TW201018678A - Novel heteroaryl substituted benzothiazoles - Google Patents

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TW201018678A
TW201018678A TW098145976A TW98145976A TW201018678A TW 201018678 A TW201018678 A TW 201018678A TW 098145976 A TW098145976 A TW 098145976A TW 98145976 A TW98145976 A TW 98145976A TW 201018678 A TW201018678 A TW 201018678A
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fluoroalkyl
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David Wensbo
Peter Strom
Ylva Gravenfors
Catrin Jonasson
Gunnar Nordvall
Jonas Malmstrom
Can Slivo
David Pyring
Daniel Sohn
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Astrazeneca Ab
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

201018678 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經雜芳基取代之新穎苯幷噻唑衍生物及該 等化合物之治療用途。此外，本發明係關於適於在現存患 者中用於使澱粉樣蛋白沈積物成像的經雜芳基取代之新穎 苯幷噻唑衍生物、其組合物、使用方法及用於製備該等化 〇物之方法。更具體3之，本發明係關於一種使活體内腦 中之澱粉樣蛋白沈積物成像以允許死前診斷阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)之以及量測阿茲海默氏症治療劑之臨 床功效的方法》 【先前技術】 澱粉樣變性病係一種病因未知的漸進性、不可治癒之代 謝疾病，其特徵為在一或多個器官或身體系統中蛋白質之 異常沈積。澱粉樣蛋白（例如）因骨髓功能異常而產生。當 積聚之澱粉樣蛋白沈積物有損正常身體功能時所發生之澱 粉樣變性病可引發器官衰竭或死亡。其為罕見疾病每 1，〇〇〇,〇〇〇人中大約出現8例。其同樣地影響著男性與女 性，且通常在40歲後出現。已經確認至少15類殿粉樣變性 病。各類病與不同種類蛋白之沈積相關。 澱粉樣變性病之主要形式為原發性系統性、繼發性及家 族性或遺傳性殿粉樣變性病。亦存在另一種形式之與阿兹 海默氏症相關的厥粉樣變性病。原發性系統性殿粉樣變性 病通常出現在50歲與60歲之間。在美國每年約診斷出 2，刪個新病例，原發性系統㈣粉樣變性病係該疾病之 145673.doc 201018678 最常見形式。亦已知為輕鏈相關澱粉樣變性病，其發生可 能亦與多發性骨髓瘤（骨髓癌）相關。繼發性澱粉樣變性病 係由慢性感染或發炎疾病引起的。其常與家族性地中海發 熱（一種細菌性感染，特徵為寒冷、虛弱、頭痛及經常性 • 發熱）、肉芽腫性回腸炎（小腸之發炎）、霍奇金病 . (Hodgkin’s disease)、麻瘋病、骨髓炎及類風濕性關節炎相 關。 豕族性或遺傳性厥粉樣變性病係該疾病之唯一的遺傳形 籲 式。其發生在多數種族群之成員中，且各家族具有獨特之 症狀及器官侵犯模式β遺傳性澱粉樣變性病係被認為為常 染色體顯性遺傳病，其意謂僅需一缺陷基因複本即可引發 該疾病。患有家族性澱粉樣變性病之父母的小孩發生該疾 病之危險率為50-50。 澱粉樣變性病可牽涉到身體中之任何器官或.系統。心 臟、腎、胃腸系統及神經系統最常受到影響。澱粉樣蛋白 _ 積聚之其他常見位點包括腦、關節、賴、脾、姨腺、啤 吸系統及皮膚。 阿兹海默氏症（AD)為癡呆之最常見形式，其為-種神經 疾病’特徵為心智能力嚴重喪失至以至於妨礙日常生活之 正常活動，持續至少六個月，且並非天生的。AD通常發 年期且特徵為認知功能（諸如，記憶、推理及計 劃）衰退。 ° 患有AD之美國人的數量係在兩百萬與四百萬之間；預 期到21世紀中葉數量會隨著整體人口年齡老化而增長至一 145673.doc 201018678 千四百萬之多。儘管有少數人在其四十多歲時及五十多歲 時患上該病，但AD主要侵害老年人。AD侵害約3%之所有 在65歲與74歲之間的人，侵害約20%之在75歲與84歲之間 的彼等人，且侵害約50%的85歲以上之彼等人。受到AD侵 害之女性比男性略微更多，即使當考慮到女性傾向於活得 曹 更長時亦然，因此在最易受侵害之年齡群中女性之比例較 高。 ‘ 澱粉樣蛋白Αβ肽在腦中之積聚係所有形式之AD的病理 學特徵。通常認為大腦澱粉樣蛋白Αβ肽之沈積係促使AD ❿ 發病之主要影響因素。（Hardy J與Selkoe D.J.之Science. 297: 353-356, 2002) ° 成像技術（諸如，正電子發射斷層攝影術（PET)及單光子 發射電腦斷層攝影術（SPECT))有效於監測澱粉樣蛋白沈積 物在腦中之積聚且使其與AD之進程相關聯（Shoghi-Jadid等 人之The American journal of geriatric psychiatry 2002, 10， 24; Miller 之 Science, 2006，313，1376; Coimbra 等人之 Curr.
Top. Med. Chem. 2006, 6, 629; Nordberg之Lancet Neurol. ® 2004，3, 519)。該等技術之應用需要易於進入腦中且在活 體内選擇性地與澱粉樣蛋白沈積物結合之放射性配位子的 研製。 對無毒性且可穿過血腦障壁並因而可用於診斷中之澱粉 樣蛋白結合化合物存在需求。此外，重要的係要能夠藉由 量測AD斑數量之變化而量測給予AD患者之治療之效果， 從而監測該治療之功效。 145673.doc 201018678 可偵測之澱粉樣蛋白結合化合物的特別受關注之性質除 了在活體内對澱粉樣蛋白沈積物之高親和性及高度且迅速 之腦進入之外還包括與正常組織之低非特異性結合及自該 正常組織之快速清除。該等性質一般視該化合物之親脂性 而定（Coimbra 等人之 Curr. Top. Med. Chem. 2006，6，629)。 « [nC]PIB係部分基於相較於相關類似物的自正常腦組織之 相對較高之清除率而自該等化合物中選出以進一步在人類 受試者中進行評估（Mathis等人之J. Med. Chem. 2003, 46, ❿ 2740)。隨後，對有關在人類中藉由PET技術將[nC]PIB用 於於活體内偵測澱粉樣蛋白沈積物進行了研究（Klunk等人 之Ann Neurol. 2004，5 5, 3 06)。在該研究中，觀測到相較 於健康對照組而言在診斷患有AD之受試者中[UC]PIB於腦 之相關區域中的滯留率顯著較高。相關方法及衍生物係描 述在 WO 2002/16333 及 WO 2004/083195 中。 對改良化合物存在需求，以便獲得足夠高之訊雜比以允 許在整個全部腦區域中澱粉樣蛋白沈積物之詳細偵測且在 胃 有關與藥物治療相關之澱粉樣蛋白斑負荷的定量研究中提 供改良可靠性。 本發明提供經雜芳基取代之苯幷噻唑衍生物，該等衍生 物具有優於已知苯幷噻唑衍生物的如此未預料到之改良之 處，其特別有利地提供了相關之低非特異性結合及快速腦 清除。 【發明内容】 本發明提供藉由量測AD斑數量之變化來量測澱粉樣蛋 145673.doc 201018678 白結合化合物之效果的方法。 在本發明之一態樣中，提供一種式I之化合物： Η
其中： R1係選自氫、鹵基、Cw烷基、Cu氟烷基、Cw伸烷基 OCu烷基、Ci.3伸烷基OCu氟烷基、Cw伸烷基NH2、Cw 伸烷基NHCu烷基、CN3伸烷基NCCu烷基）2、Cw伸烷基 NHCu氟烷基、Cw伸烷基Ν((^3氟烷基）2、Cw伸烷基 1^(〇11-3烧基）〇1.3敗烧基、經基、（^1.6烧氧基、（^1-6氟烧氧 基、胺基、NHCu烷基、NHCu氟烷基、NCCw烷基）2、 ISKCu氟烷基）2、New烷基）Cw氟烷基、NEKCC^C^烷 基、NI^CCOCw 氟烷基、NHCCC^Cu 烷氧基、NI^CCOCu 氟烷氧基、NHSOiCw烷基、NHSC^Cu氟烷基、（CCOCu 烷基、（CC^Cu氟烷基、COOH、（CCOCu烷氧基、 (CCOCu 氟烷氧基、（CO)NH2、（CC^NHCu 烷基、 (CCONHCu氟烷基、（CCONCCu 烷基）2、（CCOlSKCw氟烷 基）2、（CC^lSKCu 烷基）Cu 氟烷基、（CO)N(C4-6 伸烷基）、 (co)n(c4_6氟伸烷基）、氰基及so2nh2; R2係選自氫、鹵基、Cw烷基、Cm氟烷基、C!-3伸烷基 OCu烷基、Cw伸烷基OCu氟烷基、Cw伸烷基NH2、Cw 145673.doc -8 · 201018678 伸烷基NHCu烷基、Cw伸烷基Ν((^_3烷基）2、Cw伸烷基 NHCu氟烷基、Cw伸烷基Ν((^_3氟烷基）2、Cw伸烷基 Nfw烷基）Cw氟烷基、羥基、Cw烷氧基、Cw氟烷氧 基、胺基、NHCu烷基、NHCu氟烷基、KKCw烷基）2、 氟烷基）2、N(Cb3烷基）Cw氟烷基、NH(CO)Ci_3烷 * 基、ΝΗγογυ氟烷基、ΝΗγΟγυ烷氧基、ΝΗγογυ
V 氟烷氧基、NHSOAu烷基、NHSOzCw氟烷基、（CCOCw 烷基、（CCOCu氟烷基、COOH、（CCOCu烷氧基、 • (CCOCu 氟烷氧基、（CO)NH2、（CCONHCu 烷基、 (CCONHCu氟烷基、（CC^lSKCu 烷基）2、（CC^NCCu 氟烷 基）2、（CC^IvKCu 烷基）(^_3氟烷基、（CO)N(C4-6 伸烷基）、 (CO)N(C4.6氟伸烷基）及氰基；或 R1與R2—起形成一環：
C 9 ® R3係選自氟基、.溴基、碘基、Cw烷基、C丨.4氟烷基、 三氟甲基、C丨-3伸烷基0(：卜3烷基、C卜3伸烷基〇Ci.3氟烷 基、Cw伸烷基NH2、Cw伸烷基NHCu烷基、Cw伸烷基 Ν((^.3烷基）2、Cw伸烷基NHCu氟烷基、Cw伸烷基NCCw 氟烷基）2、Cw伸烷基NCCw烷基）(^·3氟烷基、羥基、Cw 烷氧基、Cw氟烷氧基、胺基、NHCu烷基、NHCw氟烷 基、N(Ci_3烧基）2、N(Ci_3襄烧基）2、N(Ci_3烧基）Ci_3說烧 基、NH(C〇-3伸烷基）G2、Nfw烷基）N(C(m烷基）2、N(C(m 145673.doc -9- 201018678 烷基）〇(：〇.!烷基、NI^CCOCu烷基、NHCCC^Cu氟烷基、 NH(CO)G2、（CO)C卜3烷基、（CCOCu氟烷基、（CCOCu烷 氧基、（CC^Cu 氟烷氧基、（CO)NH2、（CCONHCu烷基、 (CC^NHCu氟烷基、（CCOlSKCu 烷基）2、（CCOlSKCw氟烷 基）2、（CCOlSKCw 烷基）Cw氟烷基、（co)n(c4_6伸烷基）、 (CO)N(C4.6氟伸烷基）、（CO)NH2G2、S02NH2、SOzNHCw 烷基、SOzNHCu 氟烷基、SChNCCw 烷基）2、SC^lSKCw 氟 烷基）2、SOzNCCw烷基）Cw氟烷基、氰基、S02C〗-6烷基、 SCu烷基、SCw氟烷基、N(C4-6伸烷基）及G1，其中G1
G1 X5係選自Ο、NH、NCu烷基及NCw氟烷基； G2為苯基或者5或6員芳族雜環，其視情況經選自氟基、 溴基、碘基、甲基及甲氧基之取代基取代； Q為含有一個或兩個N原子之6員芳族雜環，其中Χι、 X2、X3及X4係獨立選自N或C，且其中X!、X2、X3及X4中 之一者或兩者為N且其餘為C，且若X4為C，則該C視情況 經氟基或碘基取代； 且式I之原子中的一或多者視情況為可偵測之同位素； 其呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之 溶劑合物的形式，其限制條件為當R1與R2皆為Η時，R3不 145673.doc -10- 201018678 ‘ 為甲基、羥基、胺基、胺基苯基、胺基乙醯基或甲氧基。 在本發明之另一態樣中，提供一種式I之化合物： Η
τ τ, Η
I 其中： • Ri係選自氫、鹵基、Cw烷基、cN6氟烷基、Cw伸烷基 OCu烷基、Cw伸烷基OCu氟烷基、Ci.3伸烷基NH2、Cj-3 伸烷基NHCu烷基、Cw伸烷基NCCw烷基）2、Cw伸烷基 NHCu氟烷基、Cw伸烷基Ν((ν3氟烷基）2、C〗.3伸烷基 Ν((^·3烷基）Cw氟烷基、羥基、Cw烷氧基、Cw氟烷氧 基、胺基、NHCu烷基、NHCu氟烷基、Nfw烷基）2、 NCCu氟烷基）2、NCCw烷基）Cu氟烷基、NHiCCOCu烷 基、NHCCC^Cu 氟烷基、NHiCCOCw 烷氧基、NHCCCOC^ Φ 氟烷氧基、NHSC^Cu烷基、NHSOzCu氟烷基、（CCOCu 烷基、（CC^Cu氟烷基、COOH、（CCOCu烷氧基、 (COKu 氟烷氡基、（CO)NH2、（CCONHCu 烷基、 (CC^NHCu 氟烷基、（(:0)1^((^-3 烷基）2、（CCONCCu 氟烷 基）2、（CCONCCw烷基）Cu氟烷基、（CO)N(C4_6伸烷基）、 (C〇)N(C4-6氣伸燒基）及氣基， R2係選自氫、鹵基、Cw烷基、Ck氟烷基、C!-3伸烷 基OCi-3烧基、Ci-3伸院基〇Cl-3 炫基、Ci-3伸烧基 H5673.doc • 11 201018678 NH2、Cu伸烷基NHCi-3烷基、Cw伸烷基Nfu烷 基）2、Cu伸烷基NHCu氟烷基、Cw伸烷基NCCw氟烷 基）2、Cu伸烷基Ν((^.3烷基）Cu氟烷基、羥基、Cw烷 氧基、Cw氟烷氧基、胺基、NHCu烷基、NHCu氟烷 基、Νβυ烷基）2、TsKCu氟烷基）2、NCCu烷基）Cu氟烷 基、NHCCC^Cu 烷基、NHKCCOCu 氟烷基、NHCCC^Cu 烷氧基、NHCCC^Cu氟烷氧基、NHSOzCu烷基、 NHSC^Cu氟烷基、（CCOCu烷基、（CCOCu氟烷基、 COOH、（CCOCu 烷氧基、（(：0)(^.3 氟烷氧基、（CO)NH2、 (CCONHCw 烧基、（CO)NHC卜3 氟统基、（CC^NCCu 院 基）2、（CC^NiCu 氟烷基）2、（CCOlSKCu 烷基）Cu 氟烷 基、（CO)N(C4.6伸烷基）、（CO)N(C4-6氟伸烷基）及氰基； R3係選自氟基、溴基、碘基、Cm烷基、Cm氟烷基、 三氟甲基、Cw伸烷基OCu烷基、C】_3伸烷基〇C〗-3氟烷 基、Cw伸烷基NH2、Cw伸烷基NHCu烷基、Cu伸烷 基N(C!_3烷基）2 ' 伸烷基NHCu氟烷基、Cw伸烷基 NiCw氟烷基）2、C,-3伸烷基Ν((^-3烷基）C〗-3氟烷基、羥 基、Cm烷氧基、Cw氟烷氧基、胺基、NHCu烷基、 NHCu氟烷基、NCCw烷基）2、氟烷基）2、NCCw烷 基）Cu氟烷基、NH(C〇.3伸烷基）G2、NCCou烷基）N(C0-n 烷基）2、烷基）0(：〇〇烷基、NHCCC^Cw烷基、 NHiCCOCu 氟烷基、NH(CO)G2、（CCOCu 烷基、（CC^Cw 氟烷基、（¢:0)(:,.3烷氧基、（CCOCu氟烷氧基、 (CO)NH2、（CCONHCu 烷基、（CC^NHCu 氟烷基、 145673.doc •12- 201018678 (CCONCCu 烷基）2、（CO)N(Ci_3 氟烷基）2、（CCONCCu 烷 基）Cu氟烷基、（CO)N(C4-6伸烷基）、（CO)N(C4-6氟伸烷 ' (CO)NH2G2 ' SO2NH2 ' S02NHC!.3 ' SOsNHCj.a 氟烧基、SC^NCCu 烷基）2、SC^NCCu 氟烷基）2、 烷基）Cu氟烷基、氰基及G1，其中G1為：
G1 x5係選自Ο、NH、NC!-3燒基及NCl-3氟烷基； G2係苯基或者5或6員芳族雜環，其視情況經選自氟基、 溴基、碘基、曱基及甲氧基之取代基取代； Q為含有一個或兩個N原子之6員芳族雜環，其中X】、 χ2、χ3及χ4係獨立選自戰（：，且其中Χι、&、&及又4中 之一者或兩者為N且其餘為C;
其呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之 ♦劑合物的形式，其限制條件為當汉丨與以皆為^時，不 為甲基Μ基、胺基、胺基苯基、胺基乙酿基或甲氧基。 在本發明之另-態樣中’提供—種幻之化合物其中 R1係選自氫、齒基、Cl·5院基、歸U氧基、胺 基、NHCi.3垸基、NHCi 3氟貌基、N(C13垸基、 NH(C〇)Ci.3 燒基、NH(c〇)Ci 3 氣㈣⑽NH2、 (CCONHCw烧基及（c〇)NHCi 3氟烷基。 在本發明之另一態樣中’提供—種式工之化合物，其中 145673.doc -13- 201018678 R2係選自氫、鹵基、Cw烷基、羥基、Cw烷氧基、胺 基、NHCu烷基、NHCu氟烷基、NCCw烷基）2、 NH^CC^Cu 烷基、NHCCCOCw 氟烷基、（CO)NH2、 (CC^NHCu烷基及（CC^NHCw氟烷基。 在本發明之另一態樣中，提供一種式I之化合物，其中 . R3係選自氟基、溴基、碘基、羥基、Cm烷氧基、三氟甲 . 基、Cw氟烷氧基、胺基、NHCu烷基、NHCu氟烷基、 N(C】-3烷基）2、Νβυ氟烷基）2、NNw烷基）Cw氟烷基、 (CO)NH2、NH(C〇.3伸烷基）G2、ΝΗγογυ烷基及 G1，其 參 tXs係選自ΝΗ、Ο及NMe ; G2為苯基或吡啶基，該苯基或 。比啶基視情況經選自氟基、甲基及甲氧基之取代基取代。 在本發明之另一態樣中，提供一種式化合物，其中Q 為咐:啶環，其中1與&係獨立選自N4C,且其中&與乂2 中之一者為N，且X!、χ2、又3及又4中之其餘為 在本發明之另一態樣中，提供一種式化合物，其中Q 為嘧啶環，其中又丨與乂2係獨立選自N*c’且其中&與& 中之一者為N;且其中&與&係獨立選自1^或^，且其中& Q 與X4中之一者為Ν» 在本發明之另一態樣中，提供—種式ι之化合物其中 ⑽選自氫、氟基 '溴基1基、胺基、甲基、經基、甲 氧基、NHMe及（CO)NH2。 在本發明之另一態樣中’提供—種幻之化合物其中 R2係選自氫、甲氧基及胺基。 在本發明之另一態樣中，提 — 捉仏種式I之化合物，其中 145673.doc -14- 201018678 R1係選自氫、氟基、溴基、埃基、胺基、曱基、經基、f 氧基、NHMe及（CO)NH2。 在本發明之另一態樣中，提供一種式I之化合物，其中 R3係選自氟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、NHMe、腠 基、Νβυ烷基）2、（CO)NH2及G1，其中χ5係選自NH、0 及 NMe 〇 在本發明之另一態樣中’提供一種式I之化合物，其中Q 為吡啶環，其中X2為N，且、x3及x4為c。 在本發明之另一態樣中，提供一種式I之化合物，其中Q 為°比啶環，其中X4為Ν，且又丨、χ2及χ3為c。 在本發明之另一態樣中，提供一種式I之化合物，其中Q 為鳴咬環’其中X2及X4為Ν ;且X】及又3為c。 在本發明之另一態樣中，提供一種式〗之化合物，其包 含一個"C原子’其中R1與R2中之一者為羥基或[uc]甲氧 基，且R1與R2中之另一者為H; R3係選自胺基、NHMe、NH"CH3及N(Me)nCH3 ; Q為°比啶環，其中Χι與X2係獨立選自N*c，且其中^與 X2中之一者為N，且X〗、Χ2、χ3&χ4中之其餘為^。 、 在本發明之另一態樣中，提供一種式丨之化合物，該化 合物為： 145673.doc 15· 201018678
2-(6-哌嗪·1·基吡啶-3-基） -1，3-苯幷噻唑-6-甲酸乙酯 三氟乙酸酯 2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡陡-3-基] -1,3-苯幷噻唑-6-甲酸乙酉旨 2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基] -1，3-苯幷噻唑-6-甲醯胺乙酸酯 6-甲氧基-2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基) -1,3-苯幷噻唑 6-甲氧基-2-[6-(4-甲基峨曉-1-基) 吡啶-3-基]-1，3-苯幷噻唑 2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基] -1,3-苯幷噻唑-6-醇乙酸酯 2-(6-甲氧基吡啶-3-基） 4,3-苯幷噻唑-6-甲酸乙酯 2-(6-甲氧基吡啶-3-基) -1,3-苯幷噻唑-6-甲酸 145673.doc -16 - 201018678
0 2-(6-甲氧基吡啶-3-基） N \ -1，3-苯幷噻唑-6-甲醯胺
2-(6-甲氧基吡啶-3-基） N 、 -N-甲基4,3-苯幷噻唑-6-甲醯胺 <^irlTVSVy==V-〇 2-(6-甲氧基吡啶-3 ^ \ ·6·紙略陡小基· -基） -1-基羰基)-1，3-苯幷噻唑
< ；NH 2-(6-喊嗪-1-基吡啶-3-基) W -1，3-苯幷噻唑-6-胺
N-[2-(6-哌嗪-1-基毗啶-3-基） -1，3-苯幷噻唑-6-基]甲烷磺醯胺 N— 2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基） 吡啶-3-基]-1，3-苯幷噻唑 -6-胺三氟乙酸酯
N-{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基） 吡啶-3-基]-1，3-苯幷噻唑-6-基} 乙醯胺
2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基） N~ 吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基) •1,3-苯幷噻唑-6-胺 145673.doc -17- 201018678 厂\ {2-[6-(4-甲基峨嚷-1-基） 4 吡啶-3-基]-1,3-苯幷噻唑-6-基} 胺基甲酸乙酯 WV^f^VN^A- N-甲基-2-[6·(4_甲基哌曉小基) W 吡啶-3-基Η，3·苯幷噻唑-6-胺
N-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基) -1，3-苯幷噻唑-6-基]甲烷 磺醯胺
2-(6-甲氧基吡啶-3-基) -13-苯幷噻唑-6-胺 N-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基） -1，3-苯幷噻唑-6-基]乙醯胺 2-(6-甲氧基吡啶-3-基） -N-甲基-1,3-苯幷噻唑-6-胺 6-溴基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基) -1,3-苯幷噻唑 2-(6-氟吡陡-3-基） -6-甲氧基-1,3-苯幷噻唑 145673.doc 18- 201018678
5-(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑-2-基) -N-甲基Π比陡-2-胺 5-(6-甲氧基-1,3-苯幷噻唑-2-基) -N-(耻陡-3-基甲基)啦陡-2-胺 2-[6-(甲胺基)吡陡-3-基] -1，3_苯幷噻唑-6-醇 5-(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑-2-基) 吡啶-2-胺 [N-二甲基-3H6]-[5-(6-甲氧基-苯幷噻唑-2-基) -¾脆-2-基]-二甲基-胺 [N-二甲基-3H6]-2-(6-二甲胺基-吡啶-3-基) -苯幷噻唑-6-醇 [N-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯幷噻唑-2-基) -D比陡-2-基]-甲基-胺 [N-甲基-3Η3]-2-(6·甲胺基-吡啶-3-基) -苯幷噻唑-6-醇 145673.doc -19- 201018678
5-(6-甲氧基-1,3-苯幷噻唑-2-基) -N，N-二甲基吡陡-2-胺 2-[6-(二甲胺基)吡陡-3-基] -1，3-苯幷噻唑-6-醇
2-(2-甲氧基嘧啶-5-基) -1,3-苯幷噻唑 5-(5-甲氧基-1,3-苯幷噻唑-2-基) -N-甲基吡啶-2-胺 2-[6-(甲胺基)吡啶-3-基] -1，3-苯幷噻唑-5-醇 2-[6-(甲胺基)吡啶-3-基] -1,3-苯幷唾唑-5-胺 2·[6-(乙胺基)吡D定-3-基] -1,3-苯幷噻哗-6-醇 N-乙基-5-(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑-2-基) 口比淀-2-胺
145673.doc -20- 201018678
2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲氧基 •1，3-苯幷噻唑 2-(6-乙氧基吡啶-3-基） -6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑 6-甲氧基-2-(2-哌嗓-1-綱啶-5-基)-1，3-苯幷 噻唑 5·(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑 -2-基)-Ν,Ν-二甲基嘧啶-2-胺 2-[2-(二甲胺基)嘧陡-5-基] -1,3-苯幷噻唑-6-醇 N-乙基-5-(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑-2-基) -N-甲基吡啶-2-胺 2-{6-[乙基(甲基)胺基]吡陡-3-基} -1,3-苯幷噻唑-6-醇 6-甲氧基-2-[5-(三氟甲基)吡陡-2-基] -1，3-苯幷噻唑 145673.doc -21 · 201018678
2-[2-(甲胺基)嘧陡-5-基] -1，3-苯幷噻哩-6-醇 5-(6-甲氧基-1,3-苯幷噻唑 -2-基)嘧啶-2-胺 6-甲氧基-2-(2-甲氧基嘧 啶-5-基)-1，3-苯幷噻唑 6-(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑 -2-基)吡啶-3-胺 6-(6-甲氧基-1，3-苯幷噻 唑-2-基)·Ν，Ν-二甲基吡 啶-3-胺 6-甲氧基-2-(6-嗎啉-4-基吡陡-3-基)-1,3-苯幷 噻唑 5-(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑-2-基) -N-甲基嘧啶-2-胺 2-[5-(二甲胺基)吡啶-2-基] -1，3-苯幷噻唑-6-醇 145673.doc -22- 201018678
2-(6-胺基吡啶-3-基) -1,3-苯幷噻唑-6·醇
2-(6-嗎啉I基U比啶-3-基) -1，3-苯幷噻唑 6-氟基-2-(«啉斗基 吡陡-3-基)-1，3-苯幷噻哩 5-(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑 -2-基)吡啶-2-甲_ 2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基) -1，3-苯幷噻唑-6-醇 5-(1，3-苯幷噻唑-2-基) 吡啶-2-甲醯胺 5-(1，3-苯幷噻唑·2-基) -Ν-甲基吡啶-2-胺 5-(6-氟基·1，3-苯幷噻唑-2-基) -Ν·甲基吡啶-2-胺 145673.doc •23· 201018678
2-(6-乙氧基吡啶-3-基) -1,3-苯幷噻唑-6·醇 2-(6-溴吡啶-3-基） -6-甲氧基-1,3-苯幷噻唑 〇
2-[6-(甲胺基)吡啶-3-基] -1，3·苯幷噻唑-6-甲酸胺 2-[6-(甲胺基账陡-3-基] -1,3-苯幷噻％6-胺 [Ν-甲基」iC]-2-(6·甲胺基 -吡啶-3-基)-苯幷噻唑-6-醇 Ν-甲基·2-[6-(甲胺勘吡啶-3-基] -1,3-苯幷噻唑·6·胺 在本發明之另一態樣中，提供一種式〗之化合物其中 式I之X4為經氟基或蛾基取代之碳原子。 在本發明之另一態樣中，提供一種式化合物，其中 式I之R3係選自SC^Cu烷基、sCi_6烷基、sCu氟烷基及 N(C4.6伸烷基）。 在本發明之另一態樣中，提供一種式〗之化合物，其中 R1與R2—起形成一環： 145673.doc •24· 201018678
