BRPI0806621A2

BRPI0806621A2 - composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método in vivo para medir depósitos amilóides em um indivìduo

Info

Publication number: BRPI0806621A2
Application number: BRPI0806621-3A
Authority: BR
Inventors: Michaela Vallin; Malmstroem Jonas; David Pyring; Can Slivo; David Wensbo
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2007-01-22
Filing date: 2008-01-21
Publication date: 2011-09-13
Also published as: JP2010516672A; MX2009007487A; KR20090101469A; WO2008091195A1; AU2008208091A1; US20100092385A1; RU2009124537A; CA2676214A1; EP2125800A1; CN101641354A

Abstract

COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, METODO IN VIVO PARA MEDIR DEPóSITOS AMILóIDES EM UM INDIVìDUO. A presente invenção diz respeito a novos derivados de imidazopiridina substituidos por heteroarila, precursores destes, e usos terapêuticos de tais compostos, tendo a fórmula estrutural (Ia) abaixo: e a seu sal farmaceuticamente aceitável, composições e métodos de uso. Além disso, a invenção diz respeito a novos derivados de imidazopiridina substituidos por heteroarila que são adequados para formação de imagem de depósitos amilóides em indivíduos vivos, suas composições, métodos de uso e processos para fabricar tais compostos. Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um método de formação de imagem de depósitos amilóides no cérebro in vivo para permitir diagnose anterior à morte de mal de Alzheimer assim como a medição da eficácia clínica de agentes terapêuticos para o mal de Alzheimer.

Description

"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO IN VIVO PARA MEDIR DEPÓSITOS AMILÓIDES EM UM INDIVÍDUO"

A presente invenção diz respeito a novos derivados de imidazopiridina substituídos por heteroarila e usos terapêuticos para tais compostos. Além disso, a invenção diz respeito a novos derivados de imidazoiridina substituídos por heteroarila que são adequados para visualizar depósitos amilóides em indivíduos vivos, suas composições, métodos de uso e processos para fabricar tais compostos. Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um método de visualizar depósitos amilóides no cérebro in vivo para permitir diagnose anterior à morte de mal de Alzheimer assim como a medição da eficácia clínica de agentes terapêuticos para o mal de Alzheimer.

Fundamentos da invenção

Amiloidose é uma doença metabólica incurável, progressiva de causa desconhecida caracterizada por depósitos anormais de proteína em um ou mais órgãos ou sistemas do corpo. Proteínas amilóides são fabricadas, por exemplo, fabricando-se medula óssea. Amiloidose, que ocorre quando depósitos amilóides acumulados prejudicam a função normal do corpo, pode causar falência dos órgãos ou morte. Ela é uma doença rara, ocorrendo em cerca de oito de cada 1.000.000 de pessoas. Ela afeta homens e mulheres igualmente e desenvolve-se usualmente depois da idade de 40. Pelo menos 15 tipos de amiloidose foram identificados. Cada um está associado com depósitos de uma classe diferente de proteína.

As principais formas de amiloidose são sistêmica primária, secundária, e familiar ou hereditária. Existe também uma outra forma de amiloidose associada com mal de Alzheimer. A amiloidose sistêmica primária usualmente desenvolve-se entre as idades de 50 e 60. Com cerca de 2.000 novos casos diagnosticados anualmente, a amiloidose sistêmica primária é a forma mais comum desta doença nos Estados Unidos. Também conhecida como amiloidose relacionada à cadeia leve, ela também pode ocorrer em associação com mieloma múltiplo (câncer da medula óssea). A amiloidose secundária é um resultado de infecção crônica ou doença inflamatória. Ela está freqüentemente associada com febre mediterrânea familiar (uma infecção bacteriana caracterizada por calafrios, fraqueza, dor de cabeça, e febre recorrente), Ileíte granulomatosa (inflamação do intestino delgado), doença de Hodgkin, Lepra, Osteomielite e Artrite reumatóide.

A amiloidose familiar ou hereditária é a única forma herdada da doença. Ela ocorre em membros da maioria dos grupos étnicos, e cada família tem um padrão distintivo de sintomas e envolvimento de órgãos. A amiloidose hereditária é considerada ser autossômica dominante, que significa que apenas uma cópia do gene defeituoso é necessária para causar a doença. Um filho de um pai ou mãe com amiloidose familiar tem um risco de 50-50 de desenvolver a doença.

A amiloidose pode envolver qualquer órgão ou sistema no corpo. O coração, rins, sistema gastrointestinal, e sistema nervoso são afetados o mais freqüentemente. Outros sítios comuns de acúmulo amilóide incluem o cérebro, articulações, fígado, baço, pâncreas, sistema respiratório, e pele.

O mal de Alzheimer (AD) é a forma mais comum de demência, uma doença neurológica caracterizada pela perda da capacidade mental severa o bastante para interferir com atividades normais da vida diária, durando pelo menos seis meses, e não presente desde o nascimento. AD usualmente ocorre em idade avançada, e é marcada por um declínio em funções cognitivas tais como memória, raciocínio, e planejamento.

Entre dois e quatro milhões de Americanos têm AD; este número é esperado crescer até tanto quanto 14 milhões durante o século 21 conforme a população geralmente envelhece. Embora um pequeno número de pessoas em seus 40 e 50 anos desenvolvem a doença, AD predominantemente afeta os idosos. AD afeta cerca de 3 % de todas as pessoas entre as idades 65 e 74, cerca de 20 % destas entre 75 e 84, e cerca de 50 % destas acima de 85. Relativamente mais mulheres do que homens são afetadas com AD5 mesmo quando considerando mulheres que tendem a viver mais, e assim existe uma proporção mais alta de mulheres nos grupos de idade mais afetada.

O acúmulo de Αβ-peptídeo amilóide no cérebro é um marca patológica de todas as formas de AD. Geralmente é aceito que a deposição de Αβ-peptídeo amilóide cerebral seja a primária influência que leva à patogênese de AD. (Hardy J e Selkoe D.J., Science. 297: 353-356, 2002).

Técnicas de formação de imagem, tais como tomografia de emissão positrônica (PET) e tomografia computadorizada de emissão de fótons isolados (SPECT), são eficazes em monitorar o acúmulo de depósitos amilóides no cérebro e correlacionando-o à progressão de AD (Shoghi-Jadid et al. The American journal of geriatric psychiatry 2002, 10, 24; Miller, Science, 2006, 313, 1376; Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629; Nordberg, Lancet Neurol. 2004, 3, 519). A aplicação destas técnicas requer o desenvolvimento de radioligandos que facilmente entram no cérebro e seletivamente ligam-se a depósitos amilóides in vivo.

Uma necessidade existe para compostos de ligação amilóide que podem cruzar a barreira sangue-cérebro, e consequentemente, podem ser usados em diagnósticos. Além disso, é importante ser capaz de monitorar a eficácia do tratamento dado a indivíduos com AD, medindo-se o efeito do dito tratamento medindo-se mudanças do nível de placa de AD.

Propriedades de interesse particular de um composto de ligação amilóide detectável, além da afinidade alta para depósitos amilóides in vivo e entrada cerebral alta e rápida, incluem ligação não específica baixa ao tecido normal e liberação rápida do mesmo. Estas propriedades são comumente dependentes da lipofilicidade do composto (Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629). Entre as moléculas pequenas propostas para visualizar placas amilóides, alguns análogos neutros de tioflavina T de uso potencial foram sintetizados. Diferentes heterociclos isostéricos são relatados como ligandos de ligação amilóide potenciais. IMPY é um análogo de imidazopiridina nesta série (Kung et al. Brain Research 2002, 956, 202-210; Zhuang et ai. J. Med. Chem. 2003, 46, 237-243; Kung et ai. Brain Research 2004, 1025, 98-105). IMPY está correntemente sob avaliação clínica (Zhang et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 5980). Considerando que IMPY tem o potencial para ser rotulado com I para formação de imagem de SPECT ou 11C para formação de imagem de PET, alguns derivados de IMPY rotulados com 18F intencionados como agentes de formação de imagem de PET também foram relatados. Estes são, entretanto, considerados na necessidade de outro esforço para otimizar suas propriedades de ligação (Cai et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2208; Zeng et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3015).

Existe uma necessidade para compostos melhorados de modo a obter uma relação sinal-para-ruído alta o bastante para permitir a detecção detalhada de depósitos amilóides por todas as regiões do cérebro, e fornecendo confiança melhorada em estudos quantitativos em carga de placa amilóide em relação aos tratamentos com medicamentos. A presente invenção fornece derivados de imidazopiridina substituídos por heteroarila que portam melhoras sobre derivados de imidazopiridina conhecidos.

Divulgação da invenção

Em um primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia

<formula>formula see original document page 5</formula> em que

R1 é selecionado de H, halo, alquila C1-5, fluoroalquila C1-5, alquileno C1-3Oalquila C1-3, alquileno C1-3Ofluoroalquila C1-3, alquileno C1- 3NH2, alquileno C1-3NHalquila C1-3, alquileno C1-3N(alquila C1-3)2, alquileno C1-3NHfluoroalquila C1-3, alquileno C1-3N(fluoroalquila C1-3)2, alquileno C1- 3N(alquila CN3)fluoroalquila C1-3, hidróxi, alcóxi C1-5, fluoroalcóxi C1-5, Salquila C1-5, Sfluoroalquila C1-5, amino, NHalquila C1-3, NHfluoroalquila C1- 3, N(alquila C1-3)2, N(alquila C1-3)fluoroalquila CN3, NH(CO)alquila C1-3, NH(CO)fluoroalquila CN3, NH(CO)alcóxi CN3, NH(CO)fluoroalcóxi C1-3, NHS02alquila C1-3, NHS02fluoroalquila C1-3, (CO)alquila C1-3, (CO)fluoroalquila C1-3, (CO)alcóxi C1-3, (CO)fluoroalcóxi C1-3, (CO)NH2, (CO)NHalquila C1-3, (CO)NHfluoroalquila C1-3, (CO)N(alquila C1-3)2, (CO)N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, (CO)N(alquileno C4-6), (CO)N(fluoroalquileno C1-3), ciano, S02NHfluoroalquila C1-3, nitro e SO2NH2;

R2 é selecionado de H, halo, alquila C1-5, fluoroalquila C1-5, alquileno C1-3Oalquila C1-3, alquileno C1-3Ofluoroalquila C1-3, alquileno C1-3NH2, alquileno C1-3NHalquila C1-3, alquileno C1-3N(alquila C1-3)2, alquileno C1-3NHfluoroalquila C1-3, alquileno C1-3N(fluoroalquila C1-3)2, alquileno CN3N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, hidróxi, alcóxi C1-5, fluoroalcóxi C1-5, Salquila C1-5, Sfluoroalquila C1-5, amino, NHalquila C1-3, NHfluoroalquila C1-3, N(alquila C1-3)2, N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, NH(CO)alquila C1-3, NH(CO)fluoroalquila C1-3, NH(CO)alcóxi C1-3, NH(CO)fluoroalcóxi C1-3, NHS02alquila C1-3, NHS02fluoroalquila C1-3, (CO)alquila C1-3, (CO)fluoroalquila C1-3, (CO)alcóxi C1-3, (CO)fluoroalcóxi C1-3, (CO)NH2, (CO)NHalquila C1-3, (CO)NHfluoroalquila C1-3, (CO)N(alquila C1-3)2, (CO)N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, (CO)N(alquileno C4-6), (CO)N(fluoroalquileno C4-6), ciano, S02NHfluoroalquila C1-3 nitro e SO2NH2; ou Rl e R2 juntos formam um anel;

<formula>formula see original document page 7</formula>

Q é um heterociclo aromático contendo nitrogênio selecionado de Hetl a Het8;

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que

Hetl é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um ou dois átomos de N, em que Xj, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados de N ou C; e em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 é N e o remanescente é C e em que o átomo Xi é C, o dito C é opcionalmente substituído com R4; e em que o átomo X2 é C, o dito C é opcionalmente substituído com R5;

R3 é selecionado de halo, alquila C1-4, fluoroalquila C1-4, alquileno C1-30alquila C1-3, alquileno C1-30fluoroalquila C1-3, alquileno C1-3NHalquila C1-3, alquileno C1-3N(alquila C1-3)2, alquileno C1- 3NHfluoroalquila C1-3, alquileno C1-3N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, alcóxi C1-4, fluoroalcóxi C1-4, NHalquila C1-3, NHfluoroalquila C1-3, N(alquila C1-3)2, N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, NH(alquileno C0-3)G2, N(alquila C0-1)N(alquila C0-1)2, N(fluoroalquila C0-3)N(alquila C0-1)2, N(alquila C0-1)N(alquila C0-1)fluoroalquila C0-3, N(alquila C0-1)Oalquila C0-1, N(fluoroalquila C0-3)Oalquila C0-1, N(alquila C0-1)Ofluoroalquila C0-3, NH(CO)alquila C1-3, NH(CO)fluoroalquila C1-3, NH(CO)G2, (CO)alquila C1-3, (CO)fluoroalquila C1-3, (CO)alcóxi C1-3, (CO)fluoroalcóxi C1-3, (CO)NH2, (CO)NHalquila C1-3, (CO)NHfluoroalquila C1-3, (CO)N(alquila C1-3)2, (CO)N(alquila CN3)fluoroalquila CN3, (CO)N(alquileno C4-6), (CO)N(fluoroalquileno C4-6), (CO)G2, (C0)NHG2, SO2NH2, SO2NHalquila C1-3, S02NHfluoroalquila C1-3, S02N(alquila CN3)2, S02N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, ciano, S02alquila C1-6, S02fluoroalquila C1-6, Salquila C1-6, Sfluoroalquila C1-6, N(alquileno C4-6) e Gl5 em que Gl é;

<formula>formula see original document page 8</formula>

X5 é selecionado de O, NH, Nalquila C1-3, N(CO)Oalquila Cm, N(CO)alquila C1-3, N(CO)fluoroalquila C1-3 e Nfluoroalquila C1-3;

G2 é fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de flúor, bromo, iodo, metila e metóxi;

R4 é H ou halo; R5 é H ou halo;

R6 é selecionado de H, metila e fluoroalquila C1-4; e um ou mais dos átomos constituintes opcionalmente é um isótopo detectável;

como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Rl é selecionado de H, halo, metila, fluoroalquila C1-5, hidróxi, metóxi, fluoroalcóxi C1-5, tiometila, Sfluoroalquila C1-5, amino, NHmetila, NHfluoroalquila C1-3, N(CH3)CH3, N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, NH(CO)alquila C1-3, NH(CO)fluoroalquila C1-3, NH(CO)alcóxi C1-3, NH(CO)fluoroalcóxi C1-3, NHS02alquila C1-3, NHS02fluoroalquila C1-3, (CO)fluoroalquila C1-3, (CO)alcóxi Cu3, (CO)fluoroalcóxi C1-3, (CO)NH2, (CO)NHfluoroalquila Cm, ciano, S02NHfluoroalquila C1-3, nitro e SO2NH2; ou

Rl e R2 juntos formam um anel;

<formula>formula see original document page 9</formula>

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Rl é selecionado de H, flúor, bromo, iodo, flúoralquila C1-5, hidróxi, metóxi, ciano, fluoroalcóxi C1-5, tiometila, amino, NHmetila, NHfluoroalquila C1-3, NH(CO)alquila Cm, NH(CO)fluoroalquila C1-3, NH(CO)fluoroalcóxi C1-3, (CO)alcóxi C1.3 e (CO)NH2.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Rl é selecionado de hidróxi e metóxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que R2 é selecionado de H, flúor, iodo, flúoralquila C1-5, hidróxi, metóxi e tiometila.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que R2 é selecionado de H, flúor, hidróxi e metóxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que R2 é H.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Q é selecionado de Hetl a Het4 e Hetó.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Q é selecionado de Het5, Het7 e Het8.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Q é selecionado de Hetl e Het2.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Q é Het2 e R6 é H. Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Q é Het1.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Het1 é um anel de piridina, em que X3 e X4 são independentemente selecionados de N ou C, e em que um de X3 e X4 é N e o restante de X1, X2, X3 e X4 são C.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Hetl é um anel de piridina, em que X4 é N, e em que X1, X2 e X3 são C.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Hetl é um anel de piridina, em que X2 é N, e em que X1, X3 e X4 são C.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Hetl é um anel de pirimidina, em que X1 e X2 são independentemente selecionados de N ou C, e em que um de X1 e X2 é N; e em que X3 e X4 são independentemente selecionados de N ou C, e em que um de X3 e X4 é N.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que Hetl é um anel de pirimidina, em que X2 e X4 são N, e em que X1 e X3 são C.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que R4 é H.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que R4 é flúor.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que R5 é selecionado de flúor e cloro.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que

R3 é selecionado de alcóxi Cm, fluoroalcóxi Cm, NHalquila C1-3, NHfluoroalquila C1-.3, N(alquila C1-3)2, N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, NH(CO)alquila C1-3, NH(CO)fluoroalquila C1-3, NH(CO)G2, (CO)NH2, S02alquila C1-4, Salquila C1-4, Sfluoroalquila C1-6, N(alquileno C4-6) e Gl;

<formula>formula see original document page 11</formula>

X5 é selecionado de O, NH, Nalquila C1-3 e N(CO)Oí-butila;

G2 é fenila, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de flúor e iodo.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que R3 é selecionado de alcóxi C1-4, NHalquila C1-3, N(alquilaC1-3)2eG1;

<formula>formula see original document page 11</formula>

X5 é selecionado de O, NH e N(CO)OMmtila.

