、11%収率(0.04 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.87-7.84 (2H, m), 7.78-7.73 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.86 (2H, s), 4.72 (2H, q, J = 8.4 Hz ), 3.38 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.15 (4H, J = 4.8 Hz), MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
＜工程−5＞:(2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2−((2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.04 g, 0.10 mmol, 工程−4)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(0.03 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
アミン−38:1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:6−クロロ−5−エトキシニコチン酸
表題化合物は、6−クロロ−5−エトキシニコチン酸メチル(0.74 g, 3.42 mmol, アミン−35の工程−1)から、アミン−21の工程−2と同様の方法により、98%収率(0.68 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ8.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.7 Hz), MS (ESI) m/z: 202 (M+H)+.
＜工程−2＞:6−クロロ−5−エトキシ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−クロロ−5−エトキシニコチン酸(0.68 g, 3.35 mmol, 工程−1)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、94%収率(0.77 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.57 (3H, s), 3.40 (3H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 245 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(6−クロロ−5−エトキシピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、6−クロロ−5−エトキシ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(0.77 g, 3.16 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、85%収率(0.54 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.64 (3H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.8 Hz), MS (ESI) m/z: 200 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、1−(6−クロロ−5−エトキシピリジン−3−イル)エタノン(0.54 g, 2.69 mmol, 工程−3)から、アミン−2の工程−1と同様の方法により、81%収率(0.58 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.89 (2H, q, J = 9.5 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.59 (3H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.7 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
＜工程−5＞:(R)−N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(0.58 g, 2.19 mmol, 工程−4)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、93%収率(0.75 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.67-4.43 (1H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.36 (1H, br s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
＜工程−6＞:1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.75 g, 2.04 mmol, 工程−5)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、81%収率(0.50 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ8.39 (2H, br s), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 10.3 Hz), 4.48-4.37 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.7 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
アミン−39:1−(2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞: ((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル
表題化合物は、(2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン(100 mg, 0.42 mmol, アミン−24の工程−4)から、アミン−3の工程−1と同様の方法により、90%収率(130 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.95 (1H, br s), 4.73 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.94 (3H, s), 1.44 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
＜工程−2＞: ((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル
表題化合物は、((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(120 mg, 0.36 mmol, 工程−1)から、アミン−3の工程−2と同様の方法により、80%収率(100 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.43 (1H, br s), 6.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.32 (2H, br s), 3.93 (3H, s), 2.85 (3H, s), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩
表題化合物は、((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(90 mg, 0.26 mmol, 工程−2)から、アミン−3の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(74 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.75 (2H, br s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.05 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.02 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.33 (3H, s), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
アミン−40:(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞: 2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2−トリフルオロエチル
表題化合物は、2−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.75 g, 2.04 mmol, アミン−37の工程−1)およびモルホリンの代わりに1−メチルピペラジンから、アミン−37の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(0.71 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.71 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.63 (2H, q, J = 8.4 Hz ), 3.47 (4H, t, J = 5.1 Hz)), 2.51 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.33 (3H, s), MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+.
＜工程−2＞:(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.99 g, 2.48 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.76 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
＜工程−3＞:2−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(0.76 g, 2.45 mmol, 工程−2)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、83%収率(0.90 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ7.91-7.83 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.94 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.70 (2H, s), 3.12 (4H, m), 2.45 (4H, m), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
＜工程−4＞:(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.90 g, 2.06 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(0.78 g, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 305 (M+H)+.
アミン−41:(2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
＜工程−1＞: 2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2−トリフルオロエチル
表題化合物は、2−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.75 g, 2.04 mmol, アミン−37の工程−1)およびモルホリンの代わりに1−メチルピペラジンから、アミン−37の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(0.70 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.62 (2H, q, J = 8.6 Hz), 3.40 (4H, br s), 1.66 (4H, br s), 1.55 (2H, br s), MS (ESI) m/z: 387 (M+H)+.
＜工程−2＞:(2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.70 g, 1.81 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.53 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 291 (M+H)+.
＜工程−3＞:2−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(0.53 g, 1.83 mmol, 工程−2)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、75%収率(0.58 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ7.32-7.25 (4H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.35 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.11 (2H, s), 1.91 (4H, m), 1.06 (4H, m), 0.99 (2H, m), MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
＜工程−4＞:(2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
表題化合物は、2−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.58 g, 1.38 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(0.40 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.42 (2H, br s), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.98 (2H, q, J = 9.2 Hz), 3.95 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.01 (4H, m), 1.64 (4H, m), 1.56 (2H, m).
アミン−42: (5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
＜工程−1＞: 2−クロロ−5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(3.0 g, 11.0 mmol, アミン−12の工程−1)から、アミン−4の工程−2と同様の方法により、55%収率(1.7 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 288 (M+H)+.
＜工程−2＞:5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(400 mg, 1.4 mmol, 工程−1)から、アミン−27の工程−3と同様の方法により、75%収率(280 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.95 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.88 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.90 (3H, s), 2.72 (3H, s).
＜工程−3＞:(5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(280 mg, 1.0 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、94%収率(240 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.46 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.65 (2H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
＜工程−4＞:2−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(230 mg, 1.0 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、81%収率(290 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.90-7.82 (2H, m), 7.80-7.70 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.85-4.75 (4H, m), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
＜工程−5＞:(5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
表題化合物は、2−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(280 mg, 0.77 mmol, 工程−4)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、94%収率(170 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.43 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.81 (2H, s), 2.39 (3H, s), 1.31 (2H, br s).
アミン−43: (R)−(6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:(R)−6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ニコチノニトリル
表題化合物は、6−クロロニコチノニトリル(500 mg, 3.61 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールから、アミン−1の工程14と同様の方法により、76%収率(592 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.81 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz).
＜工程−2＞:(R)−(6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、(R)−6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ニコチノニトリル(100 mg, 0.46 mmol)から、アミン−2の工程−2と同様の方法により、83%収率(098 mg, 橙色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.43 (2H, br s), 8.29 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.90 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.03-3.96 (2H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
アミン−44: (5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
＜工程−1＞:5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
2−クロロ−5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(1.1 g, 3.9 mmol, アミン−42の工程−1)のTHF (35 mL)溶液に、撹拌下、ナトリウムメトキシド(0.32 g, 5.8 mmol)を0℃で加える。反応混合物を60℃で2時間撹拌し、室温に冷却する。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン(10 mL x 3)で抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、310 mg（28%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.01 (3H, s), 3.88 (3H, s), MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.
＜工程−2＞:(5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(430 mg, 1.5 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、97%収率(370 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.47 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.65-4.60 (2H, m), 3.99 (3H, s), 1.92 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
＜工程−3＞:2−((5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(370 mg, 1.4 mmol, 工程−2)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、41%収率(230 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.90-7.80 (2H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.81 (2H, s), 4.73 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.97 (3H, s), MS (ESI) m/z: 385 (M+H)+.
＜工程−4＞:(5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
表題化合物は、から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、95%収率(170 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.40 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.98 (3H, s), 3.77 (2H, s), 1.55 (2H, br s).
アミン−45:(2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞: 2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
2−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2,2−トリフルオロエチル(400 mg, 1.19 mmol, アミン−37の工程−1)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液にナトリウムエトキシド(1.4 mL, 3.55 mmol, エタノール中20%)を加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(7:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、305 mg(88%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 294 (M+H)+.
＜工程−2＞:(2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル(305 mg, 1.04 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(267 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.13 (1H, t, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
＜工程−3＞:2−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(267 mg, 1.06 mmol, 工程−2)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、79%収率(321 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.91-7.80 (2H, m), 7.75-7.63 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.80 (2H, s), 4.68 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
＜工程−4＞:(2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(321 mg, 0.84 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、76%収率(184 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.11 (2H, br s), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.01 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.93-3.79 (2H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
アミン−46: (5−(1−アミノエチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(3.08 g, 13.1 mmol, アミン−17の工程−1)から、アミン−4の工程−2と同様の方法により、88%収率(2.87 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
＜工程−2＞:5−(ブロモメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
N−ブロモスクシンイミド(464 mg, 2.61 mmol), 2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル) (16 mg, 0.10 mmol)および5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(500 mg, 2.01 mmol, 工程−1)の混合物を、ジクロロエタン(10 mL)中、85℃で4時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロエタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、658 mg(＞99%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
＜工程−3＞:5−(アセトキシメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
5−(ブロモメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(0.68 g, 2.07 mmol, 工程−2)および酢酸ナトリウム(0.51 g, 6.20 mmol)の混合物を、DMA(10 mL)中、130℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(6:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.35 g(56%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
MS (ESI) m/z: 308 (M+H)+.
＜工程−4＞:5−(ヒドロキシメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、5−(アセトキシメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(0.35 g, 1.15 mmol, 工程−3)から、アミン−21の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(0.29 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
＜工程−5＞:5−(ヒドロキシメチル)−N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、5−(ヒドロキシメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(0.29 g, 1.15 mmol, 工程−4)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、41%収率(0.14 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
＜工程−6＞:1−(5−(ヒドロキシメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、5−(ヒドロキシメチル)−N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド(0.14 g, 0.48 mmol, 工程−5)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、97%収率(0.12 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
＜工程−7＞: 酢酸(5−アセチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル
1−(5−(ヒドロキシメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(0.16 g, 0.64 mmol, 工程−6)、無水酢酸(0.18 mL, 1.91 mmol)およびトリエチルアミン(0.44 mL, 3.19)の混合物を、ジクロロメタン(4 mL)中、室温で３日間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、0.16 g(86%収率)の表題化合物を黄色固体として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−8)に用いる。
MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
＜工程−8＞:(R)−N−(1−(5−(ヒドロキシメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、酢酸(5−アセチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル(0.16 g, 0.55 mmol, 工程−7)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、57%収率(0.11 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
＜工程−9＞:(5−(1−アミノエチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(5−(ヒドロキシメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.11 g, 0.32 mmol, 工程−8)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(0.09 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
アミン−47: (5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(0.80 g, 3.21 mmol, アミン−46の工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、99%収率(0.70 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
＜工程−2＞:5−(クロロメチル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(0.70 g, 3.18 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、99%収率(0.75 g, 白色固体)で製造する。
＜工程−3＞:5−(アジドメチル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.75 g, 3.15 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、99%収率(0.77 g, 無色油状物)で製造する。
＜工程−4＞:(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.77 g, 3.12 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−6と同様の方法により、46%収率(0.37 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.41 (2H, br s), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 3.96 (2H, s), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
アミン−48: N−メチル−1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: (1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー) (60 mg, 0.22 mmol, アミン−17)から、アミン−3の工程−1と同様の方法により、95%収率(71 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.91 (1H, br s), 7.39 (1H, br s), 4.87-4.63 (4H, m), 2.23 (3H, s), 1.45-1.42 (3H, m), 1.42 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
＜工程−2＞: メチル(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(単一のエナンチオマー) (71 mg, 0.21 mmol, 工程−1)から、アミン−3の工程−2と同様の方法により、92%収率(68 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.51-5.32 (1H, m), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.58 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.49-1.47 (3H, m), MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
＜工程−3＞:N−メチル−1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、メチル(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(単一のエナンチオマー) (68 mg, 0.19 mmol, 工程−2)から、アミン−3の工程−3と同様の方法により、68%収率(38 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.34-4.24 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+.
アミン−49: N−メチル−1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞: ((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル
表題化合物は、(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩(60 mg, 0.23 mmol, アミン−47)から、アミン−3の工程−1と同様の方法により、87%収率(65 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.86 (1H, br s), 7.41 (1H, br s), 4.84-4.68 (3H, m), 4.26-4.18 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
＜工程−2＞: メチル((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル
表題化合物は、((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(65 mg, 0.20 mmol, 工程−1)から、アミン−3の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(68 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.84-7.81 (1H, m), 7.41-7.34 (1H, m), 4.75 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.32(2H, br s), 2.79 (3H, br s), 2.23 (3H, s), 1.49 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
＜工程−3＞:N−メチル−1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、メチル((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(68 mg, 0.20 mmol, 工程−2)から、アミン−3の工程−3と同様の方法により、84%収率(47 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.96 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.06 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.54-2.48 (3H, m), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
アミン−50: (3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:5−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、2−クロロ−5−メチルピリジン(3.00 g, 23.5 mmol)から、アミン−1の工程−1と同様の方法により、12%収率(0.55 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.93 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.26 (3H, s).
＜工程−2＞:5−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン 1−オキシド
5−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(0.55 g, 2.88 mmol, 工程−1)およびm−クロロ過安息香酸(1.66 g, 5.77 mmol)の混合物を、ジクロロメタン(50 mL)中、室温で20時間撹拌する。反応混合物を2M水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.14 g(24%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.08 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
＜工程−3＞:3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリル
5−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン 1−オキシド(0.14 g, 0.70 mmol, 工程−2) およびジメチルカルバモイルクロリド(0.1 mL, 1.05 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液にトリメチルシリルシアニド(0.19 mL, 1.40 mmol)を滴下し、室温で2日間撹拌する。次いでトリメチルシリルシアニド(0.19 mL, 1.40 mmol)およびジメチルカルバモイルクロリド(0.1 mL, 1.05 mmol)を反応混合物に加え、撹拌しながら加熱還流する。室温に冷却後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(2:1から1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、44 mg(29%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.50 (3H, s).
＜工程−4＞:(3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリル(44 mg, 0.20 mmol, 工程−3)から、アミン−2の工程−2と同様の方法により、69%収率(36 mg, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
アミン−51: (4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:2−クロロ−4−メチルピリジン 1−オキシド
表題化合物は、2−クロロ−4−メチルピリジン(3.00 g, 23.5 mmol)から、アミン−50の工程−2と同様の方法により、28%収率(0.94 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.25 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 144 (M+H)+.
＜工程−2＞:4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン 1−オキシド
表題化合物は、2−クロロ−4−メチルピリジン 1−オキシド (0.94 g, 6.51 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−1と同様の方法により、12%収率(166 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.09 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.27-6.90 (2H, m), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
＜工程−3＞:4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリル
表題化合物は、4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン 1−オキシド (166 mg, 0.80 mmol, 工程−2)から、アミン−50の工程−3と同様の方法により、21%収率(36 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.22 (1H, s), 6.89 (1H, s), 4.74 (2H, q, J = 8.6 Hz), 2.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
＜工程−4＞:(4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリル(36 mg, 0.20 mmol, 工程−3)から、アミン−2の工程−2と同様の方法により、69%収率(43 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.21 (2H, br s), 7.00 (1H, s), 6.81 (1H, s), 5.13 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.08 (2H, s), 2.31 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
アミン−52: (5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、5,6−ジ−クロロニコチン酸(4.00 g, 20.8 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに2,2−ジフルオロエタノールから、アミン−1の工程−1と同様の方法により、83%収率(4.12 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ13.4 (1H, br s), 8.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.73 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M-H)-.
＜工程−2＞:5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸(1.5 g, 6.31 mmol, 工程−1)から、アミン27の工程−2と同様の方法により、99%収率(1.57 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.74 (2H, td, J = 14.7, 3.3 Hz), 3.86 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
＜工程−3＞:(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(1.57 g, 6.25 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、62%収率(0.87 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
＜工程−4＞:2−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(0.87 g, 3.88 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、93%収率(1.27 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.14-7.81 (6H, m), 6.38 (1H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.75 (2H, s), 4.62 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
＜工程−5＞:(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.27 g, 3.60 mmol, 工程−4)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、91%収率(0.85 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.43 (2H, br s), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.67 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 4.03 (2H, m), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
アミン−53: 1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸(4.07 g, 3.60 mmol, アミン−52の工程−1)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、70%収率(3.38 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.64 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 4.68 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+.
＜工程−2＞:1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(3.38 g, 3.60 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(2.84 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.43 (1H, tt, J = 54.4, 3.3 Hz), 4.75 (2H, td, J = 14.8, 3.3 Hz), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
＜工程−3＞:(R)−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(2.88 g, 12.2 mmol, 工程−2)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、85%収率(3.56 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.58 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.52 (1H, m), 3.37 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (3.56 g, 10.5 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、87%収率(2.49 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.57 (2H, br s), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.41 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.67 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 4.46 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
アミン−54: (6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:5−(クロロメチル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン
表題化合物は、(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(500 mg, 2.1 mmol)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(550 mg, 褐色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
＜工程−2＞:5−(アジドメチル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン(540 mg, 2.1 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、50%収率(280 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.01 (1H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.75 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 4.32 (2H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
＜工程−3＞:(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
5−(アジドメチル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン(110 mg, 2.1 mmol, 工程−2)のメタノール(3.5 mL)および 2M塩酸(0.2 mL)溶液に、撹拌下、10％パラジウム炭素(10 mg)を加える。混合物を水素雰囲気下(1 atm)室温で4時間撹拌する。混合物はセライトパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、110 mg(93%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.39 (3H, br s), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 52.0, 5.9 Hz), 4.88 (2H, t, J = 14.6 Hz), 4.01 (2H, s).
アミン−55: (4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリル
5−ブロモ−4−メチルピコリノニトリル(0.30 g, 1.52 mmol)、2,2,2−トリフルオロエタノール(0.55 mL, 7.61 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.029 g, 0.152 mmol)、1,10−フェナントロリン(0.03 g)の混合物を、3時間マイクロ波照射下で撹拌下に反応させる。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、26.5 mg(8%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.22 (1H, s), 7.55 (1H, s), 4.53 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
＜工程−2＞:(4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリル(27 mg, 0.12 mmol, 工程−1)から、アミン−2の工程−2と同様の方法により、58%収率(18 mg, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
アミン−56: (6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル
水酸化ナトリウム(3.9 g, 96 mmol, 60%油状)のN,N−ジメチルアセトアミド(160 mL) 懸濁液に、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン−1−オール(6.4 mL, 64 mmol)を0℃で滴下する。10分撹拌後、6−クロロニコチン酸メチル(5.5 g, 32 mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(10 mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を30分室温で撹拌する。次いで混合物を90℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、2M水酸化ナトリウム水溶液を加える（pHは約6）。混合物はn−ヘキサン／酢酸エチル(1:2, 200 mL)で抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を減圧下で濃縮し、残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(30:1)で溶出するアミンゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.1 g(34%収率)の表題化合物を褐色油状物として得る。
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
＜工程−2＞:(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル(3.1 g, 10.8 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、83%収率(2.3 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.66 (2H, s), 1.76 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
＜工程−3＞:5−(クロロメチル)−2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン
表題化合物は、(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(2.3 g, 8.9 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(2.5 g, 褐色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 240 (M−Cl)+.
＜工程−4＞:5−(アジドメチル)−2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン(2.5 g, 8.9 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、69%収率(1.7 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.85 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.32 (2H, s).
＜工程−4＞:(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン(1.7 g, 6.1 mmol, 工程−3)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、90%収率(1.8 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.36 (3H, br s), 8.31 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.13 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.06-3.98 (2H, m).
アミン−57: 1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸(6.9 g, 27.0 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、87%収率(7.0 g, 淡褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.01 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.79 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 3.58 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+.
＜工程−2＞:1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド(7.0 g, 24.0 mmol)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、94%収率(5.6 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
＜工程−3＞:(R)−2−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(5.6 g, 22.2 mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、76%収率(6.0 g, 淡褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.74 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.60-4.50 (1H, m), 3.36 (1H, br s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+, 355 (M-H)-.
＜工程−4＞:1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(5.1 g, 16.8 mmol, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、93%収率(5.1 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.62 (3H, br s), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 51.3, 5.9 Hz), 4.88 (2H, t, J = 14.6 Hz), 4.50-4.30 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン−58: 1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:3−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
表題化合物は、3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸(1.0 g, 3.9 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、98%収率(1.2 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.
＜工程−2＞:1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、3−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド(1.2 g, 3.9 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(1.2 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.99 (1H, d, J =8.0 Hz), 4.49 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.58 (3H, s).
＜工程−3＞:(R)−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(390 mg, 1.6 mmol, 工程−2)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、58%収率(940 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53-4.45 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.35 (1H, br s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (940 mg, 2.6 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、62%収率(470 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.31 (3H, br s), 7.65 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.45-4.30 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz)
アミン−59: (6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:臭化(3,3,3−トリフルオロプロピル)マグネシウム
マグネシウム(0.30 g, 12.4 mmol)を炎で乾燥したフラスコに加える。3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(1.2 mL, 11.3 mmol)およびテトラヒドロフラン(11 mL)をそのフラスコに加え、撹拌しながら2時間加熱還流する。この物質は、次の反応(工程−2)に用いる。
＜工程−2＞:6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ニコチン酸メチル
6−クロロニコチン酸メチル(0.70 g, 4.08 mmol)、アセチルアセトン鉄(III)(0.14 g, 0.41 mmol) および1−メチル−2−ピロリジノン(0.23 mL, 2.39 mmol)のテトラヒドロフラン(23 mL)溶液に臭化(3,3,3−トリフルオロプロピル)マグネシウム (8.16 mL, 8.16 mmol, 工程−1)を加え、室温で30分間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.95 g(99%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ9.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.95 (3H, s), 3.13-3.08 (2H, m), 2.71-2.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
＜工程−3＞:(6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ニコチン酸メチル(0.4 g, 1.72 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.35 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.71 (2H, s), 3.06-3.00 (2H, m), 2.66-2.50 (2H, m), 2.17 (1H, br s) MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
＜工程−4＞:5−(クロロメチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン
表題化合物は、(6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メタノール(0.35 g, 1.72 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(0.38 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
＜工程−5＞:5−(アジドメチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン(0.38 g, 1.70 mmol, 工程−4)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(0.39 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
＜工程−6＞:(6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン(0.39 g, 1.69 mmol, 工程−5)から、アミン−4の工程−6と同様の方法により、48%収率(0.22 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 205 (M+H)+.
アミン−60: 1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル
水酸化ナトリウム(4.9 g, 120 mmol, 60%油状)のN,N−ジメチルアセトアミド(160 mL) 懸濁液に、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン−1−オール(8.1 mL, 82 mmol)を0℃で滴下する。10分撹拌後、6−クロロニコチン酸メチル(7.0 g, 41 mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(120 mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を30分室温で撹拌する。次いで混合物を90℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、2M水酸化ナトリウム水溶液を加える（pHは約6）。混合物はn−ヘキサン／酢酸エチル(1:2, 200 mL)で抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を減圧下で濃縮し、8.4 gの表題化合物を粗生成物（6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル を福生成物として含む）として得る。残渣は、さらに精製することなく次の反応(工程−2)に用いる。
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
＜工程−2＞:6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸
表題化合物は、6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル(8.4 g,工程−1の粗生成物)から、アミン−1の工程−4と同様の方法により、62%収率(6.8 g, 灰白色固体, 収率は6−クロロニコチン酸メチルを基にしている)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.93 (2H, t, J = 11.7 Hz), MS (ESI) m/z: 270 (M-H)-.
＜工程−3＞:N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸(6.0 g, 22.1 mmol, 工程−2)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、51%収率(3.6 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.89 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 315 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ニコチンアミド(3.6 g, 11.3 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、97%収率(3.0 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.92 (2H, t, J = 13.9 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
＜工程−5＞:(R)−2−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(3.0 g, 11.0 mmol, 工程−4)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、78%収率(3.2 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.58-4.50 (1H, m), 3.36 (1H, br s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+.
