BRPI0707283A2

BRPI0707283A2 - composto, uso de um composto, composição farmacêutica, método in vivo para medir depósitos de amilóide em um paciente, e, método para prevenir e/ou tratar uma doença

Info

Publication number: BRPI0707283A2
Application number: BRPI0707283-0A
Authority: BR
Inventors: Ylva Gravenfors; Catrin Jonasson; Jonas Malmstroem; Gunnar Nordvall; David Pyring; Can Slivo; Daniel Sohn; Peter Stroem; David Wensbo
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-25
Publication date: 2011-04-26
Also published as: ECSP088645A; RU2448106C2; EP1981883A1; UY30112A1; AU2007207904A1; EP1981883A4; CN101410393A; ZA200806075B; JP5289061B2; JP2009528271A; US8957215B2; CN101410393B; US20090028787A1; AU2007207904C1; TW201018678A; CA2640213A1; AR059178A1; AU2007207904B2; US8163928B2; RU2008130965A

Abstract

COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, METODO IN VIVO PARA MEDIR DEPóSITOS DE AMILóIDE EM UM PACIENTE, E, METODO PARA PREVENIR E/OU TRATAR UMA DOENçA A presente invenção diz respeito a novos derivados de benzotiazol substituidos por heteroarila, precursores deste e usos terapêuticospara tais compostos, tendo a fórmula estrutural (1) abaixo: e ao seu sal farmaceuticamente aceitável, composições e métodos de uso. Além disso, a invenção diz respeito a novos derivados de benzotiazol substituidos por heteroarila que são adequados para formação de imagem de depósitos de amilóide em pacientes vivos, suas composições, métodos de uso e processos para fabricar tais compostos. Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um método da formação de imagem de depósitos de amilóide no cérebro in vivo para permitir o diagnóstico ante-mortem do Mal de Alzheimer assim como medir a eficácia clínica de agentes terapêuticos contra o Mal de Alzheimer.

Description

"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, MÉTODO IN VIVO PARA MEDIR DEPÓSITOS DEAMILÓIDE EM UM PACIENTE, E, MÉTODO PARA PREVENIR E/OUTRATAR UMA DOENÇA"

A presente invenção diz respeito a novos derivados debenzotiazol substituídos por heteroarila e usos terapêuticos para taiscompostos. Além disso, a invenção diz respeito a novos derivados debenzotiazol substituído por heteroarila que são adequados para a formação deimagem de depósitos de amilóide em pacientes vivos, suas composições,métodos de uso e processos para fabricar tais compostos. Maisespecificamente, a presente invenção diz respeito a um método de formaçãode imagem de depósitos de amilóide no cérebro in vivo para permitir odiagnóstico antemortem de Mal de Alzheimer assim como medir a eficáciaclínica de agentes terapêuticos contra o Mal de Alzheimer.

Fundamentos da invenção

A amiloidose é uma doença progressiva, metabólica incurávelde causa desconhecida caracterizada pelos depósitos anormais de proteína emum ou mais órgãos ou sistemas corporais. As proteínas amilóides sãofabricadas, por exemplo, pelo mal funcionamento da medula óssea. Aamiloidose, que ocorre quando depósitos de amilóide acumulados comunicamfunção corporal normal, podem causar a insuficiência de órgão ou a morte. Amesma é uma doença rara, que ocorre em cerca de oito a cada 1.000.000 depessoas. A mesma afeta homens e mulheres de modo igual e usualmentedesenvolve depois da idade de 40. Pelo menos 15 tipos de amiloidose foramidentificados. Cada um está associado com depósitos de um tipo diferente deproteína.

As formas principais de amiloidose são a amiloidose primáriasistêmica, secundária e familiar ou hereditária. Existe também uma outraforma de amiloidose associada com o Mal de Alzheimer. A amiloidosesistêmica primária usualmente desenvolve entre as idades de 50 e 60. Comcerca de 2.000 novos casos diagnosticados anualmente, a amiloidose primáriasistêmica é a forma mais comum desta doença nos Estados Unidos. Tambémconhecida como amiloidose relacionada com a cadeia leve, a mesma tambémpode ocorrer em associação com mieloma múltiplo (câncer da medula óssea).A amiloidose secundária é um resultado da infecção crônica ou doençainflamatória. A mesma está freqüentemente associada com a Febre doMediterrâneo Familiar (uma infecção bacteriana caracterizada por calafrios,fraqueza, dor de cabeça e febre recorrente), ileíte granulomatosa (inflamaçãodo intestino delgado), doença de Hodgkin, Lepra, Osteomielite e Artritereumatóide.

A amiloidose familiar ou hereditária é a única forma herdada.Ela ocorre em membros da maioria dos grupos étnicos e cada família tem umpadrão distintivo de sintomas e envolvimento de órgão. A amiloidosehereditária é considerada ser autossômica dominante, que significa que apenasuma cópia do gene defeituoso é necessária para causar a doença. Uma criançade um parente com amiloidose familiar tem um risco de 50-50 de desenvolvera doença.

A amiloidose pode envolver qualquer órgão ou sistema nocorpo. O coração, rins, sistema gastrointestinal e sistema nervoso são afetadosmais freqüentemente. Outros sítios comuns de acúmulo amilóide incluem océrebro, juntas, fígado, baço, pâncreas, sistema respiratório e pele.

O Mal de Alzheimer (AD) é a forma mais comum dedemência, uma doença neurológica caracterizada pela perda de capacidademental severa o bastante para interferir com as atividades normais da vidadiária, durando pelo menos seis meses e não presente do nascimento. A ADusualmente ocorre na velhice e é marcada por um declínio nas funçõescognitivas tais como memória, raciocínio e planejamento.

Entre dois e quatro milhões de americanos têm AD; númeroeste que é esperado crescer a tanto quanto 14 milhões lá pelos meados doséculo 21 visto que a população como um todo envelhece. Embora umnúmero pequeno de pessoas nos seus 40 e 50 anos desenvolvam a doença, aAD predominantemente afeta a idade avançada. A AD afeta cerca de 3 % detodas as pessoas entre as idades de 65 e 74, cerca de 20 % destas entre 75 e 84e cerca de 50 % destas acima de 85. Levemente mais mulheres do quehomens são afetados com AD, mesmo quando se considera que as mulherestendem à vida mais longa e assim existe uma proporção mais alta de mulheresnos grupos de idade mais afetados.

O acúmulo de peptídeo Αβ amilóide no cérebro é uma marcapatológica de todas as formas de AD. E no geral aceito que a deposição depeptídeo Αβ amilóide cerebral é a influência primária que direciona apatogênese da AD. (Hardy J e Selkoe D. J., Science. 297: 353-356, 2002).

As técnicas de formação de imagem, tais como a tomografiade emissão de positron (PET) e a tomografia computadorizada de emissão defóton único (SPECT), são eficazes na monitoração do acúmulo de depósitosde amilóide no cérebro e os correlacionam com a progressão da AD (Shoghi-Jadid et al. The Americanjournal of geriatric psychiatry 2002, 10, 24; Miller,Science, 2006, 313, 1376; Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6,629; Nordberg, Lancet Neurol. 2004, 3, 519). A aplicação destas técnicasrequer o desenvolvimento de radioligandos que facilmente entrem no cérebroe seletivamente se liguem aos depósitos de amilóide in vivo.

Uma necessidade existe quanto a compostos de ligação deamilóide que não sejam tóxicos e possam cruzar a barreira hematoencefálica econsequentemente, podem ser usados em diagnósticos. Além disso, éimportante ser capaz de monitorar a eficácia do tratamento dado aos pacientescom AD, medindo-se o efeito do dito tratamento pela medição das mudançasdo nível de placa AD.

As propriedades de interesse particular de um composto deligação de amilóide detectável, além da alta afinidade quanto aos depósitos deamilóide in vivo e entrada cerebral alta e rápida, incluem a ligação nãoespecífica baixa aos tecidos normais e a rápida depuração do mesmo. Estaspropriedades são habitualmente dependentes da lipofilicidade do composto(Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629). Fundamentadoparcialmente na depuração relativamente mais alta do tecido cerebral normalquando comparado com análogos relacionados, [l 1CJPIB foi selecionadodentre estes para outras avaliações em pacientes humanos (Mathis et ai. J.Med. Chem. 2003, 46, 2740). Subseqüentemente, um estudo sobre o uso de[ C]PIB para a detecção de depósitos de amilóide in vivo no ser humano pelatécnica PET foi conduzido (Klunk et ai. Ann Neurol. 2004, 55, 306). Nesteestudo, a retenção mais alta significante de [11CJPIB em regiões relevantes docérebro, foi observada em pacientes com AD diagnosticada quandocomparada com controles saudáveis. Os métodos e derivados relacionados sãodescritos na WO 2002/16333 e WO 2004/083195.

Existe uma necessidade quanto a compostos melhorados demodo a se obter uma razão de sinal para ruído alta o bastante para permitir adetecção detalhada de depósitos de amilóide por todas as regiões cerebrais efornecer confiabilidade melhorada em estudos quantitativos na carga de placaamilóide em relação aos tratamentos medicamentosos.

A presente invenção fornece derivados de benzotiazolsubstituídos por heteroarila que carregam tais melhoras inesperadas emrelação aos derivados de benzotiazol conhecidos fornecendo inter alia ligaçãonão específica baixa e depuração cerebral rápida vantajosamente associada.

Descrição da invenção

A presente invenção fornece métodos para medir os efeitos doscompostos que ligam amilóide, pela medição de mudanças do nível de placa AD.

Em um aspecto da invenção, é fornecido um composto deacordo com a fórmula I:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que

Rl é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-5, fluoro-alquila C1-6, alquileno Cw3 Oalquila C1-3, alquileno Ci_3 Ofluoroalquila C1-3,alquileno Cw3NH2, alquileno Ci.3NH alquila C1-3, alquileno C1-3N (alquilaC1-3)2, alquileno C1-3NH fluoroalquila C1-3, alquileno Cw3N (fluoroalquila Cj.3)2, alquileno C1-3N (alquila C1.3) fluoroalquila C1.3, hidróxi, Ci.6 alcóxi,fluoroalcóxi C1-6, amino, NHalquila Ci.3, NH-fluoroalquila Ci_3, N(alquilaC 1-3)2» N(fluoro-alquila C1-3)2, N(alquila C1.3) fluoroalquila C1.3,NH(CO)alquila C1.3, NH(CO)fluoroalquila C1-3, NH(CO)alcóxi Cw3,NH(CO)fluoroalcóxi CW3, NHS02alquila Cw3, NHS02fluoroalquila C1-3,(CO)alquila C1.3, (CO) fluoroalquila Cm, COOH, (CO)alcóxi CW3,(CO)fluoroalcóxi C1-3, (CO)NH2, (CO)NH-alquila CW3, (CO)NHfluoroalquilaC1-3, (CO)N(alquila C1-3)2, (CO)N-(fluoroalquila C1-3)2, (CO)N(alquila C1-3)fluoroalquila C1-3, (CO)N(C4-6 alquileno), (CO)N(fluoroalquileno C4-6), cianoe SO2NH2;

R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-6, fluoro-alquila C1-6, alquileno C1-3 Oalquila C1-3, alquileno C1.3 Ofluoroalquila C1-3,alquileno Cw3NH2, alquileno C1-3 NHalquila C1-3, alquileno C1-3 N(alquilaC1-3)2, alquileno C1-3 NHfluoroalquila CW3, alquileno C1-3N (fluoroalquila C1-3)2, alquileno C1.3N (alquila C1-3) fluoroalquila C1-3, hidróxi, alcóxi C1-6,fluoroalcóxi Cu6, amino, NHalquila C1-3, NHfluoro-alquila CW3, N(alquilaCW3)2, N(fluoroalquila C1-3)2, N(alquila C1-3) fluoroalquila C1-3,NH(CO)alquila CW3, NH(CO) fluoroalquila Cw3, NH-(CO)alcóxi Cw3,NH(CO)fluoroalcóxi CU3, NHS02alquila C1.3, NHS02.fluoroalquila C1.3,(CO)alquila C1^, (CO) fluoroalquila C1.3, COOH5 (CO)alcóxi C,.3j(CO)fluoroalcóxi C1.3, (CO)NH2, (CO)NHalquila C1.3, (CO)NHfluoroalquilaC1.3, (CO)N(alquila Ci_3)2, (CO)N(fluoroalquila C1^2, (CO)N(alquila C,.3)fluoroalquila C1.3, (CO)N(C4.6 alquileno), (CO)N(fluoroalquileno C4.6) eciano; ou

Rl e R2 juntos formam um anel;

<formula>formula see original document page 7</formula>

R3 é selecionado de fluoro, bromo, iodo, alquila Ci_4,fluoroalquila Ci.4, trifluorometila, alquileno C1.3 Oalquila C1.3, alquileno C1.3Ofluoroalquila C1.3, alquileno Ci^NH2, alquileno C1.3 NHalquila C1.3,alquileno C1.3N (alquila Ci_3)2, alquileno C1.3 NHfluoroalquila C1-3, alquilenoC1-3N (fluoroalquila C]_3)2, alquileno C1.3N (alquila Ci_3) fluoroalquila C1.3,hidróxi, Ci_4 alcóxi, Cm fluoroalcóxi, amino, NHalquila C1.3, NHfluoroalquilaC1-3, N(alquila Ci_3)2, N(fluoroalquila C].3)2, N(alquila C 1.3) fluoroalquila C1.3,NH(alquileno C0.3)G2, N(alquila C0-O N(alquila C0-O2, N(alquila C0-O OC0-Ialquila, NH(CO)alquila C1.3, NH(CO) fluoroalquila CU3, NH(CO)G2, (CO)-alquila C1.3, (CO)fluoro-alquila C1.3, (CO)alcóxi C1.3, (CO)fluoroalcóxi C1.3,(CO)NH2, (CO)NH-alquila CU3, (CO)NHfluoroalquila C1.3, (CO)N(alquila Ci.3)2, (CO)N-(fluoroalquila Ci_3)2, (CO)N(alquila C1.3) fluoroalquila C1.3,(CO)N(C4-6 alquileno), (CO)N(fluoroalquileno C4.6), (CO)NH2G2, SO2NH2,S02NH-alquila C1^, S02NHfluoroalquila C,.3, S02N(alquila Ci.3)2,S02N(fluoro-alquila Ci_3)2j S02N(alquila C 1.3) fluoroalquila Ci_3, ciano,S02alquila Ci.6, Salquila Ci.6, Sfluoroalquila Ci.6, N(alquileno C4.6) e Gl, emque Gl é;

<formula>formula see original document page 7</formula>X5 é selecionado de O, NH, Nalquila C 1.3 e NfluoroalquilaC1-3;

G2 é fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído com um substituinte selecionado de flúor, bromo,iodo, metila e metóxi;

Q é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um oudois Átomos de N, em que Xi, X2, X3 e X4 são independentementeselecionados de N ou C e em que um ou dois de Xb X2, X3 e X4 é N eremanescente é C e se X4 é C, o dito C é opcionalmente substituídos comflúor ou iodo;

e um ou mais dos átomos da Fórmula I é opcionalmente umisótopo detectável;

como uma base livre ou um sal, solvato farmaceuticamenteaceitáveis ou solvato de um sal deste, com a condição de que quando Rl e R2são ambos H, R3 não é metila, hidróxi, amino, aminofenila, aminoacetila oumetóxi.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que

Rl é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1.5,fluoroalquila Ci_6, alquileno C 1-3 Oalquila C 1-3, alquileno C 1-3 Ofluoro-alquilaC1-3, alquileno C1.3 H2, alquileno C1-3 NHalquila C1-3, alquileno C1.3N (alquilaC1_3)2, alquileno C1-3 NHfluoroalquila C1-3, alquileno C^3N (fluoroalquilaC1-3)2, alquileno C1-3N (alquila C1-3) fluoroalquila C1-3, hidróxi, C1-6 alcóxi,fluoroalcóxi Ci_6, amino, NHalquila C1.3, NHfluoro-alquila CN3, N(alquilaC 1.3)25 N(fluoroalquila Ci.3)2, N(alquila C1.3) fluoroalquila C1.3,NH(CO)alquila Cn3, NH(CO)fluoroalquila CN3, NH-(CO)alcóxi CN3,NH(CO)fluoroalcóxi C1.3, NHS02alquila Ci_3, NHS02.fluoroalquila C1.3,(CO)alquila CN3, (CO) fluoroalquila C1.3, COOH, (CO)alcóxi CN3,(CO)fluoroalcóxi CN3, (CO)NH2, (CO)NHalquila Cn3, (CO)NHfluoroalquilaC1.3, (CO)N(alquila CN3)2, (CO)N(fluoroalquila Ci.3)2, (CO)N(alquila Cn3)fluoroalquila CN3, (CO)N(C4.6 alquileno), (CO)N(fluoroalquileno C4.6) eciano;

R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila Cn6,fluoroalquila CN6, alquileno CN3 Oalquila CN3, alquileno CN3 OfluoroalquilaCN3, alquileno Cn3NH2, alquileno CN3 NHalquila CN3, alquileno Cn3N(alquila CN3)2, alquileno CN3 NHfluoroalquila CN3, alquileno Cn3N(fluoroalquila CN3)2, alquileno Cn3N (alquila CN3) fluoroalquila CN3, hidróxi,Cn6 alcóxi, fluoroalcóxi CN6, amino, NH-alquila CN3, NHfluoroalquila CN3,N(alquila CN3)2, N(fluoroalquila CN3)2, N(alquila CN3) fluoroalquila CN3,NH(CO)alquila CN3, NH(CO) fluoroalquila CN3, NH(CO)alcóxi CN3,NH(CO)fluoroalcóxi CN3, NHS02alquila CN3, NHS02fluoroalquila CN3,(CO)alquila CN3, (CO) fluoroalquila CN3, COOH, (CO)alcóxi CN3,(CO)fluoroalcóxi CN3, (CO)-NH2, (CO)NHalquila CN3, (CO)NHfluoroalquilaCN3, (CO)N(alquila CN3)2, (CO)N(fluoroalquila CN3)2, (CO)N(alquila CN3)fluoroalquila CN3, (CO)N(alquileno C4.6), (CO)N(fluoroalquileno C4.6) eciano;

R3 é selecionado de flúor, bromo, iodo, alquila CN4,fluoroalquila CN4, trifluorometila, alquileno CN3 Oalquila CN3, alquileno CN3Ofluoroalquila CN3, alquileno Cn3NH2, alquileno CN3 NHalquila CN3,alquileno Cn3N (alquila CN3)2, alquileno CN3 NHfluoroalquila CN3, alquilenoCn3N (fluoroalquila CN3)2, alquileno Cn3N (alquila CN3) fluoroalquila CN3,hidróxi, CN4 alcóxi, CN4 fluoroalcóxi, amino, NHalquila CN3, NHfluoroalquilaCi.3, N(alquila Ci.3)2, N(fluoroalquila Ci_3)2, N(alquila C1.3) fluoroalquila C1.3,NH(alquileno C0.3)G2, N(alquila C0-O N(alquila C0-O2, N(alquila C0-OOalquila Qm, NH(CO)alquila C,_3, NH(CO) fluoroalquila Cu3, NH(CO)G2,(CO)alquila CU3, (CO)fluoro-alquila C1.3, (CO)alcóxi Ck3, (CO)fluoroalcóxiC1.3, (CO)NH2, (CO)NH-alquila Cn3, (CO)NHfluoroalquila Cu3,(CO)N(alquila Ci.3)2, (CO)N-(fluoroalquila C1^2, (CO)N(alquila CU3)fluoroalquila Ci_3, (CO)N(C4-6 alquileno), (CO)N(fluoroalquileno C4.6),(CO)NH2G2, SO2NH2, S02NH-alquila Cu3, S02NHfluoroalquila Cu3,S02N(alquila Ci.3)2, S02N(fluoro-alquila Ci.3)2, S02N(alquila C1 _3)fluoroalquila Ci_3, ciano e Gl, em que Gl é;

<formula>formula see original document page 10</formula>

X5 é selecionado de O, NH, Nalquila C 1.3 e Nfluoroalquila Ci_3;

Q é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um oudois átomos de N, em que Xu X2, X3 e X4 são independentementeselecionados de N ou C e em que um ou dois de Xb X2, X3 e X4 é N e C éremanescente;

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que Rl é selecionado de hidrogênio, halo,alquila, hidróxi C1.5, alcóxi Ci_6, amino, NHalquila Ci_3, NHfluoroalquila C1.3,N(alquila C1^2, NH(CO)alquila Cu3, NH(CO) fluoroalquila C10, (CO)NH2,(CO)NHalquila Ci_3 e (CO)NHfluoroalquila C^3.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que R2 é selecionado de hidrogênio, halo,alquila C1^, hidróxi, alcóxi Cu6, amino, NHalquila Ci_3, NHfluoroalquila C1.3,N(alquila C,.3)2, NH(CO)alquila CU3, NH(CO) fluoroalquila C,.3, (CO)NH2,(CO)NHalquila C,.3 e (CO)NHfluoroalquila Cm.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que R3 é selecionado de flúor, bromo, iodo,hidróxi, alcóxi Ci_4, trifluorometila, fluoroalcóxi Cm, amino, NHalquila CU3,NHfluoroalquila Cn3, N(alquila Ci.3)2, N(fluoroalquila Ci.3)2, N(alquila C,.3)fluoroalquila Cu3, (CO)NH2, NH(alquileno C0.3)G2, NH(CO)alquila Cu3 eGl, em que X5 é selecionado de NH, O e NMe; G2 é fenila ou piridila, o ditofenila ou piridila opcionalmente substituídos com um substituinte selecionadode flúor, metila e metóxi.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que Q é um anel de piridina, em que X1 e X2são independentemente selecionados de N ou C e em que um de Xi e X2 é N eremanescente de X1, X2, X3 e X4 é C.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que Q é um anel de pirimidina, em que X1 e X2são independentemente selecionados de N ou C e em que um de X1 e X2 é N;e em que X3 e X4 são independentemente selecionados de N ou C e em queum de X3 e X4 é N.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que R2 é selecionado de hidrogênio, flúor,bromo, iodo, amino, metila, hidróxi, metóxi, NHMe e (CO)NH2.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que R2 é selecionado de hidrogênio, metóxi eamino.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que Rl é selecionado de hidrogênio, flúor,bromo, iodo, amino, metila, hidróxi, metóxi, NHMe e (CO)NH2.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que R3 é selecionado de flúor, metóxi, etóxi,trifluorometila, NHMe, amino, N(alquila Ci_3)2, (CO)NH2 e Gl, em que X5 éselecionado de NH, O e NMe.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que Q é um anel de piridina, em que X2 é N eΧι, X3 e X4 é C.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que Q é um anel de piridina, em que X4 é N eXi, X2 e X3 é C.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que Q é um anel de pirimidina, em que X2 eX4 são N; e Xi e X3 são C.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, que compreende um átomo de 11C, em que um deRl e R2 é hidróxi ou 1Qmetoxi e o outro um de Rl e R2 é H;

R3 é selecionado de amino, NHMe, NH11CH3 e N(Me)11CH3;

Q é um anel de piridina, em que Xi e X2 sãoindependentemente selecionados de N ou C e em que um de Xj e X2 é N eremanescente de Xi, X2, X3 e X4 são C.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, o dito composto sendo:<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><formula>formula see original document page 20</formula>2-(6-aminopiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 20</formula>2-(6-morfolin-4-ilpiridin-3 -il)-1,3 -benzotiazol

<formula>formula see original document page 20</formula>6-fluoro-2-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-l,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 20</formula>5-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)piridino-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 20</formula>2-(6-morfolin-4-ilpiridin-3 -il)-1,3 -benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 20</formula>5 -(6-fluoro-1,3 -benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina

<formula>formula see original document page 20</formula>5-(l,3-benzotiazol-2-il)piridino-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 20</formula>5 -(1,3 -benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina<table>table see original document page 21</column></row><table><formula>formula see original document page 22</formula>

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, o dito composto sendo:

<table>table see original document page 22</column></row><table>

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que um a três dos átomos representam umisótopo detectável selecionado de 3H, 19F e 13C ou em que um dos átomos éum isótopo detectável selecionado de 18F, 11C e 14C.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que um ou mais dos átomos de Rl é um átomoradiorrotulado.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que um ou mais dos átomos de R2 é um átomoradiorrotulado.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que um ou mais dos átomos de R3 é um átomoradiorrotulado.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que o dito átomo radiorrotulado é selecionadode 3H, 18F5 19F, 11C, 13C, 14C, 75Br, 76Br, 1201, 1231, 125I e 131I.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que o dito átomo radiorrotulado é selecionadode 3H, 18F5 19F, 11C, 14Ce 123I.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula I, em que o dito átomo radiorrotulado é selecionadode 18F e 11C.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula VII

<formula>formula see original document page 23</formula>

em que

O resíduo 0-R4 está ligado a posição 6 e um átomo dehidrogênio está ligado a posição 5 do anel de benzotiazol;

R4 é selecionado de Si(G3)3, CH2G4, tetraidropiranila, 1-etoxietila, fenacila, 4-bromofenacila, cicloexila, t-butila, t-butóxi-carbonila,2,2,2-tricloroetilcarbonila e trifenilmetila;

G3 é, independentemente um do outro, selecionado de alquilaCi-4 e fenila;

G4 é selecionado de 2-(trimetilsilil)etóxi, alcóxi C1.3, 2-(alcóxiCi_3)etóxi, alquila C^tio, ciclopropila, vinila, fenila, p-metóxi-fenila, o-nitrofenila e 9-antrila;

Q é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um oudois Átomos de N, em que X1, X2, X3 e X4 são independentementeselecionados de N ou C e em que um ou dois de X1, X2, X3eX4éNeCéremanescente;

R5 é selecionado de alquila C^3 e hidrogênio;

como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um saldeste.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula VII,

em que R4 é Si(G3)3.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula VII, em que R4 é selecionado de t-butildimetilsilila,2-(trimetilsilil)etoximetila e etoximetila.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula VII, em que R4 é selecionado de t-butildimetilsililae etoximetila.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula VII, em que R4 é t-butildimetilsilila.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula VII, Q é um anel de pirimidina, em que X2 e X4 sãoN e X1 e X3 são C.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula VII, em que Q é um anel de piridina, em que X2 é Ne X1, X3 e X4 são C.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula VII, em que Q é um anel de piridina, em que X4 é Ne X1, X2 e X3 são C.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula VII, em que R5 é hidrogênio.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostode acordo com a fórmula VII, o dito composto sendo:

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de umcomposto de acordo com a fórmula VII como precursor sintético em umprocesso de preparação de um composto rotulado da Fórmula XIV

<table>table see original document page 25</column></row><table>

em que

OH está ligado a posição 6 e um átomo de hidrogênio estáligado a posição 5 do anel de benzotiazol;

Q é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um oudois Átomos de N, em que X1, X2, X3 e X4 são independentementeselecionados de N ou C e em que um ou dois de Xi, X2, X3eX4éNeCéremanescente;

R5 é selecionado de alquila C1.3 e hidrogênio;

G5 é selecionado de alquila C1.3 e fluoroalquila Ci_3, em queum a três dos átomos de G5 são um isótopo detectável selecionado de 3H, 19Fe 13C ou em que um dos átomos de G5 são isótopo detectável selecionado de18F511Ce14C.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende um composto de acordo com afórmula I, juntos com um carreador farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido umacomposição farmacêutica para formação de imagem in vivo de depósitos deamilóides, que compreende um composto rádio rotulado de acordo com afórmula I, juntos com um carreador farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um método invivo para medir depósitos de amilóide em um paciente, que compreende asetapas de: (a) administrar uma quantidade detectável de uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto rádio rotulado da Fórmula I edetectar a ligação do composto ao depósito de amilóide no paciente. A ditadetecção pode ser realizada pela formação de imagem gama, formação deimagem de ressonância magnética ou espectroscopia de ressonânciamagnética. O dito paciente pode ser suspeito de ter uma doença ou síndromeselecionadas do grupo que consiste de Mal de Alzheimer, Mal de Alzheimerfamiliar, Síndrome de Down e homozigotos para o alelo E4 deapolipoproteína.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostoda Fórmula I para o uso na terapia.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de umcomposto da Fórmula I na fabricação de um medicamento para prevençãoe/ou tratamento de Mal de Alzheimer, Mal de Alzheimer familiar, DéficitCognitivo na Esquizofrenia (CDS), Síndrome de Down e homozigotos para oalelo E4 de apolipoproteína.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de umcomposto da Fórmula I na fabricação de um medicamento para prevençãoe/ou tratamento de Mal de Alzheimer.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de umcomposto da Fórmula I na fabricação de um medicamento para prevençãoe/ou tratamento de Déficit Cognitivo na Esquizofrenia (CDS).

