SA07280009B1 - مركبات بنزوثيازول جديدة بها استبدال بمجموعة أريل غير متجانسة - Google Patents

Abstract

الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات بنزوثيازول benzothiazole جديدة بها استبدال بمجموعة أريل غير متجانسة heteroaryl، ومواد منتجة منها، وباستخدامات علاجية لهذه المركبات، ويكون لها الصيغة البنائية العامة (I) التالية:وأملاح وتركيبات منها مقبولة صيدلانياً وطرق استخدامها. كذلك، يتعلق الاختراع بمشتقات benzothiazole جديدة بها استبدال بمجموعة أريل غير متجانسة heteroaryl مناسبة لتصوير رواسب شبيه النشا amyloid deposits في المرضى الأحياء، وتركيباتها، وطرق استخدامها وعمليات لتصنيعها. وعلى وجه أكثر تحديداً، يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لتصوير رواسب شبيه النشا amyloid في المخ brain داخل الجسم الحي vivo للسماح بتشخيص مرض Alzheimers قبل الوفاة، وكذلك قياس الفعالية الإكلينيكية clinical efficacy للعوامل العلاجية لمرض Alzheimers.

Description

مركبات بنزوثيازول جديدة مستبدلة بمجموعة أريل غير متجانسة ‎Novel heteroaryl substituted benzothiazoles‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎benzothiazole‏ جديدة بها استبدال بمجموعة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ واستخدامات علاجية لهذه المركبات. كذلك يتعلق الاختراع بمشتقات ‎benzothiazole‏ ‏جديدة بها استبدال بمجموعة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ مناسبة لتصوير رواسب شبيه النشا ‎imaging deposits amyloid ©‏ في المرضى الأحياء» وتركيباتهاء وطرق استخدامها وعمليات لتصنيعها. على وجه أكثر تحديداً؛ يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لتصوير رواسب شبيه النشا في المخ ‎brain‏ داخل الجسم ‎vivo all‏ للسماح بتشخيص مرض ‎Alzheimer's‏ قبل الوفاة؛ وكذلك قياس الفعالية الإكلينيكية ‎clinical efficacy‏ للعوامل العلاجية لمرض ‎-Alzheimer’s‏ ‏تعد النشوانية ‎ware amyloidosis‏ أيضي ‎metabolic disease‏ مستعص متقدم ليس له سبب ‎Vo‏ معروف؛ يتسم بترسبات غير طبيعية للبروتين في عضو أو أكثر من أعضاء الجسم. تنتج بروتينات شبيه النشا ‎«amyloid proteins‏ على سبيل ‎(JE‏ بالاختلال الوظيفي لنخاع العظم ‎bone‏ ‎marrow‏ 3% ينتج عن النشوانية التي تحدث عند إعاقة رواسب شبيه النشا المتراكمة لوظيفة الجسم الطبيعية؛ والتي يمكن أن توقف العضو عن العمل أو تؤدي إلى الموت. يُعد هذا المرض نادراء حيث يحدث في ثماني أشخاص من بين كل ‎٠.00٠.0٠٠‏ شخص. يتساوي تأثير هذا المرض ‎Ve‏ على الذكور والإناث؛ وعادة ما يظهر بعد سن الأربعين. تم التعرف على ‎١5‏ نوع من النشوانية على الأقل؛ يتعلق كل منها بترسب نوع مختلف من البروتين.

دا تتمثل الأشكال الرئيسية للنشوانية في ‎du sual‏ الجهازية الأولية ‎amyloidosis primary systemic‏ والثانوية والعائلية أو الوراثية. هناك أيضاً نوع آخر من النشوانية متعلق بمرض ‎Alzheimer’s‏ ‏تظهر النشوائية الجهازية الأولية عادة في سن يتراوح ما بين الخمسين والستين. وفقاً لنتائج تشخيص حوالي 7,000 ‎Ala‏ جديدة سنوياً؛ تعد النشوائية الجهازية الأولية أكثر أشكال هذا المرض انتشاراً في الولايات المتحدة. قد تحدث الإصابة بهذا الداء؛ المعروف أيضاً باسم نشوائية متعلقة بالسلسلة الخفيفة ‎dight-chain‏ مع الإصابة بالورم النخاعي المتعدد ‎multiple myeloma‏ سرطان نخاع العظم ‎(bone marrow cancer‏ تنتج النشوانية الثانوية ‎secondary amyloidosis‏ عن عدوى مزمنة ‎chronic infection‏ أو داء التهابي ‎inflammatory disease‏ ويتعلق عادة بحمى البحر المتوسط الوراثية ‎familial mediterranean fever‏ (عدوى بكتيرية ‎bacterial infection‏ ‎٠‏ تتمثل أعراضها في القشعريرة ‎chills‏ والهزال ‎weakness‏ والصداع ‎headache‏ والحمى المتكررة ‎(recurring fever‏ والتهاب لفائفي 1161115 مكون من أورام حبيبية ‎granulomatous‏ (التهاب الأمعاء الدقيقة ‎Hodgkin elas (inflammation small intestine‏ والجذام ‎leprosy‏ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎-theumatoid arthritis‏ ‎Jah‏ النشوانية العائلية ‎familial amyloidosis‏ أو الوراثية ‎hereditary‏ الشكل الوحيد الموروث ‎VO‏ .من هذا الداء. تتم الإصابة بهذا الداء في أفراد أغلب المجموعات ‎cethnic groups Ad yall‏ حيث يكون لكل عائلة نمط مميز من الأعراض ويختلف كذلك العضو الذي تلحق به الإصابة من عائلة لأخرى. يُعتقد أن النشوانية الوراثية سائدة صبغياًء أي تحدث الإصابة بالمرض بنسخة واحدة من الجين المعيب ‎defective gene‏ تتراوح احتمالات إصابة طفل لأبوين ‎Led‏ تاريخ ‎os‏ ‏للنشوانية من ‎٠٠‏ إلى ‎٠‏ 5. ‎Yo‏ .قد تصيب النشوانية ‎amyloidosis‏ أي عضو أو جهاز في الجسم. يتأثر القلب ‎heart‏ والكليتان ‎kidneys‏ والجهاز والقناة الهضمية ‎gastrointestinal‏ والجهاز العصبي ‎system‏ قنامي عو ‎sale‏

ا

بهذا المرض. تتضمن المواضع الأخرى التي يشيع إصابتها بتراكم شبيه النشا ‎amyloid‏ في المخ

‎brain‏ والمفاصل ‎joints‏ والكبد ‎liver‏ والطحال ‎spleen‏ والبنكرياس ‎pancreas‏ والجهاز التنفسي

‎.skin ‏والجلد‎ respiratory system

‎Alzheimer's disease (AD) ax‏ أكثر أنوا ع العته ‎le gud dementia‏ وهو مرض متعلق بالأعصاب © يتسم بفقد حاد في القدرة العقلية ‎mental ability‏ يؤثر على الأنشطة المعيشية اليومية ويستمر لمدة

‏ستة أشهر على الأقل؛ ولا تحدث الإصابة به منذ الولادة. عادة ما تحدث الإصابة بمرض ‎AD‏ في

‏سن متقدم؛ وتتمثل أعراضه في ضعف الوظائف الإدراكية كالذاكرة والتفكير والتخطيط.

‏يصاب ما يتراوح من مليوني إلى أربعة ملايين أمريكي بداء ‎AD‏ ومن المتوقع زيادة هذا العدد

‎VE)‏ مليون في منتصف القرن الحادي والعشرين في السكان في جميع الأعمار. رغم أن ‎٠‏ القليل يصاب بهذا المرض في سن الأربعين والخمسين؛ فإنه يؤثر على كبار السن بصورة

‏أساسية. يؤثر ‎AD‏ على حوالي 77 من جميع الأفراد الذين تتراوح أعمارهم من 18 إلى ‎VE‏

‏وحوالي ‎77١0‏ ممن تتراوح أعمارهم من ‎Ve‏ إلى ‎Af‏ وحوالي 7860 ممن تزيد أعمارهم عن

‎LA‏ قد تزيد نسبة ‎Ala)‏ السيدات بهذا المرض عن الرجال ‎SUE‏ خاصة عند الوضع في

‏الاعتبار ارتفاع أعمار السيدات عن الرجال؛ وبالتالي تقع نسبة ‎Jef‏ من النساء في أكثر ‎VO‏ المجموعات العمرية المتأثرة بالمرض.

‏يمثل تراكم ‎and AP-peptide‏ النشا في المخ ‎Ade‏ مرضية على جميع أشكال ‎AD‏ من

‏المعروف عامة أن ترسب ‎AB-peptide‏ شبيه النشا داخل المخ هو السبب الرئيسي المؤدي إلى

‎.(Hardy J and Selkoe D.J., Science. 297: 353-356, 2002) AD ‏الإصابة ب‎

‏تتسم تقنيات التصويرء مثل التصوير المقطعي لانبعاث البوزترون ‎positron emission‏ ‎tomography (PET) ٠١‏ والتصوير المقطعي بالكمبيوتر لانبعاث الفوتون الأحادي ‎single photon‏

‏اال

‎o —‏ — ‎cemission computed tomography (SPECT)‏ بفعاليتها في مراقبة تراكم الرواسب شبيه النشا ‎imaging amyloid deposits‏ في المخ ‎brain‏ وتحديد ‎fron‏ العلاقة بينها وبين تقدم. ‎AD) Shoghi-Jadid et al.

The American journal of geriatric psychiatry 2002, 10, 24.‏ ‎Miller, Science, 2006, 313, 1376. Coimbra etal Curr.

Top.

Med.

Chem. 2006, 6, 629.‏ ‎Nordberg, Lancet Neurol. 2004, 3, 519. 2‏ يتطلب تطبيق هذه التقنيات في الحصول على مركبات ترابطية مشعة ‎radioligands‏ تتسرب إلى المخ ‎brain‏ بسهولة وترتبط انتقائياً برواسب شبيه النشا ‎amyloid deposits‏ في الجسم الحي ‎Vivo‏ ‏هناك حاجة إلى استخدام مركبات مرتبطة بالنشا غير سامة ‎non-toxic‏ ولها القدرة على اختراق ‎ala‏ الدم ‎blood- barrier‏ - المخ ‎cbrain‏ ويمكن استخدامها بالتالي في عمليات التشخيص. ‎٠‏ كذلك؛ من المهم مراقبة فعالية العلاج الذي يتم إعطاؤه إلى مرضى ‎AD‏ بقياس تأثيره من خلال تتضمن خواص مركبات الارتباط ‎Lally‏ المهمة على وجه الخصوص ‎٠‏ بالإضافة إلى ارتفاع الألفة نحو الرواسب شبيه النشا في الكائن الحي وسرعة التسرب إلى الدم؛ الارتباط المنخفض غير المحدد بالنسيج الطبيعي وسرعة تخلص النسيج منه. تعتمد هذه الخواص بصورة عامة على ‎Ye‏ قابلية المركب للذوبان في الشحوم )629 ,6 ,2006 ‎(Coimbra et al.

Curr.

Top.

Med.

Chem.‏ تم اختيار 0[018""] لإخضاعه لمزيد من التقييم عند استخدامه في حالات بشرية؛ ويرجع ذلك بصورة جزئية على الأقل إلى تنقيته الأعلى نسبياً من نسيج المخ ‎brain‏ الطبيعي مقارنة بالنظائر المتعلقة )2740 ,46 ,2003 ‎July (Mathis et al.

J.

Med.

Chem.‏ إجراء دراسة على استخدام ‎[VICIPIB‏ للكشف عن الرواسب شبيه النشا في الجسم الحي ‎vivo‏ في البشر بواسطة ‎٠‏ ثقنية ‎(Klunk et al.

Ann Neurol. 2004, 55, 306) PET‏ في هذه الدراسة؛ تمت ملاحظة نسبة لا ‎١‏ احلا

احتجاز مرتفعة ل 0[013'!] في مناطق مناسبة في المخ ‎brain‏ في الحالات التي تم تشخيصها على أنها ‎Abas‏ ب 0م ‎Ale‏ بالحالات السليمة. تصف براءتا الاختراع الدوليتان 77/1177 و 95 ‎٠0١/0871‏ طرق ومشتقات متعلقة بذلك. هناك حاجة إلى استخدام مركبات مُحسنة للحصول على نسبة إشارة إلى تشوش مرتفعة بدرجة © صمح بالكشف المفصل عن الرواسب شبيه النشا ‎amyloid deposits‏ في أجزاء ‎brain gal‏ وتوفير جدارة أفضل في الدراسات الكمية على حمولة اللويحات شبيه ‎amyloid plaques Lal‏ ‎Led plaque‏ يتعلق بالعلاج بالعقاقير. يوفر الاختراع الحالي مشتقات ‎benzothiazole‏ بها استبدال بمجموعة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها تحسينات غير متوقعة لا تتوفر في مشتقات ‎benzothiazole‏ المعروفة؛ تتضمن ‎٠‏ من بين عوامل أخرى ارتباط منخفض غير محدد وتنقية سريعة من ‎brain gall‏ الوصف العام للاختراع: يتعلق الاختراع الحالي بطرق لقياس تأثيرات المركبات المرتبطة بالنشاء بقياس التغييرات في مستوى لويحات ‎AD‏ ‏شرح مختصر للرسومات: ‎Ve‏ الشكل رقم ‎:)١(‏ فعالية (فعالية7") ‎[P HPIBY‏ المتبقي مقابل زيادة تركيز المركبات غير المرقمة ('لوغارتم مركب ‎(log compound‏ للاختراع الحالي (مربع: ‎¢[YV JU] 2-]6- (methylamino)pyridin-3-y1]-1,3-benzothiazol-6-ol‏ مثلث ‎itriangle‏ ‎5-(6-methoxy-1,3- benzothiazol-2-yl)-N-methylpyridin-2-amine.‏ إلا

‎Y =‏ — [مثال ‎([Yeo‏ في اختبار الربط التنافسي ‎‘competition binding assay‏ الشكل رقم (7): فعالية (فعالية7") ‎[N-methyl-"H;]-2-(6-methylamino-pyridin- 3-yl)-benzothiazol-6-ol‏ المتبقي (مثال ‎(YY‏ ‏مقابل زيادة تركيز المركبات غير المرقمة ('لوغارتم مركب ‎("log compound‏ للاختراع الحالي ‎٠‏ (مثلث: ‎PIB ؛]٠١ Ji] 2-[6-(methylamino)pyridin-3- yl]-1,3-benzothiazol-6-0l‏ (مربعات) في اختبار الربط التنافسي. الشكل رقم )7( : مثال تجربة التحلل ‎experiment‏ (01590018110: تحلل : ‎[N-methyl-"H;}-2-(6- methylamino-pyridin-3-yl)-benzothiazol-6-ol‏ (مثال ‎(*Y‏ من ألياف 401-65 بمرور الوقت. ‎٠‏ الشكل رقم (؛): تركيزات ‎plasma‏ والمخ ‎brain‏ عند ‎٠0‏ إلي ‎Vo‏ دقيقة بعد إعطاء ‎PIB‏ في فأر في الوريد. (الشكل العلوي ‎«('A"‏ و ‎2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-1;3-benzothiazol-6-0l‏ ‏(الشكل السفلي "78)؛ مركب الاختراع الحالي (مثال ‎(TY‏ ‏الشكل رقم )0( : مثال الارتباط شبيه النشا ‎amyloid binding‏ في قطاع نسيج مخ بشري ‎human‏ ‎ax brain tissue section‏ موته (علوي) وشريحة مخ جرذ من نوع ‎PS1/APP‏ (سفلي)؛ ‎: ‏اليسار) و‎ Je) PHIPIB ‏باستخدام‎ Vo ‏ومركب‎ (ped) ‏(علي‎ [N-methyl-"Hs -2-)6- methylamino-pyridin-3-yl)-benzothiazol-6-ol ‏في‎ binding ‏الارتباط‎ Adee ‏جديد للاختراع الحالي؛ للصبغ. وتوضح الألواح التي تم إدخالها‎

PIB ‏ميكرو مولار من‎ ١ ‏وجود‎ ‎YVYY

_ A —

الشكل رقم (7): صور مشعة ذاتية توضح الترقيم بعد إعطاء ‎PHIPIB‏ في كائن حي (الصور

اليسري) 5 ‎[MCJAZAD‏ (الصور اليمني) في قطاعات المخ ‎brain‏ لجرذ من نوع ‎PSI/APP‏ .

ويمكن أن تكون قطاعات المخ ‎brain‏ غير مشطوفة (الصور العلوية) أو مشطوفة (الصور

السفلية). ّ © الشكل رقم (7): مقارنة كمية للارتباط غير المحدد بين ‎tA (['CIAZAD 5 PHIPIB‏ مناطق

المادة البيضاء (الأجسام الجاسئة ‎¢B 5 «(corpus callosum‏ مناطق المادة الرمادية ‎gray matter‏

(striatum ‏(الحز‎ regions

الشكل رقم (4): تحليل حمولة لويحات قشرية ‎cortical plaque-load‏ ويتم التعبير عن البيانات

كنسبة من ترقيم اللويحات القشرية ‎[''C]AZAD cortical plaque labeling‏ مقسومة علي مساحة ‎٠‏ القشرة التي تم قياسها.

الشكل رقم (45): صور ‎autoradiograms dade‏ ذاتية توضح الارتباط في القطاعات المشطوفة

‎rinsed sections‏ وغير المشطوفة ‎unrinsed‏ عند فترات زمنية مختلفة للتعرض بعد إعطاء

‎vivo ‏في كائن حي‎ [''CIAZAD

‏الشكل رقم ‎:)٠١(‏ مقارنة كمية لترقيم اللويحات القشرية باستخدام 0م7م("] بعد الفترات ‎٠‏ الزمنية المختلفة للتعرض في قطاعات مشطوفة في المعمل ‎vitro‏

‏الشكل رقم ( ‎:)١‏ تحليل إجمالي مستويات النشاط الإشعاعي ‎analysis total radioactivity levels‏

‏في القطاعات المشطوفة وغير المشطوفة التي تم تجميعها من الحيونات التي تعرضت

‏ل ‎PHIAZAD‏ في المعمل لمدة ‎ete Jo‏ أو 80 دقيقة.