＜工程−6＞:1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(3.2 g, 8.6 mmol, 工程−5, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、84%収率(2.2 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.71 (2H, br s), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.13 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン−61: (5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(2.4 g, 7.9 mmol)から、アミン−27の工程−2と同様の方法により、89%収率(2.2 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.87 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.94 (3H, s), MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+.
＜工程−2＞:5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(1.0 g, 3.2 mmol, 工程−1)およびジメチル亜鉛の代わりにジエチル亜鉛(6.4 mL, 6.4 mmol, 1M n−ヘキサン溶液)から、アミン−27の工程−3と同様の方法により、73%収率(610 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.92 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
＜工程−3＞:(5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(610 mg, 2.3 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(550 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.04 (1H, s), 7.53 (1H, s), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.65 (1H, s), 2.64 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, t, J = 8.0 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
＜工程−4＞:5−(クロロメチル)−3−エチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、(5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(550 mg, 2.3 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(590 mg, 無色透明油状物)で製造する。
＜工程−5＞:5−(アジドメチル)−3−エチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−3−エチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(590 mg, 2.3 mmol, 工程−4)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、87%収率(530 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.78 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.29 (2H, s), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.9 Hz), MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+.
＜工程−6＞:(5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−3−エチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(530 mg, 2.0 mmol, 工程−5)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(600 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ8.37 (3H, br s), 8.13 (1H, s), 7.84 (1H, s), 5.04 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.05-3.95 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.9 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz).
アミン−62: (6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ニコチン酸
表題化合物は、6−クロロニコチン酸(1.3 g, 8.25 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに2,2−ジフルオロプロパン−1−オールから、アミン−1の工程−1と同様の方法により、＞99%収率(1.79 g, 橙色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 216 (M-H)-.
＜工程−2＞:6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ニコチン酸(1.79 g, 8.25 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−2と同様の方法により、55%収率(1.04 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.57 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.92 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
＜工程−3＞:(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル(0.94 g, 4.08 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.83 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.51 (2H, t, J = 12.1 Hz), 1.73 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
＜工程−4＞:2−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(0.87 g, 4.29 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、68%収率(0.97 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.86-7.82 (2H, m), 7.75-7.70 (3H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.79 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 12.0 Hz), 1.70 (3H, t, J = 18.8 Hz), MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
＜工程−5＞:(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、2−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.97 g, 2.93 mmol, 工程−4)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(0.7 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.57 (2H, br s), 8.29 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.58 (2H, q, J = 13.2 Hz), 4.02-3.97 (2H, m), 1.72 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
アミン−63: (6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタンアミン
＜工程−1＞: 6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(540 mg, 1.67 mmol)、酢酸パラジウム(94 mg, 0.42 mmol)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(462 mg, 0.83 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.58 mL, 3.33 mmol)の混合物を、エタノール−DMF (1:1, 10 mL)中、室温、一酸化炭素雰囲気下(1 atm)で90℃、4時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を水(100 mL)に注ぎ、EtOAc(100 mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン/ EtOAc(5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、257 mg(49%収率)の表題化合物を緑色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.96 (1H, s), 8.52 (1H, s), 4.49 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 6.6 Hz).
＜工程−2＞:(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(250 mg, 0.79 mmol), 水素化ホウ素ナトリウム(158 mg, 3.94 mmol)および塩化リチウム(167 mg, 3.94 mmol)の混合物に、THF (3 mL)中、エタノール(3 mL)を加え、混合物を室温で4時間撹拌する。0℃に冷却後、反応を水(100 mL)で停止し、EtOAc(100 mL)で抽出する。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／EtOAc(5:1)から1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、62 mg(29%収率)の表題化合物を緑色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.28 (1H, s), 7.99 (1H, s), 4.88 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.1 Hz), 1.94 (1H, br s).
＜工程−3＞:2−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール(62 mg, 0.23 mmol, 工程−2)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(137 mg, 白色固体, トリフェニルホスフィンオキシドを含む)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.43 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.89-7.86 (2H, m), 7.78-7.73 (2H, m), 4.85 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.85 (2H, s), MS (ESI) m/z: 405 (M+H)+.
＜工程−4＞:(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタンアミン
表題化合物は、2−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(135 mg, 0.33 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、51%収率(47 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.24 (1H, s), 7.96 (1H, s), 4.86 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.92 (2H, s), MS (ESI) m/z: 258 (M-NH2)+.
アミン−64: (6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞: 6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルニコチン酸メチル
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルニコチン酸(3.19 g, 14.7 mmol, アミン−14の工程−1)から、アミン−4の工程−2と同様の方法により、88%収率(2.99 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.61 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.91 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
＜工程−2＞:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルニコチン酸メチル(2.99 g, 12.9 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(2.62 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.8, 4.0 Hz), 4.62-4.49 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.80 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
＜工程−3＞:5−(クロロメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルピリジン
表題化合物は、(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メタノール(2.62 g, 12.9 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(2.89 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
＜工程−4＞:5−(アジドメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルピリジン(2.89 g, 12.9 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、86%収率(2.56 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, br s), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.56 (2H, td, J = 13.6, 4.4 Hz), 4.26 (2H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
＜工程−5＞:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルピリジン(2.56 g, 11.2 mmol, 工程−4)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、66%収率(1.77 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.40 (2H, br s), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.7, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 3.96 (2H, s), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
アミン−65: (2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール
2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(1.00 g, 4.81 mmol)のメタノール(3.5 mL)溶液に、撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(0.36 g, 9.61 mmol)を加える。混合物を室温で16時間撹拌し、反応混合物は水で反応を停止する。混合物は酢酸エチル(100 mL)で抽出し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、0. 97 g(96%収率)の表題化合物を無色密状物として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−2)に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.43-7.38 (1H, m), 7.28-7.14 (2H, m), 4.81 (2H, d, J = 5.9 Hz), 1.86 (1H, t, J = 5.9 Hz).
＜工程−2＞:1−(クロロメチル)−2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
表題化合物は、(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール(0.97 g, 4.63 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(1.06 g, 無色油状物)で製造する。
＜工程−3＞:1−(アジドメチル)−2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
表題化合物は、1−(クロロメチル)−2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.06 g, 4.63 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、75%収率(0.81 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.35-7.16 (3H, m), 4.47 (2H, s).
＜工程−4＞:(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩
1−(アジドメチル)−2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(0.81 g, 3.46 mmol, 工程−3)、10％パラジウム炭素(0.20 g)、4M 塩酸酢酸エチル溶液(4 mL)、およびメタノール(20 mL)の混合物を、室温、水素雰囲気下(1 atm)で撹拌する。セライトパッドを通してろ過後、ろ液を減圧下濃縮する。残渣をエーテルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して、0.85 g(＞99収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ7.73-7.59 (2H, m), 7.42-7.36 (1H, m), 4.13 (2H, s), MS (ESI) m/z: 251 (M+MeCN+H)+.
アミン−66:(4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:(4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール
表題化合物は、4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(1.30 g, 5.90 mmol)から、アミン−65の工程−1と同様の方法により、＞99%収率(1.31 g, 無色密状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.27-7.24 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.89 (3H, s), 1.68 (1H, t, J = 5.9 Hz).
＜工程−2＞:4−(クロロメチル)−1−メトキシ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
表題化合物は、(4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール(1.31 g, 5.90 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(1.42 g, 無色油状物)で製造する。
＜工程−3＞:4−(アジドメチル)−1−メトキシ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
表題化合物は、4−(クロロメチル)−1−メトキシ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.42 g, 5.90 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、96%収率(1.40 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.26-7.21 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.30 (2H, s), 3.90 (3H, s).
＜工程−4＞:(4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、4−(アジドメチル)−1−メトキシ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.40 g, 5.65 mmol, 工程−3)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、91%収率(1.32 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ7.56-7.49 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.00 (2H, br s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 263 (M+MeCN+H)+.
アミン−67: (5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:(5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(800 mg, 2.6 mmol, アミン−61の工程−1)から、アミン−63の工程−2と同様の方法により、84%収率(610 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.04 (1H, s), 7.94 (1H, s), 4.81 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.1 Hz), 1.73 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
＜工程−2＞:2−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(600 mg, 2.1 mmol, 工程−1)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、88%収率(770 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.89-7.81 (2H, m), 7.78-7.70 (2H, m), 4.78 (2H, s), 4.77 (2H, q, J = 8.8 Hz), MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+.
＜工程−3＞:(5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物の遊離塩基は、2−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(770 mg, 1.8 mmol, 工程−2)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、97%収率(510 mg, 無色透明油状物)で製造する。得られたアミンは、4M塩酸−ジオキサン(3 mL)に懸濁し、混合物を30分間室温で撹拌し、白色沈殿を得る。沈殿をろ過して集め、ジクロロメタンで洗浄し、減圧で乾燥して、540 mg(94%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.40 (2H, br s), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.09 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.08-4.00 (2H, m).
アミン−68: 1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチル安息香酸メチル
4−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸メチル(1.5 g, 9.0 mmol)、2,2−ジフルオロエタノール(0.90 g, 10.8 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.6 g, 13.5 mmol)のTHF(40 mL)溶液に、撹拌下、アゾジカルボン酸ジエチル(4.9 mL, 10.8 mmol, 40% トルエン溶液)を0℃で滴下する。混合物を室温で30分間、次いで60℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(18:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.9 g(90%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.90-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.27 (3H, s).
＜工程−2＞:4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチル安息香酸
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチル安息香酸メチル(1.0 g, 4.3 mmol, 工程−1)から、アミン−21の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(1.1 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.97-7.90 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M-H)-.
＜工程−3＞:4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N,3−ジメチルベンズアミド
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチル安息香酸(800 mg, 3.7 mmol, 工程−2)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、94%収率(900 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.60-7.50 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.4, 3.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エタノン
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N,3−ジメチルベンズアミド(900 mg, 3.4 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(730 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.84-7.80 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.25 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.82 (3H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
＜工程−5＞:(R)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エタノン(750 mg, 3.5 mmol, 工程−4)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、47%収率(520 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.14 (2H, br s), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.10 (tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4.17 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.33 (1H, br s), 2.24 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s).
＜工程−6＞:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (750 mg, 3.5 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、96%収率(390 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.23 (2H, br s), 7.31-7.25 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 2.9 Hz), 4.33 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.18 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン−69: (6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン
＜工程−1＞:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルニコチン酸
表題化合物は、6−フルオロ−4−メチルニコチン酸(700 mg, 4.51 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに2,2−ジフルオロエタノール(555 mg, 6.77 mmol)から、アミン−1の工程−1と同様の方法により、87%収率(849 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.64 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.39 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.62 (2H, td, J = 15.4, 3.7 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 216 (M-H)-.
＜工程−2＞:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルニコチン酸メチル
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルニコチン酸(840 mg, 3.87 mmol, 工程−1)から、アミン−27の工程−2と同様の方法により、36%収率(579 mg, 無色油状物, 約55%純度)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.72 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.12 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.57 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 3.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
＜工程−3＞:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルニコチン酸メチル(579 mg, 2.51 mmol, 工程−2)から、アミン−63の工程−2と同様の方法により、65%収率(334 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.00 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.52 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 2.38 (3 H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
＜工程−4＞:2−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メタノール(330 mg, 1.62 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(769 mg, 白色固体, トリフェニルホスフィンオキシドを含む)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.15 (1H, s), 7.87-7.84 (2H, m), 7.74-7.71 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.21 (1H, tt, J = 36.6, 4.4 Hz), 4.81 (2H, s), 4.48 (2H, td, J = 15.4, 4.4 Hz), 2.44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
＜工程−5＞:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン
表題化合物は、2−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(440 mg, 1.32 mmol, 工程−4)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、43%収率(115 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.97 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.51 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 2.83 (2H, s), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
アミン−70: 1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:2−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
表題化合物は、2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸(600 mg, 2.4 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、68%収率(480 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 4.37 (2H, q, J =8.1 Hz), 3.48 (3H, br s), 3.34 (3H, br s), MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.
＜工程−2＞:1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド(470 mg, 1.6 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(400 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.65 (3H, s).
＜工程−3＞:(R)−N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(390 mg, 1.6 mmol, 工程−2)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、72%収率(390 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, s), 6.90-6.83 (1H, m), 5.00-4.90 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.52 (1H, br s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (380 mg, 1.0 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、71%収率(220 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.57 (2H, br s), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.70-4.60 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン−71: 1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ニコチン酸(1.79 g, 8.25 mmol, アミン−62の工程−1)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、45%収率(0.96 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.56 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.38 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+.
＜工程−2＞:1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(0.96 g, 3.67 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、95%収率(0.75 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.59 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 216 (M+H)+.
＜工程−3＞:(R)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(0.75 g, 3.49 mmol, 工程−2)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、85%収率(0.95 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.11 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.60-4.51 (1H, m), 4.50 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.36-3.33 (1H, m), 1.73 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.95 g, 2.96 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、89%収率(0.66 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.40 (2H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.58 (2H, q, J = 13.6 Hz), 4.48-4.41 (1H, m), 1.72 (3H, t, J = 19.4 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
アミン−72: 1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:2−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
表題化合物は、2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸(600 mg, 2.4 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、68%収率(480 mg, 淡褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 4.37 (2H, q, J =8.1 Hz), 3.48 (3H, br s), 3.34 (3H, br s), MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.
＜工程−2＞:1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド(470 mg, 1.6 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(400 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.65 (3H, s).
＜工程−3＞:(R)−N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(390 mg, 1.6 mmol, 工程−2)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、72%収率(390 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, s), 6.90-6.83 (1H, m), 5.00-4.90 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.52 (1H, br s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (380 mg, 1.0 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、71%収率(220 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.57 (2H, br s), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.70-4.60 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン−73: (3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン
＜工程−1＞:3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、4−ブロモ−2−メチル−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.00 g, 3.92 mmol)から、WO2009/145721の実施例I−16と同様の方法により、＞99%収率(0.79 g, 無色密状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.58-7.53 (2H, m), 7.36-7.28 (1H, m), 2.36 (3H, s).
＜工程−2＞:(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン
表題化合物は、3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(0.79 g, 3.92 mmol, 工程−1)から、WO2009/145721の実施例I−17と同様の方法により、50%収率(0.40 g, 淡赤油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.25 (1H, s), 7.21-7.15 (2H, m), 3.84 (2H, s), 2.31 (3H, s).
アミン−74: 1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:5−ブロモ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、5−ブロモ−6−クロロニコチン酸(3.0 g, 12.7 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに2,2−ジフルオロエタノール(2.1 g, 25.4 mmol)から、アミン−1の工程−1と同様の方法により、＞99%収率(4.7 g, 淡橙色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.67 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz).
＜工程−2＞:5−ブロモ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
表題化合物は、5−ブロモ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸(4.7 g, 16.5 mmol, 工程−1)から、アミン−27の工程−2と同様の方法により、63%収率(3.1 g, 灰白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.65 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.93 (3H, s), MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
＜工程−3＞: 6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルニコチン酸メチル
表題化合物は、5−ブロモ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(900 mg, 3.0 mmol, 工程−2)およびジメチル亜鉛の代わりにジエチル亜鉛から、アミン−27の工程−3と同様の方法により、88%収率(660 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.62 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 3.92 (3H, s), 2.64 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+.
＜工程−4＞:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルニコチン酸
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルニコチン酸メチル(380 mg, 1.6 mmol, 工程−3)から、アミン−21の工程−2と同様の方法により、92%収率(330 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, J = 2.2 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.64 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+, 230 (M-H)-.
＜工程−5＞:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチル−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルニコチン酸(270 mg, 1.2 mmol, 工程−4)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、83%収率(270 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 3.59, (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+.
＜工程−6＞:1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチル−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(260 mg, 0.96 mmol, 工程−5)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(220 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.63 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+.
＜工程−7＞:(R)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エタノン(220 mg, 0.94 mmol, 工程−6)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、76%収率(240 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.7, 3.7 Hz), 4.60-4.48 (3H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
＜工程−8＞:1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (240 mg, 0.71 mmol, 工程−7)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、75%収率(140 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.44 (2H, br s), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.4, 3.7 Hz), 4.44-4.40 (1H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz).
アミン−75:1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸
表題化合物は、6−フルオロ−5−メチルニコチン酸(2.0 g, 12.9 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに2,2,3,3−テトラフルオロプロパン−1−オール (3.4 g, 25.8 mmol)から、アミン−1の工程−1と同様の方法により、＞99%収率(3.7 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 3.7 Hz), 4.84 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+, 266 (M-H)-.
＜工程−2＞:N−メトキシ−N,5−ジメチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物は、5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸(800 mg, 3.7 mmol, 工程−1)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、83%収率(960 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.44 (1H, s), 7.86 (1H, s), 6.01 (1H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.79 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、N−メトキシ−N,5−ジメチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ニコチンアミド(900 mg, 3.4 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(820 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.99 (1H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.83 (2H, td, J = 12.5, 1.5 Hz), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−2−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(820 mg, 3.1 mmol, 工程−3)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、77%収率(880 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.12 (2H, td, J = 12.5, 1.5 Hz), 4.50 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
＜工程−5＞:1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (880 mg, 32.4 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(800 mg, 橙色ゴム状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.60 (2H, br s), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 51.7, 5.5 Hz), 4.87 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.38 (1H, m), 2.18 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン−76: (6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルニコチン酸メチル(270 mg, 1.1 mmol, アミン−74の工程−3)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、97%収率(230 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.7, 4.5 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.55 (2H, td, 13.2, 3.7 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.64 (1H, t, J = 5.9 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
＜工程−2＞:5−(クロロメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−エチルピリジン
表題化合物は、(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メタノール(230 mg, 1.1 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、99%収率(250 mg, 白色固体)で製造する。
＜工程−3＞:5−(アジドメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−エチルピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−エチルピリジン(250 mg, 1.1 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、99%収率(250 mg, 無色透明油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
＜工程−4＞:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−エチルピリジン(250 mg, 1.0 mmol, 工程−3)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、61%収率(160 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.41 (2H, br s), 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.38 (1H, tt, J = 55.0, 3.7 Hz), 4.59 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 3.96 (2H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz) MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
アミン−77: (5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞: 5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル
5−ブロモ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(900 mg, 3.0 mmol, アミン−74の工程−2)、シクロプロピルボロン酸(780 mg, 9.1 mmol)、酢酸パラジウム(II) (34 mg, 0.15 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.60 mL, 0.30 mmol, 0.5Mトルエン)およびリン酸カリウム (1.6 g, 7.6 mmol)の混合物を、トルエン／水 (10:1, 33 mL)中、終夜還流温度で撹拌する。室温に冷却後、混合物はセライトパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧下留去し、次いで残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(15:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、630 mg(81%収率)の表題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.64 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 3.90 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.06-0.97 (2H, m), 0.75-0.70 (2H, m), MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
＜工程−2＞:(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(270 mg, 1.1 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、96%収率(230 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.68-4.50 (2H, m), 2.11-2.00 (1H, m), 1.00-0.91 (2H, m), 0.71-0.62 (2H, m), 1.23 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+.
＜工程−3＞:5−(クロロメチル)−3−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(230 mg, 1.1 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、99%収率(280 mg, 白色固体)で製造する。
＜工程−4＞:5−(アジドメチル)−3−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−3−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン(280 mg, 1.1 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、99%収率(290 mg, 無色透明油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
＜工程−5＞:(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−3−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン(250 mg, 1.0 mmol, 工程−4)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、67%収率(200 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.38 (2H, br s), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 55.0, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 3.93 (2H, s), 2.02 (1H, m), 1.00-0.94 (2H, m), 0.75-0.70 (2H, m).
アミン−78: 1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸
表題化合物は、5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(0.35 g, 1.36 mmol, アミン−77の工程−1)から、アミン−21の工程−2と同様の方法により、99%収率(0.33 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 55.4, 4.4 Hz), 4.66 (2H, td, J = 13.6, 4.4 Hz), 2.14-2.05 (1H, m), 1.06-0.99 (2H, m), 0.80-0.72 (2H, m) MS (ESI) m/z: 242 (M-H)-.
＜工程−2＞:5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸(0.27 g, 1.11 mmol, 工程−1)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、77%収率(0.25 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.62 (2H, td, J = 13.6, 4.0 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.05-0.96 (2H, m), 0.76-0.68 (2H, m), MS (ESI) m/z: 287 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(0.25 g, 0.856 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、96%収率(0.20 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.65 (2H, td, J = 13.6, 4.0 Hz), 2.56 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m), 1.04-0.98 (2H, m), 0.76-0.71 (2H, m), MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン(0.20 g, 0.82 mmol, 工程−3)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、73%収率(0.21 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.7, 4.3 Hz), 4.56 (2H, td, J = 13.5, 4.3 Hz), 4.46 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.21 (9H, m), 1.00-0.93 (2H, m), 0.70-0.65 (2H, m), MS (ESI) m/z: 347 (M+H)+.
＜工程−5＞:1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.21 g, 0.56 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、82%収率(0.14 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ8.53 (2H, br s), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 55.0, 3.3 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 4.35 (1H, m), 2.06-1.97 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99-0.93 (2H, m), 0.78-0.73 (2H, m), MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
アミン−79: 1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)−N−メチルエタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: (1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(300 mg, 1.2 mmol, アミン−14)から、アミン−3の工程−1と同様の方法により、＞99%収率(380 mg, 無色透明油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+.
＜工程−2＞: (1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(370 mg, 1.1 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)から、アミン−3の工程−2と同様の方法により、74%収率(280 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.86 (1H, s), 7.33 (1H, s), 6.14 (tt, J = 8.1, 3.7 Hz), 5.50-5.25 (1H, br s), 4.53 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 2.58 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.47 (3H, 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)−N−メチルエタンアミン塩酸塩
表題化合物は、(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(270 mg, 0.83 mmol, 工程−2)から、アミン−3の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(240 mg, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 200 (M-NH2)+.
アミン−80: (5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ニコチン酸(1.00 g, 3.74 mmol, アミン−75の工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、98%収率(0.93 g)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.95 (1H, s), 7.51 (1H, s), 6.01 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.74 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.63 (2H, s), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H)+.
＜工程−2＞:5−(クロロメチル)−3−メチル−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン
表題化合物は、(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(0.93 g, 3.67 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(1.02 g)で製造する。
MS (ESI) m/z: 272 (M+H)+.
＜工程−3＞:5−(アジドメチル)−3−メチル−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−3−メチル−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン(1.02 g, 3.67 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、74%収率(770 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.93 (1H, s), 7.44 (1H, s), 6.00 (1H, tt, J = 53.5, 4.4 Hz), 4.75 (2H, td, J = 12.5, 1.4 Hz), 4.27 (2H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
＜工程−4＞:(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−3−メチル−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン(750 mg, 2.70 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−6と同様の方法により、62%収率(546 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.51 (3H, br s), 8.13 (1H, s), 7.82 (1H, s), 6.70 (1H, tt, J = 52.0, 5.1 Hz), 4.88 (2H, t, J = 13.9 Hz), 3.97 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236.2 (M+H)+.