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um método deprevenção e/ou tratamento de Mal de Alzheimer, Mal de Alzheimer familiar,Síndrome de Down e homozigotos para o alelo E4 de apolipoproteína, quecompreende administrar a um mamífero, incluindo o ser humano emnecessidade de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um método deprevenção e/ou tratamento de Mal de Alzheimer, que compreende administrara um mamífero, incluindo o ser humano em necessidade de tal prevenção e/outratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto daFórmula I.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um método deprevenção e/ou tratamento de Déficit Cognitivo na Esquizofrenia (CDS), quecompreende administrar a um mamífero, incluindo o ser humano emnecessidade de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I.

Definições

Como aqui usado, "alquila", "alquilenila" ou "alquileno"sozinhos ou como um sufixo ou prefixo, é intencionado a incluir gruposhidrocarbonetos alifáticos saturados tanto de cadeia reta quanto ramificadatendo de 1 a 12 átomos de carbono ou se um número específico de átomos decarbono é fornecido então este número específico seria pretendido. Porexemplo "alquila Ci.6" denota alquila tendo de 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos decarbono. Quando o número específico que denota o grupo alquila é o númerointeiro 0 (zero), um átomo de hidrogênio é intencionado como o substituintena posição do grupo alquila. Por exemplo, "N(alquila C0V é equivalente a"NH2" (amino). Quando o número específico que denota o grupo alquilenilaou alquileno é o número inteiro 0 (zero), uma ligação é intencionada paraligar os grupos nos quais o grupo alquilenila ou alquileno é substituído. Porexemplo, "NH(alquileno C0)NH2" é equivalente a "NHNH2" (hidrazino).Como aqui usado, os grupos ligados por um grupo alquileno ou alquilenilasão intencionados serem ligados ao primeiro e ao último carbono para o grupoalquileno ou alquilenila. No caso de metileno, o primeiro e o segundo carbonosão os mesmos. Por exemplo, "N(alquileno C4)", "N(alquileno C5)" e"N(alquileno C2)2NH" são equivalentes a pirrolidinila, piperidinila epiperazinila, respectivamente.

Os exemplos de alquila incluem, mas não são limitados a,metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, sec-butila, t-butila, pentilae hexila.

Os exemplos de alquileno ou alquilenila incluem, mas não sãolimitados a, metileno, etileno, propileno e butileno.

Como aqui usados, "alcóxi" ou "alquilóxi" representam umgrupo alquila como definido acima com o número indicado de átomos decarbono ligado através de uma ponte de oxigênio. Os exemplos de alcóxiincluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, t-butóxi, n-pentóxi, isopentóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi epropargilóxi. Similarmente, "alquiltio" ou "tioalcóxi" representam um grupoalquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbonoligado através de uma ponte de enxofre.

Como aqui usados, "fiuoroalquila", "fluoroalquileno" e"fiuoroalcóxi", sozinhos ou como um sufixo ou prefixo, referem-se aosgrupos em que um, dois ou três dos hidrogênios ligados ao(s) carbono(s) dosgrupos alquila, alquileno e alcóxi correspondente são substituídos por flúor.Os exemplos de fiuoroalquila incluem, mas não são limitados a,trifluorometila, difluorometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-fluoroetilae 3-fluoropropila.

Os exemplos de fluoroalquileno incluem, mas não sãolimitados a, difluorometileno, fluorometileno, 2,2-difluorobutileno e 2,2,3-trifluorobutileno.

Os exemplos de fluoroalcóxi incluem, mas não são limitados a,trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi e 2,2-difluoropropóxi.

Como aqui usado, "aromático" refere-se grupos hidro-carbonila tendo um ou mais anéis de carbono não saturados tendo caracteresaromáticos, (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocados) e que compreende atécerca de 14 átomos de carbono. Além disso "heteroaromático" referem-se aosgrupos tendo um ou mais anéis insaturados contendo carbono e um ou maisheteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre tendo caráteraromático (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocados).

Como aqui usado, o termo "arila" refere-se a uma estrutura deanel aromático fabricada de 5 a 14 átomos de carbono. As estruturas do anelcontendo 5, 6, 7 e 8 átomos de carbono seriam grupos de anel aromáticoúnico, por exemplo, fenila. As estruturas do anel contendo 8, 9, 10, 11, 12, 13ou 14 seriam policíclico, por exemplo naftila. O anel aromático pode sersubstituído em um ou mais posições do anel com tais substituintes comodescrito acima. O termo "arila" também inclui sistemas de anel policíclicotendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns adois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos umdos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem sercicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas. Ostermos orto, meta e para aplicam-se a benzenos 1,2-, 1,3- e 1,4dissubstituídos, respectivamente. Por exemplo, os nomes 1,2-dimetilbenzenoe orto-dimetilbenzeno são sinônimos.

Como aqui usado, o termo "cicloalquila" é intencionado aincluir grupos de anel saturado, tendo o número específico de átomos decarbono. Estes podem incluir sistemas policíclicos fundidos ou ligados emponte. As cicloalquilas preferidas têm de 3 a 10 átomos de carbono em suaestrutura de anel e mais preferivelmente na estrutura do anel. Por exemplo,"cicloalquila C3.6" denota tais grupos como ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila ou cicloexila.

Como aqui usado, "halo" ou "halogênios" referem-se a flúor,cloro, bromo e iodo. "Contraíon" é usado, por exemplo, para representar umaespécie pequena, negativamente carregada tal como cloreto, brometo,hidróxido, acetato, acetato, tosilato, benzenossulfonato e outros.

Como aqui usados, os termos "heterociclila" ou "hetero-cíclico" ou "heterociclo" referem-se um anel saturado, não saturado ouparcialmente saturado, monocíclico, bicíclico ou tricíclico (a menos que deoutro modo estabelecido) contendo de 3 a 20 átomos dos quais 1, 2, 3, 4 ou 5átomos do anel são escolhidos de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que, amenos que de outro modo especificado, podem ser ligados a carbono ounitrogênio, em que um grupo -CH2- é opcionalmente substituído porum -C(O)-; e onde a menos que estabelecido ao contrário um anel denitrogênio ou átomo de enxofre são opcionalmente oxidados para formar o N-óxido ou S-óxido(s) ou um anel de nitrogênio é opcionalmente quaternizado;em que um anel -NH é opcionalmente substituídos por acetila, formila, metilaou mesila; e um anel é opcionalmente substituídos por um ou mais halo. Éentendido que quando o número total de átomos de S e O na heterociclilaexcede 1, então estes heteroátomos não são adjacentes entre si. Se o ditogrupo heterociclila é bi- ou tricíclico então pelo menos um dos anéis pode seropcionalmente um anel heteroaromático ou aromático contanto que pelomenos um dos anéis não seja heteroaromático. Se o dito grupo heterociclila émonocíclico então o mesmo não deve ser aromático. Os exemplos deheterociclilas incluem, mas não são limitados a, piperidinila, N-acetilpiperidinila, N-metilpiperidinila, N-formil-piperazinila, N-mesilpiperazinila, homopiperazinila, piperazinila, azetidinila, oxetanila,morfolinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidro-quinolinila, indolinila,tetraidropiranila, diidro-2H-piranila, tetraidro-furanila e 2,5-dioxoimidazolidinila.

Como aqui usado, "heteroarila" refere-se a um heterocicloheteroaromático tendo pelo menos um membro do anel de heteroátomo talcomo enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem sistemasde monocíclico e policíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Osexemplos dos grupos heteroarila incluem sem limitação, piridila (isto é,piridinila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila (isto éfuranila), quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila,oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila,triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila,purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila e outros. Em algumas formasde realização, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono eem outras formas de realização de cerca de 3 a cerca de 20 átomos decarbono. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila contém 3 acerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou 5 a 6 átomos que formam oanel. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila tem 1 a cerca de4, 1 a cerca de 3 ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas formas de realização, ogrupo heteroarila tem 1 heteroátomo.

Como aqui usado, as frases "grupo proteção" ou "grupoprotetor" significam substituintes temporários que protegem um grupofuncional potencialmente reativo de transformações químicas indesejáveis .

Os exemplos de tais grupos de proteção incluem ésteres de ácidoscarboxílicos, éteres silílicos de álcoois e acetais e cetais de aldeídos e cetonasrespectivamente. Um subgrupo dos grupos de proteção são aqueles queprotegem um grupo hidróxi nucleofílico contra à alquilação e assim permiteN-alquilação seletiva de um grupo amino presente na mesma molécula sobcondições básicas. Os exemplos de tais grupos de proteção incluem, mas nãosão limitados a, metila, 2-(trimetilsilil)-etoximetila, alcoximetila e t-butildimetilsilila.

Como aqui usado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos divulgados em que composto precursor émodificado pela fabricação de sais de ácido ou base destes. Os exemplos desais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais deácido minerais ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; saisalcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; eoutros. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicosconvencionais ou os sais de amônio quaternários do composto precursorformado, por exemplo, a partir dos ácidos inorgânicos não tóxicos eorgânicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aquelesderivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, fosfórico e outros; e ossais foram preparados a partir de ácidos inorgânicos tais como láctico,maleico, cítrico, benzóico, metanossulfônico e outros.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invençãopodem ser sintetizados a partir do composto precursor que contém um umaporção ácida ou básica pelos métodos químicos convencionais. No geral,podem ser preparados pela reação das formas de ácido ou base livres destescompostos com uma quantidade estequiométrica de base ou ácido apropriadosem água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; no geral,meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ouacetonitrila são usados.

Como aqui usado, "precursores hidrolisáveis in vivo''' significaum éster hidrolisável (ou clivável) in vivo de um composto da Fórmula I quecontém um grupo carbóxi ou um hidróxi. Por exemplo ésteres de aminoácido,ésteres alcóxi C1-6 metílicos como metoximetila; ésteres alcanoilóxi C1-6metílicos como pivaloiloximetila; ésteres de cicloalcoxicarbonilóxi C3-8alquila C1-6 como 1-cicloexilcarboniloxietila, ésteres de acetoximetóxi oufosforamídicos cíclicos.

Como aqui usado, "tautômeros" significa um outro isômeroestrutural que existe em equilíbrio resultante da migração de um átomo dehidrogênio. Por exemplo, tautomerismo de ceto-enol onde o compostoresultante tem as propriedades tanto de uma cetona e quanto de um álcool nãosaturado.

Como aqui usado "composto estável" e "estrutura estável" sãointencionados a indicar um composto que seja suficientemente robusto parasobreviver à isolação a um grau útil de pureza a partir de uma mistura dereação e formulação em um agente terapêutico ou diagnóstico eficaz.

Os compostos da invenção ainda incluem hidratos e solvatos.

A presente invenção inclui compostos da invençãoisotopicamente rotulados. Um composto "isotopicamente rotulado", "rádio-rotulado", "rotulado", "detectável" ou ligação de amilóide detectável ou um"radioligando" é um composto da invenção onde um ou mais átomos sãosubstituídos ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ounúmero de massa diferentes da massa atômica ou número de massatipicamente encontrados na natureza (isto é, que ocorre naturalmente). Osradionuclídeos adequados (isto é "isótopos detectáveis") que podem serincorporados nos compostos da presente invenção incluem mas não sãolimitados a H (também escrito como D para deutério), H (também escritocomo T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br,75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. Deve ser entendido que um composto dainvenção isotopicamente rotulado necessita apenas ser enriquecido com umisótopo detectável no, ou acima, do grau que permita a detecção com umatécnica adequada para a aplicação particular, por exemplo, em um compostoda invenção detectável rotulado com 11C, o átomo de carbono do gruporotulado do composto rotulado pode ser constituído de C ou outros isótoposde carbono em uma fração de moléculas. O radionuclídeo que é incorporadonos presentes compostos radiorrotulados dependerá aplicação específica destecomposto radiorrotulado. Por exemplo, para rotulação de placa ou receptor invivo e ensaios de competição, compostos que incorporam 3H, 14C ou 125I serãono geral mais úteis. Para aplicações em produção de imagem in vivo 11C, 13C,<formula>formula see original document page 34</formula> Br ou Br serão no geral mais úteis.

Em uma forma de realização da invenção os radionuclídeosestão representados por 3H, 18F5 19F, 11C, 13C, 14C, 75Br, 76Br, 120I, 123I, 125I ou131I.

Os exemplos de uma "quantidade eficaz" incluem quantidadesque permitam a formação de imagem de depósito(s) de amilóide in vivo, queproduzam toxicidade e níveis de biodisponibilidade aceitáveis para usofarmacêutico, e/ou previne a degeneração e toxicidade celulares associadoscom formação fibrila.

Esta invenção fornece benzotiazóis substituídos por heteroarilaradiorrotulados como agentes de formação de imagem de amilóide ecompostos sintéticos precursores a partir dos quais tais são preparados.

Acredita-se que o compostos da presente invenção pode serusados para o tratamento do Mal de Alzheimer. Por este motivo, oscompostos da presente invenção e seus sais são esperados serem ativos contradoenças relacionadas com a idade tal como Alzheimer, assim como outraspatologias relacionadas com Αβ tais como síndromes de Down e angiopatiade β-amilóide. É esperado que os compostos da presente invenção sejam maisprovavelmente usados como agentes únicos mas também podem ser usadosem combinação com uma faixa ampla de agentes de realce de déficit decognição.

Em uma forma de realização da presente invenção, é fornecidoum composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivodeste farmaceuticamente aceitáveis ou um composição ou formulaçãofarmacêuticas que compreende um composto da Fórmula (!) é concorrente,simultânea, seqüencial ou separadamente administrado com um outrocomposto farmaceuticamente ativo ou compostos usados nas terapias deAlzheimer incluindo por exemplo donepezila, memantina, tacrina eequivalentes e isômero(s) e metabólito(s) destes farmaceuticamenteaceitáveis.

Métodos de uso

Os compostos da presente invenção podem ser usados paradeterminar a presença, localização e/ou quantidade de um ou mais amilóidesdepositado(s) em um órgão ou corpo aéreos, incluindo o cérebro, de umanimal. Os amilóides depositado(s) incluem, sem limitação, depositado(s) deΑβ. Permitindo-se que seqüência de deposição temporal de amilóide sejaseguida, Os compostos da invenção podem ser ainda usados paracorrelacionar com a deposição de amilóide com o início dos sintomas clínicosassociados com uma doença, distúrbio ou condição. Os compostos dainvenção podem por fim serem usados para tratar e para diagnosticar umadoença, distúrbio ou condição caracterizada pela deposição de amilóide, talcomo AD, AD familiar, síndrome de Down, amiloidose e homozigotos para oalelo E4 de apolipoproteína.

O método desta invenção determina a presença e localizaçãode depósitos de amilóides em um órgão ou corpo aéreos, preferivelmente océrebro, de um paciente. O presente método compreende administrar umaquantidade detectável de uma composição farmacêutica que contém umcomposto de ligação de amilóide da presente invenção chamado de um"composto detectável," ou um sal deste solúvel em água farmaceuticamenteaceitável, a um paciente. Uma "quantidade detectável" significa que aquantidade de composto detectável que é administrada é suficiente parapermitir a detecção da ligação do composto ao amilóide. Uma "umaquantidade eficaz de formação de imagem" significa que a quantidade decomposto detectável que é administrada é suficiente para permitir formaçãode imagem da ligação do composto ao amilóide.

A invenção utiliza sondas de amilóide que, em conjunção comtécnicas de formação de neuroimagem não invasivas tais como espectroscopiade ressonância magnética (MRS) ou formação de imagem (MINI) ouformação de imagem gama tal como tomografia de emissão de positron (PET)ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT), sãousados para quantificar a deposição de amilóide in vivo. O termo "formaçãode imagem in vivo" refere-se a qualquer método que permite a detecção deum derivado de benzotriazol substituído heteroarila rotulado como aquidescrito. Para formação de imagem gama, a radiação emitida do órgão ou áreaque é examinada é medida e expressada com ligação total ou como uma razãoem que a ligação total em um tecido é normalizada (por exemplo, divididapor) em relação a ligação total um outro tecido do mesmo paciente durante omesmo procedimento de formação de imagem in vivo. A ligação total in vivoé definida como o sinal inteiro detectado em um tecido por uma técnica deformação de imagem in vivo sem a necessidade para a correção por umasegunda injeção de uma quantidade idêntica do composto rotulado junto comum excesso grande de um composto não rotulado, mas de outro modoquimivãmente idêntico. Um "paciente" é um mamífero, preferivelmente umser humano e mais preferivelmente um ser humano suspeito de ter demência.

Para propósito da formação de imagem in vivo, o tipo doinstrumento de detecção disponível é um fator principal na seleção de umdado rótulo. Por exemplo, os isótopos radioativos e 19F são particularmenteadequados para a formação de imagem in vivo nos métodos da presenteinvenção. O tipo de instrumento usado guiará a seleção do radionuclídeo ouisótopo estável. Por exemplo, o radionuclídeo escolhido deve ter um tipo dedecaimento detectável por um dado tipo de instrumento.

Uma outra consideração diz respeito à meia-vida doradionuclídeo. A meia-vida deve ser longa o bastante de modo que a mesmaseja ainda detectável no momento de captação máxima pelo alvo, mas curto obastante de modo que o hospedeiro não sustente radiação nociva. Oscompostos radiorrotulados da invenção podem ser detectados usandoformulação de imagem gama em que a irradiação gama emitida docomprimento de onda é detectada. Os métodos da formação de imagem gamaincluem, mas não são limitados a, SPECT e PET. Preferivelmente, para adetecção SPECT, o radiorrótulo escolhido carecerá de uma emissãoparticular, mas produzirá um número grande de fótons em uma faixa de 140 a200 keV.

Para a detecção PET, o radiorrótulo será um radionuclídeo queemitira positron tal como 18F que aniquilará para formar dois raios gama de511 keV que será detectado pela câmara PET.

Na presente invenção, compostos que ligam amilóide/ sondassão fabricados que são úteis para formação de imagem in vivo e quantificaçãoda deposição amilóide. Estes compostos devem ser usados em conjunção comtécnicas de formação de neuroimagem não invasivas tais como espectroscopiade ressonância magnética (MRS) ou formação de imagem (MRI), tomografiade emissão de positron (PET) e tomografia computadorizada de emissão defóton único (SPECT). De acordo com esta invenção, os derivados debenzotriazol substituídos por heteroarila podem ser rotulados com 19F ou 13Cpara MRS/MRI pelas técnicas química orgânica geral conhecidas no ramo. Oscompostos também podem ser radiorrotulado com 18F, 11C, 75Br, 76Br ou 120Ipara PET pelas técnicas bem conhecidas no ramo e são descritas por Fowler,J. e Wolf, A. in POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY ANDAUTORADIOGRAPHY 391-450 (Raven Press, 1986). Os compostostambém pode ser radiorrotulado com 123I e 131I para SPECT por qualquer umade diversas técnicas conhecidas no ramo. Ver, por exemplo,, Kulkarni, Int. J.Rad. Appl. & Inst. (Part B) 18: 647 (1991). Os compostos também podem serradiorrotulado com radiorrótulos metálicos conhecidos, tais como Tecnécio-99m (99mTc). A modificação dos substituintes para introduzir ligandos queligam tais íons metálicos pode ser efetuada sem experimentação indevida poruma pessoa de habilidade comum na técnica da radiorrotulação. O compostoradiorrotulado com o metal pode ser então usado para detectar depósitos deamilóide. A preparação de derivados radiorrotulados de Tc-99m é bemconhecida na técnica. Ver, por exemplo, Zhuang et ai. Nuclear Medicine &Biology 26(2):217-24, (1999); Oya et al. Nuclear Medicine & Biology 25(2): 135-40, (1998) e Hom et al. Nuclear Medicine & Biology 24(6):485-98,(1997). Além disso, os compostos podem ser rotulados com 3H, 14C e 125I,pelos métodos bem conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica, para adetecção de placa de amilóide em amostras in vitro e post mortem.

O métodos da presente invenção podem usar isótoposdetectáveis pela espectroscopia de ressonância magnética nuclear parapropósito da formação de imagem in vivo e espectroscopia. Os elementosparticularmente úteis na espectroscopia de ressonância magnética incluem 19Fe 13C.

Os radioisótopos adequados para propósito desta invençãoincluem emissores beta, emissores gama, emissores de positron e emissoresde raio X. Estes radioisótopos incluem 120I, 123I, 131I, 125I, 18F, 11C, 75Br e 76Br.

Os isótopos estáveis adequados para o uso na formação de imagem deressonância magnética (MRI) ou Espectroscopia (MRS), de acordo com estainvenção, incluem 19F e 13C. os radioisótopos adequados para a quantificaçãoin vitro de amilóide em homogenados de biópsia ou tecido post-mortemincluem 125I, 14C e 3H. Os radiorrótulos preferidos são 11C ou 18F para o uso naformação de imagem PET in vivo, I para o uso na formação de imagem deSPECT, 19F para MRS/MRI e 3H ou 14C para estudos in vitro. Entretanto,qualquer método convencional para visualizar sondas de diagnóstico podemser utilizadas de acordo com esta invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser administradospor quaisquer meios conhecidos por uma pessoa de habilidade comum natécnica. Por exemplo, a administração ao animal pode ser local ou sistêmica erealizada oral, parenteral, pela pulverização por inalação, tópica, retal, nasal,bucal, vaginalmente ou por intermédio de um reservatório implantado. Otermo "parenteral" como aqui usado inclui a injeção subcutânea, intravenosa,intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular,intraesternal, intracraniana e intraóssea e técnicas de infusão.

O protocolo de administração exato variará dependendo devários fatores incluindo a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta dopaciente; a determinação de procedimentos de administração específicosseriam rotina a uma pessoa de habilidade comum na técnica.

Os níveis de dose da ordem de cerca de 0,001 μ§/1ί§Λϋ3 acerca de 10.000 mg/kg/dia de um composto da invenção são úteis para osmétodos da invenção. Em uma forma de realização, o nível de dose é de cercade 0,001 μg/kg/dia a cerca de 10 g/kg/dia. Em uma outra forma de realização,o nível de dose é de cerca de 0,01 μg/kg/dia a cerca de 1,0 g/kg/dia. Ainda emuma outra forma de realização, o nível de dose é de cerca de 0,1 mg/kg/dia acerca de 100 mg/kg/dia.

O nível de dose específica para qualquer paciente particularvariará dependendo de vários fatores, incluindo a atividade e a toxicidadepossível do composto específico utilizado; da idade, peso corporal, saúdegeral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração; da taxa deexcreção; da combinação medicamentosa; e da forma de administração.

Tipicamente, os resultados de dosagem-efeito in vitro fornecem orientaçãoútil sobre as doses apropriadas para a administração ao paciente. Estudos emmodelos de animal também são úteis. As considerações para a determinaçãodos níveis dose apropriados são bem conhecidos na técnica e dentro dashabilidades de um médico comum.

Qualquer regime de administração conhecido para regular otempo e a seqüência da liberação medicamentosa pode ser usado e repetidocomo necessário para efetuar tratamento nos métodos da invenção.

O regime pode incluir o pré tratamento e/ou a co-administração com agente(s) terapêutico(s) adicional(is).

Em uma forma de realização, os compostos da invenção sãoadministrados a um mamífero, incluindo o ser humano, que é suspeito de terou que está em risco de desenvolver uma doença, distúrbio ou condiçãocaracterizada pela deposição amilóide. Por exemplo, o animal pode ser um serhumano de idade avançada.

Em uma outra forma de realização, compostos e métodos paraa sua preparação, úteis como precursores, são fornecidos. Tais precursorespodem ser usados como materiais de partida sintéticos para a incorporação defragmentos moleculares rotulados levando aos benzotiazóis substituídos porheteroarila radiorrotulados como agentes de formação de imagem deamilóide.

Método para Detectar Depósitos de Amilóide In vitro

Esta invenção fornece ainda um método para detectardepósito(s) de amilóide in vitro que compreende: (i) contatar um tecidocorporal com uma quantidade eficaz de um composto da invenção, em que ocomposto ligaria qualquer depósito(s) de amilóide no tecido; e (ii) detectar aligação do composto ao(s) depósito(s) de amilóide no tecido.

A ligação pode ser detectada por qualquer um dos meiosconhecidos na técnica. Os exemplos de meios de detecção incluem, semlimitação, técnicas microscópicas, tais como microscopia de campo brilhante,fluorescência, confocal a laser e polarização cruzada.

Composições farmacêuticas

Esta invenção fornece ainda uma composição farmacêuticaque compreende: (i) um quantidade eficaz de pelo menos um composto dainvenção; e (ii) um carreador farmaceuticamente aceitável.A composição pode compreender um ou mais ingredientes,adicionais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo sem limitação um ou maisagentes umectantes, agentes de tamponamento, agentes de suspensão, agentesde lubrificação, agentes emulsificadores, desintegrantes, absorventes,conservantes, tensoativos, corantes, flavorizantes, adoçantes e agentesterapêuticos.

A composição pode ser formulada na forma sólida, líquida degel ou de suspensão para: (1) administração oral como, por exemplo, umremédio líquido (solução ou suspensão aquosas ou não aquosas), tablete (porexemplo, alvejado para a absorção bucal sublingual ou sistêmica), bolo, pó,grânulo, pasta para a aplicação à língua, cápsula de gelatina dura, cápsula degelatina mole, pulverização bucal, emulsão e microemulsão; (2)administração parenteral por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosaou epidural como, por exemplo, uma solução, suspensão ou formulação deliberação prolongada estéreis; (3) aplicação tópica como, por exemplo, umcreme, ungüento, emplastro de liberação controlada ou pulverização aplicadaà pele; (4) administração intravaginal ou intrarretal como, por exemplo, umpessário, creme ou espuma; (5) administração sublingual; (6) administraçãoocular; (7) administração transdérmica; ou (8) administração nasal.

Em uma forma de realização, a composição é formulada para aadministração intravenosa e o carreador inclui um fluido e/ou umreabastecedor de nutriente. Em uma outra forma de realização, a composiçãoé capaz de ligação especificamente ao amilóide in vivo, é capaz de cruzar abarreira hematoencefálica, não é tóxico nos níveis de dose apropriados e/outem uma duração satisfatória de efeito. Ainda em uma outra forma derealização, a composição compreende cerca de 10 mg de albumina séricahumana e de cerca de 0,0005 a 500 mg de um composto da presente invençãopor ml de tampão de fosfato contendo NaCl.

A presente invenção fornece ainda composições quecompreendem um composto da Fórmula I e pelo menos um carreador,diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

A presente invenção fornece ainda métodos de tratar ouprevenir uma patologia relacionada Αβ em um paciente, que compreendeadministrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da Fórmula I.

A presente invenção fornece ainda um composto da Fórmula Ipara o uso como um medicamento.

A presente invenção fornece ainda um composto da Fórmula Ipara a fabricação de um medicamento.

Alguns compostos da Fórmula I podem ter centrosestereogênicos e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E- e Z-) e deveser entendido que a invenção abrange todos de tais isômeros óticos,enantiômeros, diaestereoisômeros, atropisômeros e isômeros geométricos.

A presente invenção diz respeito ao uso de compostos daFórmula I como mais acima definido assim como aos sais destes. Os sais parao uso em composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis,mas outros sais podem ser úteis na produção do compostos da Fórmula I.

Os compostos da invenção podem ser usados comomedicamentos. Em algumas formas de realização, a presente invençãofornece compostos da Fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis,tautômeros ou precursores destes hidrolisáveis in vivo, para o uso comomedicamentos. Em algumas formas de realização, a presente invençãofornece compostos aqui descritos para o uso como medicamentos para tratarou prevenir uma patologia relacionada com Αβ. Em algumas outras formas derealização, a patologia relacionada com Αβ é a síndrome de Down, umaangiopatia β-amilóide, angiopatia cerebral amilóide, hemorragia cerebralhereditária, um distúrbio associado com a deterioração cognitiva, MCI("deterioração cognitiva branda"), Mal de Alzheimer, perda de memória,sintomas de déficit de atenção associados com o Mal de Alzheimer,neurodegeneração associada com o Mal de Alzheimer, demência de origemvascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil,demência senil, demência associada com a doença de Parkinson, paralisiasupranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.

A invenção diz respeito ainda às terapias para o tratamento de:

Distúrbio(s) Neurodegenerativo(s) incluindo mas não limitadoà Demência, Déficit Cognitivo na Esquizofrenia (CDS), DeterioraçãoCognitiva branda (MCI), Deterioração de Memória Associada com a Idade(AAMI), Declínio Cognitivo relacionado com a idade (ARCD), DeterioraçãoCognitiva que Não Demência (CIND), Esclerose Múltipla, Doença deParkinson (PD), parquinsonismo pós encefalítico, Doença de Huntington,esclerose lateral amiotrófica (ALS), doenças neuronais motoras (MND),Atrofia de Sistema Múltiplo (MSA), Degeneração Corticobasal, ParalisiaSupranuclear Progressiva, Síndrome de Guillain-Barré (GBS) ePolimeuropatia Desmielinante Inflamatória Crônica (CIDP). A demênciainclui, mas não é limitada à, síndrome de Down, demência vascular, demênciacom corpos de Lewy, demência do HIV, demência Frontotemporal do Tipo deParkinson (FTDP), Doença de Pick, Doença de Niemann-Pick, lesão cerebraltraumática (TBI), demência pugilística, Doença de Creutzfeld-Jacob edoenças priônicas.

