KR101406248B1 - 신규 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸 유도체, 이의 전구체, 및 상기 화합물의 치료 용도, 및 이의 제약상 허용되는 염, 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008060698034-pct00360
추가로, 본 발명은 살아있는 환자에서 아밀로이드 침착물의 이미지화에 적합한 신규 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸 유도체, 이들의 조성물, 사용 방법 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 뇌에서 생체내 아밀로이드 침착물을 이미지화하여 알쯔하이머병을 죽기 전에 진단할 뿐만 아니라 알쯔하이머병 치료제의 임상 효율을 측정하는 방법에 관한 것이다.
헤테로아릴 치환된 벤조티아졸 유도체, 아밀로이드 침착물, 알쯔하이머병

Description

신규 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸 {NOVEL HETEROARYL SUBSTITUTED BENZOTHIAZOLES}
본 발명은 신규 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸 유도체 및 이러한 화합물의 치료 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 살아있는 환자에서 아밀로이드 침착물을 이미지화하는 데 적합한 신규 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸 유도체, 이들의 조성물, 사용 방법 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 생체내 뇌에서의 아밀로이드 침착물을 이미지화하여 알쯔하이머병을 사망 전에 진단할 뿐만 아니라 알쯔하이머병 치료제의 임상 효능을 측정하는 방법에 관한 것이다.
아밀로이드증은 하나 이상의 장기 또는 신체 기관에서 단백질의 비정상적 침착을 특징으로 하는, 원인이 알려지지 않은 진행성의 불치성 대사 질환이다. 아밀로이드 단백질은, 예를 들어 골수의 기능부전에 의해 생성된다. 아밀로이드증은 축적된 아밀로이드 침착물이 신체의 정상 기능을 손상시키는 경우 발생하며, 이는 장기 부전 또는 사망을 야기할 수 있다. 이것은 매 1,000,000명 당 약 8명에서 발병하는 희귀병이다. 이것은 남성 및 여성에서 동등하게 영향을 미치며, 보통 40세 이후에 발병한다. 15가지 이상 유형의 아밀로이드증이 확인되었다. 각각의 아밀 로이드증은 상이한 종류의 단백질의 침착과 연관된다.
아밀로이드증의 주요 형태는 원발 전신성, 2차성, 및 가족성 또는 유전성 아밀로이드증이다. 또한 알쯔하이머병과 연관된 또다른 형태의 아밀로이드증이 존재한다. 원발 전신성 아밀로이드증은 보통 50 내지 60세에 발병한다. 약 2,000건의 새로운 케이스가 매년 진단되고, 원발 전신성 아밀로이드증은 미국에서 아밀로이드의 가장 일반적인 형태이다. 또한, 경쇄-관련 아밀로이드증으로 공지되어 있는 경우, 또한 이것은 다발성 골수종 (골수 암)과 연관되어 발병할 수 있다. 2차성 아밀로이드증은 만성 감염성 또는 염증성 질환의 결과이다. 이것은 종종 가족성 지중해열 (오한, 쇠약, 두통 및 재발성 열을 특징으로 하는 박테리아 감염), 육아종성 회장염 (소장 감염), 호지킨병, 나병, 골수염 및 류마티스성 관절염과 연관된다.
가족성 또는 유전성 아밀로이드증은 오직 유전되는 형태의 질환이다. 이것은 대부분의 민족 그룹의 구성원에서 발병하고, 각각의 가족은 징후 및 장기 포함에 있어서 상이한 패턴을 갖는다. 유전성 아밀로이드증은 상염색체 우성인 것으로 여겨지고, 이것은 질환을 유발하기 위해 결함 유전자의 단 하나의 카피만이 필요함을 의미한다. 가족성 아밀로이드증에 걸린 부모의 아이는 질환 발병의 위험이 50-50이다.
아밀로이드증은 신체에서 임의의 장기 또는 기관을 포함할 수 있다. 심장, 신장, 위장계, 및 신경계가 가장 자주 영향을 받는다. 기타 일반적인 아밀로이드 축적 부위는 뇌, 관절, 간, 비장, 췌장, 호흡계 및 피부를 포함한다.
알쯔하이머병 (AD)은 치매의 가장 일반적인 형태로서, 매일 생활의 정상적인 활동을 방해하기에 충분히 심각한 정신 능력 손실을 특징으로 하며, 6개월 이상 지속되고, 출생부터 존재하지는 않는 신경 질환이다. AD는 보통 고연령에서 발병하고, 기억, 추론 및 계획과 같은 인지 기능 저하를 특징으로 한다.
2백만 내지 4백만명의 미국인이 AD에 걸렸고; 이 숫자는 21세기 중반까지 전 연령의 인구에 대해 1천 4백만명만큼 많은 수로 증가할 것으로 예상된다. 소수의 40대 및 50대 인구에서도 상기 질환이 발병되지만, AD는 연장자에게서 우세하게 영향을 미친다. AD는 65 내지 74세 전체 인구의 약 3％, 75 내지 84세 인구의 약 20％, 및 85세 이상 인구의 약 50％에 영향을 미친다. 여성이 더 오래 사는 경향이 있는 것으로 여겨지기 때문에 남성보다 여성이 조금 더 AD의 영향을 받고, 따라서 가장 영향받는 연령 군에서는 여성의 비율이 더 높다.
뇌에서의 아밀로이드 Aβ-펩티드의 축적은 모든 형태의 AD의 병리학적 특징이다. 일반적으로, 대뇌 아밀로이드 Aβ-펩티드의 침착이 AD 병인을 야기하는 1차적인 영향이다. (문헌 [Hardy J and Selkoe D.J., Science. 297: 353-356, 2002]).
이미지화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 및 단일 광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT)은 뇌에서의 아밀로이드 침착물의 축적을 모니터링하고 이것을 AD의 진행과 연관시키는 데 효과적이다 (문헌 [Shoghi-Jadid et al. The American journal of geriatric psychiatry 2002, 10, 24; Miller, Science, 2006, 313, 1376; Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629; Nordberg, Lancet Neurol. 2004, 3, 519]). 이러한 기술의 적용은, 뇌에 용이하게 유입되고 생체내 아밀로이드 침착물에 선택적으로 결합하는 방사성 리간드의 개발을 요구한다.
비독성이고 혈액-뇌 방벽을 통과할 수 있고 이에 따라 진단에 사용될 수 있는 아밀로이드 결합 화합물이 필요하다. 추가로, AD 플라크(plaque) 수준의 변화를 측정하여 치료의 효과를 측정함으로써 AD 환자에게 제공되는 치료의 효능을 모니터링할 수 있는 것이 중요하다.
검출가능한 아밀로이드 결합 화합물의 특히 흥미로운 성질은, 생체내 아밀로이드 침착물에 대한 친화도가 높고 빠르고 신속하게 뇌에 유입된다는 것 이외에도, 정상 조직에 대한 비특이적 결합이 낮고 이것으로부터 신속하게 제거된다는 것이다. 이러한 성질은 보통 화합물의 친지성에 의존적이다 (문헌 [Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629]). 관련 유사체에 비해 정상 뇌 세포로부터 상대적으로 더 잘 제거된다는 사실에 부분적으로 근거하여, [11C]PIB는 특히 인간 대상체에서 추가 평가를 위해 선택되었다 (문헌 [Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740]). 이후, 인간에서 생체내 아밀로이드 침착물의 검출을 위해 [11C]PIB를 사용하는 PET-기술에 의해 연구를 수행하였다 (문헌 [Klunk et al. Ann Neurol. 2004, 55, 306]). 이 연구에서는, 건강한 대조군에 비해 AD 진단된 대상체의 뇌 관련 영역에서 [11C]PIB이 상당히 오래 체류해야 한다는 것이 관찰되었다. 관련 방법 및 유도체는 WO 2002/16333 및 WO 2004/083195에 기재되어 있다.
전뇌 영역에 걸쳐 아밀로이드 침착물을 상세하게 검출하기에 충분히 높은 신호-대-잡음비를 얻고 약물 치료와 관련하여 아밀로이드 플라크 하중에 대한 정량적 연구에서의 개선된 신뢰성을 제공하기 위해 개선된 화합물이 필요하다.
본 발명은, 공지된 벤조티아졸 유도체 이상의 이러한 기대치 않은 개선점을 수반하고, 특히 유리하게는 연관된 비특이적 결합이 낮고 뇌에서 신속하게 제거되는 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸 유도체를 제공한다.
본 발명은 AD 플라크 수준의 변화를 측정함으로써 아밀로이드 결합 화합물의 효과를 측정하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 유리 염기로서의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
Figure 112008060698034-pct00001
상기 식 중,
R1은 수소, 할로, C1 -5 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬렌OC1-3 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌NH2, C1 -3 알킬렌NHC1 -3 알킬, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 알킬)2, C1 -3 알킬렌NHC1 -3 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 플루오로알킬)2, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 알킬)C1-3 플루오로알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 플루오로알콕시, 아미노, NHC1 -3 알킬, NHC1 -3 플루오로알킬, N(C1 -3 알킬)2, N(C1 -3 플루오로알킬)2, N(C1 -3 알킬)C1 -3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알콕시, NH(CO)C1-3 플루오로알콕시, NHSO2C1 -3 알킬, NHSO2C1 -3 플루오로알킬, (CO)C1 -3 알킬, (CO)C1 -3 플루오로알킬, COOH, (CO)C1 -3 알콕시, (CO)C1 -3 플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1 -3 알킬, (CO)NHC1 -3 플루오로알킬, (CO)N(C1 -3 알킬)2, (CO)N(C1 -3 플루오로알킬)2, (CO)N(C1 -3 알킬)C1 -3 플루오로알킬, (CO)N(C4 -6 알킬렌), (CO)N(C4 -6 플루오로알킬렌), 시아노 및 SO2NH2로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬렌OC1-3 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌NH2, C1 -3 알킬렌NHC1 -3 알킬, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 알킬)2, C1 -3 알킬렌NHC1 -3 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 플루오로알킬)2, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 알킬)C1-3 플루오로알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 플루오로알콕시, 아미노, NHC1 -3 알킬, NHC1 -3 플루오로알킬, N(C1 -3 알킬)2, N(C1 -3 플루오로알킬)2, N(C1 -3 알킬)C1 -3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알콕시, NH(CO)C1-3 플루오로알콕시, NHSO2C1 -3 알킬, NHSO2C1 -3 플루오로알킬, (CO)C1 -3 알킬, (CO)C1 -3 플루오로알킬, COOH, (CO)C1 -3 알콕시, (CO)C1 -3 플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1 -3 알킬, (CO)NHC1 -3 플루오로알킬, (CO)N(C1 -3 알킬)2, (CO)N(C1 -3 플 루오로알킬)2, (CO)N(C1 -3 알킬)C1 -3 플루오로알킬, (CO)N(C4 -6 알킬렌), (CO)N(C4 -6 플루오로알킬렌) 및 시아노로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 함께 고리
Figure 112008060698034-pct00002
를 형성하고;
R3은 플루오로, 브로모, 요오도, C1 -4 알킬, C1 -4 플루오로알킬, 트리플루오로메틸, C1 -3 알킬렌OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬렌OC1 -3 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌NH2, C1 -3 알킬렌NHC1-3 알킬, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 알킬)2, C1 -3 알킬렌NHC1 -3 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 플루오로알킬)2, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 알킬)C1-3 플루오로알킬, 히드록시, C1 -4 알콕시, C1 -4 플루오로알콕시, 아미노, NHC1 -3 알킬, NHC1 -3 플루오로알킬, N(C1 -3 알킬)2, N(C1 -3 플루오로알킬)2, N(C1 -3 알킬)C1-3 플루오로알킬, NH(C0 -3 알킬렌)G2, N(C0-1 알킬)N(C0-1 알킬)2, N(C0 -1 알킬)OC0-1 알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, NH(C0)G2, (CO)C1 -3 알킬, (CO)C1 -3 플루오로알킬, (CO)C1 -3 알콕시, (CO)C1-3 플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1 -3 알킬, (CO)NHC1 -3 플루오로알킬, (CO)N(C1-3 알킬)2, (CO)N(C1 -3 플루오로알킬)2, (CO)N(C1 -3 알킬)C1 -3 플루오로알킬, (CO)N(C4-6 알킬렌), (CO)N(C4 -6 플루오로알킬렌), (CO)NH2G2, SO2NH2, SO2NHC1 -3 알킬, SO2NHC1-3 플루오로알킬, SO2N(C1 -3 알킬)2, SO2N(C1 -3 플루오로알킬)2, SO2N(C1 -3 알 킬)C1 -3 플루오로알킬, 시아노, SO2C1 -6 알킬, SC1 -6 알킬, SC1 -6 플루오로알킬, N(C4 -6 알킬렌) 및 G1로부터 선택되고, 여기서 G1은
Figure 112008060698034-pct00003
이고;
X5는 O, NH, NC1 -3 알킬 및 NC1 -3 플루오로알킬로부터 선택되고;
G2는 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로사이클이고;
Q는 1 또는 2개의 N-원자를 함유한 6-원의 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 C로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X4 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이고, X4가 C인 경우, 상기 C는 플루오로 또는 요오도로 임의로 치환되고;
화학식 I 중 하나 이상의 원자는 임의로는 검출가능한 동위원소이며;
단, R1 및 R2가 둘다 H인 경우, R3은 메틸, 히드록시, 아미노, 아미노페닐, 아미노아세틸 또는 메톡시가 아니다.
본 발명의 또다른 측면에서, 유리 염기로서의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112008060698034-pct00004
상기 식 중,
R1은 수소, 할로, C1 -5 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬렌OC1-3 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌NH2, C1 -3 알킬렌NHC1 -3 알킬, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 알킬)2, C1 -3 알킬렌NHC1 -3 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 플루오로알킬)2, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 알킬)C1-3 플루오로알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 플루오로알콕시, 아미노, NHC1 -3 알킬, NHC1 -3 플루오로알킬, N(C1 -3 알킬)2, N(C1 -3 플루오로알킬)2, N(C1 -3 알킬)C1 -3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알콕시, NH(CO)C1-3 플루오로알콕시, NHSO2C1 -3 알킬, NHSO2C1 -3 플루오로알킬, (CO)C1 -3 알킬, (CO)C1 -3 플루오로알킬, COOH, (CO)C1 -3 알콕시, (CO)C1 -3 플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1 -3 알킬, (CO)NHC1 -3 플루오로알킬, (CO)N(C1 -3 알킬)2, (CO)N(C1 -3 플루오로알킬)2, (CO)N(C1 -3 알킬)C1 -3 플루오로알킬, (CO)N(C4 -6 알킬렌), (CO)N(C4 -6 플루오로알킬렌) 및 시아노로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬렌OC1-3 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌NH2, C1 -3 알킬렌NHC1 -3 알킬, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 알킬)2, C1 -3 알킬렌NHC1 -3 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 플루오로알킬)2, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 알킬)C1-3 플루오로알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 플루오로알콕시, 아미노, NHC1 -3 알킬, NHC1 -3 플루오로알킬, N(C1 -3 알킬)2, N(C1 -3 플루오로알킬)2, N(C1 -3 알킬)C1 -3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, NH(CO)C1-3 알콕시, NH(CO)C1-3 플루오로알콕시, NHSO2C1 -3 알킬, NHSO2C1 -3 플루오로알킬, (CO)C1 -3 알킬, (CO)C1 -3 플루오로알킬, COOH, (CO)C1 -3 알콕시, (CO)C1 -3 플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1 -3 알킬, (CO)NHC1 -3 플루오로알킬, (CO)N(C1 -3 알킬)2, (CO)N(C1 -3 플루오로알킬)2, (CO)N(C1 -3 알킬)C1 -3 플루오로알킬, (CO)N(C4 -6 알킬렌), (CO)N(C4 -6 플루오로알킬렌) 및 시아노로부터 선택되고;
R3은 플루오로, 브로모, 요오도, C1 -4 알킬, C1 -4 플루오로알킬, 트리플루오로메틸, C1 -3 알킬렌OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬렌OC1 -3 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌NH2, C1 -3 알킬렌NHC1-3 알킬, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 알킬)2, C1 -3 알킬렌NHC1 -3 플루오로알킬, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 플루오로알킬)2, C1 -3 알킬렌N(C1 -3 알킬)C1-3 플루오로알킬, 히드록시, C1 -4 알콕시, C1 -4 플루오로알콕시, 아미노, NHC1 -3 알킬, NHC1 -3 플루오로알킬, N(C1 -3 알킬)2, N(C1 -3 플루오로알킬)2, N(C1 -3 알킬)C1-3 플루오로알킬, NH(C0 -3 알킬렌)G2, N(C0-1 알킬)N(C0-1 알킬)2, N(C0 -1 알킬)OC0-1 알킬, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, NH(C0)G2, (CO)C1 -3 알킬, (CO)C1 -3 플루오로알킬, (CO)C1 -3 알콕시, (CO)C1-3 플루오로알콕시, (CO)NH2, (CO)NHC1 -3 알킬, (CO)NHC1 -3 플루오로알킬, (CO)N(C1-3 알킬)2, (CO)N(C1 -3 플루오로알킬)2, (CO)N(C1 -3 알킬)C1 -3 플루오로알킬, (CO)N(C4-6 알킬렌), (CO)N(C4 -6 플루오로알킬렌), (CO)NH2G2, SO2NH2, SO2NHC1 -3 알킬, SO2NHC1-3 플루오로알킬, SO2N(C1 -3 알킬)2, SO2N(C1 -3 플루오로알킬)2, SO2N(C1 -3 알킬)C1 -3 플루오로알킬, 시아노 및 G1로부터 선택되고, 여기서 G1은
Figure 112008060698034-pct00005
이고;
X5는 O, NH, NC1 -3 알킬 및 NC1 -3 플루오로알킬로부터 선택되고;
G2는 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로사이클이고;
Q는 1 또는 2개의 N-원자를 함유한 6-원의 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 C로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X4 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이며;
단, R1 및 R2가 둘다 H인 경우, R3은 메틸, 히드록시, 아미노, 아미노페닐, 아미노아세틸 또는 메톡시가 아니다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1이 수소, 할로, C1 -5 알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, 아미노, NHC1 -3 알킬, NHC1 -3 플루오로알킬, N(C1 -3 알킬)2, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, (CO)NH2, (CO)NHC1 -3 알킬 및 (CO)NHC1 -3 플루오로알킬로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R2가 수소, 할로, C1 -6 알킬, 히드록시, C1 -6 알콕시, 아미노, NHC1 -3 알킬, NHC1 -3 플루오로알킬, N(C1 -3 알킬)2, NH(CO)C1-3 알킬, NH(CO)C1-3 플루오로알킬, (CO)NH2, (CO)NHC1 -3 알킬 및 (CO)NHC1 -3 플루오로알킬로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3이 플루오로, 브로모, 요오도, 히드록시, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메틸, C1 -4 플루오로알콕시, 아미노, NHC1 -3 알킬, NHC1 -3 플루오로알킬, N(C1 -3 알킬)2, N(C1 -3 플루오로알킬)2, N(C1 -3 알킬)C1-3 플루오로알킬, (CO)NH2, NH(C0 -3 알킬렌)G2, NH(CO)C1-3 알킬 및 G1로부터 선택되고, 여기서 X5가 NH, O 및 NMe로부터 선택되고; G2가 페닐 또는 피리딜이고, 상기 페닐 또는 피리딜이 플루오로, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, Q가 피리딘 고리이고, 여기서 X1 및 X2가 독립 적으로 N 또는 C로부터 선택되고, X1 및 X2 중 하나가 N이고, 나머지 X1, X2, X3 및 X4가 C인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, Q가 피리미딘 고리이고, 여기서 X1 및 X2가 독립적으로 N 또는 C로부터 선택되고, X1 및 X2 중 하나가 N이고; X3 및 X4가 독립적으로 N 또는 C로부터 선택되고, X3 및 X4 중 하나가 N인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R2가 수소, 플루오로, 브로모, 요오도, 아미노, 메틸, 히드록시, 메톡시, NHMe 및 (CO)NH2로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R2가 수소, 메톡시 및 아미노로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1이 수소, 플루오로, 브로모, 요오도, 아미노, 메틸, 히드록시, 메톡시, NHMe 및 (CO)NH2로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3이 플루오로, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, NHMe, 아미노, N(C1 -3 알킬)2, (CO)NH2 및 G1이고, 여기서 X5가 NH, O 및 NMe로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, Q가 피리딘 고리이고, 여기서 X2가 N이고, X1, X3 및 X4가 C인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, Q가 피리딘 고리이고, 여기서 X4가 N이고, X1, X2 및 X3이 C인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, Q가 피리미딘 고리이고, 여기서 X2 및 X4가 N이고; X1 및 X3이 C인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1 및 R2 중 하나가 히드록시 또는 [11C]메톡시이고, R1 및 R2 중 다른 하나가 H이고;
R3이 아미노, NHMe, NH11CH3 및 N(Me)11CH3으로부터 선택되고;
Q가 피리딘 고리이고, 여기서 X1 및 X2가 독립적으로 N 또는 C로부터 선택되고, X1 및 X2 중 하나가 N이고, 나머지 X1, X2, X3 및 X4가 C인,
하나의 11C 원자를 포함한 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 화합물이
Figure 112008060698034-pct00006
에틸 2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트,
Figure 112008060698034-pct00007
에틸 2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트,
Figure 112008060698034-pct00008
2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 아세테이트,
Figure 112008060698034-pct00009
6-메톡시-2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00010
6-메톡시-2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00011
2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올 아세테이트,
Figure 112008060698034-pct00012
에틸 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트,
Figure 112008060698034-pct00013
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산,
Figure 112008060698034-pct00014
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드,
Figure 112008060698034-pct00015
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드,
Figure 112008060698034-pct00016
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00017
2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민,
Figure 112008060698034-pct00018
N-[2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]메탄술폰아미드,
Figure 112008060698034-pct00019
2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민 트리플루오로아세테이트,
Figure 112008060698034-pct00020
N-{2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}아세트아미드,
Figure 112008060698034-pct00021
2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-벤조티아졸-6-아민,
Figure 112008060698034-pct00022
에틸 {2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}카르바메이트,
Figure 112008060698034-pct00023
N-메틸-2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민,
Figure 112008060698034-pct00024
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민,
Figure 112008060698034-pct00025
N-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]아세트아미드,
Figure 112008060698034-pct00026
N-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]메탄술폰아미드,
Figure 112008060698034-pct00027
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-아민,
Figure 112008060698034-pct00028
6-브로모-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00029
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00030
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00031
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00032
2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올,
Figure 112008060698034-pct00033
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00034
[N-디메틸-3H6]-[5-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일)-피리딘-2-일]-디메틸-아민,
Figure 112008060698034-pct00035
[N-디메틸-3H6]-2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올,
Figure 112008060698034-pct00036
[N-메틸-3H3]-[5-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민,
Figure 112008060698034-pct00037
[N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올,
Figure 112008060698034-pct00038
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00039
2-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올,
Figure 112008060698034-pct00040
2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00041
5-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00042
2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-5-올,
Figure 112008060698034-pct00043