アミン−81: 1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:(S,E)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のエナンチオマー)
2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.00 g, 5.21 mmol)、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(631 mg, 5.21 mmol)および硫酸銅(1.66 g, 10.4 mmol)の混合物を、ジクロロメタン中、室温で12時間撹拌する。さらに硫酸銅(1.66 g, 10.4 mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌する。次いで混合物はセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／EtOAc(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、314 mg(20%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.91 (1H, s), 8.30-8.26 (1H, m), 7.80-7.73 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 9.0 Hz), 1.29 (9H, s), MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
＜工程−2＞:(S)−N−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
(S,E)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のエナンチオマー)(150 mg, 0.51 mmol, 工程−1)のジクロロメタン(5 mL)溶液にTHF中の臭化メチルマグネシウム(0.99 M, 2.57 mL, 2.54 mmol)を−78℃で滴下する。得られた混合物を−78℃で2時間、室温で1時間撹拌する。反応は、塩化アンモニウム水溶液(50 mL)で停止し、水層をEtOAc(50 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／EtOAc(3:1から1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、63 mg(40%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.67 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.57-7.50 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.98-4.90 (1H, m), 3.36 (1H, br s), 1.58 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(S)−N−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (63 mg, 0.20 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、87%収率(43 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.75-8.45 (3H, m), 8.10 (1H, br s), 7.87 (1H, br s), 7.55 (1H, t, J = 9.5 Hz), 4.70 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
アミン−82: 1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
表題化合物は、3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)安息香酸(900 mg, 3.8 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(1.1 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.28 (td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
＜工程−2＞:1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(1.1 g, 3.9 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、95%収率(860 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.31 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.57 (3H, s).
＜工程−3＞:(R)−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(860 mg, 3.7 mmol, 工程−2)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、62%収率(780 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.53-4.43 (1H, m), 4.23 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.34 (1H, br s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (780 mg, 2.3 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、98%収率(610 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.48 (2H, br s), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.29 (1H, d, J, = 8.8 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.44 (2H, td, J = 13.9, 2.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン−83: 1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エタノン
表題化合物は、1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)エタノン(900 mg, 10 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、75%収率(1.6 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80-6.75 (2H, m), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.4, 3.7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.56 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
＜工程−2＞:(R)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エタノン(1.6 g, 7.5 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、42%収率(1.0 g, 無色透明油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.0 g, 3.1 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、59%収率(470 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.26 (2H, br s), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97-6.90 (2H, m), 6.38 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.48 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.31 (2H, td, J = 14.6, 3.7 Hz), 2.33 (3H, s), 1.44 (3H, d, J = 7.3 Hz).
アミン−84:(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)メタノール
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチル安息香酸メチル(750 mg, 3.3 mmol, アミン−68の工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(710 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.20-7.13 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.19 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.25 (3H, s).
＜工程−2＞:4−(クロロメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンゼン
表題化合物は、(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)メタノール(1.6 g, 7.9 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(1.8 g, 無色透明油状物)で製造する。
＜工程−3＞:4−(アジドメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンゼン
表題化合物は、4−(クロロメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンゼン(1.8 g, 7.9 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、39%収率(700 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.14-7.08 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.25 (2H, s), 4.16 (2H, td, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.25 (3H, s).
＜工程−4＞:(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、4−(アジドメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンゼン(700 mg, 3.1 mmol, 工程−3)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、95%収率(690 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.30 (2H, br s), 7.32-7.25 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.33 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 3.95-3.85 (2H, m), 2.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、185が観測される。
アミン−85:(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞: 3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)安息香酸メチル
表題化合物は、3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.5 g, 8.0 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、98%収率(2.0 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.30 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 3.91 (3H, s).
＜工程−2＞:(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)メタノール
表題化合物は、3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)安息香酸メチル(930 mg, 3.7 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(860 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.8, 4.4 Hz), 1.75-1.65 (1H, m).
＜工程−3＞:2−クロロ−4−(クロロメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンゼン
表題化合物は、(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)メタノール(860 mg, 3.8 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(930 mg, 無色透明油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 付加物の陰イオン信号(+HCO2 - ), 285が観察される。
＜工程−4＞:4−(アジドメチル)−2−クロロ−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンゼン
表題化合物は、2−クロロ−4−(クロロメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンゼン(930 mg, 3.8 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、88%収率(840 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 51.3, 4.4 Hz), 4.28 (2H, s), 4.24 (2H, td, J = 13.2, 3.2 Hz).
＜工程−5＞:(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、4−(アジドメチル)−2−クロロ−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンゼン(790 mg, 3.2 mmol, 工程−4)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、96%収率(780 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.26 (2H, br s), 7.63 (1H, s), 7.43 (1H, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.2, 4.4 Hz), 4.44 (2H, td, 14.6, 3.7 Hz), 3.98 (2H, s).
MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、205が観測される。
アミン−86:(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞: 4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、4−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸メチル(1.1 g, 4.6 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、89%収率(970 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.94 (1H, d, J = 7.3, 2.2 Hz), 6.77-6.73 (2H, m), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.21 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.17 (3H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
＜工程−2＞:(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)メタノール
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル安息香酸メチル(1.7 g, 7.3 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、91%収率(1.3 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.27 (1H, J = 8.1 Hz), 6.78-6.71 (2H, m), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.17 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.36 (3H, s), 1.45 (1H, d, J = 5.1 Hz).
＜工程−3＞:1−(クロロメチル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンゼン
表題化合物は、(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)メタノール(1.3 g, 6.6 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(1.5 g, 無色透明油状物)で製造する。
＜工程−4＞:1−(アジドメチル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンゼン
表題化合物は、1−(クロロメチル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンゼン(1.5 g, 6.6 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、70%収率(1.1 g, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.29 (2H, s), 4.18 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.17 (3H, s).
＜工程−5＞:(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、1−(アジドメチル)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンゼン(1.1 g, 4.6 mmol, 工程−4)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、89%収率(970 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.28 (2H, br s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92-6.86 (2H, m), 6.38 (1H, tt, J = 54.1, 3.7 Hz), 4.31 (2H, td, J = 14.6, 3.7 Hz), 4.00-3.90 (2H, m), 2.34 (3H, s).
アミン−87:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−(prop−1−en−2−イル)ニコチン酸メチル
表題化合物は、5−ブロモ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸メチル(793 mg, 2.68 mmol, アミン−74の工程−2)から、アミン−77の工程−1と同様の方法により、71%収率(491 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 5.27 (2H, br s), 4.63 (2H, td, J = 13.6, 4.0 Hz), 3.92 (3H, s), 2.11 (3H, s), MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
＜工程−2＞: 6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルニコチン酸メチル
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−(プロプ−1−エン−2−イル)ニコチン酸メチル(491 mg, 1.91 mmol, 工程−1)のメタノール(20 mL)溶液に10%パラジウム炭素(50 mg)を加え、室温で水素気流下(1気圧)、2時間撹拌する。反応混合物はセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して490 mg(99%収率)の表題化合物を褐色油状物として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−3)に用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.62 (2H, td, J = 13.6, 4.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.19 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
＜工程−3＞:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルニコチン酸メチル(490 mg, 1.89 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(433 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
＜工程−4＞:5−(クロロメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−イソプロピルピリジン
表題化合物は、(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルピリジン−3−イル)メタノール(433 mg, 1.87 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(463 mg, 白色固体)で製造する。
＜工程−5＞:5−(アジドメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−イソプロピルピリジン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−イソプロピルピリジン(463 mg, 1.85 mmol, 工程−4)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(470 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
＜工程−6＞:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−イソプロピルピリジン(470 mg, 1.83 mmol, 工程−5)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、93%収率(456 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.49 (2H, br s), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.39 (1H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.59 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 4.00-3.94 (2H, m), 3.09 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
アミン−88:1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:(S,E)−2−メチル−N−(3−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジリデン)プロパン−2−スルフィンアミド
3−((トリフルオロメチル)チオ)ベンズアルデヒド(800 mg, 3.88 mmol)および(S)− −2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(470 mg, 3.88 mmol)の混合物に、THF (5 mL)中、チタン(IV)エトキシド(1.33 g, 5.82 mmol)を加え、混合物を2時間撹拌しながら加熱還流する。室温に冷却後、得られた混合物を水(100 mL)に注ぐ。水層を酢酸エチル(100 mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.01 g(84%収率)の表題化合物を淡黄色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.60 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
＜工程−2＞:(S)−2−メチル−N−(1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、(S,E)−2−メチル−N−(3−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(700 mg, 2.26 mmol, 工程−1)から、アミン−81の工程−2と同様の方法により、71%収率(522 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.64 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.65-4.57 (1H, m), 3.33 (1H, br s), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.21 (9H, s), MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(S)−2−メチル−N−(1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (521 mg, 1.60 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、44%収率(180 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.73 (3H, br s), 7.93 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.49 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン−89:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロ安息香酸メチル
表題化合物は、3−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.0 g, 11.0 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、96%収率(2.73 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.84-7.76 (2H, m), 7.00 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.31 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.91 (3H, s).
＜工程−2＞:4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロ安息香酸
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロ安息香酸メチル(1.37 g, 5.83 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、96%収率(1.23 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ7.79-7.69 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.45 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.51 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), MS (ESI) m/z: 219 (M-H)-.
＜工程−3＞:4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロ安息香酸(1.23 g, 5.58 mmol, 工程−2)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、97%収率(1.43 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.60-7.53 (2H, m), 6.99 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.7, 4.0 Hz), 4.30 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロフェニル)エタノン
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(1.43 g, 5.43 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、98%収率(1.16 g, 橙色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.77-7.69 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 53.9, 4.0 Hz), 4.32 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 2.57 (3H, s).
＜工程−5＞:(R)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロフェニル)エタノン(1.16 g, 5.31 mmol, 工程−4)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、84%収率(1.44 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.17-6.92 (3H, m), 6.10 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.54-4.45 (1H, m), 4.33-4.18 (2H, m), 3.37 (1H, br s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
＜工程−6＞:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.44 g, 4.46 mmol, 工程−5, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、84%収率(0.95 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.58 (2H, br s), 7.49 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.33-7.24 (2H, m), 6.40 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.46-4.30 (3H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.0 Hz).
アミン−90:1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:3−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
表題化合物は、3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(700 mg, 2.91 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、97%収率(800 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.65 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.33 (1H, s), 3.56 (3H, s), 3.74 (3H, s), MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.
＜工程−2＞:1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、3−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(800 mg, 2.82 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、90%収率(608 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.86 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.44 (1H, s), 2.61 (3H, s).
＜工程−3＞:(R)−N−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(600 mg, 2.51 mmol, 工程−2)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(457 mg, 3.77 mmol)から、アミン−1の工程−4と同様の方法により、48%収率(416 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.29 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.11 (1H, s), 4.57-4.47 (1H, m), 3.42 (1H, br s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 344 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (415 mg, 1.21 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、84%収率(281 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.54 (3H, br s), 7.72 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.58 (1H, s), 4.51 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.50 (3H, d, J = 7.3 Hz).
アミン−91:(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン
＜工程−1＞: 2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)安息香酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.8 g, 15 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、94%収率(3.5 g, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.22 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 4.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+
＜工程−2＞:(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)メタノール
表題化合物は、2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)安息香酸メチル(1.6 g, 6.4 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、95%収率(1.4 g, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.16 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 1.93 (1H, t, J = 5.9 Hz).
＜工程−3＞:2−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)メタノール(1.4 g, 6.1 mmol, 工程−2)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、79%収率(1.7 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.89-7.85 (2H, m), 7.76-7.72 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.05 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.94 (2H, s), 4.14 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
＜工程−4＞:(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)メタンアミン
表題化合物は、2−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.7 g, 4.8 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、86%収率(920 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.16 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.87 (2H, s), 1.56 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、205が観測される。
アミン−92:(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロフェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロフェニル)メタノール
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロ安息香酸メチル(1.37 g, 5.83 mmol, アミン−89の工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(1.28 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.17-6.94 (3H, m), 6.11 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.25 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 1.78 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 205 (M-H)-.
＜工程−2＞:4−(クロロメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−フルオロベンゼン
表題化合物は、(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロフェニル)メタノール(1.28 g, 6.21 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、93%収率(1.29 g, 無色油状物)で製造する。
＜工程−3＞:4−(アジドメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−フルオロベンゼン
表題化合物は、4−(クロロメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−フルオロベンゼン(1.29 g, 5.75 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、88%収率(1.17 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.12-6.96 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 55.0 Hz, 4.0 Hz), 4.31-4.21 (4H, m).
＜工程−4＞:(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロフェニル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、4−(アジドメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−フルオロベンゼン(1.17 g, 5.04 mmol, 工程−3)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、79%収率(0.96 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ7.47 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.36-7.25 (2H, m), 6.42 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.42 (2H, td, J = 14.7, 3.3 Hz), 3.96 (2H, s).
アミン−93:1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
表題化合物は、2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.00 g, 4.81 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(1.40 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.73-7.60 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 (3H, br s), 3.38 (3H, br s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
＜工程−2＞:1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン
表題化合物は、2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00 g, 3.98 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(600 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.12-8.03 (1H, m), 7.81 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.69 (3H, d, J = 5.1 Hz).
＜工程−3＞:(R)−N−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(600 mg, 2.91 mmol, 工程−2)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(529 mg, 4.37 mmol)から、アミン−1の工程−4と同様の方法により、56%収率(511 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.62 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.86 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 3.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (500 mg, 1.61 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、91%収率(357 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.86 (3H, br s), 8.2-8.0 (1H, m), 7.90-7.75 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.75-4.62 (1H, m), 1.56 (3H, t, J = 6.6 Hz).
アミン−94:1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、1−(6−クロロ−5−メトキシピリジン−3−イル)エタノン(1.04 g, 5.60 mmol, アミン−22の工程−2)および2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに2,2−ジフルオロエタノール から、アミン−2の工程−1と同様の方法により、72%収率(0.94 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.7, 3.7 Hz), 4.66 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 3.87 (3H, s), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
＜工程−2＞:(R)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)エタノン(0.94 g, 4.04 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、77%収率(1.05 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.38 (1H, tt, J = 55.0, 3.7 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 4.35 (1H, quintet, J = 7.0 Hz), 3.79 (3H, s), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.10 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (1.05 g, 3.12 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、90%収率(0.76 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.59 (2H, br s), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.39 (1H, tt, J = 54.7, 3.7 Hz), 4.56 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 4.40 (1H, m), 3.83 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
アミン−95:1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)安息香酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.3 g, 16 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、94%収率(3.5 g, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.22 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.91 (3H, s), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
＜工程−2＞:2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)安息香酸
表題化合物は、2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)安息香酸メチル(1.9 g, 7.5 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(1.8 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.24 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M-H)-.
＜工程−3＞:2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
表題化合物は、2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)安息香酸(1.6 g, 6.8 mmol, 工程−2)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、81%収率(1.5 g, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.20 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.51 (3H, br s), 3.35 (3H, br s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(1.6 g, 6.8 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、95%収率(1.2 g, 淡褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.22 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
＜工程−5＞:(R)−N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(1.2 g, 5.2 mmol, 工程−4)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、55%収率(990 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.38 (1H, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.07 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 5.00-4.88 (1H, m), 4.16 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.51 (1H, d, J = 3.7 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+.
＜工程−6＞:1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(990 mg, 2.2 mmol, 工程−5, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、88%収率(690 mg, 灰白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.70 (2H, br s), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 2.9 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.39 (2H, td, J = 14.7, 2.9 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、219が観測される。
アミン−96:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)エタノン
表題化合物は、1−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(500 mg, 2.9 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、87%収率(600 mg, 淡褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.59-7.50 (2H, m), 6.09 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.41 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.57 (3H, s).
＜工程−2＞:(R)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)エタノン(590 mg, 2.5 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、88%収率(750 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.96-6.90 (2H, m), 6.07 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4.29 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 3.39 (1H, br s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(750 mg, 2.2 mmol, 工程−2, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、80%収率(480 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.64 (2H, br s), 7.48-7.39 (2H, m), 6.34 (1H, tt, J = 53.5, 2.9 Hz), 4.42 (2H, td, J = 15.4, 2.9 Hz), 4.40 (1H, br s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、221が観測される。
アミン−97: 1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2−ジフルオロエチル
表題化合物は、2−クロロ−6−ヒドロキシニコチン酸(1.8 g, 11 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロエチルから、アミン−13の工程−3と同様の方法により、92%収率(2.9 g, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.32-5.88 (2H, m), 4.66-4.46 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
＜工程−2＞: 6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシニコチン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸2,2−ジフルオロエチル(2.9 g, 9.8 mmol, 工程−1)から、アミン−44の工程−1と同様の方法により、26%収率(620 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.58 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.04 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
＜工程−3＞:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシニコチン酸
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシニコチン酸メチル(320 mg, 1.3 mmol, 工程−2)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、91%収率(270 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
＜工程−4＞:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N,2−ジメトキシ−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシニコチン酸(910 mg, 4.5 mmol, 工程−3)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(990 mg, 無色透明油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 277 (M+H)+.
＜工程−5＞:1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N,2−ジメトキシ−N−メチルニコチンアミド(980 mg, 3.6 mmol, 工程−4)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、69%収率(650 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.59 (2H, td, J = 13.8, 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
＜工程−6＞:(R)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エタノン(380 mg, 1.6 mmol, 工程−5)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、73%収率(400 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.63 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.51 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
＜工程−7＞:1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(450 mg, 1.3 mmol, 工程−6, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、＞99%収率(350 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.36 (2H, br s), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.59 (2H, td, J = 14.6, 2.9 Hz), 4.52-4.40 (1H, br s), 3.93 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、216が観測される。
アミン−98:(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)メタンアミン
＜工程−1＞: 3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸メチル(1.8 g, 11 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、85%収率(2.1 g, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.19 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.90 (3H, s), 2.45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
＜工程−2＞:(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)メタノール
表題化合物は、3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル安息香酸メチル(890 mg, 3.9 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(810 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.18 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.18 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.24 (3H, s).
＜工程−3＞:2−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)メタノール(810 mg, 4.0 mmol, 工程−2)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、78%収率(1.0 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.90-7.85 (2H, m), 7.77-7.73 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.89 (2H, s), 4.16 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
＜工程−4＞:(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)メタンアミン
表題化合物は、2−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.0 g, 3.1 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、77%収率(490 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ7.12 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.38 (1H, tt, J = 54.7, 3.9 Hz), 4.25 (2H, td, J = 14.5, 3.3 Hz), 3.68 (2H, s), 3.28 (2H, br s), 2.12 (3H, s)
MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、185が観測される。
アミン−99: (6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メタンアミン
＜工程−1＞:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシニコチン酸メチル(300 mg, 1.2 mmol, アミン−97の工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、90%収率(240 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.52 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.96 (3H, s), 2.08 (1H, t, J = 6.6 Hz).
＜工程−2＞:2−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メタノール(240 mg, 1.1 mmol, 工程−1)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、89%収率(330 mg, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
＜工程−3＞:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メタンアミン
表題化合物は、2−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(330 mg, 0.95 mmol, 工程−2)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(210 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 55.7, 3.7 Hz), 4.51 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 3.95 (3H, s), 3.72 (2H, s), 1.66 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、202が観測される。
アミン−100: 1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、5−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸メチル(750 mg, 9.1 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、76%収率(1.3 g, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.45 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.19 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.90 (3H, s), 2.53 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
＜工程−2＞:5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル安息香酸
表題化合物は、5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル安息香酸メチル(750 mg, 3.3 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、97%収率(680 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.60 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.22 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.59 (3H, s).
＜工程−3＞:5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N,2−ジメチルベンズアミド
表題化合物は、5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル安息香酸(570 mg, 2.6 mmol, 工程−2)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、85%収率(580 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89-6.83 (2H, m), 6.07 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.16 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.53 (3H, br s), 3.31 (3H, br s), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エタノン
表題化合物は、5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N,2−ジメチルベンズアミド(580 mg, 2.2 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、94%収率(450 mg, 淡褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.20 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.45 (3H, s).
＜工程−5＞:(R)−N−(1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エタノン(440 mg, 2.1 mmol, 工程−4)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、61%収率(400 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.78-4.70 (1H, m), 4.17 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 3.34 (1H, br s), 2.31 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
＜工程−6＞:1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(400 mg, 1.2 mmol, 工程−5, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、88%収率(280 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.53 (2H, br s), 7.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.41 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.51-4.40 (1H, m), 4.30 (2H, td, J = 14.6, 3.7 Hz), 2.27 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、199が観測される。
アミン−101: (6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン
＜工程−1＞:3−ブロモ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン
3,6−ジブロモ−2−メチルピリジン(2.00 g, 7.97 mmol)および2,2−ジフルオロエタノール(981 mg, 12.0 mmol)の混合物に、THF(100 mL)中、カリウム tert−ブトキシド(1.34 g, 12.0 mmol)を加え、混合物を70℃で12時間撹拌する。室温に冷却後、得られた混合物を水(200 mL)に注ぐ。水層を酢酸エチル(200 mL x 2)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(8:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.94 g(97%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.50 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.54 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
＜工程−2＞: 6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルニコチン酸エチル
表題化合物は、3−ブロモ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン(2.32 g, 9.20 mmol, 工程−1)から、アミン−63の工程−1と同様の方法により、77%収率(1.74 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.59 (2H, td, J = 13.6, 4.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.75 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+.
＜工程−3＞:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メタノール
表題化合物は、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルニコチン酸エチル(700 mg, 2.85 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(619 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 62.2, 5.1 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.53 (2H, td, J = 15.4, 5.1 Hz), 3.74 (1H, br s), 2.47 (3H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
＜工程−4＞:2−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メタノール(580 mg, 2.85 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、65%収率(619 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ7.88-7.82 (2H, m), 7.76-7.70 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 56.0, 4.0 Hz), 4.81 (2H, s), 4.50 (2H, td, J = 13.8, 4.6 Hz), 2.62 (3H, s), MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
＜工程−5＞:(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン
表題化合物は、2−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(610 mg, 1.84 mmol, 工程−4)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(380 mg, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.53 (2H, td, J = 13.9, 3.7 Hz), 3.82 (2H, s), 2.45 (3H, s).
アミン−102: 1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシ安息香酸メチル
表題化合物は、4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸メチル(2.0 g, 11.0 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、80%収率(2.17 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.66 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.28 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s).
＜工程−2＞:4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシ安息香酸
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシ安息香酸メチル(1.17 g, 4.74 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、95%収率(1.05 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ7.53 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.39 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.35 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 3.80 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M-H)-.
＜工程−3＞:4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N,3−ジメトキシ−N−メチルベンズアミド
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシ安息香酸(0.95 g, 4.09 mmol, 工程−2)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、86%収率(0.97 g, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.37-7.33 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.27 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)エタノン
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N,3−ジメトキシ−N−メチルベンズアミド(0.97 g, 3.51 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、95%収率(0.77 g,淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.58-7.51 (2H, m), 6.94-6.90 (1H, m), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.29 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.93 (3H, s), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+,.
＜工程−5＞:(R)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)エタノン(0.77 g, 3.35 mmol, 工程−4)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、97%収率(1.09 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.94-6.86 (3H, m), 6.12 (tt, J = 55.1, 4.4 Hz), 4.55-4.46 (1H, m), 4.21 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.38 (1H, br s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
＜工程−6＞:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.09 g, 3.25 mmol, 工程−5, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、78%収率(0.68 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.53 (2H, br s), 7.29 (1H, br s), 7.05-6.97 (2H, m), 6.35 (1H, tt, J = 55.0, 3.7 Hz), 4.36-4.18 (3H, m), 3.46 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
アミン−103: 1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸メチル(750 mg, 9.1 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、78%収率(2.2 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.62 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.45 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.25 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 4.20 (3H, s), 2.29 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
＜工程−2＞:3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチル安息香酸
表題化合物は、3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチル安息香酸メチル(1.2 g, 5.2 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、94%収率(1.1 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ12.9 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.48 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.41 (1H, tt, J = 54.1, 3.7 Hz), 4.40 (2H, td, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M-H)-.
