JP4989976B2 - 翻訳開始阻害剤としての３−３−二置換オキシインドール - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は翻訳開始を阻害する新規化合物、新規化合物の薬学的組成物、および医学的疾患を治療する方法に関する。
本発明は翻訳開始を阻害する新規化合物、新規化合物の薬学的組成物、および医学的疾患を治療する方法に関する。
特許に係る政府の権利の記述
本発明は、米国立衛生研究所から授与された契約番号5U19 CA87427の下で政府の支援によりなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、米国立衛生研究所から授与された契約番号5U19 CA87427の下で政府の支援によりなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
発明の背景
翻訳、つまりmRNA指令によるタンパク質合成は、異なる3段階、すなわち開始、伸長および終結で行われる。翻訳開始は、2つのリボソームサブユニットとメチオニルtRNA (met-tRNA)が適切に整列されたmRNA上で会合して、鎖伸長をAUG開始コドンで開始する複雑な過程である。確立された翻訳開始のスキャニング機構には、真核生物の翻訳開始因子2 (eIF2)と、GTPとmet-tRNAとの間の三重複合体の形成が含まれる。この三重複合体が40Sリボソームサブユニットを動員して、43S前開始複合体を形成する。この複合体は、mRNA分子中の7-メチル-グアニジンキャップ(m-7GTPキャップ)を認識し48S前開始複合体を形成する真核生物の翻訳開始因子4E (eIF4E)などのその他の開始因子と協力してmRNAを動員する。キャップ認識がキャップ化mRNAの5'端での43S複合体の進入を容易にする。その後、この複合体はこれが最初のAUGコドンに到達するまで直線的に移動し、そのコドンで60Sリボソームサブユニットが複合体に加わり、最初のペプチド結合が形成される(Pain (1996) Eur. J. Biochem., 236:747-771(非特許文献1))。
翻訳、つまりmRNA指令によるタンパク質合成は、異なる3段階、すなわち開始、伸長および終結で行われる。翻訳開始は、2つのリボソームサブユニットとメチオニルtRNA (met-tRNA)が適切に整列されたmRNA上で会合して、鎖伸長をAUG開始コドンで開始する複雑な過程である。確立された翻訳開始のスキャニング機構には、真核生物の翻訳開始因子2 (eIF2)と、GTPとmet-tRNAとの間の三重複合体の形成が含まれる。この三重複合体が40Sリボソームサブユニットを動員して、43S前開始複合体を形成する。この複合体は、mRNA分子中の7-メチル-グアニジンキャップ(m-7GTPキャップ)を認識し48S前開始複合体を形成する真核生物の翻訳開始因子4E (eIF4E)などのその他の開始因子と協力してmRNAを動員する。キャップ認識がキャップ化mRNAの5'端での43S複合体の進入を容易にする。その後、この複合体はこれが最初のAUGコドンに到達するまで直線的に移動し、そのコドンで60Sリボソームサブユニットが複合体に加わり、最初のペプチド結合が形成される(Pain (1996) Eur. J. Biochem., 236:747-771(非特許文献1))。
mRNA構造のいくつかの特徴がその翻訳の効率に影響を与える。これらにはm-7GTPキャップ、AUGコドン周囲の1次配列ならびに5'非翻訳領域(5'UTR)の長さおよび2次構造が含まれる。実際に、適度に長く、GおよびC塩基含量が低い非構造化5'UTRは高い翻訳効率を確実とするのに最適であるように思われる。驚いたことに、多数の脊椎動物cDNAの配列解析から、大部分の転写産物は翻訳忠実度を確実にする特徴を持っているが、多くは効率的な翻訳を目的に設計されているようには思われないことが示されている(Kozak (1991) J. Cell. Biol., 115:887-903(非特許文献2))。多くの脊椎動物mRNAは、GC含量が著しく高い何百ものヌクレオチド長である5'UTRを含む。GおよびC塩基は非常に安定な結合を形成する傾向があるので、このことは、それらmRNAが高度に構造化されていることを示唆している。高度に構造化されており安定な5'UTRは翻訳の主な障壁であるため、安定な2次構造をその5'UTRに有するmRNAは非効率的に翻訳されており、その翻訳は翻訳開始因子の活性に大きく依存している。
5'UTRが複雑な、高度に構造化されたmRNAには、G1サイクリン、転写および増殖因子、サイトカインならびにその他の重要な調節タンパク質などの不相応に多数の癌原遺伝子が含まれる。対照的に、グロビン、アルブミン、ヒストンおよびその他のハウスキーピングタンパク質をコードするmRNAは、高度に構造化されたGCに富む5'UTRを持つことがほとんどない(Kozak (1994) Biochimie, 76; 815-21; Kozak (1999) Gene, 234:187-208(非特許文献3))。調節タンパク質をコードするがハウスキーピングタンパク質をコードしない遺伝子は、高度に構造化された5'UTRを有する転写産物を産生することが多いという事実から、調節遺伝子の発現の大規模な制御は翻訳のレベルで行われることが示唆される。換言すれば、低効率の翻訳は、過剰に産生された場合に害を及ぼしうる、特にサイクリン、mos、c-myc、VEGF、TNFなどのタンパク質の産生を調節する制御機構である。
Pain (1996) Eur. J. Biochem., 236:747-771
Kozak (1991) J. Cell. Biol., 115:887-903
Kozak (1994) Biochimie, 76; 815-21; Kozak (1999) Gene, 234:187-208
概要
大部分の癌遺伝子および細胞増殖調節タンパク質の発現は翻訳段階で調節されるので、翻訳開始は細胞増殖の調節において重要なステップである。翻訳開始阻害剤として知られる小分子を用いて、翻訳開始を阻害する1つの手法が最近になって同定された。理論により束縛されることを意図するわけではないが、図1は本発明のクロトリマゾール(CLT)およびジアリールオキシインドール(DAO)化合物などの翻訳開始阻害剤の抗癌作用機序の概要を示す。CLTは細胞内Ca2+貯蔵の持続的枯渇により翻訳開始を阻害する。細胞内Ca2+貯蔵の枯渇は、eIF2のαサブユニットをリン酸化しそれによってそのサブユニットを阻害する「インターフェロン誘導性」「2本鎖RNA誘導性」プロテインキナーゼ(PKR)を活性化する。eIF2の活性は翻訳開始に必要とされるので、CLTなどの化合物によるその阻害は、タンパク質合成の全体的速度を低下させる。大部分の細胞調節タンパク質は、高度に構造化された5'UTRを含むmRNAによりコードされるので、それらのタンパク質は翻訳されにくく、その翻訳はeIF2およびeIF4などの翻訳開始因子に対する依存度が高い。したがって、翻訳開始の阻害はG1サイクリンなどの増殖調節タンパク質の合成および発現に選択的に影響を及ぼす。G1サイクリン(D1、EおよびA)の逐次合成および発現は、G1後期の制限点を越えて細胞周期を推進させるのに必要である。すなわち、CLT誘導性の翻訳開始阻害から生ずるG1サイクリンの合成および発現低下は、G1での細胞周期停止を引き起こし、癌細胞および腫瘍の増殖を阻害する(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるAktas et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:8280-8285)。
大部分の癌遺伝子および細胞増殖調節タンパク質の発現は翻訳段階で調節されるので、翻訳開始は細胞増殖の調節において重要なステップである。翻訳開始阻害剤として知られる小分子を用いて、翻訳開始を阻害する1つの手法が最近になって同定された。理論により束縛されることを意図するわけではないが、図1は本発明のクロトリマゾール(CLT)およびジアリールオキシインドール(DAO)化合物などの翻訳開始阻害剤の抗癌作用機序の概要を示す。CLTは細胞内Ca2+貯蔵の持続的枯渇により翻訳開始を阻害する。細胞内Ca2+貯蔵の枯渇は、eIF2のαサブユニットをリン酸化しそれによってそのサブユニットを阻害する「インターフェロン誘導性」「2本鎖RNA誘導性」プロテインキナーゼ(PKR)を活性化する。eIF2の活性は翻訳開始に必要とされるので、CLTなどの化合物によるその阻害は、タンパク質合成の全体的速度を低下させる。大部分の細胞調節タンパク質は、高度に構造化された5'UTRを含むmRNAによりコードされるので、それらのタンパク質は翻訳されにくく、その翻訳はeIF2およびeIF4などの翻訳開始因子に対する依存度が高い。したがって、翻訳開始の阻害はG1サイクリンなどの増殖調節タンパク質の合成および発現に選択的に影響を及ぼす。G1サイクリン(D1、EおよびA)の逐次合成および発現は、G1後期の制限点を越えて細胞周期を推進させるのに必要である。すなわち、CLT誘導性の翻訳開始阻害から生ずるG1サイクリンの合成および発現低下は、G1での細胞周期停止を引き起こし、癌細胞および腫瘍の増殖を阻害する(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるAktas et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:8280-8285)。