在本發明之另一態樣中，提供一種式i之化合物，該化 合物為：
t 6-甲氧基-2-[5-(甲基磺酿基) '〇 吡啶-2-基]-1，3-苯幷噻唑
2-(5-氟基-6-甲氧基吡陡-3-基) -6-甲氧基-1,3-苯幷唾哩 5-[1，3]二氧雜環戊賺[4,5-f] [U]苯幷噻嗤·6-基-Ν·甲基吡啶-2-胺 6-甲氧基-2-[5-(甲硫基)吡啶 -2-基]-1，3-苯幷噻唑
6-甲氧基-2-(6-吡咯啶-1·基吡 啶-3-基H3-苯幷噻唑 在本發明之另一態樣中’提供一種式I之化合物，其中 原子中之一至三個表示選自3h、1>及i3c的可偵測之同位 素’或其中原子中之一個為選自isF、nC及14C的可偵測之 同位素。 在本發明之另一態樣中，提供一種式][之化合物，其中 145673.doc -25- 201018678 中的或多個為經放射性標記之原子。 在本發明之另-態樣中，提供-種式I之化合物，其中 原子中的一或多個為經放射性標記之原子。 在本發明之另_態樣中，提供一種式ι之化合物其中 原子中的一或多個為經放射性標記之原子。 在本發明之另一態樣中，提供一種式I之化合物，其中 該經'放射性標記之原子係選自3H、18F、19F、"C、13c、 14c、75Br、76βγ、丨2〇1、123l、1251及1311。 在本發明之另一態樣中，提供一種式I之化合物，其中 該經放射性標記之原子係選自3H、18f、19f、uc、14c及 123I o 在本發明之另一態樣中，提供一種式I之化合物，其中 該經放射性標記之原子係選自18F及"c。 在本發明之另一態樣中，提供一種式νΠ之化合物： Η
其中： 〇-R4殘基係附著於苯幷噻唑環之6位上，且氫原子係附 著於笨幷噻唑環之5位上； R4係選自Si(G3)3、CH2G4、四氫派。南基、ι·乙氧基乙 基' 苯曱醯曱基、4-溴苯曱醯曱基、環己基、第三丁基、 145673.doc -26- 201018678 第三丁氧基羰基、2,2,2-三氣乙基羰基及三苯甲基； G3係彼此獨立地選自Cl_4烷基及苯基； G4係選自2·(二甲基矽燒基）乙氧基、Ci3烷氧基、2_(Cu烷 氧基）乙氧基、C〗·3燒硫基、環丙基、乙稀基、苯基、對甲 氧苯基、鄰硝基苯基及9·蒽基； Q為含有一個或兩個N原子之6員芳族雜環，其中χ】、 Χ2、Χ3及Χ4係獨立選自，且其中Χι、&、&及\中 之一者或兩者為Ν且其餘為C; R5係選自Ci_3燒基及氫； 其呈游離鹼或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物的形式。 在本發明之另一態樣中，提供一種式VII之化合物，其 中 R4為 Si(G3)3。 在本發明之另一態樣中，提供一種式νπ之化合物，其 中R4係選自第三丁基二曱基矽烷基、2•(三甲基矽烷基）乙 氧基曱基及乙氧基甲基。 在本發明之另一態樣中，提供一種式νπ之化合物，其 中R4係選自第三丁基二甲基矽烷基及乙氧基曱基。 在本發明之另一態樣中，提供一種式VII之化合物其 中R4為第三丁基二曱基矽烷基。 在本發明之另一態樣中，提供一種式VII之化合物，9為 喷咬環，其中&與&為N，且X^X^C。 在本發明之另一態樣中，提供一種式νπ之化合物，其 中Q為"比唆環’其中χ2為N’且Xi、X^X^C。 在本發明之另一態樣中，提供一種式νπ之化合物，其 145673.d〇( •27· 201018678 中Q為η比啶環，其中X^N，且Xl、\及又3為c。 在本發明之另一態樣中，提供一種式VII之化合物，其 中R5為氫》 在本發明之另一態樣中，提供—種式VII之化合物該 化合物為： 基]_
基甲氧基M，3-苯幷唾略2_基]
作 的 以 用 在本發明之另一態樣中，提供將式νπ之化合物用 下式咖之經標記化合物的製備方法中之合成前驅體 途： Η
戶5 Ν \ R5 XIV ❿ 其中： 氫原子係附著於苯 〇Η係附著於苯幷噻唑環之6位上，且 幷噻唑環之5位上； Q為含有一個或兩個Ν原子 χ2、Χ3及χ4係獨立選自Ν或c 之一個或兩個為>^且其餘為C; 之6員芳族雜環，其中Xj、 ，且其中X!、X2、Χ3及心中 145673.doc •28- 201018678 R5係選自c丨·3烷基及氫； G5係選自Ci·3烷基及Ci.3氟烷基，其中G5之原子中的一 至一個係選自、19]?及13。的可偵測之同位素，或其中 之原子中的—個係選自18f、UC及14C的可偵測之同位素。 . 在本發明之另一態樣中，提供一種包含式I之化合物與 醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。 在本發明之另一態樣中，提供一種用於使澱粉樣蛋白沈 積物活體内成像之醫藥組合物，其包含式I之經放射性標 •記化合物與醫藥學上可接受之載劑。 不 在本發明之另一態樣中，提供一種活體内量測受試者令 之澱粉樣蛋白沈積物的方法，其包含以下步驟··（a)投予可 偵測量之包含式1之經放射性標記化合物的醫藥組合物， 及在該受試者中偵測該化合物與澱粉樣蛋白沈積物之結 合。該偵測可藉由γ成像、磁共振成像或磁共振光譜分析 來進行。該受試者被懷疑可能患有選自由阿茲海默氏症、 φ 豕族〖生阿茲海默氏症、唐氏綜合症（Down's Syndrome)及載 脂蛋白（ap〇nP〇protein)E4等位基因之純合子組成之群的疾 病或症候群。 在本發明之另一態樣中，提供一種式化合物以用於 治療中" 在本發明之另一態樣中，提供式I之化合物在製造藥物 中之用途，該藥物用於預防及/或治療阿茲海默氏症、家 族性阿茲海默氏症、精神分裂症中之認知缺陷（CDS)、唐 氏細合症及載脂蛋白E4等位基因之純合子。 145673.doc •29· 201018678 在本發明之另一態樣中’提供式j之化合物在製造用於 預防及/或治療阿茲海默氏症之藥物中的用途。 在本發明之另一態樣中’提供式I之化合物在製造用於 預防及/或治療精神分裂症中之認知缺陷（CDS)的藥物中之 用途。 在本發明之另一態樣中，提供一種預防及/或治療阿茲 海默氏症、家族性阿茲海默氏症、唐氏綜合症及載脂蛋白 E4等位基因之純合子的方法’其包含將治療有效量之式^ 之化合物投予需要該預防及/或治療之哺乳動物（包括人）。 在本發明之另一態樣中，提供一種預防及/或治療阿茲 海默氏症之方法，其包含將治療有效量之式I之化合物投 予需要該預防及/或治療之哺乳動物（包括人）。 在本發明之另一態樣中，提供一種預防及/或治療精神 分裂症中之認知缺陷（CDS)之方法，其包含將治療有效量 之式I之化合物投予需要該預防及/或治療之哺乳動物（包括 人）。 【實施方式】 定義 如本文單獨使用或作為詞尾或詞首使用之”烷基"、”伸 烷基"意欲包括具有丨至12個碳原子之支鏈及直鏈飽和脂族 烴基，或若提供指定數目之碳原子，則彼特定數目將為吾 人所預期的。例如，，，Cl·6烷基"表示具有1、2、3、4、5或 6個碳原子之烷基。當表示烷基之特定數目為整數〇(零) 時，在該貌基之位置上意欲以氫原子作為取代基。例如， 145673.doc -30- 201018678 "N(C〇烷基）2”等同於”NH2"(胺基）。當表示伸烷基之特定數 目為整數〇(零）時，意欲以一鍵用來連接該伸烷基所取代之 基團。例如’ "NH(C0伸烷基）ΝΗ2"等同於，，ΝΗΝΗ2"(肼 基）。如本文所使用之藉由伸烷基連接之基團意欲附著於 該伸烷基之首位碳及末位碳上。在亞甲基之狀況下，首位 碳及末位碳係同一者。例如，"N(C4伸烷基）"、”N(C5伸烷 基）"及”N(C2伸烷基）2NH"分別等同於吡咯啶基、哌啶基及 略嗪基。 烷基之實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己 基。 伸烷基之實例包括（但不限於）亞甲基、伸乙基、伸丙基 及伸丁基。 如本文所使用之"烷氧基"或"烷基氧基"表示經由氧橋附 著之具有指定數目之碳原子的如上所定義之烷基。烷氧基 之實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異 戊氧基、氣丙基甲氧基、烯丙氧基及炔丙基氧基。類似 地院硫基"或"硫烷氧基"表示經由硫橋附著之具有指定 數目之碳原子的如上所定義之烷基。 如本文單獨使用或作為詞尾或詞首使用之"氟烷基"、"氟 伸烷基"及"氟烷氧基"係指附著至相應烷基、伸烷基及烷 氧基之碳上之氫中的丨個、2個或3個經氟基置換的基團。 氟烷基之實例包括（但不限於）三氟曱基、二氟甲基、氟甲 145673.doc •31- 201018678 基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基及3_氟丙基。 氟伸烧基之實例包括(但不限於)二氟亞甲基氟亞甲 基、2,2-二氟伸丁基及2,2,3_三氟伸丁基。 氣烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、三氟 乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基及22二氣丙氧基。 如本文所使用之"芳族"係指具有-或多個有芳族性（例 如’4…非定域電子)之不餘和碳環且包含多至約Η個碳 原子的烴基。此外，"雜芳族"係、指具有—或多個含有碳及 一或多個雜原子(諸如，氮、氧或硫)之有芳族性(例如，4n + 2非定域電子）之不飽和環的基團。 如本文所使用之術語"芳基••係指由5至14個碳原子構成 之芳環結構。含有5、6'7及8個碳原子之環結構可能為單 環芳族基，例如，苯基。含有8、9、1〇、iii2、_i4 個碳原子之環結構可能為多環，例如，萘基。該芳環可在 一或多個環位置上經如上所述之取代基取代。術語"芳基" 亦包括具有兩個或兩個以上環之多環系統其中兩個或兩 個以上碳為兩個鄰接環（該等環為”稠環所共用，其中在 該等環中至少-環為芳族的，舉例而言，其他環可為環炫 基、環烯基、環块基、芳基及/或雜環基。術語鄰、間及 對分別應用於1，2-、1，3_Ai，4_雙取代之苯。例如，命名 1，2-二曱基苯及鄰二甲基苯為同義的。 如本文所使用之術語"環燒基"意欲包括具有指定數目之 碳原子之飽和環基。該等環院基可包括稍合或橋式多環系 統。較佳環烧基在其環結構中具有3至1〇個碳原子且更 145673.doc •32· 201018678 佳為在環結構中具有3 ' 4、5及6個碳。例如，"c3_6環燒式" 表示諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基之基團。 如本文所使用之"南基"或"自素"係指氟基、氣基、溴基 及碘基。"平衡離子"係用來（例如）表示小的帶負電之物 質’諸如’氯離子、溴離子、氫氧離子、乙酸根離子、疏 酸根離子、甲笨續酸根離子、苯續酸根離子及其類似離 子0 如本文所使用之術語"雜環基"或"雜環狀，，或"雜環"係劣 含有3至20個原子（其中i、2、3、4或5個環原子係選自 氮、硫或氧）的飽和、不飽和或部分飽和之單環、雙環忌 三環狀環（除非另有說明），除非另有說明，否則該環可肩 碳或氮連接的，其中-CH2-基團視情況經<(〇)_置換；且連 中除非有相反之說明，否則環氮或環硫原子視情況可被| 化以形成N氧化物或S氧化物，或環氮視情況可被四級化； 其中環-NH視情況可經乙酿基、甲酿基、甲基或甲績酿遵 .且環視If况可經一或多個齒基取代。應瞭解若雜拜 基中之S及〇原子的總數超過i ’該等雜原子彼此不相鄰。 若該雜環基為雙環或三環，則環巾之至少—個可視情況為 齡環或料，其限制條件為環t之至少—個為非雜芳 :。若該雜環基為單環，則其必定不為芳族基。雜環基之 幻匕括(但不限於)哌啶基、沁乙醯基哌啶基、廖甲基哌 醯基料基n伽基料基、高㈣基、 二、土 5雜環丁基、氧雜環丁烧基、嗎琳基、四氯異啥 、四氫嗤琳基、，㈣基、四Α㈣基、二氫ϋ 145673.doc •33- 201018678 喃基、四氫呋喃基及2,5_二氧代咪唑啶基。 如本文所使用之雜芳基，，係指具有至少一個雜原子環成 員（諸如’硫、氧或氮）之芳族雜環。雜芳基包括單環及多 環(例如，具有2、3或4個稠環)系統。雜芳基之實例包括 (但不限於）吡啶基（Pyridy卜亦即，pyridinyi)、嘧啶基、 他嗪基、噠嗪基、三嗪基、咦喃基（furyl，亦即， furanyl)、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基噻唑 基、Μ基…比洛基…惡唾基、苯幷咬喃基、苯幷嗟吩 基、苯幷噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基四唑基、 吲唑基、1’2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯幷噻吩基、嘌呤 基、咔唑基、苯幷咪唑基、吲嗓啉基及類似基團。在一些 實施例中，雜芳基具有1個至約2〇個碳原子，且在其他實 施例中’具有約3個至約20個碳原子。在一些實施例中， 雜芳基含有3個至約14個、4個至約14、3個至約7個或5個 至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有丨個至約4 個、1個至約3個或1個至2個雜原子。在一些實施例中，雜 芳基具有1個雜原子》 如本文所使用之短語"保護基"或"保護性基團，，意謂保護 潛在反應性官能基使其不發生非所要之化學轉化的暫時性 取代基。該等保護基之實例包括叛酸之醋、醇之石夕院基鍵 以及醛及酮各自之縮醛及縮酮。保護基之子群為保護親核 性羥基使其不發生烷基化作用且因此允許存在於同一分子 中之胺基在鹼性條件下發生選擇性N-烷基化的彼等者。該 等保護基之實例包括（但不限於）甲基、2-(三甲基矽烷基;) 145673.doc •34- 201018678 乙氧基甲基、烷氧基甲基及第三丁基二甲基妙烷基。 如本文所使用之"醫藥學上可接受之鹽"係指所揭示化合 物之衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸性鹽或驗性鹽 而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括（但不限於）驗性 • 殘基（諸如，胺）之無機或有機酸性鹽；酸性殘基（諸如，羧 酸）之鹼性或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽 包括例如由無毒性無機或有機酸形成的母體化合物之習知 無毒性鹽或四級錢鹽。例如，該等習知之無毒性鹽包括源 ❹ 自無機酸（諸如，鹽酸、磷酸及其類似物）之彼等者；及由 有機酸（諸如，乳酸、順丁烯二酸、檸檬酸、苯甲酸、曱 磺酸及其類似物）製備之鹽。 本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含 有驗性或酸性部分之母體化合物合成。通常該等鹽可藉由 使游離酸或游離鹼形式之該等化合物與化學計量之量的適 當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應 而製備；通常使用非水介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異 丙醇或乙腈。 如本文所使用之"活體内可水解之前驅體"意謂含有羧基 或經基之式I之化合物的活體内可水解（或可分解）之醋。例 如’胺基酸醋、Cl·6烧氧基甲基酿（如，曱氧基甲某醋）. Cw烷醯基氧基曱基酯（如，特戊醯氧甲基酯）；環烷氧 基Ik乳基Ci.6烧基Sb(如，1-環己基幾氧基乙基醋）、乙酿氧 基曱氧基酯或磷醯胺環狀酯。 如本文所使用之互變異構體"意謂由氫原子之遷移引起 145673.doc -35- 201018678 的平衡存在之其他結構異構體。例如，在嗣_烯醇互變異 構之狀況下所得化合物具有酮及不飽和醇兩者之性質。 如本文所使用之"穩定化合物”及”穩定結構"係意謂表示 一種十分穩定而足以在自反應混合物分離至適用純度且調 配成有效治療劑或診斷劑後仍存在之化合物。 本發明之化合物進一步包括水合物及溶劑合物。 本發明包括本發明之經同位素標記之化合物。”同位素 標記"、”放射性標記"、"標記"、，，可彳貞測"或"可偵測之澱 粉樣蛋白結合"化合物或"放射性配位子”為其中一或多個 原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現（亦 即，自然存在）之原子質量或質量數的原子置換或取代的 本發明之化合物。可併入本發明之化合物中之合適放射性 核種（亦即，"可偵測之同位素，，）包括（但不限於）2H(亦寫作 D(氘））、3H(亦寫作 τ(氤））、"C、、15n、 丨 、丨 ％、“Ο、4、％、％卜、、、、、、、、 I、 I、〗及】311。應瞭解本發明之經同位素標記之化 合物僅需使其S集可偵測之同位素至可允許藉由適於特殊 應用之技術來偵測的程度或該程度以上，例如，在經〗lc 標記的本發明之可偵測化合物中，該經標記化合物之經標 記基團的碳原子可在一小部分分子中由〗2C或其他碳同位 素構成。併入本發明之經放射性標記化合物中的放射性核 種將視彼經放射性標記之化合物之特定應用而定。例如， 對活體外斑塊或受體標記及競爭檢定而言，其中併入3H、 14C或1251之化合物將通常為最適用的。對活體内成像應用 145673.doc •36· 201018678 而言 c 13 c ' ,8f 19
F 120, 123i 131. 75
Br或76Br將 通常為最適用的。 在本發明之一實施例中，代表性放射性核種為3Ή、 I8F、、”c、13c、“C、”Br、76βΓ、12〇1、123ι、125ι或 131τ . "有效量·•之實例包括能夠實現澱粉樣蛋白沈積物活體内 成像、產生為醫藥用途可接受之毒性及生物可用性級別及 /或防止與原纖維形成相關之細胞變性及毒性的量。
本發明提供經放射性標記的經雜芳基取代之苯幷噻唑化 物作為殿粉樣蛋白成像劑且提供合成前驅體化合物，自該 等前驅體化合物，此等經雜芳基取代之苯幷噻唑化物得以 製備。 咸信本發明之化合物可用於治療阿茲海默症。因此，預 期本發明之化合物及其鹽對預防年齡相關之疾病（諸如， 阿A海默症）以及其他Αβ相關之病狀（諸如，唐氏症候群及 β-澱粉樣蛋白血管病變）具有活性。吾人預期本發明之化合 物將最有可能作為單一試劑來使用但亦可與廣泛範圍内之 認知缺陷增強劑組合使用。 在本發明之一實施例中，提供式（I)之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物或活體内可水解之酯或包含式⑴ 之化合物的醫藥組合物或調配物，其係與另一種用於阿兹 海默症治療之醫藥活性化合物（包括例如，多奈略齊 (donepezil)、美金胺（memantine)、他克林（tacrine)及其均 等物）以及其醫藥活性異構體及代謝物共同、同時、按順 145673.doc -37- 201018678 序或分開投予。 使用方法 本發明之化合物可用於判定或測定一或多種搬粉樣蛋白 沈積物在動物之器官或身體部位（包括腦）中之存在位置 及/或量。澱粉樣蛋白沈積物包括（但不限於）Ap之沈積物。 在允許追蹤澱粉樣蛋白沈積之時間順序時，本發明之化合 物可進-步用於使激粉樣蛋白沈積與與疾病、失調症或: 症相關之臨床症狀之發作相關聯。本發明之化合物最終可 用於治療且用於診斷特徵為殿粉樣蛋白沈積之疾病失調參 症或病症’諸如，AD、家族性AD、唐氏症候群殿粉樣 變性病及載脂蛋白E4等位基因之純合子。 本發明之方法判定澱粉樣蛋白沈積物在患者之器官或身 體部位(較佳為腦)中之存在及位置。本發明之方法包含將 可痛測量的含有稱為"可偵測化合物"之本發明之澱粉樣蛋 白結合化合物或其醫藥學上可接受之水溶性鹽的醫藥組合 物投予患者《"可偵測量"意謂投予之可偵測化合物的量足 以能實現該化合物與澱粉樣蛋白之結合的偵測。"成像有 ◎ 效量••意謂投予之可摘測化合物的量足以能實現該化合物 與殿粉樣蛋白之結合的成像。 本發明採用澱粉樣蛋白探針，其結合非侵入性神經成像 技術，諸如，磁共振光譜分析（MRS)或成像成像 (諸如，正電子發射斷層攝影術（pET)或單光子發射電腦斷 層攝影術（SPECT))而用於在活體内使澱粉樣蛋白沈積定量 化術活體内成像係指允許偵測如本文所述之經標記 145673.doc _38· 201018678 之，雜芳基取代之苯㈣㈣生物的任㈣法。對丫成像 而°對自正檢查之器官或部位發出之輻射進行量測，且 將其表示為總結合吱夹+盔 飞表不為使一組織中之總結合正規化為 (例如，除以）於同-活體内成像程序期間在同一受古式者之 另一組織中的總結合所得之比率。將活體内之總結合定義 為在無需藉由第二姐射等量之經標記化合物與過量之未 :標記但在化學性質方面卻等同之化合物來校正的狀況下 藉由活體内成像技術在組織中所偵測到的全部信號。"受 試者，，為哺乳動物，較佳為人類，且最佳為懷疑患有癌呆 之人類。 出於活體内成像之目的，可用之偵測器具的類型係選擇 特定標記之主要因素。例如，放射性同位素及ί9ρ特別適 合用於在本發明之方法中的活體内成像。所用器具之類型 將支配對放射性核種或穩定同位素之選擇。例如，所選之 放射性核種必須具有可藉由特定類型之器㈣測的衰變類 型。 另一需考慮之因素係關於放射性核種之半衰期。半衰期 應足夠長以使得放射性核種在目標產生最大吸收之時間時 仍可偵測到，但亦應充分短以使得主體不持續受到有害輻 射。本發明之經放射性標記化合物可使用其中可偵測到適 當波長之所發射之γ輻射的γ成像來偵測。γ成像之方法包 括（但不限於）SPECT及PET。較佳地，對SpECT須測而 3，所選之放射性標記應缺乏微粒發射，但會產生大量在 140-200 keV範圍内之光子。 145673.doc -39- 201018678 對PET偵測而言’放射性標記應為正電子發射放射性核 種，諸如，18F ’其將湮滅以形成兩束511 keV γ射線，其 將藉由PET相機而偵測。 在本發明中，製成適用於澱粉樣蛋白沈積之活體内成像 及定量化的澱粉樣蛋白結合化合物/探針。該等化合物將 與非侵入性神經成像技術（諸如，磁共振光譜分析（MRS)或 成像（MRI)、正電子發射斷層攝影術（PET)及單光子發射電 腦斷層攝影術（SPECT))結合使用。根據本發明，經雜芳基 取代之苯幷噻唑衍生物可藉由該項技術中已知之一般有機 化學技術用19F或13C進行標記以供MRS/MRI分析。該等化 合物亦可藉由該項技術中熟知之技術用18F、"C、75Br、 76Br或12QI進行放射性標記以供PET分析，且該等技術係由 Fowler, J.與 Wolf， A.在 POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY AND AUTORADIOGRAPHY 391-450 (Raven Press, 1986)中進行描述。該等化合物亦可藉由該項技術中 已知之若干技術中的任一者用1231及1311進行放射性標記以 供 SPECT分析。例如參見，Kulkarni 之 Int. J. Rad· Appl. & Inst. (Part B) 18: 647(1991)。該等化合物亦可用已知之金 屬放射性標記（諸如，鍀-99m("mTc))進行放射性標記。對 取代基進行修飾以引入結合該等金屬離子之配位子可由熟 習放射性標記技術之一般技術者在無需過多不當實驗之狀 況下實現。經金屬放射性標記之化合物可接著用於偵測澱 粉樣蛋白沈積物。製備Tc-99m放射性標記之衍生物在該項 技術中係熟知的。例如參見，Zhuang等人之Nuclear 145673.doc •40· 201018678
Medicine & Biology 26(2):217-24，（1999) ; Oya等人之
Nuclear Medicine & Biology 25(2):135-40，(1998)及 Horn 等人之Nuclear Medicine & Biology 24(6):485-98(1997)〇 此外’該等化合物可藉由熟習該項技術者熟知之方法用 3H、14C及1251進行標記以用於在活體外及死後樣本中傾測 澱粉樣蛋白斑。
出於活體内成像及光譜分析之目的，本發明之方法可使 用藉由核磁共振光譜分析可偵測的同位素。在磁共振光譜 分析中特別適用之元素包括19F及丨3C。 出於本發明之目的，合適放射性同位素包括β發射體、γ 發射體、正電子發射體及χ射線發射體。該等放射性同位 素包括，、⑴！、⑴卜125卜18f、llc、75BrA76Br。根據 本發明適用於磁共振成像（MRI)或光譜分析（MRS)的穩定 同位素包括19F及13c。適合用於對生物檢體或死後組織之 之澱粉樣蛋白進行活鱧外定量化的放射性同位素包 14C及3H ^較佳放射性標記為用於PET活體内成像 均漿中 括 1251 、 :之丨丨C或18f、用於SPECT成像中之叫、用於mrs/mri之 19f及用於活體外研究之3H4MC。然而，根據本發明，可 利用用於觀測診斷探針之任何習知方法。 。本發明之化合物可藉由該項技術中一般技術者已知之任 何方法投予。例如’投予動物可為局部的或全身的投予且 可經口、非經腸、藉由嗜 糈田A八賀霧、經局部、經直腸、經 鼻、經口腔、經陰道或瘦由括 、3、、，工田植入式儲集囊達成。如本文所 使用之術語"非經膦，，&扭& 腸包括皮下、静脈内、動脈内、肌肉 145673.doc 201018678 内、腹膜内、鞘内、心室内'胸骨内、顱内及骨内注射以 及灌輸技術。 確切之投藥方案將視包括患者之年齡、體重、一般徤康 狀況、性別及飲食之各種因素而變化；確定特定投藥程序 對該項技術中一般技術者而言將為常規工作。
本發明之化合物之相當於每日每公斤約〇 〇〇1吨至約 10,000 mg的劑量級別適用於本發明之方法。在一實施例 中，劑量級別為每日每公斤約〇 〇〇1畔至每日每公斤約1〇 g。在另一實施例中，劑量級別為每日每公斤約〇〇1叫至 每日每么斤約1.0 g。在又—實施例中，劑量級別為每日每 公斤約0.1 mg至每曰每公斤約1〇〇 mg。 用於任何特殊患者之特定劑量級別將視各種因素而變 化，該等因素包括：所採用之特定化合物的活性及可能毒 性’患者之年齡、帛重、—般健康狀況、性別及飲食丨投 樂時間；排泄速率；藥物組合；及投藥之形式。通常，活 體外劑量效應結果提供對用於患者投藥之適當劑量的有用