＜工程−3＞:3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N,4−ジメチルベンズアミド
表題化合物は、3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチル安息香酸(970 mg, 4.5 mmol, 工程−2)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、86%収率(1.1 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.29 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, s), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.22 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.57 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルフェニル)エタノン
表題化合物は、3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N,4−ジメチルベンズアミド(1.1 g, 4.1 mmol, 工程−3)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(880 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.51 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.26 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 2.59 (3H, s), 2.30 (3H, s).
＜工程−5＞:(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルフェニル)エタノン(880 mg, 4.1 mmol, 工程−4)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、66%収率(860 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.53-4.46 (1H, m), 4.20 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.22 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
＜工程−6＞:1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(860 mg, 2.7 mmol, 工程−5, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、83%収率(560 m g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.43 (2H, br s), 7.26 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.2, 2.9 Hz), 4.38-4.27 (3H, m), 2.16 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、199が観測される。
アミン−104:1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:(S,E)−N−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
表題化合物は、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(800 mg, 4.16 mmol) および(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(606 mg, 5.00 mmol)から、アミン−88の工程−4と同様の方法により、95%収率(1.17 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.91 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 1.29 (9H, s), MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
＜工程−2＞:(S)−N−(1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、(S,E)−N−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.17 g, 3.97 mmol, 工程−1)から、アミン−81の工程−2と同様の方法により、68%収率(838 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.52 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.82 (1H, quintet, J = 5.9 Hz), 3.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(S)−N−(1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (810 mg, 2.60 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、94%収率(596 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.90 (3H, br s), 8.01-7.93 (1H, m), 7.82-7.70 (2H, m), 4.66 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz).
アミン−105: (6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
＜工程−1＞:6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチノニトリル
表題化合物は、6−ブロモニコチノニトリル(422 mg, 2.31 mmol)および2−(トリフルオロメトキシ)エタノール(300 mg, 2.31 mmol)から、アミン−101の工程−1と同様の方法により、95%収率(509 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.65-4.60 (2H, m), 4.33-4.29 (2H, m).
＜工程−2＞:(6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン
表題化合物は、6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ニコチノニトリル(450 mg, 1.94 mmol)から、アミン−2の工程−2と同様の方法により、64%収率(291 mg, 褐色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.04 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.55 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.30 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.82 (2H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
アミン−106: (4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)メタノール
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシ安息香酸メチル(1.00 g, 4.06 mmol, アミン−102の工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.89 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.97-6.86 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.22 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.89 (3H, s), 1.67 (1H, t, J = 5.9 Hz).
＜工程−2＞:4−(クロロメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシベンゼン
表題化合物は、(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)メタノール(0.89 g, 4.06 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、＞99%収率(0.96 g, 白色固体)で製造する。
＜工程−3＞:4−(アジドメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシベンゼン
表題化合物は、4−(クロロメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシベンゼン(0.96 g, 4.06 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、94%収率(0.93 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.89-6.83 (3H, m), 6.13 (1H, tt, J = 55.0 Hz, 4.4 Hz), 4.29-4.18 (4H, m), 3.89 (3H, s).
＜工程−4＞:(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、4−(アジドメチル)−1−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシベンゼン(0.93 g, 3.81 mmol, 工程−3)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、80%収率(0.77 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.36 (2H, br s), 7.25 (1H, s), 7.07-6.97 (2H, m), 6.38 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.28 (2H, td, J = 13.9, 3.7 Hz), 4.00-3.90 (2H, m), 3.80 (3H, s).
アミン−107: (R)−1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチル安息香酸
表題化合物は、3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチル安息香酸メチル(0.85 g, 3.9 mmol,アミン−108の工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、＞96%収率(975 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.60 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
＜工程−2＞:3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N,5−ジメチルベンズアミド
表題化合物は、3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチル安息香酸(0.85 g, 3.9 mmol, 工程−1)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(1.07 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.13 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.19 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.57 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エタノン
表題化合物は、3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−メトキシ−N,5−ジメチルベンズアミド(1.06 g, 4.1 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、97%収率(0.85 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.42 (1H, s), 7.30 (1H, s), 6.97 (1H, s), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.22 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.59 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
＜工程−4＞:(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エタノン(0.85 g, 3.9 mmol, 工程−3)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、77%収率(0.97 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.81 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 59.3, 3.7 Hz), 4.50-4.43 (1H, m), 4.17 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.38 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+, 318 (M-H)-.
＜工程−5＞:1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.97 g, 3.0 mmol, 工程−4, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、88%収率(0.67 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.37 (2H, br s), 7.00 (1H, s), 6.93 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.36-4.25 (3H, m), 2.30 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 214 (M-H)-.
アミン−108: (3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)メタンアミン
＜工程−1＞: 3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、3−ヒドロキシ−5−メチル安息香酸メチル(1.8 g, 10.8 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、75%収率(1.9 g, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.53 (1H, s), 7.36 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.09 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.21 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.91 (3H, s), 2.38 (3H, s).
＜工程−2＞: (3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)メタノール
表題化合物は、3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチル安息香酸メチル (0.80 g, 3.5 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、98%収率(0.69 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.83 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.65 (2H, br s), 4.18 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 2.34 (3H, s), 1.71 (1H, br s).
＜工程−3＞:2−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)メタノール(0.68 g, 3.4 mmol, 工程−2)から、アミン−24の工程−3と同様の方法により、92%収率(1.03 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.87-7.84 (2H, m), 7.73-7.70 (2H, m), 6.89 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.05 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.77 (2H, s), 4.14 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
＜工程−4＞: (3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)メタンアミン
表題化合物は、2−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.03 g, 3.1 mmol, 工程−3)から、アミン−24の工程−4と同様の方法により、93%収率(0.58 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.79 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.18 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.81 (2H, s), 2.33 (3H, s), 1.58 (2H, br s), MS (ESI) m/z: 202 (M+H)+.
アミン−109: 1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エタノン
表題化合物は、1−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)エタノン(0.50 g, 2.71 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、96%収率(0.65 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.6, 4.0 Hz), 4.23 (2H, td, J = 13.4, 4.0 Hz), 2.57 (3H, s), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+.
＜工程−2＞:(R)−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エタノン(0.65 g, 2.61 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、93%収率(0.85 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 4.51-4.38 (1H, m), 4.15 (2H, m), 3.35 (1H, br s), 2.32 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.85 g, 2.41 mmol, 工程−2, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、69%収率(0.48 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.42 (2H, br s), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.36 (1H, tt, J = 54.0, 3.3 Hz), 4.41-4.27 (1H, m), 4.20 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 2.28 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、233が観測される。
アミン−110: 1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エタノン
表題化合物は、1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)エタノン(0.50 g, 3.05 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、98%収率(0.68 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.65 (2H, s), 6.10 (1H, tt, J = 54.5, 4.0 Hz), 4.05 (2H, td, J = 13.5, 4.0 Hz), 2.55 (3H, s), 2.50 (6H, s), MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
＜工程−2＞:(R)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エタノン(0.68 g, 2.98 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、89%収率(0.89 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.99 (2H, s), 6.08 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.48-4.38 (1H, m), 3.99 (2H, td, J = 13.6, 4.0 Hz), 3.33 (1H, br s), 2.28 (6H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 334 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.89 g, 2.66 mmol, 工程−2, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、83%収率(0.59 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.28 (2H, br s), 7.15 (2H, s), 6.34 (1H, tt, J = 54.2 3.3 Hz), 4.36-4.18 (1H, m), 4.05 (2H, td, J = 15.2, 3.3 Hz), 2.23 (6H, s), 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、213が観測される。
アミン−111: (4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞: 4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチル安息香酸メチル
表題化合物は、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル安息香酸メチル(0.54 g, 2.98 mmol)から、アミン−68の工程−1と同様の方法により、92%収率(0.67 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.73 (2H, s), 6.10 (1H, tt, J = 54.7, 4.0 Hz), 4.04 (2H, td, J = 13.5, 4.0 Hz), 3.89 (3H, s), 2.31 (6H, s), MS (ESI) m/z: 245 (M+H)+.
＜工程−2＞: (4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)メタノール
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチル安息香酸メチル(0.67 g, 2.73 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、99%収率0.59 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.03 (2H, s), 6.09 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.00 (2H, td, J = 13.5, 4.0 Hz), 2.29 (6H, s).
＜工程−3＞:5−(クロロメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1,3−ジメチルベンゼン
表題化合物は、(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)メタノール(0.59 g, 2.71 mmol, 工程−2)から、アミン−4の工程−4と同様の方法により、98%収率(0.62 g, 白色固体)で製造する。
＜工程−4＞:5−(アジドメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1,3−ジメチルベンゼン
表題化合物は、5−(クロロメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1,3−ジメチルベンゼン(0.62 g, 2.65 mmol, 工程−3)から、アミン−4の工程−5と同様の方法により、93%収率(0.60 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.98 (2H, s), 6.09 (1H, tt, J = 55.1, 4.0 Hz), 4.23 (2H, s), 4.00 (2H, td, J = 13.7, 4.0 Hz), 2.30 (6H, s).
＜工程−5＞:(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、5−(アジドメチル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1,3−ジメチルベンゼン(0.60 g, 2.47 mmol, 工程−4)から、アミン−54の工程−3と同様の方法により、91%収率(0.56 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.27 (2H, br s), 7.14 (2H, s), 6.34 (1H, tt, J = 54.2 3.3 Hz), 4.05 (2H, td, J = 15.2, 3.3 Hz), 3.87 (2H, s), 2.22 (6H, s), MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、199が観測される。
アミン−112: 1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:N−メトキシ−N−メチル−4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド
表題化合物は、4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)安息香酸(1.00 g, 4.20 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(1.18 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.77-7.73 (2H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 5.92 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 3.55 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
＜工程−2＞:1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、N−メトキシ−N−メチル−4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド(1.18 g, 4.20 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、83%収率(0.82 g, 黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.03-7.99 (2H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 5.94 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
＜工程−3＞:(R)−2−メチル−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(0.82 g, 3.46 mmol, 工程−2)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、80%収率(0.95 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.39-7.35 (2H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 5.91 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 4.60-4.52 (1H, m), 3.39 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(0.95 g, 2.77 mmol, 工程−3, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、83%収率(0.63 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.55 (2H, br s), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, tt, J = 52.1, 2.9 Hz), 4.49-4.41 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、221が観測される。
アミン−113: 1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: N−メトキシ−N−メチル−3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド
表題化合物は、3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)安息香酸(0.80 g, 3.36 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(0.95 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.64-7.57 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.28 (1H, m), 5.92 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 3.56 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
＜工程−2＞: 1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、N−メトキシ−N−メチル−3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド(0.95 g, 3.36 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(0.79 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, s), 7.54-7.40 (2H, m), 5.94 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 2.62 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
＜工程−3＞:(R)−2−メチル−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(0.79 g, 3.36 mmol, 工程−2)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、81%収率(0.92 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.39-7.14 (4H, m), 5.91 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 4.60-4.51 (1H, m), 3.43 (1H, br s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(0.92 g, 2.71 mmol, 工程−3, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、91%収率(0.67 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.62 (2H, br s), 7.56-7.47 (3H, m), 7.30 (1H, br s), 6.85 (1H, tt, J = 52.1, 2.9 Hz), 4.53-4.42 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: フラグメント信号の陽イオン、221が観測される。
アミン−114: 1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エタノン
1−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)ベンゼン(0.72 g, 3.48 mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(1.38 g, 3.83 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II) (0.24 g, 0.35 mmol)の混合物を、トルエン(12 mL)中、100℃、窒素雰囲気下、１６時間撹拌する。室温に冷却後、2M塩酸(12 mL)を混合物に加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。混合物は、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、水(100 mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(30:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.58 g(98%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10-8.06 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.71 (1H, t, J = 56.5 Hz), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 171 (M+H)+.
＜工程−2＞:(R)−N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エタノン(0.58 g, 3.41 mmol, 工程−1)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、56%収率(0.53 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.49-7.43 (4H, m), 6.65 (1H, t, J = 56.5 Hz), 4.64-4.56 (1H, m), 3.41 (1H, br s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.53 g, 1.91 mmol, 工程−2, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、88%収率(0.35 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.52 (2H, br s), 7.75-7.51 (4H, m), 7.04 (1H, t, J = 55.4 Hz), 4.61-4.41 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 172 (M+H)+.
アミン−115: 1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: N−メトキシ−N−メチル−4−(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド
表題化合物は、4−(ペルフルオロエトキシ)安息香酸(1.50 g, 5.86 mmol)から、アミン−5の工程−2と同様の方法により、51%収率(894 mg, a 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 300 (M+H)+.
＜工程−2＞: 1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エタノン
表題化合物は、N−メトキシ−N−メチル−4−(ペルフルオロエトキシ)ベンズアミド(894 mg, 2.99 mmol, 工程−1)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、97%収率(737 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
＜工程−3＞:(R)−2−メチル−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー)
表題化合物は、1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エタノン(737 mg, 2.90 mmol, 工程−2)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドから、アミン−1の工程−4と同様の方法により、78%収率(812 mg, 黄色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 360 (M+H)+.
＜工程−4＞:1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(812 mg, 2.26 mmol, 工程−3, 単一のジアステレオマー)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、84%収率(554 mg, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
＜カルボン酸部分＞
カルボン酸−1: イソニコチン酸2−プロピオンアミド
＜工程−1＞: 2−プロピオンアミドイソニコチン酸メチル
2−アミノイソニコチン酸メチル(1.00 g, 6.57 mmol)のピリジン(22 mL)溶液に、撹拌下、塩化プロピオニル(0.69 mL, 7.89 mmol)を0℃で加える。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、混合物を2M塩酸(100 mL)に注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、1.07 g(78%収率)の表題化合物を黄色固体として得る。この物質は、さらに精製することなく次の反応(工程−2)に用いる。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ10.71 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 3.88 (3H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.7 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
＜工程−2＞: イソニコチン酸2−プロピオンアミド
2−プロピオンアミドイソニコチン酸メチル(1.07 g, 5.15 mmol)、2M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)およびメタノール (25 mL)の混合物を、50℃で2時間撹拌する。メタノールを蒸発により留去し、溶液を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、テトラヒドロフランおよびn−ヘキサンで再結晶し、0.76 g(76%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ10.65 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 2.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
カルボン酸−2: 2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチン酸
＜工程−1＞: 2−(シクロプロパンカルボキサミド) イソニコチン酸メチル
表題化合物は、2−アミノイソニコチン酸メチル(1.20 g, 7.89 mmol)および塩化シクロプロパンカルボニルから、カルボン酸−1の工程−1と同様の方法により、92%収率(1.60 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.73 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.28 (1H, br s), 7.59 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 3.93 (3H, s), 1.59-1.50 (1H, m), 1.17-1.12 (2H, m), 0.96-0.89 (2H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+, 219 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチン酸
表題化合物は、2−(シクロプロパンカルボキサミド) イソニコチン酸メチル(1.60 g, 7.27 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、94%収率(1.41 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ11.02 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 2.07-1.98 (1H, m), 0.85-0.79 (4H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+, 205 (M-H)-.
カルボン酸−3: 2−イソブチルアミドイソニコチン酸
＜工程−1＞: 2−イソブチルアミドイソニコチン酸メチル
表題化合物は、2−アミノイソニコチン酸メチル塩酸塩(2.00 g, 10.6 mmol)および塩化イソブチリルから、カルボン酸−1の工程−1と同様の方法により、93%収率(2.20 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.78 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.99 (1H, br s), 7.60 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 3.94 (3H, s), 2.58 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−イソブチルアミドイソニコチン酸
表題化合物は、2−イソブチルアミドイソニコチン酸メチル(2.20 g, 7.27 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、87%収率(1.79 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ10.65 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 2.77 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 207 (M-H)-.
カルボン酸−4: 2−アセトアミド−6−メチルイソニコチン酸
＜工程−1＞: 2−アセトアミド−6−メチルイソニコチン酸メチル
2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸メチル(2.00 g, 10.8 mmol), アセトアミド(1.27 g, 21.6 mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.20 g, 0.22 mmol), 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.37 g, 0.65 mmol), トリリン酸カリウム (2.74 g, 12.9 mmol)および1,4−ジオキサン(26 mL)の混合物を、150℃、1時間マイクロ波照射により加熱する。室温に冷却後、混合物をセライトパッドを通してろ過する。ろ液を減圧下濃縮し、残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(4:1から1:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.99 g(89%収率)の表題化合物を黄色固体として得る。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.50 (1H, br s), 8.17 (1H, br s), 7.47 (1H, br s), 3.94 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−アセトアミド−6−メチルイソニコチン酸
2−アセトアミド−6−メチルイソニコチン酸メチル(1.99 g, 9.56 mmol, 工程−1)、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(20 mL, 10.0 mmol)およびテトラヒドロフラン(64 mL)の混合物を、室温で２．５時間撹拌する。混合物を2M塩酸で酸性にし、有機溶媒を蒸発により留去する。沈殿物をろ過して集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、0.81 g(44%収率)の表題化合物を薄黄色固体として得る。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ10.60 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.36 (1H, s), 2.45 (3H, s), 2.08 (3H, s), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
カルボン酸−5: 2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチン酸
＜工程−1＞: 2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸メチル(1.00 g, 5.39 mmol)およびイソブチルアミドから、カルボン酸−4の工程−1と同様の方法により、定量的収率(1.27 g, 黄色密状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.57 (1H, s), 7.89 (1H, br s), 7.47 (1H, s), 3.93 (3H, s), 2.54 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 2.51 (3H, s), 1.27 (6H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチン酸
表題化合物は、2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチン酸メチル(1.00 g, 5.39 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、88%収率(1.05 g, 淡桃色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ10.58 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.37 (1H, s), 2.74 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
カルボン酸−6: 2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸
＜工程−1＞:2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル(3.00 g, 16.1 mmol)およびシクロプロパンカルボキサミドから、カルボン酸−4の工程−1と同様の方法により、71%収率(2.70 g, 褐色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+, 234 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸
表題化合物は、2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル(2.70 g, 11.5 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−4の工程−2と同様の方法により、73%収率(1.85 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ11.16 (1H, s), 2.48 (3H, s), 2.18-2.09 (1H, m), 0.86-0.82 (4H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
カルボン酸−7: 2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボン酸
＜工程−1＞:2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボン酸メチル
表題化合物は、2−クロロピリミジン−4−カルボン酸メチル(1.50 g, 8.69 mmol)およびシクロプロパンカルボキサミドから、カルボン酸−4の工程−1と同様の方法により、定量的収率(1.93 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.38 (1H, br s), 7.67 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.03 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.23-1.18 (2H, m), 0.99-0.93 (2H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボン酸
表題化合物は、2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボン酸メチル(1.93 g, 8.72 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−4の工程−2と同様の方法により、66%収率(1.19 g, 灰白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ11.20 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.20-2.10 (1H, m), 0.83 (4H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 206 (M-H)-.
カルボン酸−8: 2−ブチルアミドイソニコチン酸
＜工程−1＞: 2−ブチルアミドイソニコチン酸メチル
表題化合物は、2−アミノイソニコチン酸メチル塩酸塩(2.00 g, 10.6 mmol)および塩化ブチリルから、カルボン酸−1の工程−1と同様の方法により、82%収率(1.94 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.76 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, br s), 7.60 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 3.95 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.80 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−ブチルアミドイソニコチン酸
表題化合物は、2−ブチルアミドイソニコチン酸メチル(1.94 g, 8.71 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、76%収率(1.28 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ10.66 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+, 207 (M-H)-.
カルボン酸−9: 2−ピバルアミドイソニコチン酸
＜工程−1＞: 2−ピバルアミドイソニコチン酸メチル
表題化合物は、2−アミノイソニコチン酸メチル塩酸塩(1.00 g, 5.30 mmol)および塩化ピバロイルから、カルボン酸−1の工程−1と同様の方法により、定量的収率(1.25 g, 無色密状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.81 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.24 (1H, br s), 7.61 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 3.94 (3H, s), 1.35 (9H, s).
＜工程−2＞: 2−ピバルアミドイソニコチン酸
表題化合物は、2−ピバルアミドイソニコチン酸メチル(1.25 g, 5.30 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、61%収率(0.72 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ10.07 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
カルボン酸−10: 2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチン酸
＜工程−1＞: 2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸メチル(3.00 g, 16.2 mmol)およびプロピオンアミドから、カルボン酸−4の工程−1と同様の方法により、60%収率(2.16 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, s), 7.93 (1H, br s), 7.47 (1H, s), 3.93 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチン酸
表題化合物は、2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチン酸メチル(2.16 g, 9.72 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、96%収率(1.95 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ10.60 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.38 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
カルボン酸−11: 2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチン酸
＜工程−1＞: 2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸メチル(1.5 g, 8.1 mmol)およびシクロプロパンカルボキサミドから、カルボン酸−4の工程−1と同様の方法により、66%収率(1.3 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.52 (1H, s), 8.17 (1H, br s), 7.46 (1H, s), 3.92 (3H, s), 2.52 (3H, s), 1.60-1.50 (1H, m), 1.15-1.10 (2H, m), 0.93-0.88 (2H, m), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+, 233 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチン酸
表題化合物は、2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチン酸メチル(1.3 g, 5.3 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、89%収率(1.1 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ10.96 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.37 (1H, s), 2.48 (3H, s), 2.04-1.90 (1H, m), 0.83-0.70 (4H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+, 219 (M-H)-.
カルボン酸−12: 2−アセトアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸
＜工程−1＞:2−アセトアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル(1.0 g, 5.4 mmol)およびアセトアミドから、カルボン酸−4の工程−1と同様の方法により、68%収率(0.76 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.01 (1H, br s), 7.54 (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.53 (3H, s), MS (ESI) m/z: 210 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−アセトアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸
表題化合物は、2−アセトアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル(1.3 g, 5.3 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−4の工程−2と同様の方法により、30%収率(0.21 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ10.76 (1H, s), 7.55 (1H, s), 2.49 (3H, s), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 196 (M+H)+.
カルボン酸−13: 6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボン酸
＜工程−1＞: 6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル(1.0 g, 5.4 mmol)およびプロピオンアミドから、カルボン酸−4の工程−1と同様の方法により、61%収率(0.73 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.05 (1H, br s), 7.54 (1H, s), 4.00 (3H, s), 2.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.59 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
＜工程−2＞: 6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボン酸
表題化合物は、6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボン酸メチル(0.73 g, 3.3 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−4の工程−2と同様の方法により、19%収率(0.13 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10 (1H, br s), 7.68 (1H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.60 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 210 (M+H)+.
カルボン酸−14: 2−イソブチルアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸
＜工程−1＞:2−イソブチルアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル(1.0 g, 5.4 mmol)およびイソブチルアミドから、カルボン酸−4の工程−1と同様の方法により、88%収率(1.1 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.22 (1H, br s), 7.56 (1H, s), 4.01 (3H, s), 2.90 (1H, sep, J = 7.3 Hz), 2.61 (3H, s), 1.26 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+, 236 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−イソブチルアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸
表題化合物は、2−イソブチルアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル(1.1 g, 4.7 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−4の工程−2と同様の方法により、46%収率(0.49 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ10.89 (1H, br s), 7.55 (1H, s), 2.84 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 2.47 (3H, s), 1.10 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
カルボン酸−15: 2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチン酸
＜工程−1＞: 2−(2−アセトキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸メチル(0.70 g, 3.8 mmol)および1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルアセテートから、カルボン酸−4の工程−1と同様の方法により、80%収率(0.89 g, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.58 (1H, s), 8.34 (1H, br s), 7.50 (1H, s), 3.93 (3H s), 2.52 (3H, s), 2.16 (3H, s), 1.73 (6H, s), MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチン酸
表題化合物は、2−(2−アセトキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチン酸メチル(0.83 g, 2.8 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−4の工程−2と同様の方法により、80%収率(0.54 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ9.50 (1H, br s), 8.39 (1H, s), 7.45 (1H, s), 6.07 (1H, br s), 2.48 (3H, s), 1.37 (6H, s), MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+.
