CN114380731A - 一种kcnq钾离子通道激动剂、药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种KCNQ钾离子通道激动剂、药物组合物及其应用。一种KCNQ钾离子通道激动剂具有下式(Ⅰ)所示的结构的化合物或其药学可接受的盐；药物组合物包括作为有效成分的上述KCNQ钾离子通道激动剂、和药学上可接受的辅料；以及，上述KCNQ钾离子通道激动剂或者上述药物组合物在制备治疗神经性疾病的药物中的应用。本发明的KCNQ钾离子通道激动剂具有上式(Ⅰ)所示的结构的化合物或其药学可接受的盐，具有激动活性高、针对Kv7.2钾离子通道的选择性高且中间芳香环不易氧化的优点；本发明的药物组合物具有激动活性高、针对Kv7.2钾离子通道的选择性高的优点；通过应用本发明的KCNQ钾离子通道激动剂或者药物组合物后，具有治疗神经性疾病的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药学的技术领域，尤其是涉及一种KCNQ钾离子通道激动剂、药物组合物及其应用。
背景技术
电压门控钾离子通道(Voltage gated potassium channel；Kv)是细胞质膜上具有钾离子选择性孔洞的一种跨膜糖蛋白由α亚基和β亚基构成，四个同源或异源的α亚基组成功能通道，β亚基通过调节电流特性或参与复极化过程辅助α亚基发挥功能。每个α亚基包括6个跨膜片段(S1～S6)结构、位于S5和S6之间的一个额外的孔环、以及胞内的N末端和C末端。其中，位于S5和S6之间的孔环含有高度保守的TXGYG/TXGFG序列，以保证对钾离子的选择性通透作用，四个同源或异源的α亚基的孔环构成孔道门控域，S1～S4则形成通道的电压感受域。
电压门控钾离子通道Kv7由KCNQ基因编码表达，其在生物体内广泛分布，参与多种生命，包括细胞膜电位的维持、动作电位的形成、神经递质的释放、胞内钙信号的调控、激素分泌和细胞增殖等。电压门控钾离子通道Kv7一共包括5个亚型(Kv7.1～Kv7.5)，Kv7.1主要在心肌细胞中表达，Kv7.2～Kv7.5主要分布于中枢和外周神经系统。其中，电压门控钾通道Kv7.2(KCNQ2)主要调节神经元中的M电流，是治疼痛、癫痫和与神经元过度兴奋有关的其他疾病(帕金森氏病、局部缺血、精神分裂症等)的重要药物靶标。
Dost等报道，Kv7.2通道的激动剂瑞替加滨可以有效地治疗神经结扎模型所产生的神经病理性疼痛，且在动物实验中，瑞替加滨可以使外周感觉神经元胞体细胞膜超极化，神经元兴奋性降低，并减轻小鼠后爪缓激肽诱导的炎症疼痛。此外，在神经损伤产生的神经痛中发现大鼠背跟神经节上的KCNQ2表达减少，在炎症过程中调节M电流会改变外周感觉敏感性、缓解疼痛。瑞替加滨的类似物氟吡汀于1984年在欧洲被批准用于治疗急性或者慢性痛，其作用靶点之一为Kv7.2钾离子通道。上述研究证明Kv7.2作为治疗神经病理性疼痛药物靶点的合理性，为新型治疗神经病理性疼痛药物的研发提供了思路，因此KCNQ钾离子通道激动剂的研究已经成为神经病理性疼痛研究领域的热点。此外，KCNQ钾离子通道激动剂作用位点与结合机制的研究对钾离子通道功能特点的认识亦具有重大的意义。
2020年，郭江涛、阳怀宇等在《Cell Research》杂志上报道了人类Kv7.2离子通道在载脂蛋白状态下的冷冻电子显微镜结构，以及Kv7.2离子通道与激动剂瑞替加滨和ztz240的配体结合和激活机制。上述结构解析为理解Kv7.2结构和功能的关系、疾病突变致病机理、小分子激动剂与其相互作用机理提供了理论基础，并且为小分子KCNQ钾离子通道激动剂的设计提供了更多的便利。Kv7.2作为治疗神经病理性疼痛药物靶点的研究已成为疼痛治疗领域新药研发的热点，因此，我们通过调研科睿唯安数据库发现共13个以Kv7.2为靶点的下式化合物，包含上市药物2个、正在进行临床研究的化合物1个、处于临床前研究的化合物3个、终止临床研究的化合物7个，其中终止临床研究的化合物中临床I期的1个。
目前，国内外较多的制药公司参与KCNQ钾离子通道激动剂的研发，但是至今仅有瑞替加滨和氟吡汀上市，且这两款药物在使用时存在诸多副作用。瑞替加滨容易在皮肤或视网膜的黑色素作用下被氧化，存在化学稳定性差及代谢特性不佳等缺点，部分长期用药患者产生严重的剂量相关的皮肤及视网膜色素沉着等毒副作用。瑞替加滨于2013年被黑框警告，致其因市场前景欠佳，于2017年主动撤市。氟吡汀容易在肝脏酶的作用下被氧化，随后与蛋白中半胱氨酸巯基反应导致蛋白变性，进而引起肝损伤等问题。因此，氟吡汀于2013年退出欧洲市场。此外，目前KCNQ钾离子通道激动剂的研发也有从瑞替加滨或氟吡汀的衍生物或者新型化合物展开，但仍旧存在先导化合物激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够等问题。
这对于KCNQ钾离子通道激动剂的研究既是机遇也是挑战。若能在这两个药物基础上进行结构优化，合成并筛选保持Kv7.2激动活性，提高Kv7.2通道选择性，又能避免副反应的化合物，将大大加快治疗神经病理性疼痛药物研发的过程。发明人在瑞替加滨以及氟吡汀结构基础上进行深入的化学分析，瑞替加滨含有多氨基取代富电子苯环，而氟吡汀含有多氨基取代富电子吡啶环。由于富电子特性，使得瑞替加滨和氟吡汀中间芳香环更加容易被氧化，导致一系列药物副作用。虽然有部分医药公司管线中的化合物也是从两化合物结构衍生出发(例如化合物SF0034、NS15370)，但大多均未降低电子云密度，且中间芳香环仍旧容易被氧化。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的第一个目的在于提供一种KCNQ钾离子通道激动剂，其通过设计修改并调整中间富电子芳香环，使得维持结构的同时降低电子云密度，解决了现有的KCNQ钾离子通道激动剂激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够的问题，并达到了避免中间芳香环氧化的目的。
本发明的第二个目的在于提供一种药物组合物，其具有激动活性高、针对Kv7.2钾离子通道的选择性高的优点。
本发明的第三个目的在于提供一种KCNQ钾离子通道激动剂或药物组合物的应用，其具有治疗神经性疾病的优点。
为实现上述第一个目的，本发明提供了如下技术方案：
一种KCNQ钾离子通道激动剂，具有下式(Ⅰ)所示的结构的化合物或其药学可接受的盐，
其中，R1选自H、卤素、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的苯烷基，所述苯基和苯烷基的取代基各自独立地选自卤素或卤代烷基；
X选自S或C；