Métodos de preparação

A presente invenção também diz respeito a processos parapreparar o composto da Fórmula I como uma base livre, ácido ou saisfarmaceuticamente aceitáveis deste. Por toda a seguinte descrição de taisprocessos deve ser entendido que, onde apropriado, grupos proteçãoadequados serão adicionados a e subseqüentemente removidos dos váriosreagentes e intermediários em uma maneira que será facilmente entendida poruma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Os procedimentosconvencionais para usar tais grupos de proteção assim como os exemplos degrupos proteção adequados são descritos, por exemplo, em "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, Nova Iorque, (1999). Também deve ser entendido que umatransformação de um grupo ou substituinte em um outro grupo ou substituintepela manipulação química pode ser conduzida em qualquer intermediário ouproduto final no caminho sintético voltado para o produto final, em que o tipopossível de transformação é limitado apenas pela incompatibilidade inerentede outras funcionalidades carregadas pela molécula neste estágio com ascondições ou reagentes utilizados na transformação. Tais incompatibilidadesinerentes e caminhos para contorná-los pela realização de transformaçõesapropriadas e etapas sintéticas em uma ordem adequada, será facilmenteentendido por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Osexemplos de transformações são dados abaixo e deve ser entendido que astransformações descritas não são limitadas apenas pelos grupos genéricos ousubstituintes para os quais as transformações são exemplificadas. Referênciase descrições sobre outras transformações adequadas são dadas em"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional GroupPreparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Referências edescrições de outras reações adequadas são descritas em livros texto dequímica orgânica, por exemplo, "Advanced Organic Chemistry", Março 4a ed.McGraw Hill (1992) ou, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994).As técnicas para a purificação de intermediários e produtos finais incluem porexemplo, cromatografia de fase direta e reversa em coluna ou placa rotativa,recristalização, destilação e extração de líquido-líquido ou sólido-líquido, queserá facilmente entendido por uma pessoa habilitada na técnica. As definiçõesde substituintes e grupos são como na fórmula I exceto onde diferentementedefinido. Os termos "temperatura da sala" e "temperatura ambiente" devemsignificar, a menos que de outro modo especificado, uma temperatura entre 16e 25 °C. O termo "refluxo" deve significar, a menos que de outro modoestabelecido, em referência a um solvente utilizado usar uma temperatura noou levemente acima do ponto de ebulição do solvente nomeado. É entendidoque microondas podem ser usadas para o aquecimento das misturas de reação.

Os termos "cromatografia cintilante" ou "cromatografia de coluna cintilante"deve significar a cromatografia preparativa em sílica usando um solventeorgânico ou misturas deste, como fase móvel.

Abreviações

<table>table see original document page 45</column></row><table>Pd(dppf)Cl2*DCM ou Pd(dppf)Cl2* CH2Cl2:Aduto de diclorometano de cloreto de (l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II);

HPLC preparativa;

temperatura ambiente;

mistura de reação;

saturado;

fluoreto de tetra-N-butilamônio

terc-butildimetilsilila;

ácido trifluoroacético;

tetraidrofurano;

trietilamina;

tiometila.

Preparação de Intermediários

Os compostos das Fórmulas II, III, IV V e VI sãointermediários úteis na preparação do composto da Fórmula I. RI, R2, R3 eX1a X4 são definidos como na fórmula I. Os compostos das fórmulas II a VIsão comercialmente disponível ou podem ser preparados a partir decompostos comercialmente disponíveis ou descritos na literatura. Porexemplo, os compostos em que um ou mais de Yl, Y2, Y3, Y4, RI, R2 e R3não correspondem às definições das fórmulas II a VI, podem ser usados para apreparação dos compostos das fórmulas II a VI pelas transformações ouintrodução substituintes ou grupos. Tais exemplos são dados abaixo:

<formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 48</formula>

1) Preparação dos compostos das Fórmulas II ou III em queYl e Y2, respectivamente são B(Oalquila)2, B(OH)2, MgX ou ZnX:

a) A partir dos cloretos, brometos, iodetos ou triflatoscorrespondentes através da borilação catalisada por paládio com por exemplobis(pinacolato)diborano usando por exemplo PdCl2(dppf) ou Pd(dba)2 comtricicloexilfosfina adicionada, como catalisadores, juntos com quantidadesestequiométricas de uma base tal como KOAc e NEt3 em solventes tais comoDMSO, DMF, DMA ou dioxano em uma temperatura da temperaturaambiente até 80 °C, alternativamente de modo subseqüente seguido pelahidrólise ácida (Ishiyama et ai. Tetrahedron 2001, 57, 9813; Murata et al. J.Org. Chem. 2000, 65, 164).

b) Pela conversão inicial em um arilmagnésio (Yi ou Y2 =MgX) ou reagente de lítio pelo tratamento com por exemplo nBuLi,IiBu3MgLi ou Mg, seguido pelo aprisionamento com por exemplo borato detriisopropila ou semelhante e alternativamente hidrólise ácida subseqüentepara dar os compostos borilados correspondentes ou com pó de zinco para daros compostos-Zn orgânicos correspondentes.

2) Preparação dos compostos da Fórmula II em que Yi é umhaleto:a) A partir do benzotiazol não substituído correspondente (Yi= H) por intermédio de metilação com um reagente de lítio tal como nBuLi,seguido por uma troca metal-halogênios usando fontes de halogênio tais comoCCl4, CBr4 ou I2 (Boga et al. J. Organometallic Chem 2000, 601, 233)

b) A partir da amina correspondente por intermédio de umareação de Sandmeyer iniciada pela conversão de amina a um sal de diazônioseguido pelo tratamento com cloreto cuproso ou brometo cuproso (Das et al.Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2587).

3) Preparação dos compostos das Fórmulas II ou III em que Yie Y2 respectivamente são um triflato:

A partir do álcool correspondente pela conversão no triflatousando O(SO2CF3)2 e um base tal como trietilamina e piridina.

4) Preparação dos compostos das Fórmulas II ou III em que Y1e Y2 respectivamente são um tioéter, tal como tiometila:

A partir do tiol correspondente pelo tratamento com iodeto demetila em um solvente tal como DMF MeCN ou DCM sob condições básicas(Karlsson et ai. Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 2369).

5) Preparação dos compostos das Fórmulas II ou III em que Yie Y2 respectivamente são Sn(nBu)3 ou Sn(Me)3, Sn(Ph)3 ou ZnX:

A partir de benzotiazol não substituído correspondente (Yi =H) por intermédio de metilação com um reagente de lítio, tal como MeLi ounBuLi, seguido por transmetalação usando cloretos de organoestanho taiscomo Me3SnCl ou nBu3SnCl ou um sal de zinco (Molloy et al. J.Organometallic Chem 1989, 365, 61)

6) Preparação do Intermediário IV

a) A partir de 2 amino-benzotiazóis correspondentes pelahidrólise de base usando uma base tal como KOH aq., NaOH em um solventetal como etileno glicol, etanol e água sob temperaturas elevadas. (Mathis et al.J. Med. Chem. 2003, 46, 2740; Inoue et al. Chem. Pharm. Buli. 1997, 45,1008).

b) A partir de benzotiazol correspondente por intermédio dehidrazinólise usando hidrazina em um solvente tal como etanol emtemperaturas elevadas. (Tsuruoka et al. Chem. Pharm. Buli. 1998, 46, 623)

7) Preparação do Intermediário VI

Uma anilina adequadamente substituída é transferida m umabenzoilamida pela ligação com um cloreto ácido apropriado. A benzoilamidaé subseqüentemente convertida na benzoiltioamida correspondente usandoreagente de Lawesson em um solvente tal como HMPA ou clorobenzeno. (Shiet al. J. Med. Chem. 1996, 39, 3375; Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46,2740; Hutchinson et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 1446).

Métodos de Preparação dos compostos não rotulados daFórmula I

Os exemplos não limitantes de métodos para a preparação doscompostos da Fórmula I são dados abaixo:

1) Preparação pelas reações de ligação cruzada catalisadas porPd ou Ni de intermediários II e III:

a) Ligação de Suzuki catalisada por paládio de haletos oupseudo-haletos de arila, de intermediários das Fórmulas II e III (por exemplo,Yi,Y2 = cloreto, brometo, iodeto ou triflatos) com ácidos borônicos ou ésteresdas Fórmulas III ou II (YbY2 = B(OH)2, B(Oalquil)2), respectivamente. Umcatalisador de paládio, tal como Pd(dppf)Cl2*DCM, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4ou Pd2(dba)3, são usados em combinação com quantidade estequiométrica deuma base, tal como K2CO3 (aq.), K3PO4, NaOH (aq.) ou NaHCO3 (aq.), emsolventes tais como DME, DMF, THF, tolueno ou dioxano, em umatemperatura da temperatura ambiente até 120 0C (Kumar et al. J. LabelCompd. Radiopharm. 2003, 46, 1055; Majo et al. Tetrahedron Lett. 2003, 44,8535; Arterburn et al. Chem. Commun. 2003, 1890).

b) Ligação cruzada catalisada por paládio e mediada por cobreI de tioéteres de intermediários das Fórmulas II e III (por exemplo, YbY2 =SMe) com ácidos borônicos ou ésteres ou estananos das Fórmulas III ou II(por exemplo, Y1 ,Y2 = B(OH)2, B(Oalquil)2, Sn(n-Bu)3), respectivamente.

Um catalisador de paládio tal como Pd(dba)2, junto com aditivos, tais comotris(2-furil)fosfina e ZnOAc, podem ser usados em um solvente, tal comoTHF, no caso de ligação de ácidos ou ésteres borônicos (Liebeskind et al.Org. Lett. 2002, 4, 979). No caso de ligação of estananos, um catalisador depaládio tal como Pd(PPh3)4 ou PdCl(PPh3)2(CH2Ph), podem ser usados em umsolvente, tal como THF (Liebeskind et ai. Org. Lett. 2003, 5, 801).

c) Ligação de Stille catalisado por paládio de haletos oupseudo-haletos de arila, de intermediários das Fórmulas II e III (por exemplo,Y1,Y2 = cloreto, brometo, iodeto ou triflatos) com aril estananos das FórmulasIII ou II (por exemplo, Y1,Y2 = Sn(n-Bu)3), respectivamente. Um catalisadorde paládio tal como Pd(PPh3)Cl2, Pd(PPh3)4 ou Pd2(dba)3 juntos com aditivos,tais como CuI, tri-fenilarsina, tri-2-furilfosfina, podem ser usados emsolventes tais como DMF, THF, tolueno ou xileno, em uma temperatura datemperatura ambiente até 120°C (Benhida et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40,5701).

d) Ligação cruzada catalisada por níquel de haletos deintermediários das Fórmulas II e III (por exemplo, Y1,Y2 = Cl, Br, I) comreagentes de Grignard das Fórmulas III ou II (por exemplo, Y1,Y2 = MgBr),respectivamente. Um catalisador de Níquel, tal como NiCl2(PEt3)2,NiCl2(PPh3)2 ou NiCl2(Ph2PCH2CH2CH2PPh2), podem ser usados emsolventes tais como THF, em temperatura elevada. (Babudri et al.Tetrahedron 1983, 39, 1515).

e) Ligação cruzada catalisada por paládio e mediada por cobreI de benzotiazóis II (Yi = H) com brometos da Fórmula III (Y2 = Br). Umcatalisador de paládio, tal como Pd(OAc)2, juntos com um co-catalisador, talcomo CuBr e aditivos, tais como o ligando P(t-Bu)3 e a base Cs2CO3, podemser usados em um solvente, tal como DMF, em uma temperatura elevada(Yokooji et al. Tetrahedron 2003, 59, 5685 e Alagille et al. Tetrahedron Lett.2005, 46, 1349).

2) Preparação pela utilização dos compostos IV e V comomateriais de partida:

(a) Condensação do orto-amino tiofenolTV com intermediárioV em que Y3 é aldeído, ácido carboxílico, cloreto ácido, nitrila, éster fenólico,anidrido, amida, tioamida ou derivados de ácido carboxílico equivalentes emsolventes tais como DMSO, EtOH, tolueno, CHCl3, piridina ou líquidosiônicos, em uma temperatura da temperatura ambiente até 220 0C peloaquecimento convencional ou com irradiação de microonda. Um aditivo, talcomo ácido polifosfórico, triflato de escândio, nitrato de amônio cérico ousílica, são usados para facilitar a reação (Mathis et al. J. Med. Chem. 2003,46, 2740; Kodomari et al. Synth. Commun. 2004, 34, 3029; Hein et al. J. Am.Chem. Soe. 1957, 79, 427; Karlsson et al. Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12,2369; Tale Org. Lett. 2002, 4, 1641; Chakraborti et al. Synlett 2004, 1533;Matsushita et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 313; Dyes and Pigments 1990,12, 243-8; Archiv der Pharmazie 1991, 324, 185).

(b) Reação do orto-amino tiofenóis IV com intermediários Vem que Y3 é um haleto através da carbonilação catalisada por paládio sobpressão alta na presença de 2,6-lutidina em solventes tais como dimetilacetamida. (Perry et al. Organometallics 1994, 13, 3346).

(c) Reação mediada por microonda de o-amino tiofenóis IVcom intermediário V em que Y3 é um β-clorocinamaldeído na presença de p-TsOH (Paul et al. Synth. Commun 2002, 32, 3541).

3. As outras vias seguintes pode ser usadas para a síntese doscompostos da Fórmula I partindo dos intermediários da Fórmula VI:

a) Pelo método de Jacobson através da ciclização de radicaloxidativa de tioanelidas VI (Y3 = H) pelo tratamento com excesso deferricianeto de potássio em temperatura elevada sob condições básicas(Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740; Hutchinson et al. J. Med. Chem.2001, 44, 1446; Shi et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 3375; Zeitschrift fuerChemie 1985, 25, 23).

b) Através da ciclização intramolecular tioanelidas substituídaspor o-bromo VI (Y4 = Br) sob condições básicas, por exemplo, com NaHcomo base em NMP como o solvente (Hutchinson et al. Tetrahedron Lett2000, 41, 425; Hutchinson et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 1446) ou porintermédio de catálise de paládio (Benodi et al. Tetrahedron Lett 2003, 44,6073).

Métodos de preparação de precursores da Fórmula VII

<formula>formula see original document page 52</formula>

Os exemplos não limitantes de métodos para preparação deprecursores da Fórmula VII são dados abaixo. Os compostos da Fórmula VIIsão precursores úteis para preparação de compostos da Fórmula I rotuladoscom [11GJmetila.

Preparação de Intermediários úteis para a preparação deprecursores VII

<formula>formula see original document page 52</formula>

Os compostos das Fórmulas VIII, IX, Χ, XI, XII e XIII sãointermediários úteis na preparação de precursores da Fórmula VII. R4, R5 eX1 a X4 são definidos como na fórmula VII. Os compostos da Fórmula VIII aXIII são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir deamostras comercialmente disponíveis ou métodos não limitantes para a suapreparação são aqui descritos ou na literatura. Por exemplo, os compostos emque um ou mais de Y3, Y4, Y5, Y6, R4 ou R5 não correspondem às definiçõesda Fórmula VIII a XIII, podem ser usados para a preparação dos compostosda Fórmula VIII a XIII pelas transformações ou introdução de substituintes ougrupos. Tais exemplos são dados abaixo:

<formula>formula see original document page 53</formula>

<formula>formula see original document page 53</formula>Y5 = Cl, Br, I, OTf, B(OH)2, B(Oalquila)2,Sn(n-Bu)3, MgX

<formula>formula see original document page 53</formula>Y6 = Cl, Br, I, OTf, B(0H)2, B(0alquila)2,Sn(n-Bu)3, MgX

<formula>formula see original document page 53</formula>

Y3 = I, CHO, COOH, COCI, CN,C00alquil,C0NH2, CSNH2, beta-clorocinamaldeído ou derivados do ácidocarboxílico equivalentes

<formula>formula see original document page 53</formula>Y4 = H, Br

1) Preparação dos compostos da Fórmula VIII:a) Ligação de Suzuki catalisada por paládio de haletos oupseudo-haletos de arila, de intermediários da Fórmula II (RI ou R2 = OH) e X(por exemplo, Y5, Y6 = cloreto, brometo, iodeto ou triflatos) com ácidosborônicos ou ésteres da Fórmula X ou II (RI ou R2 = OH, Y5, Y6 = B(OH)2ou B(Oalquil)2), respectivamente, de acordo com procedimento descrito paraa preparação dos compostos I. Quando Rl ou R2 da Fórmula II é um grupohidróxi protegido e o grupo protetor utilizado não é estável sob condições deSuzuki básicas aquosas padrão, como no caso de por exemplo grupos hidróxiprotegidos por t-butildimetilsilila, será normalmente clivado durante a reaçãopara gerar um produto em que o primeiro grupo hidróxi protegido éencontrado como hidróxi livre.

b) ligação de Stille catalisado por paládio de haletos oupseudo-haletos de arila, de intermediários da Fórmula II (RI ou R2 = OH) e X(por exemplo, Y5, Y6 = cloreto, brometo, iodeto ou triflatos) com arilestananos da Fórmula X ou II (RI ou R2 = OH, Y5, Y6 = por exemplo, Sn(n-Bu)3), respectivamente, de acordo com procedimento descrito na preparaçãode compostos I.

c) Pela utilização dos compostos XI e XII como materiais departida em analogia aos métodos descritos para a preparação dos compostos Ipartindo de IV e V.

d) Partindo dos intermediários XIII em analogia à síntese de Ia partir de VI.

2) Preparação de IX e X, em que Y5 e Y6 é um haleto, umtrifleto, B(Oalquil)2, B(OH)2, Sn(n-Bu)3 ou MgX, pode ser feita pelosmesmos procedimentos como descrito para a preparação de compostos IIcorrespondentes, em que Rl ou R2 é 0-R4, onde R4 é um grupo protetoradequado compatível com as respectivas condições de reação utilizadas comobem conhecido por uma pessoa habilitada na técnica.

3) Compostos XI e XIII podem ser preparados de acordo coma síntese de intermediários IV e VI.

Métodos de preparação de precursores da Fórmula VII

Na síntese de precursores VII, o grupo protetor R4 pode serintroduzido em um derivado de benzotiazol antes da ligação dosintermediários IX então produzidos com intermediários X ou depois da fusode derivados de benzotiazol com heterociclos X, isto é em estruturas VIII.Todos os grupos protetores que representam R4 podem ser introduzidosprocedimentos convencionais. Os exemplos não limitantes de métodos para apreparação de precursores da Fórmula VII são dados abaixo:

1) Intermediários de reação VIII com um agente de sililação,tal como cloreto de t-butildimetilsilila, na presença de uma base, tal comoimidazol ou trietilamina, em um solvente, tal como DMF ou DCM, em umatemperatura de O 0C até a temperatura ambiente.

2) Intermediários VIII podem ser tratados com cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila e um base, por exemplo (i-Pr)2NEt, NaH ou Et3N napresença de DMAP, em um solvente, tal como DCM, DMF ou benzeno, natemperatura ambiente ou temperatura elevada.

3) Pelo tratamento de VIII com brometo de p-metoxibenzila euma base tal como (i-Pr)2NEt in DCM na temperatura ambiente.

4) Ligações cruzadas catalisadas por metal de transição deintermediários IX e X:

Precursores VII podem ser preparados a partir deintermediários IX e X pelas reações de ligação cruzada catalisadas por metaldescritas para a preparação dos compostos I pela ligação II (RI ou R2 = OH)e III contanto que a porção R4 é estável sob as condições utilizadas.

5) Preparação de precursores da Fórmula VII pode ser feitaatravés de reações intermoleculares entre intermediários XI e XII oualternativamente, através de reações intramoleculares de XIII, de acordo comos métodos Ice ld, respectivamente, como descrito para a síntese de VIII.

Métodos de preparação do composto rotulados da Fórmula I

No geral, as mesmas reações sintéticas usadas para montagemdos compostos não rotulados da Fórmula I de reagentes ou intermediários nãorotulados, podem ser utilizados para a incorporação análoga de um isótopodetectável pelo uso dos reagentes ou intermediários rotuladoscorrespondentes.

E preferido introduzir o rótulo em um estágio posterior dasíntese dos compostos da Fórmula I, especialmente se o rótulo é um isótopocom meia vida relativamente curta, tal como 11C. Mais preferida é fazer estaintrodução como a última etapa sintética.

Vários reagentes úteis, sintons ou intermediários rotuladoscom isótopos de vida longa ou não radioativos, incluindo por exemplo[2/3H]H2, [2/3H]CH3I, [13/14C]CH3I, [13/14C]CN\ [13/14C]C02 sãocomercialmente disponíveis e se necessário, podem ser ainda sinteticamentetransformados pelos métodos sintéticos convencionais. Os reagentes rotuladoscom isótopos com vida mais curta, tais como 11C e 18F, são gerados por umciclotron, seguido por aprisionamento adequado e opcionalmente outrasmanipulações sintéticas para fornecer o reagente desejado. A geração e asmanipulações sintéticas de reagentes rotulados e intermediários e o uso equímicas destes precursores para a síntese de moléculas rotuladas maiscomplexas, é bem conhecido por uma pessoa habilitada na técnica de radio-síntese e rotulação e revisado na literatura (Lângstrõm et al. Acta Chem.Scand. 1999, 53, 651). Para referências adicionais ver por exemplo: Ali et al.Synthesis 1996, 423 para a rotulação com halogênios; Antoni G., Kihlberg T.e Lângstrõm B. (2003) Handbook of nuclear chemistry, editado por Vertes A.,Nagy S. e Klenscar Z., Vol. 4, 119-165 para a rotulação para aplicações emPET; Saljoughian et al. Synthesis 2002, 1781 para a rotulação com 3H;McCarthy et al. Curr. Pharm. Des. 2000, 6, 1057 para a rotulação com 14C.

Isótopos detectáveis, úteis para a rotulação dos compostos daFórmula I como aqui definido incluem, para o uso em PET: 11C, 18F, 75Br,76Br e 120I, para o uso em SPECT: 123I e 131I, para aplicações em MRI: 19F e13C, para a detecção em amostras in vitro e post-mortem: 3H, 14C e 125I. Osisótopos mais úteis para a rotulação são 11C, 18F, 1231,19F, 3H e 14C.Abaixo seguem as descrições não limitantes sobre processospara a preparação dos compostos rotulados da Fórmula I:

Os compostos da Fórmula I, em que RI, R2 ou R3 são hidróxi,amino ou aminoalquila são precursores úteis para a O- e N-alquilação,respectivamente, com um agente de alquilação rotulado, tal como [11CJiodetode metila ou trifleto, como descrito por exemplo em Solbach et al. AppliedRadiation and Isotopes 2005, 62, 591 e Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46,2740, [3H]-iodeto de metila ou [14C]-iodeto de metila.

Por exemplo, os compostos da Fórmula I em que Rl ou R2 sãohidróxi (o outro é hidrogênio), Xl ou X2 é nitrogênio (o outro é carbono), X3e X4 são carbono e R3 é amino ou aminometila, constituem precursoresadequados para a rotulação. O tratamento de um excesso de cada um destesprecursores com trifleto de 11Ometila, em um solvente tal como acetona sembase adicionada, resulta na N-alquilação seletiva e assim na formação doscompostos rotulados com 11C correspondentes da Fórmula I em que R3 étransformado em NHf11CJCH3 (a partir de amino) e NCH3[11CJCH3 (a partirde aminometila), respectivamente. Quando os mesmos precursoresanteriormente mencionados, entretanto, são tratados com [11CJiodeto demetila sob condição básica, tal como na presença de carbonato de potássio,em um solvente tal como DMSO, a O-alquilação seletiva ocorre por causa dareatividade relativamente mais alta do átomo de oxigênio depois dadesprotonação e assim na formação dos compostos da Fórmula I em que ogrupo OH (RI ou R2) é transformado no grupo Of11C]CH3.

Os precursores mais adequados e preferidos para a rotulaçãopela introdução seletiva de um grupo 11C-Inetila pela N-alquilação, sãocompostos em que a reatividade para alquilação, de um grupo funcionalnucleofílico competidor presente, tal como hidróxi, é diminuída ou bloqueadapor um grupo protetor adequado. A função do grupo protetor é neste contextopara proteger o grupo funcional nucleofílico contra a alquilação e deve serpreferivelmente estável sob condições básicas não aquosas, sob as quais a N-alquilação desejada é facilitada, mas facilmente removido por outros meiosdepois do cumprimento da sua função. Tais grupos protetores e métodos paraa sua introdução e remoção, são bem conhecidos por uma pessoa habilitada natécnica. Os exemplos de grupos protetores úteis para a proteção de gruposhidróxi aromáticos contra a alquilação competidora incluem, mas não sãolimitados a, metila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, alcoximetila e t-butildimetil-silila. A remoção de um tal grupo protetor depois da alquilação é bemconhecida por uma pessoa habilitada na técnica e inclui, no caso de gruposprotetores com base em silila tais como t-butildimetilsilila, por exemplotratamento com uma fonte de íon fluoreto, tal como TBAF ou tratamento comágua sob condições básicas em um solvente adequado, tal como DMSO napresença de KOH na temperatura ambiente.

Os compostos da Fórmula I, em que RI, R2 ou R3 são amino,são precursores úteis para a rotulação pela diazotização inicial, quandoapropriado seguido pela conversão no derivado de triazina correspondente,antes do tratamento subseqüente com reagentes nucleofílicos rotulados deacordo com as reações padrão. Os isótopos detectáveis que podem serintroduzidos deste modo incluem, mas não são limitados a 18F, 75Br, 1231, 125I e131I como descrito por exemplo em Zhu et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 943;Maeda et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 487; Berridge et al. J.Label Compd Radiopharm 1985, 22, 687; Suehiro et al. J. Label CompdRadiopharm 1987, 24, 1143; Strouphauer et al. Int. J. Appl. Radiat. Isot.1984, 35, 787; Kortilevicz et al. J. Label Compd Radiopharm 1994, 34, 1129;Khalaj et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 235 e Rzeczotarski et al.J. Med. Chem. 1984, 27, 156.

Nos compostos da Fórmula I, onde RI, R2 ou R3 são umgrupo de trialquilestanho, a halogenação com reagentes rotulados resulta nodeslocamento do grupo trialquilestanho como descrito por exemplo emStaelens et al J. Label Compd Radiopharm 2005, 48, 101; Hocke et al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3963; Zhuang et al. J. Med. Chem. 2003,46, 237; Füchtner et al Appl. Rad. Isot. 2003, 58, 575 e Kao et al. J. LabelCompd Radiopharm 2001, 44, 889. Os mesmos precursores também são úteispara a conversão catalisada por paládio nas cetonas rotuladas com 11Ccorrespondentes e derivados de metila como descrito por exemplo emLidstrõm et al. J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1 1997, 2701 e Tarkiainen et al. J.Label Compd Radiopharm 2001, 44, 1013. Os compostos substituídos detrialquilestanho, por sua vez, são preferivelmente preparados a partir doshaletos ou pseudo-haletos correspondentes, tais como os triflatos, pormétodos bem conhecidos que utilizam paládio como catalisador na reaçãocom o diestanano correspondente. Quando esta metodologia é usada, o grupotrialquilestanho é preferivelmente trimetilestanho ou tributilestanho.

Quando R1, R2 ou R3, em um composto da Fórmula I, é umgrupo de partida adequado para a substituição aromática nucleofílica, umnucleófilo rotulado, tal como um halogeneto ou cianeto, pode ser introduzidopor um tal deslocamento, resultando em um composto rotulado da Fórmula Icomo descrito por exemplo em Zhang et al. Appl. Rad. Isot. 2002, 57, 145. Oanel aromático no qual o deslocamento ocorre é de modo preferívelrelativamente pobre em elétron para uma reação fácil e portanto podenecessitar ser substituído com um grupo ativador que retira elétron tal comociano, carbaldeído ou nitro. As reações úteis, intimamente relacionadas comas substituições aromáticas nucleofílicas e bem conhecidas por uma pessoahabilitada na técnica, incluem a utilização de quantidades estequiométricas desais de cobre para a introdução de um átomo rotulado com iodo e o uso decatálise de paládio para a introdução de um grupo ciano rotulado com 11C,como descrito por exemplo em Musacio et al. J. Label Compd Radiopharm1997, 34, 39 e Andersson et al. J. Label Compd Radiopharm 1998, 41, 567respectivamente.Se o anel aromático nos quais o grupo de partida é posicionadoé mais deficiente em elétron quando comparado ao benzeno, tal como Q daFórmula I como aqui definido, no geral não é necessário utilizar gruposativadores para que a substituição aromática eletrofílica ocorra. Os compostosda Fórmula I, onde R3 é cada um dos grupos de partida flúor, cloro, bromo,iodo ou um éster de sulfonato e cada um ou ambos de X2 e X4 é nitrogênio,são precursores adequados para a rotulação por intermédio da substituiçãoaromática nucleofílica de R3. E além disso no geral preferível usar um grupode partida que seja quimicamente distinto do grupo introduzido pela reaçãocom o nucleófilo rotulado, de modo a facilitar a separação cromatográfica doproduto de reação rotulado do precursor não consumido.