23. Um composto de acordo com a reivindicação 21, em que o dito alcóxi C1-4 representa metóxi; o dito NHalquila C1-3 representa NHCH3, e o dito N(alquila C1-3)2 representa N(metil)2.

Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula Ia, o dito composto sendo selecionado de:

<table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 12</column></row><table> <formula>formula see original document page 13</formula>

<table>table see original document page 13</column></row><table>

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ia, em que um ou mais dos átomos da molécula representam um isótopo detectável.

Em uma forma de realização deste aspecto, um a seis dos átomos de composição são o isótopo detectável 3H, ou em que um a três dos átomos de composição são um isótopo detectável selecionado de 19F e 13C, ou em que um dos átomos de composição é um isótopo detectável selecionado de 18F, 11C, 75Br, 76Br, 120I, 123I, 125I, 131I e 14C.

Em uma outra forma de realização deste aspecto, um a seis dos átomos de composição são o isótopo detectável H, ou em que um a três dos átomos de composição são o isótopo detectável 19F, ou em que um dos átomos de composição é um isótopo detectável selecionado de F, Ce I.

Em uma outra forma de realização deste aspecto, um a seis dos átomos de composição são o isótopo detectável H, ou em que um a três dos átomos de composição são o isótopo detectável 19F, ou em que um dos átomos de composição é um isótopo detectável selecionado de Fe C.

Em uma outra forma de realização deste aspecto, um dos átomos de composição é o isótopo detectável 11C.

Em uma outra forma de realização deste aspecto, um dos átomos de composição é o isótopo detectável F.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, <formula>formula see original document page 14</formula>

em que

R7 é selecionado de OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, bromo, flúor, hidróxi, metóxi, amino, Sn(alquila C1-4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro;

R8 é selecionado de OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, bromo, flúor, hidróxi, metóxi, amino, Sn(alquila C1-4)3, N(CH3)3 , IG6+, N2+e nitro;

G3 é selecionado de alquila C1-4 e fenila;

G4 é selecionado de 2-(trimetilsilil)etóxi, alcóxi C1-3, 2-(alcóxi C1-3)etóxi, alquiltio C1-3, ciclopropila, vinila, fenila, p-metoxifenila, o- nitrofenila, e 9-antrila;

G5 é selecionado de tetraidropiranila, 1-etoxietila, fenacila, 4- bromofenacila, cicloexila, t-butila, t-butoxicarbonila, 2,2,2- tricloroetilcarbonila e trifenilmetila;

IG6+ é um constituinte de um sal de iodônio, em que o átomo de iodo é hiper-valente e tem uma carga formal positiva e, em que, G6 é fenila, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de metila e bromo;

QX é um heterociclo aromático contendo nitrogênio selecionado de Q1 e Q2;

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que Q1 é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um ou dois átomos de N, em que X6, X7, X8 e X9 são independentemente selecionados de N ou C, e em que um ou dois de X6, X7, X8 e Χ9 é N e o remanescente é C, e em que qualquer dito C é opcionalmente substituído com R9;

R9 é selecionado de H, bromo, iodo, flúor, amino, Sn(alquila C1-4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro;

Rl0 é selecionado de amino, aminometila, dimetilamino, metóxi, hidróxi e O(CH2)2G7;

G7 é selecionado de bromo, iodo, OSO2CF3, OSO2CH3 e OSO2Fenila, o dito fenila sendo opcionalmente substituído com metila ou bromo;

como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib,

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que

R8 é selecionado de OSi(G3)3, OCH2G4, 0G5, H, bromo, flúor, hidróxi, metóxi, amino, Sn(alquila CM)3, N(CH3)3+, IG6+, N2 e nitro;

G3 é selecionado de alquila Cm e fenila;

G5 é selecionado de tetraidropiranila, 1-etoxietila, fenacila, 4- bromofenacila, cicloexila, í-butila, í-butoxicarbonila, 2,2,2- tricloroetilcarbonila e trifenilmetila;

QX é um heterociclo aromático contendo nitrogênio selecionado de Ql e Q2;

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que Ql é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um ou dois átomos de N, em que X6, X7 e X8 são independentemente selecionados de N ou C, e em que um ou dois de X6, X7 e X8 é N e o remanescente é C, e quando X6 é C, o dito C é opcionalmente substituído com R9;

R9 é selecionado de H, bromo, flúor, amino, Sn(alquila C 1.4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro;

RlO é selecionado de amino, aminometila, dimetilamino, metóxi, hidróxi e O(CH2)2GV;

como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib5 em que

R7 é selecionado de OSi(G3)3, OCH2G4, 0G5, H, bromo, flúor, hidróxi, metóxi, amino, Sn(alquila C 1.4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro; R8 é selecionado de OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, bromo, flúor, hidróxi, metóxi, amino, Sn(alquila C 1-4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro;

G3 é selecionado de alquila C1-4 e fenila;

QX é um heterociclo aromático contendo nitrogênio selecionado de Ql e Q2;

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que Ql é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um ou dois átomos de N, em que X6, X7 e X8 são independentemente selecionados de N ou C, e em que um ou dois de X6, X7 e Xg é N e o remanescente éC, e quando X6 é C, o dito C é opcionalmente substituído com R9;

R9 é selecionado de H, bromo, flúor, amino, Sn(alquila C1-4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro;

Gl é selecionado de bromo, iodo, OSO2CF3, OSO2CH3 e OSO2Fenila, o dito fenila sendo opcionalmente substituído com metila ou bromo;

como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que R7 é OSi(G3)3; R8 é H; QX é Q1; R10 é selecionado de aminometila e hidróxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que R7 é H; R8 é OSi(G3)3; QX é Q1; e R10 é selecionado de aminometila e hidróxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que R7 é selecionado de OSi(G3)3, hidróxi e metóxi; R8 é H; QX é Q1; e R10 é 0(CH2)2G7.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que R7 é H; R8 é selecionado de OSi(G3)3, hidróxi e metóxi; QX é Q1; e R10 é 0(CH2)2G7.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que R7 é hidróxi; R8 é H; Rl 0 é selecionado de dimetilamino e metóxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que R7 é H; R8 é hidróxi; e R10 é selecionado de dimetilamino e metóxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que R7 é selecionado de amino e Sn(alquila 01.4)3; R8 é H; QX é Q1; e R10 é selecionado de dimetilamino e metóxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib5 em que R7 é H; R8 é selecionado de amino e Sn(alquila C1-4)3; QX é Q1; e R10 é selecionado de dimetilamino e metóxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que R7 é selecionado de OSi(G3)3, hidróxi e metóxi; R8 é selecionado de bromo, flúor, amino, Sn(alquila C1-4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro; e RlO é selecionado de aminometila, dimetilamino e metóxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib5 em que R7 é selecionado de bromo, flúor, amino, Sn(alquila CM)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro; R8 é selecionado de OSi(G3)3, hidróxi e metóxi; e RlO é selecionado de aminometila, dimetilamino e metóxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que R9 é H.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que R7 é selecionado de OSi(G3)3, hidróxi e metóxi; R8 é H; QX é Ql; X6 é C e substituído com R9; e RlO é selecionado de aminometila, dimetilamino e metóxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que R7 é H; R8 é selecionado de OSi(G3)3, hidróxi e metóxi; QX é Ql; X6 é C; R9 é flúor; e RlO é selecionado de aminometila, dimetilamino e metóxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que X6 e X7 são C; e Xg é N.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que X6 e X8 são C; e X7 é N.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que X6 e Xg são N; e X7 é C.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, em que R7 é selecionado de hidróxi e metóxi; R8 é selecionado de H e flúor; QX é Ql em que Ql é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um ou dois átomos de N, em que X6, X7 e Xs sao independentemente selecionados de N ou C, e em que um ou dois de X6, X7 e X8 é N e o remanescente é C, e quando X6 é C, o dito C é opcionalmente substituído com R9; R9 representa flúor; e RlO é selecionado aminometila, dimetilamino, metóxi.

Em um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula Ib, o dito composto sendo selecionado de:

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula Ib, o dito composto sendo:

<formula>formula see original document page 20</formula>

Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula Ib5 como precursor sintético em um processo para a preparação de um composto rotulado da fórmula Ia, em que o rótulo mencionado é constituído por um grupo 1Qmetila.

Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula Ib, como precursor sintético em um processo para a preparação de um composto rotulado da fórmula Ia, em que o rótulo mencionado é constituído por um átomo F.

Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula Ib, como precursor sintético em um processo para a preparação de um composto rotulado da fórmula Ia, em que o rótulo mencionado é constituído por um átomo selecionado de 120I, 123I, 125I e 131I.

Em um outro aspecto da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica para formação de imagem in vivo de depósitos amilóides, compreendendo um composto radio-rotulado composto da fórmula Ia, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método para a medição de depósitos amilóides in vivo em um indivíduo, compreendendo as etapas de: (a) administrar uma quantidade detectável de uma composição farmacêutica compreendendo um composto radio-rotulado composto da fórmula Ia, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, e (b) detectar a ligação do composto ao depósito amilóide no indivíduo. A dita detecção é realizada pelo grupo de técnicas selecionado de formação de imagem gama, imagem por ressonância magnética e espectroscopia por ressonância magnética. O dito indivíduo é suspeito de ter uma doença ou síndrome selecionada do grupo que consiste de Mal de Alzheimer, Mal de Alzheimer familiar, Síndrome de Down e homozigotos para o alelo E4 de apolipoproteína.

Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula Ia, para o uso em terapia.

Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula Ia, na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de Mal de Alzheimer, Mal de Alzheimer familiar, Síndrome de Down e homozigotos para o alelo E4 de apolipoproteína.

Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método de prevenção e/ou tratamento de Mal de Alzheimer, Mal de Alzheimer familiar, Síndrome de Down e homozigotos para o alelo E4 de apolipoproteína, compreendendo administrar a um mamífero, incluindo o ser humano em necessidade de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula Ia.

Definições

Como usado aqui, "alquila", "alquilenila" ou "alquileno" usados sozinhos ou como um sufixo ou prefixo, é intencionado a incluir tanto grupos hidrocarboneto alifáticos saturados ramificados quanto de cadeia reta tendo de 1 a 12 átomos de carbono ou se um número específico de átomos de carbono é fornecido então este número específico seria intencionado. Por exemplo "alquila C^e" denota alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Quando o número específico que denota o grupo alquila é o número inteiro O (zero), um átomo de hidrogênio é intencionado como o substituinte na posição do grupo alquila. Por exemplo, "N(alquila CoV' é equivalente a "NH2" (amino). Quando o número específico que denota o grupo alquilenila ou alquileno é o número inteiro O (zero), uma ligação é intencionada a ligar os grupos em que o grupo alquilenila ou alquileno é substituído. Por exemplo, "NH(alquileno C0)NH2" é equivalente a "NHNH2" (hidrazino). Como usado aqui, os grupos ligados por um grupo alquileno ou alquilenila são intencionados a serem ligados ao primeiro e ao último carbono do grupo alquileno ou alquilenila. No caso de metileno, o primeiro e o último carbono são os mesmos. Por exemplo, "N(alquileno C4)", "N(alquileno C5)" e "N(alquileno C2)2NH" é equivalente a pirrolidinila, piperidinila e piperazinila, respectivamente.

Exemplos de alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, sec-butila, t-butila, pentila, e hexila.

Exemplos de alquileno ou alquilenila incluem, mas não são limitados a, metileno, etileno, propileno, e butileno.

Como usado aqui, "alcóxi" ou "alquilóxi" representa um grupo alquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio. Exemplos de alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, t-butóxi, n-pentóxi, isopentóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi e propargilóxi.

Similarmente, "alquiltio" ou "tioalcóxi" representam um grupo alquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de enxofre.

Como usado aqui, "fluoroalquila", "fluoroalquileno" e "fluoroalcóxi", usados sozinhos ou como um sufixo ou prefixo, referem-se a grupos em que um, dois, ou três dos hidrogênios ligados aos carbonos dos grupos alquila, alquileno e alcóxi correspondentes são substituídos por flúor. Exemplos de fluoroalquila incluem, mas não são limitados a, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-fluoroetila e 3- fluoropropila.

Exemplos de fluoroalquileno incluem, mas não são limitados a, difluorometileno, fluorometileno, 2,2-difluorobutileno e 2,2,3- trifluorobutileno.

Exemplos de fluoroalcóxi incluem, mas não são limitados a, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi e 2,2- difluoropropóxi.

Como usado aqui, "aromático" refere-se a grupos hidrocarbonila tendo um ou mais anéis de carbono insaturados tendo caráteres aromáticos, (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocalizados onde "n" é um número inteiro) e compreendendo até cerca de 14 átomos de carbono. Além disso, "heteroaromático" refere-se a grupos tendo um ou mais anéis insaturados contendo carbono e um ou mais heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre tendo caráter aromático (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocalizados).

Como usado aqui, o termo "arila" refere-se a uma estrutura de anel aromático composta de 5 a 14 átomos de carbono. Estruturas de anel contendo 5, 6, 7 e 8 átomos de carbono seriam grupos aromáticos de anel único, por exemplo, fenila. Estruturas de anel contendo 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 seriam policíclicas, por exemplo naftila. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições no anel com tais substituintes como descrito acima. O termo "arila" também inclui sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas. Os termos orto, meta e para aplicam-se a benzenos 1,2-, 1,3- e 1,4- dissubstituídos, respectivamente. Por exemplo, os nomes 1,2-dimetilbenzeno e orto-dimetilbenzeno são sinônimos.

Como usado aqui, o termo "cicloalquila" é intencionado a incluir grupos de anel saturado, tendo o número específico de átomos de carbono. Estes podem incluir sistemas policíclicos fundidos ou ligados em ponte. Cicloalquilas preferidos têm de 3 a 10 átomos de carbono em sua estrutura do anel, e mais preferivelmente têm 3, 4, 5, e 6 carbonos na estrutura do anel. Por exemplo, "cicloalquila C3-6" denota tais grupos como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.

Como usado aqui, "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo. "Contra-íon" é usado, por exemplo, para representar uma espécie pequena, negativamente carregada tal como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, sulfato, tosilato, benezenossulfonato, e semelhantes.

