CN114478431A - 一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法 - Google Patents

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CN114478431A CN202210224694.1A CN202210224694A CN114478431A CN 114478431 A CN114478431 A CN 114478431A CN 202210224694 A CN202210224694 A CN 202210224694A CN 114478431 A CN114478431 A CN 114478431A
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Abstract

本发明涉及一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其以下步骤，将上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂中，于缚酸剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；在混合溶剂中，于钯催化剂和碳酸盐作用下，上式(3)化合物和上式(4)化合物进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(5)化合物。本发明通过两步反应即可完成苯并噻吩环两侧的取代，其反应步骤简单，达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的。

Description

一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成的技术领域，尤其是涉及一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法。
背景技术
电压门控钾离子通道Kv7由KCNQ基因编码表达，其在生物体内广泛分布，参与多种生命，包括细胞膜电位的维持、动作电位的形成、神经递质的释放、胞内钙信号的调控、激素分泌和细胞增殖等。电压门控钾离子通道Kv7一共包括5个亚型(Kv7.1～Kv7.5)，Kv7.1主要在心肌细胞中表达，Kv7.2～Kv7.5主要分布于中枢和外周神经系统。其中，电压门控钾通道Kv7.2(KCNQ2)主要调节神经元中的M电流，是治疼痛、癫痫和与神经元过度兴奋有关的其他疾病(帕金森氏病、局部缺血、精神分裂症等)的重要药物靶标。
授权公告号为CN103073455B的中国专利公开了一种新型的KCNQ钾离子通道激动剂及其制备方法，制备方法包括以下步骤，酰化剂与硝基取代的苯胺类化合物o反应得中间体p，还原硝基后的氨基化合物q，采用前述方法引入取代基R1的中间体r，中间体r进一步通过与卤代烃或发生取代反应得到如通式Ⅰ所示化合物。
Figure BDA0003538715990000011
上述中的现有技术方案存在以下缺陷：上述方法制备不仅制备步骤较多，且制备得到的化合物均未降低电子云密度，由于富电子特性，使得式Ⅰ化合物的中间芳香环更加容易被氧化，导致一系列药物副作用，还存在激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够等问题，有待改进。
发明内容
本发明要解决的问题是针对现有技术中所存在的上述不足而提供一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其具有步骤简单的优点，达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的。
本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，所述制备方法的路线如下，
Figure BDA0003538715990000021
所述制备方法包括以下步骤，
S1将上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂中，于缚酸剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；
S2在混合溶剂中，于钯催化剂和碳酸盐作用下，上式(3)化合物和上式(4)化合物进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(5)化合物；
其中，X选自卤素；
R1选自卤素、羟基或烷氧基；
R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自烷氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素；
R3选自H、卤素或卤代烷基；
R4选自硼酸保护基。
通过采用上述技术方案，采用苯并噻吩环等代替现有KCNQ钾离子通道激动剂的中间芳香环，使得维持结构的同时降低电子云密度，因此物理性质更加稳定，不易氧化变质，表现在上式(5)化合物的溶液即使暴露在空气中也不易氧化变色，进而使得瑞替加滨以及氟吡汀相关的副作用也随之降低；同时，上式(5)化合物的激动活性为瑞替加滨的90～99％，解决了现有制备方法得到的KCNQ钾离子通道激动剂激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够的问题；在制备过程中，通过两步反应即可完成苯并噻吩环两侧的取代，其反应步骤简单，达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的。
具体地，在本发明的所述上式化合物中，所述“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I；
所述“烷基”的含义是指直链或支链烷基，优选为C1～C6烷基，非限定地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基或正己基等；
所述“环烷基”的含义是指环烷烃中除去一个H原子后所构成的基团，优选为C3～C6环烷基，非限定地例如可为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基等；
所述“烷氧基”的含义是指上述定义的“烷基”和O原子相连后的基团；
所述“呋喃基”的含义是指含O原子的五元杂环中除去一个H原子后所构成的基团，非限定地例如可为呋喃或四氢呋喃中除去一个H原子后所构成的基团；
所述“二烷基氨基”的含义是指上述定义的两个“烷基”和N原子相连后的基团；
所述“烷氧基羰基”的含义是指上述定义的“烷氧基”和羰基相连后的基团；
所述“卤代烷基”的含义是指上述定义的若干个“卤素”和“烷基”相连后的基团；
所述“硼酸保护基”的含义是指频哪醇酯(pin)、二氨基萘酰胺(dan)、N-甲基亚胺酸酯(MIDA)、三氟硼酸盐、邻苯二酚酯(cat)、新戊二醇酯(neo)、不易水解的蒎酯、Bis cyclohexyl diol酯、MPMP酯或三醇硼酸盐等脱H后所构成的基团。
具体地，在所述S1中，在加入缚酸剂前，向有机溶剂中选择性地加入缩合剂；所述缩合剂为碳二亚胺，所述缚酸剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，有机溶剂为二氯甲烷或乙腈。
优选地，在所述S1中，式(1)化合物、式(2)化合物和缚酸剂的摩尔比为1.0:(1.1～1.6)：(2.0～2.7)。
进一步地，在所述S1中，反应温度为20～25℃，反应时间为4～12h。