カルボン酸−16: 2−(エチルカルバモイル)イソニコチン酸
＜工程−1＞: 2−(エチルカルバモイル)イソニコチン酸メチル
4−(メトキシアルボニル)ピコリン酸(1.00 g, 5.12 mmol)および塩化マグネシウム(312 mg, 3.28 mmol)の混合物を、ジクロロメタン(10 mL)中、室温で0.5時間撹拌する。室温で20時間撹拌後、混合物を水(50 mL)に注ぐ。水層をEtOAc(50 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(3:1~1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、525 mg(49%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.74-8.68 (2H, m), 8.01-7.97 (2H, m), 3.99 (3H, s), 3.60-3.49 (2H, m),1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−(エチルカルバモイル)イソニコチン酸
2−(エチルカルバモイル)イソニコチン酸メチル(520 mg, 2.50 mmol, 工程−1)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)およびメタノール (6 mL)の混合物を、室温で3時間撹拌する。2M塩酸(2.5 mL)を加えた後、溶媒を蒸発により留去する。残渣をTHF(20 mL)に懸濁し、混合物はセライトパッドを通してろ過する。ろ液を減圧下、濃縮して491 mg(定量的収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ13.9 (1H, br s), 8.93 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.40 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.34 (2H, quintet, J = 6.6 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
カルボン酸−17: 4−(エチルカルバモイル)ピコリン酸
＜工程−1＞: 4−(エチルカルバモイル)ピコリン酸メチル
2−(メトキシアルボニル)イソニコチン酸(150 mg, 0.83 mmol)、エチルアミン塩酸塩(203 mg, 2.48 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.72 mL, 4.14 mmol)の混合物に、DMF中、HBTU (377 mg, 0.99 mmol)を0℃で加える。室温で1時間撹拌後、混合物を水(50 mL)に注ぐ。水層をジクロロメタン(30 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(2:1~1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、83 mg(48%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.72 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.10-7.85 (2H, m), 3.99 (3H, s), 3.55 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
＜工程−2＞: 4−(エチルカルバモイル)ピコリン酸
表題化合物は、4−(エチルカルバモイル)ピコリン酸メチル(83 mg, 0.40 mmol)から、カルボン酸−16の工程−1と同様の方法により、定量的収率(78 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ8.93 (1H, br s), 8.82 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.40 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 4.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
カルボン酸−18: 2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチン酸
＜工程−1＞: 2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチン酸メチル
表題化合物は、2−クロロイソニコチン酸メチル(0.25 g, 1.46 mmol)および1−メチルシクロプロパンカルボキサミドから、カルボン酸−4の工程−1と同様の方法により、86%収率(0.30 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.76 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.26 (1H, br s), 7.60 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.93 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.38-1.34 (2H, m), 0.77-0.74 (2H, m), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチン酸
表題化合物は、2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチン酸メチル(0.30 g, 1.26 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、90%収率(0.25 g, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ9.78 (1H, s), 8.50-8.48 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 4.4 Hz), 1.43 (3H, s), 1.15-1.13 (2H, m), 0.70-0.66 (2H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
カルボン酸−19: 2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチルイソニコチン酸
＜工程−1＞: 2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチルイソニコチン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸メチル(350 mg, 1.89 mmol)および2−シクロプロピルアセトアミド(243 mg, 2.45 mmol)から、カルボン酸−4の工程−1と同様の方法により、67%収率(316 mg)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.56 (1H, br s), 8.22 (1H, s), 7.47 (1H, s), 3.93 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.11 (1H, quintet, 4.4 Hz), 0.72 (2H, q, J = 5.5 Hz), 0.30 (2H, q, J = 5.1 Hz), MS (ESI) m/z: 249.3 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチルイソニコチン酸
表題化合物は、2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチルイソニコチン酸メチル(300 mg, 1.21 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−1の工程−2と同様の方法により、76%収率(216 mg)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ10.55 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.39 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.28 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (1H, quintet, J = 4.4 Hz), 0.46 (2H, d, J = 7.3 Hz), 0.19 (2H, d, J = 4.4 Hz), MS (ESI) m/z: 233 (M-H)-.
実施例合成の部
実施例1: (−)−2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(1.50 g, 5.12 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)、2−アセトアミドイソニコチン酸(1.01 g, 5.63 mmol)、HBTU (2.33 g, 6.14 mmol)およびトリエチルアミン(3.57 mL, 25.6 mmol)の混合物を、ジクロロメタン(51 mL)中、室温15時間撹拌する。混合物を水(50 mL)に注ぎ、ジクロロメタン(50 mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、酢酸エチルから再結晶し、1.30 g(66%収率)の表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ10.6 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.41-8.38 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.14 (1H, m), 4.96 (2H, q, J = 9.2 Hz), 2.09 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 383 (M+H)+
実施例2: 2−アセトアミド−N−((4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド
(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メタンアミン二塩酸塩 (20 mg, 0.070 mmol, アミン−2)、2−アセトアミドイソニコチン酸(15 mg, 0.084 mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.049 mL, 0.28 mmol)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5 mL)中、HBTU(40 mg, 0.11 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液を室温で加える。室温で2時間撹拌後、混合物を水 (2 mL)に注ぎ、酢酸エチル(3 mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、酢酸エチルで溶出するNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取用LC-MSにより精製し、9.8 mg(38%収率)の表題化合物を得る。
以下に記載された別経路を除いて、実施例は、適切なアミンとカルボン酸を用いて、実施例2に記載された手順と同様な手順に従って製造される（表１参照）。反応物質は、市販されているか、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得られるか、または中間体合成の部に記されている。
別経路の手順は、以下に記載した。
実施例8: 2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(300 mg, 1.17 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)、2−アミノイソニコチン酸(161 mg, 1.17 mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.82 mL, 4.68 mmol)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(12 mL)中、HBTU (665 mg, 1.75 mmol)を室温で加える。室温で1時間撹拌後、混合物を水(20 mL)に注ぎ、水層を酢酸エチル(20 mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、ジクロロメタン/ メタノール (10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、252 mg(63%収率)の表題化合物を薄褐色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.17-8.13 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.87-6.81 (3H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.28 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.62 (2H, br s), 1.60 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(実施例8, 単一のエナンチオマー )
2−アミノ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(25 mg, 0.073 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)およびピリジン(0.024 mL, 0.29 mmol)の混合物に、N,N−ジメチルアセトアミド(1 mL)中、塩化イソブチリル(16 mg, 0.15 mmol)を室温で加える。室温で2時間撹拌後、混合物を水(2 mL)に注ぎ、水層を酢酸エチル(3 mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、酢酸エチルで溶出するNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取用LC-MSにより精製し、12.9 mg(43%収率)の表題化合物を得る。
以下の実施例、実施例101、41、42、662 (単一のエナンチオマー)は、実施例8に記載された手順と同様な手順にしたがって、塩化イソブチリルに代えて、それぞれ、塩化ベンゾイル、塩化2−メトキシアセチル、塩化シクロブタンカルボニル、および塩化イソバレリルなどの適切な酸クロリドを用いて製造される。
実施例51: N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(20 mg, 0.078 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.054 mL, 0.31 mmol)のジクロロメタン(0.5 mL)溶液にベンゾ[d]イソキサゾール−3−カルボニルクロリド(17 mg, 0.094 mmol)のジクロロメタン(0.5 mL)溶液を室温で滴下する。反応混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を酢酸エチル(3 mL)で希釈し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、酢酸エチルで溶出するNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取用LC-MSにより精製し、9.1 mg(32%収率)の表題化合物を得る。
実施例81: 2−メトキシ−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−6−メトキシ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(200 mg, 0.78 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)および2−アミノ−6−メトキシイソニコチン酸(131 mg, 0.78 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、65%収率(187 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.35 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.27 (1H, s), 5.23 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.50 (2H, br s), 3.84 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+, 369 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−メトキシ−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(実施例−81, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−6−メトキシ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(25 mg, 0.068 mmol, 単一のエナンチオマー, 工程−1)および塩化プロピオニル(19 mg, 0.20 mmol)から、実施例8の工程−2と同様の方法により、39%収率(11.2 mg)で製造する。
以下の実施例、実施例82および83(単一のエナンチオマー)は、実施例81に記載された手順と同様な手順にしたがって、塩化プロピオニルに代えて、それぞれ、塩化シクロプロパンカルボニル、および塩化イソブチリルなどの適切な酸クロリドを用いて製造される。
実施例97: 2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(92 mg, 0.36 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(50 mg, 0.36 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、80%収率(98 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.18 (1H , d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, br s), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.30-5.20 (1H, m), 5.09 (2H, br s), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+, 340 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−97, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.06 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化プロピオニル(8 mg, 0.09 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例102: 2−(シクロプロパンカルボキサミド)−5−フルオロ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−5−フルオロ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(300 mg, 1.17 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)および2−アミノ−5−fluoroイソニコチン酸(182 mg, 1.17 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、24%収率(102 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.96-6.85 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.33-5.23 (1H, m), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.54 (2H, br s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 359 (M+H)+, 357 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−(シクロプロパンカルボキサミド)−5−フルオロ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(実施例−102, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−5−フルオロ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(34 mg, 0.095 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化シクロプロパンカルボニル (20 mg, 0.19 mmol)から、実施例8の工程−2と同様の方法により、11%収率(4.4 mg)で製造する。
実施例112: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)オキサゾール−5−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(+)−1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(182 mg, 0.63 mmol, アミン−5, 単一のエナンチオマー)および2−アミノオキサゾール−5−カルボン酸(80 mg, 0.63 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、47%収率(106 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.06 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.30-5.20 (1H, m), 5.08 (2H, br s), 4.80-4.69 (2H, m), 2.88 (3H, s), 1.58 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+, 363 (M-H)-.
＜工程−2＞: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)オキサゾール−5−カルボキサミド(実施例−112, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(30 mg, 0.08 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化シクロプロパンカルボニル (13 mg, 0.12 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例113: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−4−メチルオキサゾール−5−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−4−メチルオキサゾール−5−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(+)−1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(171 mg, 0.59 mmol, アミン−5, 単一のエナンチオマー)および2−アミノ−4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸(100 mg, 0.70 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、41%収率(92 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.20 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.16 (2H, br s), 4.80 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.37 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 377 (M-H)-.
＜工程−2＞: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−4−メチルオキサゾール−5−カルボキサミド(実施例−113, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−4−メチルオキサゾール−5−カルボキサミド(25 mg, 0.07 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化シクロプロパンカルボニル (10 mg, 0.1 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って、23%収率(6.8 mg)で製造する。
実施例117: 6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 6−アミノ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(148 mg, 0.58 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)および6−アミノピリミジン−4−カルボン酸(80 mg, 0.58 mmol)から、実施例8の工程−1に記載された手順と同様の手順に従って、89%収率(175 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.53 (1H, s), 8.23-8.12 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.17 (2H, br s), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 340 (M-H)-.
＜工程−2＞: 6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−117, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、6−アミノ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(30 mg, 0.09 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化プロピオニル(12 mg, 0.13 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例118: 6−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、6−アミノ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(30 mg, 0.09 mmol, 実施例117の工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化シクロプロパンカルボニル (14 mg, 0.13 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例119: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 6−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(+)−1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(167 mg, 0.58 mmol, アミン−5, 単一のエナンチオマー)および6−アミノピリミジン−4−カルボン酸(80 mg, 0.58 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、90%収率(195 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.54 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.21 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.17 (2H, br s), 4.80 (2H, q, J = 8.1 Hz), 1.62 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 374 (M-H)-.
＜工程−2＞: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−119, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、6−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(30 mg, 0.08 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化プロピオニル(11 mg, 0.12 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例183: 2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(120 mg, 0.4 mmol, アミン−21, 単一のエナンチオマー)および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(62 mg, 0.4 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、64%収率(100 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.50 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.30-5.20 (1H, m), 5.09 (2H, br s), 4.54 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.70-2.50 (2H, m), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 356 (M+H)+, 354 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−183, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化プロピオニルから、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
以下の実施例、実施例199 (単一のエナンチオマー)は、実施例183に記載された手順と同様の手順に従って、塩化プロピオニルの代わりに塩化イソブチリルを用いて製造される。
実施例208: 2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(179 mg, 0.65 mmol, アミン−12, 単一のエナンチオマー)および2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸(100 mg, 0.65 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、70%収率(170 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.02 (1H, br s), 7.43 (1H, dd, J = 10.2, 2.2 Hz), 7.28 (1H, s), 5.30-5.15 (1H, m), 5.03 (2H, br s), 4.81 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+, 372 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−208, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.05 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化シクロブタンカルボニル(13 mg, 0.1 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例209: N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド (単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(197 mg, 0.72 mmol, アミン−12, 単一のエナンチオマー)および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(100 mg, 0.72 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、55%収率(142 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.52 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 11.0, 2.2 Hz), 7.38 (1H, s), 5.30-5.19 (1H, m), 5.12 (2H, br s), 4.88-4.76 (2H, m), 1.62 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 360 (M+H)+, 358 (M-H)-.
＜工程−2＞: N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−209, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.06 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化イソブチリル(120 mg, 1.1 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例210: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(+)−1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(210 mg, 0.72 mmol, アミン−5, 単一のエナンチオマー)および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(100 mg, 0.72 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、50%収率(135 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.52 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.22 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.12 (2H, br s), 4.81 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 376 (M+H)+, 374 (M-H)-.
＜工程−2＞: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−210, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.05 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化プロピオニル(25 mg, 0.27 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例212: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.05 mmol, 実施例210の工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化イソブチリル(28 mg, 0.27 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例213: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロブタンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.05 mmol, 実施例210の工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化シクロブタンカルボニル(32 mg, 0.27 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例217: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロブタンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(+)−1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(210 mg, 0.72 mmol, アミン−5, 単一のエナンチオマー)および2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸(110 mg, 0.72 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、52%収率(146 mg, 淡黄色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05-8.00 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.28 (1H, s), 5.22 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.03 (2H, br s), 4.80 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz)., MS (ESI) m/z: 390 (M+H)+, 388 (M-H)-.
＜工程−2＞: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロブタンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−217, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.05 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化シクロブタンカルボニル(27 mg, 0.26 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例223: N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(200 mg, 0.74 mmol, アミン−17, 単一のエナンチオマー)および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(103 mg, 0.74 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、36%収率(95 mg, 淡黄色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.21 (1H, quintet, J = 8.0 Hz), 5.09 (2H, br s), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.23 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 356 (M+H)+, 354 (M-H)-.
＜工程−2＞: N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−223, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.06 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化プロピオニル(26 mg, 0.28 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例225: 2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.06 mmol, 実施例223の工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化イソブチリル(30 mg, 0.28 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例226: 2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.06 mmol, 実施例223の工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化シクロブタンカルボニル(33 mg, 0.28 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例230: 2−(シクロブタンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(150 mg, 0.56 mmol, アミン−17, 単一のエナンチオマー)および2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸(85 mg, 0.56 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、54%収率(110 mg, 透明淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.05-7.97 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.29 (1H, s), 5.21 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 5.01 (2H, br s), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.43 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 370 (M+H)+, 368 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−(シクロブタンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−230, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.05 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化シクロブタンカルボニル(28 mg, 0.27 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例231: 3−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 3−アミノ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(100 mg, 0.39 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)および3−アミノピコリン酸(54 mg, 0.39 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、74%収率(98 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 4.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.92 (2H, br s), 5.21 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.6 Hz), 1.60 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 339 (M-H)-.
＜工程−2＞: 3−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド(実施例−231, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、3−アミノ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド(24 mg, 0.071 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化イソブチリル(23 mg, 0.21 mmol)から、実施例8の工程−2と同様の方法により、52%収率(15 mg)で製造する。
実施例232: 2−アセトアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.05 mmol, 実施例210の工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化アセチル(21 mg, 0.27 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例234: 2−アセトアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.06 mmol, 実施例223の工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化アセチル(22 mg, 0.28 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例250: 2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.06 mmol, 実施例97の工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化イソブチリル(31 mg, 0.29 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例253: 6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 6−アミノ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(200 mg, 0.78 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)および6−アミノピコリン酸(108 mg, 0.78 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、28%収率(75 mg, 薄褐色密状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+, 339 (M-H)-.
＜工程−2＞: 6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド(実施例−253, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、6−アミノ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド(25 mg, 0.073 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化プロピオニル(24 mg, 0.26 mmol)から、実施例8の工程−2と同様の方法により、18%収率(5.1 mg)で製造する。
以下の実施例、実施例254および255 (単一のエナンチオマー)は、実施例253に記載された手順と同様な手順にしたがって、塩化プロピオニルに代えて、それぞれ、塩化シクロプロパンカルボニル、および塩化イソブチリルなどの適切な酸クロリドを用いて製造される。
実施例274: (R)−2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
＜工程−1＞: (R)−2−アミノ−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
表題化合物は、(R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン(136 mg, 0.72 mmol) および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(100 mg, 0.72 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、72%収率(161 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.53 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.15-8.02 (1H, m), 7.7-7.4 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.32 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.12 (2H, br s), 1.64 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+, 309 (M-H)-.
＜工程−2＞: (R)−2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−274, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−アミノ−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.06 mmol, 工程−1)および塩化プロピオニル(18 mg, 0.19 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
以下の実施例、実施例275および276 (単一のエナンチオマー)は、実施例274に記載された手順と同様な手順にしたがって、塩化プロピオニルに代えて、それぞれ、塩化イソブチリル、および塩化シクロブタンカルボニルを用いて製造される。
実施例277: 2−アセトアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド
表題化合物は、(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(137 mg, 0.72 mmol)および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(100 mg, 0.72 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、37%収率(82 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.19 (1H, br s), 7.47 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.10 (3H, m), 5.11 (2H, br s), 4.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 313 (M+H)+, 311 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−アセトアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−277)
表題化合物は、2−アミノ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド(15 mg, 0.05 mmol, 工程−1)および塩化アセチル(11 mg, 0.14 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
以下の実施例、実施例278、279、280は、実施例277に記載された手順と同様な手順にしたがって、塩化アセチルに代えて、それぞれ、塩化プロピオニル、塩化イソブチリル、および塩化シクロブタンカルボニルを用いて製造される。
実施例297: 2−アセトアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(+)−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩(130 mg, 0.54 mmol, アミン−9, 単一のエナンチオマー)および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(75 mg, 0.54 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、76%収率(134 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.39-7.30 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.28 (1H, quintet, J = 8.1 Hz), 5.09 (2H, br s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 327 (M+H)+, 325 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−アセトアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−297, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(15 mg, 0.05 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化アセチル(4 mg, 0.05 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
以下の実施例、実施例298、300、301(単一のエナンチオマー)は、実施例297に記載された手順と同様な手順にしたがって、塩化アセチルに代えて、それぞれ、塩化プロピオニル、塩化イソブチリル、および塩化シクロブタンカルボニルを用いて製造される。
実施例381: 2−アセトアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(139 mg, 0.72 mmol, アミン−16, 単一のエナンチオマー)および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(100 mg, 0.72 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、42%収率(102 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 5.24 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.10 (2H, br s), 4.35 (2H, q, J = 8.1 Hz), 1.60 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+, 339 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−アセトアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−381, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(15 mg, 0.04 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化アセチル(10 mg, 0.13 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
以下の実施例、実施例382、383 (単一のエナンチオマー)は、実施例253に記載された手順と同様な手順にしたがって、塩化アセチルに代えて、それぞれ、塩化プロピオニル、および塩化イソブチリルを用いて製造される。
実施例398: 2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
表題化合物は、(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩(140 mg, 0.58 mmol)および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(80 mg, 0.58 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、22%収率(42 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.53 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, br s), 7.67 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.08 (2H, br s), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.57 (2H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 328 (M+H)+, 326 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−398)
表題化合物は、2−アミノ−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(17 mg, 0.05 mmol, 工程−1)および塩化イソブチリル(17 mg, 0.16 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例399: 2−アセトアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(144 mg, 0.50 mmol, アミン−22, 単一のエナンチオマー)および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(70 mg, 0.50 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、51%収率(95 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.24 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 5.14 (2H, br s), 4.83 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.88 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 372 (M+H)+, 370 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−アセトアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−399, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(15 mg, 0.04 mmol,工程−1, 単一のエナンチオマー) および塩化アセチル(10 mg, 0.12 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
以下の実施例、実施例401 (単一のエナンチオマー)は、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って、塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを用いて製造される。
実施例406: 2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(184 mg, 0.72 mmol, アミン−18, 単一のエナンチオマー)および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(100 mg, 0.72 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、32%収率(78 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.50 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.23 (1H, quintet, J = 7.2 Hz), 5.11 (2H, br s), 4.34 (2H, q, J = 7.9 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 339 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−406, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(15 mg, 0.04 mmol,工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化イソブチリル(14 mg, 0.13 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例409: 2−アセトアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
表題化合物は、(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩(199 mg, 0.72 mmol, アミン−19)および2−アミノピリミジン−4−カルボン酸(100 mg, 0.72 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、17%収率(43 mg, 淡黄色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, br s), 8.03 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.10 (2H, br s), 4.84 (2H, q, J = 10.3 Hz), 4.56 (2H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 362 (M+H)+, 360 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−アセトアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−409)
表題化合物は、2−アミノ−N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(10 mg, 0.03 mmol, 工程−1)および塩化アセチル(7 mg, 0.08 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
以下の実施例、実施例410および412は、実施例409に記載された手順と同様な手順にしたがって、塩化アセチルに代えて、それぞれ、塩化プロピオニル、および塩化イソブチリルを用いて製造される。
実施例445: 2−(ヒドロキシメチル)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−(アセトキシメチル)−6−クロロイソニコチン酸
2−(ブロモメチル)−6−クロロイソニコチン酸メチルおよび酢酸ナトリウムの混合物を、N,N−ジメチルアセトアミド中、120℃で2時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈する。水層を2M塩酸で酸性(pH 4)にし、酢酸エチル(80 mL x 2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層を減圧下で留去し、表題化合物を粗生成物として得る(590 mg, 褐色透明油状物, N,N−ジメチルアセトアミドを含む)。これは、精製することなしに次の工程に用いる。
＜工程−2＞: 酢酸(6−クロロ−4−((1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)メチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(295 mg, 1.1 mmol, アミン−17, 単一のエナンチオマー)および2−(アセトキシメチル)−6−クロロイソニコチン酸(500 mg, 1.1 mmol, 工程−1)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、21%収率(100 mg, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.00 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.47 (1H, s), 6.40-6.28 (1H, m), 5.26 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 5.20 (2H, s), 4.76 (2H, q, J = 8.6 Hz), 2.25 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+, 444 (M-H)-.