CLTと同様に、n-3系多価不飽和脂肪酸エイコサペンタエン酸(EPA)は、内部カルシウム貯蔵を枯渇させ、抗発癌活性を示す。しかしながら、CLTとは違い、EPAはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)のリガンド、脂肪酸活性化転写因子である。EPAならびにトログリタゾンおよびシグリタゾンなどの、PPARγのその他リガンドは細胞増殖を阻害するが、それらはPPARγ非依存的にその増殖を阻害する(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるPalakurthi et al. (2000) Cancer Research, 60:2919; およびPalakurthi et al. (2001) Cancer Research, 61:6213)。
本発明の態様は翻訳開始を阻害する化合物に向けられており、ならびに(1) 増殖性疾患、(2) 非増殖性の変性疾患、(3) ウイルス感染、および/または(4) ウイルス感染と関連する疾患を治療するためのそのような化合物の使用が開示される。ある種の例は(1) 増殖性疾患、(2) 非増殖性の変性疾患、(3) ウイルス感染、および/または(4) ウイルス感染と関連する疾患を治療するための本明細書に記述される化合物の組合せの使用に向けられる。
少なくともある種の例では、DAO化合物が提供される。「ジアリールオキシインドール」および「DAO」という用語は、例えば、3-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェニル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン-型化合物などの置換ジフェニルオキシインドール化合物を含むよう意図される。1つの例では、本発明のジアリールオキシインドール化合物は式Iに示される。ある種の例では、本発明のジアリールオキシインドール化合物は細胞内カルシウム貯蔵を枯渇させる。別の例では、ジアリールオキシインドール化合物は翻訳開始を阻害するのに有効である。1つの局面では、本発明のジアリールオキシインドール化合物は、式Iから式XIVを含む化合物、ならびに/または表1〜14および図4A〜4Bに示される活性なおよび/または部分的に活性な化合物を含む。
方法の局面によれば、ジアリールオキシインドール化合物を哺乳動物、例えば、ヒトまたはヒト以外(例えば、非ヒト哺乳動物)に供与する段階および/または投与する段階により増殖性疾患を治療する方法が提供される。1つの例では、増殖性疾患は癌である。その他の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物を哺乳動物、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物に供与する段階および/または投与する段階によりウイルス感染を治療する方法が提供される。
さらなる局面によれば、(1) 増殖性疾患、(2) 非増殖性の変性疾患、(3) ウイルス感染、および/または(4) ウイルス感染と関連する疾患の治療のためのキットが提供される。1つの局面では、キットはジアリールオキシインドール化合物、薬学的に許容される担体、および任意で使用説明書を含んでもよい。その薬学的組成物を治療される疾病に応じて、ヒト対象または非ヒト対象に投与することができる。
本明細書に開示される化合物、組成物、方法およびキットが従来の技術に比べて有意な利点を提供することは当業者により認識されるであろう。化合物、組成物、方法およびキットは1つまたは複数の疾病に苦しむ患者において症状を軽減するおよび/または緩和するように設計するまたは選択することができる。これらのおよびその他の局面および例を以下に記述する。
本発明の前述のおよびその他の特徴および利点は、添付の図面とともに以下の例示的態様の詳細な説明からさらに十分に理解されるであろう。
図中の結果および例は単なる例示にすぎず、本開示の恩典を考慮すれば、当業者はその他の例および例証を容易に認識できることが認識されよう。
ある種の態様の詳細な説明
ある種の例によれば、翻訳(例えば、翻訳開始)を阻害するジアリールオキシインドール化合物が提供される。そのような化合物は(1) 増殖性疾患、(2) 非増殖性の変性疾患、(3) ウイルス感染、および/または(4) ウイルス感染と関連する疾患の治療に有用である。
ある種の例によれば、翻訳(例えば、翻訳開始)を阻害するジアリールオキシインドール化合物が提供される。そのような化合物は(1) 増殖性疾患、(2) 非増殖性の変性疾患、(3) ウイルス感染、および/または(4) ウイルス感染と関連する疾患の治療に有用である。
ある種の例をさまざまな化学式に関連して以下に記述する。本明細書に言及される化学式は、互変異性、立体配座異性、立体異性または幾何異性の現象を示すことができる。本明細書の中の化学式図は可能な互変異性体、立体配座異性体、鏡像異性体または幾何異性体のうちの1つしか表すことができないが、本発明は、本明細書に記述される生物学的または薬理学的活性を示す任意の互変異性体、立体配座異性体、鏡像異性体または幾何異性体を包含すると理解されるべきである。
以下に示される化合物および組成物は、少なくとも、本明細書に記述される1つまたは複数の疾患の効果的な治療に必要な程度にまで翻訳(例えば、翻訳開始)を阻害するのに有効である。ある種の例では翻訳は、少ししかまたは全く活性が生じないように実質的に阻害されうるが、その他の例では阻害は、治療される選択の疾患由来の症状を軽減するおよびまたは緩和するのに少なくとも十分である。
ある種の態様によれば、本発明の化合物は下記の一般式によって表される。
ある種の局面によれば、R1は(ハロ)アルキル、(非)置換(アルキル)アリール、ハロゲン、CN、COOH、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、
からなる群より選択され；R2は(ハロ)アルキル、(非)置換(アルキル)アリール、ハロゲン、CN、COOH、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、H、2-Me、および2-OMe、2-OH、3-Cl、3-F、3-Me、4-F、4-O(CH2)3CHCH2、4-OH、4-t-Bu、4-O(CH2)3CHCH2、7-ホルムアミド-N-[2-(4-アミノ-フェニル)-エチル]、7-COOH、7-CH2OH、および7-CH2-N-イミダゾールからなる群より選択され；R3は(非)置換アリール、(非)置換複素環、(非)置換芳香族複素環、Ar-NHSO2Ar、Ar-NHCOAr、H、
2-チオフェン、-(CH2)11CH3、-CH2Ph、-CCH、-シクロヘキシル、および-C6F5からなる群より選択され、式中、Xは
からなる群より選択され；R4は(非)置換アリール、(非)置換複素環、(非)置換芳香族複素環、Ar-NHSO2Ar、Ar-NHCOAr、H、
からなる群より選択され、式中、Xは
からなる群より選択され、式中、YはH、4-OH、4-t-Bu、および3'-NHSO2(4-tBu)Phからなる群より選択され；R5はO、NH、およびCH2からなる群より選択され；かつR6は(非)置換アリール、(非)置換複素環、(非)置換芳香族複素環、
からなる群より選択される。別の局面では、R4およびR6は
を介して共有結合される。
第1の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は下記の式Iによって表される。
式I
少なくともある種の例では、Aは炭素環式芳香環、複素環、および芳香族複素環からなる群より選択され、R1は(ハロ)アルキル、(非)置換(アルキル)アリール、ハロゲン、CN、COOH、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびシクロアルコキシからなる群より選択され、R2は(非)置換アリール、(非)置換複素環、(非)置換芳香族複素環、Ar-NHSO2Ar、およびAr-NHCOArからなる群より選択され、R3は(非)置換アリール、(非)置換複素環、(非)置換芳香族複素環、Ar-NHSO2Ar、およびAr-NHCOArからなる群より選択され、R4は(非)置換アリール、(非)置換複素環、(非)置換芳香族複素環、Ar-NHSO2Ar、およびAr-NHCOArからなる群より選択され、Xは非置換または置換窒素、酸素、硫黄、および炭素からなる群より選択され、Yは非置換または置換窒素、酸素、硫黄、および炭素からなる群より選択され；かつn = 0〜4である。