具体地，在所述S2中，钯催化剂为四(三苯基膦)钯；碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠；混合溶剂为四氢呋喃/水溶液，四氢呋喃和水的体积比为(2～4):1。
优选地，在所述S2中，式(3)化合物、式(4)化合物、钯催化剂和碳酸盐的摩尔比为1.0:(1.0～1.5):(0.1～0.2):(1.3～1.8)。
进一步地，在所述S2中，反应温度为20～25℃，反应时间为10～12h。
具体地，在所述S1和S2中，后处理依次包括萃取分液、水洗、干燥、过滤、浓缩和柱层析处理。
优选地，所述萃取分液的过程包括，先将稀盐酸或乙酸乙酯加入反应液中，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入二氯甲烷或乙酸乙酯，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相。
优选地，所述水洗的水洗液为饱和食盐水和/或乙酸乙酯；所述干燥的干燥剂为无水硫酸钠；柱层析采用硅胶柱，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(6～10)：1。
综上所述，本发明的有益技术效果为：通过两步反应即可完成苯并噻吩环两侧的取代，其反应步骤简单，达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与作用更加清楚及易于了解，下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述。
下述实施例和对比例中，核磁共振(NMR)用瓦里安(Varian)生产的Mercury-Vx300M仪器测定，NMR定标：δH7.26ppm(CDCl3)，2.50ppm(DMSO-d6)，3.15ppm(CD3OD)；各试剂由上海化学试剂公司提供；薄层层析(TLC)硅胶板由山东烟台会友硅胶开发有限公司生产，型号HSGF254；化合物纯化使用的正相柱层析硅胶为山东青岛海洋化工厂分厂生产，型号zcx-11，400-500目。
实施例
实施例1：为本发明公开的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，制备方法的路线如下，
Figure BDA0003538715990000041
制备方法包括以下步骤，
S1将上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂中，选择性地加入缩合剂，再于缚酸剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；
S2在混合溶剂中，于钯催化剂和碳酸盐作用下，上式(3)化合物和上式(4)化合物进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(5)化合物；
其中，X选自卤素；
R1选自卤素、羟基或烷氧基；
R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自环氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素；
R3选自H、卤素或卤代烷基；
R4选自硼酸保护基。
实施例2：为本发明公开的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
Figure BDA0003538715990000051
制备方法的包括以下步骤，
S1将1.0mol上式(1)化合物、1.1mol上式(2)化合物和1.2mol碳二亚胺(缩合剂)溶于15L二氯甲烷(有机溶剂)中，加入1.5mol的N,N-二异丙基乙胺(缚酸剂)，在23℃下搅拌反应4h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入50L的乙酸乙酯进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入25L乙酸乙酯，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用25L乙酸乙酯水洗2次，25L饱和食盐水水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为8：1，得到上式(3)化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),2.25(s,2H),1.09(s,9H)；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于4L的体积比3:1的四氢呋喃/水溶液(混合溶剂)中，加入1.2mol上式(4)化合物、1.5mol碳酸钾(碳酸盐)、0.1mol四(三苯基膦)钯(钯催化剂)，在22℃下搅拌反应11h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入10L的5％盐酸进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入5L二氯甲烷，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用5L饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为8：1，得到上式(5)化合物，收率88％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.09–8.03(m,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.63–7.58(m,2H),7.35(s,1H),7.28–7.26(m,1H),2.28(s,2H),1.14(s,9H)。
实施例3：为本发明公开的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
Figure BDA0003538715990000061
制备方法的包括以下步骤，
S1将1.0mol上式(1)化合物、1.6mol上式(2)化合物和0.8mol碳二亚胺(缩合剂)溶于15L二氯甲烷(有机溶剂)中，加入1.2mol的N,N-二异丙基乙胺(缚酸剂)，在20℃下搅拌反应6h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入50L的乙酸乙酯进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入25L乙酸乙酯，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用25L乙酸乙酯水洗2次，25L饱和食盐水水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(3)化合物。
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于4L的体积比4:1的四氢呋喃/水溶液(混合溶剂)中，加入1.5mol上式(4)化合物、1.3mol碳酸钾(碳酸盐)、0.2mol四(三苯基膦)钯(钯催化剂)，在25℃下搅拌反应12h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入10L的5％盐酸进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入5L二氯甲烷，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用5L饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10：1，得到上式(5)化合物，收率92％。