＜工程−3＞: 2−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
(6−クロロ−4−((1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)メチルアセテート(95 mg, 0.21 mmol, 工程−2, 単一のエナンチオマー)のTHF(5 mL)溶液に、撹拌下、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.16 mL, 0.32 mmol)を室温で加え、混合物を室温で1日撹拌する。反応混合物を2M塩酸(0.16 mL, 0.32 mmol)で中和し、ジクロロメタン(50 mL x 2)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を減圧下で留去し、72 mg(84%収率)の表題化合物を黄色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.99 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.46 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.30-5.15 (1H, m), 4.80-4.70 (4H, m), 3.78-3,70 (1H, m), 2.23 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+, 402 (M-H)-.
＜工程−4＞: 2−(ヒドロキシメチル)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド(実施例−445, 単一のエナンチオマー)
2−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(17 mg, 0.04 mmol, 工程−3, 単一のエナンチオマー)、プロピオンアミド(6 mg, 0.08 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1 mg, 0.8 microM)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(1.5 mg, 2.5 microM)、トリリン酸カリウム(11 mg, 0.05 mmol)および1,4−ジオキサン(1 mL)の混合物を、150℃、1時間マイクロ波照射により加熱する。室温に冷却後、混合物はセライトパッドを通してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール(4 mL)で希釈し、強陽イオン交換カートリッジ(BondElute(registered trademark) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)に供し、固相マトリクスをメタノール(5 mL)ですすぎ、粗混合物を1Mアンモニア性メタノール(5 mL)で溶出し、減圧下で濃縮し、次いで分取用LC-MSに供して、4.4 mg(24%収率)の表題化合物を得る。
以下の実施例、実施例446および447 (単一のエナンチオマー)は、実施例445の工程−4に記載された手順と同様な手順にしたがって、プロピオンアミドに代えて、それぞれ、シクロプロパンカルボキサミド、およびイソブチルアミドを用いて製造される。
実施例452: 2−(シクロブタンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(422 mg, 1.6 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)および2−アミノ−6−メチルイソニコチン酸(250 mg, 1.6 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、71%収率(413 mg, 褐色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)デルタ8.17 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.26-6.18 (1H, m), 5.30-5.20 (1H, m), 4.75 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.53 (2H, br s), 2.42 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+, 353 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−(シクロブタンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(実施例−452, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(工程−1, 単一のエナンチオマー)および塩化シクロブタンカルボニルから、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
以下の実施例、実施例459, 482, 571 (単一のエナンチオマー)は、実施例452に記載された手順と同様の手順に従って、塩化シクロブタンカルボニルの代わりに塩化シクロペンタンカルボニル、塩化アクリル、塩化メタクリロイルを用いて製造される。
実施例456: 6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−クロロ−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(300 mg, 1.1 mmol, アミン−17, 単一のエナンチオマー)および2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸(191 mg, 1.1 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、69%収率(296 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10-7.93 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.47 (1H, s), 5.28-5.15 (1H, m), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.63 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+, 387 (M-H)-.
＜工程−2＞: 6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−456, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−クロロ−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(25 mg, 0.06 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)およびオキサゾール−2−アミン(16 mg, 0.19 mmol)から、実施例445の工程−4に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例457: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−(オキサゾール−2−イルアミノ)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−ブロモ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(+)−1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(300 mg, 1.0 mmol, アミン−5, 単一のエナンチオマー)および2−ブロモ−6−メチルイソニコチン酸(223 mg, 1.0 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、83%収率(387 mg, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.56 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.26 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.82 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.60 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+, 450 (M-H)-.
＜工程−2＞: N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−(オキサゾール−2−イルアミノ)イソニコチンアミド(実施例−457, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−ブロモ−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド(25 mg, 0.06 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)およびオキサゾール−2−アミン(16 mg, 0.19 mmol)から、実施例445の工程−4に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
実施例458: 2−エトキシ−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
2−クロロ−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(40 mg, 0.1 mmol, 実施例456の工程−1, 単一のエナンチオマー)および炭酸セシウム(50 mg, 0.15 mmol)の混合物を、エタノール(2 mL)中、160℃、1時間マイクロ波照射により加熱する。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮する。混合物は、酢酸エチルに懸濁し、酢酸エチルで溶出するアミンゲルの短い絡むを通してろ過する。ろ液を濃縮し、次いで分取用LC-MSに供し、17 mg(41%収率)の表題化合物を得る。
以下の実施例、実施例472、473、474、475(単一のエナンチオマー)は、実施例458に記載された手順と同様な手順にしたがって、エタノール中、それぞれ、メタンアミン、ジメチルアミン、ピロリジン、2−メトキシエタンアミンを用いて製造される。
実施例476: N4−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−N2−エチル−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 4−((1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)−6−メチルピコリン酸メチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(+)−1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(アミン−5, 単一のエナンチオマー)および2−(メトキシカルボニル)−6−メチルイソニコチン酸から、実施例8の工程−1と同様の方法により製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.18 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.78-7.70 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.29 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.01 (3H, s), 2.68 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+, 430 (M-H)-.
＜工程−2＞: 4−((1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)−6−メチルピコリン酸(単一のエナンチオマー)
4−((1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)−6−メチルピコリン酸メチル(160 mg, 0.37 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)のTHF(5 mL)溶液に、撹拌下、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.74 mL)を室温で加える。混合物を50℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を2M塩酸(0.74 mL)で中和し、酢酸エチル(5 mL x 5)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、86 mg(56%収率)の表題化合物を黄色非晶質固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.72 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.06 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.78 (1H, br s), 5.34 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.78 (2H, q, J = 9.5 Hz), 2.69 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+, 416 (M-H)-.
＜工程−3＞: N4−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−N2−エチル−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド(実施例−476, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4−((1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)−6−メチルピコリン酸(15 mg, 0.04 mmol, 工程−2, 単一のエナンチオマー)およびエタンアミン塩酸塩から、実施例2と同様の方法により製造する。
実施例477: N2,6−ジメチル−N4−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 6−メチル−4−((1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)ピコリン酸メチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(97 mg, 0.36 mmol, アミン−17, 単一のエナンチオマー)および2−(メトキシカルボニル)−6−メチルイソニコチン酸(70 mg, 0.36 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、72%収率(110 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.15 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.40-5.20 (1H, m), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.03 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 412(M+H)+, 410 (M-H)-.
＜工程−2＞: 6−メチル−4−((1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)ピコリン酸(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、6−メチル−4−((1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)ピコリン酸メチル(110 mg, 0.26 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)から、実施例476の工程−2と同様の方法により、63%収率(64 mg, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.52 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.57 (1H, s), 6.28 (1H, br s), 5.30 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.67 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.67 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 398 (M+H)+, 396 (M-H)-.
＜工程−3＞: N2,6−ジメチル−N4−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド(実施例−477, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、6−メチル−4−((1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)ピコリン酸(15 mg, 0.04 mmol, 工程−2, 単一のエナンチオマー)およびメタンアミンから、実施例−2と同様の方法により製造する。
以下の実施例、実施例478 (単一のエナンチオマー)は、実施例477に記載された手順と同様の手順に従って、メタンアミンの代わりにエタンアミン塩酸塩を用いて製造される。
実施例480: 2−メチル−6−ピバルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド
＜工程−1＞: 2−メチル−6−ピバルアミドイソニコチン酸
2−アミノ−6−メチルイソニコチン酸(150 mg, 0.99 mmol)およびピリジン(310 mg, 3.9 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0 mL)混合物に、撹拌下、塩化ピバルイル (240 mg, 2.0 mmol)を室温で滴下する。混合物を室温で終夜撹拌し、クエン酸飽和水溶液(10 mL)で希釈する。全体を酢酸エチル／トルエン(2:1, 10 mL x 3)で抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を減圧下で留去し、420 mg(定量的収率)の表題化合物を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−メチル−6−ピバルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド(実施例−480)
表題化合物は、2−メチル−6−ピバルアミドイソニコチン酸(30 mg, 0.06 mmol, 工程−1)および(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩(15 mg, 0.06 mmol)から、実施例2と同様の方法により製造する。
実施例505: N2−エチル−6−メチル−N4−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジカルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:4−メチル−6−((1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)ピリミジン−2−カルボン酸メチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−クロロ−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(80 mg, 0.2 mmol, 実施例456の工程−1, 単一のエナンチオマー)およびメタノールから、アミン−63の工程−1と同様の方法により、24%収率(20 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.30-5.20 (1H, m), 4.75 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.07 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+, 411 (M-H)-.
＜工程−2＞: 4−メチル−6−((1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)ピリミジン−2−カルボン酸(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4−メチル−6−((1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)ピリミジン−2−カルボン酸メチル(53 mg, 0.1 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)から、実施例476の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(50 mg, 淡黄色透明油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+, 397 (M-H)-.
＜工程−3＞: N2−エチル−6−メチル−N4−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジカルボキサミド(実施例−505, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、4−メチル−6−((1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイル)ピリミジン−2−カルボン酸(17 mg, 0.04 mmol, 工程−2, 単一のエナンチオマー)およびエタンアミン塩酸塩(21 mg, 0.26 mmol)から、実施例2と同様の方法により製造する。
以下の実施例、実施例506 (単一のエナンチオマー)は、実施例505に記載された手順と同様の手順に従って、エタンアミン塩酸塩の代わりにプロパン−2−アミンを用いて製造される。
実施例507: 6−メチル−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
＜工程−1＞: 6−メチル−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボン酸メチル
表題化合物は、2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル(300 mg, 1.6 mmol)およびオキサゾール−2−アミン(200 mg, 2.4 mmol)から、カルボン酸−1の工程−4と同様の方法により、22%収率(83 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ10.87 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.09 (1H, s), 3.86 (3H, s), 2.44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
＜工程−2＞: 6−メチル−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボン酸
表題化合物は、6−メチル−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボン酸メチル(80 mg, 0.3 mmol, 工程−1)から、カルボン酸−2の工程−4と同様の方法により、定量的収率(75 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 221(M+H)+.
＜工程−3＞: 6−メチル−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−507)
表題化合物は、6−メチル−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボン酸(25 mg, 0.11 mmol, 工程−1)および(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩(28 mg, 0.11 mmol)から、実施例2と同様の方法により製造する。
実施例508: N2−エチル−N4−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド
＜工程−1＞: 4−(((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバモイル)−6−メチルピコリン酸メチル
表題化合物は、(2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩(アミン−24)および2−(メトキシカルボニル)−6−メチルイソニコチン酸から、実施例8の工程−1と同様の方法により製造する。
MS (ESI) m/z: 414(M+H)+, 412 (M-H)-.
＜工程−2＞: 4−(((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバモイル)−6−メチルピコリン酸
表題化合物は、4−(((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバモイル)−6−メチルピコリン酸メチル(360 mg, 0.87 mmol, 工程−1)から、実施例476の工程−2と同様の方法により、10%収率(36 mg, 褐色非晶質固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+, 398 (M-H)-.
＜工程−3＞: N2−エチル−N4−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド(実施例−508)
表題化合物は、4−(((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)カルバモイル)−6−メチルピコリン酸(24 mg, 0.03 mmol, 工程−2)およびエタンアミン塩酸塩(20 mg, 0.24 mmol)から、実施例2と同様の方法により製造する。
以下の実施例、実施例509, 510は、実施例508に記載された手順と同様の手順に従って、エタンアミン塩酸塩の代わりに、それぞれシクロプロパンアミン、プロパン−2−アミンを用いて製造される。
実施例511: N2,6−ジメチル−N4−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 6−メチル−4−((1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピコリン酸メチル(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(+)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン(アミン−9)および2−(メトキシカルボニル)−6−メチルイソニコチン酸から、実施例8の工程−1と同様の方法により製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.17 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.45-7.12 (4H, m), 6.45 (1H, br s), 3.53 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.03 (3H, s), 2.72 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 383 (M+H)+, 381 (M-H)-.
＜工程−2＞: 6−メチル−4−((1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピコリン酸(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、6−メチル−4−((1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピコリン酸メチル(200 mg, 0.52 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)から、実施例476の工程−2と同様の方法により、＞＞99%収率(200 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ9.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.17 (1H, s), 7.54-7.35 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.20 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 3.43 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+, 367 (M-H)-.
＜工程−3＞: N2,6−ジメチル−N4−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド(実施例−511, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、6−メチル−4−((1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピコリン酸 (20 mg, 0.05 mmol, 工程−2, 単一のエナンチオマー)およびメタンアミン(11 mg, 0.16 mmol)から、実施例2と同様の方法により製造する。
以下の実施例、実施例512、513、514(単一のエナンチオマー)は、実施例511に記載された手順と同様な手順にしたがって、メタンアミンに代えて、それぞれ、エタンアミン塩酸塩、プロパン−2−アミン、塩化アンモニウムを用いて製造される。
実施例536: 2−((3,4−ジメチルイソキサゾール−5−イル)アミノ)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−クロロ−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(450 mg, 1.7 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)および2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸(300 mg, 1.7 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、74%収率(480 mg, 無色透明油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05-7.95 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.27 (1H, quintet, J = 8.0 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.63 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+, 373 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−((3,4−ジメチルイソキサゾール−5−イル)アミノ)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−536, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−クロロ−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(20 mg, 0.05 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー) および3,4−ジメチルイソキサゾール−5−アミン(12 mg, 0.1 mmol)から、実施例445の工程−4と同様の方法により製造する。
以下の実施例、実施例537、538、539、540、541 (単一のエナンチオマー)は、実施例536に記載された手順と同様の手順に従って、3,4−ジメチルイソキサゾール−5−アミンの代わりに、それぞれ1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミン、5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン、3−メチルイソチアゾール−5−アミン塩酸塩、4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−2−アミンを用いて製造される。
実施例569: 2−メチル−6−(チアゾール−2−イル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−ブロモ−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(200 mg, 0.78 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)および2−ブロモ−6−メチルイソニコチン酸(269 mg, 1.95 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、29%収率(182 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.55 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.28 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.59 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+, 416 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−メチル−6−(チアゾール−2−イル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(実施例−569, 単一のエナンチオマー)
2−ブロモ−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(25 mg, 0.060 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)、2−トリブチルスタンニルチアゾール(27 mg, 0.072 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (8.4 mg, 0.012 mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合物を、120℃、窒素雰囲気下、6時間撹拌する。室温に冷却後、残渣を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、水(20 mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を強陽イオン交換カートリッジ(BondElute(registered trademark) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)に供し、次いで分取用LC-MSに供して、2.7 mg(11%収率)の表題化合物を得る。
実施例586: 6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)
2−クロロ−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(50 mg, 0.13 mmol, 実施例 536の工程−1, 単一のエナンチオマー)および2,2,2−トリフルオロエタンアミン(3.5 mL)の混合物を、封管中、100℃で４日間加熱する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、次いで分取用LC-MSにより精製し、7 mg(12%収率)の表題化合物を得る。
実施例663: 2−(3−メチルブタンアミド)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド
＜工程−1＞: 2−アミノ−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド
表題化合物は、(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩(473 mg, 1.95 mmol)および2−アミノイソニコチン酸(269 mg, 1.95 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、29%収率(182 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)デルタ9.04 (1H, br s), 8.13 (1H, br s), 7.99-7.97 (1H, m), 7.76-7.72 (1H, m), 6.98-6.94 (1H, m), 6.83-6.80 (2H, m), 6.14 (2H, br s), 5.03-4.91 (2H, m), 4.40-4.38 (2H, m), MS (ESI) m/z: 327 (M+H)+, 325 (M-H)-.
＜工程−2＞: 2−(3−メチルブタンアミド)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド(実施例−663)
表題化合物は、2−アミノ−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド(20 mg, 0.061 mmol, 工程−1)および塩化3−メチルブタノイル(74 mg, 0.61 mmol)から、実施例8の工程−2と同様の方法により製造する。
実施例763: 2−アセトアミド−N−((5−フェニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド
＜工程−1＞: 2−アセトアミド−N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド
表題化合物は、(5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩(450 mg, 1.4 mmol, アミン−67)および2−アセトアミドイソニコチン酸(250 mg, 1.4 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、61%収率(380 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.43-8.35 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.03 (1H, br s), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.91 (1H, br s), 4.80 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 447 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−アセトアミド−N−((5−フェニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド(実施例−763)
2−アセトアミド−N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド(20 mg, 0.05 mmol, 工程−1)、フェニルボロン酸(11 mg, 0.09 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3 mg, 2.2 microM)の混合物に、ジオキサン(2 mL)中、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(0.4 mL)を室温で加える。混合物を100℃で1時間加熱する。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を減圧下で留去する。残渣は、酢酸エチルで溶出する短いアミンゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで分取用LC-MS で精製し、6 mg(30%収率)の表題化合物を得る。
以下の実施例、実施例764、765、766、767、768、769、770は、実施例763に記載された手順と同様な手順にしたがって、フェニルボロン酸に代えて、それぞれ、(2−フルオロフェニル)ボロン酸、o−トリルボロン酸、(3−フルオロフェニル)ボロン酸、m−トリルボロン酸、(4−フルオロフェニル)ボロン酸、4,4,5,5−テトラメチル−2−(チオフェン−3−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン、フラン−2−イルボロン酸を用いて製造される。
実施例919: 5−クロロ−2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞: 2−アミノ−5−クロロ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(−)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタンアミン塩酸塩(379 mg, 1.48 mmol, アミン−1, 単一のエナンチオマー)および2−アミノ−5−クロロイソニコチン酸(280 mg, 1.62 mmol)から、実施例8の工程−1と同様の方法により、39%収率(213 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.28 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.60 (2H, br s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+, 373 (M-H)-.