‏ب وان ب

_ !ل الشكل رقم ‎(VY)‏ الفترة الزمنية ‎time course‏ الخاصة بامتصاص المخ 5:810 في مخ ‎SR‏ ‎monkey brain‏ بعد إعطاء ‎[''CJAZAD‏ و0(018''] ‎MX)‏ تعني قرد من 58 ‎dus Xg‏ تكون ‎X‏ ‏عبارة عن عدد محدد لكل قرد). الشكل رقم ‎(VY)‏ صور ‎PET‏ مشفرة الألوان ‎colour-coded‏ (مجموع ‎(sual‏ 9-4 دقيقة) © توضح توزيع النشاط المشع ‎distribution radioactivity‏ في مخ القرد بعد إعطاء ‎['CJAZAD‏ ‎J'"'CIPIB 5‏ الشكل رقم ) ‎V¢‏ ( : صور ‎PET‏ مشفرة الألوان توضح توزيع النشاط المشع للتعرض في جميع أجزاء الجسم للقرد ‎sea)‏ عرض ذات أقصي كثافة متخذة شكل هالة- وبيانات غيرصحيحة للتحلل ‎(decay‏ بعد حقن ‎[''CJAZAD :bs « ['C]PIB:a‏ ‎٠‏ الشكل رقم )0 ‎:)١‏ التوزيع البيولوجي ‎[''CJAZAD 5 [''CIPIB— biodistribution‏ في جميع أجزاء جسم قرد (منظر أمامي مائل ‎ud‏ ثلاثي الأبعاد لأجزاء في المليون لصور الجرعات التي تم حقنهاء؛ والبيانات غير الصحيحة الخاصة بالتحلل). ”"جزء في المليون ‎ID‏ /0<81» " يمنح أجزاء في المليون ‎de jal‏ 'فعالة ‎"dade‏ تم حقنها لكل ‎voxel‏ (بينات مصححة خاصة بالتحلل). الوصف ‎١‏ لتفصيلي : ‎١٠‏ في أحد جوانب الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة (): ‎H‏ ‏سر 5 ‎R1‏ ‎—(@)—s‏ ‎Xs‏ ور ‎R2 N‏ ‎H‏ ‎I‏ ‎Y\V/\Y‏

‎١١‏ ل حيث : ‎: ‏من‎ R, ‏يتم اختيار‎ halogen, halo, ‏يرن‎ alkyl, ‏مر‎ fluoroalkyl, ‏م‎ alkyleneOC, alkyl, C3 alkyleneOC,_; fluorolkyl, ‏مر‎ alkyleneNH,, ‏م0‎ alkyleneNHC;_; alkyl, ‏مه‎ alkyleneN(C, 3 alkyl),, ‏م0‎ ‎alkyleneNHC,; fluoroalkyl, ‏بن‎ alkyleneN(Ci.3 fluoroalkyl),, C,; alkyleneN(C,3 © alkyl)Cy.; fluoroalkyl, hydroxy, ‏مر‎ alkoxy, Cj. fluoroalkoxy, amino, NHC; alkyl,

NHC, 3 fluoroalkyl, N(C,.3 alkyl);, N(C,3 fluoroalkyl),, N(Ci.3 alkyl)C;; fluoroalkyl,

NH(CO)C,; alkyl, NH(CO)C,; fluorolkyl, NH(CO)C,3 alkoxy, NH(CO)C,; fluoroalkoxy, NHSO,C,; alkyl, NHSO,C,.; fluoroalkyl, (CO)C,; alkyl, (CO)C,; fluoroalkyl, COOH, (CO)C,. alkoxy, (CO)C,; fluoroalkoxy, (CO)NH,, (CO)NHC,; ٠١ alkyl, (CO)NHCi; fluoroalkyl, (CO)N(Ci.; alkyl),, (CO)N(Ci.; fluoroalkyl),, (CON(C,. 3 alkyl)Cy.5 fluoroalkyl, (CO)N(C4. alkylene), (CO)N(Cq. fluoroalkylene), cyano and 501 ‎: ‏من‎ Ro ‏اختيار‎ a halogen, Vo halo, Cy alkyl, Cy. fluoroalkyl, ‏من‎ alkyleneOCi alkyl, Ci. alkyleneOCi.; fluorolkyl,

Cis alkyleneNH,, Ci; alkyleneNHC,; alkyl, Ci; alkyleneN(C,3 alkyl),, Ci; alkyleneNHCi; fluoroalkyl, Ci; alkyleneN(Cis fluoroalkyl),, Ci alkyleneN(Ci_; alkyl)Ci; fluoroalkyl, hydroxy, Ci alkoxy, Cj fluoroalkoxy, amino, NHC, alkyl,

Y\/\Y

- ١١ -

NHCi; fluoroalkyl, ‏,و(اتوللة )لل‎ N(Ci; fmoroalkyl),, ‏من)لة‎ alkyl)C.3 fluoroalkyl,

NH(CO)Cy.5 alkyl, NH(CO)C,.; fluoroalkyl, NH(CO)C;; alkoxy, NH(CO)C,; fluoroalkoxy, NHSO,C.; alkyl, NHSO,C,; fluoroalkyl, (CO)C,.; alkyl, (CO)C,; fluoroalkyl, COOH, (CO)C,.; alkoxy, (CO)C,; fluoroalkoxy, (CO)NH,, (CO)NHC, alkyl, (CO)NHC,.; fiuoroalkyl, (CO)N(C,.3 alkyl), (CO)N(C,.; fluoroalkyl)s, (CON(C,. © 3 alkyl)Cy.3 fluoroalkyl, (CO)N(Cy.6 alkylene), (CO)N(Cy.6 fluoroalkylene) and cyano ‏معاً حلقة؛‎ Ras ‏تكون بك[‎

Os < : ‏من‎ Ry ‏يتم اختيار‎ fluoro, bromo, iodo, ‏ب‎ alkyl, ‏بر‎ fluoroalkyl, ifivorometil, Cis alkylencOC, ‏ي‎ ٠١ alkyl, ‏ف:00ع0اوللة رن‎ fluoroalkyl, ‏مر‎ alkyleneNH,, ‏من‎ alkyleneNHC.3 alkyl, Cy; alkyleneN(C;.; alkyl),, Cj; alkyleneNHC, 3 fluoroalkyl, ‏ب‎ alkyleneN(C,. fluoroalkyl),, Ci; alkyleneN(C,; alkyl)Ci3 fluoroalkyl, hydroxy, ‏به‎ alkoxy, Ci. fluoroalkoxy, amino, NHC; alkyl, NHC; fluoroalkyl, N(C,; alkyl);, N(C; fluoroalkyl), N(Cy3 alkyl)C\.3 fluoroalkyl, NH(Co; alkylene)G2, N(Co.; alkyl)N(Co.; ٠6 alkyl), N(Co.; alkyl)OCy.; alkyl, NH(CO)C; alkyl, NH(CO)C,; fluoroalkyl,

NH(C0)G2, (CO)Cy3 alkyl, (CO)C,3 fluorolkyl, (CO)Ci; alkoxy, (CO)C,.; fluoroalkoxy, (CO)NH,, (CO)NHC.; alkyl, (CO)NHC,.; fluoroalkyl, (CO)N(C,.; alkyl), (CO)N(C3 fluoroalkyl);, (CO)N(Ci; alkyl)Cis fluoroalkyl, (CO)N(Ci. alkylene), (CO)N(C4 fluoroalkylene), (CO)NH,G2, SO,NH,, SO,NHC,; alkyl, ٠

YA/\Y

‎١١ -‏ 0 (اكال2 )50 ‎SO,NHC, 5 fluoroalkyl, SO,N(C) 3 alkyl),, 500) fluoroalkyl),,‏ ‎alkylene).‏ مب )ال ‎alkyl, SC. fluoroalkyl,‏ م56 ‎fluoroalkyl, cyano, 50:0 alkyl,‏ 3 ‎«Gls‏ حيث 1 تمثل؛ ‎N\‏ / ‎NOX,‏ ‎G1‏ ‏© يتم اختيار ‎Xs‏ من ‎O‏ و111< و ‎alkyl‏ 210 و ‎¢NCy.; fluoroalkyl‏ ‎phenyl Jud G,‏ أو حلقة غير متجانسة عطرية ‎membered aromatic heterocycle‏ تحتوي على © أو 6 ذرات؛ بها استبدال اختيارياً بمجموعة استبدال منتقاة من ‎bromo s fluoro‏ و1000 و ‎methyl‏ و ‎‘methoxy‏ ‎Q‏ تمثل حلقة غير متجانسة عطرية بها 7 ذرات تحتوي على ذرة أو ذرتي ‎ON‏ حيث يتم اختيار ‎٠‏ 62 وول وي وب ؛ كل على حدة؛ من 1 أو ©؛ وحيث تقوم واحدة أو اثنتان من ,6ل ‎Xas‏ و55 و بك بتمثيل 87 وتمثل البقية ©. وإذا كانت ,ل تمثل ©0؛ فإنه يوجد في © المذكورة استبدال اختياري ب ‎fluoro‏ أو ‎tiodo‏ ‏تمثل ذرة واحدة أو أكثر من الذرات التي لها الصيغة )1( اختيارياً نظيراً ‎SUS‏ للكشف؛ كقاعدة حرة ‎free base‏ أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة أو ذوابة ملح؛ بشرط أنه عندما 1 وبع[ ‎VO‏ تمثل ‎H‏ فإن ‎Ry‏ لا تمثل ‎methyl‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎amino‏ أى ‎aminoacetyl sl phenyl amino‏ أو ‎y ys y »)‏ ‎.methoxy‏ ‎Y\V\Y :‏

‎١#“‏ ات في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقا للصيغة ‎HI)‏ ‏لاحر 58 ‎R1‏ ‎Dp‏ ‎Xs‏ ور ‎R2 N‏ ‎H‏ ‏1 ‏حيث : يتم اختيار ‎Ry‏ من : ‎alkyleneOC,; ©‏ من ‎alkyl,‏ م00 عداكللة مر ‎fluoroalkyl,‏ مر ‎alkyl,‏ يرن ‎halogen halo,‏ منت ‎alkyleneNH,, © alkyleneNHC, 3 alkyl, Cy; alkyleneN(C_; alkyl),,‏ مر ‎fluorolkyl,‏ ‎alkyleneN(C,.‏ م ‎alkyleneN(C,.; fluoroalkyl);,‏ من ‎alkyleneNHC;; fluoroalkyl,‏ ‎fluoroalkoxy, amino, NHC, alkyl,‏ يم ‎alkyl)Cy.; fluoroalkyl, hydroxy, Ci. alkoxy,‏ ‎NHC, fluoroalkyl, N(C,.; alkyl), N(C,.; fluoroalkyl),, N(C, alkyl)C,.3 fluoroalkyl,‏ ‎NH(CO)C,3 alkyl, NH(CO)C,; fluorolkyl, NH(CO)C,3; alkoxy, NH(CO)C,; ٠‏ ‎fluoroalkoxy, NHSO,C,3 alkyl, NHSO,C,.; fluoroalkyl, (CO)Cy3 alkyl, (CO)Cis‏ ‎fluoroalkyl, COOH, (CO)C,.; alkoxy, (CO)C,.; fluoroalkoxy, (CO)NH,, (CO)NHC, 3‏ ‎alkyl, (CO)NHC,; fluoroalkyl, (CO)N(Ci.3 alkyl),, (CO)N(C,.; fluoroalkyl),, (CON(C,.‏ ‎alkyl)C\ 3 fluoroalkyl, (CO)N(Cy.s alkylene), (CO)N(Cj.¢ fluoroalkylene) and cyano.‏ 3 ‎٠‏ يتم اختيار ‎Ry‏ من : مبومعاوللة م ‎fluoroalkyl, Ci; alkyleneOCi alkyl,‏ مر ‎halogen halo, Ci alkyl,‏ ‎alkyleneN(C,. alkyl), ©‏ مر ‎alkyleneNHCi_j; alkyl,‏ مر ‎alkyleneNH,,‏ مر ‎fluorolkyl,‏ ‏ب ‎١‏ انا 7<

— ١ 3 alkyleneNHC |; fluoroalkyl, ‏م‎ alkyleneN(C,.; fluoroalkyl),, ‏من‎ alkyleneN(Ci-3 alkyl)C!-; fluoroalkyl, hydroxy, ‏مر‎ alkoxy, ‏م‎ fluoroalkoxy, amino, NHC); alkyl,

NHC, 3 fluoroalkyl, N(C.3 alkyl),, N(C,.5 fluoroalkyl),, N(C,.3 alkyl)C,.; fluoroalkyl,

NH(CO)Cy5 alkyl, NH(CO)C; fluoroalkyl, NH(CO)C,3 alkoxy, NH(CO)C,.; fluoroalkoxy, NHSO,C,; alkyl, NHSO,C,.; fluoroalkyl, (CO)C;; alkyl, (CO)C,; © fluoroalkyl, COOH, (CO)C,.3 alkoxy, (CO)C,; fluoroalkoxy, (CO)NH,, (CO)NHC,., alkyl, (CO)NHC,; fluoroalkyl, (CO)N(C\.; alkyl),, (CO)N(C,.; fluoroalkyl),, (CO)N(C;. 3 alkyl)C.; fluoroalkyl, (CO)N(Cy.6 alkylene), (CO)N(Ca.4 fluoroalkylene) and cyano. يتم اختيار ‎Ry‏ من: ‎alkyleneOC ; Ye‏ من ‎fluoroalkyl, trifluoromethyl,‏ بر ‎alkyl,‏ بر ‎fluoro, bromo, iodo,‏ قد ‎alkyleneNHC, 3 alkyl,‏ م ‎alkyleneNH,,‏ مر ‎alkyl, Cy; alkyleneOC.; fluoroalkyl,‏ ‎alkyleneN(C/ 3‏ قر ‎alkyleneN(Ci3 alkyl), Cj; alkyleneNHC,3; fluoroalkyl,‏ ‎alkoxy, C4‏ بر ‎alkyleneN(C;; alkyl)C,3 fluoroalkyl, hydroxy,‏ من ‎fluoroalkyl),,‏ ‎fluoroalkoxy, amino, NHC; alkyl, NHC, fluoroalkyl, N(C;; alkyl), N(C,3‏ ‎fluoroalkyl)s, N(Ci.3 alkyl)C,.3 fluoroalkyl, NH(Co.; alkylene)G2, N(Co.; alkyl)N(Cy., Vo‏ ‎alkyl)s, N(Co.; alkyl)OCy.; alkyl, NH(CO)C,3 alkyl, NH(CO)C,3 fluoroalkyl,‏ ‎NH(C0)G2, (CO)Ci; alkyl, (CO)Ci3 fluorolkyl, (CO)Ci3 alkoxy, (CO)C,.;‏ ‎fluoroalkoxy, (CO)NH,, (CO)NHC,; alkyl, (CO)NHC,; fluoroalkyl, (CO)N(Cy3‏ ‎alkyl), (CO)N(Cy3 fluoroalkyl),, (CO)N(Cis3 alkyl)C, fluoroalkyl, (CO)N(Ca‏ ‎alkylene), (CO)N(C4 fluoroalkylene), (CO)NH,G2, SO,NH,, SO,NHC,.; alkyl, ٠‏ ‎SO,NHC,; fluoroalkyl, SO,N(C,.; alkyl), SO,N(C) 3 fluoroalkyl),, SO,N(C,.; alkyl)C;.‏ ‎fluoroalkyl, cyano.‏ 3 ‎Y\\Y‏

© — ‎«Gls‏ حيث 61 تمثل؛ ‎TN‏ ‎NOX,‏ ‎nS‏ ‎G1‏ ‎A‏ اختيار ‎Xs‏ من 0 و1111 و ‎NC alkyl‏ و ‎¢NCi.3 fluorolkyl‏ ‎G2‏ تمثل ‎phenyl‏ أو حلقة غير متجانسة عطرية ‎membered aromatic heterocycle‏ تحتوي على © # أو ‎١‏ ذرات؛ بها استبدال اختيارياً بمجموعة استبدال منتقاة من ‎bromo s fluoro‏ و ‎iodo‏ ‏و ‎¢methoxy s methyl‏ © تمثل حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ عطرية بها > ذرات تحتوي على ذرة أو ذرتي ‎N‏ ‏حيث يتم اختيار ‎Xa Xo Xi‏ و, ؛ كل على حدة؛ من ‎FN‏ ©؛ وحيث تقوم واحدة أو اثنتان من 35 و85 و37 و,ل _بتمثيل ‎oN‏ وتمثل البقية ‎¢C‏ ‎٠‏ كقاعدة حرة ‎free base‏ أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة أو ذوابة ملح؛ بشرط أنه عندما ‎RI‏ و 2 تمثل ‎H‏ فإن 3 لا تمثل ‎methyl‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎amino‏ أو ‎phenyl amino‏ أو ‎aminoacetyl‏ أو ‎.methoxy‏ ‏في جانب ‎AT‏ من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة )1( حيث يتم اختيار ‎Ry‏ من : ‎halo s halogen‏ و ‎alkyl‏ ير و ‎alkoxy s hydroxy‏ يرن ‎alkyl ys amino ys‏ متا و ‎NHC;‏ ‎alkyl), s fluoroalkyl | ٠‏ )ل 3 ‎NH(CO)C,.; alkyl‏ و ‎NH(CO)C,.; fluoroalkyl‏ و ‎(CO)NH,‏ ‎(CO)NHC,.; alkyl s‏ و ‎.(CO)NHCi.;3 fluoroalky!‏ ‎YVVY‏

‎١٠١ -‏ — في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقا للصيغة ‎oT)‏ حيث يتم اختيار ‎Ry‏ من ‎alkyl 5 halo s halogen‏ ير و ‎alkoxy 5 hydroxy‏ يم ومصتصة 5 ‎alkyl‏ 0لا و ملاظ ‎alkyl), fluoroalkyl‏ )ل 5 ‎(CO)NH; 5 NH(CO)C,.; fluoroalkyl 3 NH(CO)C,; alkyl‏ ‎(CO)NHC 3 alkyl 5‏ و ‎-(CO)NHCl.; fluoroalkyl‏ ‎fluoro ‏من‎ Rs ‏من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة )1( حيث يتم اختيار‎ Al ‏في جانب‎ 0 amino 3 ‏بر‎ fluoroalkoxy s trifluoromethyl ‏بز و‎ alkoxy s hydroxy s iodo s bromo + ‏و‎ N(Cy5 fluoroalkyl), 5s N(Cy3 alkyl), s NHC,.3 fluoroalkyl ‏و‎ NHC, 3 alkyl s

NH(CO)C,.; alkyl 5 NH(Co.3 alkylene)G2 5 (CO)NH, 5 N(Ci.3 alkyl)C 5 fluoroalkyl ‏حيث يوجد‎ «pyridyl ‏أو‎ phenyl ‏تمثل‎ G2 ‏؛‎ NMes Os NH ‏من‎ Xs ‏اختيار‎ a ‏حيث‎ «Gl ‎fluoro ‏المذكور بمجموعة استبدال منتقاة من‎ pyridyl ‏أو ال‎ phenyl ‏استبدال اختياري في ال‎ Ye .methoxy ‏و‎ methyl ‏و‎ ‎pyridine ‏تمثل حلقة‎ © Cua ‏للصيغة (1)؛‎ ly ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب‎ ‏آل والمتبقي من‎ JX, ‏أو 0؛ وحيثا كر أو‎ N ‏من‎ daa ‏وحيث يتم اختيار رج ود » كل على‎

C ‏را و دكا و وأا وك يمثل‎ ‎٠‏ في ‎LAT cals‏ من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة ‎I)‏ حيث © تمثل حلقة ‎«pyrimidine‏ وحيث يثم اختيار رك و27 » كل على حدة؛ من ‎N‏ أو 0؛ وحيث زكر أو «>تمثل ل وحيث يتم اختيار ك3 و4 ؛ كل على ‎das‏ المتبقي من ‎N‏ وحيث ور أو بك ‎Na‏ ‏في ‎AT Cilla‏ من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقا للصيغة ‎oI)‏ حيث يتم اختيار ‎Ry‏ من ‎fluoro s hydrogen‏ و ‎bromo‏ و ‎amino‏ و ‎methyl‏ و ‎hydroxy‏ و ‎NHMe 5 methoxy‏ و ‎-(CO)NH,‏ ‎YVVY

— \Vv ‏عد‎ في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقا للصيغة ‎ofl)‏ حيث يتم اختيار ‎Ry‏ من .amino ‏و‎ methoxy ‏و‎ hydrogen في جانب ‎LAT‏ من الاختراع؛ يتم توفير مركب ‎Wy‏ للصيغة ‎ofl)‏ حيث يتم اختيار .18 من -(CO)NH, ‏و‎ NHMe 5 methoxy ‏و‎ hydroxy ‏و‎ methyl ‏و‎ amino ‏و‎ bromo ‏و‎ fluoro 5 hydrogen fluoro ‏من‎ Ry ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة (!)؛ حيث يتم اختيار‎ © «Gls (CO)NH, 5 N(Cy.3 alkyl); ‏و‎ amino s NHMe trifluoromethyl ‏و‎ ethoxy s methoxy ‏و‎ حيث يتم اختيار ‎Xs‏ من ‎NH‏ و0 3 ‎.NMe‏ في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب ‎la‏ للصيغة (1)؛ حيث © تمثل حلقة ‎«pyridine‏ وحيث ‎Xp‏ تمثل ‎١!‏ أو ©؛ وحيث ,5ل و55 و تمثل ©. ‎٠‏ في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة ‎Cua oI)‏ © تمثل ‎«pyridine Ads‏ وحيث ‎Xy‏ تمثل ‎oN‏ و ,6ل ورد ‎Cad X35‏ في جانب ‎LAT‏ من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقا للصيغة ‎ofl)‏ حيث © تمثل حلقة

C ‏تمثل‎ X34, ‏و‎ N ‏وحيث بك ور تمثل‎ pyrimidine في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة )1( يشتمل على ذرة ‎MC‏ حيث تمثل ‎Vo‏ بع أو يع إما ‎hydroxy‏ أو ‎amethoxy [''C]‏ وتمثل الأخرى ‎¢H‏ يتم اختيار ‎Rs‏ من ‎NH''CH; sNHMe 5 amino‏ و ‎N(Me)'' CH;‏ ؛ ‎Q‏ تمثل حلقة ‎a Cua «pyridine‏ اختيار رك ورك كل على ‎daa‏ من ‎N‏ أو ‎dua gC‏ لز ويك ‏تمثل ‎N‏ والمتبقي من ‎Xis‏ و720 و75 ويل يمثل ©. ‎١‏ بكلا

— VA — ‏حيث يكون المركب المذكورة‎ (I) ‏من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقا للصيغة‎ AT ‏في جانب‎ ‏عبارة عن:‎ © } > oti ‏ليل‎ ‎Ethyl 2-(6-Piperazin-1-ylpyridin- 3-y})-1 ,3- ‏ل‎ Na i” ‏طعي‎ Ny ‏مك‎ ‎benzothiazole-6- carboxylate Trifluoroacetate 3 a Ra Co —

Ethyl 2-[6-(4-Methylpiperazin-1- yl)pyridin-3- TN CN he

RAP . 7 ky " J Cd yl]-1,3- benzothiazole-6-carboxylate 7 2-[6-(4-Methylpiperazin-1- yl)pyridin-3-yl]-1,3- HN Sn ‏لز‎ ‎| 2 ‏نا نمك‎ benzothiazole-6-carboxamide Acetate ~ 5. fod \ —_ ‏سم‎ ‎6-Methoxy-2-(6-piperazin-1- ‏بن‎ Ipy ridin-3-y 1(-1 ‏ا‎ I ,3- benzothiazole or ‏حر‎ rn ‏يمحر اح ا‎ 6-Methoxy-2-[6-(4- methylpiperazin-1- i ‏ضاي‎ ٍ i ONT yDpyridin-3- yl]-1 ,3-benzothiazole fe = ‏ب‎ — . . ‏ا‎ Nd, ‏الي‎ H— 2-[6-(4-Methylpiperazin-1- yl)pyridin-3-yl]-1,3- WON benzothiazol-6-0l Acetate

Ethyl 2-(6-Methoxypyridin-3-yl)- 1 ,3- ~NT ~~ ‎A A‏ م ‎benzothiazole-6- carboxylate‏ ‎YVVY‏

- ١# - 0 2-(6-Methoxypyridin-3-yl)-1,3-benzothiazole-6- ١ ‏مي‎ Or : ‏حر‎ ‎carboxylic Acid 27 ! 1 إ 2-(6-Methoxypyridin-3-yl)-1 ,3- benzothiazole-6- HN NT a { = 1 0

A aa > carboxamide 2-(6-Methoxy pyridin-3-y I)-N- methyl-1 ,3- ‏8س ير‎ 1 =

H — ‏مر‎ ‎| = NW \ / \ benzothiazole-6- carboxamide 2-(6-Methoxypyridin-3-y1)-6- (pyrrolidin-1- 0 Or — ‏م‎ ‏ب‎ i \ ylcarbonyl)-1,3- benzothiazole

HN ng nn ‏مر‎ ‎2-(6-Piperazin-1-ylpyridin-3-yl)- 1, 3- TT 1 ‏هل لمن‎

Ltd ‏ا‎ ‎benzothiazol-6-amine ‎Te [el N. 7 RE 5 ‏ا ا أ‎

N-[2-(6-Piperazin-1-ylpyridin-3- y 1-1 , 3- ovo |] gh pon ‏م‎ ‎Tn TP rN Sa benzothiazol-6- yl|methanesulfonamide

Hb eT 5 ‏ال‎ a - 3 2-[6-(4-Methylpiperazin-1- yl)py ridin-3-y 1[-1 LL 7 Sf NOT 3- benzothiazol-6-amine Trifluoroacetate t+

St

N-{2-[6-(4-Methylpiperazin-1- yl)py ridin-3-y 1[- o ‏اسن‎ a 1, 3- benzothiazol-6-yl } acetamide ‏ارا‎ ١ ‏با‎

—- YY. oa. en 2-[6-(4-Methylpiperazin-1- yl)pyridin-3-yl]-N- TTT 4 ‏سلا من‎ (2,2,2- trifluoroethyl)-1,3-benzothiazol- 6-amine

SN ‏ا ا‎

Ethyl {2-[6-(4-Methylpiperazin-1-ylpyridin-3- 14 0 To ‏ل( م‎ yl]-1,3- benzothiazol-6-yl} carbamate

No

N-Methyl-2-[6-(4- methylpiperazin-1-yl)pyridin- oo ‏سيل أل امات‎ ‏ااا ا‎ Noe 3 Nd 3- yl]-1,3-benzothiazol-6-amine

H, we 2- (6- methylpiperazin -3-yl)-1 ,3- benzothiazol- ‏سن‎ 6

Pr J \ > \ 6- amine

H

‏ل‎ : NN ren

N-[2-(6-Methoxypyridin-3-yl)- 1,3-benzothiazol- > { .

