KR20090101469A - 신규 헤테로아릴 치환된 이미다조〔１，２­ａ〕피리딘 유도체 - Google Patents

신규 헤테로아릴 치환된 이미다조〔１，２­ａ〕피리딘 유도체

Info

Publication number
KR20090101469A
KR20090101469A KR1020097015350A KR20097015350A KR20090101469A KR 20090101469 A KR20090101469 A KR 20090101469A KR 1020097015350 A KR1020097015350 A KR 1020097015350A KR 20097015350 A KR20097015350 A KR 20097015350A KR 20090101469 A KR20090101469 A KR 20090101469A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
fluoroalkyl
methoxy
fluoro
Prior art date
Application number
KR1020097015350A
Other languages
English (en)
Inventor
미카엘라 발린
요나스 말름스트룀
다비드 피링
칸 슬리보
다비드 웬스보
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20090101469A publication Critical patent/KR20090101469A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0463—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia의 신규 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘 유도체, 그의 전구체, 상기 화합물의 치료 용도, 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
또한, 본 발명은 살아있는 환자에서 아밀로이드 침착물의 이미지화에 적합한 신규 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘 유도체, 이들의 조성물, 사용 방법 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 생체내에서 뇌의 아밀로이드 침착물을 이미지화하여 알쯔하이머병을 사망 전에 진단할 뿐만 아니라 알쯔하이머병 치료제의 임상 효능을 측정하는 방법에 관한 것이다.

Description

신규 헤테로아릴 치환된 이미다조〔１，２­Ａ〕피리딘 유도체 {NOVEL HETEROARYL SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-A] PYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘 유도체 및 이러한 화합물의 치료 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 살아있는 환자에서 아밀로이드 침착물을 이미지화하는 데 적합한 신규 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘 유도체, 이들의 조성물, 사용 방법 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 생체내에서 뇌의 아밀로이드 침착물을 이미지화하여 알쯔하이머병을 사망 전에 진단할 뿐만 아니라 알쯔하이머병 치료제의 임상 효능을 측정하는 방법에 관한 것이다.
아밀로이드증은 하나 이상의 장기 또는 신체 기관에서 단백질의 비정상적 침착을 특징으로 하는, 원인이 알려지지 않은 진행성의 불치성 대사 질환이다. 아밀로이드 단백질은, 예를 들어 골수의 기능부전에 의해 생성된다. 아밀로이드증은 축적된 아밀로이드 침착물이 신체의 정상 기능을 손상시키는 경우 발생하며, 이는 장기 부전 또는 사망을 야기할 수 있다. 이것은 1,000,000명 당 약 8명에서 발병하는 희귀병이다. 이것은 남성 및 여성에서 동등하게 영향을 미치며, 보통 40세 이후에 발병한다. 15가지 이상 유형의 아밀로이드증이 확인되었다. 각각의 아밀로이드증은 상이한 종류의 단백질의 침착과 연관된다.
아밀로이드증의 주요 형태는 원발성 전신, 속발성, 및 가족성 또는 유전성 아밀로이드증이다. 또한 알쯔하이머병과 연관된 다른 형태의 아밀로이드증이 존재한다. 원발성 전신 아밀로이드증은 보통 50 내지 60세에 발병한다. 약 2,000건의 새로운 케이스가 매년 진단되는데, 원발성 전신 아밀로이드증은 미국에서 아밀로이드증의 가장 일반적인 형태이다. 또한, 경쇄-관련 아밀로이드증으로 공지되어 있는 경우, 이것은 다발성 골수종 (골수 암)과 연관되어 발병할 수 있다. 속발성 아밀로이드증은 만성 감염성 또는 염증성 질환의 결과이다. 이것은 종종 가족성 지중해열 (오한, 쇠약, 두통 및 재발성 열을 특징으로 하는 박테리아 감염), 육아종성 회장염 (소장의 염증), 호지킨병, 나병, 골수염 및 류마티스성 관절염과 연관된다.
가족성 또는 유전성 아밀로이드증은 오직 유전되는 형태의 질환이다. 이것은 대부분의 민족 그룹의 구성원에서 발병하며, 각각의 가족은 징후 및 장기 침범에 있어 별도의 패턴을 갖는다. 유전성 아밀로이드증은 상염색체 우성인 것으로 여겨지는데, 이것은 질환을 유발하는데 단 하나의 결함 유전자 카피만이 필요함을 의미한다. 가족성 아밀로이드증에 걸린 부모의 아이는 이 질환 발병의 위험이 50-50이다.
아밀로이드증은 신체에서 임의의 장기 또는 기관과 관련될 수 있다. 심장, 신장, 위장계, 및 신경계가 가장 자주 영향을 받는다. 기타 일반적인 아밀로이드 축적 부위는 뇌, 관절, 간, 비장, 췌장, 호흡계 및 피부를 포함한다.
알쯔하이머병 (AD)은 치매의 가장 일반적인 형태로서, 매일 생활의 정상적인 활동을 방해하기에 충분히 심각한 정신 능력 손실을 특징으로 하며, 6개월 이상 지속되고, 출생시부터 존재하지는 않는 신경 질환이다. AD는 보통 고령에서 발병하고, 기억, 추론 및 계획과 같은 인지 기능 저하를 특징으로 한다.
2백만 내지 4백만명의 미국인이 AD에 걸렸고; 이 숫자는 21세기 중반까지 전 연령의 인구에 대해 1천 4백만명만큼 많은 수로 증가할 것으로 예상된다. 소수의 40대 및 50대 인구에서도 상기 질환이 발병되지만, AD는 연장자에게서 우세하게 영향을 미친다. AD는 65 내지 74세 전체 인구의 약 3％, 75 내지 84세 인구의 약 20％, 및 85세 이상 인구의 약 50％에 영향을 미친다. 여성이 더 오래 사는 경향이 있는 것으로 여겨지기 때문에 남성보다 여성이 조금 더 AD의 영향을 받고, 따라서 가장 영향받는 연령 군에서는 여성의 비율이 더 높다.
뇌에서의 아밀로이드 Aβ-펩티드의 축적은 모든 형태의 AD의 병리학적 특징이다. 일반적으로, 대뇌 아밀로이드 Aβ-펩티드의 침착이 AD 병인을 야기하는 1차적인 영향이다 (문헌 [Hardy J and Selkoe D.J., Science. 297: 353-356, 2002]).
이미지화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 및 단일 광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT)은 뇌에서의 아밀로이드 침착물의 축적을 모니터링하고 이것을 AD의 진행과 연관시키는 데 효과적이다 (문헌 [Shoghi-Jadid et al. The American journal of geriatric psychiatry 2002, 10, 24]; [Miller, Science, 2006, 313, 1376]; [Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629]; [Nordberg, Lancet Neurol. 2004, 3, 519]). 이러한 기술의 적용은, 뇌에 용이하게 유입되고 생체내 아밀로이드 침착물에 선택적으로 결합하는 방사성 리간드의 개발을 필요로 한다.
혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있고 이에 따라 진단에 사용될 수 있는 아밀로이드 결합 화합물이 요구되고 있다. 또한, AD 플라크(plaque) 수준의 변화를 측정하여 치료의 효과를 측정함으로써 AD 환자에게 제공되는 치료의 효능을 모니터링할 수 있는 것이 중요하다.
검출가능한 아밀로이드 결합 화합물의 특히 흥미로운 성질은, 생체내 아밀로이드 침착물에 대한 친화도가 높고, 빠르고 신속하게 뇌에 유입된다는 것 이외에도, 정상 조직에 대한 비특이적 결합이 낮고 이것으로부터 신속하게 제거된다는 것이다. 이러한 성질은 보통 화합물의 친지성에 의존적이다 (문헌 [Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629]). 아밀로이드 플라크의 이미지화를 위해 제안되는 소분자 중에서, 잠재적인 용도의 전하를 띠지않는 티오플라빈 T의 유사체가 일부 합성되었다. 잠재적인 아밀로이드 결합 리간드로서 상이한 등입체성 헤테로사이클이 보고되어 있다. IMPY는 이 계열의 이미다조피리딘 유사체이다 (문헌 [Kung et al. Brain Research 2002, 956, 202-210]; [Zhuang et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 237-243]; [Kung et al. Brain Research 2004, 1025, 98-105]). IMPY는 현재 임상 평가중에 있다 (문헌 [Zhang et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 5980]). IMPY는 SPECT 이미지화를 위해서는 123I로, 또는 PET 이미지화를 위해서는 11C로 표지될 잠재성을 갖지만, PET 이미지화제로서 의도되는 18F 표지된 IMPY-유도체도 소수 보고되어 있다. 그러나, 이들은 결합 특성을 최적화하기 위해 추가의 작업이 필요할 것으로 여겨진다 (문헌 [Cai et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2208]; [Zeng et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3015]).
전체 뇌 영역에 걸쳐 아밀로이드 침착물을 상세하게 검출하기에 충분히 높은 신호-대-잡음비를 얻고 약물 치료와 관련하여 아밀로이드 플라크 적재에 대한 정량적 연구에서의 개선된 신뢰성을 제공하기 위해 개선된 화합물이 필요하다. 본 발명은 공지된 이미다조피리딘 유도체 이상의 개선점을 수반하는 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘 유도체를 제공한다.
본 발명의 제1 측면에서, 유리 염기로서의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
상기 식에서,
R1은 H, 할로, C1-5알킬, C1-5플루오로알킬, C1-3알킬렌OC1-3알킬, C1-3알킬렌OC1-3플루오로알킬, C1-3알킬렌NH2, C1-3알킬렌NHC1-3알킬, C1-3알킬렌N(C1-3알킬)2, C1-3알킬렌NHC1-3플루오로알킬, C1-3알킬렌N(C1-3플루오로알킬)2, C1-3알킬렌N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, 히드록시, C1-5알콕시, C1-5플루오로알콕시, C1-5S알킬, C1-5S플루오로알킬, 아미노, NHC1-3알킬, NHC1-3플루오로알킬, N(C1-3알킬)2, N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알킬, NH(CO)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알콕시, NH(CO)C1-3플루오로알콕시, NHSO2C1-3알킬, NHSO2C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3알킬, (CO)C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3알콕시, (CO)C1-3플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1-3알킬, (CO)NHC1-3플루오로알킬, (CO)N(C1-3알킬)2, (CO)N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, (CO)N(C4-6알킬렌), (CO)N(C4-6플루오로알킬렌), 시아노, SO2NHC1-3플루오로알킬, 니트로, 및 SO2NH2로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, C1-5알킬, C1-5플루오로알킬, C1-3알킬렌OC1-3알킬, C1-3알킬렌OC1-3플루오로알킬, C1-3알킬렌NH2, C1-3알킬렌NHC1-3알킬, C1-3알킬렌N(C1-3알킬)2, C1-3알킬렌NHC1-3플루오로알킬, C1-3알킬렌N(C1-3플루오로알킬)2, C1-3알킬렌N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, 히드록시, C1-5알콕시, C1-5플루오로알콕시, C1-5S알킬, C1-5S플루오로알킬, 아미노, NHC1-3알킬, NHC1-3플루오로알킬, N(C1-3알킬)2, N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알킬, NH(CO)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알콕시, NH(CO)C1-3플루오로알콕시, NHSO2C1-3알킬, NHSO2C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3알킬, (CO)C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3알콕시, (CO)C1-3플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1-3알킬, (CO)NHC1-3플루오로알킬, (CO)N(C1-3알킬)2, (CO)N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, (CO)N(C4-6알킬렌), (CO)N(C4-6플루오로알킬렌), 시아노, SO2NHC1-3플루오로알킬, 니트로, 및 SO2NH2로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 함께 고리를 형성하고;
Q는 하기 Het1 내지 Het8로부터 선택된 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고
여기서,
Het1은 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고; X1, X2, X3 및 X4 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이고, 원자 X1이 C인 경우 상기 C는 R4로 임의로 치환되고; 원자 X2가 C인 경우 상기 C는 R5로 임의로 치환되고;
R3은 할로, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬, C1-3알킬렌OC1-3알킬, C1-3알킬렌OC1-3플루오로알킬, C1-3알킬렌NHC1-3알킬, C1-3알킬렌N(C1-3알킬)2, C1-3알킬렌NHC1-3플루오로알킬, C1-3알킬렌N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, C1-4알콕시, C1-4플루오로알콕시, NHC1-3알킬, NHC1-3플루오로알킬, N(C1-3알킬)2, N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, NH(C0-3알킬렌)G2, N(C0-1알킬)N(C0-1알킬)2, N(C0-3플루오로알킬)N(C0-1알킬)2, N(C0-1알킬)N(C0-1알킬)C0-3플루오로알킬, N(C0-1알킬)OC0-1알킬, N(C0-3플루오로알킬)OC0-1알킬, N(C0-1알킬)OC0-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알킬, NH(CO)C1-3플루오로알킬, NH(CO)G2, (CO)C1-3알킬, (CO)C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3알콕시, (CO)C1-3플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1-3알킬, (CO)NHC1-3플루오로알킬, (CO)N(C1-3알킬)2, (CO)N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, (CO)N(C4-6알킬렌), (CO)N(C4-6플루오로알킬렌), (CO)G2, (CO)NHG2, SO2NH2, SO2NHC1-3알킬, SO2NHC1-3플루오로알킬, SO2N(C1-3알킬)2, SO2N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, 시아노, SO2C1-6알킬, SO2C1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, N(C4-6알킬렌) 및 G1로부터 선택되고, 여기서 G1은 이고;
X5는 O, NH, NC1-3알킬, N(CO)OC1-4알킬, N(CO)C1-4알킬, N(CO)C1-4플루오로알킬 및 NC1-3플루오로알킬로부터 선택되고;
G2는 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
R4는 H 또는 할로이고;
R5는 H 또는 할로이고;
R6은 H, 메틸, 및 C1-4플루오로알킬로부터 선택되고;
상기 구성 원자들 중 하나 이상은 임의로는, 검출가능한 동위원소이다.
