CN102659772B - 一种与Aβ斑块有亲和力的2-芳基苯并杂环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种与Aβ斑块有亲和力的2-芳基苯并杂环化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一类2-芳基苯并杂环化合物，其结构如下面的通式（I）所示，其中，X取S或O；Y取CH或N；R1为6位或7位取代基，取(OCH2CH2)nF，其中n取1-3的整数，F取19F或18F；R2取NHCH3或N(CH3)2。本发明的化合物与AD病人脑部Aβ斑块具有高亲和力。本发明还提供了所述化合物的制备方法和在制备正电子Aβ斑块显像剂中的应用。

Description

一种与Aβ斑块有亲和力的2-芳基苯并杂环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一类化合物，具体涉及一种与阿尔茨海默病人脑内Aβ斑块具有亲和力的2-芳基苯并杂环化合物，及其制备方法和其被放射性核素F-18标记后作为Aβ斑块显像剂的应用。 
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease，AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能下降，日常生活能力减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。AD已成为继肿瘤、心脏病和中风之后，严重威胁老年人身心健康的主要疾病。统计资料显示，我国AD的患病率在65岁以上人群中平均为6.6%，发病率随年龄的增长而增加，75-80岁为11%，80岁以上高达22%。目前，我国正在快速步入老龄化社会，预计到2050年，我国60岁及以上老人占比将超过30%。因此，AD的防治工作任务艰巨，研究AD的早期诊断方法具有极其重要的意义。 
AD脑内沉积在神经细胞外的老年斑(SPs)和神经细胞内的神经纤维缠结(NFTs)是AD的两大主要病理特征，但其确切的致病机理目前还不清楚（Hardy J et al.Science.,2002,297:353-356）。研究表明脑内的Aβ斑块沉积在AD发病前的10-20年就已经开始（Braak,H et al.Acta Neuropathol.,1991,82:239-259）。目前，临床上还很难准确诊断AD，主要通过评价病人的认知功能损伤来诊断。AD的确诊只能通过病人死后尸检脑内的SPs和NFTs来判断。因此，尽管目前AD的病因还不明了，但利用脑内的Aβ斑块为靶点，开发与之具有高亲和性和选择性的分子探针，通过正电子发射断层(PET)扫描显像，可以灵敏的、无创伤的从分子水平上早期诊断AD（Cai L S et al.Curr Med Chem.,2007,14:19-52）。 
在过去的10年里，已经有不少正电子Aβ分子探针进入了临床试验阶段，如C-11标记的PIB是目前使用最为广泛的Aβ显像剂，它可以明显的区分正常人和AD病人（Klunk W E et al.Annals of Neurology.,2004,55:306-319）。然而，C-11核素短半衰期(20.4min)的性质限制了其在临床上的应用。因此，采用长半衰期核素F-18标记的Aβ显像剂是目前发展的趋势，如PIB的类似物[18F]GE-067（Koole M et al.Journal of Nuclear Medicine.,2009,50:818-22）以及二苯乙烯衍生物[18F]BAY94-9172（Rowe C C et al.Lancet Neurol.,2008,7:129-35）和[18F]AV-45（Wong D F et al.Journal of Nuclear Medicine.,2010,51:913-20）目前都已近进入了商业开发阶段。 
本发明在现有技术基础上，致力研发一类与脑内Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并杂环衍生物，并对其进行F-18标记，以期得到一种能够用于AD的早期诊断的正电子Aβ斑 块显像剂。 
发明内容
本发明的目的在于制备一类与AD病人脑部Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并杂环化合物，并进行F-18标记，将其应用于AD早期的诊断。 
本发明的上述目的通过以下技术方案实现： 
提供一类与AD病人脑部Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并杂环化合物，其结构如下面的通式（I）所示： 
其中， 
X可以取S或O；当X取O时，所述化合物统称为“FPBOX”；当X取S时，所述的化合物统称为“FPBTZ”； 
Y可以取CH或N； 
R1为6位或7位取代基，取(OCH2CH2)nF，其中n取1-3的整数，F取19F或18F； 
R2取NHCH3或N(CH3)2。 
本发明的一类优选的化合物结构中，所述的X优选O，即优选的化合物为FPBOX。 
本发明的另一类优选的化合物结构中，所述的Y优选CH。 
本发明的再一类优选的化合物结构中，所述的R1优选为OCH2CH2F。 
本发明的再一类优选的化合物结构中，所述的R2优选NHCH3或N(CH3)2。 
所述的FPBOX化合物中，进一步优选Y是CH的化合物；再进一步优选R1是6位取代基OCH2CH2F的化合物。 
本发明还提供所述化合物的制备方法。 
当所述的化合物结构中，R1的F为19F时，该方法包括以下步骤： 
(1)取 其中X取S或O，和 其中Y取CH或N，各2mmol，溶于16ml NaOH(1M)溶液中，在90℃油浴条件下搅拌回流反应；反应完毕后析出产物，冷却后抽滤得到如下式II所示的骨架结构的系列化合物： 
(2)将上述步骤(1)所得化合物(II)2mmol，多聚甲醛8mmol及甲醇钠20mmol溶于50ml CH3OH溶液中，在60℃油浴条件下搅拌回流反应1h，反应物冷却后再向其中加NaBH4 4mmol，继续回流反应2h，反应完毕后，除去溶剂CH3OH，加水析出产物，抽滤得到如下式III所示的骨架结构的系列化合物，其中X取S或O；Y取CH或N： 
(3)将上述步骤(1)所得化合物(II)2mmol，多聚甲醛10mmol及NaBH3CN 6mmol溶于50mlCH3COOH溶液中，室温下搅拌反应过夜，TLC检验反应完毕后，用氨水中和后，加水析出沉淀，抽滤得到如下式IV所示的骨架结构的系列化合物，其中X取S或O；Y取CH或N： 
(4)分别将上述步骤(2)与步骤(3)所得化合物(III)和(IV)2mmol溶于30ml CH2Cl2溶液中，在-78℃的液氮乙醇浴中滴加10ml BBr3的CH2Cl2溶液，在-78℃条件下反应1h后，再继续在室温下反应，待完全反应后缓慢滴加少许水终止反应，然后用NH3.H2O中和反应物，旋去CH2Cl2，加水析出沉淀，抽滤，分别得到如下式(V)和(VI)所示的骨架结构的两类化合物，其中X取S或O；Y取CH或N： 
(5)分别将0.2mmol上述步骤(4)所得的化合物(V)和(VI)与0.3mmol的1-氟-2溴乙烷、 中的任意一种溶于含有K2CO3的DMF溶液中，在110℃油浴条件下搅拌回流反应3h，反应完毕后加入适量水，再用CH2Cl2萃取后，最后经乙酸乙酯:石油醚=2.5:1体积比的柱分离，分别得到结构满足如下通式(VII)的化合物： 