R2选择性的选自H、烷基、烯基或炔基；
R3和R4各自独立地选自H或烷基；
Y选自O或S；
R5选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自烷氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素。
通过采用上述技术方案，采用吲哚环或苯并噻吩环等代替现有KCNQ钾离子通道激动剂的中间芳香环，使得维持结构的同时降低电子云密度，因此物理性质更加稳定，不易氧化变质，表现在上式(Ⅰ)化合物的溶液即使暴露在空气中也不易氧化变色，进而使得瑞替加滨以及氟吡汀相关的副作用也随之降低；同时，上式(Ⅰ)化合物的激动活性为瑞替加滨的90～99％，解决了现有的KCNQ钾离子通道激动剂激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够的问题；因此，本发明的KCNQ钾离子通道激动剂激动活性高、针对Kv7.2钾离子通道的选择性高且中间芳香环不易氧化的优点。
具体地，在本发明的所述上式化合物中，所述“烷基”的含义是指直链或支链烷基，非限定地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基或正己基等；
所述“烯基”的含义是指支链或支链的烯烃中除去一个H原子后所构成的基团，非限定地例如可为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基或异丁烯基等；
所述“炔基”的含义是指支链或支链的炔烃中除去一个H原子后所构成的基团，非限定地例如可为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基或异丁炔基等；
所述“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I；
所述“卤代烷基”的含义是指上述定义的若干个“卤素”和“烷基”相连后的基团；
所述“苯基”的含义是指苯环中除去一个H原子后所构成的基团；
所述“苯烷基”的含义是指苯基和上述定义的“烷基”相连后的基团；
所述“环烷基”的含义是指环烷烃中除去一个H原子后所构成的基团，优选为C3～C6环烷基，非限定地例如可为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基等；
所述“烷氧基”的含义是指上述定义的“烷基”和O原子相连后的基团，非限定地例如可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基等；
所述“呋喃基”的含义是指含O原子的五元杂环中除去一个H原子后所构成的基团，非限定地例如可为呋喃或四氢呋喃中除去一个H原子后所构成的基团；
所述“二烷基氨基”的含义是指上述定义的两个“烷基”和N原子相连后的基团；
所述“烷氧基羰基”的含义是指上述定义的“烷氧基”和羰基相连后的基团。
具体地，所述R2选自H、C1～C3烷基、C1～C3烯基或C1～C3炔基。
具体地，所述R3和R4各自独立地选自H或C1～C6烷基。
具体地，所述R5选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自C1～C6烷氧基、二(C1～C4烷基)氨基或C1～C6烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素。
具体地，所述化合物具有选自下式(Ⅱ)～(Ⅳ)所示的结构，
其中，n≥0；
R11和R12各自独立地选自H、卤素或卤代甲基；
R2选自H、C1～C3烷基、C2～C3烯基或C2～C3炔基；
R3和R4各自独立地选自H或C1～C6烷基；
Y选自O或S；
R5选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自C1～C6烷氧基、二(C1～C4烷基)氨基或C1～C6烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素。
优选地，所述n＝0～3，所述R11选自H、F或三氟甲基，所述R12选自H、F、Cl或甲基。
优选地，所述R3和R4之一为甲基，另一个为H或甲基。
优选地，所述R5选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、新戊基、环丁烷基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或四氢呋喃基。
为实现上述第二个目的，本发明提供了如下技术方案：
一种药物组合物，包括作为有效成分的上述KCNQ钾离子通道激动剂、和药学上可接受的辅料。
通过采用上述技术方案，该药物组合物具有激动活性高、针对Kv7.2钾离子通道的选择性高的优点。
为实现上述第三个目的，本发明提供了如下技术方案：
上述KCNQ钾离子通道激动剂或者上述药物组合物在制备治疗神经性疾病的药物中的应用。
通过采用上述技术方案，在应用上述KCNQ钾离子通道激动剂或者上述药物组合物后，具有治疗神经性疾病的优点，具体包括癫痫、惊厥、神经性疼痛、急性局部缺血性中风以及神经退行性疾病。
综上所述，本发明的有益技术效果为：
1.本发明的KCNQ钾离子通道激动剂具有上式(Ⅰ)所示的结构的化合物或其药学可接受的盐，具有激动活性高、针对Kv7.2钾离子通道的选择性高且中间芳香环不易氧化的优点；
2.本发明的药物组合物具有激动活性高、针对Kv7.2钾离子通道的选择性高的优点；
3.通过应用本发明的KCNQ钾离子通道激动剂或者药物组合物后，具有治疗神经性疾病的优点，具体包括癫痫、惊厥、神经性疼痛、急性局部缺血性中风以及神经退行性疾病。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与作用更加清楚及易于了解，下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述。
实施例
实施例1：为本发明公开的一种KCNQ钾离子通道激动剂，具有下式(Ⅰ)所示的结构的化合物或其药学可接受的盐，
其中，R1选自H、卤素、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的苯烷基，苯基和苯烷基的取代基各自独立地选自卤素或卤代烷基；
X选自S或C；
R2选择性的选自H、烷基、烯基或炔基；
R3和R4各自独立地选自H或烷基；
Y选自O或S；
R5选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自烷氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素。