Y | =F Rd C2 6- yl] acetamide

H

N-[2-(6-Methoxypyridin-3-yl)- 1,3-benzothiazol- Nef RW ‏حم‎ ‏ميض‎ ‎4 —N ‏-ة‎ yllmethanesulfonamide

H . 2-(6-Methoxypyridin-3-y I)-N- methyl-1,3- 7” ‏م03‎ ‎~~ Jf Nd \ benzothiazol-6- amine

Br, 6-Bromo-2-(6-methoxypyridin- 3-yl)-1 ,3- CLO

NF \_ 7 \ benzothiazole ‏بحلا‎ ١ ‏ل‎

—- YY 0 0 2-(6-Fluoropyridin-3-yl)-6- methoxy-1 ,3- 8 =

N HN benzothiazole . 0 5 ‏مسي‎ ‎5-(6-Methoxy-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)-N- TL ‏ييخ أله“‎ methylpyridin-2-amine

Cl 3 1 SN 5-(6-Methoxy-1 ,3-benzothiazol-2-y|)-N-(pyridin- EN Sy A vo 3- ylmethyl)pyridin-2-amine 2-[6-(Methylamino)pyridin-3-yl]- 1 ,3 ROSS CN -[6- -3-yij- 1 ,3- ; NA

Af NN benzothiazol-6-0l 5-(6-Methoxy-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)pyridin-2- TL 0 )

SI MH, 2 7 \ 4 amine ‏ل‎ ‎[N-Dimethyl-3H6]-[5-(6-methoxy-benzothiazol- ‏اص‎ 5 p= ny 2 0 : 2-yD)- pyridin-2-yl]-dimethyl-amine TT . [N-Dimethyl-3H6]-2-(6-dimethylamino-pyridin- CH oT ] . d 0 1 = I; af Ser 3-yl)- benzothiazol-6-0l Tr 1 ‏ع‎ ‎[N-Methyl-3H3]-[5-(6-Methoxy- benzothiazol-2- TLC

N ‏اسل‎ ‏ا‎ : TT yD)-pyridin-2-yl]- methyl-amine

YVY

_ YY _ 0 | HO ‏احص‎ 5 — [N-Methyl-3H3]-2-(6-Methylamino-pyridin-3- | (I~ : i ‏ابر‎ ‎yl)- benzothiazol-6-0l lL 5-(6-methoxy-1,3-benzothiazol- IN 2-y1)-N,N- 5 = / ‏بن‎ ‎8 N dimethylpyridin-2- amine 1 ‏8ص‎ == / 2-[6-(dimethylamino)pyridin-3-y 1]-1 , 3- Tr >)

FN ‏ل ا‎ > benzothiazol-6-ol 2-(2-meth imidin-5-yl)- 1,3-benzothiazol Set -(Z-methoxypyrimidin->-yl)- 1,3-benzothiazole . : hy 0 ory 72

SN ‏ب‎ ‎5-(5-methoxy-1,3-benzothiazol- 2-yl)-N- Cr — ‏ل‎ MH ~g ‏م رم سح‎ > methylpyridin-2-amine 2 -[6-((methylamino)) pyridin -3-y1]- 1,3- CC 227 ‏مخ‎ ١“ benzothiazol-5-ol ‏سح‎ == 2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]- 1,3- Cy

Hy ‏سنا‎ ‎benzothiazol-5-amine ‎5 ٍ

N-ethyl-5-(6-methoxy-1 ,3- benzothiazo)-2- “Xr Net (Lm yD)pyridin-2- amine > ‏ان‎ ١ ‏ب‎

— YY _ ‏رح‎ _ 2-[6-(ethylamino)pyridin-3-yl]- 1 ,3- Cr > n ~~ N Ne benzothiazol-6-0l ~~ RS == Fa

N-ethyl-5-(6-methoxy-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N- ‏ذفن بن‎ methylpyridin-2-amine "3 er = © ‏حص‎ 7 2-[6- ethyl (methylamino)]pyridin-3-yl]-1, 3- ‏.ا‎ ‎Len ef benzothiazol-6-0l 4 6-methoxy-2-[S-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]- Cr ‏مر )مل‎ : ‏سل م سحت‎ ¥ 1,3-benzothiazole 2-(5-fluoropyridin-2-y 1)-6- methoxy-1, 3- Tr 7

A 2 ‏الغا‎ ‎benzothiazole ‎! ‎0 5 — 2-(6-ethoxypyridin-3-y!)-6- methoxy-1 , 3- TH ‏ملأ‎ ‎8 ‏يا الم‎ benzothiazole 6-methoxy-2-(2-piperazin-1- ylpyrimidin-5-yl)- CC I ‏هر“ بم‎ 1,3- benzothiazole 5-(6-methoxy-1,3-benzothiazol- 2-yl)-N, N- 7 | = CoA

Ze \ N \ dimethylpyrimidin-2- amine

YVVY

EE

LH

-[2-(di rimidin- 5-vi1-1 3- -. N 2-[2-(dimethylamino)pyrimidin- 5-yl}-1.3 a 7 \_7 1 benzothiazol-6-o0l 5-(6-methoxy-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-N- Ss oN

YT — JH

NFR eb " methylpyrimidin-2- amine : Co HOLS i 2-[2-(methylamino)pyrimidin-5- yl]-1,3- Tr ‏ل‎ ( NE a 7 7 ‏ا‎ ‎benzothiazol-6-0l ‎0 FS ‏سين‎ N 5-(6-methoxy-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)pyrimidin- 72 Tr 7 pt, ‏م المج‎ 2-amine

CL

6-methoxy-2-(2- methoxypyrimidin-5-yl)-1 ,3- 0 5 ‏الج‎ ‏مر‎ GS benzothiazole ‏ب‎ ‏سر‎ 5 — 6-(6-methoxy-1 , 3-benzothiazol- 2-yl)pyridin-3- TIC > pe 51 ‏ارسي‎ ‎amine ‎6-(6-methoxy-1, 3-benzothiazol- 2-y I)-N, N- —~ ‏ل‎ ‎nN ‎dimethylpyridin-3- amine

HO eS ‏حت‎ ‎2-[5-(dimethylamino)pyridin-2- y1]-1 ,3- Tr ‏بر ار‎

FN ‏كم‎ ١“ benzothiazol-6-ol

YV\Y

— © ١ 2-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)- 1,3- © NY = ‏ير‎ ‎== HN N ‏زا‎ ‎benzothiazole ‎2-(6-aminopyridin-3-yl)-1,3- benzothiazol-6-ol ‏حص‎ = ‏ال‎ TN

AN N

AE TN TN

2-(6- holin-4-ylpyridin-3-yl)- 1,3- | 2 )—N © (6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl) CI Wi benzothiazole

Fs 5 ‏مسيم‎ ‎6-fluoro-2-(6-mogpholin-4- ylpyridin-3-y1)-1,3- C=C 0 benzothiazole

AC 27 5 ‏سحب‎ 0 5-(6-methoxy-1,3-benzothiazol- 2-yl)pyridine-2- ‏ها ملا‎ carboxamide 2-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)- 1,3- | HO ‏ارا م 7 ب‎ benzothiazol-6-ol 8 5 po ‏عت‎ ‎5-(6-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl)-N- YU — rw

Son ‏الا‎ ‎methylpyridin-2-amine ‎32 5 ‏ِب‎ 0 5-)1 ,3-benzothiazol-2- yl)pyridine-2- CIC >

Nu Nf fw, carboxamide

Y\VAY

‏إ‎ ‏كا ال حصي‎ Fm, . ‏حل‎ ‎2-[5-(dimethylami din-2- ylJ-1 ,3- C ‏هم يملا‎ [5-(dimethylamino)pyridin-2- ‏رت‎ «J? J \ benzothiazol-6-0l

Co HO 5 2-(6-aminopyridin-3-yl)-1,3- benzothiazol-6-ol ok ‏ب‎ NA Nr, “N N

FZ | 7: = TN 2-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)- 1,3- - ‏حر‎ © (6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)- 1,3 ge \_/ benzothiazole ‏صر حر كدف‎ 6-fluoro-2-(6-mooholin-4- ylpyridin-3-yl)-1,3- ‏بلا‎ “+ 0 benzothiazole 5-(6-methoxy-1,3-benzothiazol- 2-yl)pyridine-2 age Cr ~(6-methoxy-1,3-benzothiazol- 2-yl)pyridine-2- ‏77ل‎ TN Na carboxamide 2-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)- 1,3- >". ‏ال‎ ‎2 ‏نم‎ ‎benzothiazol-6-0l ‎NN = 5-(6-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yI)-N- ‏د | أ‎ ~=NH ( yh soy \ methylpyridin-2-amine

AS == © 5-(1 ,3-benzothiazol-2- yl)pyridine-2- ©» ‏)د‎ ‏سس سرح‎ N ‏يله‎ ‎carboxamide ‏نا انا أ‎

! سيب 5 © صل- ‎,3-benzothiazol-2-yl)-N- methylpytidin-2- gv.‏ 1(-5 ‎amine‏ ‏ست 5 ‎Ne‏ ‎2-(6-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3- benzothiazol-6-o0l CI =‏ ‎A 5 _‏ ملا ا[ ‎2-(6-bromopyridin-3-yl)-6- methoxy-1 ,3- Or‏ ‎TN =m‏ ‎benzothiazole‏ ‏0 ‏.ب ملعي -3, 1 ‎2-[6-(methylamino)pyridin-3-y!]-‏ ‏سق ]ا برآ ض ‎benzothiazole-6- carboxamide‏ ب- 5 ب -3, 1 ‎2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl}-‏ ‏رآ ‎M N‏ ‎benzothiazol-6-amine‏ ‎N-methyl-2-[6-(methylamino)py ridin-3-yl]-1 ,3- HN 5 w=‏ مر — ‎Tr‏ ‎NN‏ إلى ‎benzothiazol-6-amine‏ ‎“rr 3‏ ‎tino evi.

NH‏ صا ‎(6m‏ - - ‎[N-Methyl-11C]-2-(6-Methylamino-pyridin-3-yl) DOSE No,‏ ‎benzothiazol-6-ol nr‏ في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقا للصيغة ‎ol)‏ حيث تمثل ,2؛ التي لها الصيغة (1)؛ ذرة كربون بها استبدال ب ‎fluoro‏ أو 1000. ب و اراب

‎YA —‏ — في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة ‎oI)‏ حيث يتم اختيار ‎R3‏ التي لها الصيغة )0( » من ‎alkyl‏ م.5020 5 ‎SC. alkyl‏ و ‎SC, fluoroalkyl‏ و ‎alkylene)‏ ين )لا. في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة ‎off)‏ حيث تشكل 81 و82 ‎le‏ ‏حلقة؛ ‏° *—0 في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة ‎oT)‏ حيث يكون المركب المذكورة عبارة ‎toe‏ ‏1 جوع 5 ‎x,‏ * شر مح ‎6-methoxy-2-[5- (methylsulfonyl)pyridin-2-yl]-1,3- Cr‏ ‎o‏ ليم ‎ZN‏ ‎benzothiazole‏ ‎r‏ ‎2-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3- yl)-6-methoxy-1 ~5 Sy 72 8‏ ‎PEA"‏ ‎N sp‏ ‎benzothiazole‏ -3, ب 5سية ار 1 ‎,3]dioxolo[4,5- f][1,3]benzothiazol-6-yl-N- — >‏ 1[-5 4 \ »م ‎[1,3]dioxolo[ f][1,3]benzothiaz y‏ ‎methylpyridin-2-amine‏ ‏ ‎6-methoxy-2-[5- (methylthio)pyridin-2-y1}-1,3- 5, 7‏ =[ 7 ‎benzothiazole‏ ‏~~ —— سر ‎Voge Cg AO‏ ‎6-methoxy-2-(6-py rrolidin-1 - ylpyridin-3-y 1)-1 ,3- Cr r+]‏ به اش ‎benzothiazole‏ ‎YVYY‏

في جانب ‎AT‏ من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقا للصيغة (1)؛ حيث يمثل ما يتراوح من ذرة إلى ثلاث ذرات نظيراً ‎SUE‏ للكشف يتم انتقاؤه من 311 ‎PCF‏ أو حيث تمثل ‎gaa)‏ الذرات ‎Lis AL .‏ للك . يتم انتقاؤه من ‎Me He 8p‏ : في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب ‎lay‏ للصيغة ‎oI)‏ حيث تمثل ذرة واحدة أو أكثر © من ذرات 81 ذرة مرقمة إشعاعياً ‎radiolabeled atom‏ في جانب ‎al‏ من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة (1)؛ حيث تمثل ذرة واحدة أو أكثر من ذرات ‎R2‏ ذرة مرقمة إشعاعياً. في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة (1)؛ حيث تمثل ذرة واحدة أو أكثر من ذرات ‎R3‏ ذرة مرقمة ‎Lela)‏ ‎٠‏ في جانب ‎AT‏ من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة (!)؛ حيث يتم اختيار الذرة المرقمة إشعاعياً المذكورة من ‎PF 18g MM‏ وج! 1 ‎Bly 23 1207 ®Br 4 "Br Bes Be‏ : في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة ‎ofl)‏ حيث يتم اختيار الذرة المرقمة إشعاعياً المذكورة من ‎OF BE GOH‏ و©!! وج ‎JB],‏ ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة ‎oI)‏ حيث يتم اختيار الذرة ‎Add yall‏ ‎٠‏ بشعاعياً المذكورة من ‎CBF‏ ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب ‎lia‏ للصيغة ‎(vi)‏ 6 ‎H‏ ‎RA_ 6 S X—X, H‏ ‎ot Tp‏ ‎N XX, RS5‏ 5 ١لا ‎i‏ ‎١‏ احلا

دا“ حيث: ترتبط الوحدة البنائية ‎O-Ry‏ بموضع 7« وترتبط ذرة ‎hydrogen‏ بموضع © في حلقة ‎tbenzothiazole‏ ‏يتم اختيار 144 من : ‎Si(G3)3, CH2G4, tetrahydropyranyl, 1-ethoxy ethyl, phenacyl, A- bromophenacyl,‏ ‎cyclohexyl, t-butyl, t-butoxycarbonyl, 2,2,2 -trichloroethylcarbonyl and triphenylmethyl. ©‏ يتم اختيار ‎G3‏ من ‎phenyl s Cig alkyl‏ بصورة مستقلة عن بعضهما البعض؛ يتم اختيار 64 من : ‎alkylthio, cyclopropyl,‏ من ‎alkoxy)ethoxy,‏ فر0)-2 ‎alkoxy,‏ مره ‎2-(trimethylsilyl)ethoxy,‏ ‎vinyl, phenyl, p-methoxyphenyl, o-nitrophenyl, and 9-anthryl.‏ ‎Yo‏ 0 تمثل حلقة عطرية غير متجانسة ‎non-heteroaromatic membered‏ بها 1 ذرات؛ تحتوي على ذرة أو ذرتي ‎dua «N‏ يثم اختيار رك ودكد ووكل وبل ؛ كل على حدة؛ من ‎N‏ أو ‎«C‏ وحيث تقوم واحدة أو اثنتان من ,36 و62 و5 و7 بتمثيل ‎oN‏ وتمثل البقية ‎fC‏ ‏يتم اختيار ‎RS‏ من ‎thydrogen s C3 alkyl‏ كقاعدة حرة ‎free base‏ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة ملح. ‎VO‏ في جانب ‎Al‏ من الاختراع؛ يتم توفير مركب ‎ly‏ للصيغة (1711)؛ حيث ‎RE‏ تمثل ‎Si(G3)3‏ ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقا للصيغة ‎(VIE)‏ حيث يتم اختيار ‎RA‏ من : ‎t-butyldimethylsilyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl and ethoxymethyl.‏ ‎YVYYY‏

١ ‏من‎ RA ‏حيث يتم اختيار‎ (VID) ‏للصيغة‎ By ‏من الاختراع؛ يتم توفير مركب‎ AT ‏في جانب‎ .ethoxymethyl ‏و‎ t-butyldimethylsilyl ‏حيث 84 تمثل‎ (VID) ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة‎ .t-butyldimethylsilyl ‏حيث © تمثل حلقة‎ o(VI) ‏للصيغة‎ By ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب‎ © .© ‏تمثلان 27 وز ووأ تمثلان‎ Xy 9 Xp ‏وحيث‎ 017710110106 «pyridine ads ‏تمثل‎ Q ‏حيث‎ ٠ (VID) ‏من الاخترأ ع يتم توفير مركب وفقاً للصيغة‎ Al ‏في جانب‎

C ‏وود تمثل‎ X35 ‏و3‎ oN Jud Xp dung (pyridine ‏حيث © تمثل حلقة‎ (VT) ‏من الاختراع؛؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة‎ AT ‏في جانب‎

C Jw ‏ووأ‎ Xos ‏وإكل‎ NBS ‏وحيث كل‎ Ve hydrogen ‏تمثل‎ RS ‏حيث‎ (VII) ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة‎ ‏حيث يكون المركب‎ (VI) ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب وفقاً للصيغة‎ : ‏المذكور‎ ‎:

I ‏اشم‎ Ty RC = 5-(6-{[terf-butyl(dimethyl)silylJoxy}-1,3- / i ‏لير‎ Jr benzothiazol-2-yl)pyridin-2-amine. tt Ph ES ‏ا‎ FEE 5-[6-(ethoxymethoxy)-1,3-benzothiazol-2- yi] 1 T oh 4

SFE ‏نمة‎ ‎pyridin-2-amine. :