其中X取S或O；Y取CH或N；R2取NHCH3或N(CH3)2；n取1、2或3。 
当所述的化合物结构中，R1的F为18F时，该方法包括以下步骤： 
(1)取 其中X取S或O，和 其中Y取CH或N，各2mmol，溶于16ml NaOH(1M)溶液中，在90℃油浴条件下搅拌回流反应；反应完毕后析出产物，冷却后抽滤得到如下式II所示的骨架结构的系列化合物； 
(2)将上述步骤(1)所得化合物(II)2mmol，多聚甲醛8mmol及甲醇钠20mmol溶于50mlCH3OH溶液中，在60℃油浴条件下搅拌回流反应1h，反应物冷却后再向其中加NaBH4 4mmol，继续回流反应2h，反应完毕后，除去溶剂CH3OH，加水析出产物，抽滤得到如下式III所示的骨架结构的系列化合物，其中X取S或O；Y取CH或N： 
(3)将上述步骤(1)所得化合物(II)2mmol，多聚甲醛10mmol及NaBH3CN 6mmol溶于50ml CH3COOH溶液中，室温下搅拌反应过夜，TLC检验反应完毕后，用氨水中和后，加水析出沉淀，抽滤得到如下式IV所示的骨架结构的系列化合物，其中X取S或O；Y取CH或N： 
(4)分别将上述步骤(2)与步骤(3)所得化合物(III)和(IV)2mmol溶于30ml CH2Cl2溶液中，在-78℃的液氮乙醇浴中滴加10ml BBr3的CH2Cl2溶液，在-78℃条件下反应1h后，再继续在室温下反应，待完全反应后缓慢滴加少许水终止反应，然后用NH3.H2O中和反应物，旋去CH2Cl2，加水析出沉淀，抽滤，分别得到如下式(V)和(VI)所示的骨架结构的两类化合物，其中X取S或O；Y取CH或N： 
(5)分别将0.2mmol步骤(4)所得的化合物(V)和(VI)与0.3mmol的  中的任意一种溶于含有18-冠-6、K2CO3的丙酮溶液中，在70℃油浴条件下搅拌回流反应8h，反应完毕后除去溶剂，最后经乙酸乙酯:石油醚=2.5:1体积比的柱分离，分别得到如下式(VIII)和(IX)所示的骨架结构的两类化合物，其中X取S或O；Y取CH或N；n取1或3； 
(6)将0.2mmol步骤(5)所得的化合物(VIII)溶于THF，再向其中加入过量的(Boc)2O，在85℃油浴条件下搅拌回流反应；减压旋去THF，残余物经柱层析分离得到如下式(X)所示的骨架结构的化合物，其中X取S或O；Y取CH或N；n取1或3； 
(7)将1-5mg步骤(5)所得的化合物(IX)或步骤(6)所得的化合物(X)溶于2mL乙腈，将其加入到已除水的含一定活度的含K222/K2CO3的18F-的反应管中，在100℃的条件下标记5min，最后过C18反相小柱子（Sep-pak）用水冲洗除去盐和剩余的18F-，之后用乙腈淋洗得到最终标记产品，N2吹干后，用HPLC分离得到纯度大于98%的如下式(XI)和(XII)所示的骨架结构的两类化合物，其中X取S或O；Y取CH或N；n取1或3； 
(8)将步骤(7)所得的化合物(XII)加入0.15ml的HCl(1M)，涡旋后在100℃条件下反应5min，冷却后加入少量水用NaHCO3中和至偏碱性，最后过C18反相小柱子（Sep-pak）用水冲洗除去盐和剩余的18F-，之后用乙腈淋洗得到最终标记产品，N2吹干后，用HPLC分离得到纯度大于98%的如下式(XIII)所示的骨架结构的化合物，其中X取S或O；Y取CH或N；n取1或3 
本发明上述制备方法中使用的原料化合物或试剂均为现有产品，或者能够通过现有方法制备得到。 
本发明还提供所述化合物在制备正电子Aβ斑块显像剂中的应用。 
所述应用是将本发明所述的式(I)结构中F为放射性核素F-18的2-芳基苯并杂环化合物制备成Aβ斑块显像剂。 
本发明制备了一类新结构的2-芳基苯并杂环化合物，体外竞争结合实验表明，该类分子与Aβ1-42聚集体的亲和力很高；体外放射自显影实验表明F-18标记的该类分子可以特异性地与AD人脑切片或AD转基因小鼠脑部的Aβ斑块结合；正常小鼠体内生物分布实验表明，部分F-18标记的显像剂具有初始脑摄取高，清除快的优点。有望成为一种新的用于临床显像的正电子Aβ斑块显像剂。 
附图说明
图1是实施例实施例三十四的化合物[18F]FPBOX-1与AD病人及AD转基因小鼠脑切片的放射自显影图片。 
图2是实施例实施例三十八的化合物[18F]FPBOX-2与AD病人及AD转基因小鼠脑切片的放射自显影图片。 
图3是实施例实施例三十五的化合物[18F]FPBOX-4与AD病人及AD转基因小鼠脑切片的放射自显影图片。 
图4是实施例实施例三十九的化合物[18F]FPBOX-6与AD病人及AD转基因小鼠脑切片的放射自显影图片。 
图5是实施例实施例三十六的化合物[18F]FPBTZ-1与AD病人及AD转基因小鼠脑切片的放射自显影图片。 
图6是实施例实施例三十七的化合物[18F]FPBTZ-4与AD病人及AD转基因小鼠脑切片的放射自显影图片。 
图7是实施例实施例四十的化合物[18F]FPBTZ-6与AD病人及AD转基因小鼠脑切片的放射自显影图片。 
其中，每幅图中的A是AD病人脑切片；B是AD转基因小鼠脑切片；C是正常人脑切片；D是正常小鼠脑切片。 
具体实施方式
1.FPBOX与FPBTZ类化合物的合成 
合成反应式如下，本发明以下实施例中的化合物编号均与该反应式中的编号统一。 
实施例一：合成中间体2 
将2-氨基-4-甲氧基苯醇1g和1.75g 5-(三氟甲基)吡啶-2-氨溶于16ml NaOH溶液中，在90℃油浴条件下搅拌回流反应；反应完毕后反应物经CH2Cl2萃取后，再用无水硫酸镁干燥过夜；最后经乙酸乙酯:石油醚=1:1体积比的柱层析分离，得到1.5g中间体2，结构如下，产率88.9%。1HNMR(400MHz,DMSO).δ8.71(d,J=2.1Hz,1H),8.05(dd,J=6.6Hz,2.2Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=2.3Hz,1H),6.92(dd,J=6.5Hz,2.4Hz,1H),6.80(s,2H),6.59(d,J=8.8Hz,1H),3.81(s,3H).MS(ESI):m/z calcd for C13H11N3O2 241.09,found241.9(M+H)+
实施例二：合成中间体3 
将480mg中间体2溶于30ml CH3OH溶液中，再向其中加入240mg多聚甲醛以及1.08g甲醇钠，在60℃油浴条件下搅拌回流反应1h。冷却至室温后，加入160mg NaBH4，继续回流反应2h，旋去甲醇，加水析出沉淀，抽滤得到500mg中间体3，结构如下，产率98%。 1HNMR(400MHz,DMSO).δ8.78(d,J=1.9Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=4.5Hz,1H),7.25(d,J=2.3Hz,1H),6.91(dd,J=6.5Hz,2.3Hz,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),3.81(s,3H),2.87(d,J=4.7Hz,3H).MS(ESI):m/z calcd for C14H13N3O2 255.1,found 255.9(M+H)+. 