实施例2：为本发明公开的一种KCNQ钾离子通道激动剂，与实施例1的不同之处在于，R2选自H、C1～C3烷基、C1～C3烯基或C1～C3炔基。
R3和R4各自独立地选自H或C1～C6烷基。
R5选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自C1～C6烷氧基、二(C1～C4烷基)氨基或C1～C6烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素。
实施例3：为本发明公开的一种KCNQ钾离子通道激动剂，与实施例1的不同之处在于，化合物具有选自下式(Ⅱ)～(Ⅳ)所示的结构，
其中，n≥0；
R11和R12各自独立地选自H、卤素或卤代甲基；
R2选自H、C1～C3烷基、C2～C3烯基或C2～C3炔基；
R3和R4各自独立地选自H或C1～C6烷基；
Y选自O或S；
R5选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自C1～C6烷氧基、二(C1～C4烷基)氨基或C1～C6烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素。
实施例4：为本发明公开的一种KCNQ钾离子通道激动剂，与实施例3的不同之处在于，n＝0～3，R11选自H、F或三氟甲基，R12选自H、F、Cl或甲基。
R3和R4之一为甲基，另一个为H或甲基。
R5选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、新戊基、环丁烷基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或四氢呋喃基。
实施例5：为本发明公开的一种KCNQ钾离子通道激动剂，与实施例3的不同之处在于，式(Ⅱ)化合物具有选自下式(11)～(13)所示的结构。
实施例6：为本发明公开的一种KCNQ钾离子通道激动剂，与实施例3的不同之处在于，式(Ⅲ)化合物具有选自下式(14)～(28)所示的结构。
实施例7：为本发明公开的一种KCNQ钾离子通道激动剂，与实施例3的不同之处在于，式(Ⅳ)化合物具有选自下式(29)～(34)所示的结构。
实施例8：为本发明公开的一种药物组合物，包括作为有效成分的实施例1～6中任一的KCNQ钾离子通道激动剂、和药学上可接受的辅料。
实施例9：为本发明公开的实施例1～6中任一的KCNQ钾离子通道激动剂、或者实施例7药物组合物在制备治疗神经性疾病的药物中的应用。其中，神经性疾病包括癫痫、惊厥、神经性疼痛、急性局部缺血性中风以及神经退行性疾病。
制备例
下述制备例中，核磁共振(NMR)用瓦里安(Varian)生产的Mercury-Vx300M仪器测定，NMR定标：δH7.26ppm(CDCl3)，2.50ppm(DMSO-d6)，3.15ppm(CD3OD)；各试剂由上海化学试剂公司提供；薄层层析(TLC)硅胶板由山东烟台会友硅胶开发有限公司生产，型号HSGF254；化合物纯化使用的正相柱层析硅胶为山东青岛海洋化工厂分厂生产，型号zcx-11，400-500目。
制备例1：上式(11)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1先将0.15mol上式(1)化合物溶于1L浓硫酸(脱水剂)中，在冰水浴条件下加入0.25mol硝酸钠(硝化剂)，室温反应2.5h，再将反应液缓慢倒入冰水混合物中，析出黄色固体，过滤，洗涤滤渣，烘干滤渣，得到式(21)化合物；
S2先将1.00mol上式(21)化合物溶于3L乙酸乙酯(有机溶剂B)中，缓慢加入钯碳催化剂，钯碳催化剂用量为式(2)化合物用量的8％，随后向反应体系通入22.4L氢气(还原剂)，以形成氢气氛围，室温反应4.5h，过滤，得到式(3)化合物；
S3将1.00mol上式(3)化合物溶于3L乙腈(有机溶剂C)中，加入1.50mol三乙胺(缚酸剂)，并在冰水浴条件下滴加2.00mol上式(41)化合物，反应体系自然升至室温，搅拌反应10h；
在薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系中缓慢加入1L的1％盐酸，搅拌分层，得到第一份有机相，用二氯甲烷萃取水相，得到第二份有机相，再合并第一份有机相和第二份有机相，并用饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，且石油醚和乙酸乙酯的体积比为4:1，收率95％。
制备例2：上式(12)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1先将0.20mol上式(1)化合物溶于1L浓硫酸(脱水剂)中，在冰水浴条件下加入0.30mol硝酸钠(硝化剂)，室温反应3.0h，再将反应液缓慢倒入冰水混合物中，析出黄色固体，过滤，洗涤滤渣，烘干滤渣，得到式(21)化合物；
S2先将1.00mol上式(21)化合物溶于3L乙酸乙酯(有机溶剂B)中，缓慢加入钯碳催化剂，钯碳催化剂用量为式(2)化合物用量的10％，随后向反应体系通入22.4L氢气(还原剂)，以形成氢气氛围，室温反应5.0h，过滤，得到式(3)化合物；
S3先将1.00mol上式(3)化合物溶于5L甲苯(有机溶剂C)中，加入0.60mol上式(43)化合物，加热回流3.0h，浓缩，浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，且石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1，得到中间体；
再将1.00mol中间体溶于2L上式(44)化合物(含2.00mol乙醇)中，加入0.30mol三乙胺(缚酸剂)，室温反应10～12h，浓缩，浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，且石油醚和乙酸乙酯的体积比为8:1，得到式(4)化合物，收率90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.34(s,1H),7.73–7.60(m,3H),7.43(dd,J＝8.5,7.0Hz,2H),7.32(dd,J＝9.6,7.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.77(d,J＝2.3Hz,1H),6.56(s,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备例3：上式(13)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1先将0.20mol上式(1)化合物溶于1L浓硫酸(脱水剂)中，在冰水浴条件下加入0.30mol硝酸钠(硝化剂)，室温反应3.0h，再将反应液缓慢倒入冰水混合物中，析出黄色固体，过滤，洗涤滤渣，烘干滤渣，得到式(21)化合物；