Como usado aqui, o termo "heterociclila" ou "heterocíclico" ou "heterociclo" refere-se a um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado (a menos que de outro modo estabelecido) contendo 3 a 20 átomos dos quais 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos do anel são escolhidos de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que podem ser, a menos que de outro modo especificado, carbono ou nitrogênio ligados, em que um grupo -CH2- é opcionalmente substituído por um -C(O)-; e onde a menos que estabelecido ao contrário um átomo de nitrogênio ou enxofre no anel é opcionalmente oxididado para formar o N-óxido ou S-óxido(s) ou um nitrogênio no anel é opcionalmente quarternizado; em que um -NH no anel é opcionalmente substituído por acetila, formila, metila ou mesila; e um anel é opcionalmente substituído por um ou mais halo. E entendido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclila excede 1, então estes heteroátomos não são adjacentes entre si. Se o dito grupo heterociclila é bi- ou tricíclico então pelo menos um dos anéis pode ser opcionalmente um anel heteroaromático ou aromático contanto que pelo menos um dos anéis seja não heteroaromático. Se o dito grupo heterociclila é monocíclico então ele não deve ser aromático. Exemplos de heterociclilas incluem, mas não são limitados a, piperidinila, N-acetilpiperidinila, N-metilpiperidinila, N- formilpiperazinila, jV-mesilpiperazinila, homopiperazinila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, morfolinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, indolinila, tetraidropiranila, diidro-N-piranila, tetraidrofuranila e 2,5- dioxoimidazolidinila.

Como usado aqui, "heteroarila" refere-se a um heteroeterociclo aromático tendo pelo menos um membro no anel de heteroátomo tal como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem sistemas monocíclicos e sistemas policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Exemplos de grupos heteroarila incluem sem limitação, piridila (isto é, piridinila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila (isto é fiiranila), quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, e semelhantes.

Como usado aqui, a frase "grupo de proteção" ou "grupo protetor" significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas indesejadas. Exemplos de tais grupos de proteção incluem ésteres de ácidos carboxílicos, éteres silílicos de álcoois, e acetais e cetais de aldeídos e cetonas, respectivamente. Um sub-grupo de grupos de proteção são aqueles que protegem um grupo hidróxi nucleofílico contra a alquilação e assim permitem a N-alquilação seletiva de um grupo amino presente na mesma molécula sob condições básicas. Exemplos de tais grupos de proteção incluem, mas não é limitado a, metila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, alcoximetila e t- butildimetilsilila.

Como usado aqui, "farmaceuticamente aceitável" é utilizado a referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico correto, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensuráveis com uma razão risco/benefício razoável.

Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos divulgados em que o composto precursor é modificado fabricando-se sais de ácido ou base destes. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto precursor formado, por exemplo, de ácidos não tóxicos inorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, fosfórico, e semelhantes; e os sais preparados de ácidos orgânicos tais como láctico, maléico, cítrico, benzóico, metanossulfônico, e semelhantes.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados.

Como usado aqui, "precursores hidrolisáveis in vivo" significam um éster hidrolisável (ou clivável) in vivo de um composto da invenção que contém um grupo carbóxi ou um hidróxi. Por exemplo ésteres de aminoácido, ésteres de alcoximetila C1-6 como metoximetila; ésteres de alcanoiloximetila C1-6 como pivaloiloximetila; ésteres de cicloalcóxicarbonilóxi C3-8alquila C1-6 como 1-cicloexilcarboniloxietila, acetoximetóxi, ou ésteres cíclicos fosforamídicos.

Como usado aqui, "tautômero" significa outros isômeros estruturais que existem em equilíbrio que resultam da migração de um átomo de hidrogênio. Por exemplo, o tautomerismo de ceto-enol onde o composto resultante tem as propriedades tanto de uma cetona quanto de um álcool insaturado.

Como usado aqui "composto estável" e "estrutura estável" são significados a indicar um composto que é suficientemente forte para sobreviver o isolamento a um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reação, e armazenamento prolongado subsequente no frio ou em temperatura ambiente, e opcionalmente formulado em um agente terapêutico ou de diagnóstico eficaz.

Os compostos da invenção incluem ainda hidratos e solvatos.

A presente invenção inclui compostos isotopicamente rotulados da invenção. Um composto "isotopicamente rotulado", "rádio- rotulado", "rotulado", "detectável" ou "de ligação amilóide detectável", ou um "radioligando" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são trocados ou substituídos por um átomo tendo um massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, ocorrendo naturalmente). Uma exceção não limitante é 19F, que permite a detecção de uma molécula que contém este elemento sem enriquecimento a um grau mais alto do que o que está ocorrendo naturalmente. Compostos que carregam o substituinte 19F assim também podem ser referidos como "rotulados" ou semelhantes. Radionuclídeos adequados (isto é "isótopos detectáveis") que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem mas não são limitados a 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. Deve ser entendido que um composto isotopicamente rotulado da invenção precisa apenas ser enriquecido com um isótopo detectável, ou acima, do grau que permite a detecção com uma técnica adequada para a aplicação particular, por exemplo, em um composto detectável da invenção rotulado com 11C, o átomo de carbono do grupo rotulado do composto rotulado pode ser constituído por C ou outros isótopos de carbono em uma fração das moléculas. O radionuclídeo que é incorporado nos compostos radiorrotulados presentes dependerá da aplicação especifica deste composto radiorrotulado. Por exemplo, para os ensaios de competição e rotulagem de placa ou receptor in vitro, os compostos que incorporam 3H5 14C, ou I geralmente serão mais úteis. Para aplicações de formação de imagem in vivo 11C, 13C, 18F5 19F5 120I5 123I, 131I, 75Br, ou 76Br geralmente serão mais úteis.

Exemplos de uma "quantidade eficaz" incluem quantidades que permitem o formação de imagem de depósito(s) amilóide(s) in vivo, que produzem níveis de toxicidade e biodisponibilidade aceitáveis para o uso farmacêutico, e/ou impedem a degeneração e toxicidade celulares associadas com a formação de fíbrila.

Esta invenção também fornece imidazopiridinas substituídas por heteroarila radiorrotulado como agentes de formação de imagem amilóide e compostos sintéticos precursores dos quais tais são preparados.

Métodos de uso

Os compostos da presente invenção podem ser usados para determinar a presença, local e/ou quantidade de um ou mais depósito(s) amilóide(s) em um órgão ou área do corpo, incluindo o cérebro, de um animal ou ser humano. Depósito(s) amilóide(s) incluem, sem limitação, depósito(s) de Αβ. Em permitir a seqüência temporal de deposição amilóide a ser seguida, os compostos inventivos além disso, podem ser usados para correlacionar a deposição amilóide com o início de sintomas clínicos associados com uma doença, distúrbio ou condição. Os compostos inventivos basicamente podem ser usados para tratar, e para diagnosticar uma doença, distúrbio ou condição caracterizados por deposição amilóide, tal como AD, AD familiar, síndrome de Down, amiloidose e homozigotos para o alelo E4 de apolipoproteína.

O método desta invenção determina a presença e local de depósitos amilóides em um órgão ou área do corpo, preferivelmente cérebro, de um indivíduo. O presente método compreende a administração de uma quantidade detectável de uma composição farmacêutica contendo um composto de ligação amilóide da presente invenção chamado de um "composto detectável," ou um sal solúvel em água farmaceuticamente aceitável deste, a um indivíduo. Uma "quantidade detectável" significa que a quantidade do composto detectável que é administrado é suficiente para permitir a detecção da ligação do composto ao amilóide. Uma "quantidade eficaz de formação de imagem" significa que a quantidade do composto detectável que é administrado é suficiente para permitir o formação de imagem da ligação do composto ao amilóide.

A invenção utiliza sondas de amilóide que, em combinação com técnicas de neuroformação de imagem não invasivas tais como espectroscopia por ressonância magnética (MRS) ou formação de imagem (MINI), ou formação de imagem gama tal como tomografia de emissão positrônica (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fótons isolados (SPECT), são usadas para quantificar a deposição amilóide in vivo. O termo "formação de imagem in vivo", ou "formação de imagem", refere-se a qualquer método que permite a detecção de um derivado de imidazopiridina substituído por heteroarila rotulado como descrito aqui. Para o formação de imagem gama, a radiação emitida do órgão ou área que é examinada é medida e expressada como ligação total ou como uma razão em que a ligação total em um tecido é normalizada (por exemplo, dividida por) à ligação total em um outro tecido do mesmo indivíduo durante o mesmo procedimento de formação de imagem in vivo. A ligação total in vivo é definida como o sinal inteiro detectado em um tecido por uma técnica de formação de imagem in vivo sem a necessidade pela correção por uma segunda injeção de uma quantidade idêntica de composto rotulado junto com um grande excesso de composto não rotulado, mas de outro modo quimicamente idêntico. Um "indivíduo" é um mamífero, preferivelmente um ser humano, e o mais preferivelmente um ser humano suspeito de ter demência.

Para propósitos de formação de imagem in vivo, o tipo de instrumento de detecção disponível é um fator principal em selecionar um rótulo dado. Por exemplo, isótopos radioativos e 19F são particularmente adequados para formação de imagem in vivo nos métodos da presente invenção. O tipo de instrumento usado guiará a seleção do radionuclídeo ou isótopo estável. Por exemplo, o radionuclídeo escolhido deve ter um tipo de declínio detectável por um tipo dado de instrumento.

Uma outra consideração diz respeito à meia-vida do radionuclídeo. A meia-vida deve ser longa o bastante de modo que ela ainda é detectável no tempo de captação máxima pelo alvo, mas curta o bastante de modo que o hospedeiro não suporta a radiação deletéria. Os compostos radiorrotulados da invenção podem ser detectados usando formação de imagem gama em que a irradiação gama emitida do comprimento de onda apropriado é detectada. Métodos de formação de imagem gama incluem, mas não são limitados a, SPECT e PET. Preferivelmente, para a detecção de SPECT, o radiorrótulo escolhido carecerá de uma emissão de particulado, mas produzirá um número grande de fótons em uma faixa de 140 a 200 keV.

Para a detecção de PET, o radiorrótulo será um radionuclídeo de emissão positrônica, tal como 18F ou 11C, que aniquilarão para formar dois raios gama que serão detectados pela câmera de PET.

Na presente invenção, compostos/sondas de ligação de amilóide são fabricados que são úteis para o formação de imagem in vivo e quantificação de deposição amilóide. Estes compostos devem ser usados em combinação com técnicas de neuroformação de imagem não invasivas tais como espectroscopia por ressonância magnética (MRS) ou formação de imagem (MRI), tomografia de emissão positrônica (PET), e tomografia computadorizada de emissão de fótons isolados (SPECT). De acordo com esta invenção, os derivados de imidazopiridina substituídos por heteroarila podem ser rotulados com 19F ou 13C para MRS/MRI por técnicas de química orgânica gerais conhecidas no ramo. Os compostos também podem ser radiorrotulados com 10F5 11C, 75Br, 76Br3 ou 120I para PET por técnicas bem conhecidas no ramo e são descritos por Fowler, J. e Wolf, A. em "Positron Emisssion Tomography and Autoradiography" 391-450 (Raven Press, 1986). Os compostos também podem ser radiorrotulados com 123 I e 131I para SPECT por qualquer uma de várias técnicas conhecidas ao ramo. Ver, por exemplo, Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. & Inst. (Parte B) 18: 647 (1991). Os compostos também podem ser radiorrotulados com radiorrótulos de metal conhecidos, tais como Technetium-99m (99mTc). A modificação dos substituintes para introduzir ligandos que ligam tais íons metálicos pode ser efetuada sem experimentação indevida por uma pessoa de habilidade comum na técnica de radiorrotulagem. O composto radiorrotulado de metal depois pode ser usado para detectar depósitos amilóides. A preparação de derivados radiorrotulados de Tc-99m é bem conhecida na técnica. Ver, por exemplo, Zhuang et al. Nuclear Medicine & Biology 26(2):217-24, (1999); Oya et al. Nuclear Medicine & Biology 25(2): 135-40, (1998), e Hom et al. Nuclear Medicine & Biology 24(6):485-98, (1997). Além disso, os compostos podem ser rotulados com 3H, 14C e 125I, por métodos bem conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica, para a detecção de placa amilóide em amostras in vitro e pós-morte. Além disso, compostos fluorescentes da presente invenção podem ser usados para a detecção de placas presentes em amostras in vitro e pós-morte por utilização de técnicas bem conhecidas com base na detecção de fluorescência.

Os métodos da presente invenção podem usar isótopos detectáveis por espectroscopia por ressonância magnética nuclear para propósitos de formação de imagem e espectroscopia in vivo. Elementos particularmente úteis na espectroscopia por ressonância magnética incluem 19F e 13C. Radioisótopos adequados para propósitos desta invenção incluem emissores beta, emissores gama, emissores de pósitron, e emissores de raio X. Estes radioisótopos incluem 120I, 123I, 131I, 125I, 18F, 11C, 75Br, e 76Br. Isótopos estáveis adequados para o uso em Imagem por ressonância magnética (MRI) ou Espectroscopia (MRS), de acordo com esta invenção, incluem 19F e 13C. Radioisótopos adequados para quantificação in vitro de amilóide em homogenados de biópsia ou tecido pós-morte incluem 125I, 14C, e 3H. Os radiorrótulos preferidos são 11C e 18F para o uso em formação de imagem de PET in vivo, 123I para o uso em formação de imagem de SPECT, t para MRS/MRI, e 3H e 14C para estudos in vitro. Entretanto, qualquer método convencional para visualizar sondas de diagnóstico pode ser utilizado de acordo com esta invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por qualquer meio conhecido a uma pessoa de habilidade comum na técnica. Por exemplo, a administração ao animal pode ser local ou sistêmica e efetuada oral, parenteralmente, por pulverização por inalação, tópica, retal, nasal, bucal, vaginal, ou por intermédio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como usado aqui inclui técnicas de injeção e infusão subcutânea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal, intracraniana, e intraóssea.

O protocolo de administração exato variará dependendo de vários fatores incluindo a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; a determinação de procedimentos de administração específicos seriam rotina para qualquer pessoa de habilidade comum na técnica.

Níveis de dose na ordem de cerca de 0,001 μg/kg/dia a cerca de lO.OOOmg/kg/dia de um composto inventivo são úteis para os métodos inventivos. Em uma forma de realização, o nível de dose é cerca de 0,001 μg/kg/dia a cerca de 10 g/kg/dia. Em uma outra forma de realização, o nível de dose é cerca de 0,01 μg/kg/dia a cerca de 1,0 g/kg/dia. Ainda em uma outra forma de realização, o nível de dose é cerca de 0,lmg/kg/dia a cerca de 1 OOmg/kg/dia.

O nível de dose especifico para qualquer indivíduo particular variará dependendo de vários fatores, incluindo a atividade e a toxicidade possível do composto especifico utilizado; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; o tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de medicamentos; e a forma de administração. Tipicamente, resultados de dosagem-efeito in vitro fornecem orientação útil sobre as doses apropriadas para a administração ao indivíduo. Estudos em modelos animais também são úteis. As considerações para determinar os níveis de dose apropriados são bem conhecidas na técnica e dentro das habilidades de um médico comum.

Qualquer regime de administração conhecido para regular a regulação do tempo e seqüência de liberação do medicamento pode ser usado e repetido conforme necessário para efetuar o tratamento nos métodos inventivos.

O regime pode incluir pré-tratamento e/ou co-administração com agente(s) terapêutico(s) adicional(is).

Em uma forma de realização, os compostos inventivos são administrados a um animal que é suspeito de ter ou que está em risco de desenvolver uma doença, distúrbio ou condição caracterizados por deposição amilóide. Por exemplo, o animal pode ser um ser humano idoso.

Em uma outra forma de realização, compostos e métodos para sua preparação, úteis como precursores, são fornecidos. Tais precursores podem ser usados como materiais de partida sintéticos para a incorporação de fragmentos moleculares rotulados que levam a imidazopiridinas substituídos por heteroarila radiorrotulado como agentes de formação de imagem amilóide.

Método para Detectar Depósitos Amilóides In vitro Esta invenção fornece ainda um método para detectar depósito(s) amilóide(s) in vitro compreendendo: (i) contatar um tecido corpóreo com uma quantidade eficaz de um composto inventivo, em que o composto ligaria qualquer depósito amilóide no tecido; e (ii) detectar a ligação do composto ao(s) depósito(s) amilóide(s) no tecido.

A ligação pode ser detectada por qualquer meio conhecido na técnica. Exemplos de meios de detecção incluem, sem limitação, técnicas microscópicas, tais como microscopia de campo claro, fluorescência, a laser- confocal e de polarização cruzada.

Composições farmacêuticas

Esta invenção fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo: (i) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto inventivo; e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável.