Os métodos úteis adicionais, bem conhecidos por uma pessoahabilitada na técnica, para preparação dos compostos rotulados da Fórmula Ipelas transformações de grupo funcional de precursores adequados incluemN-acilação de aminas com cloretos de [11C], [14C] ou [3H]acila, [11C] ou [14C]cianação catalisada por paládio de cloretos, brometos ou iodetos aromáticos,substituição catalisada por metal de transição de haletos adequados para 3H napresença de [3H]H2 e carbonilações catalisadas com paládio com [11/14C]CO(Perry et ai Organometallics 1994, 13, 3346).

Exemplos de Composto

Abaixo seguem vários dos exemplos não limitantes doscompostos da invenção. Todos os compostos exemplificados abaixo sob oparágrafo "exemplos de composto" ou seus análogos não rotuladoscorrespondentes, demonstram um IC50 de menos do que 20 μΜ no ensaio deligação de competição aqui descrito.

Métodos Gerais

Todos os solventes usados foram de grau analítico e ossolventes anidros comercialmente disponíveis foram rotineiramente usadospara as reações. As reações foram tipicamente conduzidas sob uma atmosferainerte de nitrogênio ou argônio.

Os espectros 1H foram registrados em um espectrômetro deRMN Bruker av400, operando a 400 MHz para próton, equipado com umaponta de sonda SEI 1H/D-13 C de injeção de fluxo de 3 mm com gradientes Z,usando um manuseador de líquido BEST 215 para a injeção de amostra ou emum espectrômetro de RMN Bruker DPX400, operando a 400 MHz parapróton, equipado com uma ponta de sonda de 4-núcleos de 5 mm equipadacom gradientes Z.

A menos que especificamente mencionado nos exemplos, osespectros de 1H foram registrados a 400 MHz em DMSOd6 como o solvente.O sinal do solvente residual foi usado como referência. Os seguintes sinais dereferência foram usados: a linha intermediária de DMSO-Cl6 δ 2,50; a linhaintermediária de CD3OD δ 3,31; CDCl3 δ 7,26. Nestes casos onde osespectros foram conduzidos em uma mistura de CDCl3 e CD3OD, a referênciafoi ajustada a 3,31 ppm. Todas as mudanças químicas são em ppm na escaladelta (δ) e a divisão fina dos sinais como aparecem nos registros (s: singleto,br. s: singleto amplo, d: dupleto, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto).

Os espectros de H foram registrados em um Espectrômetro deRMN Bruker DRX600, operando a 640 MHz para trítio e a 600 MHz parapróton, equipado com uma ponta de sonda 3HJ1H SEX de d mm comgradientes Z. Os espectros de 3H desconectados de 1H foram registrados emamostras dissolvidas em CD3OD. Para a referência dos espectros de 3H RMN,uma freqüência de referência fantasma foi usada, como calculado pelamultiplicação da freqüência de TMS interna em um espectro de 1H com arazão de freqüência Larmor entre 3H e 1H (1,06663975), de acordo com adescrição em Al-Rawi et al. J. Chem. Soe. Perkin Trans. II 1974, 1635.

Os espectros de massa foram registrados em um Waters LCMSconsistindo de um Alliance 2795 (LC), Waters PDA 2996 e detector ELS(Sedex 75) e um espectrômetro de massa de quadripolo único ZMD. Oespectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica deeletropulverização (ES) operada em um modo de íon positivo ou negativo. Avoltagem capilar foi 3 kV e a voltagem de cone foi 30 V. G espectrômetro demassa foi escaneado entre m/z 100-600 com um tempo de varredura de 0,7 s.A temperatura da coluna foi ajustada a 40° C. Um gradiente linear foiaplicado partindo de 100 % de A (A: 10 mM de NH4OAc em 5 % de MeCN)e terminando em 100 % de B (B: MeCN). A coluna usada foi um X-Terra MSC8, 3,0 χ 50; 3,5 μm (Waters) conduzido a 1,0 ml/min.

A cromatografia preparativa (HPLC prep.) foi conduzida emum Waters autopurification HPLC com um detector de série de diodo.Coluna: XTerra MS C8, 19 χ 300 mm, 10 μm. Gradientes estreitos comMeCN/(95:5 0,1 M de NH4OAcrMeCN) foram usados em uma taxa de fluxode 20 ml/min.

O aquecimento por microonda foi realizado em uma cavidadede microonda de modo único de Sintetizador Creator, Initiator ou Smith queproduz irradiação contínua a 2450 MHz.

Exemplo 1

Trifluoroacetato de 2-(6-Piperazin-1 -ilpiridin-3 -il)-1,3 -benzotiazol-6-carboxilato de etila

(a) Éster etílico do ácido 2-[6-[4-[(l,l-Dimetiletóxi)carbonil]-l-piperazinil]-3-pirídinil]-6-benzotiazolcarboxílico

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma mistura de éster etílico do ácido 2-bromo-l,3-benzotiazol-6-carboxílico (Ver WO 95/25108) (0,74 g, 2,57 mmol), éster terc-butílico do ácido 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il-piperazina-1-carboxílico (1,0 g, 2,57 mmol), carbonato de sódio (0,820 g, 7,71 mmol) ePd(dppf)Cl2*DCM (0,094 g, 0,13 mmol) em THF/água (9:1, 15 ml) foiagitada no refluxo durante a noite. Pd(dppf)Cl2*DCM adicional (20 mg) foiadicionado e a reação foi refluxada por mais um dia. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionado DCM e água. A camadaaquosa foi extraída três vezes com DCM, secada (MgSC^), filtrada eevaporada a vácuo. O produto foi purificado pela cromatografia de colunacintilante (acetato de etila a 35 % em hexano), dando o composto título (0,85g) como um sólido. 1H RMN δ 8,83 (d, 1 H) 8,73 (s, 1 H) 8,19 (dd, 1 H) 8,04(s, 2 H) 7,00 (d, 1 H) 4,36 (q, 2 H) 3,65 - 3,72 (m, 4 H) 3,42 - 3,50 (m, 4 H)1,43 (s, 9 H) 1,36 (t, 3 H); MS m/z (Μ + H) 469.

(b) Trifluoroacetato de 2-(6-Piperazin-l-ilpiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-carboxilato de etila (composto título)

Éster etílico do ácido 2-[6-[4-[(l,l-Dimetiletóxi)carbonil]-l-piperazinil]-3-piridinil]-6-benzotiazolcarboxílico (0,42 g, 0,90 mmol) foidissolvido em DCM (35 ml) e TFA (2 ml) foi adicionado. A reação foiagitada na temperatura ambiente por 3 dias. Hidrogeno carbonato de sódiosaturado foi adicionado à mistura. O precipitado foi coletado, seguido porlavagem com DCM e água, antes da secagem a vácuo em P2Os para dar ocomposto título (0,34 g) como um sólido amarelo. 1H RMN δ 8,82 - 8,93 (m,3 H) 8,76 (s, 1 H) 8,27 (dd, 1 H) 8,07 (d, 2 H) 7,11 (d, 1 H) 4,37 (q, 2 H) 3,84- 3,95 (m, 4 H) 3,23 (br. s., 4 H) 1,36 (t, 3 H); MS m/z (Μ + H) 369.

Exemplo 2

2-[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 63</formula>Formaldeído (37 % aq., 0,212 ml, 2,61 mmol) foi adicionadoa uma suspensão de trifluoroacetato de 2-(6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-carboxilato de etila (0,315 g, 0,65 mmol) em metanol (10 ml).Cianoboroidreto de sódio (74 mg, 1,17 mmol) foi adicionado e a misturaresultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura dereação foi depois mantida a -10 0C durante a noite. O sólido formado foicoletado, lavado com metanol frio e secado para dar o composto título. Olíquido precursor foi evaporado a vácuo e o resíduo foi particionado entreDCM e hidrogeno carbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraídaduas vezes com DCM secada (Na2SO4), filtrada e evaporada a vácuo, dandojunto com o sólido filtrado o composto título (0,20 g) como um sólidoamarelo. 1H RMN δ ppm 8,83 (d, 1 H) 8,73 (s, 1 H) 8,17 (dd, 1 H) 8,05 (s, 2H) 7,01 (d, 1 H) 4,36 (q, 2 H) 3,70 (br. s., 4 H) 3,32 (s, 4 H) 2,29 (s, 3 H) 1,36(t, 3 H); MS m/z (Μ + H) 383.

Exemplo 3

Acetato de 2-[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 64</formula>

(a) Cloreto do ácido 2-[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 64</formula>

2- [6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3 -il] -1,3 -benzotiazol-6-carboxilato de etila 1 (46 mg, 0,12 mmol) foi aquecido até 110 0C em HCl 6M (2 ml) por 3 horas. O solvente foi evaporado a vácuo, antes da co-evaporação com o tolueno três vezes, para dar o composto título (46 mg)acetatocomo um sólido amarelo. 1H RMN δ 10,90 (br. s., 1 H) 8,88 (d, 1 H) 8,73 (s,1 H) 8,28 (dd, 1 H) 8,05 (s, 2 H) 6,97 - 7,40 (m, 2 H) 4,59 (d, 2 H) 3,51 (d, 2H) 3,33 - 3,45 (m, 2 H) 3,02 - 3,16 (m, 2 H) 2,80 (d, 3 H); MS m/z (Μ + H)355, (M-H) 353.

(b) Acetato de 2-[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-carboxamida (composto título)

Acido de cloridreto do 2-[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-carboxílico (46 mg, 0,12 mmol) foi adicionado aocloreto de tionila (3 ml), seguido por 3 gotas de DMF, antes de aquecer a 700C durante a noite. O solvente depois disso foi evaporado a vácuo e uma vezcom tolueno para dar o cloreto 2-[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-carbonila bruto. Hidróxido de amônio (conc., 3 ml) foiadicionado às gotas a este produto bruto e a mistura depois disso foi agitadapor 1 hora na temperatura ambiente A mistura de reação foi extraída duasvezes com DCM, secada (Na2SO4) e evaporada a vácuo. O resíduo obtido foipurificado pela HPLC prep. para dar o composto título (7 mg) como um

sólido amarelo claro. 1H RMN δ 8,81 (d, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 8,16 (dd, 1 H)8,07 (br. s., 1 H) 7,99 (s, 2 H) 7,45 (br. s., 1 H) 7,00 (d, 1 H) 3,61 - 3,71 (m, 4H) 2,37 - 2,46 (m, 4 H) 2,23 (s, 3 H) 1,89 (s, 3 H); ); MS m/z (Μ + H) 354.

(a) 4-[5-(6-Metóxi-l ,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-il]piperazino-1-carboxilato de terc-butila

Exemplo 4

6-Metóxi-2-(6-piperazin-1 -ilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol4-[5-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-il]piperazino-1 -carboxilato de terc-butila foi preparado de acordo com o método usado para apreparação do éster etílico do ácido 2-[6-[4-[(l,l-dimetiletóxi)-carbonil]-l-piperazinil]-3-piridinil]-6-benzotiazolcarboxílico, a partir de 2-bromo-6-metoxibenzotiazol (Yang et al. J. Biological Chem. 1989, 2, 891-898) (0,20g) e obtido como um sólido (0,23 g). 1H RMN δ 8,74 (s, 1 H) 8,12 (d, 1 H)7,87 (d, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,09 (dd, 1 H) 6,98 (d, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,64 (br.s., 4 H) 3,45 (br. s., 4 H) 1,43 (s, 9 H); MS m/z M + H 427.

(b) 6-Metóxi-2-(6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)-l,3-benzotiazol(composto título)

6-Metóxi-2-(6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)-l,3-benzotiazol foipreparado de acordo com o método usado para a preparação detrifluoroacetato de 2-(6-piperazin-1 -ilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de etila, a partir de 4-[5-(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-il]piperazino-l-carboxilato de terc-butila (0,22 g), com a exceção de quehidróxido de sódio foi usado ao invés do hidrogeno carbonato de sódiosaturado depois da conclusão de reação e que o produto foi absorvido emDCM depois disso. O composto título foi obtido como um sólido (0,15 g)depois da secagem e concentração. 1H RMN δ 8,71 (d, 1 H) 8,07 (dd, 1 H)7,85 (d, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 7,09 (dd, 1 H) 6,93 (d, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,47 -3,64 (m, 4 H) 2,65 - 2,89 (m, 4 H); MS m/z (Μ + H) 327.

Exemplo 5

6-Metóxi-2-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 66</formula>

O composto título foi obtido como um sólido (70 mg) depoisda preparação de acordo com o método usado para a preparação de 2-[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-carboxilato de etila, a partirde 6-metóxi-2-(6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)-l,3-benzotiazol (0,13 g), comseguintes exceções: Três gotas de ácido acético foi adicionado à mistura dereação e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Oproduto foi filtrado e lavado com metanol. 1H RMN δ 8,72 (d, 1 H) 8,08 (dd,1 H) 7,86 (d, 1 H) 7,67 (d, 1 H) 7,09 (dd, 1 H) 6,97 (d, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,53- 3,69 (m, 4 H) 2,36 - 2,45 (m, 4 H) 2,22 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 341.

Exemplo 6

Acetato de 2-[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 67</formula>

6-Metóxi-2-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il] -1,3-benzotiazol (0,050 g, 0,15 mmol) foi dissolvido em DCM (20 ml). A misturafoi feita ácida pela adição de HCl éster dietílico. O solvente foi removido pelaconcentração a vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em DCM (5 ml).Tribrometo de boro (0,05 ml, 0,54 mmol) em DCM (1 ml) depois disso foiadicionado às gotas a 0 °C, seguido pela agitação na temperatura ambientedurante a noite. DCM adicional (5 ml) e tribrometo de boro (0,05 ml) foramadicionados e a reação continuada agitar na temperatura ambiente por 3 dias.A mistura de reação foi depois particionada entre DCM e hidrogeno carbonatode sódio saturado. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM e osorgânicos combinados secados (Na2SO4), filtrados e evaporados a vácuo. Oproduto bruto foi purificado pela HPLC prep. para dar o composto título (11mg) como um sólido branco. 1H RMN δ 9,94 (br. s., 1 H) 8,69 (d, 1 H) 8,06(dd, 1 H) 7,76 (d, 1 H) 7,37 (d, 1 H) 6,84 - 7,06 (m, 2 H) 3,50 - 3,73 (m, 4 H)2,35 - 2,45 (m, 4 H) 2,22 (s, 3 H) 1,90 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 327, (M-H)325.

Exemplo 7

2-(6-Metoxipiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 68</formula>

O composto título foi preparado de acordo com o métodousado para a preparação de éster etílico do ácido 2-[6-[4-[(l,l-dimetil-etóxi)carbonil]-l-piperazinil]-3-piridinil]-6-berLzotiazolcarboxílico, a partir deácido 2-metóxi-5-piridinoborônico (0,48 g, 3,14 mmol) e obtido como umsólido (0,29 g) depois da purificação pela cromatografia de coluna cintilanteusando acetato de etila a 15 % em hexano. 1H RMN δ 8,94 (d, 1 H) 8,81 (s, 1H) 8,40 (dd, 1 H) 8,00 - 8,19 (m, 2 H) 7,04 (d, 1 H) 4,37 (q, 2 H) 3,97 (s, 3 H)1,36 (t, 3 H); MS m/z (Μ + H) 315.

Exemplo 8

Acido 2-(6-Metoxipiridin-3-il)-l ,3-benzotiazol-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 68</formula>

2-(6-metoxipiridin-3 -il)-1,3 -benzotiazol-6-carboxilato de etila(0,28 g, 0,89 mmol) foi colocado em suspensão em uma mistura de etanol (6ml) e THF (2 ml). NaOH 2 M (1,3 ml) foi depois disso adicionado e a reaçãofoi agitada na temperatura ambiente por 6 horas, antes de aquecer por 5minutos com uma pistola de aquecimento para dar uma solução clara. Asolução foi evaporada a vácuo, água foi adicionada e a mistura foi filtrada. Ofiltrado foi feito ácido com HCl 3 Μ. O precipitado sólido foi coletado,lavado com água, secado (a vácuo em P2O5) para dar o composto título (0,23g) como um sólido branco. 1H RMN δ 13,13 (s, 1 H) 8,93 (d, 1 H) 8,77 (s, 1H) 8,40 (dd, 1 H) 7,95 - 8,21 (m, 2 H) 7,04 (d, 1 H) 3,97 (s, 3 H); MS m/z (M+ H) 287, (Μ - H) 285.

Exemplo 9

2-(6-Metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-carboxamida<formula>formula see original document page 69</formula>

Acido 2-(6-Metoxipiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6- carboxílico(30 mg, 0,10 mmol) foi misturado com cloreto de tionila (0,8 ml) e agitado natemperatura ambiente por 3 horas, depois aquecido até 50 0C por 1 hora. Osolvente foi evaporado a vácuo para dar o intermediário cloreto de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-carbonila como um produto bruto. Ocloreto ácido foi dissolvido em DCM (3 ml) e adicionado ao hidróxido deamônio (conc., 2 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente semtampa durante a noite. O sólido formado foi coletado pela filtração, lavadocom água e secado (a vácuo em P2O5) para dar o composto título (23 mg)como um sólido amarelo. 1H RMN δ 8,93 (d, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,39 (dd, 1 H)7,95 - 8,19 (m, 3 H) 7,50 (s, 1 H) 7,04 (d, 1 H) 3,97 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H)286, (Μ - H) 284.

Exemplo 10

2-(6-Metoxipiridin-3-il)-N-metil-1,3-benzotiazol-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 69</formula>

Acido 2-(6-Metoxipiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6- carboxílico(40 mg, 0,14 mmol) foi misturado com cloreto de tionila (1 ml) e agitado natemperatura ambiente por 3 horas, depois de aquecido até 50 0C por 1 hora. Osolvente foi evaporado a vácuo para dar o intermediário de cloreto de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-carbonila como um produto bruto. Ocloreto ácido foi dissolvido em DCM (3 ml) e adicionado à metilamina (40 %em metanol, 2 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente sem tampadurante a noite. O sólido formado foi coletado pela filtração, lavado com águae secado (a vácuo em P2O5) para dar o composto título (35 mg) como umsólido amarelo claro. 1H RMN δ 8,92 (d, 1 H) 8,51 - 8,68 (m, 2 H) 8,39 (dd, 1H) 8,09 (d, 1 H) 7,98 (d, 1 H) 7,04 (d, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 2,83 (d, 3 H); MSm/z (Μ + H) 300, (Μ - H) 298.

Exemplo 11

2-(6-Metoxipiridin-3-il)-6-(pirrolidin-1-ilcarbonila)-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 70</formula>

Acido 2-(6-Metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-carboxílico(40 mg, 0,14 mmol) foi misturado com cloreto de tionila (1 ml) e agitado natemperatura ambiente por 3 horas, depois de aquecido até 50 0C por 1 hora. Osolvente foi evaporado a vácuo para dar o intermediário, cloreto de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-carbonila como um produto bruto. Ocloreto ácido foi dissolvido em DCM (3 ml) e adicionado à pirrolidina (0,5ml) em CH2Cl2 (1,5 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1hora. Agua foi adicionada e a mistura de reação foi extraída, duas vezes, comDCM, secada (MgSC>4), filtrada e o solvente foi evaporado. O sódio foisecado (a vácuo em P2O5) para dar o composto título (45 mg) como um sólidobranco amarelado. 1H RMN δ 8,92 (d, 1 H) 8,39 (dd, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,07(d, 1 H) 7,67 (d, 1 H) 7,04 (d, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 3,51 (t, 2 H) 3,45 (t, 2 H)1,78 - 1,95 (m, 4 H); MS m/z (Μ + H) 340.

Exemplo 12

2-(6-Piperazin-1 -ilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-amina

<formula>formula see original document page 70</formula>

(a) 4-[5-(6-nitro-l,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-il]piperazino-l-carboxilato de terc-butila<formula>formula see original document page 71</formula>

O composto 4-[5-(6-nitro-l,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-il]piperazino-l-carboxilato de terc-butila foi preparado de acordo com ométodo usado para preparação de éster etílico do ácido 2-[6-[4-[(l,l-dimetiletóxi)carbonila]-1 -piperazinil]-3-piridinil]-6-benzotiazol-carboxílico, apartir de 2-bromo-6-nitrobenzotiazol (0,55 g, 2,14 mmol), com as seguintesmodificações: No trabalho o sódio foi separado por filtração e lavado comTHF/água (9:1), seguido por água. O produto sólido foi secado (a vácuo emP2O5). O filtrado foi extraído três vezes com DCM. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas eevaporadas a vácuo. O sólido bruto combinado foi purificado pelacromatografia de coluna cintilante (heptano:acetato de etila; 80:20 a 60:40)para dar o composto título (0,47 g) como um sólido. MS m/z (Μ + H) 442.

(b) éster terc-butílico do ácido 4-[5-(6-Amino-benzotiazol-2-il)-piridin-2-il]-piperazino-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 71</formula>

4- [5 -(6-nitro-1,3 -benzotiazol-2-il)piridin-2-il]piperazino-1 -carboxilato de terc-Butila (90 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em metanol (8ml). Depois da adição de NH3 7 M em metanol (2 ml), paládio em carbono(10 %, 10 mg) foi adicionado e o frasco foi evacuado e enchido com gáshidrogênio. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogêniodurante a noite. A mistura depois disso foi filtrada através de terra diatomáceae evaporada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia decoluna cintilante (heptano:acetato de etila; 70:30 a 35:65), para dar ocomposto título (38 mg) como um sólido. MS m/z (Μ + H) 412.

(c) 2-(6-Piperazin-1 -ilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-amina(composto título)

Éster terc-butílico do ácido 4-[5-(6-Amino-benzotiazol-2-il)-piridin-2-il]-piperazino-l-carboxílico (13 mg, 0,032 mmol) foi dissolvido emDCM (1 ml), seguido pela adição de TFA (70 μΐ). A mistura de reação foidepois disso agitada por 4 horas na temperatura ambiente Depois da adição deHCl (1 Μ; 1 ml), as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foiextraída com HCl (1 M). As camadas aquosas combinadas foram feitasbásicas (pH 9 a 10) com NaOH (2 M) e extraídas com DCM. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SG4),filtradas e o solvente foi evaporado para dar o composto título (10 mg) comoum sólido de cor opaca. 1H RMN δ 8,70 (d, 1 H) 8,07 (dd, 1 H) 7,67 (d, 1 H)7,13 (d, 1 H) 6,97 (d, 1 H) 6,81 (dd, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 3,53 - 3,66 (m, 4 H)2,77 - 2,92 (m, 4 H); MS m/z (Μ + H) 311.

Exemplo 13

N- [2-(6-Piperazin-1 -ilpiridin-3 -il)-1,3 -benzotiazol-6-il]metanossulfonamida

<formula>formula see original document page 72</formula>

Ao éster terc-butílico do ácido 4-[5-(6-amino-benzotiazol-2-il)-piridin-2-il]-piperazino-1 -carboxílico (12,7 mg, 0,031 mmol) em DCM (1ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (3 μΐ, 0,034 mmol) seguidopor piridina (3 μΐ, 0,034 mmol). A mistura de reação foi agitada durante anoite, na temperatura ambiente A mistura bruta foi purificada pelacromatografia de coluna cintilante (heptano:acetato de etila; 50:50 a 40:60),para dar o intermediário 4-(5-{6-[(metilsulfonil)amino]-l,3-benzotiazol-2-il}piridin-2-il)piperazino-l-carboxilato de terc-butila (7,4 mg) como umsólido. MS m/z (Μ + H) 490, (Μ - H) 488. Este intermediário foi dissolvidoem DCM (1 ml) e TFA (300 μΐ) foi adicionado. A mistura de reação foidepois disso agitada por três horas na temperatura ambiente O solvente foiremovido em uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi dissolvido em DMF(400 μl) e purificado pela HPLC prep., para dar o composto título (3 mg)como um sólido branco. 1H RMN δ 8,71 (d, 1 H) 8,09 (dd, 1 H) 7,72 - 7,86(m, 2 H) 7,27 (dd, 1 H) 6,88 (d, 1 H) 3,63 - 3,77 (m, 4 H) 2,95 - 3,08 (m, 4 H)2,90 (s, 3 H); MS m/z M + H 390, M - H 388.

Exemplo 14

2-[6-(4-Metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-6-amina Trifluoroacetato

<formula>formula see original document page 73</formula>

Ao 4-[5-(6-nitro-1,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-il]piperazino-1 -carboxilato de terc-butila (0,29 g) em DCM (15 ml) foi adicionado TFA (1,5ml) antes de agitar durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foidepois disso removido soprando-se com nitrogênio e o resíduo, 6-nitro-2-(6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)-l,3-benzotiazol bruto (MS m/z [Μ + H] 342.), foiusado diretamente na etapa seguinte. A este resíduo em metanol (3 ml), foiadicionado formaldeído (37 % aq., 0,25 ml) e cianoboroidreto de sódio (74mg), seguido por aquecimento a 70 0C por 5 minutos. Um sólido espessoformou-se e mais metanol (3 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada natemperatura ambiente por 1 h, depois filtrado. O sólido foi lavado com gelo-metanol frio e foi depois secado sob vácuo em P2O5, para dar o intermediáriode trifluoroacetato 2-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]-6-nitro-1,3-benzotiazol (0,26 g) como um sólido. MS m/z (Μ + H) 356. Esteintermediário (0,26 g) foi dissolvido em metanol (8 ml) e amônia (7 M emmetanol, 2 ml) foi adicionada. O frasco foi evacuado e fluxado com argônio.Paládio (10 % em carbono, 30 mg) foi adicionado e o frasco foi evacuado eenchido com gás de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada sob umaatmosfera de hidrogênio durante a noite na temperatura ambiente A misturadepois disso foi filtrada através de terra diatomácea e evaporada a vácuo, paradar o composto título (0,22 g) como um sólido branco. 1H RMN(CLOROFÓRMIO-d) δ 8,67 (d, 1 H) 8,05 (dd, 1 H) 7,70 (d, 1 H) 7,04 (d, 1H) 6,74 (dd, 1 H) 6,63 (d, 1 H) 3,33 - 4,01 (m, 6 H) 2,42 - 2,55 (m, 4 H) 2,30(s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 326.

Exemplo 15

N-{2-[6-(4-Metilpiperazin-1 -il)piridin-3 -il] -1,3-benzotiazol-6-il}-acetamida

<formula>formula see original document page 74</formula>

Trifluoroacetato de 2-[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-amina (40 mg, 0,09 mmol) foi particionado entre DCM ehidrogeno carbonato de sódio saturado e a camada aquosa foi extraída duasvezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4),filtradas e evaporadas a vácuo, dando a amina livre. A amina livre em DCM(2 ml) foi adicionado cloreto de acetila (0,01 ml) e piridina (0,01 ml) e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foievaporado a vácuo e o resíduo foi purificado pela HPLC prep., dando ocomposto título (20 mg) como um sólido amarelo claro. 1H RMN(CLOROFÓRMIO-d) δ 8,72 (d, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,07 (dd, 1 H) 7,82 (d, 1H) 7,27 (s, 1 H) 7,13 - 7,23 (m, 1 H) 6,63 (d, 1 H) 3,57 - 3,71 (m, 4 H) 2,43 -2,54 (m, 4 H) 2,30 (s, 3 H) 2,16 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 368, (Μ - H) 366.

Exemplo 16

2-[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-benzotiazol-6-amina

<formula>formula see original document page 74</formula>Uma mistura de trifluoroacetato de 2-[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-amina (0,12 g, 0,27 mmol), cloro-formiatode etila (36 μΐ, 0,38 mmol) e diisopropiletilamina (0,238 ml, 1,44 mmol) emDCM/THF (1:1, 7 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.