第2の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は下記の式IIによって表される。
式II
少なくともある種の例では、R1はH、5-ブロモ、5-クロロ、7-ブロモ、5-ヨード、5-OCF3、5-スルホン酸、5-ニトロ、4-ブロモ、6-ブロモ、5-エチル、7-エチル、4-エチル、6-エチル、7-ヨード、5-フルオロ、7-COOH、および7-COOMeからなる群より選択され、かつR2はHである。その他の例では、R1は4-Clであり、かつR2は7-ホルムアミド-N-[2-(4-アミノ-フェニル)-エチル]、7-COOH、7-CH2OH、および7-CH2-N-イミダゾールからなる群より選択される。
第3の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は下記の式IIIによって表される。
式III
少なくともある種の例では、Xは酸素、NH、およびCH2からなる群より選択され、かつRは
からなる群より選択される。
第4の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は下記の式IVによって表される。
式IV
少なくともある種の例では、Rは4-F、4-O(CH2)3CHCH2、3-Cl、3-F、3-Me、2-Me、および2-OMeからなる群より選択される。
第5の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は下記の式Vによって表される。
式V
少なくともある種の例では、Rは-SO2-カンファー、-CO(CH2)6COOH、-CO(CH2)3CONHOH、-CH2CH2NHBoc、-CO(CH2)3COOH、-CH2COOH、-CH2CO-Leu-Phe-CH2OH、および-CH2COOMeからなる群より選択される。
第6の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は下記の式VIによって表される。
式VI
少なくともある種の例では、R1は
からなる群より選択され、かつR2はHである。その他の例では、R1は4-Clであり、かつR2は7-COOHである。
第7の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は下記の式VIIによって表される。
式VII
少なくともある種の例では、R1は
からなる群より選択され、かつR2はHである。その他の例では、R1は2-OH、4-OMe、3-t-Bu、2-OMe、2-OH、4-OH、4-OPh、4-Ph、および4-NMe2からなる群より選択され、かつR2は2-OH、4-OH、および4-t-Buからなる群より選択される。
第8の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は下記の式VIIIによって表される。
式VIII
少なくともある種の例では、R1はHおよび7-COOHからなる群より選択され、R2はH、2-Me、3'-Me、3-F、および3-CF3からなる群より選択され、かつR3は
からなる群より選択される。
第9の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は下記の式IXによって表される。
式IX
少なくともある種の例では、Rは
からなる群より選択される。
第10の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は下記の式X〜XIIによって表される。
式X
式XI
式XII
第11の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は下記の式XIIIによって表される。
式XIII
少なくともある種の例では、Rは2-チオフェン、-(CH2)11CH3、-CH2Ph、-CCH、-シクロヘキシル、および-C6F5 (ペンタフルオロフェニル)からなる群より選択される。
第12の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は下記の式XIVによって表される。
式XIV
少なくともある種の例では、RはH、3-Cl、3-F、3-Me、および3-t-Buからなる群より選択される。
その他の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は、式Iから式XIVを含む化合物、ならびに図4A〜4Bおよび表1〜14に示される活性なおよび/または部分的に活性な化合物を含むが、これらに限定されることはない。
少なくともある種の例では、本明細書に開示される化合物は、癌などの細胞増殖性疾患の治療で使用することができる。細胞増殖性疾患の治療は、急速増殖を含め増殖の阻害を含むよう意図されるが、これらに限定されることはない。本明細書で用いられる「細胞増殖性疾患」という用語は、多細胞生物中の1つまたは複数の細胞サブセットの望ましくないまたは不適切な増殖によって特徴づけられる疾患を含むが、これらに限定されることはない。「癌」という用語は、ほとんどのものが周辺組織に侵入でき、異なる部位に転移できる様々なタイプの悪性新生物のことをいう(例えば、全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるPDR Medical Dictionary 1st edition (1995)を参照されたい)。「新生物」および「腫瘍」という用語は、正常よりも速く細胞の増殖によって増殖し、開始された増殖を解除する刺激の後にも増殖し続ける異常組織のことをいう。Id (特殊原形質)。このような異常組織は、正常組織との構造的構成や機能調整の部分的なまたは完全な喪失を示し、それらは良性(すなわち良性腫瘍)または悪性(すなわち悪性腫瘍)のいずれかでありうる。
「細胞増殖性疾患の治療」という用語は、対象における新生物の増殖の予防または対象における既存の新生物の増殖低下を含むよう意図されるが、これらに限定されることはない。その阻害はある部位から別の部位への新生物の転移の阻害とすることもできる。ある種の態様では、新生物は本発明の1つまたは複数のジアリールオキシインドール化合物に感受性である。本発明によって包含されることが意図される新生物のタイプの例としては、乳房、皮膚、骨、前立腺、卵巣、子宮、頸部、肝臓、肺、脳、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、免疫系、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支、および/または腎臓の癌と関係する新生物が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
ある種のその他の例によれば、ウイルス感染を治療する方法も開示される。ウイルス感染の治療は、ウイルスタンパク質合成の開始を阻止するための本明細書に記述されるジアリールオキシインドール化合物の使用を含むよう意図されるが、これに限定されることはない。本明細書で用いられる「ウイルス感染」という用語は、DNAまたはRNA動物ウイルスなどの、ウイルスに感染されている1つまたは複数の細胞のことをいう。本明細書で用いられるRNAウイルスとしては、ピコルナウイルス科(例えば、ポリオウイルス)、レオウイルス科(例えば、ロタウイルス)、トガウイルス科(例えば、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、風疹ウイルス)、オルトミクソウイルス科(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス科(例えば、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス)、ラブドウイルス科(例えば、狂犬病ウイルス)、コロナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、およびレトロウイルス科(例えば、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV))などのウイルスファミリーが挙げられるが、これらに限定されることはない。本明細書で用いられるDNAウイルスとしては、パポバウイルス科(例えば、パピローマウイルス)、アデノウイルス科(例えば、アデノウイルス)、ヘルペスウイルス科(例えば、単純ヘルペスウイルス)、およびポックスウイルス科(例えば、天然痘ウイルス)などのウイルスファミリーが挙げられるが、これらに限定されることはない。ある種の態様では、ウイルス感染はB型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、および/またはHIVによって引き起こされる。