2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-5-아민,
Figure 112008060698034-pct00044
N-에틸-5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00045
2-[6-(에틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올,
Figure 112008060698034-pct00046
N-에틸-5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00047
2-{6-[에틸(메틸)아미노]피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-올,
Figure 112008060698034-pct00048
6-메톡시-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00049
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00050
2-(6-에톡시피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00051
6-메톡시-2-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00052
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00053
2-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-6-올,
Figure 112008060698034-pct00054
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리미딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00055
2-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-6-올,
Figure 112008060698034-pct00056
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00057
6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00058
6-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-3-아민,
Figure 112008060698034-pct00059
6-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N,N-디메틸피리딘-3-아민,
Figure 112008060698034-pct00060
2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸-6-올,
Figure 112008060698034-pct00061
6-메톡시-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00062
2-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-올,
Figure 112008060698034-pct00063
2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00064
6-플루오로-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00065
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-카르복스아미드,
Figure 112008060698034-pct00066
2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-올,
Figure 112008060698034-pct00067
5-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00068
5-(1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-카르복스아미드,
Figure 112008060698034-pct00069
5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00070
2-(6-에톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-올,
Figure 112008060698034-pct00071
2-(6-브로모피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00072
2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드,
Figure 112008060698034-pct00073
2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민,
Figure 112008060698034-pct00074
N-메틸-2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민, 또는
Figure 112008060698034-pct00075
[N-메틸-11C]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올
인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 X4가 플루오로 또는 요오도로 치환 된 탄소 원자인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 R3이 SO2C1 -6 알킬, SC1 -6 알킬, SC1 -6 플루오로알킬 및 N(C4 -6 알킬렌)으로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1 및 R2가 함께 고리
Figure 112008060698034-pct00076
을 형성하는 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 화합물이
Figure 112008060698034-pct00077
6-메톡시-2-[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00078
2-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸,
Figure 112008060698034-pct00079
5-[1,3]디옥솔로[4,5-f][1,3]벤조티아졸-6-일-N-메틸피리딘-2-아민,
Figure 112008060698034-pct00080
6-메톡시-2-[5-(메틸티오)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸, 또는
Figure 112008060698034-pct00081
6-메톡시-2-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸
인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 1 내지 3개의 원자가 3H, 19F 및 13C로부터 선택된 검출가능한 동위원소를 나타내거나, 또는 하나의 원자가 18F, 11C 및 14C로부터 선택된 검출가능한 동위원소인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1의 하나 이상의 원자가 방사성 표지된 원자인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R2의 하나 이상의 원자가 방사성 표지된 원자인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R3의 하나 이상의 원자가 방사성 표지된 원자인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 방사성 표지된 원자가 3H, 18F, 19F, 11C, 13C, 14C, 75Br, 76Br, 120I, 123I, 125I 및 131I로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 방사성 표지된 원자가 3H, 18F, 19F, 11C, 14C 및 123I로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 방사성 표지된 원자가 18F 및 11C로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 유리 염기로서의 하기 화학식 VII에 따른 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
Figure 112008060698034-pct00082
상기 식 중,
O-R4 잔기는 벤조티아졸 고리의 위치 6에 부착되고, 수소 원자는 위치 5에 부착되고;
R4는 Si(G3)3, CH2G4, 테트라히드로피라닐, 1-에톡시에틸, 펜아실, 4-브로모펜아실, 시클로헥실, t-부틸, t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸카르보닐 및 트리페닐메틸로부터 선택되고;
G3은 서로 독립적으로 C1 -4 알킬 및 페닐로부터 선택되고;
G4는 2-(트리메틸실릴)에톡시, C1 -3 알콕시, 2-(C1 -3 알콕시)에톡시, C1 -3 알킬티오, 시클로프로필, 비닐, 페닐, p-메톡시페닐, o-니트로페닐 및 9-안트릴로부터 선택되고;
Q는 1 또는 2개의 N-원자를 함유한 6-원의 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 C로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X4 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이고;
R5는 C1 -3 알킬 및 수소로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R4가 Si(G3)3인 화학식 VII에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서서, R4가 t-부틸디메틸실릴, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 에톡시메틸로부터 선택된 것인 화학식 VII에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R4가 t-부틸디메틸실릴 및 에톡시메틸로부터 선택된 것인 화학식 VII에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R4가 t-부틸디메틸실릴인 화학식 VII에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, Q가 피리미딘 고리이고, 여기서 X2 및 X4가 N이고, X1 및 X3이 C인 화학식 VII에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, Q가 피리딘 고리이고, 여기서 X2가 N이고, X1, X3 및 X4가 C인 화학식 VII에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, Q가 피리딘 고리이고, 여기서 X4가 N이고, X1, X2 및 X3이 C인 화학식 VII에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R5가 수소인 화학식 VII에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 화합물이
Figure 112008060698034-pct00083
5-(6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-아민, 또는
Figure 112008060698034-pct00084
5-[6-(에톡시메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-2-아민
인 화학식 VII에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 하기 화학식 XIV의 표지된 화합물의 제조 방법에 있어서 화학식 VII에 따른 화합물의 합성 전구체로서의 용도가 제공된다.
Figure 112008060698034-pct00085
상기 식 중,
OH는 벤조티아졸 고리의 위치 6에 부착되고, 수소 원자는 위치 5에 부착되고;
Q는 1 또는 2개의 N-원자를 함유한 6-원의 방향족 헤테로사이클이고, 여기서X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 C로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X4 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 C이고;
R5는 C1 -3 알킬 및 수소로부터 선택되고;
G5는 C1 -3 알킬 및 C1 -3 플루오로알킬로부터 선택되고, 여기서 G5의 1 내지 3개의 원자는 3H, 19F 및 13C로부터 선택된 검출가능한 동위원소이거나, 또는 G5 중 하나의 원자는 18F, 11C 및 14C로부터 선택된 검출가능한 동위원소이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I에 따른 방사성 표지된 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 아밀로이드 침착물의 생체내 이미지화를 위한 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, (a) 검출가능한 양의 화학식 I의 방사성 표지된 화합물을 포함한 제약 조성물을 투여하는 단계, 및 (b) 대상체에서 아밀로이드 침착물에 대한 화합물의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 대상체에서 아밀로이드 침착물을 측정하기 위한 생체내 방법이 제공된다. 상기 검출은 감마 이미지화, 자기 공명 이미지화 또는 자기 공명 분광학에 의해 수행될 수 있다. 상기 대상체는 알쯔하이머병, 가족성 알쯔하이머병, 다운 증후군, 및 아포지단백질 E4 대립유전자 에 대한 동형접합체로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증후군에 걸린 것으로 의심될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 알쯔하이머병, 가족성 알쯔하이머병, 정신분열증에서의 인지 결핍 (CDS), 다운 증후군, 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 알쯔하이머의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 정신분열증에서의 인지 결핍 (CDS)의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 알쯔하이머병, 가족성 알쯔하이머병, 다운 증후군, 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 알쯔하이머병, 가족성 알쯔하이머병, 다운 증후군, 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 정신분열증에서의 인지 결핍 (CDS)의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 정신분열증에서의 인지 결핍 (CDS)의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다.
<정의>
본원에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알킬", "알킬레닐" 또는 "알킬렌"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 탄소 원자의 명기된 수가 제공되면, 상기 명기된 수를 의미할 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화의 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어 "C1 -6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬-기를 나타내는 명기된 수가 정수 0 (영)인 경우, 수소-원자가 알킬-기의 위치에 있는 치환기로서 의도된다. 예를 들어, "N(C0 알킬)2"는 "NH2" (아미노)와 동등하다. 알킬레닐 또는 알킬렌-기를 나타내는 명기된 수가 정수 0 (영)인 경우, 결합이 알킬레닐 또는 알킬렌-기가 치환된 기를 연결하는 것을 의미한다. 예를 들어, "NH(C0 알킬렌)NH2"는 "NHNH2" (히드라지노)와 동등하다. 본원에 사용되는 바와 같이, 알킬렌 또는 알킬레닐-기에 의해 연결된 기는 알킬렌 또는 알킬레닐-기의 첫번째 및 마지막 탄소에 부착되는 것을 의미한다. 메틸렌의 경우, 첫번째 및 마지막 탄소가 동일하다. 예를 들어, "N(C4 알킬렌)", "N(C5 알킬렌)" 및 "N(C2 알킬렌)2NH"는 각각 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐과 동등하다.
알킬의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다.
알킬렌 또는 알킬레닐의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 알콕시의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파길옥시가 있다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "플루오로알킬", "플루오로알킬렌" 및 "플루오로알콕시"는 상응하는 알킬, 알킬렌 및 알콕시-기의 탄소(들)에 부착된 1, 2 또는 3개의 수소(들)가 플루오로에 의해 대체된 기를 나타낸다. 플루오로알킬의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸 및 3-플루오로프로필이 포함된다.
플루오로알킬렌의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 디플루오로메틸렌, 플루오로메틸렌, 2,2-디플루오로부틸렌 및 2,2,3-트리플루오로부틸렌이 포함된다.
플루오로알콕시의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시 및 2,2-디플루오로프로폭시가 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "방향족"은 방향족 특징 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자)을 갖는 하나 이상의 불포화 탄소 고리(들)를 갖고 약 14개 이하의 탄소 원자를 포함하는 히드로카르보닐 기를 나타낸다. 추가로, "헤테로방향족"은 방향족 특징 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자)을 갖는, 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유한 하나 이상의 불포화 고리를 가는 기를 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 탄소 원자로 이루어진 방향족 고리 구조를 나타낸다. 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자를 함유한 고리 구조는 단일-고리 방향족 기, 예를 들어, 페닐일 것이다. 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 함유한 고리 구조는 폴리시클릭, 예를 들어 나프틸일 것이다. 방향족 고리는 상기 기재된 바와 같은 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하고, 여기서 2개 이상의 탄소는 2개의 접해있는 고리 (고리들은 "융합 고리"임)에서 공통이며, 이때 고리 중 하나 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알킬렌, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로 시클릴일 수 있다. 용어 오르토, 메타 및 파라는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용된다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠과 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 명기된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 고리 기를 포함하는 것으로 의도된다. 이들은 융합 또는 가교 폴리시클릭계를 포함할 수 있다. 바람직한 시클로알킬은 이들의 고리 구조 내에 3 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 고리 구조 내에 3, 4, 5 및 6개의 탄소를 갖는다. 예를 들어, "C3 -6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 기를 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. "카운터이온"은, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트 등과 같은 소형 음 하전된 종을 나타내는 데 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 (달리 언급되지 않는 한) 3 내지 20개의 원자를 함유한 포화, 불포화 또는 부분 포화, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리를 지칭하며, 이 중 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 달리 구체화되지 않는 한, 이들은 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 여기서 -CH2-기는 임의로는 -C(O)-로 대체되고; 달리 언급되지 않는 한, 고리 질소 또는 황 원자는 임의로는 산화되어 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)을 형성하거나, 또는 고리 질소는 임의로는 4급화되고; 고리 -NH는 아세틸, 포르밀, 메틸 또는 메실에 의해 임의로 치환되고; 고리는 하나 이상의 할로에 의해 임으로 치환된다. 헤테로시클릴에서 S 및 O의 전체 갯수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 다는 것을 이해한다. 상기 헤테로시클릴 기가 바이시클릭 또는 트리시클릭인 경우, 하나 이상의 고리는 임의로는 헤테로방향족 또는 방향족 고리일 수 있되, 단, 하나 이상의 고리는 비-헤테로방향족이다. 상기 헤테로시클릴 기가 모노시클릭인 경우, 이것은 방향족이 아니어야만 한다. 헤테로시클릴의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 피페리디닐, N-아세틸피페리디닐, N-메틸피페리디닐, N-포르밀피페라지닐, N-메실피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 2,5-디옥소이미다졸리디닐이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 황, 산소 또는 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자 고리원을 갖는 헤테로방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로아릴 기에는, 모노시클릭 및 폴리시클릭계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐)가 포함된다. 헤테로아릴 기의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 피리딜 (즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (즉, 푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테 트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖고, 추가 실시양태에서는 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 3 내지 약 14개, 4 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5 또는 6개의 고리-형성 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "보호기" 또는 "보호용 기"는 목적하는 화학 변환으로부터 잠재적으로 반응성인 관능기를 보호하는 일시적인 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예로는, 각각 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈이 있다. 보호기의 하위 기는 알킬화에 대해 친핵성 히드록시 기를 보호하는 것이고, 따라서 염기성 조건하에서 동일 분자에 존재하는 아미노-기의 선택적인 N-알킬화를 허용한다. 이러한 보호기의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 알콕시메틸 및 t-부틸디메틸실릴이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "제약상 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 이의 산 염 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된다. 제약상 허용되는 염의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 광물산 염 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유 기 염 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염에는, 예를 들어 비-독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상의 비-독성 염에는, 염산, 인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염; 및 락트산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유한 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴을 사용한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "생체내 가수분해가능한 전구체"는 카르복시 기 또는 히드록시 기를 함유한 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 (또는 절단가능한) 에스테르를 의미한다. 예를 들어 아미노산 에스테르, 메톡시메틸과 같은 C1 -6 알콕시메틸 에스테르; 피발로일옥시메틸과 같은 C1 -6 알카노일옥시메틸 에스테르; 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 아세톡시메톡시, 또는 포스포르아미딕 시클릭 에스테르와 같은 C3 -8 시클로알콕시카르보닐옥시 C1 -6 알킬 에스테르가 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "호변이성질체"는 수소 원자의 이동으로부터 생성되어 평형 상태로 존재하는 다른 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 케토- 에놀 호변이성질화는 생성된 화합물이 케톤 및 불포화 알콜 둘다의 성질을 갖는 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 시 및 효율적인 치료제 또는 진단제로 제제화 시 잔존하기에 충분히 강한 화합물을 나타내도록 의미한다.
본 발명의 화합물은 추가로 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. "동위원소-표지된", "방사성 표지된", "표지된", "검출가능한" 또는 "검출가능한 아밀로이드 결합" 화합물, 또는 "방사성 리간드"는, 하나 이상의 원자를 자연에서 전형적으로 발견되는 (즉, 천연 발생) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환시킨 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종 (즉 "검출가능한 동위원소")에는, 이에 제한되지 않지만, 2H (중수소에 대해 D로서도 기재함), 3H (삼중수소에 대해 T로서도 기재함), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 18O, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I가 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 특정 적용에 적합한 기술을 이용하여 검출되는 정도 또는 그 이상으로 검출가능한 동위원소가 풍부해야 할 필요가 있음을 이해할 것이며, 예를 들어 11C로 표지된 본 발명의 검출가능한 화합물에서, 표지된 화합물의 표지된 기의 탄소-원자는 분자 단편에서 12C 또는 다른 탄소-동위원소로 구성될 수 있다. 본 발명의 방사성 표지된 화합물에 혼입된 방사성 핵종은 방사성 표지된 화합물의 구체적인 적용에 따라 의존적일 것이다. 예를 들어, 시험관내 플라크 또는 수용체 표지 및 경쟁 분석을 위해, 3H, 14C 또는 125I를 혼입한 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 생체내 이미지화 적용을 위해서는, 11C, 13C, 18F, 19F, 120I, 123I, 131I, 75Br 또는 76Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방사성 핵종은 3H, 18F, 19F, 11C, 13C, 14C, 75Br, 76Br, 120I, 123I, 125I 또는 131I로 대표된다.
"유효량"의 예에는 생체내 아밀로이드 침착물(들)을 이미지화할 수 있는 양이 포함되며, 제약 용도를 위해 허용되는 독성 및 생체이용률 수준을 획득하고/하거나 원섬유 형성과 연관된 세포 분해 및 독성을 방지한다.
본 발명은 아밀로이드 이미지화 작용제로서의 방사성 표지된 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸 및 상기와 같이 제조된 합성 전구체 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 알쯔하이머병의 치료에 사용될 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이들의 염은 알쯔하이머와 같은 연령-관련 질환 뿐만 아니라 다운 증후군 및 β-아밀로이드 맥관병증과 같은 기타 Aβ 관련 병리에 대해 활성인 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물은 대부분 단일 제제로서 사용될 뿐만 아니라, 광범위한 인지 결핍 증진제와 조합으로 사용될 수 있는 것으로 예상 된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가, 예를 들어 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 이의 동등물, 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물질(들)을 비롯한 알쯔하이머 요법에 사용되는 또다른 제약상 활성인 화합물(들)과 공동으로, 동시에, 차례로 또는 별도로 투여된다는 것이 제공된다.
<사용 방법>
본 발명의 화합물은 동물의 뇌를 비롯한 장기 또는 신체 영역에서 하나 이상의 아밀로이드 침착물(들)의 존재, 위치 및/또는 양을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 아밀로이드 침착물(들)에는, 이에 제한되지 않지만, Aβ의 침착물(들)이 포함된다. 이후에 아밀로이드 침착의 시간적 순서를 허용하면서, 본 발명의 화합물은 아밀로이드 침착을 질환, 장애 또는 증상과 연관된 임상 징후의 발병과 관련시키기 위해 추가로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 궁극적으로 AD, 가족성 AD, 다운 증후군, 아밀로이드증 및 아포지단백질 E4 대립유전자에 대한 동형접합체와 같은, 아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질환, 장애 또는 증상을 치료 및 진단하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 환자의 장기 또는 신체 영역, 바람직하게는 뇌에서 아밀로이드 침착물의 존재 및 위치를 측정한다. 본 발명의 방법은 "검출가능한 화합물," 또는 그의 제약상 허용되는 수용성 염으로 지칭되는 본 발명의 아밀로이드-결합 화 합물을 함유한 감출가능한 양의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. "검출가능한 양"은 투여된 검출가능한 화합물의 양이 화합물의 아밀로이드로의 결합을 검출할 수 있기에 충분함을 의미한다. "이미지화 유효량"은 투여된 검출가능한 화합물의 양이 화합물의 아밀로이드로의 결합을 이미지화할 수 있기에 충분함을 의미한다.