DCM adicional foi adicionado antes de lavagem com sol. com hidrogenocarbonato de sódio saturado e depois salmoura. A sol. foi depois secada(Na2SO4), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLCprep., para dar o intermediário 2,2,2-trifluoro-N-{2-[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-il}acetamida (43 mg). MS m/z (Μ + H) 422,(M-H) 420. A este intermediário (43 mg) em THF (5 ml) foi adicionadoalumino hidreto de lítio (12 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação foi refluxadapor 1,5 hora depois deixada atingir a temperatura ambiente. Duas gostas deNa2SO4 sat., seguido por acetato de etila foi adicionado e a mistura foi agitadapor mais cinco minutos. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada(Na2SO4), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLCprep. para produzir o composto título (25 mg) como um sólido amarelo claro.

1H RMN (MeOH-D4) δ 8,59 (d, 1 H) 7,97 (dd, 1 H) 7,60 (d, 1 H) 7,11 (d, 1H) 6,75 - 6,87 (m, 2 H) 3,80 (q, 2 H) 3,55 - 3,70 (m, 4 H) 2,50 - 2,61 (m, 4 H)2,33 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 408, (Μ - H) 406.

Exemplo 17

{2-[6-(4-Metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-6-iljcarbamato de etila

<formula>formula see original document page 75</formula>

Trifluoroacetato de 2-[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-amina (40 mg, 0,09 mmol) foi particionado entre DCM ehidrogeno carbonato de sódio saturado e a camada aquosa foi extraída duasvezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4),filtradas e evaporadas a vácuo, dando a amina livre. A amina livre emCH2C12/THF (1:1, 4 ml) foi adicionado cloroformiato de etila (15 μΐ, 0,15mmol) e diisopropiletilamina (97 μΐ, 0,59 mmol) antes de agitação a misturade reação na temperatura ambiente durante a noite. DCM adicional foi depoisadicionado e a camada orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódiosaturado e salmoura, depois secada (Na2SO4), filtrada e evaporada a vácuo,para dar o composto título (37 mg) como um sólido branco amarelado. 1HRMN δ 9,81 (s, 1 H) 8,67 (d, 1 H) 8,15 (d, 1 H) 8,02 (dd, 1 H) 7,80 (d, 1 H)7,42 (dd, 1 H) 6,91 (d, 1 H) 4,09 (q, 2 H) 3,50 - 3,64 (m, 4 H) 2,30 - 2,38 (m,4 H) 2,16 (s, 3 H) 1,20 (t, 3 H); MS m/z (Μ + H) 398, (Μ - H) 396.

Exemplo 18

N-Metil-2-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]-l ,3-benzotiazol-6-amina

<formula>formula see original document page 76</formula>

O composto título (11 mg, 38 %) foi preparado pela reduçãode acordo com o método descrito para a preparação de 2-[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-l,3-benzotiazol-6-amina pelo uso de{ 2- [6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3 -il] -1,3 -benzo-tiazol-6-il} carbamato deetila (37 mg, 0,088 mmol) como material de partida e aluminoidreto de lítio(10 mg, 0,26 mmol) como reagente, com a seguinte modificação: A misturade reação foi agitada no refluxo por 1 hora depois na temperatura ambientedurante a noite. O bruto foi purificado pela HPLC prep., para dar o compostotítulo (11 mg) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (MeOH-D4) δ 8,59 (d,1 H) 7,98 (dd, 1 H) 7,56 (d, 1 H) 6,93 (d, 1 H) 6,82 (d, 1 H) 6,73 (dd, 1 H)3,55 - 3,69 (m, 4 H) 2,74 (s, 3 H) 2,48 - 2,60 (m, 4 H) 2,32 (s, 3 H); MS m/z(Μ + H) 340.

Exemplo 19

2-(6-Metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-amina<formula>formula see original document page 77</formula>

(a) 2-Bromo-1,3-benzotiazol-6-amina

<formula>formula see original document page 77</formula>

Ferro (0,53 g, 9,45 mmol) foi adicionado a uma sol. de 2-bromo-6-nitrobenzotiazol (0,5 g, 1,93 mmol) em ácido acético (10 ml) natemperatura ambiente. Depois da agitação vigorosa por 1,5 hora, ferroadicional (0,3 g) e ácido acético (6 ml) foram adicionados. Depois de 5 horas,a mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. Oproduto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (20 até 50% acetato de etila em heptano), para dar o composto título (0,12 g) como umsólido rosa claro. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 7,74 (d, 1 H) 7,02 (d, 1 H)6,80 (dd, 1 H) 3,85 (s, 2 H); MS m/z (Μ + H) 229, 231.

(b) 2-(6-Metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-amina(composto título)

Uma mistura de 2-bromo-l,3-benzotiazol-6-amina (53 mg,0,23 mmol), ácido 2-metóxi-5-piridinoborônico (50 mg, 0,327 mmol),Pd(dppf)Cl2*DCM (8 mg, 0,01 mmol) e carbonato de sódio (0,1 g, 1 mmol)em THF/água (9:1, 3 ml) foi aquecido até 140 0C por 10 minutos em umreator de microondas sob atmosfera de argônio. A mistura foi filtrada e lavadacom THF/água (9:1). Depois tendo adicionado DCM ao filtrado, a camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. Oproduto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (20 a 70% de acetato de etila em heptano), para produzir o composto título (57 mg)como um sólido branco amarelado. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 8,68 (d,1 H) 8,16 (dd, 1 H) 7,74 (d, 1 H) 7,06 (d, 1 H) 6,70 - 6,81 (m, 2 H) 3,94 (s, 3H) 3,77 (s, 2 H); MS m/z (Μ + H) 258.Exemplo 20

N-[2-(6-Metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-il]acetamida

<formula>formula see original document page 78</formula>

Cloreto de acetila (3 μΐ, 0,037 mmol) e piridina (3 μΐ, 0,037mmol) foram adicionados a uma sol. de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-amina (9 mg, 0,034 mmol) em DCM (1 ml). A mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Metade dosolvente foi destilado a vácuo e umas poucas gotas de hexano foramadicionadas. O precipitado sólido foi coletado e secado a vácuo, para dar ocomposto título (4 mg) como um sólido branco. 1H RMN δ 10,30 (s, 1 H)8,91 (d, 1 H) 8,57 (d, 1 H) 8,39 (dd, 1 H) 8,03 (d, 1 H) 7,63 (dd, 1 H) 7,08 (d,1 H) 4,02 (s, 3 H) 2,16 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 300, (Μ - H) 298.

Exemplo 21

N-[2-(6-Metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-il]metanossulfonamida

<formula>formula see original document page 78</formula>

Cloreto de mesila (3 μΐ, 0,037 mmol) e piridina (3 μΐ, 0,037mmol) foram adicionados a uma sol. De 2-(6-metoxipiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-amina (9 mg, 0,034 mmol) em DCM (1 ml). A mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente por 6 dias. Umas poucas gotas dehexano foram adicionadas e o precipitado sólido foi coletado e secado avácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante(20 a 100 % de acetato de etila em heptano), para dar o composto título (8mg) como um sólido branco amarelado. 1H RMN δ 9,84 (s, 1 H) 8,63 (d, 1 H)8,11 (dd, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,14 (dd, 1 H) 6,79 (d, 1 H) 3,73 (s,3 H) 2,82 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 336, (Μ - H) 334.Exemplo 22

2-(6-Metoxipiridin-3-il)-N-metil-1,3-benzotiazol-6-amina

<formula>formula see original document page 79</formula>

A 2-(6-metoxipiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-amina (57 mg,0,22 mmol) em DCM/THF (1:1, 5 ml), foram adicionados cloroformiato deetila (22,5 μΐ, 0,24 mmol) e diisopropiletilamina (0,147 ml, 0,89 mmol), antesde agitação a mistura de reação na temperatura ambiente durante a noite.DCM adicional foi depois adicionado e a camada orgânica foi lavada comhidrogeno carbonato de sódio saturado e salmoura, depois secada (Na2SC^),filtrada e evaporada a vácuo, para dar o intermediário [2-(6-metoxipiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-il]carbamato de etila (70 mg) como um sólido. MS m/z(Μ + H) 330, (Μ - H) 328. Este intermediário (70 mg) foi reagido comaluminoidreto de lítio (24 mg, 0,63 mmol) de acordo com procedimentodescrito para a preparação de 2-[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-l,3-benzotiazol-6-amina. O produto bruto obtido foipurificado pela HPLC prep. para dar o composto título (2 mg) como umsólido amarelo claro. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 8,60 (d, 1 H) 8,08 (dd,1 H) 7,66 (d, 1 H) 6,85 (d, 1 H) 6,69 (d, 1 H) 6,63 (dd, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 2,77(s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 272.

Exemplo 23

6-Bromo-2-(6-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 79</formula>

Uma mistura de 2,6-dibromo-benzotiazol (0,29 g, 1,0 mmol),ácido 2-metóxi-5-piridinoborônico (0,17 g, 1,1 mmol), Pd(dppf) C12*DCM(41 mg, 0,05 mmol) e carbonato de sódio (0,382 g, 3,6 mmol) em THF/água(9:1, 4 ml) foi aquecida até 140 0C por 10 minutos em um reator demicroonda. A mistura de reação foi depois disso filtrada através de umtampão de sílica usando DCM como eluente. O filtrado foi concentrado e oproduto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (10 % deacetato de etila em heptano), seguido pela recristalização a partir de acetato deetila, para dar o composto título (61 mg) como um sólido. 1H RMN(CLOROFÓRMIO-d) δ 8,83 (d, 2 H) 8,27 (dd, 1 H) 8,03 (d, 1 H) 7,90 (d, 1H) 7,60 (dd, 1 H) 6,87 (d, 1 H) 4,03 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 321.

Exemplo 24

2-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-metóxi-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 80</formula>

O composto título foi preparado de acordo com o métododescrito para a preparação de 6-bromo-2-(6-metoxipiridin-3-il)-l,3-benzotiazol, pela reação de 2-bromo-6-metóxi-benzotiazol (1,09 g, 4,46mmol) com ácido 2-fluropiridina-5-borônico (0,692 g, 4,9 mmol). O produtobruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (0 até 2 % demetanol em DCM), para dar o composto título (0,57 g). 1H RMN δ 8,88 (d, 1H) 8,58 (td, 1 H) 7,98 (d, 1 H) 7,76 (d, 1 H) 7,38 (dd, 1 H) 7,16 (dd, 1 H) 3,86(s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 261.

Exemplo 25

5-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina

<formula>formula see original document page 80</formula>

Uma mistura de 2-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metóxi-l,3-benzotiazol (0,20 g, 0,77 mmol) em metilamina (8 M em etanol, 5 ml) foiaquecida até 100 0C por 5 minutos em um reator de microonda. A mistura foidiluída com água e o produto sólido foi coletado pela filtração e secado avácuo, para produzir o composto título (0,17 g) como um sólido. 1H RMN δ8,64 (d, 1 H) 7,97 (dd, 1 H) 7,83 (d, 1 H) 7,64 (d, 1 H) 7,21 (d, 1 H) 7,07 (dd,1 H) 6,58 (d, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 2,85 (d, 3 H); MS m/z (Μ + H) 271,9.Exemplo 26

5-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)-N-(piridin-3-ilmetil)piridin-2-amina

Uma mistura de 2-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metóxi-l,3-benzotiazol (0,10 g, 0,38 mmol) e 3-(aminometil)piridina (1,0 ml, 9,5 mmol)em etanol (4 ml) foi aquecida até 100 0C por 9 minutos em um reator demicroonda. A mistura foi diluída com água, depois esfriada até a temperaturaambiente e o precipitado formado foi coletado pela filtração e secado. Oproduto bruto foi purificado pela HPLC prep. para dar o composto título (71mg) como um sólido. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 8,75 (d, 1 H) 8,66 (d,1 H) 8,56 (dd, 1 H) 8,11 (dd, 1 H) 7,89 (d, 1 H) 7,66 - 7,76 (m, 1 H) 7,34 (d, 1H) 7,26 - 7,31 (m, 2 H) 7,07 (dd, 1 H) 6,50 (d, 1 H) 5,18 (t, 1 H) 4,67 (d, 2 H)3,90 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 348,9.

Exemplo 27

2- [6-(Metilamino)piridin-3 -il] -1,3 -benzotiazol-6-ol

Uma mistura de 5-(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina (50 mg, 0,18 mmol) e brometo de tetrabutilamônio(quantidade catalítica) em brometo de hidrogênio (48 % aq., 2 ml) foiaquecida até 120 0C por 10 minutos em um reator de microonda. A soluçãofoi neutralizada com hidrogeno carbonato de sódio e a camada aquosa foiextraída duas vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadasforam evaporadas a vácuo e o produto bruto foi purificado pela HPLC prep.para dar o composto título (22 mg) como um sólido. 1H RMN δ 9,78 (s, 1 H)8,60 (d, 1 H) 7,94 (dd, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 7,35 (d, 1 H) 7,17 (q, 1 H) 6,93 (dd,1 H) 6,57 (d, 1 H) 2,85 (d, 3 H); MS m/z (Μ + H) 357,9.

Exemplo 28

5-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-amina

<formula>formula see original document page 82</formula>

Uma mistura de 2-bromo-6-metóxi-benzotiazol (1,14 g), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (l,23g, 1,2 eq.),Pd(dppf)Cl2*DCM (170 mg, 0,05 eq.) e 2,0 M aq. K2CO3 (10 ml, 4 eq.) emDMF(20 ml) foi aquecida até 80 0C por 2 horas sob argônio durante aagitação. Acetato de etila (200 ml) foi subseqüentemente adicionado antes daconcentração da sol. em terra diatomácea a vácuo. A purificação pelacromatografia cintilante (DCM:metanol, 99:1 a 95:5) forneceu o compostotítulo (730 mg) como um sólido amarelo. 1H RMN δ 8,56 (d, 1 H) 7,96 (dd, 1H) 7,82 (d, 1 H) 7,64 (d, 1 H) 7,07 (dd, 1 H) 6,67 (br. s, 2 H) 6,55 (d, 1 H)3,83 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 258,1.

Exemplo 29

[N-Dimetil-3H6] - [5 -(6-Metóxi-benzotiazol-2-il)-piridin-2-il]dimetilamina

5-(6-Metóxi-benzotiazol-2-il)-piridin-2-ilamina (0,7 mg, 2,7μmol) foi misturado com [3H]iodeto de metila (100 mCi, 1,2 μmol ) em DMF(0,4 ml) com hidreto de sódio (4 mg) como base e aquecido até 50 0C por 1hora. A mistura de reação foi purificada pela HPLC de fase reversa paraproduzir o composto título (8,4 mCi, 8 %). MS m/z (Μ + H) 298.

Exemplo 30

[N-Dimetil- H6] -2-(6-Dimetilamino-piridin-3 -il)-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 83</formula>

[K-Dimetil-3H6] - [5 -(6-Metóxi-benzotiazol-2-il)-piridin-2-il] -dimetil-amina (5 mCi, 0,06 μmol) foi misturada com tiofenóxido de sódio (4mg) em pirrolidinona de N-metila (0,4 ml) e aquecida até 250 0C por 10minutos pelo meio de um reator de microonda. A mistura de reação foipurificada pela HPLC de fase reversa para produzir o composto título (4,6mCi, 92 %). MS m/z M + H 284; 3H RMN (desacoplamento de próton emCD3OD) δ 2,90 (s, CHT2) 2,88 (s, CT2) com as intensidades relativa 1:9,1.

Exemplo 31

[N-Metil-3H3]-[5-(6-Metóxi-benzotiazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-amina

<formula>formula see original document page 83</formula>

5-(6-Metóxi-benzotiazol-2-il)-piridin-2-ilamina (3,6 mg, 14μmol) foi misturada com [3H]iodeto de metila (30 mCi, 0,35 μmol ) emdimetilformamida (0,4 ml) com hidreto de sódio (24 mg) como base eaquecida até 60°C por 30 min. A mistura de reação foi purificada pela HPLCde fase reversa para produzir o composto título (17 mCi, 57 %). MS m/z M +H 278.

Exemplo 32

[N-Metil-3H3]-2-(6-Metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol[N-Metil-3H3]-[5-(6-Metóxi-benzotiazol-2-il)-piridin-2-il]-metil-amina (12,7 mCi, 0,15 μπιοί) foi misturada com tiofenóxido de sódio(4,4 mg) em pirrolidinona N-metila (0,4 ml) e aquecida até 250 0C por 20minutos pelo meio de um reator de microonda. A mistura de reação foipurificada pela HPLC de fase reversa para produzir o composto título (11mCi, 87 %). MS m/z M + H 264; 3H RMN (desacoplamento de próton emCD3OD) δ 3,14 (s, CHT2) 3,11 (s, CT1) com as intensidades relativa 1:9,6.

Exemplo 33

5-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)-N,N-dimetilpiridin-2-aminadimetilamina 2 M em THF (5 ml) foram aquecidas em um forno demicroonda até 100 0C por 5 minutos. Água foi adicionada e o produtoprecipitado foi separado por filtração, lavado com água e secado em umdessecador em P2O5 para produzir 0,193 g do produto como um sólido begeclaro. 1H RMN δ ppm 8,71 (d, 1 H) 8,07 (dd, 1 H) 7,84 (d, 1 H) 7,65 (d, 1 H)7,08 (dd, 1 H) 6,77 (d, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,12 (s, 6 H); MS m/z (Μ + H) 286.

5-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)-N,N-dimetilpiridin-2-amina(131 mg) foi submetida ao procedimento usado para a preparação de 2-[6-(metilamino)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-ol. Depois da neutralização, a faseaquosa foi extraída com diclorometano (3 x), secada (MgSO4), filtrada e o2-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-metóxi-l,3-benzotiazol (0,201 g) e

Exemplo 34

2- [6-(Dimetilamino)piridin-3 -il] -1,3 -benzotiazol-6-olsolvente removido a vácuo. A recristalização a partir de metanol deu ocomposto título (75 mg) como um sólido bege claro. 1H RMN δ ppm 9,75 (s,1 H) 8,68 (d, 1 H) 8,04 (dd, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 7,36 (d, 1 H) 6,93 (dd, 1 H)6,77 (d, 1 H) 3,12 (s, 6 H); MS m/z (Μ + H) 272.

Exemplo 35

2-(2-Metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 85</formula>

Ao 1,3-benzotiazol (0,100 g, 0,74 mmol) em DMF seco (3,5ml) foram adicionados 5-bromo-2-metoxipirimidina (0,168 g, 0,89 mmol),Cu(I)Br (23 mg, 0,16 mmol), carbonato de césio (0,242 g, 0,74 mmol) ebis(tri-t-butilfosfmo) paládio (0) (38 mg, 0,075 mmol) e a reação foi aquecidaem um tubo selado sob argônio até 150 0C por 1 hora. Água e diclorometanoforam adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída comdiclorometano (3 x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com águae salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e o solvente foi removido a vácuo. Omaterial bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (Heptano/EtOAc1:1) para dar o composto título (71 mg) como um sólido marrom claro. 1HRMN δ ppm 9,26 (s, 2 H) 8,20 (d, 1 H) 8,09 (d, 1 H) 7,55 - 7,61 (m, 1 H) 7,46- 7,53 (m, 1 H) 4,04 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 244.

Exemplo 36

5-(5-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina

<formula>formula see original document page 85</formula>

(a) 6-Fluoro-N-(3 -metoxifenil)nicotinamida

<formula>formula see original document page 85</formula>A uma solução de 3-metoxianilina (3,00 g, 24,4 mmol), ácido

6-fluoronicotínico (4,41 g, 31,3 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP)(0,298 g, 2,44 mmol) em diclorometano (210 ml) foi adicionada, sob umaatmosfera de nitrogênio, uma solução de N,N'-dicicloexilcarbodiimida (6,48g, 31,4 mmol) em DCM (60 ml) às gotas a 0 °C. A solução foi depois aqueceraté a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reação foifiltrada e a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. aq., água e salmoura. Afase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo paradar o composto título (quant.) como um sólido laranja que foi levado para aetapa seguinte sem outra purificação. MS m/z (Μ + H) 247.

(b) 6-Fluoro-N-(3-metoxifenil)piridino-3-carbotioamida

<formula>formula see original document page 86</formula>

6-Fluoro-N-(3-metoxifenil)nicotinamida (1,00 g, 4,07 mmol)foi dispersada em tolueno (20 ml) e hexametildisiloxano (1,65 ml, 7,73 mmol)foi adicionado com agitação sob argônio. A mistura de reação foi aquecida até60 0C e pentassulfeto de fósforo (2,23 g) foi adicionado com mais tolueno (7ml) e a mistura de reação foi aquecida a 100 0C por 3,5 horas. Depois deesfriar até a temperatura ambiente, tolueno foi removido a vácuo e água eDCM foi adicionado e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída comDCM (3 x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas20 (MgSO4), filtradas e o solvente removido a vácuo. O material bruto foipurificado pela cromatografia de coluna (heptano/EtOAc 60:40) para dar ocomposto título (0,337 g) como um óleo amarelo. 1H RMN δ ppm 11,98 (s, 1H) 8,64 (d, 1 H) 8,31 - 8,46 (m, 1 H) 7,58 (t, 1 H) 7,23 - 7,49 (m, 3 H) 6,89(dd, 1 H) 3,78 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 263.

(c) 2-(6-Fluoropiridin-3-il)-5-metóxi-l,3-benzotiazol<formula>formula see original document page 87</formula>

6-Fluoro-N-(3-metoxifenil)piridino-3-carbotioamida (0,317 g,1,21 mmol) foi primeiro umedecido com etanol e NaOH (30 % aq, 0,30 ml)foi adicionado. A mistura foi diluída com água para fornecer uma suspensãofinal de NaOH a 10 %. As alíquotas desta mistura foram adicionadas emintervalos de 1 minuto a uma solução agitada de hexacianoferrato depotássio(III) (1,59 g, 4,84 mmol) em água (3,2 ml) até 85°C. A mistura dereação foi depois aquecida até 85 0C por mais 45 minutos. Depois de esfriaraté a temperatura ambiente, água e DCM foram adicionados e as camadasseparadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x). As fases orgânicascombinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e o solvente removido a vácuo.O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (DCM) para dar

0 composto título (61 mg) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,89 (d, 1 H) 8,44 - 8,52 (m, 1 H) 7,77 (d, 1 H)7,57 (d, 1 H) 7,04 - 7,12 (m, 2 H) 3,92 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 261.(d) 5-(5-Metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina(composto título)

Ao 2-(6-fluoropiridin-3-il)-5-metóxi-l,3-benzotiazol (59,2 mg,0,227 mmol) foi adicionada metilamina em etanol (8 M, 2 ml) e a mistura dereação foi aquecida em um forno de microonda até 100 0C por 5 minutos.

Agua e diclorometano foram adicionados e as camadas separadas. A faseaquosa foi extraída com diclorometano (3 x). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com água, secadas (MgSO4), filtradas e o solvente removido avácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna(heptano/EtOAc 60:40 até 50:50) para dar o composto título (39 mg) comoum sólido amarelo claro. 1H RMN δ ppm 8,68 (d, 1 H) 7,98 (dd, 1 H) 7,91 (d,1H) 7,50 (d, 1 H) 7,27 (q, 1 H) 7,01 (dd, 1 H) 6,59 (d, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 2,86(d, 3 H); MS m/z (Μ + H) 272.Exemplo 37

2-[6-(Metilamino)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-5-ol

<formula>formula see original document page 88</formula>

5-(5-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina(29,6 mg, 0,109 mmol) foi submetida ao procedimento usado para apreparação de 2-[6-(metilamino)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-ol. Depois daneutralização, o produto precipitado foi separado por filtração, lavado comágua e EtOAc e secado sob vácuo para produzir o composto título (23 mg)como um sólido amarelo. 1H RMN δ ppm 9,57 (br s, 1 H) 8,45 (d, 1 H) 7,78(dd, 1 H) 7,59 (d, 1 H) 6,98 - 7,16 (m, 2 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,38 (d, 1 H) 2,66(d, 3 H); MS m/z (Μ + H) 258.

Exemplo 38

2-[6-(Metilamino)piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-5-amina

O composto título foi preparado de acordo com o métodousado para a preparação de 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-l,3-benzotiazol, agorapartindo de l,3-benzotiazol-5-amina (50 mg, 0,33 mmol) e 5-bromo-N-metilpiridin-2-amina (75 mg, 0,40 mmol). O material bruto foi purificado emuma HPLC preparativa para dar o composto título (12 mg) como um sólidobege claro. 1H RMN δ ppm 8,62 (d, 1 H) 7,95 (dd, 1 H) 7,61 (d, 1 H) 7,19 (q,1 H) 7,07 (d, 1 H) 6,69 (dd, 1 H) 6,56 (d, 1 H) 5,24 (s, 2 H) 2,85 (d, 3 H); MSm/z (Μ + H) 257.

Exemplo 39

N-Etil-5-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-amina

<formula>formula see original document page 88</formula>Em um frasco de microonda foram adicionados 2-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metóxi-l,3-benzotiazol (75 mg, 0,289 mmol), água (1,2ml) e etilamina em água (70 %, 1,2 ml) e a reação foi aquecida em um fornode microonda até 100 0C por 5 minutos. O produto precipitado foi separadopor filtração, lavado com água e secado em um dessecador em P2O5 paraproduzir o produto (67 mg) como um sólido branco. 1H RMN δ ppm 8,62 (d,1 H) 7,95 (dd, 1 H) 7,82 (d, 1 H) 7,64 (d, 1 H) 7,23 (t, 1 H) 7,07 (dd, 1 H)6,57 (d, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,33 - 3,40 (m, 2 H) 1,16 (t, 3 H); MS m/z (Μ + H) 286.

Exemplo 40

(52,8 mg, 0,185 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado BBr3 emdiclorometano (1 M, 925 μΐ) a 0 0C sob uma atmosfera de argônio. A reaçãofoi depois agita a 0 0C por 3 horas antes que a mesma fosse neutralizada comNaHCO3 (sat aq). O produto precipitado foi separado por filtração, lavadocom água e DCM e secada. A recristalização a partir de (MeOH/tolueno) deuo composto título (11 mg) como um sólido branco. 1H RMN δ ppm 9,75 (br s,1 H) 8,58 (d, 1 H) 7,93 (dd, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 7,34 (d, 1 H) 7,19 (t, 1 H) 6,92(dd, 1 H) 6,56 (d, 1 H) 3,32 - 3,38 (m, 2 H) 1,16 (t, 3 H); MS m/z (Μ + H)

2-[6-(Etilamino)piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-6-olA N-etil-5-(6-metóxi-l ,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-amina 272.

Exemplo 41

N-Etil-5-(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-aminaEm um frasco de microonda foram adicionados 2-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metóxi-l,3-benzotiazol (75 mg, 0,289 mmol), água (2,0ml) e etilmetilamina (0,50 ml) e a reação foi aquecida em um forno demicroonda até 100 °C por 5 minutos. O produto precipitado foi separado porfiltração, lavado com água e secado em um dessecador em P2O5 para produziro produto (70 mg) como um sólido bege. 1H RMN δ ppm 8,71 (d, 1 H) 8,06(dd, 2,53 Hz, 1 H) 7,85 (d, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 7,08 (dd, 1 H) 6,76 (d, 1 H) 3,84(s, 3 H) 3,64 (q, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 1,12 (t, 3 H); MS m/z (Μ + H) 300.

Exemplo 42

2- { 6- [Etil(metil)amino]piridin-3 -il} -1,3 -benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 90</formula>

N-Etil-5-(6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina (55,4 mg, 0,185 mmol) foi submetida ao procedimento descrito por 2-[6-(etilamino)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-ol. A recristalização a partir demetanol deu 23,7 mg do composto título como um sólido amarelo claro. 1H15 RMN δ ppm 9,75 (s, 1 H) 8,67 (d, 1 H) 8,03 (dd, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 7,35 (d, 1H) 6,93 (dd, 1 H) 6,75 (d, 1 H) 3,63 (q, 2 H) 3,07 (s, 3 H) 1,11 (t, 3 H); MSm/z (Μ + H) 286.

Exemplo 43

6-Metóxi-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 90</formula>

6-Metóxi-l,3-benzotiazol (35 mg, 0,21 mmol) e 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (1,1 equiv) foram dissolvidos em DMF seco,desgaseificado (1,5 ml). Carbonato de césio (72,5 mg, 0,22 mmol) e bis(tri-t-butilfosfino) paládio (0) (5,5 mg, 0,011 mmol) foram adicionados e a reaçãofoi aquecida sob argônio até 150 0C por 3 horas. Depois de esfriar a cerca de40 °C, a mistura de reação foi filtrada e o filtro foi lavado com DMF. Ofiltrado foi concentrado em uma centrífuga e o resíduo foi absorvido emDMSO e purificado pela HPLC preparativa para dar o composto título (11mg) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz5 clorofórmio-d) δ ppm8,88 - 8,95 (m, 1 H) 8,44 (d, 1 H) 8,06 (dd, 1 H) 8,00 (d, 1 H) 7,42 (d, 1 H)7,15 (dd, 1 H) 3,93 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 311.