その他の例によれば、ウイルス感染と関連する疾患を治療する方法が開示される。ウイルス感染と関連する1つまたは複数の疾患の治療は、ウイルス感染の1つまたは複数の症状を軽減するまたは緩和するための本明細書に記述されるジアリールオキシインドール化合物の使用を含むよう意図されるが、これに限定されることはない。本明細書では「ウイルス感染と関連する疾患」という用語は、1つまたは複数のウイルスによる感染に対する宿主の反応のことをいう。そのような反応としては、神経学的症状(例えば、脳炎、髄膜脳炎、麻痺、脊髄症、神経障害、無菌性髄膜炎、片側不全麻痺、認知症、嚥下障害、筋肉協調の欠如、視覚障害、昏睡、および同様のもの)、消耗性症状(例えば、炎症性細胞浸潤、血管の血管周囲細胞浸潤、脱髄、壊死、反応性神経膠症および同様のもの)、胃腸炎症状(例えば、下痢、嘔吐、痙攣および同様のもの)、肝炎症状(吐き気、嘔吐、右上腹部痛、高い肝酵素値(例えば、AST、ALTおよび同様のもの)、黄疸および同様のもの)、出血熱症状(例えば、頭痛、発熱、悪寒、体の痛み、下痢、嘔吐、眩暈、錯乱、異常行動、咽頭炎、結膜炎、赤面、赤っ首、出血、臓器不全、および同様のもの)、発癌症状(例えば、肉腫、白血病および同様のもの、ならびに「稀有な」悪性腫瘍、例えば、カポジ肉腫、口腔毛状白板症、リンパ腫および同様のもの)、免疫不全症状(例えば、日和見感染、消耗、稀有な悪性腫瘍、神経系の疾患、発熱、下痢、皮膚発疹および同様のもの)、病変(例えば、疣贅(例えば、尋常性疣贅、扁平疣贅、深部角化性掌蹠疣贅(deep hyperkaratotic palmoplantar wart)、表在性モザイク型掌蹠疣贅(superficial mosaic type palmoplantar wart)および同様のもの)、表皮異形成、粘膜病変、潰瘍および同様のもの)、ならびに全身症状(例えば、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、骨痛、関節痛、咽頭炎、扁桃炎、副鼻腔炎、耳炎、気管支炎、肺炎、気管支肺炎、吐き気、嘔吐、唾液分泌の増加、発疹、斑、リンパ節症(lymphadenopothy)、関節炎、潰瘍、光過敏性、体重減少、興奮性、情動不安、不安神経症、昏睡、死および同様のもの)が挙げられるが、これらに限定されることはない。ウイルス感染と関連する疾患は、全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるFields Virology第4版(2001) Lippincott, Williams & Wilkins、および医学ウイルス学概論のウェブサイト(web.uct.ac.za/depts./mmi/jmoodie/introvi2.html)に記述されている。
その他の例によれば、非増殖性の変性疾患と関係する1つまたは複数の症状を緩和するおよび/または軽減するため、本明細書に記述されるジアリールオキシインドール化合物を用いて異常な翻訳開始と関連する非増殖性の変性疾患を治療する方法が開示される。非増殖性の変性疾患の治療はジアリールオキシインドール化合物の使用を含むよう意図されるが、これに限定されることはない。本明細書で用いられる「非増殖性の変性疾患」という用語は、異常な翻訳開始による細胞、組織、および/または臓器の機能の喪失によって特徴づけられる疾患のことを含むよう意図されるが、これに限定されることはない。非増殖性の変性疾患は、アルツハイマー病およびインスリン抵抗性などの疾患を含むが、これらに限定されることはない。
本明細書で用いられる「カルシウム遊離物質」という用語は、細胞内のCa2+貯蔵の持続的枯渇を引き起こし、翻訳開始を阻害する分子のことをいう。カルシウム遊離物質としては、クロトリマゾール(CLT)、EPAなどの脂肪酸、本発明のジアリールオキシインドール化合物(式Iから式XIVを含む化合物ならびに図4A〜4Bおよび表1〜14に示される活性なおよび/または部分的に活性な化合物を含むが、これらに限定されない)、ならびに同様のものなどの分子が挙げられるが、これらに限定されることはない。
ある種のその他の例によれば、(1) 増殖性疾患、(2) 非増殖性の変性疾患、(3) ウイルス感染、および/または(4) ウイルス感染と関連する疾患の1つまたは複数を治療するためのキットが提供される。1つの例では、キットは1つもしくは複数のジアリールオキシインドール化合物、または1つもしくは複数のジアリールオキシインドール化合物の組合せを含んでもよい。別の例では、キットは薬学的に許容される担体を含んでもよい。さらなる例では、キットは同様に、(1) 増殖性疾患、(2) 非増殖性の変性疾患、(3) ウイルス感染、および/または(4) ウイルス感染と関連する疾患を治療するための使用説明書を含んでもよい。いくつかの例では、キットは同様に、例えば、緩衝剤、保存剤、またはタンパク質安定化剤を含んでもよい。その他の例では、キットは同様に、対照試料または一連の対照試料を含んでもよく、その試料をアッセイし、含まれる試験試料と比較してもよい。キット中に含めるのに適したその他の構成成分は、本開示の利点をかんがみて、当業者によって選択されるであろう。
ある種の例によれば、ジアリールオキシインドール化合物は投与に適した薬学的組成物の中に組み入れることができる。このような組成物は、通常、本明細書に開示される化合物および薬学的に許容される担体を含む。本明細書で用いられる「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、ならびに同様のものを含むよう意図される。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除き、組成物中でのその使用が企図される。補助的な活性化合物を組成物の中に組み入れることもできる。
ある種の例によれば、本発明の薬学的組成物はその対象とする投与経路に適合するように製剤化される。そのような薬学的組成物は、本開示の利点をかんがみて、吸入により、経皮的に、経口的に、経直腸的に、経粘膜的に、腸内に(intestinally)、非経口的に、筋肉内に、皮下に、静脈内に、または当業者により容易に選択されうるその他の適当な方法により投与されてもよい。例えば、非経口、皮内、または皮下適用に使われる溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：注射用蒸留水、生理食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化物質；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液および塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの等張性調整用の作用物質。pHは塩酸または水酸化ナトリウムなどの、酸または塩基を用いて調整することができる。非経口調製物はガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多用量バイアルの中に封入することができる。
その他の例によれば、注射可能な用途に適した薬学的組成物としては、無菌の水溶液(水溶性の場合)または分散液および無菌の注射可能な溶液または分散液の即時調製用の無菌粉末が挙げられる。静脈内投与の場合、適当な担体としては生理食塩水、静菌水、CREMPHOR EL(商標) (BASF, Parsippany, N.J.)、またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が挙げられる。いかなる場合でも、組成物は無菌でなければならず、容易な注射針通過性が認められる程度に流動性とするべきである。組成物は製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌や真菌などの微生物の混入作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール、および同様のもの)を含有する溶媒または分散媒、およびそれらの適当な混合物とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持によりおよび界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の阻止はさまざまな抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール、および同様のものにより達成することができる。多くの場合には、等張剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを組成物中に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることにより、もたらすことができる。