A composição pode compreender um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, incluindo sem limitação um ou mais agentes umectantes, agentes tamponantes, agentes de suspensão, agentes lubrificantes, emulsificantes, disintegrantes, absorventes, conservantes, tensoativos, corantes, flavorizantes, adoçantes e agentes terapêuticos.

A composição pode ser formulada na forma sólida, líquida, em gel ou suspensão para: (1) administração oral como, por exemplo, um remédio líquido (solução ou suspensão aquosas ou não aquosas), tablete (por exemplo, alvejado para a absorção bucal, sublingual ou sistêmica), bolo, pó, grânulo, pasta para a aplicação à língua, cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina mole, pulverização bucal, emulsão e microemulsão; (2) administração parenteral por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução estéril, suspensão ou formulação de liberação prolongada; (3) aplicação tópica como, por exemplo, um creme, unguento, emplastro ou pulverização de liberação controlada aplicados à pele; (4) administração intravaginal ou intrarretal como, por exemplo, um pessário, creme ou espuma; (5) administração sublingual; (6) administração ocular; (7) administração transdérmica; ou (8) administração nasal.

Em uma forma de realização, a composição é formulada para a administração intravenosa e o veículo inclui um fluido e/ou um reabastecedor de nutriente. Em uma outra forma de realização, a composição é capaz de ligar especificamente ao amilóide in vivo, é capaz de cruzar a barreira sangue- cérebro, é não tóxico em níveis de dose apropriados e/ou tem uma duração satisfatória de efeito. Ainda em uma outra forma de realização, a composição compreende cerca de 1 Omg de albumina sérica humana e de cerca de 0,0005 a 5OOmg de um composto da presente invenção por mL de tampão de fosfato contendo NaCl.

A presente invenção fornece ainda composições compreendendo um composto da fórmula Ia, e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

A presente invenção fornece ainda métodos de tratar ou prevenir uma patologia relacionada a Αβ em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula Ia

A presente invenção fornece ainda um composto descrito aqui para o uso como um medicamento.

A presente invenção fornece ainda um composto descrito aqui para a fabricação de um medicamento.

Alguns compostos da fórmula Ia e Ib podem ter centros estereogênicos e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e deve ser entendido que a invenção abrange todos os tais isômeros ópticos, enantiômeros, diastereoisômeros, atropisômeros e isômeros geométricos.

A presente invenção diz respeito ao uso de compostos da fórmula Ia como mais acima definido assim como aos sais destes. Sais para o uso em composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos da fórmula Ia.

Os compostos da invenção podem ser usados como medicamentos. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da fórmula Ia, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros ou precursores hidrolisáveis in vivo destes, para o uso como medicamentos. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos descritos aqui para o uso como medicamentos para tratar ou prevenir uma patologia relacionada a Αβ. Em algumas formas de realização adicionais, a patologia relacionada a Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado com deficiência cognitiva, MCI ("deficiência cognitiva suave"), Mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada com doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.

Métodos de preparação

A presente invenção também diz respeito a processos para preparar o composto da fórmula Ia e Ib como uma base livre, ácido, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste. Por toda a descrição seguinte de tais processos deve ser entendido que, onde apropriado, grupos de proteção adequados serão ligados a, e subseqüentemente removidos, dos vários reagentes e intermediários em uma maneira que será facilmente entendida por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Procedimentos convencionais para usar tais grupos de proteção assim como exemplos de grupos de proteção adequados são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis", 3~ ed., T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley- Interscience, Nova Iorque (1999). Também deve ser entendido que uma transformação de um grupo ou substituinte em um outro grupo ou substituinte por manipulação química pode ser conduzida em qualquer intermediário ou produto final no caminho sintético para o produto final, em que o tipo de transformação possível é limitado apenas por incompatibilidade inerente de outras funcionalidades conduzidas pela molécula neste estágio às condições ou reagentes utilizados na transformação. Tais incompatibilidades inerentes, e modos para contorná-las realizando-se transformações e etapas sintéticas apropriadas em uma ordem adequada, serão facilmente entendidas a uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Exemplos de transformações são dados abaixo, e deve ser entendido que as transformações descritas não são limitadas apenas aos grupos genéricos ou substituintes para os quais as transformações são exemplificadas. Referências e descrições em outras transformações adequadas são dados em "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations", 2~ ed., R. C. Larock, Wiley-VCH, Nova Iorque (1999). Referências e descrições de outras reações adequadas são descritas em compêndios da química orgânica, por exemplo, "March's Advanced Organic Chemistry", 5â ed., Μ. B. Smith, J. March, John Wiley & Sons (2001) ou, "Organic Synthesis", 2â ed., Μ. B. Smith, McGraw-Hill, (2002). Técnicas para a purificação de intermediários e produtos finais incluem por exemplo, cromatografia de fase direta e reversa em coluna ou placa giratória, recristalização, destilação e extração líquido- líquido ou sólido-líquido, que serão facilmente entendidas por uma pessoa habilitada na técnica. As definições de substituintes e grupos são como na fórmula Ia e Ib exceto onde definido diferentemente. O termo "temperatura ambiente" deve significar, a menos que de outro modo especificado, uma temperatura entre 16 e 25°C. O termo "refluxo" deve significar, a menos que de outro modo estabelecido, em referência a um solvente utilizado usando uma temperatura em ou levemente acima do ponto de ebulição do solvente mencionado. E entendido que microondas podem ser usadas para o aquecimento de misturas de reação. Os termos "cromatografia cintilante" ou "cromatografia em coluna cintilante" deve significar cromatografia preparativa em sílica usando um solvente orgânico, ou misturas deste, como a fase móvel.

Abreviações

Ac acetato;

atm atmosfera;

aq. aquoso;

Boc í-butoxicarbonila;

DBU l,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCM diclorometano;

DME 1,2-dimetoxietano

DMF A^TV-dimetilformamida;

DMSO sulfóxido de dimetila;

dppf l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno;

EA acetato de etila;

EtOAc acetato de etila;

EtOH etanol;

Et2O éter dietílico;

h hora(s);

hep heptano;

hex hexano(s);

MeCN acetonitrila;

MeOH metanol;

o.n. ou on durante a noite;

Pd(dppf)Cl2*DCM ou Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2:

Aduto de diclorometano de cloreto de (1,1'-

bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II); HPLC prep. HPLC preparativa; PTSA ácido p-toluenossulfônico; r.t. ou rt temperatura ambiente; r.m. mistura de reação; sat. saturado; TBAB brometo de tetrabutilamônio; TFA ácido trifluoroacético; THF tetraidrofurano; Tos tosilato Preparação de Intermediários Compostos da fórmula II, III, IV e V são intermediários úteis na preparação de composto da fórmula Ia e Ib. Compostos da fórmula II a V estão comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados de comercialmente disponíveis, ou dos compostos descritos na literatura. Por exemplo, compostos em que um ou mais de Y1, Y2, Y3, R1, R2, R3, R4 ou R5 não correspondem às definições da fórmula II a V, podem ser usados para a preparação de compostos da fórmula II a V por transformações ou introdução de substituintes ou grupos. Tais exemplos são fornecidos abaixo:

<formula>formula see original document page 40</formula> <formula>formula see original document page 41</formula>

1) Preparação de compostos da fórmula III em que Yi é cloro ou bromo:

A partir dos intermediários II por condensação com cloroacetato de etila ou bromoacetato de etila em por exemplo submetendo ao refluxo etanol (Chichibabin Chem. Ber. 1924, 57, 2092). O cloridreto ou bromidreto de 2-oxoimidazol[l,2-a]piridina resultante, respectivamente, pode ser tratado com POCI3 (Gudmundsson et al. Synthetic Commun. 1997, 27, 1763) ou alternativamente com POBr3, para produzir compostos de cloro ou bromo III (Yi= Cl, Br), respectivamente.

2) Preparação de compostos da fórmula IV em que Y2 é B(Oalquil)2 ou B(OH)2: a) A partir dos cloretos, brometos, iodetos ou triflatos correspondentes através de borilação catalisada por paládio utilizando por exemplo bis(pinacolato)diborano ou dialcoxiboranos como reagentes sob catálise de paládio, usando por exemplo PdCl2(dppf), ou Pd(dba)2 com tricicloexilfosfino adicionado, como catalisadores, juntamente com quantidades estequiométricas de uma base tal como KOAc e NEt3 em solventes tais como DMS O, DMF, DMA ou dioxano em uma temperatura a partir da temperatura ambiente até 80°C, alternativa e subseqüentemente seguido por hidrólise ácida (Ishiyama et al. Tetrahedron 2001, 57, 9813; Murata et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 164).

b) De cloretos, brometos ou iodetos correspondentes por conversão inicial em um reagente de arilmagnésio ou lítio por tratamento com por exemplo «BuLi, ^Bu3MgLi ou Mg, seguido por aprisionamento com um borato de trialquila, preferivelmente borato de triisopropila, e alternativamente hidrólise ácida subsequente para fornecer o ácido borônico correspondente.

3) Preparação de compostos da fórmula IV em que Y2 é Sn(«- Bu)3, Sn(Me)3 ou SnPh3:

(a) De heterociclos correspondentes (Y2=H) por intermédio de metalação com um reagente de lítio, tal como MeLi ou rc-BuLi, seguido por transmetalação usando cloretos de organoestanho tais como Me3SnCl ou n- Bu3SnCl.

(b) De halogênio correspondente contendo heterociclo por troca de halogênio-metal usando, por exemplo, BuLi como fonte de lítio seguido extinguindo-se a litiopiridina resultante com, por exemplo, n- Bu3SnCl.

(c) De halogênio ou triflato correspondente por reação de catalisada por paládio com hexaalquildiestanho.

4) Preparação de compostos da fórmula V em que Y3= fenila ou hidrogênio:

De 1-benzilimidazol (Y3= R= Η) pela seguinte seqüência: (i) tratamento com formaldeído aq. a 150°C seguido por um processamento extrativo para produzir 1 -benzil-2-hidroximetilimidazol como um bruto, (ii) tratamento do sal de cloridreto do produto de (i) com cloreto de tionila e, depois de 3 Omin na temperatura ambiente e evaporação do reagente em excesso, etanol e morfolina. (iii) Depois da desbenzilação sob condições básicas tais como sódio em amônia líquida, a base livre é tratada com um 1- bromo-2-alquino, NaOH e TBAB aq. em CH2Cl2 a -5°C a 0°C para produzir intermediários V. (Galons et al. Sinthesis 1982, 1103-1105)

Métodos de preparação de compostos não rotulados da fórmula Ia e Ib

Exemplos não limitantes de métodos para a preparação de compostos da fórmula Ia e Ib são fornecidos abaixo:

1) Preparação por condensação de intermediários (II) e

eletrófilos:

a) Ciclocondensação de 2-aminopiridinas II com compostos de α-halocarbonila (reação de Chichibabin) como representado abaixo (X= Cl ou Br, Ar= arila ou heteroarila). Ciclização pode ser efetuada submetendo ao refluxo EtOH. (Montgomery et al. In Comprehensive Heterociclic Chemistry; Katritzky, A. R., Rees, C. W., Potts, K. T., Eds.; Pergamon: Oxford, 1984; Vol. 5, pp 631 a 634; Buu-Hoiet al. J. Org. Chem. 1954, 19, 1370 a 1375)

<formula>formula see original document page 43</formula>

b) Condensação de 2-aminopiridinas II com aldeídos de arila pela utilização de uma metodologia de benzotriazol como descrito abaixo: II é tratado com 1-clorometilbenzotriazol em acetonitrila sob refluxo para fornecer 2-amino- cloretos de l-[a-benzotriazol-l-ilmetil]piridínio, que em rotação são ciclocondensados com aldeídos de arila em um solvente tal como DMF em temperaturas elevadas na presença de uma base, por exemplo DBU. (Katritzky et ai. J. Org. Chem. 2000, 65, 9201-9205)

<formula>formula see original document page 44</formula>

c) Intermediários II são condensados com aldeídos para formar 2-arilidenoaminopiridinas como descrito abaixo. Os produtos são tratados com cloreto de trietilamina e dicloroacetila em um solvente anidro tal como DME em uma temperatura de -15°C até a temperatura ambiente. A piridopirimidina formada é isolada e subseqüentemente tratada com KOH alcoólico para fornecer compostos da presente invenção. (Ar= arila ou heteroarila; Katagiri et al. J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 407-412)

<formula>formula see original document page 44</formula>

2) Preparação por ligação cruzada catalisada por paládio de intermediários (III) e (IV):

Ligação de Suzuki ou Stille catalisada por paládio de haletos de arila, ou pseudo-haletos, de intermediários da fórmula III (por exemplo, Y1= cloreto, brometo, iodeto ou triflato) com ácidos borônicos ou ésteres da fórmula IV (por exemplo, Y2= B(OH)2 ou B(Oalquil)2), ou estananos da fórmula IV (por exemplo, Y2= Sn(n-Bu)3). Um catalisador de paládio tal como Pd(dppf)Cl2 pode ser usado em um solvente tal como DMF em uma temperatura de por exemplo, 80°C. (Kotha et al. Tetrahedron 2002, 58, 9633- 9695; Suzuki J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; Fugami et al. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 87-130.)

3) Pela estratégia de construção de compostos da fórmula Ia e Ib de imidazóis V substituídos como descrito abaixo:

1-(2-alcinil)-2-morfolinometilimidazol V (por exemplo, Y3= Ph, H) pode ser transformado em compostos da fórmula Ia e Ib por ser submetido ao refluxo em MeOH/água (1:1). (Galons et al. Sinthesis 1982, 1103-1105)

<formula>formula see original document page 45</formula>

Métodos de preparação de compostos rotulados da fórmula Ia

No geral, as mesmas reações sintéticas usadas para a montagem de compostos não rotulados da fórmula Ia de reagentes ou intermediários não rotulados, podem ser utilizadas para a incorporação análoga de um isótopo detectável pelo uso dos reagentes ou intermediários rotulados correspondentes.

É preferido introduzir o rótulo em um último estágio da síntese indicada para compostos da fórmula Ia, especialmente se o rótulo é um isótopo com meia-vida relativamente curta, tal como 11C. O mais preferido é fazer esta introdução como a última etapa sintética.

Vários reagentes úteis, synthons ou intermediários rotulados com isótopos de longa vida ou não radioativo, incluindo por exemplo [2/3H]H2, [2/3H]CH3I, [13/14C]CH3I, [13/14C]CN", [13/14C]C02 estão

comercialmente disponível e podem, se necessário, ser ainda sinteticamente transformados por métodos sintéticos convencionais. Reagentes rotulados com relativamente mais isótopos de vida curta, tais como C11 e F18, são produzidos por um ciclotron, seguido por aprisionamento adequado e opcionalmente outras manipulações sintéticas para fornecer o reagente desejado. A geração e as manipulações sintéticas de reagentes e intermediários rotulados, e o uso e químicas destes precursores para a síntese de moléculas rotuladas mais complexas, é bem conhecida a uma pessoa habilitada na técnica de radio-síntese e rotulação e é revista na literatura (Lângstrom et al. Acta Chem. Scand. 1999, 53, 651). Para referências adicionais ver por exemplo: Ali et al. Synthesis 1996, 423 para rotulagem com halogênios; Antoni G., Kihlberg T., e Lângstrom B. (2003) Handbook of nuclear chemistry, editado por Vertes A., Nagy S., e Klenscar Z., Vol. 4, 119- 165 para rotulação de aplicações de PET; Saljoughian et al. Sinthesis 2002, 1781 para rotulagem com H; McCarthy et al. Curr. Pharm. Des. 2000, 6, 1057 para rotulagem com 14C.

Isótopos detectáveis, úteis para a rotulação de compostos da fórmula Ia como definidos aqui incluem, para o uso em PET: 11C, 18F, 75Br, 76Br e 120I, para o uso em SPECT: 123I e 131I, para aplicações MRI: 19F e 13C, para a detecção em amostras in vitro e pós-morte: 3H, 14C e 125I. Os isótopos mais úteis para rotular são 11C, 18F, 123I, 19F, 3H e 14C.