본 발명의 다른 측면에서는, R1이 H, 할로, 메틸, C1-5플루오로알킬, 히드록시, 메톡시, C1-5플루오로알콕시, 티오메틸, C1-5S플루오로알킬, 아미노, NH메틸, NHC1-3플루오로알킬, N(CH3)CH3, N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알킬, NH(CO)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알콕시, NH(CO)C1-3플루오로알콕시, NHSO2C1-3알킬, NHSO2C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3알콕시, (CO)C1-3플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1-3플루오로알킬, 시아노, SO2NHC1-3플루오로알킬, 니트로, 및 SO2NH2로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 함께 고리를 형성하는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R1이 H, 플루오로, 브로모, 요오도, C1-5플루오로알킬, 히드록시, 메톡시, 시아노, C1-5플루오로알콕시, 티오메틸, 아미노, NH메틸, NHC1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알킬, NH(CO)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3플루오로알콕시, (CO)C1-3알콕시 및 (CO)NH2로부터 선택된 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R1이 히드록시 및 메톡시로부터 선택된 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R2가 H, 플루오로, 요오도, C1-5플루오로알킬, 히드록시, 메톡시 및 티오메틸로부터 선택된 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R2가 H, 플루오로, 히드록시 및 메톡시로부터 선택된 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R2가 H인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, Q가 Het1 내지 Het4 및 Het6으로부터 선택된 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, Q가 Het5, Het7 및 Het8로부터 선택된 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, Q가 Het1 및 Het2로부터 선택된 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, Q가 Het2이고, R6이 H인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, Q가 Het1인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, Het1이 피리딘 고리이고, X3 및 X4가 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X3 및 X4 중 하나가 N이고, 나머지 X1, X2, X3 및 X4는 C인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, Het1이 피리딘 고리이고, X4가 N이고, X1, X2 및 X3이 C인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, Het1이 피리딘 고리이고, X2가 N이고, X1, X3 및 X4가 C인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, Het1이 피리미딘 고리이고, X1 및 X2가 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X1 및 X2 중 하나가 N이고, X3 및 X4가 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X3 및 X4 중 하나가 N인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, Het1이 피리미딘 고리이고, X2 및 X4가 N이고, X1 및 X3이 C인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R4가 H인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R4가 플루오로인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R5가 플루오로 및 클로로로부터 선택된 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R3이 C1-4알콕시, C1-4플루오로알콕시, NHC1-3알킬, NHC1-3플루오로알킬, N(C1-3알킬)2, N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알킬, NH(CO)C1-3플루오로알킬, NH(CO)G2, (CO)NH2, SO2C1-4알킬, SC1-4알킬, SC1-6플루오로알킬, N(C4-6알킬렌) 및 G1 로부터 선택되고;
여기서 X5는 O, NH, NC1-3알킬 및 N(CO)Ot-부틸로부터 선택되고;
G2는 플루오로 및 요오도로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R3이 C1-4알콕시, NHC1-3알킬, N(C1-3알킬)2 및 G1 로부터 선택되고;
여기서 X5는 O, NH 및 N(CO)Ot-부틸로부터 선택된 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, C1-4알콕시가 메톡시를 나타내고, NHC1-3알킬이 NHCH3를 나타내고, N(C1-3알킬)2이 N(메틸)2를 나타내는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는,
로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는,
로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 분자의 원자들 중 하나 이상이 검출가능한 동위원소를 나타내는 것인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
상기 측면의 한 실시양태에서, 구성 원자 중 1개 내지 6개가 검출가능한 동위원소 3H이거나, 구성 원자 중 1개 내지 3개가 19F 및 13C로부터 선택된 검출가능한 동위원소이거나, 또는 구성 원자 중 1개가 18F, 11C, 75Br, 76Br, 120I, 123I, 125I, 131I 및 14C로부터 선택된 검출가능한 동위원소이다.
상기 측면의 다른 실시양태에서, 구성 원자 중 1개 내지 6개가 검출가능한 동위원소 3H이거나, 구성 원자 중 1개 내지 3개가 검출가능한 동위원소 19F이거나, 또는 구성 원자 중 1개가 18F, 11C 및 123I로부터 선택된 검출가능한 동위원소이다.
상기 측면의 다른 실시양태에서, 구성 원자 중 1개 내지 6개가 검출가능한 동위원소 3H이거나, 구성 원자 중 1개 내지 3개가 검출가능한 동위원소 19F이거나, 또는 구성 원자 중 1개가 18F 및 11C로부터 선택된 검출가능한 동위원소이다.
상기 측면의 다른 실시양태에서, 구성 원자 중 1개가 검출가능한 동위원소 11C이다.
상기 측면의 다른 실시양태에서, 구성 원자 중 1개가 검출가능한 동위원소 18F이다.
본 발명의 다른 측면에서는, 유리 염기로서의 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
상기 식에서,
R7은 OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
R8은 OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
G3은 C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
G4는 2-(트리메틸실릴)에톡시, C1-3알콕시, 2-(C1-3알콕시)에톡시, C1-3알킬티오, 시클로프로필, 비닐, 페닐, p-메톡시페닐, o-니트로페닐, 및 9-안트릴로부터 선택되고,
G5는 테트라히드로피라닐, 1-에톡시에틸, 펜아실, 4-브로모펜아실, 시클로헥실, t-부틸, t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸카르보닐 및 트리페닐메틸로부터 선택되고;
IG6+은 요오도늄 염의 구성원이고, 여기서 요오도 원자는 과다-원자가를 가지며 양의 형식 전하를 갖고, G6은 메틸 및 브로모로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
QX는 하기 Q1 및 Q2로부터 선택된 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고,
여기서,
Q1은 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X6, X7, X8 및 X9는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고; X6, X7, X8 및 X9 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이고, 임의의 상기 C는 R9로 임의로 치환되고;
R9는 H, 브로모, 요오도, 플루오로, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
R10은 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 메톡시, 히드록시 및 O(CH2)2G7로부터 선택되고;
G7은 브로모, 요오도, OSO2CF3, OSO2CH3 및 OSO2페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 메틸 또는 브로모로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 유리 염기로서의 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
<화학식 Ib>
상기 식에서,
R7은 OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
R8은 OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
G3은 C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
G4는 2-(트리메틸실릴)에톡시, C1-3알콕시, 2-(C1-3알콕시)에톡시, C1-3알킬티오, 시클로프로필, 비닐, 페닐, p-메톡시페닐, o-니트로페닐, 및 9-안트릴로부터 선택되고,
G5는 테트라히드로피라닐, 1-에톡시에틸, 펜아실, 4-브로모펜아실, 시클로헥실, t-부틸, t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸카르보닐 및 트리페닐메틸로부터 선택되고;
IG6+은 요오도늄 염의 구성원이고, 여기서 요오도 원자는 과다-원자가를 가지며 양의 형식 전하를 갖고, G6은 메틸 및 브로모로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
QX는 하기 Q1 및 Q2로부터 선택된 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고,
여기서,
Q1은 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X6, X7 및 X8은 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X6, X7 및 X8 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이고, X6이 C인 경우 상기 C는 R9로 임의로 치환되고;
R9는 H, 브로모, 플루오로, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
R10은 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 메톡시, 히드록시 및 O(CH2)2G7로부터 선택되고;
G7은 브로모, 요오도, OSO2CF3, OSO2CH3 및 OSO2페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 메틸 또는 브로모로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 측면에서는,
R7이 OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
R8이 OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
G3이 C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
G4가 2-(트리메틸실릴)에톡시, C1-3알콕시, 2-(C1-3알콕시)에톡시, C1-3알킬티오, 시클로프로필, 비닐, 페닐, p-메톡시페닐, o-니트로페닐, 및 9-안트릴로부터 선택되고,
G5가 테트라히드로피라닐, 1-에톡시에틸, 펜아실, 4-브로모펜아실, 시클로헥실, t-부틸, t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸카르보닐 및 트리페닐메틸로부터 선택되고;
IG6+이 요오도늄 염의 구성원이고, 여기서 요오도 원자는 과다-원자가를 가지며 양의 형식 전하를 갖고, G6은 메틸 및 브로모로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
QX가 하기 Q1 및 Q2로부터 선택된 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고,
여기서,
Q1이 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X6, X7 및 X8은 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고; X6, X7 및 X8 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이고, X6이 C인 경우 상기 C는 R9로 임의로 치환되고;
R9가 H, 브로모, 플루오로, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
R10이 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 메톡시, 히드록시 및 O(CH2)2G7로부터 선택되고;
G7이 브로모, 요오도, OSO2CF3, OSO2CH3 및 OSO2페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 메틸 또는 브로모로 임의로 치환되는 것인,
유리 염기로서의 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 OSi(G3)3이고; R8이 H이고; QX가 Q1이고; R10이 아미노메틸 및 히드록시로부터 선택된 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 H이고; R8이 OSi(G3)3이고; QX가 Q1이고; R10이 아미노메틸 및 히드록시로부터 선택된 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 OSi(G3)3, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; R8이 H이고; QX가 Q1이고; R10이 O(CH2)2G7인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 H이고; R8이 OSi(G3)3, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; QX가 Q1이고; R10이 O(CH2)2G7인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 히드록시이고; R8이 H이고; R10이 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 H이고; R8이 히드록시이고; R10이 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 아미노 및 Sn(C1-4알킬)3으로부터 선택되고; R8이 H이고; QX가 Q1이고; R10이 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 H이고; R8이 아미노 및 Sn(C1-4알킬)3으로부터 선택되고; QX가 Q1이고; R10이 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 OSi(G3)3, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; R8이 브로모, 플루오로, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고; R10이 아미노메틸, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 브로모, 플루오로, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고; R8이 OSi(G3)3, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; R10이 아미노메틸, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R9가 H인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 OSi(G3)3, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; R8이 H이고; QX가 Q1이고; X6이 C이고 R9로 치환되고; R10이 아미노메틸, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 H이고; R8이 OSi(G3)3, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; QX가 Q1이고; X6이 C이고; R9가 플루오로이고; R10이 아미노메틸, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, X6 및 X7이 C이고; X8이 N인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, X6 및 X8이 C이고; X7이 N인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, X6 및 X8이 N이고; X7이 C인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, R7이 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; R8이 H 및 플루오로로부터 선택되고; QX가 Q1이고, 여기서 Q1은 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X6, X7 및 X8은 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고; X6, X7 및 X8 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이고, X6이 C인 경우 상기 C는 R9로 임의로 치환되고; R9가 플루오로를 나타내고; R10이 아미노메틸, 디메틸아미노, 메톡시로부터 선택된 것인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는,
로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는,
로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는,
인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 하나의 [11C]메틸기로 구성된 표지로 표지된 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법에서 합성 전구체로서의 화학식 Ib의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 하나의 18F 원자로 구성된 표지로 표지된 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법에서 합성 전구체로서의 화학식 Ib의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 120I, 123I, 125I 및 131I로부터 선택된 하나의 원자로 구성된 표지로 표지된 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법에서 합성 전구체로서의 화학식 Ib의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 화학식 Ia의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 방사성 표지된 화학식 Ia의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 아밀로이드 침착물의 생체내 이미지화를 위한 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, (a) 방사성 표지된 화학식 Ia의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 검출가능한 양의 제약 조성물을 투여하는 단계, 및 (b) 대상체에서 아밀로이드 침착물에 대한 화합물의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 아밀로이드 침착물의 생체내 측정 방법이 제공된다. 상기 검출은 감마 이미지화, 자기 공명 이미지화 및 자기 공명 분광법으로부터 선택된 기술군으로 수행한다. 상기 대상체는 알쯔하이머병, 가족성 알쯔하이머병, 다운 증후군 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증후군에 걸린 것으로 의심된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 요법에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 화학식 Ia의 화합물의, 알쯔하이머병, 가족성 알쯔하이머병, 다운 증후군 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 알쯔하이머병, 가족성 알쯔하이머병, 다운 증후군 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체의 예방 및/또는 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에게 치료상 유효량의 화학식 Ia의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알쯔하이머병, 가족성 알쯔하이머병, 다운 증후군 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다.
정의
본원에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알킬", "알킬레닐" 또는 "알킬렌"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 탄소 원자의 명기된 수가 제공되면, 상기 명기된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화된 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어 "C1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬-기를 나타내는 명기된 수가 정수 0 (영)인 경우, 수소-원자가 알킬-기의 위치에 있는 치환기로서 의도된다. 예를 들어, "N(C0알킬)2"는 "NH2" (아미노)와 같다. 알킬레닐 또는 알킬렌-기를 나타내는 명기된 수가 정수 0 (영)인 경우, 결합이 알킬레닐 또는 알킬렌-기가 치환된 기를 연결하는 것을 의미한다. 예를 들어, "NH(C0알킬렌)NH2"는 "NHNH2" (히드라지노)와 같다. 본원에 사용되는 바와 같이, 알킬렌 또는 알킬레닐-기에 의해 연결된 기는 알킬렌 또는 알킬레닐-기의 첫번째 및 마지막 탄소에 부착되는 것을 의미한다. 메틸렌의 경우, 첫번째 및 마지막 탄소가 동일하다. 예를 들어, "N(C4알킬렌)", "N(C5알킬렌)" 및 "N(C2알킬렌)2NH"는 각각 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐과 같다.