Exemplo 44

2-(5-Fluoropiridin-2-il)-6-metóxi-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 91</formula>

6-Metóxi-l,3-benzotiazol (35 mg, 0,21 mmol) e 2-bromo-5-fluoropiridina (1,1 equiv) foram reagidos de acordo com o procedimentousado para a preparação de 6-metóxi-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-l,3-benzotiazol. Este deu o composto título (6 mg) como um sólido amarelo. 1HRMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,52 (d, 1 H) 8,35 (dd, 1 H) 7,96 (d, 1H) 7,51 - 7,59 (m, 1 H) 7,40 (d, 1 H) 7,12 (dd, 1 H) 3,92 (s, 3 H); MS m/z (M+ H) 261.

Exemplo 45

6-Metóxi-2-[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 91</formula>

6-Metóxi-l,3-benzotiazol (35 mg, 0,21 mmol) e 2-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (1,1 equiv) foram reagidos de acordo com oprocedimento usado para a preparação de 6-metóxi-2-[5-(trifluoro-metil)piridin-2-il]-l,3-benzotiazol. Este deu o composto título (3 mg) comoum sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, MeOH) δ ppm 9,11 (d, 1 H) 8,46 (d,1 H) 8,34 (dd, 1 H) 7,96 (d, 1 H) 7,41 (d, 1 H) 7,13 (dd, 1 H) 3,89 (s, 3 H)3,17 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 321.Exemplo 46

2-(6-Etoxipiridin-3-il)-6-metóxi-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 92</formula>

6-Metóxi-l,3-benzotiazol (35 mg, 0,21 mmol) e 2-bromo-5-etoxipiridina (1,1 equiv) foram reagidos de acordo com o procedimento usadopara a preparação de 6-metóxi-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-l,3-benzotiazol. Este deu o composto título (17 mg) como um sólido bege claro.1H RMN δ ppm 8,81 (d, 1 H) 8,30 (dd, 1 H) 7,93 (d, 1 H) 7,72 (d, 1 H) 7,13(dd, 1 H) 6,97 (d, 1 H) 4,40 (q, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 1,36 (t, 3 H); MS m/z (M +H) 287.

Exemplo 47

6-Metóxi-2-(2-piperazin-1 -ilpirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 92</formula>

6-Metóxi-l,3-benzotiazol (35 mg, 0,21 mmol) e 5-bromo-2-piperazin-l-ilpirimidina (1,1 equiv) foram reagidos de acordo com oprocedimento usado para a preparação de 6-metóxi-2-[5-(trifluoro-metil) -piridin-2-il]-l,3-benzotiazol. Este deu o composto título (3 mg) como umsólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, MeOH) δ ppm 8,84 (s, 2 H) 7,83 (d, 1H) 7,30 (d, 1 H) 7,04 (dd, 1 H) 3,87 - 3,94 (m, 4 H) 3,84 (s, 3 H) 2,90 - 2,99(m, 4 H); MS m/z (Μ + H) 328.

Exemplo 48

5-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)-N,N-dimetilpirimidin-2-amina

<formula>formula see original document page 92</formula>

6-Metóxi-l,3-benzotiazol (0,165 g, 1,00 mmol) e 5-bromo-N,N-dimetilpirimidin-2-amina (0,242 g, 1,20 mmol) foram reagidos de acordocom o procedimento usado para a preparação de 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol com a exceção de que a reação foi aquecida até 170 0C emum reator de microonda por 3 horas. A purificação pela cromatografiacintilante (Heptano/EtOAc gradiente) seguida pela recristalização a partir deacetonitrila deu o composto título (10 mg) como cristais de agulha incolores.1H RMN (clorofórmio-d) δ 8,92 (s, 2 H) 7,90 (d, 1 H) 7,34 (d, 1 H) 7,08 (dd,1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,29 (s, 6 H); MS m/z (Μ + H) 287.

Exemplo 49

2-[2-(Dimetilamino)pirimidin-5-il]-1,3-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 93</formula>

A uma pasta fluída agitada de 5-(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)-N,N-dimetilpirimidin-2-amina (0,196 mg, 0,68 mmol) em DCM (2 ml) a 00C sob argônio, foi adicionado BBr3 (1 M em DCM, 4,1 ml) de uma seringa.

Depois de 5 minutos de agitação, a mistura de reação foi deixada atingirtemperatura ambiente em 6,5 horas, enquanto é agitada sob um tubo desecagem (CaCl2). Depois NaHCO3 sat. aq. foi cuidadosamente adicionado e amistura foi vigorosamente agitada na temperatura ambiente durante a noiteantes que a mesma fosse concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido emMeOH, concentrado durante a noite e filtrado através de sílica (EtOAc/MeOH10:1). A purificação pela HPLC deu o composto título (12 mg) como sólidoamarelo. 1H RMN δ 8,89 (s, 2H) 7,79 (d, 1H) 7,39 (d, 1H) 6,96 (dd, 1H) 3,22(s, 6H); MS m/z (Μ + H) 273.

Exemplo 50

5-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpirimidin-2-amina6-Metóxi-1,3-benzotiazol (0,100 g, 0,61 mmol) e 5-bromo-N-metilpirimidin-2-amina (0,171 g, 0,91 mmol) foram reagidos de acordo com oprocedimento usado para a preparação de 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-l,3-benzotiazol com a exceção de que a reação foi aquecida até 170 0C em umreator de microonda por 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAce água e a mistura foi filtrada. As fases foram separadas e a camada aquosafoi extraída com EtOAc (3 χ). A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x),secada (MgSO^ e concentrada sob vácuo. A cromatografia cintilante(Heptano/EtOAc gradiente) deu o composto título (54 mg) como um sólidoamarelo. 1H RMN (clorofórmio-d) δ 8,93 (s, 2 H) 7,91 (d, 1 H) 7,35 (d, 1 H)7,10 (dd, 1 H) 5,53 (br s, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,11 (d, 3 H); MS m/z (Μ + H)273.

Exemplo 51

2-[2-(Metilamino)pirimidin-5-il]-1,3-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 94</formula>

5-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpirimidin-2-amina(0,146 g, 0,54 mmol) foi reagida de acordo com o procedimento usado para apreparação de 2-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-l,3-benzotiazol-6-ol. Oresíduo obtido depois da evaporação foi purificado pela HPLC para produziro composto título (11 mg). 1H RMN δ 8,96 (br s, 1H) 8,86 (s, 1H) 8,82 (s,1H) 7,81 - 7,76 (m, 2H) 7,39 (d, 1H) 6,95 (dd, 1H) 2,88 (d, 3H); MS m/z (M+ H) 259.

Exemplo 52

5-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)pirimidin-2-amina

<formula>formula see original document page 94</formula>

Uma mistura de 2-bromo-6-metóxi-1,3-benzotiazol (0,300 g,1,23 mmol), 5-(4,4,5-trimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina(0,326 g, 1,47 mmol), Pd(dppf)Cl2*DCM (50 mg, 0,061 mmol) e K2CO3 2 Maq. (3 ml) em DMF (7 ml) foi agitada sob argônio até 80 0C por 1 hora. Amistura de reação foi deixada atingir temperatura ambiente e foi filtradaatravés de sílica. A torta de filtro foi lavada com DCM e DMF. O filtrado foiconcentrado sob vácuo. A cromatografia cintilante (Heptano/EtOAcgradiente) do resíduo deu o composto título (0,171 g) como um sólidoamarelo. 1H RMN δ ppm 8,83 (s, 2 H) 7,87 (d, 1 H) 7,70 (d, 1 H) 7,35 (br s, 2H) 7,11 (dd, 1 H) 3,84 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 259.

Exemplo 53

6-Metóxi-2-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 95</formula>

6-Metóxi-l,3-benzotiazol (30 mg, 0,18 mmol) e 5-bromo-2-metoxipirimidina (41 mg, 0,22 mmol) foram reagidos de acordo com oprocedimento usado para a preparação de 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-l,3-benzotiazol com a exceção de que a reação foi aquecida até 150 0C em umreator de microonda por 15 minutos. A purificação pela cromatografiacintilante (Heptano/EtOAc 3:1) deu o composto título (13 mg) como umsólido branco. 1H RMN (clorofórmio-d) δ 9,13 (s, 2 H) 7,97 (d, 1 H) 7,38 (d,1 H) 7,13 (dd, 1 H) 4,12 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 274.

Exemplo 54

6-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)piridin-3-amina

<formula>formula see original document page 95</formula>

6-Metóxi-l,3-benzotiazol (60 mg, 0,36 mmol) e 6-bromopiridin-3-amina (76 mg, 0,44 mmol) foram reagidos de acordo com oprocedimento usado para a preparação de 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-l,3-benzotiazol com a exceção de que a reação foi aquecida até 170°C em umreator de microonda por 1,5 hora. Água e EtOAc foram adicionados e amistura foi filtrada. As fases do filtrado foram separadas e a camada aquosafoi extraída com EtOAc (3 χ). A fase orgânica foi lavada com salmoura,secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo. A purificação pela cromatografiacintilante (Heptano/EtOAc) seguido por HPLC preparativa deu o compostotítulo (22 mg) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (clorofórmio-d) δ8,16 - 8,11 (m, 2H) 7,91 (d, 1H) 7,38 (d, 1H) 7,11 - 7,05 (m, 2H) 4,01 (br s,2H) 3,91 (s, 3H); MS m/z (Μ + H) 258.

Exemplo 55

6-(6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)-N,N-dimetilpiridin-3-amina

<formula>formula see original document page 96</formula>

6-Metóxi-1,3-benzotiazol (0,136 g, 0,82 mmol; M. A.Matulenko et ai Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3705.) e 6-bromo-N,N-dimetilpiridin-3-amina (0,199 g, 0,99 mmol) foram reagidos de acordo com oprocedimento usado para a preparação de 6-metóxi-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,3-benzotiazol, com seguintes exceções: 10 %em mol bis(tri-t-butilfosfino) paládio (0) foi usado, a quantidade de DMF foireduzida (2 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 150 0C por 4,5 horasantes a mesma foi filtrada através um tampão curto de sílica que foienxaguado pela DCM e DMF. Os solventes foram evaporados sob pressãoreduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia cintilante(Heptano/EtOAc gradiente). O composto título (0,100 g) foi isolado como umsólido amarelo. 1H RMN (clorofórmio-d) δ 8,19 - 8,15 (m, 2H) 7,90 (d, 1H)7,38 (d, 1H) 7,09 - 7,04 (m, 2H) 3,90 (s, 3H) 3,10 (s, 6H); MS m/z (Μ + H)286.

Exemplo 56

2-[5-(Dimetilamino)piridin-2-il]-1,3-benzotiazol-6-ol<formula>formula see original document page 97</formula>

A uma solução agitada de 6-(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)-N,N-dimetilpiridin-3-amina (61 mg, 0,21 mmol) em DCM (1 ml) a 0 0C sobargônio, foi adicionado BBr3 (1 M em DCM, 1,1 ml) de uma seringa. Depoisde 5 minutos de agitação, a mistura de reação foi deixada atingir temperaturaambiente durante a noite enquanto é agitada sob um tubo de secagem (CaCl2).Depois NaHCO3 sat. aq. foi cuidadosamente adicionado e a mistura foivigorosamente agitada para mais 4 horas na temperatura ambiente. DCM foievaporado sob pressão reduzida e a fase aquosa foi continuamente extraídacom EtOAc durante a noite. A camada orgânica foi concentrada para dar ocomposto título (15 mg) como um sólido amarelo. 1H RMN δ ppm 9,74 (s, 1H) 8,16 (d, 1 H) 8,01 (d, 1 H) 7,76 (d, 1 H) 7,33 (d, 1 H) 7,21 (dd, 1 H) 6,93(dd, 1 H) 3,04 (s, 6 H); MS m/z (Μ + H) 272.

Exemplo 57

6-Metóxi-2-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-l,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 97</formula>

2-Bromo-6-metóxi-l,3-benzotiazol (49 mg, 0,20 mmol), 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]morfolina (70 mg, 0,24mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento usado para apreparação de 5-(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)pirimidin-2-amina, comseguintes exceções: A reação foi aquecida por 4 horas antes o solvente foi20 evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH/DCM1:1 e filtrado através de sílica. O filtrado foi concentrado e o produto bruto foipurificado pela HPLC preparativa para dar o composto título (0,6 mg). 1HRMN (clorofórmio-d) δ 8,79 (d, 1 H) 8,18 (dd, 1 H) 7,90 (d, 1 H) 7,35 (d, 1H) 7,08 (dd, 1 H) 6,71 (d, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,87 - 3,83 (m, 4H) 3,67 - 3,6325 (m, 4H); MS m/z (Μ + H) 328.Exemplo 58

2-(6-Aminopiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 98</formula>

5-(6-Metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-amina (190 mg,0,74 mmol) foi exposto ao procedimento usado para a preparação de 2-[6-(metilamino)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-ol. Depois da neutralização, oprecipitado foi separado por filtração e lavado com água. O sólido bruto foiempastado em EtOAc/MeOH 95:5 quente e filtrado. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografiacintilante (EtOAc/MeOH 95:5) para dar um produto que foi submetido acromatografia uma vez mais (DCM/MeOH 95:5) para produzir o compostotítulo (65 mg). 1H RMN δ 9,74 (s, 1 H) 8,53 (d, 1 H) 7,93 (dd, 1 H) 7,73 (d, 1H) 7,35 (d, 1 H) 6,93 (dd, 1 H) 6,61 (br s, 2 H) 6,55 (d, 1 H); MS m/z (M +H) 244.

Exemplo 59

2-(6-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-l,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 98</formula>

2-Bromo-1,3-benzotiazol (100 mg, 0,47 mmol) e 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]morfolina (163 mg, 0,56 mmol)foram reagidos de acordo com o procedimento usado para a preparação de 5-(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)pirimidin-2-amina. A cromatografia cintilante(Heptano/EtOAc 1:1) forneceu o composto título (73 mg) como um sólidobranco amarelado. 1H RMN δ 8,81 (d, 1 Η) 8,18 (dd, 1 H) 8,10 (d, 1 H) 7,98(d, 1 H) 7,54 - 7,48 (m, 1 H) 7,44 - 7,38 (m, 1 H) 7,00 (d, 1 H) 3,74 - 3,70 (m,4 H) 3,65 - 3,60 (m, 4 H); MS m/z (Μ + H) 298.

Exemplo 606-Fluoro-2-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 99</formula>

2-Bromo-6-fluoro-l,3-benzotiazol (100 mg, 0,43 mmol) e 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]morfolina (150 mg,0,52 mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento usado para apreparação de 5-(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)pirimidin-2-amina. Acromatografia cintilante (Heptano/EtOAc 1:1) forneceu o composto título(126 mg) como um sólido branco amarelado. 1H RMN δ 8,79 (d, 1 H) 8,15(dd, 1 H) 8,05 - 7,97 (m, 2 H) 7,40 - 7,34 (m, 1 H) 6,99 (d, 1 H) 3,73 - 3,69(m, 4 H) 3,64 - 3,60 (m, 4 H); MS m/z (Μ + H) 316.

Exemplo 61

5-(6-Metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)piridino-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 99</formula>

6-Metóxi-l,3-benzotiazol (0,100 g, 0,61 mmol) e 5-bromopiridino-2-carboxamida (0,146 g, 0,73 mmol) foram reagidos de acordocom o procedimento usado para a preparação de 6-metóxi-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-l,3-benzotiazol, com seguintes exceções: 10 %em mol bis(tri-t-butilfosfino) paládio (0) foi usado e a quantidade de DMF foireduzida (3 ml). A mistura de reação foi concentrada e cromatografiacintilante do resíduo deu o composto título (10 mg) como um sólido brancoamarelado. 1H RMN δ 9,25 (dd, 1 H) 8,56 (dd, 1 H) 8,23 (br s, 1 H) 8,19 (dd,1 H) 8,04 (d, 1 H) 7,81 (d, 1 H) 7,78 (br s, 1 H) 7,20 (dd, 1 H) 3,88 (s, 3 H);MS m/z (Μ + H) 286.

Exemplo 62

2-(6-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 99</formula>(a) 2-Bromo-l,3-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 100</formula>

2-Bromo-6-metóxi-l,3-benzotiazol (0,832 g, 3,41 mmol) foisubmetido ao procedimento usado para a preparação de 2-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-l,3-benzotiazol-6-ol, com seguintes exceções:4,4 equiv de solução de BBr3 foi usado e depois agitada durante a noite, amistura foi vertida em MeOH e depois concentrada sob pressão reduzida.Uma pasta fluída deste resíduo em EtOAc foi filtrada através de sílica e eluídacom EtOAc/DCM/MeOH 10:10:1 e DCM/MeOH 9:1. O produto bruto foirecristalizado a partir de EtOAc para dar 2-bromo-l,3-benzotiazol-6-ol (0,602g). 1H RMN δ 10,00 (br s, 1H) 7,77 (d, 1H) 7,39 (d, 1H) 6,97 (dd, 1H).

(b) 2-(6-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-ol(composto título)

2-Bromo-l,3-benzotiazol-6-ol (40 mg, 0,17 mmol) e 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]morfolina (61 mg, 0,21mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento usado para apreparação de 5-(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)pirimidin-2-amina. A misturade reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. Acromatografia cintilante (Heptano/EtOAc 1:1) deu o composto título (21 mg)como um sólido branco amarelado. 1H RMN δ 9,80 (br s, 1 H) 8,71 (d, 1 H)8,09 (dd, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,37 (d, 1 H) 6,98-6,93 (m, 2 H) 3,73 - 3,69 (m, 4H) 3,61-3,56 (m, 4 H); MS m/z (Μ + H) 314.

Exemplo 63

5-(6-Fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina

<formula>formula see original document page 100</formula>

Uma mistura de 5-bromo-N-metilpiridin-2-amina (50 mg, 0,27mmol), bis(pinacolato)diboro (75 mg, 0,30 mmol), Pd(dppf)Cl2-*DCM (6,5mg, 0,008 mmol) e KOAc (79 mg, 0,80 mmol) em DMF (2 ml) foi aquecidaaté 150 0C por 10 minutos em um reator de microonda. Depois 2-bromo-6-fluoro-l,3-benzotiazol (93 mg, 0,40 mmol), um outro lote dePd(dppf)Cl2*DCM (6,5 mg, 0,008 mmol) e K2CO3 2 M aq. (0,5 ml) foramadicionados e a mistura de reação foi aquecida até 100 0C por 5 minutos emum reator de microonda. A mistura foi deixada esfriar e foi particionada entreEtOAc e H2O. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e foi secada(Na2SO4). A concentração sob vácuo e a purificação pela HPLC deu ocomposto título (8 mg). 1H RMN (clorofórmio-d: CD3OD) δ 8,61 (d, 1 H)8,02 (dd, 1 H) 7,87 (dd, 1 H) 7,57 (dd, 1 H) 7,22 - 7,15 (m, 1 H) 6,55 (d, 1 H)2,94 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H) 260, (Μ - H) 258.

0,50 mmol), hexametildiestanho (0,21 ml, 1,0 mmol) e tetracis(trifenil-fosfino)paládio (0) (57 mg, 0,05 mmol) em dioxano (2 ml) foi aquecida emum reator de microonda em uma energia de 300 W por 10 minutos. A misturade reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografiacintilante (Heptano/EtOAc gradiente) deu 5-(Trimetilestanil)piridino-2-carboxamida (98 mg) como um sólido branco. MS m/z (Μ + H) 287.

Exemplo 64

5-(l,3-Benzotiazol-2-il)piridino-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 101</formula>

(a) 5-(Trimetilestanil)piridino-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 101</formula>

Uma mistura de 5-bromo-2-piridinacarboxamida (0,100 g,

(b) 5-(l,3-Benzotiazol-2-il)piridino-2-carboxamida (compostotítulo)

Uma mistura de 2-cloro-l,3-benzotiazol (38 μΐ, 0,31 mmol), 5-(Trimetilestanil)piridino-2-carboxamida (97 mg, 0,34 mmol) e Pd(PPh3)4 (35mg, 0,03 mmol) em dioxano seco (2 ml) foi aquecida sob argônio até 160 0Cpor 30 minutos em um reator de microonda. O precipitado foi separado porfiltração. A cromatografia cintilante (DCM/MeOH 99:1 -» DCM/Acetona1:1) deu o composto título (23 mg) como um sólido branco. 1H RMN δ 9,31(dd, 1 H) 8,63 (dd, 1 H) 8,27 (br s, 1 H) 8,26 - 8,19 (m, 2 H) 8,16 (d, 1 H)7,83 (br s, 1 H) 7,64 - 7,59 (m, 1 H) 7,57 - 7,52 (m, 1 H); MS m/z (Μ + H)256.

Exemplo 65

5-(l,3-Benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina

<formula>formula see original document page 102</formula>

(a) (5-bromopiridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila

<formula>formula see original document page 102</formula>

NaHMDS (88 ml, 1 M em THF) foi adicionado às gotas à 5-bromo-N-metilpiridin-2-amina (15,0 g, 80,2 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (21,0 g, 96,2 mmol) em THF (50 ml) a °C. A mistura de reação foideixada atingir temperatura ambiente e foi agitada por 3 horas antes a mesmafoi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAce NaHCO3 sat. aq.. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) econcentradas. A filtração através de sílica, eluindo com Heptano/EtOAc 9:1,deu (5-bromopiridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila (22,7 g) como um óleoamarelo claro. 1H RMN δ 8,48 (d, 1 H) 7,96 (dd, 1 H) 7,64 (d, 1 H) 3,27 (s, 3Η) 1,46 (s, 9 Η).

(b) [5-(5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinan-2-il)piridin-2-il]metilcarbamato de terc-butila

<formula>formula see original document page 103</formula>

n-BuLi (27 ml, 2,5 M) foi lentamente adicionado a umasolução agitada de (5-bromopiridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila (17,7 g,61,6 mmol) em THF (280 ml) até -78 0C sob uma atmosfera de argônio.Depois de 5 minutos a -78 °C, borato de triisopropila (28,5 ml, 123 mmol) foiadicionado e a mistura foi agitada a -78 0C por 1 hora. Neopentil glicol (6,4 g,61,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingirtemperatura ambiente e foi agitada por 2,5 d. A reação foi extinta com água(300 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. Acamada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por duascromatografias cintilantes sucessivas (Heptano /EtOAc 9:1 —> 1:4 eDCM/MeOH 24:1 respectivamente) para dar o produto (2,23 g) como umsólido branco. 1H RMN δ 8,57 (dd, 1 H) 7,94 (dd, 1 H) 7,65 (dd, 1 H) 3,76 (s,4 H) 3,30 (s, 3 H) 1,47 (s, 9 H) 0,96 (s, 6 H).

(c) [5-(l,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-il]metilcarbamato deterc-butila

<formula>formula see original document page 103</formula>

2-Clorobenzotiazol (31 μΐ, 0,25 mmol) e [5-(5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinan-2-il)piridin-2-il]metilcarbamato de terc-butila (80 mg, 0,25mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento usado para apreparação de 5-(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)pirimidin-2-amina. Depois de1 hora até 80 °C, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduofoi particionado entre DCM e H2O. A fase orgânica foi concentrada. Acromatografia cintilante (Heptano/EtOAc gradiente) deu o produto (53 mg)como um sólido branco. MS m/z (Μ + H) 342.

(d) 5-(l,3-Benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina (compostotítulo)

[5-(l,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-il]metilcarbamato de terc-butila (40 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em DCM (5 ml). TFA (0,5 ml) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi particionado entre EtOAc eNaHCO3 sat. aq.. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO^e concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela HPLC deu o compostotítulo (18 mg) como um sólido branco. 1H RMN δ 8,70 (d, 1 H) 8,06 (m, 1 H)8,02 (dd, 1 H) 7,94 (dd, 1 H) 7,46 - 7,51 (m, 1 H) 7,40 - 7,35 (m, 1 H) 7,29(br q, 1 H) 6,59 (d, 1 H) 2,86 (d, 3 H); MS m/z (Μ + H) 242, (Μ - H) 240.

Exemplo 66

2-(6-Etoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 104</formula>

2-(6-Etoxipiridin-3-il)-6-metóxi-l,3-benzotiazol (23 mg, 80μmol) foi reagido de acordo com o procedimento usado para a preparação de2-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-l,3-benzotiazol-6-ol, com seguintesexceções: A mistura de reação foi deixada atingir temperatura ambientedurante a noite. NaHCO3 sat. aq. foi adicionado e a mistura foi extraída comEtOAc. A fase orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. HPLCpreparativa do resíduo deu o composto título (4 mg). 1H RMN (clorofórmio-d:CD3OD) δ 8,69 (d, 1 H) 8,20 (dd, 1 H) 7,79 (d, 1 H) 7,29 (d, 1 H) 6,99 (dd, 1H) 6,86 (d, 1 H) 4,39 (q, 2 H) 1,41 (t, 3 H);MS m/z (Μ + H) 273.

Exemplo 672-(6-Bromopiridin-3-il)-6-metóxi-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 105</formula>

2-Bromo-6-metóxi-1,3-benzotiazol (49 mg, 0,20 mmol) e 2-bromo-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (68 mg, 0,24mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento usado para apreparação de 5-(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)pirimidin-2-amina, comseguintes exceções: A reação foi agitada por 2 horas e foi depois deixadaatingir temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através deum tampão de sílica e Na2SO4, eluindo com DCM. O volume do filtrado foireduzido em uma centrífuga e o remanescente foi purificado pela HPLC paradar o composto título (4,2 mg). 1H RMN (clorofórmio-d: CD3OD) δ 8,93 (d, 1H) 8,21 (dd, 1 H) 7,92 (d, 1 H) 7,68 (d, 1 H) 7,43 (d, 1 H) 7,12 (dd, 1 H) 3,89(s, 3 H).

Exemplo 68

2-(5-Fluoro-6-metóxi-piridin-3-il)-6-metóxi-benzotiazol

<formula>formula see original document page 105</formula>

2-Bromo-6-metóxi-l,3-benzotiazol (49 mg, 0,20 mmol) eácido (5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)borônico a (45 mg, 0,24 mmol) foramreagidos de acordo com o procedimento usado para a preparação de 2-(6-bromopiridin-3-il)-6-metóxi-l,3-benzotiazol para dar o composto título (0,2mg). 1H RMN (clorofórmio-d: CD3OD) δ 8,51 (d, 1 H) 8,03 (dd, 1 H) 7,87 (d,1 H) 7,43 (d, 1 H) 7,10 (dd, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H)291.

Exemplo 69

5-[l,3]Dioxolo[4,5-f][l,3]benzotiazol-6-il-N-metilpiridin-2-amina<formula>formula see original document page 106</formula>

A [l,3]Dioxolo[4,5-f][l,3]benzotiazol (98 mg, 0,55 mmol) e5-bromo-N-metilpiridin-2-amina (112 mg, 0,60 mmol) foram submetidas aoprocedimento usado para a preparação de 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-l,3-benzotiazol, com seguintes exceções: 5 % em mol bis(tri-t-butil-fosfino)paládio (0) foi usados e a reação foi aquecida sob argônio até 170 0C em umforno de microonda por 30 minutos. O material bruto foi purificado pelacromatografia cintilante (Heptano/EtOAc 1:1) para dar o composto título (56mg) como um sólido amarelo. 1H RMN δ 8,62 (d, 1 H) 7,94 (dd, 1 H) 7,61 (s,1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,19 (q, 1 H) 6,57 (d, 1 H) 6,13 (s, 2 H) 2,85 (d, 3 H); MSm/z (Μ + H) 286.

Exemplo 70

6-Metóxi-2-[5-(metiltio)piridin-2-il]-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 106</formula>

6-Metóxi-l,3-benzotiazol (35 mg, 0,21 mmol) e 2-bromo-5-(metiltio)piridina (1,1 equiv) foram reagidos de acordo com o procedimentousado para a preparação de 6-metóxi-2-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-l,3-benzotiazol. Este deu o composto título (1 mg) como um sólido amarelo claro.1H RMN (clorofórmio-d) δ 8,52 (d, 1 H) 8,22 (d, 1 H) 7,95 (d, 1 H) 7,67 (dd,1 H) 7,40 (d, 1 H) 7,11 (dd, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 2,58 (s, 3 H); MS m/z (Μ + H)289.