先将1.00mol上式(21)化合物溶于3L四氢呋喃(有机溶剂A)中，在冰水浴条件下加入1.8mol甲基碘化镁(格式试剂)，保温反应3.0h，随后用10L氯化铵淬灭，再用5L乙酸乙酯萃取分液3次，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，且石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1，得到式(22)化合物；
S2先将1.00mol上式(22)化合物溶于3L乙酸乙酯(有机溶剂B)中，缓慢加入钯碳催化剂，钯碳催化剂用量为式(2)化合物用量的10％，随后向反应体系通入22.4L氢气(还原剂)，以形成氢气氛围，室温反应5.0h，过滤，得到式(3)化合物；
S3将1.00mol上式(3)化合物溶于3L二氯甲烷(有机溶剂C)中，加入2.00mol三乙胺(缚酸剂)，并在冰水浴条件下滴加1.50mol上式(41)化合物，反应体系自然升至室温，搅拌反应11h；
在薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系中缓慢加入1L的1％盐酸，搅拌分层，得到第一份有机相，用二氯甲烷萃取水相，得到第二份有机相，再合并第一份有机相和第二份有机相，并用饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，且石油醚和乙酸乙酯的体积比为4:1，收率91％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.42(s,1H),7.66(d,J＝1.1Hz,2H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),6.32(s,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.47(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备例4：上式(15)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
制备方法的包括以下步骤，
S1将1.0mol上式(1)化合物、1.1mol上式(2)化合物和1.2mol碳二亚胺(缩合剂)溶于15L二氯甲烷(有机溶剂)中，加入1.5mol的N,N-二异丙基乙胺(缚酸剂)，在23℃下搅拌反应4h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入50L的乙酸乙酯进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入25L乙酸乙酯，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用25L乙酸乙酯水洗2次，25L饱和食盐水水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为8：1，得到上式(3)化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),2.25(s,2H),1.09(s,9H)；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于4L的体积比3:1的四氢呋喃/水溶液(混合溶剂)中，加入1.2mol上式(4)化合物、1.5mol碳酸钾(碳酸盐)、0.1mol四(三苯基膦)钯(钯催化剂)，在22℃下搅拌反应11h；
薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入10L的5％盐酸进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入5L二氯甲烷，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用5L饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为8：1，得到上式(5)化合物，收率88％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.09–8.03(m,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.63–7.58(m,2H),7.35(s,1H),7.28–7.26(m,1H),2.28(s,2H),1.14(s,9H)。
制备例5：上式(17)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1先将1.0mol上式(2)化合物在5L二氯甲烷(有机溶剂A)中，加入2.0mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.5mol上式(1)化合物，在22℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5L的1，4-二氧六环(有机溶剂B)，逐份加入0.7mol劳森试剂，在80℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
S3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5L二甲基亚砜(有机溶剂C)中，依次加入2.0mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.4mol氯化铁，在80℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
S4先在冰水浴条件下，将1.50mol上式(5)化合物滴加并溶于50L的体积比10：1的二氯甲烷/TFA溶液(混合溶剂)中，在22℃下反应60min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(6)化合物；