본 발명은, 생체내 아밀로이드 침착을 정량하기 위해 사용된 아밀로이드 프로브를, 비-침해성 신경이미지화 기술, 예컨대 자기 공명 분광학 (MRS) 또는 이미지화 (MINI), 또는 감마 이미지화, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT)과 함께 사용한다. 용어 "생체내 이미지화"는 본원에 기재된 바와 같은 표지된 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸 유도체의 검출을 허용하는 임의의 방법을 나타낸다. 감마 이미지화를 위해, 검사하고자 하는 장기 또는 영역으로부터 방출된 방사능을 측정하고, 전체 결합으로서, 또는 한 조직에서의 전체 결합을 동일한 생체내 이미지화 절차 동안 동일한 대상체의 또다른 조직에서의 전체 결합에 대해 표준화한 비율로서 (예를 들어 동일한 생체내 이미지화 절차 동안 동일한 대상체의 또다른 조직에서의 전체 결합으로 나눔) 표현한다. 생체내 전체 결합은 동일한 양의 표지된 화합물을, 비표지되었지만 다르게는 화학적으로 동일한 과량의 화합물과 함께 2차 주사함으로써 보정할 필요 없이 생체내 이미지화 기술에 의해 조직에서 검출된 전체 신호로서 정의된다. "대상체"는 포유동물, 바람직하게는 인간, 가장 바람직하게는 치매에 걸린 것으로 의심되는 인간이다.
생체내 이미지화의 목적을 위해, 사용가능한 검출 기구의 유형은 소정의 표지를 선택하는 것이 주요 인자이다. 예를 들어, 방사성 동위원소 및 19F는 본 발명의 방법에서 생체내 이미지화에 특히 적합하다. 사용된 기구의 유형은 방사성 핵종 또는 안정한 동위원소의 선택을 지시할 것이다. 예를 들어, 선택된 방사성 핵종은 소정 요형의 기구에 의해 검출가능한 붕괴(decay) 유형을 가져야만 한다.
또다른 고려사항은 방사성 핵종의 반감기와 관련된다. 반감기는 표적에 의한 최대 흡수 시 검출가능하기에 충분히 길지만, 숙주에 해로운 방사능이 유지되지 않기에 충분히 짧아야 한다. 본 발명의 방사성 표지된 화합물은 감마 이미지화를 이용하여 검출될 수 있으며, 여기서 방출된 적절한 파장의 감마 조사가 검출된다. 감마 이미지화 방법에는, 이에 제한되지 않지만, SPECT 및 PET가 포함된다. 바람직하게는, SPECT 검출을 위해, 선택된 방사성 표지는 특정 방출을 결핍시킬 것이지만, 140-200 keV 범위에서 다수의 광자를 생산할 것이다.
PET 검출을 위해, 방사성 표지는 양전자-방출 방사성 핵종, 예컨대 18F일 것이며, 이는 소멸되어, PET 카메라에 의해 검출될 2종의 511 keV 감마선을 형성할 것이다.
본 발명에서는, 아밀로이드 침착의 생체내 이미지화 및 정량화에 유용한 아밀로이드 결합 화합물/프로브가 제조된다. 이러한 화합물은 비-침해성 신경이미지화 기술, 예컨대 자기 공명 분광학 (MRS) 또는 이미지화 (MRI), 양전자 방출 단층촬영 (PET), 및 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT)과 함께 사용된다. 본 발 명에 따라서, 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸 유도체는 당업계에 공지된 일반적인 유기 화학 기술에 의해 MRS/MRI를 위해 19F 또는 13C로 표지될 수 있다. 화합물은 또한 당업계에 공지된 기술에 의해 PET를 위해 18F, 11C, 75Br, 76Br 또는 120I로 방사성 표지될 수 있고, 문헌 [Fowler, J. and Wolf, A. in POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY AND AUTORADIOGRAPHY 391-450 (Raven Press, 1986)]에 기재되어 있다. 화합물은 또한 당업계에 공지된 임의 몇몇 기술에 의해 SPECT를 위해 123I 및 131I로 방사성 표지될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. & Inst. (Part B) 18: 647 (1991)]를 참조한다. 화합물은 또한 테크네티움(Technetium)-99m (99 mTc)과 같은 공지된 금속 방사성 표지로 방사성 표지될 수 있다. 이러한 금속 이온에 결합한 리간드를 도입하기 위한 치환기의 변형은 방사성 표지 분야에서 기술자에 의한 불필요한 실험 없이 달성될 수 있다. 이어서, 금속 방사성 표지된 화합물을 사용하여 아밀로이드 침착물을 검출할 수 있다. Tc-99m의 방사성 표지된 유도체를 제조하는 것은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Zhuang et al. Nuclear Medicine & Biology 26(2):217-24, (1999)]; [Oya et al. Nuclear Medicine &Biology 25(2) :135-40, (1998)], 및 [Horn et al. Nuclear Medicine &Biology 24(6):485-98, (1997)]를 참조한다. 추가로, 화합물은 시험관내 및 사후 샘플에서 아밀로이드 플라크의 검출을 위해 당업자에게 공지된 방법에 의해 3H, 14C 및 125I로 표지될 수 있다.
본 발명의 방법은 생체내 이미지화 및 분광학의 목적을 위해 핵 자기 공명 분광학에 의해 검출가능한 동위원소를 사용할 수 있다. 자기 공명 분광학에 특히 유용한 원소는 19F 및 13C를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해 적합한 방사성 동위원소에는, 베타-방사체, 감마-방사체, 양전자-방사체 및 x-선 방사체가 포함된다. 이러한 방사성 동위원소에는 120I, 123I, 131I, 125I, 18F, 11C, 75Br 및 76Br이 포함된다. 본 발명에 따라 자기 공명 이미지화 (MRI) 또는 분광학 (MRS)에 사용되는 적합한 안정한 동위원소에는, 19F 및 13C가 포함된다. 생검 또는 사후 조직의 균질액 중 아밀로이드의 시험관내 정량화를 위한 적합한 방사성 동위원소에는 125I, 14C 및 3H가 포함된다. 바람직한 방사성 표지는 PET 생체내 이미지화에서 사용하기 위한 11C 또는 18F, SPECT 이미지화에 사용하기 위한 123I, MRS/MRI를 위한 19F, 및 시험관내 연구를 위한 3H 또는 14C이다. 그러나, 진단 프로브를 가시화하기 위한 임의 통상이 방법이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 임의 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 동물로의 투여는 국부 또는 전신적일 수 있고, 경구, 비경구, 분무에 의한 흡입, 국소, 직장, 비내, 구강, 질내 또는 이식 감염원을 통해 달성될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 관절내, 근육내, 복강내, 수막강내, 심실내, 흉골내, 두개내, 및 내골 주사 및 주입 기술이 포함된다.
정확한 투여 프로토콜은 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이상태를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이며; 특이적인 투여 절차의 결정은 당업자에게 일상적일 것이다.
본 발명의 화합물의 약 0.001 ㎍/kg/일 내지 약 10,000 mg/kg/일 정도의 투여량 수준이 본 발명의 방법에 유용하다. 한 실시양태에서, 투여량 수준은 약 0.001 ㎍/kg/일 내지 약 10 g/kg/일이다. 또다른 실시양태에서, 투여량 수준은 약 0.01 ㎍/kg/일 내지 약 1.0 g/kg/일이다. 또다른 실시양태에서, 투여량 수준은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일이다.
임의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 수준은 사용된 구체적인 화합물의 활성 및 가능한 독성; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이상태; 투여 시간; 배출 속도; 약물 조합; 및 투여 형태를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 전형적으로 시험관내 투여량-효과는 환자 투여를 위한 적절한 투여량에 대한 유용한 지침을 제공한다. 동물 모델에서의 연구도 또한 도움이된다. 적절한 투여량 수준을 결정하기 위한 고려사항은 당업계에 공지되어 있고 일반적인 숙련된 의사들에게 공지되어 있다.
약물 전달의 시점 및 순서를 조절하기 위한 임의의 공지된 투여 섭생이 본 발명의 방법에서 치료를 달성하기 위해 사용되고 필요에 따라 반복될 수 있다.
상기 섭생은 추가 치료제(들)로의 예비 치료 및/또는 이들과의 공동-투여를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질환, 장애 또는 증상을 갖는 것으로 의심되거나 이들을 발병시킬 위험이 있는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여된다. 예를 들어, 동물은 중장년 인간일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 전구체로서 유용한 화합물 및 이들의 제조 방법이 제공된다. 이러한 전구체는 표지된 분자 단편을 혼입하여 아밀로이드 이미지화 제제로서의 방사성 표지된 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸을 야기하기 위한 합성 출발 물질로서 사용될 수 있다.
<시험관내 아밀로이드 침착물의 검출 방법>
본 발명은 추가로 (i) 신체 조직을 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계 (여기서 상기 화합물은 조직에서 임의의 아밀로이드 침착물(들)에 결합함); 및 (ii) 조직에서 화합물의 아밀로이드 침착물(들)로의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 시험관내 아밀로이드 침착물(들)을 검출하는 방법을 제공한다.
결합은 당업계에 공지된 임의 수단에 의해 검출될 수 있다. 검출의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 현미경 기술, 예컨대 광학, 형광, 레이져-공촛점 및 편광 현미경을 포함한다.
<제약 조성물>
본 발명은 추가로 (i) 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물; 및 (ii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
조성물은, 이에 제한되지 않지만, 하나 이상의 습윤제(들), 완충제(들), 현 탁화제(들), 윤활제(들), 유화제(들), 붕해제(들), 흡수제(들), 보존제(들), 계면활성제(들), 착색제(들), 향미제(들), 감미제(들) 및 치료제(들)를 비롯한 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 성분(들)을 포함할 수 있다.
조성물은 (1) 예를 들어, 드렌치제(drench) (수성 또는 비수성 용액제 또는 현탁액제), 정제 (예를 들어, 구강, 설하 또는 전신 흡수를 표적으로 함), 볼루스, 산제, 과립제, 혀에 도포하기 위한 패이스트, 경질 젤라틴 캡슐제, 연질 젤라틴 캡슐제, 구강 분무제, 유액제 및 마이크로유액제로서의 경구 투여; (2) 예를 들어, 멸균 용액제, 현탁액제 또는 지속 방출 제제로서의 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어, 피부에 도포되는 크림제, 연고제, 제어-방출 패치제 또는 분무제로서의 국소 도포; (4) 예를 들어, 페서리제, 크림제 또는 발포제로서의 질내 또는 직장내 투여; (5) 설하 투여; (6) 안구내 투여; (7) 경피 투여; 또는 (8) 비내 투여를 위해, 고체, 액상, 겔 또는 현탁액 형태로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 정맥내 투여용으로 제제화되고, 담체는 유체 및/또는 영양소 보충물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 생체내 아밀로이드에 특이적으로 결합할 수 있고/있거나, 혈액-뇌 장벽을 가로지를 수 있고/있거나, 적절한 투여량 수준에서 비-독성이고/이거나, 충분한 효과 지속시간을 갖는다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 NaCl을 함유한 인산 완충액 1 mL 당 인간 혈청 알부민 약 10 mg 및 본 발명의 화합물 약 0.0005 내지 500 mg을 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또 는 부형제를 포함한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 Aβ-관련 병리를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 일부 화합물은 입체 중심 및/또는 기하학적 이성질 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 갖고, 본 발명이 이러한 모든 광학 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함한다는 것이 이해된다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 염의 용도에 관한 것이다. 제약 조성물 중 사용하기 위한 염은 제약상 허용되는 염일 것이지만, 다른 염은 화학식 I의 화합물의 생성에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 의약으로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 Aβ-관련 병리를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, Aβ-관련 병리는 다운 증후군, β-아밀로이드 맥관병증, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 유전성 대뇌 출혈, 인지 장애와 연관된 장애, MCI ("경증 인지 장애"), 알쯔하이머병, 기억 상실, 알쯔하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알쯔하이머병과 연관된 신경퇴행, 혼합형 혈관 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 전-노년성 치매, 노년성 치매, 파킨슨병과 연관된 치매, 진행성 상핵 마비 또는 피질 기저 퇴행이다.
본 발명은 추가로, 이에 제한되지 않지만, 치매, 정신분열증에서의 인지 결핍 (CDS), 경증 인지 장애 (MCI), 연령-관련 기억 장애 (AAMI), 연령-관련 인지 감퇴 (ARCD), 치매가 아닌 인지 장애 (CIND), 다발성 경화증, 파킨슨병 (PD), 뇌염후 파킨슨증, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 운동 뉴런 질환 (MND), 다발 신경계 위축증 (MSA), 피질기저핵 변성, 진행성 상핵 마비, 귈레인-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome) (GBS), 및 만성 염증성 탈수초 다발신경병증 (CIDP)을 비롯한 신경퇴행 장애(들)의 치료 요법에 관한 것이다. 치매에는, 이에 제한되지 않지만, 다운 증후군, 혈관 치매, 루이소체 동반 치매, HIV 치매, 전측두엽 치매 파킨슨 유형 (FTDP), 픽병(Pick's Disease), 니만-픽병(Niemann-Pick's Disease), 외상성 뇌 손상 (TBI), 권투선수 치매, 크로이츠펠트-야콥병 및 프라이온병이 포함된다.
<제조 방법>
본 발명은 또한 유리 염기, 산 또는 이의 제약상 허용되는 염으로서의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에 대한 하기 기재에서, 적절한 경우, 적합한 보호기는 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 이해될 방식으로 다양한 반응물 및 중간체에 부가되고 그 후 이들로부터 제거될 것임을 이해한다. 이러한 보호기를 사용하기 위한 통상의 절차 및 적합한 보호기의 예는, 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에 기재되어 있다. 기 또는 치환기의 화학적 조작에 의한 또다른 기 또는 치환기로의 변환은 최종 생성물로의 합성 경로에서 임의의 중간체 또는 최종 생성물에서 수행될 수 있으며, 여기서 가능한 유형의 변환은 변환에 사용되는 조건 또는 시약에 대해 해당 단계에서 분자에 의해 수반되는 다른 관능기의 고유의 비상용성에 의해서만 제한됨을 이해해야 한다. 적절한 변환 및 적절한 순서의 합성 단계를 수행함으로써 이러한 고유의 비상용성, 및 이를 피하는 방법이 유기 합성 분야의 숙련자에에 용이하게 이해될 것이다. 변환의 예는 하기에 제시되고, 기재된 변환이, 변환이 예시된 제너릭 기 또는 치환기에 대해서만 제한되지는 않음을 이해한다. 다른 적합한 변환에 대한 참조 및 기재는 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)]에 제시된다. 다른 적합한 반응의 참조 및 기재는 유기 화학 교재, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", March 4th ed. McGraw Hill (1992)] 또는 ["Organic Synthesis", Smith, McGraw Hil1, (1994)]에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제 기술에는, 예를 들어, 컬럼 또는 회전 판 상의 직상 및 역상 크로마토그래피, 재결정, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출이 포함되며, 이들은 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다. 치환기 및 기의 정의는 상이하게 정의된 것을 제외하고는 화학식 I에서와 같다. 용어 "실온" 및 "상온"은, 달리 구체화되지 않는 한, 온도 16 내지 25℃를 의미할 것이다. 용어 "환류"는, 달리 언급되지 않는 한, 사용된 용매와 관련하여 명명된 용매의 비점 또는 약간 초과의 온도 를 이용하는 것을 의미할 것이다. 마이크로파가 반응 혼합물을 가열하기 위해 사용될 수 있음을 이해한다. 용어 "플래쉬 크로마토그래피" 또는 "플래쉬 컬럼 크로마토그래피"는 이동상으로서 유기 용매, 또는 이의 혼합물을 사용하는 실리카 상의 정제용 크로마토그래피를 의미할 것이다.
<약어>
atm 대기;
aq. 수성;
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸;
DBA 디벤질리덴아세톤;
DCM 디클로로메탄;
DME 1,2-디메톡시에탄;
DMF 디메틸포름아미드;
DMSO 디메틸 술폭시드;
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페론센;
EA 에틸 아세테이트;
EtOAc 에틸 아세테이트;
EtOH 에탄올;
h 시간;
hep 헵탄;
hex 헥산(들);
LAH 리튬 알루미늄 수소화물;
MeCN 아세토니트릴;
MeOH 메탄올;
min 분;
NaHMDS 나트륨 헥사메틸 디실아지드;
o.n. 또는 on 밤새;
Pd(dppf)Cl2*DCM 또는 Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2:
(1,1'-비스(디페닐포스피노)페론센)팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물;
prep. HPLC 정제용 HPLC;
r.t. 또는 rt 실온;
r.m. 반응 혼합물;
포화 포화;
TBAF 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드;
TBDMS tert-부틸디메틸실릴;
TFA 트리플루오로아세트산;
THF 테트라히드로푸란;
NEt3 트리에틸아민;
Otf 티오메틸.
<중간체의 제조>
화학식 II, III, IV, V 및 VI의 화합물은 화학식 I의 화합물이 제조에서 중간체로서 유용하다. R1, R2, R3, 및 X1 내지 X4는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 화학식 II 내지 VI의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 상업적으로 구입가능하거나 문헌에 기재된 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2 및 R3이 화학식 II 내지 VI의 정의에 상응하지 않는 화합물은 치환기 또는 기의 변환 또는 도입에 의해 화학식 II 내지 VI의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 예는 하기에 제공된다.
Figure 112008060698034-pct00086
1) 화학식 II 또는 III의 화합물 (여기서, Y1 및 Y2는 각각 B(O알킬)2, B(OH)2, MgX 또는 ZnX임)의 제조:
a) 상응하는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트로부터, 실온 내지 80 ℃의 온도에서 DMSO, DMF, DMA 또는 디옥산과 같은 용매 중 화학양론적 양의 KOAc 및 NEt3과 같은 염기와 함께, 예를 들어 첨가된 트리시클로헥실포스핀 을 갖는, 촉매로서의 PdCl2(dppf) 또는 Pd(dba)2를 사용하는, 예를 들어 비스(피나콜레이토)디보란을 사용한 팔라듐 촉매화 보릴화를 통해, 별법으로 이후의 산성 가수분해 제조됨 (문헌 [Ishiyama et al. Tetrahedron 2001, 57, 9813; Murata et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 164]).
b) 상응하는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드로부터, 예를 들어 nBuLi, nBu3MgLi 또는 Mg로의 처리에 의한 아릴마그네슘 (Y1 또는 Y2 = MgX) 또는 리튬 시약으로의 초기 변환에 이어, 예를 들어 트리이소프로필 보레이트 등을 사용하여 포획하고 별법으로 이후 산성 가수분해하여 상응하는 보릴화된 화합물을 얻거나, 또는 아연 분진을 사용하여 상응하는 유기 Zn-화합물을 얻음.
2) 화학식 II의 화합물 (여기서, Y1은 할라이드임)의 제조:
a) 상응하는 비치환된 벤조티아졸 (Y1=H)로부터, nBuLi과 같은 리튬 시약을 사용한 금속화에 이은, CCl4, CBr4 또는 I2와 같은 할로겐원을 사용한 금속-할로겐 교환을 통해 제조됨 (문헌 [Boga et al. J. Organometallic Chem 2000, 601, 233]),
b) 상응하는 아민으로부터, 아민을 디아조늄 염으로 전환시킴으로써 개시되는 샌드메이어 반응(Sandmeyer reaction)에 이은 염화 제1구리 또는 브롬화 제1구리로의 처리를 통해 제조됨 (문헌 [Das etal. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2587]).