实施例三：合成中间体4 
将480mg中间体2、300mg多聚甲醛以及189mg NaBH3CN溶于50mlCH3COOH溶液中，在室温下搅拌反应，反应完毕后用浓NH3.H2O中和反应物，加水析出沉淀，抽滤得到481mg中间体4，结构如下，产率89.4%。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.84(d,J=2.1Hz,1H),8.14(dd,J=6.9Hz,2.2HZ,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.26(d,J=2.3Hz,1H),6.92(dd,J=6.4Hz,2.4Hz,1H),6.80(d,J=9.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.14(s,6H).MS(ESI):m/z calcd for C15H15N3O2 269.12,found 270.0(M+H)+. 
实施例四：合成中间体5 
将480mg中间体3溶于30ml CH2Cl2溶液中，在-78℃的液氮乙醇浴条件下向其中滴加15ml BBr3的CH2Cl2溶液，在-78℃条件下反应1h后，再继续在室温下反应，待完全反应后缓慢滴加少许水终止反应，然后用NH3.H2O中和反应物，旋去CH2Cl2，加水析出沉淀，抽滤得到442mg中间体5，结构如下，产率97%。1HNMR(400MHz,DMSO).δ9.41(s,1H),8.76(d,J=1.6Hz,1H),8.02(dd,J=7.2Hz,1.4Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=4.4Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),6.75(dd,J=6.4Hz,2.2Hz,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),2.87(d,J=4.7Hz,3H).MS(ESI):m/z calcd for C13H11N3O2241.09,found 241.8(M+H)+. 
实施例五：合成中间体6 
由中间体4反应制得中间体6，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例四相同，产率88.5%。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.43(s,1H),8.82(d,J=2.1Hz,1H),8.13(dd,J=9.0Hz,2.3Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),6.80(d,J=9.1Hz,1H),6.76(dd,J=8.7Hz,2.3Hz,1H).3.14(s,6H).MS(ESI):m/z calcd for C14H13N3O2 255.1,found255.9(M+H)+
实施例六：合成FPBOX-1 
将48mg中间体5溶于3ml DMF溶液中，再向其中加入50mg 1-氟-2溴乙烷以及28mgK2CO3,在110℃油浴条件下搅拌回流反应3h。反应完毕后加入适量水，再用CH2Cl2萃取后，最后经乙酸乙酯:石油醚=2.5:1体积比的柱分离，得到30mg化合物FPBOX-1，结构如下，产率52.5%。1HNMR(400MHz,DMSO).δ8.78(d,J=1.9Hz,1H),8.04(d,J=7.5Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=4.5Hz,1H),7.30(d,J=2.3Hz,1H),6.95(dd,J=6.4Hz,2.4 Hz,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),4.83(t,J=3.5Hz,1H),4.71(t,J=3.5Hz,1H),4.33(t,J=3.7Hz,1H),4.25(t,J=3.8Hz,1H),2.87(d,J=4.7Hz,3H).HRMS(EI):m/z calcd for C15H15N3O2F288.1148,found 288.1148(M+H)+. 
实施例七：合成FPBOX-2 
由中间体6反应制得FPBOX-2，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例六相同，产率89.7%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),4.10-4.90(m,4H),3.20(s,6H).HRMS(EI):m/zcalcd for C16H17N3O2F 302.1305,found 302.1305(M+H)+. 
实施例八：合成FPBOX-3 
将48mg中间体5溶于3ml DMF溶液中，再向其中加入60mg 以及28mg K2CO3，在110℃油浴条件下搅拌回流反应3h。反应完毕后加入适量水，再用CH2Cl2萃取后，最后经乙酸乙酯:石油醚=2.5:1体积比的柱分离，得到41mg化合物FPBOX-3，结构如下，产率62.2%。1HNMR(400MHz,CDCl3).δ8.92(s,1H),8.21(dd,J=7.0Hz,1.7Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.21(d,J=2.2Hz,1H),6.93(dd,J=6.6Hz,2.2Hz,1H),6.48(d,J=8.8Hz,1H),5.12(d,J=4.4Hz,1H),4.66(t,J=4.0Hz,1H),4.54(t,J=4.0Hz,1H),4.19(t,J=4.5Hz,2H),3.92(t,J=4.8Hz,2H),3.87(t,J=4.0Hz,1H),3.80(t,J=4.1Hz,1H),3.02(d,J=5.1Hz,3H).HRMS(EI):m/z calcd for C17H19N3O3F 332.1410,found 332.1410(M+H)+. 