＜工程−2＞: 5−クロロ−2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(実施例−919, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−5−クロロ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド(20 mg, 0.053 mmol, 単一のエナンチオマー, 工程−1)および塩化プロピオニル(6 mg, 0.080 mmol)から、実施例8の工程−2と同様の方法により、44%収率(10 mg)で製造する。
以下の実施例、実施例920 (単一のエナンチオマー)は、実施例919に記載された手順と同様の手順に従って、塩化プロピオニルの代わりに塩化シクロプロパンカルボニルを用いて製造される。
すべての例のLC-MSによるMS観測値（ポジティブまたはネガティブモード）および保持時間を表1に記載する。実施例の合成のためのアミン部分の各化学構造を表1に遊離塩基として記載する。実施例8、9、11、52、60、62、169、235、483、499、531、555、557、および558の1H-NMRデータを表2に記載する。塩酸塩は、4M塩酸−EtOAcで処理することにより製造する。
薬理学的アッセイ
インビトロのヒト電圧依存性ナトリウムチャネルの活性
化合物の電位依存性ナトリウムチャネルに対する活性は、当該技術分野で周知の方法により測定する。Nav1.3、Nav1.7およびNav1.5チャネルの阻害に対する式（I）のアリール置換カルボキサミド誘導体の能力は、蛍光共鳴エネルギー転移（Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET)）アッセイおよび以下で説明する電気生理学アッセイで測定する。
FRET アッセイ
このスクリーニングは、FDSS（浜松ホトニクス）の96ウエルプレートにおける電場刺激（EFS）システムを用いており、ヒトNav1.3、ヒトNav1.7、およびヒトNav1.5チャネルに対する化合物の効果を決定するために使用される。
細胞の維持：
ヒトNaV1.3チャンネルを発現するHEK293細胞およびヒトNaV1.5チャネルを発現するHEK293細胞はそれぞれ、5％CO2加湿培養器中、約80％密集するまでT225フラスコで増殖させる。培地組成は、ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）、10％ウシ胎児血清（FCS）、100単位／mlペニシリン、100μg／mlのストレプトマイシンおよび500μg／mlのジェネティシンから構成される。
ヒトNaV1.7チャネルを発現したCHO細胞を、5% CO2で加湿した培養器において、約８０％密集に達するまでT225フラスコ内で増殖させた。培地組成は、Glutamax I含有HAM/F12、10％ウシ胎仔血清（FCS）、100単位/mLペニシリン、および100μｇ/mLハイグロマイシンからなる。
プロトコル：
−実験前にポリ−D−リジンコートした96ウエルプレートに各細胞株（1 ×105細胞／ウエル）で播種。
−5％CO２で24時間、37℃で培養。
−アッセイ緩衝液（140mM NaCl、4.5 mM KCl、10mM D−グルコース、2mM 塩化カルシウム、1mM MgCl2、10mMHEPES、NaOHでpH7.4に調整）で各ウエルを洗浄。
−アッセイ緩衝液中に10μM CC2− DMPEおよびの0.06％プルロニックF−127を含む第一添加溶液を加える。
−1時間暗所にて室温で培養。
−最初に添加した溶液を除き、アッセイ緩衝液中に15μM DiSBAC2（3）、0.555mM VABSC−1および0.004％プルロニックF−127を含む第二添加液を加える。
−プレートを暗所にて、室温で25分間放置する。
−アッセイプレートに化合物溶液を添加する。
−FDSS上にアッセイプレートをセットし、プレート上にEFS装置を置く。
−FDSSによりＥＦＳで誘導された蛍光反応を測定する。
データは、440 nmで測定した強度の標準化した比として分析し、報告する。これらの比率を計算する過程は、以下のようである：
この分析は、FDSSで生成したデータ用に設計されたコンピュータ化された特定のプログラムを使用して実行する。蛍光比の値は、各化合物のIC50値を決定するためにXLfitを使用してプロットする。
テストした化合物は、すべて、上記アッセイにおいてNav1.3 および/または Nav1.7に対するIC50が5μMより小さいことを示す。
Nav1.3に対するIC50が1μMより小さい化合物は：
実施例 8, 62, 69, 85, 87, 89, 93, 94, 95, 126, 127, 128, 129, 130, 132, 134, 136, 139, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 169, 171, 180, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 235, 241, 359, 360, 363, 364, 368, 369, 371, 372, 410, 411, 443, 456, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 475, 483, 492, 494, 496, 499, 508, 516, 520, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 533, 534, 535, 554, 555, 557, 558, 564, 566, 568, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 591, 597, 598, 599, 600, 602, 604, 607, 608, 609, 639, 641, 643, 665, 677, 680, 682, 690, 692, 694, 707, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 717, 718, 719, 721, 727, 729, 730, 736, 738, 739, 740, 742, 743, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 757, 762, 779, 780, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 815, 816, 823, 824, 825, 831, 832, 836, 880, 895, 896, 898, 899, 902, 904, 905, 906, 911, 918, 925, 926, 927, 930, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 953, 954, 956, 958, 960, 961, 962, 967, 968, 975, および 984である。
Na v1.7に対するIC50が1μMより小さい化合物は：
実施例 1, 7, 8, 9, 11, 22, 24, 40, 52, 57, 60, 61, 62, 69, 73, 74, 79, 84, 85, 87, 89, 94, 115, 116, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 139, 140, 142, 143, 144, 147, 148, 149, 150, 152, 153, 168, 169, 171, 178, 179, 180, 181, 186, 194, 210, 211, 212, 213, 214, 216, 220, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 234, 235, 237, 241, 243, 264, 270, 272, 281, 282, 283, 284, 290, 291, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 316, 318, 319, 320, 328, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 353, 359, 360, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 374, 378, 379, 385, 391, 392, 394, 397, 400, 403, 404, 405, 407, 410, 411, 412, 418, 420, 421, 442, 443, 444, 456, 467, 482, 483, 486, 487, 490, 492, 493, 494, 499, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 561, 562, 564, 597, 600, 602, 618, 620, 633, 635, 643, 651, 653, 654, 657, 673, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 689, 693, 705, 706, 707, 751, 757, 762, 770, 778, 780, 781, 782, 783, 785, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 815, 816, 819, 820, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 831, 832, 836, 837, 838, 839, 851, 852, 862, 863, 865, 866, 869, 870, 871, 876, 878, 879, 880, 881, 882, 884, 885, 890, 893, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 910, 911, 912, 922, 924, 925, 926, 927, 928, 930, 931, 932, 933, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 953, 954, 962, 975, 980, 981, 988, 989, 990, 991, 992, 993, 994, 996, 998, 1003, 1007, 1008, 1009, 1012, 1017, 1030, 1031, 1032, 1049, 1063, 1064, 1075, 1078, 1082, 1096, 1100, 1101, 1102, 1104, 1116, 1131, 1147, 1152, 1153, 1154, 1156, 1157, 1160, 1161, 1162, 1163, 1166, 1169, 1210, および 1212である。
テストした化合物はすべて、Nav1.5 に対する活性と、Nav1.3またはNav1.7に対する活性の比は3倍より大きい。たとえば、実施例１のNav1.5 , Nav1.3およびNav1.7は、それぞれ30μM、2.8μM、および0.94μMである。
Ｎａｖに対する電気生理学的アッセイ
ヒトNav1.3（hSCN3A）を発現するHEK293細胞またはヒトNav1.7（hSCN9A）を発現するCHO細胞に対するNaチャネル遮断薬の有効性や選択性を評価するために、全細胞パッチクランプ記録を使用する。ヒトNav1.3（hSCN3A）を発現するHEK293細胞は、ヒトNav1.3を発現したHEK293細胞は、DMEM、10%熱不活性化FBS（Hyclone Laboratories Inc）、100μg/mLペニシリン/100U/mLストレプトマイシン、150μg/mLゼオシン、および3μg/mLジェネティシンで構成される成長培地で増殖させる。ヒトNav1.7を発現したCHO細胞は、HAM/F−12、9％熱不活性化FBS（Hyclone Laboratories Inc）、100μg/mLペニシリン/100U/mLストレプトマイシン、および100μg/mLハイグロマイシンで構成される成長培地で増殖させる。Naチャネルを発現したこれらの細胞を、0.0％トリプシン−EDTAで分離し、次いで、カバーガラス上に播種し、24〜48時間静置する。
ガラスピペット先端を、１−２ミクロメートルの径にピペットプラーで引き伸ばす。ピペットに細胞内液を満たし、塩化銀線を長さに沿って挿入し、次いで電位クランプ増幅器(Axon InstrumentsまたはHEKA electronik)のヘッドステージに接続する。細胞外記録溶液(mM)の構成は：140 NaCl、5 KCl、2 CaCI2、1 MgCl2、10 HEPES、10 グルコース、NaOHでpH7.4に調整する。内部溶液(mM)の構成は：120 CsF、15 NaCl 、10 EGTA、10 HEPES、CsOHで pH7.2に調整する。浴にピペット先端を挿入して、直列抵抗を記録する（許容範囲は１−３メガオームの間である）。ピペットおよび浴液の間の接合部電位を増幅器でゼロに設定する。細胞全体が固定状態（whole-cell configuration）となった後、記録開始前に約10分間、ピペット溶液をセル内で平衡状態にする。電流は、2−5 kHz間で低域フィルターを通過させ、10kHzでデジタル処理して記録する。直列抵抗を補正（> 80％）し、連続的に監視する。
標準化された定常状態不活性化曲線は、種々の電位への2秒（ベヒクルに対して）または60秒（薬物に対して）のコンディショニングパルスと、その直後の−10 mVへのテストパルスとを使用して構築する。Nav1.3 に対しては−120 mV〜−40 mV、Nav1.7に対しては−130 mV 〜 −60 mVの範囲の電位における最大電流の割合を、ピーク電流としてプロットする。V1/2またはｋの値は、ボルツマンフィットで評価する。休止状態のＮａチャネルに対する薬物の親和性（Ｋ休止またはＫｒ）は、ほとんどすべてのチャネルが実質的に休止状態にある−120ｍＶまたは−130 mVの負の保持電位からの30ミリ秒間のテストパルスによって評価する。Ｋｒの値は、従来の１：１結合モデルで計算する：
式中、K休止(Kr)は休止状態の解離定数であり、[薬物]は薬物濃度である。I最大, 対照およびI最大, 薬物は、それぞれ化合物の非存在下、および存在下のピーク電流である。
不活性化状態のNaチャネルへの薬物の親和性（K不活性またはKi）は、化合物による利用能曲線の位置変化（シフト）から評価する。化合物と不活化状態のチャネルとの相互作用は、次の式で評価する。
式中、K不活性化（= Ki）は、不活化状態における解離定数である。ΔVは、ボルツマン曲線における最大電圧の半分を化合物で誘起させる電圧シフトであり、kは、化合物の傾きの因子である。
テストした化合物はすべて、このモデルで強い活性を示す。たとえば、実施例１の活性(Ki)Nav1.3およびNav1.7の活性(Ki)は、それぞれ1.5μMおよび1.2μMである。
インビボアッセイ
慢性絞扼神経損傷（CCI）誘発性の静的アロディニア
7週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入する。動物は、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で１ケージに２匹ずつ飼育する。CCIは、Bennett GJとXie YKの方法（Pain 1988, 33: 87-107）に準じて作成する。ラットをペントバルビタール・ナトリウムの腹腔内注射により麻酔する。大腿中央部で左総坐骨神経を露出させ、4−0号絹製縫合糸を用いて左総坐骨神経を４回緩く結紮する。切開を縫合し、ケージの中で柔らかい寝具で回復させる。偽手術では、坐骨神経の結紮すること以外は同様の処置を施す。実験の日の前に、個別にラットを底が格子状の測定ケージに入れ、少なくとも1時間馴化する。評価は、術後14−28日に校正した一連のVFH(Semmes-Winstein monofilaments) 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8 および 15 gを用いて行う。VFHは、2 gの力から始め、Chaplan SRら(J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63)によって記されたDixonのアップダウンの変法により、刺激強度が増加または減少するように適用する。それぞれのVFHは、一定の上向きの圧力で、手術側の後足底に約６秒間曲がるまで適用する。足を引っ込める逃避行動がない場合には、より強い刺激を与える。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度の刺激を選ぶ。逃避行動に関して、肯定応答および否定応答（またはその逆）の最初の変化の後、4回の刺激を与える。肯定応答および否定応答の6つの得点パターンは以下の式により、50％の後肢逃避閾値（PWT）に変換する。
式中、Xfは、最後に使用したVFHの値（log値）、κは、肯定応答／否定応答のパターンの表形式の値、δは、log単位で表した刺激間の平均的な差（ここでは0.224）である。
連続的な肯定応答または肯定応答が、刺激スペクトルの終わりまで観察された場合には、それぞれ0.25 gおよび15 gという値をあてる。CCI手術による静的アロディニア（<3 g の50％PWT）を示すラットを評価用に選択し、すべてのグループを通して、ほぼ等しく平均50％PWTとなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを、全身的に投与する。ラットを各測定の前に少なくとも20分間チャンバーに慣らす。50％PWTを化合物投与後、適切な時間に測定する。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。たとえば、実施例1は経口100 mg/kgで強い活性を示す。
ラットにおける完全フロインドアジュバント（CFA）誘発性熱痛覚過敏
６週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入し、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに２匹ずつ飼育する。CFA誘発性熱痛覚過敏は、Hargreaves Kら(Pain 1988, 32: 77-88)によって記載された足底試験装置(Ugo Basile)を用いて評価する。ラットは、底上げしたガラステーブル上の個々のテストボックスからなる装置に配置し、少なくとも10分間馴化させる。馴化の後、可動式放射熱源をテーブルの下に設置し、熱刺激を右後肢の足底表面に与える。その後、足を引っ込める逃避反応までの待ち時間（秒単位）を後足逃避反応の待ち時間（PWL）と定義する。カットオフポイントは、組織の損傷を防ぐために、30秒に設定される。CFAを、結核菌H37 RAを2−3 mg/mL濃度で流動パラフィン中に調製する。70％エタノールで消毒した後、100 μL のCFA（200〜300マイクログラム）をラット右後肢の足底表面に注入する。CFA注入2日後に、PWLを上記と同様の方法で測定する。CFA注入によるPWL(痛覚過敏)の減少を示すラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを全身的に投与する。PWLは、化合物投与後の適切な時に測定する。
試験した本発明の化合物はすべて、このモデルで強い活性を示す。たとえば、実施例１は、経口30 mg/kgで強い活性を示す。
ラットにおけるCFA−誘発性重量耐性減少
７週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入し、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに２匹ずつ飼育する。CFA誘発性の体重負荷（WB）減少はIncapacitanceテスター(Linton Instrumentation社)を用いて評価する。ラットをCFAの注入の前日にIncapacitanceテスター付のプラスチックケースで馴化させる。CFA注入の日に、それぞれの後足の重量配分は、該テスターを用いてラットあたり3回測定し、重量配分の差、すなわち右足（注入）の重量から左足（非注入）の重量を引いた差を、WB減少値（ｇ）として定義する。それぞれの測定の継続時間は3秒に調整する。 CFAを、結核菌H37 RAを2−3 mg/mL濃度で流動パラフィン中に調製する。70％エタノールで消毒した後、100 L のCFA（200〜300マイクログラム）をラット右後肢の足底表面に注入する。CFA注入2日後に、それぞれの後足の重量配分を測定し、WB減少値を上記と同様の方法で測定する。CFA注入によるWB減少(＞30%)の低下を示すラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを全身的に投与する。それぞれの後足の重量配分を化合物投与後の適切な時に測定し、WB減少値を先に説明したように計算する。
試験した本発明の化合物はすべて、このモデルで強い活性を示す。たとえば、実施例１は、経口10 mg/kgで強い活性を示す。
ラットにおける足切開誘発性静的痛覚過敏
7週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入する。ラットは、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに２匹ずつ飼育する。足切開によって誘発される静的痛覚過敏は、VFHテストで評価する。手術は、ブレナンら(Pain 1996, 64: 493-501)によって記載された手順にしたがって行う。ラットは、麻酔チャンバー中、最初に3〜4%イソフルラン/O2混合物で麻酔し、ノーズコーンを通して麻酔を供給し、2〜3％に維持する。右後肢の足底表面を7.5％ポビドン−ヨード溶液で滅菌する。11番ブレード刃を用い、踵の近位端から0.5 cmから始めて、足の皮膚と足底側面筋膜を介して、つま先方向に1cm縦に切開する。足底筋は、鉗子を使用して持ち上げ、元に戻す。元の筋肉と挿入部はそのまま残す。軽く押さえて止血した後、皮膚を5−0号ナイロンの2縫合糸で並べて縫合する。切開した側は、テラマイシン軟膏を塗り、ラットはケージの中で柔らかい寝具で回復させる。ラットを実験を始める前に、個別に底が格子状の測定ケージに入れ、少なくとも1時間馴化する。評価は、術後1日（POD1）に校正した一連のVFH（0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15、26 g）を用いて行う。0.16グラムの力から始め、昇順または降順で、それぞれのVFHは、一定の上向きの圧力で、外側踵の付近の傷の近位端に約６秒間曲がるまでの適用する。後肢逃避行動がない（否定応答）場合には、より強い刺激を与える。逃避行動が見られた（肯定応答）場合には、一段階低い強度の刺激を選ぶ。二回の肯定応答を起こすのに必要な最小の力を足引っ込め閾値（PWT）（単位ｇ）として定義する。連続的な肯定応答または肯定応答が、刺激スペクトルの終わりまで観察された場合には、それぞれ0.008 gおよび26 gという値をあてる。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを、全身的に投与する。ラットを各測定の前に少なくとも20分間チャンバーに慣らす。PWTを化合物投与後の適切な時間に測定する。
本発明のすべてのテストされた化合物は、このモデルで強力な活性を示す。たとえば、実施例1は経口30 mg/kgで強い活性を示す。
ヒトドフェチリド結合アッセイ
ヒトHERG発現HEK293S細胞を施設内で調製し、増殖させる。収集した細胞を、50 mM Tris-HCl（4℃でｐＨ7.4）に懸濁し、全出力に設定した手持式Polytron PT 1200粉砕装置を用いて氷上、２０秒間ホモジナイズする。そのホモジネートを48,000×ｇ、4℃で20分間遠心分離した。その後、ペレットを同じように再懸濁し、ホモジナイズし、同様にもう一度遠心分離した。最終ペレットを、適量の50 mM Tris-HCl、10 mM KCl、1 mM MgCl2（4℃でｐＨ7.4）に再懸濁し、ホモジナイズし、少量ずつ小分けし、使用するまで−80℃で貯蔵した。この膜画分のタンパク質濃度定量には、BCAタンパク質アッセイキット（PIERCE）、およびARVOsxプレートリーダー（Wallac）を用いる。結合アッセイは、384ウエルプレートにおいて総量30μLで行う。結合活性は、PHERAstar（BMG LABTECH）で蛍光偏光技術を用いて測定する。10μLの被験化合物を10μLの蛍光リガンド（Cy3Bで標識した6nMのドフェチリド誘導体) および10μLの膜ホモジネート（6μgタンパク）と室温120分間インキュベートする。非特異的な結合は、最終濃度で10μMのE4031によって求める。
試験した本発明の化合物はすべて、NaV1.3またはNaV1.7 FRETアッセイのIC50値より高いヒトドフェチリド結合のIC50値を示す。高いヒトドフェチリド結合活性は、心血管有害事象の危険を軽減する。
代謝安定性アッセイ
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）中の半減期
試験化合物（１μＭ）を、96ディープウエルプレートにおいて、37℃で100 mMリン酸カリウム緩衝液（pH 7.4）中、3.3 mM MgCl2および0.78 mg/mL HLM（HL101）または0.74 mg/mL HLM (Gentest UltraPool 150)と共にインキュベートする。反応混合物を、非P450群とP450群の２群に分ける。P450群の反応混合物にのみNADPHを添加した（NADPH生成システムもまた、NADPHの代わりに使用する。）P450群のサンプルの一部分を、0分、10分、30分、および60分の時点で採取するが、ここで0分の時点はP450群の反応混合物にNADPHを添加した時間を示す。非P450群のサンプルの一部分を、−10分および65分の時点で採取する。採取した一部分を、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。析出したタンパク質を遠心分離機（2000 rpm、15分）で沈降する。上澄みの化合物濃度を、LC/MS/MSシステムで測定する。
化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットして、半減期値を得る。各時点を通して、最良適合直線の勾配から代謝速度（ｋ）を得る。下記の式を用いて、これを半減期値に変換する。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
本発明の化合物は、好ましい安定性を示し、これは上述の実用性を示す。
薬物相互作用アッセイ
この方法は、3 μMの各化合物における、プローブ（タクリン（シグマA3773−1G）2 μM、デキストロメトルファン（シグマ、D-9684）5 μM、ジクロフェナック（シグマD-6899-10G）5 μM、およびミダゾラム（ウルトラファインUC-429）2 μM）からの代謝物生成の阻害率％を実質的に決める。
より具体的には、アッセイは以下のように行われる。化合物（60 μＭ、10μL）は、ヒト肝ミクロソーム、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)と基質としてプローブを含む混合物の170μL中、5分間、プレインキュベートする。反応は、NADPH（10 mM NADP+、50 mM DL−イソクエン酸および10 U/mLのイソクエン酸脱水素酵素で構成される20μL のNADPH生成系も使用する）の添加によって開始する。アッセイプレートを37℃でインキュベートした。アセトニトリルを適切な時間（たとえば8分）でインキュベート溶液に添加する。
上清中の代謝物の濃度は、LC／MS／MSシステムにより測定する。薬物−薬物相互作用の程度は、試験化合物の存在下または非存在下で代謝物の生成％に基づいて解釈する。
本発明の化合物は、好ましい安定性を示し、これは上述の実用性を示す。
血漿タンパク結合
試験化合物（1 μM）の血漿タンパク結合は、96ウエルプレートタイプの装置を用いて平衡透析法により測定する。HTD96a（登録商標）、すなわち再生セルロース膜（分子量カットオフ12,000〜14,000、22 mm×120 mm）を蒸留水に一晩浸し、次いで30％エタノールに15分間、最後に透析緩衝液（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4）に20分間浸す。ヒト、Sprague-Dawleyラット、およびビーグル犬の凍結血漿を使用する。透析装置を組み立て、各ウエルの片側に化合物を入れた血漿150 μLを加え、その反対側のウエルに透析緩衝液150μLを加える。150rpm、37℃で4時間インキュベーションした後、血漿と緩衝液の一部を採取する。血漿中および緩衝液中の化合物を分析用に内部標準化合物を含む、300μLのアセトニトリルで抽出する。化合物の濃度をLC/ MS/ MS分析で決定する。
化合物の非結合率は、次式（A）または（B）で計算する。
式中、[血漿]eq および [血漿]eqは、それぞれ血漿中と緩衝液中の化合物濃度を示す。
式中、Cpは、血漿試料中の化合物のピーク面積であり；
Cis,pは、血漿試料中の内部標準のピーク面積であり；
Cbは、緩衝液試料中の化合物のピーク面積であり；
Cis,bは、緩衝液試料の内部標準のピーク面積であり；
4および4/3は、それぞれ血漿および緩衝液で希釈率の逆数である。
本発明の化合物は、好ましい血漿タンパク結合を示し、これは上述の実用性を示す。
平衡状態における水溶性試験
各化合物のDMSO溶液（2μL、30 mM）を96ウエルガラス底プレートの各ウエルに分注する。リン酸カリウム緩衝液（50mM、198 μL、pH6.5）を各ウエルに添加し、混合物を24時間、回転振とうしながら37℃でインキュベートする。2000× gで5分間遠心分離後、上清をポリカーボネートイソ−ポアメンブレンを通してろ過されています。試料の濃度は、通常の勾配をかけたHPLC法（J.薬学。科学、2006、95、2115〜2122）によって決定する。
本出願に引用されたすべての刊行物（登録特許、特許出願、および学術論文を包含するが、これらに限定されるものではない）は、参照により本明細書中にその全体がそれぞれ組み込まれる。開示した実施形態を参照して本発明を記載したが、詳細に述べた具体的な実験は本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に理解できるであろう。本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な変更を加えられうると理解される。したがって、本発明は以下の特許請求項によってのみ限定される。
したがって、本発明のアリールアミド誘導体は、広い範囲の障害、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、術後疼痛を含む侵害受容性疼痛、ならびに、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、および、ＣＮＳに関連する、混合性疼痛（がん性疼痛、腰背部痛、および口腔顔面痛を含む）の治療に有用である。
[2]本発明は、上記式(I)で表される化合物：
（式中、
R1は、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、および-OCH2CH2OCF3からなる群から独立に選ばれ；
R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR7R8、(10) -NR7R8、(11) -S(O)2-NR7R8、(12) -NR7-S(O)2R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -NR7(C=O)R8、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは１、２、３、または４であり；p が２以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
R5は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-NR7R8、(11) -NR7R8、(12) -S(O)2-NR7R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
ここでl は０または１かつm は０または１であり；l が０またはm が０のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が０かつm が０のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、および(11) -CNからなる群から独立に選ばれ；
R7およびR8は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール、（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR7はR8と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
Xは、窒素原子であり；
Yは、水素、またはC1-6アルキルであり；
Arは、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾロニル、インダゾリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、3- 〜8-キノリル、キノキサリニル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾロピリジル、トリアゾリル、チアゾリル、およびベンズイミダゾリルからなる群から選ばれ；該ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾロニル、インダゾリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、3- 〜8-キノリル、キノキサリニル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾロピリジル、トリアゾリル、チアゾリル、およびベンズイミダゾリルは、(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)-NR7R8、(9) -NR7R8、(10) -S(O)2-NR7R8、(11) -NR7-S(O)2R8、(12) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(13) -NR7(C=O)R8、(14) -CN、および(15) -NO2からなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ここでnは０または１であり；n が０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在する）；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
[5]本発明の好ましい化合物は、式(II)で表される化合物：
（式中、
R1は、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、および-OCH2CH2OCF3からなる群から独立に選ばれ；
R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR7R8、(10) -NR7R8、(11) -S(O)2-NR7R8、(12) -NR7-S(O)2R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -NR7(C=O)R8、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
pは１、２、３、または４であり；p が２以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であり、R3およびR4は、同時にC1-6アルキルではなく；
R5は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-NR7R8、(11) -NR7R8、(12) -S(O)2-NR7R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
ここでl は０または１かつm は０または１であり；l が０またはm が０のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が０かつm が０のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
R6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、および(11) -CNからなる群から独立に選ばれ；
R7およびR8は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR7はR8と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
Xは、窒素原子、または炭素原子であり；
Zは、窒素原子、または炭素原子であり；
Yは、水素、またはC1-6アルキルであり；
R9は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
qは１、２、または３であり；qが２以上のとき、R ９ は同一でも異なっていてもよく；
R10は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール、（これは、これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）；
またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書において、用語「アリール」は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい単環もしくは二環炭素環または単環もしくは二環ヘテロ環を意味し、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、2,3-ジオキソインドリル、フラニル、フラザニル、フロピリジル、フロピロリル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、2-オキソインドリル、フタラジル、ピラゾロピリジル、ピラジロピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾロピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チアゾロピリミジニル、トリアゾリル、4−オキソ−1,4-ジヒドロキノリル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2− a]ピリミジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジル、およびこれらのＮ−酸化物を含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書において、用語「ヘテロ環基」は、不飽和ヘテロ環部分と飽和ヘテロ環部分のいずれも含み、不飽和ヘテロ環部分（すなわち、「ヘテロアリール」）は、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、2,3-ジオキソインドリル、フラニル、フラザニル、フロピリジル、フロピロリル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、2−オキソインドリル、オキソイソインドリル、フタラジル、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾロピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チアゾロピリミジニル、トリアゾリル、4−オキソ−1,4-ジヒドロキノリル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2− a]ピリミジル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8 −ナフチリジル、およびこれらのＮ−酸化物を含み、飽和ヘテロ環部分は、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、チアゾロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4] オキサジニル、2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジル、ならびに、これらのＮ−酸化物およびＳ−酸化物を含む。
(I−c)の脱離基がＯ−トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ−トシラート、Ｏ−メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、およびクロリドなどである場合、工程B-dにおいて、式(I−b)の化合物は、適切な有機溶媒中、適切な遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、カップリング条件下において、式(I−c)の化合物と式(IV−h)の適切なカルボキサミドをカップリングさせることにより製造されうる。適切な遷移金属触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム（II）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。適切なカルボキサミドとしては、アセトアミド、プロピオンアミド、イソブチルアミドおよびシクロプロパンカルボキサミドなどカルボキシイミドのが挙げられるが、これらに限定されない。有機溶媒に用いられる適切な有機溶媒としては、THF；1,4−ジオキサン；DMF；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール類；DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；および、ジエチルエーテルが挙げられ、これらは、水溶性水酸化カリウム、水溶性水酸化ナトリウム、水溶性水酸化リチウム、水溶性炭酸水素ナトリウム、水溶性炭酸ナトリウム、または水溶性炭酸カリウムなどの水溶性塩基の存在下または非存在下において用いられる。この反応は、適切な添加剤の存在下に行われうる。このような添加剤としては、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−2−フリルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、2−(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリフェニルアルシンが挙げられる。この反応は、約50℃〜200℃、より好ましくは、約80℃〜150℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約5分〜48時間、より好ましくは、約30分〜24時間である。あるいは、この反応は、マイクロ波システムで行われうる。この反応は、約100℃〜200℃、好ましくは、約120℃〜160℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜3時間、より好ましくは、約15分〜1時間である。
工程D−bにおいて、式(X−a)の化合物は、たとえば、既知の水素添加条件下、適切な金属触媒存在下、水素雰囲気下またはギ酸、ギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下において、不活性溶媒中で、式(XI−a)の化合物の水素添加により製造されうる。
所望であれば、この反応は、酸性条件下、たとえば、塩酸または酢酸の存在下で行われる。好ましい金属触媒は、たとえば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒類、Pd-C、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、Fe、Zn、Sn、およびSnCl2から選ばれる。適切な不活性水溶性または非水溶性溶媒としては、メタノール、エタノール、またはアンモニア性メタノールなどのアルコール類；THF、または1,4−ジオキサンなどのエーテル類；アセトン；DMF；DCM、1,2−ジクロロエタン、またはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；およびこれらの混合物が挙げられる。この反応は約20℃〜150℃、好ましくは、約20℃〜80℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に約10分〜4日間、好ましくは約30分〜24時間である。この反応は、水素雰囲気下、約1〜100気圧、好ましくは約1〜5気圧下で行われうる。
＜工程−2＞:N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸(10.4 g, 47.3 mmol, 工程−1)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.08 g, 52.1 mmol)、HOBT(9.59 g, 71.0 mmol)、EDC(13.6 g, 71.0 mmol) およびトリエチルアミン(26.4 mL, 189 mmol)の混合物を、N,N−ジメチルアセトアミド(237 mL)中、60℃で16時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(300 mL)に注ぎ、酢酸エチル(500 mL)で抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(300 mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6.54 g(52%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
これ以降、ＮＭＲデータ中「デルタ」を「δ」の代わりに用いる。
＜工程−3＞:1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エタノン
表題化合物は、5−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド(1.91 g, 6.40 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−3と同様の方法により、＞99%収率(1.71 g, 白色固体)で製造する。
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H)+.