3) 화학식 II 또는 III의 화합물 (여기서, Y1 및 Y2는 각각 트리플레이트임)의 제조:
상응하는 알콜로부터, O(SO2CF3)2, 및 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 염기를 사용한 트리플레이트로의 전환에 의해 제조됨.
4) 화학식 II 또는 III의 화합물 (여기서, Y1 및 Y2는 각각 티오에테르, 예컨대 티오메틸임)의 제조:
상응하는 티올로부터, 염기성 조건하에 DMF, MeCN 또는 DCM과 같은 용매 중에서 메틸 요오다이드로의 처리에 의해 제조됨 (문헌 [Karlsson et al. Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 2369]).
5) 화학식 II 또는 III의 화합물 (여기서, Y1 및 Y2는 각각 Sn(nBu)3 또는 Sn(Me)3, Sn(Ph)3 또는 ZnX임)의 제조:
상응하는 비치환된 벤조티아졸 (Y1=H)로부터, MeLi 또는 nBuLi와 같은 리튬 시약을 사용한 금속화에 이은, Me3SnCl 또는 nBu3SnCl과 같은 유기주석 클로라이드, 또는 아연 염을 사용한 금속교환반응을 통해 제조됨 (문헌 [Molloy et al J. Organometallic Chem 1989, 365, 61])
6) 중간체 IV의 제조
a) 상응하는 2-아미노-벤조티아졸로부터, 승온에서 에틸렌 글리콜, 에탄올 및 물과 같은 용매 중 수성 KOH, NaOH와 같은 염기를 사용하는 염기 가수분해에 의 해 제조됨 (문헌 [Mathis et al J. Med. Chem. 2003, 46, 2740; Inoue et al Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1008]).
b) 상응하는 벤조티아졸로부터, 승온에서 에탄올과 같은 용매 중 히드라진을 사용하는 가히드라진분해를 통해 제조됨 (문헌 [Tsuruoka et al Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 623]).
7) 중간체 VI의 제조
적합하게 치환된 아닐린을 적절한 산 클로라이드를 사용한 커플링에 의해 벤조일아미드로 변환시킨다. 이후, 벤조일아미드를 HMPA 또는 클로로벤젠과 같은 용매 중 라우슨(Lawesson) 시약을 사용하여 상응하는 벤조일티오아미드로 전환시킨다 (문헌 [Shi et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 3375; Mathis et al J. Med. Chem. 2003, 46, 2740; Hutchinson etal J. Med. Chem. 2001, 44, 1446]).
비표지된 화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물의 제조 방법의 비제한적인 예는 하기에 제공된다:
1) 중간체 II 및 III의 Pd 또는 Ni 촉매화 교차-커플링 반응에 의한 제조:
a) 화학식 II 및 III의 중간체의 아릴 할라이드 또는 슈도(pseudo)-할라이드 (예를 들어, Y1, Y2 = 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트)와 각각 화학식 III 또는 II의 보론산 또는 에스테르 (Y1, Y2 = B(OH)2, B(O알킬)2)와의 팔라듐 촉매화 스즈끼 커플링(Suzuki coupling). Pd(dppf)Cl2*DCM, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 또는 Pd2(dba)3과 같은 팔라듐 촉매를 실온 내지 120℃의 온도에서 DME, DMF, THF, 톨루엔 또는 디옥산과 같은 용매 중 화학양론적 양의 염기, 예컨대 K2CO3 (수성), K3PO4, NaOH (수성) 또는 NaHCO3 (수성)과 조합으로 사용한다 (문헌 [Kumar et al. J. Label Compd. Radiopharm. 2003, 46, 1055; Majo et al Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8535; Arterburn et al. Chem. Commun. 2003, 1890]).
b) 화학식 II 및 III의 중간체의 티오에테르 (예를 들어, Y1, Y2 = SMe)와 각각 화학식 III 또는 II의 보론산 또는 에스테르 또는 주석난 (예를 들어, Y1, Y2 = B(OH)2, B(O알킬)2, Sn(R-Bu)3)과의 팔라듐 촉매화 및 구리(I) 매개 교차-커플링. Pd(dba)2와 같은 팔라듐 촉매를 트리스(2-푸릴)포스핀 및 ZnOAc와 같은 첨가제와 함께, 보론산 또는 에스테르의 커플링의 경우에 THF와 같은 용매 중에서 사용할 수 있다 (문헌 [Liebeskind et al. Org. Lett. 2002, 4, 979]). 주석난의 커플링의 경우에, Pd(PPh3)4 또는 PdCl(PPh3)2(CH2Ph)와 같은 팔라듐 촉매를 THF와 같은 용매 중에서 사용할 수 있다 (문헌 [Liebeskind et al. Org. Lett. 2003, 5, 801]).
c) 화학식 II 및 III의 중간체의 아릴 할라이드 또는 슈도-할라이드 (예를 들어, Y1, Y2 = 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트)와 각각 화학식 III 또는 II의 아릴 주석난 (예를 들어, Y1, Y2 = Sn(n-Bu)3)과의 팔라듐 촉매화 스틸 커플링(Stille coupling). Pd(PPh3)Cl2, Pd(PPh3)4 또는 Pd2(dba)3과 같은 팔라듐 촉매를 CuI, 트리-페닐라르신, 트리-2-푸릴포스핀과 같은 첨가제와 함께, DMF, THF, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매 중 실온 내지 120℃의 온도에서 사용할 수 있다 (문헌 [Benhida et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5701]).
d) 화학식 II 및 III의 중간체의 할라이드 (예를 들어, Y1, Y2 = C1, Br, I)와 각각 화학식 III 또는 II의 그리냐드(Grignard) 시약 (예를 들어, Y1, Y2 = MgBr)5와의 니켈 촉매화 교차 커플링. NiCl2(PEt3)2, NiCl2(PPh3)2 또는 NiCl2(Ph2PCH2CH2CH2PPh2)와 같은 니켈 촉매를 THF와 같은 용매 중 승온에서 사용할 수 있다 (문헌 [Babudri et al. Tetrahedron 1983, 39, 1515]).
e) 벤조티아졸 II (Y1 = H)와 화학식 III의 브로마이드 (Y2 = Br)와의 팔라듐 촉매화 및 구리(I) 매개 교차 커플링. Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 촉매를 CuBr과 같은 공동-촉매 및 리간드 P(n-Bu)3과 같은 첨가제, 및 염기 Cs2CO3과 함께 DMF와 같은 용매 중 승온에서 사용할 수 있다 (문헌 [Yokooji et al. Tetrahedron 2003, 59, 5685] 및 [Alagille et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1349]).
2) 출발 물질로서 화합물 IV 및 V를 사용하는 제조:
(a) DMSO, EtOH, 톨루엔, CHCl3, 피리딘 또는 이온성 액체와 같은 용매 중 실온 내지 220℃의 온도에서 통상의 가열에 의한 또는 마이크로파 조사에 의한 오르토-아미노 티오페놀 IV와 중간체 V (여기서 Y3은 알데히드, 카르복실산, 산 클로라이드, 니트릴, 페놀계 에스테르, 무수물, 아미드, 티오아미드 또는 동등한 카르 복실산 유도체)의 축합. 다가 인산, 스칸듐 트리플레이트, 세륨 암모늄 니트레이트 또는 실리카와 같은 첨가제를 사용하여 반응을 용이하게 한다 (문헌 [Mathis et al J. Med. Chem. 2003, 46, 2740; Kodomari et al. Synth. Commun. 2004, 34, 3029; Hein et al. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 427; Karlsson et al. Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 2369; Tale Org. Lett. 2002, 4, 1641; Chakraborti etal. Synlett 2004, 1533; Matsushita et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 313; Dyes 및 Pigments 1990, 12, 243-8; Archiv der Pharmazie 1991, 324, 185]).
(b) 고압하에 2,6-루티딘의 존재하에 디메틸 아세트아미드와 같은 용액 중에서 팔라듐-촉매화 카르보닐화를 통해 오르토-아미노 티오페놀 IV와 중간체 V (여기서 Y3은 할라이드임)를 반응시킴. (문헌 [Perry et al. Organometallics 1994, 13, 3346]).
(c) p-TsOH의 존재하에 o-아미노 티오페놀 IV와 중간체 V (여기서 Y3은 β-클로로신남알데히드임)의 마이크로파 매개 반응 (문헌 [Paul et al. Synth. Commun 2002, 32, 3541]).
3. 하기의 기타 경로는 화학식 VI의 중간체로부터 출발하는 화학식 I의 화합물의 합성에 이용될 수 있다:
a) 승온에서 염기성 조건하에 과량의 칼륨 페리시나이드로 처리함으로써 티오아닐리드 VI (Y3=H)의 산화 라디칼 고리화를 통한 자콥슨(Jacobson) 방법에 의해 합성됨 (문헌 [Mathis etal J. Med. Chem. 2003, 46, 2740; Hutchinson et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 1446; Shi et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 3375; Zeitschrift fuer Chemie 1985, 25, 23]).
b) 예를 들어 용매로서 NMP 중 염기로서의 NaH를 사용하는 염기성 조건하에 o-브로모 치환된 티오아닐리드 VI (Y4 = Br)의 분자내 고리화를 통해 (문헌 [Hutchinson et al. Tetrahedron Lett 2000, 41, 425; Hutchinson etal. J. Med. Chem. 2001, 44, 1446]), 또는 팔라듐 촉매작용을 통해 (문헌 [Benedi et al. Tetrahedron Lett 2003, 44, 6073]) 합성됨.
화학식 VII 의 전구체의 제조 방법
<화학식 VII>
Figure 112008060698034-pct00087
화학식 VII의 전구체의 제조 방법의 비제한적인 예가 하기에 제공된다. 화학식 VII의 화합물은 [11C]메틸 표지된 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 유용한 전구체이다.
전구체 VII 의 제조를 위해 유용한 중간체의 제조
화학식 VIII, IX, X, XI, XII 및 XIII의 화합물은 화학식 VII의 전구체의 제조에 유용한 중간체이다. R4, R5, 및 X1 내지 X4는 화학식 VIII에 정의된 바와 같다. 화학식 VIII 내지 XIII의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 상업적 으로 구입가능한 샘플로부터 제조될 수 있거나, 또는 이들 제법에 대한 비제한적인 방법은 본원 또는 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 하나 이상의 Y3, Y4, Y5, Y6, R4 또는 R5가 화학식 VIII 내지 XIII의 정의에 상응하지 않는 화합물은 치환기 또는 기의 변환 또는 도입에 의해 화학식 VIII 내지 XIII의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 예는 하기에 제공된다.
Figure 112008060698034-pct00088
1) 화학식 VIII의 화합물의 제조:
a) 화합물 I의 제조에 대해 기재된 절차에 따라, 화학식 II의 중간체 (R1 또는 R2 = OH) 및 화학식 X의 중간체 (예를 들어, Y5, Y6 = 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트)의 아릴 할라이드 또는 슈도-할라이드를 각각 화학식 X 또는 II의 보론산 또는 에스테르 (R1 또는 R2 = OH, Y5, Y6 = B(OH)2 또는 B(O알킬)2)와 팔라듐-촉매화 스즈끼 커플링시킴. 화학식 II의 R1 또는 R2가 보호된 히드록시-기이고, 사용된 보호기가 표준 수성 염기성 스즈끼 조건하에, 예를 들어 t-부틸디메틸실릴 보호된 히드록시-기의 경우에서와 같이 안정하지 않은 경우, 이는 보통 반응 동안 절단되어 상기 보호된 히드록시-기가 유리 히드록시로서 발견되는 생성물을 생성할 것이다.
b) 화합물 I의 제조에 기재된 절차에 따라, 화학식 II의 중간체 (R1 또는 R2 = OH) 및 화학식 X의 중간체의 아릴 할라이드 또는 슈도-할라이드 (예를 들어, Y5, Y6 = 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트)를 각각 화학식 X 또는 II의 아릴 주석난 (R1 또는 R2 = OH, Y5, Y6 = 예를 들어 Sn(W-Bu)3)과 팔라듐-촉매화 스틸 커플링시킴.
c) IV 및 V로부터 출발하여 화합물 I의 제조에 기재된 방법과 유사하게 출발 물질로서 화합물 XI 및 XII을 사용함으로써 제조함.
d) VI으로부터의 I의 합성과 유사하게 중간체 XIII로부터 출발함.
2) IX 및 X (여기서 Y5 및 Y6은 할라이드, 트리플레이트, B(O알킬)2, B(OH)2, Sn(n-Bu)3 또는 MgX임)의 제조는 상응하는 화합물 II (여기서 R1 또는 R2는 O-R4이고, 이때 R4는 당업자들에게 공지된 바와 같이 사용된 각각의 반응 조건에 상용성인 적합한 보호기임)의 제조에 대해 기재된 절차와 동일하게 수행할 수 있다.
3) 화합물 XI 및 XIII은 중간체 IV 및 VI의 합성에 따라 제조될 수 있다.
화학식 VII 의 전구체의 제조 방법
전구체 VII의 합성에서, 보호기 R4를, 이후 생성되는 중간체 IX를 중간체 X와 커플링시키기 전에, 또는 벤조티아졸 유도체와 헤테로사이클 X와의 융합 후에, 벤조티아졸 유도체, 즉 구조 VIII 상에 도입할 수 있다. R4를 나타내는 모든 보호기는 통상의 절차에 따라 도입될 수 있다. 화학식 VII의 전구체의 제조 방법의 비제한적인 예는 하기에 제공된다:
1) 이미다졸 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 DMF 또는 DCM과 같은 용매 중 0℃ 내지 실온의 온도에서 중간체 VIII을 t-부틸디메틸실릴클로라이드와 같은 실릴화제와 반응시킴.
2) 중간체 VIII을 DMAP의 존재하에 DCM, DMF 또는 벤젠과 같은 용매 중 실온 또는 승온에서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드 및 염기, 예를 들어 (i-Pr)2NEt, NaH 또는 Et3N으로 처리할 수 있음.
3) VIII을 상온에서 DCM 중 p-매톡시벤질브로마이드 및 (i-Pr)2NEt와 같은 염기로 처리함.
4) 중간체 IX 및 X의 전이 금속-촉매화 교차 커플링시킴:
전구체 VII은 II (R1 또는 R2 = OH)와 III을 커플링함으로써 화합물 I의 제조에 대해 기재된 금속-촉매화 교차 커플링 반응에 의해 중간체 IX 및 X로부터 제조될 수 있되, 단, R4-잔기는 사용된 조건하에 안정하다.
5) 화학식 VII의 전구체의 제조는 중간체 XI와 XII 사이의 분자간 반응을 통해, 또는 별법으로 VIII의 합성에 대해 기재된 바와 같이 각각 방법 1c 및 1d에 따라 XIII의 분자내 반응을 통해 수행될 수 있음.
표지된 화학식 I의 화합물의 제조 방법
일반적으로, 비표지된 시약 또는 중간체로부터 비표지된 화학식 I의 화합물의 조립에 사용된 동일한 합성 반응은 상응하는 표지된 시약 또는 중간체의 사용에 의한 검출가능한 동위원소의 유사한 혼입에 의해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물로의 합성의 후기 단계에서 표지를 도입하는 것은, 특히 표지가 비교적 짧은 반감기를 갖는 동위원소, 예컨대 11C인 경우 바람직하다. 가장 바람직한 것은 마지막 합성 단계로서 이러한 도입을 수행하는 것이다. 긴-수명의 또는 비-방사성의 동위원소, 예를 들어 [2/3H]H2, [2/3H]CH3I, [13/14C]CH3I, [13/14C]CN-, [13/14C]CO2로 표지된 몇몇 유용한 시약, 합성 단위체(synthon) 또는 중간체는 시판 구입가능하고, 필요하다면 통상의 합성 방법으로 추가로 합성 변환시킬 수 있다. 보다 짧은 수명의 동위원소, 예컨대 11C 및 18F로 표지된 시약은 시클로트 론(cyclotron)에 이은 적합한 포획 및 임의로는 추가의 합성 조작에 의해 생성되어 목적하는 시약을 제공한다. 표지된 시약 및 중간체의 생성 및 합성 조작, 및 보다 복잡하게 표지된 분자의 합성을 위한 이러한 전구체의 용도 및 화학은 방사성 합성 및 표지 분야의 숙련자에게 공지되어 있고 문헌에 검토되어 있다 (문헌 [Langstrom et al. Acta Chem. Scand. 1999, 53, 651]). 추가 참조를 위해, 예를 들어 할로겐으로의 표지에 대해서는 문헌 [Ali et al. Synthesis 1996, 423]; PET-적용을 위한 표지에 대해서는 [Antoni G., Kihlberg T., and Langstrom B. (2003) Handbook of Nuclear chemistry, edited by Vertes A., Nagy S.], 및 [Klenscar Z., Vol. 4, 119-165]; 3H로의 표지에 대해서는 [Saljoughian et al. Synthesis 2002, 1781]; 14C로의 표지에 대해서는 [McCarthy et al. Curr. Pharm. Des. 2000, 6, 1057]를 참고한다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 표지를 위해 유용한 검출가능한 동위원소에는, PET에 사용하기 위한 11C, 18F, 75Br, 76Br 및 120I, SPECT에 사용하기 위한 123I 및 131I, MRI-적용을 위한 19F 및 13C, 시험관내 및 사후 샘플에서의 검출을 위한 3H, 14C 및 125I가 포함된다. 표지용으로 가장 유용한 동위원소는 11C, 18F, 123I, 19F, 3H 및 14C이다.
하기에는 표지된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 대해 비제한적으로 기재 한다:
R1, R2, 또는 R3이 히드록시, 아미노 또는 아미노알킬인 화학식 I의 화합물은 표지된 알킬화제, 예컨대 문헌 [Solbach et al. Applied Radiation and Isotopes 2005, 62, 591] 및 [Mathis etal J. Med. Chem. 2003, 46, 2740]에 기재된 바와 같은 [11C]메틸 요오다이드 또는 트리플레이트, [3H]-메틸 요오다이드, 또는 [14C]-메틸 요오다이드를 사용하는 O- 및 N-알킬화 각각에 대한 유용한 전구체이다.
예를 들어, R1 또는 R2가 히드록시이고 (다른 것은 수소임), X1 또는 X2가 질소이고 (다른 것은 탄소임), X3 및 X4가 탄소이고, R3이 아미노 또는 아미노메틸인 화학식 I의 화합물은 표지를 위한 적합한 전구체를 구성한다. 첨가된 염기 없이 아세톤과 같은 용매 중에서 이러한 전구체 중 하나의 과량을 11C-메틸 트리플레이트로 처리하여, 선택적인 N-알킬화를 수행하고, 이에 따라 R3이 각각 NH[11C]CH3 (아미노로부터) 및 NCH3[11C]CH3 (아미노메틸로부터)로 변환된 상응하는 11C 표지된 화학식 I의 화합물을 형성한다. 그러나, 상기 언급된 전구체가 염기성 조건하에, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 DMSO와 같은 용매 중에서 [11C]메틸 요오다이드로 처리되는 경우, 탈양성자화 후, 산소-원자의 비교적 높은 반응성 때문에 선택적인 O-알 킬화가 발생하고 이에 따라 OH-기 (R1 또는 R2)가 O[11C]CH3-기로 변환된 화학식 I의 화합물의 형성된다. N-알킬화에 의해 11C-메틸 기를 선택적으로 도입하는 것에 의한 표지를 위해 가장 적합하고 바람직한 전구체는, 친핵성 관능기, 예컨대 히드록시와 현재 경쟁하는 알킬화에 대한 반응성이 적합한 보호기에 의해 저하되거나 차단되는 화합물이다. 보호기의 기능은 본문에서 알킬화에 대한 친핵성 관능기를 보호하는 것이고, 바람직하게는 N-알킬화가 용이해지는 비-수성 염기성 조건하에서 안정해야 하지만, 이것의 의무를 완료한 후에 기타 수단에 의해 용이하게 제거되어야만 한다. 이러한 보호기, 및 이의 도입 및 제거 방법은 당업자들에게 공지되어 있다. 경쟁 알킬화에 대한 방향족 히드록시-기의 보호에 유용한 보호기의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 알콕시메틸 및 t-부틸디메틸실릴이 포함된다. 알킬화 후 이러한 보호기의 제거는 당업자에게 공지되어 있으며, t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴-기원의 보호기의 경우에는, 예를 들어 플루오라이드 이온 공급원, 예커대 TBAF로의 처리, 또는 DMSO와 같은 적합한 용매 중 KOH의 존재하에 실온에서 염기성 조건하에서 물로의 처리를 포함한다.