S5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂D)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.5mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在22℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物，收率97％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.15–8.00(m,2H),7.79(s,1H),7.48(d,J＝3.7Hz,3H),6.24(s,1H),4.31–4.14(m,2H),2.49(s,3H),2.40(s,3H),1.23(d,J＝15.9Hz,3H)。
制备例6：上式(18)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1先将1.0mol上式(2)化合物在5L二氯甲烷(有机溶剂A)中，加入1.8mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.3mol上式(1)化合物，在20℃下反应3.5h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5L的1，4-二氧六环(有机溶剂B)，逐份加入0.5mol劳森试剂，在75℃下回流2.5h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
S3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5L二甲基亚砜(有机溶剂C)中，依次加入1.8mol吡啶、0.9mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.3mol氯化铁，在75℃下反应3.5h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
S4先在冰水浴条件下，将1.00mol上式(5)化合物滴加并溶于50L的体积比8：1的二氯甲烷/TFA溶液(混合溶剂)中，在20℃下反应50min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(6)化合物；
S5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂D)中，加入1.8mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.3mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在20℃下反应10h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.09–8.04(m,2H),7.78(s,1H),7.50–7.46(m,3H),6.06(s,1H),2.51(s,3H),2.41(s,3H),1.53(s,9H)。
制备例7：上式(20)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1先将1.0mol上式(2)化合物在5L二氯甲烷(有机溶剂A)中，加入2.2mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.3～1.7mol上式(1)化合物，在25℃下反应4.5h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5L的1，4-二氧六环(有机溶剂B)，逐份加入0.9mol劳森试剂，在85℃下回流3.5h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
S3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5L二甲基亚砜(有机溶剂C)中，依次加入2.2mol吡啶、1.1mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.5mol氯化铁，在85℃下反应4.5h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
S4先在冰水浴条件下，将2.00mol上式(5)化合物滴加并溶于50L的体积比12：1的二氯甲烷/TFA溶液(混合溶剂)中，在25℃下反应70min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为5：1，得到上式(6)化合物；
S5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂D)中，加入2.2mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.7mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在25℃下反应12h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为5：1，得到上式(8)化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(dt,J＝6.8,3.3Hz,2H),7.78(s,1H),7.48(p,J＝3.0Hz,3H),6.98(s,1H),2.44(s,3H),2.37(s,3H),2.26(s,3H)。
制备例8：上式(21)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1先将1.0mol上式(2)化合物在5L二氯甲烷(有机溶剂A)中，加入1.9mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.4mol上式(1)化合物，在21℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5L的1，4-二氧六环(有机溶剂B)，逐份加入0.6mol劳森试剂，在77℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
S3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5L二甲基亚砜(有机溶剂C)中，依次加入1.9mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.3mol氯化铁，在78℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
S4先在冰水浴条件下，将1.30mol上式(5)化合物滴加并溶于50L的体积比9：1的二氯甲烷/TFA溶液(混合溶剂)中，在21℃下反应55min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(6)化合物；
S5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂D)中，加入1.9mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.4mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在22℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(dt,J＝5.9,2.6Hz,2H),7.71(s,1H),7.47–7.43(m,3H),7.00(s,1H),2.39(d,J＝2.1Hz,3H),2.33(d,J＝3.6Hz,3H),2.32(s,3H),1.15(s,9H)。
制备例9：上式(22)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1先将1.0mol上式(2)化合物在5L二氯甲烷(有机溶剂A)中，加入2.1mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.6mol上式(1)化合物，在23℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5L的1，4-二氧六环(有机溶剂B)，逐份加入0.8mol劳森试剂，在82℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
S3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5L二甲基亚砜(有机溶剂C)中，依次加入2.1mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.4mol氯化铁，在82℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
S4先在冰水浴条件下，将1.80mol上式(5)化合物滴加并溶于50L的体积比11：1的二氯甲烷/TFA溶液(混合溶剂)中，在23℃下反应65min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(6)化合物；
S5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂D)中，加入2.1mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.6mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在24℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08–7.98(m,2H),7.74(s,1H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),6.96(s,1H),2.42(s,3H),2.36(s,3H),1.17(s,9H)。
制备例10：上式(25)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1先将1.0mol上式(2)化合物在5L二氯甲烷(有机溶剂A)中，加入2.0mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.5mol上式(1)化合物，在22℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5L的1，4-二氧六环(有机溶剂B)，逐份加入0.7mol劳森试剂，在80℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
S3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5L二甲基亚砜(有机溶剂C)中，依次加入2.0mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.4mol氯化铁，在80℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
S4先在冰水浴条件下，将1.50mol上式(5)化合物滴加并溶于50L的体积比10：1的二氯甲烷/TFA溶液(混合溶剂)中，在22℃下反应60min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(6)化合物；
S5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂D)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.5mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在22℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11–8.06(m,2H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.48(dt,J＝3.8,1.8Hz,3H),6.86(s,1H),3.32(t,J＝8.5Hz,1H),2.52–2.43(m,2H),2.41(d,J＝2.0Hz,3H),2.35(d,J＝1.8Hz,3H),2.33–2.27(m,2H),2.04–1.93(m,2H)。
制备例11：上式(26)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1先将1.0mol上式(2)化合物在5L二氯甲烷(有机溶剂A)中，加入2.0mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.5mol上式(1)化合物，在22℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5L的1，4-二氧六环(有机溶剂B)，逐份加入0.7mol劳森试剂，在80℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
S3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5L二甲基亚砜(有机溶剂C)中，依次加入2.0mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.4mol氯化铁，在80℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
S4先在冰水浴条件下，将1.50mol上式(5)化合物滴加并溶于50L的体积比10：1的二氯甲烷/TFA溶液(混合溶剂)中，在22℃下反应60min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(6)化合物；
S5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂D)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.5mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在22℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14–8.07(m,2H),7.82(s,1H),7.22–7.14(m,2H),5.06–5.01(m,1H),2.41(d,J＝2.1Hz,3H),2.31(s,3H),1.19–1.16(m,6H)。
制备例12：上式(27)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1先将1.0mol上式(2)化合物在5L二氯甲烷(有机溶剂A)中，加入2.0mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.5mol上式(1)化合物，在22℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5L的1，4-二氧六环(有机溶剂B)，逐份加入0.7mol劳森试剂，在80℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
S3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5L二甲基亚砜(有机溶剂C)中，依次加入2.0mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.4mol氯化铁，在80℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
S4先在冰水浴条件下，将1.50mol上式(5)化合物滴加并溶于50L的体积比10：1的二氯甲烷/TFA溶液(混合溶剂)中，在22℃下反应60min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(6)化合物；
S5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂D)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.5mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在22℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83–7.74(m,3H),7.43(tdd,J＝7.9,5.8,2.0Hz,1H),7.20–7.12(m,1H),6.98(s,1H),2.43(d,J＝2.5Hz,3H),2.37(t,J＝1.9Hz,3H),2.36(d,J＝1.1Hz,2H),1.18–1.16(m,9H)。
制备例13：上式(28)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1先将1.0mol上式(2)化合物在5L二氯甲烷(有机溶剂A)中，加入2.0mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.5mol上式(1)化合物，在22℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
S2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5L的1，4-二氧六环(有机溶剂B)，逐份加入0.7mol劳森试剂，在80℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
S3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5L二甲基亚砜(有机溶剂C)中，依次加入2.0mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.4mol氯化铁，在80℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
S4先在冰水浴条件下，将1.50mol上式(5)化合物滴加并溶于50L的体积比10：1的二氯甲烷/TFA溶液(混合溶剂)中，在22℃下反应60min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(6)化合物；
S5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂D)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.5mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在22℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90–7.78(m,3H),7.46(q,J＝7.8,7.3Hz,1H),7.19(t,J＝8.7Hz,1H),7.01(s,1H),2.46(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,3H)。