实施例九：合成FPBOX-4 
由中间体6反应制得FPBOX-4，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例八相同，产率43.5%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.20(dd,J=6.8Hz,2.2Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.21(d,J=2.3Hz,1H),6.92(dd,J=6.4Hz,2.4Hz,1H),6.59(d,J=9.0Hz,1H),4.67(t,J=4.1Hz,1H),4.55(t,J=4.1Hz,1H),4.19(t,J=4.5Hz,2H),3.92(t,J=4.9Hz,2H),3.88(t,J=4.2Hz,1H),3.80(t,J=4.2Hz,1H),3.19(s,6H).HRMS(EI):m/z calcd for C18H21N3O3F 346.1567,found 346.1567(M+H)+. 
实施例十：合成FPBOX-5 
将48mg中间体5溶于3ml DMF溶液中，再向其中加入90mg 以及28mg K2CO3，在110℃油浴条件下搅拌回流反应3h。反应完毕后加入适量水，再用CH2Cl2萃取后，最后经乙酸乙酯:石油醚=2:1体积比的柱分离，得到30mg化合物FPBOX-4，结构如下，产率40.2%。1HNMR(400MHz,CDCl3).δ8.92(s,1H),8.21(dd,J=7.0Hz,1.8Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.21(d,J=2.2Hz,1H),6.92(dd,J=6.6Hz,2.2Hz,1H),6.49(d,J=8.8Hz,1H),5.12(d,J=4.4Hz,1H),4.63(t,J=4.0Hz,1H),4.51(t,J=4.0Hz,1H),4.18(t,J=4.5Hz,2H),3.90(t,J=4.8Hz,2H),3.81-3.72(m,6H),3.80(t,J=4.1Hz,1H),3.02(d,J=5.0Hz,3H).HRMS(EI):m/z calcd for C19H23N3O4F 376.1673,found 376.1673(M+H)+. 
实施例十一：合成FPBOX-6 
由中间体6反应制得FPBOX-6，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例十相同，产率50%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.19(d,J=8.9Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.27(d,J=0.9Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),6.59(d,J=9.0Hz,1H),4.50-4.63(m,2H),4.18(t,J=4.1Hz,2H),3.90(t,J=4.0Hz,2H),3.62-3.81(m,6H),3.19(s,6H).HRMS(EI):m/z calcd for C20H25N3O4F 390.1829,found 390.1829(M+H)+. 
实施例十二：合成中间体14 
由中间体13反应制得中间体14，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例一相同，产率82%。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.58(s,1H),7.98(d,J=8.2Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.08(d,J=8.2Hz,1H),6.70(s,2H),6.57(d,J=8.5Hz,1H),3.84(s,3H).MS(ESI):m/z calcd for C13H11N3OS 257.06,found 257.5(M+H)+. 
实施例十三：合成中间体15 
由中间体14反应制得中间体15，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例二相同，产率98%。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),7.96(d,J=7.4Hz,1H),7.83(d,J= 8.8Hz,1H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.20(d,J=4.6Hz,1H),7.07(dd,J=6.8Hz,2.1Hz,1H),6.57(d,J=8.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.86(d,J=4.6Hz,3H).MS(ESI):m/z calcd for C14H13N3OS271.08,found 271.8(M+H)+. 
实施例十四：合成中间体16 
由中间体14反应制得中间体16，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例三相同，产率98%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J=2.3Hz,1H),8.13(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.87(d,J=8.9Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.05(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.18(s,6H).MS(ESI):m/z calcd for C15H15N3OS 285.09,found285.6(M+H)+
实施例十五：合成中间体17 
由中间体15反应制得中间体17，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例四相同，产率88.4%。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.94(d,J=8.3Hz,1H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.17(d,J=3.8Hz,1H),6.93(d,J=6.8Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,1H),2.86(d,J=4.2Hz,3H).MS(ESI):m/z calcd for C13H11N3OS 257.06,found 257.9(M+H)+. 
实施例十六：合成中间体18 
由中间体16反应制得中间体18，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例四相同，产率99%。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),8.68(d,J=2.1Hz,1H),8.04(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.36(d,J=2.1Hz,1H),6.94(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),3.12(s,6H).MS(ESI):m/z calcd for C14H13N3OS 271.08,found271.5(M+H)+
实施例十七：合成FPBTZ-1 
由中间体17反应制得FPBTZ-1，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例六相同，产率64.6%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.11(dd,J=6.5Hz,2.3Hz,1H),7.88(d,J=8.9Hz,1H),7.36(d,J=2.4Hz,1H),7.09(dd,J=6.4Hz,2.4Hz,1H), 6.47(d,J=8.8Hz,1H),4.85(t,J=4.0Hz,1H),4.73(t,J=4.0Hz,1H),4.32(t,J=4.2Hz,1H),4.25(t,J=4.2Hz,1H),3.00(d,J=5.1Hz,3H).HRMS(EI):m/z calcd for C15H15N3OFS 304.0920,found 304.0920(M+H)+. 
实施例十八：合成FPBTZ-2 
由中间体18反应制得FPBTZ-2，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例七相同，产率78.9%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J=2.3Hz,1H),8.05(dd,J=6.6Hz,2.4Hz,1H),7.80(d,J=8.9Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.01(dd,J=6.4Hz,2.4Hz,1H),6.51(d,J=9.0Hz,1H),4.77(t,J=4.0Hz,1H),4.65(t,J=4.0Hz,1H),4.24(t,J=4.2Hz,1H),4.17(t,J=4.2Hz,1H),3.10(s,6H).HRMS(EI):m/z calcd for C16H17N3OFS 318.1076,found 318.1076(M+H)+. 
实施例十九：合成FPBTZ-3 
由中间体17与 反应制得FPBTZ-3，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例八相同，产率55.2%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.10(dd,J=6.5Hz,2.2Hz,1H),7.86(d,J=8.9Hz,1H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.08(dd,J=6.5Hz,2.4Hz,1H),6.46(d,J=8.8Hz,1H),4.98(d,J=4.6Hz,1H)，4.66(t,J=4.0Hz,1H),4.54(t,J=4.0Hz,1H),4.21(t,J=4.5Hz,2H),3.93(t,J=4.9Hz,2H),3.87(t,J=4.1Hz,1H),3.80(t,J=4.2Hz,1H),2.99(d,J=5.1Hz,3H).HRMS(EI):m/z calcd for C17H19N3O2FS348.1182,found 348.1182(M+H)+. 