R1, R2 또는 R3이 아미노인 화학식 I의 화합물은, 초기의 디아조반응, 적절한 경우, 이후 이어서 표준 반응에 따른 표지된 친핵성 시약으로의 추후 처리 전에 상응하는 트리아진 유도체로의 전환에 의한 표지에 적절한 전구체이다. 이러한 방법으로 도입될 수 있는 검출가능한 동위원소에는, 이에 제한되지 않지만, 예를 들어 문헌 [Zhu et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 943; Maeda et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 487; Berridge et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 687; Suehiro et al. J. Label Compd Radiopharm 1987, 24, 1143; Strouphauer et al Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 787; Kortylevicz et al. J. Label Compd Radiopharm 1994, 34, 1129; Khalaj et al J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 235; 및 Rzeczotarski et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 156]에 기재된 바와 같은 18F, 75Br, 123I, 125I 및 131I가 포함된다. R1, R2 또는 R3이 트리알킬주석-기인 화학식 I의 화합물에서, 표지된 시약을 사용한 할로겐화는 예를 들어 문헌 [Staelens etal. J. Label Compd Radiopharm 2005, 48, 101; Hocke et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3963; Zhuang et al J. Med. Chem. 2003, 46, 237; Fuechtner et al Appl. Rad. Isot. 2003, 58, 575; 및 Kao et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 889]에 기재된 바와 같이 트리알킬주석-기를 대체한다. 동일한 전구체는 또한 예를 들어 문헌 [Lidstrom et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 2701; 및 Tarkiainen et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 1013]에 기재된 바와 같이 상응하는 11C-표지된 케톤 및 메틸-유도체로의 팔라듐-촉매화 전환에 유용하다. 다시 말하면, 트리알킬주석 치환된 화합물은 바람직하게는 상응하는 할라이드 또는 슈도-할라이드, 예컨대 트리플레이트로부터, 이주석난과의 반응에서 촉매로서 팔라듐을 사용하는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법이 사용되는 경우, 트리알킬주석-기는 바람직하게는 트리메틸주석 또는 트리부틸주석이다.
화학식 I의 화합물에서 R1, R2 또는 R3이 친핵성 방향족 치환에 적합한 이탈기인 경우, 표지된 친핵체, 예컨대 할로게나이드 또는 시아나이드는 이러한 대체에 의해 도입되어, 예를 들어 문헌 [Zhang et al. Appl. Rad. Isot. 2002, 57, 145]에 기재된 바와 같이 표지된 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 대체가 발생하는 방향족 고리는 쉬운 반응을 위해 바람직하게는 비교적 전자-부족이고, 따라서 시아노, 카르브알데히드 또는 니트로와 같은 전자-끌기 활성화기로 치환될 필요가 있을 수 있다. 친핵성 방향족 치환과 밀접하게 관련되고 당업자에게 공지된 유용한 반응은, 예를 들어 문헌 [Musacio et al. J. Label Compd Radiopharm 1997, 34, 39; 및 Andersson et al. J. Label Compd Radiopharm 1998, 41, 567] 각각에 기재된 바와 같은, 표지된 요오도-원자의 도입을 위한 화학양론적 양의 구리-염의 사용, 및 11C-표지된 시아노-기의 도입을 위한 팔라듐-촉매의 사용을 포함한다.
이탈기가 배치된 방향족 고리가 벤젠, 예컨대 본원에 정의된 화학식 I의 Q와 비교하여 더 전자-결핍인 경우, 이것은 일반적으로 친전자성 방향족 치환을 수행하는 활성화기를 사용할 필요가 없다. R3이 이탈기인 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 술포네이트 에스테르이고, X2 및 X4 중 하나 또는 둘다가 질소인 화학식 I의 화합물은 R3의 친핵성 방향족 치환을 통한 표지에 적합한 전구체이다. 추가로, 표지된 친핵체와의 반응에 의해 도입된 기로부터 화학적으로 유래된 이탈기를 사용하는 것이 소비되지 않은 전구체로부터 표지된 반응 생성물을 크로마토그래피 분리하기 용이하기 때문에 일반적으로 바람직하다.
적합한 전구체의 관능기 변환에 의한 표지된 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 당업자에게 공지된 추가의 유용한 방법은 [11C], [14C] 또는 [3H]아실 클로라이드를 사용한 아민의 N-아실화, 방향족 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드의 팔라듐-촉매화 [11C] 또는 [14C]시안화, [3H]H2의 존재하에 3H를 위한 적합한 할라이드의 전이-금속 촉매화 치환, 및 [11/14C]CO를 사용한 팔라듐-촉매화 카르보닐화를 포함한다 (문헌 [Perry et al. Organometallics 1994, 13, 3346]).
<화합물 실시예>
하기에는 본 발명의 화합물의 비제한적인 예가 제공된다. "화합물 실시예" 문단하의 하기 예시된 모든 화합물 또는 이들의 상응하는 비표지된 유사체는 본원에 기재된 경쟁 결합 분석에서 20 ㎛ 미만의 IC50를 나타낸다.
일반적인 방법
모든 용매는 분석 등급이고, 시판 구입가능한 무수 용매가 반응에 일상적으로 사용되었다. 반응은 전형적으로 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기 하에 수행하였다.
1H 스펙트럼은, 양성자에 대해 400 MHz에서 작동하고 Z-구배를 갖는 3 mm 유동 주사 SEI 1H/D-13C 프로브헤드가 장착되고 샘플 주사를 위해 BEST 215 액체 핸들러를 사용하는 브루커(Bruker) av400 NMR 분광계, 또는 양성자에 대해 400 MHz에서 작동하고 Z-구배를 갖는 5 mm 4-핵 프로브헤드가 장착된 브루커 DPX400 NMR 분광계에서 기록하였다.
실시예에서 구체적으로 언급되지 않는 한, 1H 스펙트럼은 용매로서의 DMSO-d6 중 400 MHz에서 기록하였다. 잔류 용매 신호를 기준으로 사용하였다. 다음의 기준 신호를 사용하였다: DMSO-d6의 중간선 δ 2.50; CD3OD의 중간선 δ 3.31; CDCl3 δ 7.26. 스펙트럼을 CDCl3과 CD3OD의 혼합물 중에서 진행하는 경우의 예에서, 기준은 3.31 ppm으로 설정하였다. 모든 화학 이동은 델다-스케일 (δ)에서 ppm 단위이고, 신호의 미세 분할이 기록에 나타난다 (s: 단일선, br. s: 넓은 단일선, d: 이중선, t 삼중선, q: 사중선, m: 다중선).
3H 스펙트럼은 삼중수소에 대해 640 MHz, 양성자에 대해 600 MHz에서 작동하고 z-구배를 갖는 5 mm 3H/1H SEX 프로브헤드가 장착된 브루커 DRX600 NMR 분광계에서 기록하였다. 1H 탈커플링된 3H 스펙트럼은 CD3OD 중 용해된 샘플 상에서 기록하였다. 3H NMR 스펙트럼 기준에 대해, 문헌 [Al-Rawi et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1974, 1635]의 기재에 따라 3H 및 1H 간의 라머 주파수(Larmor frequency) 비율 (1.06663975)을 갖는 1H 스펙트럼에서 내부 TMS의 주파수를 증가시킴으로써 계산된 바와 같은 고스트 기준(ghost reference) 주파수를 사용하였다.
질량 스펙트럼을 알리안스(Alliance) 2795 (LC), 워터스(Waters) PDA 2996, 및 ELS 검출기 (세덱스(Sedex) 75) 및 ZMD 단일 4극자 질량 분광계로 이루어진 워터스 LCMS에서 기록하였다. 질량 분광계에는 양이온 또는 음이온 모드에서 작동하는 전자분무 이온 공급원 (ES)이 장착되었다. 모세관 전압은 3 kV였고, 원뿔 전압은 30 V였다. 질량 분광계를 스캔 시간 0.7초로 m/z 100 내지 600을 스캐닝하였다. 컬럼 온도를 40℃로 설정하였다. 선형 구배를 100％ A (A: 5％ MeCN 중 10 mM NH4OAc)에서 출발하고 100％ B (B: MeCN)에서 종결하도록 적용하였다. 사용된 컬럼은 1.0 mL/분에서 작동하는 X-Terra MS C8, 3.0 x 50; 3.5 ㎛ (워터스)였다.
정제용 크로마토그래피 (정제용 HPLC)를 다이오드 어레이 검출기(diode array detector). 컬럼: XTerra MS C8, 19 x 300 mm, 10 ㎛를 갖는 워터스 자동정제 HPLC에서 수행하였다. MeCN/(95:5 0.1 M NH4OAc:MeCN)의 좁은 구배를 20 ml/분의 유속으로 사용하였다.
마이크로파 가열을 2450 MHz에서 계속적인 조사를 생성하는 창작기, 개시기 또는 스미쓰(Smith) 합성기 단일-모드 마이크로파 공동에서 수행하였다.
실시예 1
에틸 2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112008060698034-pct00089
(a) 2-[6-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-피페라지닐]-3-피리디닐]-6-벤조티아졸카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112008060698034-pct00090
THF/물 (9:1, 15 mL) 중 2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르 (WO 95/25108 참조) (0.74 g, 2.57 mmol), 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.57 mmol), 탄산나트륨 (0.820 g, 7.71 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2*DCM (0.094 g, 0.13 mmol)의 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 추가의 Pd(dppf)Cl2*DCM (20 mg)을 첨가하고, 반응물을 1일 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사에 DCM 및 물을 첨가하였다. 수성층을 DCM으로 3회 추출하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 35％ 에틸 아세테이트), 표제 화합물 (0.85 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00091
(b) 에틸 2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (표제 화합물)
2-[6-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-피페라지닐]-3-피리디닐]-6-벤조티아졸카르복실산 에틸 에스테르 (0.42 g, 0.90 mmol)를 DCM (35 mL) 중에 용해시키고, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨을 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 수집한 다음, DCM 및 물로 세척하고, 그후 진공하에 P2O5 상에서 건조시켜 표제 화합물 (0.34 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00092
실시예 2
에틸 2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트
Figure 112008060698034-pct00093
포름알데히드 (37％ 수성, 0.212 mL, 2.61 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중 에틸 2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (0.315 g, 0.65 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (74 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -10℃에서 밤새 유지하였다. 형성된 고체를 수집하고 저온 메탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 DCM 및 포화 탄산수소나트륨에 분배하였다. 수성층을 DCM으로 2회 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에 증발시키고, 여과된 고체와 함께 표제 화합물 (0.20 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00094
실시예 3
2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 아세테이트
Figure 112008060698034-pct00095
(a) 2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112008060698034-pct00096
에틸 2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (46 mg, 0.12 mmol)를 110 ℃에서 6 M HCl (2 mL) 중에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 그후 톨루엔과 함께 3회 공동-증발시켜 표제 화합물 (46 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00097
(b) 2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 아세테이트 (표제 화합물)
2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 히드로클로라이드 산 (46 mg, 0.12 mmol)을 티오닐 클로라이드 (3 mL)에 첨가한 다음, DMF 3방울을 첨가하고, 그후 70℃에서 밤새 가열하였다. 그후, 용매를 진공하에 및 톨루엔과 함께 1회 증발시켜 조질 2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르보닐 클로라이드를 수득하였다. 수산화암모늄 (cone, 3 mL)을 상기 조 생성물에 적가하고, 그후 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (7 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00098
실시예 4
6-메톡시-2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00099
(a) Tert-부틸 4-[5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112008060698034-pct00100
Tert-부틸 4-[5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 2-[6-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-피페라지닐]-3-피리디닐]-6-벤조티아졸카르복실산 에틸 에스테르의 제조에 사용된 방법에 따라 2-브로모-6-메톡시벤조티아졸 (문헌 [Yang et at J. Biological Chem. 1989, 2, 891-898]) (0.20 g)로부터 제조하여 고체 (0.23 g)로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00101
(b) 6-메톡시-2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸 (표제 화합물)
6-메톡시-2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸을 에틸 2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트의 제조에 사용된 방법에 따라 tert-부틸 4-[5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (0.22 g)로부터 제조하되, 단, 반응 완료 후 수산화나트륨을 포화 탄산수소나트륨 대신 사용하고, 그후 생성물을 DCM 중에 용해시켰다. 표제 화합물을 건조 및 농축 후에 고체 (0.15 g)로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00102
실시예 5
6-메톡시-2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00103
에틸 2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트의 제조에 사용된 방법에 따라 6-메톡시-2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸 (0.13 g)로부터 제조한 후에 표제 화합물을 고체로서 수득하되, 단, 아세트산 3방울을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고 메탄올로 세척하였다.
Figure 112008060698034-pct00104
실시예 6
2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올 아세테이트
Figure 112008060698034-pct00105
6-메톡시-2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸 (0.050 g, 0.15 mmol)을 DCM (20 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 HCl을 첨가하여 혼합물을 산성으로 만들었다. 용매를 진공하에 농축하여 제거하고, 잔사를 DCM (5 mL) 중에 현탁시켰다. 그후, DCM (1 mL) 중 삼브롬화붕소 (0.05 mL, 0.54 mmol)를 0℃에서 적가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 DCM (5 mL) 및 삼브롬화붕소 (0.05 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM 및 포화 탄산수소나트륨에 분배하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하고, 합친 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00106
실시예 7
에틸 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트
Figure 112008060698034-pct00107
표제 화합물을 2-[6-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-피페라지닐]-3-피리디닐]-6-벤조티아졸카르복실산 에틸 에스테르의 제조에 사용된 방법에 따라 2-메톡시-5-피리딘보론산 (0.48 g, 3.14 mmol)로부터 제조하고, 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 고체로서 수득하였다 (0.29 g).
Figure 112008060698034-pct00108
실시예 8
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산
Figure 112008060698034-pct00109
에틸 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (0.28 g, 0.89 mmol)를 에탄올 (6 mL)과 THF (2 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 그후, 2 M NaOH (1.3 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 그후 5분 동안 열풍기로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 용액을 진공하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 3 M HCl을 사용하여 산성으로 만들었다. 침전된 고체를 수집하고 물로 세척하고 건조시켜 (진공하에 P2O5 상에서), 표제 화합물 (0.23 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00110
실시예 9
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
Figure 112008060698034-pct00111
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 (30 mg, 0.10 mmol)을 티오닐 클로라이드 (0.8 mL)와 혼합하고 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 중간체 2-(6-메톡시피리딘 -3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르보닐 클로라이드를 조 생성물로서 수득하였다. 이 산 클로라이드를 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, 수산화암모늄 (cone, 2 mL)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 정지 장치 없이 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하고 건조시켜 (진공하에 P2O5 상에서), 표제 화합물 (23 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00112
실시예 10
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
Figure 112008060698034-pct00113
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 (40 mg, 0.14 mmol)을 티오닐 클로라이드 (1 mL)와 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 중간체 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르보닐 클로라이드를 조 생성물로서 수득하였다. 이 산 클로라이드를 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, 메틸아민 (메탄올 중 40％, 2 mL)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 정지 장치 없이 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하고 건조시켜 (진공하에 P2O5 상에서), 표제 화합물 (35 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00114
실시예 11
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00115
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 (40 mg, 0.14 mmol)을 티오닐 클로라이드 (1 mL)와 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 중간체, 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르보닐 클로라이드를 조 생성물로서 얻었다. 이 산 클로라이드를 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, CH2Cl2 (1.5 mL) 중 피롤리딘 (0.5 mL)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 용매를 증발시켰다. 고체를 건조시켜 (진공하에 P2O5 상에서) 표제 화합물 (45 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00116
실시예 12
2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민
Figure 112008060698034-pct00117
(a) tert-부틸 4-[5-(6-니트로-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112008060698034-pct00118
화합물 tert-부틸 4-[5-(6-니트로-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 2-[6-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-피페라지닐]-3-피리디닐]-6-벤조티아졸카르복실산 에틸 에스테르의 제조에 사용된 방법에 따라 2-브로모-6-니트로벤조티아졸 (0.55 g, 2.14 mmol)로부터 하기와 같이 변형하여 제조하였다: 후처리에서, 고체를 여과하고, THF/물 (9:1)에 이어 물로 세척하였다. 고체 생성물을 건조시켰다 (진공하에 P2O5 상에서). 여액을 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 합친 조질 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄:에틸 아세테이트; 80:20 내지 60:40) 표제 화합물 (0.47 g)을 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H) 442.
(b) 4-[5-(6-아미노-벤조티아졸-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008060698034-pct00119
tert-부틸 4-[5-(6-니트로-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.2 mmol)를 메탄올 (8 mL) 중에 용해시켰다. 메탄올 (2 mL) 중 7 M NH3의 첨가 후에, 탄소 상 팔라듐 (10％, 10 mg)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 수소 기체로 채웠다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 진탕시켰다. 그후, 혼합물을 규조토를 통해 함께 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄:에틸 아세테이트; 70:30 내지 35:65), 표제 화합물 (38 mg)을 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H) 412.