Abaixo seguem descrições não limitantes nos processos para a preparação de compostos rotulados da fórmula Ia:

Compostos da fórmula Ia e Ib, em que RI, R2, R3, R7, R8 ou RlO são hidróxi, amino ou aminoalquila que são precursores úteis para O- e N-alquilação, respectivamente, com um agente alquilação rotulado, tal como iodeto ou triflato de [11C]metila, como descrito em por exemplo Solbach et al. Applied Radiation and Isotopes 2005, 62, 591 e Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740, iodeto de [3H]-metila, ou iodeto de [14C]-metila.

Por exemplo, os compostos da fórmula Ia e Ib em que Q e QX são Hetl e Ql, respectivamente, Rlou R2 e R7 ou R8 são hidróxi (o outro é hidrogênio), Xl ou X2 e X7 ou X8 são nitrogênio (o outro é carbono), X3, X4 e X9 são carbono, e R3 e RlO são amino ou aminometila, constituem precursores para rotular. Quando um tal precursor é tratado com iodeto de [nC]metila sob condição básica, tal como na presença de carbonato de potássio, em um solvente tal como DMSO, O-alquilação seletiva ocorre por causa de reatividade relativamente maior do átomo de oxigênio depois da desprotonação, e assim na formação de compostos da fórmula Ia e Ib em que o grupo OH foi transformado no grupo O[11C]CH3.

Os precursores mais preferidos para rotular por introdução seletiva de um grupo nC-metila por TV-alquilação, são compostos em que a reatividade para alquilação, de um presente grupo funcional nucleofílico de competição, tal como hidróxi, é reduzido ou bloqueado por um grupo protetor adequado. A função do grupo protetor é, neste contexto, para proteger o grupo funcional nucleofílico de alquilação e preferivelmente deve ser estável sob condições básicas não aquosas, sob que a iV-alquilação desejada é facilitada, mas prontamente removida por outros meios depois da realização de sua função. Tais grupos protetores, e métodos para sua introdução e remoção, são bem conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica. Exemplos de grupos protetores úteis para a proteção de grupos hidróxi aromático contra alquilação de competição incluem, mas não são limitados a, metila, 2- (trimetilsilil)etoximetila, alcoximetila e í-butildimetilsilila. Remoção de um tal grupo protetor depois da alquilação é bem conhecida a uma pessoa habilitada na técnica e inclui, no caso de grupos protetores com base em silila tais como í-butildimetilsilila, por exemplo tratamento com um fonte de íon de fluoreto, tal como TBAF, ou tratamento com água sob condições básicas em um solvente adequado, tal como DMSO na presença de KOH na temperatura ambiente.

Compostos da fórmula Ib em que R7 ou R8 é um grupo hidróxi protegido (por exemplo, com TBDMS), QX é Ql5 e RlO é hidróxi, são precursores úteis para rotular através de O-alquilação pelo uso de iodeto de 11C-metila na presença de Ag2CO3 como uma base.

Compostos da fórmula Ib, em que qualquer um de R7, R8, R9 e RlO é amino, são precursores úteis para rotular por diazotação inicial (isto é transformação do grupo amino na porção de N2+), quando apropriado, seguido por conversão nos derivados de triazina correspondentes antes do tratamento subsequente com reagentes nucleofílicos rotulados de acordo com reações padrão. Isótopos detectáveis que podem ser introduzidos neste modo incluem, mas não é limitados a 18F, 75Br, 123I, 125I e 131I como descrito em por exemplo Zhu et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 943; Maeda et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 487; Berridge et ai. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 687; Suehiro et al. J. Label Compd Radiopharm 1987, 24, 1143; Strouphauer et al. Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 787; Kortylevicz et al. J. Label Compd Radiopharm 1994, 34, 1129; Khalaj et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 235 e Rzeczotarski et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 156.

Em compostos da fórmula Ib, onde qualquer um de R7 a RlO é um grupo trialquilestanho, halogenação com reagentes rotulados resulta no deslocamento do grupo trialquilestanho como descrito em por exemplo Staelens et al. J. Label Compd Radiopharm 2005, 48, 101; Hocke et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3963; Zhuang et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 237; Füchtner et al. Appl. Rad. Isot. 2003, 58, 575 e Kao et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 889. Os mesmos precursores também são úteis para a conversão catalisada por paládio nas cetonas HC-rotuladas correspondentes e derivados de metila como descrito em por exemplo Lidstrõm et al. J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1 1997, 2701 e Tarkiainen et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 1013. Os compostos substituídos de 0trialquilestanho, em rotação, são preferivelmente preparados de haletos ou pseudo-haletos correspondentes, tais como os triflatos, por métodos bem conhecidos utilizando paládio como catalisador na reação com o diestanano correspondente. Quando esta metodologia é usada, o grupo trialquilestanho é preferivelmente trimetilestanho ou tributilestanho.

Compostos da fórmula Ib em que R7, R8 ou R9 é um grupo trialquilestanho, preferivelmente nBu3Sn, X6 é carbono, X7 ou X8 é nitrogênio (o outro é carbono), e RlO é aminometila, dimetilamino ou metóxi, são precursores adequados para rotulagem com 123I ou 125I por iododestanilação sob condições oxidativas na presença de iodeto rotulado de acordo com o método descrito, por exemplo, em Zhuang et al. Nucl. Med. Biol. 2001,28, 887.

Quando qualquer um dos substituintes heterocíclicos em um precursor, é um grupo de partida adequado para a substituição nucleofílica aromática, um nucleófilo rotulado, tal como um haleto ou cianeto, pode ser introduzido por um tal deslocamento resultando em um composto rotulado da fórmula Ia, como descrito por exemplo em Zhang et al. Appl. Rad. Isot. 2002, 57, 145. O anel aromático no qual o deslocamento ocorre é preferivelmente relativamente pobre em elétrons para uma reação fácil, e portanto pode precisar ser substituído com um grupo de ativação de retirada de elétron tal como ciano, carbaldeído ou nitro. Reações úteis, estritamente relacionadas a substituições nucleofílicas aromáticas e bem conhecidas a uma pessoa habilitada na técnica, incluem a utilização de quantidades estequiométricas de sais de cobre para a introdução de um átomo de iodo rotulado, e o uso de catálise por paládio para a introdução de um grupo ciano rotulado com 11C, como descrito por exemplo em Musacio et al. J. Label Compd Radiopharm 1997, 34, 39 e Andersson et al. J. Label Compd Radiopharm 1998, 41, 567 respectivamente. Também, um rótulo de 18F pode ser introduzido por exemplo pelo uso de K[1õF]-K222 em DMSO sob irradiação de microondas como descrito em Karramkam, M. et al. J. Labelled Compd. Rad. 2003, 46, 979. Se o anel aromático em que o grupo de partida é posicionado é mais deficiente de elétron quanto comparado a benzeno, tal como em 2-halo piridinas e pirimidinas, geralmente não é necessário utilizar grupos de ativação para que a substituição eletrofílica aromática ocorra.

Compostos da fórmula Ia e Ib5 onde Q é Hetl e QX é Ql, e onde R3 e RlO são qualquer um dos grupos de partida flúor, cloro, bromo, iodo, ou um éster de sulfonato, e qualquer um ou ambos de X2 e X4, e X6 e X8 é nitrogênio, são precursores adequados para rotulagem por intermédio de substituição nucleofílica aromática. Além disso, é preferível usar um grupo de partida que é quimicamente diferente do grupo introduzido pela reação com o nucleófilo rotulado de modo a facilitar a separação cromatográfica do produto de reação rotulado do precursor não consumido.

Compostos da fórmula Ib, em que R7 ou R8 é um grupo hidróxi (o outro é hidrogênio) protegido (por exemplo, TBDMS), QX é Ql, e RlO é O(CH2)OTos, são precursores úteis para rotulagem com flúor pelo uso de complexos de 2.2.2-[ F]fluoreto de kryptofix (Schirrmacher et al. J. Labelled Compd. Rad. 2001, 44, 627), ou [18F]fluoreto de tetrabutilamônio em CH3CN sob aquecimento (Hamacher et al. Appl. Radiat. Isotopes 2002, 57, 853), como fontes de 18F nucleofílico para a substituição nucleofílica do grupo de partida formal OTos-. Outros grupos de partida adequados que podem ser utilizados são bem conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica.

Métodos úteis adicionais, bem conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica, para a preparação de compostos rotulados da fórmula Ia por transformações de grupo funcional de precursores adequados incluem N- acilação de aminas com cloretos de [11C], [14C], ou [3H]acila, cianação de [11C] ou [14C] catalisada por paládio de cloretos, brometos ou iodetos aromáticos, substituição catalisada por metal de transição de haletos adequados durante 3H na presença de [3H]H2, e carbonilações catalisadas por paládio com [11/14C]CO (Perry et al Organometallics 1994, 13, 3346).

Exemplos de compostos

Seguem abaixo vários exemplos não limitantes de compostos da invenção. Todos os compostos exemplificados abaixo, ou seus análogos não rotulados correspondentes, exibem uma IC5o de menos do que 20 μΜ no ensaio de ligação por competição descrito aqui.

Métodos Gerais

Todos os solventes usados foram de grau analítico e solventes anidros comercialmente disponíveis foram rotineiramente usados para as reações. As reações foram tipicamente conduzidas sob uma atmosfera inerte de nitrogênio ou argônio.

Espectros de 1H foram registrados em um Bruker av400 RMN foram registrados, operando em 400 MHz para próton, equipado com uma cabeça de sonda de SEI 1HTD-13C de injeção de fluxo de 3mm com gradientes Z, usando um manipulador de líquido BEST 215 para a injeção da amostra, ou em um espectrômetro de RMN Bruker DPX400, operando a 400 MHz para próton, equipado com uma cabeça de sonda de 4 núcleos de 5mm equipada com gradientes Z.

A menos que especificamente observado nos exemplos, os espectros de 1H foram registrados a 400 MHz em DMSO-J6 como solvente. O sinal de solvente residual foi usado como referência. Os sinais de referência seguintes foram usados: a linha central de DMSO-d6 δ 2,50; a linha central de CD3OD δ 3,31; CDCl3 δ 7,26. Nestes exemplos onde os espectros foram conduzidos em uma mistura de CDCl3 e CD3OD, a referência foi ajustada para 3,31ppm. Todas as substituições químicas são em ppm na escala delta (δ) e a melhor divisão dos sinais como aparecendo nos registros (s: singleto, d: dubleto, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto, br: sinal amplo).

Espectros de H foram registrados em um Espectrômetro de RMN Bruker DRX600, operando a 640 MHz para trítio e a 600 MHz para próton, equipado com uma cabeça de sonda 3H/1H SEX de 5mm com gradientes Z. Espectros de 3H diferenciados de H foram registrados em amostras dissolvidas em CD3OD. Durante a referência de espectros de 3H RMN, uma freqüência de referência fantasma foi usada, como calculado multiplicando a freqüência de TMS interno em um espectro de 1H com a razão de freqüência de Larmor entre 3H e 1Ή (1,06663975), de acordo com a descrição em Al-Rawi et al. J. Chem. Soe. Perkin Trans. II 1974, 1635.

Espectros de massa foram registrados em um Waters LCMS consistindo em um sistema Alliance 2795 ou Acquity (LC), Waters PDA 2996, e detector ELS (Sedex 75) e um espectrômetro de quadrupolo único ZMD ou de massa ZQ. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de eletropulverização (ES) operada em um modo de íon positivo ou negativo. A voltagem de capilar foi 3 kV e a voltagem de cone foi 30 V. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z 100-600 com um tempo de escaneamento de 0,7 s. A temperatura da coluna foi ajustada para 40°C (Alliance) ou 65°C (Acquity). Um gradiente linear foi aplicado iniciando em 100 % de A (A: IOmm de NH4OAc em 5 % de MeCN) e terminando em 100 % de B (B: MeCN). A coluna usada foi uma X-Terra MS C8, 3,0 χ 50; 3,5 μm (Waters) conduzida a l,0mL/min (Alliance), ou uma Acquity UPLC® BEH Cg 1,7μm 2,1 χ 50mm conduzida a l,2mL/min.

A cromatografia preparativa (HPLC prep.) foi conduzida em qualquer uma de duas HPLCs de autopurificação Waters: (1) equipada com um detector de arranjo de diodo e uma coluna XTerra MS C8, 19 χ 300mm, 10 μm. (2) consistindo em um detector de espectrômetro de massa ZQ conduzido com ESI em modo positivo em uma voltagem de capilar de 3 kV e uma voltagem de cone de 30 V, usando sinal misto de disparo, UV e MS, para determinar a coleta de fração. Coluna: XBridge® Prep C8 5μm OBD® 19 χ l00mm. Gradientes com MeCN/(95:5 NH4OAc 0,lM:MeCN) foram usados em uma taxa de fluxo de 20 ou 25mL/min. O aquecimento em microondas foi realizado em uma cavidade de microondas de modo único de Criador, Iniciador ou Sintetizador de Smith produzindo irradiação contínua a 2450 MHz.

Exemplo 1

5-(6-Metoxiimidazo[l,2-a]piridin-2-il)-N-metilpiridin-2-amina

<formula>formula see original document page 53</formula>

(a) 2-Bromo-6-metoxiimidazo[ 1,2-a]piridina

<formula>formula see original document page 53</formula>

5-Metoxipiridin-2-amina (l,0g, 8,04mmol) (Lombardino, J. G. J. Med. Chem. 1981, 24, 39-42) foi adicionado a bromoacetato de etila (5,4mL, 48,2mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 8 h. O precipitado foi removido por filtração e lavado com Et2O seco. O sal de HBr obtido foi tratado com POBr3 (23,Og, 80,4mmol) e a mistura foi aquecida no refluxo, sob um tubo de secagem de CaSO4, durante 2 h. Agua gelada foi adicionada e a solução foi feita básica pela adição de NH4OH. A solução foi extraída com CHCI3 e a fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia cintilante (gradiente de Heptano/EtOAc) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,84g). 1H RMN δ ppm 8,21 (d, 1H) 7,96 (s, 1H) 7,45 (d, 1H) 7,09 (dd, 1H) 3,78 (s, 3H); MS m/z (M+H) 227, 229.

(b) 2-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-metoxiimidazo[l,2-a]piridina

<formula>formula see original document page 53</formula>

Uma mistura de 2-bromo-6-metoxiimidazo[l,2-a]piridina (227mg, 1 ,Ommol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]-dioxaborolan-2-il)- piridina (268mg, l,2mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM (40mg, 0,05mmol) e 2 M aq. K2CO3 (2mL) em DMF (4mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 80°C durante 2 h. A reação foi deixada esfriar, diluída com CH2Cl2 (20mL) e depois foi filtrada através de um tubo contendo SiO2 (4g) e Na2SO4 (8g). O tubo foi lavado com CH2Cl2 seguido por CH2Cl2/MeOH 9:1 e o filtrado foi concentrado a vácuo a 60°C. Cromatografia em coluna cintilante (gradiente de Heptano/EtOAc) forneceu o produto como um sólido branco (87mg). 1H RMN δ ppm 8,78 (d, 1H) 8,46 (ddd, 1H) 8,38 (s, 1H) 8,24 (d, 1H) 7,53 (d, 1H) 7,26 (dd, 1H) 7,07 (dd, 1H) 3,81 (s, 3H); MS m/z (M+H) 244.

(c) 5-(6-Metoxiimidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)-N-metilpiridin-2- amina (composto do título)

2-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-metoxiimidazo[l,2-a]piridina (50mg, 0,21mmol) e metilamina (2 M em THF, 2mL e 40 % em H2O, 2mL) foram aquecidos a 90°C em um tubo selado durante 3 h. THF foi removido sob pressão reduzida. O precipitado foi separado por filtração e lavado com água para produzir uma amostra analiticamente pura do composto do título como um sólido marrom (40mg). 1H RMN δ ppm 8,55 (d, 1H) 8,18 (d, 1H) 8,10 (s, 1H) 7,87 (dd, 1H) 7,44 (d, 1H) 6,99 (dd, 1H) 6,59 (br q, 1H) 6,50 (d, 1H) 3,79 (s, 3H) 2,80 (d, 3H); MS m/z (M+H) 255.