实施例二十：合成FPBTZ-4 
由中间体18反应制得FPBTZ-4，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例九相同，产率75.0%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.12(dd,J=6.6Hz,2.3Hz,1H),7.86(d,J=8.9Hz,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.07(dd,J=6.5Hz,2.4Hz,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),4.66(t,J=4.0Hz,1H),4.54(t,J=4.0Hz,1H),4.21(t,J=4.9Hz,2H),3.93(t,J=4.9Hz,2H),3.87(t,J=4.2Hz,1H),3.80(t,J=4.1Hz,1H),3.10(s,6H).HRMS(EI):m/z calcd for C18H21N3O2FS 362.1339,found 362.1339(M+H)+. 
实施例二十一：合成FPBTZ-5 
由中间体17与 反应制得FPBTZ-5，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例十相同，产率57.3%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J=2.0Hz,1H),8.10(dd,J=6.5Hz,2.2Hz,1H),7.86(d,J=8.9Hz,1H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.08(dd,J=6.5Hz,2.4Hz,1H),6.46(d,J=8.8Hz,1H),4.98(d,J=4.6Hz,1H),4.62(t,J=4.0Hz,1H),4.50(t,J=4.0Hz,1H),4.20(t,J=4.6Hz,2H),3.90(t,J=4.9Hz,2H),3.69-3.80(m,6H),2.99(d,J=5.1Hz,3H).HRMS(EI):m/z calcd for C19H23N3O3FS 392.1444,found 392.1444(M+H)+. 
实施例二十二：合成FPBTZ-6 
由中间体18反应制得FPBTZ-6，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例十一相同，产率40.0%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.11(dd,J=6.6Hz,2.4Hz,1H),7.85(d,J=8.9Hz,1H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.07(dd,J=6.5Hz,2.4Hz,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),4.62(t,J=4.1Hz,1H),4.50(t,J=4.0Hz,1H),4.20(t,J=4.6Hz,2H),3.90(t,J=4.9Hz,2H),3.71-3.81(m,6H),3.17(s,6H).HRMS(EI):m/z calcd for C20H25N3O3FS 406.1601,found406.1601(M+H)+. 
2.FPBOX与FPBTZ类化合物F-18标记中间体的制备 
F-18标记中间体反应路线如下： 
实施例二十三：合成标记中间体25 
由中间体6和 反应制得标记中间体25，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例二十五相同，产率36.3%。1HNMR(400MHz,CDCl3).δ8.97(s,1H),8.19(d,J=8.9Hz,1H),7.83(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=8.1Hz,2H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J=8.8Hz,2.5Hz,1H),6.60(d,J=9.0Hz,1H),4.17-4.41(m,4H),3.21(s,6H),2.44(s,3H).MS(ESI):m/z calcd for C23H23N3O5S 453.14,found454.11(M+H)+. 
实施例二十四：合成标记中间体26 
由中间体6和 反应制得标记中间体26，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例二十五相同，产率28.7%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.22(d,J=7.7Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd,J=6.6Hz,2.2Hz,1H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),4.16(m,4H),3.85(t,J=4.9Hz,2H),3.61-3.72(m,6H),3.22(s,6H),2.42(s,3H).MS(ESI):m/z calcd for C27H31N3O7S 541.19,found 542.0(M+H)+. 
实施例二十五：合成标记中间体27 
将72mg中间体5溶于30ml丙酮溶液中，再向其中加入167mg 以及124mg K2CO3和催化剂量的18-crown-6,在70℃油浴条件下搅拌回流反应。减压旋去丙酮，残余物经柱层析分离得到40mg标记中间体27,产率30.5%。1HNMR(400MHz,CDCl3).δ8.90(s,1H),8.22(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.83(d,J=8.2Hz,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=8.1Hz,2H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),6.78(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),5.37(s,1H),4.40(t,J=4.4Hz,2H),4.18(t,J=5.0Hz,2H),3.02(d,J=5.0Hz,3H),2.44(s,3H).MS(ESI):m/z calcd for C22H21N3O5S 439.12,found 440.09(M+H)+. 
实施例二十六：合成标记中间体28 
由中间体6和 反应制得标记中间体28，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例二十五相同，产率47.8%。1HNMR(400MHz,CDCl3).δ8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.16(dd,J=6.7Hz,2.1Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),6.88(dd,J=6.4Hz,2.4Hz,1H),6.45(d,J=8.8Hz,1H),5.25(d,J=4.8Hz,1H),4.57(dt,J=43.7Hz,4.0Hz,2H),4.18(t,J=4.5Hz,2H),3.90(t,J=4.8Hz,2H),3.81-3.72(m,6H),3.80(t,J=4.1Hz,1H),3.02(d,J=5.0Hz,3H).MS(ESI):m/z calcd for C26H29N3O7S 527.17,found 528.19(M+H)+. 
实施例二十七：合成标记中间体29 
将40mg标记中间体27溶于30ml THF溶液中，再向其中加入过量的(Boc)2O，在85℃油浴条件下搅拌回流反应。减压旋去THF，残余物经柱层析分离得到32.7mg标记中间体29,产率66.7%。1HNMR(400MHz,CDCl3).δ9.16(s,1H),8.37(dd,J=8.9Hz,6.6Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=8.3Hz,2H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),6.86(dd,J=8.9Hz,2.5Hz,1H),4.19-4.42(m,4H),3.51(s,3H),2.45(s,3H),1.57(s,9H).MS(ESI):m/z calcd for C27H29N3O7S 539.17,found 540.18(M+H)+. 
实施例二十八：合成标记中间体30 
将75mg标记中间体28溶于30ml THF溶液中，向其中加入过量(Boc)2O，在85℃油浴条件下搅拌回流反应过夜。减压旋去THF，残余物经柱层析分离得到20mg标记中间体30，产率22.5%。1HNMR(400MHz,CDCl3).δ9.16(s,1H),8.37(dd,J=6.8Hz,2.0Hz,1H),7.99(d,J=8.9Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),6.98(dd,J=6.7Hz,2.2Hz,1H),4.15-4.18(m,4H),3.86(t,J=4.8Hz,2H),3.67-3.87(m,4H),3.63(t,J=5.2Hz,2H),3.49(s,3H),2.42(s,3H),1.56(s,9H).MS(ESI):m/z calcd for C31H37N3O9S 627.23,found 628.0(M+H)+. 