YVYY

_ ؟ ‏ في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب وفقا للصيغة ‎(VI)‏ كمادة منتجة تخليقية ‎H‏ ‎S XX, Cs‏ 6 حارة)»--2 0 ‎ X=X, Rs‏ ل 5 ‎H XIV‏ حيث: © ترتبط ‎OH‏ بموضع 7« وترتبط ذرة ‎hydrogen‏ بموضع © في حلقة ‎tbenzothiazole‏ ‏© تمثل حلقة عطرية غير متجانسة ‎non-heteroaromatic membered‏ بها “7 ذرات تحتوي على ذرة أو ذرتي ‎A dua (N‏ اختيار ‎Xp‏ ورك وول و ؛ كل على حدة؛ من ‎N‏ أو ‎dua gC‏ تقوم واحدة أو اثنتان من ‎Xs sXas Xi‏ و بتمثيل ‎oN‏ وتمثل البقية ‎fC‏ ‏يتم اختيار ‎RS‏ من ‎alkyl‏ من ‎¢hydrogen s‏ ‎٠‏ يتم اختيار 65 من ‎«Cg fluoroalkyls © alkyl‏ حيث يمثل ما يتراوح من ذرة إلى ثلاث ذرات من 05 نظيراً ‎SUE‏ للكشف يتم انتقاؤه من 311 5 ‎PCF‏ أو حيث تمثل إحدى ذرات 05 نظيراً ‎Sls‏ للكشف يتم انتقاؤه من ‎MCMC PF‏ في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب وفقا للصيغة ([)؛ مع مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيد ‎Lay‏ . ‎٠‏ في جانب ‎AT‏ من الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية لتصوير الرواسب شبيه النشا ‎amyloid‏ ‏15 في الجسم ‎wvivo all‏ تشتمل على مركب مرقم إشعاعيا ‎radio-labeled‏ وفقا للصيغة ‎(I)‏ » مع مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيد لانيا . ‎YVVYY‏ vy ‏في‎ amyloid deposits ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير طريقة لقياس الرواسب شبيه النشا‎ ‏في حالة؛ تشتمل على الخطوات التالية: (أ) إعطاء كمية قابلة للكشف من‎ vivo ‏الجسم الحي‎ ‏له الصيغة (1)؛ والكشف عن‎ radio-labeled ‏التركيبة الصيدلانية تشتمل على مركب مرقم إشعاعياً‎ ‏ارتباط المركب بالرواسب شبيه النشا في الحالة. يمكن إجراء الكشف المذكور بالتصوير بأشعة‎ ‏أو إجراء‎ magnetic resonance imaging ‏أو التصوير بالرنين المغناطيسي‎ gamma imaging ‏جاما‎ © ‏قد يُشتبه في إصابة الحالة‎ magnetic resonance spectroscopy ‏قياسات طيفية بالرنين المغناطيسي‎ ‏ومرض‎ Alzheimer’s ‏المذكورة بمرض أو متلازمة منتقاة من المجموعة المتكونة من مرض‎ ‏واللواقح المتجانسة‎ 1005 syndrome ‏ومتلازمة دون‎ familial Alzheimer’s ‏العائلي‎ ‎-apolipoprotein ‏لصميم البروتين الدهني‎ E4 allele ‏ل‎ homozygotes ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1) للاستخدام كعلاج.‎ ٠ ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1) في تصنيع دواء للوقاية من و/أو‎ cognitive ‏وضعف الإدراك‎ Aad Alzheimer’s ‏ومرض‎ Alzheimer’s ‏علاج مرض‎ ‏ومتلازمة‎ cognitive deficit schizophrenia (CDS) ‏في حالات انفصام الشخصية‎ 1 ‏البروتين‎ meal E4 allele ‏ل‎ homozygotes ‏واللواقح المتجانسة‎ Down’s syndrome ‏دون‎ ‎.apolipoprotein ‏الدهني‎ ٠ ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم استخدام مركب له الصيغة )1( في تصنيع دواء للوقاية من و/أو‎

Alzheimer’s ‏علاج مرض‎ ‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم استخدام مركب له الصيغة (1) في تصنيع دواء للوقاية من و/أو‎ cognitive deficit ‏في حالات انفصام الشخصية‎ cognitive impairment ‏علاج ضعف الإدراك‎ .schizophrenia (CDS) | ٠٠

YVYY

- +6

في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير طريقة للوقاية من ‎dfs‏ علاج مرض ‎Alzheimer’s‏

ومرض العائلي ‎familial Alzheimer’s‏ ومتلازمة دون ‎Down's syndrome‏ واللواقح المتجانسة

‎E4 allele — homozygotes‏ لصميم_البروتين الدهني ‎capolipoprotein‏ تتضمن إعطاء كمية

‏فعالة ‎effective amount‏ علاجياً من مركب له الصيغة ‎(I)‏ إلى كائن ثديي ‎mammal‏ - يتضمن

‏© الإنسان - في حاجة إلى هذه الوقاية و/أو العلاج.

‏في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير طريقة للوقاية من و/أو علاج مرض؛ تتضمن إعطاء

‏كمية فعالة ‎effective amount‏ علاجياً من مركب له الصيغة ‎(I)‏ إلى ‎GAS‏ ثديي - يتضمن

‏الإنسان - في حاجة إلى هذه الوقاية و/أو العلاج.

‏في ‎AT ala‏ من الاختراع؛ يتم توفير طريقة للوقاية من و/أو علاج ضعف الإدراك ‎cognitive‏ ‎impairment Yo‏ في حالات انفصام الشخصية ‎cognitive deficit schizophrenia (CDS)‏ تتضمن

‏إعطاء كمية فعالة ‎Ladle effective amount‏ من مركب له الصيغة )1( إلى كائن ثديي ‎mammal‏

‏- يتضمن الإنسان - في حاجة إلى هذه الوقاية و/أو العلاج.

‏تعريفات:

‎Us‏ لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يتضمن مصطلح ‎“alkyl”‏ أو "الزنعانوللة” أ ‎dalkylene‏ عند ‎Vo‏ استخدامه وحده أو كبادئة أو لاحقة؛. مجموعات ‎aliphatic hydrocarbon‏ 0 ذات سلسلة.

‏متفرعة ‎branched chain‏ ومستقيمة ‎straight‏ بها ما يتراوح من ‎١‏ إلى ‎١١‏ ذرة كربون؛ أو العدد

‏المحدد من ذرات الكربون. على سبيل المثال؛ يشير ‎Crgalkyl’‏ " إلى مجموعة ‎alkyl‏ بها ‎١‏ أو

‏" أو © أو ؛ أو © أو ‎+١‏ ذرات كربون. عندما يكون الرقم المحدد المشير إلى مجموعة ال

‎alkylation‏ هو الرقم الصحيح ‎ha’‏ تكون مجموعة الاستبدال عند موضع مجموعة ال ‎alkylation ٠‏ هي ذرة ‎hydrogen‏ على سبيل ‎«Jal‏ تكون ‎(alkyl Co) N‏ مكافئة ل ‎"NH,"‏

‎YVIVY :

‎Yo -—‏ ا ‎Laie (amino)‏ يكون الرقم المحدد المشير إلى مجموعة ‎alkylenyl‏ أو ‎alkylene‏ هو_الرقم الصحيح ‎hea‏ فإنه يثم الربط بين المجموعات التي ‎led ase‏ استبدال في مجموعة ‎alkylenyl‏ أو ‎alkylene‏ على ‎Jus‏ المثال» يكون ‎"NH, (alkylene Co) NH'‏ مكافئاً ل ‎.(hydrazino) "NHNH,"‏ وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ ترتبط المجموعات المتصلة © معاً بمجموعة ‎alkylenyl‏ أو ‎alkylene‏ بذرتي الكربون الأولى والأخيرة في مجموعة ‎alkylenyl‏ ‏أو ‎alkylene‏ في حالة ‎methylene‏ تكون ذرتا الكربون الأولى والأخيرة متماثلتين. على سبيل ‎«JG‏ تكون كل من ‎"(alkylene Ca) N'‏ و" ‎"NH (alkylene C;) N's "(alkylene Cs)‏ مكافئة ل ‎pyrrolidinyl‏ و ‎«piperazinyl 5 piperidinyl‏ على الترتيب. تتضمن مجموعة ال ‎alkylation‏ على سبيل المثال لا الحصرء ‎n-propyl 5 ethyl s methyl‏ ‎i-propyl ٠‏ و ‎n-butyl‏ و ‎i-butyl‏ و ‎sec-butyl‏ و ‎t-butyl‏ و ‎pentyl‏ و ‎hexyl‏ ‏تتضمن مجموعة ال ‎alkylation ene‏ أو ‎calkylenyl‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ ‎methylene‏ ‎.butylene 5 propylene 5 ethylene s‏ ‎ls‏ لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يمثل مصطلح ‎"alkoxy"‏ أو ‎«alkyl ic gana "alkyloxy"‏ مُعرفة كما سبق؛ يرتبط بها العدد المشار إليه من ذرات الكربون من خلال جسر من ‎oxygen‏ ‎VO‏ تتضمن الأمثلة على "(«ميالة"؛ على سبيل المثال لا الحصر: ‎methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, n-pentoxy,‏ ‎isopentoxy, cyclopropylmethoxy, allyloxy and propargyloxy.‏ بالمثل؛ يمثل ‎“thioalkoxy "alkylthio"‏ مجموعة ‎alkyl‏ معرفة كما سبق؛ يرتبط بها العدد المشار إليه من ذرات الكربون من خلال جسر من الكبريت ‎sulphur‏

‎re _‏ _ وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛. تشير المصطلحات ‎‘alkylene fluoro” s "alkyl 5 fluoro”‏ ‎(alkoxy s fluoro’ s‏ عند استخدامها وحدها أو كبادئة أو لاحقة؛ إلى مجموعات يتم فيها استبدال ذرة أو ذرتين أو ثلاث ذرات من ‎hydrogen‏ المرتبط بالكربون في مجموعات ال ‎alkyl‏ ‎alkylene s‏ و ‎alkoxy‏ المناظرة ب ‎fluoro‏ ‏© وتتضمن الأمثلة على ‎calkyls fluoro‏ على سبيل المثال لا الحصر: ‎trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifmoroethyl, 2-fluoroethyl and 3-‏ ‎fluoropropyl.‏ ‏تتضمن الأمثلة على ‎fluoro‏ و ‎calkylene‏ على سبيل المثال لا الحصر: ‎difluoromethylene, fluoromethylene, 2,2-difluorobutylene and 2,2,3-trifluorobutylene.‏ ‎٠١‏ تتضمن الأمثلة على ‎fluoro‏ و ‎alkoxy‏ على سبيل المثال لا الحصر: ‎trifluoromethoxy, 2,2,2- trifluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy and 2,2-‏ ‎difluoropropoxy.‏ ‎LS‏ هو مستخدم في هذه _الوثيقة؛ يشير مصطلح "عطري ‎"aromatic‏ إلى مجموعات ‎hydrocarbonyl‏ بها حلقة كربونية غير مشبعة ‎unsaturated carbon ring‏ واحدة أو أكثر ذات ‎V0‏ خواص عطرية ‎aromatic characters‏ (مثل ‎4n‏ + إلكترونين غير متمركزين) وتشتمل على ما يصل إلى ‎VE‏ ذرة كربون. بالإضافة إلى ‎«ld‏ يشير "عطري غير متجانس ‎"heteroaromatic‏ ‏إلى مجموعات بها حلقة واحدة غير مشبعة ‎unsaturated‏ أو أكثر تحتوي على كربون وذرة واحدة غير متجانسة أو أكثر « لقصعع0100 أو ‎oxygen‏ أو الكبريت ‎sulphur‏ ذات ‎daw‏ عطرية ‎aromatic character‏ (مثل ‎4n‏ + إلكترونين غير متمركزين). ‎YVYY‏

‎ry -‏ - وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير مصطلح ‎Caryl‏ إلى صيغة بنائية حلقية عطرية ‎aromatic ring structure‏ مكونة مما يتراوح من * إلى ‎VE‏ ذرة كربون. تكون الهياكل الحلقية ‎Ring structures‏ العطرية التي تحتوي على © و“ وا ‎Ay‏ ذرة كربون عبارة عن مجموعات عطرية أحادية الحلقة ‎csingle-ring aromatic groups‏ مثل ال ‎phenyl‏ تكون الهياكل الحلقية ‎al ©‏ تحتوي على + أو 9 أو ‎٠١‏ أو ‎١١‏ أو ‎١١‏ أو ‎١“‏ أو ‎VE‏ ذرة كربون عبارة عن مجموعات متعددة الحلقة؛ ‎naphthyl Jie‏ قد يوجد استبدال في الحلقة العطرية ‎aromatic ring‏ عند موضع حلقة واحدة أو أكثر بمجموعات الاستبدال السابق ذكرها. يتضمن مصطلح ‎aryl’‏ كذلك نظم حلقات متعددة بها حلقتين أو أكثر تشترك فيها الحلقتان المتجاورتان في ذرتي كربون أو أكثر (تكون الحلقات عبارة عن حلقات مندمجة) ‎٠‏ حيث تكون واحدة من الحلقات؛ على ‎(JY‏ عطرية؛ ‎٠‏ على سبيل المثال؛ وقد تكون الحلقات الأخرى عبارة عن مجموعات ‎cycloalkyls‏ و/أو ‎cycloalkenyls‏ و/أو ‎cycloalkynyls‏ و/أو ‎aryl‏ و/أو مجموعات حلقية غير متجانسة ‎Lheterocyclyls‏ تنطبق المصطلحات ‎paras metas ortho‏ على مجموعات ‎benzenes‏ التي بها استبدال مزدوج عند ١؛ ‎=F =F‏ و١ء؛‏ ؛- على الترتيب. على سبيل المثال؛ يشير كل من ‎ortho-dimethylbenzene 5 dimethylbenzene—3 ٠‏ إلى نفس المركب. ‎la Vo‏ لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير مصطلح ‎"cycloalkyls'‏ إلى مجموعات حلقية مشبعة ‎saturated ring‏ تحتوي على العدد المحدد من ذرات الكربون. قد تتضمن هذه المجموعات نظم متعددة الحلقات مندمجة أو جسرية. تحتوي مجموعات ‎cycloalkyls‏ المفضلة على ما يتراوح من * إلى ‎٠١‏ ذرات كربون في صيغتها البنائية ‎lal‏ ويفضل أن تحتوي على ¥ و؛ 1505 ذرات كربون في الصيغة البنائية الحلقية. على سبيل المثال؛ يشير ‎"Cig cycloalkyl"‏ إلى ‎٠‏ مجموعات ‎cyclopropyl Jie‏ أو ‎cyclobutyl‏ أو ‎cyclopentyl‏ أو ‎.cyclohexyl‏ ‏بي

ام - ‎ls,‏ لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير مصطلح ‎"halo’‏ أو ‎"halogen’‏ إلى ‎chloro 5 fluoro‏ ‎bromo‏ و1000. يستخدم مصطلح ‎RED‏ المضاد ‎(counterion‏ على سبيل المثال؛ للتعبير عن أنوا ع صغيرة مشحونة بشحنة سالبة؛ ‎acetate 5 hydroxide 5 bromide 5 chloride ie‏ وكبربتات ‎tosylate 5 sulfate‏ و5062©05011007216 وما إلى ذلك.

° وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة. يشير مصطلح ‎de gana’‏ حلقية غير متجانسة ‎"heterocyclyl‏ ‏أو "حلقي غير متجانس ‎"heterocyclic‏ أو ‎dala‏ غير متجانسة ‎‘heterocycle‏ إلى حلقة أحادية ‎monocyclic‏ أو ثنائية ‎bicyclic‏ أو ثلاثية ‎tricyclic‏ مشبعة ‎saturated‏ أو | غير مشبعة 0 أو مشبعة جزئياً ‎partially saturated‏ (إلا في حالة النص على غير ذلك) تحتوي على ما يتراوح من ؟ إلى ‎5١‏ ذرة؛ يتم اختيار ‎١‏ أو ‎JY‏ © أو ؛ أو © ذرات حلقية منها من

‎nitrogen)‏ أو الكبريت ‎sulphur‏ أو ‎oxygen‏ قد تكون عبارة عن كربون أو قد تكون مرتبطة ‎nitrogen‏ إلا في حالة النص على غير ذلك؛ حيث يتم استبدال مجموعة -:011- اختيارياً ب - -(0)©؛ وحيث تتم أكسدة ذرة ‎nitrogen‏ أو كبريت ‎sulphur‏ حلقية اختيارياً؛ إلا في حالة النص

‏على غير ذلك؛ لتكوين ‎N-OXIDE‏ أو ‎«(oxides) S-OXIDE‏ أو يتم تحويل ذرة ‎nitrogen‏ الحلقية

‏إلى الصورة الرباعية ‎quartemized‏ اختيارياً؛ حيث يوجد استبدال اختياري في ‎NH‏ الحلقي

‎halo ‏ويوجد استبدال اختياري في الحلقة بمجموعة‎ cmesyl ‏أو‎ methyl ‏أو‎ formyl ‏أو‎ acetyl — Ve ‏واحدة أو أكثر. ينبغي العلم بأنه عندما يتجاوز إجمالي عدد ذرات 8 و0 في المجموعة الحلقية‎

‏غير المتجانسة ١؛‏ فإن هذه الذرات غير المتجانسة لا تكون متجاورة. إذا كانت المجموعة الحلقية

‏غير المتجانسة المذكورة ثنائية ‎bicyclic‏ أو ثلاثية ‎tricyclic‏ الحلقة؛ فقد تكون حلقة واحدة فقط

‏على الأقل عبارة عن حلقة عطرية غير متجانسة ‎non-heteroaromatic membered‏ أو حلقة

‎٠٠‏ عطرية ‎aromatic ring‏ اختيارياً؛ بشرط ألا تكون حلقة واحدة على الأقل عطرية غير متجانسة 6 000-16108000. إذا كانت المجموعة الحلقية غير المتجانسة ‎heterocyclyl group‏ المذكورة

“ق١‎ _ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ فيجب ألا تكون عطرية ‎aromatic‏ تتضمن الأمثلة على المجموعات الحلقية غير المتجانسة ‎cheterocyclyls‏ على سبيل المثال لا الحصر: ‎piperidinyl, N- acetylpiperidinyl, JV-methylpiperidinyl, iV-formylpiperazinyl, iV-‏ ‎mesylpiperazinyl, homopiperazinyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, morpholinyl,‏ ‎tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, indolinyl, tetrahydropyranyl, dihydro-2/f- ©‏ ‎pyranyl, tetrahydrofuranyl and 2,5-dioxoimidazolidinyl.‏ وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير مصطلح ‎‘heteroaryl’‏ إلى حلقة غير متجانسة عطرية ‎membered aromatic heterocycle‏ غير متجانسة بها ذرة حلقية غير متجانسة ‎heteroatom ring‏ ‎member‏ واحدة على الأقل؛ كالكبريت ‎sulphur‏ أو ‎oxygen‏ أو «ءعهتاه. تتضمن مجموعات ‎٠‏ الأريل غير المتجانسة ‎heteroaryl groups‏ نظم أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ وعديدة الحلقة ‎Le) polycyclic‏ 7 أو أو ؛ حلقات مندمجة على سبيل المثال). تتضمن الأمثلة على مجموعات الأريل غير المتجانسة؛ على سبيل المثال لا الحصرء pyridyl (i.e., pyridinyl), pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl (i.e. furanyl), quinolyl, isoquinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrryl, oxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 1,2,4- Vo thiadiazolyl, isothiazolyl, benzothienyl, purinyl, carbazolyl, benzimidazolyl, indolinyl. ١ ‏وما إلى ذلك. في بعض النماذج؛ تحتوي مجموعة الأريل غير المتجانسة على ما يتراوح من‎

AE ‏أخرى على ما يتراوح من “ إلى حوالي‎ pila ‏ذرة كربون؛ وتحتوي في‎ ٠١ ‏إلى حوالي‎ ‏أو من © إلى حوالي ا أو من © إلى 6 ذرات مكونة لحلقة. في‎ OE ‏أو من ؛ إلى حوالي‎ ‏إلى حوالي 4؛ أو‎ ١ ‏بعض النماذج؛ تحتوي مجموعة الأريل غير المتجانسة على ما يتراوح من‎ Yo ‏فض‎

من ‎١‏ إلى حوالي *؛ أو من ‎١‏ إلى ‎Y‏ ذرة غير متجانسة. في بعض النماذج؛ تحتوي مجموعة الأريل غير المتجانسة على ذرة واحدة غير متجانسة. وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير مصطلح "مجموعة ‎"protecting group Ales‏ إلى مجموعات استبدال مؤقتة تعمل على حماية مجموعة وظيفية تفاعلية محتملة من التحولات © الكيميائية ‎chemical transformations‏ غير المرغوبة. تتضمن مجموعات الحماية ‎protecting‏ ‏5 هذهف على سبيل المثال: ‎silyl ethers s esters carboxylic acids‏ لل ‎acetals s «alcohols‏ ‎ketals 3‏ ل ‎ketones s aldehydes‏ على الترتيب. تتمثل المجموعات الفرعية ‎sub-group‏ من مجموعات الحماية ‎protecting groups‏ في تلك التي تحمي مجموعة ‎nucleophilic hydroxy‏ من إدخال مجموعة ‎calkylation‏ وتسمح ‎٠‏ _بالتالي بإدخال مجموعة ‎alkyl‏ انتقائية عند الموضع ‎N‏ إلى مجموعة ‎amino‏ الموجودة في نفس الجزيء ‎molecule‏ في ظروف قاعدية ‎basic conditions‏ تتضمن الأمثلة على ‎cle sane‏ الحماية هذه؛ على سبيل المثال لا الحصر : ‎methyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, alkoxymethyl and t- buty Idimethylsilyl.‏ وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "أملاح مقبولة صيدلانياً” إلى مشتقات المركبات التي ‎VO‏ يتم الكشف عنهاء حيث يتم تعديل المركب الأصلي بتصنيع أملاح ‎sacidic‏ أو قاعدية منه. تتضمن الأملاح المقبولة صيدلانياً؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ أملاح معدنية أو أملاح أحماض عضوية ‎organic salts‏ لوحدات بنائية قاعدية ك ‎«amines‏ أو أملاح قلوية ‎alkali salts‏ أو عضوية لوحدات ‎ili‏ مثل ‎carboxylic acids‏ وما إلى ذلك. تتضمن الأملاح المقبولة صيدلانياً أملاح تقليدية غير سامة ‎non-toxic‏ أو ‎ammonium salts‏ في الصورة الرباعية ‎quarternized‏ للمركب ‎٠‏ الأصلي؛ التي تتكون على سبيل المثال من أحماض عضوية ‎organic salts‏ أو غير عضوية

‎4١ -‏ — ‎inorganic‏ غير سامة ‎non-toxic‏ تتضمن هذه الأملاح التقليدية غير السامة؛ على سبيل المثال؛ تلك المشتقة من أحماض غير عضوية ‎phosphoric s hydrochloric (fie inorganic‏ وما إلى ذلك؛ والأملاح التي يتم تحضيرها من أحماض عضوية ‎maleic s lactic Jie corganic salts‏

‎cmethanesulfonic 5 benzoic citric 5‏ وما إلى ذلك. © يمكن تخليق الأملاح المقبولة صيدلانياً التي يتناولها الاختراع الحالي من المركب الأصلي الذي يحتوي على جزء قاعدي ‎basic‏ أو ‎acidic‏ بطرق كيميائية تقليدية. بصورة عامة؛ يمكن تحضير هذه الأملاح بتفاعل أشكال حمض أو قاعدة حرة ‎free base‏ من هذه المركبات مع كمية متكافئة ‎stoichiometric amount‏ من القاعدة أو الحمض المناسب في ماء أو في مذيب عضوي ‎organic‏ ‎solvent‏ أو خليط من الاثنين؛ عادة ما يكون وسط غير مائي ‎ether J nonaqueous‏ أو ‎ethyl‏

‎.acetonitrile ‏أو‎ isopropanol ‏أو‎ ethanol ‏أو‎ acetate ٠ hydrolysable ‏كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير مصطلح 'مادة منتجة قابلة للانحلال المائي‎ ‏قابل للانحلال المائي في الجسم الحي (أو قابل للانشطار‎ ester ‏إلى‎ vivo ‏في الجسم الحي‎ amino acid esters Jie chydroxy carboxy ‏يحتوي على مجموعة‎ (I) ‏له الصيغة‎ (cleavable : Jie ©. salkanoyloxymethyl esters ‏أو‎ «methoxymethyl ‏مره مثل‎ alkoxymethyl esters ‏أو‎ ‎pivaloyloxymethyl.