(c) 2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민 (표제 화합물)
4-[5-(6-아미노-벤조티아졸-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (13 mg, 0.032 mmol)를 DCM (1 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (70 ㎕)를 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (1 M; 1 mL)의 첨가 후에, 2개의 층을 분리하였다. 유기층을 HCl (1 M)로 추출하였다. 합친 수성층을 NaOH (2 M)로 염기성 (pH 9-10)으로 만들고 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (10 mg)을 불투명 색상의 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00120
실시예 13
N-[2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]메탄술폰아미드
Figure 112008060698034-pct00121
DCM (1 mL) 중 4-[5-(6-아미노-벤조티아졸-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12.7 mg, 0.031 mmol)에 메탄술포닐 클로라이드 (3 ㎕, 0.034 mmol)에 이어 피리딘 (3 ㎕, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조질 혼합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄: 에틸 아세테이트; 50:50 내지 40:60) 중간체 tert-부틸 4-(5-{6-[(메틸술포닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일}피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (7.4 mg)를 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H) 490, (M-H) 488. 이 중간체를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (300 ㎕)를 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 질소 기류에서 제거하고, 잔사를 DMF (400 ㎕) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00122
실시예 14
2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112008060698034-pct00123
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 4-[5-(6-니트로-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (0.29 g)에 TFA (1.5 mL)를 첨가한 후에, 실온에서 밤새 교반하였다. 그후 용매를 질소 취입에 의해 제거하고, 잔사인 조질 6-니트로-2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸 (MS m/z [M+H] 342.)을 다음 단계에 직접 사용하였다. 메탄올 (3 mL) 중의 상기 잔사에 포름알데히드 (37％ 수성, 0.25 mL) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (74 mg)를 첨가한 다음, 70℃에서 5분 동안 가열하였다. 증점 고체가 형성되고, 추가의 메탄올 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 빙냉 메탄올로 세척한 다음, 진공하에 P2O5 상에서 건조시켜, 중간체 2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-6-니트로-1,3-벤조티아졸 트리플루오로아세테이트 (0.26 g)를 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H) 356. 이 중간체 (0.26 g)를 메탄올 (8 mL) 중에 용해시키고, 암모니아 (메탄올 중 7 M, 2 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 플러싱하였다. 팔라듐(탄소 상 10％, 30 mg)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 수소 기체로 채웠다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 진탕시켰다. 그후 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물 (0.22 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00124
실시예 15
N-{2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}아세트아미드
Figure 112008060698034-pct00125
2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민 트리플루오로아세테이트 (40 mg, 0.09 mmol)를 DCM 및 포화 탄산수소나트륨에 분배하고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에 증발시켜 유리 아민을 얻었다. DCM (2 mL) 중의 유리 아민에 아세틸 클로라이드 (0.01 mL) 및 피리딘 (0.01 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (20 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00126
실시예 16
2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-벤조티아졸-6-아민
Figure 112008060698034-pct00127
DCM/THF (1:1, 7 mL) 중 2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민 트리플루오로아세테이트 (0.12 g, 0.27 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (36 ㎕, 0.38 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.238 mL, 1.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 DCM을 첨가하고, 그후 이 용액을 포화 탄산수소나트륨에 이어 염수로 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 중간체 2,2,2-트리플루오로-N-{2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}아세트아미드 (43 mg)를 첨가하였다. MS m/z (M+H) 422, (M-H) 420. THF (5 mL) 중의 이 중간체 (43 mg)에 리튬 알루미늄 수소화물 (12 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음, 실온이 되게 하였다. 포화 Na2SO4 2방울에 이어 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 몇분 동안 교반하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00128
실시예 17
에틸 {2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}카르바메이트
Figure 112008060698034-pct00129
2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민 트리플루오로아세테이트 (40 mg, 0.09 mmol)를 DCM 및 포화 탄산수소나트륨에 분배하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에 증발시켜, 유리 아민을 얻었다. CH2C12/THF (1:1, 4 mL) 중의 유리 아민에 에틸 클로로포르메이트 (15 ㎕, 0.15 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (97 ㎕, 0.59 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 DCM을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에 증발시켜, 표제 화합물 (37 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00130
실시예 18
N-메틸-2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민
Figure 112008060698034-pct00131
표제 화합물 (11 mg, 38％)을 2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-벤조티아졸-6-아민의 제조에 기재된 방법에 따른 환 원에 의해 에틸 {2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}카르바메이트 (37 mg, 0.088 mmol)을 출발 물질로서, 및 리튬 알루미늄 수소화물 (10 mg, 0.26 mmol)을 시약으로서 사용하여 하기와 같이 변형하여 제조하였다: 반응 혼합물을 환류에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00132
실시예 19
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민
Figure 112008060698034-pct00133
(a) 2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-아민
Figure 112008060698034-pct00134
철 (0.53 g, 9.45 mmol)을 아세트산 (10 mL) 중 2-브로모-6-니트로벤조티아졸 (0.5 g, 1.93 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 1.5시간 동안 격렬하게 교반한 후에, 추가의 철 (0.3 g) 및 아세트산 (6 mL)을 첨가하였다. 5시간 후에, 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄 중 20 내지 50％ 에틸 아세테이트) 표제 화합물 (0.12 g)을 담핑크색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00135
(b) 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민 (표제 화합물)
THF/물 (9:1, 3 mL) 중 2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-아민 (53 mg, 0.23 mmol), 2-메톡시-5-피리딘보론산 (50 mg, 0.327 mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM (8 mg, 0.01 mmol) 및 탄산나트륨 (0.1 g, 1 mmol)의 혼합물을 140℃에서 10분 동안 마이크로파 반응기 내 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 여과하고 THF/물 (9:1)로 세척하였다. DCM을 여액에 첨가한 후에, 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄 중 20 내지 70％ 에틸 아세테이트) 표제 화합물 (57 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00136
실시예 20
N-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]아세트아미드
Figure 112008060698034-pct00137
아세틸클로라이드 (3 ㎕, 0.037 mmol) 및 피리딘 (3 ㎕, 0.037 mmol)을 DCM (1 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민 (9 mg, 0.034 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매의 절반을 진공하에 증류시키고, 헥산 몇방울을 첨가하였다. 침전된 고체를 수집하고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00138
실시예 21
N-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]메탄술폰아미드
Figure 112008060698034-pct00139
메실클로라이드 (3 ㎕, 0.037 mmol) 및 피리딘 (3 ㎕, 0.037 mmol)을 DCM (1 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민 (9 mg, 0.034 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 헥산 몇방울을 첨가하고, 침전된 고체를 수집하고 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄 중 20 내지 100％ 에틸 아세테이트) 표제 화합물 (8 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00140
실시예 22
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-6-아민
Figure 112008060698034-pct00141
DCM/THF (1:1, 5 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민 (57 mg, 0.22 mmol)에 에틸 클로로포르메이트 (22.5 ㎕, 0.24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.147 mL, 0.89 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 DCM을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에 증발시켜, 중간체 에틸 [2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]카르바메이트 (70 mg)를 고체로서 얻었다. MS m/z (M+H) 330, (M-H) 328. 이 중간체 (70 mg)를 2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-벤조티아졸-6-아민의 제조에 기재된 절차에 따라 리튬 알루미늄 수소화물 (24 mg, 0.63 mmol)과 반응시켰다. 얻어진 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (2 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00142
실시예 23
6-브로모-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00143
THF/물 (9:1, 4 mL) 중 2,6-디브로모-벤조티아졸 (0.29 g, 1.0 mmol), 2-메톡시-5-피리딘보론산 (0.17 g, 1.1 mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM (41 mg, 0.05 mmol) 및 탄산나트륨 (0.382 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 140℃에서 10분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실리카 플러그를 통해 DCM을 용출액으로서 사용하여 여과하였다. 여액을 농축하고, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 (헵탄 중 10％ 에틸 아세테이트), 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (61 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00144
실시예 24
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00145
표제 화합물을 6-브로모-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸의 제조에 기재된 방법에 따라 2-브로모-6-메톡시-벤조티아졸 (1.09 g, 4.46 mmol)을 2-플루오로피리딘-5-보론산 (0.692 g, 4.9 mmol)과 반응시킴으로써 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 0 내지 2％ 메탄올), 표제 화합물 (0.57 g)을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00146
실시예 25
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00147
메틸아민 (에탄올 중 8 M, 5 mL) 중 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (0.20 g, 0.77 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 고체 생성물을 여과로 수집하고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (0.17 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00148
실시예 26
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00149
에탄올 (4 mL) 중 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (0.10 g, 0.38 mmol)과 3-(아미노메틸)피리딘 (1.0 mL, 9.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 9분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과로 수집하고 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (71 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00150
실시예 27
2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00151
브롬화수소 (48％ 수성, 2 mL) 중 5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민 (50 mg, 0.18 mmol)과 테트라부틸암모늄 브로마이드 (촉매량)의 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 용액을 탄산수소나트륨으로 중성화시키고, 수성층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 진공하에 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (22 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00152
실시예 28
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00153
DMF (20 ml) 중 2-브로모-6-메톡시-벤조티아졸 (1.14 g), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.23 g, 1.2 당량), Pd(dppf)Cl2*DCM (170 mg, 0.05 당량) 및 2.0 M 수성 K2CO3 (10 m1, 4 당량)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 아르곤 하에 교반하면서 가열하였다. 이후 에틸 아세테이트 (200 ml)를 첨가한 후에, 용액을 규조토 상에서 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:메탄올, 99:1 내지 95:5)로 정제하여 표제 화합물 (730 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00154
실시예 29
[N-디메틸-3H6]-[5-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일)-피리딘-2-일]-디메틸-아민
Figure 112008060698034-pct00155
5-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일)-피리딘-2-일아민 (0.7 mg, 2.7 ㎛ol)을 DMF (0.4 mL) 중 [3H]메틸 요오다이드 (100 mCi, 1.2 ㎛ol)와 염기로서의 수소화나트륨 (4 mg)과 혼합하고, 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (8.4 mCi, 8％)을 수득하였다. MS m/z (M+H) 298.
실시예 30
[N-디메틸-3H6]-2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00156
[N-디메틸-3H6]-[5-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일)-피리딘-2-일]-디메틸-아민 (5 mCi, 0.06 ㎛ol)을 N-메틸 피롤리디논 (0.4 mL) 중 나트륨 티오페녹시드 (4 mg)와 혼합하고, 250℃로 10분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (4.6 mCi, 92％)을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00157
실시예 31
[N-메틸-3H3]-[5-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민
Figure 112008060698034-pct00158
5-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일)-피리딘-2-일아민 (3.6 mg, 14 ㎛ol)을 염기로서의 수소화나트륨 (24 mg)을 갖는 디메틸포름아미드 (0.4 mL) 중의 [3H]메틸 요오다이드 (30 mCi, 0.35 ㎛ol)와 혼합하고, 60℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (17 mCi, 57％)을 수득하였다. MS m/z M+H 278.
실시예 32
[N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00159
[N-메틸-3H3]-[5-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일)-피리딘-2-일]-메틸-아민 (12.7 mCi, 0.15 ㎛ol)을 N-메틸 피롤리디논 (0.4 mL) 중 나트륨 티오페녹시드 (4.4 mg)와 혼합하고, 25O℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11 mCi, 87％)을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00160
실시예 33
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00161
THF (5 mL) 중 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (0.201 g) 및 2 M 디메틸아민을 마이크로파 오븐 내 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하고 물로 세척하고 데시게이터 내 P2O5 상에서 건조시켜 0.193 g의 생성물을 담베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00162
실시예 34
2-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00163
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (131 mg)을 2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올의 제조에 사용된 절차에 적용하였다. 중성화 후에, 수성상을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하여, 용매를 진공하에 제거하였다. 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 (75 mg)을 담베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00164
실시예 35
2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00165
무수 DMF (3.5 mL) 중 1,3-벤조티아졸 (0.100 g, 0.74 mmol)에 5-브로모-2-메톡시피리미딘 (0.168 g, 0.89 mmol), Cu(I)Br (23 mg, 0.16 mmol), 탄산세슘 (0.242 g, 0.74 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (38 mg, 0.075 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 밀봉 튜브에서 아르곤하에 150℃ 1시간 동안 가열하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합친 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하여. 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (71 mg)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00166
실시예 36
5-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00167
(a) 6-플루오로-N-(3-메톡시페닐)니코틴아미드
Figure 112008060698034-pct00168
디클로로메탄 (210 mL) 중 3-메톡시아닐린 (3.00 g, 24.4 mmol), 6-플루오로니코틴산 (4.41 g, 31.3 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (0.298 g, 2.44 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 DCM (60 mL) 중 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (6.48 g, 31.4 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 (정량)을 오렌지색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS m/z (M+H) 247.
(b) 6-플루오로-N-(3-메톡시페닐)피리딘-3-카르보티오아미드
Figure 112008060698034-pct00169
6-플루오로-N-(3-메톡시페닐)니코틴아미드 (1.00 g, 4.07 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중에 분산시키고, 헥사메틸디실록산 (1.65 mL, 7.73 mmol)을 아르곤하에 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 오황화인 (2.23 g)을 추가의 톨루엔 (7 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 톨루엔을 진공하에 제거하고, 물 및 DCM을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합친 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/EtOAc 60:40) 표제 화합물 (0.337 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00170
(c) 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-메톡시-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00171
6-플루오로-N-(3-메톡시페닐)피리딘-3-카르보티오아미드 (0.317 g, 1.21 mmol)를 먼저 에탄올로 습윤시키고, NaOH (30％ 수성, 0.30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석시켜 10％ NaOH의 최종 현탁액을 제공하였다. 이 혼합물의 분취액을 물 (3.2 mL) 중 칼륨 헥사시아노페레이트(III) (1.59 g, 4.84 mmol)의 교반된 용액에 85℃에서 1분 간격으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃에서 추가 45분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 및 DCM을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여 표제 화합물 (61 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00172
(d) 5-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민 (표제 화합물)
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-메톡시-1,3-벤조티아졸 (59.2 mg, 0.227 mmol)에 에탄올 중 메틸아민 (8 M, 2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합친 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/EtOAc 60:40 내지 50:50) 표제 화합물 (39 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00173
실시예 37
2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-5-올
Figure 112008060698034-pct00174
5-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민 (29.6 mg, 0.109 mmol)을 2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올의 제조에 사용된 절차에 적용하였다. 중성화 후에, 침전된 생성물을 여과하고 물 및 EtOAc로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (23 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00175
실시예 38
2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-5-아민
Figure 112008060698034-pct00176
표제 화합물을 2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 방법에 따라 1,3-벤조티아졸-5-아민 (50 mg, 0.33 mmol) 및 5-브로모-N-메틸피리딘-2-아민 (75 mg, 0.40 mmol)으로부터 새로 출발하여 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (12 mg)을 담베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00177
실시예 39
N-에틸-5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00178
마이크로파 바이알에 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (75 mg, 0.289 mmol), 물 (1.2 mL) 및 물 중 에틸아민 (70％, 1.2 mL)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파 오븐 내 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 침전된 생성물을 여과하고 물로 세척하고 데시게이터 내 P2O5 상에서 건조시켜 생성물 (67 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00179
실시예 40
2-[6-(에틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00180
디클로로메탄 (2 mL) 중 N-에틸-5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (52.8 mg, 0.185 mmol)에 디클로로메탄 중 BBr3 (1 M, 925 ㎕)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 그후 이를 NaHCO3 (포화 수성)으로 중성화시켰다. 침전된 생성물을 여과하고 물 및 DCM으로 세척하고 건조시켰다. (MeOH/톨루엔)으로부터 재결정하여 표제 화합물 (11 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00181
실시예 41
N-에틸-5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00182
마이크로파 바이알에 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (75 mg, 0.289 mmol), 물 (2.0 mL) 및 에틸메틸아민 (0.50 mL)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파 오븐 내 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 침전된 생성물을 여과하고 물로 세척하고 데시게이터 내 P2O5 상에서 건조시켜 생성물 (70 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00183
실시예 42
2-{6-[에틸(메틸)아미노]피리딘-3-일}-1,3-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00184
N-에틸-5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민 (55.4 mg, 0.185 mmol)을 2-[6-(에틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올에 대해 기재된 절차에 적용하였다. 메탄올로부터 재결정하여 23.7 mg의 표제 화합물을 담황색 고 체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00185
실시예 43
6-메톡시-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00186
6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (35 mg, 0.21 mmol) 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.1 당량)을 탈기된 무수 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (72.5 mg, 0.22 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (5.5 mg, 0.011 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 약 4O℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 필터를 DMF로 세척하였다. 여액을 원심분리로 농축하고, 잔사를 DMSO 중에 용해시키고 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00187
실시예 44
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00188
6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (35 mg, 0.21 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘 (1.1 당량)을 6-메톡시-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시켰다. 이에 따라 표제 화합물 (6 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00189
실시예 45
6-메톡시-2-[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00190
6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (35 mg, 0.21 mmol) 및 2-브로모-5-(메틸술포닐)피리딘 (1.1 당량)을 6-메톡시-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시켰다. 이에 따라 표제 화합물 (3 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00191
실시예 46
2-(6-에톡시피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00192
6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (35 mg, 0.21 mmol) 및 2-브로모-5-에톡시피리딘 (1.1 당량)을 6-메톡시-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시켰다. 이에 따라 표제 화합물 (17 mg)을 담베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00193
실시예 47
6-메톡시-2-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00194
6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (35 mg, 0.21 mmol) 및 5-브로모-2-피페라진-1-일피리미딘 (1.1 당량)을 6-메톡시-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시켰다. 이에 따라 표제 화합물 (3 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00195
실시예 48
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00196
6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (0.165 g, 1.00 mmol) 및 5-브로모-N,N-디메틸피리미딘-2-아민 (0.242 g, 1.20 mmol)을 2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하되, 단, 반응물을 170℃에서 마이크로파 반응기 내에서 3시간 동안 가열하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음 (헵탄/EtOAc 구배), 아세토니트릴로부터 재결정하여 표제 화합물 (10 mg)을 무색 침상형 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00197
실시예 49
2-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00198
DCM (2 mL) 중 5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민 (0.196 mg, 0.68 mmol)의 교반된 슬러리에 0℃에서 아르곤 하에 BBr3 (DCM 중 1 M, 4.1 mL)을 시린지를 통해 첨가하였다. 5분 교반한 후에, 건조용 튜브 (CaCl2)에서 교반하면서 반응 혼합물이 6.5시간에 걸쳐 실온에 도달하게 하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반한 후에, 이를 진공하에 농축하였다. 잔사를 MeOH 중에 용해시키고 실리카 상에서 농축하고 실리카를 통해 여과하였다 (EtOAc/MeOH 10:1). HPLC로 정제하여 표제 화합물 (12 mg)을 황색 고체 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00199
실시예 50
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리미딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00200
6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (0.100 g, 0.61 mmol) 및 5-브로모-N-메틸피리미딘-2-아민 (0.171 g, 0.91 mmol)을 2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시키되, 단, 반응물을 170℃에서 마이크로파 반응기 내에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 혼합물을 여과하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기상을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 구배)로 표제 화합물 (54 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00201
실시예 51
2-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00202
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리미딘-2-아민 (0.146 g, 0.54 mmol)을 2-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-6-올의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시켰다. 증발 후 얻어진 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11 mg)을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00203
실시예 52
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리미딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00204
DMF (7 mL) 중 2-브로모-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (0.300 g, 1.23 mmol), 5-(4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (0.326 g, 1.47 mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM (50 mg, 0.061 mmol) 및 2 M 수성 K2CO3 (3 mL)의 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 실리카를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DCM 및 DMF로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여 (헵탄/EtOAc 구배) 표제 화합물 (0.171 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00205
실시예 53
6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00206
6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (30 mg, 0.18 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시피리미딘 (41 mg, 0.22 mmol)을 2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시키되, 단, 반응물을 150℃에서 마이크로파 반응기 내에서 15분 동안 가열하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/EtOAc 3:1) 표제 화합물 (13 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00207
실시예 54
6-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112008060698034-pct00208
6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (60 mg, 0.36 mmol) 및 6-브로모피리딘-3-아민 (76 mg, 0.44 mmol)을 2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시키되, 단, 반응물을 170℃에서 마이크로파 반응기 내에서 1.5시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액의 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 (헵탄/EtOAc)에 이어, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (22 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00209
실시예 55
6-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N,N-디메틸피리딘-3-아민
Figure 112008060698034-pct00210
6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (0.136 g, 0.82 mmol; 문헌 [M. A. Matulenko et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3705.]) 및 6-브로모-N,N-디메틸피리딘-3-아민 (0.199 g, 0.99 mmol)을 6-메톡시-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시키되, 단, 10 mol％ 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐(0)을 사용하고, DMF의 양을 감소시키고 (2 mL), 반응 혼합물을 150℃에서 4.5시간 동안 가열한 후, 이를 짧은 실리카 플러그를 통해 여과하고, 이를 DCM 및 DMF로 헹구었다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 적용하였다 (헵탄/EtOAc 구배). 표제 화합물 (0.100 g)을 황색 고체로서 단리하였다.
Figure 112008060698034-pct00211
실시예 56
2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00212
DCM (1 mL) 중 6-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N,N-디메틸피리딘-3-아민 (61 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 하에 BBr3 (DCM 중 1 M, 1.1 mL)을 시린지를 통해 첨가하였다. 5분 교반한 후에, 건조용 튜브 (CaCl2) 하에서 교반하면서 반응 혼합물이 실온에 도달하게 하였다. 이어서 포화 수성 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 추가 4시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. DCM을 감압하에 증발시키고, 수성상을 EtOAc로 밤새 연속 추출하였다. 유기층을 농축하여 표제 화합물 (15 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00213
실시예 57
6-메톡시-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00214
2-브로모-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (49 mg, 0.20 mmol), 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]모르폴린 (70 mg, 0.24 mmol)을 5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리미딘-2-아민의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시키되, 단, 반응물을 4시간 동안 가열한 후에, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH/DCM 1:1 중에 용해시키고, 실리카를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.6 mg)을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00215
실시예 58
2-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00216
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (190 mg, 0.74 mmol)을 2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올의 제조에 사용된 절차에 노출시켰다. 중성화 후에, 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 조질 고체를 고온 EtOAc/MeOH 95:5 중에 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 (EtOAc/MeOH 95:5) 생성물을 얻고, 이를 1회 더 크로마토그래피하여 (DCMMeOH 95:5) 표제 화합물 (65 mg)을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00217
실시예 59
2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00218
2-브로모-1,3-벤조티아졸 (100 mg, 0.47 mmol) 및 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]모르폴린 (163 mg, 0.56 mmol)을 5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리미딘-2-아민의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (헵탄/EtOAc 1:1) 풍부한 양의 표제 화합물 (73 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00219
실시예 60
6-플루오로-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00220
2-브로모-6-플루오로-1,3-벤조티아졸 (100 mg, 0.43 mmol) 및 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]모르폴린 (150 mg, 0.52 mmol)을 5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리미딘-2-아민의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (헵탄/EtOAc 1:1) 풍부한 양의 표제 화합물 (126 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00221
실시예 61
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112008060698034-pct00222
6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (0.100 g, 0.61 mmol) 및 5-브로모피리딘-2-카르복스아미드 (0.146 g, 0.73 mmol)를 6-메톡시-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시키되, 단, 10 mol％ 비스(트리 -t-부틸포스핀)팔라듐(0)을 사용하고, DMF의 양을 감소시켰다 (3 mL). 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (10 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00223
실시예 62
2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00224
(a) 2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00225
2-브로모-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (0.832 g, 3.41 mmol)을 2-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-6-올의 제조에 사용된 절차에 적용하되, 단, 4.4 당량의 BBr3-용액을 사용하고, 교반한 후에, 혼합물을 MeOH에 부은 다음 감압하에 농축하였다. EtOAc 중 이 잔사의 슬러리를 실리카를 통해 여과하고 EtOAc/DCM/MeOH 10:10:1 및 DCMMeOH 9:1로 용출하였다. 조 생성물을 EtOAc로부터 재결정화하여 2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-올 (0.602 g)을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00226
(b) 2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-올 (표제 화합물)
2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-올 (40 mg, 0.17 mmol) 및 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]모르폴린 (61 mg, 0.21 mmol)을 5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리미딘-2-아민의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (헵탄/EtOAc 1:1) 표제 화합물 (21 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00227
실시예 63
5-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00228
DMF (2 mL) 중 5-브로모-N-메틸피리딘-2-아민 (50 mg, 0.27 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (75 mg, 0.30 mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM (6.5 mg, 0.008 mmol) 및 KOAc (79 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 이어서 2-브로모-6-플루오로-1,3-벤조티아졸 (93 mg, 0.40 mmol), 추가 배치의 Pd(dppf)Cl2*DCM (6.5 mg, 0.008 mmol) 및 2 M 수성 K2CO3 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 H2O에 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 진공하에 농축하고 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00229
실시예 64
5-(1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112008060698034-pct00230
(a) 5-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112008060698034-pct00231
디옥산 (2 mL) 중 5-브로모-2-피리딘카르복스아미드 (0.100 g, 0.50 mmol), 헥사메틸디주석 (0.21 mL, 1.0 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (57 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 전압 300 W로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (헵탄/EtOAc 구배) 5-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-카르복스아미드 (98 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H) 287.