その他の例によれば、無菌の注射可能な溶液は、必要な量の活性化合物を適切な溶媒の中に、必要に応じて、上に列挙した成分の1つまたは組合せとともに組み入れ、その後、ろ過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基礎の分散媒および上に列挙したものから必要とされるその他の成分を含む無菌の媒体中に活性化合物を組み入れることにより調製される。無菌の注射可能な溶液を調製するための無菌粉末の場合、調製の方法は、活性成分に加えて任意のさらなる所望の成分の粉末を予めろ過滅菌されたその溶液から得る真空乾燥および凍結乾燥とすることができる。経口組成物は一般に、不活性な希釈剤または食用の担体を含む。それらはゼラチンカプセルに封入することができ、または錠剤に圧縮することができる。経口治療による投与の目的で、活性化合物は賦形剤とともに組み入れることができ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物は同様に、化合物を流動担体中で経口的に適用し、グチュグチュし、吐き出すかまたは嚥下するうがい薬として用いるため、流動担体を利用して調製することもできる。薬学的に適合する結合剤、および/またはアジュバント材料を組成物の一部として含有させることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同様のものは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含むことができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；でんぷんもしくは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、Primogel、もしくはとうもろこしでんぷんなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotesなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、メチルサリチル酸、もしくはオレンジ風味などの香料添加剤。
少なくともある種の例では、活性化合物はインプラントおよびマイクロカプセル化された送達系を含めて、放出制御製剤などの、体内からの迅速除去から化合物を保護できる担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生体分解性・生体適合性高分子を使用することができる。このような製剤の調製方法は当業者には明らかであろう。その材料はAlza社やNova Pharmaceuticals社から商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞に標的を定めたリポソームを含む)を薬学的に許容される担体として使用することもできる。これらは、例えば、全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,522,811号に記述されているように、当業者に公知の方法に従って調製されてもよい。
ある種の例によれば、本発明の薬学的組成物は、ペプチド(すなわち、2つまたはそれ以上のアミノ酸を含むポリペプチド)に共有結合している1つまたは複数のジアリールオキシインドール化合物を含む(図4A〜4B)。ペプチドは個々のアミノ酸から逐次的に、または適当な小さいペプチド断片を連結することで構築されてもよい。逐次的な構築の場合、ペプチド鎖はC末端から始めて、1ステップ当たり1アミノ酸ずつ段階的に伸長される。断片のカップリングの場合、異なる長さの断片をともに連結することができ、その断片はまた、アミノ酸からの逐次的な構築によりまたはさらに短いペプチドの断片のカップリングにより得ることができる。
逐次的な構築も断片のカップリングもどちらの場合でも、さまざまな酵素的および化学的方法を介して達成できる、アミド結合の形成によって各単位(例えば、アミノ酸、ペプチド、化合物および同様のもの)を連結することが必要である。ペプチド性アミド結合の形成を目的に本明細書に記述される方法は、非ペプチド性アミド結合の形成にも適している。
アミド結合を形成するための化学的方法は、全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるMuller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34および71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, Ill. (1984); Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 85-128, John Wiley & Sons, New York, (1976); Practice of Peptide Synthesis, M. Bodansky, A. Bodansky, Springer-Verlag, 1994ならびにペプチド化学におけるその他の標準的研究を含めて、ペプチド化学に関する標準的な参考文献に詳述されている。方法としてはアジド法、対称および混合無水物法、インサイチューで生成されたまたは前もって形成された活性エステルの使用、ウレタン保護N-カルボキシアミノ酸無水物の使用ならびにジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、塩化ピバロイル、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(EDCI)、n-プロパン-ホスホン酸無水物(PPA)、N,N-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)アミドホスホリルクロライド(BOP-Cl)、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(PyBrop)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、Castro's試薬(BOP, PyBop)、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム塩(HBTU)、O-アザベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム塩(TATU)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPCN)、2,5-ジフェニル-2,3-ジヒドロ-3-オキソ-4-ヒドロキシチオフェンジオキシド(Steglich's試薬；HOTDO)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)および同様のものなどのカップリング試薬を用いたアミド結合の形成が挙げられる。カップリング試薬は単独でまたはN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAP)、N-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBt)、N-ヒドロキシ-ベンゾトリアジン(HOOBt)、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、2-ヒドロキシピリジンおよび同様のものなどの添加剤と組み合わせて利用することができる。
その他の例によれば、治療の目的で翻訳開始を調節する方法が開示される。1つの例では、方法は翻訳開始を阻害する薬剤と細胞を接触させる段階を含む。翻訳開始を阻害する薬剤はジアリールオキシインドール化合物などの、本明細書に記述される化合物のいずれか1つとすることができる。少なくともある種の例では、化合物は細胞内カルシウム貯蔵の枯渇を調節する。翻訳開始を調節する方法はインビトロで(例えば、細胞を薬剤とともに培養することにより)または、あるいは、インビボで(例えば、薬剤を対象に投与することにより)行うことができる。本明細書に開示されるある種の例は、異常な翻訳開始によって特徴づけられる疾患または疾病に苦しむ個体を治療する方法に向けられる。そのような疾病の例は本明細書に記述されている。1つの態様では、この方法は薬剤(例えば、本明細書に記述されるスクリーニングアッセイにより同定された薬剤)、または翻訳開始を阻害する薬剤の組合せを投与する段階を含む。本明細書で用いられる、疾患または疾病に苦しむ個体とは、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方を含むよう意図される。非ヒト哺乳動物の例としては、ヒト以外の霊長類、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、モルモットおよび同様のものが挙げられるが、これらに限定されることはない。
本発明は(1) 増殖性疾患、(2) 非増殖性の変性疾患、(3) ウイルス感染、および/または(4) ウイルス感染と関連する疾患の1つまたは複数について対象を治療する予防的方法と治療的方法の両方を提供する。1つの局面では、本発明は対象に、(1) 増殖性疾患、(2) 非増殖性の変性疾患、(3) ウイルス感染、および/または(4) ウイルス感染と関連する疾患の1つまたは複数を調節する本明細書に記述される1つまたは複数のジアリールオキシインドール化合物を投与する段階により、(1) 増殖性疾患、(2) 非増殖性の変性疾患、(3) ウイルス感染、および/または(4) ウイルス感染と関連する疾患の1つまたは複数と関連する疾患または病状を、対象において予防する方法を提供する。予防薬の投与は疾患または疾病が予防されるか、あるいは、その進行が遅延されるように、症状の徴候の前に行うことができる。