알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
알킬렌 또는 알킬레닐의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파길옥시가 있으나 이에 한정되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "플루오로알킬", "플루오로알킬렌" 및 "플루오로알콕시"는 상응하는 알킬, 알킬렌 및 알콕시-기의 탄소(들)에 부착된 1, 2 또는 3개의 수소(들)가 플루오로에 의해 대체된 기를 나타낸다. 플루오로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸 및 3-플루오로프로필이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
플루오로알킬렌의 예로는 디플루오로메틸렌, 플루오로메틸렌, 2,2-디플루오로부틸렌 및 2,2,3-트리플루오로부틸렌이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
플루오로알콕시의 예로는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시 및 2,2-디플루오로프로폭시가 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "방향족"은 방향족 특징 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자, 여기서 "n"은 정수임)을 갖는 하나 이상의 불포화 탄소 고리(들)를 갖고 약 14개 이하의 탄소 원자를 포함하는 히드로카르보닐 기를 나타낸다. 또한, "헤테로방향족"은 방향족 특징 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자)을 갖는, 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유한 하나 이상의 불포화 고리를 갖는 기를 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 탄소 원자로 이루어진 방향족 고리 구조를 나타낸다. 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자를 함유한 고리 구조는 단일-고리 방향족 기, 예를 들어, 페닐일 것이다. 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개를 함유한 고리 구조는 폴리시클릭, 예를 들어 나프틸일 것이다. 방향족 고리는 상기 기재된 바와 같은 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하고, 여기서 2개 이상의 탄소는 2개의 접해있는 고리 (고리들은 "융합 고리"임)에서 공통이며, 이때 고리 중 하나 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알킬렌, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 용어 오르토, 메타 및 파라는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용된다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠과 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 명기된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 고리 기를 포함하는 것으로 의도된다. 이들은 융합 또는 가교 폴리시클릭계를 포함할 수 있다. 바람직한 시클로알킬은 이들의 고리 구조 내에 3 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 고리 구조 내에 3, 4, 5 및 6개의 탄소를 갖는다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 기를 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. "카운터이온"은, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트 등과 같은 소형 음 하전된 종을 나타내는 데 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"는 (달리 언급되지 않는 한) 3 내지 20개의 원자를 함유한 포화, 불포화 또는 부분 포화, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리를 지칭하며, 이 중 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 달리 구체화되지 않는 한, 이들은 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 여기서 -CH2-기는 임의로는 -C(O)-로 대체되고; 달리 언급되지 않는 한, 고리 질소 또는 황 원자는 임의로는 산화되어 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)을 형성하거나, 또는 고리 질소는 임의로는 4급화되고; 고리 -NH는 아세틸, 포르밀, 메틸 또는 메실에 의해 임의로 치환되고; 고리는 하나 이상의 할로에 의해 임의로 치환된다. 헤테로시클릴에서 S 및 O의 전체 갯수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것으로 이해된다. 상기 헤테로시클릴 기가 바이시클릭 또는 트리시클릭인 경우, 하나 이상의 고리는 임의로는 헤테로방향족 또는 방향족 고리일 수 있으나, 단, 하나 이상의 고리는 비-헤테로방향족이다. 상기 헤테로시클릴 기가 모노시클릭인 경우, 이것은 방향족이 아니어야만 한다. 헤테로시클릴의 예로는 피페리디닐, N-아세틸피페리디닐, N-메틸피페리디닐, N-포르밀피페라지닐, N-메실피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 2,5-디옥소이미다졸리디닐이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 황, 산소 또는 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자 고리원을 갖는 헤테로방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로아릴 기에는, 모노시클릭 및 폴리시클릭계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐)가 포함된다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리딜 (즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (즉, 푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "보호하는 기" 또는 "보호기"는 목적하지 않은 화학 변환으로부터 잠재적으로 반응성인 관능기를 보호하는 일시적인 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예로는, 각각 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈이 있다. 일부 보호기는 친핵성 히드록시기가 알킬화되는 것을 보호하여 염기성 조건하에서 동일한 분자 내에 존재하는 아미노기의 선택적인 N-알킬화를 가능하게 하는 것이다. 그러한 보호기의 예로는 메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 알콕시메틸 및 t-부틸디메틸실릴이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "제약상 허용되는"은 인간 및 동물의 조직과 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 타당한 이점/위험 비를 나타내면서 접촉시키는데 사용하기 적합한 (음파 의학 판단 범위에 포함됨) 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는데 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "제약상 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 이의 산 염 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된다. 제약상 허용되는 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 광물산 염 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 염에는, 예를 들어 비-독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상의 비-독성 염에는, 염산, 인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염; 및 락트산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유한 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질을 사용한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "생체내 가수분해가능한 전구체"는 카르복시 기 또는 히드록시 기를 함유한 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 (또는 절단가능한) 에스테르를 의미한다. 예를 들어 아미노산 에스테르, 메톡시메틸과 같은 C1-6알콕시메틸 에스테르; 피발로일옥시메틸과 같은 C1-6알카노일옥시메틸 에스테르; 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 아세톡시메톡시, 또는 포스포르아미드 시클릭 에스테르와 같은 C3-8시클로알콕시카르보닐옥시 C1-6알킬 에스테르가 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "호변이성질체"는 수소 원자의 이동으로부터 생성되어 평형 상태로 존재하는 다른 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 케토-에놀 호변이성질화는 생성된 화합물이 케톤 및 불포화 알콜 둘다의 성질을 갖는 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되는 것, 이후 냉온 또는 주변 온도에서 오래 보관되는 것, 및 임의로는 효율적인 치료제 또는 진단제로 제형화되는 것을 충분히 견뎌내는 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 추가로 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. "동위원소-표지된", "방사성 표지된", "표지된", "검출가능한" 또는 "검출가능한 아밀로이드 결합" 화합물, 또는 "방사성 리간드"는, 하나 이상의 원자를 자연에서 전형적으로 발견되는 (즉, 천연 발생) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환시킨 본 발명의 화합물이다. 한 가지 비제한적인 예외가 19F로, 이는 천연 발생된 것보다 더 풍부하지 않은 이 원소를 함유하는 분자의 검출을 가능하게 한다. 따라서, 치환기 19F를 운반하는 화합물도 또한 "표지된" 등으로 지칭할 수 있다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종 (즉 "검출가능한 동위원소")으로는 2H (중수소에 대해 D로서도 기재함), 3H (삼중수소에 대해 T로서도 기재함), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I가 있으나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 검출가능한 동위원소가 단지 특정 분야에 적합한 기술에 의한 검출을 가능하게 하는 정도로, 또는 이를 초과하여 풍부할 필요가 있는 것으로 이해되고, 예를 들어 11C로 표지된 본 발명의 검출가능한 화합물에서, 표지된 화합물의 표지된 기의 탄소 원자는 그 분자의 일부가 12C 또는 다른 탄소-동위원소로 구성될 수 있다. 방사성 표지된 화합물에 혼입된 방사성 핵종은 방사성 표지된 화합물의 구체적인 적용에 따라 의존적일 것이다. 예를 들어, 시험관내 플라크 또는 수용체 표지 및 경쟁 분석을 위해서는, 3H, 14C 또는 125I를 혼입한 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 생체내 이미지화 적용을 위해서는, 11C, 13C, 18F, 19F, 120I, 123I, 131I, 75Br 또는 76Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"유효량"의 예에는 생체내 아밀로이드 침착물(들)을 이미지화할 수 있는 양이 포함되며, 그 양은 제약 용도를 위해 허용되는 독성 및 생체이용률 수준을 획득하고/하거나 원섬유 형성과 연관된 세포 분해 및 독성을 방지한다.
본 발명은 또한 아밀로이드 이미지화 작용제로서 방사성 표지된 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘 및 그 제조로부터의 합성 전구체 화합물을 제공한다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 동물 또는 인간의 뇌를 비롯한 장기 또는 신체 영역에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물(들)의 존재, 위치 및/또는 양을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 아밀로이드 침착물(들)에는 Aβ의 침착물(들)이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 아밀로이드 침착의 시간적 추이를 추적하는 것이 가능해지면서, 본 발명의 화합물을 사용하여 아밀로이드 침착과, 질환, 장애 또는 증상과 연관된 임상 징후의 발병을 관련지을 수 있다. 본 발명의 화합물은 궁극적으로, AD, 가족성 AD, 다운 증후군, 아밀로이드증 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체와 같은, 아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질환, 장애 또는 증상을 치료 및 진단하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 환자의 장기 또는 신체 영역, 바람직하게는 뇌에서 아밀로이드 침착물의 존재 및 위치를 측정한다. 본 발명의 방법은 "검출가능한 화합물" 또는 그의 제약상 허용되는 수용성 염으로 지칭되는 본 발명의 아밀로이드-결합 화합물을 함유하는 검출가능한 양의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. "검출가능한 양"은 투여된 검출가능한 화합물의 양이 아밀로이드에의 화합물의 결합을 검출할 수 있기에 충분함을 의미한다. "이미지화 유효량"은 투여된 검출가능한 화합물의 양이 아밀로이드에의 화합물의 결합을 이미지화할 수 있기에 충분함을 의미한다.
본 발명은 아밀로이드 프로브를 사용하는데, 이는 생체내 아밀로이드 침착을 정량하기 위해 비-침해성 신경이미지화 기술, 예컨대 자기 공명 분광법 (MRS) 또는 이미지화 (MINI), 또는 감마 이미지화, 예컨대 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영술 (SPECT)과 함께 사용한다. 용어 "생체내 이미지화" 또는 "이미지화"는 본원에 기재된 바와 같은 표지된 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘 유도체의 검출을 가능케 하는 임의의 방법을 나타낸다. 감마 이미지화를 위해, 검사하고자 하는 장기 또는 영역으로부터 방출된 방사능을 측정하고, 전체 결합으로서, 또는 한 조직에서의 전체 결합을 상기 생체내 이미지화 절차 동안 동일한 대상체의 다른 조직에서의 전체 결합에 대해 표준화한 비율로서 (예를 들어, 동일한 대상체의 다른 조직에서의 전체 결합으로 나눔) 표시한다. 생체내 전체 결합은, 동일한 양의 표지된 화합물을 비-표지되었지만 화학적으로는 동일한 과량의 화합물과 함께 2차 주사함으로써 보정할 필요 없이, 생체내 이미지화 기술에 의해 조직에서 검출된 전체 신호로서 정의된다. "대상체"는 포유동물, 바람직하게는 인간, 가장 바람직하게는 치매에 걸린 것으로 의심되는 인간이다.
생체내 이미지화의 목적을 위해, 사용가능한 검출 기구의 유형이 제시된 표지를 선택하는데 있어 주요 인자이다. 예를 들어, 방사성 동위원소 및 19F는 본 발명의 방법에서 생체내 이미지화에 특히 적합하다. 사용된 기구의 유형은 방사성 핵종 또는 안정한 동위원소의 선택을 지시할 것이다. 예를 들어, 선택된 방사성 핵종은 제시된 유형의 기구에 의해 검출가능한 붕괴(decay) 유형을 가져야만 한다.
또다른 고려사항은 방사성 핵종의 반감기와 관련된다. 반감기는 표적에 의해 최대 흡수시 검출가능하기에 충분히 길지만, 숙주에 유해한 방사능이 유지되지 않도록 충분히 짧아야 한다. 본 발명의 방사성 표지된 화합물은 감마 이미지화를 이용하여 검출될 수 있으며, 여기서 방출된 적절한 파장의 감마 조사가 검출된다. 감마 이미지화 방법에는 SPECT 및 PET가 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, SPECT 검출을 위해, 선택된 방사성 표지는 미립자의 방출이 결여되어 있지만, 140-200 keV 범위에서 다수의 광자를 생성할 것이다.
PET 검출을 위해, 방사성 표지는 양전자-방출 방사성 핵종, 예컨대 18F 또는 11C일 것이며, 이는 소멸되어 PET 카메라에 의해 검출될 2종의 감마선을 형성할 것이다.
본 발명에서는, 아밀로이드 침착의 생체내 이미지화 및 정량화에 유용한 아밀로이드 결합 화합물/프로브가 제조된다. 이러한 화합물은 비-침해성 신경이미지화 기술, 예컨대 자기 공명 분광법 (MRS) 또는 이미지화 (MRI), 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 및 단일-광자 방출 전산화 단층촬영술 (SPECT)과 함께 사용된다. 본 발명에 따라, 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘 유도체는 당업계에 공지된 일반적인 유기 화학 기술에 의해 MRS/MRI를 위해 19F 또는 13C로 표지될 수 있다. 화합물은 또한 당업계에 익히 공지된 기술에 의해 PET를 위해 18F, 11C, 75Br, 76Br 또는 120I로 방사성 표지될 수 있으며, 이는 문헌 [Fowler, J. and Wolf, A. in "Positron Emissin Tomography and Autoradiography 391-450 (Raven Press, 1986)]에 기재되어 있다. 화합물은 또한 당업계에 공지된 임의의 몇몇 기술에 의해 SPECT를 위해 123I 및 131I로 방사성 표지될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. & Inst. (Part B) 18: 647 (1991)]를 참조한다. 화합물은 또한 테크네티움(Technetium)-99m (99mTc)과 같은 공지된 금속 방사성 표지로 방사성 표지될 수 있다. 이러한 금속 이온에 결합하는 리간드를 도입하기 위한 치환기의 변형은 방사성 표지 분야의 숙련자에 의해 과도한 실험 없이 달성될 수 있다. 이어서, 금속 방사성 표지된 화합물을 사용하여 아밀로이드 침착물을 검출할 수 있다. Tc-99m의 방사성 표지된 유도체를 제조하는 것은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Zhuang et al. Nuclear Medicine & Biology 26(2):217-24, (1999)]; [Oya et al. Nuclear Medicine & Biology 25(2):135-40, (1998)] 및 [Horn et al. Nuclear Medicine & Biology 24(6):485-98, (1997)]를 참조한다. 또한, 화합물은 시험관내 및 사후 샘플에서 아밀로이드 플라크의 검출을 위해, 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 3H, 14C 및 125I로 표지될 수 있다. 또한, 형광 검출에 기초한 널리 알려진 기술을 채용하여 시험관내 및 사후 샘플에 존재하는 플라크를 검출하기 위해 본 발명의 형광 화합물을 사용할 수도 있다.
본 발명의 방법은 생체내 이미지화 및 분광법의 목적상, 핵 자기 공명 분광법에 의해 검출가능한 동위원소를 사용할 수 있다. 자기 공명 분광법에서 특히 유용한 원소에는 19F 및 13C가 포함된다.
본 발명의 목적을 위해 적합한 방사성 동위원소에는 베타-방사체, 감마-방사체, 양전자-방사체 및 x-선 방사체가 포함된다. 이러한 방사성 동위원소에는 120I, 123I, 131I, 125I, 18F, 11C, 75Br 및 76Br이 포함된다. 본 발명에 따라 자기 공명 이미지화 (MRI) 또는 분광법 (MRS)에서 사용하기에 적합한 안정한 동위원소에는 19F 및 13C가 포함된다. 생검 또는 사후 조직의 균질액 중 아밀로이드의 시험관내 정량화를 위한 적합한 방사성 동위원소에는 125I, 14C 및 3H가 포함된다. PET 생체내 이미지화에서 사용하기 위한 바람직한 방사성 표지는 11C 및 18F이고, SPECT 이미지화에서 사용하기 위한 바람직한 방사성 표지는 123I이고, MRS/MRI의 경우에는 19F이며, 시험관내 연구의 경우 3H 및 14C이다. 그러나, 진단 프로브를 가시화하기 위한 임의의 통상적 방법이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 동물로의 투여는 국부 또는 전신적일 수 있고, 경구, 비경구, 분무에 의한 흡입, 국소, 직장, 비내, 구강, 질내 또는 이식 감염원을 통해 달성될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 수막강내, 심실내, 흉골내, 두개내, 및 골내 주사 및 주입 기술이 포함된다.
정확한 투여 프로토콜은 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이상태를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이며, 특이적인 투여 절차의 결정은 당업자에게 일상적일 것이다.
본 발명의 화합물의 약 0.001 ㎍/kg/일 내지 약 10,000 mg/kg/일 정도의 투여량 수준이 본 발명의 방법에 유용하다. 한 실시양태에서, 투여량 수준은 약 0.001 ㎍/kg/일 내지 약 10 g/kg/일이다. 다른 실시양태에서, 투여량 수준은 약 0.01 ㎍/kg/일 내지 약 1.0 g/kg/일이다. 다른 실시양태에서, 투여량 수준은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일이다.