Exemplo 2

2- [6-(Metilamino)piridin-3 -il] imidazo [ 1,2-a]piridin-6-ol

<formula>formula see original document page 54</formula>

5-(6-Metoxiimidazo[l,2-a]piridin-2-il)-N-metilpiridin-2-amina (59mg, 0,23mmol) foi misturado com brometo de hidrogênio (48 % em H2O, 2mL) e TBAB (7,5mg, 23μηιο1) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 120°C durante 10 minutos em um reator de microondas. A solução foi neutralizada pela adição de bicarbonato de sódio aq. saturado, e depois foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido marrom (30mg). 1H RMN δ ppm 8,51 (d, 1H) 8,03 (s, 1H) 7,89 (d, 1H) 7,84 (dd, 1H) 7,34 (d, 1H) 6,90 (dd, 1H) 6,57 (br q, 1H) 6,49 (d, 1H) 2,79 (d, 3H); MS m/z (M+H) 241; (M-H) 239.

Exemplo 3

5-(6-Metoxiimidazo[l,2-a]piridin-2-il)-N,N-dimetilpiridin-2- amina

<formula>formula see original document page 55</formula>

2-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-metoxiimidazo[l,2-a]piridina (0,50g, 2,06mmol) e dimetilamina (40 % em peso em água, 15mL) foram aquecidos a 1OO°C durante 10 minutos em um reator de microondas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. A filtração e lavagem da torta do filtro com água forneceu uma amostra analiticamente pura do composto do título como um sólido branco (0,55g). 1H RMN δ ppm 8,64 (d, 1H) 8,18 (d, 1H) 8,14 (s, 1H) 7,99 (dd, 1H) 7,46 (d, 1H) 7,00 (dd, 1H) 6,70 (d, 1H) 3,79 (s, 3H) 3,06 (s, 6H); MS m/z (M+H) 269.

Exemplo 4

2-[6-(Dimetilamino)piridin-3-il]imidazo[l,2-a]piridin-6-oL

<formula>formula see original document page 55</formula>

BBr3 (1 M em CH2Cl2, 1OmL) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de 5-(6-metoxiimidazo[l,2-a]piridin-2-il)-N,N-dimetil- piridin-2-amina (0,2 lg, 0,78mmol) em CH2Cl2 (5mL) a 0°C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de Na2CO3 e MeOH. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DMSO e foi purificado por HPLC preparativa. O composto do título foi isolado como um sólido marrom (30mg). 1H RMN δ ppm 9,46 (s, 1H) 8,62 (d, 1H) 8,11 (s, 1H) 7,96 (dd, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,40 (d, 1H) 6,92 (dd, 1H) 6,70 (d, 1H) 3,05 (s, 6H); MS m/z (M+H) 255; (M-H) 253.

Exemplo 5

6-Metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[l,2-a]piridina

Uma mistura de 2-bromo-6-metoxiimidazo[l,2-a]piridina (0,26mmol, 60mg), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borônico (0,29mmol, 44mg), Pd(dppf)Cl2*DCM (0,013mmol, llmg) e K2CO3 (2 M em H2O, 0,3mL) em DMF (0,7mL) foi aquecida a 80°C sob uma atmosfera de argônio durante 1 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. Salmoura foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A fase orgânica foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMSO e foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido (17mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 8,65 (d, 1H) 8,14 (dd, 1H) 7,75 (s, 1H) 7,65 (d, 1H) 7,55 (d, 1H) 6,99 (dd, 1H) 6,82 (d, 1H) 3,99 (s, 3H) 3,83 (s, 3H); MS m/z (M+H) 256.

Exemplo 6

2-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-6-metoxiimidazo[l,2- a]piridina

Preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 6-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[ 1,2-a]piridina, partindo de ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borônico. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d: CD3OD) δ 8,38 (d, 1Η) 7,94 (s, 1H) 7,89 - 7,84 (m, 2H) 7,43 (d, 1H) 7,05 (dd, 1H) 4,03 (s, 3H) 3,83 (s, 3H); MS m/z (M+H) 274.

Exemplo 7

2-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-6-metoxiimidazo[l,2- a]piridina

<formula>formula see original document page 57</formula>

Preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 6-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[l ,2-a]piridina, partindo de ácido (5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)borônico. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d: CD3OD) δ (8,50 d, 1H) 8,15 (d, 1H) 7,95 (s, 1H) 7,89 (d, 1H) 7,42 (d, 1H) 7,04 (dd, 1H) 4,02 (s, 3H) 3,83 (s, 3H); MS m/z (M+H) 290.

Exemplo 8

6-Metóxi-2-(6-piperazin-1 -ilpiridin-3-il)imidazo[ 1,2-a]piridina

<formula>formula see original document page 57</formula>

Preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 6-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[l ,2-a]piridina, partindo de 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]piperazina-1 -carboxilato de terc-butila. A mistura de reação foi tratada com TFA (0,5mL) e foi agitada na temperatura ambiente durante a noite antes do processamento para efetuar desproteção de Boc. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d: CD3OD) δ 8,62 (d, 1H) 8,03 (dd, 1H) 7,09 (s, 1H) 7,88 (d, 1H) 7,41 (d, 1H) 7,02 (dd, 1H) 6,84 (d, 1H) 3,83 (s, 3H) 3,68 (m, 4H) 3,11 (m, 4H); MS m/z (M+H) 310.

Exemplo 9

4-[5-(6-metoxiimidazo[l,2-a]piridin-2-il)piridin-2- il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila

<formula>formula see original document page 58</formula>

Preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 6-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridina, partindo de 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm (sinais selecionados) 8,68 (d, 1H) 8,13 (dd, 1H) 7,74 (s, 1H) 7,67 (d, 1H) 6,99 (dd, 1H) 6,74 (d, 1H) 3,84 (s, 3H) 3,62 - 3,51 (m, 8H); MS m/z (M+H) 410.

Exemplo 10

6-Metóxi-2-(2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il)imidazo[ 1,2- a]piridina

<formula>formula see original document page 58</formula>

Preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 6-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina, partindo de 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2- il]morfolina. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 8,85 (s, 2H) 7,72 (s, 1H) 7,67 (d, 1H) 7,55 (d, 1H) 7,02 (dd, 1H) 3,89 - 3,86 (m, 4H) 3,85 (s, 3H) 3,82 - 3,79 (m, 4H); MS m/z (M+H) 312.

Exemplo 11

2-(1H-Indol-5-il)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridina

<formula>formula see original document page 58</formula> Preparado de acordo com o procedimento descrito para a

preparação de 6-metóxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[l ,2-a]piridina, partindo de ácido lH-indol-5-ilborônico com as seguintes exceções: a reação foi aquecida a 80°C durante 4 h. A fase orgânica obtida depois da extração foi lavada com água e salmoura e foi concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia cintilante (gradiente de Heptano/EtOAc) do resíduo forneceu o composto do título (60mg) como um sólido amarelo claro. 1H RMN δ ppm 11,09 (br s, 1H) 8,20 (d, 1H) 8,19 (s, 1H) 8,11 (s, 1H) 7,68 (dd, 1H) 7,46 (d, 1H) 7,42 (d, 1H) 7,34 (app t, 1H) 6,99 (dd, 1H) 6,47 (m, 1H) 3,80 (s, 3H)); MS m/z (M+H) 264.

Exemplo 12

[N-Metil-3H3]-[5-(6-Metóxi-imidazo[ l,2-a]piridin-2-il)- piridin-2-il]-dimetil-amina

<formula>formula see original document page 59</formula>

[5-(6-Metóxi-imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)-piridin-2-il]-metil- amina (3,6mg, 14μηιο1) foi misturado com iodeto de [ HJmetila (50mCi, 0,6μηιο1) em DMF (0,5mL) com hidreto de sódio (3mg, 125μπιο1) como base e aquecido até 60°C durante 40 min. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase de reversa para fornecer o composto do título (8,9mCi, 18 %). MS m/z (M+H) 275. Radioatividade especifica 2,5 TBq/mmol.

Exemplo 13

[N-Metil-3H3]-2-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-imidazo[l,2- a]piridin-6-ol

<formula>formula see original document page 59</formula>

Metil-{5-[6-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-imidazo[ 1,2- a]piridin-2-il]-piridin-2-il}-amina foi misturado com iodeto de [3H]metila (50mCi, 0,6μmol) em DMF (0,45mL) com hidreto de sódio como base e aquecido até 100°C durante 15 min. 250μL, de uma mistura de 0,3mL de H2SO4 em 1 OmL de MeOH depois foi adicionada e a reação foi aquecida por meio de microondas até 120°C durante 10 min. A mistura de reação foi purificado por HPLC de fase de reversa para fornecer o composto do título (4,4mCi, 9 %). MS m/z M+H 261. Radioatividade especifica 3,1 TBq/mmol.

Exemplo 14 (profético)

7-Fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[ 1,2-a]piridin-6-ol HO.

<formula>formula see original document page 60</formula>

(a)2-bromo-7-metoxiimidazo[ 1,2-a]piridino-6-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 60</formula>

2-bromo-7-metoxiimidazo[ 1,2-a]piridino-6-carboxilato de metila é preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 2-bromo-6-metoxiimidazo[l,2-a]piridina, partindo de 6-amino-4- metoxinicotinato de metila.

(b) Ácido 2-bromo-7-metoxiimidazo[l,2-a]piridino-6- carboxílico

<formula>formula see original document page 60</formula>

Uma mistura de 2-bromo-7-metoxiimidazo[l,2-a]piridino-6- carboxilato de metila (7g), NaOH 2M (15mL) e EtOH (200mL) é agitada na temperatura ambiente durante 20 h antes que HCl 2M fosse adicionado ao pΗ2. O produto é separado por filtração, lavado com água e seco.

(c) (2-bromo-7-metoxiimidazo[l,2-a]piridin-6-il)carbamato de terc-butila

<formula>formula see original document page 61</formula>

Trietilamina (l,94mL) e difenilfosforila (2,76mL) são adicionados a uma solução de ácido 2-bromo-7-metoxiimidazo[l,2- a]piridino-6-carboxílico (3,1 g) em terc-butanol (100mL) e a mistura de reação é agitada a 80°C durante 4 h. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é submetido à cromatografia cintilante (gradiente de Heptano/EtOAc).

(d) 2-Bromo-7-metoxiimidazo[l ,2-a]piridin-6-amina

<formula>formula see original document page 61</formula>

(2-Bromo-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)carbamato de terc-butila (0,3 Og), TFA (8mL) e DCM (8mL) são misturados e agitados na temperatura ambiente durante a noite. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o produto é purificado por HPLC preparativa.

(e) 2-Bromo-6-fluoro-7-metoxiimidazo[l ,2-a]piridina

<formula>formula see original document page 61</formula>

Método A: Nitrito de sódio (8,7g) é adicionado às porções a uma solução esfriada em gelo-sal de 2-bromo-7-metoxiimidazo[l,2-a]piridin- 6-amina (20,4g) em 70 % de fluoreto de hidrogênio-piridina (Aldrich, 100g, 3,5 mol HF) (nota: a reação é realizada na garrafa fornecida). A solução vermelha escura resultante é agitada durante 45min no banho de gelo-sal, depois o banho é removido e a mistura é agitada na temperatura ambiente durante 30min, seguido por aquecimento a 80°C durante 1,5 h. A mistura de reação é extinta decantando-se a mistura em gelo/água (~400g) em um funil separador e é extraída com DCM (6 χ 150mL), seca (MgSO4), filtrada e o solvente é evaporado a vácuo.

Método B: 2-Bromo-7-metoxiimidazo[l,2-a]piridin-6-amina (1O,Og) é introduzido em uma pasta fluída de tetrafluoroborato de nitrosônio (5,3lg) em DCM (100mL) em um banho de gelo. Depois de 30min de agitação, orto-diclorobenzeno é adicionado e a mistura é gradualmente aquecida, primeiramente separando por destilação o DCM.

(f) 2-Bromo-6-fluoroimidazo[ 1,2-a]piridin-7-ol <formula>formula see original document page 62</formula>

2-Bromo-6-fluoro-7-metoxiimidazo[l,2-a]piridina é submetido ao procedimento descrito para a preparação de 2-[6-(dimetilamino)piridin-3- il] imidazo [ 1,2-a]piridin-6-ol.

(g) 7-Fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[l,2-a]piridin-6-ol (composto do título)

2-Bromo-6-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-7-ol e ácido (6- metóxi-piridin-3-il)borônico são submetidos ao procedimento descrito para a preparação de 2-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metoxiimidazo[l,2-a]piridina.

Exemplo 15 (profético)

7-fluoro-2-(2-metoxipirimidin-5-il)imidazo[ 1,2-a]piridin-6-ol <formula>formula see original document page 62</formula> 2-Bromo-6-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-7-ol e ácido (2- metóxi-pirimidin-5-il)borônico são submetidos ao procedimento descrito para a preparação de 2-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metoxiimidazo[l,2-a]piridina.

Exemplo 16 5-(6-Metoxiimidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)piridino-2-carboxamida <formula>formula see original document page 63</formula>

Uma mistura de 2-bromo-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (107mg, 0,47mmol), 5-(trimetilestanil)piridino-2-carboxamida (147mg, 0,51mmol), Pd(PPh3)4 (55mg, 0,05mmol) em dioxano (4mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 100°C durante 16 h. Uma outra porção de Pd(PPh3)4 (55mg, 0,05mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 100°C durante 16 h adicionais. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Chromatotron (SiO2, 2mm, DCM → DCM/MeOH 9/1). O composto do título foi isolado como um sólido branco-amarelado (30,7mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm 9,17 (d, 1H) 8,52 (s, 1H) 8,44 (dd, 1H) 8,26 (d, 1H) 8,12 - 8,16 (m, 1H) 8,09 (d, 1H) 7,62 - 7,66 (m, 1H) 7,56 (d, 1H) 7,10 (dd, 1H) 3,82 (s, 3H); MS m/z (M+H) 269.

Exemplo 17

5-(6-Hidroxiimidazo[l,2-a]piridin-2-il)piridino-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 63</formula>

BBr3 (1 M em CH2Cl2, 0,40mL) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de 5-(6-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)piridino-2- carboxamida (21,2mg, 79μmol) em CH2Cl2 (2mL) a 0°C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite, depois do que uma outra porção de BBr3 (1 M em CH2Cl2, 0,20mL) foi adicionada e a mistura de reação deixada agitar 4 h adicionais na temperatura ambiente antes que a reação fosse extinta pela adição de Na2CO3 e MeOH. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Chromatotron (SiO2, lmm, DCM/MeOH 95/5 → 9/1). O composto do título foi isolado como um sólido branco-amarelado (9,3mg). 1H RMN (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 9,10 - 9,16 (m, 1Η) 8,49 (s, 1Η) 8,40 (dd, 1Η) 8,10 - 8,17 (m, 1Η) 8,07 (d, 1Η) 8,00 (d, 1H) 7,59 - 7,65 (m, 1H) 7,50 (d, 1H) 7,02 (dd, 1H) MS m/z (M+H) 255; (M-H) 253.