Cs.gcycloalkoxycarbonyloxy Cj.alkyl esters like 1- Vo cyclohexylcarbonyloxy ethyl, acetoxymethoxy, or phosphoramidic cyclic esters. ‏بنائية‎ isomers ‏إلى‎ "tautomer ‏وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛. يشير مصطلح "مركب صنوي‎ ‏الأيزومرية‎ Jie hydrogen ‏ذرة‎ J ‏أخرى توجد متعادلة ناتجة عن‎ structural isomers ‏والكحول‎ ketone ‏حيث يكون للمركب الناتج خواص كل من‎ keto-enol tautomerism ‏الصنوية‎

‎| .unsaturated alcohol ‏غير المشبع‎ | ٠

وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "المركب الثابت ‎compound‏ 51018" و"الصيغة البنائية الثابتة ‎stable structure‏ إلى مركب فعال بدرجة تسمح بالفصل إلى درجة مفيدة من النقاوة ‎purity‏ من خليط التفاعل؛ الصياغة في عامل علاجي ‎therapeutic agent‏ أو تشخيصي فعال. تتضمن مركبات الاختراع كذلك ‎hydrates‏ وذوابات ‎solvates‏ ‏© يتضمن الاختراع الحالي مركبات مرقمة تناظرياً. يشير مركب 'مرقم تناظرياً ‎isotopically-‏ ‎"labeled‏ أو 'مرقم إشعاعياً 8010-1210" أو 'مرقم 200" أو 'قابل للكشف ‎"detectable‏ أو ‎dan‏ بالنشا قابل للكشف" أو "مركب ترابطي ‎"radioligand adie‏ إلى مركب يتناوله الاختراع الحالي يوجد فيه استبدال في ذرة واحدة أو أكثرء أو يتم فيه استبدال ذرة واحدة أو أكثر؛ بذرة ذات ‎ALS‏ ذرية ‎atomic mass‏ أو عدد ذري ‎mass number‏ يختلف عن الكتلة الذرية أو الرقم ‎٠‏ الذري_الموجود_نمطياً في الطبيعة (موجودة طبيعياً). تتضمن_النيوكليوسيدات المشعة 495 المناسبة ‎Jie)‏ النظائر القابلة للكشف) التي يمكن تضمينها في مركبات الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ 211 (يُكتب أيضاً ك 7 للإشارة إلى ‎SH (deuterium‏ (يُكتب ‎Lad‏ ك 7 للإغارة إلى صسدن) ‎IN MCs BCC‏ را 1505 ,180,170 ‎BR‏ ‎35g‏ و 3601 ‎Br By Br 2p,‏ و 3231 و 124 ]125 1311 ‎٠‏ ينبغي كذلك العلم أنه ينبغي ‎VO‏ إثراء المركب المرقم تناظرياً ‎isotopically-labeled‏ الذي يتناوله الاختراع الحالي بنظير قابل للكشف فقط؛ إلى درجة تسمح بالكشف عنه بتقنية مناسبة للاستخدام المقصود منه أو ما يزيد عن ذلك؛ في مركب قابل للكشف يتناوله الاختراع؛ على سبيل المثال؛ مرقم باستخدام ‎MC‏ أو يمكن تكوين ذرة الكربون للمجموعة المرقمة للمركب المرقم بواسطة ©" أو نظائر كربونية ‎carbon-‏ ‎isotopes‏ أخرى في كسر _ من الجزيئات ‎molecules‏ يعتمد النويدة المشعة ‎radionuclide‏ ‎٠‏ المستخدم في المركبات المرقمة إشعاعياً ‎Je 4,58 radiolabeled compounds‏ الاستخدام المحدد لهذا المركب المرقم إشعاعياً ‎radio-labeled‏ على سبيل المثال؛ تكون المركبات المشتملة الى

على 311 أو © أو ‎PT‏ هي المركبات الأكثر فائدة بصورة عامة في ترقيم اللويحات أو المستقبل؛ في المعمل؛ واختبارات المقارنة. تكون ‎TC‏ ©2! أو ‎JOR BF‏ 201 أو 221 أو 1 أو :”7 أو ‎Br‏ هي الأكثر فائدة بصورة عامة في تطبيقات التصوير في الجسم الحي ‎Vivo‏ ‏© في أحد نماذج الاختراع؛ يتم التعبير عن النيوكليدات المشعة ‎radionuclides‏ بواسطة 311 ‎8p J‏

أو ‎Je JF‏ عت ‎rege fpr Me Jf‏ !2 أى ‎jsp yp‏ راثا تتضمن الأمثلة على "الكمية الفعالة* كميات تسمح بتصوير الراسب (الرواسب) شبيه النشا 40 في الجسم الحي ‎vivo‏ ينتج ‎lie‏ سمية مقبولة ومستويات إتاحة حيوية للاستخدام الدوائي ؛ و/أو ‎aie‏ تحلل الخلية ‎cell degeneration‏ والسمية المتعلقة بتكون ألياف. ّ heteroaryl ‏بها استبدال بمجموعة أريل غير متجانسة‎ benzotbiazoles ‏يوفر الاختراع مركبات‎ ٠١ ‏ومركبات منتجة‎ amyloid ‏كعوامل تصوير شبيه النشا‎ radiolabeled atom ‏مرقمة إشعاعيا‎ ‏يتم تحضيرها منها.‎ synthetic precursor compounds ‏تخليقية‎ ‏ومن ثم؛‎ Alzheimer's ‏مرض‎ zie ‏يُعتقد إمكانية استخدام مركبات الاختراع الحالي في‎ ‏يُتوقع أن تكون مركبات الاختراع الحالي وأملاحها فعالة في مقابل الأمراض المتعلقة بالعمر؛‎

9 ك ‎Alzheimer's‏ وكذلك الأمراض الأخرى المتعلقة ب ‎Jie AP‏ متلازمة دون ‎Down's‏ ‎syndrome‏ و الاعتلال الوعائي لشبيه ‎.B-amyloid angiopathy Lill‏ من المتوقع استخدام مركبات الاختراع الحالي كعوامل فردية؛ ولكن من الممكن أيضاً استخدامها مع نطاق واسع من عوامل تدعيم ضعف الإدراك ‎.cognition deficit enhancement‏

في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً أو ذوابة أو ‎ester‏ قابل للانحلال في الجسم ‎vivo all‏ أو يتم إعطاء تركيبة صيدلانية أو صيغة تحتوي على مركب له الصيغة )1( في نفس الوقت أو تتابعياً أو بصورة منفصلة مع مركب فعال صيدلانياً أو مركبات مستخدمة في الطرق العلاجية لمرض ‎Alzheimer’s‏ تتضمن؛ على سبيل © المثالء؛ ‎tacrine 5 memantine 5 donepezil‏ ومكافئات ‎(isomers) isomer 5 equivalents‏ ونواتج أيض ‎metabolite‏ فعالة دوائياً منها. طرق الاستخدام: يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي لتحديد ‎iron‏ وجود و/أو موضع و/أو كمية راسب شبيه ‎amount amyloid deposit La‏ _واحد أو أكثر في عضو أو جزء بالجسم؛ يتضمن مخ حيوان ‎brain, animal ٠‏ يتضمن الراسب (الرواسب) شبيه النشاء على سبيل المثال لا ‎and‏ راسب (رواسب) ‎AB‏ في حالة السماح باتباع التسلسل المؤقت للترسب شبيه النشا ‎amyloid‏ يمكن استخدام مركبات الاختراع كذلك في الربط بين الترسب شبيه النشا وبدء الأعراض الإكلينيكية ‎clinical symptoms‏ المرتبطة بمرض أو اضطراب أو حالة. يمكن استخدام مركبات الاختراع لعلاج أو تشخيص مرض أو اضطراب أو حالة تتسم بالترسب ‎and‏ النشاء ‎ADs AD Jae‏ ‎٠‏ العائلي ومتلدزمة ‎Down's syndrome (se‏ والنشوانية ‎amyloidosis‏ واللواقح المتجانسة 58 ل ‎E4 allele‏ لصميم البروتين الدهني ‎.apolipoprotein‏ ‏تحدد الطريقة التي يتناولها هذا الاختراع وجود وموضع الرواسب شبيه النشا ‎amyloid deposits‏ في عضو أو جزء بالجسم؛ يفضل أن يكون المخ ‎brain‏ لمريض. تتضمن الطريقة الحالية إعطاء كمية ‎ALE‏ للكشف من التركيبة الصيدلانية إلى مريض» تحتوي على مركب مرتبط بالنشا ‎Ye‏ يتناوله الاختراع الحالي يُعرف باسم "مركب قابل للكشف"؛ أو ملح منه قابل للذوبان في الماء اجا

— ه64

مقبول صيدلانياً. يشير مصطلح 'كمية ‎ALE‏ للكشف" إلى أن كمية المركب القابل للكشف التي يتم ا إعطاؤها كافية للسماح بالكشف عن ارتباط المركب بالنشا. يشير مصطلح ‎aS"‏ فعالة ‎effective‏ ‎amount‏ تصويريا” إلى أن كمية المركب القابل للكشف التي يتم إعطاؤها كافية للسماح بتصوير

ارتباط المركب بالنشا. © يستخدم الاختراع مسابر ‎probes‏ للنشا تعمل على قياس ترسب النشا في الجسم الحي ‎vivo‏ مع تقنيات تصوير عصبي ‎neuroimaging techniques‏ لا تستلزم النفاذ إلى أعضاء الجسم؛ مثل إجراء ‎lull‏ طيفية بالرنين المغناطيسي ‎magnetic resonance spectroscopy (MRS)‏ أو التصوير بالرنين المغناطيسي ‎(MINI)‏ أو التصوير بأشعة ‎Jie (gamma imaging ls‏ التصوير المقطعي لانبعاث البوزترون ‎yp saill 5 positron emission tomography (PET)‏ المقطعي ‎٠‏ بالكمبيوتر لانبعاث الفوتون الأحادي ‎single-photon emission computed tomography‏ ‎(SPECT)‏ يشير مصطلح "التصوير في الجسم الحي ‎Vivo‏ إلى أية طريقة تسمح بالكشف عن ‎benzothiazole (Fide‏ مرقم به استبدال بمجموعة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ كما هو مذكور في هذه الوثيقة. بالنسبة للتصوير بأشعة جاما ‎<gamma imaging‏ يتم قياس الإشعاع المنبعث من العضو أو جزء الجسم المفحوص والتعبير عنه كارتباط كلي أو كنسبة يتم فيها ‎VO‏ توية الارتباط الكلي في أحد الأنسجة بالارتباط الكلي في نسيج ‎HAT‏ لنفس الحالة (بقسمته عليه؛ على سبيل المثال) في أثناء عملية التصوير داخل الجسم الحي. يتم تعريف الارتباط الكلي في الجسم الحي بالإشارة الكلية التي يتم الكشف عنها في نسيج بواسطة تقنية تصوير في الجسم الحي؛ دون الحاجة إلى إجراء تصحيح بحقن كمية مماثلة من المركب المرقم مرة أخرى مع زيادة كبيرة المركب غير المرقم المطابق كيميائياً. يشير مصطلح ‎AN‏ إلى كائن دبي ‎mammal | ٠١‏ يفضل أن يكون إنسان؛ والأفضل أن يكون إنسان يشتبه في إصابته بالعته ‎.dementia‏ ‎١‏ أ

+4 - لأغراض التصوير في الجسم الحي؛ يكون نوع أداة الكشف المتاح عاملاً رئيسياً في اختيار ترقيم بعينه. على سبيل المثال؛ تكون النظائر النشطة إشعاعياً ‎Fy‏ مناسبة على وجه الخصوص للتصوير في الجسم الحي في الطرق التي يتناولها الاختراع الحالي. يحدد نوع الأداة المستخدمة اختيار النويدة المشعة ‎radionuclide‏ أو النظير الثابت. على سبيل ‎(Jd)‏ يجب أن يكون للنيوكليد © المشع ‎radionuclide‏ المنتقى نوع تلف يمكن الكشف عنه بواسطة نوع الأداة المستخدم. يجب كذلك وضع نصف ‎jee‏ النويدة المشعة ‎radionuclide‏ في ‎lac)‏ فيجب أن يكون نصف العمر طويلاً بحيث يكون النويدة المشعة قابلاً للكشف عنه حتى عند امتصاصه بأكبر قدر ممكن بواسطة العضو المستهدف؛ وفي نفس الوقت يجب ألا يطول نصف العمر بحيث لا يحصل العائل على إشعاع ضار. يمكن الكشف عن المركبات المرقمة إشعاعياً ‎radiolabeled compounds‏ التي ‎Ye‏ يتناولها الاختراع بالتصوير بأشعة ‎Cus (gamma imaging lela‏ يتم الكشف عن التعرض لإشعاع ‎gamma irradiation lela‏ المنبعث بطول الموجة المناسب. تتضمن طرق التصوير بأشعة ‎(gamma imaging Lela‏ على سبيل المثال لا الحصرء ‎PET SPECT‏ . يفضل أن يفتقر الترقيم المشع المختار؛ في حالة الكشف باستخدام ‎(SPECT‏ إلى انبعاث الجزيئات ‎«molecules‏ ‏وأن يعمل على انبعاث عدد كبير من ‎photons‏ في نطاق يتراوح من ‎١40‏ إلى ‎٠٠00‏ كيلو ‎٠‏ إلكترون فولت. : بالنسبة للكشف باستخدام ‎PET‏ يكون الترقيم المشع عبارة عن نيوكليد مشع ‎radionuclide‏ باعث للبوزيترون ‎«positron-emitting‏ مثل عل يتم إفناؤه لتكوين نوعي أضعة ‎(gamma rays la‏ )01 كيلو إلكترون فولت؛ يمكن الكشف عنهما بكاميرا ‎PET‏ ‏في الاختراع الحالي؛ يتم تصنيع مركبات ‎compounds‏ /مسابر ‎probes‏ مرتبطة بالنشا مفيدة ‎Yo‏ للتصوير في الجسم الحي ‎vivo‏ وقياس الترسب شبيه النشا ‎amyloid‏ يتم استخدام هذه المركبات مع تقنيات التصوير العصبي ‎neuroimaging techniques‏ التي لا تستلزم النفاذ إلى أعضاء ‎١‏ احلا

الجسم؛ ‎of ja) Jie‏ قياسات طيفية بالرنين المغناطيسي ‎magnetic resonance spectroscopy‏ ‎(MRS)‏ أو التصوير بالرنين المغناطيسي ‎magnetic resonance imaging (MRI)‏ أو التصوير المقطعي لانبعاث البوزترون ‎positron emission tomography (PET)‏ والتصوير المقطعي بالكمبيوتر لانبعاث الفوتون الأحادي ‎single-photon emission computed tomography‏ ‎(SPECT) ©‏ وفقاً لهذا الاختراع؛ قد تكون مشتقات ‎benzothiazole‏ التي بها استبدال بمجموعة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ مرقمة باستخدام 7 "' أو ‎BC‏ في ‎Alla‏ استخدام تقنية ‎MRS‏ أو ‎(MRI‏ بواسطة تقنيات كيمياء عضوية ‎organic chemistry techniques‏ معروفة في هذا المجال. قد تكون المركبات أيضاً مرقمة إشعاعياً ‎radiolabeled atom‏ باستخدام ‎BF‏ أو ©'' أو + أو ‎of "Br‏ عند استخدام تقنية ‎PET‏ بواسطة تقنيات معروفة في هذا المجال؛ ذكرها كل من : ‎POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY AND AUTORADIOGRAPHY 391- 450 ٠‏ ‎(Raven Press, 1986).‏ يمكن كذلك ترقيم المركبات إشعاعياً ‎radiolabeled‏ باستخدام ‎PN PL‏ عند استخدام تقنية

: ‏بواسطة أي من التقنيات المتعددة المعروفة في هذا المجال؛ انظر على سبيل المثال‎ SPECT ‏كذلك ترقيم المركبات‎ Say (Kulkarni, Int.

J.

Rad.

Appl. &lInst. (Part B) 18: 647 (1991) ‏يمكن أن يقوم‎ technetium-99m ("Tc) Jie ‏بشعاعياً باستخدام ترقيمات إشعاعية فلزية معروفة؛‎ Vo ‏ذوو الخبرة العادية في مجال الترقيم الإشعاعي بتعديل مجموعات الاستبدال للحصول على‎ ‏دون إجراء تجارب لا داعي لها.‎ metal ons ‏مركبات ترابطية تعمل على الارتباط بأيونات الفلز‎ ‏للكشف عن‎ metal radiolabeled compound (sll ‏يمكن استخدام المركب المرقم إشعاعياً‎ ‏تتسم كيفية تحضير مشتقات 76-9980 المرقمة إشعاعياً‎ amyloid deposits ‏الرواسب شبيه النشا‎

‎radiolabeled atom ١‏ معروفة في هذا المجال. انظر؛ على سبيل المثال:

‏| لا ‎١‏ رحلا

م4 ‎Oya et al Nuclear‏ و )1999( ,26(2):217-24 ‎Zhuang et al.