Exemplo 71

fluoropiridin-3-il)-6-metóxi-l,3-benzotiazol (75 mg, 0,29 mmol), água (2,56-Metóxi-2-(6-pirrolidin-1 -ilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 106</formula>

Em um frasco de microonda foram adicionados 2-(6-ml) e pirrolidina (0,50 ml) e a reação foi aquecida em um forno de microondaaté 100 0C por 5 minutos. O produto precipitado foi separado por filtração,lavado com água e metanol e secado em um dessecador em P2O5 para dar ocomposto título (76 mg) como um sólido branco. 1H RMN (clorofórmio-d) δ8,77 (d, 1 H) 8,13 (dd, 1 H) 7,87 (d, 1 H) 7,33 (d, 1 H) 7,05 (dd, 1 H) 6,44 (d,1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,63 - 3,46 (m, 4 H) 2,11-1,98 (m, 4 H); MS m/z (Μ + H)312.

Exemplo 72

2-(6-Metilaminopiridin-3-il)benzotiazol-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 107</formula>

a) 2-Cloro-1,3-benzotiazol-6-carboxamida

<formula>formula see original document page 107</formula>

Acido 2-bromo-l,3-benzotiazol-6-carboxílico (100 mg, 0,39mmol) e cloreto de tionila (2 ml) foram misturados e agitados na temperaturaambiente por 1 hora depois a 60 0C por 30 minutos. A mistura foi concentradasob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em CHCl3 (3 ml). Esta solução15 foi adicionada às gotas ao NH3 (cerca de 7 N em MeOH, 5 ml) a 0 °C. Amistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora antes a mesma foiconcentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi particionado entreEtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foisecada (Na2SO4) e concentrada para dar o produto (77 mg) como um sólidobranco. MS m/z (M + H) 213, (M-H) 211.

b) [5-(6-carbamoil-1,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-<formula>formula see original document page 108</formula>

Uma mistura de 2-cloro-l,3-benzotiazol-6-carboxamida (77mg, 0,36 mmol), [5-(5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinan-2-il)piridin-2-il]metilcarbamato de terc-butila (0,174 g, 0,54 mmol), Pd(dppf)Cl2.*DCM (30mg, 0,036 mmol) e K2CO3 2 M aq. (0,8 ml) em DMF (2 ml) foi agitada sobargônio até 80 0C por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foiparticionado entre EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosafoi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas(MgSO4) e concentradas. A cromatografia cintilante (Heptano/EtOAcgradiente) deu o produto (66 mg) como um sólido branco. MS m/z (Μ - H)(composto título)

A uma pasta fluída agitada de [5-(6-carbamoil-l,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-il]metilcarbamato de terc-butila (10 mg, 0,026mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (1 ml) às gotas a 0 0C e a misturade reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foievaporado sob pressão reduzida. HPLC preparativa do resíduo deu ocomposto título (6 mg) como um sólido branco. 1H RMN δ 8,74 (d, 1H) 8,56(s, 1H) 8,11 - 7,94 (m, 4H) 7,50 - 7,36 (m, 2H) 6,60 (d, 1H) 2,87 (d, 3H); MSm/z (Μ + H) 285.

Exemplo 73

2-(6-Metilaminopiridin-3-il)benzotiazol-6-amina

<formula>formula see original document page 108</formula>

c) 2-(6-Metilaminopiridin-3 -il)benzotiazol-6-carboxamida

a) (2-bromo-l,3-benzotiazol-6-il)carbamato de terc-butila<formula>formula see original document page 109</formula>

Trietilamina (1,94 ml, 13,9 mmol) e difenilfosforil azida (2,76ml, 12,8 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-bromo-l,3-benzotiazol-6-carboxílico (3,0 g, 11,6 mmol) em terc-butanol (100 ml) e amistura de reação foi agitada até 80 0C por 4 horas. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia cintilante(Heptano/EtOAc gradiente) para dar (2-bromo-l,3-benzotiazol-6-il)carbamatode terc-butila (1,1 g) como um sólido branco. MS m/z (Μ + H) 329, 331.

b) (5- {6-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-2-il}piridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila

<formula>formula see original document page 109</formula>

(2-bromo-l,3-benzotiazol-6-il)carbamato de terc-butila (100mg, 0,30 mmol) e [5-(5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinan-2-il)piridin-2-il]metilcarbamato de terc-butila (0,146 g, 0,46 mmol) foram submetida aoprocedimento usado para a preparação de [5-(6-carbamoil-l,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-il]metilcarbamato de terc-butila. Este deu o produto (110 mg)como um sólido branco. MS m/z (Μ - H) 455.

c) 2-(6-Metilaminopiridin-3-il)benzotiazol-6-amina (compostotítulo)

TFA (1,5 ml) foi adicionado a uma solução de (5-{6-[(terc-butoxicarbonila)amino]-1,3-benzotiazol-2-il}piridin-2-il)metilcarbamato deterc-butila (40 mg, 0,088 mmol) em DCM (1,5 ml) a 0 0C e a mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foievaporado sob pressão reduzida. A HPLC preparativa do resíduo deu ocomposto título (12 mg) como um sólido branco. 1H RMN δ 8,55 (d, 1H) 7,90(dd, 1Η) 7,59 (d, 1H) 7,12 (br q, 1H) 7,05 (s, 1H) 6,74 (dd, 1H) 6,55 (d, 1H)5,37 (br s, 2H) 2,83 (d, 3H); MS m/z (Μ + H) 257, (Μ - H) 255.Exemplo 74

N-Metil-2-(6-metilaminopiridin-3-il)benzotiazol-6-amina

<formula>formula see original document page 110</formula>

(a) (5-{6-[(terc-butoxicarbonila)(metil)amino]-l,3-benzotiazol-2-il}piridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila

<formula>formula see original document page 110</formula>

NaH (95 %, 4,5 mg, 0,18 mmol) foi adicionado a uma soluçãode (5-{6-[(terc-butoxicarbonila)amino]-1,3-benzotiazol-2-il}piridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila (66 mg, 0,14 mmol) em DMF (2 ml). Amistura foi esfriada até 0 0C e MeI (10 μΐ, 0,16 mmol) foi adicionado. Areação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Água foiadicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x) As fases orgânicascombinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas. A cromatografiacintilante (Heptano/EtOAc gradiente) deu o produto (60 mg) como um sólidobranco. MS m/z (Μ + H) 471.

(b) N-Metil-2-(6-metilaminopiridin-3 -il)benzotiazol-6-amina(composto título)

(5-{6-[(terc-butoxicarbonila)(metil)amino]-l,3-benzotiazol-2-il}piridin-2-il)metilcarbamato de terc-butila (53 mg, 0,11 mmol) foi reagidode acordo com o procedimento usado para a preparação de 2-(6-metilaminopiridin-3-il)benzotiazol-6-amina. Esta deu o composto título (20mg) como um sólido amarelo. 1H RMN δ 8,56 (d, 1H) 7,91 (dd, 1H) 7,63 (d,1Η) 7,12 (br q, 1H) 7,00 (d, 1H) 6,75 (dd, 1H) 6,55 (d, 1H) 5,99 (br q, 1H)2,84 (d, 3H) 2,73 (d, 3H); MS m/z (Μ + H) 271.

Exemplo precursor

Seguem abaixo vários exemplos não limitantes dos compostosda invenção. Os compostos abaixo exemplificados são úteis como precursorespara a preparação de [11CJmetila compostos rotulados da invenção. Osmétodos gerais usados para a preparação destes precursores foram os mesmoscomo aqueles usados para a preparação dos exemplos de composto destes.

Exemplo precursor 1

5 -(6- {[terc-Butil(dimetil)silil] óxi} -1,3 -benzotiazol-2-il)piridin-2-amina

<formula>formula see original document page 111</formula>

a) 6- {[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-1,3-benzotiazol-2-amina

<formula>formula see original document page 111</formula>

Uma solução de 2-amino-6-hidroxibenzotiazol (5,00 g, 30,1mmol), TBDMSCl (5,40 g, 1,2 equiv) e imidazol (2,46 g, 1,2 equiv) em DMF(160 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura dereação foi depois particionada entre água e acetato de etila. A fase aquosa foiextraída duas vezes com acetato de etila e os orgânicos combinados secados(MgSO4) e concentrados a vácuo. O produto bruto assim obtido foi purificadopela cromatografia de gel de sílica pela eluição de gradiente (n-heptano:acetato de etila) para produzir 3,0 g do composto título como umsólido amarelado. 1H RMN δ 7,23 (br s, 2H) 7,18 (d, 1H) 7,16 (d, 1H) 6,70(dd, 1H) 0,95 (s, 9H) 0,16 (s, 6H); MS m/z (Μ + H) 281.

(b) 2-Bromo-6- {[terc-butil(dimetil)silil]óxi} -1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 112</formula>

A uma suspensão esfriada (0 0C) de 6-{[terc-butil(dimetil)-silil]óxi} -1,3-benzotiazol-2-amina (2,00 g, 7,13 mmol) e brometo de cobre(II) (2,40 g, 1,5 equiv) em acetonitrila (70 ml), foi adicionado nitrito de terc-butila (1,27 ml, 1,5 equiv) em uma porção. A mistura de reação foi depoisdeixada chegar até a temperatura ambiente e agitada por mais 5 horas antes doparticionamento entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída duasvezes com acetato de etila e os orgânicos combinados foram lavadossucessivamente com água e salmoura antes da secagem (MgSO4) econcentração a vácuo. O produto bruto obtido assim obtido foi purificado pelacromatografia de gel de sílica pela eluição de gradiente (n-heptano: acetato deetila) para produzir 1,95 g do composto título como um óleo vermelho. 1HRMN δ 7,85 (d, 1H) 7,62 (d, 1H) 7,03 (dd, 1H) 0,96 (s, 9H) 0,22 (s, 6H); MSm/z (Μ + H) 344, 346.

(c) 2-(6-Aminopiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 112</formula>

Uma mistura de 2-bromo-6-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-l,3-benzotiazol (500 mg, 1,45 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (383 mg, 1,2 equiv), carbonato de potássio aquoso (2,0 M,2,9 ml, 4,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (119 mg, 0,10 equiv) em DMF (6,0 ml) foiagitada até 80 0C sob argônio por 2 horas. A mistura foi depois adicionada aoDCM (100 ml), secada (Na2SC^) e concentrada a vácuo. O bruto assim obtidofoi purificado pela cromatografia de gel de sílica pela eluição de gradiente (n-heptano :acetato de etila) para produzir 237 mg do composto título. 1H RMNδ 9,74 (s, 1H) 8,53 (d, 1H) 7,94 (dd, 1H) 7,73 (d, 1H) 7,35 (d, 1H) 6,93 (dd,1H) 6,61 (s, 2H) 6,55 (d, 1H); MS m/z (Μ + H) 244.

(d) 5-(6- {[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-l ,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-amina (composto título)

Uma solução de 2-(6-aminopiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-ol(177 mg, 0,73 mmol), TBDMSC1 (121 mg, 1,1 equiv) e imidazol (124 mg,2,5 equiv) em DMF (2,0 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas.A mistura de reação foi depois particionada entre água e acetato de etila. Afase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e os orgânicoscombinados secados (MgSC^) e concentrada a vácuo. O produto bruto assimobtido foi purificado pela cromatografia de gel de sílica, usando uma misturade DCM e metanol (95:5) como eluente, para produzir 200 mg do compostotítulo como um sólido branco. 1H RMN δ 8,56 (d, 1H) 7,96 (dd, 1H) 7,80 (d,1H) 7,54 (d, 1H) 6,98 (dd, 1H) 6,67 (s, 2H) 6,56 (d, 1H) 0,97 (s, 9H) 0,22 (s,6H); MS m/z (Μ + H) 358.

Exemplo precursor 2

5-[6-(Etoximetóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]piridin-2-amina

<formula>formula see original document page 113</formula>

Eter clorometil etílico (0,24 ml) foi adicionado em uma porçãoa uma solução rapidamente agitada de 2-(6-aminopiridin-3-il)-l,3-benzotiazol-6-ol (0,319 g, 1,31 mmol) e K2CO3 (0,543 g) em DMF (10 ml) a0 °C. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A misturafoi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido acromatografia cintilante (DCM/MeOH 99:1 95:5) para produzir ocomposto título (31 mg). 1H RMN δ 8,57 (d, 1H) 7,97 (dd, 1H) 7,84 (d, 1H)7,71 (d, 1H) 7,16 (dd, 1H) 6,66 (br s, 2H) 6,56 (d, 1H) 5,30 (s, 2H) 3,69 (q,2H) 1,15 (t, 3H); MS m/z (Μ + H) 302, (Μ - H) 300.

Exemplos de composto rotulado com 11C

Seguem abaixo o(s) exemplo(s) não limitante(s) doscompostos da invenção. Os análogos não rotulados correspondentesdemonstram um IC50 menos do que 20μΜ no ensaio de ligação de competiçãoaqui descrito.

11C-Exemplo 1

[N-Metil-11C] -2-(6-Metilamino-piridin-3 -il)-benzotiazol-6-ol

<formula>formula see original document page 114</formula>

2-[6-(metilamino)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-ol nãorotulado, preparado como aqui descrito, foi usado como referência analítica epadrão. Outros produtos químicos e reagentes usados foram obtidos de fontescomerciais e foram grau analítico. [nC]metano foi obtido por intermédio dareação 14N(P5Oc)11C em nitrogênio com hidrogênio a 10 %, com 18 prótonsMeV usando um ciclotron de traço de GEMS PET. O 1CJmetano foi passadoatravés uma coluna de aquecida contendo I2 para produzir [ 11C] iodeto demetila (Larsen et ai. Appl. Radiat. Isot. 1997, 48, 153 e Sandell et al J.Labelled Compd Radiopharm. 2000, 43, 331). O f11CJMeI gerado foiaprisionado na temperatura ambiente em um vaso contendo 5-(6-{[terc-butil(dimetil)-silil]óxi}-l,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-amina (2,5 mg), DMSO(300 μΐ) e KOH (IOmg). A mistura de reação foi depois aquecida até 125° Cpor 5 minutos, seguida pela remoção do grupo TBDMS pelo tratamento comágua (200 μΐ) na temperatura ambiente por 2 minutos. O material bruto assimobtido foi purificado pela HPLC de fase reversa, usando uma coluna Watersμ-Bondapak C-18 (300 χ 7,8 mm, 10 mm) equipada com um detector de UV(λ = 254 nm) e tubo GM para detecção da radiação, utilizando CH3CN -HCO2NH4 aq. (0,1 M) 30:70 v/v como a fase móvel em taxa de fluxo de 6ml/minuto. A análise do composto título obtido revelou um rendimento deincorporação de [11CJMeI de cerca de 50 %, uma pureza radioquímica de > 99% e uma radioatividade específica de 3861 Ci/mmol.

Exemplos biológicos

[N-Metil-3H3]-2-(6-Metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol(Exemplo 32) e [N-metil-11C]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol(11C-Exemplo 1), ambos os compostos da presente invenção, são aludidosabaixo pelos nomes de ou por "[3H]AZAD" e "[11CJAZAD", respectivamente.Os seguintes compostos foram usados como compostos comparativos e sãoaludidos no texto abaixo pelos seus nomes correspondentes indicados.

<formula>formula see original document page 115</formula>

Os compostos da presente invenção foram testados em um ouvários dos seguintes ensaios/experimentos/estudos:

Competição de ensaio de ligação

A competição de ligação foi realizada em placas filtrantes FBde 384 reservatórios usando Αβ 1-40 sintético em 2,7 nM de [3HJPIB (ou umoutro radioligando rotulado com 3H quando assim mencionado) em tampão defosfato no pH 7,5, adicionando-se várias concentrações de compostos nãoradioativos originalmente dissolvidos em DMSO. A mistura de ligação foiincubada por 30 min na temperatura ambiente, seguido por filtração a vácuo esubseqüentemente lavando-se duas vezes com 1 % de Triton-Xl00. Fluído decintilação foi depois disso adicionado ao Αβ 1-40 coletado na placa filtrante ea atividade do radioligando remanescente ligado ([3HJPIB ou um outroradioligando rotulado com 3H) foi medida usando 1450 Microbeta daPerkinElmer.

Experimentos de Dissociação

Os experimentos de dissociação foram realizados em placas dereservatório profundo de polipropileno de 96 reservatório. 2 μΜ de fibrilas deΑβ 1-40 sintético humano em tampão de fosfato pH 7,5 ou tampão sozinhocomo controle, foi incubado com 9 nM de um radioligando rotulado com 3Hda presente invenção por 4 horas na temperatura ambiente. A dissociação foiiniciada em pontos de tempo diferentes, pela adição de um volume igual deum composto não rotulado da presente invenção ou um composto dereferência (10 μΜ), em 4 % de DMSO em tampão de fosfato no pH 7,5. aradioatividade ainda ligada às fibrilas Αβ 1-40 no final da incubação foidetectada nos filtros FB depois da filtração em um aparelho Brandel usandoum tampão de lavagem contendo 0,1 % de Triton-X 100.

Estudos de entrada em cérebro de rato in vivo

A exposição cerebral depois da administração i.v foideterminada em cérebros de rato usando dosagem de cassete. Quatrocompostos diferentes foram dosados seguido por amostragem de plasma ecérebro a 2 e 30 minutos depois da dosagem. As razões de concentraçãocerebral a 2 a 30 min cérebro e a porcentagem do total da dose injetada depoisde 2 mins encontrados no cérebro, foram calculadas. As concentrações decomposto foram determinadas pela análise de amostras de plasmaprecipitadas com proteína pela cromatografia líquida de fase reversa ligada aum espectrômetro de massa em tandem de eletropulverização.Ligação às placas de amilóide em cérebros AD humanos post-mortem e cérebros de camundongos transgênicos

Seções cerebrais montadas em lâmina (10 μπι) decamundongos transgênicos APP/PS1 foram coletadas ao nível do septo lateral(bregma + 0,98 mm; ver Paxinos e Franklin, 2001). Seções corticais humanas(7 μηι) de dois pacientes AD e 1 paciente de controle foram obtidos de umbanco de tecido holandês.

As seções foram pré incubadas por 30 minutos na temperaturaambiente em 50 mM de Tris HCl (pH 7,4) na presença ou ausência de 1 μΜde PIB. As seções foram transferidas para tampão contendo compostorotulado trítio (1 nM) com ou sem PIB (1 μΜ) e incubado por 30 minutos natemperatura ambiente. A incubação foi terminada por 3 enxágües de 10minutos em tampão (1 °C) seguido por um enxágüe rápido em água destilada(1 °C). As seções foram secadas ao ar em frente a um ventilador. As seçõessecadas e os padrões de trítio plástico (Amersham microescalas-3H) foramapostos às placas de fosfoimagem (Fuji) em um cassete e exposto durante anoite. Na manhã seguinte, as placas de imagem foram processadas com umFuji phospoimager (BAS 2500) usando o software BAS Reader. A imagemresultante foi convertida ao formato TIF usando o software Aida, otimizadocom Adobe Photoshop (v 8.0) e quantificado usando Image-J (NIH). Osdados foram estatisticamente analisados usando Excel.

Ligação em cérebro de camundongo APP/PS1 depois daadministração de composto in-vivo

Camundongos ingênuos, despertos foram contidos eintravenosamente infundidos por intermédio da veia da cauda com umcomposto rotulado com trítio da presente invenção ou um composto dereferência rotulado com trítio por intermédio da veia da cauda. Em um tipo deexperimento, os animais foram rapidamente anestesiados com isofluorano edecapitados vinte minutos depois da administração do composto (1 mCi). Emum outro tipo de experimento, os camundongos foram administrados com 1mCi de um composto e foram anestesiados e decapitados em um ponto detempo de 20, 40 ou 80 minutos depois da administração. Os cérebros foramremovidos e congelados com gelo seco em pó. Os cérebros foram secionados(10 μηι) no plano coronal ao nível do estriado com um criostato, montadocongelado sobre lâminas de microscópio supercongelada e secadas ao ar.

Os métodos planejados para otimizar a formação de imagemde ligando ligado depois da administração in vivo foram depois dissoutilizados. Para reduzir seletivamente os níveis de radioatividade não ligada,metade das seções foram enxaguadas (3X10 minutos) em tampão de Trisfrio (I0C) (50 mM, pH 7,4) seguido por um enxágüe rápido em águadeionizada fria (1 °C). As seções foram depois secadas ao ar em frente de umventilador. As seções enxaguadas bem como as não enxaguadas e os padrõesde trítio foram expostos às placas de fosfoimagem (Fuji). As placas defosfoimagem foram processadas com um formador de fosfoimagen FujifilmBAS-2500 usando o software BAS Reader.

Estudos PET em primatas não humanos

O estudo de PET em macacos intenciona avaliar e compararum composto rotulado por [11C] desta invenção com [nC]PIB com respeito àsmedidas de disponibilidade cerebral, ligação não específica no cérebro,biodistribuição em corpo inteiro, eliminação e exploração de diferençasregionais na captação. Cinco medições de PET cerebral foram realizadas emtrês macacos sob anestesia. Em cada medição de PET uma solução de tampãode fosfato fisiológico estéril (pH = 7,4) contendo 52 a 55 MBq de umcomposto rotulado com [11C] desta invenção ou [11CjPIB, foi injetado comoum bolo em uma veia sural em um período de 5 segundos com iníciosimultâneo de aquisição de dados PET. A radioatividade no cérebro foimedida continuamente por 93 minutos. Apenas as medições [11CjPIB foirealizada no primeiro macaco. Nos outros dois macacos um compostorotulado com [ C] da presente invenção foi medido primeiro e 1QPIB foiadministrado em uma medição subseqüente. O tempo entre as injeções deradioligando foi de aprox. 2 h. As medições de PET foram avaliadas comrespeito à curva de tempo-atividade para o cérebro inteiro expressada comoporcentagem da dose de radioatividade injetada.

As medições de PET de corpo inteiro foi realizada em ummacaco. Uma solução de tampão de fosfato fisiológico estéril (pH = 7,4)contendo 51 MBq de [11CJPIB na primeira medição e 57 MBq de umcomposto rotulado com [11C] da presente invenção na segunda medição, foiinjetada como um bolo em uma veia sural em um período de 5 segundos cominício simultâneo de aquisição de dados PET que durou 87 min. O tempoentre as injeções de radioligando foi 2 h. as medições PET foram avaliadasvisualmente criando-se imagens de projeção de intensidade máxima planar dedados não corrigidos de decaimento e também convertendo as imagenscorrigidas de decaimento para aquelas contendo valores em partes-por-milhão(ppm) da radioatividade injetada total.

Exemplo Biológico 1

Caracterização da ligação específica de novos derivados debenzotiazol substituídos por heteroarila às fibrilas de amilóide Αβ in vitroA ligação específica foi determinada de acordo com o ensaiode competição de ligação aqui descrito. As IC50's determinadas nos ensaios decompetição de ligação (usando [3HJPIB como radioligando) de 5 doscompostos da presente invenção são mostradas na Tabela 1. Os resultados(atividade de [jHJPIB remanescente versus concentração crescente decompostos não rotulados) de experimentos de ensaio de competição típicossão exemplificados na Figura 1. Em um modo similar, estudos de competiçãocom os derivados de derivados de benzotiazol substituídos por heteroarilarotulados com 3H da presente invenção também foram conduzidos. Taisresultados, de um estudo de competição típico, são exemplificados na Figura2. PIB e 2-[6-(metilamino)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-ol (um novocomposto da presente invenção) ambos deslocaram [N-metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol (um composto da presente invençãorotulado com 3H). A ligação de [N-metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol (exemplo 32) às fibrilas de Αβ1-40, foi reversível comoevidente a partir do experimento de dissociação exemplificado na Figura 3.

Tabela 1. IC50's obtidas de 5 compostos exemplificados da presente invençãoquando conduzidos no ensaio de ligação de competição.

<table>table see original document page 120</column></row><table>

Exemplo Biológico 2

Estudo de entrada em cérebro de rato in vivo

Com referência à Figura 4, pode ser observado que 2-[6-(metilamino)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-ol (exemplo 27), um composto dapresente invenção, entra no cérebro de rato rapidamente com um valor decaptação de 1 % da dose injetada no ponto de tempo de 2 min e depurarapidamente do tecido de cérebro de rato com uma razão da concentraçãocerebral de 2 minutos a 30 minutos de >15. Os resultados do experimentocorrespondente, conduzido sob os mesmos ajustes mas com PIB ao invés do2-[6-(metilamino)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-ol, é incluído paracomparação (Figura 4).

Exemplo Biológico 3

Ligação às placas de amilóide em cérebros AD humanos post-mortem e camundongos transgênicosSeções de tecido cerebral post-morten de cérebro AD ecamundongos transgênicos APP/PS1 envelhecidos foram tingidos com [N-metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-ben2;otiazol-6-ol (exemplo 32). Ocamundongo APP/PS1 é um modelo transgênico duplo combinando duasmutações de gene humano conhecidas por causar a AD. Em seções de cérebrode camundongo APP/PS1 e em seções corticais humanas, [N-metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol e placas de núcleo denso rotuladascom [ HJPIB. Em ambos os tecidos, a ligação foi atenuada por 1 μΜ de PIB.Em regiões de matéria cinza superficiais de seções corticais humanas, arotulação de placa de núcleo denso na matéria cinza foi visível contra umfundo de rotulação difusa. A rotulação difusa foi confinada às regiões dematéria cinza ao passo que a rotulação de placa de núcleo denso pôde serobservada fora das regiões cinzas superficiais.

A rotulação com [N-Metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol e com [3H]PIB foram quantificadas nas matérias cinza ebranca de seções corticais humanas. A ligação específica foi determinadasubtraindo-se a ligação em tecidos co-expostos a 1 μΜ de PIB. A análisedestes dados mostraram que os níveis de ligação de [N-metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol específicos em camadas cinzassuperficiais de córtex humano foi aproximadamente 40 % maior do que aligação observada com [3H]PIB (p = 0,0033, t = 4,13; teste t de Student). Estadiferença foi atribuída aos níveis substancialmente reduzidos de ligação nãoespecífica observados em tecidos rotulados com [N-metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol comparados com aqueles expostosao [ H]PIB. Outra análise de rotulação nas camadas corticais superficiais detecido tratado com ou sem PIB revelou grandes diferenças entre [N-metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol e [3H]PIB na razão daligação total comparada com a ligação não específica ([N-metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol; 10,78:1 vs PIB; 2,48:1). Umexemplo representativo de [N-metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol (imagens à direita) e [3H]PIB (imagens à esquerda) ligaçãode placas de amilóide em cérebro AD humano (imagens superiores) e decérebro de camundongos transgênicos APP/PS1 (imagens inferiores), sãomostrados ma Figura 5.

Exemplo Biológico 4

Ligação de [3H]AZAD em Cérebro de Camundongo APP/PS1depois da Administração de Composto In Vivo

As propriedades de ligação in vivo de [3H]AZAD, umcomposto da presente invenção (exemplo 32), foram exploradas nesteexemplo com relevância especial aos métodos de formação de imagem PETem um modelo de camundongo transgênico (APP/PS1) engendrado parasuper produzir amilóide-β humano.

Em um experimento as propriedades in vivo de [3HJAZADforam diretamente comparadas com aquelas de [3HJPIB: Depois daadministração, seguido por decapitação 20 minutos depois disso, as estruturascorticais rotuladas tanto com [3HJAZAD quanto com [3HJPIB (Figura 6), quefundamentadas no seu tamanho e distribuição se parece com a aparência deplacas de amilóide imunoistoquimicamente rotuladas com anticorpos deamilóide-β (Klunk et ai. J. Neurosci. 2005, 25, 10598). Os níveis de ligaçãode fundo (quantificados na Figura 7), especialmente em tratos de matériabranca tais como o corpus callosum e linhas de junção anteriores, mastambém em regiões compostas primariamente de matéria cinza tais como ostriatum foram mais pesadamente rotulados com [3HJPIB do que com[ HJAZAD em tecidos enxaguados assim como em tecidos não enxaguados.

Em áreas cerebrais ricas em matéria cinza tais como o striatum, a ligação nãoespecífica foi no geral mais baixa do que nas regiões de matéria branca tantopara compostos quanto em tecidos não enxaguados, não diferemsignificantemente entre os compostos. Entretanto, embora a ligação nãoespecífica não fosse significantemente reduzida em tecidos enxaguados decamundongos administrados com [3H]PIB em áreas cerebrais ricas emmatéria cinza (striatum), o procedimento de enxágüe in vitro reduziu a ligaçãonão específica [ H]AZAD em 78,5 % (interação de Ligando χ Enxágüe: ρ <0,0001; df = 1,6; F = 72,72). Em regiões de matéria branca, exemplificadaspelo corpus callosum, a ligação não específica de [3H]PIB foi mais alta doque aquela de [3HJAZAD independente da condição de enxágüe. Além disso,embora o enxágüe in vitro fosse apenas marginalmente eficaz em corpuscallosum de camundongos administrados com [3HJPIB, o mesmo reduziudramaticamente os níveis de [3HJAZAD em corpus callosum (interação deligando χ enxágüe: ρ < 0,0001; df = 1,6; F = 107,8). A razão da rotulação deplaca cortical dividida pela área de córtex medida tanto para [3HJPIB quanto[HJAZAD em seções de cérebro enxaguados são mostrados na Figura 8.