本発明の別の局面は、治療の目的で(1) 増殖性疾患、(2) 非増殖性の変性疾患、(3) ウイルス感染、および/または(4) ウイルス感染と関連する疾患の1つまたは複数を治療する治療的方法に関する。したがって、典型的な態様では、本発明の治療的方法は対象を、(1) 増殖性疾患、(2) 非増殖性の変性疾患、(3) ウイルス感染、および/または(4) ウイルス感染と関連する疾患の1つまたは複数を治療的に処置するジアリールオキシインドール化合物と接触させる段階を含む。
本発明の1つの態様は対象に翻訳開始を阻害する薬剤の治療的におよび/または予防的に有効な量を投与する段階を含む、翻訳開始と関連する疾患または疾病を治療する方法を含む。別の態様では、患者に細胞内カルシウム貯蔵を枯渇させるのに有効である治療的におよび/または予防的に有効な量を投与する。本明細書で用いられる、薬剤の治療的におよび/または予防的に有効な量(すなわち有効な用量)とは約0.001から30 mg/kg体重、約0.01から25 mg/kg体重、約0.1から20 mg/kg体重、約1から10 mg/kg、約2から9 mg/kg、約3から8 mg/kg、約4から7 mg/kg、または約5から6 mg/kg体重に及ぶ。当業者であれば、疾患または疾病の重症度、前処置、対象の全般的健康状態および/または年齢、ならびに抱えているその他の疾患を含むがこれらに限定されない、ある種の要因が対象を効果的に治療するのに必要な用量に影響を与えうることを理解するであろう。阻害剤の治療的におよび/または予防的に有効な量を用いた対象の治療は単回の治療を含むことができる、または一連の治療を含むことができる。治療に使われる有効な用量は特定の治療の間に増加してもまたは減少してもよいことが同様に理解されよう。
実施例I
ジアリールオキシインドール化合物を生成するための一般的な合成法
本発明のジアリールオキシインドール化合物を生成するための一般的な合成法は、表1〜14に記述されている。表1〜14は合成された化合物の生物学データを示しており、各表の最上部に示した枠組みは一般的な合成戦略を記述している。適切なイサチンは市販されていた、または適切なアニリンから始めて合成されたかのいずれかであった。
ジアリールオキシインドール化合物を生成するための一般的な合成法
本発明のジアリールオキシインドール化合物を生成するための一般的な合成法は、表1〜14に記述されている。表1〜14は合成された化合物の生物学データを示しており、各表の最上部に示した枠組みは一般的な合成戦略を記述している。適切なイサチンは市販されていた、または適切なアニリンから始めて合成されたかのいずれかであった。
ジアリールオキシインドール化合物の合成には、バイオアッセイ誘導の反復法が取られた。反復法には実施例IIIに記述されているものなどの、1つまたは複数のバイオアッセイに供された化合物の初期選択が含まれた。次に、さらなる化合物はバイオアッセイおよび/または構造(たとえば、さまざまなジアリールオキシインドール化合物の置換基の電気的および立体的性質)データに基づいて合成された。合成された化合物は3つのフェニル環および窒素をさまざまな官能基で置換することにより、電気的性質および立体的性質に対処させた。対称ジフェニル化合物は既報の手順(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるKlumpp et al. (1998) J. Org. Chem., 63:4481)に従いトリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)を用いて得られたのに対し、非対称化合物は2段階手順を用いて合成された。第1段階には適切に置換された出発材料によるイサチンへのGrignard付加が含まれ、重要な第2段階にはオキシインドール環の3位での4級中心の生成が含まれた。適切な芳香環との段階Bの酸触媒Friedel-Crafts型縮合によりこれを行ってジアリールオキシインドールを生成した(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるHewawasam et al. (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12:1023)。電子供与基を含んだ活性化環系の場合、ジクロロエタン中のp-トルエンスルホン酸によって縮合が円滑に行われるようになったが、非活性化環系ではp-トルエンスルホン酸よりもはるかに強いトリフルオロメタンスルホン酸の使用が必要であった。
限定するものではない例として、化合物1272および1273(表1に示されている)は3-ブロモアニリンから始めて合成した。そのアニリンをヒドロキシルアミンおよび抱水クロラール続いて濃硫酸との縮合により、分離できない4-および6-イサチンの位置異性体混合物を生成させた。2個のフェニル基をオキシインドールの3位に付加することにより、4-および6-ブロモ-3,3-ジフェニルオキシインドール1272および1273の容易なクロマトグラフ分離が可能になった。表1は1272および1273を含むが、これらに限定されないジアリールオキシインドール化合物の生物学データ示す。表1〜14の場合、Ca2+は細胞内貯蔵からのCa2+放出のことを指し、「+」は放出を意味し、「+/-」は結論の出ていないことを意味し；eIF2α-Pはウエスタンブロットにより測定されたeIF2αのリン酸化のことを指し；SRBはA549肺癌細胞の増殖阻害に対し細胞増殖を50%低下させる阻害濃度(IC50)のことを指し；およびn.d.は決められていない（not determined）である。
実施例II
中間体および最終ジアリールオキシインドール化合物を合成する方法
本明細書に記述される化合物は再結晶化によりまたはカラムクロマトグラフィーにより精製し、1H核磁気共鳴(NMR)および液体クロマトグラフィー-大気圧化学イオン化-質量分析(LC-APCI-MS)により特徴づけた。
中間体および最終ジアリールオキシインドール化合物を合成する方法
本明細書に記述される化合物は再結晶化によりまたはカラムクロマトグラフィーにより精製し、1H核磁気共鳴(NMR)および液体クロマトグラフィー-大気圧化学イオン化-質量分析(LC-APCI-MS)により特徴づけた。
限定するものではない例として、イサチンおよび置換イサチン(表1、3、5および7に示される中間体)は適切に保護したアニリン(0.1 mol)、抱水クロラール(0.11 mol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.2 mol)の濃H2SO4 (12.5 g)および水(700 mL)の溶液を10分間95℃まで加熱することにより合成した。その後、この溶液を一晩4℃に維持した。クリーム色のイソニトロソ中間体をろ去し、水で洗浄し乾燥させた。この化合物を乳鉢と乳棒で微粉末に粉砕し、60〜65℃に維持した濃H2SO4 (40 g)に30分かけて少しずつ、攪拌しながら添加した。次に、この混合物を95℃で1時間加熱し、氷(300 g)上に注いだ。得られた固体をろ過して、適切な置換イサチンを得た。
限定するものではない別の例として、3-アリール-3-ヒドロキシ-置換オキシインドール(表2〜7および9〜14に示される中間体)は適切に置換されたイサチン(0.1 mole)の60 mL THFに0℃でアルキルまたはアリールハロゲン化マグネシウム(0.33 mole)の1 M溶液を滴下することにより合成した。得られた混合物を室温まで加温させ、室温で12時間回転させた。この反応混合物をNH4Cl (100 mL)の飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタン100 mLで希釈した。層を分離させ、有機層を水、続いて塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、生成物を得た。
限定するものではない別の例として、対称置換ジアリールオキシインドール(表1および8に示される最終化合物)は、新たに蒸留したトリフルオロメタンスルホン酸3 mLと合わせて適切に置換されたイサチン(1 mmol)の混合液に置換ベンゼン2 mLを添加することにより合成した。得られた混合液を室温で8時間攪拌した。生成物混合液を氷25 gに注ぎ、クロロホルムまたはトルエンのいずれかに抽出した。この有機溶液を水、その後塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空濃縮によって、3,3-ジフェニル置換オキシインドールを得た。