임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성 및 가능한 독성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이상태; 투여 시간; 배출 속도; 약물 조합; 및 투여 형태를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 시험관내 투여-효과 결과는 환자 투여를 위한 적절한 투여량에 대한 유용한 지침을 제공한다. 동물 모델에서의 연구도 또한 도움이 된다. 적절한 투여량 수준을 결정하기 위한 고려사항은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 의사의 기술 내에 있다.
약물 전달의 시점 및 순서를 조절하기 위해 임의의 공지된 투여 섭생을 사용하고, 필요에 따라 반복하여 본 발명의 방법으로 치료를 수행할 수 있다.
상기 섭생은 예비 치료 및/또는 추가 치료제(들)과의 공동-투여를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질환, 장애 또는 증상을 갖는 것으로 의심되거나 또는 이들을 발병시킬 위험이 있는 동물에게 투여된다. 예를 들어, 동물은 중장년 인간일 수 있다.
다른 실시양태에서, 전구체로서 유용한 화합물 및 그의 제조 방법이 제공된다. 그러한 전구체는 아밀로이드 이미지화 작용제로서 방사성 표지된 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘으로 되는, 표지된 분자 단편의 혼입을 위한 합성 출발 물질로서 사용될 수 있다.
시험관내 아밀로이드 침착물의 검출 방법
본 발명은 추가로 (i) 신체 조직을 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계 (여기서 상기 화합물은 조직에서 임의의 아밀로이드 침착물(들)에 결합함); 및 (ii) 조직에서 아밀로이드 침착물(들)에의 화합물의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 시험관내 아밀로이드 침착물(들)을 검출하는 방법을 제공한다.
결합은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 검출될 수 있다. 검출 수단의 예로는 광학, 형광, 레이져-공초점 및 교차-편광 현미경과 같은 현미경 기술이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
제약 조성물
본 발명은 추가로 (i) 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물; 및 (ii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
조성물은 1종 이상의 습윤제(들), 완충제(들), 현탁화제(들), 윤활제(들), 유화제(들), 붕해제(들), 흡수제(들), 보존제(들), 계면활성제(들), 착색제(들), 향미제(들), 감미제(들) 및 치료제(들)을 포함하나 이에 한정되지는 않는 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 성분(들)을 포함할 수 있다.
조성물은 (1) 예를 들어, 드렌치제(drench) (수성 또는 비-수성 용액제 또는 현탁액제), 정제 (예를 들어, 구강, 설하 또는 전신 흡수를 표적으로 함), 볼루스, 산제, 과립제, 혀에 도포하기 위한 페이스트, 경질 젤라틴 캡슐제, 연질 젤라틴 캡슐제, 구강 분무제, 유액제 및 마이크로유액제로서의 경구 투여; (2) 예를 들어, 멸균 용액제, 현탁액제 또는 지속-방출 제제로서의 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어, 피부에 도포되는 크림제, 연고제, 제어-방출 패치제 또는 분무제로서의 국소 도포; (4) 예를 들어, 페서리제, 크림제 또는 발포제로서의 질내 또는 직장내 투여; (5) 설하 투여; (6) 안구내 투여; (7) 경피 투여; 또는 (8) 비내 투여를 위해, 고상, 액상, 겔 또는 현탁액 형태로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 정맥내 투여용으로 제제화되고, 담체는 유체 및/또는 영양소 보충물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 생체내 아밀로이드에 특이적으로 결합할 수 있고/있거나, 혈액-뇌 장벽을 가로지를 수 있고/있거나, 적절한 투여량 수준에서 무독성이고/이거나, 충분한 효과 지속시간을 갖는다. 다른 실시양태에서, 조성물은 NaCl을 함유한 인산염 완충액 1 mL 당 인간 혈청 알부민 약 10 mg 및 본 발명의 화합물 약 0.0005 내지 500 mg을 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ia의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 Ia의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 Aβ-관련 병리를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 의약 제조를 위한, 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
일부 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 입체 중심 및/또는 기하 이성질체 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 광학 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 뿐만 아니라 그의 염의 용도에 관한 것이다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용되는 염일 것이지만, 다른 염이 화학식 Ia의 화합물의 생성에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 의약으로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 Aβ-관련 병리의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물을 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, Aβ-관련 병리는 다운 증후군, β-아밀로이드 맥관병증, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 유전성 대뇌 출혈, 인지 손상과 연관된 장애, MCI ("경증 인지 장애"), 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알쯔하이머병과 연관된 신경퇴행, 혼합형 혈관 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 전-노년성 치매, 노년성 치매, 파킨슨병과 연관된 치매, 진행성 상핵 마비 또는 피질 기저 퇴행이다.
제조 방법
본 발명은 또한 유리 염기, 산 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서의 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법의 하기 기재에서, 적절한 경우, 적합한 보호기는 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 이해될 방식으로 다양한 반응물 및 중간체에 부착되고 후속적으로 이들로부터 제거되어질 것으로 이해된다. 이러한 보호기를 사용하기 위한 통상의 절차 및 적합한 보호기의 예는 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에 기재되어 있다. 화학적 조작에 의한 하나의 기 또는 치환기의 다른 기 또는 치환기로의 변환은 최종 생성물로의 합성 경로에서 임의의 중간체 또는 최종 생성물에서 수행될 수 있으며, 여기서 가능한 유형의 변환은 변환에서 사용되는 조건 또는 시약에 대해 해당 단계에서 분자에 의해 수반되는 다른 관능기의 고유의 비-상용성에 의해서만 제한되는 것으로 이해된다. 이러한 고유의 비-상용성, 및 적절한 변환 및 적절한 순서의 합성 단계를 수행함으로써 이를 피하는 방법은 유기 합성 분야의 숙련자에게 용이하게 이해될 것이다. 변환의 예는 하기에 제시되며, 이는 기재된 변환이, 변환이 예시된 일반적인 기 또는 치환기에 대해서만 제한되지는 않는 것으로 이해된다. 다른 적합한 변환에 대한 참조 및 기재는 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations", 2nd ed., R. C. Larock, Wiley - VCH, New York (1999)]에 제시되어 있다. 다른 적합한 반응의 참조 및 기재는 유기 화학 교재, 예를 들어, 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th ed., M. B. Smith, J. March, John Wiley & Sons (2001)] 또는 ["Organic Synthesis", 2nd ed., M. B. Smith, McGraw-Hill (2002)]에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제 기술에는 예를 들어, 컬럼 또는 회전 판 상에서의 직상 및 역상 크로마토그래피, 재결정, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출이 포함되며, 이들은 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다. 치환기 및 기의 정의는 상이하게 정의된 경우를 제외하고는 화학식 Ia 및 Ib에서와 같다. 용어 "실온" 및 "주변 온도"는 달리 명시되지 않는다면, 16 내지 25℃의 온도를 의미할 것이다. 용어 "환류"는 달리 언급되지 않는다면, 사용되는 용매와 관련하여 명명된 용매의 비점 또는 그보다 약간 높은 온도를 이용하는 것을 의미할 것이다. 마이크로웨이브가 반응 혼합물을 가열하기 위해 사용될 수 있음을 이해한다. 용어 "플래쉬 크로마토그래피" 또는 "플래쉬 컬럼 크로마토그래피"는 이동상으로서 유기 용매 또는 이의 혼합물을 사용하는 실리카 상에서의 정제용 크로마토그래피를 의미할 것이다.
약어
Ac 아세테이트;
atm 분위기;
aq. 수성;
Boc t-부톡시카르보닐;
DBU 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄;
DME 1,2-디메톡시에탄;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMSO 디메틸 술폭시드;
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센;
EA 에틸 아세테이트;
EtOAc 에틸 아세테이트;
EtOH 에탄올;
Et2O 디에틸에테르;
h 시간;
hep 헵탄;
hex 헥산(들);
MeCN 아세토니트릴;
MeOH 메탄올;
o.n. (또는 on) 밤새;
Pd(dppf)Cl2 *DCM 또는 Pd(dppf)Cl2 *CH2Cl2
(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이 드 디클로로메탄 부가생성물;
prep. HPLC 정제용 HPLC;
PTSA p-톨루엔술폰산;
r.t. 또는 rt 실온;
r.m. 반응 혼합물;
sat. 포화;
TBAB 테트라부틸암모늄 브로마이드;
TFA 트리플루오로아세트산;
THF 테트라히드로푸란;
Tos 토실레이트.
중간체의 제조
화학식 II, III, IV 및 V의 화합물은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조에 유용한 중간체이다. 화학식 II 내지 V의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 상업적으로 입수가능한 것으로부터 또는 문헌에 기재된 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 Y1, Y2, Y3, R1, R2, R3, R4 또는 R5가 화학식 II 내지 V의 정의에 상응하지 않는 화합물은 치환기 또는 기의 변환 또는 도입에 의해 화학식 II 내지 V의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 이러한 예는 하기에 제공된다:
Y1 = Cl, Br, I, OTf
Y2 = B(OH)2, B(O알킬)2, Sn(n-Bu)3
Y3 = 아릴, H
1) Y1이 클로로 또는 브로모인 화학식 III의 화합물의 제조:
중간체 II로부터, 예를 들어 환류 에탄올 중에서, 에틸 클로로아세테이트 또는 에틸 브로모아세테이트와의 축합에 의함 (문헌 [Chichibabin Chem. Ber. 1924, 57, 2092]). 생성된 2-옥소이미다졸[1,2-α]피리딘 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 각각을 POCl3으로 처리하거나 (문헌 [Gudmundsson et al. Syntheic Commun. 1997, 27, 1763]) 또는 POBr3으로 처리하여, 클로로- 또는 브로모 화합물 III (Y1 = Cl, Br)을 각각 생성할 수 있다.
2) Y2가 B(O알킬)2 또는 B(OH)2인 화학식 IV의 화합물의 제조:
a) 상응하는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트로부터, 실온 내지 80℃의 온도에서 DMSO, DMF, DMA 또는 디옥산과 같은 용매 중 화학량론적 양의 KOAc 및 NEt3과 같은 염기와 함께, 예를 들어 촉매로서 PdCl2(dppf), 또는 트리시클로헥실포스핀이 첨가된 Pd(dba)2를 사용하는, 예를 들어 팔라듐 촉매 작용 하의 시약으로서 비스(피나콜레이토)디보란 또는 디알콕시보란을 사용한 팔라듐 촉매된 보릴화에 의한 다음, 별법으로 산성 가수분해에 의함 (문헌 [Ishiyama et al. Tetrahedron 2001, 57, 9813]; [Murata et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 164]).
b) 상응하는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드로부터, 예를 들어 nBuLi, nBu3MgLi 또는 Mg로의 처리에 의한 아릴마그네슘 또는 리튬 시약으로의 초기 전환에 이어서, 트리알킬 보레이트, 바람직하게는 트리이소프로필 보레이트를 사용하여 포획한 다음, 별법으로 산성 가수분해에 의해 상응하는 보론산을 얻음.
3) Y2가 Sn(n-Bu)3, Sn(Me)3 또는 SnPh3인 화학식 IV의 화합물의 제조:
(a) 상응하는 헤테로사이클 (Y2 = H)로부터, MeLi 또는 n-BuLi와 같은 리튬 시약을 사용한 금속화에 이어서, Me3SnCl 또는 n-Bu3SnCl과 같은 유기주석 클로라이드를 사용한 금속교환반응을 통해.
(b) 상응하는 할로겐 함유 헤테로사이클로부터, 리튬 공급원으로서 예를 들어 BuLi를 이용한 할로겐-금속 교환에 이어, 생성된 리티오피리딘을 예를 들어 n-Bu3SnCl로 켄칭하는 것에 의해.
(c) 상응하는 할로겐 또는 트리플레이트로부터, 헥사알킬디틴과의 팔라듐 촉매된 반응에 의해.
4) Y3 = 페닐 또는 수소인 화학식 V의 화합물의 제조:
1-벤질이미다졸 (Y3 = R = H)로부터 다음과 같은 순서에 따라 (i) 150℃에서 수성 포름알데히드로 처리한 다음 추출 마무리하여, 조 물질로서 1-벤질-2-히드록시메틸이미다졸을 수득하고, (ii) (i)로부터의 생성물의 히드로클로라이드 염을 염화 티오닐로 처리하고, 실온에서 30분 후에 잉여의 시약, 에탄올 및 모르폴린을 증발시키고, (iii) 액상 암모니아 중의 나트륨과 같은 염기성 조건하에서 탈벤질화한 후, 유리 염기를 CH2Cl2 중의 1-브로모-2-알킨, 수성 NaOH 및 TBAB로 -5℃ 내지 0℃에서 처리하여 중간체 V를 수득한다 (문헌 [Galons et al. Synthesis 1982, 1103-1105]).
비-표지된 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조 방법
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조 방법의 비제한적인 예를 하기에 제시한다:
1) 중간체 (II) 및 친전자체(electrophile)의 축합에 의한 제조:
a) 아래에 나타낸 바와 같은 2-아미노피리딘 II의 α-할로카르보닐 화합물과의 축합고리화 (치치바빈(Chichibabin) 반응, X = Cl 또는 Br이고, Ar = 아릴 또는 헤테로아릴임). 고리화는 환류 EtOH 중에서 이루어질 수 있다 (문헌 [Montgomery et al. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R., Rees, C. W., Potts, K. T., Eds.; Pergamon: Oxford, 1984; Vol. 5, pp 631-634]; [Buu-Hoi et al. J. Org. Chem. 1954, 19, 1370-1375]).
b) 아래에 나타낸 바와 같은 벤조트리아졸 방법론을 이용한 2-아미노피리딘 II의 아릴 알데히드와의 축합. 중간체 II를 환류하에 아세토니트릴 중에서 1-클로로메틸벤조트리아졸로 처리하여 2-아미노-1-[α-벤조트리아졸-1-일메틸]피리디늄 클로라이드를 수득하고, 차례로 이것을 승온하에, 예를 들어 DBU와 같은 염기의 존재하의 DMF와 같은 용매 중에서 아릴 알데히드와 축합고리화한다 (문헌 [Katritzky et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 9201-9205]).
c) 중간체 II를 알데히드와 축합시켜 아래에 나타낸 바와 같이 2-아릴리덴아미노피리딘을 형성한다. 생성물을 -15℃ 내지 실온의 온도에서 DME와 같은 무수 용매 중의 트리에틸아민 및 디클로로아세틸 클로라이드로 처리한다. 형성된 피리도피리미딘을 단리한 다음, 알콜성 KOH로 처리하여 본 발명의 화합물을 수득한다 (Ar = 아릴 또는 헤테로아릴; 문헌 [Katagiri et al. J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 407-412]).