指導。動物模型中之研究亦歸t助的。確定適當劑量級 別的需要考慮之因素在該項技術中已為吾人所熟知且屬於 普通醫師之技能範圍。 遞之定時及順序的任何已知之投 法中當有必要時可重複以實現治 可使用用於調控藥物傳 藥方案，且在本發明之方 療0 /σ療劑進行之預治療及/或與額外 該方案可包括用額外 治療劑之共投予。 145673.doc •42· 201018678 在一實施例中，將本發明之化合物投予懷疑患有特徵為 澱粉樣蛋白沈積之疾病、失調症或病症或有發展成該等病 之危險的哺乳動物，包括人。例如，該動物可為老年人。 在另一實施例中，提供適用作前驅體之化合物及其製偫 方法。該等前驅體可用作用於將經標記之分子片斷併入而 產生作為澱粉樣蛋白成像劑的經放射性標記之經雜芳基取 代之苯幷嗟唑的合成起始物質。 用於在活體外偵測澱粉樣蛋白沈積物之方法 本發明進一步提供一種用於在活體外偵測澱粉樣蛋白沈 積物之方法，其包含：⑴使身體組織與有效量的本發明之 化。物接觸’其中該化合物會與該組織中之任何澱粉樣蛋 白沈積物結合；及（iiM貞測該化合物與殺粉樣蛋白沈積物 在該組織中之結合。 該結合可藉由該項技術中已知之任何方法來摘測。偵剛 方法之實例包括(但不限於)顯微技術，諸如，明視野、鸯 光、雷射共聚焦及交又偏振顯微法。 醫藥組合物 本發明進—步提供—種醫藥組合物，其包含··⑴有效量 之至少一種本發明化合物；及(ϋ)醫藥學上可接受之載 劑。 取 該組合物可0 > , 、 3 —或多種額外之醫藥學上可接受之成 -。括(仁不限於)一或多種濕潤劑' 緩衝劑、懸浮 劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、界面活 !·生劑、著色劑、調味劑、甜味劑及治療劑。 145673 .doc •43- 201018678 可將該組合物調配成固體、液體、凝膠或懸浮液形式以 用於：（1)以（例如）灌服藥（水性或非水性之溶液或懸浮 液）、錠劑（例如，目標為口腔 '舌下或全身吸收）、大丸 劑、散劑、顆粒、塗覆於舌上之膏、硬明膠膠囊、軟明膠 膠囊、口腔喷霧、乳液及微乳液之形式進行口服；（2)以 (例如）無菌溶液、懸浮液或持續釋放式調配物之形式藉由 皮下、肌肉内、靜脈内或硬膜外注射進行非經腸投藥；（3) 以（例如）塗覆於皮膚上的乳膏、軟膏、受控釋放式貼片或 喷霧進行局部塗覆；（4)以（例如）子宮托、乳膏或泡沫之形 式進行經陰道内或直腸内投藥；（5)經舌下投藥；（6)經眼 投藥；（7)經皮投藥；或（8)經鼻投藥。 在一實施例中，對該組合物進行調配以用於靜脈内投藥 且載劑包括流體及/或營養補充劑。在另一實施例中，該 組合物能夠在活體内特異性地結合至澱粉樣蛋白，能夠穿 過血腦障壁，在適當之劑量級別下無毒性及/或有令人滿 意之效果持續時間。在又一實施例中，每1 mL含有NaC12 碌酸鹽緩衝液中的組合物包含約10 mg之人類血清白蛋白 及約0.0005至500 mg之本發明之化合物。 本發明進一步提供包含式I之化合物及至少一種醫藥學 上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的組合物。 本發明進一步提供在患者中治療或預防Α β相關之病狀的 方法，其包含將治療有效量之式〗之化合物投予患者。 本發明進一步提供一種式〗之化合物，其用作藥物。 本發明進一步提供一種式I之化合物，其用於製造藥 145673.doc -44- 201018678 物。 一些式ι之化合物可具有立體生成中心及/或幾何異構中 心（E及Z異構體），且應瞭解本發明涵蓋所有如此之光學異 構體、對映異構體、非對映異構體、滯轉異構體及幾何異 構體。 ' .本發明係關於如上文中所定義之式I之化合物的用途且 係關於其鹽。用於醫藥組合物中之鹽應為醫藥學上可接受 之鹽’但其他鹽可適用於產生式j之化合物。 鲁 本發明之化合物可用作藥物。在一些實施例中，本發明 提供式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體 或活體内可水解之前驅體，其用作藥物。在一些實施例 中，本發明提供本文所述之化合物，其用作治療或預防Αβ 相關之病狀的藥物》在一些其他實施例中，該Αβ相關之病 狀為唐氏症候群、β澱粉樣蛋白血管病 '大腦澱粉樣蛋白 血管病、遺傳性腦出血、與認知障礙相關之失調症、 φ MCI(”輕度認知障礙"）、阿茲海默症、記憶喪失、與阿茲 海默症相關之注意力不足症狀、與阿茲海默症相關之神經 退化、混合性血管源性癡呆、退化源性癡呆、早老性癡 呆、老年性癡呆、與帕金森氏症（Parkins〇n，s disease)相關 之癡呆、進行性核上麻痹或皮質基底核退化症。 本發明進一步係關於用於治療以下疾病之療法： 神經退化性病症，包括（但不限於）癡呆、精神分裂症中 之認知缺陷（CDS)、輕度認知障礙（MCI)、年齡相關之記憶 障礙（AAMI)、年齡相關之認知衰退（ARCD)、認知障礙但 145673.doc •45- 201018678 不癡呆（CIND)、多發性硬化症、帕金森氏症（PD)、腦炎後 帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、肌肉萎縮性側索硬化 (ALS)、運動神經元疾病（MND)、多系統萎縮（MSA)、皮質 基底核退化症、進行性核上局部麻痹、古立安-白瑞症候 群（Guillain-Barr0 Syndrome, GBS)及慢性炎症性脫趙勒性 多發性神經病（CIDP)。癡呆包括（但不限於）唐氏症候群、 血管型癡呆、路易體癡呆、HIV癡呆、額顳葉型癡呆帕金 森氏型（FTDP)、畢克氏症（Pick's Disease)、尼曼畢克氏症 (Niemann-Pick's Disease)、創傷性腦損傷（TBI)、拳擊性癡 呆、亞急性海綿狀腦病及朊病毒疾病。 製備方法 本發明亦係關於用於製備呈游離鹼、酸或其醫藥學上可 接受之鹽之形式的式I之化合物之方法。貫穿該等方法之 以下描述，應瞭解若適當時可以應易於為熟習有機合成技 術者理解之方式將合適保護基添加至各種反應物及中間物 中且隨後自該等者中移除。使用該等保護基之習知程序以 及合適保護基之實例述於例如"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York(1999)。亦應瞭解，藉由化學處理 使一個基團或取代基轉化成另一基團或取代基可針對最終 產物之合成路徑中的任何中間物或最終產物來進行，其中 可能之轉化類型僅受限於該階段分子所具有之其他官能基 與轉化中所採用之條件或試劑的固有不相容性。該等固有 不相容性及藉由進行適當轉化而避開不相容性之方式及合 145673.doc •46· 201018678 適順序之合成步驟輕易為熟習有機合成技術者理解。轉化 之實例提供如下，且應瞭解所述之轉化並非僅限於所例示 轉化之一般基團或取代基。有關其他合適轉化之文獻及說 明係提供於"Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc.(1989)中。其他合適反應之文獻及說 明係述於有機化學之教科書中，例如，"Advanced Organic Chemistry”，3 月，第 4版、McGraw Hill(1992)或"Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill，（1994)。用於純化中間物 及最終產物之技術包括（例如）熟習該項技術者輕易瞭解的 管柱或旋轉板上之直相或逆相層析、再結晶、蒸餾、液 體-液體或固體-液體萃取。取代基及基團之定義係如式I， 除了不同定義外。除非另有說明，否則術語"室溫"及"環 境溫度"應意謂在1 6。(：與25。(：之間的溫度。除非另有說 明，否則術語”回流”應意謂根據所採用之溶劑，使用在該 指定溶劑之沸點時或沸點以上稍高的溫度。應瞭解可將微 波用於加熱反應混合物。術語”急驟層析"或"急驟管柱層 析"應意謂使用有機溶劑或其混合物作為移動相之在二氧 化矽上的製備層析。 縮寫 atm 大氣或氣氛； aq. 水溶液（或水性或含水的）； BINAP 2,2'-雙（二笨膦基聯萘 DBA 二亞苄基丙銅； 145673.doc -47· 201018678 DCM 二氣曱烧； DME 1，2-二甲氧基乙烷； DMF 二甲基甲醯胺； DMSO 二曱亞颯； dppf 1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵； EA 乙酸乙酯； EtOAc 乙酸乙酯； EtOH 乙醇； h 小時； hep 庚烷； hex 己烧； LAH 氫化鋰鋁； MeCN 乙腈； MeOH 甲醇； min 分鐘； NaHMDS 雙（三曱基矽烷）胺基鈉； o.n.或 on 隔夜；
Pd(dppf)Cl2*DCM 或 Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 : (Ι,Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵）氣化鈀（Π)二氣曱烷加合物 prep. HPLC 製備HPLC ; r.t_ 或 rt 室溫； r.m. 反應混合物； sat. 飽和； TBAF 氣化四-N- 丁基錄， 145673.doc -48- 201018678 TBDMS 第三丁基二曱基矽烷基； TFA 三氟乙酸； THF 四氮咬喃； NEt3 三乙胺； . Otf 硫基甲基。 中間物之製備 式II、III、IV、V及VI之化合物在式I之化合物的製備中 為有用之中間物。Rl、R2、R3及XI至X4係如式I中所定 ❿ 義。式II-VI之化合物可購得或可自可購得或文獻中所述之 化合物製備。舉例而言，其中Yl、Y2、Y3、Y4、Rl、R2 及R3中之一或多者與式II-VI之定義不一致的化合物可藉 由取代基或基團之轉化或引入而用於製備式II-VI之化合 物。該等實例係如下給出：
Y1=H、F、Cl、Br、I、OTf、SMe、B(0H)2、 B(0烷基)2、Sn(n-Bu)3、MgX、ZnX
X—X1 R3—^ ^Y, XFX3 ' (III)
Y2:F、a、Br、I、OTf、SMe、B(0H)2 、B(0烷基)2、Sn(n-Bu)3、MgX、ZnX
R1\^^SH R2A^-Nh2 (IV) 145673.doc •49- 201018678 R3
Xj=X3 (V)
Y3= I、CHO ' COOH ' COC1' CN ' COO烷基 ' CONHj' CSNH2、β-氯桂皮醛或等效甲酸衍生物基團 Y1=H' Br 1) 製備式π或III之化合物，其中Y1與Y2分別為B(0烷 基）2、B(OH)2、MgX或 ZnX : a) 自相應氯化物、溴化物、碘化物或三氟曱磺酸鹽經由 在室溫至80 °C之溫度下於溶劑（諸如，DMSO、DMF、 DMA或二噁烷）中使用（例如）PdCl2(dppf)或Pd(dba)2及經添 加之三環己基膦作為催化劑，連同化學計量之量之鹼（諸 如，KOAc及NEt3)，與（例如）雙（頻哪醇根基）二硼烷發生 鈀催化硼基化作用，或者隨後繼而發生酸性水解（Ishiyama 等人之Tetrahedron 2001, 57，9813; Murata等人之1.〇1呂· Chem. 2000，65，164) 〇 b) 自相應氯化物、演化物或埃化物藉由用（例如）nBuLi、 nBu3MgLi或Mg處理最初轉化成芳基鎂（丫1或Y2=MgX)或鋰 試劑，繼而藉由（例如）硼酸三異丙基酯或其類似物收集且 或者隨後發生酸性水解以得到相應之硼基化化合物，或用 鋅粉處理以得到相應之有機辞化合物。 2) 製備式II之化合物，其中Y〗為鹵基： 145673.doc -50· 201018678 a) 自相應的未經取代之苯幷噻唑（γ1=Η)經由用鋰試劑（諸 如，nBuLi)金屬化，繼而使用鹵素源（諸如CCI4、CBr4或 12)進行金屬-鹵素交換（Boga等人之J. 〇rganometaiiic Chem 2000, 601，233); b) 自相應之胺經由藉由使該胺轉化為重氮鹽而開始山德 邁耳（Sandmeyer)反應’繼而用氣化亞銅或溴化亞銅進行處 理（Das 等人之 Bioorg· & Med· Chem. Lett. 2003, 13, 2587)。 3) 製備式II或III之化合物，其中丫1與丫2分別為三氟曱續 酸基： 自相應之醇藉由使用o(s〇2CF3)2及鹼（諸如，三乙胺及 吡啶）轉化成三氟甲磺酸酯。 4) 製備式II或III之化合物，其中1與¥2分別為硫醚，諸 如，硫基甲基： 自相應之硫醇在驗性條件下於溶劑（諸如，DMF、MeCN 或DCM) t藉由蛾代甲烷處理而進行（Karlss〇n等人之
Bioorg. & Med· Chem. 2004，12, 2369)。 5) 製備式II或III之化合物，其中丫1與¥2分別為Sn(wBu)3 或 Sn(Me)3、Sn(Ph)3 或 ZnX : 自相應的未經取代之苯幷售唾（γ! =H)經由用链試劑（諸 如，MeLi或nBuLi)金屬化，繼而使用有機錫氯化物（諸 如’ MhSnCl或nBudnCl)或鋅鹽進行金屬轉移（M〇u〇y等 人之J. Organometallic Chem 1989, 365, 61)。
6) 製備中間物IV 145673.doc 51· 201018678 a) 自相應之2-胺基-苯幷噻唑在高溫下於溶劑（諸如，乙 二醇、乙醇及水）中藉由使用鹼（諸如，KOH、NaOH水溶 液）進行鹼水解。（Mathis等人之 J. Med. Chem· 2003，46, 2740; Inoue等人之Chem· Pharm. Bull. 1997, 45，1008)。 b) 自相應之苯幷噻唑在高溫下於溶劑中（諸如，乙醇）中 經由使用肼而進行肼解作用。（Tsuruoka等人之Chem. Pharm. Bull. 1998，46, 623) 0
7)製備中間物VI 經合適取代之苯胺係藉由與適當酸氣化物偶合而轉化成 苯曱醯基醯胺。隨後在溶劑（諸如，HMPA或氣苯）中使用 魯森試劑（Lawesson's reagent)使該苯曱醯基醯胺轉化成相 應之苯甲醢基硫代醢胺。（Shi等人之J. Med. Chem. 1996, 39，3375; Mathis 等人之 J. Med. Chem. 2003, 46，2740; Hutchinson等人之J. Med. Chem. 2001，44，1446)。 製備未經標記之式1之化合物的方法 用於製備式I之化合物之方法的非限制性實例係如下給 出： 1)藉由中間物II及ill的Ρά或m催化之交叉偶合反應進行製 備： a)使式II及III之中間物的芳基鹵化物或假鹵化物（例如， Y,、Y2=氣基、溴基、碘基或三氟甲磺酸基）分別與式III或 II之蝴酸或酯（Υι、Υ2=Β(ΟΗ)2、Β(〇烷基）2)發生鈀催化之 鈴木（Suzuki)偶合反應。鈀催化劑（諸如，Pd(dppf)Cl2*DCM， PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3)係在室溫至 120°C 之溫度 145673.doc -52· 201018678 下於溶劑（諸如，DME、DMF、THF、曱苯或二噁烷）中與 化學計量之量之鹼（諸如，K2C03(水性）、κ3ρ〇4、 NaOH(水性）或NaHC03(水性））組合使用（Kumar等人之J. Label Compd. Radiopharm. 2003，46，1055; Majo等人之 Tetrahedron Lett. 2003, 44，8535; Arterburn等人之 Chem. Commun. 2003, 1890)。 b) 使式II及III之中間物的硫醚（例如，Y〗、Y2=SMe)分別 與式III或11之_酸或酯或錫烷（例如，Y,、Y2=B(OH)2、 B(〇烷基）2、Sn(n-Bu)3)發生鈀催化及銅（I)介導之交叉偶 合。在_酸或酯偶合之狀況下，可於溶劑（諸如，THF)中 使用纪催化劑（諸如，Pd(dba)2)與添加劑（諸如，參（2-吱味 基）膦及 ZnOAc)(Liebeskind 等人之 Org. Lett. 2002，4, 979)。在錫烷偶合之狀況下，可於溶劑（諸如，THF)中使 用鈀催化劑（諸如，Pd(PPh3)4 或 PdCl(PPh3)2(CH2Ph)) (Liebeskind 等人之 Org. Lett. 2003，5.，801)。 c) 使式II及III之中間物的芳基鹵化物或假鹵化物（例如， Υι、Y2=氯基、溴基、碘基或三氟曱磺酸基）分別與式III或 II之芳基錫炫·（例如，Yi、Y2=Sn(n-Bu)3)發生把催化之斯第 勒（Stille)偶合。可在室溫至120°C之溫度下，於溶劑（諸 如’ DMF、THF、曱苯或二曱苯）中使用鈀催化劑（諸如， Pd(PPh3)Cl2、Pd(PPh3)4 或 Pd2(dba)3)與添加劑（諸如， Cul、三苯基胂、三-2_呋喃基膦（Benhida等人之 Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5701) 〇 d) 使式II及III之中間物的鹵化物（例如，Υι、Y2=C1、 145673.doc ·53· 201018678
Br、I)分別與式III或II之格林納試劑（Grignard reagent)(例如，Y!、Y2 = MgBr)發生鎳催化之交又偶 合。可在高溫下，於溶劑（諸如，THF)中使用鎳催化 劑（諸如，NiCl2(PEt3)2 、 NiCl2(PPh3)2 或 NiCl2 (Ph2PCH2CH2CH2PPli2))。（Babudri等人之Tetrahedron 1983， 39, 1515)。 e)使苯幷噻唑IKYfH)與式III之溴化物（Y2=Br)發生鈀催 化及銅（I)介導之交叉偶合。可在高溫下，於溶劑（諸如， DMF)中使用鈀催化劑（諸如，Pd(OAc)2)與共催化劑（諸 如，CuBr)及添加劑（諸如，配位體P(t-Bu)3及鹼Cs2C03) (Yokooji 等人之 Tetrahedron 2003，59，5685 及 Alagille 等人 之Tetrahedron Lett. 2005，46，1349)。 2)藉由採用化合物IV及V作為起始物質進行製備： (a)藉由習知之加熱或用微波照射在室溫至220°C之溫度 下於溶劑（諸如，DMS0、EtOH、甲苯、CHC13、吡啶）中 或於離子性液體中使鄰胺基硫酚IV與中間物V(其中Y3為 醛、羧酸、酸氣化物、腈、酚酯、酐、醯胺、硫代醯胺或 等效羧酸衍生物基團）發生縮合。使用添加劑（諸如，多磷 酸、三氟甲磺酸銃、硝酸鈽銨或二氧化矽）來促進反應 (Mathis等人之J. Med. Chem. 2003，46，2740; Kodomari等 人之 Synth. Commun. 2004，34，3029; Hein 等人之 J. Am. Chem. Soc. 1957，79, 427; Karlsson等人之Bioorg. & Med. Chem. 2004，12，2369; Tale 之 Org. Lett. 2002，4，1641; Chakraborti 等人之 Synlett 2004, 1533; Matsushita 等人之 145673.doc -54- 201018678
Tetrahedron Lett. 2004, 45, 313; Dyes and Pigments 1990, 12，243-8; Archiv der Pharmazie 1991，324，185) 〇 (b) 於2,6-二甲基吡啶存在之狀況下，在溶劑（諸如，二 甲基乙醯胺）中在高壓下經由鈀催化之羰基化使鄰胺基硫 酚IV與中間物V(其中Y3為鹵基）反應'(Perry等人之 Organometallics 1994，13，3346)。 (c) 在p-TsOH存在之狀況下使鄰胺基硫朌IV與中間物 V(其中Y3為β-氣桂皮醛基）發生微波介導之反應（Paul等人 參之 Synth. Commun 2002，32，3541)。 3.以下其他途徑可用於自式VI之中間物開始合成式1之化合 物： a) 藉由經由在鹼性條件下於高溫下用過量之鐵氰化鉀處理 使硫基苯胺VI(Y3=H)發生氧化自由基環化之佳寇森 (Jacobson)方法進行（Mathis等人之 J. Med. Chem. 2003, 46, 2740; Hutchinson等人之J. Med. Chem. 2001，44，1446; Shi 等人之 J. Med. Chem. 1996，39，3375; Zeitschrift fuer Chemie 1985, 25, 23) ° b) 經由在作為溶劑之NMP中且在鹼性條件下（例如用NaH作 為鹼）使鄰溴基取代之硫基苯胺VI(Y4=Br)發生分子内環化 (Hutchinson 等人之 Tetrahedron Lett 2000, 41，425;
Hutchinson等人之J. Med. Chem. 2001，44，1446)，或經由 纪催化（Benedi等人之Tetrahedron Lett 2003，44，6073)進 行。 製備式VII之前驅體的方法 145673.doc -55- 201018678 Η
用於製備式VII之前驅體之方法的非限制性實例係如下 給出。式VII之化合物為用於製備[nC]曱基標記之式I之化 合物的有用前驅體。 製備可用於製備前驅體VII之中間物 式VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物在式VII之前驅 體的製備中為有用中間物。R4、R5及Xi至X4係如式VII中 所定義。式VIII-XIII之化合物可購得，或可自可購得之樣 品製備，或用於其製備之非限制性方法係描述在本文中或 文獻中。舉例而言，其中γ3、Y4、Y5、Y6、R4或R5中之 一或多者與式VIII-XIII之定義不一致的化合物可藉由取代 基或基團之轉化或引入而用於製備式VIII-XIII之化合物。 該等實例係如下給出： 145673.doc 56· 201018678
5 Y5 = α、Br、I、OTf、B(OH)2、B(0烷基)2、Sn(n-Bu)3、MgX IX
Y6 = Cl、Br、I、OTf、B(OH)2、B(0烷基)2、Sn(n-Bu)3、MgX
N—4 /)—Y3 Y3 = I、CHO、COOH、COC1、CN、COO垸基、 r〆 ⑴吗、CSNi^、β-雛皮醛或等效羧酸衍生物基團
XII
R5 Υ4:Η、Br 4 1)製備式V1U之化合物： a)根據關於製備化合物I所述之程序使式II(R1或R2=OH)及 χ(例如，γ5、γ6=氯基、溴基、碘基或三氟甲磺酸基）之中 145673.doc -57- 201018678 間物的芳基鹵化物或假鹵化物分別與式X或II(R1或 R2=OH，Y5、Y6=B(OH)2或B(0烷基）2)之酬酸或酯發生鈀 催化之鈴木偶合反應。若式II之R1或R2為受保護羥基，且 所採用之保護性基團在標準水性鹼性鈴木條件下不穩定， 如在（例如）第三丁基二曱基矽烷基受保護羥基之狀況下， 則其一般將在生成產物之反應期間發生分解，在該產物中 發現先前受保護之羥基為游離羥基。 b) 根據製備化合物I中所述之程序使式II(R 1或R2=OH)及 X(例如，Y5、Y6=氣基、溴基、碘基或三氟曱磺酸基）之中 ⑩ 間物的芳基鹵化物或假鹵化物分別與式X或n(Rl或 R2=OH，Y5、Y6=(例如）Sn(n-Bu)3)之芳基錫炫發生把催化 之斯第勒偶合。 c) 藉由採用化合物XI及XII作為起始物質，類似於關於自 IV及V開始製備化合物I所述之方法進行。 d) 自中間物XIII開始類似於自VI合成I而進行。 2) 製備IX及X(其中Y5及Y6為齒基、三氟甲磺酸基、B(0烷 基）2、B(OH)2、Sn(n-Bu)3或MgX)可藉由與關於相應之化 ® 合物II(其中R1或R2為0-R4，此處R4為與如熟習該項技術 者所熟知而採用之相應反應條件相容的合適保護性基團） 之製備所述相同的程序進行。 3) 化合物XI及XIII可根據中間物IV及VI之合成來製備。 製備式VII之前驅體的方法 在前驅體VII之合成中，保護性基團R4可在使由此所產 生之中間物IX與中間物X偶合之前引入於苯幷噻唑衍生物 145673.doc • 58 - 201018678 上或在使苯幷噻唑衍生物與雜環χ稠合後引入（亦即）於結 構VIII上。作為R4之所有保護性基團可藉由習知程序引 入。用於製備式VII之前驅體之方法的非限制性實例係如 下給出： 1) 在〇°C至室溫之溫度下，於溶劑（諸如，DMF或DCM)中 且在鹼（諸如，咪唑或三乙胺）存在之狀況下使中間物VIII 與矽烷化試劑（諸如，第三丁基二甲基氯矽烷）反應。 2) 在室溫或高溫下，於溶劑（諸如，DCM、DMF或苯）中且 於DMAP存在之狀況下可藉由2-(三甲基矽烷基）乙氧基曱 基氣及鹼（例如，（i-Pr)2NEt、NaH或Et3N)處理中間物 VIII。 3) 藉由在周圍溫度下，於DCM中用對曱氧基苯甲基溴及鹼 (諸如，（i-Pr)2NEt)處理 VIII。 4) 中間物IX與X的過渡金屬催化之交叉偶合： 前驅體VII可藉由關於經由使II(R1或R2=OH)及III偶合而 製備化合物I所述的金屬催化之交叉偶合反應自中間物IX 與X來製備，其限制條件為R4部分在所採用之條件下為穩 定的。 5) 式VII之前驅體的製備可如合成VIII所述分別根據方法1 c 及Id經由中間物XI與XII之間的分子間反應或另外經由ΧΙΠ 之分子内反應而完成。 製備經標記之式I之化合物的方法 一般而言，用於自未經標記之試劑或中間物組合成未經 標記之式I之化合物的相同合成反應藉由使用相應之經標 145673.doc -59- 201018678 記試劑或中間物而可用於可偵測之同位素的類似併入。 較佳係在以式I之化合物為目標之合成的後期階段引入 標記，特別係若標記為半衰期相對較短之同位素時尤如此， 諸如，。最佳係將該引入作為最終合成步驟來進行。 若干經長壽命或非放射性之同位素（包括例如[2/3H]H2, [2/3H]CH3I，[】W4C]CH3I，[13mc]CN.，[13/14c]c〇2)標記之適 用試劑、合成組元（synthon)或中間物可購得且（若需要）可 藉由習知之合成方法進一步進行合成性轉化。經壽命更短 之同位素（諸如，nC及18F)標記的試劑可藉由一回旋加速 器產生，繼而進行適當之收集且視情況進一步進行合成處 理以提供所要試劑。經標記試劑及中間物之產生及合成處 理以及該等前驅體用於合成更複雜之經標記分子的用途及 化學研究對熟習放射性合成及標記之技術者而言係熟知的 且在以下文獻中進行了綜述（Langstr0m等人之Acta chem Scand· 1999, 53, 651)。有關其他文獻’例如參見：ΑΗ等 人之Synthesis 1996, 423(關於用鹵素標記》；Antoni G.、 Kihlberg T.及 Langstam B. (2003) Handbook of nuclear chemistry ’ Vertes A.、Nagy s 及幻邮⑽ z 編，第 4卷， 119-165(關於用於；RET應用之標記）；Salj〇ughian等人之 Synthesis 2002, 1781(關於用 3H 標記）；McCarthy 等人之
Curr. Pharm. Des. 2000, 6, 1〇57(關於用 14C標記）。 可用於標記如本文中所定義之式j之化合物的可偵測之 同位素包括用於PET中之同位素：iic、i8F、75Βγ、76；01>及 I，用於SPECT中之同位素：”、及;用mMRI應用之 145673.doc * 60 - 201018678 同位素：19f及13c ;用於在活體外及死後樣本中偵測之同 位素：3H、14c及1251。用於標記的最有用之同位素為11(：、 18F、丨23I、19F、3^ %。 在下面接著為有關用於製備經標記之式I之化合物之方 法的非限制性描述： 式I之化合物（其中Rl、R2或R3為羥基、胺基或胺基烷 基）為可用於藉由經標記之烷基化劑（諸如，[uq蛾代甲燒 或二氟甲確酸酯，如在（例如）S〇lbach等人之Applied
Radiation and Isotopes 2005，02，591 及 Mathis 等人之夂 Med. Chem. 2003, 46, 2740中所述，[3H]-碘代甲烷或[i4c]- 破代曱烷）分別進行0-及N-烷基化的前驅體。 舉例而言，式I之化合物（其中尺丨或!^為羥基（另一個為 氫）’ XI或Χ2為氮（另一個為碳），χ3與Χ4為碳，且R3為胺 基或胺基曱基）構成用於標記之合適前驅體。在未添加鹼 之狀況下於溶劑（諸如，丙酮）中用”c_甲基三氟曱磺酸酯 處理過量的該等前驅體中之任一者導致選擇性N—烷基化作 用且因此形成相應的"C標記之式I之化合物（其中R3分別轉 化成NH[nC]CH3(自胺基）及NCH3[UC]CH3(自胺基曱基））。 然而’當在鹼性條件下（諸如，在碳酸鉀存在之狀況下）於 溶劑（諸如’ DMSO)中藉由[iiq碘代甲烷處理上述相同之 前媒體時，因氧原子在去質子化後反應性相對較高，故發 生選擇性0-烷基化作用，且因此形成式I之化合物，其中 OH基團（R1或R2)被轉化成〇["c]CH3-基團。 用於藉由N-烷基化作用選擇性引入nc_曱基基團而標記 145673.doc -61 - 201018678 的最合適且較佳之前驅體為其中現有競爭性親核性官能基 (諸如，羥基）對烷基化作用之反應性藉由合適保護性基團 而得到降低或受到阻止的化合物。在本文中保護性基團之 作用係保護親核性官能基使其不發生烷基化作用且應較佳 在非水性鹼性條件下為穩定的，藉此有助於發生所要之n_ 烷基化作用’但在完成其任務後應易於藉由其他方法得以 移除。該等保護性基團以及用於其引入及移除的方法對熟 習該項技術者而言係熟知的。可用於保護芳族羥基使其不 發生競爭性烷基化作用之保護性基團的實例包括（但不限 於）甲基、2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基、烷氧基甲基及第 三丁基二曱基矽烷基。該保護性基團在烷基化作用後之移 除對熟習該項技術者而言係熟知的且包括在基於石夕烧基之 保護性基團（諸如’第三丁基二曱基石夕烧基）的狀況下，在 室溫下’於合適溶劑中且於鹼性條件下（諸如，於dms〇中 且在KOH存在之狀況下）例如用氟化物離子源（諸如， TBAF)處理或用水處理。 式I之化合物（其中Rl、R2或R3為胺基）係可用於藉由初 始重氮化，當適當時繼而轉化為相應三嗪衍生物，然後根 據標準反應用經標記親核性試劑進行後續處理而標記的前 驅體。可以該方式引入的可偵測之同位素包括（但不限 於）18F、75Βγ、1231、1251 及 1311，此如在（例如）zhu 等人之 j.