(b) 5-(1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-카르복스아미드 (표제 화합물)
무수 디옥산 (2 mL) 중 2-클로로-1,3-벤조티아졸 (38 ㎕, 0.31 mmol), 5-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-카르복스아미드 (97 mg, 0.34 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 160℃로 30분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 침전물을 여과하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (DCM/MeOH 99:1 → DCM/아세톤 1:1) 표제 화합물 (23 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00232
실시예 65
5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00233
(a) tert-부틸 (5-브로모피리딘-2-일)메틸카르바메이트
Figure 112008060698034-pct00234
NaHMDS (88 mL, THF 중 1 M)를 THF (50 mL) 중 5-브로모-N-메틸피리딘-2-아민 (15.0 g, 80.2 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.0 g, 96.2 mmol)에 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하게 하고, 3시간 동안 교반한 후, 이를 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 헵탄/EtOAc 9:1로 용출하면서 실리카를 통해 여과하여 tert-부틸 (5-브로모피리딘-2-일)메틸카르바메이트 (22.7 g)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00235
(b) tert-부틸 [5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘-2-일]메틸카르바메이트
Figure 112008060698034-pct00236
n-BuLi (27 mL, 2.5 M)를 THF (280 mL) 중 tert-부틸 (5-브로모피리딘-2-일)메틸카르바메이트 (17.7 g, 61.6 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 서서히 첨가하였다. -78℃에서 5분 후에, 트리이소프로필보레이트 (28.5 mL, 123 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 네오펜틸 글리콜 (6.4 g, 61.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물이 실온에 도달하게 하고, 2.5일 동안 교반하였다. 반응물을 물 (300 mL)로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔사를 2개의 연속 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (각각, 헵탄/EtOAc 9:1 → 1:4 및 DCM/MeOH 24:1) 생성물 (2.23 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00237
(c) tert-부틸 [5-(1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-일]메틸카르바메이트
Figure 112008060698034-pct00238
2-클로로벤조티아졸 (31 ㎕, 0.25 mmol) 및 tert-부틸 [5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘-2-일]메틸카르바메이트 (80 mg, 0.25 mmol)를 5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리미딘-2-아민의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시켰다. 80℃에서 1시간 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 DCM 및 H2O에 분배하였다. 유기상을 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (헵탄/EtOAc 구배) 생성물 (53 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H) 342.
(d) 5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민 (표제 화합물)
tert-부틸 [5-(1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-일]메틸카르바메이트 (40 mg, 0.12 mmol)를 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축하였다. HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00239
실시예 66
2-(6-에톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00240
2-(6-에톡시피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (23 mg, 80 ㎛ol)을 2-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-6-올의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시키되, 단, 반응 혼합물이 밤새 실온에 도달하게 하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (4 mg)을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00241
실시예 67
2-(6-브로모피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00242
2-브로모-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (49 mg, 0.20 mmol) 및 2-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (68 mg, 0.24 mmol)을 5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피리미딘-2-아민의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시키되, 단, 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 도달하게 하였다. 혼합물을 DCM으로 용출하면서 실리카 및 Na2SO4의 플러그를 통해 여과하였다. 여액의 부피를 원심분리로 감소시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (4.2 mg)을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00243
실시예 68
2-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00244
2-브로모-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (49 mg, 0.20 mmol) 및 (5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (45 mg, 0.24 mmol)을 2-(6-브로모피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (0.2 mg)을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00245
실시예 69
5-[1,3]디옥솔로[4,5-f][1,3]벤조티아졸-6-일-N-메틸피리딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00246
[1,3]디옥솔로[4,5-f][1,3]벤조티아졸 (98 mg, 0.55 mmol) 및 5-브로모-N- 메틸피리딘-2-아민 (112 mg, 0.60 mmol)을 2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 적용하되, 단, 5 mol％ 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)을 사용하고, 반응물을 아르곤 하에 17O℃에서 마이크로파 오븐 내 30분 동안 가열하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/EtOAc 1:1) 표제 화합물 (56 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00247
실시예 70
6-메톡시-2-[5-(메틸티오)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00248
6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (35 mg, 0.21 mmol) 및 2-브로모-5-(메틸티오)피리딘 (1.1 당량)을 6-메톡시-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시켰다. 이에 따라 표제 화합물 (1 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00249
실시예 71
6-메톡시-2-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00250
마이크로파 바이알에 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (75 mg, 0.29 mmol), 물 (2.5 mL) 및 피롤리딘 (0.50 mL)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파 오븐 내 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 침전된 생성물을 여과하고 물 및 메탄올로 세척하고 데시게이터 내 P2O5 상에서 건조시켜, 표제 화합물 (76 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00251
실시예 72
2-(6-메틸아미노피리딘-3-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드
Figure 112008060698034-pct00252
a) 2-클로로-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
Figure 112008060698034-pct00253
2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.39 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (2 mL)를 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 이어서 60℃ 30분 동안 교반하여다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 CHCl3 (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 NH3 (MeOH 중 약 7 N, 5 mL)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이를 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc 및 H2O에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 생성물 (77 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H) 213, (M-H) 211.
b) tert-부틸 [5-(6-카르바모일-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-일]메틸카르바메이트
Figure 112008060698034-pct00254
DMF (2 mL) 중 2-클로로-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 (77 mg, 0.36 mmol), tert-부틸 [5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘-2-일]메틸카르바메이트 (0.174 g, 0.54 mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM (30 mg, 0.036 mmol) 및 2 M 수성 K2CO3 (0.8 mL)의 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc 및 H2O에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 (헵탄/EtOAc 구배) 생성물 (66 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M-H) 383.
c) 2-(6-메틸아미노피리딘-3-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드 (표제 화합물)
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 [5-(6-카르바모일-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-일]메틸카르바메이트 (10 mg, 0.026 mmol)의 교반된 슬러리에 TFA (1 mL)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 정제용 HPLC하여 표제 화합물 (6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00255
실시예 73
2-(6-메틸아미노피리딘-3-일)벤조티아졸-6-아민
Figure 112008060698034-pct00256
a) tert-부틸 (2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-일)카르바메이트
Figure 112008060698034-pct00257
트리에틸아민 (1.94 mL, 13.9 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (2.76 mL, 12.8 mmol)를 tert-부탄올 (100 mL) 중 2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 (3.0 g, 11.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 (헵탄/EtOAc 구배) tert-부틸 (2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-일)카르바메이트 (1.1 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H) 329, 331.
b) tert-부틸 (5-{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일}피리딘-2-일)메틸카르바메이트
Figure 112008060698034-pct00258
tert-부틸(2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-일)카르바메이트 (100 mg, 0.30 mmol) 및 tert-부틸 [5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘-2-일]메틸카르바메이트 (0.146 g, 0.46 mmol)를 tert-부틸 [5-(6-카르바모일-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-일]메틸카르바메이트의 제조에 사용된 절차에 적용하였다. 이에 따라 생성 물 (110 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M-H) 455.
c) 2-(6-메틸아미노피리딘-3-일)벤조티아졸-6-아민 (표제 화합물)
TFA (1.5 mL)를 DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (5-{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일}피리딘-2-일)메틸카르바메이트 (40 mg, 0.088 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 정제용 HPLC하여 표제 화합물 (12 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00259
실시예 74
N-메틸-2-(6-메틸아미노피리딘-3-일)벤조티아졸-6-아민
Figure 112008060698034-pct00260
(a) tert-부틸 (5-{6-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일}피리딘-2-일)메틸카르바메이트
Figure 112008060698034-pct00261
NaH (95％, 4.5 mg, 0.18 mmol)를 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (5-{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일}피리딘-2-일)메틸카르바메이트 (66 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeI (10 ㎕, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 구배)하여 생성물 (60 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H) 471.
(b) N-메틸-2-(6-메틸아미노피리딘-3-일)벤조티아졸-6-아민 (표제 화합물)
tert-부틸 (5-{6-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일}피리딘-2-일)메틸카르바메이트 (53 mg, 0.11 mmol)를 2-(6-메틸아미노피리딘-3-일)벤조티아졸-6-아민의 제조에 사용된 절차에 따라 반응시켰다. 이에 따라 표제 화합물 (20 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00262
전구체 실시예
하기에는 본 발명의 화합물의 다수의 비제한적인 예가 제공된다. 하기 예시된 화합물은 본 발명의 [11C]메틸 표지된 화합물의 제조를 위한 전구체로서 유용하다. 이러한 전구체의 제조에 사용되는 일반적인 방법은 본원에서 화합물 실시예의 제조에 사용된 것과 동일하였다.
전구체 실시예 1
5-(6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00263
a) 6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,3-벤조티아졸-2-아민
Figure 112008060698034-pct00264
DMF (160 ml) 중 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸 (5.00 g, 30.1 mmol), TBDMSCl (5.40 g, 1.2 당량) 및 이미다졸 (2.46 g, 1.2 당량)의 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하였다. 이에 따라 얻어진 조 생성물을 구배 용출 (n-헵탄:에틸 아세테이트)에 의해 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3.0 g의 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00265
(b) 2-브로모-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,3-벤조티아졸
Figure 112008060698034-pct00266
아세토니트릴 (70 ml) 중 6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,3-벤조티아졸-2-아민 (2.00 g, 7.13 mmol) 및 구리(II)브로마이드 (2.40 g, 1.5 당량)의 저온 (0 ℃) 현탁액에 tert-부틸 니트리트 (1.27 m1, 1.5 당량)를 한번에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물이 상온이 되게 하고, 추가 5시간 동안 교반한 후에, 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기물을 물 및 염수로 연속 세척한 후에 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하였다. 이에 따라 얻어진 조 생성물을 구배 용출 (n-헵탄:에틸 아세테이트)에 의해 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.95 g의 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00267
(c) 2-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00268
DMF (6.0 ml) 중 2-브로모-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,3-벤조티아졸 (500 mg, 1.45 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (383 mg, 1.2 당량), 수성 탄산칼륨 (2.0 M, 2.9 m1, 4.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (119 mg, 0.10 당량)의 혼합물을 80℃에서 아르곤 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 DCM (100 ml)에 첨가하고 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축하였다. 이에 따라 얻어진 조 물질을 구배 용출 (n-헵탄:에틸 아세테이트)에 의해 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 237 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00269
(d) 5-(6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (표제 화합물)
DMF (2.0 ml) 중 2-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-올 (177 mg, 0.73 mmol), TBDMSCl (121 mg, 1.1 당량) 및 이미다졸 (124 mg, 2.5 당량)의 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축하였다. 이에 따라 얻어진 조 생성물을 DCM과 메탄올 (95:5)의 혼합물을 용출액으로서 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 200 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00270
전구체 실시예 2
5-[6-(에톡시메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-2-아민
Figure 112008060698034-pct00271
클로로메틸 에틸 에테르 (0.24 mL)를 DMF (10 mL) 중 2-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-올 (0.319 g, 1.31 mmol)과 K2CO3 (0.543 g)의 빠르게 교반된 용액에 0℃에서 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 99:1 → 95:5)에 적용하여 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.
Figure 112008060698034-pct00272
11 C- 표지된 화합물 예
하기에는 본 발명의 화합물의 비제한적인 예(들)가 제공된다. 상응하는 비표지된 유사체는 본원에 기재된 경쟁 결합 검정에서 2O μM 미만의 IC50을 나타낸다.
11 C- 실시예 1
[N-메틸-11C]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올
Figure 112008060698034-pct00273
본원에 기재된 바와 같이 제조된 비표지된 2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올을 분석 기준 및 표준으로서 사용하였다. 사용된 다른 화학물질 및 시약은 시판 공급원으로부터 구입하였고, 이들은 분석 등급이었다. 18 MeV 양성자를 갖는 GEMS PET 미량 시클로트론을 사용하여, 10％ 수소를 갖는 질소 상의 14N(p,α)11C 반응을 통해 [11C]메탄을 얻었다. I2를 함유한 가열된 컬럼을 통해 [11C]메탄을 통과시켜 [11C]메틸 요오다이드를 생성하였다 (문헌 [Larsen et al. Appl. Radiat. Isot. 1997, 48, 153] 및 [Sandell et al J. Labled Compd Radiopharm. 2000, 43, 331]). 생성된 [11C]MeI를 실온에서 5-(6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (2.5 mg), DMSO (300 ㎕) 및 KOH (10 mg)을 함유한 용기에 포획하였다. 이어서, 반응 혼합물을 125℃에서 5분 동안 가열한 다음, 실온에서 2분 동안 물 (200 ㎕)로 처리하여 TBDMS-기를 제거하였다. 이에 따라 얻어진 조 물질을, 방사능 검출을 위한 UV-검출기 (λ = 254 nm) 및 GM 튜브가 장착된 워터스 μ-본다팍(Bondapak) C-18 컬럼 (300 x 7.8 mm, 10 mm)을 사용하고 이동상으로서의 CH3CN - 수성 HCO2NH4 (0.1 M) 30:70 v/v를 유속 6 ml/분으로 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 얻어진 표제 화합물을 분석하였으며, [11C]MeI의 혼입 수율은 약 50％, 방사성 화학물질 순도는 >99％, 특이적 방사 활성은 3861 Ci/mmol을 나타냈다.
생물학적 실시예
본 발명의 2개의 화합물인 [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 (실시예 32) 및 [N-메틸-11C]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아 졸-6-올 (11C-실시예 1)은 하기에 이들의 명칭으로 또는 각각 "[3H]AZAD" 및 "[11C]AZAD"로 지칭한다. 하기 화합물을 비교 화합물로서 사용하고, 이들의 나타낸 상응하는 명칭으로 하기 본문에 지칭된다.
Figure 112008060698034-pct00274
본 발명의 화합물을 하기 분석/실험/연구에서 1회 또는 수회 시험하였다:
경쟁 결합 분석
경쟁 결합은, DMSO 중 최초로 용해된 다양한 농도의 비-방사성 화합물을 첨가함으로써, 포스페이트 완충액 (pH 7.5) 중 2.7 nM의 [3H]PIB (또는 언급된 경우 또다른 3H-표지된 방사성 리간드) 중에서 합성 Aβ 1-40을 사용하여 384-웰 FB 필터 플레이트에서 수행하였다. 결합 혼합물을 30분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 진공 여과하고, 그후 1％ 트리톤(Triton)-X100으로 2회 세척하였다. 그후 신틸레이션 액체를 수집된 Aβ 1-40에 필터 플레이트 상에서 첨가하고, 결합된 잔류 방사성 리간드 ([3H]PIB 또는 또다른 3H-표지된 방사성 리간드)의 활성을 퍼킨엘머(PerkinElmer)로부터의 1450 마이크로베타(Microbeta)를 이용하여 측정하였다.
분리 실험
분리 실험을 96-웰 폴리프로필렌 딥(deep) 웰 플레이트에서 수행하였다. 포스페이트 완충액 (pH 7.5) 중 2 μM 인간 합성 Aβ 1-40 원섬유, 또는 대조군으로서의 단독 완충액을 본 발명의 9 nM 3H-표지된 방사성 리간드와 함께 4시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 포스페이트 완충액 (pH 7.5) 중에 4％ DMSO 중의 동일 부피의 본 발명의 비표지된 화합물 또는 기준 화합물 (10 μM)을 첨가함으로써 상이한 시점에서 분리를 시작하였다. 인큐베이션 말미에 Aβ 1-40 원섬유에 여전히 결합된 방사능을, 0.1％ 트리톤-X100을 함유한 세척 완충액을 사용하는 브란델(Brandel) 기기에서의 여과 후에 FB 필터 상에서 검출하였다.
생체내 래트 뇌 유입 연구
i.v 투여 후 뇌 노출은 카세트 투여를 사용하여 래트 뇌에서 측정하였다. 4개의 상이한 화합물을 투여한 다음, 투여 후 2분 및 30분에 혈장 및 뇌를 샘플링하였다. 2분 뇌 농도 대 30분 뇌 농도의 비율, 및 주사된 투여량 전체에 대한 뇌에서 발견된 2분 후의 백분율을 계산하였다. 화합물 농도를 전자분무 연계 질량 분광계에 커플링된 역상 액체 크로마토그래피에 의한 단백질 침전된 혈장 샘플의 분석에 의해 측정하였다.
사후 인간 AD 뇌 및 트랜스제닉 마우스 뇌에서의 아밀로이드 플라크로의 결합
APP/PS1 트랜스제닉 마우스로부터 슬라이드-탑재된 뇌 절편 (10 ㎛)을 외측 중격의 수준에서 수집하였다 (브레그마(bregma) + 0.98 mm; [Paxinos and Franklin, 2001] 참조). 2명의 AD 환자 및 1명의 대조군 대상체로부터의 인간 피질 절편 (7 ㎛)을 네델란드 조직 뱅크로부터 입수하였다.
절편을 1 μM PIB의 존재 또는 부재하에 50 mM 트리스(Tris) HCl (pH 7.4) 중 실온에서 30분 동안 예비 인큐베이션하였다. 절편을 PIB (1 μM)의 존재 또는 부재하의 삼중수소-표지된 화합물 (1 nM)을 함유한 완충액에 옮기고, 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 완충액 (1℃)으로 3연속 10분 동안 헹군 다음, 증류수 (1℃)로 신속하게 헹구어 인큐베이션을 중단하였다. 절편을 팬(fan) 앞에서 공기 건조시켰다. 건조된 절편 및 가소성 삼중수소 표준 (아머샴 마이크로스케일스(Amersham microscales)-3H)을 카세트에서 광이미지 플레이트 (후지(Fuji))에 나란히 놓고 밤새 노출시켰다. 다음날 아침, 이미지 플레이트를 BAS 리더(Reader) 소프트웨어를 사용하는 후지 포토이미저 (BAS 2500)를 사용하여 처리하였다. 생성된 이미지를 아이다(Aida) 소프트웨어를 사용하여 TIF 포멧으로 변환시키고, 아도브 포토샵(Adobe Photoshop) (v 8.0)으로 최적화시키고, 이미지-J (NIH)를 이용하여 정량화하였다. 엑셀을 사용하여 데이타를 통계학적으로 분석하였다.