限定するものではない別の例として、非対称的に置換されたジアリールオキシインドール(表2〜7および9〜13に示される最終化合物)は、ジクロロメタン1 mLに溶かした適切に置換された3-アリール-3-ヒドロキシ-オキシインドール(0.1 mmol)および適切に置換されたベンゼンの混合物に新たに蒸留したトリフルオロメタンスルホン酸(1 mmol)の1 mLジクロロメタンを添加することにより合成した。この反応物を室温に維持し、薄層クロマトグラフィー(TLC)および液体クロマトグラフィー-質量分析(LCMS)によりモニターした。終了後、混合物を氷(25 g)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して所望の生成物を得た。
限定するものではない別の例として、非対称的に置換されたジアリールオキシインドール(表2〜7および9〜13に示される最終化合物)は同様に、ジクロロエタン10 mLに溶かした適切に置換された3-アリール-3-ヒドロキシ-オキシインドール(0.1 mmol)および適切に置換されたベンゼンの混合物にp-トルエンスルホン酸(0.3 mmol)の5 mLジクロロメタンを添加することにより合成した。この反応物を95℃まで加熱し、TLCおよびLCMSによりモニターし、終了後、反応混合物を冷却しろ過して、p-トルエンスルホン酸を取り除いた。このろ液を真空濃縮し精製して、所望の生成物を得た。
限定するものではない別の例として、3-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェニル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(化合物1181)は、イサチン(15 g, 0.1 mole)の60 mL THFに0℃でフェニル臭化マグネシウム(0.33 mole)の1M溶液を滴下することにより合成した。得られた混合物を室温まで加温させ、室温で12時間回転させた。この反応混合物をNH4Cl (100 mL)の飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタン100 mLで希釈した。層を分離させ、有機層を水、続いて塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮して3-ヒドロキシ-3-フェニル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン20.1 g (90 %)を得た。前記の固体(2.5 g, 10 mmole)、p-t-Bu-フェノール(1.5 g, 10 mmol)、p-トルエンスルホン酸(3 g)の40 mLジクロロエタンの混合物を6時間95℃まで加熱した。この混合物を冷却しろ過した。ろ液を真空濃縮して所望の生成物(化合物1181) 2.4 g (66 %)を得た。
限定するものではない別の例として、4-tert-ブチル-N-[5-ヒドロキシ-4-メチル-2-(2-オキソ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド (化合物1430)は、5-アミノ-2-メチル-フェノール(4g, 32 mmol)の20 mLピリジン攪拌溶液に4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニルクロリド(8g, 34 mmol)の5 mLジクロロメタンを滴下し、この混合物を室温で一晩回転させることにより合成した。得られた混合物を真空濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して4-tert-ブチル-N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド8g (78 %)を得た。3-ヒドロキシ-3-フェニル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン (3.9 g, 17 mmol)、4-tert-ブチル-N-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド(7 g, 22 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(6.5 g, 32 mmol)のジクロロエタン混合物を12時間還流した。得られた混合物を室温まで冷却させて無色の固体を得た。この固体をろ過し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(化合物1430) 8 g (88 %)を得た。
実施例III
ジアリールオキシインドール化合物の分析
理論により束縛されることを意図するわけではないが、翻訳開始阻害剤の作用機序は図1に示されており、細胞内カルシウム(Ca2+)貯蔵の枯渇(完全なまたは部分的な枯渇)およびeIF2αのリン酸化を含む。本明細書に記述される方法を用いて合成された化合物は、FURA-2AM負荷細胞を用い、細胞内Ca2+貯蔵を部分的に枯渇させるその能力がないかスクリーニングした(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるBenzaquen et al. (1995) Nature Medicine, 1:534)。限定された化合物の部分集合をさらに、小胞体(ER) Ca2+を枯渇させるその能力がないかスクリーニングした。ERを標的としたCa2+感受性の組換えタンパク質を用い、ERのCa2+含有量をモニターした。これらの組換えタンパク質は培地のCa2+含有量に応じて、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)により発光した。このようなアッセイは既に報告されている(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるMiyawaki, A.; Mizuno, H.; Llopis, J.; Tsien, R. Y.; Jalink, K. Cameleons as cytosolic and intra-organellar calcium probes, Oxford University Press: Oxford, London, 2001; pp 3-16)。Ca2+を枯渇させた化合物をさらに、eIF2αをリン酸化するその能力がないか評価した。eIF2αのリン酸化は既報(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるAktas et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:8280)のとおり、リン酸特異的抗eIF2α抗体を用いてウエスタンブロット分析により測定した。ER Ca2+もリン酸化eIF2αもどちらも枯渇させた化合物を既報(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるPalakurthi et al. (2000) Cancer Research, 60:2919)のとおり、肺癌細胞系(A549)で細胞増殖阻害について試験した。
ジアリールオキシインドール化合物の分析
理論により束縛されることを意図するわけではないが、翻訳開始阻害剤の作用機序は図1に示されており、細胞内カルシウム(Ca2+)貯蔵の枯渇(完全なまたは部分的な枯渇)およびeIF2αのリン酸化を含む。本明細書に記述される方法を用いて合成された化合物は、FURA-2AM負荷細胞を用い、細胞内Ca2+貯蔵を部分的に枯渇させるその能力がないかスクリーニングした(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるBenzaquen et al. (1995) Nature Medicine, 1:534)。限定された化合物の部分集合をさらに、小胞体(ER) Ca2+を枯渇させるその能力がないかスクリーニングした。ERを標的としたCa2+感受性の組換えタンパク質を用い、ERのCa2+含有量をモニターした。これらの組換えタンパク質は培地のCa2+含有量に応じて、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)により発光した。このようなアッセイは既に報告されている(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるMiyawaki, A.; Mizuno, H.; Llopis, J.; Tsien, R. Y.; Jalink, K. Cameleons as cytosolic and intra-organellar calcium probes, Oxford University Press: Oxford, London, 2001; pp 3-16)。Ca2+を枯渇させた化合物をさらに、eIF2αをリン酸化するその能力がないか評価した。eIF2αのリン酸化は既報(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるAktas et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:8280)のとおり、リン酸特異的抗eIF2α抗体を用いてウエスタンブロット分析により測定した。ER Ca2+もリン酸化eIF2αもどちらも枯渇させた化合物を既報(全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるPalakurthi et al. (2000) Cancer Research, 60:2919)のとおり、肺癌細胞系(A549)で細胞増殖阻害について試験した。