Org. Chem· 2002，67，943; Maeda 等人之 J. Label Compd Radiopharm 1985,.22，487; Berridge等人之J. Label Compd Radiopharm 1985，22，687; Suehiro等人之J. Label Compd 145673.doc -62- 201018678
Radiopharm 1987, 24，1143; Strouphauer等人之Int. J· Appl. Radiat· Isot_ 1984，35，787; Kortylevicz 等人之 J. Label Compd Radiopharm 1994，34, 1129; Khalaj等人之J. Label Compd Radiopharm 2001, 44，235及 Rzeczotarski 等人之 J_ Med. Chem. 1984, 27, 156 中所述。
在式I之化合物（其中R1、R2或R3為三烷基錫基團）中， 用經標記試劑進行ifi化導致三烷基錫基團之移位，此如在 (例如）Staelens 等人之 J· Label Compd Radiopharm 2005，48.， 101; Hocke等人之Bioorg. Med. Chem. Lett· 2004，14, 3963; Zhuang等人之J. Med. Chem. 2003, 46, 237; Ftichtner等人 之 Appl. Rad. Isot. 2003，58，575 及 Kao 等人之 J. Label Compd Radiopharm 2001，44，889中所述。.相同前骚體亦可 用於經鈀催化而轉化為相應的"C-標記之酮及甲基衍生物 的過程，此如在（例如）Lidstr5m等人之J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997，2701 及 Tarkiainen 等人之 J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 1013中所述。經三烧基錫取代之化 合物又較佳係自相應之商化物或假鹵化物（諸如，三氟甲 磺酸鹽）藉由採用鈀作為催化劑與相應之二錫烷反應的熟 知方法而製備。當使用該方法時，三烷基錫基團較佳為三 曱基錫基或三丁基錫基。 當式I之化合物中的Rl、R2或R3為適於親核性芳族取代 之離去基時，經標記親核試劑（諸如，鹵化物或氰化物）可 藉由該移位引入，產生經標記的式I之化合物，此如Zhang 等人之Appl. Rad. Isot. 2002, 57, 145中所述。上面發生該 145673.doc -63- 201018678 移位之芳環較佳為對於結構不敏感之反應（facile reaction) 而言係相對缺電子的、且可能因此需要藉由吸電子活化基團 (諸如，氰基、碳醛或硝基）取代。與親核性芳族取代緊密 相關且為熟習該項技術者所熟知之有用反應包括分別如 usacio等人之j. Label Compd Radiopharm 1997, 34，39及 dersson等人之j_ Label CompdRadiopharm 1998，41, 567 中所述的採用化學計量之量之銅鹽以引入經標記之碘基原 - 子及使用把催化作用以引入"C標記之氰基基團。 若離去基位於其上面之芳環相較於苯更缺電子，諸如， 參 本文中所定義的式I之Q，則其通常不需採用用於進行親電 子芳族取代之活化基團。式〖之化合物（其中R3為離去基氟 基、氣基、溴基、碘基或磺酸酯基團中之任一者，且又2與 X4中之任一者或兩者為氮）為適合用於經由们之親核性芳 族取代而標記的前驅體。此外通常較佳使用在化學性質上 不同於藉由與經標記之親核試劑反應而引入之基團的離去 基’以便有助於藉由層析將經標記之反應產物與未消耗之 前驅體分離。 © 熟習該項技術者熟知的藉由合適前驅體之官能基轉化來 製備經標記之式I之化合物的其他有用方法包括藉由 [UC]、[14C]或[3H]醯基氯化物進行的胺之N-酿化、纪催化 之芳族氯化物、溴化物或碘化物的[nC]或[14C]氰化、在 [3H]H2存在之狀況下適於3H的鹵化物之過渡金屬催化取代 及藉由[11/14C]CO進行的鈀催化之羰基化（perry等人之 Organometallics 1994, 13, 3346) ° 145673.doc -64· 201018678 化合物實例 下面接著為許多本發明之化合物的非限制性實例。所有 如下在段落"化合物實例”中所例示之化合物或其相應未經 標記之類似物在本文所述之競爭性結合檢定中顯示ic50小 , 於 20 μΜ。 一般方法 所使用之所有溶劑為分析級的，且市售無水溶劑係常規 性地用於反應。反應通常係在氮或氬之惰性氣氛下進行。 ❹ 4光譜係在一 Bruker av400 NMR光譜儀上進行記錄，該 光譜儀係在質子頻率為400 MHz時工作，其配備一帶有Z 梯度磁場之3 mm流動注射SEI W/D-UC探頭（probehead)， 使用一 BEST 215液體處理裝置用於樣品注射；或係在一 Bruker DPX400 NMR光譜儀上進行記錄，該光譜儀係在質 子頻率為400 MHz時工作，其配備一帶有Z梯度磁場的5 mm之四核探頭。 除非在實例中特別加以說明，否則4光譜係在作為溶劑 之DMS0-d6中於400 MHz時進行記錄。剩餘溶劑信號係用 作參考。使用以下參考信號：DMS0-d6之中線δ 2.50 ; CD30D之中線δ 3·31 ; CDC13 δ 7.26。在光譜係在CDC13與 CD30D之混合物中進行記錄之彼等情況下，參考調整為 3.3 1 ppm。所有化學位移係以δ表示，其單位為ppm且其為 出現在記錄中的信號之精細分離（s :單峰，br. s :寬單 蜂，d:二重峰，t:三重蜂，q:四重峰，m:多重峰）。 3H光譜係在一 Bruker DRX600 NMR光譜儀上進行記錄， 145673.doc -65- 201018678 該光譜儀係在氚頻率為640 MHz時且在質子頻率為600 MHz時工作，其配備一帶有Z梯度磁場的5 mm之3H, Η SEX探頭。4去偶合3Η光譜係針對溶解於CD3OD中之樣品 來進行記錄。對於3H NMR光譜參考而言，使用重影 (ghost)參考頻率，此如根據在Al-Rawi #A2J.Chem. Soc. Perkin Trans· II 1974，1635中的描述藉由將1η光譜中 之内部TMS的頻率與3Η與1Η之間的拉莫（Larmor)頻率比 (1.06663975)相乘而計算。 質譜係在一由一 Alliance 2795(LC)、Waters PDA 2996及 ELS偵測器（Sedex 75)以及一 ZMD單四極質譜儀組成之 Waters LCMS上進行記錄。該質譜儀配備有一以陽離子或 陰離子模式工作之電喷離子源（ES) ^毛細管電壓為3 kV且 進樣錐電壓為30 V。該質譜儀係在m/z 100-600之間進行掃 描，掃描時間為0.7 s。將柱溫度設定為40°C。應用在 100% A(A :在 5% MeCN中之 10 mM NH4OAc)時開始且在 100% B(B : MeCN)時終止之線性梯度。所使用之柱為又-Terra MS C8，3.0x50 ; 3.5 pm(Waters)，以 1.0 mL/min進 行。 製備層析（製備HPLC)係在一具有二極體陣列偵測器之 Waters自動純化HPLC上進行。管柱：XTerra MS C8， 19x300 mm，10 μιη。使用窄梯度的 MeCN/(95:5 0.1M NH4OAc:MeCN)，流動速率為 20 ml/min。 微波加熱係於在2450 MHz下產生連續照射之生成器、 激發器或Smith Synthesizer單模微波腔中進行。 145673.doc • 66 - 201018678 實例1 2_(6_旅嗓基吡啶-3-基）-1,3-苯幷噻唑-6-甲酸乙酯三氟乙 酸酯
(a) 二甲基乙氧基）羰基]哌嗪基]_3_„比咬 ❹ 基]-6-苯幷售唾甲酸乙醋
將2-溴基-1，3-苯幷噻唑-6-曱酸乙酯（參見WO 95/25108) (0.74 g，2.57 mmol)、4-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼 咮-2·基-哌嗪-1-曱酸第三丁基酯（1.0 g，2·57 mmol)、碳酸 鈉（0.820 g，7.71 mmol)及Pd(dppf)Cl2*DCM(0.094 g，0.13 mmol)在THF/水（9:1，15 mL)中之混合物在回流下攪拌，隔 夜。添加另外之Pd(dppf)Cl2*DCM(20 mg)且使該反應物再 回流一天》在真空中使該反應混合物濃縮且將DCM及水添 加至殘餘物中。用DCM對水層進行三次萃取，乾燥 (MgS〇4)，過濾，且在真空中蒸發。藉由急驟管柱層析（在 己烷中之35%乙酸乙酯）使產物純化，得到呈固體之標題化 合物（0.85 g)。4 NMR δ 8.83 (d，1 H) 8.73 (s，1 H) 8.19 (dd, 1 Η) 8.04 (s, 2 Η) 7.00 (d, 1 Η) 4.36 (q, 2 Η) 3.65 - 145673.doc -67- 201018678 3.72 (m，4 Η) 3.42 - 3.50 (m，4 Η) 1.43 (s，9 Η) 1·36 (t，3 H); MS m/z (Μ+Η) 469。 (b) 2-(6-痕嗓-1-基哺咬-3-基）-1,3-苯幷售嗤·6_甲酸乙醋 三氟乙酸酯（標題化合物) 將2-[6-[4-[(1，1-二甲基乙氧基）幾基]_ι_σ底嗓基]_3_n比咬基]_ 6-苯幷噻唑曱酸乙酯（0.42 g，0.90 mmol)溶解mDCM(35 mL)中且添加TFA(2 mL)。在室溫下將該反應物攪拌3天。 將飽和碳酸氫鈉添加至該混合物中。收集沈積物，繼而用 DCM及水洗滌，其後在真空中經P2〇5乾燥以得到呈黃色固 體之標題化合物（0.34 g)。4 NMR δ 8·82 - 8.93 (m，3 H) 8.76 (s, 1 Η) 8.27 (dd, 1 Η) 8.07 (d, 2 Η) 7.11 (d, 1 H) 4.37 (q，2 H) 3.84 - 3.95 (m，4 H) 3.23 (br· s·，4 H) 1.36 (t，3 H); MS m/z (M+H) 369。 實例2 2-[6-(4-甲基旅唤·1-基）》*咬-3·基]-1，3-苯幷售峻曱酸乙酯
將曱链（37%’ 水溶液 ’ 0.212 mL, 2.61 mmol)添加至 2-(6- 哌嗪-1-基吡啶-3-基）-l，3-苯幷噻唑-6_甲酸乙酯三氟乙酸酯 (0.315 g，0.65 mmol)在甲醇（10 mL)中之懸浮液中。添加氰 基棚氫化鈉（74 mg，1.17 mmol)且將所得混合物在室溫下授 拌1小時。接著將該反應混合物保持在_1(rc下，隔夜。收 集所形成之固體，用冷甲醇洗滌’且乾燥以得到標題化合 145673.doc -68- 201018678 物。在真空中使母液蒸發，且將殘餘物在DCM與飽和碳酸 氫鈉之間分溶。用DCM對水層進行兩次萃取’乾燥 (Na2S04)，過遽，且在真空中蒸發，隨同濾出之固體得到 呈黃色固體之標題化合物（0.20 g)。NMR δ ppm 8.83 (d， 1 Η) 8.73 (s，1 Η) 8.17 (dd，1 Η) 8.05 (s，2 Η) 7.01 (d，1 Η) 4.36 (q, 2 Η) 3.70 (br. s.5 4 H) 3.32 (s, 4 H) 2.29 (s, 3 H) 1.36 (t，3 H); MS m/z (M+H) 383 o 實例3
2-[6-(4-f基哌嗪-i_基）吡啶_3_基】_i，3_苯幷噻唑_6_甲醯胺 乙酸酯
(a) 2-[6-(4-甲基锒嗓-1-基）〇比啶基]-苯幷嘆唑_6子 酸鹽酸藍
在1HTC下於6 M HC1(2 mL)中將2-[6-(4-甲基哌嗪基）吡 唆-3-基]-1，3-笨幷嚷。坐_6_甲酸乙酿（46 mg，〇 12廳⑷加熱 3小時。在真空中使溶劑蒸發，隨後用曱笨共蒸發三次以 知到呈頁色固體之標題化合物（46 mg)。丨只δ〇知 (br. s., 1 Η) 8.88 (d, 1 Η) 8.73 (s, 1 Η) 8.28 (dd, 1 Η) 8.〇5 145673.doc ·69· 201018678 (s, 2 Η) 6.97 - 7.40 (m, 2 Η) 4.59 (d, 2 Η) 3.51 (d, 2 Η) 3.33 - 3.45 (m, 2 Η) 3.02 - 3.16 (m, 2 Η) 2.80 (d, 3 H); MS m/z (M+H) 355,（M-H) 353。 (b) 2-[6-(4-甲基略唤-Ί-基）B比咬-3-基]-1,3-苯幷嘴也-6-甲 醯胺乙酸酯（標題化合物) 將2-[6-(4-曱基略。秦-1-基）β比咬-3-基]-1，3-苯幷嚷β坐_6_曱酸 鹽酸（46 mg，0.12 mmol)添加至亞硫酿氣（3 mL)中，繼而添 加3滴DMF ’隨後在70°C下加熱，隔夜。其後在真空中使 溶劑蒸發且用甲苯蒸發一次以得到粗產物2-[6-(4-曱基旅 嗪-1-基）吡啶-3-基]-l，3-苯幷噻唑-6-羰基氣化物。將氫氧 化銨（濃’ 3 mL)逐滴添加至該粗產物中且其後在室溫下將 該混合物攪拌1小時。用DCM對該反應混合物進行兩次萃 取，乾燥（NaJO4) ’且在真空中蒸發。藉由製備hplc使 所得殘餘物純化以得到呈淡黃色固體之標題化合物（7 mg)。NMR δ 8.81 (d，1 H) 8.58 (s，1 H) 8.16 (dd，1 H) 8.07 (br. s.5 1 H) 7.99 (s, 2 H) 7.45 (br. s., l H) 7.〇〇 (dj λ H) 3.61 3.71 (m，4 H) 2.37 - 2.46 (m, 4 H) 2.23 (s，3 H) 1.89 (s，3 H); ); MS m/z (M+H) 354 o 實例4 6-甲氧基-2-(6-哌嗪基吡啶_3_基）_13_苯幷噻唑
⑷4-[5普甲氧基]，3•苯幷嗟峻_2•基基]旅n 145673.doc •70· 201018678
甲酸第三丁基画旨 /〇 4·[5-(6-甲氧基- l，3 -苯幷嗟唑-2-基）吡啶-2-基]哌嗓-1-甲酸 第三丁基酯係根據用於製備2-[6-[4-[(1，1-二甲基乙氧基）羰 基]-1-0底°秦基]-3-π比咬基]-6-苯幷噻吐甲酸乙酯之方法自2-溴基-6-甲氧基苯幷噻唑（Yang等人之j. Bi〇1〇gicai chem. 1989，2，891-898)(0.20 g)製備且以固體獲得（ο υ g)。4 NMR δ 8.74 (s, 1 Η) 8.12 (d, 1 Η) 7.87 (d, 1 Η) 7.67 (s, 1 Η) 7.09 (dd, 1 Η) 6.98 (d, 1 Η) 3.84 (s, 3 Η) 3.64 (br. s.5 4 Η) 3.45 (br. s.，4 Η) 1.43 (s，9 H); MS m/z M+H 427。 (i>) 6-曱氧基-2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基）·υ·苯幷噻唑（標題 化> 合物) 6-甲氧基-2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基）-1，3-苯幷噻唑係根據用 於製備2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基）-l，3-苯幷噻唑_6•曱酸乙酯 二說乙睃醋的方法自4-[5-(6-甲氡基_ι，3-苯幷〇塞唾_2·基）〇tb 啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁基酯（0 22 g)製備，其有以下不 同之處：在完成反應後使用氫氧化鈉代替飽和碳酸氫鈉且 其後將產物溶解於DCM中。在乾燥及濃縮後獲得呈固體之 標題化合物（0.15 g)。4 NMR δ 8.71 (d，1 H) 8.07 (dd，1 Η) 7.85 (d，1 Η) 7.66 (d，1 Η) 7.09 (dd，1 Η) 6.93 (d，1 Η) 3.84 (s, 3 Η) 3.47 - 3.64 (m, 4 Η) 2.65 - 2.89 (m, 4 H)； MS m/z (M+H) 327。 145673.doc *71- 201018678 實例5 6-甲氧基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基）咕啶-3-基卜1，3·苯幷噻唑
根據用於製備2-[6-(4-甲基旅嗓-1-基）°比咬-3-基]-1,3 -苯幷 噻唑-6-甲酸乙酯之方法自6-甲氧基-2-(6-哌嗪-1-基吡啶_3_ 基）-1，3-苯幷噻唑（0.13 g)製備後獲得呈固體之標題化合物 (70 mg) ’其有以下不同之處：將3滴乙酸添加至反應混合 物中且在室溫下將反應物攪拌，隔夜。過濾產物，且用甲 醇洗滌。1H NMR δ 8_72 (d，1 H) 8.08 (dd，1 H) 7.86 (d，1 Η) 7.67 (d, 1 Η) 7.09 (dd, 1 Η) 6.97 (d, 1 Η) 3.84 (s, 3 Η) 3.53 - 3.69 (m, 4 Η) 2.36 - 2.45 (m, 4 Η) 2.22 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 341。 實例6 2-[6-(4-甲基哌嗪基）啦啶_3_基】_1>3_苯幷噻唑_6醇乙 酸酯
將6-甲氧基-2-[6-(4·曱基略。秦-1-基）吡咬_3-基]-1，3-苯幷嘆 吐（0.050 g，〇·ΐ5 mmol)溶解於DCM(20 mL)中。藉由添加 在一乙鍵中之HC1使該混合物變成酸性。在真空中藉由濃 縮而使溶劑移除且使殘餘物懸浮於DCm(5 mL)中。其後在 145673.doc •72· 201018678 C下逐滴添加在DCM(1 mL)中之三演化佩〇5我〇54 ’繼而在室溫下授拌，隔夜。添加另外之DC· 及三溴化雜G5 mL)，且在室溫下繼續將該反應物授 3天。接著將該反應混合物在DCM與飽和碳酸氫納之間 分溶。用DCM對水層進行兩次萃取，且使所組合之有機相 乾燥（Na2S〇4)’過渡，且在真空中蒸發。藉由製備Η· 使粗產物純化以得到呈白色固體之標題化合物（ii mg)。 ❿ NMR δ 9.94 (br. s., 1 Η) 8.69 (d, 1 H) 8.06 (dd5 1 H) 7-76 (d, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 6.84 - 7.06 (m, 2 H) 3 5〇 . 3 ?3 (m, 4 H) 2.35 - 2.45 (m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) l.9〇 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 327,（M-H) 325。 實例7 2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-1,3-苯幷噻唑-6-甲酸乙醋 Ο
標題化合物係根據用於製備2-[6-[4-[(1，1-二甲基乙氧基）羰 基]-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-6-苯幷噻唑甲酸乙酯之方法自2-曱氧基-5-吡啶_酸（〇.48 g，3.14 mmol)製備，且在藉由急 驟管柱層析使用在己烷中之15%乙酸乙酯純化後以固體獲 得(0.29 g)。NMR δ 8.94 (d，1 H) 8.81 (s，1 H) 8.40 (dd， 1 Η) 8.00 - 8.19 (m, 2 Η) 7.04 (d, 1 Η) 4.37 (q, 2 Η) 3.97 (s, 3 Η) 1.36 (t，3 H); MS m/z (M+H) 315 〇 145673.doc -73· 201018678 實例8 2-(6-f氧基吡啶-3-基）-1,3-苯幷噻唑-6-甲酸
使2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-1,3-苯幷噻唑-6-甲酸乙酯（0.28 g， 0.89 mmol)懸浮於乙醇（6 mL)與THF(2 mL)之混合物中。其 後添加2 M NaOH( 1.3 mL)，且在室溫下將該反應物攪拌6 小時，隨後藉由加熱搶加熱5分鐘以得到澄清溶液。在真 空中使溶液蒸發，添加水，且將混合物過濾。用3 M HC1 使濾液變成酸性。收集所沉澱之固體，用水洗滌，乾燥 (在真空中經Ρ205)以得到呈白色固體之標題化合物（0.23 g)。NMR δ 13.13 (s，1 Η) 8.93 (d，1 Η) 8.77 (s, 1 Η) 8.40 (dd, 1 Η) 7.95 - 8.21 (m, 2 Η) 7.04 (d, 1 Η) 3.97 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 287,（M-H) 285 〇 實例9 2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-1,3-苯幷噻唑-6-甲醯胺
將2-(6-曱氧基吡啶-3-基）-1,3-苯幷噻唑-6·曱酸（30 〇 1Q mmol)與亞硫酿氯（0.8 mL)混合’且在室溫下授拌3小時， 接著加熱至50°C，歷時1小時。在真空中使溶劑蒸發以得 145673.doc •74- 201018678 到作為粗產物之令間物2_(6_f氧基D比咬_3•基h,3_苯幷嘆 唑-6-幾基氣化物。將該酸氣化物溶解於Dcm(3叫中，且 添加至氫氧化錢（濃，2 mL)中。於室溫下在無塞子之狀況 下將該反應物攪拌隔夜。藉由過渡收集所形成之固體，用 • 水洗滌，且乾燥（在真空中經P2〇5)以得到呈黃色固體之標 題化合物（23 mg)。咕 NMR δ 8.93 (d，1 H) 8.64 (S，1 H) 8.39 (dd, 1 Η) 7.95 - 8.19 (m, 3 Η) 7.50 (Sj 1 H) 7.04 (d5 1 H) 3.97 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 286, (M-H) 284 〇 • 實例10 2-(6-甲氧基吡啶-3-基）_N_甲基·1>3·苯并噻唑_6子醢胺
將2·(6-甲氧基吡啶-3-基）-1，3_苯幷噻唑_6_甲酸（4〇 mg，〇 14 mmol)與亞硫醯氣（1 mL)混合，且在室溫下攪拌3小時，接 • 著加熱至50°C，歷時1小時。在真空中使溶劑蒸發以得到 作為粗產物之中間物2-(6-甲氧基吡啶_3_基苯幷噻唑_ 6-羰基氣化物。將該酸氣化物溶解mDCM(3 mL)中，且添 加至甲胺（40%，在甲醇中，2 mL)中。於室溫下在無塞子 之狀況下將§亥反應物搜拌隔夜。藉由過濾'收集所形成之固 體，用水洗滌，且乾燥（在真空中經P2〇5)以得到呈淡黃色 固體之標題化合物（35 mg)。NMR δ 8.92 (d，1扣8 51 _ 8.68 (m，2 Η) 8·39 (dd，1 Η) 8.09 (d，1 Η) 7.98 (d，1 Η) 145673.doc ·75· 201018678 7.04 (d, 1 Η) 3.97 (s, 3 Η) 2.83 (d, 3 H); MS m/z (M+H) 300, (M-H) 298 e 實例11 2-(6·甲氧基咬-3-基）-6-(吼洛咬-1-基叛基）·1，3-苯幷雀咕
將2-(6 -曱乳基〇比咬·3·基）·1，3 -苯幷°塞〇坐_6·曱酸（40 mg，0.14 mmol)與亞硫醯氣（1 mL)混合，且在室溫下攪拌3小時，接 著加熱至50°C，歷時1小時》在真空中使溶劑蒸發以得到 作為粗產物之中間物2-(6·曱氧基《比啶-3-基）-1,3-苯幷售唑-6-羰基氣化物。將該酸氣化物溶解於DCM(3 mL)中，且添 加至在CH2C12(1.5 mL)中之吡咯啶（〇.5 mL)中。在室溫下 將該反應物挽拌1小時。添加水，且用DCM對該反應混合 物進行兩次萃取，乾燥（MgS〇4)，過濾，且使溶劑蒸發。 將固體乾燥（在真空中經1>2〇5)以得到呈灰白色固體之標題 化合物（45 mg)。iH NMR δ 8.92 (d，i H) 8 39 ㈣，i H) 8-35 (s, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 3.97
-1.95 (m, 4 H); MS -6-胺 (s，3 H) 3.51 (t，2 H) 3.45 (t，2 H) 1.78 m/z (M+H) 340 〇 實例12 2-(6-哌嗪· j•基吡啶_3_基）_13苯并噻唑 145673.doc 201018678
-基）°tt咬-2-基]旅唤-1-甲 (a) 4-[5-(6-确基-1，3-苯幷喧。坐_2 酸第三丁基醋
卜甲酸第三丁基醋係根據用於製備2-[6_[4_[(1，1-二甲基乙 氧基）幾基]-1-派嗪基]n定基]_6_笨幷雀唾甲酸乙醋之方 法自2-溴基-6-靖基苯幷嗟嗤（〇55 g，2 14 _〇1)製備，其 有以下改變之處.在處理期間，過濾出固體，且用THF/水 (9:1)洗滌，繼而用水洗滌。使固體產物乾燥（在真空中經 P2〇5)。用DCM對濾液進行三次萃取。用鹽水洗滌所組合 之有機相，乾燥（NazSO4)，過濾，且在真空中蒸發。藉由 急驟管柱層析（庚烷：乙酸乙酯；8〇:2〇至60:40)使所組合 之粗製固體純化以得到呈固體之標題化合物（〇 47 g)。 MS m/z (M+H) 442。 (b) 4-[5-(6-胺基-苯幷噻峻_2_基比咬-2-基]-旅唤-1-甲酸 第三丁基醋
145673.doc 77- 201018678 將4_[5-(6-硝基-1，3-苯幷噻唑_2_基）吡啶-2-基]哌嗪-1-曱酸 第三丁基酯（90 mg，0.2 mmol)溶解於曱醇（8 mL)中》在添 加在甲醇（2 mL)中之7 Μ NH3之後，添加碳上之鈀（10%， 10 mg)且將燒瓶抽成真空並用氫氣充滿。在氫氣氣氛下震 盪該反應混合物’隔夜。其後將該混合物經由矽藻土過 濾’且在真空中蒸發。藉由急驟管柱層析（庚烷：乙酸乙 酯；70:30至35:65)使粗產物純化以得到呈固體之標題化合 物（38 mg)。 MS m/z (M+H) 412。 (c) 2-(6-旅嗪-1-基吡啶-3-基）-1,3-苯幷隹唑-6-胺（標題化合 物) 將4-[5-(6-胺基-苯幷"塞嗤-2-基）-°比咬-2-基]-娘嗪-1-甲酸第 三丁基酯（13 mg，0.032 mmol)溶解於DCM(1 mL)中，繼而 添加TFA(70 μί)。其後在室溫下將該反應混合物攪拌4小 時。在添加HC1(1 Μ; 1 mL)之後，使兩層分離。用jjCl(l Μ)對有機層進行萃取《用NaOH(2 Μ)使所組合之水層變成 鹼性（pH 9-10)，且用DCM進行萃取。用鹽水洗滌所組合之 有機層，乾燥（NaJO4)，過濾，且使溶劑蒸發以得到呈不 透明色（opac colored)固體之標題化合物（10 mg)。4 NMR_ δ 8.70 (d, 1 Η) 8.07 (dd, 1 Η) 7.67 (d, 1 Η) 7.13 (d, 1 Η) 6.97 (d, 1 Η) 6.81 (dd, 1 Η) 5.45 (s, 2 Η) 3.53 - 3.66 (m, 4 Η) 2·77 - 2.92 (m，4 H); MS m/z (M+H) 311。 實例13 N-【2-(6-旅唤-1-基"Λ咬-3-基）-l，3-苯幷雀吃-6-基]甲烧項班胺 145673.doc -78- 201018678
將甲烷磺醯氣（3 gL，0.034 mmol)添加至在DCM(1 mL)中之 4-[5-(6-胺基-苯幷噻唑_2_基）-吼啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸第三 丁基酯（12.7 mg, 0.031 mmol)中，繼而添加吡啶（3 pL， 0.034 mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物，隔夜。藉由急 驟管柱層析（庚烷：乙酸乙酯；50:50至40:60)使粗產物混 合物純化以得到呈固體之中間物4-(5-{6-[(甲磺醯基）胺 基]-1，3-苯幷噻唑-2-基}吡啶-2-基）哌嗓-1-甲酸第三丁基酯 (7.4 mg)。MS m/z (M+H) 490,（Μ·Η) 488。將該中間物溶 解於DCM(1 mL)中，且添加TFA(300 pL)。其後在室溫下 將該反應混合物挽拌3小時。在氮氣流中將溶劑移除，且 將殘餘物溶解於DMF(400 pL)中，並藉由製備hplc純化以 得到呈白色固體之標題化合物（3 mg)。iH nmr δ 8.71 (d， 1 Η) 8.09 (dd, 1 Η) 7.72 - 7.86 (m, 2 Η) 7.27 (dd, 1 Η) 6.88 (d，1 Η) 3.63 - 3.77 (m，4 Η) 2·95 - 3.08 (m, 4 Η) 2.90 (s，3 H); MS m/z Μ+Η 390, Μ-Η 388。 實例14 2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基）吼啶-3-基卜^夂苯幷噻唑_6胺三氟 乙睃酯
145673.doc 201018678 將 TFA(1.5 mL)添加至在 DCM(15 mL)中之 4-[5-(6-硝基 _l，3- 苯幷噻唑-2-基）吡啶-2-基]哌嗪·丨_甲酸第三丁基酯（〇29 g) 中’隨後在室溫下攪拌隔夜。其後藉由用氮氣鼓吹而使溶 劑移除’且將殘餘物粗產物6_硝基_2_(6_哌嗪_丨_基吡啶_3_ 基）-1，3-苯幷噻唑（MS m/z [M+H] 342)直接用於下一步中。 將甲醛（37%，水溶液，〇j5 mL)及氰基硼氫化鈉（74 mg)添 加至在甲醇（3 mL) _之該殘餘物中，繼而在7(rc下加熱5 ' 分鐘。形成稠厚固體，且添加另外之甲醇（3 mL)。在室溫 下將該混合物攪拌i小時，接著過濾。用冰冷之甲醇洗滌 _ I固體且接著在真空下經P2〇5乾燥以得到呈固趙之中間 物2_[6_(4-甲基哌嗪-1·基）°比啶-3-基]-6-硝基-1，3-苯幷噻唑 二氟乙酸酯（0.26 g)。MS m/z (M+H) 356。將該中間物 (0.26 g)溶解於甲醇（8 mL)中，且添加氨（7 “在曱醇中，2 mL)。將燒瓶抽成真空且用氬氣進行沖洗。添加鈀（1〇%， 在碳上，30 mg)，且將燒瓶抽成真空，並用氫氣充滿。在 室溫下於氫氣氣氛下震盪該反應混合物，隔夜。其後經由 矽藻土過濾該混合物，且在真空中蒸發以得到呈白色固體❹ 之標題化合物（0.22 g)。NMR (氣仿_d) δ 8.67 (d，丄H) 8-05 (dd, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 6.74 (dd, 1 H) 6-63 (d, 1 H) 3.33 - 4.01 (m, 6 H) 2.42 - 2.55 (m, 4 H) 2.30 (s，3 H); MS m/z (M+H) 326。 實例1 5 Ν·{2-[6-(4-甲基娘嗓小基）吼咬基]-13苯幷售唾_6幻 乙醢胺 145673.doc •80- 201018678