Exemplo 18

2-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[2,l-f]piridino-6-carboxilato de 2-fluoroetila

<formula>formula see original document page 64</formula>

a) Hidrogenobrometo de 8-oxo-l,7-diazabiciclo[4,3,0]nona- 2,4,6-trieno-3-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 64</formula>

Razão 1:0.47

A uma solução/suspensão quente (refluxo) de 6- aminopiridino-3-carboxilato de metila (25,0lg, 164,4mmol) em THF (250mL) foi adicionado uma solução de 2-bromoacetato de etila (28,83g, 172,6mmol) em THF (5OmL) às gotas durante 10 minutos enquanto agitada sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação depois foi agitada no refluxo durante 40 h. O sólido formado foi separado por filtração e lavado com éter dietílico (2x) e seco para fornecer 34,1 g da mistura acima (razão 1: 0,47).

b) 8-bromo-l,7-diazabiciclo[4,3,0]nona-2,4,6,8-tetraeno-3- carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 64</formula>

A mistura bruta acima (l,45g) e oxibrometo de fósforo (l,75g) foi submetida ao refluxo em 1,2-dicloroetano (30mL) sob uma atmosfera de argônio durante 2h. Oxibrometo de fósforo adicional (7,3g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob refluxo durante 16 h adicionais antes que fosse extinto adicionando-o a NaHCO3 (sat aq). A mistura foi extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi seca (Na2SOzt) e concentrada para fornecer 1,06 g de composto do título bruto como um sólido vermelho. O material bruto foi purificado por coluna cromatografia (SiO2 (120g); n- heptano/acetato de etila 7/3) para fornecer 0,77 g do titulo 8-bromo-l,7- diazabiciclo[4,3,0]nona-2,4,6,8-tetraeno-3-carboxilato de metila. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,27 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,70 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 3,89 (s, 3H). MS m/z (M+H) 254,9, 256,7.

c) 2-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[2,1 -f]piridino-6-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 65</formula>

Uma mistura de 8-bromo-l,7-diazabiciclo[4,3,0]nona-2,4,6,8- tetraeno-3-carboxilato de metila (l,18mmol, 300mg), 2-fluoro-5-(4,<4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (l,76mmol, 394mg), Pd(dppf)Cl2*DCM (0,12mmol, 96mg) e K2CO3 (2,3ml, 2 M) em DMF (5mL) foi aquecida a 80°C sob uma atmosfera de argônio durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada e ao filtrado foi adicionado EtOAc e água. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO^, filtradas e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO e foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 2-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[2,l- f]piridino-6-carboxilato de metila como um sólido marrom claro (38mg); MS m/z (M+H) 272

d) 2-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[2,l-f]piridino-6-carboxilato de 2-fluoroetila (composto do título) Uma mistura de 2-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[2,l-f]piridino- 6-carboxilato de metila (88μπιο1, 24mg), carbonato de césio (0,26mmol, 86,5mg) e 2-fluoroetanol (2ml) foi aquecida a 120°C durante IOmin em um reator de microondas. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO e foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (12mg).

1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ ppm 9,32 (s, 1H) 8,81 (s, 1H) 8,64 (s, 1H) 8,49 (td, J=8,21, 2,27 Hz, 1H) 7,69 (s, 2H) 7,30 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1H) 4,84 (dd, 1H) 4,72 (dd, 1H) 4,62 (dd, 1H) 4,54 (dd, 1H); MS m/z (M+H) 304

Exemplo 19

2-(6-dimetilaminopiridin-3-il)imidazo[2,1 -f|piridino-6-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 66</formula>

Uma mistura de 8-bromo-l,7-diazabiciclo[4,3,0]nona-2,4,6,8- tetraeno-3-carboxilato de metila (0,39mmol, IOOmg), ácido (6- dimetilaminopiridin-3-il)borônico (0,59mmol, 98mg), carbonato de césio (l,57mmol, 510mg) e Pd(dppf)Cl2*DCM (39μηιο1, 32mg) foi dissolvida em DMF (3ml). A mistura foi agitada a 80°C durante lhe filtrada. O filtrado foi submetido à HPLC preparativa para fornecer 20mg do composto do título como um sólido branco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,24 (s, 1H) 8,69 (d, J=2,02 Hz, 1H) 8,38 (s, 1H) 8,02 (dd, J-8,84, 2,27 Hz, 1H) 7,61 (s, 2H) 6,73 (d, J=8,84 Hz, 1H) 3,89 (s, 3H) 3,08 (s, 6H); MS m/z (M+H) 297

Exemplo 20

2-(6-dimetilaminopiridin-3-il)imidazo[2,1 -f]piridino-6- carboxilato de 2-fluoroetila <formula>formula see original document page 67</formula>

Uma mistura de 8-(6-dimetilaminopiridin-3-il)-l,7- diazabiciclo[4,3,0]nona-2,4,6,8-tetraeno-3-carboxilato de metila (67mmol, 20mg), carbonato de césio (0,20mmol, 66mg) e 2-fluoroetanol (2,5ml) foi aquecida a 120°C durante IOmin em um reator de microondas. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO e foi purificado por HPLC preparativa para fornecer Img do composto do título.

IH RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,17 - 9,34 (m, 1H) 8,68 (d, 1H) 8,39 (s, 1H) 8,02 (dd, 1H) 7,62 (br. s., 2H) 6,72 (d, 1H) 4,86 (dd, 1H) 4,71 (dd, 1H) 4,61 (dd, 1H) 4,50 (dd, 1H) 3,08 (s, 6H); MS m/z (M+H) 329

Exemplo 21

2-(6-metilaminopiridin-3-il)imidazo[2,1 -f]piridino-6- carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 67</formula>

a) 2- [6- [metil- [(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil] amino]piridin- 3-il]imidazo-[2,l-f]piridino-6-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 67</formula>

Uma mistura de 8-bromo-l,7-diazabiciclo[4,3,0]nona-2,4,6,8- tetraeno-3-carboxilato de metila (0,65mmol, 165mg), N-metil-N-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]carbamato de terc-butila (0,98mmol, 312mg), Pd(dppf)Cl2*DCM (65μηιο1, 53mg) e carbonato de césio (l,95mmol, 656mg) em DMF (5mL) foi aquecida a 80°C sob uma atmosfera de argônio durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hep) para fornecer 150mg de 2-[6-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piridin-3-il]imidazo[2,1 -f]piridino-6-carboxilato de metila como um sólido amarelo. MS m/z (M+H) 383

b) 2-(6-metilaminopiridin-3-il)imidazo[2,l-f]piridino-6- carboxilato de metila (composto do título)

2-[6-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piridin-3- il]imidazo[2,l-f]piridino-6-carboxilato de metila (0,39mmol, 150mg) foi dissolvido em DCM (4ml) e ácido trifluoroacético (4ml) foi adicionado às gotas à solução. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para fornecer 61mg do composto do título como um sólido branco.

IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,23 (t, J=I,39 Hz, 1H) 8,60 (d, J=I,77 Hz, 1H) 8,34 (br. s., 1H) 7,90 (dd, J=8,72, 2,40 Hz, 1H) 7,60 (d, J=I,77 Hz, 2H) 6,69 - 6,85 (m, 1H) 6,52 (d, J=8,59 Hz, 1H) 3,88 (s, 3H) 2,81 (d, J=4,80 Hz, 3H);

MS m/z (M+H) 282

Exemplo 22

2-(6-metilaminopiridin-3-il)imidazo[2,1 -f]piridino-6- carboxilato de 2-fluoroetila

<formula>formula see original document page 68</formula>

Uma mistura de, 8-(6-metilaminopiridin-3-il)-l,7- diazabiciclo[4,3,0]nona-2,4,6,8-tetraeno-3-carboxilato de metila (0,18mmol, 50mg) carbonato de césio (0,53mmol, 173mg) e 2-fluoroetanol (2,5ml) foi aquecida a 120°C durante IOmin em um reator de microondas. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO e foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 14mg do composto do título como um sólido branco. IH RMN (400 MHz5 DMSO-(I6) δ ppm 9,27 (t, J=I,39 Hz, 1H) 8,61 (d, J=2,02 Hz, 1H) 8,39 (br. s., 1H) 7,91 (dd, J=8,72, 2,40 Hz, 1H) 7,63 (d, 2H) 6,77 (q, 1H) 6,54 (d, J=8,59 Hz, 1H) 4,84 (dd, 1H) 4,72 (dd, 1H) 4,61 (dd, 1H) 4,54 (dd, 1H) 2,82 (d, J=4,80 Hz, 3H); MS m/z (M+H) 315

Exemplos biológicos

Os seguintes compostos foram usados como compostos comparativos e são referidos no texto abaixo por seus nomes correspondentes indicados.

<formula>formula see original document page 69</formula>

Compostos da presente invenção foram testados em um ou vários dos seguintes ensaios/experimentos/estudos:

Ensaio de ligação por competição

Ligação por competição foi realizada em placas de filtro FB de 384 reservatórios usando Αβ 1-40 sintético em 2,7nM de [3H]PIB (ou um outro radioligando rotulado com H quando assim mencionado) em tampão de fosfato no pH7,5, adicionando-se várias concentrações de compostos não radioativos originalmente dissolvidos em DMSO. A mistura de ligação foi incubada durante 3 Omin na temperatura ambiente, seguido por filtração a vácuo, e subsequencialmente por lavagem duas vezes com 1 % de Triton- X100. O fluido de cintilação foi posteriormente adicionado ao Αβ 1-40 coletado na placa de filtro, e a atividade do radioligando remanescente ligado ([3H]PIB ou um outro radioligando rotulado com H) foi medida usando 1450 Microbeta da PerkinElmer.

Experimentos de dissociação

Experimentos de dissociação foram realizados em placas de reservatório profundo de polipropileno de 96 reservatórios. 2μΜ de fibrilas humanas sintéticas Αβ 1-40 em tampão de fosfato no pH7,5, ou tampão sozinho como controle, foram incubados com 9nM de um radioligando rotulado com 3H da presente invenção durante 4 h na temperatura ambiente. A dissociação foi iniciada em diferentes pontos no tempo, pela adição de um volume igual de um composto não rotulado da presente invenção, ou um composto de referência (ΙΟμΜ), em 4% de DMSO em tampão de fosfato no pH7,5. A radioatividade ligada ainda às fibrilas Αβ 1-40 no final da incubação foi detectada em filtros FB depois da filtração em um aparelho Brandel usando um tampão de lavagem contendo 0,1% de Triton-Xl 00.

Estudos de entrada no cérebro de rato in vivo A exposição do cérebro depois da administração i.v foi determinada em cérebros de rato usando dosagem de cassete. Quatro compostos diferentes foram dosados seguido por amostragem de plasma e cérebro em 2 e 30 minutos depois da dosagem. Razões de concentração cerebral de 2 a 30min, e porcentagem do total da dose injetada depois de 2 min encontrada no cérebro, foram calculadas. As concentrações do composto foram determinadas por análise de amostras de plasma precipitadas com proteína por cromatografia líquida de fase reversa unida a um espectrômetro de massa em tandem por eletropulverização.

Ligação a placas amilóides em cérebros com AD humana pós- morte e cérebros de camundongos transgênicos

Seções cerebrais montadas em lâminas (ΙΟμηι) de camundongos transgênicos APP/PS1 foram coletadas no nível do septo lateral (bregma + 0,98mm; ver Paxinos e Franklin, 2001). Seções corticais humanas (7μιη) de dois indivíduos com AD e 1 indivíduo de controle foram obtidas de um banco de tecidos holandês.

Seções foram pré-incubadas durante 30 minutos na temperatura ambiente em 5Omm de Tris HCl (pH7,4) na presença ou ausência de ΙμΜ de PIB. As seções foram transferidas ao composto rotulado com trítio contendo tampão (InM) com ou sem PBB (1μΜ) e incubadas durante 30 minutos na temperatura ambiente. A incubação foi terminada por 3 enxágues de 10 minutos consecutivos em tampão (1°C) seguido por um enxágue rápido em água destilada (1°C). As seções foram secas ao ar diante de um ventilador.

As seções secas e padrões de trítio plástico (microescalas Amersham- 3H) foram justapostas a placas de fosfoimagem (Fuji) em um cassete e expostas durante a noite. Na manhã seguinte, as placas de imagem foram processadas com um fosfoimageador Fuji (BAS 2500) usando o software BAS Reader. A imagem resultante foi convertida ao formato TIF usando o software Aida, otimizado com Adobe Photoshop (v 8.0) e quantificado usando Image-J (NIH). Os dados foram estatisticamente analisados usando Excel.

Ligação em cérebro de camundongo APP/PS1 depois da administração do composto ín vivo

Camundongos ingênuos, acordados foram restringidos e intravenosamente infundidos por intermédio da veia da cauda com um composto rotulado com trítio da presente invenção, ou um composto de referência rotulado com trítio por intermédio da veia da cauda. Em um tipo de experimento, os animais foram rapidamente anestesiados com isofluorano e decaptados vinte minutos depois da administração do composto (1mCi). Em um outro tipo de experimento, os camundongos foram fornecidos com 1mCi de um composto e foram anestesiados e decaptados em um ponto no tempo de 20, 40 ou 80 minutos depois da administração. Os cérebros foram removidos e congelados com gelo seco em pó. Os cérebros foram secionados (10μm) no plano coronal no nível do estriado com um criostato, montados descongelados em lâminas de microscópio supercongeladas e secos ao ar.

Métodos designados para otimizar o formação de imagem de ligando ligado depois da administração in vivo foram posteriormente utilizados. Para reduzir seletivamente os níveis de radioatividade livre, metade das seções foram enxaguadas (3 X 10 minutos) em tampão de Tris Mo (1°C) (50mM, pH7,4) seguido por um enxágue rápido em água deionizada fria (1°C). As seções depois foram secas ao ar diante de um ventilador. As seções enxaguadas assim como não enxaguadas e padrões de trítio foram expostas a placas de fosfoimagem (Fuji). Placas de fosfoimagem foram processadas com um fosfoimageador Fujifilm BAS-2500 usando o software BAS Reader.

Exemplo Biológico 1

Caracterização da ligação especifica de novos derivados de imidazopiridina substituídos por heteroarila a fibrilas amilóides Αβ in vitro

A ligação especifica foi determinada de acordo com o ensaio de ligação por competição descrito aqui. As IC5o's determinadas no ensaios de ligação por competição (usando [ HJPIB como radioligando) de 5 compostos da presente invenção são mostradas na Tabela 1.

Tabela 1. IC5o's obtidas de compostos finais exemplificados da presente invenção quando conduzidas no ensaio de ligação por competição.