2) 중간체 (III) 및 (IV)의 팔라듐 촉매된 가교 커플링에 의한 제조:
화학식 III의 중간체의 아릴 할라이드 또는 유사 할라이드 (예를 들어, Y1 = 클로라이드, 브로마이드, 또는 트리플레이트)의, 화학식 IV의 보론산 또는 에스테르 (예를 들어, Y2 = B(OH)2 또는 B(O알킬)2) 또는 화학식 IV의 스탠난 (예를 들어, Y2 = Sn(n-Bu)3)과의 팔라듐 촉매된 스즈끼 또는 스틸 커플링. Pd(dppf)Cl2와 같은 팔라듐 촉매는 DMF와 같은 용매 중에서, 예를 들어 80℃의 온도에서 사용할 수 있다 (문헌 [Kotha et al. Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695]; [Suzuki J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [Fugami et al. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 87-130]).
3) 아래에 나타낸 바와 같이 치환된 이미다졸 V로부터 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 구축 전략에 의해:
1-(2-알키닐)-2-모르폴리노메틸이미다졸 V (예를 들어, Y3 = Ph, H)을 MeOH/물 (1:1) 중에서 환류시켜 화학식 Ia 및 Ib의 화합물로 변환시킬 수 있다 (문헌 [Galons et al. Synthesis 1982, 1103-1105]).
표지된 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법
일반적으로, 비-표지된 시약 또는 중간체로부터 비-표지된 화학식 Ia의 화합물을 조립하는데 사용되는 상기 합성 반응은 상응하는 표지된 시약 또는 중간체를 사용하여 검출가능한 동위원소를 유사하게 혼입하는데 사용할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물로의 합성의 후기 단계에서 표지를 도입하는 것은, 특히 표지가 비교적 짧은 반감기를 갖는 동위원소, 예컨대 11C인 경우 바람직하다. 가장 바람직하게는, 마지막 합성 단계로서 이러한 도입을 수행하는 것이다. 예를 들어 [2/3H]H2, [2/3H]CH3I, [13/14C]CH3I, [13/14C]CN-, [13/14C]CO2를 비롯한 긴-수명의 또는 비-방사성 동위원소로 표지된 다수의 유용한 시약, 합성 단위체(synthon) 또는 중간체는 상업적으로 입수가능하고, 필요하다면 통상의 합성 방법에 의해 추가로 합성적으로 변환시킬 수 있다. 보다 짧은 수명의 동위원소, 예컨대 11C 및 18F로 표지된 시약은 시클로트론(cyclotron)에 이은 적합한 포획 및 임의로는 추가의 합성 조작에 의해 생성되어 목적하는 시약을 제공한다. 표지된 시약 및 중간체의 생성 및 합성 조작, 및 보다 복잡하게 표지된 분자의 합성을 위한 이러한 전구체의 용도 및 화학은 방사성-합성 및 표지화 분야의 숙련자에게 익히 공지되어 있으며, 문헌 [Langstrom et al. Acta Chem. Scand. 1999, 53, 651]에서 검토된다. 추가 참조에 대해, 예를 들어 할로겐으로의 표지화에 대해서는 문헌 [Ali et al. Synthesis 1996, 423]; PET-적용을 위한 표지화에 대해서는 문헌 [Antoni G., Kihlberg T., and Langstrom B. (2003) Handbook of nuclear chemistry, edited by Vertes A., Nagy S., and Klenscar Z., Vol. 4, 119-165]; 3H로의 표지화에 대해서는 문헌 [Saljoughian et al. Synthesis 2002, 1781]; 14C로의 표지화에 대해서는 문헌 [McCarthy et al. Curr. Pharm. Des. 2000, 6, 1057]를 참조한다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물의 표지화에 유용한 검출가능한 동위원소에는, PET에 사용하기 위한 11C, 18F, 75Br, 76Br 및 120I, SPECT에 사용하기 위한 123I 및 131I, MRI-적용을 위한 19F 및 13C, 시험관내 및 사후 샘플에서의 검출을 위한 3H, 14C 및 125I가 포함된다. 표지용으로 가장 유용한 동위원소는 11C, 18F, 123I, 19F, 3H 및 14C이다.
표지된 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법에 대해 하기에 비제한적으로 기재한다:
R1, R2, R3, R7, R8 또는 R10이 히드록시, 아미노 또는 아미노알킬인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 각각 표지된 알킬화제, 예컨대 문헌 [Solbach et al. Applied Radiation and Isotopes 2005, 62, 591] 및 [Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740]에 기재된 바와 같은 [11C]메틸 요오다이드 또는 트리플레이트, [3H]-메틸 요오다이드 또는 [14C]-메틸 요오다이드에 의한 O- 및 N-알킬화에 유용한 전구체이다.
예를 들어, Q 및 QX가 각각 Het1 및 Q1이고, R1 또는 R2 및 R7 또는 R8이 히드록시이고 (다른 것은 수소임), X1 또는 X2 및 X7 또는 X8이 질소이고 (다른 것은 탄소임), X3, X4 및 X9가 탄소이고, R3 및 R10이 아미노 또는 아미노메틸인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 표지화를 위한 전구체를 구성한다. 상기 전구체가 염기성 조건 하에, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 DMSO와 같은 용매 중에서 [11C]메틸 요오다이드로 처리되는 경우, 탈양성자화 후에 산소-원자의 비교적 높은 반응성 때문에 선택적인 O-알킬화가 일어나며, 이에 따라 OH-기가 O[11C]CH3-기로 변환된 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 형성된다.
N-알킬화에 의해 11C-메틸 기를 선택적으로 도입하는 것에 의한 표지화를 위해 가장 바람직한 전구체는, 친핵성 관능기, 예컨대 히드록시와 즉시 경쟁하는 알킬화에 대한 반응성이 적합한 보호기에 의해 저하되거나 차단되는 화합물이다. 보호기의 기능은 본 발명의 맥락에서 알킬화로부터 친핵성 관능기를 보호하는 것이고, 바람직하게는 목적하는 N-알킬화가 용이해지는 비-수성 염기성 조건 하에서 안정해야 하지만, 이의 의무를 완료한 후에는 기타 수단에 의해 용이하게 제거되어야만 한다. 이러한 보호기, 및 이의 도입 및 제거 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 경쟁 알킬화에 대한 방향족 히드록시-기의 보호에 유용한 보호기의 예로는 메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 알콕시메틸 및 t-부틸디메틸실릴이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 알킬화 후 이러한 보호기의 제거는 당업자에게 익히 공지되어 있으며, t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴계 보호기의 경우에는, 예를 들어 플루오라이드 이온 공급원, 예컨대 TBAF로의 처리, 또는 실온에서 KOH의 존재 하에 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 염기성 조건 하에 물로의 처리를 포함한다.
R7 또는 R8이 (예를 들어 TBDMS로) 보호된 히드록시기이고, QX가 Q1이고, R10이 히드록시인 화학식 Ib의 화합물은, 염기로서 Ag2CO3의 존재하에서 11C-메틸 요오다이드를 이용하여 O-알킬화를 통해 표지화하는데 유용한 전구체이다.
R7, R8, R9 및 R10이 아미노인 화학식 Ib의 화합물은, 초기의 디아조반응 (즉, 아미노-기의 N2 + 잔기로의 변환)에 이어서, 적절한 경우, 상응하는 트리아진 유도체로의 전환 후에 표준 반응에 따른 표지된 친핵성 시약으로의 추후 처리에 의한 표지화에 유용한 전구체이다. 이러한 방법으로 도입될 수 있는 검출가능한 동위원소에는 예를 들어, 문헌 [Zhu et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 943]; [Maeda et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 487]; [Berridge et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 687]; [Suehiro et al. J. Label Compd Radiopharm 1987, 24, 1143]; [Strouphauer et al. Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 787]; [Kortylevicz et al. J. Label Compd Radiopharm 1994, 34, 1129]; [Khalaj et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 235]; 및 [Rzeczotarski et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 156]에 기재된 바와 같은 18F, 75Br, 123I, 125I 및 131I가 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
R7 내지 R10 중 임의의 하나가 트리알킬주석-기인 화학식 Ib의 화합물에서, 표지된 시약을 사용한 할로겐화는 예를 들어, 문헌 [Staelens et al. J. Label Compd Radiopharm 2005, 48, 101]; [Hocke et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3963]; [Zhuang et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 237]; [Fuechtner et al. Appl. Rad. Isot. 2003, 58, 575]; 및 [Kao et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 889]에 기재된 바와 같이 트리알킬주석-기의 대체를 야기한다. 상기 전구체는 또한 예를 들어 문헌 [Lidstrom et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 2701]; 및 [Tarkiainen et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 1013]에 기재된 바와 같이, 상응하는 11C-표지된 케톤 및 메틸-유도체로의 팔라듐-촉매된 전환에 유용하다. 다시 말하면, 트리알킬주석 치환된 화합물은 바람직하게는 상응하는 할라이드 또는 슈도-할라이드, 예컨대 트리플레이트로부터, 상응하는 디스탄난과의 반응에서 촉매로서 팔라듐을 사용하는 익히 공지된 방법에 의해 제조된다. 이러한 방법이 사용되는 경우, 트리알킬주석-기는 바람직하게는 트리메틸주석 또는 트리부틸주석이다.
R7, R8 또는 R9가 트리알킬주석 기, 바람직하게는 n-Bu3Sn이고, X6이 탄소이고, X7 또는 X8이 질소이고 (다른 것은 탄소임), R10이 아미노메틸, 디메틸아미노 또는 메톡시인 화학식 Ib의 화합물은 예를 들어 문헌 [Zhuang et al. Nucl. Med. Biol. 2001, 28, 887]에 기재된 방법에 따라, 표지된 요오다이드의 존재 하에 산화적 조건 하에서의 요오도탈주석화에 의한 123I 또는 125I로의 표지화에 적합한 전구체이다.
전구체의 헤테로시클릭 치환기 중 어느 하나가 친핵성 방향족 치환에 적합한 이탈기인 경우, 표지된 친핵체, 예컨대 할로게나이드 또는 시아나이드가 이러한 대체에 의해 도입되어, 예를 들어 문헌 [Zhang et al. Appl. Rad. Isot. 2002, 57, 145]에 기재된 바와 같이 표지된 화학식 Ia의 화합물을 생성할 수 있다. 대체가 일어나는 방향족 고리는 쉬운 반응을 위해 바람직하게는 비교적 전자-부족이고, 따라서 시아노, 카르브알데히드 또는 니트로와 같은 전자-끌기 활성화기로 치환되는 것이 필요할 수 있다. 친핵성 방향족 치환과 밀접하게 관련되고 당업자에게 익히 공지된 유용한 반응은 표지된 요오도-원자의 도입을 위한 화학량론적 양의 구리-염의 사용, 및 11C-표지된 시아노-기의 도입을 위한 팔라듐-촉매의 사용을 포함한다 (예를 들어, 각각 문헌 [Musacio et al. J. Label Compd Radiopharm 1997, 34, 39] 및 [Andersson et al. J. Label Compd Radiopharm 1998, 41, 567]에 기재된 바와 같음). 또한, 예를 들어 문헌 [Karramkam, M. et al. J. Labelled Compd. Rad. 2003, 46, 979]에 기재된 바와 같이 마이크로웨이브 조사 하에 DMSO 중에서 K[18F]-K222를 사용함으로써 18F-표지를 도입할 수 있다. 이탈기가 배치된 방향족 고리가 벤젠과 비교하여 더 전자-결핍인, 예컨대 2-할로 피리딘 및 피리미딘인 경우, 일반적으로는 친전자성 방향족 치환이 일어나도록 하기 위해 활성화기를 사용할 필요가 없다.
Q가 Het1이고 QX가 Q1이고, R3 및 R10 이탈기 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 술포네이트 에스테르 중 어느 것이고, X2 및 X4, 및 X6 및 X8 중 하나 또는 둘 다가 질소인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 친핵성 방향족 치환을 통한 표지화에 적합한 전구체이다. 또한, 소비되지 않은 전구체로부터 표지된 반응 생성물의 크로마토그래피 분리를 용이하게 하기 위해, 표지된 친핵체와의 반응에 의해 도입된 기로부터 화학적으로 유래된 이탈기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
R7 또는 R8이 (예를 들어, TBDMS로) 보호된 히드록시 기이고 (다른 것은 수소임), QX가 Q1이고, R10이 O(CH2)OTos인 화학식 Ib의 화합물은 통상적 이탈기인 OTos-의 친핵성 대체를 위해 친핵성 18F의 공급원으로서의 크립토픽스(kryptofix) 2.2.2-[18F]플루오라이드 착물의 사용 (문헌 [Schirrmacher et al. J. Labelled Compd. Rad. 2001, 44, 627]), 또는 가열하면서 CH3CN 중 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드의 사용 (문헌 [Hamacher et al. Appl. Radiat. Isotopes 2002, 57, 853])에 의한 불소로의 표지화에 대해 유용한 전구체이다. 사용될 수 있는 다른 적합한 이탈기는 당업자에게 익히 공지되어 있다.
적합한 전구체의 관능기 변환에 의한 표지된 화학식 Ia의 화합물의 제조에 대해 당업자에게 익히 공지된 추가의 유용한 방법은 [11C], [14C] 또는 [3H]아실 클로라이드를 사용한 아민의 N-아실화, 방향족 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드의 팔라듐-촉매된 [11C] 또는 [14C] 시안화, [3H]H2의 존재 하에 3H에 대해 적합한 할라이드의 전이-금속 촉매된 치환, 및 [11/14C]CO를 사용한 팔라듐-촉매된 카르보닐화를 포함한다 (문헌 [Perry et al. Organometallics 1994, 13, 3346]).
<화합물 실시예>
다수의 본 발명의 화합물의 비제한적인 예가 하기에 제공된다. 이하에 예로든 화합물, 또는 그의 상응하는 비표지된 유사체 모두는 본원에 기재된 경쟁 결합 분석에서 20 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
일반적인 방법
사용되는 모든 용매는 분석 등급으로, 반응을 위해 상업적으로 입수가능한 무수 용매를 관례대로 사용하였다. 반응은 전형적으로 불활성 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 수행하였다.
양성자에 대해 400 MHz에서 작동하고 Z-구배를 갖는 3 mm 유동 주입 SEI 1H/D-13C 프로브헤드가 장착되고 샘플 주입을 위해 베스트(BEST) 215 액체 핸들러를 사용하는 브루커(Bruker) av400 NMR 분광계, 또는 양성자에 대해 400 MHz에서 작동하고 Z-구배를 갖는 5 mm 4-핵 프로브헤드가 장착된 브루커 DPX400 NMR 분광계에서 1H 스펙트럼을 기록하였다.