ο 將2-[6-(4-甲基哌嗪_1_基）0比啶士基卜^苯幷噻唑_6_胺 三氟乙酸酯（4〇 mg，〇.〇9 rnmol)在DCM與飽和碳酸氫鈉之 間分溶，且用DCM對水層進行兩次萃取。將所組合之有機 層乾燥（Na2S〇4)，過濾，且在真空中蒸發，得到游離胺。 將乙醯氯（0.01 mL)及吡啶（0·01 mL)添加至在〇(：]^ (2 mL) • 中之該游離胺中，且在室溫下攪拌該混合物1小時。在真 空中使溶劑蒸發，且藉由製備HPLC使殘餘物純化，得到 呈淺黃色固體之標題化合物（2〇 mg)。NMR (氯仿-d) δ 8-72 (d, 1 Η) 8.34 (s, 1 Η) 8.07 (dd, 1 Η) 7.82 (d, 1 Η) 7.27 (s，1 Η) 7·13 - 7.23 (m，1 Η) 6.63 (d，1 Η) 3.57 - 3.71 (m, 4 Η) 2.43 - 2·54 (m，4 Η) 2.30 (s，3 Η) 2.16 (s，3 H); MS m/z (M+H) 368,（M-H) 366。 實例16 • 2_丨6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3-基卜N-(2,2,2-三氟乙基）-1，3· 苯幷噻唑-6-胺
在室溫下將2-[6-(4-曱基哌嗪-1-基）吡啶-3-基]-1,3·苯幷噻 嗤-6-胺三氟乙酸酯（012 g，0.27 mmol)、氯曱酸乙基酯 (36 pL，0.3 8 mmol)及二異丙基乙胺（0.238 mL，1.44 mmol) 145673.doc -81 - 201018678 在DCM/THF(1:1，7 mL)中之混合物攪拌，隔夜。添加另外 之DCM ’隨後用飽和碳酸氫納洗務該溶液，且接著用鹽水 洗滌。接著使該溶液乾燥（Na2S〇4)，過渡，且在真空中蒸 發。藉由製備HPLC使殘餘物純化以得到中間物2,2,2·三氧 基-N-{2-[6-(4-甲基旅嗅-1-基比咬·3-基]_1，3_苯幷噻唑_6_ 基}乙醯胺（43 mg)。MS m/z (Μ+Η) 422，（Μ-Η) 420。將氯 化鋁經（12 mg，0.3 mmol)添加至在THF(5 mL)中之該中間 物（43 mg)中。使該反應混合物回流1.5小時，接著使溫度 恢復至室溫，添加兩滴飽和NajO4，繼而添加乙酸乙酿， 且將該混合物攪拌幾分鐘《用鹽水洗滌有機層，乾燥 (Na2S04) ’過濾，且在真空中蒸發。藉由製備hplC使殘 餘物純化以得到呈淺黃色固體之標題化合物（25 mg)。4 NMR (MeOH-D4) δ 8.59 (d，1 H) 7.97 (dd，1 H) 7.60 (d，1 H) 7.11 (d, 1 H) 6.75 - 6.87 (m, 2 H) 3.80 (q, 2 H) 3.55 - 3.70 (m，4 H) 2.50 - 2.61 (m，4 H) 2.33 (s，3 H); MS m/z (M+H) 408,（M-H) 406 ° 實例17 {2-[6-(4-甲基哌嗪_1_基）nt啶-3-基]-1，3-苯幷噻唑-6-基}胺 基甲酸6酯
將2-[6-(4-曱基略°秦-1-基）*·比咬-3-基]-1，3 -苯幷售唾-6-胺三 氟乙酸酯（40 mg, 0.09 mmol)在DCM與飽和碳酸氫鈉之間 145673.doc -82 - 201018678 分溶，且用DCM對水層進行兩次萃取。將所組合之有機層 乾燥（NaJO4)，過濾，且在真空中蒸發，得到游離胺。將 氯甲酸乙基酯（15 pL，0.15 mm〇i)及二異丙基乙胺（97此, 0.59 mmol)添加至在CH2Cl2/THF(1:1，4 mL)中之該游離胺 中，隨後在至溫下授拌該反應混合物，隔夜。接著添加另 外之DCM，且用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌有機層，然後乾 燥（NaJO4) ’過濾，且在真空中蒸發以得到呈灰白色固體 之標題化合物（37 mg)。NMR δ 9.81 (s，1 H) 8.67 (d，1 Η) 8.15 (d, 1 Η) 8.02 (dd, 1 Η) 7.80 (d, 1 Η) 7.42 (dd, 1 Η) 6.91 (d, 1 Η) 4.09 (q, 2 Η) 3.50 - 3.64 (m, 4 Η) 2.30 - 2.38 (m, 4 Η) 2.16 (s, 3 Η) 1.20 (t, 3 H); MS m/z (M+H) 398, (M-H) 396 〇 實例18 Ν·甲基-2-[6-(4-f基旅唤-1-基）吼唆-3-基】-1，3_苯幷雀峻_6_胺
標題化合物（11 rng，38%)係根據製備2-[6-(4-甲基哌嗓-1-基）"比啶·3_基]-N-(2,2,2-三氟乙基）-1，3-笨幷噻唑_6_胺中所 述之方法藉由使用{2-[6-(4-曱基哌嗪·1-基）吡啶_3_基]_13_ 苯幷嗟唑_6-基}胺基甲睃乙酯（37 mg，0.088 mmol)作為起 始物質及氫化鋁鋰（10 mg，0.26 mmol)作為試劑，經由還原 而製備，其有以下改變之處：將反應混合物在回流下授拌 1小時’接著在室溫下攪拌隔夜。藉由製備HPLC使粗產物 145673-doc • 83 · 201018678 純化以得到呈淺黃色固體之標題化合物（11 mg)。1h nmr (MeOH-D4) δ 8.59 (d, ! H) 7.98 (dd, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 6.82 (d, l H) 6.73 (dd, 1 H) 3.55 - 3.69 (m, 4 H) 2.74 (s, 3 H) 2.48 - 2.60 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 340。 實例19 2-(6-甲氧基咕啶-3-基）-:^夂苯幷噻唑_6_胺
/~〇\ (a) 2-漠基-1，3-苯幷嘆嗤_6_胺
在室溫下將鐵（0.53 g，9.45 mmol)添加至2-溴基-6-硝基苯 幷噻唑（0.5 g，1.93 mmol)在乙酸（1〇 mL)中之溶液中。在用 力攪拌1.5小時後’添加另外之鐵（〇 3 g)及乙酸mL)。在 5小時後’將該混合物過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水、鹽 水洗滌有機層’乾燥（Na2S〇4)，過濾，且濃縮。藉由急驟 管柱層析（在庚烷中之2〇至50%乙酸乙酯）使粗產物純化以 得到呈淺粉紅色固體之標題化合物（0J2 g)。]H NMR (氯 仿-d) δ 7_74 (d，1 H) 7.02 (d，1 H) 6_80 (dd，1 H) 3.85 (s，2 H); MS m/z (M+H) 229, 231。 〇))2-(6-甲氧基吡啶3_基）_1，3_苯幷噻唑_6_胺（標題化合物) 145673.doc ·84· 201018678 在氬氣氣氛下於一微波反應器中在140°C下將2-溴基-1，3-苯幷0塞0坐-6-胺（53 mg，0.23 mmol)、2-甲氧基-5-0比咬_酸 (50 mg, 0.327 mmol) ' Pd(dppf)Cl2*DCM(8 mg, 0.01 mmol) 及碳酸鈉（0·1 g，1 mmol)在THF/水（9:1, 3 mL)中之混合物 加熱10分鐘。使混合物過濾且用THF/水（9:1)洗滌。在已將 DCM添加至濾液中後，用鹽水洗滌有機層，乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析（在庚烧中之20 至70%乙酸乙酯）使粗產物純化以得到呈灰白色固體之標題 化合物（57 mg)。4 NMR (氣仿-d) δ 8.68 (d，1 H) 8.16 (dd， 1 Η) 7.74 (d, 1 Η) 7.06 (d, 1 Η) 6.70 - 6.81 (m, 2 Η) 3.94 (s，3 Η) 3.77 (s, 2 H); MS m/z (M+H) 258。 實例20 N-[2-(6-甲氧基《Λ咬-3-基）-1,3-苯幷嘆嗅-6-基】乙慧胺
將乙醯氯（3 pL，0.037 mmol)及吡啶（3 μί，〇 〇37 111111〇1)添 加至2-(6-甲乳基0比咬-3-基）-1，3-苯幷嘆唾_6_胺（9 mg，0.034 mmol)在DCM (1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌該反應混 合物，隔夜。在真空中蒸餾出一半溶劑，且添加幾滴己 烧。收集所沉澱之固體’且在真空中乾燥以得到呈白色固 體之標題化合物（4 mg)。NMR δ 10.30 (s, 1 H) 8 91 (d 1 Η) 8.57 (d, 1 Η) 8.39 (dd, 1 Η) 8.03 (d, 1 Η) 7.63 (dd, 1 Η) 7.08 (d, 1 Η) 4.02 (s, 3 Η) 2.16 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 145673.doc •85· 201018678 300,（M-H) 298 〇 實例21 Ν-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-ΐ，3_苯幷噻唑基】曱烷磺醢胺
將甲崎醢氣（3 pL，0.037 mmol)及"比咬（3 pL, 0.037 mmol) 添加至2-(6-甲氧基吡啶_3_基）^3-苯幷噻唑_6胺（9 mg， 〇·〇34 mmol)在DCM (1 mL)中之溶液中。在室溫下將該反 應混合物搜拌ό天。添加幾滴己炫，且收集所沉澱之固 體，且在真空中乾餘。藉由急驟管柱層析法（在庚烧中之 20至100〇/〇乙酸乙酯）使粗產物純化以得到呈灰白色固體之 標題化合物（8 mg)。4 NMR δ 9.84 (s，1 Η) 8.63 (d，1 Η) 8.11 (dd, 1 Η) 7.77 (d, 1 Η) 7.71 (d, 1 Η) 7.14 (dd, 1 Η) 6.79 (d, 1 Η) 3.73 (s, 3 Η) 2.82 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 336,（M-H) 334。 實例22 2-(6-曱氧基吡啶-3-基）-Ν·甲基-1，3-苯幷噻唑-6-胺
將氯曱酸乙基酯（22.5 pL，0.24 mmol)及二異丙基乙胺 (0-147 mL，0.89 mmol)添加至在 DCM/THF (1:1，5 mL)中之 145673.doc -86· 201018678 2-(6-曱氧基吡啶-3-基）-l，3-苯幷噻唑-6-胺（57 mg，0.22 mmol)中，隨後在室溫下將該反應混合物攪拌隔夜。接著 添加另外之DCM，且用飽和竣酸氫鈉及鹽水洗滌有機層， 接著乾燥（Na2S04)，過濾，且在真空中蒸發以得到呈固體 之中間物[2-(6-甲氧基吼啶-3-基）-1，3-苯幷噻唑·6-基]胺基 曱酸乙酯（70 mg)。MS m/z (M+H) 330，（M-H) 328。根據 製備2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙 基）-1，3-苯幷噻唑-6-胺中所述之程序使該中間物（7〇 mg)與 氫化鋁鐘（24 mg, 0.63 mmol)反應。藉由製備HPLC使所得 粗產物純化以得到呈淺黃色固體之標題化合物（2 mg)。ιΗ NMR (氣仿-d) δ 8.60 (d，1 Η) 8.08 (dd，1 Η) 7.66 (d，1 Η) 6.85 (d, 1 Η) 6.69 (d, 1 Η) 6.63 (dd, 1 Η) 3.86 (s, 3 Η) 2.77 (s，3 H); MS m/z (M+H) 272。 實例23 6-溴基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-1,3-苯幷嘍唑
在一微波反應器中於140°C下將2,6-二溴基·苯幷售峻（ο.” g，1.0 mmol)、2-曱氧基-5-吡啶 S 明酸（0.17 g，M mm〇1)、
Pd(dppf)Cl2*DCM (41 mg, 0.05 mmol)及碳酸納（0.382 g， 3.6 mmol)在THF/水（9:1，4 mL)中之混合物加熱1〇分鐘。其 後使用D C Μ作為溶離劑經由一二氧化矽塞過濾該反應混合 物°使濾液濃縮，且藉由急驟管柱層析（在庚烷中之丨〇%乙 145673.doc -87 · 201018678 酸乙醋），繼而自乙酸乙醋再結晶使粗產物純化以得到呈 固體之標題化合物（61 mg)。】H NMR (氣仿_d) δ 8 83 (廿，2 Η) 8.27 (dd，1 Η) 8.03 (d，1 Η) 7.90 (d，1 Η) 7.60 (dd，1 Η) 6.87 (d, 1 Η) 4.03 (s, 3 H)； MS m/z (M+H) 321 〇 實例24 2-(6-氟吼啶基）_6_甲氧基_1>3苯幷嘍唑
該標題化合物係根據製備6_溴基·2(6甲氧比啶_3基）_ 1,3-苯幷售"坐中所述之方法藉由使2演基_6甲氧基笨幷嘆 唑（1.09 g，4.46 mmol)與 2-氟吡啶 _5_g明酸（0.692 g，4.9 mmol)反應而製備。藉由急驟管柱層析（在dcm中之〇至2% 甲醇）使粗產物純化以得到標題化合物（〇57 g)。1hnmr§ 8.88 (d，1 Η) 8.58 (td, 1 Η) 7.98 (d，1 Η) 7.76 (d，1 Η) 7.38 (dd，1 Η) 7.16 (dd，1 Η) 3.86 (s，3 H); MS m/z (Μ+Η) 261 ° 實例25 5_(6·甲氧基_1，3-苯幷噻唑_2_基）_N_甲基吡啶·2·胺
Ν \ 145673.doc -88 - 201018678 在一微波反應器中於100°C下將2-(6-氟吡啶-3-基）_6_甲氧 基-1,3-苯幷養唾（0.20 g，0.77 mmol)在曱胺（8 μ在乙醇 中’ 5 mL)中之混合物加熱5分鐘。用水稀釋該混合物，且 藉由過瀘、收集固體產物’並在真空中乾燥以得到呈固體之 - 標題化合物（0.17 g)。NMR δ 8.64 (d，1 H) 7.97 (dd，1 Η) 7.83 (d，1 Η) 7.64 (d，1 Η) 7.21 (d，1 Η) 7.07 (dd，1 Η) 6.58 (d, 1 Η) 3.83 (s, 3 Η) 2.85 (d, 3 H); MS m/z (M+H) 271.9。 ❹ 實例26 5-(6-甲氧基-1，3-苯幷嗔嗅-2-基）-N-(吡咬-3-基甲基）咕啶_
在一微波反應器中於100°c下將2-(6-氟吡啶-3·基）-6-甲氧 基-1，3-笨幷噻唑（〇.1〇 g，0.38 mm〇l)與3-(胺基甲基）吡啶 (1·0 mL，9.5 mmol)在乙醇（4 mL)中之混合物加熱9分鐘。 用水稀釋該混合物，接著冷卻至室溫，且藉由過濾收集所 形成之沈積物，並乾燥。藉由製備HPLC使粗產物純化以 得到呈固體之標題化合物（71 mg)。4 NMR (氣仿_句δ 8.75 (d, 1 Η) 8.66 (d，1 Η) 8.56 (dd，1 Η) 8.11 (dd，1 Η) 7.89 (d, 1 Η) 7.66 - 7.76 (m, 1 Η) 7.34 (d, 1 Η) 7.26 - 7.31 (m，2 Η) 7.07 (dd，1 Η) 6.50 (d，1 Η) 5·18 (t，1 Η) 4.67 (d, 145673.doc -89- 201018678 2 Η) 3.90 (s，3 H); MS m/z (M+H) 348.9。 實例27 2-[6-(甲胺基）吡啶-3-基]-1，3-苯幷噻唑-6-醇
HO 在一微波反應器中於120°C下將5-(6-甲氧基-I，3-苯幷售唾· 2-基）-N·甲基吡啶-2-胺（50 mg，0.18 mmol)及溴化四丁基錢 (催化量）在溴化氫（48% ’水溶液，2 mL)中之混合物加熱 10分鐘。用碳酸氫鈉中和該溶液，且用氣仿對水層進行兩 次萃取。在真空中使所組合之有機層蒸發，且藉由製備 HPLC使粗產物純化以得到呈固體之標題化合物（22吨）。 NMR δ 9.78 (s，1 H) 8.60 (d，1 H) 7.94 (dd，1 H) 7.73 (d，1 Η) 7.35 (d，1 Η) 7.17 (q，1 Η) 6.93 (dd，1 Η) 6.57 (d, 1 H) 2.85 (d，3 H); MS m/z (M+H) 357.9。 實例28 5-(6-甲氧基-1,3-苯幷嘍唑_2_基）吡啶_2_胺 在氬氣下於80°C下將2-溴基-6-甲氧基-苯幷噻唑（114 g)、 5-(4,4,5,5-四甲基-H2-二氧硼味_2•基）吡啶_2胺（1 23径， 1.2 當量）、Pd(dPPf)Cl2*DCM (170 mg，0.05 當量）及 2.〇 M k2co3水溶液（10 ml，4當量）在DMF (2〇以）中之混合物在 145673.doc -90- 201018678 授拌的同時加熱2小時。隨後添加乙酸乙酯（2〇〇 ^1)，然後 在真空中於矽藻土上使該溶液濃縮。藉由急驟層析 (DCM :甲醇’ 99:1至95:5)純化提供呈黃色固體之標題化 合物（730 mg)。4 NMR δ 8.56 (d，1 H) 7.96 (dd，1 H) 7.82 (d, 1 Η) 7.64 (d, 1 Η) 7.07 (dd, 1 Η) 6.67 (br. s, 2 H) 6.55 (d，1 H) 3.83 (s，3 H); MS m/z (M+H) 258,1。 實例29 [iV-二曱基-3Η6】-[5·(6-甲氧基苯幷噻唑-2-基）-吡啶-2-基】· 二甲基-胺
將5_(6·曱氧基-苯幷售〇坐·2·基)-®比淀-2 -基胺（〇.7 mg，2 7 μηιοί)與[3H]碘代甲烷（1〇〇 mCi，1_2 μηιοί)在 DMF (0.4 mL) 與作為鹼之氫化鈉（4 mg)中混合，且將其加熱至5〇°C，歷 時1小時。藉由反相HPLC使反應混合物純化以得到標題化 合物（8.4 mCi，8%)。MS m/z (M+H) 298。 實例30 [iV-二甲基-3H6]-2-(6-二甲胺基-吡啶-3-基）-苯幷噻唑_6_醇
將[廖二曱基-3Η6]·[5-(6-曱氧基-苯幷噻唑-2-基）-吡咬·2. 145673.doc •91- 201018678 基]-二甲基-胺（5 mCi，0.06 μιηοΐ)與苯硫氧化鈉（4 mg)在N-甲基。比洛咬嗣（0.4 mL)中混合，且藉由一微波反應器加熱 至250 C ’歷時10分鐘。藉由反相HPLC使該反應混合物純 化以得到標題化合物（4.6 mCi，92%)。MS m/z M+H 284; 3H NMR (質子在 CD3OD 中去偶合）δ 2.90 (s，CHU) 2.88 (s， Cli)，相對強度為l:9.h 實例31 [iV·甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯幷噻唑_2-基）-咐i啶-2-基]-甲 基-胺
將5-(6-甲氧基-苯幷〇塞。坐-2-基）-"比咬-2-基胺（3.6 mg, 14 μιηοΐ)與[3H]碘代甲烷（30 mCi，0.35 μιηοΐ)在二甲基甲醯胺 (0.4 mL)與作為鹼之氫化鈉（24 mg)中混合，且將其加熱至 60°C，歷時30分鐘。藉由反相HPLC純化反應混合物，得 到標題化合物（17 mCi，57%)。MS m/z M+H 278。 實例32 [ΛΓ·甲基-3Η3】-2·(6-甲胺基-吡啶-3-基）-苯幷嘍唑-6-醇
[#-甲基-3Η3]-[5-(6-曱氧基-苯幷噻唑-2-基）-吼啶-2-基]•甲 145673.doc •92- 201018678 基-胺（12.7 mCi，Ο.15 μηιοί)與苯硫氧化鈉（4.4 mg)在N-甲 基"比洛咬_ (0·4 mL)中混合，藉由一微波反應器加熱至 250 C ’歷時20分鐘。藉由反相hplc純化該反應混合物， 知到標題化合物（11 mCi，87%)。MS m/z M+H 264 ; 3H NMR (質子在 CD3〇d 中去偶合）§ 3 14 (s，3 u (s， CID ’相對強度為1:9 6。 實例33 甲氧基-1，3_苯幷噻唑_2_基）W jy·二甲基吡啶_2•胺
在一微波爐中於1〇〇°c下將2-(6-氟吡啶-3-基）·6·甲氧基-1，3-苯幷嗟η坐（0.201 g)與在thf(5 mL)中之2 Μ二甲胺加熱 ❿ 5分鐘。添加水，過濾出所沉澱之產物，用水洗，在一乾 燥器中經Ρ2〇5乾燥’得到〇.丨93 g呈淺米色固體之產物。1η NMR δ ppm 8.71 (d, 1 Η) 8.07 (dd, 1 Η) 7.84 (d, 1 Η) 7.65 (d, 1 Η) 7.08 (dd, 1 Η) 6.77 (d, 1 Η) 3.84 (s, 3 Η) 3.12 (s, 6 H); MS m/z (M+H) 286。 實例34 2-[6·(二甲胺基）吡啶-3_基卜1>3_苯幷噻唑_6醇
之 將用於製備2-[6-(曱胺基）吡啶_3_基]-1,3-苯幷噻唑-6-醇 145673.doc •93- 201018678 程序應用於5-(6-曱氧基-U3-苯幷噻唑_2_基）沁二曱基吡 啶-2-胺（131 mg)。在中和後，用二氣曱烷對水相進行萃取 (3x)，乾燥（MgS〇4)，過濾，且在真空中使溶劑移除。自 曱醇再結晶得到呈淺米色固體之標題化合物（75 mg)。 麵R δ ppm 9.75 (s，1 Η) 8.68 (d，1 Η) 8.04 (dd，1 Η) 7.75 (d, 1 Η) 7.36 (d, 1 Η) 6.93 (dd, 1 Η) 6.77 (d, 1 Η) 3.12 (s, 6 H); MS m/z (M+H) 272。 實例35 2-(2-甲氧基咬-5-基）-1,3-苯幷售峻
將 5-溴基-2-甲氧基嘧啶（〇·ι68 g，〇 89 mm〇1)、Cu⑴Br (23 mg’ 0.16 mmol)、碳酸铯（0.242 g，〇 74 mm〇1)及雙（三·第三 丁基膦）把（0)(38 mg, 0.075 mmol)添加至在無水DMF(3.5 mL)中之1，3-苯幷噻唑（〇·100 g，〇 74 mm〇1)中，且在一密封 管中於氬氣、150°C下將該反應物加熱丄小時。添加水及二 氣甲烷，且將層分離。用二氯甲烷對水層進行萃取（3 χ), 用水及鹽水洗滌所組合之有機相，乾燥（MgS〇4)，過濾， 且在真空中使溶劑移除。藉由急驟層析（庚烷/Et〇Ac 1:1) 使粗製物質純化以得到呈淡棕色固體之標題化合物（71 mg) ° *H NMR δ ppm 9.26 (s, 2 Η) 8.20 (d, 1 Η) 8.09 (d, 1 Η) 7.55 - 7.61 (m, 1 Η) 7.46 - 7.53 (m, 1 Η) 4.04 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 244。 145673.doc -94- 201018678 實例36 5-(5-甲氧基-1，3·苯幷噻唑-2-基）-7V-甲基吡啶-2-胺
(a) 6-氟基-Ν-(3-甲氧苯基）菸鹼醯胺
F 在氮氣氣氛下於〇°C下將二環己基碳化二醯亞胺（6.48 g, 31·4 mmol)在DCM (60 mL)中之溶液逐滴添加至3-曱氧 苯胺（3.00 g，24.4 mmol)、6-氟菸鹼酸（4.41 g，31.3 mmol) 及4-二曱胺基吡啶（DMAP)(0.298 g，2.44 mmol)在二氣曱烷 (210 mL)中之溶液中。接著使該溶液溫至室溫，且攪拌1 小時。將該反應混合物過濾，且用飽和NaHC03水溶液、 水及鹽水洗滌有機相。使有機相乾燥（MgS04)，過濾，且 在真空中使溶劑移除以得到呈橘黃色固體之標題化合物 (定量），該固體無需進一步純化即可用於下一步中。MS m/z (M+H) 247。 (b) 6-氟基-N-(3-甲氧苯基）吡啶-3-硫代碳醯锻
145673.doc -95- 201018678 使6-氟基-#-(3-曱氧苯基）菸鹼醯胺（1.00 g, 4.07 mmol)分散 於甲苯（20 mL)中，且在氬氣下於攪拌的同時添加六甲基 二石夕氧烧（1.65 mL，7.73 mmol)。將該反應混合物加熱至 60°C，且添加五硫化二磷（2.23 g)及另外之曱苯（7 mL)，並 在100°C下將該反應混合物加熱3.5小時。在冷卻至室溫 後，於真空中使曱苯移除，且添加水及DCM，並將諸層分 離。用DCM對水相進行萃取（3x)。用水洗滌所組合之有機 相，乾燥（MgS04)，過濾，且在真空中使溶劑移除。藉由 管柱層析（庚烷/EtOAc 60:40)使粗製物質純化以得到呈黃 ❿ 色油之標題化合物（0.3 3 7 g)。4 NMR δ ppm 11.98 (s，1 H) 8.64 (d, 1 Η) 8.31 - 8.46 (m, 1 Η) 7.58 (t, 1 Η) 7.23 - 7.49 (m，3 Η) 6.89 (dd，1 Η) 3.78 (s，3 H); MS m/z (Μ+Η) 263。 (c) 2-(6-氣°比淀-3-基）-5-甲氧基-1，3 -苯幷嘆嗤
F Ν 首先用乙醇使6-氟基-N-(3-甲氧苯基）吡啶-3-硫代碳醯胺 〇 (0.317 g, 1_21 mmol)濕潤，且添加NaOH (30%，水溶液， 0.30 mL)。用水稀釋該混合物以得到10% NaOH之最終懸 浮液。在85°C下將該混合物之等分試樣以1分鐘之時間間 隔添加至六氰鐵（III)酸奸（1.59 g，4.84 mmol)在水（3.2 mL) 中之經攪拌溶液中。接著在85°C下將該反應混合物又加熱 45分鐘。在冷卻至室溫後，添加水及DCM，且將諸層分 離。用DCM對水相進行萃取（3x)。使所組合之有機相乾燥 145673.doc -96- 201018678 (MgS〇4)，過濾，且在真空中使溶劑移除。藉由管柱層析 (DCM)使粗製物質純化以得到呈淺黃色固體之標題化合物 (61 mg)。4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.89 (d，1 H) 8·44 - 8.52 (m，1 Η) 7.77 (d，1 Η) 7.57 (d，1 Η) 7.04 - 7.12 • (m，2 H) 3.92 (s，3 H); MS m/z (M+H) 261。 (d) 5-(5-甲氧基苯幷噻唑_2_基）_N f基吡啶_2_胺（標題 化合物) 將在乙醇中之甲胺（8 M，2 mL)添加至2-(6_氟吡啶_3•基）·5_ ❹ 甲氧基-1，3-苯幷嗟唆（59.2 mg，0.227 mmol)中，且在一微 波爐中於HHTC下將該反應混合物加熱5分鐘。添加水及二 氣曱烷，且將諸層分離。用二氣甲烷對水相進行萃取 (3x)。用水洗滌所組合之有機相，乾燥（MgS〇4)，過濾， 且在真空中使溶劑移除。藉由管柱層析（庚烷/Et〇Ae 6〇:4〇 至50:50)使粗製物質純化以得到呈淺黃色固體之標題化合 物（39 mg)。4 NMR δ ppm 8.68 (d，1 H) 7.98 (dd，1 H) 9 7.91 (d, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.27 (q, ! H) 7.01 (dd, 1 H) 6.59 (d, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 2.86 (d, 3 H)； MS m/z (M+H) 272 〇 實例37
2-[6-(甲胺基）吡啶-3-基】-l，3-苯幷嘆咕_s_酵 HO 將用於製備2-[6-(甲胺基）吡啶苯幷噻唑_6•醇之 程序應用於5-(5-甲氧基-1，3-苯幷嗔唾_2_基甲基《比咬_ 145673.doc •97- 201018678 2-胺（29.6 mg，0.109 mmol)。在中和後，將經沉殿之產物 過濾出，用水及EtOAc洗滌，且在真空下乾燥以得到呈黃 色固體之標題化合物（23 mg)。iH NMR δ ppm 9.57 (br s，1 Η) 8.45 (d，1 Η) 7.78 (dd，1 Η) 7.59 (d，1 Η) 6.98 _ 7.16 (m， 2 Η) 6.67 (dd，1 Η) 6.38 (d，1 Η) 2.66 (d，3 H); MS m/z (M+H) 258。 實例38 2-[6-(甲胺基）®Λ咬_3-基]-1，3-苯幷雀嗤_5_胺
該標題化合物係根據用於製備2-(2·甲氧基嘧啶_5_基广L3· 苯幷噻唑之方法現自1，3·苯幷噻唑_5_胺（5〇 mg, 〇 33 mm〇1) 及5-溴基-N-甲基吡咬-2-胺（75 mg，0.40 mmol)製備。藉由 製備HPLC使粗製物質純化以得到呈淺米色固體之標題化 合物（12 mg)。NMR δ ppm 8.62 (d，1 η) 7.95 (dd，1 H) 7.61 (d, 1 Η) 7·19 (q，1 Η) 7.07 (d，1 Η) 6.69 (dd，1 Η) 6.56 (d，1 Η) 5.24 (s，2 Η) 2.85 (d，3 H); MS m/z (M+H) 257。 實例39 八"乙基-5-(6-甲氧基-1，3·苯幷咳嗅基）吼咬·2_胺
將2-(6-氟吡啶-3-基）-6-甲氧基^，、苯幷噻唑（75 mg，〇289 145673.doc •98· 201018678 mmol)、水（1.2 mL)及水中之乙胺（7〇%，丄2瓜“加入一微 波瓶中，且在一微波爐中於1〇〇<c下將該反應物加熱5分 鐘。過濾出所沉澱之產物，用水洗滌，且在一乾燥器中經 P2〇5乾燥以得到呈白色固體之產物（67 mg)。lH NMR g ppm 8.62 (ds 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.23 (t，1 H) 7.07 (dd，1 H) 6.57 (d，1 H) 3.83 (s，3 H) 3.33 -3·40 (m，2 H) 1.16 (t，3 H); MS m/z (M+H) 286。 實例40 2-[6-(乙胺基）吡啶_3_基】·13苯并嘍唑_6醇
在氬氣氣氛下於0°C下將二氣甲烷中之BBr3(l M，925 pL) 添加至在二氣甲烷（2 mL)中之jv-乙基-5-(6-曱氧基-1,3-苯 并養唾-2-基比咬-2-胺（52.8 mg，0.185 mmol)中。接著在 〇°C下將該反應物攪拌3小時，隨後用NaHC03 (飽和水溶 液）將其中和。過濾出經沉澱之產物，用水及DCM洗滌， 且乾燥。自（MeOH/曱苯）再結晶得到呈白色固體之標題化 合物（11 mg)。4 NMR δ ppm 9.75 (br s，1 H) 8.58 (d，1 H) 7.93 (dd, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.34 (d, 1 H) 7.19 (t, 1 H) 6.92 (dd, 1 H) 6.56 (d, 1 H) 3.32-3.38 (m, 2 H) 1.16 (t, 3 H); MS m/z (M+H) 272。 實例41 TV-乙基-5-(6-甲氧基-i，3_苯幷噻唑_2_基）_八_甲基吡啶_2_胺 145673.doc •99- 201018678
將2-(6-氟°比咬-3-基）-6-甲氧基-1，3-苯幷嘆唾（75 mg，0.289 mmol)、水（2.0 mL)及乙基甲基胺（0.50 mL)加入一微波瓶 中，且在一微波爐中於100°C下將該反應物加熱5分鐘。過 渡出所沉殿之產物，用水洗條，且在一乾燥器中經p2〇s^ 燥以得到呈米色固體之產物（70 mg)。NMR δ ppm m (d, 1 H) 8.06 (dd, 2.53 Hz, 1 H) 7.85 (d, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.08 (dd，1 H) 6.76 (d，1 H) 3.84 (s，3 H) 3.64 (q，2 H) 3.08 (s，3 H) 1.12 (t，3 H); MS m/z (M+H) 300。 實例42 2-{6-【乙基（甲基）胺基I吡啶_3_基卜u-苯幷噻唑·6醇