Nuclear Medicine & Biology‏ ‎Medicine &Biology 25(2): 135-40, (1998) s Horn et al Nuclear Medicine &Biology‏ .)1997( ,24(6):485-98 بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن ترقيم المركبات باستخدام 311 و©""' وآ" بطرق معروفة للمتمرسين في © هذا المجال؛ للكشف عن اللويحات شبيه النشا ‎amyloid plaques plaque‏ في المعمل والعينات المأخوذة بعد الوفاة. قد تستخدم طرق الاختراع الحالي نظائر يمكن الكشف عنها بإجراء قياسات طيفية بالرنين المغناطيسي ‎magnetic resonance spectroscopy‏ لأغراض التصوير وإجراء قياسات طيفية في الجسم الحي ‎vivo‏ تتضمن العناصر المفيدة على وجه الخصوص في إجراء قياسات طيفية في ‎Ve‏ الجسم الحي ‎BC 5 UF vivo‏ تتضمن النظائر المشعة ‎radioisotopes‏ المناسبة لأغراض الاختراع الحالي مواد باعثة لجزيئات 8 ومواد باعثة لجزيئات جاما 8 ومواد باعثة لل ‎positron‏ ومواد باعثة للأشعة السينية ‎x-ray‏ تتضمن هذه النظائر المشعة ‎BF, PI Ps PL 1201 radioisotopes‏ رو ‎TRr,‏ ‎Brg‏ تتضمن النظائر الثابتة المستخدمة في التصوير بالرنين المغناطيسي ‎magnetic resonance‏ ‎imaging (MRD ٠‏ أو إجراء قياسات طيفية بالرنين المغناطيسي ‎(MRS)‏ وفقاً لهذا الاختراع» ©'' أو م8 عند استخدام تقنية ‎PET‏ للتصوير في الجسم الحي ‎PL vivo‏ عند التصوير باستخدام تقنية ‎“F 5 «SPECT‏ عند استخدام تقنية ‎MRS‏ أو ‎MC Hs MRI‏ عند إجراء دراسات في المعمل. ولكن؛ يمكن استخدام أية طريقة تقليدية لتصور المسابر التشخيصية ‎diagnostic probes‏ وفقاً لهذا الاختراع. ‎١‏ بحلا

- ge

يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي بأية وسيلة معروفة للمتمرسين في هذا المجال. على سبيل ‎Jia‏ يمكن إعطاؤها إلى حيوان موضعياً ‎topically‏ أو جهازياً عن طريق الفم ‎orally‏ أو عن طريق غير معوي ‎parenterally‏ أو برذاذ مستنشق ‎inhalation spray‏ أو موضعياً ‎topically‏ أو عن طريق المستقيم ‎rectally‏ أو عن طريق الأنف ‎nasally‏ أو عن طريق الأشداق ‎buccally‏ أو عن © طريق المهيل ‎vaginally‏ أو حاوية مزروعة ‎implanted reservoir‏ يتضمن مصطلح "غير معوي ‎"parenterally‏ وفقاً لما هو مستخدم في هذه _الوثيقة؛ تقنيات حقن وتسريب تحت الجلد ‎subcutaneous‏ وفي الوريد 5 وفي الشريان ‎intra-arterial‏ وفي العضل ‎intramuscular‏ ‏وداخل الغشاء البريتوني ‎intraperitoneal‏ وداخل الغمد ‎intrathecal‏ وفي البطين ‎intraventricular‏

وفي القص ‎intrasternal‏ وداخل الجمجمة ‎intracranial‏ وفي العظم ‎.intraosseous‏

‎٠‏ تختلف طريقة الإعطاء وفقاً لعوامل متعددة من بينها العمر ووزن الجسم والصحة العامة والنوع ووجبة المريض؛ ويسهل على ذوي الخبرة العادية في هذا المجال تحديد ‎ron‏ إجراءات إعطاء ‎Aina‏ بصورة روتينية. تكون مستويات الجرعة المتراوحة من حوالي 0009 ميكرو جرام/ كجم/ يوم إلى حوالي ‎٠‏ مجم/_كجم/ يوم من مركب الاختراع مفيدة للاستخدام في الطرق التي يتناولها

‎Ve‏ الاختراع. في ‎al‏ النماذج؛ يتراوح مستوى الجرعة من حوالي 5009© ميكرو جرام/ كجم/ يوم إلى حوالي ‎٠١‏ جم/ كجم/ يوم. في نموذج ‎Al‏ يتراوح مستوى الجرعة من حوالي ‎٠,01‏ ‏ميكرو جرام/ كجم/ يوم إلى حوالي ‎٠0٠١‏ جم/ كجم/ يوم. في نموذج ‎Al‏ يتراوح مستوى الجرعة من حوالي ‎١١‏ مجم/ كجم/ يوم إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ كجم/ يوم. يتفاوت مستوى الجرعة المحدد لأي مريض بناء على عوامل متعددة؛ منها فعالية المركب

‎٠‏ المستخدم والسمية المحتملة له وعمر ووزن المريض وصحته العامة ونوعه ‎dingy‏ ووقت

‏لا ‎١‏ رالا

الإعطاء ومعدل الإفراز وتوليفة العقاقير وطريقة الإعطاء. نمطياً؛ يمكن الاستعانة بنتائج دراسة تأثيرات الجرعة في المعمل في تحديد ‎fron‏ الجرعات المناسبة للمريض. تفيد في ذلك بالمثل الدراسات التي أجريت على حيوانات التجارب. تعد العوامل التي تُحدد في ضوئها مستويات الجرعة المناسبة معروفة في هذا المجال ومعروفة للأطباء ذوي المهارة العادية. © يمكن الاعتماد على أي نظام إعطاء لتنظيم وقت وتتابع إعطاء العقار؛ ويمكن تكراره وفقاً لما هو ضروري لاإستكمال العلاج وفقا للطرق المذكورة في الاختراع. قد يتضمن النظام العلاج المسبق و/أو الإعطاء المشترك مع عامل (عوامل) علاجي آخر إضافي. في أحد النماذج؛ يتم إعطاء مركبات الاختراع إلى كائن ثديي ‎cmammal‏ يتضمن الإنسان؛ يشتبه بإصابته أو بأنه عرضة للإصابة بمرض أو اضطراب أو ‎Als‏ تتسم بالترسب شبيه النشا ‎Vo‏ 480ه. قد يكون الكائن عبارة عن إنسان متقدم في العمر. في أحد النماذ ج يتم توفير مركبات مفيدة كمركبات منتجة وطرق لتحضيرها ‎٠‏ يمكن استخدام هذه المركبات المنتجة كمواد بادئة تخليقية ‎synthetic starting materials‏ لتضمين شظايا جزيئية مرقمة ‎cabeled molecular fragments‏ مما يؤدي إلى الحصول على مشتقات ‎benzothiazole‏ ‏التي بها استبدال بمجموعة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ المرقمة إشعاعياً ‎radiolabeled atom‏ ‎٠‏ كعوامل تصوير ‎imaging agents‏ شبيه النشا. طرق للكشف عن الرواسب شبيه النشا ‎amyloid deposits‏ في المعمل : يوفر الاختراع كذلك طريقة للكشف عن راسب ‎(deposits) deposit‏ شبيه النشا في المعمل تتضمن: ‎(V)‏ ملامسة نسيج الجسم بكمية فعالة ‎Ladle effective amount‏ من مركب الاختراع؛ حيث يرتبط المركب بأي راسب (رواسب) شبيه النشا في النسيج؛ و(7) الكشف عن ارتباط ‎Ye‏ المركب براسب (رواسب) شبيه النشا في النسيج. احا

١ه‏ يمكن الكشف عن الارتباط بأية وسيلة معروفة في هذا المجال. تتضمن الأمثلة على وسائل الكشف؛ على سبيل ‎JE‏ لا الحصر؛ تقنيات ميكروسكوبية ‎Be microscopic techniques‏ الكشف الميكروسكوبي المزود بمجال ساطع محيط بالعنصر ‎bright-field‏ والكشف الميكروسكوبي بواسطة الوميض ‎fluorescence‏ والكشف الميكروسكوبي بالليزر ‎laser-confocal‏ أحادي البؤورة والكشف © الميكروسكوبي ذي القطبية المتقاطعة ‎.polarization microscopy‏ التركيبات الصيدلانية: يوفر الاختراع كذلك تركيبة صيدلانية تشتمل على: ‎)١(‏ كمية فعالة ‎effective amount‏ من مركب واحد يتناوله الاختراع على الأقل ؛ و(7) مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً. قد تحتوي التركيبة على مكون واحد أو أكثر مقبول ‎Lana‏ مثل واحد أو أكثر مما يلي: عامل ‎٠‏ ترطيب ‎wetting agent‏ وعامل منظم ‎buffering agent‏ وعامل ‎suspending agent (la‏ وعامل تزليق ‎lubricating agent‏ وعامل استحلاب ‎emulsifier‏ وعامل تفتيت ‎disintegrant‏ وعامل امتصاص ‎absorbent‏ ومادة حافظة 6 ومخفض للتوتر السطحي ‎surfactant‏ وعامل تلوين ‎colorant‏ وعامل إضفاء نكهة ‎flavorant‏ وعامل تحلية ‎sweetener‏ وعامل علاجي ‎.therapeutic agent‏ ‎١٠‏ يمكن صياغة التركيبة في شكل صلب ‎solid‏ أو سائل ‎liquid‏ أو جل ‎gel‏ أو مُعلق ‎suspension‏ ‏لإعطائها كالتالي: ‎)١(‏ عن طريق الفم «ال:0؛ كجرعة (محلول مائي ‎aqueous‏ أو غير مائي ‎nonaqueous‏ أو معلق)؛ وقرص (لامتصاصه عبر الأشداق ‎buccal‏ أو تحت اللسان ‎sublingual‏ ‏أو امتصاصه ‎absorption‏ بواسطة الجسم) وحبة كبيرة ومسحوق وحبيبة ومعجون لاستخدامه على اللسان وكبسولة جيلاتين صلبة وكبسولة جيلاتين رخوة ورشاش عن طريق ‎orally dl‏ ‎٠‏ | ومستحلب ‎emulsion‏ ومستحلب )38( ‎«microemulsion‏ أو ‎(Y)‏ أو عن طريق غير معوي اي

‎ov _‏ — ‎parenteral administration‏ بحقن محلول معقم ‎sterile solution‏ أو معلق ‎suspension‏ أو صيغة لانبعاث العامل النشط تدريجياً تحت الجلد أو في العضل ‎intramuscular‏ أو في الوريد أو خارج الأم الجافية؛ أو )9 الاستخدام الموضعي ‎topical‏ ؛ ككريم أو مرهم ‎ointment‏ أو ضمادة أو رشاش مقنن الانبعاث يتم استخدمه على الجلد ‎skin‏ أو (؛) في المهبل ‎intravaginal‏ أو في © المستقيم 01:8:6181 ككعكة الرحم أو معجون ‎pessary‏ أو كريم أو رغوة ‎foam‏ أو )0( تحت اللسان ‎sublingual‏ أو (7) في العين ‎(V) ocular‏ عبر ‎«transdermal aad‏ أو ‎(A)‏ عن طريق الأنف ‎nasal‏ ‏في أحد النماذج؛ تتم صياغة التركيبة للإعطاء عن طريق الوريد ‎cintravenous‏ وتشتمل المادة الحاملة ‎carrier‏ على مائع ‎fluid‏ و/أو ‎Jee‏ غذائي. في نموذج ‎al‏ يمكن أن ترتبط التركيبة ‎Ye‏ بالنشا على وجه التحديد ‎iron‏ الجسم الحي 0 ويمكن أن تخترق حاجز الدم ‎blood-‏ ‎barrier‏ — المخ «نه:؛ ولا تكون سامة عند مستويات الجرعة المناسبة و/أو يستمر تأثيرها لفترة مناسبة. في نموذج ‎«AT‏ تشتمل التركيبة على حوالي ‎٠١‏ مجم من ألبومين مصل بشري ‎human‏ ‎¢serum albumin‏ وما يتراوح من حوالي 0.0005 إلى 5560 مجم من مركب الاختراع الحالي لكل مل من محلول ‎phosphate‏ منظم يحتوي على ‎NaCl‏ ‎ig ٠‏ الاختراع الحالي كذلك تركيبات تحتوي على مركب له الصيغة (1)؛ ومادة حاملة ‎carrier‏ أو مخففة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانياً أو سواغ ‎excipient‏ ‏يوفر الاختراع الحالي كذلك طرقاً لعلاج أو الوقاية من مرض متعلق ب ‎AP‏ مريض؛ تتضمن إعطاء كمية فعالة ‎effective amount‏ علاجياً من مركب له الصيغة (1) إلى مريض. يوفر الاختراع الحالي كذلك مركب له الصيغة (1) للاستخدام كدواء. ‎YVVY‏

“*ه - قد يكون لبعض المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ مراكز فراغية ‎Laid) stereogenic centres‏ و/أو مراكز أيزوميرية هندسية ‎E- isomer) geometric isomeric centres‏ و-7 ‎o‏ وينبغي العلم بأن الاختراع يتضمن جميع هذه الإيزومرات الضوئية ‎optical isomers‏ والمتشاكلات ‎enantiomers‏ ‎Cla gd a‏ التجاسم ‎diastereoisomers‏ وال ‎isomers‏ بطيئة التحول_ البيني والإيزومرات © الهندسية ‎.geometric isomers‏ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مركبات لها الصيغة (1)؛ سبق تعريفها في هذه الوثيقة؛ وكذلك أملاح منها. تكون الأملاح المستخدمة_ في التركيبات الصيدلانية عبارة عن أملاح مقبولة (1) ‏ولكن يمكن أن تكون الأملاح الأخرى مفيدة كذلك في إنتاج مركبات لها الصيغة‎ Li a ‏يمكن استخدام مركبات الاختراع كأدوية. في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركبات لها‎ ‏أو مواد منتجة قابلة للتحلل‎ tautomers ‏الصيغة )1( أو أملاح مقبولة صيدلانياً أو مركبات صنوية‎ ٠ ‏للاستخدام كأدوية. في بعض النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي‎ vivo ‏في الجسم الحي‎ hydrolysable ‏مركبات مذكورة في هذه الوثيقة للاستخدام كأدوية لعلاج أو الوقاية من مرض متعلق‎

Down's ‏عبارة عن متلازمة دون‎ AB ‏نماذج أخرى؛ يكون المرض المتعلق ب‎ GAR ‏ب‎ ‏أو الاعتلال الوعائي لشبيه‎ 8 amyloid ‏لشبيه النشا‎ angiopathy ‏أو الاعتلال الوعائي‎ syndrome hereditary cerebral ‏أو النزيف المخي الوراثي‎ cerebral amyloid angiopathy ‏النشا المخي‎ ٠ ‏(ضعف‎ MCI ‏أو‎ cognitive impairment ‏اضطراب متعلق بضعف الإدراك‎ hemorrhage memory ‏أو فقد الذاكرة‎ Alzheimer’s ‏أو مرض‎ (mild cognitive impairment ‏الإدراك الطفيف‎ ‏أو‎ Alzheimer’s ‏المرتبط بمرض‎ attention deficit symptoms olay) ‏أو أعراض ضعف‎ 5 ‏أو العته ذي الأصل الوعائي‎ Alzheimer’s ‏المرتبط بمرض‎ neurodegeneration ‏الضمور العصبي‎ dementia degenerative ‏أو العته ذي أصل ضموري‎ dementia mixed vascular origin ‏المختلط‎ ٠٠0٠ ‏أو‎ senile dementia ‏أو عته الشيخوخة‎ pre-senile dementia ‏أو عته ما قبل الشيخوخة‎ origin ‏7أ1‎

- 6ه العته ‎dementia‏ المرتبط بداء ‎Parkinson’s‏ أو شلل فوق النواة المتقدم ‎progressive supranuclear‏ ‎palsy‏ أو الضمور القاعدي القشري ‎.cortical basal degeneration‏ ‎Gla‏ الاختراع ‎AX‏ بطرق ‎iz‏ اضطراب (اضطرابات) الضمور العصبي ‎ineurodegeneration‏ التي تتضمن على سبيل المثال لا الحصر العته ‎dementia‏ وضعف الإدراك ‎cognitive impairment ©‏ في حالات انفصام الشخصية ‎cognitive deficit schizophrenia (CDS)‏ وضعف الإدراك البسيط ‎mild cognitive impairment (MCI)‏ وضعف ‎SIA‏ 3 المرتبط بتقدم العمر ‎Age-Associated Memory Impairment (AAMI)‏ وانخفاض الإدراك المرتبط بتقدم العمر ‎Age-Related Cognitive Decline (ARCD)‏ وضعف الإدراك غير المرتبط ‎Cognitive ally‏ ‎Impairement No Dementia (CIND)‏ والتصلب المتعدد ‎elag multiple sclerosis‏ بركنسون ‎JL Parkinson's Disease (PD) Yo‏ الرعاش عقب التهاب الدماغ ~~ ‎postencephalitic‏ ‎parkinsonism‏ وداء ‎Huntington's‏ والتصلب الجانبي المصاحب بضمور عضلي ‎amyotrophic‏ ‎lateral sclerosis (ALS)‏ وأمراض الخلية العصبية الحركية ‎motor neuron diseases (MND)‏ والضمور متعدد الأجهزة ‎sells Multiple System Atrophy (MSA)‏ _القاعدي القشري ‎cortical basal degeneration‏ والشلل الخفيف فوق النواة المتقدم ‎Progressive Supranuclear‏ ‎Vo‏ 5 ومتلازمة جيلان بارية ‎Guillain-Barre Syndrome (GBS)‏ واعتلال أعصاب عديدة التهابي مزيل للميالين ‎.Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (CIDP)‏ يتضمن العته ‎«dementia‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ متلازمة دون ‎Down's syndrome‏ والعته ‎vascular dementia Sle sl‏ والعته مع وجود أجسام لوي ‎Lewy bodies‏ وعته ‎HIV‏ وعته جبهي صدعي ‎Frontotemporal dementia‏ من نوع ‎Parkinson's‏ ومرض ‎Pick's‏ ومرض ‎Niemann-‏ ‎Pick’s ٠‏ وإصابة المخ ‎brain‏ الناتجة عن الجروح ‎4a) traumatic brain injury (TBI)‏ الناتج عن الاصطدام المتكرر للدماغ بجسم صلب وداء ‎Creutzfeld- Jacob‏ وأمراض ‎.prion‏ ‎١ 7‏ احا

0ه — طرق التحضير : يتعلق الاختراع الحالي كذلك بعملية لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ كقاعدة حرة ‎free base‏ أو حمض أو أملاح منه مقبولة صيدلانياً. من الوصف الحالي لهذه العمليات؛ يتبين أنه تتم إضافة مجموعات حماية ‎protecting groups‏ مناسبة؛ إذا كان ذلك ‎lic‏ وإزالتها بعد ذلك من المواد © المتفاعلة والوسيطة المتعددة بطريقة يسهل فهمها على المتمرسين في مجال التخليق العضوي 85 8016ع01. يتم وصف الإجراءات التقليدية الخاصة باستخدام مجموعات الحماية هذه؛ وكذلك أمثلة على مجموعات حماية مناسبة؛ على سبيل المثال؛ في : ‎"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.

Green, P.G.M.

Wuts, Wiley-‏ ‎Interscience, New York, (1999).‏ ‎٠‏ يتبين كذلك أنه يمكن تحويل مجموعة أو مجموعة استبدال إلى مجموعة أو مجموعة استبدال أخرى بالمعالجة الكيميائية ‎chemical manipulation‏ لأي مركب وسيط أو منتج نهائي خلال المسار التخليقي ‎synthetic path‏ للمنتج النهائي؛ الذي يتحدد فيه النوع المحتمل للتحويل فقد بعدم التوافق المنقول لجوانب وظيفية أخرى؛ حيث ينتقل عدم التوافق بواسطة الجزيء ‎molecule‏ في هذه المرحلة إلى الظروف أو العوامل الكيميائية المستخدمة في التحويل. يدرك المتمرسون في ‎Vo‏ مجال التخليق العضوي حالات عدم التوافق المنقولة هذه وطرق التغلب عليها بإجراء تحويلات مناسبة وخطوات تخليقية ‎synthetic steps‏ بترتيب مناسب. يتم ‎Led‏ يلي عرض ‎Abd‏ على التحويلات؛ وينبغي العلم ‎ob‏ التحويلات المذكورة لا تقتصر على المجموعات العامة أو مجموعات الاستبدال التي يتم إجراء التحويلات فيها كمثال. يتم وصف وذكر تحويلات أخرى مناسبة في : ‎"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" ٠‏ ‎R.

C.

Larock, VHC Publishers, Inc. (1989).‏ ‎YVYVY‏

- ١ه‏ يتم الإشارة إلى ووصف تفاعلات مناسبة أخرى في كتب الكيمياء العضوية ‎organic chemistry‏ مثل : ‎"Organic‏ أو )1992( ‎"Advanced Organic Chemistry", March 4th ed.