实施例二十九：合成标记中间体31 
由中间体18和 反应制得标记中间体31，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例二十五相同，产率48.7%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J=2.2Hz,1H),8.12(dd,J=6.6Hz,2.4Hz,1H),7.85(d,J=8.9Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.31(dd,J=9.1Hz,2.9Hz,3H),7.05(dd,J=6.4Hz,2.5Hz,1H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),4.15-4.18(m,4H),3.86(t,J=4.8Hz,2H),3.61-3.71(m,6H),3.17(s,6H),2.42(s,3H).MS(ESI):m/z calcd for C27H31N3O6S2557.17,found 558.0(M+H)+. 
实施例三十：合成标记中间体32 
由中间体17和 反应制得标记中间体32，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例二十五相同，产率40.3%。1HNMR(400MHz,CDCl3).δ8.70(s,1H),8.11(dd,J=8.8Hz,2.3Hz,1H),7.81-7.84(m,3H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.20(d,J=2.5Hz,1H),6.92(dd,J=8.9Hz,2.6Hz,1H),6.47(d,J=8.8Hz,1H),5.02(d,J=4.5Hz,1H),4.20-4.42(m,4H),3.01(s,3H),2.44(s,3H).MS(ESI):m/z calcd for C22H21N3O4S2455.1,found456.06(M+H)+. 
实施例三十一：合成标记中间体33 
由中间体17和 反应制得标记中间体33，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例二十五相同，产率38.4%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J=2.2Hz,1H),8.10(dd,J=6.4Hz,2.3Hz,1H),7.86(d,J=8.9Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.34(d,J=2.5Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,H),7.06(dd,J=6.4Hz,2.5Hz,1H),6.46(d,J=8.8Hz,1H),4.98(d,J=4.6Hz,1H)，4.15-4.19(m,4H),3.86(t,J=4.9Hz,2H),3.63-3.71(m,4H),3.61(t,J=3.7Hz,2H),3.00(d,J=5.1Hz,3H),2.42(s,3H).MS(ESI):m/z calcd for C26H29N3O6S2543.15,found 543.9(M+H)+. 
实施例三十二：合成标记中间体34 
由标记中间体32反应制得标记中间体34，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例二十七相同，产率79.6%。1HNMR(400MHz,CDCl3).δ8.97(d,J=2.2Hz,1H),8.27(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.8Hz,7.2Hz,2H),7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.34(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=2.6Hz,1H),6.98(dd,J=9.0Hz,2.6Hz,1H),4.22-4.44(m,4H),3.48(s,3H),2.44(s,3H),1.56(s,9H).MS(ESI):m/z calcd for C27H29N3O6S2555.15,found 556.13(M+H)+. 
实施例三十三：合成标记中间体35 
由标记中间体33反应制得标记中间体35，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例二十八相同，产率63.4%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.25(dd,J=6.4Hz,2.4Hz,1H),7.92(t,J=8.7Hz,2H),7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.34(d,J=2.5Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,H),7.11(dd,J=6.6Hz,2.3Hz,1H),4.15-4.21(m,4H),3.87(t,J=4.7Hz,2H),3.64-3.72(m,4H),3.63(t,J=2.7Hz,2H),3.47(s,3H),2.42(s,3H),1.56(s,9H).MS(ESI):m/z calcd for C31H37N3O8S2643.20,found 644.18(M+H)+. 
3.F-18标记FPBOX与FPBTZ类化合物的制备 
本发明上述各实施例制备的FPBOX与FPBTZ类化合物均可以通过现有技术中的常规方法标记放射性核素F-18。例如，所述化合物FPBOX-1，FPBOX-2，FPBOX-4，FPBOX-6，FPBTZ-1，FPBTZ-4，FPBTZ-6 
F-18标记FPBOX与FPBTZ反应路线如下： 
实施例三十四：标记化合物[18F]FPBOX-1 
称取1mg标记中间体29，加入2mL乙腈溶解。将其加入到已除水的含一定活度的含K222/K2CO3的18F-的反应管中，在100℃的条件下标记5min，冷却后加入0.15ml的HCl(1M)，涡旋后继续反应5min，冷却后加入少量水用NaHCO3中和至偏碱性，最后过C18反相小柱子用水冲洗除去盐和剩余的18F-，之后用乙腈淋洗得到最终标记产品，N2吹干后，用HPLC分离得到纯度大于98%的标记物[18F]FPBOX-1。标记率约为40%。HPLC分离条件为：Waters，C-18半制备柱(10×250mm，5μm)；流动相：乙腈:水=50%:50%。保留时间为6.35min。 