將關於製備2-[6-(乙胺基）》比咬-3-基]-1，3 -苯幷嗟嗤_6_醇所 述之程序應用於iV-乙基·5-(6-曱氧基-1，3-笨幷噻唑_2_基）_ 甲基0比咬-2-胺（55.4 mg，0_ 185 mmol)»自曱醇再結晶得 到呈淺黃色固體之23.7 mg標題化合物。4 NMR δ ppm 9-75 (s, 1 Η) 8.67 (ds 1 Η) 8.03 (dd, 1 Η) 7.75 (d, 1 Η) 7.35 (d，1 Η) 6.93 (dd，1 Η) 6·75 (d，1 Η) 3.63 (q，2 η) 3.07 (s，3 Η) U (t，3 H); MS m/z (Μ+Η) 286。 實例43 145673.doc •100- 201018678 6-甲氧基-2-[5-(三氟甲基）>»比啶-2-基卜1,3-苯幷噻唑
將6-曱氧基-1,3-苯幷噻唑（35 mg，0.21 mmol)及2-溴基-5-(三氟曱基）吡啶（1.1當量）溶解於無水、經脫氣之DMF (1.5 mL)中。添加碳酸絶（72.5 mg，0.22 mmol)及雙（三-第三丁 基膦）鈀（0)(5.5 mg，0.011 mmol)，且在氬氣氣氛下於150°C _ 下將該反應物加熱3小時。在冷卻至約40°C後，將該反應 混合物過濾，且用DMF洗滌過濾器。在一離心機中使濾液 濃縮，且將殘餘物溶解於DMSO中，並藉由製備HPLC純化 以得到呈黃色固體之標題化合物（11 mg)。4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 8.88 - 8.95 (m，1 H) 8.44 (d，1 H) 8.06 (dd, 1 H) 8.00 (d, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 7.15 (dd, 1 H) 3_93 (s，3 H); MS m/z (M+H) 311。 實例44 m 2-(5•氟啶-2-基）-6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑
根據用於製備6-甲氧基_2-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]-1，3·苯 幷。塞嗤之程序使6_曱氧基_丨，3_苯幷噻唑（35 mg，〇 21 mm〇1) 與2-溴基-5-氟吼啶（11當量）反應。此得到呈黃色固體之標 題化合物（6 mg)。A NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 8.52 145673.doc -101 - 201018678 (d, 1 Η) 8.35 (dd, 1 Η) 7.96 (d, 1 Η) 7.51 - 7.59 (m, 1 Η) 7.40 (d, 1 Η) 7.12 (dd, 1 Η) 3.92 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 261。 實例45 6-甲氧基-2-[5-(甲基磺醢基）咐•啶-2-基卜1，3-苯幷嘍唑
根據用於製備6-曱氧基-2-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]-1，3-苯 幷噻唑之程序使6-曱氧基-1,3-苯幷噻唑（35 mg，0.21 mmol) 與2-溴基-5·(曱基磺醯基）nt啶（l.i當量）反應。此得到呈棕 色固體之標題化合物（3 mg)。NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 9.11 (d, 1 Η) 8.46 (d, 1 Η) 8.34 (dd, 1 Η) 7.96 (d, 1 Η) 7.41 (d, 1 Η) 7.13 (dd, 1 Η) 3.89 (s, 3 Η) 3.17 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 321。 實例46 2-(6-乙氧基吡啶_3_基）_6_甲氧基_13·苯幷嘍唑
根據用於製備6-曱氧基-2-[5-(三氟曱基）吼啶-2-基]-1,3-苯 幷噻唑之程序使6-甲氧基-1，3·苯幷噻唑（35 mg, 0.21 mmol) 與2-漠基·5-己氧基β比啶（11當量）反應。此得到呈淺米色固 體之標題化合物（17 mg)。NMR δ ppm 8.81 (d，1 Η) 145673.doc 201018678 8.30 (dd, 1 Η) 7.93 (d, 1 Η) 7.72 (d, 1 Η) 7.13 (dd, 1 Η) 6.97 (d5lH)4.40 (q, 2 Η) 3.85 (s, 3 Η) 1.36 (t, 3 H); MS m/z (M+H) 287。 實例47 6-甲氧基-2-(2-哌嗪-基嘧啶·5_基）4,3_苯幷噻唑
_ 根據用於製備6-甲氧基_2_[5_(三1甲基比咬_2基η，3苯 幷售唾之程序使6-甲氧基-!，3·苯幷嗟唾（35叫，〇 21腿〇1) 與5-溴基-2-哌嗪-1-基嘧啶（la當量）反應。此得到呈黃色 固體之標題化合物（3 mg)。iH NMR (4〇〇 MHz，Me〇H)谷 PPm 8.84 (s, 2 H) 7.83 (d, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.04 (dd, 1 H)
3.87 3.94 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 2.90 - 2.99 (m, 4 H); MS m/z (M+H) 328。 實例48 φ 5-(6-甲氧基·ι，3-苯幷噻唑_2_基）_N，N_二甲基嘧啶·2_胺
根據用於製備2-(2-曱氧基嘧啶-5-基）-1，3-苯幷噻唑之程序 使6-曱氧基_ι，3·苯幷噻唑（0.165 g，1.00 mmol)與5-漠基-ΜΛΓ-二曱基嘧啶-2-胺（0.242 g，1_20 mmol)反應，其不同之 處為在一微波反應器中於170°C下將反應物加熱3小時。藉 145673.doc -103· 201018678
由急驟層析（庚烷/EtOAc梯度），繼而自乙腈再結晶而進行 純化’得到呈無色針狀結晶之標題化合物（1〇 mg)。lH NMR (氣仿 _d) δ 8.92 (s，2 Η) 7.90 (d，i H) 7.34 (d，i H) 7.08 (dd, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.29 (s, 6 H)； MS m/z (M+H) 287 ° 實例49 2-[2-(二甲胺基）痛咬-5-基卜1，3_苯幷隹嗅_6·酵
在氬氣下於0°C下自一注射器將ββΓ3 (1 Μ在DCM中，4.1 mL)添加至5-(6-曱氧基_1，3_苯幷噻唑_2•基）二甲基嘧 咬-2-胺（0.196 mg, 0.68 mmol)在 DCM (2 mL)中之經授拌裂 液中。在攪拌5分鐘後，於一乾燥管（CaCl2)下在攪拌的同 時使該反應混合物達到室溫，歷經6 5小時。接著小心添 加飽和NaHC〇3水溶液，且在室溫下用力攪拌該混合物， IWj伏’隨後在真空下使其濃縮。將殘餘物溶解於Me〇H 中，濃縮，隔夜，且經由二氧化矽過濾（Et〇Ac/Me〇H 1 0 · 1)。精由HPLC純化得到呈黃色固體之標題化合物（丄2 mg) 〇 'Η NMR δ 8.89 (s, 2Η) 7.79 (d, 1H) 7.39 (d, 1H) 6.96 (dd，1H) 3.22 (s，6H); MS m/z (M+H) 273。 實例50 5-(6-甲氧基-1,3-笨幷噻唑-2_基甲基嘧啶_2胺 145673.doc •104· 201018678
根據用於製備2-(2-甲氧基嘧啶_5_基）4,3-苯幷噻唑之程序 使6-曱氧基-1，3-苯幷°塞0坐（O.ioo g, 〇,6i ππηοΐ)與5-淳基V 甲基’咬-2-胺（0.171 g, 0_91 mmol)反應，其不同之處為在 一微波反應器中於170°C下將反應物加熱ι·5小時。用 EtOAc及水稀釋該反應混合物，且將該混合物過濾。使相 分離，且用EtOAc對水層進行萃取（3x;^用鹽水洗滌有機 相（2χ)，乾燥（MgS〇4)，且在真空下濃縮。急驟層析（庚烷 /EtOAc梯度）得到呈黃色固體之標題化合物（54 mg)。lH NMR (氣仿，d) δ 8.93 (s，2 Η) 7.91 (d, 1 Η) 7.35 (d，1 Η) 7.10 (dd, 1 Η) 5.53 (br s，1 Η) 3.90 (s，3 Η) 3.11 (d，3 H); MS m/z (M+H) 273 〇 實例5 1 2-[2-(甲胺基）嘧啶_5·基卜13_苯幷噻唑_6醇
根據用於製備2-[2-(二甲胺基）嘧啶·5_基]_1，3_苯幷噻唑_6_ 醇之程序使5·(6_曱氧基-1，3-苯幷噻唑-2-基）-iV-甲基嘧啶-2-胺（0.146 g，〇.54 mm〇1)反應。藉由Ηριχ使蒸發後所獲得 之殘餘物純化以得到標題化合物（u mg)。！h NMR δ 8.96 (br s, 1H) 8.86 (s, iH) 8.82 (s, 1H) 7.81 - 7.76 (m, 2H) 7.39 (d, 1H) 6.95 (dd, 1H) 2.88 (d, 3H); MS m/z (M+H) 259 ° 145673.doc 201018678 實例52 5-(6-f氧基-1,3-苯幷噻唑-2-基）嘧啶-2-胺 "XXN^ >~nh2 在80°c下於氬氣下將2-溴基-6-曱氧基-1,3-苯幷噻唑（0.3 00 g，1.23 mmol)、5-(4,4,5-三曱基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）嘧 变-2-胺（0.326 g，1.47 mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM (50 mg， 0.061 mmol)與 2 M K2C03水溶液（3 mL)在 DMF (7 mL)中之 混合物授拌1小時。使該反應混合物達到室溫，且經由二 氧化石夕過慮。用DCM及DMF洗條濾、餅。在真空下使渡液濃 縮。殘餘物之急驟層析（庚烷/EtOAc梯度）得到呈黃色固體 之標題化合物（0.171 g)。】H NMR δ ppm 8·83 (s，2 H) 7 87 (d, 1 Η) 7.70 (d} 1 Η) 7.35 (br s, 2 Η) 7.11 (dd, 1 Η) 3.84 (s，3 H); MS m/z (M+H) 259。 實例53 6-甲氧基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-1,3-苯幷噻唑
根據用於製備2-(2-曱氧基嘧啶-5-基）-1，3-笨幷嘆唾之程序 使6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑（30 mg，0.18 mmol)與5_漠基_2甲 氧基嘧啶（41 mg，0.22 mmol)反應，其不同之處為在—微皮 反應器中於150°C下將反應物加熱15分鐘。藉由急輝層析 145673.doc -106· 201018678 (庚烷/EtOAc 3:1)純化得到呈白色固體之標題化合物（l3 mg)。iH NMR (氣仿-d) δ 9.13 (s，2 Η) 7.97 (d，1 Η) 7.38 (d，1 Η) 7·13 (dd，1 Η) 4.12 (s，3 Η) 3.92 (s，3 H); MS m/z (M+H) 274。 實例54 6-(6-甲氧基_1，3-苯幷喧唾-2-基）吼咬·3_胺
根據用於製備2-(2-甲氧基嘴咬-5-基）-1，3 -笨幷嘆唾之程序 使6 -曱氧基-1，3-苯幷嘆0坐（60 mg，0.3 6 mmol)與6-溴。比咬-3_ 胺（76 mg，0.44 mmol)反應’其不同之處為在一微波反應器 中於170°C下將反應物加熱1.5小時。添加水及EtOAc，且 將該混合物過濾。使濾液之諸相分離，且用EtOAc對水層 進行萃取（3x)。用鹽水洗滌有機相，乾燥（MgS04)，且在 真空下濃縮。藉由急驟層析（庚烷/EtOAc)繼而藉由製備 HPLC進行純化，得到呈灰白色固體之標題化合物（22 mg)。NMR (氯仿-d) δ 8.16 · 8.11 (m，2H) 7.91 (d，1H) 7.38 (d, 1H) 7.11 - 7.05 (m, 2H) 4.01 (br s, 2H) 3.91 (s5 3H); MS m/z (M+H) 258。 實例55 6-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基）-N，N-二甲基吡啶_3_胺
145673.doc -107- 201018678 根據用於製備6-曱氧基-2-[5-(三氟甲基）"比啶-2-基]-1，3_苯 幷售唾之程序使6_甲氧基_13_苯幷噻唑（〇136 g，〇 82 mmol; M. A. Matulenko等人之Bioorg. Med. Chem. 2005 13，3705)與 6-溴基-N，N-二甲基吡啶-3-胺（0.199 g，0·99 mmo1)反應’其有以下不同之處：使用10 mol%之雙（三_第 三丁基膦）鈀（0)，DMF之量減少（2 mL)，且在150°C下將反 應混合物加熱4.5小時，隨後經由一二氧化矽短塞將其過 濾’用DCM及DMF沖洗該短塞。在減壓下使溶劑蒸發，且 使殘餘物經受急驟層析（庚烷/EtOAc梯度）。分離出呈黃色 固體之標題化合物（0.100 g)。4 NMR (氣仿-£1)8 8.19- 8.15 (m，2H) 7.90 (d，1H) 7.38 (d，1H) 7.09 - 7_04 (m，2H) 3.90 (s，3H) 3.10 (s，6H); MS m/z (M+H) 286。 實例56 2-[5 -(一甲胺基）咬-2-基]-1，3 -苯幷嘆嗤-6-醇
在氬氣下於0°C下自一注射器將BBr3 (1 Μ在DCM中，la mL)添加至6-(6-曱氧基-1,3 -苯幷。塞〇坐-2 -基二曱基〇比 咬-3-胺（61 mg，0.21 mmol)在DCM (1 mL)中之經挽拌溶液 中。在攪拌5分鐘後’於一乾燥管（CaCh)下在攪拌的同時 使該反應混合物達到室溫，隔夜。接著小心添加飽和 NaHC03 7jc溶液，且在室溫下將該混合物用力攪拌又4小 時。在減壓下使DCM蒸發，且用EtOAc對水相進行持續萃 145673.doc •108- 201018678 取，隔夜。使有機層濃縮以桴到呈黃色固體之標題化合物 (15 mg)。iH NMR δ ppm 9.74 (s，1 H) 8.16 (d，1 H) 8.01 (d，1 Η) 7.76 (d，1 Η) 7.33 (d，1 Η) 7.21 (dd，1 Η) 6.93 (dd 1 H) 3.04 (s，6 H); MS m/z (M+H) 272。 實例57
6-甲氧基-2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基）-1,3-苯幷噻唑
根據用於製備5-(6-甲氧基-1，3-苯幷售唾_2_基）鳴咬·2-胺之 程序使2- >臭基-6-甲乳基-i，3-苯幷嘆唾（49 mg，〇 20 mmol)、4-[5-(4’4,5,5-四甲基-^，孓二氧硼味 基）吡啶 _2_ 基]嗎啉（70 mg，0.24 mmol)反應，其有以下不同之處：將 反應物加熱4小時，隨後在減壓下使溶劑蒸發。將殘餘物 溶解於MeOH/DCM 1:1中’且經由二氧化石夕過濾。使濾液
濃縮’且藉由製備HPLC使粗產物純化以得到標題化合物 (0.6 mg)。屯 NMR (氣仿-d) δ 8 79 (d，！ H) 8 18 ⑽，1 H) 7.90 (d, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 7.08 (dd, 1 H) 6.71 (d, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.87 - 3.83 (m, 4H) 3.67 - 3.63 (m, 4H); MS m/z (M+H) 328。 實例58 2-(6-胺基"Λ淀-3-基）-l，3-苯幷售咬醇
145673.doc -109· 201018678 將用於製備2-[6-(曱胺基）吡啶-3-基]·1，3-苯幷噻唑-6-醇之 程序應用於5-(6-曱氧基·1，3-苯幷噻唑-2-基）吡啶-2-胺（190 mg，0.74 mmol)。在中和後，過濾出沈積物，且用水洗 滌。將粗製固體在熱EtOAc/MeOH 95:5中製成漿液，且過 濾。在減壓下使濾液濃縮，且使殘餘物經受急驟層析 (EtOAc/MeOH 95:5)以獲得產物，將該產物再次層析分離 (DCM/MeOH 95:5)以得到標題化合物（65 mg)。NMR δ 9.74 (s, 1 Η) 8.53 (d, 1 Η) 7.93 (dd, 1 Η) 7.73 (d, 1 Η) 7.35 (d, 1 Η) 6.93 (dd, 1 Η) 6.61 (br s, 2 H) 6.55 (d, 1 H); MS m/z (M+H) 244。 實例59 2-(6-嗎啉-4-基吡啶·3-基）-1,3-苯幷嘍唑
根據用於製備5-(6-曱氧基-1，3-苯幷噻唑-2-基）嘧啶_2_胺之 程序使2->臭基-1，3-苯幷嗟唆（1〇〇 mg，0.47 mmol)與4-[5_ (4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧棚味-2-基）〇比咬-2-基]嗎琳（163 mg，0·56 mmol)反應。急驟層析（庚烷/Et0Ac 1:1)提供呈灰 白色固體之標題化合物（73 mg)。NMR δ 8.81 (d，1 H) 8.18 (dd, 1 Η) 8.10 (d, 1 Η) 7.98 (d, 1 Η) 7.54 - 7.48 (m, 1 Η) 7.44 - 7.38 (m，1 Η) 7.00 (d，1 Η) 3.74 - 3.70 (m，4 H) 3.65 - 3.60 (m，4 H); MS m/z (M+H) 298。 實例60 145673.doc -110- 201018678 6·氟基-2-(6-嗎啉·4-基吡啶-3-基）-1，3·苯幷噻唑
根據用於製備5-(6-甲氧基-ΐ，3-苯幷噻唑-2-基）嘧啶-2-胺之 程序使2-溴基-6-氟基-l，3-苯幷噻唑（1〇〇 mg, 0.43 mmol)與 4- [5-(4,4,5,5-四曱基-i，3,2-二氧硼咮-2-基）吡啶-2-基]嗎啉 (150 mg，0.52 mmol)反應。急驟層析（庚烷/Et0Ac 1:1)提供 # 呈灰白色固體之標題化合物（126 mg)。NMR δ 8.79 (d， 1 Η) 8.15 (dd, 1 Η) 8.05 - 7.97 (m, 2 Η) 7.40 - 7.34 (m, 1 Η) 6.99 (d, 1 Η) 3.73 - 3.69 (m, 4 Η) 3.64 - 3.60 (m, 4 H); MS m/z (M+H) 316。 實例61 5- (6-甲氧基_1，3-苯幷噻唑_2_基）吡啶_2·甲醢胺
根據用於製備6-甲氧基-2·[5-(三氟曱基）吼啶-2-基]-1,3-笨 幷0坐之程序使6_曱氧基_13·苯幷噻唑（〇1〇〇 g，〇 61 mmol)與5-溴吡啶·2_曱醯胺（〇 146 g，ο” min〇i)反應，其 有以下不同之處：使用10 mol%之雙（三-第三丁基膦）鈀 (0)，且DMF之量減少（3 mL)。使反應混合物濃縮，且殘餘 物之急驟層析得到呈灰白色固體之標題化合物（10 mg) » H NMR δ 9·25 (dd，1 η) 8.56 (dd，1 Η) 8.23 (br s，1 Η) 145673.doc • 111· 201018678 8.19 (dd，1 Η) 8.04 (d，1 Η) 7.81 (d，1 Η) 7.78 (br s，1 Η) 7.20 (dd，1 Η) 3.88 (s，3 H); MS m/z (M+H) 286。 實例62
2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基）_；[，3_苯幷噻唑_6_酵 HO
(a) 2_溴基-1,3-苯并噻唑-6-醇
將用於製備2-[2-(二·曱胺基）嘧啶-5-基]-1，3-笨幷噻唑_6-醇 之程序應用於2-溴基甲氧基-^―苯幷噻唑（〇 832 g, 3 41 mmol) ’其有以下不同之處：使用4_4當量之ββγ3溶液，且 在攪拌隔夜後，將混合物倒入MeOH中，並接著在減壓下 濃縮。經由二氧化矽將該殘餘物在Et〇Ac中之漿液過濾， 且用 EtOAc/DCM/MeOfT 1 A · 1 Λ . 1 XL nmm 八” „ .
7.39 (d，1H) 6.97 (dd，1H)。
145673.doc 201018678 [5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）吡啶-2-基]嗎啉 (61 mg, 0.21 mmol)反應。將該反應混合物冷卻至室温，且 濃縮。急驟層析（庚烷/EtOAc 1:1)得到呈灰白色固體之標 題化合物（21 mg)。4 NMR δ 9.80 (br s, 1 H) 8.71 (d，1 H) . 8.09 (dd5 1 Η) 7.77 (d, 1 Η) 7.37 (d, 1 Η) 6.98 - 6.93 (m, 2 Η) 3.73 - 3.69 (m, 4 Η) 3.61 - 3.56 (m, 4 H); MS m/z (M+H)314。 實例63 # 5-(6-氟基-1，3-苯幷噻唑-2-基）-N-甲基吡啶-2-胺
F 在一微波反應器中於150°C下將5-溴基-N-甲基吡啶-2-胺 (50 mg，0.27 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（75 mg，0.30 mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM (6.5 mg，0.008 mmol)及 KOAc (79 mg, 0.80 mmol)在DMF (2 mL)中之混合物加熱10分 籲 鐘。接著添加2-溴基-6-氟基-1,3-苯幷噻唑（93 mg，0.40 mmol)、另一批Pd(dppf)Cl2*DCM (6.5 mg，0.008 mmol)及 2 M K2C03水溶液（0.5 mL)，且在一微波反應器中於100°C下 將該反應混合物加熱5分鐘。使該混合物冷卻，且在EtOAc 與H20之間分溶。用水及鹽水洗滌有機相，且乾燥 (Na2S04)。在真空下濃縮，且藉由HPLC純化得到標題化 合物（8 mg)。NMR (氣仿 _d·· CD3OD) δ 8.61 (d，1 H) 8.02 (dd, 1 Η) 7.87 (dd, 1 Η) 7.57 (dd, 1 Η) 7.22 - 7.15 (m, 145673.doc -113- 201018678 1 Η) 6.55 (d, 1 Η) 2.94 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 260, (M-H) 258 ° 實例64 5-(1,3-苯幷噻唑-2-基）吡啶-2-曱醢胺
(a) 5-(三甲基錫烷基）吡啶-2-甲醯胺
在功率為300 W之微波反應器中將5-溴基-2-吡啶曱醯胺 (0.100 g, 0.50 mmol)、六甲基二錫（0·21 mL，1.0 mmol)及 肆（三苯基膦）把（0)(57 mg, 0.05 mmol)在二喔烧（2 mL)中之 混合物加熱10分鐘。將該反應混合物過濾，且在減壓下濃 縮。急驟層析（庚烷/EtOAc梯度）得到呈白色固體之5-(三甲 基錫烷基）吡啶-2-甲醯胺（98 mg)。MS m/z (M+H) 287。 (b) 5-(1,3-苯幷噻唑-2-基）吡啶-2-曱醯胺（標題化合物) 在一微波反應器中於氬氣下將2-氣基-1,3-苯幷噻唑（3 8 μί， 0_31 mmol)、5-(三曱基錫烷基）吡啶-2-甲醯胺（97 mg，0·34 mmol)及 Pd(PPh3)4(35 mg，0.03 mmol)在無水二 °惡烧（2 mL) 中之混合物加熱至160°C，歷時30分鐘。過濾出沈積物。 急驟層析（DCM/MeOH 99:1 DCM/丙酮1:1)得到呈白色固 145673.doc -114- 201018678 體之標題化合物（23 mg)。4 NMR δ 9.31 (dd，1 Η) 8.63 (dd, 1 Η) 8.27 (br s, 1 H) 8.26 - 8.19 (m, 2 H) 8.16 (d, 1 H) 7.83 (br s, 1 H) 7.64 - 7.59 (m, 1 H) 7.57 - 7.52 (m, 1 H); MS m/z (M+H) 256。 . 實例65 5-(1,3-苯幷噻唑·2-基）-N-甲基啶-2-胺
(a) (5-溴吡啶-2-基）甲胺基曱酸第三丁基醋 〇
在°C下將NaHMDS (88 mL，1 Μ在THF中）逐滴添加至在
THF (50 mL)t 之 5-溴基-Ν-曱基吡啶-2-胺（15.0 g，80.2 mmol)與二碳酸二第三丁基酯（21 〇 g，％ 2 mm〇1)中。使該 反應混合物達到室溫，且攪拌3小時，隨後在減壓下使其 瀘縮。將殘餘物在EtOAc與飽和NaHC〇3水溶液之間分溶。 將諸層分離’且用㈣Ae對水相進行萃取。使所組合之有 機層乾燥（Na2S04)，並濃縮。經由二氧 氧化矽過濾，用庚烷 /EtOAc 9:1溶離得到呈淺黃色油 甲酸笛-丁 1 〗*之(5、臭终2-基)甲胺基 甲酸第二丁_22.7g)e】HNMRS 8 48 (d iH)796 ( ’1H) ^(d，1 Η)3.27^^.^，^。 145673.doc -115- 201018678 (b) [5-(5,5-二甲基—氧鄉p山_2-基）咬咬_2_基]甲胺基 甲酸第三丁基醋
在氬氣氣氛下於-78°C下將n-BuLi (27 mL，2.5 M)缓慢添加 ‘ 至（5-溴吡啶-2-基）曱胺基甲酸第三丁基酯（177 g，616 mmol)在THF (280 mL)中之經攪拌溶液中。在·78°(3下5分 癱 鐘後’添加硼酸三異丙酯（28.5 mL，123 mmol),且在-78°C 下將該混合物挽掉1小時。添加新戍二醇（6.4 g, 61.4 mmol)，且使反應混合物達到室溫，並授拌2.5天。用水 (300 mL)使反應終止。使相分離，且用DCM對水相進行萃 取。使有機層濃縮，且藉由兩次相繼急驟層析（分別用庚 烷/EtOAc 9:1 4 1:4及DCM/MeOH 24:1)使殘餘物純化以得 到呈白色固體之產物（2.23 g)。]Η NMR δ 8.57 (dd，1 7.94 (dd，1 Η) 7.65 (dd，1 Η) 3.76 (s, 4 Η) 3.30 (s，3 η) Q 1.47 (s, 9 H) 0.96 (s, 6 H)。 (c) [5-(1，^笨幷噻唑_2-基）吡啶-2-基]甲胺基甲酸第三丁基酿
根據用於製備5-(6-曱氧基-1，3-苯幷噻唑-2-基）嘧啶-2-胺之 145673.doc -116- 201018678 程序使2-氯苯幷噻唑（31 μ[，〇25二甲基_ 1，3’2-二氧硼咄-2_基）吡啶·2_基]甲胺基甲酸第三丁基酯（8〇 mg，0·25 mmol)反應。在8〇它下1小時後，於減壓下使該混 合物漠縮’且將殘餘物在DCM與水之間分溶。使有機相濃 縮。急驟層析（庚烷/EtOAc梯度）得到呈白色固體之產物（53 mg)。MS m/z (M+H) 342。 (d) 笨并噻唑-2-基）-N-曱基吡啶-2-胺（標題化合物) 將[5-(1，3-苯幷噻唑-2-基）吡啶-2-基]曱胺基甲酸第三丁基 酯（40 mg，0.12 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。添加 TFA (0.5 mL) ’且在室溫下將該反應混合物挽拌4小時。使該混合物 濃縮’且將殘餘物在EtOAc與飽和NaHC03水溶液之間分 溶。用鹽水洗務有機相，乾燥（Na2S〇4)，且在減壓下濃 縮。藉由HPLC純化得到呈白色固體之標題化合物（18 mg)。4 NMR δ 8.70 (d，1 H) 8.06 (m，1 H) 8.02 (dd，1 H) 7.94 (dd，1 Η) 7·46 - 7.51 (m，1 Η) 7.40 - 7.35 (m，1 Η) 7.29 (br q, 1 H) 6.59 (d, 1 H) 2.86 (d, 3 H); MS m/z (M+H) 242,（M-H) 240。 實例66 2-(6-乙氧基吡啶-3-基）-1,3-苯幷噻唑-6-酵
根據用於製備2-[2-(二曱胺基）嘧啶-5-基]-1,3-苯幷噻唑-6-醇之程序使2-(6-乙氧基°比咬_3_基）-6-甲氧基-1,3-苯幷噻唑 145673.doc .117- 201018678 (23 mg, 80 μιηοΐ)反應，其有以下不同之處：使反應混合 物達到室溫，隔夜，添加飽和NaHC03水溶液，且用EtOAc 對該混合物進行萃取。使有機相乾燥，並在減壓下濃縮。 殘餘物之製備HPLC得到標題化合物（4 mg)。咕NMR (氣 仿-d: CD3OD) δ 8.69 (d，1 H) 8.20 (dd，1 H) 7.79 (d，1 H) 7.29 (d, 1 H) 6.99 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 4.39 (q, 2 H) 1.41 (t，3 H); MS m/z (M+H) 273。 實例67 2-(6-溴吼啶-3-基）-6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑
根據用於製備5-(6-甲氧基-1，3-笨幷嗔唆-2-基）嘧咬-2-胺之 程序使2-溴基-6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑（49 mg，0.20 mmol) 與2->臭基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧蝴味-2-基）°比咬（68 mg，0.24 mmol)反應’其有以下不同之處：將反應物攪拌2 小時，且接著使其違到室溫，隔夜。使該混合物經由一具 有二氧化矽及NaJO4之塞過濾，且用DCM溶離。藉由一離 心機使濾液之體積減小，且藉由HPLC使剩餘物純化以得 到標題化合物（4.2 mg)。4 NMR (氣仿-d: CD3OD) δ 8.93 (d, 1 Η) 8.21 (dd, 1 Η) 7.92 (d, 1 Η) 7.68 (d, 1 Η) 7.43 (d, 1 Η) 7.12 (dd，1 Η) 3.89 (s，3 H)。 實例68 2-(5-氟基-6-甲氧基-吡啶-3-基）-6-甲氧基·苯幷噻唑 145673.doc -118- 201018678
根據用於製備2-(6-臭0比唆-3-基）-6-曱氧基-1，3-苯幷”塞〇全之 程序使2-溴基曱氧基-1,3-苯幷嗔唑（49 mg，0.20 mmol) * 與（5_氣基-6-甲氧基0比唆-3-基）國酸（45 mg，0.24 mmol)反 應以得到標題化合物（0.2 mg)。NMR (氯仿-i/: CD3OD) φ δ 8 51 (d, 1 Η) 8.03 (dd, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.10 (dd, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 291 ° 實例69 5-[l，3]二氧雜環戊烯幷[4 5_fl[1，31苯并噻唑_6基·^甲基 咬-2-胺