실시예에서 구체적으로 언급되지 않는다면, 1H 스펙트럼은 용매로서 DMSO-d6 중 400 MHz에서 기록하였다. 잔류 용매 신호가 기준으로서 사용되었다. 다음의 기준 신호를 사용하였다: DMSO-d6의 중간선 δ 2.50; CD3OD의 중간선 δ 3.31; CDCl3 δ 7.26. 스펙트럼을 CDCl3과 CD3OD의 혼합물 중에서 진행하는 경우에 기준은 3.31 ppm으로 설정하였다. 모든 화학적 이동은 델타-스케일 (δ)로의 ppm 단위이고, 신호들의 미세한 분할이 기록에 나타난다 (s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 다중선, br: 넓은 신호).
삼중수소에 대해 640 MHz 및 양성자에 대해 600 MHz에서 작동하고 Z-구배를 갖는 5 mm 3H/1H SEX 프로브헤드가 장착된 브루커 DRX600 NMR 분광계에서 3H 스펙트럼을 기록하였다. 1H 탈커플링된 3H 스펙트럼은 CD3OD 중에 용해된 샘플 상에서 기록하였다. 3H NMR 스펙트럼 기준에 대해서는, 문헌 [Al-Rawi et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1974, 1635]의 기재에 따라 1H 스펙트럼에서 내부 TMS의 주파수에 3H 및 1H 간의 라머 주파수(Larmor frequency) 비율 (1.06663975)을 곱하여 계산된 고스트 기준(ghost reference) 주파수를 사용하였다.
질량 스펙트럼은 알리안스(Alliance) 2795 또는 액퀴티(Acquity) 시스템 (LC), 워터스(Waters) PDA 2996, 및 ELS 검출기 (세덱스(Sedex) 75) 및 ZMD 단일 4극자 또는 ZQ 질량 분광계로 이루어진 워터스 LCMS에서 기록하였다. 질량 분광계에는 양이온 또는 음이온 모드에서 작동하는 전자분무 이온 공급원 (ES)이 장착되었다. 모세관 전압은 3 kV였고, 콘(cone) 전압은 30 V였다. 질량 분광계를 0.7초의 스캔 시간으로 m/z 100 내지 600에서 스캐닝하였다. 컬럼 온도를 40℃ (알리안스) 또는 65℃ (액퀴티)로 설정하였다. 100％ A (A: 5％ MeCN 중 10 mM NH4OAc)에서 출발하고 100％ B (B: MeCN)에서 종결하는 선형 구배를 적용하였다. 사용된 컬럼은 1.0 mL/분에서 작동하는 엑스-테라(X-Terra) MS C8, 3.0 x 50; 3.5 μm (워터스) (알리안스) 또는 1.2 mL/분에서 작동하는 액퀴티 UPLC (상표명) BEH C8 1.7 μm 2.1 x 50 mm이였다.
정제용 크로마토그래피 (정제용 HPLC)는 (1) 다이오드 어레이 검출기 및 엑스테라 MS C8 컬럼, 19 x 300 mm, 10 μm이 장착된 것, (2) 분획 수집을 결정하기 위해 혼합형 트리거링(triggering), UV 및 MS 신호를 사용하는, 3 kV의 모세관 전압 및 30 V의 콘 전압에서 양이온 모드의 ESI로 작동하는 ZQ 질량 분광계 검출기로 이루어진 것의 2개의 워터스 자동정제 HPLC 중 하나로 수행하였다. 컬럼은 엑스브릿지(XBridge, 상표명) 정제용 C8 5 μm OBD (상표명) 19 x 100 mm이었다. MeCN/(95:5의 0.1M NH4OAc:MeCN) 구배는 20 또는 25 mL/분의 유속으로 사용하였다.
마이크로웨이브 가열은 2450 MHz에서 계속적인 조사를 생성하는 창작기, 개시기 또는 스미쓰(Smith) 합성기 단일-모드 마이크로웨이브 공동에서 수행하였다.
실시예 1
5-(6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민
(a) 2-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘
5-메톡시피리딘-2-아민 (1.0 g, 8.04 mmol) (문헌 [Lombardino, J. G. J. Med. Chem. 1981, 24, 39-42])을 에틸 브로모아세테이트 (5.4 mL, 48.2 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 무수 Et2O로 세척하였다. 수득한 HBr 염을 POBr3 (23.0 g, 80.4 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 CaSO4 건조 튜브하에서 2시간 동안 가열 환류하였다. 얼음물을 첨가하고, NH4OH를 첨가하여 용액을 염기성으로 만들었다. 상기 용액을 CHCl3로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 (헵탄/EtOAc 구배), 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.84 g).
(b) 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘
DMF (4 mL) 중의 2-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘 (227 mg, 1.0 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (268 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM (40 mg, 0.05 mmol) 및 2M 수성 K2CO3 (2 mL) 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물이 냉각되도록 하고, CH2Cl2 (20 mL)로 희석한 다음, SiO2 (4 g) 및 Na2SO4 (8 g)를 함유하는 튜브를 통해 여과시켰다. 상기 튜브를 CH2Cl2에 이어 CH2Cl2/MeOH 9:1로 세척하고, 여액을 진공하 60℃에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 구배)에 의해 생성물을 백색 고체 (87 mg)로 수득하였다.
(c) 5-(6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민 (표제 화합물)
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘 (50 mg, 0.21 mmol) 및 메틸아민 (THF 중 2M, 2 mL 및 H2O 중 40％, 2 mL)을 밀봉된 튜브 내에서 90℃로 3시간 동안 가열하였다. THF를 감압하에 제거하였다. 여액을 여과하고 물로 세척하여 분석상 순수한 샘플인 표제 화합물을 갈색 고체 (40 mg)로 수득하였다.
실시예 2
2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]이미다조[1,2-α]피리딘-6-올
5-(6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민 (59 mg, 0.23 mmol)을 브롬화 수소 (H2O 중 48％, 2 mL)와 혼합하고, TBAB (7.5 mg, 23 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 포화 수성 중탄산 나트륨을 첨가하여 용액을 중화시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (30 mg)로 수득하였다.
실시예 3
5-(6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 (0.50 g, 2.06 mmol) 및 디메틸아민 (물 중 40 중량％, 15 mL)을 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 여과하고 여과 케이크를 물로 세척하여 분석상 순수한 샘플인 표제 화합물을 백색 고체 (0.55 g)로 수득하였다.
실시예 4
2-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]이미다조[1,2-α]피리딘-6-올
0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 5-(6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (0.21 g, 0.78 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (CH2Cl2 중 1M, 10 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물이 밤새 실온에 이르도록 하였다. Na2CO3 및 MeOH를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 용매를 감압하여 증발시키고, 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물이 갈색 고체 (30 mg)로 단리되었다.
실시예 5
6-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘
DMF (0.7 mL) 중의 2-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘 (0.26 mmol, 60 mg), (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (0.29 mmol, 44 mg), Pd(dppf)Cl2*DCM (0.013 mmol, 11 mg) 및 K2CO3 (H2O 중 2M, 0.3 mL) 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 염수를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고 정제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 고체 (17 mg)로 수득하였다.
실시예 6
2-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘
이는 (5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)보론산으로부터 출발하여 6-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘의 제조에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 7
2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘
이는 (5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)보론산으로부터 출발하여 6-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘의 제조에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 8
6-메톡시-2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘
이는 tert-부틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트로부터 출발하여 6-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘의 제조에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.5 mL)로 처리하고 실온에서 밤새 교반한 후, 마무리하여 Boc-탈보호시켰다.
실시예 9
tert-부틸 4-[5-(6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
이는 tert-부틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트로부터 출발하여 6-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘의 제조에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 10
6-메톡시-2-(2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)이미다조[1,2-α]피리딘
이는 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일]모르폴린으로부터 출발하여, 6-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘의 제조에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 11
2-(1H-인돌-5-일)-6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘
이는 1H-인돌-5-일보론산으로부터 출발하여 6-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘의 제조에 대해 기재한 절차에 따라 제조하되, 다음과 같은 예외를 두었다: 반응물은 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 추출 이후에 얻은 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 구배)하여 표제 화합물 (60 mg)을 담황색 고체로 수득하였다.
실시예 12
[ N-메틸 - 3 H 3 ]-[5-(6-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-피리딘-2-일]-디메틸-아민
[5-(6-메톡시-이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민 (3.6 mg, 14 μmol)을 염기로서 수소화 나트륨 (3 mg, 125 μmol)을 함유하는 DMF (0.5 mL) 중의 [3H]요오드화 메틸 (50 mCi, 0.6 μmol)과 혼합하고, 40분 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (8.9 mCi, 18％)을 수득하였다. MS m/z (M+H) 275. 비(specific)방사능 2.5 TBq/mmol.
실시예 13
[ N-메틸 - 3 H 3 ]-2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-올
메틸-{5-[6-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]-피리딘-2-일}-아민을 염기로서 수소화 나트륨을 함유하는 DMF (0.45 mL) 중의 [3H]요오드화 메틸 (50 mCi, 0.6 μmol)과 혼합하고, 15분 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, MeOH 10 mL 중의 H2SO4 0.3 mL 혼합물을 250 ㎕ 첨가하고, 마이크로파를 이용하여 반응물을 10분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (4.4 mCi, 9％)을 수득하였다. MS m/z M+H 261. 비방사능 3.1 TBq/mmol.
실시예 14 (예측적)
7-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘-6-올
(a)메틸 2-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-6-카르복실레이트
메틸 2-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-6-카르복실레이트는 메틸 6-아미노-4-메톡시니코티네이트로부터 출발하여 2-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘의 제조에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
(b) 2-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-6-카르복실산
메틸 2-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-6-카르복실레이트 (7 g), 2M NaOH (15 mL) 및 EtOH (200 mL) 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 2M HCl을 pH 2까지 첨가하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
(c) tert-부틸 (2-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)카르바메이트
트리에틸아민 (1.94 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (2.76 mL)를 tert-부타놀 (100 mL) 중의 2-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-6-카르복실산 (3.1 g) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하였다 (헵탄/EtOAc 구배).
(d) 2-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-6-아민
tert-부틸 (2-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)카르바메이트 (0.30 g), TFA (8 mL) 및 DCM (8 mL)을 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다.
(e) 2-브로모-6-플루오로-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘
방법 A: 아질산 나트륨 (8.7 g)을 70％ 불화 수소-피리딘 (알드리치(Aldrich), 100 g, 3.5 mol HF) 중의 2-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-6-아민 (20.4 g)의 얼음-염 냉각 용액에 일부씩 나누어 첨가하였다 (주석: 본 반응은 제공된 병 안에서 행하였다). 생성된 짙은 적색 용액을 얼음-염 조에서 45분 동안 교반한 다음, 조를 치우고 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기 내의 얼음/물 혼합물 (약 400 g)에 부어 켄칭시키고, DCM (6×150 mL)으로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다.
방법 B: 2-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-6-아민 (10.0 g)을 얼음조 내의 DCM (100 mL) 중의 니트로소늄 테트라플루오로보레이트 (5.31 g) 슬러리에 혼입시켰다. 30분 교반한 후, 오르토-디클로로벤젠을 첨가하고, 혼합물을 점진적으로 가열하여 먼저 DCM을 증류시켰다.
(f) 2-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-α]피리딘-7-올
2-브로모-6-플루오로-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘을 2-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]이미다조[1,2-α]피리딘-6-올의 제조에 대해 기재한 절차에 따라 처리하였다.
(g) 7-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘-6-올 (표제 화합물)
2-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-α]피리딘-7-올 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산을 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘의 제조에 대해 기재한 절차에 따라 처리하였다.
실시예 15 (예측적)
7-플루오로-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)이미다조[1,2-α]피리딘-6-올
2-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-α]피리딘-7-올 및 (2-메톡시피리미딘-5-일)보론산을 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘의 제조에 대해 기재한 절차에 따라 처리하였다.
실시예 16
5-(6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)피리딘-2-카르복스아미드
디옥산 (4 mL) 중의 2-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘 (107 mg, 0.47 mmol), 5-(트리메틸스태닐)피리딘-2-카르복스아미드 (147 mg, 0.51 mmol), Pd(PPh3)4 (55 mg, 0.05 mmol) 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 다른 일부의 Pd(PPh3)4 (55 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 16시간 더 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 크로마토트론 (SiO2, 2 mm, DCM → DCM/MeOH 9/1)으로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (30.7 mg)로 단리하였다.
실시예 17
5-(6-히드록시이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)피리딘-2-카르복스아미드
BBr3 (CH2Cl2 중 1M, 0.40 mL)을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 5-(6-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)피리딘-2-카르복스아미드 (21.2 mg, 79 μmol) 교반 용액에 0℃에서 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에 이르게 한 후, 다른 일부의 BBr3 (CH2Cl2 중 1M, 0.20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 더 실온에서 교반한 다음, Na2CO3 및 MeOH를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 크로마토트론 (SiO2, 1 mm, DCM/MeOH 95/5 → 9/1)으로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (9.3 mg)로 단리하였다.
실시예 18
2-플루오로에틸 2-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트
a) 메틸 8-옥소-1,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-2,4,6-트리엔-3-카르복실레이트 히드로겐브로마이드
아르곤 분위기 하에 교반하면서, THF (250 mL) 중의 메틸 6-아미노피리딘-3-카르복실레이트 (25.01 g, 164.4 mmol)의 고온 (환류) 용액/현탁액에 THF (50 mL) 중의 에틸 2-브로모아세테이트 (28.83 g, 172.6 mmol) 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40시간 동안 교반 환류하였다. 형성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 (2×), 건조시켜, 상기 혼합물을 34.1 g 수득하였다 (비율 1:0.47).
b) 메틸 8-브로모-1,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테트라엔-3-카르복실레이트
상기 조 혼합물 (1.45 g) 및 옥시브롬화 인 (1.75 g)을 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중에서 아르곤 분위기 하에 2시간 동안 환류시켰다. 추가의 옥시브롬화 인 (7.3 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 더 교반한 후, 이를 (포화 수성) NaHCO3에 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여, 조 표제 화합물 1.06 g을 적색 고체로 수득하였다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 (120 g); n-헵탄/에틸 아세테이트 7/3)에 의해 정제하여 메틸 8-브로모-1,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테트라엔-3-카르복실레이트 표제 화합물을 0.77 g 수득하였다.
c) 메틸 2-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중의 메틸 8-브로모-1,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테트라엔-3-카르복실레이트 (1.18 mmol, 300 mg), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.76 mmol, 394 mg), Pd(dppf)Cl2*DCM (0.12 mmol, 96 mg) 및 K2CO3 (2.3 ml, 2M) 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액에 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 메틸 2-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트를 담갈색 고체 (38 mg)로 수득하였다; MS m/z (M+H) 272.
d) 2-플루오로에틸 2-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트 (표제 화합물)
메틸 2-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트 (88 μmol, 24 mg), 탄산 세슘 (0.26 mmol, 86.5 mg) 및 2-플루오로에탄올 (2 ml) 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (12 mg)로 수득하였다.