实施例4：为本发明公开的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
Figure BDA0003538715990000062
制备方法的包括以下步骤，
S1将1.0mol上式(1)化合物、1.1mol上式(2)化合物和1.0mol碳二亚胺(缩合剂)溶于15L二氯甲烷(有机溶剂)中，加入1.4mol的N,N-二异丙基乙胺(缚酸剂)，在25℃下搅拌反应7h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入50L的乙酸乙酯进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入25L乙酸乙酯，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用25L乙酸乙酯水洗2次，25L饱和食盐水水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10：1，得到上式(3)化合物。
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于4L的体积比2:1的四氢呋喃/水溶液(混合溶剂)中，加入1.0mol上式(4)化合物、1.3mol碳酸钾(碳酸盐)、0.1mol四(三苯基膦)钯(钯催化剂)，在20℃下搅拌反应10h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入10L的5％盐酸进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入5L二氯甲烷，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用5L饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(5)化合物，收率88％。
实施例5：为本发明公开的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
Figure BDA0003538715990000071
制备方法包括以下步骤，
S1将1.0mol上式(1)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，再在冰水浴条件下，缓慢滴加1.5mol上式(2)化合物，滴加完毕后，反应体系自然升至室温，在22℃下搅拌反应110h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入15L的1％盐酸进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入10L二氯甲烷，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用10L饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，
石油醚和乙酸乙酯的体积比为(6～10)：1，得到上式(3)化合物；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.79(s,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于4L的体积比3:1的四氢呋喃/水溶液(混合溶剂)中，加入1.3mol上式(4)化合物、1.6mol碳酸钾(碳酸盐)、0.2mol四(三苯基膦)钯(钯催化剂)，在24℃下搅拌反应11h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入10L的5％盐酸进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入5L二氯甲烷，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用5L饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为7：1，得到上式(5)化合物，收率93％。
实施例6：为本发明公开的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
Figure BDA0003538715990000081
制备方法包括以下步骤，
S1将1.0mol上式(1)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，再在冰水浴条件下，缓慢滴加1.2mol上式(2)化合物，滴加完毕后，反应体系自然升至室温，在25℃下搅拌反应12h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入15L的1％盐酸进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入10L二氯甲烷，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用10L饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(6～10)：1，得到上式(3)化合物；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于4L的体积比(2～4):1的四氢呋喃/水溶液(混合溶剂)中，加入1.0mol上式(4)化合物、1.4mol碳酸钾(碳酸盐)、0.2mol四(三苯基膦)钯(钯催化剂)，在21℃下搅拌反应11h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入10L的5％盐酸进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入5L二氯甲烷，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用5L饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为9：1，得到上式(5)化合物，收率91％。
实施例7：为本发明公开的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
Figure BDA0003538715990000091
制备方法包括以下步骤，