將用於製備2-(2-甲氧基嘧啶_5_基）4,3-苯幷噻唑之程序應 用於[1，3]二氧雜環戊烯幷[4,5_f][13]苯幷噻唑（98 mg，〇 55 匪〇1)與5_漠基I甲基吡啶-2-胺（112 mg，0.60 mmol)，其 有以下不同之處：使用5 mol%之雙（三-第三丁基膦）鈀 (〇) ’且在一微波爐中於17(rc下在氬氣中將反應物加熱3〇 分鐘。藉由急驟層析法（庚烷/Et〇Ac 1:1)使粗製物質純化 以得到呈黃色固體之標題化合物（56 mg)。1H NMR δ 8.62 145673.doc 119- 201018678 (d，1 Η) 7.94 (dd，1 H) 7_61 (s，1 Η) 7.47 (s，1 Η) 7.19 (q，1 H) 6.57 (d, 1 H) 6.13 (s, 2 H) 2.85 (d, 3 H); MS m/z (M+H) 286 〇 實例70 6 -甲氧基 2 - [ 5 -(甲琉基）哺咬-2 -基]_ i，3 _苯幷雀吐
根據用於製備6-曱氧基-2-[5-(三氟甲基）《比咬_2_基]·ι,3-苯 幷嗟嗤之程序使6-甲氧基-1,3-苯幷嗔唾（35 mg，0.21 mmol) 與2-漠基-5-(甲硫基）"比咬（1‘1當量）反應。此得到呈淺黃色 固體之標題化合物（1 mg)。4 NMR (氣仿-d) δ 8.52 (d，1 Η) 8.22 (d，1 Η) 7·95 (d，1 Η) 7.67 (dd，1 Η) 7.40 (d，1 Η) 7.11 (dd, 1 Η) 3.92 (s, 3 Η) 2.58 (s, 3 H); MS m/z (M+H) 289 ° 實例7 1 6-甲氧基-2-(6-»Λ咯唆-1-基《Λ咬-3-基）-1,3-苯幷嘆唑
將2-(6-氟°比咬-3-基）-6-曱氧基-1,3-苯幷售n坐（75 mg，0.29 mmol)、水（2.5 mL)及0比哈咬（0.50 mL)加入一微波瓶中， 且在一微波爐中於100 °C下將該反應物加熱5分鐘。過渡出 所沉殿之產物，用水及曱醇洗滌，且在一乾燥器中經p2〇5 145673.doc •120- 201018678
乾燥以得到呈白色固體之標題化合物（76 mg) e NMR (氣仿-d) δ 8.77 (d，1 Η) 8.13 (dd，1 Η) 7.87 (d, 1 Η) 7.33 (d, 1 Η) 7.05 (dd, 1 Η) 6.44 (d, 1 Η) 3.89 (s, 3 Η) 3.63 - 3.46 (m，4 Η) 2.11 - I.% (m，4 h); MS m/z (M+H) 312 » 實例72 2-(6-甲胺基吼咬-3-基）苯幷嘆咬甲雄胺
a) 2-氣基-1,3-苯幷隹嗤甲醯胺 將2-溴基-1，3-苯幷噻唑_6-甲酸（1〇〇 mg，〇·39 mm〇1)與亞硫 醯氣（2 mL)混合’且在室溫下攪拌1小時，接著在6〇<tT 攪拌30分鐘。在減壓下使混合物濃縮，且將殘餘物溶解於 CHCI3 (3 mL·)中。在0C下將該溶液逐滴添加至NH3 (約7 N 在MeOH中，5 mL)中。在室溫下將該混合物攪拌1小時， 隨後在減壓下使其濃縮。將粗產物在EtOAc與水之間分 溶。用EtOAc對水層進行萃取’且使有機相乾燥 (NazSCU) ’並濃縮以得到呈白色固體之產物（77 mg)。MS m/z (M+H) 213,（M-H) 211。 b) [5-(6-胺甲醯基-1，3-苯幷嗟嗤-2-基）η比咬基]甲胺基甲 145673.doc •121· 201018678 酸第三丁基醋
在80 °C下於氬氣下將2-氯基-1,3-苯幷噻唑-6-甲醯胺（77 mg，0_36 mmol)、[5-(5,5 -二甲基-1，3，2-二乳·57山-2-基）口比 啶-2-基]曱胺基曱酸第三丁基酯（0_174 g，0.54 mmol)、 Pd(dppf)Cl2*DCM (30 mg，0.036 mmol)及 2 M K2C03 水溶液 (0.8 mL)在DMF (2 mL)中之混合物攪拌2小時。將該反應 混合物過濾，且將濾液在EtOAc與水之間分溶。將諸層分 離，且用EtOAc對水相進行萃取。使所組合之有機相乾燥 (MgS04)，且濃縮。急驟層析（庚烷/EtOAc梯度）得到呈白 色固體之產物（66 mg)。MS m/z (M-H) 3 83。 c) 2-(6-甲胺基吡啶-3-基）苯幷噻唑-6-曱醯胺（標題化合物) 於〇°C下將TFA (1 mL)逐滴添加至[5-(6-胺曱醯基-1，3-苯幷 噻唑-2-基）吡啶-2-基]曱胺基曱酸第三丁基酯（10 mg，0_026 mmol)在DCM(1 mL)中之經攪拌漿液中，且在室溫下將該 反應混合物攪拌，隔夜。在減壓下使溶劑蒸發。殘餘物之 製備HPLC提供呈白色固體之標題化合物（6 mg)。iH NMR δ 8.74 (d, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.11 - 7.94 (m, 4H) 7.50 - 7.36 (m，2H) 6.60 (d，1H) 2.87 (d, 3H); MS m/z (M+H) 285。 實例73 2-(6-甲胺基吡啶-3-基）苯幷噻唑-6-胺 145673.doc -122· 201018678 s
N a) (2-漠基-1，3-苯幷噻唑-6_基）胺基甲酸第三丁基醋
(2·76 mL，12·8 mmol)添加至2-溴基-1，3-苯幷噻唑-6-曱酸 (3-0 g’ 11.6 mmol)在第三丁醇（100 mL)中之溶液中，且在 80 C下將該反應混合物攪拌4小時。在減壓下使溶劑蒸 發’且使殘餘物經受急驟層析（庚烷/Et〇Ac梯度）以得到呈 白色固體之（2-漠基-ΐ，3·苯幷噻唑_6-基）胺基曱酸第三丁基 酯（1.1 g) » MS m/z (Μ+Η) 329, 331。 b) (5-{6-[(第三丁氡基羰基）胺基]_13苯幷噻唑_2基 咬-2-基）甲胺基甲酸第三丁基醋
將用於製備[5-(6-胺甲醯基·以苯幷噻〇坐_2-基）〇比啶I基] 曱胺基曱酸第二丁基_之程序應用於（2_漠基.Μ·苯幷嗟 °圭-6-基）胺基甲酸第三丁基酯（1〇〇 mg，〇 3〇 mm〇1)與[5· (5,5-一甲基-1，3,2-二氧,(1山_2_基）11比咬_2_基]曱胺基甲酸第 145673.doc •123· 201018678 三丁基酯（0.146 g，0_46 mmol)。此得到呈白色固體之產物 (110 mg)。MS m/z (M-H) 455。 c) 曱胺基°比咬-3-基）苯并嘆唾-6-胺（標題化合物) 在〇°C下將TFA (1.5 mL)添加至（5-{6-[(第三丁氧基羰基）胺 基]-1,3-苯幷噻唑-2-基}吡啶-2-基）曱胺基曱酸第三丁基醋 (40 mg，0.088 mmol)在DCM (1.5 mL)中之溶液中，且在室 溫下將該反應混合物搜拌，隔夜。在減壓下使溶劑蒸發。 殘餘物之製備HPLC提供呈白色固體之標題化合物（12 mg)。NMR δ 8.55 (d，1 H) 7.90 (dd，1H) 7.59 (d, 1 H) 7.12 (br q, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.74 (dd, 1H) 6.55 (d, 1 H) 5.37 (br s, 2H) 2.83 (d, 3 H); MS m/z (M+H) 257, (M-H) 255 〇 實例74 iV-甲基-2-(6-甲胺基吡啶-3-基）苯幷噻唑-6-胺
(a) (5-{6-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基]-1,3-苯幷噻唑-2-基}吡啶-2-基）甲胺基甲酸第三丁基醋
y- 145673.doc -124- 201018678 將 NaH (95%，4.5 mg，0.18 mmol)添加至（5-{6-[(第三丁氧 基羰基）胺基]-1，3-苯幷噻唑-2-基}吡啶-2-基）曱胺基甲酸第 二 丁基酯（66 mg，0.14 mmol)在DMF (2 mL)中之溶液中。 使該混合物冷卻至〇°C，且添加Mel (10 pL，0.16 mmol)。 在室溫下將該反應物攪拌，隔夜。添加水，且用EtOAc對 混合物進行萃取（3x)。使所組合之有機相乾燥（MgS04)， 並濃縮。急驟層析（庚烷/EtOAc梯度）得到呈白色固體之產 物（60 mg)。MS m/z (M+H) 471 » (b) Ή-甲基-2-(6-甲胺基啶-3-基）苯幷噻唑-6-胺（標題化合 物) 根據用於製備2-(6 -甲胺基°比咬-3-基）苯幷嘆唾-6 -胺之程序 使（5·{6-[(第三丁氧基羰基）（曱基）胺基苯幷噻唑_2_ 基}°比啶-2-基）曱胺基甲酸第三丁基酯（53 mg, o.ii mm〇1) 反應。此得到呈黃色固體之標題化合物（2〇 mg)。NMR_ δ 8.56 (d，1 Η) 7.91 (dd，1 Η) 7.63 (d，1 Η) 7.12 (br q，1 η) 7.00 (d，1 Η) 6.75 (dd，1 Η) 6.55 (d，1 Η) 5.99 (br q，1 H) 2.84 (d，3 Η) 2.73 (d，3 H); MS m/z (M+H) 271 » 前驅體實例 下面接著為許多本發明之化合物的非限制性實例。下面 所例示之化合物可用作用於製備本發明之fC]曱基標記之 化合物的前驅體。用於製備該等前驅體之一般方法與本文 用於製備化合物實例之彼等者相同。 前驅體實例1 5-(6-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基）4,3-苯幷噻唑_2基） 145673.doc •125· 201018678
Si Ί
Ο α) 6-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基苯幷噻唑-2-胺
在環境溫度下將2-胺基-6-羥基苯幷噻唑（5.00 g，30.1 mmol)、TBDMSC1 (5.40 g，1.2 當量）及咪嗤（2.46 g，1.2 當 量）在DMF (160 ml)中之溶液攪拌16小時。接著將該反應 混合物在水與乙酸乙酯之間分溶。用乙酸乙酯對水相進行 兩次萃取，且使所組合之有機相乾燥（MgS04)，並在真空 中濃縮。藉由矽膠層析用梯度溶離（正庚烷：乙酸乙酯）使 由此所獲得之粗產物純化以得到呈淺黃色固體之3.0 g標題 化合物。1H NMR δ 7.23 (br s，2H) 7.18 (d，1H) 7.16 (d， 1H) 6.70 (dd, 1H) 0.95 (s, 9H) 0.16 (s, 6H); MS m/z (M+H) 281° (b) 2-溴基-6-{[第三丁基（二f基）矽烷基]氧基}-l，3-苯幷噻唾 -126- 145673.doc 201018678
將亞硝酸第三丁基酯（1·27 ml，1.5當量）一次性地添加於6-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}_13苯幷噻唑_2_胺（2 〇〇 g，7.13 mmol)及溴化銅（^)(2 40 g，1 5當量）在乙腈（7〇 ml) 中之冷（0°C )懸浮液中。接著使該反應混合物達至環境溫 度’且搜拌另外5小時，隨後在水與乙酸乙酯之間分溶。 用乙酸乙醋對水相進行兩次萃取，且相繼用水及鹽水洗滌 所組合之有機相，隨後乾燥（MgS04)，並在真空中濃縮。 藉由矽膠層析用梯度溶離（正庚烷：乙酸乙酯）使由此所獲 仔之粗產物純化以得到呈紅色油之1 .Μ g標題化合物。ijj NMR δ 7.85 (d, 1H) 7.62 (d, 1H) 7.03 (dd, 1H) 0.96 (s, 9H) 0.22 (s，6H); MS m/z (M+H) 344, 346。 (c) 2-(6-胺基吡啶_3·基）_13_笨幷噻唑_6醇
在氬氣下於80它下將2-溴基-6-{[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧基笨幷嗔唑（500 mg, 1.45 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲 基1,3,2·二氧棚味-2-基）《比咬-2·胺（383 mg，1.2當量）、碳 & 斜水，谷液（2.0 M，2.9 m1，4.0 當量）及 Pd(dppf)Cl2 (119 mg, 0·10當量）在DMF (6.0 ml)中之混合物攪拌2小時。接著將 145673.doc -127- 201018678 該混合物添加至DCM (100 ml)中，乾燥（Na2S04)，且在真 二中》農縮。藉由碎膠層析用梯度溶離（正庚，烧：乙酸乙醋） 使由此所獲得之粗產物純化以得到237 mg標題化合物。 NMR δ 9.74 (s, 1H) 8.53 (d5 1H) 7.94 (dd, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.35 (d, 1H) 6.93 (dd, 1H) 6.61 (s, 2H) 6.55 (d, 1H); MS m/z (M+H) 244。 (d) 5-(6-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基•苯幷噻唑_ 基）吼咬-2-胺（標題化合物) 在環境温度下將2-(6-胺基吡啶-3-基）-1,3-苯幷噻唑-6-醇 (177 mg，0.73 mmol)、TBDMSC1 (121 mg，1.1 當量）及咪唑 (124 mg，2.5當量）在DMF (2.0 ml)中之溶液攪拌2小時。接 著將該反應混合物在水與乙酸乙酯之間分溶。用乙酸乙酯 對水相進行兩次萃取，且使所組合之有機相乾燥 (MgSCU) ’並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用DCM與曱 醇（95··5)之混合物作為溶離劑使由此所獲得之粗產物純化 以得到呈白色固體之200 mg標題化合物。4 NMR δ 8.56 (d, 1H) 7.96 (dd, 1H) 7.80 (d, 1H) 7.54 (d, 1H) 6.98 (dd, 1H) 6.67 (s, 2H) 6.56 (d, 1H) 0.97 (s, 9H) 0.22 (s, 6H); MS m/z (M+H) 358。 前驅體實例2 5-【6-(6氧基甲氧基）-l，3-苯幷噻唑-2-基】吡啶-2·胺
145673.doc -128- 201018678 在〇°C下將氣曱基乙基醚（0.24 mL)—次性地添加於2-(6-胺 基 °比咬-3-基）-1，3-苯幷售。坐-6-醇（0.319 g，1.31 mmol)與 K2C03 (0.543 g)在DMF (10 mL)中之經快速攪拌的溶液 中。在室溫下將該反應物攪拌，隔夜。在減壓下使該混合 物濃縮，且使殘餘物經受急驟層析（DCM/MeOH 99:1->95:5)以得到標題化合物（31 mg)。4 NMR δ 8.57 (d， 1H) 7.97 (dd，1H) 7.84 (d，1H) 7.71 (d, 1H) 7.16 (dd，1H)
6.66 (br s, 2H) 6.56 (d, 1H) 5.30 (s, 2H) 3.69 (q, 2H) 1.15 (t，3H); MS m/z (M+H) 302,（M-H) 300。 nC-標記之化合物實例 下面接著為本發明之化合物的非限制性實例。相應之未 經標記的類似物在本文所述之競爭性結合檢定中顯示IC5q 小於20 μΜ 〇 nC-實例1 [JV-曱基-nC]-2-(6-曱胺基比β定_3_基）_苯幷嗟β坐-6-醇
[%腆代甲焼、KOH，在 _kMSO中，在125\下5分鐘 ό 在25〇C下2分鐘 η°Ό：ΚΗ Ό-Η / \ Η Η [Ν-甲基uc]-2-(6-甲胺基-吡β定-3-基)-苯幷噻唑-6-醇 將如本文中所述製備的未經標記之2-[6-(甲胺基）》比唆-3-基]-1，3 -苯幷D塞唑-6-醇用作分析性參考及標準。所使用之 145673.doc •129- 201018678 其他化學藥品及試劑可自商業來源獲得，且為分析級的。 [nC]甲炫係經由使用一 GEMS PET trace回旋加速器以18 MeV質子使含10%氫氣之氮氣發生14N(p，a)nC反應而獲 得。使…匸]甲烷穿過一含有12的經加熱之管柱以生成["C] 破代甲烧（Larsen 等人之 Appl. Radiat. Isot. 1997, 48，153 及 Sandell 等人之 J. Labelled Compd Radiopharm. 2000, 43, 331)。在室溫下將生成之[nC]MeI收集於一含有5-(6-{[第 三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}-l，3-苯幷噻唑-2-基）吡啶-2-胺（2.5 mg)、DMSO (300 μΐ)及 KOH (10 mg)之容器中。接 著在125°C下將該反應混合物加熱5分鐘，繼而藉由在室溫 下用水（200 μΐ)處理2分鐘而將TBDMS基團移除。藉由反相 HPLC將如此所獲得之粗製物質純化，該反相HPLC使用一 配備一用於輻射偵測之UV偵測器（λ=254 nm)及GM管的 Waters μ-Bondapak C-18 柱（300χ7.8 mm，10 mm)，採用 CH3CN-HC02NH4水溶液（0.1 Μ) 30:70 v/v作為移動相，流 速為6 ml/min。所獲得之標題化合物的分析顯示["C]MeI 之併入率為約50%，放射化學純度為大於99%，且比放射 性為 3861 Ci/mmol。 生物學實例 本發明之兩種化合物[N-曱基-3H3]-2-(6-曱胺基-吡啶_3_ 基）-苯幷噻唑-6-醇（實例32)與[N-曱基-1 曱胺基-吼 啶-3-基）-苯幷噻唑-6-醇（nC-實例1)在下文中分別以該等名 稱提及或以"[3H]AZAD"及"["C]AZAD”提及。以下化合物 係用作比較性化合物且在下文中以其所示之相應名稱提 145673.doc • 130· 201018678 及0 3h 3h
[11C】P旧 Φ 在以下檢定/實驗/研究中之一者或若干者中對本發明之 化合物進行測試： 競爭性結合檢定 競爭性結合係於一 384孔FB濾板中藉由添加各種濃度的 原先溶解於DMSO中之非放射性化合物，使用合成Αβ 1 -40 在pH為7·5之磷酸鹽緩衝液中之2·7 ηΜ [3Η]ΡΙΒ (或當如此 提及時的另一種3Η-標記之放射性配位子）中進行。在室溫 下將該結合混合物培育30分鐘，繼而進行真空過濾，且隨 # 後藉由1% Triton-XlOO洗滌兩次。其後將閃爍流體添加至 攄板上所收集之Αβ 1-40，且使用來自PerkinElmer之1450 Microbeta量測所結合之剩餘放射性配位子（[3H]PIB或另一 種3H-標記之放射性配位子）的放射性。 解離實驗 解離實驗係在96孔聚丙烯深孔板中進行。在室溫下使在 pH為7.5之磷酸鹽緩衝液中的2 μΜ人類合成Αβ 1-40原纖維 或單獨之緩衝液（作為對照組）與9 ηΜ本發明之3Η-標記之放 145673.doc •131- 201018678 射性配位子一起培育4小時。解離係在不同時間點藉由添 加等體積的在4% DMSO中、於ΡΗ為7.5之磷酸鹽緩衝液中 的本發明之未經標記之化合物或參考化合物（1〇 而開 始。在培育結束時仍與Αβ卜40原纖維結合之放射性係在 使用含有0.1% Tritcm-Xioo之洗滌緩衝液在一 Brandel裝置 中過渡後於FB過遽器上進行偵測。 活體内大良滕進入研究 使用盒式給藥法（cassette dosing)在大鼠腦中測定靜脈内 投藥後之腦曝露狀況。給予四種不同化合物，繼而在給藥 後2分鐘及30分鐘時進行血漿及腦取樣。計算2分鐘與3〇分 鐘之腦濃度比及2分鐘後在腦中發現之量占總注射劑量的 百分比。化合物濃度係藉由與電喷霧串聯質譜儀連接之反 相液相層析來分析蛋白沉澱之血漿樣本而測定。 死後人類AD腦及轉殖基因小鼠腦中的與殿粉樣蛋白斑之 經置於載玻片上之來自APP/PS1轉殖基因小鼠的腦切片 (10 μιη)係於側隔膜水平（前囪+0.98 mm;參見Paxinos and Franklin ’ 2001)處收集。來自兩位ad患者及1位對照受試 者之人類皮質切片（7 μηι)係自Dutch組織庫獲得。 在室溫下將切片在有或無1 μΜ PIB之狀況下於50 mM Tds HC1 (pH 7.4)中預培育30分鐘。將切片轉移入含有經 氚標記之化合物（1 nM)的有或無PIB (1 μΜ)之緩衝液中， 且在室溫下培育30分鐘》藉由在緩衝液（1°C)中連續進行3 次10分鐘之沖洗’繼而在蒸餾水（1〇c)中進行快速沖洗而使 145673.doc -132- 201018678 培育終止。在風扇前將切片風乾。使經乾燥之切片與塑料 氣標準（Amersham microscales-3H)並列置放於在一暗盒中 之磷影像板（Fuji)上，且曝光，隔夜。第二曰上午，藉由 Fuji鱗影像器（bas 2500)使用BAS Reader軟體處理該等 • 影像板。使用Aida軟體將所得影像轉化成tif格式，藉由
Adobe Photoshop (v 8.0)進行優化，且使用 Image_j (Nm) 進行定量化。使用Excel對數據進行統計分析。 在化合物活體内投予後於APP/PS1小鼠腦中之結合 ® 將未試驗過之清醒小鼠束缚住，且經由尾靜脈進行靜脈 内灌輸本發明之經氚標記之化合物，或經由尾靜脈灌輸經 氖標記之參考化合物。在一類實驗中，用異螢烷將動物快 速麻醉’且在化合物投予（1 mCi)後20分鐘割去頭部。在另 一類實驗中，給予小鼠1 mCi之化合物，且將其麻醉，並 在投予後20、40或80分鐘之時間點時割去頭部。取下腦， 且用乾冰粉末將其冷凍。藉由一冷凍切片機（cry〇stat)在紋 狀體水平處沿冠狀面將腦切成片（1〇 pm)，解;東安置於 ® superfrost顯微鏡載玻片上，並風乾。 其後採用經設計以優化在活體内投予後所結合之配位子 之成像的方法。為選擇性地降低未結合放射性水平，在冷 (l°C)Tris緩衝液（50mM，pH7.4)中對一半切片進行沖洗 (3x10分鐘）’繼而在冷（1°C)去離子水中進行快速沖洗。接 著在風扇前將切片風乾。將經沖洗及未沖洗之切片以及氣 標準曝露於磷影像板（Fuji)。藉由一 Fujifiim Bas_25〇〇填 影像器使用BAS Reader軟體處理鱗影像板。 145673.doc •133- 201018678 在非人類之靈長目動物中的PET研究 猴PET研究之目標在於就腦可用性、腦中之非特異性結 合、全身生物分佈、排出及吸收區域性差異之研究的量測 而言分析且比較本發明之[nC]-標記之化合物與[nc]pIB。 在三隻經麻醉之猴中進行五次腦PET量測。在各PET量測 中’將含有52-55 MBq本發明之[^(:卜標記之化合物或 [UC]PIB的無菌生理磷酸鹽緩衝（pH=7 4)溶液作為單次劑 量經5秒鐘之時段注入腓腸靜脈中，同時開始獲取pET數 據。連續地對腦中之放射性進行量測，歷時93分鐘。在第 一隻擴中僅進行[nqPIB量測。在其他兩隻猴中，首先量 測本發明之[uc]-標記之化合物，且在隨後量測中投予 [nC]PIB。放射性配位子注射之間的時間為大致2小時。根 據時間-放射性曲線評估全腦之PET量測結果，其以占注射 放射性劑量之百分比表示。 全身PET量測係在一隻猴中進行。將含有51 MBq第一次 量1測中之["qpm及57 MBq第二次量測中之本發明之 ["C]-標記之化合物的無菌生理磷酸鹽緩衝（pH=7句溶液以 單次劑量經5秒鐘之時段注人腓腸靜脈中，同時開始獲取 PET數據，持續87分鐘。放射性配位子注射之間的時間為2 小時。PET量測係藉由產生衰變未校正數據之平面最高強 度投影影似亦將衰變校正影像轉化成含有社射放射性 之百萬分率（ppm)值的影像而進行目測分析。 生物學實例1 經雜芳基取代之新穎苯幷嗔唾衍生物舆AP澱粉樣蛋白原織 145673.doc 201018678 維之活艘外特異性結合的特性表徵 特異性結合係根據本文所述之競爭性結合檢定而進行測 定。本發明之5種化合物在競爭性結合檢定（使用[3H]piB作 為放射性配位子）中所測定之ICso係顯示在表1中。來自典 • 型競爭性檢定實驗之結果（剩餘[3H]PIB之放射性與未經標 • 記之化合物之漸增濃度之間的關係曲線）係例示於圖i中。 亦以類似方式進行關於3H -標記的本發明之經雜芳基取代 之笨幷嘆°坐衍生物的競爭性研究。如此自典型競爭性研究 ❹ 所獲得之結果係例示於圖2中。PIB與2-[6-(甲胺基）吡啶_3_ 基]-1，3-苯幷噻唑_6_醇（本發明之新穎化合物）兩者s替代了 [N曱3基_3灿2-(6·甲胺基比啶·3·基）-笨幷噻唾-6-醇（本發 明之3h-標記之化合物）β [N-曱基·3Η3]_2·(6_甲胺基_吡啶-3-基）-笨幷噻唑_6_醇（實例32)與Αρι_4〇原纖維之結合係可 逆的，此如自圖3中所例示之解離實驗而係顯而易見的。 表1·本發明之5種所料之化合物在進行料性結合檢定 期間時所獲得之1(：5〇。 145673.doc -135- 201018678 名稱 寳例 IC50 (nM) 5·(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑-2-基） -N-甲基吡淀-2-胺 25 58 2-[6-(甲胺基)吡啶-3-基] -1,3-苯幷噻唑-6-醇 27 58 2-(6-甲氧基吡啶-3-基） -1,3-苯幷噻唑-6-甲醯胺 g 170 2-[孓(4-甲基哌嗪-1-基)吡陡-3-基] -1,3-苯幷噻唑-6-醇乙酸醋 6 176 Ν-{2-[6·(4-甲基哌嗪-1-基)B比陡-3-基] -1,3-苯幷噻唑-6-基}乙麵 15 186 生物學實例2 活艟内大鼠腦進入研究 參看圖4，可見本發明之化合物2-[6-(曱胺基）吡啶_3_ 基]-1,3-苯幷噻唑-6-醇（實例27)快速進入大鼠腦中，在2分 鐘時間點時吸收值為注射劑量之1%，且自大鼠腦組織中 快速清除’其中2分鐘與3〇分鐘之腦濃度比大於15。包括 自在相同設定條件下但以PIB代替2-[6-(曱胺基）吡啶-3- 基]-1，3-苯幷噻唑-6·醇進行之相應實驗的結果以用於比較 (圖4^ 生物學實例3 145673.doc •136· 201018678 在死後人類ADJ3S及轉殖基因小鼠中舆澱粉樣蛋白斑之結合 將來自AD腦及老年APP/PS1轉殖基因小鼠的死後腦組織 切片以[7V-甲基-3H3]-2_(6-甲胺基-吡啶-3-基）-苯幷噻唑-6-醇（實例32)沾染。APP/PS1小鼠為組合已知可導致AD之兩 . 種人類基因突變的雙轉殖基因模型。在APP/PS1小鼠腦切 片中且在人類皮質切片中，[#-曱基-3H3]-2-(6-甲胺基·批 啶-3-基）-苯幷噻唑-6-醇及[3H]PIB標記緻密核心斑。在兩 種組織中，1 μΜ PIB使結合減弱。在人類皮質切片之表面 ❿ 灰質區域中，於灰質中之緻密核心斑標記相對於擴散標記 之背景係可見的。擴散標記係限定在灰質區域，而緻密核 心斑標記可在表面灰質區域之外發現。 使在人類皮質切片之灰質及白質區域中的[#-甲基-3Η3]-2-(6-甲胺基-吡啶-3-基）-苯幷噻唑-6-醇及[3Η]ΡΙΒ標記定量 化。特異性結合係藉由減去共曝露於1 μΜ ΡΙΒ之組織中的 結合而求出。該等數據之分析顯示在人類皮質之表面灰質 層中的特異性[JV-甲基-3Η3]-2-(6-甲胺基-"比啶-3-基）-苯幷 "塞唾-6-醇結合量高於關於[3η]ΡΙΒ所觀測之結合大致40% (p-0.0033 ’ t=4.13 ; Student之 t測試（Student's t-test))。該 差異係歸因於相較於曝露於[3H]PIB之彼等組織而言在[N-甲基-3H3]-2-(6-曱胺基-吼啶_3_基苯幷噻唑_6_醇標記之組 織中觀測到的非特異性結合量之大量減少。進一步分析在 用或未用PIB處理之組織之表面皮質層中的標記顯示甲 基-H3]-2-(6-曱胺基比咬_3-基）-苯幷售唾·6-醇與[3h]PIB 之間在總結合與非特異性結合之比率上相差較大（[烙甲基· 145673.doc -137- 201018678 3113]-2-(6-甲胺基-吡啶-3-基）-苯幷噻唑-6-醇；1〇.78:1對 PIB ; 2.48:1)。人類AD腦（上面之圖）及APP/PS1轉殖基因 小鼠腦（下面之圖）中之澱粉樣蛋白斑之[#-甲基-3H3]-2-(6-甲胺基-吡啶-3-基）-苯幷噻唑-6-醇（右側圖）及[3H]PIB(左侧 圖）結合的典型實例係顯示在圖5中。 生物學實例4 在化合物活«内投予後APP/PS1小鼠联中的【3H]AZAD之結合 在該實例中特別藉由PET成像方法在經工程化以過度產 生人類殿粉樣蛋白β之轉殖基因小鼠模型（APP/PS1)中研究 本發明之化合物（實例32)[3H]AZAD之活體内結合性質。 在一實驗中’將[3H]AZAD之活趙内性質直接與[3h]PIB 之彼等性質相比較：在投予後，繼而於此後2〇分鐘割去頭 部，[3H]AZAD及[3H]PIB標記之皮質結構（圖6)，基於其大 小及分佈與用澱粉樣蛋白β抗體免疫組織化學標記之澱粉 樣蛋白斑的外觀相似（Klunk等人之J. Neur〇SCi. 2005，25, 10598)。相較於用[3H]AZAD標記的彼等者，在用[3h]pib 標記之經沖洗及未經沖洗之組織中的背景結合程度（在圖7 中定量化）較大，特別係在白質束（諸如，胼胝體及前連合） 中，但在主要由灰質組成之區域（諸如，紋狀體）中亦如 此。在富含灰質之腦區域（諸如，紋狀體）中，兩種化合物 之非特異性結合通常比在白質區域中少，且在未沖洗之組 織中，該等化合物之間的非特異性結合差異性不顯著。然 而，儘管在來自給予之小鼠之經沖洗組織中於富 含灰質（紋狀體）之腦區域中非特異性結合並未顯著減少， 145673.doc -138· 201018678 但活體外沖洗程序使非特異性[3H]AZAD結合減少78.5%(配 位子X沖洗相互作用：p<〇 〇〇〇1; df=i.6; F=72.72) »在白質區 域（例如，胼胝體）中，不管沖洗條件如何，非特異性[3H]PIB 結合都比非特異性[3H]AZAD結合高。此外，儘管活體外 • 沖洗在來自給予[3h]pib之小鼠的胼胝體中僅稍微有效， , 然其顯著降低胼胝體中之[3H] AZAD量（配位子X沖洗相互 作用：p<0.0001; df=l.6; F= 107.8)。在經沖洗腦切片上所 量測之[3H]PIB與[3H]AZAD兩者的皮質斑標記除以皮質面 ❹ 積的比率係顯示在圖8中。 第二個實驗集中於在與[nq-PET成像有關之時間點時 [H]AZADA之吸收及清除的時程分析。說明在投予後2〇、 40及80分鐘於APP/PS1轉殖基因小鼠腦切片中之[3h]AZAd 結合的自動射線相片係顯示在圖9中。在不同曝露時間間 隔時於經沖洗組織中之皮質斑標記的單因子方差分析 (One-way ANOVA)(圖10)顯示[3H]AZAD結合在20分鐘時為 藝 最咼’且逐漸下降以致於在8〇分鐘後結合量幾乎不可彳貞測 (p=0.0424; df=2.5; F=10.84)。除[3H]AZAD 皮質斑標記 外’比較在無斑區域中之總放射性水平以提供非特異性標 記之量度（圖11)。在不同曝露時間間隔時之總放射性水平 的兩因子（Tw〇-way)方差分析顯示隨著曝露持續時間增加 總放射性水平顯著下降（曝露持續時間之主要效果， p=0.0063; df=2.6; F=13.26)= 生物學實例5 狼中之PET研究 145673.doc -139· 201018678 總腦放射性之時程分析反映目標器官中配位子之可用 性。對於參考放射性配位子（例如，[llc]雷氣必利 (Racl〇pride))而言，在最初5_10分鐘期間存在於腦中之總 注射放射性的分率係通常在㈣之上。[11c]azad快速進 入腦中，且曝露量為總注射放射性之約13%(圖12)。在注 射後第-分鐘内rc]AZAD之腦吸收達到峰值，超過在該 早期時間點時之[11C]PIB之腦吸收。其後[11c]azad之腦 濃度快速下降，相較於[uc]PIB而言在所有時間點時其濃 度皆較低。因在該實例所研究之#中#乏特異性結合位 點，亦即，澱粉樣蛋白斑’故不能在[llc]AZAD與 [nC]PIB之間對其在活體内結合至該等斑之特性進行比 較。然而，該實驗中之腦吸收說明且反映了非特異性結合 (圖13)〇綜上所述，該等發現證實[Uc]azad進入靈長目 動物之腦組織中且在澱粉樣蛋白斑之pET偵測相關的時間 點時相較於^CRIB非特異性結合顯著降低。進行全身 PET量測以研究並比較[nc]AZAD與[llc]piB之周邊分佈及 排出途徑。如可自圖14及圖15中看出，兩種配位子具有由 尿排泄及肝膽分泌組成之類似排出途徑。在投予後1小 時’大部分放射性係位於膀胱及胃腸道中。在其他器官 (例如’肺及骨髓）中之積聚非常低。相較於[ηc]pI]B， [nC]AZAD具有較快之排出及較低之非排出性（例如，肺） 分佈。[nC]AZAD之良好該等結果顯示輻射安全性。 【圖式簡單說明】 圖1.在競爭性結合檢定中剩餘[3h]pib之放射性（"％放射 145673.doc 201018678 性"）與本發明未經標記之化合物（正方形：2_[6_(甲胺基）吼 啶-3-基]-1，3-苯幷噻唑-6-醇[實例27];三角形：5-(6-甲氧 基-1,3-苯幷噻唑-2-基）-N-甲基吡啶-2-胺[實例25])之漸增 濃度（"化合物濃度之對數"）的關係曲線。 . 圖2·在競爭性結合檢定中剩餘[N-甲基·3η3]-2-(6-甲胺基_ °比咬-3-基）-苯幷隹》坐-6-醇（實例32)之放射性（"％放射性") 與本發明未經標記之化合物（三角形：2-[6-(甲胺基）吡咬_ 3-基]-1，3-苯幷噻唑-6-醇[實例27])及ΡΙΒ(正方形）之漸增濃 癱 度（"化合物濃度之對數"）的關係曲線。 圖3.解離實驗之實例·· [Ν-甲基-3Η3]-2-(6-甲胺基-吡啶_ 3-基）·苯幷噻唑-6-醇（實例32)自Αβ1-40原纖維隨時間之解 離。 圖4.在大鼠中靜脈内投予ΡΙΒ(上圖"Α”）及本發明之化合 物2-[6-(甲胺基）吡啶-3-基]-1,3-苯幷噻唑-6-醇（實例27)(下 圖"Β")後2分鐘及30分鐘時的腦及血漿濃度。 圖5.使用[3Η]ΡΙΒ(左側）及本發明之新穎化合物[Ν-甲基-3H3]-2-(6-曱胺基比咬-3-基）-苯幷嗟"坐-6-醇（右側）沾染而 偵測的在人類腦組織切片（上面）及APP/PS1小鼠腦切片（下 面）中死後澱粉樣蛋白結合之實例》插入塊顯示在1 μΜ ΡΙΒ存在之狀況下的結合。 圖6.說明在活體内投予[3Η]ΡΙΒ(左側圖）及[3H]AZAD(右 侧圖）後於來自APP/PS1小鼠之腦切片中之標記的自動射線 相片。該等腦切片係未經沖洗（上圖）或經沖洗（下圖）的。 圖7· [3H]PIB與[3H]AZAD之間的非特異性結合之定量比 145673.doc -141 - 201018678 較，A :在白質區域（胼胝體）中’及b :在灰質區域（紋狀 鳢）中。 圖8.皮質斑負荷分析。數據係以皮質[3h]AZAD斑標記除 以所量測之皮質面積所得的比率表示。 圖9_說明在活體内投予[3h]AZAD後於不同曝露時間間隔 時在經沖洗及未沖洗切片中之結合的自動射線相片。 圖10 ·在活體外於經沖洗切片中在不同曝露時間間隔後 的用[3H]AZAD標記之皮質斑的定量比較。 圖11.自活體内曝露於[3H]AZAD 20、40或80分鐘之動物 收集之經沖洗及未經沖洗切片中的總放射性水平之分析。 圖12.在投予[UC]AZAD及[nC]PIB後狼腦中之腦吸收的 時程分析（MX意謂猴X ’其中X為已指定給各個猴之整 數）。 圖13.顯示在投予[nC]AZAD& [nC]PIB後猴腦中之放射 性分佈的顏色編碼PET影像（疊加影像，9-93分鐘）。 圖14.顯示在注射a: [uC]PIB、tK [UC]AZAD後猴全身中 之放射性曝露的顏色編碼PET影像（冠狀面最高強度投影， 衰變未校正數據）。 圖15.猴全身中的[nC]PIB與[nqAZAD之生物分佈（百萬 分率級注射劑量影像之三維、左斜前視圖，衰變校正數 據）。”ppm ID/體素"表示每體素的占注射（放射性）劑量之百 分分率（衰變校正數據）。 145673.doc -142-