실시예 19
메틸 2-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트
메틸 8-브로모-1,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테트라엔-3-카르복실레이트 (0.39 mmol, 100 mg), (6-디메틸아미노피리딘-3-일)보론산 (0.59 mmol, 98 mg), 탄산 세슘 (1.57 mmol, 510 mg) 및 Pd(dppf)Cl2*DCM (39 μmol, 32 mg) 혼합물을 DMF (3 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 정제용 HPLC로 처리하여 표제 화합물 20 mg을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 20
2-플루오로에틸 2-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트
메틸 8-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)-1,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테트라엔-3-카르복실레이트 (67 mmol, 20 mg), 탄산 세슘 (0.20 mmol, 66 mg) 및 2-플루오로에탄올 (2.5 ml) 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 1 mg을 수득하였다.
실시예 21
메틸 2-(6-메틸아미노피리딘-3-일)이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트
a) 메틸 2-[6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중의 메틸 8-브로모-1,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테트라엔-3-카르복실레이트 (0.65 mmol, 165 mg), tert-부틸 N-메틸-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (0.98 mmol, 312 mg), Pd(dppf)Cl2*DCM (65 μmol, 53 mg) 및 탄산 세슘 (1.95 mmol, 656 mg) 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/hep)로 정제하여 메틸 2-[6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트 150 mg을 황색 고체로 수득하였다. MS m/z (M+H) 383
b) 메틸 2-(6-메틸아미노피리딘-3-일)이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트 (표제 화합물)
메틸 2-[6-[메틸-[(2-메틸프로판-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트 (0.39 mmol, 150 mg)를 DCM (4 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4 ml)을 상기 용액에 적가하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 61 mg을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 22
2-플루오로에틸 2-(6-메틸아미노피리딘-3-일)이미다조[2,1-f]피리딘-6-카르복실레이트
메틸 8-(6-메틸아미노피리딘-3-일)-1,7-디아자비시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테트라엔-3-카르복실레이트 (0.18 mmol, 50 mg), 탄산 세슘 (0.53 mmol, 173 mg) 및 2-플루오로에탄올 (2.5 ml) 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 14 mg을 백색 고체로 수득하였다.
생물학적 실시예
다음 화합물들을 비교 화합물로 사용하였고, 이하의 단락에서는 그들을 나타내는 상응하는 명칭으로 지칭하였다.
본 발명의 화합물을 다음의 1 이상의 분석/실험/연구에서 시험하였다:
경쟁 결합 분석
pH 7.5의 인산염 완충액 중의 [3H]PIB (또는 이의 언급시의 다른 3H-표지된 방사성 리간드) 2.7 nM 중의 합성 Aβ 1-40을 이용하고, 본래 DMSO에 용해시킨 비-방사성 화합물을 다양한 농도로 첨가함으로써, 384-웰 FB 필터 플레이트에서 경쟁 결합을 수행하였다. 결합 혼합물을 30분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 진공 여과하고, 이어서 1％ 트리톤(Triton)-X100으로 2회 세척하였다. 그 후 섬광 유체를 여과 플레이트 상에 수집된 Aβ 1-40에 첨가하고, 퍼킨엘머(PerkinElmer) 사의 1450 마이크로베타(Microbeta)를 이용하여 결합된 상태로 잔류하는 방사성 리간드 ([3H]PIB 또는 다른 3H-표지된 방사성 리간드)의 활성을 측정하였다.
해리 실험
해리 실험은 96-웰 폴리프로필렌 딥 웰 플레이트에서 행하였다. pH 7.5의 인산염 완충액 중의 2 μM 인간 합성 Aβ 1-40 원섬유, 또는 대조군으로서 완충액 단독을 본 발명의 3H-표지된 방사성 리간드 9 nM과 함께 4시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. pH 7.5의 인산염 완충액 중의 4％ DMSO 중의 본 발명의 비-표지된 화합물, 또는 참고 화합물 (10 μM)을 동일한 부피로 첨가하는 것에 의해 서로 다른 시점에서 해리가 시작되었다. 인큐베이션의 마지막에 Aβ 1-40 원섬유에 여전히 결합되어 있는 방사능을 0.1 ％ 트리톤-X100을 함유하는 세척 완충액을 이용하여 브랜들(Brandel) 장치에서 여과한 후 FB 필터에서 검출하였다.
래트의 뇌의 생체내 진입 연구
카세트 투여를 이용하여 정맥내 투여 후 래트의 뇌에서 뇌 노출을 측정하였다. 4개의 상이한 화합물을 투여한 후, 2분 및 30분의 시점에 혈장 및 뇌 샘플을 채취하였다. 2분 내지 30분의 뇌 농도 비율, 및 주입한 총 투여량 대 2분 후에 뇌에서 발견된 양의 백분율을 계산하였다. 역상 액체 크로마토그래피에 전기분무 직렬형 질량 분석법을 접목시켜 단백질이 침전된 혈장 샘플을 분석하여 화합물의 농도를 측정하였다.
사후 인간 AD 뇌 및 트랜스제닉 마우스 뇌에서 아밀로이드 플라크에의 결합
APP/PS1 트랜스제닉 마우스로부터의 슬라이드-고정된 뇌 단편 (10 ㎛)을 외측 중격 (lateral septum) 부근에서 수집하였다 (브레그마(bregma) + 0.98 mm; 문헌 [Paxinos and Franklin, 2001] 참고). 독일 조직 은행(Dutch tissue bank)에서 2명의 AD 환자 및 1명의 대조군 대상체로부터의 인간 피질 단편 (7 ㎛)을 획득하였다.
단편들을 1 μM PIB의 존재 또는 부존재 하에 50 mM 트리스 HCl (pH 7.4) 중에서 실온에서 30분 동안 예비인큐베이션하였다. 단편들을 삼중수소-표지된 화합물 (1 nM)을 함유하고 PIB (1 μM)는 함유하거나 함유하지 않는 완충액으로 옮기고, 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 완충액 (1℃) 중에서 3번 연속 10분 세정한 후, 증류수 (1℃) 중에서 급속 세정하여 종료시켰다. 단편들을 팬 앞에서 공기 건조시켰다. 건조된 단편들 및 플라스틱 삼중수소 표준물 (아머샴(Amersham) 미소규모-3H)을 카세트 내의 형광이미지 플레이트 (후지(Fuji))에 나란히 놓고 밤새 노출시켰다. 다음날 오전에 이미지 플레이트를 BAS 판독 소프트웨어를 이용하는 후지 형광이미지화기 (BAS 2500)로 프로세싱하였다. 생성된 이미지를 아이다(Aida) 소프트웨어를 이용하여 TIF 포맷으로 전환시키고, 아도브(Adobe) 포토샵 (v 8.0)으로 최적화하고, 이미지-J (NIH)를 이용하여 정량하였다. 엑셀을 이용하여 데이터를 통계적으로 분석하였다.
생체내 화합물 투여 후 APP/PS1 마우스 뇌에서의 결합
미감염의 깨어있는 마우스를 감금하여 본 발명의 삼중수소 표지된 화합물 또는 삼중수소 표지된 참고 화합물을 꼬리 정맥을 통해 정맥내 주사하였다. 하나의 실험 유형에서는, 이소플루오란을 이용하여 동물을 신속하게 마취시키고 화합물 투여 (1 mCi) 20분 후에 참수시켰다. 다른 실험 유형에서는, 마우스에 1 mCi의 화합물을 투여하고, 마취시키고, 투여 후 20분, 40분, 또는 80분의 시점에 참수시켰다. 뇌를 제거하고, 분말화된 드라이 아이스를 이용하여 동결시켰다. 뇌는 저온유지장치를 이용하여 선조체 부근에서 관상면으로 단편화하고 (10 ㎛), 강력냉각 현미경 슬라이드 상에서 해동 적재하고, 공기 건조시켰다.
이어서, 생체내 투여 후 결합된 리간드의 이미지화를 최적화하기 위해 설계된 방법을 사용하였다. 결합되지 않은 방사능 수준을 선택적으로 감소시키기 위해, 단편의 1/2을 냉 (1 ℃) 트리스 완충액 (50 mM, pH 7.4)으로 세정한 다음 (3×10분), 냉 (1 ℃) 탈이온수로 급속 세정하였다. 이어서, 단편들을 팬 앞에서 공기 건조시켰다. 세정한 단편들 이외에도 세정하지 않은 단편들 및 삼중수소 표준물을 형광이미지 플레이트 (후지)에 노출시켰다. BAS 판독 소프트웨어를 이용하는 후지필름 BAS 2500 형광이미지화기로 형광이미지 플레이트를 프로세싱하였다.
생물학적 실시예 1
시험관에서의 신규 헤테로아릴 치환된 이미다조피리딘 유도체의 Aβ 아밀로이드 원섬유에 대한 특이적 결합의 특징
본원에 기재한 경쟁 결합 분석에 따라 특이적 결합을 측정하였다. 결쟁 결합 분석 (방사성 리간드로서 [3H]PIB를 이용함)에서 5가지의 본 발명의 화합물에 대해 측정한 IC50을 표 1에 나타내었다.

Claims (64)

  1. 유리 염기로서 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
    <화학식 Ia>
    상기 식에서,
    R1은 H, 할로, C1-5알킬, C1-5플루오로알킬, C1-3알킬렌OC1-3알킬, C1-3알킬렌OC1-3플루오로알킬, C1-3알킬렌NH2, C1-3알킬렌NHC1-3알킬, C1-3알킬렌N(C1-3알킬)2, C1-3알킬렌NHC1-3플루오로알킬, C1-3알킬렌N(C1-3플루오로알킬)2, C1-3알킬렌N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, 히드록시, C1-5알콕시, C1-5플루오로알콕시, C1-5S알킬, C1-5S플루오로알킬, 아미노, NHC1-3알킬, NHC1-3플루오로알킬, N(C1-3알킬)2, N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알킬, NH(CO)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알콕시, NH(CO)C1-3플루오로알콕시, NHSO2C1-3알킬, NHSO2C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3알킬, (CO)C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3알콕시, (CO)C1-3플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1-3알킬, (CO)NHC1-3플루오로알킬, (CO)N(C1-3알킬)2, (CO)N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, (CO)N(C4-6알킬렌), (CO)N(C4-6플루오로알킬렌), 시아노, SO2NHC1-3플루오로알킬, 니트로, 및 SO2NH2로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로, C1-5알킬, C1-5플루오로알킬, C1-3알킬렌OC1-3알킬, C1-3알킬렌OC1-3플루오로알킬, C1-3알킬렌NH2, C1-3알킬렌NHC1-3알킬, C1-3알킬렌N(C1-3알킬)2, C1-3알킬렌NHC1-3플루오로알킬, C1-3알킬렌N(C1-3플루오로알킬)2, C1-3알킬렌N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, 히드록시, C1-5알콕시, C1-5플루오로알콕시, C1-5S알킬, C1-5S플루오로알킬, 아미노, NHC1-3알킬, NHC1-3플루오로알킬, N(C1-3알킬)2, N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알킬, NH(CO)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알콕시, NH(CO)C1-3플루오로알콕시, NHSO2C1-3알킬, NHSO2C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3알킬, (CO)C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3알콕시, (CO)C1-3플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1-3알킬, (CO)NHC1-3플루오로알킬, (CO)N(C1-3알킬)2, (CO)N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, (CO)N(C4-6알킬렌), (CO)N(C4-6플루오로알킬렌), 시아노, SO2NHC1-3플루오로알킬, 니트로, 및 SO2NH2로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 고리를 형성하고;
    Q는 하기 Het1 내지 Het8로부터 선택된 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고
    여기서,
    Het1은 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고; X1, X2, X3 및 X4 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이고, 원자 X1이 C인 경우 상기 C는 R4로 임의로 치환되고; 원자 X2가 C인 경우 상기 C는 R5로 임의로 치환되고;
    R3은 할로, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬, C1-3알킬렌OC1-3알킬, C1-3알킬렌OC1-3플루오로알킬, C1-3알킬렌NHC1-3알킬, C1-3알킬렌N(C1-3알킬)2, C1-3알킬렌NHC1-3플루오로알킬, C1-3알킬렌N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, C1-4알콕시, C1-4플루오로알콕시, NHC1-3알킬, NHC1-3플루오로알킬, N(C1-3알킬)2, N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, NH(C0-3알킬렌)G2, N(C0-1알킬)N(C0-1알킬)2, N(C0-3플루오로알킬)N(C0-1알킬)2, N(C0-1알킬)N(C0-1알킬)C0-3플루오로알킬, N(C0-1알킬)OC0-1알킬, N(C0-3플루오로알킬)OC0-1알킬, N(C0-1알킬)OC0-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알킬, NH(CO)C1-3플루오로알킬, NH(CO)G2, (CO)C1-3알킬, (CO)C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3알콕시, (CO)C1-3플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1-3알킬, (CO)NHC1-3플루오로알킬, (CO)N(C1-3알킬)2, (CO)N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, (CO)N(C4-6알킬렌), (CO)N(C4-6플루오로알킬렌), (CO)G2, (CO)NHG2, SO2NH2, SO2NHC1-3알킬, SO2NHC1-3플루오로알킬, SO2N(C1-3알킬)2, SO2N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, 시아노, SO2C1-6알킬, SO2C1-6플루오로알킬, SC1-6알킬, SC1-6플루오로알킬, N(C4-6알킬렌) 및 G1로부터 선택되고, 여기서 G1은 이고;
    X5는 O, NH, NC1-3알킬, N(CO)OC1-4알킬, N(CO)C1-4알킬, N(CO)C1-4플루오로알킬 및 NC1-3플루오로알킬로부터 선택되고;
    G2는 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
    R4는 H 또는 할로이고;
    R5는 H 또는 할로이고;
    R6은 H, 메틸, 및 C1-4플루오로알킬로부터 선택되고;
    상기 구성 원자들 중 하나 이상은 임의로는, 검출가능한 동위원소이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H, 할로, 메틸, C1-5플루오로알킬, 히드록시, 메톡시, C1-5플루오로알콕시, 티오메틸, C1-5S플루오로알킬, 아미노, NH메틸, NHC1-3플루오로알킬, N(CH3)CH3, N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알킬, NH(CO)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알콕시, NH(CO)C1-3플루오로알콕시, NHSO2C1-3알킬, NHSO2C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3플루오로알킬, (CO)C1-3알콕시, (CO)C1-3플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1-3플루오로알킬, 시아노, SO2NHC1-3플루오로알킬, 니트로, 및 SO2NH2로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 고리를 형성하는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 H, 플루오로, 브로모, 요오도, C1-5플루오로알킬, 히드록시, 메톡시, 시아노, C1-5플루오로알콕시, 티오메틸, 아미노, NH메틸, NHC1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알킬, NH(CO)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3플루오로알콕시, (CO)C1-3알콕시 및 (CO)NH2로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 히드록시 및 메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 플루오로, 요오도, C1-5플루오로알킬, 히드록시, 메톡시 및 티오메틸로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 플루오로, 히드록시 및 메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 Het1 내지 Het4 및 Het6으로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 Het5, Het7 및 Het8로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, Q가 Het1 및 Het2로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Q가 Het2이고 R6이 H인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, Q가 Het1인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Het1이 피리딘 고리이고, X3 및 X4가 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X3 및 X4 중 하나가 N이고, 나머지 X1, X2, X3 및 X4가 C인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, Het1이 피리딘 고리이고, X4가 N이고, X1, X2 및 X3이 C인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, Het1이 피리딘 고리이고, X2가 N이고, X1, X3 및 X4가 C인 화합물.