McGraw Hill‏ ‎Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994).‏ © تتضمن_تقنيات_تنقية المركبات ‎le ؛ةيئاهنلا_تاجتنملاو da)‏ سبيل_ المثالء . التنقية لإنائزة:1002108»_المباشرة وذات الطور المنعكس على عمود أو لوحة دوارة ‎rotating plate‏ وإعادة التبلر ‎recrystallisation‏ والتقطير ‎distillation‏ واستخلاص سائل- سائل أو صلب- سائل؛ يسهل على المتمرسين في هذا المجال استيعابها. تكون تعريفات مجموعات الاستبدال والمجموعات كما هي في الصيغة ‎oT)‏ إلا في ‎Alla‏ ذكر تعريفات مختلفة. يشير مصطلحا 'درجة حرارة الغرفة' ‎٠‏ وادرجة الحرارة المحيطة' إلى درجة حرارة تتراوح من ١١م‏ إلى ‎ea YO‏ إلا في حالة النص على غير ذلك. يشير مصطلح 'درجة حرارة الإرجاع ‎reflux‏ - عند الإشارة إلى مذيب - إلى مذيب ‎solvent‏ مستخدم عند درجة تصل إلى درجة حرارة غليان المذيب المذكور أو تزيد عنها ‎Su‏ إلا في حالة النص على غير ذلك. ينبغي العلم بإمكائية استخدام أفران الموجات الدقيقة لتسخين خلائط التفاعل ‎reaction mixtures‏ يشير مصطلح 'كروموتوجراف وميض ‎"flash chromatography‏ أو ‎٠‏ "كروموتوجراف عمود وميض ‎"flash column chromatography‏ إلى كروموتوجراف تحضيري ‎preparative chromatography‏ على ‎silica‏ باستخدام مذيب عضوي ‎organic solvent‏ أو خلائط 98 منهاء كطور متحرك ‎.mobile phase‏ لا ‎١‏ اي 7<

— © — اختصا ‎J‏ ات : ل اا ‎2,2'-bis(diphenylphosphino)- 1, 1 '-binaphty! BINAP‏ ‎dibenzylideneacetone‏ ‎dichloromethane bem‏ ‎I ,2-dimethoxyethane DME]‏ ‎dimethylformamide DMF‏ ‎dimethyl sulfoxide DMSO‏ ‎1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene dppf]‏ ,1 ‎EA]‏ 1 لاه فاق ‎een 33 ‏لس‎ 8046 ee

Pepe hep ‎pe pt lithium aluminumhydride LAH] ‏لسسع‎ | MeCN ‎5 = sodium hexamethyl disilazide NallMDS

Se mim ‎sf Pd(dppDCL*DCM‏ اناتج إضافة ‎(1,r-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(Il) Pd(dppfH)CL* CHCl,‏ ‎chloride dichloromethane‏ ‎sew‏ ‏ل ‎tetra-N-butylammonium fluoride‏ ‎t-butyldimethylsily! TBDMS|‏ ‎TFA‏ | عه سمي ‎tctrahydrofurane mr‏ ‎Cveilamine | NEG‏ ‎١|‏ احلا

مه تحضير المركبات الوسيطة: تعد المركبات ]1 ‎TIL‏ و17 و7 ‎VI‏ مركبات وسيطة مفيدة في تحضير مركب له الصيغة (1). يتم تعريف ‎XIsR3 3R2 5 RI‏ إلى ‎X4‏ كما هي في صيغة (1). تكون المركبات التي لها الصيغ من ‎TI‏ إلى ‎VI‏ إما متاحة تجارياء أو يمكن تحضيرها من مركبات أخرى متاحة تجارياً أو تكون © مركبات مذكورة في هذا المجال. على سبيل ‎Jal‏ يمكن استخدام المركبات التي لا يطابق فيها واحد أو أكثر من ‎Ya 5Y35Y2s YI‏ ولع و12 و83 تعريفات الصيغ من 11 إلى ‎VI‏ في تحضير مركبات لها الصيغ من ]1 إلى ‎VI‏ بإجراء تحويلات أو ‎JAY‏ مجموعات استبدال أو مجموعات. فيما يلي هذه الأمثلة: ‎Y,=H, F, Cl, Br, I, 011 SMe, R 5‏ ‎B(OH),, B(Oalkyl),, Sn(/?-Bw)s, i‏ ‎MgX, 7nX R72 N‏ )1( ‎F, Cl, Br, I; OTf, SMe Fr‏ حلا ‎B(OH),, B(Oalkyly, Sn(n-Bu)s, ra— VY,‏ ‎MgX, ZnX Kira‏ )011 ‎R2 NH,‏ ‎(Iv)‏ ‎Y3= I, CHO, COOH, COCI, CN, XX,‏ ول بوم ‎COOalkyl,CONH2, CSNH2 , beta-‏ ‎chlorocinnamaldehyde or equivalent Xs‏ ‎carboxylic acid derivatives (V)‏ ‎R3‏ ‏وا ‎X‏ ‎H 1‏ ‎R1 N ww Ky‏ ‎Lr‏ ‏5 ‎Y, YH, Br‏ 2 وج را ل حيرب

- 9ه ‎)١(‏ تحضير مركبات لها الصيغة (11) أو ‎(I)‏ تمثل فيها الا و72 على الترتيب ‎(alkyl 0( B‏ ‎.7nX § MgX of B(OH), Jf‏ 0( من عناصر ‎chlorides‏ أو ‎bromide‏ أو ‎iodides‏ أو 5 المناظرة بواسطة معالجة بمجموعة ‎borylation‏ محفزة ب ‎palladium‏ مع 515)010800180(0150:80؛ على سبيل المثال؛ © باستخدام ‎PACly(dppf)‏ أو ‎Pd(dba),‏ على سبيل المثال» مع ‎tricyclohexylphosphine‏ مضاف كمحفزات مع كميات متكافئة من قاعدة ‎KOAc Jie‏ و10215 في مذيبات ‎DMSO Jie‏ أو ‎DMF‏ ‏أو ‎DMA‏ أو ‎dioxan‏ عند درجة حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى فم م متبوعا بالانحلال المائي ‎acidic hydrolysis‏ على نحو بديل. ‎Ishiyama et al Tetrahedron 2001, 57, 9813. Murata et al J.

Org.

Chem. 2000, 65, 164.‏ ‎٠‏ (ب) من عناصر ‎chlorides‏ أو ‎bromide‏ أو ‎fodides‏ بالتحويل الأولي إلى ‎Y1) arylmagnesium‏ أو ‎(MgX = Y2‏ أو عامل ‎lithium‏ الكيميائي بالمعالجة باستخدام ‎nBusMgLi sl nBuLi‏ أو ‎Mg‏ ‏على سبيل ‎Jad‏ متبوعا بالاحتجاز باستخدام ‎triisopropyl borate‏ على سبيل المثال أو ما شابه؛ ثم انحلال ‎hydrolysis (ile‏ 6 تالي على نحو بديل للحصول على مركبات مناظرة معالجة بال ‎borylation‏ أو باستخدام غبار الزنك ‎zine‏ للحصول على مركبات ‎Zn‏ العضوية المناظرة. ‎Yo‏ )7( تحضير مركبات لها الصيغة )11( تمثل ‎Y,‏ فيها ‎:halide‏ ‏00( من ‎benzothiazole‏ المناظر الذي به استبدال ) 1 - ‎(H‏ بواسطة التمعدن ‎metallation‏ بعامل ‎lithium‏ كيميائي ‎Jw‏ تنص متبوعاً بتبادل فلز ‎halogen—‏ باستخدام مصادر ‎Jie halogen‏ 014 أو ‎CBry‏ أو ‎.(Boga et al J.

Organometallic Chem 2000, 601, 233) I‏ (ب) من ‎amine‏ المناظر من خلال تفاعل ‎Sandmeyer‏ يبدأ بتحويل ‎amine‏ إلى ملح ‎«diazonium‏ ‎Yo‏ ثم المعالجة باستخدام ‎cuprous chloride‏ أو ‎cuprous bromide‏ : ‎YVYY‏

I

Das etal Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2003, 1 3, 2587. triflates ‏على الترتيب‎ You V1 ‏(؟) تحضير مركبات لها الصيغة )1( أو (111)؛ تمثل فيها‎ triethylamine Jie ‏من الكحول المناظر بالتحويل إلى 5 باستخدام 2 0)5020 وقاعدة‎ pyridine 3 ‏مثل‎ cthioether ‏على الترتيب‎ Yas Vy ‏تحضير مركبات لها الصيغة )11( أو (111)؛ تمثل فيها‎ (£) © :thiomethyl

MeCN ‏أو‎ DMF ‏مثل‎ solvent ‏في مذيب‎ methyl iodides ‏المناظر بالمعالجة باستخدام‎ thiol ‏من‎ ‎.basic conditions ‏في ظروف قاعدية‎ DCM ‏أو‎ ‎(Karlsson et al. Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 2369). ‏أو‎ Sn(nBu); ‏ودلا على الترتيب‎ Y, ‏تحضير مركبات لها الصيغة 0 أو (111)؛ تمثل فيها‎ 0 ٠١ :ZnX 5 Sn(Ph); ‏أى‎ Sn(Me)s metalation ‏الذي لا يحتوي على استبدالات بواسطة التمعدن‎ (H=Y)) ‏المناظر‎ benzothiazole ‏من‎ ‏باستخدام‎ transmetallation ‏متبوعاً بالتحول المعدني‎ aBuli ‏أى‎ MeLi ‏كيميائي مثل‎ lithium ‏بعامل‎ ‎zine ‏أو ملح‎ nBu;SnCl ‏أو‎ MesSnCl Jw organotin chlorides (Molloy et al J. Organometallic Chem 1989, 365, 61). Ve

HIV) ‏تحضير المركب الوسيط‎ (7) ‏باستخدام‎ base hydrolysis ‏بالانحلال المائي القاعدي‎ 7-amino-benzothiazoles ‏من مركبات‎ 0 ‏وماء في درجات‎ ethanol 5 ethylene glycol ‏مائي في مذيب مثل‎ NaOH «KOH ‏قاعدة مثل‎ . ‏حرارة مرتفعة‎ ‏ألا‎ ١

(Mathis et al J. Med. Chem. 2003, 46, 2740. Inoue et al Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1008).

Ju ‏فى مذيب؛‎ hydrazinolysis ‏باستخدام‎ dl ‏المناظر بالانحلال‎ benzothiazole ‏ب) من‎ ‏في‎ 3 ysis ‏لي م‎ ‏عند درجات حرارة مرتفعة:‎ ethanol (Tsuruoka et al Chem. Pharm. Bull. 1 998, 46, 623). © : (VI) ‏تحضير المركب الوسيبط‎ (7 ‏حمض مناسب.‎ chloride ‏بربطه ب‎ benzoylamide ‏يتم تحويل 6 مناسب به استبدال إلى‎

Lawesson ‏بعد ذلك إلى 106 المناظر باستخدام عامل‎ benzoylamide ‏يتم تحويل‎ ّ : chlorobenzene ss HMPA Jie cade ‏الكيميائي في‎ (Shi et al. J. Med. Chem. 1 996, 39, 3375. Mathis et al J. Med. Chem. 2003, 46, 2740. 0٠

Hutchinson etal J. Med. Chem. 2001, 44, 1446). (1) ‏طرق لتحضير مركبات غير مرقمة لها الصيغة‎ :)1( ‏على طرق تحضير مركبات لها الصيغة‎ El ‏فيما يلي أمثلة - غير مقيدة للاختر‎

Nis Pd ‏محفز بواسطة‎ Is IT ‏تحضير بتفاعلات ربط تبادلي للمركبات الوسيطة‎ (0) (I) dapat ‏أو 5 زائفة لمركبات وسيطة لها‎ Palladium catalysed Suzuki aryl ‏ربط‎ (0 Yo ‏أو 8 على سبيل المثال) بأحماض‎ iodides ‏أر‎ bromide si chloride = ‏ودلا‎ Y1) (III) 5 ‏على الترتيب.‎ (alkyl O)B B(OH); = ‏ودلا‎ Yi) (II) ‏لها الصيغة )111( أو‎ boronic esters ‏أو‎ PA(PPhy)s ol PACL,(PPhs); 5 Pd(dppfCL*DCM ‏مل‎ «palladium ‏يستخدم محفز‎

YVVY

— 17 ل ‎(Pdy(dba)s‏ مع كمية متكافئة ‎stoichiometric amount‏ من قاعدة ‎K2CO3 Jie‏ (مائي) أو م0 طيعا أو ‎NaOH‏ (مائي) أو ‎NaHCO;‏ (مائي) في مذيبات ‎DME Je solvents‏ أو ‎DMF‏ أو ‎THF‏ أو ‎toluene‏ أو 2 عند درجة حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى ‎١7١‏ م ‎Kumar et al.

J.

Label Compd.

Radiopharm. 2003, 46, 1055. Majo et al.

Tetrahedron Lett.‏ ‎Arterburn et al Chem.

Commun. 2003,1890. 2‏ .8535 ,2003,44 (ب) الربط التبادلي المحفز ب ‎palladium‏ والذي يساهم فيه ‎CIS ye copper(I) thioethers‏ وسيطة ‎intermediates‏ لها الصيغة ‎(SMe = Ya Yi) (10) (II)‏ مع ‎boronic acids‏ أى ‎esters‏ ‏أو قصديرات ‎ld stannanes‏ الصيغة ‎(Il)‏ أو )1( ‎«(alkyl 0) Bs B(OH), = Yas vy)‏ ‎(Sn(re-Bu)ss‏ على الترتيب. ‎(Sa‏ استخدام محفز ‎Pd(dba) Jie palladium‏ مع مواد إضافة؛ ‎٠‏ مثل ‎tris(2- furyl) phosphine‏ و700/62 في مذيب ‎solvent‏ مثل ‎THF‏ في ‎alls‏ ربط أحماض أو ‎.(Liebeskind et al.

Org.

Lett. 2002.4, 979) boronic esters‏ في حالة ربط القصديرات ‎¢stannanes‏ يمكن استخدام محفز ‎Pd(PPh3)4 Jw palladium‏ أو (طط011 )ريط )170101 في مذيب ‎solvent‏ مثل ‎.(Liebeskind et al Org.

Lett. 2003, 5, 801) THF‏ (ج) ربط ‎aryl halides‏ أو_الهاليدات الزائفة ‎pseudo-halides‏ بطريقة ‎stille‏ المحفز ‎Vo‏ ب ‎palladium‏ للمركبات الوسيطة ‎intermediates‏ التي لها الصيغة )00 5 )111( (7 ود = ‎bromide chloride‏ أو ‎iodides‏ أو 85 :؛ على سبيل المثال) ب قصديرات ‎aryl‏ ‏85 5 لها الصيغة (111) أو ‎Yi) (IT)‏ ودلا = :(5020-80) على الترتيب. يمكن استخدام محفز ‎Pd(PPh3)Cly, J «palladium‏ أو 9 ؛ مع مواد إضافة مثل ‎Cul‏ ‏أو ‎tri- phenylarsine‏ أو ‎tri-2-furylphosphine‏ في مذيبات ‎solvents‏ مثل ‎DMF‏ أو ‎THF‏ أو ‎toluene Y‏ أو ‎«xylene‏ عند درجة حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى ‎١١7١‏ : : ‎(Benhida et al.

Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5701).‏ ‎Y\V\Y‏

‎ar -‏ ال )9( ربط ‎halides‏ متبادل محفز ب ‎nickel‏ لمركبات وسيطة لها الصيغة )11( 5 )11( ‎Yas Yi)‏ = ‎CI‏ أو ‎Br‏ أو 1( بعوامل ‎Grignard‏ كيميائية لها الصيغة (111) أو )1( ‎(MgBr = Ya Yi)‏ على الترتيب. ‎(Se‏ استخدام محفز ‎NiCL(PEt), Jie nickel‏ أو 2(وطط11101:)0 أو : © يط1م14101:00020011:011:011 في مذيبات ‎THF Jie‏ عند درجة حرارة مرتفعة. ‎(Babudri et al.

Tetrahedron 1983, 39, 1519).‏ (ه) ربط متبادل لمركبات 11 ‎benzothiazoles‏ محفز ب ‎palladium‏ وبمساهمة ‎copper(l)‏ ‎(H = Yi)‏ ب ‎bromides‏ لها الصيغة ‎(Br = Ys) (II)‏ يمكن استخدام ‎(palladium ise‏ ‎(Pd(OAc), Jw‏ مع محفز مشترك ‎co-catalyst‏ مثل ‎CuBr‏ ومواد إضافة ‎Jie‏ المركب الترابطي ‎P(t-Bu); | ٠‏ والقاعدة ‎Cs2COs‏ في مذيب ‎DMF Jie‏ عند درجة حرارة مرتفعة : ‎Yokooji et al Tetrahedron 2003, 59, 5685 and Alagille et al.

Tetrahedron Lett. 2005, 46,‏ .1349 ‎(Y)‏ التحضير باستخدام مركبات ‎(V) 3 (IV)‏ كمواد بادئة ‎starting materials‏ : (أ) تكثيف ‎ortho-amino thiophenol TV‏ مع المركب الوسيط ‎intermediate V‏ الذي تمثل فيه و7 ‎aldehyde ©‏ أو حمض ‎carboxylic‏ أو ‎chloride‏ حمض أو ‎nitrile‏ أو ‎phenolic ester‏ أو ‎anhydride‏ ‏أو ‎amide‏ أو ‎thioamide‏ أو مشتقات حمض ‎carboxylic‏ مكافئة في مذيبات ‎solvents‏ مثل ‎DMSO‏ ‏أو ‎toluene J EtOH‏ أو و0110 أو ‎pyridine‏ أو في سوائل أنيونية ‎«onic liquids‏ عند درجة حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى ‎77١‏ م بالتسخين التقليدي أو بالتعرض لإشعاع فرن با انا > ons — ‏أو‎ scandium triflate ‏أو‎ polyphosporic ‏موجات دقيقة. يتم استخدام مادة إضافة؛ مثل حمض‎ ‏أو 8 لتسهيل التفاعل:‎ eerie ammonium nitrate

Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740. Kodomari et al. Synth. Commun. 2004, 34,3029 Hein et al. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 427 4 Karlsson et al. Bioorg. &

Med. Chem. 2004. 12, 2369 5 Tale Org. Lett. 2002, 4, 1641 Chakraborti et al. ©

Synlett 2004, 1533 ‏أ‎ Matsushita et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 313 ‏أو‎ Dyes and

Pigments 1990, 12, 243-8 ‏أو‎ Archiv der Pharmazie 1991, 324, 185. ‏بعملية‎ halide Y3 ‏يمثل فيها‎ (V) ‏مع مركبات وسيطة‎ ortho-amino thiophenols IV ‏(ب) تفاعل‎ 2,6- lutidine ‏في ضغط مرتفع في وجود‎ palladium ‏محفز ب‎ carbonylation ‏إدخال مجموعة‎ .(Perry et al Organometallics 1994, 13, 3346) dimethyl acetamide Jie ‏في مذيبات‎ ٠١ ‏بمساهمة فرن 6 موجات دقيقة مع مركب وسيط‎ 0-amino thiophenols IV ‏(ج) تفاعل‎ .p-TsOH ‏في وجود‎ B-chlorocinnamaldehyde ‏تقوم فيه و57 بتمثيل‎ «(V) ‏يمكن استخدام الطرق الأخرى التالية لتخليق مركبات لها الصيغة )1( بدءاً من مركبات‎ (*) : (VI) ‏وسيطة لها الصيغة‎ oxidative radical cyclization ‏خلال التحويل المؤكسد الجذري‎ pe Jacobson ‏بطريقة‎ (00 Vo potassium ‏بمعالجتها بكمية زائدة من‎ (H = Y3) ‏إلى مركبات حلقية‎ thioanilides VI ‏لمركبات‎ ‎: basic conditions ‏عند درجة حرارة مرتفعة في ظروف قاعدية‎ ferricyanide (Mathis etal J. Med. Chem. 2003, 46, 2740. Hutchinson et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 1446. Shi et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 3375. Zeitschrift fuer Chemie 1985, 25, 23).

YVVY

ا © — (ب) بإجراء تحويل داخل الجزيء ‎molecule‏ لمركبات ‎thioanilides VI‏ بها استبدال ب ‎bromo‏ 5 وإلى مركبات حلقية (3 7 4ل) في ظروف قاعدية ‎«basic conditions‏ باستخدام 1 كقاعدة في ‎NMP‏ كمذيب على سبيل المثال ‎(Hutchinson et al.

Tetrahedron Lett 2000, 41, 425. Hutchinson etal.

J.

Med.

Chem. 2001,‏ ° .)1446 ,44 أو بالتحفيز بالبالديوم ‎(Benedi et al.

Tetrahedron Lett 2003, 44, 6073) palladium catalysis‏ . طرق لتحضير مواد منتجة لها الصيغة (1711): ‎H‏ ‏بم ‎Ra 8 S A‏ زر( / 2 ‎N 5 RS‏ 5 ‎ow‏ ‎Led‏ يلي أمثلة غير مقيدة للاختر اع لتحضير مواد منتجة لها الصيغة ‎(VI)‏ تمثل المركبات التي ‎٠‏ لها الصيغة ‎(VII)‏ مواد منتجة مفيدة لتحضير مركبات مرقمة ب ‎methyl [MC]‏ لها الصيغة )1( تحضير مركبات وسيطة مفيدة في تحضير ‎of gall‏ المنتجة ‎HVT)‏ ‏تمثل المركبات التي لها الصيغة ‎(VIII)‏ و ‎(X) 5 (1X)‏ و ‎(XII) 5 (XID) 5 (X1)‏ مركبات وسيطة مفيدة في تحضير مواد منتجة لها الصيغة ‎٠ (VII)‏ يتم تعريف ‎Kis Rss Ry‏ إلى ب كما هي في الصيغة (011). تكون المركبات التي لها الصيغ ‎VII‏ إلى 7011 إما متاحة تجارياً أو يمكن ‎٠5‏ تحضيرها من عينات متاحة ‎las‏ أو يتم ذكر طرق لتحضيرها في هذه الوثيقة - لا تُقيد هذه الطرق الاختراع - أو في المجال. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام المركبات التي لا تطابق فيها واحدة أو أكثر من د أو 57 أو ‎Ys‏ أو 6 أو 0 أو ىع تعريفات الصيغ ‎VIII‏ إلى ‎XIII‏ ‏لا ان 9

لتحضير مركبات لها الصيغ 1 إلى 1611 بإجراء عمليات تحويل أو إدخال مجموعات استبدال أو مجموعات. فيما يلي هذه الأمثلة: با ينح 5 ‎off I pH‏ ‎RS‏ تخيلا ‎N‏ ‎Vili‏ ‏5 84 ‎v‏ رج 5 ‎Ys = Cl, Br, I, OT, B(OH),‏ . و ° 0 ‎B(Oalkyl),, Sn(n-Bu)s;, MgX x‏ ‎H AEX‏ وح 6لا ‎CL Br, I, OT.