化合物1181 (表2に示されている)は、これがER-Ca2+、リン酸化eIF2αを枯渇し、癌細胞系(A549)の増殖を阻害し、マウスで扁平上皮癌の腫瘍量を減らした(図2A〜2B、3A〜3Cおよび5)ので、Ca2+枯渇性の翻訳開始阻害剤であると確定された。比較のため化合物1181を用い、さらなる化合物についてCa2+枯渇依存的に翻訳開始を阻害するその能力がないかスクリーニングした(表1から14)。
一組の化合物(表1)はオキシインドールフェニル環のR1位およびR2位に多様な官能基を有していた。5-Br、4-Cl、5-OCF3および6-Et基を含むが、これらに限定されない置換は、細胞内Ca2+を枯渇させる化合物をもたらした。4-Clおよび7-CO2H置換を有する化合物1392はeIF2αリン酸化の向上を示し、これは癌細胞の増殖阻害の向上と相関していた。化合物1398 (陰性対照)は化合物1392に比べてeIF2αリン酸化の低下を示し、腫瘍細胞増殖阻害の効力がこれに付随して低下した。
オキシインドールのフェニル環の4、5、6および7位にブロモ基を配して、それぞれ化合物1272、1205、1273および1207を生成させることにより、ブロモ基の位置効果を次に詳しく調べた。7-置換はCa2+枯渇活性を無効にし、およびこれらの化合物のどれも化合物1392に比べてeIF2αリン酸化の増加を示さなかった。
化合物1430 (表7)はカルシウムを放出させ、5μMでDMSOに対しeIF2αリン酸化の5倍増加を示した。三重複合体アッセイは20μMでDMSOに対し8倍となり、細胞増殖は1μM未満( < 1μM)で阻害された。この血漿中濃度をマウスで液体クロマトグラフィーおよび質量分析(LC-MS)により推定した。化合物1430をDBA/2J系マウスに160 mg/kg、240 mg/kg、および320 mg/kgで経口投与し、血漿濃度を3つの時点、つまり1時間、3時間、および6時間で測定した。この血漿濃度を表15に示す。血漿は心臓-肺穿刺によりマウスから単離し、この試料を処理しLC-MSにより分析した。各時点の濃度および用量はnmol/血漿mLのものである(n.d. = 検出されていない；X = 決められていない)。
その他の態様は当業者には明らかであろう。前記述は明確にするためだけに与えられており単なる例示にすぎないことが理解されるべきである。本発明の趣旨および範囲は上記の例に限定されないが、以下の特許請求の範囲により包含される。上記に引用した全ての出版物および特許出願は、個々の出版物または特許出願のそれぞれが参照により確かに組み入れられることが具体的に示されているかのごとく、全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (27)
- 式ＩＩＩの化合物：
式ＩＩＩ
式中、Ｘは酸素、ＮＨ、およびＣＨ２からなる群より選択され；かつＲは
からなる群より選択される。 - 式ＩＶの化合物：
式ＩＶ
式中、Ｒは４−Ｆ、４−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨＣＨ２、３−Ｃｌ、３−Ｆ、３−Ｍｅ、２−Ｍｅ、および２−ＯＭｅからなる群より選択される。 - 式Ｖの化合物：
式Ｖ
式中、Ｒは−ＳＯ２−カンファー、−ＣＯ（ＣＨ２）６ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ、−ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅからなる群より選択される。 - 式ＶＩの化合物：
式ＶＩ
式中、Ｒ１は
からなる群より選択され；かつ
Ｒ２はＨまたは７−ＣＯ２Ｈである。 - 式ＶＩＩＩの化合物：
式ＶＩＩＩ
式中、Ｒ１はＨおよび７−ＣＯ２Ｈからなる群より選択され；
Ｒ２はＨ、２−Ｍｅ、３’−Ｍｅ、３−Ｆ、および３−ＣＦ３からなる群より選択され；かつ
Ｒ３は
からなる群より選択される；
ただし、Ｒ １ が７−ＣＯ ２ Ｈであり、Ｒ ２ が３’−Ｍｅであり、かつＲ ３ が２−ＮＨＳＯ ２ （４−ｔＢｕ）Ｐｈである化合物を除く。 - 式ＸＩの化合物。
式ＸＩ - 式ＸＩＩの化合物。
式ＸＩＩ - 式ＸＩＩＩの化合物：
式ＸＩＩＩ
式中、Ｒは２−チオフェン、−（ＣＨ２）１１ＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＣＨ、−シクロヘキシル、および−Ｃ６Ｆ５からなる群より選択される。 - 式ＸＩＶの化合物：
式ＸＩＶ
式中、Ｒは３−Ｃｌ、および３−ｔ−Ｂｕからなる群より選択される。 - 請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を含む、翻訳を阻害するための薬学的組成物。
- 請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を含む、治療を必要としているヒトまたは非ヒト哺乳動物において細胞増殖性疾患を治療するための薬学的組成物。
- 化合物が、吸入により、経皮的に、経口的に、経直腸的に、経粘膜的に、腸内に（intestinally）、非経口的に、筋肉内に、皮下に、または静脈内に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１１記載の薬学的組成物。
- 異常に増殖している細胞の細胞内カルシウム貯蔵を枯渇させるのに有効な量の請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を含む、治療を必要としているヒトまたは非ヒト哺乳動物において細胞増殖性疾患を治療するための薬学的組成物。
- 細胞増殖性疾患が癌である、請求項１３記載の薬学的組成物。
- 請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を含む、治療を必要としているヒトまたは非ヒト哺乳動物においてウイルス感染を治療するための薬学的組成物。
- 化合物が、吸入により、経皮的に、経口的に、経直腸的に、経粘膜的に、腸内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、または静脈内に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１５記載の薬学的組成物。
- 感染細胞の細胞内カルシウム貯蔵を枯渇させるのに有効な量の請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を含む、治療を必要としているヒトまたは非ヒト哺乳動物においてウイルス感染を治療するための薬学的組成物。
- ウイルス翻訳が阻害される、請求項１７記載の薬学的組成物。
- 請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 化合物が、吸入により、経皮的に、経口的に、経直腸的に、経粘膜的に、腸内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、または静脈内に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１９記載の薬学的組成物。
- 請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を含む、治療を必要としているヒトまたは非ヒト哺乳動物においてウイルス感染と関連する疾患を治療するための薬学的組成物。
- 化合物が、吸入により、経皮的に、経口的に、経直腸的に、経粘膜的に、腸内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、または静脈内に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２１記載の薬学的組成物。
- 感染細胞の細胞内カルシウム貯蔵を枯渇させるのに有効な量の請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を含む、治療を必要としているヒトまたは非ヒト哺乳動物においてウイルス感染と関連する疾患を治療するための薬学的組成物。
- ウイルス翻訳が阻害される、請求項２３記載の薬学的組成物。
- 以下を含んだ薬学的組成物を含む、キット：
細胞増殖性疾患またはウイルス感染の１つまたは複数の治療のための請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体。 - 使用説明書をさらに含む、請求項２５記載のキット。
- 薬学的組成物がヒト対象に投与される、請求項２５記載のキット。
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