  16. 제12항에 있어서, Het1이 피리미딘 고리이고, X1 및 X2가 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X1 및 X2 중 하나가 N이고, X3 및 X4가 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X3 및 X4 중 하나가 N인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Het1이 피리미딘 고리이고, X2 및 X4가 N이고, X1 및 X3이 C인 화합물.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  19. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 플루오로인 화합물.
  20. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 플루오로 및 클로로로부터 선택된 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제7항 및 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-4알콕시, C1-4플루오로알콕시, NHC1-3알킬, NHC1-3플루오로알킬, N(C1-3알킬)2, N(C1-3알킬)C1-3플루오로알킬, NH(CO)C1-3알킬, NH(CO)C1-3플루오로알킬, NH(CO)G2, (CO)NH2, SO2C1-4알킬, SC1-4알킬, SC1-6플루오로알킬, N(C4-6알킬렌) 및 G1 로부터 선택되고; 여기서 X5는 O, NH, NC1-3알킬 및 N(CO)Ot-부틸로부터 선택되고; G2는 플루오로 및 요오도로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R3이 C1-4알콕시, NHC1-3알킬, N(C1-3알킬)2 및 G1 로부터 선택되고; 여기서 X5는 O, NH 및 N(CO)Ot-부틸로부터 선택된 것인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, C1-4알콕시가 메톡시를 나타내고, NHC1-3알킬이 NHCH3를 나타내고, N(C1-3알킬)2이 N(메틸)2를 나타내는 것인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    인 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 분자의 원자들 중 하나 이상이 검출가능한 동위원소를 나타내는 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 구성 원자 중 1개 내지 6개가 검출가능한 동위원소 3H이거나, 구성 원자 중 1개 내지 3개가 19F 및 13C로부터 선택된 검출가능한 동위원소이거나, 또는 구성 원자 중 1개가 18F, 11C, 75Br, 76Br, 120I, 123I, 125I, 131I 및 14C로부터 선택된 검출가능한 동위원소인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 구성 원자 중 1개 내지 6개가 검출가능한 동위원소 3H이거나, 구성 원자 중 1개 내지 3개가 검출가능한 동위원소 19F이거나, 또는 구성 원자 중 1개가 18F, 11C 및 123I로부터 선택된 검출가능한 동위원소인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 구성 원자 중 1개 내지 6개가 검출가능한 동위원소 3H이거나, 구성 원자 중 1개 내지 3개가 검출가능한 동위원소 19F이거나, 또는 구성 원자 중 1개가 18F 및 11C로부터 선택된 검출가능한 동위원소인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 구성 원자 중 1개가 검출가능한 동위원소 11C인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, 구성 원자 중 1개가 검출가능한 동위원소 18F인 화합물.
  32. 유리 염기로서 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
    <화학식 Ib>
    상기 식에서,
    R7은 OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
    R8은 OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
    G3은 C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    G4는 2-(트리메틸실릴)에톡시, C1-3알콕시, 2-(C1-3알콕시)에톡시, C1-3알킬티오, 시클로프로필, 비닐, 페닐, p-메톡시페닐, o-니트로페닐, 및 9-안트릴로부터 선택되고,
    G5는 테트라히드로피라닐, 1-에톡시에틸, 펜아실, 4-브로모펜아실, 시클로헥실, t-부틸, t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸카르보닐 및 트리페닐메틸로부터 선택되고;
    IG6+은 요오도늄 염의 구성원이고, 여기서 요오도 원자는 과다-원자가를 가지며 양의 형식 전하를 갖고, G6은 메틸 및 브로모로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    QX는 하기 Q1 및 Q2로부터 선택된 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고,
    여기서,
    Q1은 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X6, X7, X8 및 X9는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고; X6, X7, X8 및 X9 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이고, 임의의 상기 C는 R9로 임의로 치환되고;
    R9는 H, 브로모, 요오도, 플루오로, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
    R10은 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 메톡시, 히드록시 및 O(CH2)2G7로부터 선택되고;
    G7은 브로모, 요오도, OSO2CF3, OSO2CH3 및 OSO2페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 메틸 또는 브로모로 임의로 치환된다.
  33. 제32항에 있어서, R7이 OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
    R8이 OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
    G3이 C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    G4가 2-(트리메틸실릴)에톡시, C1-3알콕시, 2-(C1-3알콕시)에톡시, C1-3알킬티오, 시클로프로필, 비닐, 페닐, p-메톡시페닐, o-니트로페닐, 및 9-안트릴로부터 선택되고,
    G5가 테트라히드로피라닐, 1-에톡시에틸, 펜아실, 4-브로모펜아실, 시클로헥실, t-부틸, t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸카르보닐 및 트리페닐메틸로부터 선택되고;
    IG6+이 요오도늄 염의 구성원이고, 여기서 요오도 원자는 과다-원자가를 가지며 양의 형식 전하를 갖고, G6은 메틸 및 브로모로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    QX가 하기 Q1 및 Q2로부터 선택된 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고,
    여기서,
    Q1이 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X6, X7 및 X8은 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고, X6, X7 및 X8 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이고, X6이 C인 경우 상기 C는 R9로 임의로 치환되고;
    R9가 H, 브로모, 플루오로, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고;
    R10이 아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 메톡시, 히드록시 및 O(CH2)2G7로부터 선택되고;
    G7이 브로모, 요오도, OSO2CF3, OSO2CH3 및 OSO2페닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 메틸 또는 브로모로 임의로 치환되는 것인
    유리 염기로서 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 OSi(G3)3이고; R8이 H이고; QX가 Q1이고; R10이 아미노메틸 및 히드록시로부터 선택된 것인 화합물.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 H이고; R8이 OSi(G3)3이고; QX가 Q1이고; R10이 아미노메틸 및 히드록시로부터 선택된 것인 화합물.
  36. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 OSi(G3)3, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; R8이 H이고; QX가 Q1이고; R10이 O(CH2)2G7인 화합물.
  37. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 H이고; R8이 OSi(G3)3, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; QX가 Q1이고; R10이 O(CH2)2G7인 화합물.
  38. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 히드록시이고; R8이 H이고; R10이 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  39. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 H이고; R8이 히드록시이고; R10이 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  40. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 아미노 및 Sn(C1-4알킬)3으로부터 선택되고; R8이 H이고; QX가 Q1이고; R10이 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  41. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 H이고; R8이 아미노 및 Sn(C1-4알킬)3으로부터 선택되고; QX가 Q1이고; R10이 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  42. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 OSi(G3)3, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; R8이 브로모, 플루오로, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고; R10이 아미노메틸, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  43. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 브로모, 플루오로, 아미노, Sn(C1-4알킬)3, N(CH3)3 +, IG6+, N2 + 및 니트로로부터 선택되고; R8이 OSi(G3)3, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; R10이 아미노메틸, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  44. 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H인 화합물.
  45. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 OSi(G3)3, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; R8이 H이고; QX가 Q1이고; X6이 C이고 R9로 치환되고; R10이 아미노메틸, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  46. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 H이고; R8이 OSi(G3)3, 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; QX가 Q1이고; X6이 C이고; R9가 플루오로이고; R10이 아미노메틸, 디메틸아미노 및 메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  47. 제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, X6 및 X7이 C이고; X8이 N인 화합물.
  48. 제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, X6 및 X8이 C이고; X7이 N인 화합물.
  49. 제34항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, X6 및 X8이 N이고; X7이 C인 화합물.
  50. 제32항 또는 제33항에 있어서, R7이 히드록시 및 메톡시로부터 선택되고; R8이 H 및 플루오로로부터 선택되고; QX가 Q1이고, 여기서 Q1은 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X6, X7 및 X8은 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고; X6, X7 및 X8 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이고, X6이 C인 경우 상기 C는 R9로 임의로 치환되고; R9가 플루오로를 나타내고; R10이 아미노메틸, 디메틸아미노, 메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  51. 제32항 또는 제33항에 있어서,
    인 화합물.
  52. 제32항 또는 제33항에 있어서,
    인 화합물.
  53. 제32항 또는 제33항에 있어서,
    인 화합물.
  54. 하나의 [11C]메틸기로 구성된 표지로 표지된 제24항에 따른 화합물의 제조 방법에서 합성 전구체로서의 제34항, 제35항, 제38항, 제39항, 제44항, 제47항, 제48항, 제49항 및 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  55. 하나의 18F 원자로 구성된 표지로 표지된 제24항에 따른 화합물의 제조 방법에서 합성 전구체로서의 제36항, 제37항, 제40항 내지 제49항 및 제52항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  56. 120I, 123I, 125I 및 131I로부터 선택된 하나의 원자로 구성된 표지로 표지된 제24항에 따른 화합물의 제조 방법에서 합성 전구체로서의 제40항, 제41항, 제44항, 제47항 내지 제49항 및 제53항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  57. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  58. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 방사성 표지된 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 아밀로이드 침착물의 생체내 이미지화를 위한 제약 조성물.
  59. (a) 검출가능한 양의 제58항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계, 및 (b) 대상체에서 아밀로이드 침착물에 대한 화합물의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 아밀로이드 침착물의 생체내 측정 방법.
  60. 제59항에 있어서, 감마 이미지화, 자기 공명 이미지화 및 자기 공명 분광법으로부터 선택된 기술군으로 상기 검출을 수행하는 것인 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 대상체가 알쯔하이머병, 가족성 알쯔하이머병, 다운 증후군 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증후군에 걸린 것으로 의심되는 것인 방법.
  62. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  63. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 알쯔하이머병, 가족성 알쯔하이머병, 다운 증후군 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도.
  64. 알쯔하이머병, 가족성 알쯔하이머병, 다운 증후군 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체의 예방 및/또는 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에게 치료상 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알쯔하이머병, 가족성 알쯔하이머병, 다운 증후군 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체의 예방 및/또는 치료 방법.
KR1020097015350A 2007-01-22 2008-01-21 신규 헤테로아릴 치환된 이미다조〔１，２­ａ〕피리딘 유도체 KR20090101469A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88593807P 2007-01-22 2007-01-22
US60/885,938 2007-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090101469A true KR20090101469A (ko) 2009-09-28

Family

ID=39644704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097015350A KR20090101469A (ko) 2007-01-22 2008-01-21 신규 헤테로아릴 치환된 이미다조〔１，２­ａ〕피리딘 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20100092385A1 (ko)
EP (1) EP2125800A1 (ko)
JP (1) JP2010516672A (ko)
KR (1) KR20090101469A (ko)
CN (1) CN101641354A (ko)
AU (1) AU2008208091A1 (ko)
BR (1) BRPI0806621A2 (ko)
CA (1) CA2676214A1 (ko)
MX (1) MX2009007487A (ko)
RU (1) RU2009124537A (ko)
WO (1) WO2008091195A1 (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201018678A (en) 2006-01-27 2010-05-16 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzothiazoles
TW200813035A (en) 2006-06-19 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzoxazoles
TW200901998A (en) 2007-03-06 2009-01-16 Astrazeneca Ab Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes
WO2010044744A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Biochromix Ab Novel thiophene compounds for in vivo imaging
EP2218464A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-18 Technische Universität München Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides
JP2014012641A (ja) * 2010-10-29 2014-01-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規ピリジン誘導体
EP2725027B1 (en) * 2011-06-24 2017-03-01 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Novel compound with amyloid affinity
RU2644949C2 (ru) * 2012-11-29 2018-02-15 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные имидазопиридина, стимулирующие нейрогенез
AU2014261628A1 (en) 2013-04-29 2015-10-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-phenyl or 2-hetaryl imidazol[1,2-a]pyridine derivatives
CN105579453B (zh) * 2013-09-26 2017-12-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为成像工具的咪唑并[1，2‑a]吡啶‑7‑胺类
CA2959533C (en) 2014-08-29 2023-03-07 Chdi Foundation, Inc. Probes for imaging huntingtin protein
MX2017011579A (es) * 2015-03-12 2018-03-15 Du Pont Pesticidas de tipo azol bicíclicos sustituidos con un heterociclo.
GB201511846D0 (en) * 2015-07-07 2015-08-19 Ge Healthcare Ltd Beta amyloid staging

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
JP4317955B2 (ja) * 2001-04-23 2009-08-19 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア アミロイド斑凝集阻害剤および診断用造影剤
EP1612204A4 (en) * 2003-03-31 2007-04-11 Daiichi Seiyaku Co HYDRAZONE DERIVATIVE
WO2007033080A2 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Emory University Alzheimer's disease imaging agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN101641354A (zh) 2010-02-03
AU2008208091A1 (en) 2008-07-31
EP2125800A1 (en) 2009-12-02
JP2010516672A (ja) 2010-05-20
US20100092385A1 (en) 2010-04-15
MX2009007487A (es) 2009-08-31
CA2676214A1 (en) 2008-07-31
WO2008091195A1 (en) 2008-07-31
RU2009124537A (ru) 2011-02-27
BRPI0806621A2 (pt) 2011-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101406248B1 (ko) 신규 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸
KR20090101469A (ko) 신규 헤테로아릴 치환된 이미다조〔１，２­ａ〕피리딘 유도체
US7670591B2 (en) Heteroaryl substituted benzoxazoles
EP2132201B1 (en) Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes
US20100098631A1 (en) Novel-2-Heteroaryl Substituted Indoles 695
RU2472789C2 (ru) Новые 2-гетероарил-замещенные бензотиофены и бензофураны 709
MX2008009396A (en) Novel heteroaryl substituted benzothiazoles

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid