CN101410393B - 新颖的杂芳基取代的苯并噻唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有下列结构式(I)的新颖的杂芳基取代的苯并噻唑衍生物、其前体和这类化合物的治疗用途，和它们的可药用盐、组合物和使用方法。此外，本发明涉及新颖的杂芳基取代的苯并噻唑衍生物，它们适合于对有生命的患者中的淀粉样沉积物造影，还涉及它们的组合物、使用方法和制备这类化合物的过程。更具体而言，本发明涉及体内对脑中淀粉样沉积物造影的方法，以便阿尔茨海默病的死前诊断以及测量阿尔茨海默病治疗剂的临床功效。

Description

新颖的杂芳基取代的苯并噻唑
技术领域
本发明涉及新颖的杂芳基取代的苯并噻唑衍生物和这类化合物的治疗用途。此外，本发明涉及新颖的杂芳基取代的苯并噻唑衍生物，它们适合于对有生命的患者中的淀粉样沉积物造影，还涉及它们的组合物、使用方法和制备这类化合物的过程。更具体而言，本发明涉及体内对脑中淀粉样沉积物造影的方法，以便阿尔茨海默病的死前诊断以及测量阿尔茨海默病治疗剂的临床功效。
背景技术
淀粉样变性是未知原因的进行性、不可治愈的代谢疾病，以蛋白质在一个或多个器官或机体系统中的异常沉积为特征。淀粉样蛋白例如是由机能障碍的骨髓制造的。淀粉样变性发生在所蓄积的淀粉样沉积物损害正常的机体功能之时，能够导致器官衰竭或死亡。这是一种罕见的疾病，每1,000,000人中发生约8例。它同等影响男性和女性，通常形成在40岁后。已经鉴别了至少15种类型的淀粉样变性。每一种都与不同种类蛋白质的沉积物有关。
淀粉样变性的主要形式是原发系统性、继发性和家族性或遗传性淀粉样变性。也存在另一种形式的淀粉样变性，与阿尔茨海默病有关。原发系统性淀粉样变性通常形成在50岁与60岁之间。美国每年新诊断约2,000例，原发系统性淀粉样变性是这种疾病的最常见形式。它也被称为轻链-相关性淀粉样变性，其发生也可能与多发性骨髓瘤(骨髓癌)有关。继发性淀粉样变性是慢性感染或炎性疾病的结果。它经常与家族性地中海热(一种细菌感染，以寒战、虚弱、头痛和反复发热为特征)、肉芽肿性回肠炎(小肠的炎症)、何杰金氏病、麻风、骨髓炎和类风湿性关节炎有关。
家族性或遗传性淀粉样变性是该疾病的唯一遗传形式。它发生在大多数人种的成员中，每个家族都具有不同的症状模式和器官牵连。遗传性淀粉样变性被认为是常染色体显性的，这意味着仅需一个副本的有缺陷基因即可导致该疾病。患有家族性淀粉样变性的父母的孩子有50-50的形成该疾病的危险。
淀粉样变性能够牵连机体中的任意器官或系统。心脏、肾脏、胃肠系统和神经系统是最经常收到影响的。其它常见的淀粉样蓄积部位包括脑、关节、肝脏、脾脏、胰腺、呼吸系统和皮肤。
阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见形式，这是一种神经疾病，以心智能力的丧失为特征，严重到足以干扰日常生活的正常活动，持续至少六个月，刚出生时不存在。AD通常发生在老年人中，以认知功能衰退为突出特征，例如回忆、推理和计划。
有二至四百万美国人患有AD；预计该数字到21世纪中叶在全部年龄段的人口中增长至多达一千四百万。尽管很少人在四五十岁形成该疾病，不过AD主要影响老年人。AD影响65岁与74岁之间全部人口的约3％、75岁与84岁之间人口的约20％和85岁以上人口的约50％。女性患有AD略多于男性，即使考虑到女性趋于活得更长，因此女性在大多数患病年龄组中的比例更高。
淀粉样Aβ-肽在脑中的蓄积是所有形式AD的病理标志。一般认为，脑淀粉样Aβ-肽的沉积是驱使AD发病的主要影响(Hardy J and Selkoe D.J.，Science.297：353-356，2002)。
造影技术，例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，在监测淀粉样沉积物在脑中的蓄积和建立其与AD进展的相互关系中是有效的(Shoghi-Jadid et al.The American journal of geriatricpsychiatry2002，10，24；Miller，Science，2006，313，1376；Coimbra etal.Curr.Top.Med.Chem.2006，6，629；Nordberg，Lancet Neurol.2004，3，519)。这些技术的应用需要开发容易进入脑和体内选择性结合淀粉样沉积物的放射性配体。
存在对于淀粉样物结合性化合物的需求，它们是无毒的，能够跨越血-脑屏障，所以能够用在诊断中。此外，重要的是通过测量AD斑块水平的变化而测量对AD患者给予治疗的效果，能够监测所述治疗的功效。
可检测的淀粉样物结合性化合物特别相关的性质除了体内淀粉样沉积物亲和性高和脑进入程度高与速率快以外，还包括对正常组织的非特异性结合低和从中廓清迅速。这些性质普遍依赖于化合物的亲脂性(Coimbra et al.Curr.Top.Med.Chem.2006，6，629)。在部分程度上基于与相关类似物相比相对高的正常脑组织廓清率，从中选择[11C]PIB进一步在人类受治疗者中评价(Mathis et al.J.Med.Chem.2003，46，2740)。随后，借助PET技术进行关于[11C]PIB用于在人体内检测淀粉样沉积物的研究(Klunk et al.Ann Neurol.2004，55，306)。在这项研究中，与健康对照相比，在被诊断为AD的受治疗者中观察到在有关脑区保留显著更高的[11C]PIB。相关的方法和衍生物被描述在WO2002/16333和WO2004/083195中。
存在对于改进化合物的需求，目的是获得足够高的信噪比，以便详细检测所有脑区中的淀粉样沉积物，并且提高涉及药物治疗的淀粉样斑块负载定量研究的可靠性。
本发明提供杂芳基取代的苯并噻唑衍生物，它们拥有这类优于已知苯并噻唑衍生物的意外改进，尤其有利地提供低的非特异性结合和迅速的脑廓清。
发明内容
本发明提供通过测量AD斑块水平的变化而测量淀粉样物结合性化合物的效果的方法。
在本发明的一方面，提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：
Figure G2007800112344D00031
其中：
R1选自氢、卤素、C1-5烷基、C1-6氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-COOH、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)、氰基和-SO2NH2；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-COOH、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)和氰基；或者
R1和R2一起形成环：
Figure G2007800112344D00041
R3选自氟、溴、碘、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、三氟甲基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(C0-3亚烷基)G2、-N(C0-1烷基)N(C0-1烷基)2、-N(C0-1烷基)OC0-1烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)、-(CO)NHG2、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2NHC1-3氟代烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-SO2N(C1-3氟代烷基)2、-SO2N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、氰基、-SO2C1-6烷基、-SC1-6烷基、-SC1-6氟代烷基、-N(C4-6亚烷基)和G1，其中G1是：
X5选自O、NH、-N(C1-3烷基)-和-N(C1-3氟代烷基)-；
G2是苯基或者5-或6-元芳族杂环，所述苯基或芳族杂环任选地被选自氟、溴、碘、甲基和甲氧基的取代基取代；
Q是含有一个或两个氮原子的6-元芳族杂环，其中X1、X2、X3和X4独立地选自N或C，以及其中X1、X2、X3和X4中一个或两个是N，且其余的是C，并且如果X4是C，所述C任选地被氟或碘取代；以及
式I中的一个或多个原子任选地为可检测的同位素；
条件是当R1和R2都是H时，R3不是甲基、羟基、氨基、氨基苯基、氨基乙酰基或甲氧基。
在发明的另一方面，提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物
Figure G2007800112344D00052
其中：
R1选自氢、卤素、C1-5烷基、C1-6氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-COOH、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)和氰基；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-COOH、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)和氰基；
R3选自氟、溴、碘、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、三氟甲基、-C1-3亚烷基OC1-3烷基、-C1-3亚烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基NH2、-C1-3亚烷基NHC1-3烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亚烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亚烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亚烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(C0-3亚烷基)G2、-N(C0-1烷基)N(C0-1烷基)2、-N(C0-1烷基)OC0-1烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亚烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亚烷基)、-(CO)NHG2、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2NHC1-3氟代烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-SO2N(C1-3氟代烷基)2、-SO2N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、氰基和G1，其中G1是：
Figure G2007800112344D00071
X5选自O、NH、-N(C1-3烷基)-和-N(C1-3氟代烷基)-；
G2是苯基或者5-或6-元芳族杂环，所述苯基或芳族杂环任选地被选自氟、溴、碘、甲基和甲氧基的取代基取代；
Q是含有一个或两个氮原子的6-元芳族杂环，其中X1、X2、X3和X4独立地选自N或C，以及其中X1、X2、X3和X4中一个或两个是N，且其余的是C；
条件是当R1和R2都是H时，R3不是甲基、羟基、氨基、氨基苯基、氨基乙酰基或甲氧基。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中R1选自氢、卤素、C1-5烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基和-(CO)NHC1-3氟代烷基。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中R2选自氢、卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基和-(CO)NHC1-3氟代烷基。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中R3选自氟、溴、碘、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)NH2、-NH(C0-3亚烷基)G2、-NH(CO)C1-3烷基和G1，其中X5选自NH、O和NMe；G2是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被选自氟、甲基和甲氧基的取代基取代。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中Q是吡啶环，其中X1和X2独立地选自N或C，以及其中X1和X2之一是N，且X1、X2、X3和X4中其余的是C。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中Q是嘧啶环，其中X1和X2独立地选自N或C，以及其中X1和X2之一是N；其中X3和X4独立地选自N或C，以及其中X3和X4之一是N。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中R2选自氢、氟、溴、碘、氨基、甲基、羟基、甲氧基、-NHMe和-(CO)NH2。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中R2选自氢、甲氧基和氨基。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中R1选自氢、氟、溴、碘、氨基、甲基、羟基、甲氧基、-NHMe和-(CO)NH2。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中R3选自氟、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-NHMe、氨基、-N(C1-3烷基)2、-(CO)NH2和G1，其中X5选自NH、O和NMe。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中Q是吡啶环，其中X2是N，且X1、X3和X4是C。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中Q是吡啶环，其中X4是N，且X1、X2和X3是C。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中Q是嘧啶环，其中X2和X4是N；且X1和X3是C。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，包含一个11C原子，其中R1和R2之一是羟基或[11C]甲氧基，R1和R2中的另一个是H；
R3选自氨基、-NHMe、-NH11CH3和-N(Me)11CH3；
Q是吡啶环，其中X1和X2独立地选自N或C，以及其中X1和X2之一是N，且X1、X2、X3和X4中其余的是C。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，所述化合物是：
Figure G2007800112344D00081
Figure G2007800112344D00101
Figure G2007800112344D00121
Figure G2007800112344D00131
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中式I中的X4是被氟或碘取代的碳原子。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中式I的R3选自SO2C1-6烷基、-SC1-6烷基、-SC1-6氟代烷基和N(C4-6亚烷基)。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中R1和R2一起形成环：
Figure G2007800112344D00132
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，所述化合物是：
Figure G2007800112344D00141
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中一至三个原子代表选自3H、19F和13C的可检测的同位素，或者其中一个原子是选自18F、11C和14C的可检测的同位素。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中R1中的一个或多个原子是放射性标记的原子。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中R中2的一个或多个原子是放射性标记的原子。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中R3中的一个或多个原子是放射性标记的原子。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中所述放射性标记的原子选自3H、18F、19F、11C、13C、14C、75Br、76Br、120I、123I、125I和131I。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中所述放射性标记的原子选自3H、18F、19F、11C、14C和123I。
在发明的另一方面，提供根据式I化合物，其中所述放射性标记的原子选自18F和11C。
在发明的另一方面，提供根据式VII的化合物
Figure G2007800112344D00151
其中：
O-R4基团连接于苯并噻唑环的6位，氢原子连接于苯并噻唑环的5位；
R4选自Si(G3)3、CH2G4、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰甲基、4-溴苯甲酰甲基、环己基、叔丁基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙基羰基和三苯基甲基；
G3彼此独立地选自C1-4烷基和苯基；
G4选自2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基、C1-3烷氧基、2-(C1-3烷氧基)乙氧基、C1-3烷硫基、环丙基、乙烯基、苯基、对甲氧基苯基、邻硝基苯基和9-蒽基；
Q是含有一个或两个氮原子的6-元芳族杂环，其中X1、X2、X3和X4独立地选自N或C，以及其中X1、X2、X3和X4中一个或两个是N，且其余的是C；
R5选自C1-3烷基和氢；
为其游离碱或者盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。
在发明的另一方面，提供根据式VII的化合物，
其中R4是Si(G3)3。
在发明的另一方面，提供根据式VII的化合物，
其中R4选自叔丁基二甲基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基和乙氧基甲基。
在发明的另一方面，提供根据式VII的化合物，
其中R4选自叔丁基二甲基甲硅烷基和乙氧基甲基。
在发明的另一方面，提供根据式VII的化合物，
其中R4是叔丁基二甲基甲硅烷基。
在发明的另一方面，提供根据式VII的化合物，
Q是嘧啶环，其中X2和X4是N，且X1和X3是C。
在发明的另一方面，提供根据式VII的化合物，
其中Q是吡啶环，其中X2是N，且X1、X3和X4是C。
在发明的另一方面，提供根据式VII的化合物，
其中Q是吡啶环，其中X4是N，且X1、X2和X3是C。
在发明的另一方面，提供根据式VII的化合物，
其中R5是氢。
在发明的另一方面，提供根据式VII的化合物，
所述化合物是：
Figure G2007800112344D00161
5-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-胺
5-[6-(乙氧基甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-2-胺
在发明的另一方面，提供根据式VII的化合物作为合成前体在所标记的式XIV化合物的制备过程中的用途
Figure G2007800112344D00162
其中：
OH连接于苯并噻唑环的6位，氢原子连接于苯并噻唑环的5位；
Q是含有一个或两个氮原子的6-元芳族杂环，其中X1、X2、X3和X4独立地选自N或C，以及其中X1、X2、X3和X4中一个或两个是N，且其余的是C；
R5选自C1-3烷基和氢；
G5选自C1-3烷基和C1-3氟代烷基，其中G5中的一至三个原子是选自3H、19F和13C的可检测的同位素，或者其中G5中的一个原子是选自18F、11C和14C的可检测的同位素。
在发明的另一方面，提供药物组合物，包含根据式I化合物以及可药用载体。
在发明的另一方面，提供体内对淀粉样沉积物造影的药物组合物，包含放射性标记的根据式I化合物以及可药用载体。
在发明的另一方面，提供体内测量受治疗者中淀粉样沉积物的方法，包含下列步骤：(a)给予可检测量的药物组合物，其包含放射性标记的式I化合物，和(b)检测该化合物与受治疗者中淀粉样沉积物的结合。所述检测可以借助γ造影、磁共振造影或磁共振光谱进行。所述受治疗者可以被怀疑患有选自下组的疾病或综合征：阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病、唐氏综合征和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体。
在发明的另一方面，提供用在疗法中的式I化合物。
在发明的另一方面，提供式I化合物在药品制造中的用途，该药品用于预防和/或治疗阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病、精神分裂症中的认知缺损(CDS)、唐氏综合征和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体。
在发明的另一方面，提供式I化合物在药品制造中的用途，该药品用于预防和/或治疗阿尔茨海默病。
在发明的另一方面，提供式I化合物在药品制造中的用途，该药品用于预防和/或治疗精神分裂症中的认知缺损(CDS)。
在发明的另一方面，提供预防和/或治疗阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病、唐氏综合征和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体的方法，包含对需要这类预防和/或治疗的哺乳动物，包括人给予治疗有效量的式I化合物。
在发明的另一方面，提供预防和/或治疗阿尔茨海默病的方法，包含对需要这类预防和/或治疗的哺乳动物，包括人给予治疗有效量的式I化合物。
在发明的另一方面，提供预防和/或治疗精神分裂症中的认知缺损(CDS)的方法，包含对需要这类预防和/或治疗的哺乳动物，包括人给予治疗有效量的式I化合物
定义
本文所用的“烷基”、“亚烷基”或“亚烷烃”单独或者作为后缀或前缀旨在包括具有1至12个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基团，或者如果提供碳原子的指定数目，那么将具有该具体数量的碳原子。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。当表示烷基的具体数字是整数0(零)时，氢原子作为该烷基位置的取代基。例如，“N(C0烷基)2”等价于“NH2”(氨基)。当表示亚烷基或亚烷烃基团的具体数字是整数0(零)时，价键连接该亚烷基或亚烷烃基团所取代的基团。例如，“NH(C0亚烷基)NH2”等价于“NHNH2”(肼基)。本文所用的由亚烷基或亚烷烃基团连接的基团打算连接于该亚烷基或亚烷烃基团的第一和最后一个碳。在亚甲基的情况下，第一和最后一个碳是相同的。例如，“N(C4亚烷基)”、“N(C5亚烷基)”和“N(C2亚烷基)2NH”分别等价于吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
亚烷烃或亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
本文所用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示经氧桥连接的具有所示碳原子数的如上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。与之相似，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示经硫桥连接的具有所示碳原子数的如上所定义的烷基。
本文所用的“氟代烷基”、“氟代亚烷基”和“氟代烷氧基”单独或者作为后缀或前缀表示这样的基团，其中连接于相应烷基、亚烷基和烷氧基的碳的一个、两个或三个氢被氟代替。氟代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基和3-氟丙基。
氟代亚烷基的实例包括但不限于二氟亚甲基、氟亚甲基、2，2-二氟亚丁基和2，2，3-三氟亚丁基。
氟代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基和2，2-二氟丙氧基。
本文所用的“芳族”表示具有一个或多个具有芳族特征(例如4n+2个离域电子)的不饱和碳环和包含至多约14个碳原子的烃基团。另外，“杂芳族”表示具有一个或多个具有芳族特征(例如4n+2个离域电子)的不饱和环的基团，所述环含有碳和一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫。
本文所用的术语“芳基”表示由5至14个碳原子构成的芳族环结构。含有5、6、7和8个碳原子的环结构将是单环芳族基团，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构将是多环的，例如萘基。芳族环可以在一个或多个环位置被取代，这类取代基如上所述。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环系统，其中两个或多个碳是两个邻接环所共用的(这些环是“稠合环”)，其中至少一个环是芳族的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。术语邻-、间-和对-分别适用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，1，2-二甲基苯和邻-二甲基苯是同义名称。
本文所用的术语“环烷基”意图包括饱和的环基团，具有指定数目的碳原子。这些可以包括稠合或桥连的多环系统。优选的环烷基在它们的环结构中具有3至10个碳原子，更优选地在环结构中具有3、4、5和6个碳。例如，“C3-6环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用的“卤代基”或“卤素”表示氟、氯、溴和碘。“抗衡离子”用于表示小型带负电的品种，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根等。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环的”或“杂环”表示饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环的环(另有规定除外)，含有3至20个原子，其中1、2、3、4或5个环原子选自氮、硫或氧，除非另有指定，它们可以是与碳或氮连接的，其中-CH2-基团任选地被-C(O)-代替；其中除非有相反规定，环氮或硫原子任选地被氧化生成N-氧化物或S-氧化物，或者环氮任选地被季铵化；其中环-NH任选地被乙酰基、甲酰基甲基或甲磺酰基取代；一个环任选地被一个或多个卤代基取代。不言而喻，若杂环基中的S与O原子总数超过1，则这些杂原子不是彼此相邻的。如果所述杂环基是二环或三环的，那么至少一个环可以任选地为杂芳族或芳族环，只要至少一个环是非芳族的。如果所述杂环基是单环的，那么它必须不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基四氢呋喃基和2，5-二氧代咪唑烷基。
本文所用的“杂芳基”表示杂芳族杂环，具有至少一个杂原子环成员，例如硫、氧或氮。杂芳基包括单环和多环(例如具有2、3、或4个稠合环)的系统。杂芳基的实例非限制性地包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在有些实施方式中，杂芳基具有1至约20个碳原子，在进一步的实施方式中为约3至约20个碳原子。在有些实施方式中，杂芳基含有3至约14个、4至约14个、3至约7个或者5至6个成环原子。在有些实施方式中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或者1至2个杂原子。在有些实施方式中，杂芳基具有1个杂原子。
本文所用的词语“保护基团”或“保护基团”表示临时的取代基，它们保护潜在反应性官能团发生不需要的化学转化。这类保护基团的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚、醛的缩醛和酮的缩酮。保护基团的子基是保护亲核性羟基不烷基化的那些，从而允许同一分子中的氨基在碱性条件下N-烷基化。这类保护基团的实例包括但不限于甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、烷氧基甲基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
本文所用的“可药用盐”表示所公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基、例如胺的矿质或有机酸盐；酸性残基、例如羧酸的碱性或有机盐；等等。可药用盐包括母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐，例如从无毒的无机或有机酸生成。例如，这类常规无毒的盐包括从无机酸衍生的那些，例如盐酸、磷酸等；和从有机酸制备的盐，例如乳酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸等。
本发明的可药用盐可以借助常规化学方法从含有碱性或酸性片段的母体化合物合成。一般而言，这类盐可以如下制备，使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水或有机溶剂或者二者的混合物中反应；一般而言，使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
本文所用的“体内可水解的前体”表示含有羧基或羟基的式I化合物的体内可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C1-6烷氧基甲基酯(象甲氧基甲基)、C1-6烷酰氧基甲基酯(象新戊酰氧基甲基)、C3-8环烷氧基碳酰氧基C1-6烷基酯(象1-环己基碳酰氧基乙基)、乙酰氧基甲氧基或者氨基磷酸环状酯。
本文所用的“互变体”表示因氢原子的移行而平衡存在的其它结构异构体，例如酮-烯醇互变，其中所得化合物具有酮和不饱和醇的性质。
本文所用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”意味着化合物在分离后的稳定程度足以从反应混合物中纯化和生成有效的治疗或诊断剂。
本发明化合物进一步包括水合物和溶剂化物。
本发明包括同位素-标记的本发明化合物。“同位素标记”、“放射性标记”、“标记”、“可检测”或“可检测的淀粉样物结合性”化合物或者“放射性配体”是这样一种本发明化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原子所代替或取代。可以结合在本发明化合物中的适合的放射性核素(即“可检测的同位素”)包括但不限于2H(也写作D表示氘)、3H(也写作T表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36C1、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。不言而喻，同位素标记的本发明化合物仅需要富集可检测的同位素至允许用适合于特定应用的技术检测的程度或以上，例如在用11C标记的可检测的本发明化合物中，所标记的化合物的所标记的基团的碳原子可以由分子片段中的12C或者其它碳同位素所构成。结合在这些放射性标记的化合物中的放射性核素将依赖于该放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外斑块或受体标记和竞争测定而言，结合有3H、14C或125I的化合物一般将是最有用的。就体内造影应用而言，11C、13C、18F、19F、120I、123I、131I、75Br或76Br一般将是最有用的。
在发明的一种实施方式中，放射性核素是由3H、18F、19F、11C、13C、14C、75Br、76Br、120I、123I、125I或131I所代表的。
“有效量”的实例包括能够体内对淀粉样沉积物造影、产生就药物用途而言可接受的毒性与生物利用度水平和/或防止与原纤维生成有关的细胞变性与毒性的量。
本发明提供作为淀粉样造影剂的放射性标记的杂芳基取代的苯并噻唑和制备它们的合成前体化合物。
相信本发明的化合物可以用于治疗阿尔茨海默病。因此，本发明化合物和它们的盐被预期有对抗年龄-相关疾病、例如阿尔茨海默病、以及其它Aβ相关病变、例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病的活性。预期本发明化合物将最有可能用作单一成分，但是也能够与广泛的认知缺陷增强剂联合使用。
在本发明的一种实施方式中，提供式(I)化合物或者其可药用盐、溶剂化物或体内可水解的酯，或者包含式(I)化合物的药物组合物或制剂，并行、同时、先后或单独给予另一种用在阿尔茨海默病疗法中的药学活性化合物，例如包括多奈佩齐、美金刚(memantine)、他克林和其等价物和药学活性异构体与代谢产物。
使用方法
本发明化合物可以用于测定动物器官或机体区域、包括脑中一个或多个淀粉样沉积物的存在、位置和/或数量。淀粉样沉积物非限制性地包括Aβ的沉积物。在跟踪淀粉样沉积的暂时顺序时，本发明化合物可以进一步用于建立淀粉样沉积物和与疾病、疾患或病症有关的临床症状发作之间的联系。本发明化合物最终可以用于治疗和诊断以淀粉样沉积物为特征的疾病、疾患或病症，例如AD、家族性AD、唐氏综合征、淀粉样变性和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体。
本发明的方法测定患者器官或机体区域、优选脑中淀粉样沉积物的存在和位置。该方法包含对患者给予可检测量的药物组合物，其含有被称为“可检测化合物”的本发明的淀粉样物结合性化合物或者其可药用的水溶性盐。“可检测量”意味着可检测化合物的给药量足以能够检测化合物与淀粉样物的结合。“造影有效量”意味着可检测化合物的给药量足以能够对化合物与淀粉样物的结合造影。
本发明采用淀粉样物探针，其与非侵入性神经造影技术相结合，例如磁共振光谱(MRS)或造影(MINI)，或者γ造影，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，用于体外量化淀粉样沉积物。术语“体内造影”表示任意允许检测本文所述所标记的杂芳基取代的苯并噻唑衍生物的方法。就γ造影而言，测量从被检查的器官或区域发出的射线，表达为总结合或者在同一体内造影工艺期间一种组织中的总结合被正态化为(例如除以)同一受治疗者另一组织中的总结合的比例。体内总结合被定义为借助体内造影技术检测组织中的全部信号，无需二次注射等量所标记的化合物以及大为过量的未标记、但是化学上相同的化合物进行校正。“受治疗者”是哺乳动物，优选人，最优选被怀疑患有痴呆的人。
出于体内造影的目的，可用的检测仪器的类型是选择既定标记时的主要因素。例如，放射性同位素和19F特别适合于本发明方法中的体内造影。所用仪器的类型将指导放射性核素或稳定同位素的选择。例如，所选择的放射性核素必须具有可被既定仪器类型检测的衰变类型。
另一项考虑涉及放射性核素的半衰期。半衰期应当是足够长的，以便它在被靶最大摄取时仍然是可检测的，但是又是足够短的，以便宿主不会承受有害的辐射。本发明的放射性标记化合物能够利用γ造影检测，其中检测所发射的适当波长的γ辐射。γ造影的方法包括但不限于SPECT和PET。优选地，就SPECT检测而言，所选择的放射性标记将缺乏粒子发射，但是将在140-200keV范围内产生大量的光子。
就PET检测而言，放射性标记将是一种正电子发射性放射性核素，例如18F，它将湮灭生成两种511keVγ射线，将被PET照相机检测到。
本发明中，制备了淀粉样物结合性化合物/探针，它们可用于淀粉样沉积物的体内造影和量化。这些化合物与非侵入性神经造影技术结合使用，例如磁共振光谱(MRS)或造影(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。按照本发明，杂芳基取代的苯并噻唑衍生物可以按照本领域已知的通用有机化学技术用19F或13C标记，用于MRS/MRI。化合物也可以借助本领域熟知的技术用18F、11C、75Br、76Br或120I放射性标记，用于PET，参见Fowler，J.and Wolf，A.in POSITRON EMISSIONTOMOGRAPHY AND AUTORADIOGRAPHY391-450(Raven Press，1986)。化合物也可以借助本领域已知的任意若干技术用123I和131I放射性标记，用于SPECT。例如参见Kulkarni，Int.J.Rad.Appl.&Inst.(Part B)18：647(1991)。化合物也可以用已知的金属放射性标记加以放射性标记，例如锝-99m(99mTc)。放射性标记领域普通技术人员能够为引入结合这类金属离子的配体而修饰取代基，无需过度的实验。金属放射性标记的化合物然后能够用于检测淀粉样沉积物。制备Tc-99m的放射性标记衍生物是本领域熟知的。例如参见Zhuang et al.Nuclear Medicine & Biology26(2)：217-24，(1999)；Oya etal.Nuclear Medicine & Biology25(2)：135-40，(1998)，and Hom etal.NuclearMedicine&Biology24(6)：485-98，(1997)。另外，化合物可以借助本领域技术人员熟知的方法用3H、14C和125I标记，用于体外和死后样本中的淀粉样斑块检测。
出于体内造影和光谱的目的，本发明方法可以使用可被核磁共振光谱检测的同位素。特别可用于核磁共振光谱的元素包括19F和13C。
适合于本发明目的的放射性同位素包括β-发射体、γ-发射体、正电子-发射体和x-射线发射体。这些放射性同位素包括120I、123I、131I、125I、18F、11C、75Br和76Br。按照本发明，适合用在磁共振成像(MRI)或光谱(MRS)中的稳定同位素包括19F和13C。适合于体外量化活检或死后组织匀浆产物中的淀粉样物的放射性同位素包括125I、14C和3H。优选用于PET体内造影的放射性标记是11C或18F，用于SPECT造影的123I，用于MRS/MRI的19F，和用于体外研究的3H或14C。不过，按照本发明，可以利用任意使诊断探针可视化的常规方法。
本发明化合物可以借助本领域普通技术人员已知的任意手段给药。例如，对动物给药可以是局部或全身的，是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或者经由植入储库来完成的。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内和骨内注射和输注技术。
具体的给药方案将因各种因素而异，包括患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；具体给药工艺的确定将是本领域普通技术人员的惯例。
本发明化合物在约0.001μg/kg/天至约10,000mg/kg/天级别上的剂量水平可用于本发明方法。在一种实施方式中，剂量水平为约0.001μg/kg/天至约10g/kg/天。在另一种实施方式中，剂量水平为约0.01μg/kg/天至约1.0g/kg/天。在另一种实施方式中，剂量水平为约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天。
用于任意特定患者的具体剂量水平将因各种因素而异，包括所采用的具体化合物的活性和可能的毒性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间；排泄的速率；药物组合；和给药的方式。通常，体外剂量-效果结果为患者给药的恰当剂量提供有用的指导。动物模型研究也是有帮助的。确定恰当剂量水平的考虑因素是本领域熟知的，在普通医师的技能范围内。
在本发明方法中可以使用任意已知的调节药物递送时间和顺序的给药制度，并且根据需要反复，以实现治疗。
制度可以包括附加治疗剂的预治疗和/或共同给药。
在一种实施方式中，本发明化合物对被怀疑患有或者面临形成以淀粉样沉积物为特征的疾病、疾患或病症的哺乳动物，包括人给药。例如，动物可以是老年人。
在另一种实施方式中，提供可用作前体的化合物和它们的制备方法。这类前体可以用作合成起始物质，用于结合所标记的分子片段，得到作为淀粉样造影剂的放射性标记的杂芳基取代的苯并噻唑。
体外检测淀粉样沉积物的方法
本发明进一步提供体外检测淀粉样沉积物的方法，包含：(i)使机体组织与有效量的本发明化合物接触，其中该化合物将结合组织中的任意淀粉样沉积物；和(ii)检测该化合物与组织中淀粉样沉积物的结合。
可以借助本领域已知的任意手段检测结合。检测手段的实例非限制性地包括显微镜技术，例如亮视野、荧光、激光同焦和交叉极化显微镜检查。
药物组合物
本发明进一步提供药物组合物，包含：(i)有效量的至少一种本发明化合物；和(ii)可药用载体。
组合物可以包含一种或多种附加的可药用成分，非限制性地包括一种或多种湿润剂、缓冲剂、悬浮剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、甜味剂和治疗剂。
组合物可以被配制成固体、液体、凝胶或悬液形式，用于：(1)口服给药，例如顿服剂(水性或非水性溶液或悬液)、片剂(例如靶向于口腔、舌下或全身吸收)、药团、粉剂、颗粒剂、舌用糊剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、口喷雾剂、乳剂和微乳；(2)皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射的肠胃外给药，例如无菌溶液、悬液或持续释放制剂；(3)局部应用，例如霜剂、软膏、控制释放贴剂或皮肤用喷雾剂；(4)阴道内或直肠内给药，例如栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下给药；(6)眼部给药；(7)透皮给药；或者(8)鼻腔给药。
在一种实施方式中，组合物被配制成静脉内给药，载体包括流体和/或营养补充剂。在另一种实施方式中，组合物能够体内特异性地结合淀粉样物，能够跨越血-脑屏障，在适当的剂量水平下是无毒的，和/或具有令人满意的持续效果。在另一种实施方式中，组合物包含约10mg人血清白蛋白和约0.0005至500mg本发明化合物每mL含有NaCl的磷酸盐缓冲液。
本发明进一步提供组合物，包含式I化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步提供治疗或预防患者Aβ-相关病变的方法，包含对该患者给予治疗有效量的式I化合物。
本发明进一步提供用作药品的式I化合物。
本发明进一步提供用于药品制造的式I化合物。
有些式I化合物可能具有立体中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，不言而喻，本发明涵盖所有这类光学异构体、对映体、非对映体、阻转异构体和几何异构体。
本发明涉及如上定义的式I化合物及其盐的用途。用在药物组合物中的盐将是可药用盐，但是其它盐也可以用于式I化合物的生产。
本发明化合物可以用作药品。在有些实施方式中，本发明提供用作药品的式I化合物或者其可药用盐、互变体或体内可水解的前体。在有些实施方式中，本发明提供用作药品的本文所述化合物，用于治疗或预防Aβ-相关病变。在有些进一步的实施方式中，Aβ-相关病变是唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知减退有关的疾患、MCI(“轻微认知减退”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病有关的注意涣散症状、与阿尔茨海默病有关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆、进行性核上性麻痹或者皮质基底变性。
本发明进一步涉及治疗神经变性疾患的疗法，包括但不限于痴呆、精神分裂症中的认知缺损(CDS)、轻微认知减退(MCI)、年龄-有关的记忆减退(AAMI)、年龄-相关的认知衰退(ARCD)、无痴呆的认知减退(CIND)、多发性硬化、帕金森氏病(PD)、脑炎后震颤麻痹、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病(MND)、多系统萎缩(MSA)、皮质基底变性、进行性核上性麻痹、格-巴二氏综合征(GBS)和慢性炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)。痴呆包括但不限于唐氏综合征、血管性痴呆、带有利维小体的痴呆、HIV痴呆、额颞性痴呆帕金森型(FTDP)、皮克氏病、尼-皮二氏病、创伤性脑损伤(TBI)、拳击性痴呆、克-雅二氏病和朊病毒疾病。
制备方法
本发明还涉及制备游离碱形式的式I化合物或其酸或其可药用盐的方法。在下文对这些方法的描述全文中，应当理解的是，在适当的时候，以有机合成领域技术人员容易理解的方式，向各种反应物质和中间体添加合适的保护基团，以及随后除去这些保护基团。使用这些保护基团的常规操作以及适合保护基团的实例，可参见例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)。也应当理解的是，可对终产物或生成终产物的合成路径上的任意中间体上，通过化学操作将基团或取代基转化为其它的基团或取代基，其中可能的转化类型仅仅受限于分子在该阶段所携带的其它官能团对转化所使用的条件或试剂的内在不相容性(inherent incompatibility)。这种内在不相容性以及以适合的顺序进行适当的转化和合成步骤来规避这些内在不相容性的方式对有机合成领域技术人员而言将是容易理解的。下面给出了转化的实例，并且应当理解的是，所描述的转化不仅仅限于用于示例这些转化作用的一般基团或取代基。关于其它适合的转化的参考和说明，参见“ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)。其它适合的反应的参考和说明，参见有机化学教材，例如“Advanced Organic Chemistry”，March4th ed.McGraw Hill(1992)或者“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。中间体和终产物的纯化技术包括例如，在柱或旋转板上进行的正相色谱与反相色谱、重结晶、蒸馏和液-液或固-液萃取，这些对本领域技术人员而言是容易理解的。取代基和基团的定义如式I所示，有不同定义的除外。除非另有指定，术语“室温”和“环境温度”表示16与25℃之间的温度。除非另有规定，当提及所采用的溶剂时，术语“回流”表示使用在所述溶剂的熔点或略高于所述溶剂的熔点的温度进行回流。应当理解的是，可以使用微波对反应混合物进行加热。术语“快速色谱(flash chromatography)”或“快速柱色谱(flashcolumn chromatography)”表示使用有机溶剂或其混合物作为移动相的制备型硅胶色谱。
缩写
 
atm 大气压；
aq. 含水的或水溶液；
BINAP 2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘
Bu 丁基；
DBA 二亚苄基丙酮；
DCM 二氯甲烷；
 
DME 1，2-二甲氧基乙烷；
DMF 二甲基甲酰胺；
DMSO 二甲基亚砜；
dppf 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁；
EA 乙酸乙酯；
EtOAc 乙酸乙酯；
EtOH 乙醇；
h 小时；
hep 庚烷；
hex 己烷；
LAH 氢化铝锂；
Me 甲基
MeCN 乙腈；
MeOH 甲醇；
min 分钟；
NaHMDS 六甲基二硅氮化钠(sodium hexamethyl disilazide)；
nBu 正丁基；
o.n.或on 过夜；
Pd(dppf)Cl2*DCM或Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2： (1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯(II)*二氯甲烷加合物；
Ph 苯基；
制备型HPLC 制备型HPLC；
r.t.或rt 室温；
r.m. 反应混合物；
sat. 饱和的；
TBAF 四-N-丁基氟化铵；
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基；
TFA 三氟乙酸；
THF 四氢呋喃；
NEt3 三乙胺；
 
OTf 甲硫基。
中间体的制备
式II、III、IV、V和VI化合物是可用于式I化合物制备的中间体。R1、R2、R3和X1至X4如式I中所定义。式II-VI化合物是可商购的或者能够从可商购的化合物或文献描述过的化合物制备。例如，通过转化或引入取代基或基团，Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2和R3中的一个或多个不对应于式II-VI的定义的化合物可以用于制备式II-VI化合物。下面给出了这些实例：
Figure G2007800112344D00291
1)制备式II或III化合物，其中Y1和Y2各自为(烷氧基)2B-、-B(OH)2、MgX或ZnX：
a)从相应的氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯或盐开始，用例如双(频哪醇)二硼烷(bis(pinacolato)diboran)进行钯催化的硼基化，例如使用PdCl2(dppf)或Pd(dba)2与加入的三环己基膦作为催化剂，连同化学计量量的碱(例如KOAc和NEt3)，在溶剂(例如DMSO、DMF、DMA或二噁烷)中，在r.t.至80℃的温度进行反应，可选择地随后进行酸性水解(Ishiyama et al.Tetrahedron2001，57，9813；Murataetal.J.Org.Chem.2000，65，164)。
b)从相应的氯化物、溴化物或碘化物开始，最初用例如nBuLi、nBu3MgLi或Mg处理转化为芳基镁(Y1或Y2＝MgX)或锂试剂，接着用例如硼酸三异丙基酯等进行捕集，以及可选择地随后进行酸性水解，得到相应的硼基化的化合物；或者用锌粉进行捕集，得到相应的有机锌化合物。
2)制备式II化合物，其中Y1是卤化物：
a)从相应的未取代的苯并噻唑(Y1＝H)开始，经由锂试剂(例如nBuLi)的金属化作用，接着使用卤素源(例如CCl4、CBr4或I2)进行金属-卤素置换(Boga et al.J.Organometallic Chem2000，601，233)。
b)从相应的胺开始，经由散得麦尔反应(Sandmeyer reaction)进行制备，所述散得麦尔反应开始将所述胺转化为重氮盐，然后用氯化亚铜或溴化亚铜进行处理(Das et al.Bioorg.& Med.Chem.Lett.2003，13，2587)。
3)制备式II或III化合物，其中Y1和Y2各自为三氟甲磺酸酯基：
从相应的醇开始，利用O(SO2CF3)2和碱(例如三乙胺和吡啶)，将所述醇转化为三氟甲磺酸酯。
4)制备式II或III化合物，其中Y1和Y2各自为硫醚基团，例如甲硫基：
从相应的硫醇开始，在溶剂(例如DMF、MeCN或DCM)中，在碱性条件下，用甲基碘进行处理(Karlsson et al.Bioorg.& Med.Chem.2004，12，2369)。
5)制备式II或III化合物，其中Y1和Y2各自为Sn(nBu)3或Sn(Me)3、Sn(Ph)3或ZnX：
从相应的未取代的苯并噻唑(Y1＝H)开始，经由采用锂试剂(例如MeLi或nBuLi)进行的金属化作用，接着使用有机氯化锡(例如Me3SnCl或nBu3SnCl)，或者锌盐进行金属转移作用(transmetallation)(Molloy etal.J.Organometallic Chem1989，365，61)。
6)制备中间体IV
a)从相应的2-氨基-苯并噻唑开始，使用碱(例如KOH、NaOH水溶液)，在溶剂(例如乙二醇、乙醇和水)，在高温进行碱性水解(Mathis et al.J.Med.Chem.2003，46，2740；Inoue et al.Chem.Pharm.Bull.1997，45，1008)。
b)从相应的苯并噻唑开始，使用肼，在溶剂(例如乙醇)中，在高温进行肼解(hydrazinolysis)(Tsuruoka et al.Chem.Pharm.Bull.1998，46，623)。
7)制备中间体VI
将适当取代的苯胺与适当的酰氯偶联，由此将所述苯胺转化为苯甲酰胺(benzoylamide)。随后利用Lawesson试剂，在溶剂(例如HMPA或氯苯)中将苯甲酰胺转化为相应的苯甲硫代酰胺(benzoylthioamide)(Shi et al.J.Med.Chem.1996，39，3375；Mathis et al.J.Med.Chem.2003，46，2740；Hutchinson et al.J.Med.Chem.2001，44，1446)。
制备未标记的式I化合物的方法
下面给出制备式I化合物的方法的非限制性实例：
1)通过Pd或Ni催化的交叉偶联反应制备中间体II和III：
a)使式II和III中间体的芳基卤化物或芳基拟卤化物(pseudo-halides)(例如Y1、Y2＝氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯基)分别与式III或II硼酸或酯(Y1、Y2＝-B(OH)2、(烷氧基)2B-)进行钯催化的铃木偶联(Suzuki reaction)反应。使用钯催化剂，例如Pd(dppf)Cl2*DCM、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3连同化学计量量的碱，例如K2CO3(水溶液)、K3PO4、NaOH(水溶液)或NaHCO3(水溶液)，在溶剂(例如DME、DMF、THF、甲苯或二噁烷)中，在r.t.至120℃的温度进行反应(Kumar et al.J.Label Compd.Radiopharm.2003，46，1055；Majo et al.Tetrahedron Lett.2003，44，8535；Arterburn et al.Chem.Commun.2003，1890)。
b)使式II和III中间体的硫醚化物(例如Y1、Y2＝SMe)分别与式III或II硼酸或酯或锡烷(例如Y1、Y2＝-B(OH)2、(烷氧基)2B-、Sn(n-Bu)3)进行钯催化和亚铜(I)介导的交叉偶联反应。在偶联硼酸或酯的情况下，可以使用钯催化剂(例如Pd(dba)2)连同添加剂(例如三(2-呋喃基)膦)和ZnOAc，在溶剂(例如THF)中进行反应(Liebeskind et al.Org.Lett.2002，4，979)。在偶联锡烷的情况下，可以使用钯催化剂，例如Pd(PPh3)4或PdCl(PPh3)2(CH2Ph)，在溶剂(例如THF)中进行反应(Liebeskind et al.Org.Lett.2003，5，801)。
c)使式II和III中间体的芳基卤化物或芳基拟卤化物(例如Y1、Y2＝氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯基)分别与式III或II的芳基锡烷(例如Y1、Y2＝Sn(n-Bu)3)进行钯催化的斯蒂尔偶联(Stille coupling)。可以使用钯催化剂(例如Pd(PPh3)Cl2、Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3)，连同添加剂(例如CuI、三苯基胂、三-2-呋喃基膦)，在溶剂(例如DMF、THF、甲苯或二甲苯)中，在r.t.至120℃的温度进行反应(Benhida et al.Tetrahedron Lett.1999，40，5701)。
d)分别使式II和III中间体的卤化物(例如Y1、Y2＝Cl、Br、I)分别与式III或II格丽雅试剂(例如Y1、Y2＝MgBr)进行镍催化的交叉偶联。可以使用镍催化剂(例如NiCl2(PEt3)2、NiCl2(PPh3)2或NiCl2(Ph2PCH2CH2CH2PPh2))，在溶剂(例如THF)中，在高温进行反应(Babudriet al.Tetrahedron1983，39，1515)。
e)使苯并噻唑II(Y1＝H)与式III的溴化物(Y2＝Br)进行钯催化和亚铜(I)介导的交叉偶联。可以使用钯催化剂(例如Pd(OAc)2)连同助催化剂(例如CuBr)，以及添加剂(例如配体P(t-Bu)3)和碱Cs2CO3，在溶剂(例如DMF)中，在高温进行反应(Yokooji et al.Tetrahedron2003，59，5685 and Alagille et al.Tetrahedron Lett.2005，46，1349)。
2)采用化合物作为起始物质进行制备：
(a)使邻氨基苯硫酚IV与中间体V进行缩合反应，其中Y3是醛基、羧酸基团、酰氯基团、氰基(nitrile)、酚酯基团、酸酐基团、酰胺基团、硫代酰胺基团或等价的羧酸衍生基团，反应在溶剂(例如DMSO、EtOH、甲苯、CHCl3、吡啶或离子液体)中，在r.t.至220℃的温度(借助常规加热或者利用微波照射)进行。使用添加剂(例如聚磷酸、三氟甲磺酸钪、硝酸铈铵或二氧化硅)来促进反应(Mathis et al.J.Med.Chem.2003，46，2740；Kodomari et al.Synth.Commun.2004，34，3029；Hein et al.J.Am.Chem.Soc.1957，79，427；Karlsson et al.Bioorg.& Med.Chem.2004，12，2369；Tale Org.Lett.2002，4，1641；Chakraborti et al.Synlett 2004，1533；Matsushita et al.Tetrahedron Lett.2004，45，313；Dyes and Pigments1990，12，243-8；Archiv der Pharmazie 1991，324，185)。
(b)使邻氨基苯硫酚IV与中间体V通过钯催化的羰基化进行反应，其中Y3是卤素，反应在高压，在2，6-二甲基吡啶的存在下，在溶剂(例如二甲基乙酰胺)中进行(Perry et al.Organometallics1994，13，3346)。
(c)使邻氨基苯硫酚IV与中间体V进行微波介导的反应，其中Y3是β-氯肉桂醛基，反应在p-TsOH(对甲苯磺酸)的存在下进行(Paul et al.Synth.Commun 2002，32，3541)。
3.下列其它途径可以用于由式VI中间体开始合成式I的化合物：
a)借助雅各布森法(Jacobson method)，通过用过量的铁氰化钾在高温和碱性条件，对硫代酰基苯胺VI(Y3＝H)进行氧化性自由基环化作用(oxidativeradical cyclization)来制备(Mathis et al.J.Med.Chem.2003，46，2740；Hutchinson et al.J.Med.Chem.2001，44，1446；Shi et al.J.Med.Chem.1996，39，3375；Zeitschrift fuer Chemie 1985，25，23)。
b)通过在碱性条件(例如以NaH作为碱)，以NMP作为溶剂，对邻-溴取代的硫代酰基苯胺VI(Y4＝Br)进行分子内环化作用来制备(Hutchinson etal.Tetrahedron Lett2000，41，425；Hutchinson et al.J.Med.Chem.2001，44，1446)，或者经由钯催化进行制备(Benedi et al.Tetrahedron Lett2003，44，6073)。
制备式VII前体的方法
Figure G2007800112344D00331
下面给出了制备式VII前体的方法的非限制性实例。式VII化合物是可用于制备[11C]甲基标记的式I化合物的前体。
制备可用于制备前体VII的中间体
式VIII、IX、X、XI、XII和XIII化合物是可用于制备式VII前体的中间体。R4、R5和X1至X4如式VII所定义。式VIII-XIII化合物是可商购的，或者能够从可商购的样品制备，或者它们的非限制性制备方法如本文或文献所述。例如，通过转化或引入取代基或基团，Y3、Y4、Y5、Y6、R4或R5中的一个或多个不对应于式VIII-XIII定义的化合物能够用于制备式VIII-XIII化合物。下面给出了这些实例：
Figure G2007800112344D00332
1)制备式VIII化合物：
a)按照制备化合物I所述的操作，使式II(R1或R2＝OH)和X(例如Y5、Y6＝氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯基)的中间体的芳基卤化物或芳基拟卤化物分别与式X或II的硼酸或酯(R1或R2＝OH；Y5、Y6＝-B(OH)2或(烷氧基)2B-)进行钯催化的铃木偶联。当式II中的R1或R2是受保护的羟基，并且所使用的保护基团在标准含水碱性铃木(Suzuki)条件下不稳定时，如同例如叔丁基二甲基甲硅烷基保护的羟基的情况一样，受保护的基团通常在反应期间断裂，生成产物，发现在该产物中先前被保护的羟基变为游离羟基。
b)按照制备化合物I所述的操作，使式II(R1或R2＝OH)和X(例如Y5、Y6＝氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯基)的中间体的芳基卤化物或芳基拟卤化物分别与式X或II的芳基锡烷(R1或R2＝OH；Y5、Y6＝Sn(n-Bu)3)进行钯催化的斯蒂尔偶联。
c)以类似于由化合物IV和V开始制备化合物I的方法，利用化合物XI和XII作为起始物质进行制备。
d)以类似于由化合物VI开始的合成方法，由中间体XIII开始进行制备。
2)IX和X(其中Y5和Y6是卤素、三氟甲磺酸酯基、(烷氧基)2B-、-B(OH)2、Sn(n-Bu)3或MgX)的制备可以采用对制备相应化合物II(其中R1或R2是O-R4，其中R4是与所采用的各反应条件相容的适合保护基团，这对本领域技术人员而言是熟知的)所述的相同操作来完成。
3)可以按照合成中间体IV和VI的方法制备化合物XI和XIII。
制备式VII前体的方法
在合成前体VII时，可在所生成的中间体IX与中间体X偶联之前在苯并噻唑衍生物上引入保护基团R4，或者在苯并噻唑衍生物与杂环X稠合之后(即在VIII结构上)在苯并噻唑衍生物上引入保护基团R4。可以借助常规操作引入所有代表R4的保护基团。下面给出了制备式VII前体的方法的非限制性实例。
1)使中间体VIII与甲硅烷基化剂(silylating agent)(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯)反应，反应在碱(例如咪唑或三乙胺)的存在下，在溶剂(例如DMF或DCM)中，在0℃至rt的温度进行。
2)中间体VIII可用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯和碱(例如(i-Pr)2NEt、NaH或Et3N)处理，所述处理操作在DMAP的存在下，在溶剂(例如DCM、DMF或苯)中，在rt或高温进行。
3)将中间体VIII用对甲氧基苄基溴和碱(例如(i-Pr)2Net)处理，所述处理在DCM中和在环境温度进行。
4)中间体IX和X的过渡金属催化的交叉偶联：
前体VII可如下由中间体IX和X制备：通过如对制备化合物I所述的金属催化的交叉偶联反应，将化合物II(R1或R2＝OH)和化合物III偶联，条件是R4部分在所采用的条件下是稳定的。
5)式VII前体的制备可以如下完成：如对VIII的合成所描述的，分别根据方法1c和1d，通过中间体XI与XII之间的分子间反应，或者可选择地通过化合物XIII的分子内反应进行制备。
制备标记的式I化合物的方法
一般而言，用于从未标记的试剂或中间体合成未标记的式I化合物的相同合成反应也可用于通过使用相应的标记试剂或中间体，类似地引入可检测的同位素。
优选在合成式I化合物的后期引入所述标记，当所述标记是半衰期相对短的同位素，例如11C时，更是如此。最优选的是将这种引入作为反应的最后合成步骤。
标记有长效或非放射性同位素的若干有用试剂、合成子(synthons)或中间体(例如[2/3H]H2、[2/3H]CH3I、[13/14C]CH3I、[13/14C]CN-、[13/14C]CO2是可商购的，而且如果需要的话，可以借助常规合成方法进一步合成转化。借助回旋加速器产生标记有短效同位素(例如11C和18F)的试剂，然后进行适合的捕集，并且任选地进一步合成处理，以提供所需的试剂。所标记的试剂和中间体的生成和合成处理以及这些前体在更复杂标记的分子的合成中的用途和化学是放射合成与标记领域技术人员熟知的，在文献中亦有论述(
Figure G2007800112344D0036132311QIETU
 et al.Acta Chem.Scand.1999，53，651)。关于其它参考文献，例如参见：Ali et al.Synthesis1996，423涉及用卤素标记；Antoni G.，Kihlberg T.，and 
Figure 2007800112344100002G2007800112344D0036132311QIETU
 B.(2003)Handbook of nuclear chemistry，edited by Vertes A.，Nagy S.，and Klenscar Z.，Vol.4，119-165涉及PET应用的标记；Saljoughian etal.Synthesis2002，1781涉及用3H标记；McCarthy et al.Curr.Pharm.Des.2000，6，1057涉及用14C标记。
可用于标记本发明定义的式I化合物的可检测同位素包括：用在PET中的11C、18F、75Br、76Br和120I；用在SPECT中的123I和131I；用于MRI应用的19F和13C，用于体外和死后样本检测的3H、14C和125I。用于标记的最有用同位素是11C、18F、123I、19F、3H和14C。
下面是关于制备标记的式I化合物的方法的非限制性描述：
式I化合物(其中R1、R2或R3是羟基、氨基或氨基烷基)对O-和N-烷基化而言分别是有用的前体，烷基化使用标记的烷基化剂，例如[11C]甲基碘或三氟甲磺酸[11C]甲基酯(如Solbach et al.Applied Radiation and Isotopes2005，62，591and Mathis et al.J.Med.Chem.2003，46，2740中所述的)、[3H]-甲基碘或[14C]-甲基碘进行。
例如，式I化合物(其中R1或R2是羟基，另一个是氢；X1或X2是氮，另一个是碳；X3和X4是碳，R3是氨基或氨基甲基)构成了用于标记的稳定前体。在没有添加碱的溶剂(例如丙酮)中，用三氟甲磺酸11C-甲基酯处理过量的这些前体，将产生了选择性的N-烷基化，因而生成相应的11C标记的式I化合物(其中R3分别由氨基转化为NH[11C]CH3和由氨基甲基转化为NCH3[11C]CH3。但是，当在碱性条件，例如在存在碳酸钾的情况时，在溶剂(例如DMSO)中，将相同的前体用[11C]甲基碘处理时，发生选择性的O-烷基化，这是因为氧原子在去质子化后具有相对高的反应性，因而生成以下的式I化合物，其中OH-基团(R1或R2)被转化为O[11C]CH3-基团。
对于借助N-烷基化作用选择性引入11C-甲基而进行的标记而言，最适合和优选的前体是这样的化合物，其中所存在的竞争性亲核官能团(例如羟基)对烷基化作用的反应性被适合的保护基团所降低或阻滞。在这种情况下，保护基团的功能就是保护亲核官能团不被烷基化，并且优选的是，应当在有利于所需N-烷基化的非水性碱性条件下是稳定的，但是在进行了所需的烷基化后，容易由其它方式或手段除去。对本领域技术人员而言，这些保护基团本身以及引入和除去它们的方法是熟知的。可用于保护芳族羟基不进行竞争烷基化的保护基团的实例包括但不限于甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、烷氧基甲基和叔丁基二甲基甲硅烷基。在烷基化作用之后除去这些保护基团是本领域技术人员熟知的，并且包括在基于甲硅烷基保护基团(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)的情况下，例如用氟离子源(例如TBAF)进行处理，或者在碱性条件，在适合的溶剂(例如DMSO)中用水进行处理，处理条件为在KOH的存在下以及在室温。
R1、R2或R3为氨基的式I化合物是用于标记的有用前体，标记如下进行：首先进行重氮化，接着在适当的时候将生成的物质转化为相应的三嗪衍生物，随后根据标准反应条件用所标记的亲核试剂进行处理。可以按照这种方式引入的可检测同位素包括但不限于18F、75Br、123I、125I和131I，例如参见Zhu et al.J.Org.Chem.2002，67，943；Maeda et al.J.Label CompdRadiopharm 1985，22，487；Berridge et al.J.Label Compd Radiopharm 1985，22，687；Suehiro et al.J.Label Compd Radiopharm1987，24，1143；Strouphauer etal.Int.J.Appl.Radiat.Isot.1984，35，787；Kortylevicz et al.J.Label CompdRadiopharm1994，34，1129；Khalaj et al.J.Label Compd Radiopharm2001，44，235and Rzeczotarski et al.J.Med.Chem.1984，27，156。
在R1、R2或R3是三烷基锡烷基的式I化合物中，用所标记的试剂进行卤化，导致了三烷基锡烷基的置换，例如参见Staelens et al.J.Label CompdRadiopharm2005，48，101；Hocke et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3963；Zhuang et al.J.Med.Chem.2003，46，237；Füchtner etal.Appl.Rad.Isot.2003，58，575and Kao et al.J.Label Compd Radiopharm2001，44，889。相同的前体也可用于钯催化转化，形成相应的11C-标记的酮和甲基衍生物，例如参见
Figure G2007800112344D0038132616QIETU
 et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.11997，2701和Tarkiainen et al.J.Label Compd Radiopharm 2001，44，1013。三烷基锡取代的化合物又优选如下制备：借助公知的方法，以钯作为催化剂，使相应的卤化物或拟卤化物(例如三氟甲磺酸酯)与相应的二锡烷反应而进行制备。在采用这种方法时，三烷基锡烷基优选为三甲基锡基团或三丁基锡基团。
当式I化合物中的R1、R2或R3是适合于亲核芳族取代的离去基团时，可以利用置换，引入标记的亲核试剂，例如卤化物或氰化物，由此生成标记的式I化合物，例如参见Zhang et al.Appl.Rad.Isot.2002，57，145。发生置换的芳族环优选地就温和反应(facile reaction)而言是相对电子-贫乏的，因此可能需要用吸电子的活化基团(例如氰基、醛基或硝基)取代。与亲核芳族取代密切相关的并且本领域技术人员熟知的有用反应包括采用化学计量量的铜盐引入标记的碘原子，以及利用钯催化引入11C-标记的氰基，分别例如参见Musacio et al.J.Label Compd Radiopharm1997，34，39和Andersson et al.J.Label Compd Radiopharm1998，41，567。
如果置有离去基团的芳族环比苯相比是更加电子-缺乏的，例如本申请所定义的式I中的Q，通常不需要采用活化基团发生亲电芳族取代。式I化合物(其中R3是离去基团，氟、氯、溴、碘或磺酸酯基，X2和X4之一是氮)是用于经由R3的亲核芳族取代而进行标记的合适前体。此外，通常优选的是，所使用的离去基团在化学性能和作用上不同于由于与标记的亲核试剂反应而引入的基团，从而有利于将标记的反应产物与未消耗的前体分离。
对于通过对合适的前体进行官能团转化而制备标记的式I化合物而言，本领域技术人员熟知的其它有用方法包括，使胺与[11C]、[14C]或[3H]酰基氯进行N-酰化作用；芳族氯化物、溴化物或碘化物的钯催化的[11C]或[14C]氰化作用；在[3H]H2存在下对合适的卤化物进行3H的过渡金属催化取代；以及用[11/14C]CO进行钯催化的羰基化(Perry et al.Organometallics1994，13，3346)。
附图说明
图1.竞争结合测定法中，剩余[11C]PIB的活性(％活性)相对于递增浓度的未标记的本发明化合物(化合物对数值(log compound))(方块：2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇[实施例27]；三角：5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺[实施例25])。
图2.竞争结合测定法中，剩余[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(实施例32)的活性(％活性)相对于递增浓度的未标记的本发明化合物(化合物对数值)(三角：2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇[实施例27]；方块：PIB)。
图3.离解实验的实例：随时间推移[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(实施例32)从Aβ1-40原纤维上离解。
图4.PIB(上图A)和2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇(下图B)、即本发明化合物(实施例27)对大鼠i.v.给药后2和30分钟时的脑和血浆浓度。
图5.淀粉样结合死后人脑组织切片(上)和APP/PS1小鼠脑切片(下)的实例，使用[3H]PIB(左)和[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(右)、即新颖的本发明化合物染色。所插入的嵌板显示在1μM PIB存在下的结合。
图6.放射自造影图，阐明[3H]PIB(左图)和[3H]AZAD(右图)体内给药后APP/PS1小鼠脑切片中的标记。脑切片是未冲洗(上图)或经过冲洗的(下图)。
图7.[3H]PIB与[3H]AZAD之间非特异性结合的定量比较，A为白质区(胼胝体)，B为灰质区(纹状体)。
图8.皮质斑块负载分析。数据以皮质[3H]AZAD斑块标记除以所测量的皮质面积之比表示。
图9.放射自造影图，阐明体内[3H]AZAD给药后在不同的暴露间隔经过冲洗和未冲洗的切片中的结合。
图10.体外经过冲洗的切片中在不同的暴露间隔后用[3H]AZAD标记皮质斑块的比较。
图11.从体内暴露于[3H]AZAD达20、40或80分钟的动物中收集的经过冲洗和未冲洗的切片中的总放射性水平分析。
图12.[11C]AZAD和[11C]PIB给药后猴脑摄取的时间过程(MX表示猴子X，其中X是指定给每只猴子的整数)。
图13.颜色编码的PET影像(总和影像，9-93分钟)，显示[11C]AZAD和[11C]PIB给药后猴脑中的放射性分布。
图14.颜色编码的PET影像，显示a：[11C]PIB和b：[11C]AZAD注射后猴子全机体中的放射性暴露量(冠状最大强度投影，衰退未校正数据)。
图15.猴子全机体中[11C]PIB和[11C]AZAD的生物分布(百万分之份数所注射的剂量影像的三维左斜前视图，衰退未校正数据)。“ppm ID/voxel”表示每voxel(衰退未校正数据)所注射的剂量(放射性)的百万分之份数。
化合物实施例
下面是本发明化合物的一些非限制性实例。在“化合物实施例”部分示例的所有化合物或者它们相应的未标记类似物，在本申请所述的竞争结合测定法中显示出了小于20μM的IC50。
一般方法
所有所用溶剂都是分析级的，按照惯例反应使用可商购的无水溶剂。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛下进行。
1H光谱在Bruker av400 NMR光谱仪上记录，该光谱仪就质子而言在400MHz操作，且装配有带有Z梯度的3mm流动注射SEI1H/D-13C探针头，使用BEST215液体处理器进行样品注射，或者在Bruker DPX400 NMR光谱仪上记录，该光谱仪就质子而言在400MHz操作，且装配有带有Z梯度的5mm4-核探针头。
除非实施例中有具体注解，1H光谱在400MHz记录，并且以DMSO-d6作为溶剂。使用残留的溶剂信号作为参照。使用下列参照信号：DMSO-d6的中线δ2.50；CD3OD的中线δ3.31；CDCl3δ7.26。当光谱在CDCl3与CD3OD的混合物中运行情形时，将参照设置为3.31ppm。所有化学位移的单位为ppm，δ规模，且在记录结果中出现微细的信号分裂(s：单峰，br.s：宽单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。
3H光谱在Bruker DRX600 NMR光谱仪上记录，该光谱仪就氚而言在640MHz操作，就质子而言在600MHz操作，装有带有Z梯度的5mm3H/1HSEX探针头。将样品溶于CD3OD中，记录1H去偶3H光谱。就3H NMR光谱参照而言，使用重影参照频率(ghost rerference frequency)，所述重影参照频率是按照Al-Rawi et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.II1974，1635的说明，将1H光谱中内部TMS的频率乘以3H与1H之间的拉莫尔频率比(1.06663975)计算而得到的。
质谱在Waters LCMS上记录，Waters LCMS由Alliance2795(LC)、WatersPDA2996、ELS检测器(Sedex75)和ZMD单四极质谱计组成。质谱计装有以正离子或负离子模式操作的电喷射离子源(ES)。毛细管电压为3kV，锥电压(cone voltage)为30V。质谱扫描在m/z100-600之间进行，扫描时间0.7s。柱温设置为40℃。应用线性梯度，由100％A(A：含10mM NH4OAc/5％MeCN)开始，结束时为100％B(B：MeCN)。所用柱为X-Terra MS C8，3.0x50；3.5μm(Waters)，流速1.0mL/min。
在带有二极管矩阵检测器的Waters自动纯化HPLC上运行制备型色谱(制备型HPLC)。柱：XTerra MS C8，19x300mm，10μm。使用窄梯度MeCN/(95:50.1M NH4OAc:MeCN)，流速20ml/min。
在Creator、Initiator或Smith Synthesizer单模式微波腔中进行微波加热，在2450MHz下产生连续的辐射。
实施例1
2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯三氟乙酸盐
Figure G2007800112344D00411
(a)2-[6-[4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
Figure G2007800112344D00421
将2-溴-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(参见WO95/25108)(0.74g，2.57mmol)、4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.57mmol)、碳酸钠(0.820g，7.71mmol)与Pd(dppf)Cl2*DCM(0.094g，0.13mmol)在THF/水(9:1，15mL)中的混合物回流搅拌过夜。加入另外的Pd(dppf)Cl2*DCM(20mg)，使反应再回流一天。在室温真空浓缩，向残余物中加入DCM和水。水层用DCM萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发。产物经快速柱色谱纯化(35％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到副标题化合物(0.85g)，为固体。1H NMRδ8.83(d，1H)8.73(s，1H)8.19(dd，1H)8.04(s，2H)7.00(d，1H)4.36(q，2H)3.65-3.72(m，4H)3.42-3.50(m，4H)1.43(s，9H)1.36(t，3H)；MS m/z(M+H)469。
(b)2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯三氟乙酸盐(标题化合物)
将2-[6-[4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(0.42g，0.90mmol)溶于DCM(35mL)中，加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌3天。向混合物中加入饱和碳酸氢钠。收集沉淀，接着用DCM和水洗涤，然后真空干燥(P2O5)，得到标题化合物(0.34g)，为黄色固体。1H NMRδ8.82-8.93(m，3H)8.76(s，1H)8.27(dd，1H)8.07(d，2H)7.11(d，1H)4.37(q，2H)3.84-3.95(m，4H)3.23(br.s.，4H)1.36(t，3H)；MSm/z(M+H)369。
实施例2
2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
Figure G2007800112344D00422
将甲醛(37％aq.，0.212mL，2.61mmol)加至2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯三氟乙酸盐(0.315g，0.65mmol)的甲醇(10mL)悬液中。加入氰基硼氢化钠(74mg，1.17mmol)，将所得混合物在室温搅拌1h。然后使反应混合物在-10℃保持过夜。收集所生成的固体，用冷甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物。对母液进行真空蒸发，使残余物在DCM与饱和碳酸氢钠之间分配。水层用DCM萃取两次，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，与过滤出的固体一起得到标题化合物(0.20g)，为黄色固体。1H NMRδppm8.83(d，1H)8.73(s，1H)8.17(dd，1H)8.05(s，2H)7.01(d，1H)4.36(q，2H)3.70(br.s.，4H)3.32(s，4H)2.29(s，3H)1.36(t，3H)；MS m/z(M+H)383。
实施例3
2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺乙酸盐
Figure G2007800112344D00431
(a)2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酸盐酸盐
Figure G2007800112344D00432
将2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(46mg，0.12mmol)在6M HCl(2mL)中于110℃加热3h。真空蒸发溶剂，然后与甲苯共蒸发三次，得到副标题化合物(46mg)，为黄色固体。1H NMRδ10.90(br.s.，1H)8.88(d，1H)8.73(s，1H)8.28(dd，1H)8.05(s，2H)6.97-7.40(m，2H)4.59(d，2H)3.51(d，2H)3.33-3.45(m，2H)3.02-3.16(m，2H)2.80(d，3H)；MS m/z(M+H)355，(M-H)353。
(b)2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺乙酸盐(标题化合物)
将2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酸盐酸盐(46mg，0.12mmol)加至亚硫酰氯(3mL)中，接着添加3滴DMF，然后在70℃加热过夜。其后真空蒸发溶剂，与甲苯共蒸发一次，得到粗制的2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-碳酰氯。向该粗产物中滴加浓氢氧化铵(3mL)，之后将混合物在室温搅拌1h。反应混合物用DCM萃取两次，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。所得残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7mg)，为浅黄色固体。1H NMRδ8.81(d，1H)8.58(s，1H)8.16(dd，1H)8.07(br.s.，1H)7.99(s，2H)7.45(br.s.，1H)7.00(d，1H)3.61-3.71(m，4H)2.37-2.46(m，4H)2.23(s，3H)1.89(s，3H)；)；MS m/z(M+H)354。
实施例4
6-甲氧基-2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00441
(a)4-[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure G2007800112344D00442
按照制备2-[6-[4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯的方法，从2-溴-6-甲氧基苯并噻唑制备4-[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Yang et al.J.Biological Chem.1989，2，891-898)(0.20g)，得到固体(0.23g)。1H NMRδ8.74(s，1H)8.12(d，1H)7.87(d，1H)7.67(s，1H)7.09(dd，1H)6.98(d，1H)3.84(s，3H)3.64(br.s.，4H)3.45(br.s.，4H)1.43(s，9H)；MS m/z M+H427。
(b)6-甲氧基-2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑(标题化合物)
按照制备2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯三氟乙酸盐的方法，从4-[5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.22g)制备6-甲氧基-2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑，不同的是：在反应完成后使用氢氧化钠代替饱和碳酸氢钠，以及然后将产物吸收至DCM中。干燥和浓缩后，得到标题化合物，为固体(0.15g)。1H NMRδ8.71(d，1H)8.07(dd，1H)7.85(d，1H)7.66(d，1H)7.09(dd，1H)6.93(d，1H)3.84(s，3H)3.47-3.64(m，4H)2.65-2.89(m，4H)；MS m/z(M+H)327。
实施例5
6-甲氧基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00443
按照制备2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯的方法，从6-甲氧基-2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑(0.13g)制备，得到标题化合物，为固体(70mg)，不同的是：向反应混合物加入三滴乙酸，将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤产物，用甲醇洗涤。1H NMRδ8.72(d，1H)8.08(dd，1H)7.86(d，1H)7.67(d，1H)7.09(dd，1H)6.97(d，1H)3.84(s，3H)3.53-3.69(m，4H)2.36-2.45(m，4H)2.22(s，3H)；MS m/z(M+H)341。
实施例6
2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇乙酸盐
将6-甲氧基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑(0.050g，0.15mmol)溶于DCM(20mL)中。加入HCl的乙醚溶液，将混合物调节为酸性。真空浓缩除去溶剂，将残余物悬浮在DCM(5mL)中。之后在0℃滴加三溴化硼(0.05mL，0.54mmol)的DCM(1mL)溶液，接着在室温搅拌过夜。加入另外的DCM(5mL)和三溴化硼(0.05mL)，将反应混合物继续在室温搅拌3天。然后使反应混合物在DCM与饱和碳酸氢钠之间分配。水层用DCM萃取两次，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11mg)，为白色固体。1H NMRδ9.94(br.s.，lH)8.69(d，1H)8.06(dd，1H)7.76(d，1H)7.37(d，1H)6.84-7.06(m，2H)3.50-3.73(m，4H)2.35-2.45(m，4H)2.22(s，3H)1.90(s，3H)；MS m/z(M+H)327，(M-H)325。
实施例7
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
Figure G2007800112344D00452
按照制备2-[6-[4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯的方法，从2-甲氧基-5-吡啶硼酸(0.48g，3.14mmol)制备标题化合物，使用15％乙酸乙酯/己烷经快速柱色谱纯化后，得到固体(0.29g)。1H NMRδ8.94(d，1H)8.81(s，1H)8.40(dd，1H)8.00-8.19(m，2H)7.04(d，1H)4.37(q，2H)3.97(s，3H)1.36(t，3H)；MS m/z(M+H)315。
实施例8
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸
Figure G2007800112344D00461
将2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(0.28g，0.89mmol)悬浮在乙醇(6mL)与THF(2mL)的混合物中。之后加入2M NaOH(1.3mL)，将反应混合物在室温搅拌6h，然后用加热枪加热5分钟，得到澄清的溶液。对溶液进行真空蒸发，加入水，过滤混合物。用3M HCl将滤液调节为酸性。收集所沉淀的固体，用水洗涤，干燥(真空，P2O5)，得到标题化合物(0.23g)，为白色固体。1H NMRδ13.13(s，1H)8.93(d，1H)8.77(s，1H)8.40(dd，1H)7.95-8.21(m，2H)7.04(d，1H)3.97(s，3H)；MS m/z(M+H)287，(M-H)285。
实施例9
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺
Figure G2007800112344D00462
将2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸(30mg，0.10mmol)与亚硫酰氯(0.8mL)混合，在室温搅拌3h，然后加热至50℃，保持1h。真空蒸发溶剂，得到粗产物中间体2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-碳酰氯。将该酰氯溶于DCM(3mL)中，加至浓氢氧化铵(2mL)中。将反应混合物在室温不密封地搅拌过夜。过滤收集所生成的固体，用水洗涤，干燥(真空，P2O5)，得到标题化合物(23mg)，为黄色固体。1H NMRδ8.93(d，1H)8.64(s，1H)8.39(dd，1H)7.95-8.19(m，3H)7.50(s，1H)7.04(d，1H)3.97(s，3H)；MS m/z(M+H)286，(M-H)284。
实施例10
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺
将2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸(40mg，0.14mmol)与亚硫酰氯(1mL)混合，在室温搅拌3h，然后加热至50℃，保持1h。真空蒸发溶剂，得到粗产物中间体2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-碳酰氯。将该酰氯溶于DCM(3mL)中，加至甲基胺(40％甲醇溶液，2mL)中。将反应混合物在室温不密封地搅拌过夜。过滤收集所生成的固体，用水洗涤，干燥(真空，P2O5)，得到标题化合物(35mg)，为浅黄色固体。1H NMRδ8.92(d，1H)8.51-8.68(m，2H)8.39(dd，1H)8.09(d，1H)7.98(d，1H)7.04(d，1H)3.97(s，3H)2.83(d，3H)；MS m/z(M+H)300，(M-H)298。
实施例11
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00471
将2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸(40mg，0.14mmol)与亚硫酰氯(1mL)混合，在室温搅拌3h，然后加热至50℃，保持1h。真空蒸发溶剂，得到粗产物中间体2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-碳酰氯。将该酰氯溶于DCM(3mL)中，然后加至吡咯烷(0.5mL)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h。加入水，反应混合物用DCM萃取两次，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。干燥固体(真空，P2O5)，得到标题化合物(45mg)，为灰白色固体。1H NMRδ8.92(d，1H)8.39(dd，1H)8.35(s，1H)8.07(d，1H)7.67(d，1H)7.04(d，1H)3.97(s，3H)3.51(t，2H)3.45(t，2H)1.78-1.95(m，4H)；MS m/z(M+H)340。
实施例12
2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-胺
Figure G2007800112344D00472
4-[5-(6-硝基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure G2007800112344D00481
按照制备2-[6-[4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯的方法，从2-溴-6-硝基苯并噻唑(0.55g，2.14mmol)制备化合物4-[5-(6-硝基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并作如下修改：在操作中，滤出固体，先后用THF/水(9:1)和水洗涤。干燥固体产物(真空，P2O5)。滤液用DCM萃取三次。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。合并粗制的固体，经快速柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯；80:20至60:40)，得到标题化合物(0.47g)，为固体。MS m/z(M+H)442。
(b)4-[5-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure G2007800112344D00482
将4-[5-(6-硝基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.2mmol)溶于甲醇(8mL)。加入7M NH3的甲醇溶液(2mL)后，加入钯/碳(10％，10mg)，排空烧瓶，填充氢气。将反应混合物在氢气氛下振荡过夜。之后通过硅藻土过滤混合物，真空蒸发。粗产物经快速柱色谱纯化(庚烷：乙酸乙酯；70:30至35:65)，得到副标题化合物(38mg)，为固体。MS m/z(M+H)412。
(c)2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-胺(标题化合物)
将4-[5-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13mg，0.032mmol)溶于DCM(1mL)，接着加入TFA(70μL)。之后将反应混合物在室温搅拌4hr。加入HCl(1M；1mL)后，分离两层。有机层用HCl(1M)萃取。合并水层，用NaOH(2M)调节为碱性(pH9-10)，用DCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物(10mg)，为不透明的有色固体。1H NMRδ8.70(d，1H)8.07(dd，1H)7.67(d，1H)7.13(d，1H)6.97(d，1H)6.81(dd，1H)5.45(s，2H)3.53-3.66(m，4H)2.77-2.92(m，4H)；MS m/z(M+H)311。
实施例13
N-[2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-基]甲磺酰胺
Figure G2007800112344D00491
向4-[5-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12.7mg，0.031mmol)的DCM(1mL)溶液中加入甲磺酰氯(3μL，0.034mmol)，接着加入吡啶(3μL，0.034mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。粗混合物经快速柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯；50:50至40:60)，得到中间体4-(5-{6-[(甲磺酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.4mg)，为固体。MS m/z(M+H)490，(M-H)488。将该中间体溶于DCM(1mL)中，加入TFA(300μL)。之后将反应混合物在室温搅拌三小时。在氮气流中除去溶剂，将残余物溶于DMF(400μL)中，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3mg)，为白色固体。1H NMRδ8.71(d，1H)8.09(dd，1H)7.72-7.86(m，2H)7.27(dd，1H)6.88(d，1H)3.63-3.77(m，4H)2.95-3.08(m，4H)2.90(s，3H)；MSm/z M+H390，M-H388。
实施例14
2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-胺三氟乙酸盐
Figure G2007800112344D00492
向4-[5-(6-硝基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.29g)的DCM(15mL)溶液中加入TFA(1.5mL)，然后在室温搅拌过夜。之后吹入氮以除去溶剂，残余物、即粗制的6-硝基-2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑(MS m/z[M+H]342.)直接用于下一步。向该残余物的甲醇溶液(3mL)加入甲醛(37％aq.，0.25mL)和氰基硼氢化钠(74mg)，接着在70℃加热5分钟。生成浑浊的固体，加入另外的甲醇(3mL)。将混合物在室温搅拌1h，然后过滤。将固体用冰冷甲醇洗涤，然后经P2O5真空干燥，得到中间体2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-6-硝基-1，3-苯并噻唑三氟乙酸盐(0.26g)，为固体。MS m/z(M+H)356。将该中间体(0.26g)溶于甲醇(8mL)中，加入氨(7M甲醇溶液，2mL)。排空烧瓶，用氩冲洗。加入钯(10％钯/碳，30mg)，排空烧瓶，填充氢气。将反应混合物在室温和氢气气氛下振荡过夜。之后通过硅藻土过滤混合物，真空蒸发，得到标题化合物(0.22g)，为白色固体。1H NMR(氯仿-d)δ8.67(d，1H)8.05(dd，1H)7.70(d，1H)7.04(d，1H)6.74(dd，1H)6.63(d，1H)3.33-4.01(m，6H)2.42-2.55(m，4H)2.30(s，3H)；MSm/z(M+H)326。
实施例15
N-{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}乙酰胺
Figure G2007800112344D00501
使2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-胺三氟乙酸盐(40mg，0.09mmol)在DCM与饱和碳酸氢钠之间分配，水层用DCM萃取两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到游离胺。向游离胺的DCM溶液(2mL)中加入乙酰氯(0.01mL)和吡啶(0.01mL)，将混合物在室温搅拌1h。真空蒸发溶剂，残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20mg)，为淡黄色固体。1H NMR(氯仿-d)δ8.72(d，1H)8.34(s，1H)8.07(dd，1H)7.82(d，1H)7.27(s，1H)7.13-7.23(m，1H)6.63(d，1H)3.57-3.71(m，4H)2.43-2.54(m，4H)2.30(s，3H)2.16(s，3H)；MSm/z(M+H)368，(M-H)366。
实施例16
2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-苯并噻唑-6-胺
Figure G2007800112344D00502
将2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-胺三氟乙酸盐(0.12g，0.27mmol)、氯甲酸乙酯(36μL，0.38mmol)与二异丙基乙基胺(0.238mL，1.44mmol)在DCM/THF(1:1，7mL)中的混合物在室温搅拌过夜。加入另外的DCM，然后用饱和碳酸氢钠、再用盐水洗涤溶液。然后将溶液干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。残余物经制备型HPLC纯化，得到中间体2，2，2-三氟-N-{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}乙酰胺(43mg)。MS m/z(M+H)422，(M-H)420。向该中间体(43mg)的THF(5mL)溶液加入氢化铝锂(12mg，0.3mmol)。使反应混合物回流1.5h，然后使其至室温。加入两滴饱和Na2SO4，接着加入乙酸乙酯，将混合物搅拌几分钟。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(25mg)，为淡黄色固体。1H NMR(MeOH-D4)δ8.59(d，1H)7.97(dd，1H)7.60(d，1H)7.11(d，1H)6.75-6.87(m，2H)3.80(q，2H)3.55-3.70(m，4H)2.50-2.61(m，4H)2.33(s，3H)；MS m/z(M+H)408，(M-H)406。
实施例17
{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}氨基甲酸乙酯
Figure G2007800112344D00511
使2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-胺三氟乙酸盐(40mg，0.09mmol)在DCM与饱和碳酸氢钠之间分配，水层用DCM萃取两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到游离胺。向游离胺的CH2Cl2/THF(1:1，4mL)溶液加入氯甲酸乙酯(15μL，0.15mmol)和二异丙基乙基胺(97μL，0.59mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。然后加入另外的DCM，将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到标题化合物(37mg)，为灰白色固体。1H NMRδ9.81(s，1H)8.67(d，1H)8.15(d，1H)8.02(dd，1H)7.80(d，1H)7.42(dd，1H)6.91(d，1H)4.09(q，2H)3.50-3.64(m，4H)2.30-2.38(m，4H)2.16(s，3H)1.20(t，3H)；MS m/z(M+H)398，(M-H)396。
实施例18
N-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-胺
Figure G2007800112344D00521
按照制备2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-苯并噻唑-6-胺的方法来还原制备标题化合物(11mg，38％)，使用{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}氨基甲酸乙酯(37mg，0.088mmol)作为起始物质，氢化铝锂(10mg，0.26mmol)作为试剂，并作如下修改：将反应混合物回流搅拌1h，然后在室温搅拌过夜。粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11mg)，为淡黄色固体。1H NMR(MeOH-D4)δ8.59(d，1H)7.98(dd，1H)7.56(d，1H)6.93(d，1H)6.82(d，1H)6.73(dd，1H)3.55-3.69(m，4H)2.74(s，3H)2.48-2.60(m，4H)2.32(s，3H)；MS m/z(M+H)340。
实施例19
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-胺
Figure G2007800112344D00522
(a)2-溴-1，3-苯并噻唑-6-胺
在室温，将铁(0.53g，9.45mmol)加至2-溴-6-硝基苯并噻唑(0.5g，1.93mmol)的乙酸(10mL)溶液中。剧烈搅拌1.5h后，加入另外的铁(0.3g)和乙酸(6mL)。5h后，过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经快速柱色谱纯化(20至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到标题化合物(0.12g)，为淡粉红色固体。1H NMR(氯仿-d)δ7.74(d，1H)7.02(d，1H)6.80(dd，1H)3.85(s，2H)；MS m/z(M+H)229，231。
(b)2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-胺(标题化合物)
在微波反应器中，在氩气氛下，将2-溴-1，3-苯并噻唑-6-胺(53mg，0.23mmol)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸(50mg，0.327mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(8mg，0.01mmol)与碳酸钠(0.1g，1mmol)在THF/水(9:1，3mL)中的混合物在140℃加热10分钟。过滤混合物，用THF/水(9:1)洗涤。向滤液加入DCM后，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经快速柱色谱纯化(20至70％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到标题化合物(57mg)，为灰白色固体。1H NMR(氯仿-d)δ8.68(d，1H)8.16(dd，1H)7.74(d，1H)7.06(d，1H)6.70-6.81(m，2H)3.94(s，3H)3.77(s，2H)；MS m/z(M+H)258。
实施例20
N-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙酰胺
将乙酰氯(3μL，0.037mmol)和吡啶(3μL，0.037mmol)加至2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-胺(9mg，0.034mmol)的DCM(1mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空蒸馏除去一半溶剂，加入几滴己烷。收集所沉淀的固体，真空干燥，得到标题化合物(4mg)，为白色固体。1H NMRδ10.30(s，1H)8.91(d，1H)8.57(d，1H)8.39(dd，1H)8.03(d，1H)7.63(dd，1H)7.08(d，1H)4.02(s，3H)2.16(s，3H)；MS m/z(M+H)300，(M-H)298。
实施例21
N-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-基]甲磺酰胺
Figure G2007800112344D00532
将甲磺酰氯(3μL，0.037mmol)和吡啶(3μL，0.037mmol)加至2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-胺(9mg，0.034mmol)的DCM(1mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌6天。加入几滴己烷，收集所沉淀的固体，真空干燥。粗产物经快速柱色谱纯化(20至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到标题化合物(8mg)，为灰白色固体。1H NMRδ9.84(s，1H)8.63(d，1H)8.11(dd，1H)7.77(d，1H)7.71(d，1H)7.14(dd，1H)6.79(d，1H)3.73(s，3H)2.82(s，3H)；MS m/z(M+H)336，(M-H)334。
实施例22
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-1，3-苯并噻唑-6-胺
Figure G2007800112344D00541
向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-胺(57mg，0.22mmol)的DCM/THF(1:1，5mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(22.5μL，0.24mmol)和二异丙基乙基胺(0.147mL，0.89mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。然后加入另外的DCM，将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到中间体[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-基]氨基甲酸乙酯(70mg)，为固体。MS m/z(M+H)330，(M-H)328。使该中间体(70mg)与氢化铝锂(24mg，0.63mmol)按照制备2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-苯并噻唑-6-胺的方法进行反应。所得粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2mg)，为淡黄色固体。1HNMR(氯仿-d)δ8.60(d，1H)8.08(dd，1H)7.66(d，1H)6.85(d，1H)6.69(d，1H)6.63(dd，1H)3.86(s，3H)2.77(s，3H)；MS m/z(M+H)272。
实施例23
6-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00542
在微波反应器中，将2，6-二溴-苯并噻唑(0.29g，1.0mmol)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸(0.17g，1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(41mg，0.05mmol)与碳酸钠(0.382g，3.6mmol)在THF/水(9:1，4mL)中的混合物在140℃加热10分钟。之后通过硅胶垫过滤反应混合物，使用DCM作为洗脱剂。浓缩滤液，粗产物经快速柱色谱纯化(10％乙酸乙酯的庚烷溶液)，接着从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(61mg)，为固体。1H NMR(氯仿-d)δ8.83(d，2H)8.27(dd，1H)8.03(d，1H)7.90(d，1H)7.60(dd，1H)6.87(d，1H)4.03(s，3H)；MS m/z(M+H)321。
实施例24
2-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00551
按照制备6-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑的方法，使2-溴-6-甲氧基-苯并噻唑(1.09g，4.46mmol)与2-氟吡啶-5-硼酸(0.692g，4.9mmol)反应，制备标题化合物。粗产物经快速柱色谱纯化(0至2％甲醇的DCM溶液)，得到标题化合物(0.57g).1H NMRδ8.88(d，1H)8.58(td，1H)7.98(d，1H)7.76(d，1H)7.38(dd，1H)7.16(dd，1H)3.86(s，3H)；MS m/z(M+H)261。
实施例25
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure G2007800112344D00552
在微波反应器中，将2-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(0.20g，0.77mmol)在甲基胺(8M乙醇溶液，5mL)中的混合物在100℃加热5分钟。将混合物用水稀释，过滤收集固体产物，真空干燥，得到标题化合物(0.17g)，为固体。1H NMRδ8.64(d，1H)7.97(dd，1H)7.83(d，1H)7.64(d，1H)7.21(d，1H)7.07(dd，1H)6.58(d，1H)3.83(s，3H)2.85(d，3H)；MS m/z(M+H)271.9。
实施例26
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
Figure G2007800112344D00553
在微波反应器中，将2-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(0.10g，0.38mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(1.0mL，9.5mmol)在乙醇(4mL)中的混合物在100℃加热9分钟。将混合物用水稀释，然后冷却至室温，过滤收集所生成的沉淀，干燥。粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(71mg)，为固体。1H NMR(氯仿-d)δ8.75(d，1H)8.66(d，1H)8.56(dd，1H)8.11(dd，1H)7.89(d，1H)7.66-7.76(m，1H)7.34(d，1H)7.26-7.31(m，2H)7.07(dd，1H)6.50(d，1H)5.18(t，1H)4.67(d，2H)3.90(s，3H)；MS m/z(M+H)348.9。
实施例27
2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇
在微波反应器中，将5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(50mg，0.18mmol)与四丁基溴化铵(催化量)在溴化氢(48％aq.，2mL)中的混合物在120℃加热10分钟。将溶液用碳酸氢钠中和，水层用氯仿萃取两次。合并有机层，真空蒸发，粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(22mg)，为固体。1H NMRδ9.78(s，1H)8.60(d，1H)7.94(dd，1H)7.73(d，1H)7.35(d，1H)7.17(q，1H)6.93(dd，1H)6.57(d，1H)2.85(d，3H)；MS m/z(M+H)357.9。
实施例28
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-胺
将2-溴-6-甲氧基-苯并噻唑(1.14g)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.23g，1.2eq.)、Pd(dppf)Cl2*DCM(170mg，0.05eq.)与2.0M aq.K2CO3(10ml，4eq.)在DMF(20ml)中的混合物在80℃和氩气氛下加热2h，同时搅拌。随后加入乙酸乙酯(200ml)，然后在硅藻土上对溶液进行真空浓缩。经快速色谱纯化(DCM:甲醇，99:1至95:5)，得到标题化合物(730mg)，为黄色固体。1H NMRδ8.56(d，1H)7.96(dd，1H)7.82(d，1H)7.64(d，1H)7.07(dd，1H)6.67(br.s，2H)6.55(d，1H)3.83(s，3H)；MS m/z(M+H)258.1。
实施例29
[N-二甲基-3H6]-[5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-二甲胺
将5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基胺(0.7mg，2.7μmol)与[3H]甲基碘(100mCi，1.2μmol)混合在DMF(0.4mL)中，以氢化钠(4mg)作为碱，加热至50℃，保持1h。反应混合物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(8.4mCi，8％)。MS m/z(M+H)298。
实施例30
[N-二甲基-3H6]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇
Figure G2007800112344D00572
将[N-二甲基-3H6]-[5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-二甲胺(5mCi，0.06μmol)与苯硫酚钠(4mg)混合在N-甲基吡咯烷酮(0.4mL)中，借助微波反应器加热至250℃，保持10min。反应混合物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(4.6mCi，92％)。MS m/z M+H284；3H NMR(在CD3OD中质子去偶)δ2.90(s，CHT 2 )2.88(s，CT 3 )，相对强度为1:9.1。
实施例31
[N-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺
Figure G2007800112344D00573
将5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基胺(3.6mg，14μmol)与[3H]甲基碘(30mCi，0.35μmol)混合在二甲基甲酰胺(0.4mL)中，以氢化钠(24mg)作为碱，加热至60℃，保持30min。反应混合物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(17mCi，57％)。MS m/z M+H278。
实施例32
[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇
Figure G2007800112344D00581
将[N-甲基-3H3]-[5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(12.7mCi，0.15μmol)与苯硫酚钠(4.4mg)混合在N-甲基吡咯烷酮(0.4mL)中，借助微波反应器加热至250℃，保持20min。反应混合物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(11mCi，87％)。MS m/z M+H264；3H NMR(在CD3OD中质子去偶)δ3.14(s，CHT 2 )3.11(s，CT 3 )，相对强度1:9.6。
实施例33
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺
Figure G2007800112344D00582
将2-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(0.201g)和2M二甲胺的THF溶液(5mL)在100℃微波炉中加热5min。加入水，滤出所沉淀的产物，用水洗涤，在干燥器中经P2O5干燥，得到0.193g产物，为淡米色固体。1HNMRδppm8.71(d，1H)8.07(dd，1H)7.84(d，1H)7.65(d，1H)7.08(dd，1H)6.77(d，1H)3.84(s，3H)3.12(s，6H)；MS m/z(M+H)286。
实施例34
2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇
Figure G2007800112344D00583
对5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺(131mg)进行制备2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇所使用的操作。中和后，水相用二氯甲烷萃取(3x)，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。从甲醇中重结晶，得到标题化合物(75mg)，为淡米色固体。1H NMRδppm9.75(s，1H)8.68(d，1H)8.04(dd，1H)7.75(d，1H)7.36(d，1H)6.93(dd，1H)6.77(d，1H)3.12(s，6H)；MS m/z(M+H)272。
实施例35
2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00591
向1，3-苯并噻唑(0.100g，0.74mmol)的无水DMF(3.5mL)溶液加入5-溴-2-甲氧基嘧啶(0.168g，0.89mmol)、Cu(I)Br(23mg，0.16mmol)、碳酸铯(0.242g，0.74mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(38mg，0.075mmol)，在密封的试管中将反应混合物在150℃和氩气氛下加热1h。加入水和二氯甲烷，分离各层。水层用二氯甲烷萃取(3x)。合并有机相，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。粗产物经快速色谱纯化(庚烷/EtOAc1:1)，得到标题化合物(71mg)，为淡褐色固体。1H NMRδppm9.26(s，2H)8.20(d，1H)8.09(d，1H)7.55-7.61(m，1H)7.46-7.53(m，1H)4.04(s，3H)；MS m/z(M+H)244。
实施例36
5-(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure G2007800112344D00592
(a)6-氟-N-(3-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure G2007800112344D00593
在0℃氮气氛下，向3-甲氧基苯胺(3.00g，24.4mmol)、6-氟烟酸(4.41g，31.3mmol)与4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.298g，2.44mmol)的二氯甲烷(210mL)溶液滴加N，N’-二环己基碳二亚胺(6.48g，31.4mmol)的DCM(60mL)溶液。然后使溶液升温至r.t.，搅拌1h。过滤反应混合物，有机相用饱和aq.NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物(定量)，为橙色固体，没有进一步纯化即可用于下一步。MS m/z(M+H)247。
(b)6-氟-N-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-硫代酰胺
Figure G2007800112344D00601
将6-氟-N-(3-甲氧基苯基)烟酰胺(1.00g，4.07mmol)分散在甲苯(20mL)中，在氩气氛下加入六甲基二硅氧烷(1.65mL，7.73mmol)，同时搅拌。将反应混合物加热至60℃，加入五硫化磷(2.23g)和更多的甲苯(7mL)，将反应混合物在100℃加热3.5h。冷却至室温后，真空除去甲苯，加入水和DCM，分离各层。水相用DCM萃取(3x)。合并有机相，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。粗产物经柱色谱纯化(庚烷/EtOAc60:40)，得到标题化合物(0.337g)，为黄色油状物。1H NMRδppm11.98(s，1H)8.64(d，1H)8.31-8.46(m，1H)7.58(t，1H)7.23-7.49(m，3H)6.89(dd，1H)3.78(s，3H)；MS m/z(M+H)263。
(c)2-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00602
将6-氟-N-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-硫代酰胺(0.317g，1.21mmol)先用乙醇湿润，加入NaOH(30％aq，0.30mL)。将混合物用水稀释，得到最终10％的NaOH悬液。在85℃将该混合物的等分试样按1min间隔加至搅拌的六氰基高铁(III)酸钾(1.59g，4.84mmol)的水(3.2mL)溶液中。然后将反应混合物在85℃加热另外45分钟。冷却至室温后，加入水和DCM，分离各层。水相用DCM萃取(3x)。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。粗产物经柱色谱纯化(DCM)，得到标题化合物(61mg)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.89(d，1H)8.44-8.52(m，1H)7.77(d，1H)7.57(d，1H)7.04-7.12(m，2H)3.92(s，3H)；MS m/z(M+H)261。
(d)5-(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(标题化合物)
向2-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑(59.2mg，0.227mmol)加入甲基胺的乙醇溶液(8M，2mL)，将反应混合物在100℃微波炉中加热5min。加入水和二氯甲烷，分离各层。水相用二氯甲烷萃取(3x)。合并有机相，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。粗产物经柱色谱纯化(庚烷/EtOAc60:40至50:50)，得到标题化合物(39mg)，为淡黄色固体。1H NMRδppm8.68(d，1H)7.98(dd，1H)7.91(d，1H)7.50(d，1H)7.27(q，1H)7.01(dd，1H)6.59(d，1H)3.85(s，3H)2.86(d，3H)；MS m/z(M+H)272。
实施例37
2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-5-醇
Figure G2007800112344D00611
对5-(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(29.6mg，0.109mmol)进行制备2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇所使用的操作。中和后，滤出所沉淀的产物，用水和EtOAc洗涤，真空干燥，得到标题化合物(23mg)，为黄色固体。1H NMRδppm9.57(brs，1H)8.45(d，1H)7.78(dd，1H)7.59(d，1H)6.98-7.16(m，2H)6.67(dd，1H)6.38(d，1H)2.66(d，3H)；MS m/z(M+H)258。
实施例38
2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-5-胺
Figure G2007800112344D00612
按照制备2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑的方法，从1，3-苯并噻唑-5-胺(50mg，0.33mmol)和5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(75mg，0.40mmol)制备标题化合物。粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12mg)，为淡米色固体。1H NMRδppm8.62(d，1H)7.95(dd，1H)7.61(d，1H)7.19(q，1H)7.07(d，1H)6.69(dd，1H)6.56(d，1H)5.24(s，2H)2.85(d，3H)；MS m/z(M+H)257。
实施例39
N-乙基-5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-胺
Figure G2007800112344D00613
在微波小瓶中加入2-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(75mg，0.289mmol)、水(1.2mL)和乙基胺的水溶液(70％，1.2mL)，将反应混合物在100℃微波炉中加热5min。滤出所沉淀的产物，用水洗涤，在干燥器中经P2O5干燥，得到产物(67mg)，为白色固体。1H NMRδppm8.62(d，1H)7.95(dd，1H)7.82(d，1H)7.64(d，1H)7.23(t，1H)7.07(dd，1H)6.57(d，1H)3.83(s，3H)3.33-3.40(m，2H)1.16(t，3H)；MS m/z(M+H)286。
实施例40
2-[6-(乙基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇
在0℃和氩气氛下，向N-乙基-5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-胺(52.8mg，0.185mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入BBr3的二氯甲烷溶液(1M，925μL)。然后将反应混合物在0℃搅拌3h，然后用NaHCO3(sat aq)中和。滤出所沉淀的产物，用水和DCM洗涤，干燥。从MeOH/甲苯中重结晶，得到标题化合物(11mg)，为白色固体。1H NMRδppm9.75(brs，1H)8.58(d，1H)7.93(dd，1H)7.73(d，1H)7.34(d，1H)7.19(t，1H)6.92(dd，1H)6.56(d，1H)3.32-3.38(m，2H)1.16(t，3H)；MS m/z(M+H)272。
实施例41
N-乙基-5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure G2007800112344D00622
在微波小瓶中加入2-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(75mg，0.289mmol)、水(2.0mL)和乙基甲基胺(0.50mL)，将反应混合物在100℃微波炉中加热5min。滤出所沉淀的产物，用水洗涤，在干燥器中经P2O5干燥，得到产物(70mg)，为米色固体。1H NMRδppm8.71(d，1H)8.06(dd，2.53Hz，1H)7.85(d，1H)7.66(d，1H)7.08(dd，1H)6.76(d，1H)3.84(s，3H)3.64(q，2H)3.08(s，3H)1.12(t，3H)；MS m/z(M+H)300。
实施例42
2-{6-[乙基(甲基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-苯并噻唑-6-醇
Figure G2007800112344D00623
按照制备2-[6-(乙基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇的方法，对N-乙基-5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(55.4mg，0.185mmol)进行处理。从甲醇中重结晶，得到23.7mg标题化合物，为淡黄色固体。1HNMRδppm9.75(s，1H)8.67(d，1H)8.03(dd，1H)7.75(d，1H)7.35(d，1H)6.93(dd，1H)6.75(d，1H)3.63(q，2H)3.07(s，3H)1.11(t，3H)；MS m/z(M+H)286。
实施例43
6-甲氧基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00631
将6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(35mg，0.21mmol)和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.1当量)溶于无水的、经过脱气的DMF(1.5mL)。加入碳酸铯(72.5mg，0.22mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(5.5mg，0.011mmol)，将反应混合物在150℃和氩气氛下加热3h。冷却至约40℃后，过滤反应混合物，用DMF洗涤滤器。在离心机中浓缩滤液，将残余物溶于DMSO中，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.88-8.95(m，1H)8.44(d，1H)8.06(dd，1H)8.00(d，1H)7.42(d，1H)7.15(dd，1H)3.93(s，3H)；MS m/z(M+H)311。
实施例44
2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00632
按照制备6-甲氧基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-苯并噻唑所使用操作，对6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(35mg，0.21mmol)和2-溴-5-氟吡啶(1.1当量)进行反应。得到标题化合物(6mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.52(d，1H)8.35(dd，1H)7.96(d，1H)7.51-7.59(m，1H)7.40(d，1H)7.12(dd，1H)3.92(s，3H)；MS m/z(M+H)261。
实施例45
6-甲氧基-2-[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00641
按照制备6-甲氧基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-苯并噻唑所使用的操作，对6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(35mg，0.21mmol)和2-溴-5-(甲磺酰基)吡啶(1.1当量)进行反应。得到标题化合物(3mg)，为褐色固体。1H NMR(400MHz，MeOH)δppm9.11(d，1H)8.46(d，1H)8.34(dd，1H)7.96(d，1H)7.41(d，1H)7.13(dd，1H)3.89(s，3H)3.17(s，3H)；MS m/z(M+H)321。
实施例46
2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00642
按照制备6-甲氧基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-苯并噻唑所使用的操作，对6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(35mg，0.21mmol)和2-溴-5-乙氧基吡啶(1.1当量)进行反应。得到标题化合物(17mg)，为淡米色固体。1H NMRδppm8.81(d，1H)8.30(dd，1H)7.93(d，1H)7.72(d，1H)7.13(dd，1H)6.97(d，1H)4.40(q，2H)3.85(s，3H)1.36(t，3H)；MS m/z(M+H)287。
实施例47
6-甲氧基-2-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00643
按照制备6-甲氧基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-苯并噻唑所使用的操作，对6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(35mg，0.21mmol)和5-溴-2-哌嗪-1-基嘧啶(1.1当量)进行反应。得到标题化合物(3mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，MeOH)δppm8.84(s，2H)7.83(d，1H)7.30(d，1H)7.04(dd，1H)3.87-3.94(m，4H)3.84(s，3H)2.90-2.99(m，4H)；MS m/z(M+H)328。
实施例48
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺
Figure G2007800112344D00651
按照制备2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑所使用的操作，对6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(0.165g，1.00mmol)和5-溴-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(0.242g，1.20mmol)进行反应，不同的是：将反应混合物在微波反应器中于170℃加热3h。经快速色谱纯化(庚烷/EtOAc梯度)，接着从乙腈中重结晶，得到标题化合物(10mg)，为无色针晶。1H NMR(氯仿-d)δ8.92(s，2H)7.90(d，1H)7.34(d，1H)7.08(dd，1H)3.90(s，3H)3.29(s，6H)；MS m/z(M+H)287。
实施例49
2-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇
Figure G2007800112344D00652
在0℃和氩气氛下，向搅拌的5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(0.196mg，0.68mmol)的DCM(2mL)浆液用注射器加入BBr3(1M DCM溶液，4.1mL)。搅拌5min后，使反应混合物历经6.5h温热至室温，同时在干燥试管(CaCl2)下搅拌。然后小心地加入饱和aq.NaHCO3，将混合物在室温剧烈搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，浓缩和经二氧化硅过滤(EtOAc/MeOH10:1)。经HPLC纯化，得到标题化合物(12mg)，为黄色固体。1H NMRδ8.89(s，2H)7.79(d，1H)7.39(d，1H)6.96(dd，1H)3.22(s，6H)；MS m/z(M+H)273。
实施例50
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺
Figure G2007800112344D00653
按照制备2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑所使用的操作，对6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(0.100g，0.61mmol)和5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(0.171g，0.91mmol)进行反应，不同的是：将反应混合物在微波反应器中于170℃加热1.5h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，过滤混合物。分离各相，水层用EtOAc萃取(3x)。将有机相用盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速色谱处理(庚烷/EtOAc梯度)，得到标题化合物(54mg)，为黄色固体。1HNMR(氯仿-d)δ8.93(s，2H)7.91(d，1H)7.35(d，1H)7.10(dd，1H)5.53(brs，1H)3.90(s，3H)3.11(d，3H)；MS m/z(M+H)273。
实施例51
2-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇
Figure G2007800112344D00661
按照制备2-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇所使用的操作，对5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(0.146g，0.54mmol)进行反应。蒸发后所得残余物经HPLC纯化，得到标题化合物(11mg)。1HNMRδ8.96(brs，1H)8.86(s，1H)8.82(s，1H)7.81-7.76(m，2H)7.39(d，1H)6.95(dd，1H)2.88(d，3H)；MS m/z(M+H)259。
实施例52
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺
将2-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(0.300g，1.23mmol)、5-(4，4，5-三甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(0.326g，1.47mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(50mg，0.061mmol)与2M aq.K2CO3(3mL)在DMF(7mL)中的混合物在80℃和氩气气氛搅拌1h。使反应混合物温热至室温，经二氧化硅过滤。滤饼用DCM和DMF洗涤。真空浓缩滤液。残余物经快速色谱处理(庚烷/EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.171g)，为黄色固体。1H NMRδppm8.83(s，2H)7.87(d，1H)7.70(d，1H)7.35(brs，2H)7.11(dd，1H)3.84(s，3H)；MS m/z(M+H)259。
实施例53
6-甲氧基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑
按照制备2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑所使用的操作，对6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(30mg，0.18mmol)和5-溴-2-甲氧基嘧啶(41mg，0.22mmol)进行反应，不同的是：将反应混合物在微波反应器中于150℃加热15min。经快速色谱纯化(庚烷/EtOAc3:1)，得到标题化合物(13mg)，为白色固体。1H NMR(氯仿-d)δ9.13(s，2H)7.97(d，1H)7.38(d，1H)7.13(dd，1H)4.12(s，3H)3.92(s，3H)；MS m/z(M+H)274。
实施例54
6-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-胺
Figure G2007800112344D00671
按照制备2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑所使用的操作，对6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(60mg，0.36mmol)和6-溴吡啶-3-胺(76mg，0.44mmol)进行反应，不同的是：将反应混合物在微波反应器中于170℃加热1.5h。加入水和EtOAc，过滤混合物。分离滤液各相，水层用EtOAc萃取(3x)。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速色谱纯化(庚烷/EtOAc)，接着经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(22mg)，为灰白色固体。1H NMR(氯仿-d)δ8.16-8.11(m，2H)7.91(d，1H)7.38(d，1H)7.11-7.05(m，2H)4.01(brs，2H)3.91(s，3H)；MS m/z(M+H)258。
实施例55
6-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-3-胺
按照制备6-甲氧基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-苯并噻唑所使用的操作，对6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(0.136g，0.82mmol；M.A.Matulenko et al.Bioorg.Med.Chem.2005，13，3705.)和6-溴-N，N-二甲基吡啶-3-胺(0.199g，0.99mmol)进行反应，不同的是：使用10mol％双(三-叔丁基膦)钯(0)，减少DMF的量(2mL)，将反应混合物在150℃加热4.5h，然后通过硅胶短垫过滤，用DCM和DMF冲洗。减压蒸发溶剂，残余物经快速色谱处理(庚烷/EtOAc梯度)。分离标题化合物(0.100g)，为黄色固体。1HNMR(氯仿-d)δ8.19-8.15(m，2H)7.90(d，1H)7.38(d，1H)7.09-7.04(m，2H)3.90(s，3H)3.10(s，6H)；MS m/z(M+H)286。
实施例56
2-[5-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇
Figure G2007800112344D00681
在0℃和氩气氛下，向搅拌的6-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N，N-二甲基吡啶-3-胺(61mg，0.21mmol)的DCM(1mL)溶液用注射器加入BBr3(1MDCM溶液，1.1mL)。搅拌5min后，使反应混合物温热至室温过夜，同时在干燥试管(CaCl2)下搅拌。然后小心地加入饱和aq.NaHCO3，将混合物在室温再剧烈搅拌4h。减压蒸发DCM，水相连续用EtOAc萃取o.n.。浓缩有机层，得到标题化合物(15mg)，为黄色固体。1H NMRδppm9.74(s，1H)8.16(d，1H)8.01(d，1H)7.76(d，1H)7.33(d，1H)7.21(dd，1H)6.93(dd，1H)3.04(s，6H)；MS m/z(M+H)272。
实施例57
6-甲氧基-2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑
按照制备5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺所使用的操作，对2-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(49mg，0.20mmol)、4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]吗啉(70mg，0.24mmol)进行反应，不同的是：将反应混合物加热4h，然后减压蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH/DCM1:1，经二氧化硅过滤。浓缩滤液，粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.6mg)。1H NMR(氯仿-d)δ8.79(d，1H)8.18(dd，1H)7.90(d，1H)7.35(d，1H)7.08(dd，1H)6.71(d，1H)3.90(s，3H)3.87-3.83(m，4H)3.67-3.63(m，4H)；MS m/z(M+H)328。
实施例58
2-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-醇
Figure G2007800112344D00683
对5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-胺(190mg，0.74mmol)进行制备2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇所用的方法。中和后，滤出沉淀，用水洗涤。将粗制的固体悬浮在热的EtOAc/MeOH95:5中，过滤。减压浓缩滤液，使残余物经快速色谱处理(EtOAc/MeOH95:5)，得到产物，再次色谱处理(DCM/MeOH95:5)，得到标题化合物(65mg)。1H NMRδ9.74(s，1H)8.53(d，1H)7.93(dd，1H)7.73(d，1H)7.35(d，1H)6.93(dd，1H)6.61(brs，2H)6.55(d，1H)；MS m/z(M+H)244。
实施例59
2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00691
按照制备5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺所使用的操作，对2-溴-1，3-苯并噻唑(100mg，0.47mmol)和4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]吗啉(163mg，0.56mmol)进行反应。经快速色谱处理(庚烷/EtOAc1:1)得到标题化合物(73mg)，为灰白色固体。1H NMRδ8.81(d，1H)8.18(dd，1H)8.10(d，1H)7.98(d，1H)7.54-7.48(m，1H)7.44-7.38(m，1H)7.00(d，1H)3.74-3.70(m，4H)3.65-3.60(m，4H)；MS m/z(M+H)298。
实施例60
6-氟-2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑
按照制备5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺所使用的操作，对2-溴-6-氟-1，3-苯并噻唑(100mg，0.43mmol)和4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]吗啉(150mg，0.52mmol)进行反应。经快速色谱处理(庚烷/EtOAc1:1)得到标题化合物(126mg)，为灰白色固体。1H NMRδ8.79(d，1H)8.15(dd，1H)8.05-7.97(m，2H)7.40-7.34(m，1H)6.99(d，1H)3.73-3.69(m，4H)3.64-3.60(m，4H)；MS m/z(M+H)316。
实施例61
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure G2007800112344D00701
按照制备6-甲氧基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-苯并噻唑所使用的操作，对6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(0.100g，0.61mmol)和5-溴吡啶-2-甲酰胺(0.146g，0.73mmol)进行反应，不同的是：使用10mol％双(三-叔丁基膦)钯(0)，减少DMF的量(3mL)。浓缩反应混合物，残余物经快速色谱处理，得到标题化合物(10mg)，为灰白色固体。1H NMRδ9.25(dd，1H)8.56(dd，1H)8.23(brs，1H)8.19(dd，1H)8.04(d，1H)7.81(d，1H)7.78(brs，1H)7.20(dd，1H)3.88(s，3H)；MSm/z(M+H)286。
实施例62
2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-醇
Figure G2007800112344D00702
(a)2-溴-1，3-苯并噻唑-6-醇
Figure G2007800112344D00703
按照制备2-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇的方法，对2-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(0.832g，3.41mmol)进行处理，不同的是：使用4.4当量BBr3-溶液，搅拌过夜后，将混合物倒入MeOH中，然后减压浓缩。经二氧化硅过滤该残余物的EtOAc浆液，用EtOAc/DCM/MeOH10:10:1和DCM/MeOH9:1洗脱。使粗产物从EtOAc中重结晶，得到2-溴-1，3-苯并噻唑-6-醇(0.602g)。1H NMRδ10.00(brs，1H)7.77(d，1H)7.39(d，1H)6.97(dd，1H)。
(b)2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-醇(标题化合物)
按照制备5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺所使用的操作，对2-溴-1，3-苯并噻唑-6-醇(40mg，0.17mmol)和4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]吗啉(61mg，0.21mmol)进行反应。将反应混合物冷却至室温，浓缩。经快速色谱处理(庚烷/EtOAc1:1)，得到标题化合物(21mg)，为灰白色固体。1H NMRδ9.80(brs，1H)8.71(d，1H)8.09(dd，1H)7.77(d，1H)7.37(d，1H)6.98-6.93(m，2H)3.73-3.69(m，4H)3.61-3.56(m，4H)；MS m/z(M+H)314。
实施例63
5-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure G2007800112344D00711
将5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(50mg，0.27mmol)、二(频哪醇)二硼(75mg，0.30mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(6.5mg，0.008mmol)与KOAc(79mg，0.80mmol)在DMF(2mL)中的混合物在微波反应器中于150℃加热10分钟。然后加入2-溴-6-氟-1，3-苯并噻唑(93mg，0.40mmol)、另一批Pd(dppf)Cl2*DCM(6.5mg，0.008mmol)和2M aq.K2CO3(0.5mL)，将反应混合物在微波反应器中于100℃加热5分钟。使混合物冷却，在EtOAc与H2O之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。真空浓缩，经HPLC纯化，得到标题化合物(8mg)。1H NMR(氯仿-d：CD3OD)δ8.61(d，1H)8.02(dd，1H)7.87(dd，1H)7.57(dd，1H)7.22-7.15(m，1H)6.55(d，1H)2.94(s，3H)；MS m/z(M+H)260，(M-H)258。
实施例64
5-(1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure G2007800112344D00712
(a)5-(三甲基锡烷基)吡啶-2-甲酰胺
Figure G2007800112344D00713
将5-溴-2-吡啶酰胺(0.100g，0.50mmol)、六甲基二锡(0.21mL，1.0mmol)与四(三苯基膦)钯(0)(57mg，0.05mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在300W微波反应器中加热10min。过滤反应混合物，减压浓缩。经快速色谱处理(庚烷/EtOAc梯度)，得到5-(三甲基锡烷基)吡啶-2-甲酰胺(98mg)，为白色固体。MS m/z(M+H)287。
(b)5-(1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(标题化合物)
在微波反应器中，将2-氯-1，3-苯并噻唑(38μL，0.31mmol)、5-(三甲基锡烷基)吡啶-2-甲酰胺(97mg，0.34mmol)与Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)在无水二噁烷(2mL)中的混合物在氩气氛下加热至160℃，保持30min。滤出沉淀。经快速色谱处理(DCM/MeOH99:1→DCM/丙酮1:1)，得到标题化合物(23mg)，为白色固体。1H NMRδ9.31(dd，1H)8.63(dd，1H)8.27(brs，1H)8.26-8.19(m，2H)8.16(d，1H)7.83(brs，1H)7.64-7.59(m，1H)7.57-7.52(m，1H)；MS m/z(M+H)256。
实施例65
5-(1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺
(a)(5-溴吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800112344D00722
在0℃，将NaHMDS(88mL，1M in THF)滴加到5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(15.0g，80.2mmol)与一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(21.0g，96.2mmol)的THF(50mL)溶液中。使反应混合物温热至室温，搅拌3h，然后减压浓缩。使残余物在EtOAc与饱和aq.NaHCO3之间分配。分离各层，水相用EtOAc萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。经二氧化硅过滤，用庚烷/EtOAc9:1洗脱，得到(5-溴吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(22.7g)，为淡黄色油。1H NMRδ8.48(d，1H)7.96(dd，1H)7.64(d，1H)3.27(s，3H)1.46(s，9H)。
(b)[5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800112344D00723
在-78℃和氩气氛下，将n-BuLi(27mL，2.5M)缓慢加至搅拌的(5-溴吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(17.7g，61.6mmol)的THF(280mL)溶液中。在-78℃5min后，加入硼酸三异丙基酯(28.5mL，123mmol)，将混合物在-78℃搅拌1h。加入新戊二醇(6.4g，61.4mmol)，使反应混合物温热至室温，搅拌2.5天。用水(300mL)淬灭反应。分离各相，水相用DCM萃取。浓缩有机层，残余物经过两次连续的快速色谱纯化(分别为庚烷/EtOAc9:1→1:4和DCM/MeOH24:1)，得到产物(2.23g)，为白色固体。1H NMRδ8.57(dd，1H)7.94(dd，1H)7.65(dd，1H)3.76(s，4H)3.30(s，3H)1.47(s，9H)0.96(s，6H)。
(c)[5-(1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800112344D00731
按照制备5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺所使用的操作，对2-氯苯并噻唑(31μL，0.25mmol)和[5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.25mmol)进行反应。在80℃1h后，减压浓缩混合物，使残余物在DCM与H2O之间分配。浓缩有机相。经快速色谱处理(庚烷/EtOAc梯度)，得到产物(53mg)，为白色固体。MSm/z(M+H)342。
(d)5-(1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(标题化合物)
将[5-(1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol)溶于DCM(5mL)。加入TFA(0.5mL)，将反应混合物在室温搅拌4h。浓缩混合物，使残余物在EtOAc与饱和aq.NaHCO3之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。经HPLC纯化，得到标题化合物(18mg)，为白色固体。1H NMRδ8.70(d，1H)8.06(m，1H)8.02(dd，1H)7.94(dd，1H)7.46-7.51(m，1H)7.40-7.35(m，1H)7.29(brq，1H)6.59(d，1H)2.86(d，3H)；MSm/z(M+H)242，(M-H)240。
实施例66
2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-醇
Figure G2007800112344D00741
按照制备2-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇所使用的操作，对2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(23mg，80μmol)进行反应，不同的是：使反应混合物温热至室温过夜。加入饱和aq.NaHCO3，混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥，减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(4mg)。1H NMR(氯仿-d：CD3OD)δ8.69(d，1H)8.20(dd，1H)7.79(d，1H)7.29(d，1H)6.99(dd，1H)6.86(d，1H)4.39(q，2H)1.41(t，3H)；MS m/z(M+H)273。
实施例67
2-(6-溴吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00742
按照制备5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺所使用的操作，对2-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(49mg，0.20mmol)和2-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(68mg，0.24mmol)进行反应，不同的是：将反应混合物搅拌2h，然后温热至室温过夜。通过硅胶垫和Na2SO4过滤混合物，用DCM洗脱。在离心机中减少滤液的体积，剩余物经HPLC纯化，得到标题化合物(4.2mg)。1H NMR(氯仿-d：CD3OD)δ8.93(d，1H)8.21(dd，1H)7.92(d，1H)7.68(d，1H)7.43(d，1H)7.12(dd，1H)3.89(s，3H)。
实施例68
2-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00743
按照制备2-(6-溴吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑所使用的操作，对2-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(49mg，0.20mmol)和(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(45mg，0.24mmol)进行反应，得到标题化合物(0.2mg)。1H NMR(氯仿-d：CD3OD)δ8.51(d，1H)8.03(dd，1H)7.87(d，1H)7.43(d，1H)7.10(dd，1H)4.08(s，3H)3.88(s，3H)；MS m/z(M+H)291。
实施例69
5-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f][1，3]苯并噻唑-6-基-N-甲基吡啶-2-胺
Figure G2007800112344D00751
按照制备2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑的方法，对[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f][1，3]苯并噻唑(98mg，0.55mmol)和5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(112mg，0.60mmol)进行处理，不同的是：使用5mol％双(三-叔丁基膦)钯(0)，在微波炉中将反应混合物在170℃和氩气氛下加热30min。粗产物经快速色谱纯化(庚烷/EtOAc1:1)，得到标题化合物(56mg)，为黄色固体。1H NMRδ8.62(d，1H)7.94(dd，1H)7.61(s，1H)7.47(s，1H)7.19(q，1H)6.57(d，1H)6.13(s，2H)2.85(d，3H)；MS m/z(M+H)286。
实施例70
6-甲氧基-2-[5-(甲硫基)吡啶-2-基]-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00752
按照制备6-甲氧基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-苯并噻唑所使用的操作，对6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(35mg，0.21mmol)和2-溴-5-(甲硫基)吡啶(1.1当量)进行反应。得到标题化合物(1mg)，为淡黄色固体。1H NMR(氯仿-d)δ8.52(d，1H)8.22(d，1H)7.95(d，1H)7.67(dd，1H)7.40(d，1H)7.11(dd，1H)3.92(s，3H)2.58(s，3H)；MS m/z(M+H)289。
实施例71
6-甲氧基-2-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑
在微波小瓶中加入2-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(75mg，0.29mmol)、水(2.5mL)和吡咯烷(0.50mL)，将反应混合物在100℃微波炉中加热5min。滤出所沉淀的固体，用水和甲醇洗涤，在干燥器中经P2O5干燥，得到标题化合物(76mg)，为白色固体。1H NMR(氯仿-d)δ8.77(d，1H)8.13(dd，1H)7.87(d，1H)7.33(d，1H)7.05(dd，1H)6.44(d，1H)3.89(s，3H)3.63-3.46(m，4H)2.11-1.98(m，4H)；MS m/z(M+H)312。
实施例72
2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)苯并噻唑-6-甲酰胺
a)2-氯-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺
混合2-溴-1，3-苯并噻唑-6-羧酸(100mg，0.39mmol)和亚硫酰氯(2mL)，在室温搅拌1h，然后在60℃搅拌30min。减压浓缩混合物，将残余物溶于CHCl3(3mL)。在0℃将这种溶液滴加到NH3(约7N MeOH溶液，5mL)中。将混合物在室温搅拌1h，然后减压浓缩。使粗产物在EtOAc与H2O之间分配。将水层用EtOAc萃取，有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，得到产物(77mg)，为白色固体。MS m/z(M+H)213，(M-H)211。
b)[5-(6-氨甲酰基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800112344D00763
将2-氯-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺(77mg，0.36mmol)、[5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.174g，0.54mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(30mg，0.036mmol)与2M aq.K2CO3(0.8mL)在DMF(2mL)中的混合物在80℃和氩气气氛搅拌2h。过滤反应混合物，使滤液在EtOAc与H2O之间分配。分离各层，水相用EtOAc萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，浓缩。经快速色谱处理(庚烷/EtOAc梯度)，得到产物(66mg)，为白色固体。MS m/z(M-H)383。
c)2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)苯并噻唑-6-甲酰胺(标题化合物)
在0℃，向搅拌的[5-(6-氨甲酰基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.026mmol)的DCM(1mL)浆液滴加TFA(1mL)，将反应混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂。残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6mg)，为白色固体。1H NMRδ8.74(d，1H)8.56(s，1H)8.11-7.94(m，4H)7.50-7.36(m，2H)6.60(d，1H)2.87(d，3H)；MS m/z(M+H)285。
实施例73
2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)苯并噻唑-6-胺
Figure G2007800112344D00771
a)(2-溴-1，3-苯并噻唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800112344D00772
将三乙胺(1.94mL，13.9mmol)和二苯基叠氮化磷酰(2.76mL，12.8mmol)加至2-溴-1，3-苯并噻唑-6-羧酸(3.0g，11.6mmol)的叔丁醇(100mL)溶液中，将反应混合物在80℃搅拌4h。减压蒸发溶剂，残余物经快速色谱处理(庚烷/EtOAc梯度)，得到(2-溴-1，3-苯并噻唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g)，为白色固体。MS m/z(M+H)329，331。
b)(5-{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基}吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800112344D00773
按照制备[5-(6-氨甲酰基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的方法，使(2-溴-1，3-苯并噻唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.30mmol)和[5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.146g，0.46mmol)发生反应。得到产物(110mg)，为白色固体。MS m/z(M-H)455。
c)2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)苯并噻唑-6-胺(标题化合物)
在0℃，将TFA(1.5mL)加至(5-{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基}吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.088mmol)的DCM(1.5mL)溶液中，将反应混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂。残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12mg)，为白色固体。1H NMRδ8.55(d，1H)7.90(dd，1H)7.59(d，1H)7.12(br q，1H)7.05(s，1H)6.74(dd，1H)6.55(d，1H)5.37(brs，2H)2.83(d，3H)；MS m/z(M+H)257，(M-H)255。
实施例74
N-甲基-2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)苯并噻唑-6-胺
Figure G2007800112344D00781
(a)(5-{6-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基}吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将NaH(95％，4.5mg，0.18mmol)加至(5-{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基}吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.14mmol)的DMF(2mL)溶液中。将混合物冷却至0℃，加入MeI(10μL，0.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水，混合物用EtOAc萃取(3x)。合并有机相，干燥(MgSO4)，浓缩。经快速色谱处理(庚烷/EtOAc梯度)，得到产物(60mg)，为白色固体。MS m/z(M+H)471。
(b)N-甲基-2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)苯并噻唑-6-胺(标题化合物)
按照制备2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)苯并噻唑-6-胺所使用的操作，对(5-{6-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基}吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.11mmol)进行反应。得到标题化合物(20mg)，为黄色固体。1H NMRδ8.56(d，1H)7.91(dd，1H)7.63(d，1H)7.12(brq，1H)7.00(d，1H)6.75(dd，1H)6.55(d，1H)5.99(brq，1H)2.84(d，3H)2.73(d，3H)；MS m/z(M+H)271。
前体实施例
下面是本发明化合物的一些非限制性实例。下面示例的化合物是可用于制备[11C]甲基标记的本发明化合物的前体。用于制备这些前体的通用方法与用于本文化合物实施例的那些相同。
前体实施例1
5-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-胺
Figure G2007800112344D00791
a)6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
Figure G2007800112344D00792
将2-氨基-6-羟基苯并噻唑(5.00g，30.1mmol)、TBDMSCl(5.40g，1.2当量)与咪唑(2.46g，1.2当量)的DMF(160ml)溶液在环境温度下搅拌16h。然后使反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，梯度洗脱(正庚烷：乙酸乙酯)，得到3.0g副标题化合物，为微黄色固体。1H NMRδ7.23(brs，2H)7.18(d，1H)7.16(d，1H)6.70(dd，1H)0.95(s，9H)0.16(s，6H)；MS m/z(M+H)281。
(b)2-溴-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，3-苯并噻唑
Figure G2007800112344D00793
向冷的(0℃)6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(2.00g，7.13mmol)与溴化铜(II)(2.40g，1.5当量)的乙腈(70ml)悬液一次性加入叔丁基腈(1.27ml，1.5当量)。然后使反应混合物温热至环境温度，再搅拌5h，然后在水与乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，连续用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，梯度洗脱(正庚烷：乙酸乙酯)，得到1.95g副标题化合物，为红色的油。1H NMRδ7.85(d，1H)7.62(d，1H)7.03(dd，1H)0.96(s，9H)0.22(s，6H)；MS m/z(M+H)344，346。
(c)2-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-醇
Figure G2007800112344D00801
将2-溴-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，3-苯并噻唑(500mg，1.45mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(383mg，1.2当量)、含水碳酸钾(2.0M，2.9ml，4.0当量)与Pd(dppf)Cl2(119mg，0.10当量)在DMF(6.0ml)中的混合物在80℃和氩气气氛搅拌2h。然后将混合物加至DCM(100ml)中，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，梯度洗脱(正庚烷:乙酸乙酯)，得到237mg副标题化合物。1H NMRδ9.74(s，1H)8.53(d，1H)7.94(dd，1H)7.73(d，1H)7.35(d，1H)6.93(dd，1H)6.61(s，2H)6.55(d，1H)；MS m/z(M+H)244。
(d)5-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-胺(标题化合物)
将2-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-醇(177mg，0.73mmol)、TBDMSCl(121mg，1.1当量)与咪唑(124mg，2.5当量)的DMF(2.0ml)溶液在环境温度下搅拌2h。然后使反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用DCM与甲醇的混合物(95:5)作为洗脱剂，得到200mg标题化合物，为白色固体。1H NMRδ8.56(d，1H)7.96(dd，1H)7.80(d，1H)7.54(d，1H)6.98(dd，1H)6.67(s，2H)6.56(d，1H)0.97(s，9H)0.22(s，6H)；MS m/z(M+H)358。
前体实施例2
5-[6-(乙氧基甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-2-胺
在0℃，将氯甲基乙基醚(0.24mL)一次性加至经过迅速搅拌的2-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-醇(0.319g，1.31mmol)与K2CO3(0.543g)的DMF(10mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩混合物，使残余物经快速色谱处理(DCM/MeOH99:1→95:5)，得到标题化合物(31mg)。1H NMRδ8.57(d，1H)7.97(dd，1H)7.84(d，1H)7.71(d，1H)7.16(dd，1H)6.66(brs，2H)6.56(d，1H)5.30(s，2H)3.69(q，2H)1.15(t，3H)；MS m/z(M+H)302，(M-H)300。
11C-标记的化合物实施例
下面是本发明化合物的非限制性实例。相应的未标记类似物在本文所述竞争结合测定法中显示小于20μM的IC50。
11 C-实施例1
[N-甲基-11C]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇
[N-甲基-11C]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇
使用如本文所述制备的未标记2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇作为分析参照和标准。其它所用化学品和试剂从商业来源获得，为分析级。利用GEMS PET追踪回旋加速器，经由氮与10％氢、18MeV质子的14N(p，α)11C反应得到[11C]甲烷。使[11C]甲烷通过经过加热的含有I2的柱，生成[11C]甲基碘(Larsen et al.Appl.Radiat.Isot.1997，48，153and Sandell et al J.Labelled Compd Radiopharm.2000，43，331)。在室温，在含有5-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-胺(2.5mg)、DMSO(300μl)和KOH(10mg)的容器中捕集所生成的[11C]MeI。然后将反应混合物在125℃加热5min，接着在室温用水(200μl)处理2min，除去TBDMS基团。所得粗产物经反相HPLC纯化，使用Waters μ-Bondapak C-18柱(300x7.8mm，10mm)，装有UV-检测器(λ＝254nm)和GM试管用于放射检测，采用CH3CN-aq.HCO2NH4(0.1M)30:70v/v作为移动相，流速6ml/min。所得标题化合物的分析揭示，[11C]MeI的结合率为约50％，放射化学纯度>99％，比放射性为3861Ci/mmol。
生物学实施例
在下文中本发明的两个化合物，即[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(实施例32)和[N-甲基-11C]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇( 11 C-实施例1)用这些名称或者分别用“[3H]AZAD”和“[11C]AZAD”表示。使用下列化合物作为对比化合物，在下文中用它们所示相应的名称表示。
在一种或若干下列测定法/实验/研究中测试本发明化合物：
竞争结合测定法
如下进行竞争结合，在384孔FB滤板中，使用合成的Aβ1-40，在2.7nM[3H]PIB(或另一种3H-标记的放射性配体，当如此提到时)的磷酸盐缓冲溶液pH7.5中，加入最初溶于DMSO的各种浓度的无放射性化合物。将结合混合物在室温温育30min，接着进行真空过滤，随后用1％Triton-X100洗涤两次。之后在滤板上向所收集的Aβ1-40加入闪烁流体，利用来自PerkinElmer的1450Microbeta测量所结合的剩余放射性配体([3H]PIB或另一种3H-标记的放射性配体)的活性。
离解实验
在96孔聚丙烯深孔平板中进行离解实验。将2μM人合成Aβ1-40原纤维的磷酸盐缓冲溶液pH7.5或者作为对照的单独缓冲液与9nM3H-标记的本发明放射性配体在室温温育4h。在不同的时间点加入等体积的未标记的本发明化合物或参照化合物(10μM)的4％DMSO溶液的磷酸盐缓冲溶液pH7.5，开始离解。使用含有0.1％Triton-X100的洗涤缓冲液在Brandel仪器中过滤后，在FB滤器上检测在温育结束时仍与Aβ1-40原纤维结合的放射性。
体内大鼠脑进入研究
利用弹夹服药，在大鼠脑中测定i.v.给药后的脑暴露量。服用四种不同的化合物，接着在服药后2和30分钟的血浆和脑取样。计算2与30min脑浓度比和2min后脑中总注射剂量的百分比。借助反相液相色谱联合电喷射串联质谱计分析经过蛋白质沉淀的血浆样品，测定化合物浓度。
死后人AD脑和转基因小鼠脑中与淀粉样斑块的结合
在侧间隔水平(前囟+0.98mm；参见Paxinos and Franklin，2001)收集APP/PS1转基因小鼠的玻片固定脑切片(10μm)。从德国组织银行获得来自两名AD患者和一名对照受试者的人皮质切片(7μm)。
在有或没有1μM PIB的存在下，在50mM Tris-HCl(pH7.4)中将切片在室温预温育30分钟。将切片转移至含有或不含PIB(1μM)的含有氚-标记化合物(1nM)的缓冲液，在室温温育30分钟。温育终止于3次连续的10分钟缓冲液(1℃)冲洗，接着用迅速的蒸馏水(1℃)冲洗。将切片在风扇前风干。将经过干燥的切片和塑性氚标准(Amersham microscales-3H)并列于光造影平板(phosphoimage plate，Fuji)放在暗盒中，曝光过夜。第二天早上，利用BASReader软件，用Fuji光造影计(BAS2500)处理造影平板。利用Aida软件将所得影像转化为TIF格式，用Adobe Photoshop(v8.0)优化，用Image-J(NIH)量化。利用Excel统计分析数据。
体内化合物给药后APP/PS1小鼠脑中的结合
未进行过实验的清醒小鼠，经由尾静脉静脉内输注氚标记的本发明化合物或氚标记的参照化合物。在一种类型的实施方式中，将动物用异氟烷迅速麻醉，化合物给药(1mCi)后20分钟斩首。在另一种类型的实施方式中，向小鼠给予1mCi化合物，麻醉，在给药后的20、40或80分钟麻醉和斩首。除去脑，用粉末干冰冷冻。利用低温恒温器在纹状体水平制作冠状平面脑切片(10μm)，融化固定在superfrost显微镜玻片上，风干。
之后采用被设计用来优化所结合的配体在体内给药后造影的方法。为了选择性地减少未结合的放射性水平，将一半切片在冷的(1℃)Tris缓冲液(50mM，pH7.4)中冲洗(3x10分钟)，接着迅速在冷的(1℃)去离子水中冲洗。然后在风扇前面风干切片。使经过冲洗以及未冲洗的切片和氚标准暴露于光造影平板(Fuji)。利用BAS Reader软件，用BAS-2500光造影计处理光造影平板。
非人类灵长动物的PET研究
针对评估和比较[11C]-标记的本发明化合物与[11C]PIB的猴PET研究涉及脑可利用性测量、脑中非特异性结合、全机体生物分布、摄取的区域性差异的消除与探查。在三只麻醉的猴子中进行五次脑PET测量。在每次PET测量时，历经5秒钟向腓肠静脉注射无菌生理性磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)的药团，其中含有52-55MBq的[11C]-标记的本发明化合物或[11C]PIB，同时开始PET数据获取。连续测量93分钟的脑中放射性。在第一只猴子中仅进行[11C]PIB测量。在其它两只猴子中，先测量[11C]-标记的本发明化合物，在随后的测量中给予[11C]PIB。放射性配体注射之间的时间为大约2h。关于全脑的时间-活性曲线评价PET测量结果，以所注射的放射性剂量百分比表示。
在一只猴子中进行全机体PET测量。历经5秒钟向腓肠静脉注射无菌生理性磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)的药团，在第一次测量时含有51MBq的[11C]PIB，在第二次测量时含有57MBq的[11C]-标记的本发明化合物，同时开始PET数据获取，持续87min。放射性配体注射之间的时间为2h。通过创建衰变未校正数据的平面最大强度投影影像和转化衰变校正影像为含有总注射放射性的百万分之份数(ppm)值的影像，肉眼评估PET测量结果。
生物学实施例1
新颖的杂芳基取代的苯并噻唑衍生物与Aβ淀粉样原纤维的特异性结合的体外鉴别
按照本文所述竞争结合测定法测定特异性结合。在竞争结合测定法中(使用[3H]PIB作为放射性配体)所测定的5种本发明化合物的IC50如表1所示。来自典型竞争测定实验的结果(剩余[3H]PIB的活性相对于递增浓度的未标记化合物)如图1所示。按照相似的方式，也用3H-标记的本发明的杂芳基取代的苯并噻唑衍生物进行了竞争研究。这类来自典型竞争研究的结果如图2所示。PIB和2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇(新颖的本发明化合物)都置换了[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(3H-标记的本发明化合物)。[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(实施例32)与Aβ1-40原纤维的结合是可逆的，正如图3所示离解实验所证明的。
表1.5种所示范的本发明化合物在竞争结合测定法中所得到的IC50。
 
NAME EXAMPLE IC50(nM)
5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺 25 58
2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇 27 58
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺 9 170
2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇乙酸盐 6 176
N-{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}乙酰胺 15 186
生物学实施例2
体内大鼠脑进入研究
参照图4，可以看到本发明化合物2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇(实施例27)快速进入大鼠脑中，2min时间点时的摄取值为所注射剂量的15，并且从大鼠脑组织中迅速廓清，2分钟与30分钟脑浓度比>15。包括了相应实验的结果供对比，其中用PIB代替2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇(图4)。
生物学实施例3
死后人AD患者和转基因小鼠中与淀粉样斑块的结合
将来自AD脑和老年APP/PS1转基因小鼠的死后脑组织切片用[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(实施例32)染色。APP/PS1小鼠是双转基因模型，合并有两种已知导致AD的人基因突变。在APP/PS1小鼠脑切片和人皮质切片中，[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇和[3H]PIB标记的密质核斑。在两种组织中，结合被1μM PIB所衰减。在人皮质切片的浅表灰质区，在扩散标记背景中可见到灰质中的密质核斑标记。扩散标记限于灰质区，而密质核斑标记在浅表灰质区以外也可能见到。
在人皮质切片的灰质和白质区中量化[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇和[3H]PIB标记。减去共同暴露于1μM PIB的组织中的结合，测定特异性结合。这些数据的分析显示，人皮质浅表灰质层中的特异性[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇结合水平比用[3H]PIB所观察到的结合高大约40％(p＝0.0033，t＝4.13；Student’s t-test)。这种差异归因于在[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇标记的组织中所观察到的非特异性结合水平与暴露于[3H]PIB的那些相比有实质性减少。用或未用PIB处理的组织浅表皮质层标记的进一步分析揭示了[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇与[3H]PIB之间在总结合与非特异性结合之比上的巨大差异([N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇；10.78:1vs PIB；2.48:1)。人AD患者(上部图像)和APP/PS1转基因小鼠脑(下部图像)中淀粉样斑块的[N-甲基-3H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(右手图像)和[3H]PIB(左手图像)结合的代表性实例如图5所示。
生物学实施例4
体内化合物给药后APP/PS1小鼠脑中[3H]AZAD的结合
在本实施例中研究本发明化合物[3H]AZAD的体内结合性质，与过度产生人淀粉样-β的转基因小鼠模型(APP/PS1)中的PET造影方法特别相关。
在一项实验中，直接比较[3H]AZAD与[3H]PIB的体内性质：给药后20分钟斩首，[3H]AZAD和[3H]PIB标记的皮质结构(图6)基于它们的大小和分布，都呈现相似的用淀粉样-β抗体免疫组织化学标记的淀粉样斑块外观(Klunk et al.J.Neurosci.2005，25，10598)。背景标记水平(在图7中量化)、尤其在白质束中，例如胼胝体和前接合处，不过也在主要由灰质组成的区域中，例如纹状体，在经过冲洗以及未冲洗的组织中的[3H]PIB标记比[3H]AZAD更加浓重。在富集灰质的脑区，例如纹状体，两种化合物的非特异性结合一般都低于白质区，在未冲洗的组织中，在化合物之间没有显著不同。不过，尽管非特异性差异在来自被给予[3H]PIB的小鼠经过冲洗的富集灰质的脑区(纹状体)组织中没有显著减少，体外冲洗工艺的确减少非特异性[3H]AZAD结合达78.5％(配体x冲洗相互作用：p<0.0001；df＝1，6；F＝72.72)。在白质区中，以胼胝体为例，非特异性[3H]PIB结合高于[3H]AZAD，与冲洗条件无关。此外，尽管体外冲洗在来自被给予[3H]PIB的小鼠的胼胝体中仅仅是轻微有效的，它戏剧性地减少胼胝体中的[3H]AZAD水平(配体x冲洗相互作用：p<0.0001；df＝1，6；F＝107.8)。经过冲洗的脑切片上皮质斑块标记除以[3H]PIB和[3H]AZAD的皮质面积之比如图8所示。
第二项实验集中于在与[11C]-PET造影有关的时间点[3H]AZAD摄取和廓清的时间过程。阐明给药后20、40和80分钟APP/PS1转基因小鼠脑中[3H]AZAD结合的放射自造影图如图9所示。按照不同的暴露间隔，经过冲洗的组织中皮质斑块标记的单路径ANOVA(图10)显示，[3H]AZAD结合在20分钟时最高，衰退至80分钟后几乎不可检测的水平(p＝0.0424；df＝2，5；F＝10.84)。除了[3H]AZAD皮质斑块标记以外，还比较了无斑块区域中的总放射性水平，以提供非特异性标记的量度(图11)。按照不同的暴露间隔，总放射性水平的双路径ANOVA显示随着暴露的持续时间增加，该水平显著降低(暴露持续时间的主要效应，p＝0.0063；df＝2，6；F＝13.26)。
生物学实施例5
猴子中的PET研究
总脑放射性的时间过程反映了配体在靶器官中的可用性。就参照放射性配体而言，例如[11C]raclopride，在前5-10min期间存在于脑中的总注射放射性的比例通常在1-2％以上。[11C]AZAD迅速进入脑，暴露量为总注射放射性的约1-3％(图12)。[11C]AZAD的脑摄取在注射后第一分钟内达到峰值，在这种早期时间点超过[11C]PIB。之后[11C]AZAD的脑浓度迅速衰退，在所有时间点浓度都低于[11C]PIB。由于在本实施例中所研究的猴子缺乏特异性结合部位，即淀粉样斑块，在[11C]AZAD与[11C]PIB之间关于它们对这类斑块的体内结合特征没有可能进行比较。不过，在这种实验中的脑摄取是非特异性结合的说明和反映(图13)。总之，这些发现支持了[11C]AZAD进入灵长动物的脑组织，在与淀粉样斑块的PET检测相关的时间点与[11C]PIB相比具有显著更低的非特异性结合。进行全机体PET测量，以研究和比较[11C]AZAD和[11C]PIB的外周分布和消除途径。正如在图14和15中能够看到的，这两种配体具有相似的消除途径，主要为尿排泄和肝胆管分泌。给药后1小时，大多数放射性定位于膀胱和胃肠道。在其它器官、例如肺或骨髓中的蓄积是非常低的。[11C]AZAD与[11C]PIB相比具有更快的消除和更低的非消除性(例如肺)沉积。这些结果表明[11C]AZAD具有可取的放射安全性。

Claims (15)

1.游离碱形式的化合物2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-醇或其可药用盐
Figure FSB00000469199500011
其中一个或多个原子任选地为可检测的同位素。
2.权利要求1的化合物，其中一至三个原子表示选自3H、19F和13C的可检测的同位素，或者其中一个原子是选自18F、11C和14C的可检测的同位素。
3.权利要求1的化合物，其中所述一个或多个原子是放射性标记的原子，选自3H、18F、19F、11C、13C、14C、75Br、76Br、120I、123I、125I和131I。
4.权利要求3的化合物，其中所述放射性标记的原子选自18F和11C。
5.化合物5-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-胺，
Figure FSB00000469199500012
6.权利要求5的化合物在权利要求1-4中任一项的标记的化合物的制备过程中作为合成前体的用途，
其中一个原子是可检测的同位素11C。
7.一种药物组合物，包含权利要求1至4中任一项的化合物以及可药用载体。
8.用于对淀粉样沉积物进行体内造影的药物组合物，包含放射性标记的权利要求1至4中任一项的化合物以及可药用载体。
9.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于测量受治疗者中淀粉样沉积物的药物中的用途，包含下列步骤：(a)给予可检测量的权利要求7的药物组合物，和(b)检测该受治疗者中该化合物与淀粉样沉积物的结合。
10.权利要求9的用途，其中所述检测是借助γ造影、磁共振造影或磁共振光谱进行的。
11.权利要求9或10的用途，其中该受治疗者被怀疑患有下述的疾病或综合征，所述疾病或综合征选自：阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病、唐氏综合征和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体。
12.权利要求11的用途，其中该受治疗者被怀疑患有阿尔茨海默病。
13.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病、精神分裂症中的认知缺损(CDS)、唐氏综合征和载脂蛋白E4等位基因中的纯合体的药物中的用途。
14.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
15.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗精神分裂症中的认知缺损(CDS)的药物中的用途。
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