<table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table>

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que está de acordo com a fórmula Ia <formula>formula see original document page 74</formula> R1 e selecionado de H, halo, alquila C1-5, fluoroalquila C1-5, alquileno C1-3Oalquila C1-3, alquileno C1-3Ofluoroalquila C1-3, alquileno C1-3NH2, alquileno C1-3NHalquila C1-3, alquileno C1-3N(alquila C1-3)2, alquileno C1-3NHfluoroalquila C1-3, alquileno C1-3N(fluoroalquila C1-3)2, alquileno C1-3N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, hidróxi, alcóxi C1.5, fluoroalcóxi C1-5, Salquila C1-5, Sfluoroalquila C1-5, amino, NHalquila C1-3, NHfluoroalquila C1-3, N(alquila C1-3)2, N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, NH(CO)alquila Cm, NH(CO)fluoroalquila Cm, NH(CO)alcóxi Cm, NH(CO)fluoroalcóxi C1-3, NHS02alquila C1-3, NHS02fluoroalquila C1-3, (CO)alquila Cm, (CO)fluoroalquila C1-3, (CO)alcóxi C1-3, (CO)fluoroalcóxi C1.3, (CO)NH2, (CO)NHalquila Cw, (CO)NHfluoroalquila C1-3, (CO)N(alquila C1-3)2, (CO)N(alquila C1-3)fluoroalquila CM, (CO)N(alquileno C4-6), (CO)N(fluoroalquileno C4-6), ciano, S02NHfluoroalquila C 1-3, nitro e SO2NH2; alquileno C1-3Oalquila Cu3, alquileno C1-3Ofluoroalquila CM, alquileno C1-3NH2, alquileno C1-3NHalquila CM, alquileno C1-3N(alquila C1-3)2, alquileno C1-3NHfluoroalquila C1-3, alquileno C1-3N(fluoroalquila C1-3)2, alquileno C1-3N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, hidróxi, alcóxi C1-5, fluoroalcóxi C1.5, Salquila C1-5, Sfluoroalquila C1-5, amino, NHalquila C1-3, R2 é selecionado de H, halo, alquila C1.5, fluoroalquila C1-5, NHfluoroalquila C1-3, N(alquila C1-3)2, N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, NH(CO)alquila C1-3, NH(CO)fluoroalquila C1-3, NH(CO)alcóxi C1-3, NH(CO)fluoroalcóxi C1-3, NHSO2alquila C1-3, NHSO2fluoroalquila C1-3, (CO)alquila C1-3, (CO)fluoroalquila C1-3, (CO)alcóxi C1-3, (CO)fluoroalcóxi C1-3, (CO)NH2, (CO)NHalquila C1-3, (CO)NHfluoroalquila C1-3, (CO)N(alquila C1-3)2, (CO)N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, (CO)N(alquileno C4-6), (CO)N(fluoroalquileno C4-6), ciano, SO2NHfluoroalquila C1-3, nitro e SO2NH2; ou Rl e R2 juntos formam um anel; <formula>formula see original document page 75</formula> Q é um heterociclo aromático contendo nitrogênio selecionado de Hetl a Het8; <formula>formula see original document page 75</formula> em que Hetl é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um ou dois átomos de N, em que X1, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados de N ou C; e em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 é N e o remanescente é C e em que o átomo X1 é C, o dito C é opcionalmente substituído com R4; e em que o átomo X2 é C, o dito C é opcionalmente substituído com R5; R3 é selecionado de halo, alquila Cm, fluoroalquila Cm, alquileno C1-3Oalquila C1-3, alquileno Ci-sOfluoroalquila C1-3, alquileno C1-3NHalquila C1-3, alquileno C1-3N(alquila C1-3)2, alquileno C1-3NHfluoroalquila C1-3, alquileno C1-3N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, alcóxi C1-4, fluoroalcóxi C1-4, NHalquila C1-3, NHfluoroalquila C1-3, N(alquila C1-3)2, N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, NH(alquileno C0-3)G2, N(alquila C0-1)N(alquila C0-1)2, N(fluoroalquila C0-3)N(alquila C0-1)2, N(alquila C0-1)N(alquila C0-1)fluoroalquila C0-3, N(alquila C0-1)Oalquila C0-1, N(fluoroalquila C0-3)Oalquila C0-1, N(alquila C0-1)Ofluoroalquila C0-3, NH(CO)alquila C1-3, NH(CO)fluoroalquila C1-3, NH(CO)G2, (CO)alquila C1-3, (CO)fluoroalquila C1-3, (CO)alcóxi C1-3, (CO)fluoroalcóxi C1-3, (CO)NH2j (CO)NHalquila C1-3, (CO)NHfluoroalquila C1-3, (CO)N(alquila C1-3)2, (CO)N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, (CO)N(alquileno C4-6), (CO)N(fluoroalquileno C4-6), (CO)G2, (CO)NHG2, SO2NH2, SO2NHalquila C1-3, S02NHfluoroalquila C1-3, S02N(alquila C1-3)2, S02N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, ciano, S02alquila C1-6, S02fluoroalquila C1-6, Salquila C1-6, Sfluoroalquila C1-6, N(alquileno C4-6) e Gl, em que G1 é; <formula>formula see original document page 76</formula> X5 é selecionado de O, NH, Nalquila C1-3, N(CO)Oalquila C1-4, N(CO)alquila Cm, N(CO)fluoroalquila Cm e Nfluoroalquila C1-3; G2 é fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de flúor, bromo, iodo, metila e metóxi; R4 é H ou halo; R5 é H ou halo; R6 é selecionado de H, metila e fluoroalquila C1-4; e um ou mais dos átomos constituintes opcionalmente é um isótopo detectável; como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rl é selecionado de H, halo, metila, fluoroalquila Ci.5, hidróxi, metóxi, fluoroalcóxi C1.5, tiometila, Sfluoroalquila CN5, amino, NHmetila, NHfluoroalquila Cn3, N(CH3)CH3, N(alquila CN3)fluoroalquila C1.3, NH(CO)alquila Cn3, NH(CO)fluoroalquila Cn3, NH(CO)alcóxi CN3, NH(CO)fluoroalcóxi CN3, NHS02alquila CN3, NHS02fluoroalquila CN3, (CO)fluoroalquila CN3, (CO)alcóxi CN3, (CO)fluoroalcóxi CN3, (CO)NH2, (CO)NHfluoroalquila CN3, ciano, S02NHfluoroalquila CN3, nitro e SO2NH2; ou Rl e R2 juntos formam um anel; <formula>formula see original document page 77</formula>

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Rl é selecionado de H, flúor, bromo, iodo, fluoroalquila CN5, hidróxi, metóxi, ciano, fluoroalcóxi CN5, tiometila, amino, NHmetila, NHfluoroalquila CN3, NH(CO)alquila CN3, NH(CO)fluoroalquila CN3, NH(CO)fluoroalcóxi CN3, (CO)alcóxi CN3 e (CO)NH2.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Rl é selecionado de hidróxi e metóxi.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de H, flúor, iodo, fluoralquila CN5, hidróxi, metóxi e tiometila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de H, flúor, hidróxi e metóxi.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é H.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado de Het1 a Het4 e Het6.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado de Het5, Het7 e Het8.

10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado de Hetl e Het2.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Q é Het2 e R6 é H.

12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Q é Het 1.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Hetl é um anel de piridina, em que X3 e X4 são independentemente selecionados de N ou C, e em que um de X3 e X4 é N e o restante de X1, X2, X3 e X4 são C.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Hetl é um anel de piridina, em que X4 é N, e em que X1, X2 e X3 são C.

15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Hetl é um anel de piridina, em que X2 é N, e em que X1, X3 e X4 são C.

16. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Hetl é um anel de pirimidina, em que X1 e X2 são independentemente selecionados de N ou C, e em que um de X1 e X2 é N; e em que X3 e X4 são independentemente selecionados de N ou C, e em que um de X3 e X4 é N.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que Hetl é um anel de pirimidina, em que X2 e X4 são N, e em que X1 e X3 são C.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 12 a 17, caracterizado pelo fato de que R4 é H.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 12 a 17, caracterizado pelo fato de que R4 é flúor.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 12 a 17, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de flúor e cloro.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 e 12 a 20, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de alcóxi C1-4, fluoroalcóxi C1-4, NHalquila C1-3, NHfluoroalquila C1-3, N(alquila C1-3)2, N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, NH(CO)alquila C1-3 NH(CO)fluoroalquila C1-3, NH(CO)G2,(CO)NH2, SO2alquila C1-4, Salquila C1-4, Sfluoroalquila C1-3, N(alquileno C4-6) e G1; <formula>formula see original document page 79</formula> X5 é selecionado de O, NH, Nalquila C1-3 e N(CO)Ot-butila; G2 é fenila, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de flúor e iodo.

22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de alcóxi C1-4, NHalquila C1-3, N(alquila C1-3)2eGl; <formula>formula see original document page 79</formula> X5 é selecionado de O, NH e N(CO)Ot-butila.

23. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o dito alcóxi C1-4 representa metóxi; o dito NHalquila C1-3 representa NHCH3, e o dito N(alquila C1-3)2 representa N(metil)2.

24. Composto de acordo com a reivindicação 1, o dito <formula>formula see original document page 80</formula> <table>table see original document page 81</column></row><table>

25. Composto de acordo com a reivindicação 1, o dito composto caracterizado pelo fato de que é: <table>table see original document page 81</column></row><table>

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 25, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos átomos da molécula representam um isótopo detectável.

27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que um a seis dos átomos de composição são o isótopo detectável -3H, ou em que um a três dos átomos de composição são um isótopo detectável selecionado de 19F e 13C, ou em que um dos átomos de composição é um isótopo detectável selecionado de 18F, 11C, 75Br, 76Br, 120I, 123I, 125I,131I e 14C.

28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que um a seis dos átomos de composição são o isótopo detectável -3H, ou em que um a três dos átomos de composição são o isótopo detectável -19F, ou em que um dos átomos de composição é um isótopo detectável selecionado de 18F, 11C e 123I.

29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que um a seis dos átomos de composição são o isótopo detectável 3H, ou em que um a três dos átomos de composição são o isótopo detectável 19F, ou em que um dos átomos de composição é um isótopo detectável selecionado de 18F e 11C.

30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que um dos átomos de composição é o isótopo detectável 11C.

31. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que um dos átomos de composição é o isótopo detectável 18F.

32. Composto, caracterizado pelo fato de que está de acordo com a fórmula Ib <formula>formula see original document page 82</formula> em que R7 é selecionado de OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, bromo, flúor, hidróxi, metóxi, amino, Sn(alquila Ci_4)3, N(CH3)3"1", IG6+, N2+e nitro; R8 é selecionado de OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, bromo, flúor, hidróxi, metóxi, amino, Sn(alquila C1-4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro; G3 é selecionado de alquila C1-4 e fenila; G4 é selecionado de 2-(trimetilsilil)etóxi, alcóxi C1-3, 2-(alcóxi C1-3)etóxi, alquiltio C1-3, ciclopropila, vinila, fenila, p-metoxifenila, o- nitrofenila, e 9-antrila; G5 é selecionado de tetraidropiranila, 1-etoxietila, fenacila, 4- bromofenacila, cicloexila, í-butila, í-butoxicarbonila, 2,2,2- tricloroetilcarbonila e trifenilmetila; IG6+ é um constituinte de um sal de iodônio, em que o átomo de iodo é hiper-valente e tem uma carga formal positiva e, em que, G6 é fenila, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de metila e bromo; QX é um heterociclo aromático contendo nitrogênio selecionado de Ql e Q2; <formula>formula see original document page 83</formula> em que Ql é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um ou dois átomos de N, em que X6, X7, Xs e X9 são independentemente selecionados de N ou C5 e em que um ou dois de X6, X7, X8 e X9 é N e o remanescente é C, e em que qualquer dito C é opcionalmente substituído com R9; R9 é selecionado de H, bromo, iodo, flúor, amino, Sn(alquila C 1.4)3, N(CH3)3', IG6+, N2+e nitro; RlO é selecionado de amino, aminometila, dimetilamino, metóxi, hidróxi e O(CH2)2G?; G7 é selecionado de bromo, iodo, OSO2CF3, OSO2CH3 e OSO2Fenila, o dito fenila sendo opcionalmente substituído com metila ou bromo; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado de OSi(G3)3, OCH2G4, 0G5, H, bromo, flúor, hidróxi, metóxi, amino, Sn(alquila Ci.4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro; R8 é selecionado de OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, bromo, flúor, hidróxi, metóxi, amino, Sn(alquila C1-4)3, N(CH3)3 , IG6+, N2 +e nitro; G3 é selecionado de alquila C1-4 e fenila; G4 é selecionado de 2-(trimetilsilil)etóxi, alcóxi C1-3, 2-(alcóxi C1-3)etóxi, alquiltio C1-3, ciclopropila, vinila, fenila, p-metoxifenila, o- nitrofenila, e 9-antrila; G5 é selecionado de tetraidropiranila, 1-etoxietila, fenacila, 4- bromofenacila, cicloexila, í-butila, í-butoxicarbonila, 2,2,2- tricloroetilcarbonila e trifenilmetila; IG6+ é um constituinte de um sal de iodônio, em que o átomo de iodo é hiper-valente e tem uma carga formal positiva e, em que, G6 é fenila, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de metila e bromo; QX é um heterociclo aromático contendo nitrogênio selecionado de Ql e Q2; <formula>formula see original document page 84</formula> em que Ql é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um ou dois átomos de N, em que X6, X7 e X8 são independentemente selecionados de N ou C, e em que um ou dois de X6, X7 e X8 é N e o remanescente é C, e quando X6 é C, o dito C é opcionalmente substituído com R9; R9 é selecionado de H, bromo, flúor, amino, Sn(alquila C 1.4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro; R10 é selecionado de amino, aminometila, dimetilamino, metóxi, hidróxi e O(CH2)2G7; G7 é selecionado de bromo, iodo, OSO2CF3, OSO2CH3 e OSO2Fenila, o dito fenila sendo opcionalmente substituído com metila ou bromo; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

34. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é OSi(G3)3; R8 é H; QX é Ql; RlO é selecionado de aminometila e hidróxi.

35. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é H; R8 é OSi(G3)3; QX é Ql; e RlO é selecionado de aminometila e hidróxi.

36. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado de OSi(G3)3, hidróxi e metóxi; R8 é H; QX é Ql; e RlO é 0(CH2)2G7.

37. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é H; R8 é selecionado de OSi(G3)3, hidróxi e metóxi; QX é Ql; e Rl0 é 0(CH2)2G7.

38. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é hidróxi; R8 é H; RlO é selecionado de dimetilamino e metóxi.

39. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é H; R8 é hidróxi; e RlO é selecionado de dimetilamino e metóxi.

40. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado de amino e Sn(alquila C1-4)3; R8 é H; QX é Ql; e RlO é selecionado de dimetilamino e metóxi.

41. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é H; R8 é selecionado de amino e Sn(alquila C1-4)3; QX é Ql; e RlO é selecionado de dimetilamino e metóxi.

42. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado de OSi(G3)3, hidróxi e metóxi; R8 é selecionado de bromo, flúor, amino, Sn(alquila Ci_4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro; e RlO é selecionado de aminometila, dimetilamino e metóxi.

43. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado de bromo, flúor, amino, Sn(alquila CM)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+e nitro; R8 é selecionado de OSi(G3)3, hidróxi e metóxi; e RlO é selecionado de aminometila, dimetilamino e metóxi.

44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 34 a 43, caracterizado pelo fato de que R9 é H.

45. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado de OSi(G3)3, hidróxi e metóxi; R8 é H; QX é Ql; X6 é C e substituído com R9; e RIO é selecionado de aminometila, dimetilamino e metóxi.

46. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é H; R8 é selecionado de OSi(G3)3, hidróxi e metóxi; QX é Ql; X6 é C; R9 id fluoro; e RlO é selecionado de aminometila, dimetilamino e metóxi.

47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 34 a 46, caracterizado pelo fato de que X6 e X7 são C; e X8 é N.

48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 34 a 46, caracterizado pelo fato de que X6 e X8 são C; e X7 é N.

49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 34 a 44, caracterizado pelo fato de que X6 e X8 são N; e X7 é C.

50. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado de hidróxi e metóxi; R8 é selecionado de H e flúor; QX é Ql em que Ql é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um ou dois átomos de N, em que X6, X7 e X8 são independentemente selecionados de N ou C, e em que um ou dois de X6, X7 e X8 são Neo remanescente é C, e quando X6 é C, o dito C é opcionalmente substituído com R9; R9 representa flúor; e RlO é selecionado aminometila, dimetilamino, metóxi.

51. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, o dito composto caracterizado pelo fato de que é: <table>table see original document page 87</column></row><table>

52. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, o dito composto caracterizado pelo fato de que é: <table>table see original document page 87</column></row><table>

53. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, o dito composto caracterizado pelo fato de que é: <formula>formula see original document page 87</formula>

54. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 34, 35, 38, 39, 44, 47, 48, 49 e 51, caracterizado pelo fato de ser como precursor sintético em um processo para a preparação de um composto rotulado como definido na reivindicação 24, em que o rótulo mencionado é constituído por um grupo [11Cjmetila.

55. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 36, 37, 40 to 49, e 52, caracterizado pelo fato de ser como precursor sintético em um processo para a preparação de um composto rotulado como definido na reivindicação 24, em que o rótulo mencionado é constituído por um átomo F.

56. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 40, 41, 44, 47 to 49, e 53, como precursor sintético em um processo para a preparação de um composto rotulado como definido na reivindicação 24, em que o rótulo mencionado é constituído por um átomo selecionado de 1201, 123I, 125I e 131I.

57. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 31, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

58. Composição farmacêutica para formação de imagem in vivo de depósitos amilóides, caracterizada pelo fato de que compreende um composto radio-rotulado como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 31, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

59. Método in vivo para medir depósitos amilóides em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) administrar uma quantidade detectável de uma composição farmacêutica como definido na reivindicação 58, e (b) detectar a ligação do composto ao depósito amilóide no indivíduo.

60. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que a dita detecção é realizada pelo grupo de técnicas selecionadas de formação de imagem gama, formação de imagem por ressonância magnética e espectroscopia por ressonância magnética.

61. Método de acordo com as reivindicações 59 e 60, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é suspeito de ter uma doença ou síndrome selecionada do grupo que consiste de Mal de Alzheimer, Mal de Alzheimer familiar, Síndrome de Down e homozigotos para o alelo E4 de apolipoproteína.

62. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 25, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.

63. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 25, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de Mal de Alzheimer, Mal de Alzheimer familiar, Síndrome de Down e homozigotos para o alelo E4 de apolipoproteína.

64. Método para prevenir e/ou tratar uma doença sendo Mal de Alzheimer, Mal de Alzheimer familiar, Síndrome de Down e homozigotos para o alelo E4 de apolipoproteína, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero, incluindo o ser humano em necessidade de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 25.