制备例14：上式(32)化合物的制备方法，制备方法的路线如下，
制备方法包括以下步骤，
S1将1.0mol上式(1)化合物溶于15L二氯甲烷(有机溶剂)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，再在冰水浴条件下，缓慢滴加1.5mol上式(2)化合物，滴加完毕后，反应体系自然升至室温，在22℃下搅拌反应110h；
S2薄层色谱显示原料反应完全后，先向反应液中缓慢加入15L的1％盐酸进行萃取，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入10L二氯甲烷，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，接着用10L饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，然后将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(6～10)：1，得到上式(3)化合物；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.79(s,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
性能检测试验
1.细胞培养
稳定转染人源Kv7.2通道蛋白的HEK293细胞采用含10％FBS、900μg/ml G418、100μg/ml Hygromycin B的DMEM培养基培养，0.25％胰酶消化传代，细胞铺于8mm玻片上，24h后用于膜片钳记录。
2.膜片钳电生理
Kv7.2钾通道电流的记录：
Kv7.2电流记录使用的刺激程序为：首先将细胞钳制在-80mV静息电位，步阶电流从-100mV增加到50mV，间隔10mV，持续5s，随后电流降至-120mV，持续2s。
细胞外液(mM)：NaCl 160，KCl 2.5，MgCl21，CaCl22，glucose 10，HEPES 20，pH7.4。
细胞内液(mM)：KCl 150，MgCl25，HEPES 10，pH 7.4。
3.测试结果
10μM测试化合物在-40mV下对最大激活电流的增加倍数，％control@10μM＝Iagonist/Icontrol。
表1
由表1可以得出，本专利实施例中所涉及化合物在激动活性上与瑞替加滨接近，显示出优秀的Kv7.2激动活性。此外，实施例中化合物物理化学性质稳定，具有良好的药物应用前景。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：具有下式(Ⅰ)所示的结构的化合物或其药学可接受的盐，
其中，R1选自H、卤素、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的苯烷基，所述苯基和苯烷基的取代基各自独立地选自卤素或卤代烷基；
X选自S或C；
R2选择性的选自H、烷基、烯基或炔基；
R3和R4各自独立地选自H或烷基；
Y选自O或S；
R5选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自烷氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素。
2.根据权利要求1所述的一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：所述R2选自H、C1～C3烷基、C1～C3烯基或C1～C3炔基。
3.根据权利要求1所述的一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：所述R3和R4各自独立地选自H或C1～C6烷基。
4.根据权利要求1所述的一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：所述R5选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自C1～C6烷氧基、二(C1～C4烷基)氨基或C1～C6烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素。
5.根据权利要求1所述的一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：所述化合物具有选自下式(Ⅱ)～(Ⅳ)所示的结构，
其中，n≥0；
R11和R12各自独立地选自H、卤素或卤代甲基；
R2选自H、C1～C3烷基、C2～C3烯基或C2～C3炔基；
R3和R4各自独立地选自H或C1～C6烷基；
Y选自O或S；
R5选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自C1～C6烷氧基、二(C1～C4烷基)氨基或C1～C6烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素。
6.根据权利要求1所述的一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：所述n＝0～3，所述R11选自H、F或三氟甲基，所述R12选自H、F、Cl或甲基。
7.根据权利要求5所述的一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：所述R3和R4之一为甲基，另一个为H或甲基。
8.根据权利要求5所述的一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：所述R5选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、新戊基、环丁烷基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或四氢呋喃基。
9.一种药物组合物，其特征在于：包括作为有效成分的根据权利要求1～8任一所述的KCNQ钾离子通道激动剂、和药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求1～8任一所述的KCNQ钾离子通道激动剂或者根据权利要求9所述的药物组合物在制备治疗神经性疾病的药物中的应用。
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