Claims (1)

  1. 201018678 七、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物： Η
    其中： R1係選自氮、鹵基、Cl-5烧基、Ci-6襄炫•基、Cl-3伸炫t 基〇CN3烷基、Cw伸烷基OCw氟烷基、Cw伸烷基 NH2、Cw伸烷基NHCu烷基、Cw伸烷基NCCw烷基）2、 C,-3伸烷基NHCw氟烷基、Cw伸烷基Ν((^.3氟烷基）2、 Cw伸烷基烷基）C!-3氟烷基、羥基、C,_6烷氧基、 Cw氟烷氧基、胺基、NHCu烷基、NHCu氟烷基、 烷基）2、KKCu氟烷基）2、Nfu烷基）Cw氟烷基、 NHCCC^Cu烷基、NI^CCOCu 氟烷基、NI^CCOCw烷氧 基、NI^CCOCu氟烷氧基、NHSOzCu烷基、NHSOzCu 氟烷基、（CC^Cu烷基、（CCOCw氟烷基、COOH、 (CC^Cu炫氧基、（CO)C〗.3氟烷氧基、（CO)NH2、 (CCONHCu 烷基、（CC^NHCu 氟烷基、（CCOi^Cw 烷 基）2、（CCONCCu 氟烷基）2、（CCONKCw 烷基）Cu 氟烷 基、（CO)N(C4.6伸烷基）、（CO)N(C4.6氟伸烷基）、氰基及 so2nh2 ; R2係選自氫、li基、Cw烷基、Cw氟烷基、Cw伸烷 基OCi-3烷基、Cw伸烷基OCu氟烷基、Cw伸烷基 145673.doc 201018678 NH2、Cw伸烷基NHCu烷基、Cw.伸烷基New烷基）2、 Cw伸烷基NHCu氟烷基、Cw伸烷基Ν((^-3氟烷基）2、 Cu伸烷基NCCw烷基）Cw氟烷基、羥基、Cw烷氧基、 Cw氟烷氧基、胺基、NHCu烷基、NHCu氟烷基、 ISKCw烷基）2、氟烷基）2、烷基）Cw氟烷基、 NHCCC^Cw烷基、NHCCCOCw氟烷基、Ni^CC^Cw烷氧 基、NH(CO)Ci.3氟烷氧基、NHSOzCu烷基、NHSOKm 氟烷基、（CCOCu烷基、（(30)(::.3氟烷基、COOH、 (CCOCu 烷氧基、（CCOCu 氟烷氧基、（CO)NH2、 (CO)NHC,_3烷基、（CCONHCu 氟烷基、（CCOlSKCu烷 基）2、（CCOl^Cw 氟烷基）2、（CCONCCu 烷基）Cu 氟烷 基、（CO)N(C4-6伸烷基）、（CO)N(C4-6氟伸烷基）及氰基； 或 R1與R2—起形成一環： r\
    R3係選自氟基、溴基、碘基、Cw烷基、Cw氟烷基、 〇 三氟甲基、Cw伸烷基OCu烷基、C丨_3伸烷基OC丨-3氟烷 基、Cu伸烷基NH2、Cw伸烷基NHCu烷基、Cw伸烷 基Nfw烷基）2、C〗.3伸烷基NHCu氟烷基、Cw伸烷基 N(C〗_3氟烷基）2、Cw伸烷基ISKCw烷基）Cw氟烷基、羥 基、C〗-4烷氧基、Cw氟烷氧基、胺基、NHCu烷基、 NHCu氟烷基、Νθυ烷基）2、NCCw氟烷基）2、Νβυ烷 基）Ci_3 氟烷基、NH(C〇.3伸烷基）G2、Nfo.,烷基）N(C(m 145673.doc ·2· 201018678 烷基）2、Νβο·!烷基）〇(：0_!烷基、ΝΗπογυ烷基、 NHCCCOCu 氟烷基、NH(CO)G2、（CCOCu 烷基、 (CCOCw氟烷基、（CCOCw烷氧基、（CCOCu氟烷氧基、 (CO)NH2、（CO)NHC!-3 烷基、（CCONHCw 氟烷基、 (CC^NiCu 烷基）2、（CCOlSKCu 氟烷基）2、（CCONKCu 烷 基）Cb3氟烷基、（CO)N(C4_6伸烷基）、（CO)N(C4-6氟伸烷 基）、（CO)NH2G2、S02NH2、SC^NHCu烷基、SC^NHCu 氟烷基、SC^lSKCu烷基）2、SC^NCCu氟烷基）2、 SC^NCCu烷基）Cw氟烷基、氰基、SC^Cw烷基、SCm 烷基、SCw氟烷基、N(C4_6伸烷基）及G1，其中G1為：
    G1 x5係選自Ο、NH、NCu烷基及NCu氟烷基； G2為苯基或者5或6員芳族雜環，其視情況經選自氟基、 溴基、碘基、甲基及曱氧基之取代基取代； Q為含有一個或兩個N原子之6員芳族雜環，其中Xr X2、X3及X4係獨立選自N或C，其中X,、X2、X3及X4中之 一者或兩者為N，其餘為C，若X4為C，則該C視情況經氟 基或碘基取代； 式I之原子中的一或多者視情況為可偵測之同位素； 其呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽 之溶劑合物的形式，其限制條件為當R1與R2皆為Η時， R3不為曱基、羥基、胺基、胺基苯基、胺基乙醯基或曱 145673.doc 201018678 氧基，且該式I之化合物不為2-[6-(甲胺基）吡啶-3-基]-1，3-苯幷噻唑-6-醇。 2. —種式I之化合物：
    Η Η R1 R2 其中： R1係選自氫、鹵基、Cl.5烧基、Cl-6.氟烧基、Cl.3伸娱* 基OCu烷基、Cw伸烷基OCh氟烷基、Cw伸烷基 NH2、Cw伸烷基NHCu烷基、Cw伸烷基ISKCw烷基）2、 Cu伸烷基NHCu氟烷基、Cw伸烷基Ν((^_3氟烷基）2、 Cu伸烷基NKw烷基）Cw氟烷基、羥基、CN6烷氧基、 C,.6氟烷氧基、胺基、NHC^烷基、NHCu氟烷基、 N(Ci_3 炫《基）2、N(Ci-3 氟炫•基）2、N(Ci-3 娱* 基）Ci.3 氣烧基、 NI^CCOCw烷基、NH^CCOCw氟烷基、NI^CCOCw烷氧 基、NHCCC^Cw氟烷氧基、NHSC^Cw烷基、NHSC^Cw 氟烷基、（CCOCu烷基、（CCOCu氟烷基、COOH、 (CCOCu 烷氧基、（CCOCu 氟烷氧基、（CO)NH2、 (CC^NHCu烷基、（CC^NHCu 氟烷基、（CCOlSKCu 烷 基）2、（CCO^Cu 氟烷基）2、（CCONCCu 烷基）Ci.3 氟烷 基、（CO)N(C4-6伸烷基）、（CO)N(C4-6氟伸烷基）及氰基； R2係選自氫、鹵基、Ci-6烧基、Ci·6氟烧基、Ci·3伸烧 基OCu烷基、Ci-3伸烷基OCi-3氟烷基、Ci-3伸烷基 145673.doc 201018678 NH2、Cu伸烷基NHCw烷基、Cw伸烷基ISKCw烷基）2、 Cw伸烷基NHC^氟烷基、Cu伸烷基NCCu氟烷基）2、 伸烷基NCC^烷基）Cw氟烷基、羥基、Cw烷氧基、 Cw氟烷氧基、胺基、NHCu烷基、NHCu氟烷基、 . NiCu烧基）2、Νπυ氟烷基）2、New烷基）Cu氟烷基、 Ni^CCOCw烷基、Ni^CCOCu氟烷基、NHCCCOCw烷氧 基、NHCCCOCu氟烷氧基、NHSOjCw烷基、NHSOzCw 氟烷基、（COKu烷基、（CCOCu氟烷基、COOH、 Φ (CCOCu 烷氧基、（CC^Cu 氟烷氧基、（CO)NH2、 (CC^NHCu烷基、（CC^NHCu 氟烷基、（CCONCCw 烷 基）2、（CC^lSKCu 氟烷基）2、（¢:0)1^((^-3 烷基）Cu 氟烷 基、（CO)N(C4_6伸烷基）、（CO)N(C4_6氟伸烷基）及氰基； R3係選自氟基、溴基、碘基、Cw烷基、Cm氟烷基、 三氟甲基、Cw伸烷基OC^烷基、C!_3伸烷基OCi.3氟烷 基、Cw伸烷基NH2、Cw伸烷基NHCu烷基、Cw伸烷 基ISKCw烷基）2、Cw伸烷基NHCu氟烷基、Cw伸烷基 w 氟烷基）2、Cw伸烷基Ν((^.3烷基）Cw氟烷基、羥 基、Cw烷氧基、（^.4氟烷氧基、胺基、NHCu烷基、 NHCu 氟烷基、Ν((^.3 烷基）2、NCCw 氟烷基）2、烷 基）Cu氟烷基、NH(C〇-3伸烷基）G2、NWo-i烷基）NCCo.i 烷基）2、Nfw烷基）0(：〇」烷基、NHfC^Cu烷基、 NI^CCOCu 氟烷基、NH(CO)G2、（CO)C〗-3 烷基、 ((30)(:,.3氟烷基、（CC^Cw烷氧基、（CC^Cu氟烷氧基、 (CO)NH2、（CC^NHCu 炫基、（CC^NHCw 氟烷基、 145673.doc 201018678 (CC^lNKCu 烷基）2、（cCONCCu 氟烷基）2、（CCONCCu 烷 基）Cu氟烷基、（CO)N(C4-6伸烷基）、（CO)N(C4-6氟伸烷 基）、（CO)NH2G2、S02NH2、SC^NHCw烷基 ' SC^NHCw 氟烷基、SC^NCCu烷基）2、SC^ISKCw氟烷基）2、 SC^NCCu烷基）Cu氟烷基、氰基及G1，其中G1為： G1 . 9 x5係選自Ο、NH、NCw烷基及NCw氟烷基； G2為苯基或者5或6員芳族雜環，其視情況經選自氟基、 演基、碘基、甲基及甲氧基之取代基取代； Q為含有一個或兩個N原子之6員芳族雜環，其中X,、 X2、X3及X4係獨立選自>^或（：，其中Χι、χ2、χ^χ4中之 一者或兩者為Ν，其餘為C ; 其呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽 之溶劑合物的形式，其限制條件為當R1與r2皆為Η時， R3不為曱基、羥基、胺基、胺基苯基、胺基乙醯基或曱 氧基。 3. 如請求項之化合物，其中R1係選自氫鹵基、Ci 5 堯基、經基、Cw烧氧基、胺基、NHCu烧基、NHCu 氣燒基、N(c】-3烷基）2、NHCCCOCw烷基、NI^CCOCu氟 烧基、（CO)NH2、（CCONHCw 烷基及（CO)NHCl3 氟烷 基。 4. 如請求項之化合物，其中汉2係選自氫、鹵基、^ 6 145673.doc 201018678 烷基、羥基、Cw烷氧基、胺基、NHCu烷基、NHCu 氟烷基、NCCw 烷基）2、NHCCC^Cu 烷基、NI^CCOCw 氟 烷基、（CO)NH2、（CC^NHCu 烷基及（CO)NHCn3 氟烷 基。 . 5.如請求項1或2之化合物，其中R3係選自氟基、溴基、碘 基、羥基、Cw烷氧基、三氟曱基、Cw氟烷氧基、胺 基、NHCu烷基、NHC!.3氟烷基、NiCw烷基）2、NCCw 氟烷基）2、NCCw烷基）Cw 氟烷基、（CO)NH2、NH(C〇_3 癱 伸烷基）G2、NHCCCOCw烷基及G1，其中X5係選自NH、 〇及NMe ; G2為苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基視情況 經選自氟基、曱基及曱氧基之取代基取代。 6·如請求項1或2之化合物，其中Q為"比啶環，其中又1與义2 係獨立選自N或C，其中又1與又2中之一者為N，Xi、X2、 X3及X4中之其餘為C。 7. 如請求項1或2之化合物，其中Q為嘧啶環，其中又1與乂2 係獨立選自N或C，其中又1與乂2中之一者為N;其中X3與 • X4係獨立選自N或C，其中X3與X4中之一者為N。 8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R2係選自氫、氟 基、溴基、碘基、胺基、甲基、羥基、甲氧基、NHMe 及（CO)NH2。 9. 如請求項8之化合物，其中R2係選自氫、甲氧基及胺 基。 10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1係選自氫、氟 基、漠基、埃基、胺基、曱基、經基、曱氧基、NHMe 145673.doc 201018678 及（CO)NH2。 11_如請求項1至10中任一項之化合物，其中尺3係選自氟 基、曱氧基、乙氧基、三氟甲基、NHMe、胺基' NCCw 烷基）2、（CO)NH2及G1，其中χ5係選自nh、〇及NMe。 12. 如請求項1至11中任一項之化合物’其中Q為吡啶環其 中X2為N，Χϊ、X3及又4為(：。 13. 如請求項丨至丨丨中任一項之化合物，其中Q為吡啶環其 中 X4為 N ’ Χι、X]及 X3 為 C。 14·如請求項丨至丨丨中任一項之化合物，其中q為嘧啶環其 中x2與x4為N ;又1與又3為C。 ' 15.如請求項！*]之式〗之化合物，其包含—個Uc原子其 中：RmR2中之-者為經基或[uc]甲氧基，^'與^中 之另一者為Η ; R3係選自胺基、NHMe、贿 N(Me)nCH3; ’比唆環’其中係獨立選自二 二其广與X2中之—者為N，Xm3與X4中之其 16_如請求項1或2之化合物，該化合物為： 145673.doc -8 - 201018678
    2彳6-哌嗪4-基吡啶-3-基） -1,3-苯幷噻唑-6-甲酸乙酯 三氟乙酸酯 2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基] -1，3-苯幷噻唑-6-甲酸乙酯 2-[6-(4-甲基哌嗪-1雀)吡啶-3-基] -1,3-苯幷噻唑-6-甲醯胺乙酸酯 6-甲氧基-2-(6-哌嗪-1-基吡 啶-3-基)-1,3-苯幷噻唑 6-甲氧基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基) 吡啶-3-基]-1，3-苯幷噻唑 2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基) 吡啶-3-基]-1,3-苯幷噻 唑-6-醇乙酸酯 2-(6-甲氧基吡啶-3-基） -1,3-苯幷噻哩-6-甲酸乙酯 2-(6-甲氧基吡啶-3-基) -1，3-苯幷噻唑-6-甲酸 145673.doc 201018678 ο
    2-(6-甲氧基吡啶-3-基) -N-甲基-1,3-苯幷噻唑 -6-甲醯胺 2-(6-甲氧基吡啶-3-基) -6-(吡咯啶-1-基羰基)-1，3-苯幷噻唑 2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基) •1，3-苯幷噻唑-6-胺 2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基) 吡啶-3-基]-1，3-苯幷噻 唑-6-胺三氟乙酸酯 Ν-{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基) 吡啶-3-基]-1,3-苯幷噻唑-6-基}乙醯胺 2-(6-甲氧基吡啶-3-基） -1,3-苯幷噻唑-6-甲醯胺 N-[2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基） -1，3-苯幷噻唑-6-基]甲院磺醯胺 2- [6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶- 3- 基]-Ν-(2,2,2-三氟乙基)-1，3-苯幷噻唑-6-胺 145673.doc 201018678 ❹
    N-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基) -1,3-苯幷噻唑-6-基]甲烷 磺醯胺 2-(6-甲氧基吡啶-3-基） -N-甲基-1,3-苯幷噻唑-6-胺 2鲁氟吡症-3-基） -6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑 {2·[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基] -1,3-苯幷噻唑谷基}胺基甲酸乙酯 Ν-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1·基) 吡啶-3-基]-1,3-苯幷噻哩-6-胺 2-(6-甲氧基吡啶-3-基) -1,3-苯幷噻唑-6-胺 N-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基） -1,3-苯幷噻唑-6-基]乙醯胺 6-溴基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基) -1,3-苯幷噻唑 145673.doc -11 - 201018678
    5-(6-甲氧基4,3-苯幷 噻哩-2-基)吡啶-2-胺
    5-(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑 -2-基)-N-甲基吡啶-2-胺 5-(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑 -2-基)-N-(吡啶-3-基甲基） 吡啶-2-胺 [N-二甲基-3H6]-[5-(6-甲氧 基-苯幷噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺 [N-二甲基-3H6]-2-(6-二甲 胺基-吡啶-3-基)-苯幷噻唑-6-醇 [N-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯幷噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺 [N-甲基-3H3]-2-(6-甲胺基-吡啶-3-基)-苯幷噻唑-6-醇 145673.doc -12- 201018678
    2-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基] -1,3-苯幷噻唑-6-醇 2-(2-甲氧基嘧啶-5-基) -1,3-苯幷噻唑 2-[6-(甲胺基)吡陡-3-基] -1,3-苯幷噻唑-5-醇 2-[6-(甲胺基)吡陡-3-基] -1，3-苯幷噻唑-5-胺 N-乙基-5-(6-甲氧基-1,3 -苯幷噻唑-2-基)吡啶-2-胺 2-[6-(乙胺街吡B定-3-基] -1，3-苯幷噻唑-6-醇 5-(6·甲氧基-1，3-苯幷噻唑-2-基) -Ν,Ν-二甲基吡啶-2-胺 5-(5-甲氧基-1，3-苯幷噻唑-2·基) -N-甲基吡啶-2-胺 145673.doc -13- 201018678 /〇V"VVV==\-N厂 N_乙基-5-(6-甲氧基-1，3·苯幷 \ 噻唑-2-基)-Ν-甲基吡啶-2-胺
    厂 2-{6-[乙基(甲基)胺基] \ 吡啶-3-基}-1,3-苯幷噻 Χ 唑-6-醇
    6-甲氧基-2-[5-(三氟甲基) 吡啶-2-基]-1,3-苯幷噻唑 2-(5-氟吡啶-2-基） -6-甲氧基-1,3-苯幷噻唑
    2-(6-乙氧基吡啶-3-基） -6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑 6-甲氧基-2-(2-哌嚷-1-基喃 啶-5-基)-1,3-苯幷噻唑 5-(6-甲氧基-1,3-苯幷噻唑-2-基) -N，N-二甲基嘧啶-2-胺 2-[2-(二甲胺基)嘧陡-5-基] -1，3-苯幷噻唑-6-醇 I45673.doc 14 201018678
    2-[2-(甲胺基)嘧啶-5-基] -1,3-苯幷噻唑-6-醇 2-[5-(二甲胺®吡啶-2-基] -1，3-苯幷噻唑-6-醇 5-(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑-2-基) -N-甲基喃陡-2-胺 5-(6-甲氧基-1，3-苯幷噻唑-2-基) 嘧啶-2-胺 6-甲氧基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基) -1,3-苯幷噻唑 6·(6-甲氧基-1,3-苯幷噻唑-2-基) 吡啶-3-胺 6-(6-甲氧基-1,3-苯幷噻唑-2-基) -N，N-二甲基吡陡-3-胺 6-甲氧基-2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基) -1，3-苯幷噻唑 145673.doc -15- 201018678
    2-(6-胺基吡啶-3-基) -1,3-苯幷噻唑-6-醇 2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基) -1,3-苯幷噻嗖 2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基) -1，3-苯幷噻唑-6-醇 5-(1，3-苯幷噻唑-2-基) 吡啶-2-甲醯胺 5-(1,3-苯幷噻唑-2-基) -N-甲基吡U定-2-胺 6-氟基-2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基) -1,3-苯幷噻唑 5-(6-甲氧基-1,3-苯幷噻唑-2-基) 吡啶-2-甲醯胺 5-(6-氟基-1,3-苯幷噻唑-2-基) -N-甲基吡啶-2-胺 145673.doc -16· 201018678
    2-(6-乙氧基吡啶-3-基) -1,3-苯幷噻唑-6-醇 2-(6·溴吡啶-3-基） -6*甲氧基-1,3-苯幷噻唑
    2-[6-(甲胺基)吡啶-3-基] -1，3·苯幷噻唑-6·甲醯胺
    2-[6-(甲胺基)吡陡-3-基] -1，3·苯幷噻唑-6·胺
    Ν-甲基2-[6-(甲胺基) 吡陡-3-基Η ,3-苯幷 噻唑-6·胺
    [Ν-甲基uq-2-(6-甲胺基 吡啶-3-基)-苯幷噻唑-6-醇 〇 Φ 17.如請求項丨、3至5及7至13中任一項之化合物，其中式^之 X4為經氟基或蛾基取代之碳原子。 18. 如請求項1、3至4、6至1〇、12至14及17中任一項之化合 物’其中式I之R3係選自sc^Cu烧基、SCi.6烷基、SCw 氟烷基及N(C4-6伸烷基）。 19. 如請求項i、5至7、11至14及17至18中任一項之化合 物’其中R1與R2—起形成一環： 145673.doc •17· 201018678 20.如請求項17至19中任一項之化合物，該化合物為
    6-甲氧基-2-[5-(甲基磺醯基) 吡啶-2-基]-1，3-苯幷噻唑 F
    2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶 -3-基)-6-甲氧基-1，3-苯幷 噻唑 5-[1，3]二氧雜環戊烯幷[4,5-f] [1，3]苯幷噻唑-6-基-N-甲基吡 淀-2-胺
    6-甲氧基-2-[5-(甲硫基)吡啶 -2-基]-1,3-苯幷噻唑 6-甲氧基-2-(6-吡咯啶-1-基 吡啶-3-基)-1,3-苯幷噻唑 21. 如請求項17至2〇中任一項之化合物，其中該等原子中之 一個至三個表示選自3h、19F及的可偵測之同位素， 或其中該等原子中之一個為選自18F、nC及14C的可偵測 之同位素。 22. 如請求項1至Μ月〗& 士 / ^ 及16中任一項之化合物’其中R1之原子 中的一或多個為經放射性標記之原子。 23. 如清求項1至 主14及16中任一項之化合物，其中R2之原子 的或多個為經放射性標記之原子。 145673.doc •18· 201018678 24.如請求項1至14及16中任一項之化合物，其中R3之原子 中的一或多個為經放射性標記之原子。 2 5 ·如清求項22至24中任一項之化合物，其中該經放射性標 記之原子係選自 3H、UF、i9F、nC、13C、14C、75Br·、
    26. 如請求項22至24中任一項之化合物，其中該經放射性標 記之原子係選自3Η、l8F、19F、"C、14C及丨231。 27. 如請求項22至24中任一項之化合物，其中該經放射性標 ❿ 記之原子係選自18F及"C。 28. —種式VII之化合物： Η
    其中： 〇-R4殘基係連接於該苯幷噻唑環之6位，氫原子係連接 於該苯幷噻唑環之5位； R4係選自Si(G3)3、CH2G4、四氫哌喃基、1·乙氧基乙 基、苯甲醯甲基、4-溴苯f醯甲基、環己基、第三丁 基、第三丁氧基羰基、2,2,2-三氣乙基羰基及三苯甲 基； G3係彼此獨立地選自Cl_4烷基及苯基； G4係選自2-(三曱基矽烷基）乙氧基、Cl_3烷氧基、2_(Cl_3 烷氧基）乙氧基、Cu烷硫基、環丙基、乙烯基、苯基、 145673.doc -19- 201018678 對曱氧笨基、鄰硝基苯基及9-蒽基； Q為含有一個或兩個N原子之6員芳族雜環，其中Χι、 χ2、X3及X4係獨立選自N或C，其中Xl、χ2、又3及又4中 之一者或兩者為Ν，其餘為C; R5係選自Cu烷基及氫； 其呈游離驗或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物的形式， 且該式VII之化合物不為5·(6_{[第三丁基（二甲基）矽烷 基]氧基}-1，3-笨幷噻唑-2-基）吡啶-2-胺。 29·如請求項28之化合物，其中R4為Si(G3)3。 30. 如請求項28之化合物，其中R4係選自第三丁基二甲基矽 炫•基、2-(三甲基石夕烧基）乙氧基曱基及乙氧基曱基。 31. 如請求項28之化合物，其中R4係選自第三丁基二甲基石夕 烷基及乙氧基曱基。 32. 如請求項28之化合物’其中R4為第三丁基二曱基石夕烧 基。 33_如請求項28至32中任一項之化合物，其中Q為嘧咬環， 其中X2與X4為N; 乂1與又3為C。 34. 如請求項28至32中任一項之化合物，其中Q為吡唆環， 其中X2為N，X!、X3及X4為C。 35. 如請求項28至32中任一項之化合物，其中Q為吡唆環， 其中X4為N，X!、X2及X3為C。 3 6.如請求項28至35中任一項之化合物，其中R5為氫。 37.如請求項28之化合物，該化合物為： 145673.doc -20· 201018678
    nh2 5-[6-(乙氧基甲氧基)-1,3-苯幷噻哩-2-基1 吡啶-2-胺。 3 8· —種如請求項28至37中任一項之化合物之用途，其用作 下式XIV之經標記化合物之製備方法中的合成前驅體. Η ΗΟ- 'S Ν’ G- R5 Η XIV 其中 OH係連接於該苯幷噻唑環之6位，氫原子係連接於該苯 幷噻唑環之5位； Q為含有一個或兩個N原子之6員芳族雜環，其中Χι、 又2、Χ3及Χ4係獨立選自Ν或C’其中Χ!、χ2、χ3及χ4中 之一者或兩者為Ν，其餘為C; R5係選自Cw烷基及氫； # G5係選自C!.3烷基及Cw氟烷基，其中G5之原子中的一 個至二個係選自、i9F&nc的可偵測之同位素，或其 中G5之原子中的一個係選自！8F、11(：及的可偵測之同 位素。 39. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至14及16至2〇中任 一項之化合物與醫藥學上可接受之載劑。 40. —種用於使活體内澱粉樣蛋白沈積物成像之醫藥組合 物’其包含如請求項15及21至27中任—項之經放射性標 記之化合物與醫藥學上可接受之載劑。 145673.doc •21- 201018678 41. 42. 43. 44. 如請求項1至14及16至20中任一項之化合物，其用於治 療。 一種如請求項！至14及16至2〇中任一項之化合物之用 途，其係用於製造一種用於預防及/或治療阿茲海默氏症 (Alzheimer’s Disease)、家族性阿茲海默氏症、精神分裂 症中之認知缺陷（CDS)、唐氏症候群（D〇wn，s Syndr〇me) 及載脂蛋白E4等位基因之純合子之藥物。 一種如請求項1至14及16至20中任一項之化合物之用 途’其係用於製造一種用於預防及/或治療阿茲海默氏症 之樂物。 一種如請求項14及16至20中任一項之化合物之用 途’其係用於製造一種用於預防及/或治療精神分裂症中 之認知缺陷（CDs)之藥物。 145673.doc -22·
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