实施例三十五：标记化合物[18F]FPBOX-4 
由标记中间体30反应制得[18F]FPBOX-4，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例三十四相同，产率20%。HPLC分离条件为：Waters，C-18半制备柱(10×250mm，5μm)；流动相：乙腈:水=60%:40%。保留时间为7.77min。 
实施例三十六：标记化合物[18F]FPBTZ-1 
由标记中间体34反应制得[18F]FPBTZ-1，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例三十四相同，产率22%。HPLC分离条件为：Waters，C-18半制备柱(10×250mm，5μm)；流动相：乙腈:水=60%:40%。保留时间为7.81min。 
实施例三十七：标记化合物[18F]FPBTZ-4 
由标记中间体35反应制得[18F]FPBTZ-4，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例三十四相同，产率15%。HPLC分离条件为：Waters，C-18半制备柱(10×250mm，5μm)；流动相：乙腈:水=60%:40%。保留时间为5.28min。 
实施例三十八：标记化合物[18F]FPBOX-2 
称取1mg标记中间体25，加入2mL乙腈溶解。将其加入到已除水的含一定活度的含K222/K2CO3的18F-的反应管中，在100℃的条件下标记5min,最后过C18反相小柱子用水冲洗除去盐和剩余的18F-，之后用乙腈淋洗得到最终标记产品，N2吹干后，用HPLC分离得到纯度大于98%的标记物[18F]FPBOX-2。标记率约为30%。HPLC分离条件为：Waters，C-18半制备柱(10×250mm，5μm)；流动相：乙腈:水=70%:30%。保留时间为5.93min。 
实施例三十九：标记化合物[18F]FPBOX-6 
由标记中间体26反应制得[18F]FPBOX-6，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例三十八相同，产率36%。HPLC分离条件为：Waters，C-18半制备柱(10×250mm，5μm)；流动相：乙腈:水=70%:30%。保留时间为9.08min。 
实施例四十：标记化合物[18F]FPBTZ-6 
由标记中间体31反应制得[18F]FPBTZ-6，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与实施例三十八相同，产率53%。HPLC分离条件为：Waters，C-18半制备柱(10×250mm，5μm)；流动相：乙腈:水=70%:30%。保留时间为8.23min。 
效果实验 
以下通过竞争结合实验和放射自显影实验对本发明所述化合物进行亲和力评价，充分验证它们与Aβ斑块的高亲和力。通过正常小鼠体内生物分布实验对标记化合物进行初始脑摄取及脑清除评价。 
1.竞争结合实验 
竞争结合实验(Ki测定)：一定浓度的Aβ1-42聚集体蛋白与一定浓度的放射性配基[125I]IMPY起结合反应，反应系统中同时加不同浓度的待测化合物(分别为本发明实施例中的化合物FPBOX-1~FPBOX-6与FPBTZ-1~FPBTZ-6与[125I]IMPY起竞争反应，平衡后分离复合物通过测定放射性来计算抑制常数(Ki)。 
1.1实验步骤： 
（1）配制pH=7.4的PBS（0.2M）缓冲液4L； 
（2）放射配基[125I]IMPY按照已有方法制备。将[125I]IMPY配制成100000cpm/100μL的水溶液； 
（3）将待测化合物配制成10-3至10-9mol/L的一系列乙醇溶液； 
（4）受体Aβ1-42蛋白按照已有方法制备。将其稀释成约30nM的水溶液； 
（5）玻璃纤维滤膜用含0.1%（体积分数）聚乙烯亚胺的PBS溶液浸泡0.5h； 
（6）在12×75mm硼硅玻璃管中分别加入100μL不同浓度待测化合物溶液和100μL[125I]IMPY溶液、700μLPBS及100μLAβ1-42溶液。用封口膜封好，涡旋； 
（7）在37℃恒温水浴中振荡孵育2h； 
（8）多头细胞收集器收集反应液，用PBS冲洗三遍，每次3mL； 
（9）用γ计数仪测量计数； 
（10）数据处理。 
1.2实验结果： 
由竞争结合实验得到的半抑制常数（IC50）以及进一步根据公式计算出的抑制常数见下表1。 
表1.本发明实施例化合物与Aβ1-42聚集体亲和力常数 
通过上述的竞争结合实验可知，本发明所述的化合物中，FPBOX-3和FPBOX-5具有与Aβ1-42聚集体中等大小的亲和力，其余化合物均与Aβ1-42聚集体具有较高的亲和力。 
2.放射自显影实验： 
分别让一定浓度的[18F]FPBOX-1，[18F]FPBOX-2，[18F]FPBOX-4，[18F]FPBOX-6，[18F]FPBTZ-1，[18F]FPBTZ-4和[18F]FPBTZ-6与AD转基因小鼠及AD病人脑切片中的斑块结合后，通过磷屏曝光，后用储磷屏系统分析图像。 
2.1实验步骤： 
（1）预处理AD转基因小鼠脑切片和AD人脑切片； 
（2）分别在AD转基因小鼠脑切片或AD人脑切片上覆盖5μCi的[18F]FPBOX-1，[18F]FPBOX-2，[18F]FPBOX-4，[18F]FPBOX-6，[18F]FPBTZ-1，[18F]FPBTZ-4和[18F]FPBTZ-6溶液100μL，室温下孵育60分钟； 
（3）依次用碳酸锂饱和的40%乙醇溶液冲洗5分钟，流水冲洗5分钟； 
（4）晾干后，保鲜膜包覆置于磷屏下曝光120分钟，用储磷屏系统分析图像。 
2.2实验结果： 
实验结果如图1-图7所示，充分说明本发明的化合物被放射性核素标记后，可以作为脑Aβ斑块的显像剂，在临床诊断中应用。 
3.正常小鼠体内分布实验 
通过体内分布实验研究了[18F]FPBOX-1，[18F]FPBOX-2，[18F]FPBOX-4，[18F]FPBOX-6，[18F]FPBTZ-1，[18F]FPBTZ-4和[18F]FPBTZ-6在小鼠体内的药代动力学性 质，特别是初始脑摄取和脑清除情况。 
3.1实验步骤 
将5-10μCi标记化合物(100μL生理盐水溶液，含5%乙醇)由尾静脉注射入正常小鼠(ICR，male，20-22g，5周龄)体内(n=5)，分别于注射后2分钟、10分钟、30分钟和60分钟将其断头处死，解剖取出相关脏器，测量湿量及放射性计数。数据表示为脏器中放射性百分剂量(%ID/organ)和每克脏器中放射性百分剂量(%ID/g)。 
3.2实验结果 