S1将1.0mol上式(1)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂)中，加入2.3mol三乙胺(缚酸剂)，再在冰水浴条件下，缓慢滴加1.3mol上式(2)化合物，滴加完毕后，反应体系自然升至室温，在20℃下搅拌反应9h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入15L的1％盐酸进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入10L二氯甲烷，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用10L饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(6～10)：1，得到上式(3)化合物；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于4L的体积比3:1的四氢呋喃/水溶液(混合溶剂)中，加入1.4mol上式(4)化合物、1.7mol碳酸钾(碳酸盐)、0.1mol四(三苯基膦)钯(钯催化剂)，在25℃下搅拌反应12h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入10L的5％盐酸进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入5L二氯甲烷，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用5L饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为8：1，得到上式(5)化合物，收率90％。
对比例
对比例1：为本发明公开的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例2的不同之处在于，在S1中，不使用缚酸剂，得到上式(3)化合物，收率21％。
对比例2：为本发明公开的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例2的不同之处在于，在S1中，使用水替代有机溶剂，得到上式(3)化合物，收率43％。
对比例3：为本发明公开的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例2的不同之处在于，在S2中，不使用钯催化剂，得到上式(5)化合物，收率18％。
对比例4：为本发明公开的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例2的不同之处在于，在S2中，不使用碳酸盐，得到上式(5)化合物，收率25％。
对比例5：为本发明公开的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例2的不同之处在于，在S2中，使用水替代混合溶剂，得到上式(5)化合物，收率65％。
性能检测试验
1.细胞培养
稳定转染人源Kv7.2通道蛋白的HEK293细胞采用含10％FBS、900μg/ml G418、100μg/ml Hygromycin B的DMEM培养基培养，0.25％胰酶消化传代，细胞铺于8mm玻片上，24h后用于膜片钳记录。
2.膜片钳电生理
Kv7.2钾通道电流的记录：
Kv7.2电流记录使用的刺激程序为：首先将细胞钳制在-80mV静息电位，步阶电流从-100mV增加到50mV，间隔10mV，持续5s，随后电流降至-120mV，持续2s。
细胞外液(mM)：NaCl 160，KCl 2.5，MgCl21，CaCl22，glucose 10，HEPES 20，pH7.4。
细胞内液(mM)：KCl 150，MgCl25，HEPES 10，pH 7.4。
3.测试结果
10μM测试化合物在-40mV下对最大激活电流的增加倍数，％control@10μM＝Iagonist/Icontrol。
表1
Figure BDA0003538715990000101
Figure BDA0003538715990000111
由表1可以得出，本专利实施例中所涉及化合物在激动活性上与瑞替加滨接近，显示出优秀的Kv7.2激动活性。此外，实施例中化合物物理化学性质稳定，具有良好的药物应用前景。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法的路线如下，
Figure FDA0003538715980000011
所述制备方法包括以下步骤，
S1将上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂中，于缚酸剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；
S2在混合溶剂中，于钯催化剂和碳酸盐作用下，上式(3)化合物和上式(4)化合物进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(5)化合物；
其中，X选自卤素；
R1选自卤素、羟基或烷氧基；
R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自环氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素；
R3选自H、卤素或卤代烷基；
R4选自硼酸保护基。
2.根据权利要求1所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，在加入缚酸剂前，向有机溶剂中选择性地加入缩合剂；所述缩合剂为碳二亚胺，所述缚酸剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，有机溶剂为二氯甲烷或乙腈。
3.根据权利要求2所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，式(1)化合物、式(2)化合物和缚酸剂的摩尔比为1.0:(1.1～1.6)：(2.0～2.7)。
4.根据权利要求3所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，反应温度为20～25℃，反应时间为4～12h。
5.根据权利要求1所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S2中，钯催化剂为四(三苯基膦)钯；碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠；混合溶剂为四氢呋喃/水溶液，四氢呋喃和水的体积比为(2～4):1。
6.根据权利要求5所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S2中，式(3)化合物、式(4)化合物、钯催化剂和碳酸盐的摩尔比为1.0:(1.0～1.5):(0.1～0.2):(1.3～1.8)。
7.根据权利要求6所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S2中，反应温度为20～25℃，反应时间为10～12h。
8.根据权利要求1所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1和S2中，后处理依次包括萃取分液、水洗、干燥、过滤、浓缩和柱层析处理。
9.根据权利要求8所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：所述萃取分液的过程包括，先将稀盐酸或乙酸乙酯加入反应液中，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入二氯甲烷或乙酸乙酯，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相。
10.根据权利要求9所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：所述水洗的水洗液为饱和食盐水和/或乙酸乙酯；所述干燥的干燥剂为无水硫酸钠；柱层析采用硅胶柱，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(6～10)：1。
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