Um segundo experimento focalizou no curso de tempo dacaptação e depuração de [ HJAZAD em pontos de tempo relevantes para aformação de imagem de [11CJ-PET. Autorradiogramas que ilustram a ligaçãode [jHJAZAD em seções de cérebro de camundongo transgênico APP/PS120, 40 e 80 minutos depois da administração são mostrados na Figura 9.ANOVA de via única de rotulação de placa cortical em tecido enxaguado emdiferentes intervalos de exposição (Figura 10) mostrou que a ligação de[HJAZAD foi mais alta a 20 minutos e declinou tal que os níveis foramescassamente detectáveis depois de 80 minutos (p = 0,0424; df = 2,5; F =10,84). Além disso para a rotulação de placa cortical com [3HJAZAD, osníveis de radioatividade total em regiões isentas de placa foram comparadaspara fornecer uma medida da rotulação não específica (Figura 11). ANOVAde via dupla de níveis de radioatividade total em intervalos de exposiçãodiferentes mostrou que os níveis diminuíram significantemente como aduração da exposição aumentada (efeito principal da duração da exposição, ρ= 0,0063; df = 2,6; F = 13,26)Exemplo Biológico 5

Estudos PET em macacos

O curso de tempo da radioatividade cerebral total reflete adisponibilidade do ligando no órgão alvo. Para os radioligandos de referência,por exemplo, [nC]raclopride, a fração da radioatividade injetada totalpresente no cérebro durante os primeiros 5 a 10 min é usualmente acima de 1a 2 %. [11CJAZAD rapidamente entrou no cérebro e a exposição foi de cercade 1 a 3 % da radioatividade injetada total (Figura 12). A captação pelocérebro de [uCjAZAD teve pico no primeiro minuto depois da injeçãosuperando aquela de [l 1CJPIB neste ponto de tempo inicial. A concentraçãocerebral de [11CjAZAD depois disso declinou rapidamente com concentraçõesmais baixas quando comparada com [11CjPIB em todos os pontos de tempo.Por causa da falta de sítios de ligação específicos, isto é placas de amilóide,nos macacos estudados neste exemplo, nenhuma comparação pôde ser feitaentre [11CjAZAD e [11CjPIB com respeito às suas características de ligação invivo a tais placas. A captação cerebral neste experimento é, entretanto,ilustrativa e refletem a ligação não específica (Figura 13). Quando juntos,estas descobertas sustentam que [11CjAZAD entra no tecido cerebral emprimatas e tem ligação não específica significantemente mais baixa quandocomparada com [11CjPIB nos pontos de tempo de relevância para a detecçãode placas de amilóide PET-a. as medições de PET de corpo inteiro foramrealizadas para investigar e comparar as vias de distribuição e eliminaçãoperiféricas de [11CjAZAD e [11CjPIB. Como pode ser observado nas Figuras14 e 15, os dois ligandos têm vias de eliminação similares consistindo deexcreção urinária e secreção hepatobiliar. 1 hora após a administração, amaior parte da radioatividade foi localizada na bexiga e no trato gastroenteral.O acúmulo em outros órgãos, por exemplo, pulmões ou medula óssea, foimuito baixo. [11CjAZAD teve a eliminação mais rápida e a disposição nãoeliminatória mais baixa (por exemplo, pulmão) quando comparada com[11CJPIB. Estes resultados indicam uma segurança de radiação favorável de[11C] AZ AD.

Descrição Resumida das Figuras

Figura 1. Atividade ("% de Atividade") de [3H]PIBremanescente versus concentração crescente de compostos não rotulados("composto log") da presente invenção (quadrado: 2-[6-(metilamino)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-ol [ex. 27]; triângulo: 5-(6-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina [exemplo 25]) no ensaio de ligação de competição.

Figura 2. Atividade ("% de Atividade") de [N-metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol remanescente (exemplo 32) versusconcentração crescente ("composto log") de um composto não rotulado dapresente invenção (triângulo: 2-[6-(metilamino)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-ol [exemplo 27]) e PIB (quadrados) no ensaio de ligação de competição.

Figura 3. Exemplo de um experimento de dissociação: Adissociação de [N-metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol(exemplo 32) de fibrilas Αβ1-40 com o tempo.

Figura 4. Concentração cerebral e plasmática a 2 e 30 minutosdepois da administração i.v. em rato de PIB (gráfico superior "A") e 2-[6-(metilamino)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol-6-ol (gráfico inferior "B"), umcomposto da presente intervenção (exemplo 27).

Figura 5. Exemplo de ligação de amilóide post mortem emtecido cerebral humano (superior) e fatias de cérebro de camundongosAPP/PS1 (inferior), usando [3H]PIB (esquerda) e [N-metil-3H3]-2-(6-metilamino-piridin-3-il)-benzotiazol-6-ol (direita), um novo composto dapresente intervenção, para tingimento. Os painéis inseridos mostram a ligaçãona presença de 1 μΜ de PIB.

Figura 6. Autorradiogramas que ilustram a rotulação depois daadministração in vivo de [3H]PIB (imagens esquerdas) e [3H]AZAD (imagensdireitas) em seções cerebrais de camundongos APP/PS1. As seções cerebraisforam não enxaguadas (imagens superiores) ou enxaguadas (imagensinferiores).

Figura 7. Comparação quantitativa de ligação não específicaentre [3H]PIB e [3H]AZAD, A; regiões de matéria branca (Corpus Callosum)e B; em regiões de matéria cinza (Striatum).

Figura 8. Análise de carga de placa cortical. Os dados sãoexpressados como uma razão da rotulação de placa cortical com [3HJAZADdividido pela área de córtex medida.

Figura 9. Autorradiogramas que ilustram a ligação em seçõesenxaguadas e não enxaguadas em intervalos de exposição diferentes depois daadministração de [3HJAZAD in vivo.

Figura 10. Comparação quantitativa de rotulação de placacortical com [ H]AZAD depois de intervalos de exposição diferentes emseções enxaguadas in vitro.

Figura 11. Análise de níveis de radioatividade total em seçõesenxaguadas e não enxaguadas coletadas de animais expostos in vivo a[3H]AZAD por 20, 40 ou 80 minutos.

Figura 12. Curso de tempo de captação cerebral em cérebro demacaco depois da administração de f11CJAZAD e [11CJPIB (MX significamacacoX, onde X é um número inteiro com que cada macaco individual foidesignado).

Figura 13. Imagens de PET com código de cor (imagens desoma, 9-93 minutos) mostrando a distribuição da radioatividade em cérebrode macaco depois da administração de [11CJAZAD e [11CJPIB.

Figura 14. Imagens de PET codificadas por cor mostrando aexposição à radioatividade no corpo inteiro do macaco (projeções deintensidade máxima coronal, dados de decaimento não corrigidos) depois dainjeção de a: [11CJPIB, b: [11CJAZAD.

Figura 15. Biodistribuição de [11CJPIB e [11CJAZAD no corpointeiro do macaco (vista tridimensional, oblíqua esquerda anterior de imagensde dose injetada em partes por milhão, dados de decaimento corrigidos),"ppm ID/voxel" denota partes por milhão de dose injetada (radioatividade)por voxel (dados corrigidos de decaimento).

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que está de acordocom a fórmula I <formula>formula see original document page 128</formula> em queRl é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1.5,fluoroalquila Ci_6, alquileno C1.3 Oalquila C1.3, alquileno C1.3 OfluoroalquilaC1.3, alquileno Ci_3NH2, alquileno C1.3 NHalquila C1.3, alquileno" C1.3N(alquila Ci.3)2, alquileno C1.3 NHfluoroalquila C1.3, alquileno C1.3N(fluoroalquila Ci.3)2, alquileno C1.3N (alquila Ci_3) fluoroalquila C1.3, hidróxi,Ci-6 alcóxi, fluoroalcóxi Ci.6, amino, NHalquila C1.3, NHfluoroalquila C1.3,N(alquila Ci.3)2, N(fluoroalquila Ci.3)2, N(alquila C1.3) fluoroalquila C1-3,NH(CO)alquila C,_3, NH(CO)fluoroalquila C,.3, NH(CO)alcóxi CU3,NH(CO)fluoroalcóxi CU3, NHS02alquila C1 _3, NHS02fluoroalquila C1.3,(CO)alquila Ci_3, (CO) fluoroalquila C,_3} COOH, (CO)alcóxi CU3,(CO)fluoroalcóxi Ci_3, (CO)NH2, (CO)NHalquila CU3, (CO)NHfluoroalquilaC1.3, (CO)N(alquila Ci_3)2, (CO)N(fluoroalquila Ci.3)2, (CO)N(alquila C1.3)fluoroalquila C1.3, (CO)N(C4.6 alquileno), (CO)N(fluoroalquileno C4.6), cianoe SO2NH2;R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila Ci.6,fluoroalquila Ci.6, alquileno C 1.3 Oalquila C 1.3, alquileno C 1.3 OfluoroalquilaC1.3, alquileno C^3NH2, alquileno C1.3 NHalquila C1.3, alquileno C1.3N(alquila Ci.3)2, alquileno C1.3 NHfluoroalquila C1.3, alquileno C1.3N(fluoroalquila Ci.3)2, alquileno C1.3N (alquila C1.3) fluoroalquila C1.3, hidróxi,Ci.6 alcóxi, fluoroalcóxi Ci_6, amino, NHalquila C1.3, NHfluoroalquila Ci_3,N(alquila Ci.3)2, N(fluoroalquila Ci.3)2, N(alquila Cn3) fluoroalquila C1.3,NH(CO)alquila C1.3, NH(CO) fluoroalquila CN3, NH(CO)alcóxi CN3,NH(CO)fluoroalcóxi CN3, NHS02alquila Cn3, NHS02fluoroalquila C1.3,(CO)alquila CN3, (CO) fluoroalquila CN3, COOH, (CO)alcóxi Cn3,(CO)fluoroalcóxi Cn3, (CO)NH2, (CO)NHalquila Cn3, (CO)NHfluoroalquilaC1-3, (CO)N(alquila Ci^, (CO)N(fluoroalquila Ci.3)2, (CO)N(alquila Cn3)fluoroalquila CN3, (CO)N(C4.6 alquileno), (CO)N(fluoroalquileno C4-6) eciano; ouRl e R2 juntos formam um anel;<formula>formula see original document page 129</formula>R3 é selecionado de flúor, bromo, iodo, alquila C1-4,fluoroalquila Cn4, trifluorometila, alquileno CN3 Oalquila CN3, alquileno CN3Ofluoroalquila Cn3, alquileno Cn3NH2, alquileno CN3 NHalquila CN3,alquileno Cn3N (alquila CN3)2, alquileno CN3 NHfluoroalquila CN3, alquilenoC1-3N (fluoroalquila CN3)2, alquileno Cn3N (alquila CN3) fluoroalquila CN3,hidróxi, Cm alcóxi, CN4 fluoroalcóxi, amino, NHalquila CN3, NHfluoroalquilaC1-3, N(alquila CN3)2, N(fluoroalquila CN3)2, N(alquila CN3) fluoroalquila CN3,NH(alquileno C0.3)G2, N(alquila C0-O N(alquila C0-O2, N(alquila C0-O OC0-Ialquila, NH(CO)alquila CN3, NH(CO) fluoroalquila CN3, NH(C0)G2,(CO)alquila CN3, (CO)fluoro-alquila CN3, (CO)alcóxi CN3, (CO)fluoroalcóxiC1-3, (CO)NH2, (CO)NH alquila CN3, (CO)NHfluoroalquila CN3,(CO)N(alquila CN3)2, (CO)N (fluoroalquila CN3)2, (CO)N(alquila CN3)fluoroalquila CN3, (CO)N(C4_6 alquileno), (CO)N(fluoroalquileno C4.6),(CO)NH2G2, SO2NH2, SO2NH alquila CN3, S02NHfluoroalquila CN3,S02N(alquila CN3)2, S02N(fluoro-alquila CN3)2, S02N(alquila CN3)fluoroalquila CN3, ciano, S02alquila CN6, Salquila CN6, Sfluoroalquila CN6,N(C4.6alquileno) e Gl, em que Gl é;<formula>formula see original document page 130</formula>X5 é selecionado de O, NH, Nalquila Ci_3 e NfluoroalquilaC1-3;G2 é fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído com um substituinte selecionado de flúor, bromo,iodo, metila e metóxi;Q é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um oudois átomos de N, em que X1, X2, X3 e X4 são independentementeselecionados de N ou C e em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 é N e C éremanescente e se X4 é C, o dito C é opcionalmente substituído com flúor ouiodo;e um ou mais dos átomos da Fórmula I é opcionalmente umisótopo detectável;como uma base livre ou um sal, solvato farmaceuticamenteaceitáveis ou solvato de um sal deste, com a condição de que quando Rl e R2são ambos H, R3 não é metila, hidróxi, amino, aminofenila, aminoacetila oumetóxi.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que está de acordocom a fórmula I<formula>formula see original document page 130</formula>em queRl é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C^5,fluoroalquila C^6, alquileno C^3Oalquila C^3, alquileno Q.3 OfluoroalquilaC1.3, alquileno C^3NH2, alquileno C^3NHalquila C^3, alquileno C^3N (alquilaCM)2, alquileno C1.3 NHfluoroalquila C10, alquileno C1.3N (fluoroalquilaCM)2, alquileno C1.3N (alquila C10) fluoroalquila Ci_3, hidróxi, Ci.6 alcóxi,fluoroalcóxi Cu6, amino, NHalquila C10, NHfluoroalquila Ci_3, N(alquilaC 1.3)2? N(fluoroalquila CM)2, N(alquila C10) fluoroalquila C10,NH(CO)alquila Cw, NH(CO)fluoroalquila Cu3, NH(CO)alcóxi Cm,NH(CO)fluoroalcóxi C10, NHS02alquila C10, NHS02fluoroalquila Cm,(CO)alquila C10, (CO) fluoroalquila Cm, COOH, (CO)alcóxi Cm,(CO)fluoroalcóxi C10, (CO)NH2, (CO)NHalquila Cu3, (CO)NHfluoroalquilaCM, (CO)N (alquila Ci.3)2, (CO)N(fluoroalquila Ci.3)2, (CO)N(alquila CM)fluoro-alquila C1.3, (CO)N(C4.6 alquileno), (CO)N(fluoroalquileno C4.6) eciano;R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila Ci_6, fluoro-alquila Ci-6, alquileno Cm Oalquila CM, alquileno Cm Ofluoroalquila CM,alquileno C1^NH2, alquileno Cm NHalquila CM, alquileno C1.3N (alquilaCM)2, alquileno C1.3 NHfluoroalquila CM, alquileno CmN (fluoroalquilaCM)2, alquileno C1.3N (alquila C10) fluoroalquila CM, hidróxi, Ci.6 alcóxi,fluoroalcóxi Ci_6, amino, NHalquila CM, NHfluoro-alquila CM, N(alquilaCM)2, N(fluoroalquila CM)2, N(alquila CM) fluoroalquila C10,NH(CO)alquila C1.3, NH(CO) fluoroalquila C1.3, NH (CO)alcóxi CM,NH(CO)fluoroalcóxi CM, NHS02alquila C10, NHSO2 fluoroalquila C10,(CO)alquila Ci0, (CO) fluoroalquila CM, COOH, (CO)alcóxi Cjo,(CO)fluoroalcóxi C10, (CO)NH2, (CO)NHalquila C10, (CO)NHfluoroalquilaC10, (CO)N(alquila C10)2, (CO)N(fluoroalquila C10)2, (CO)N(alquila C10)fluoroalquila C10, (CO)N(C4-6 alquileno), (CO)N(fluoroalquileno C4.6) eciano;R3 é selecionado de flúor, bromo, iodo, alquila Cm,fluoroalquila C1-4, trifluorometila, alquileno C10 Oalquila C10, alquileno C10Ofluoroalquila C10, alquileno C10NH2, alquileno C10 NHalquila C10,alquileno C10N (alquila CM)2, alquileno C10 NHfluoroalquila C10, alquilenoCi_3N (fluoroalquila Ci.3)2, alquileno Ci_3N (alquila C1.3) fluoroalquila C1.3,hidróxi, Ci_4 alcóxi, C^4 fluoroalcóxi, amino, NHalquila C1.3, NHfluoroalquilaC1.3, N(alquila Ci.3)2, N(fluoroalquila Ci.3)2, N(alquila C1.3) fluoroalquila C1.3,NH(alquileno C0.3)G2, N(alquila C0-i)N(alquila C0-O2, N(alquila C0-i)OC0.ialquila, NH(CO)alquila Ci_3, NH(CO) fluoroalquila C1^5 NH(CO)G2,(CO)alquila Clj, (CO)fluoro-alquila C1^, (CO)alcóxi C,.3, (CO)fluoroalcóxiC1.3, (CO)NH2, (CO)NH-alquila C1^, (CO)NHfluoroalquila CU3,(CO)N(alquila C,_3)2, (CO)N (fluoroalquila C1^2, (CO)N(alquila C,.3)fluoroalquila CU3, (CO)N (alquileno C4.6), (CO)N(fluoroalquileno C4.6),(CO)NH2G2, SO2NH2, SO2NHalquila C,.3, S02NHfluoroalquila C,.3>S02N(alquila Ci.3)2, S02N(fluoroalquila C,.3)2, S02N(alquila Cj.3)fluoroalquila C 1.3, ciano e Gl, em que Gl é; <formula>formula see original document page 132</formula> X5 é selecionado de O, NH, Nalquila C 1.3 e Nfluoroalquila Ci-3;G2 é fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído com um substituinte selecionado de flúor, bromo,iodo, metila e metóxi;Q é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um oudois átomos de N, em que X1, X2, X3 e X4 são independentementeselecionados de N ou C e em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 é N e C éremanescente;como uma base livre ou um sal, solvato farmaceuticamenteaceitáveis ou solvato de um sal deste, com a condição de que quando Rl e R2são ambos H, R3 não é metila, hidróxi, amino, aminofenila, aminoacetila oumetóxi.

3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que Rl é selecionado de hidrogênio, halo, alquilaC1-5, hidróxi, Ci.6 alcóxi, amino, NHalquila C1.3, NHfluoroalquila C1.3,N(alquila CU3)2, NH(CO)alquila C1.3, NH(CO) fluoroalquila C1^, (CO)NH2,(CO)NHalquila C,.3 e (CO)NHfluoroalquila C,.3.

4. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquilaCi-6, hidróxi, Ci.6 alcóxi, amino, NHalquila C1.3, NHfluoroalquila Ci_3,N(alquila Ci.3)2, NH(CO)alquila Cu3, NH(CO) fluoroalquila Ck3, (CO)NH2,(CO)NHalquila C1^ e (CO)NHfluoroalquila Cn3.

5. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de flúor, bromo, iodo,hidróxi, C]_4 alcóxi, trifluorometila, Cj.4 fluoroalcóxi, amino, NHalquila Ci_3,NHfluoroalquila Ci.3, N(alquila Ci.3)2, N(fluoroalquila Ci.3)2, N(alquila C1.3)fluoroalquila C1^, (CO)NH2, NH(alquileno C0.3)G2, NH(CO)alquila Cu3 eGl, em que X5 é selecionado de NH, O e NMe; G2 é fenila ou piridila, o ditofenila ou piridila opcionalmente substituídos com um substituinte selecionadode flúor, metila e metóxi.

6. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que Q é um anel de piridina, em que X1 e X2 sãoindependentemente selecionados de N ou C e em que um de X1 e X2 é N eremanescente de Xi, X2, X3 e X4 são C.

7. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que Q é um anel de pirimidina, em que X1 e X2 sãoindependentemente selecionados de N ou C e em que um de X1 e X2 é N; eem que X3 e X4 são independentemente selecionados de N ou C e em que umde X3 e X4 é N.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, flúor,bromo, iodo, amino, metila, hidróxi, metóxi, NHMe e (CO)NH2.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, metóxi e amino.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Rl é selecionado de hidrogênio, flúor,bromo, iodo, amino, metila, hidróxi, metóxi, NHMe e (CO)NH2.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de flúor, metóxi,etóxi, trifluorometila, NHMe, amino, N(alquila Ci.3)2, (CO)NH2 e Gl, em queX5 é selecionado de NH, O e NMe.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Q é um anel de piridina, em que X2é N e X1, X3 e X4 são C.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Q é um anel de piridina, em que X4 éN e X1, X2 e X3 são C.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Q é um anel de pirimidina, em queX2 e X4 são N; e X1 e X3 são C.

15. Composto da Fórmula I de acordo com as reivindicações 1ou 2, caracterizado pelo fato de que um átomo 11C, em que :um de Rl e R2 é hidróxi ou [11CJmetoxi e o outro um de Rl eR2 é H;R3 é selecionado de amino, NHMe, NH11CH3 e N(Me)11CH3;Q é um anel de piridina, em que X1 e X2 sãoindependentemente selecionados de N ou C e em que um de X1 e X2 é N eremanescente de X1, X2, X3 e X4 são C.

16. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que o dito composto é:<formula>formula see original document page 135</formula>Trifluoroacetato de 2-(6-Piperazin-l-ilpiridin--3-il)-l,3-benzotiazol-6-earboxilato de etila<formula>formula see original document page 135</formula>2-[6-(4-Metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de Etila<formula>formula see original document page 135<formula>Acetato de 2-[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin--3-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxamida<formula>formula see original document page 135</formula>6-Metóxi-2-(6-piperazin-1 -ilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol<formula>formula see original document page 135</formula>6-Metóxi-2-[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-l,3-benzotiazol<formula>formula see original document page 135</formula>Acetato de 2-[6-(4-Metilpiperazin-l-il)piridin--lL3-il]-l ,3 -benzotiazol-6-ol<formula>formula see original document page 135</formula>2-(6-Metoxipiridin-3 -il)-1,3 -benzotiazol-6-carboxilato de Etila<table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table>formam um anel; <formula>formula see original document page 144</formula>

17. [Claim missing on original document]

18. [Claim missing on original document]

19. [Claim missing on original document]

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 17 a 19, caracterizado pelo fato de que o dito composto é: <table>table see original document page 144</column></row><table>

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 17 até 20, caracterizado pelo fato de que um a três dos átomos representamum isótopo detectável selecionado de 3H, 19F e 13C ou em que um dos átomosé um isótopo detectável selecionado de 18F, 11C e 14C.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 14 e 16, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos átomos de Rl éum átomo radiorrotulado.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 14 e 16, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos átomos de R2 éum átomo radiorrotulado.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 14 e 16, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos átomos de R3 éum átomo radiorrotulado.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 22 a 24, caracterizado pelo fato de que o dito átomo radiorrotulado éselecionado de 3H, 18F, 19F, 11C, 13C, 14C, 75Br, 76Br, 1201, 1231, 125I e 131I.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 22 a 24, caracterizado pelo fato de que o dito átomo radiorrotulado éselecionado de 3H, 18F, 19F, 11C, 14C e 123I.

27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 22 a 24, caracterizado pelo fato de que o dito átomo radiorrotulado éselecionado de 18Fe 11C.

28. Composto, caracterizado pelo fato de que está de acordocom a fórmula VII<formula>formula see original document page 145</formula>em queo resíduo 0-R4 está ligado na posição 6 e um átomo dehidrogênio está ligado na posição 5 do anel de benzotiazol;R4 é selecionado de Si(G3)3, CH2G4, tetraidropiranila, 1-etoxietila, fenacila, 4-bromofenacila, cicloexila, t-butila, t-butoxicarbonila,- 2,2,2-tricloroetilcarbonilaa e trifenilmetila;G3 é, independentemente um do outro, selecionado de alquilaC1-4 e fenila;G4 é selecionado de 2-(trimetilsilil)etóxi, alcóxi Ci_3, 2-(alcóxiC1-3)-etóxi, alquila Ci.3tio, ciclopropila, vinila, fenila, p-metoxifenila, o-nitrofenila e 9-antrila;Q é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um oudois átomos de N, em que X1, X2, X3 e X4 são independentementeselecionados de N ou C e em que um ou dois de X1, X2, X3 e X4 é N e C éremanescente;R5 é selecionado de alquila C^3 e hidrogênio;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um saldeste.

29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que R4 é Si(G3)3.

30. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que R4 é selecionado de t-butildimetilsilila, 2-(trimetilsilil)etoximetila e etoximetila.

31. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que R4 é selecionado de t-butildimetilsilila e etoximetila.

32. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que R4 é t-butildimetilsilila.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 28 a 32, caracterizado pelo fato de que Q é um anel de pirimidina, em queX2 e X4 são N e X1 e X3 são C.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 28 a 32, caracterizado pelo fato de que Q é um anel de piridina, em que X2é N e X1, X3 e X4 são C.

35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 28 a 32, caracterizado pelo fato de que Q é um anel de piridina, em que X4é N e X1, X2 e X3 são C.

36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 28 a 35, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.

37. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que o dito composto é:<formula>formula see original document page 147</formula>-5-(6-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-l,3-benzotiazol-2-il)piridin-2-amina-5-[6-(etoximetóxi)-l,3-benzotiazol-2-il]piridin-nhZ 2-amina

38. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 28 a 37, caracterizado pelo fato de ser como precursorsintético em um processo de preparação de um composto rotulado da FórmulaXIV<formula>formula see original document page 147</formula>em queOH está ligado à posição 6 e um átomo de hidrogênio estáligado à posição 5 do anel de benzotiazol;Q é um heterociclo aromático de 6 membros contendo um oudois átomos de N, em que X1, X2, X3 e X4 são independentementeselecionados de N ou C e em que um ou dois de Xh X2, X3 e X4 é N e C éremanescente;R5 é selecionado de alquila Ch3 e hidrogênio;G5 é selecionado de alquila Ci.3 e fluoroalquila Ch3, em queum a três dos átomos de G5 é um isótopo detectável selecionado de 3H, 19F e- 13C ou em que um dos átomos de G5 é isótopo detectável selecionado de 18F,- 11C e 14C.

39. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações delal4el6a 20, juntos com um carreadorfarmaceuticamente aceitável.

40. Composição farmacêutica para formação de imagem invivo de depósitos de amilóide, caracterizada pelo fato de que compreende umcomposto radiorrotulado como definido em qualquer uma das reivindicaçõesde 15 e 21 a 27, junto com um carreador farmaceuticamente aceitável.

41. Método in vivo para medir depósitos de amilóide em umpaciente, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a)administrar uma quantidade detectável de uma composição farmacêuticacomo definida na reivindicação 40 e detectar a ligação do composto aodepósito de amilóide no paciente.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de que a dita a detecção é realizada pela formação de imagem gama,formação de imagem de ressonância magnética ou espectroscopia deressonância magnética.

43. Método de acordo com as reivindicações 41 ou 42,caracterizado pelo fato de que o paciente é suspeito de ter uma doença ousíndrome selecionadas do grupo que consiste de Mal de Alzheimer, Mal deAlzheimer familiar, Síndrome de Down e homozigotos para o alelo E4 deapolipoproteína.

44. Método de acordo com as reivindicações 41 ou 42,caracterizado pelo fato de que o paciente é suspeito de ter o Mal deAlzheimer.

45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesdelal4el6a 20, caracterizado pelo fato de ser para o uso na terapia.

46. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações delal4el6a 20, caracterizado pelo fato de ser na fabricaçãode um medicamento para prevenção e/ou tratamento de Mal de Alzheimer,Mal de Alzheimer familiar, Déficit Cognitivo na Esquizofrenia (CDS),Síndrome de Down e homozigotos para o alelo E4 de apolipoproteína.

47. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações delal4el6a 20, caracterizado pelo fato de ser na fabricaçãode um medicamento para prevenção e/ou tratamento do Mal de Alzheimer.

48. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações delal4el6a 20, caracterizado pelo fato de ser na fabricaçãode um medicamento para prevenção e/ou tratamento de Déficit Cognitivo naEsquizofrenia (CDS).

49. Método para prevenir e/ou tratar uma doença sendo Mal deAlzheimer, Mal de Alzheimer familiar, Síndrome de Down e homozigotospara o alelo E4 de apolipoproteína, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a um mamífero, incluindo o ser humano em necessidade de talprevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações delal4el6a 20.

50. Método para prevenir e/ou tratar uma doença sendo Mal deAlzheimer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a ummamífero, incluindo o ser humano em necessidade de tal prevenção e/outratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14 e 16 a 20.

51. Método para prevenir e/ou tratar uma doença sendo DéficitCognitivo na Esquizofrenia (CDS), caracterizado pelo fato de quecompreende administrar a um mamífero, incluindo o ser humano emnecessidade de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 14 e 16 a 20.