实验结果如表1-表7所示，本发明所述的[18F]FPBOX-1，[18F]FPBOX-2，[18F]FPBOX-4，[18F]FPBOX-6，[18F]FPBTZ-1，[18F]FPBTZ-4和[18F]FPBTZ-6都可以顺利的通过血脑屏障，2分钟时脑部摄取达到峰值。特别是[18F]FPBOX-1和[18F]FPBOX-2的初始脑摄取很高，分别达到7.23%ID/g和7.27%ID/g，而且其在正常小鼠脑部清除很快，2分钟与60分钟脑摄取比值分别为4.66和4.95。再进一步与表8中这些现有技术化合物对比可以发现，本发明中的[18F]FPBOX-1和[18F]FPBOX-2在正常小鼠脑部的清除速率显著优于他们。 
表1.[18F]FPBOX-1在正常小鼠体内生物分布实验 
其中a为%ID 
表2.[18F]FPBOX-2在正常小鼠体内生物分布实验 
其中a为%ID 
表3.[18F]FPBOX-4在正常小鼠体内生物分布实验 
其中a为%ID 
表4.[18F]FPBOX-6在正常小鼠体内生物分布实验 
其中a为%ID 
表5.[18F]FPBTZ-1在正常小鼠体内生物分布实验 
其中a为%ID 
表6.[18F]FPBTZ-4在正常小鼠体内生物分布实验 
其中a为%ID 
表7.[18F]FPBTZ-6在正常小鼠体内生物分布实验 
其中a为%ID 
表8本发明化合物与目前已经报道的Aβ分子探针在正常小鼠脑部清除情况对比。 

Claims (4)

1.一类2-芳基苯并杂环化合物，其结构如下面的通式(I)所示：
其中，
X取O；
Y取CH；
R1为6位取代基，取(OCH2CH2)nF，其中n取1，F取19F或18F；
R2取NHCH3或N(CH3)2。
2.权利要求1中所述的化合物的制备方法，所述的化合物结构中，R1的F为19F，该方法包括以下步骤：
(1)取其中X取O，和其中Y取CH，各2mmol，溶于16ml 1M的NaOH溶液中，在90℃油浴条件下搅拌回流反应；反应完毕后析出产物，冷却后抽滤得到如下式II所示的骨架结构的系列化合物；
(2)将上述步骤(1)所得化合物(II)2mmol，多聚甲醛8mmol及甲醇钠20mmol溶于50mlCH3OH溶液中，在60℃油浴条件下搅拌回流反应1h，反应物冷却后再向其中加NaBH4 4mmol，继续回流反应2h，反应完毕后，除去溶剂CH3OH，加水析出产物，抽滤得到如下式III所示的骨架结构的系列化合物，其中X取O；Y取CH：
(3)将上述步骤(1)所得化合物(II)2mmol，多聚甲醛10mmol及NaBH3CN 6mmol溶于50ml CH3COOH溶液中，室温下搅拌反应过夜，TLC检验反应完毕后，用氨水中和后，加水析出沉淀，抽滤得到如下式IV所示的骨架结构的系列化合物，其中X取O；Y取CH：
(4)分别将上述步骤(2)与步骤(3)所得化合物(III)和(IV)2mmol溶于30ml CH2Cl2溶液中，在-78℃的液氮乙醇浴中滴加10ml BBr3的CH2Cl2溶液，在-78℃条件下反应1h后，再继续在室温下反应，待完全反应后缓慢滴加少许水终止反应，然后用NH3.H2O中和反应物，旋去CH2Cl2，加水析出沉淀，抽滤，分别得到如下式(V)和(VI)所示的骨架结构的两类化合物，其中X取O；Y取CH：
(5)分别将0.2mmol上述步骤(4)所得的化合物(V)和(VI)与0.3mmol的1-氟-2溴乙烷溶于含有K2CO3的DMF溶液中，在110℃油浴条件下搅拌回流反应3h，反应完毕后加入适量水，再用CH2Cl2萃取后，最后经乙酸乙酯:石油醚＝2.5:1体积比的柱分离，分别得到结构满足如下通式(VII)的化合物：
其中X取O；Y取CH；R2取NHCH3或N(CH3)2；n取1。
3.权利要求1中所述的化合物的制备方法，所述的化合物结构中，R1的F为18F，该方法包括以下步骤：
(1)取其中X取O，和其中Y取CH，各2mmol，溶于16ml 1M的NaOH溶液中，在90℃油浴条件下搅拌回流反应；反应完毕后析出产物，冷却后抽滤得到如下式II所示的骨架结构的系列化合物；
(2)将上述步骤(1)所得化合物(II)2mmol，多聚甲醛8mmol及甲醇钠20mmol溶于50mlCH3OH溶液中，在60℃油浴条件下搅拌回流反应1h，反应物冷却后再向其中加NaBH4 4mmol，继续回流反应2h，反应完毕后，除去溶剂CH3OH，加水析出产物，抽滤得到如下式III所示的骨架结构的系列化合物，其中X取O；Y取CH：
(3)将上述步骤(1)所得化合物(II)2mmol，多聚甲醛10mmol及NaBH3CN 6mmol溶于50ml CH3COOH溶液中，室温下搅拌反应过夜，TLC检验反应完毕后，用氨水中和后，加水析出沉淀，抽滤得到如下式IV所示的骨架结构的系列化合物，其中X取O；Y取CH：
(4)分别将上述步骤(2)与步骤(3)所得化合物(III)和(IV)2mmol溶于30ml CH2Cl2溶液中，在-78℃的液氮乙醇浴中滴加10ml BBr3的CH2Cl2溶液，在-78℃条件下反应1h后，再继续在室温下反应，待完全反应后缓慢滴加少许水终止反应，然后用NH3.H2O中和反应物，旋去CH2Cl2，加水析出沉淀，抽滤，分别得到如下式(V)和(VI)所示的骨架结构的两类化合物，其中X取O；Y取CH：
(5)分别将0.2mmol步骤(4)所得的化合物(V)和(VI)与0.3mmol的溶于含有18-冠-6、K2CO3的丙酮溶液中，在70℃油浴条件下搅拌回流反应8h，反应完毕后除去溶剂，最后经乙酸乙酯:石油醚＝2.5:1体积比的柱分离，分别得到如下式(VIII)和(IX)所示的骨架结构的两类化合物，其中X取O；Y取CH；n取1；
(6)将0.2mmol步骤(5)所得的化合物(VIII)溶于THF，再向其中加入过量的(Boc)2O，在85℃油浴条件下搅拌回流反应；减压旋去THF，残余物经柱层析分离得到如下式(X)所示的骨架结构的化合物，其中X取O；Y取CH；n取1；
(7)将1-5mg步骤(5)所得的化合物(IX)或步骤(6)所得的化合物(X)溶于2mL乙腈，将其加入到已除水的含一定活度的含K222/K2CO3的18F-的反应管中，在100℃的条件下标记5min，最后过C18反相小柱子用水冲洗除去盐和剩余的18F-，之后用乙腈淋洗得到最终标记产品，N2吹干后，用HPLC分离得到纯度大于98％的如下式(XI)和(XII)所示的骨架结构的两类化合物，其中X取O；Y取CH；n取1；
(8)将步骤(7)所得的化合物(XII)加入0.15ml 1M的HCl，涡旋后在100℃条件下反应5min，冷却后加入少量水用NaHCO3中和至偏碱性，最后过C18反相小柱子用水冲洗除去盐和剩余的18F-，之后用乙腈淋洗得到最终标记产品，N2吹干后，用HPLC分离得到纯度大于98％的如下式(XIII)所示的骨架结构的化合物，其中X取O；Y取CH；n取1
4.权利要求1中所述化合物在制备正电子Aβ斑块显像剂中的应用。
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