＜工程−3＞:1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、(R)−2−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(単一のジアステレオマー) (0.71 g, 2.21 mmol, 工程−2)から、アミン−1の工程−5と同様の方法により、84%収率(0.473 g, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ8.35 (2H, br s), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.24-7.21 (1H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 4.73 (2H, q, J = 8.9 Hz), 4.44-4.31 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
アミン−56: (6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
＜工程−1＞:6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ニコチン酸メチル
水酸化ナトリウム(3.9 g, 96 mmol, 60%油状)のN,N−ジメチルアセトアミド(160 mL) 懸濁液に、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン−1−オール(6.4 mL, 64 mmol)を0℃で滴下する。10分撹拌後、6−クロロニコチン酸メチル(5.5 g, 32 mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(10 mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を30分室温で撹拌する。次いで混合物を90℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、2M水酸化ナトリウム水溶液を加える（pHは約6）。混合物はn−ヘキサン／酢酸エチル(1:2, 200 mL)で抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を減圧下で濃縮し、残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(30:1)で溶出するアミンゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.1 g(34%収率)の表題化合物を褐色油状物として得る。
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
＜工程−2＞: (3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)メタノール
表題化合物は、3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチル安息香酸メチル (0.80 g, 3.5 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、98%収率(0.69 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ6.83 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.65 (2H, br s), 4.18 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 2.34 (3H, s), 1.71 (1H, br s).
＜工程−2＞: (4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)メタノール
表題化合物は、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチル安息香酸メチル(0.67 g, 2.73 mmol, 工程−1)から、アミン−4の工程−3と同様の方法により、99%収率(0.59 g, 無色油状物)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ7.03 (2H, s), 6.09 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.00 (2H, td, J = 13.5, 4.0 Hz), 2.29 (6H, s).
アミン−114: 1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エタンアミン塩酸塩(単一のエナンチオマー)
＜工程−1＞:1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エタノン
1−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)ベンゼン(0.72 g, 3.48 mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(1.38 g, 3.83 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II) (0.24 g, 0.35 mmol)の混合物を、トルエン(12 mL)中、100℃、窒素雰囲気下、１６時間撹拌する。室温に冷却後、2M塩酸(12 mL)を混合物に加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。混合物は、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、水(100 mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、n−ヘキサン／酢酸エチル(30:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.58 g(98%収率)の表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)デルタ8.10-8.06 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.71 (1H, t, J = 56.5 Hz), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 171 (M+H)+.
＜工程−2＞: 2−アセトアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−399, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、2−アミノ−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(15 mg, 0.04 mmol,工程−1, 単一のエナンチオマー) および塩化アセチル(10 mg, 0.12 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
＜工程−2＞: 2−アセトアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(実施例−409)
表題化合物は、2−アミノ−N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(10 mg, 0.03 mmol, 工程−1)および塩化アセチル(7 mg, 0.08 mmol)から、実施例8の工程−2に記載された手順と同様の手順に従って製造する。
＜工程−2＞: 6−メチル−4−((1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピコリン酸(単一のエナンチオマー)
表題化合物は、6−メチル−4−((1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピコリン酸メチル(200 mg, 0.52 mmol, 工程−1, 単一のエナンチオマー)から、実施例476の工程−2と同様の方法により、＞99%収率(200 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)デルタ9.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.17 (1H, s), 7.54-7.35 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.20 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 3.43 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+, 367 (M-H)-.
＜工程−3＞: N2,6−ジメチル−N4−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド(実施例−511, 単一のエナンチオマー)
表題化合物は、6−メチル−4−((1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピコリン酸 (20 mg, 0.05 mmol, 工程−2, 単一のエナンチオマー)およびメタンアミン(11 mg, 0.16 mmol)から、実施例2と同様の方法により製造する。
テストした化合物はすべて、このモデルで強い活性を示す。たとえば、実施例１の活性(K i )Nav1.3およびNav1.7の活性(Ki)は、それぞれ1.5μMおよび1.2μMである。
ラットにおけるCFA−誘発性重量耐性減少
７週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットは、日本チャールスリバーから購入し、12時間の明暗サイクル（照明点灯開始午前７時）、自由摂餌摂水の条件下で1ケージに２匹ずつ飼育する。CFA誘発性の体重負荷（WB）減少はIncapacitanceテスター(Linton Instrumentation社)を用いて評価する。ラットをCFAの注入の前日にIncapacitanceテスター付のプラスチックケースで馴化させる。CFA注入の日に、それぞれの後足の重量配分は、該テスターを用いてラットあたり3回測定し、重量配分の差、すなわち右足（注入）の重量から左足（非注入）の重量を引いた差を、WB減少値（ｇ）として定義する。それぞれの測定の継続時間は3秒に調整する。 CFAを、結核菌H37 RAを2−3 mg/mL濃度で流動パラフィン中に調製する。70％エタノールで消毒した後、100 μL のCFA（200〜300マイクログラム）をラット右後肢の足底表面に注入する。CFA注入2日後に、それぞれの後足の重量配分を測定し、WB減少値を上記と同様の方法で測定する。CFA注入によるWB減少(＞30%)の低下を示すラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に分ける。本発明の化合物またはそれらのベヒクルを全身的に投与する。それぞれの後足の重量配分を化合物投与後の適切な時に測定し、WB減少値を先に説明したように計算する。
試験した本発明の化合物はすべて、このモデルで強い活性を示す。たとえば、実施例１は、経口10 mg/kgで強い活性を示す。
ヒトドフェチリド結合アッセイ
ヒトHERG発現HEK293S細胞を施設内で調製し、増殖させる。収集した細胞を、50 mM Tris-HCl（4℃でｐＨ7.4）に懸濁し、全出力に設定した手持式Polytron PT 1200粉砕装置を用いて氷上、２０秒間ホモジナイズする。そのホモジネートを48,000×ｇ、4℃で20分間遠心分離した。その後、ペレットを同じように再懸濁し、ホモジナイズし、同様にもう一度遠心分離した。最終ペレットを、適量の50 mM Tris-HCl、10 mM KCl、1 mM MgCl2（4℃でｐＨ7.4）に再懸濁し、ホモジナイズし、少量ずつ小分けし、使用するまで−80℃で貯蔵した。この膜画分のタンパク質濃度定量には、BCAタンパク質アッセイキット（PIERCE）、およびARVOsxプレートリーダー（Wallac）を用いる。結合アッセイは、384ウエルプレートにおいて総量30μLで行う。結合活性は、PHERAstar（BMG LABTECH）で蛍光偏光技術を用いて測定する。10μLの被験化合物を10μLの蛍光リガンド（Cy3Bで標識した6nMのドフェチリド誘導体) および10μLの膜ホモジネート（6μgタンパク）と室温120分間インキュベートする。非特異的な結合は、最終濃度で10μMのE4031によって求める。
試験した本発明の化合物はすべて、NaV1.3またはNaV1.7 FRETアッセイのIC50値より高いヒトドフェチリド結合のIC50値を示す。高いヒトドフェチリド結合活性は、心血管有害事象の危険を軽減する。

Claims (16)

  1. TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、以下の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、またはその組成物の使用：
    式中、
    R1は、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、および-OCH2CH2OCF3からなる群から独立に選ばれ；
    R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR7R8、(10) -NR7R8、(11) -S(O)2-NR7R8、(12) -NR7-S(O)2R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -NR7(C=O)R8、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
    ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
    pは１、２、３、または４であり；pが２以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
    R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、 (1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
    R5は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-NR7R8、(11) -NR7R8、(12) -S(O)2-NR7R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
    ここでl は０または１かつm は０または１であり；l が０またはm が０のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が０かつm が０のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
    R6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、および(11) -CNからなる群から独立に選ばれ；
    R7およびR8は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール、（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR7はR8と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、 (1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
    Xは、炭素原子、または窒素原子であり；
    Yは、水素、またはC1-6アルキルであり；
    Arはアリールを表し、これは(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)-NR7R8、(9) -NR7R8、(10) -S(O)2-NR7R8、(11) -NR7-S(O)2R8、(12) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(13) -NR7(C=O)R8、(14) -CN、および(15) -NO2からなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
    ここでnは０または１であり；n が０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在する。）
  2. 式(I)で表される化合物：
    （式中、
    R1は、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、および-OCH2CH2OCF3からなる群から独立に選ばれ；
    R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR7R8、(10) -NR7R8、(11) -S(O)2-NR7R8、(12) -NR7-S(O)2R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -NR7(C=O)R8、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
    ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
    pは１、２、３、または４であり；p が２以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
    R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、 (1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
    R5は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-NR7R8、(11) -NR7R8、(12) -S(O)2-NR7R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
    ここでl は０または１かつm は０または１であり；l が０またはm が０のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が０かつm が０のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
    R6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、および(11) -CNからなる群から独立に選ばれ；
    R7およびR8は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール、（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR7はR8と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、 (1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
    Xは、窒素原子であり；
    Yは、水素、またはC1-6アルキルであり；
    Arは、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾロニル、インダゾリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、3- 〜8 -キノリル、キノキサリニル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾロピリジル、トリアゾリル、チアゾリル、およびベンズイミダゾリルからなる群から選ばれ；該ピリジル、ピリミジル ベンズイミダゾロニル、インダゾリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、3- 〜8 -キノリル、キノキサリニル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾロピリジル、トリアゾリル、チアゾリル、およびベンズイミダゾリルは、(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)-NR7R8、(9) -NR7R8、(10) -S(O)2-NR7R8、(11) -NR7-S(O)2R8、(12) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(13) -NR7(C=O)R8、(14) -CN、および(15) -NO2からなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
    ここでnは０または１であり；n が０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在する）；
    または薬学的に許容されるその塩。
  3. Arがピリジル、またはピリミジルである請求項２に記載の化合物：
    （ここで、該ピリジル、またはピリミジルは、(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)-NR7R8、(9) -NR7R8、(10) -S(O)2-NR7R8、(11) -NR7-S(O)2R8、(12) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(13) -NR7(C=O)R8、(14) -CN、および(15) -NO2からなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
    ここでnは０または１であり；n が０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在する）；
    または薬学的に許容されるその塩。
  4. 次の式(I)で表される化合物：
    （式中、
    R1は、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、および-OCH2CH2OCF3からなる群から独立に選ばれ；
    R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR7R8、(10) -NR7R8、(11) -S(O)2-NR7R8、(12) -NR7-S(O)2R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -NR7(C=O)R8、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
    ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
    pは１、２、３、または４であり；p が２以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
    R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR3はR4と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、 (1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
    R5は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-NR7R8、(11) -NR7R8、(12) -S(O)2-NR7R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
    ここでl は０または１かつm は０または１であり；l が０またはm が０のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が０かつm が０のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
    R6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、および(11) -CNからなる群から独立に選ばれ；
    R7およびR8は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール、（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR7はR8と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、 (1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
    Xは、炭素原子であり；
    Yは、水素、またはC1-6アルキルであり；
    Arは、2位に(1) -(C=O)-NR7R8, (2) -NR7-S(O)2R8, (3) -NR7(C=O)R8から独立に選ばれる置換基を有する、4-ピリジル、4-ピリミジル、または6-ピリミジルであり；これは、(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)-NR7R8、(9) -NR7R8、(10) -S(O)2-NR7R8、(11) -NR7-S(O)2R8、(12) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(13) -NR7(C=O)R8、(14) -CN、および(15) -NO2からなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
    ここでnは０または１であり；n が０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在する）；
    または薬学的に許容されるその塩。
  5. 次の式(II)の化合物：
    （式中、
    R1は、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、および-OCH2CH2OCF3からなる群から独立に選ばれ；
    R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR7R8、(10) -NR7R8、(11) -S(O)2-NR7R8、(12) -NR7-S(O)2R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -NR7(C=O)R8、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
    ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
    pは１、２、３、または４であり；p が２以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
    R3およびR4は、独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であり、R3およびR4は、同時にC1-6アルキルではなく；
    R5は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-NR7R8、(11) -NR7R8、(12) -S(O)2-NR7R8、(13) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
    ここでl は０または１かつm は０または１であり；l が０またはm が０のとき、-Ol-または-(C=O)m-の箇所に化学結合が存在し、l が０かつm が０のとき、-(C=O)m-Ol-の箇所に化学結合が存在し；
    R6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル、(5) -C3-6シクロアルキル、(6) -O-C1-6アルキル、(7) -O(C=O)-C1-6アルキル、(8) -NH-C1-6アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、および(11) -CNからなる群から独立に選ばれ；
    R7およびR8は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR7はR8と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、 (1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
    Xは、窒素原子、または炭素原子であり；
    Zは、窒素原子、または炭素原子であり；
    Yは、水素、またはC1-6アルキルであり；
    R9は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) -On-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5) -On-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR5から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれ；
    ここでnは０または１であり、nが０のとき、-On-の箇所に化学結合が存在し；
    qは１、２、または３であり；qが２以上のとき、R2は同一でも異なっていてもよく；
    R10は、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、またはアリール、（これは、これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および-O-C3-7シクロアルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）；
    薬学的に許容されるその塩。
  6. 請求項５に従属する化合物であって：
    （R1は、-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2 および-OCH2CF3からなる群から選ばれ；
    R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) メチル、および(4) メトキシからなる群から独立に選ばれ；
    pは、１であり；
    R3は、水素であり；
    R4は、水素、またはメチルであり；
    Y は、水素であり；
    は、
    からなる群から独立に選ばれ；および
    R10は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選ばれる）；
    または薬学的に許容されるその塩。
  7. 請求項５に従属する化合物であって：
    （R1は、-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2および-OCH2CF3からなる群から選ばれ；
    R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) メチル、および(4) メトキシからなる群から独立に選ばれ；
    pは、１であり；
    R3は、水素であり；
    R4は、メチルであり；
    Y は、水素であり；
    は、
    からなる群から独立に選ばれ；および
    R10は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選ばれる）；
    または薬学的に許容されるその塩。
  8. 請求項５に従属する化合物であって：
    （R1は、-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2および-OCH2CF3からなる群から選ばれ；
    R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) メチル、および(4) メトキシからなる群から独立に選ばれ；
    pは、１であり；
    R3およびR4は、共に水素であり；
    X は、窒素原子であり；
    Y は、水素であり；
    は、
    からなる群から独立に選ばれ；および
    R10は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選ばれる）；
    または薬学的に許容されるその塩。
  9. 請求項２から請求項８のいずれか一項に記載の化合物であって：
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−アセトアミド−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
    2−オキソ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド；
    2−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2H−インダゾール−3−カルボキサミド；
    (R)−2−アセトアミド−N−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−アセトアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−ベンズアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(メチルスルホンアミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンズアミド；
    3−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンズアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−8−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−2−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    3−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド；
    2−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    6−アセトアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)ピコリンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−2−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−3−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソキノリン−3−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノキサリン−2−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソキノリン−6−カルボキサミド；
    6−(tert−ブチル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ニコチンアミド；
    1−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンゾ[c]イソキサゾール−3−カルボキサミド；
    1−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド；
    1−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド；
    5−メチル−1−フェニル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド；
    4−メチル−2−フェニル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)チアゾール−5−カルボキサミド；
    1−メチル−5−フェニル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−メトキシアセトアミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    4−メトキシ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−2−カルボキサミド；
    8−ヒドロキシ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−2−カルボキサミド；
    3−イソプロピル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド；
    3−(tert−ブチル)−1−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド；
    6−(ピペリジン−1−イル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)キノリン−8−カルボキサミド；
    2−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)−2H−インダゾール−3−カルボキサミド；
    6−(tert−ブチル)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)ニコチンアミド；
    2−オキソ−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)ベンゾ[c]イソキサゾール−3−カルボキサミド；
    1−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メトキシ−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メトキシ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メトキシ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−5−フルオロ−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)オキサゾール−5−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−4−メチルオキサゾール−5−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N,2−ジメチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−エチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−エチル−2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N4−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−N2−エチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    2−プロピオンアミド−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロブタンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロブタンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロブタンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    3−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N,6−ジメチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    6−メチル−2−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−N,6−ジメチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−N,2−ジメチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド；
    6−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド；
    6−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド；
    N−(2−メトキシ−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メトキシ−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−メトキシ−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    (R)−2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    (R)−2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−プロピオンアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−((2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−N−((2−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルイソニコチンアミド；
    N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチル−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N,6−ジメチルイソニコチンアミド；
    N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N,2−ジメチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−N−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロブタンカルボキサミド)−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−((2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    (R)−2−アセトアミド−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−プロピオンアミド−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−イソブチルアミド−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−ブチルアミド−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−2−プロピオンアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    (R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−2−プロピオンアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−(ヒドロキシメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N,6−ジメチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N,6−ジメチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−ピバルアミドイソニコチンアミド；
    6−メチル−2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−((2−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(メチルアミノ)イソニコチンアミド；
    2−メトキシ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    6−アセトアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピコリンアミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンズアミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−6−カルボキサミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−8−カルボキサミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノキサリン−2−カルボキサミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−3−カルボキサミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド；
    1−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド；
    (R)−6−メチル−2−プロピオンアミド−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    (R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    (R)−2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    (R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(ヒドロキシメチル)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−(ヒドロキシメチル)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(ヒドロキシメチル)−6−イソブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N,6−ジメチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロブタンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−(オキサゾール−2−イルアミノ)イソニコチンアミド；
    2−エトキシ−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロペンタンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アミノ−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−ピバルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(ジメチルアミノ)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−((2−メトキシエチル)アミノ)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N4−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−N2−エチル−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    N2,6−ジメチル−N4−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    N2−エチル−6−メチル−N4−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    2,6−ジメトキシ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−ピバルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N2−エチル−N4−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    2−アクリルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)プロピル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    (R)−2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N4−エチル−N2−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    N2−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−N4−エチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メトキシ−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N2−エチル−6−メチル−N4−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジカルボキサミド；
    N2−イソプロピル−6−メチル−N4−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジカルボキサミド；
    6−メチル−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N2−エチル−N4−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    N2−シクロプロピル−N4−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    N2−イソプロピル−N4−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    N2,6−ジメチル−N4−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    N2−エチル−6−メチル−N4−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    N2−イソプロピル−6−メチル−N4−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    6−メチル−N4−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    3−アセトアミド−4−フルオロ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンズアミド；
    N2−エチル−N4−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    8−ヒドロキシ−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)キノリン−2−カルボキサミド；
    2−((3,4−ジメチルイソキサゾール−5−イル)アミノ)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−((5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−2−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)アミノ)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−((4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    (R)−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−(チアゾール−2−イル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド；
    2−メタクリルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2,5−ジメチルベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
    2,5−ジメチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2,5−ジメチルベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
    2,5−ジメチル−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
    2,5−ジメチル−N−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−4−イル)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
    2,5−ジメチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
    2,5−ジメチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボキサミド；
    6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−ブチルアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−ピバルアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    5−(4−クロロフェニル)−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)フラン−2−カルボキサミド；
    5−(4−クロロフェニル)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)フラン−2−カルボキサミド；
    5−(4−クロロフェニル)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)フラン−2−カルボキサミド；
    2−(3−メチルブタンアミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(3−メチルブタンアミド)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−フェニル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−(2−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−(o−トリル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−(3−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−(m−トリル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−(4−フルオロフェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−(チオフェン−3−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−(フラン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−エチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((2−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−エトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−2−プロピオンアミドピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−(ヒドロキシメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((5−ブロモ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    5−クロロ−2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    5−クロロ−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−ピバルアミドイソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−N,6−ジメチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−N,6−ジメチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    (R)−2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−ブチルアミド−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンジル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フルオロフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    (R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    (R)−2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    N−((2−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    2−(1−メチルシクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メチルフェニル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−イソプロピルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−N,6−ジメチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(2−シクロプロピルアセトアミド)−6−メチル−N−((6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N,6−ジメチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルフェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−メトキシベンジル)イソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N,6−ジメチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−エチルピリジン−3−イル)メチル)−2−ピバルアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチルベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((6−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)イソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−(1−(3−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルフェニル)エチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)イソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジメチルベンジル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(4−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    (R)−2−アセトアミド−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−2−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    (R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−6−メチル−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    (R)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(3−(ペルフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−ブチルアミド−N−((5−シクロプロピル−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    および
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    から選ばれる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  10. 請求項２から請求項９のいずれか一項に記載の化合物であって：
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−メチル−6−プロピオンアミドイソニコチンアミド；
    2−メチル−6−プロピオンアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(5−フルオロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−((4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    (R)−2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)エチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−((5−クロロ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)メチル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミド−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチルイソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    2−アセトアミド−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−イソブチルアミド−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)イソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−((5−メチル−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド；
    2−アセトアミド−6−メチル−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)イソニコチンアミド；
    N−((6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    2−(シクロプロパンカルボキサミド)−N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)イソニコチンアミド；
    および
    N−(1−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−2−イソブチルアミドイソニコチンアミド；
    から選ばれる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  11. 請求項２〜請求項１０のいずれか一項に記載した化合物またはそのプロドラッグまたは該化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  12. さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む請求項１１に記載した医薬組成物。
  13. ヒトを含む動物における、TTX−Sチャネル遮断薬が関与する病態または障害の治療方法であって、治療有効量の請求項２〜請求項１０のいずれか一項に記載した化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩を該治療が必要な動物に投与することを含む方法。
  14. 前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害および灼熱痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記病態または障害が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経根痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害および灼熱痛、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  16. 請求項２〜請求項１０のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグと、該化合物の薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
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