생체내 화합물 투여 후 APP / PS1 마우스 뇌에서의 결합
투약되지 않은 깨어있는 마우스를 감금하고, 삼중수소 표지된 본 발명의 화합물을 꼬리 정맥을 통해, 또는 삼중수소 표지된 기준 화합물을 꼬리 정맥을 통해 정맥내 주입하였다. 실험의 한 유형에서, 동물들을 이소플루오란으로 신속하게 마 취시키고, 화합물 투여 (1 mCi) 후 20분 후에 교수시켰다. 실험의 또다른 유형에서는, 마우스에 화합물 1 mCi를 투여하고, 마취시키고, 투여 후 20, 40 또는 80분의 시점에 교수시켰다. 뇌를 제거하고 분말 드라이아이스로 동결시켰다. 저온유지장치를 사용하여 선조체의 수준에서 뇌를 관상 단면으로 절편화하고 (10 ㎛), 강력 냉동 현미경 슬라이드 상에 해동-탑재하고, 공기-건조시켰다.
이후에, 생체내 투여 후 결합된 리간드의 이미지화를 최적화하기 위해 고안된 방법을 사용하였다. 미결합된 방사능 수준을 선택적으로 감소시키기 위해, 절편의 절반을 저온 (1℃) 트리스 완충액 (50 mM, pH7.4) 중에서 헹구고 (3 X 10 분), 이어서 저온 (1℃) 탈이온수로 빠르게 헹구었다. 이어서, 절편을 팬 앞에서 공기 건조시켰다. 헹군 절편 뿐만 아니라 헹구지 않은 절편 및 삼중수소 표준을 광이미지 플레이트 (후지)에 노출시켰다. 광이미지 플레이트를 BAS 리더 소프트웨어를 사용하는 후지필름 BAS-2500 포토이미저로 처리하였다.
인간이 아닌 영장류에서의 PET 연구
원숭이 PET 연구는, 뇌 유용성, 뇌에서의 비특이적 결합, 전신 생체분포의 측정, 및 흡수의 국부 차이의 검사 및 제거와 관련하여, 본 발명의 [11C]-표지된 화합물을 평가하고 [11C]PIB에 대해 비교하는 것을 목적으로 한다. 5가지 뇌 PET 측정을 마취하의 3마리 원숭이에서 수행하였다. 각각의 PET-측정에서, 52-55 MBq의 본 발명의 [11C]-표지된 화합물 또는 [11C]PIB를 함유한 멸균 생리학적 포스페이트 완충액 (pH = 7.4) 용액을 5초 기간에 걸쳐 비복 정맥 내로 볼루스로서 주사하고, 동시에 PET-데이타를 획득하기 시작하였다. 뇌에서의 방사능을 93분 동안 연속 측정하였다. [11C]PIB 측정은 첫번째 원숭이에서만 수행하였다. 다른 2마리의 원숭이에서, 본 발명의 [11C]-표지된 화합물을 먼저 측정하고, [11C]PIB를 추후 측정 시 투여하였다. 방사성 리간드 주사 사이의 시간은 약 2시간이었다. 주사된 방사능 투여량으로서 표현된 전뇌에 대한 시간-활성 곡선에 대하여 PET 측정을 평가하였다. 전신 PET-측정을 한마리의 원숭이에서 수행하였다. 첫번째 측정에서 51 MBq의 [11C]PIB 및 두번째 측정에서 57 MBq의 [11C]-표지된 본 발명의 화합물을 함유한 멸균 생리학적 포스페이트 완충액 (pH = 7.4) 용액을 5초 기간에 걸쳐 비복 정맥 내로 볼루스로서 주사하고, 동시에 PET-데이타를 획득하기 시작하여, 87분 동안 유지하였다. 방사성 리간드 주사 간의 시간은 2시간이었다. 미보정된 붕괴 데이타의 평면 최대 강도 투영 이미지를 생성하고, 또한 보정된 붕괴 이미지를 전체 주사된 방사능의 백만-당-부 (ppm) 값을 함유한 것으로 전환시킴으로써, PET 측정을 시각적으로 평가하였다.
생물학적 실시예 1
시험관내 Aβ 아밀로이드 원섬유에 대한 신규 헤테로아릴 치환된 벤조티아졸 유도체의 특이적 결합의 특징화
본원에 기재된 경쟁 결합 검정에 따라 특이적 결합을 측정하였다. 본 발명의 5가지 화합물의 경쟁 결합 검정 (방사성 리간드로서 [3H]PIB를 사용함)에서 측정 된 IC50을 표 1에 나타냈다. 전형적인 결합 검정 실험으로부터의 결과 (남아있는 [3H]PIB 대 증가 농도의 비표지된 화합물의 활성)를 도 1에 도시하였다. 유사한 방법으로, 본 발명의 H-표지된 헤테로아릴 치환된 벤즈티아졸 유도체에 대한 경쟁 연구를 또한 수행하였다. 전형적인 경쟁 연구로부터의 이러한 결과를 도 2에 예시하였다. PIB 및 2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올 (본 발명의 신규 화합물)은 둘다 [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 (3H-표지된 본 발명의 화합물)을 대체하였다. Aβ1-40 원섬유에 대한 [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 (실시예 32)의 결합은 도 3에 예시된 분리 실험으로부터의 증거로서 가역적이었다.
경쟁 결합 검정에서 수행된 경우 본 발명의 5가지 예시된 화합물의 얻어진 IC50
명칭 실시예 IC50(nM)
5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민 25 58
2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올 27 58
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 9 170
2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올 아세테이트 6 176
N-{2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}아세트아미드 15 186
생물학적 실시예 2
생체내 래트 뇌 유입 연구
도 4를 참고하여, 본 발명의 화합물 2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올 (실시예 27)이, 2분 시점에 주사된 투여량의 1％의 흡수값으로 래트 뇌에 신속하게 유입되고, 2분 대 30분의 뇌 농도 비율이 >15인 래트 뇌 조직으로부터 신속하게 제거되는 것으로 보일 수 있다. 2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올 대신 PIB를 사용한 것 이외에는 동일한 설정 하에서 수행한 상응하는 실험으로부터의 결과는 비교를 위해 포함된다 (도 4).
생물학적 실시예 3
사후 인간 AD 뇌 및 트랜스제닉 마우스에서 아밀로이드 플라크로의 결합
AD 뇌 및 고령의 APP/PS1 트랜스제닉 마우스로부터의 사후 뇌 조직 절편을 [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 (실시예 32)로 염색하였다. APP/PS1 마우스는 AD를 발병시킨는 것으로 알려진 2개의 인간 유전자 돌연변이를 조합한 이중 트렌스제닉 모델이다. APP/PS1 마우스 뇌 절편 및 인간 피질 절편에서, [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 및 [3H]PIB는 고밀도의 코어 플라크를 표지하였다. 양 조직에서, 결합은 1 μM PIB에서 감쇄하였다. 인간 피질 절편의 표재성 회백질 영역, 즉 회백질에서 표지한 고밀도 코어 플라크는 확산 표지한 백그라운드에 대해 시각적으로 나타났다. 확산 표지는 회백질 영역에 한정되지만, 고밀도 코어 플라크 표지는 표재성 회백질 영역의 외부를 보여줄 수 있다.
[N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 및 [3H]PIB 표지는 인간 피질 절편의 회백질 및 백색질 영역에서 정량화될 수 있다. 1 μM PIB에 공동-노출된 조직에서의 결합을 감산함으로써 특이적 결합을 측정하였다. 이러한 데이타의 분석은 인간 피질의 표재성 회백질 층에서의 특이적 [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 결합 수준이 [3H]PIB에서 관찰된 결합보다 대략 40％ 더 크다는 것을 나타냈다 (p = 0.0033, t = 4.13; Student's t-test). 이러한 차이는, [3H]PIB에 노출된 것에 비해 [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 표지된 조직에서 관찰된 실질적으로 감소된 비특이적 결합의 수준으로 인한 것이었다. PIB로 처리되거나 처리되지 않은 조직의 표재성 피질 층에서 표지의 추가 분석은 비특이적 결합에 비해 전체 결합의 비율에서 [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 및 [3H]PIB 사이의 큰 차이를 나타냈다 ([N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올; 10.78:1 대 PIB; 2.48:1). 인간 AD 뇌 (상부 그림), 및 APP/PS1 트랜스제닉 마우스 뇌 (하부 그림)에서 아밀로이드 플라크의 [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 (우측편 그림) 및 [3H]PIB (좌측편 그림) 결합의 대표적인 예는 도 5에 나타냈다.
생물학적 실시예 4
생체내 화합물 투여 후 APP / PS1 마우스 뇌에서의 [ 3 H] AZAD 의 결합
본 발명의 화합물 [3H]AZAD (실시예 32)의 생체내 결합 성질은 인간 아밀로이드-β를 과생산하도록 고안된 트랜스제닉 마우스 모델 (APP/PS1)에서 PET 이미지화 방법에 특히 관련된 본 실시예에서 조사하였다.
한 실험에서, [3H]AZAD의 생체내 성질을 [3H]PIB의 생체내 성질과 직접 비교하였다: 투여에 이어, 그 후 20분에 교수시킨 후에, [3H]AZAD 및 [3H]PIB 표지된 피질 구조 둘다 (도 6)는, 이들의 크기 및 분포를 기준으로, 아밀로이드-β 항체로 면역조직학적으로 표지된 아밀로이드 플라크의 외견과 유사하였다 (문헌 [Klunk et al. J. Neurosci. 2005, 25, 10598]). 특히 백색질에서의 백그라운드 결합 수준 (도 7에서 정량화됨)은 뇌량 및 전교련에서와 같이 미량이지만, 또한 선조체와 같이 주로 회백질로 이루어진 영역에서는, 헹군 조직에서 뿐만 아니라 헹구지 않은 조직에서도 [3H]AZAD보다 [3H]PIB로 더 진하게 표지되었다. 선조체와 같이 회백질이 풍부한 뇌 영역에서, 비특이적 결합은 일반적으로 양 화합물에 대해 백색질 영역에서보다 낮았고, 헹구지 않은 조직에서는, 화합물 사이에서 유의하게 상이하지 않았다. 그러나, 비특이적 결합은 회백질 (선조체)이 풍부한 뇌 영역에서 [3H]PIB가 투여된 마우스로부터의 헹군 조직에서 유의하게 감소되지 않았지만, 시험관내 헹굼 절차는 비특이적 [3H]AZAD 결합을 78.5％까지 감소시켰다 (리간드 x 헹굼 상호작용: p<O.OOO1; df=1,6; F=72.72). 뇌량에 의해 예시된 백색질 영역에서, 비특이적 [3H]PIB 결합은 행굼 조건과 무관하게 [3H]AZAD의 결합보다 높다. 추가로, 시험관내 헹굼은 [3H]PIB를 투여한 마우스로부터의 뇌량에서 단지 최소로 영향을 미쳤지만, 뇌량에서의 [3H]AZAD 수준은 극적으로 감소시켰다 (리간드 x 행굼 상호작용: p<0.0001; df=1,6; F=107.8). 피질 플라크 표지를, 헹군 뇌 절편 상의 [3H]PIB 및 [3H]AZAD 둘다에 대해 측정된 피질 영역으로 나눈 비율을 도 8에 나타냈다.
두번째 실험은 [11C]-PET 이미지화와 관련된 시점에서 [3H]AZAD의 흡수 및 제거의 시간 과정에 집중한 것이다. 투여 후 20, 40 및 80분에 APP/PS1 트랜스제닉 마우스 뇌 절편에서 [3H]AZAD 결합을 도시하는 자가방사기록사진은 도 9에 나타냈다. 상이한 노출 간격으로 헹군 조직에서의 피질 플라크 표지의 1-방식 ANOVA (도 10)는 [3H]AZAD 결합이 20분에 가장 높은 것으로 나타나고, 80분 후에 거의 검출가능하지 않은 수준으로 감소되었음을 나타냈다 (p=0.0424; df=2,5; F=10.84). [3H]AZAD 피질 플라크 표지 이외에도, 플라크가 없는 영역에서의 총 방사능 수준과 비교하여 비특이적 표지의 척도를 제공하였다 (도 11). 상이한 노출 간격에서 총 방사능 수준의 2-방식 ANOVA는 증가된 노출 지속기간에 따라 상당히 감소된 수준을 나타냈다 (노출 지속기간의 주요 효과, p=0.0063; df=2,6; F=13.26)
생물학적 실시예 5
원숭이에서의 PET 연구
전체 뇌 방사능의 시간 과정은 표적 장기에서 리간드의 유용성을 반영한다. 기준 방사성 리간드, 예를 들어 [11C]라클로프리드에 대해, 처음 5 내지 10분 동안 뇌에 존재하는 전체 주입된 방사능의 분율은 보통 1 내지 2％ 초과이다. [11C]AZAD를 뇌에 신속하게 유입시키고, 전체 주입된 방사능의 약 1 내지 3％가 노출되었다 (도 12). [11C]AZAD의 뇌 흡수는 이의 초기 시점에서 [11C]PIB의 뇌 흡수를 능가하도록 주사 후 첫 순간에 최대였다. 이후, [11C]AZAD의 뇌 농도는 모든 시점에서 [11C]PIB와 비교하여 더 낮은 농도로 빠르게 감소하였다. 특이적 결합 부위, 즉 아밀로이드 플라크의 결핍으로 인하여, 이 실시예에서 연구된 원숭이에서는, 이러한 플라크에 대한 생체내 결합 특징과 관련된 [11C]AZAD 및 [11C]PIB 사이의 비교는 이루어지지 않을 수 있다. 그러나, 이 실험에서의 뇌 흡수는 비특이적 결합을 설명하고 반영한다 (도 13). 이와 함께, 이러한 발견은, [11C]AZAD가 영장류의 뇌 조직에 유입하고 아밀로이드 플라크의 PET-검출과 관련된 시점에서 [11C]PIB와 비교하여 상당히 더 낮은 비특이적 결합을 가짐을 지지한다. 전신 PET 측정은 [11C]AZAD 및 [11C]PIB의 말초 분포 및 제거 경로를 관찰하고 비교하기 위해 수행하였다. 도 14 및 15에서 볼 수 있는 바와 같이, 2개의 리간드는 요 배출 및 간담즙 분비로 이루어진 유사한 제거 경로를 갖는다. 투여 1시간 후에, 대부분의 방사능은 방광 및 위장관에 국부화되었다. 다른 장기, 예를 들어 폐 또는 골수에서의 축적은 매우 낮았다. [11C]AZAD는 [11C]PIB에 비해 더 빠르게 제거되고, 더 낮은 비-배출 (예를 들어, 폐) 소인을 갖는다. 이러한 결과는 [11C]AZAD의 바람직한 방사능 안전성을 나타낸다.
도 1. 경쟁 결합 검정에서, 남아있는 [3H]PIB 대 본 발명의 비표지된 화합물 ("log 화합물") (사각형: 2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올 [실시예 27]; 삼각형: 5-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸피리딘-2-아민 [실시예 25])의 증가 농도의 활성 ("％ 활성").
도 2. 경쟁 결합 검정에서, 남아있는 [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘- 3-일)-벤조티아졸-6-올 (실시예 32) 대 본 발명의 비표지된 화합물 ("log 화합물") (삼각형: 2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올 [실시예 27]), 및 PIB (사각형)의 증가 농도의 활성 ("％ 활성").
도 3. 분리 실험의 예: 시간에 따른 Aβ1-40 원섬유로부터의 [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 (실시예 32)의 분리.
도 4. PIB (상부 그래프 "A"), 및 본 발명의 화합물 2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올 (하부 그래프 "B") (실시예 27)을 래트에 i.v. 투여 후 2 및 30분의 뇌 및 혈장 농도.
도 5. 염색을 위해, [3H]PIB (좌측) 및 본 발명의 신규 화합물 [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 (우측)을 사용한, 인간 뇌 조직 절편 (상위) 및 APP/PS1 마우스 뇌 단편 (하위)에서의 사후 아밀로이드 결합의 예. 삽입된 패널은 1 μM PIB 존재하의 결합을 나타낸다.
도 6. APP/PS1 마우스로부터의 뇌 절편에서 [3H]PIB (좌측 그림) 및 [3H]AZAD (우측 그림)의 생체내 투여 후 표지된 것을 도시하는 자가방사기록사진. 뇌 절편을 헹구지 않거나 (상부 그림) 또는 헹구었다 (하부 그림).
도 7. [3H]PIB와 [3H]AZAD 사이의 비특이적 결합의 정량적 비교, A; 백색질 영역 (뇌량), 및 B; 회백질 영역 (선조체).
도 8. 피질 플라크-부하 분석. 데이타를, 피질 [3H]AZAD 플라크 표지를 측정된 피질 영역으로 나눈 비율로 표현한다.
도 9. 생체내 [3H]AZAD 투여 후 상이한 노출 간격으로 헹군 절편 및 헹구지 않은 절편에서의 결합을 도시하는 자가방사기록사진.
도 10. 시험관내 헹군 절편에서 상이한 노출 간격 후에 [3H]AZAD로 표지된 피질 플라크의 정량적 비교.
도 11. 20, 40 또는 80분 동안 생체내 [3H]AZAD에 노출된 동물로부터 수집된 헹군 절편 및 헹구지 않은 절편에서 전체 방사능 수준의 분석.
도 12. [11C]AZAD 및 [11C]PIB의 투여 후 원숭이 뇌에서의 뇌 흡수의 시간 과정 (MX는 원숭이 X를 의미하고, 여기서 X는 각각의 개체 원숭이에 배정된 정수임).
도 13. [11C]AZAD 및 [11C]PIB의 투여 후 원숭이 뇌에서 방사능의 분포를 나타내는 색상-코딩된 PET 이미지 (가중 이미지, 9 내지 93분).
도 14. a: [11C]PIB, b: [11C]AZAD의 주사 후 원숭이 전신에서 방사능 노출을 나타내는 색상 코팅된 PET 이미지 (두정 최대 강도 투영, 미보정 붕괴 데이타).
도 15. 원숭이 전신에서 [11C]PIB 및 [11C]AZAD의 생체 분포 (백만-당-부 주사된 투여 이미지의 3차원의 좌측-경사진 전면도, 보정 붕괴 데이타), "ppm ID/화소"는 화소 당 주사된 (방사능) 투여량의 백만 당 부를 나타낸다 (보정 붕괴 데이타).

Claims (51)

  1. 유리 염기로서의 하기 화합물 2-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-올 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
    Figure 112012005375108-pct00378
    상기 식 중, 하나 이상의 원자는 임의로는 검출가능한 동위원소이다.
  2. 제1항에 있어서, 1 내지 3개의 원자가 3H 및 13C로부터 선택된 검출가능한 동위원소를 나타내거나, 또는 하나의 원자가 11C 및 14C로부터 선택된 검출가능한 동위원소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 원자가 3H, 11C, 13C 및 14C로부터 선택된 방사성 표지된 원자인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 방사성 표지된 원자가 11C인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 유리 염기로서의 하기 화합물 [N-메틸-11C]-2-(6-메틸아미노)피리딘-3-일]-벤조티아졸-6-올 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
    Figure 112012005375108-pct00379
  6. 하기 화합물 5-(6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,3-벤조티아졸-2-일)피리딘-2-아민.
    Figure 112012005375108-pct00380
  7. 제6항에 있어서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 표지된 화합물의 제조 방법에서 합성 전구체로서 사용되며, 하나의 원자가 11C로부터 선택된 검출가능한 동위원소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 아밀로이드 침착물의 검출에 사용하기 위한 제약 조성물.
  9. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 방사성 표지된 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 아밀로이드 침착물의 생체내 이미지화를 위한 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, (a) 검출가능한 양의 상기 제약 조성물을 투여하는 단계, 및 (b) 대상체에서 아밀로이드 침착물에 대한 상기 화합물의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 대상체에서 아밀로이드 침착물의 생체내 측정 방법에서 사용하기 위한 것인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 검출이 감마 이미지화, 자기 공명 이미지화 또는 자기 공명 분광학에 의해 수행되는 것인 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 대상체가 알쯔하이머병 및 가족성 알쯔하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증후군에 걸린 것으로 의심되는 대상체인 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 알쯔하이머병 및 가족성 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료를 위한 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료를 위한 제약 조성물.
  15. 제3항에 있어서, 유리 염기로서의 하기 화합물 [N-메틸-3H3]-2-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조티아졸-6-올 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
    Figure 112013102333156-pct00381
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