B(OH),‏ = ال ‎RS XX‏ ‎B(Oalkyl)2, Sn(n-Bu)3, MgX‏ ‎X‏ ‎R4‏ ‎SH‏ ‎I‏ ‏0 ‎NH,‏ ‎Xl‏ ‎Y3=1, CHO, COOH, COCI, CN i 2‏ ‎s ’ > s N —\ Ys‏ > =3 ولو كي ‎COOalkyl,CONH2, CSNH2, beta-‏ ‎Xl‏ ‎chlorocinnamaldehyde‏ ‏أو مشتقات حمض ‎carboxylic‏ مكافئة. ‎Pa‏ ‎I ~‏ ‎N Nh‏ 4ج ‎+X S Yo 8‏ ’ ولا ‎Xi‏ ‎YAY‏

‎NY —‏ )1( تحضير مركبات لها الصيغة ‎(VI)‏ : 0 ربط سوزوكي ‎Suzuki coupling‏ لهاليدات الأريل ‎aryl halides‏ محفز بالبلاديوم ‎Palladium‏ ‏10 زائفة لمركبات وسيطة لها الصيغة ‎Yes Ys) Xs (OH = R2 5 R1) (II)‏ - ‎chloride‏ أو ‎bromide‏ أو ‎of iodides‏ 5 على سبيل المثال) ب ‎boronic acids‏ أى ‎esters‏ ‏© ا لها الصيغة (©) أو )1( ‎R1)‏ أو ‎B(OH), =Y¢ 4 Ys «OH = R2‏ أو ‎se (+(Oalkyl)B‏ الترتيب؛ وفقاً للإجراء المذكور في تحضير المركبات التي لها الصيغة (!). عندما تكون 81 أو 2 التي لها الصيغة )1( عبارة عن مجموعة ‎hydroxy‏ محمية؛ ولا تكون المجموعة المحمية المستخدمة ثابتة في ظروف سوزوكي القاعدية ‎Suzuki‏ عافوط_المائية المعيارية ‎standard‏ ‎LS aqueous‏ الحال في مجموعات ‎hydroxy‏ المحمية بواسطة ‎t-butyldimethylsilyl‏ على ‎Ve‏ سبيل_المثال؛ فإنها تنشطر عادة في أثناء التفاعل للحصول على منتج توجد فيه مجموعة ‎hydroxy‏ المحمية السابقة ‎hydroxy —S‏ حرة. (ب) ربط ‎aryl halides‏ أو الهاليدات الزائفة ‎pseudo-halides‏ بطريقة 6 المحفز ب ‎palladium‏ للمركبات الوسيطة 85 التي لها الصيغة )11( (81 أو 2 = ‎X 5 (OH‏ ‎chloride = Ye Ys)‏ أو ‎iodides bromide‏ أو ‎(triflates‏ بقصديرات ‎aryl stannanes‏ لها © الصيغة ‎(X)‏ أو ‎Sn(n-Bu)s = Yes Ys «OH = R2 SRI)‏ على سبيل المثال) على الترتيب؛ وفقاً للإجراء المذكور في تحضير المركبات التي لها الصيغة )1( (ج) باستخدام مركبات ‎(XT) 5 (XT)‏ كمواد بادئة باتباع طرق شبيهة بتلك المذكورة لتحضير مركبات لها الصيغة )1( بدءاً من ‎(IV)‏ و(1). (د) بدءاً من مركبات وسيطة ‎(XI)‏ باتباع طريقة شبيهة لتخليق )1( من ‎(VI)‏ ‏اب ‎١‏ اب ابا

= م — ‎(Y)‏ يمكن تحضير ‎Xs IX‏ التي تمثل ‎led‏ كل من ‎halide Yes Ys‏ أو 5 أو ‎B‏ )0 ‎B(OH), sf (alkyl‏ أو ‎Sn(n-Bu)s‏ أو ‎(MeX‏ بنفس الإجراءات المذكورة في تحضير المركبات المناظرة؛ التي تقوم فيها ‎Ro JR;‏ بتمثيل ‎O-Ry‏ حيث تكون ‎Ri‏ عبارة عن مجموعة حماية ‎protecting group‏ مناسبة متوافقة مع ظروف التفاعل؛ مستخدمة وفقا لما هو معروف للمتمرسين © في هذا ‎Jad‏ ‏يمكن تحضير المركبات71 و1011 وفقاً لتخليق المركبات الوسيطة ‎(VI) 5 (IV)‏ طرق لتحضير مواد منتجة لها الصيغة (711) : في عملية ‎Galas‏ المواد المنتجة ‎(VI)‏ يمكن ‎Alea dc sexe Jad‏ 184 على مشتق ‎benzothiazole‏ قبل ربط المركبات الوسيطة ‎(IX) intermediates‏ الناتجة بالمركبات الوسيطة ‎«(X)‏ ‎٠‏ أو بعد دمج مشتقات ‎benzothiazole‏ مع الحلقات غير المتجانسة ‎«(X) heterocycles‏ أي التي لها الصيغ البنائية ‎(VI)‏ يمكن إدخال جميع مجموعات الحماية التي تمثل 184 بطرق تقليدية. فيما يلي أمثلة - غير مقيدة للاختراع- على طرق تحضير مواد منتجة لها الصيغة (1711): ‎Jeli‏ المركبات الوسيطة ‎(VII)‏ مع عامل ‎«chloride t-butyldimethylsilyl Ju silylating Jad‏ في وجود قاعدة ‎imidazole Jie‏ أو 1706© في مذيب مثل ‎DMF‏ أو ‎(DCM‏ عند درجة © حرارة تتراوح من صفر م إلى درجة حرارة الغرفة. ‎)١(‏ قد تتفاعل المركبات الوسيطة ‎(VII)‏ مع ‎2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloride‏ وقاعدة؛ ‎(i-Pr),NEt Jie‏ أو ‎NaH‏ أو ‎¢EGN‏ في وجود ‎(DMAP‏ في مذيب ‎solvent‏ مثل ‎DCM‏ أر ‎DMF‏ ‏أو ‎(benzene‏ عند درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة مرتفعة.

- + - ‎(Y)‏ بمعالجة ‎(VII)‏ بمركب ‎p-mnethoxybenzylbromide‏ وقاعدة ‎Jie‏ اط في ‎DCM‏ ‏عند درجة الحر ارة المحيطة . (؟) تفاعلات ربط تبادلية ‎cross coupling reactions‏ للمركبات الوسيطة ‎(X) 5 (IX)‏ محفزة بفلز ‎metal-catalyzed‏ انتقالي : © يمكن تحضير المواد المنتجة ‎(VID)‏ من المركبات الوسيطة ‎(X)s (1X)‏ بتفاعلات ربط ‎hls‏ ‎coupling reactions‏ 5 محفزة بفلز مذكورة لتحضير مركبات لها الصيغة )1( بربط (11) ‎Ry)‏ ‏أو م ‎(I) 5 (OH‏ بشرط أن يكون جزء ‎Ry‏ ثابتاً في الظروف المستخدمة. 0 يمكن تحضير المواد المنتجة التي لها الصيغة ‎(VI)‏ بإجراء تفاعلات بين الجزيئات ‎molecules‏ بين المركبات الوسيطة ‎(XI) (XI) intermediates‏ أو بإجراء تفاعلات بين ‎Ye‏ الجزيئات ‎molecules‏ للمركبات ‎(XII)‏ وفقاً للطريقتين (١ج)‏ د (١د)‏ على الترتيب ‎Va‏ من ‎Ad‏ ‏كما هو مذكور في تخليق المركبات ‎(VII)‏ ‏طرق تحضير المركبات المرقمة التي لها الصيغة )1( : بصورة عامة؛ يمكن ‎١‏ لاعتماد على نفس تفاعلات التخليق ‎synthetic reactions‏ المستخدمة في تجميع المركبات غير المرقمة التي لها الصيغة )1( من عوامل كيميائية أو مركبات وسيطة غير مرقمة في التضمين ‎led)‏ لنظير قابل للكشف باستخدام عوامل كيميائية أو مركبات وسيطة مرقمة مناظرة ‎labeled reagents‏ يفضل إدخال الترقيم في أثناء عملية التخليق في مرحلة تقترب من المركبات التي لها الصيغة () خاصة إذا كان الترقيم عبارة عن نظير له نصف عمر قصير نسبياً؛ مثل 10 والأفضل أن يكون هذا الإدخال هو الخطوة الأخيرة في عملية التخليق. تتوفر العديد من العوامل الكيميائية ‎٠‏ المفيدة ‎(jad‏ أي الوحدات البنائية التخليقية ‎step‏ 701606 في الجزيء ‎molecule‏ أو المركبات الوسيطة المرقمة ‎intermediates labeled‏ باستخدام نظائر ذات عمر طويل أو غير نشطة رن الم رن

‎VY. =‏ ا إشعاعياً؛ ‎[PMCICN [PHCICHLs [PHICH:LS POH, Jie‏ ,7*0 ويمكن تحويلها تخليقياً بطرق تخليق تقليدية ‎conventional synthetic methods‏ 2 الحصول على العوامل الكيميائية المرقمة بنظائر أقل ‎FC Jee‏ بواسطة ‎cyclotron‏ متبوعاً باحتجاز مناسب وعمليات معالجة تخليقية ‎synthetic manipulations‏ أخرى اختيارية للحصول على العامل © الكيميائي 85 المطلوب. يعد إنتاج عوامل كيميائية ومركبات وسيطة مرقمة ومعالجتها ‎(Lalas‏ وكذلك استخدام الخواص الكيميائية لهذه المواد المنتجة لتخليق جزيئات مرقمة أكثر تعقيداً ‎yd‏ معروفاً للمتمرسين في مجال التخليق الإشعاعي ‎art radio-synthesis‏ والترقيم 8 وتم استعراضه في هذا المجال : ‎(Langstrom et al.

Acta Chem.

Scand. 1999, 53, 651)‏ لمزيد من المراجع؛ انظر على سبيل ‎٠‏ المثال )423 ,1996 ‎(Ali et al Synthesis‏ للترقيم باستخدام ال ‎halogen‏ و : ‎Antoni G., Kihlberg T., and Langstrom B. (2003) Handbook of nuclear chemistry, edited‏ ‎by Vertes A., Nagy S., and Klenscar Z., Vol. 4, 119-165.‏ للترقيم المتعلق بتطبيقات ‎(Saljoughian et al.

Synthesis 2002, 1781 ) 5 PET‏ للترقيم باستخدام ‎(McCarthy etal.

Curr.

Pharm.

Des. 2000, 6, 1057) 5 1‏ للترقيم باستخدام ‎JAC‏ ‎Yo‏ فيما يلي النظائر القابلة للكشف المفيدة في ترقيم المركبات التي لها الصيغة (1)؛ كما تم تعريفها في هذه ‎Br 4 Br BF 4 He Aad oll‏ 120 للاستخدام في ‎Bly 1231 PET‏ للاستخدام في ‎«SPECT‏ رأ ‎BC,‏ للاستخدام في تطبيقات ‎MRI‏ و11 ‎C5‏ و1؟2! للكشف في المعمل وفي عينات مأخوذة بعد الوفاة. تعد عا ‎Me Hy BF Ps PFS‏ أكثر النظائر فائدة في الترقيم. فيما يلي وصف - غير مقيد للاختر اع - لعمليات تحضير مركبات مرقمة لها الصيغة )1( : ‎Ve‏ تعد المركبات التي لها الصيغة (1) ‎٠‏ التي تمثل فيها ‎RI‏ أو ‎R2‏ أو ‎hydroxy R3‏ أو ‎amino‏ أو ‎«aminoalkyl‏ مواد منتجة مفيدة للا ستخدام في إدخال مجموعة ‎alkyl‏ عند -0 أو ‎N-‏ على ‎WAIN YY‏

— الا الترتيب؛ مع عامل إدخال مجموعة ‎alkyl‏ مرقم مثل ‎iodides methyl [MC]‏ أو ‎WS driflates‏ هو مذكور على سبيل المثال في : ‎Solbach et al.

Applied Radiation and Isotopes 2005, 62, 591 and Mathis etal J.

Med.‏ ‎Chem. 2003, 46, 2740, [’H]-methyl iodide, or [14C)-methyl iodide.‏ © على سبيل ‎Jia‏ تُشكل المركبات التي لها الصيغة )1( التي تمثل فيها ‎hydroxy R2 5 RI‏ (وتمثل الأخرى ‎«(hydrogen‏ وتمثل ‎X1‏ أو ‎nitrogen X2‏ (وتمثل الأخرى ‎(oes‏ وتمثل 63 و كد كربون»؛ وتمثل ‎amino Ry‏ أو ‎«aminomethyl‏ مواد منتجة مناسبة للاستخدام في الترقيم ‎٠‏ ينتج عن معالجة كمية زائدة من أي من هذه المواد المنتجة بمركب ‎trifiate‏ الإطاع-0'ا؛ في مذيب ‎acetone Jie solvent‏ دون إضافة قاعدة؛ إدخال انتقائي لمجموعة ‎alkyl‏ عند ‎N-‏ وبالتالي تكوين ‎٠‏ المركبات المناظرة المرقمة ب ©" التي_لها الصيغة (1) التي يتم فيها تحويل ‎R3‏ إلى ‎NH[''C]CHs‏ (من ‎NCH;[''CJCHs 5 (amino‏ (من ‎(aminomethyl‏ على الترتيب. عند معالجة المواد المنتجة ‎Gd‏ ذكرها باستخدام ‎['Clmethyl iodide‏ في ظروف قاعدية ‎basic‏ ‎«conditions‏ وجود ‎potassium carbonate‏ على سبيل المثال ؛ في مذيب ‎DMSO Jie‏ يحدث إبخال مجموعة ‎alkyl‏ انتقائي عند -0 بفعل التفاعلية المرتفعة نسبياً لذرة ‎oxygen‏ بعد نزع ‎٠‏ البروتونات ‎«deprotonation‏ وبالتالي تكن مركبات لها الصيغة (1) يتم فيها تحويل مجموعة ‎R1) OH-‏ أو 2) إلى مجموعة ‎.O[''CICH;‏ ‏تعد أنسب وأفضل مواد منتجة للاستخدام في الترقيم بالإدخال الانتقائي لمجموعة ‎methyl =''C‏ بواسطة إدخال مجموعة ‎alkyl‏ عند ‎No‏ هي المركبات التي تتسم بانخفاض تفاعلية المجموعة وظيفية أليفة النواة المنافسة الموجودة بهاء ك ‎chydroxy‏ نحو إدخال مجموعة ‎calkyl‏ أو حجب ‎Ye‏ هذه التفاعلية بمجموعة حماية ‎protective group‏ مناسبة. تتمثل وظيفة مجموعة الحماية في هذا السياق في حماية المجموعة الوظيفية أليفة النواة ‎nucleophilic functional group‏ من تفاعل إدخال مجموعة ‎calkylation‏ ومن الأفضل أن تكون هذه المجموعة ثابتة في الظروف القاعدية لا ‎١‏ ار 7

— "لا اللامائية ‎non-aqueous basic conditions‏ التي يُجرى فيها تفاعل إدخال مجموعة ‎(N-alkylation‏ ‏مع سهولة إزالتها بطرق أخرى بعد أدائها لوظيفتها المطلوبة. تعد هذه المجموعات الوظيفية؛ وطرق إدخالها وإزالتهاء معروفة للمتمرسين في هذا المجال. تتضمن الأمثلة على المجموعات الوظيفية المفيدة في حماية مجموعات هيدروكسي العطرية ‎aromatic hydroxy-groups‏ من © منافسة تفاعل إدخال مجموعة ال على سبيل المثال لا الحصر : ‎methyl, 2- (trimethylsilyl ethoxymethyl, alkoxymethyl and t-butyldimethylsilyl.‏ تعد كيفية إزالة مجموعة الحماية بعد إدخال مجموعة ال 0 معروفة للمتمرسين في هذا المجال ؛ وتتضمن في ‎Alla‏ مجموعات الحماية ‎protecting groups‏ المعتمدة على ‎silyl‏ مثل ‎«t-butyldimethylsilyl‏ المعالجة بمصدر ‎(TBAF ie fluoride ion‏ أو المعالجة باستخدام ماء في ‎٠‏ ظروف قاعدية ‎basic conditions‏ في مذيب ‎cambio solvent‏ مثل ‎DMSO‏ في وجود ‎KOH‏ عند درجة حرارة الغرفة. تعد المركبات التي لها الصيغة (1)؛ التي تمثل فيها ‎Ry‏ أو م18 أو ‎camino Rj‏ مواد منتجة مفيدة للترقيم ‎labeling‏ بعملية ديأزة مبدئية ‎initial diazotation‏ إذا تناسب ذلك؛ ثم بالتحويل إلى مشتق ‎triazine‏ المناظر قبل المعالجة التالية بعوامل كيميائية أليفة النواة مرقمة ‎labeled nucleophilic‏ ‎reagents ٠‏ وفقاً لتفاعلات قياسية ‎standard reactions‏ تتضمن النظائر القابلة للكشف التي يمكن إدخالها بهذه الطريقة؛ على سبيل المثال لا الحصر: ‎JI 15 15] Br 5 °F‏ كما هو مذكور على سبيل المثال في: ‎Zhu et al.

J.

Org.

Chem. 2002, 67, 943; Maeda et al.

J.

Label Compd Radiopharm 1985,‏ ‎Berridge et al.

J.

Label Compd Radiopharm 1985, 22, 687; Suehiro et al.

J.‏ ,487 ,22 ‎Label Compd Radiopharm 1987, 24, 1143; Strouphaver et al Int.

J.

Appl.

Radiat.

Isot.

Y.‏ ‎Kortylevicz et al.

J.

Label Compd Radiopharm 1994, 34, 1129; Khalaj et‏ ;787 ,35 ,1984

‎al J.

Label Compd Radiopharm 2001, 44, 235 and Rzeczotarski et al.

J.

Med.

Chem.‏ .156 ,27 ,1984 ينتج عن الهلجنة 0 باستخدام عوامل كيميائية مرقمة للمركبات التي لها الصيغة )1( حيث ,18 أو ‎Ry‏ أو ‎Ji Rs‏ مجموعة ‎ctrialkyltin‏ إزاحة مجموعة ‎ctrialkyltin‏ كما هو مذكور 2 على سبيل المثال في : ‎Staelens etal.

J.

Label Compd Radiopharm 2005, 48, 101; Hocke et al.

Bioorg.

Med.‏ ‎Chem.

Lett. 2004, 14, 3963; Zhuang et al J.

Med.

Chem. 2003, 46, 237; Fichtner et al‏ ‎Appl.

Rad.

Isot. 2003, 58, 575 and Kao et al.

J.

Label Compd Radiopharm 2001, 44, 889.‏ تعد نفس المواد المنتجة مفيدة للاستخدام في التحويل المحفز ب ‎palladium‏ إلى ‎ketones‏ مناظرة ‎٠‏ مرقمة بواسطة ©'! ومشتقات ‎methyl‏ كما هو مذكور في سبيل المثال في : ‎Lidstrom et al.

J.

Chem.

Soc.

Perkin Trans. 1 1997, 2701 and Tarkiainen et al.

J.

Label‏ ‎Compd Radiopharm 2001, 44, 1013.‏ يفضل تحضير المركبات التي بها استبدال ب ‎trialkyltin‏ من ال ‎halides‏ أو الهاليدات الزائفة ‎pseudo-halides‏ المناظرة؛ مثل ‎ctriflates‏ بطرق معروفة باستخدام بالديوم كمحفز ‎palladium‏ ‎catalyst \e‏ في التفاعل مع ثنائي القصدير ‎distannane‏ المناظر . عند استخدام هذه الطريقة؛ يفضل أن تكون مجموعة ‎trialkyltin‏ عبارة عن ‎trimethyltin‏ أو ‎.tributyltin‏ ‏عندما تمثل ,18 أو ‎Ry‏ أو ‎(Rs‏ في مركب له الصيغة ‎٠ (I)‏ مجموعة تاركة ‎leaving group‏ مناسبة للاستبدال العطري أليف النوأة ‎nucleophilic aromatic substitution‏ فإنه يمكن إدخال أليف نواة مرقم ‎halogenide Jie «labeled nucleophile‏ أو ‎ccyanide‏ بهذه الإزاحة؛ مما ينتج عن مركب ص مرقم له الصيغة ‎(I)‏ ؛» كما هو مذكور على سبيل المثال في .

‎ove —‏ _ ‎Zhang et al Appl.

Rad.

Isot. 2002, 57, 145‏ يفضل أن تكون الحلقة العطرية ‎aromatic ring‏ التي تحدث فيها الإزاحة فقيرة في الإلكترونات نسبياً ‎relatively electron-poor‏ في التفاعلات السهلة؛ ولذلك فقد يلزم استبدالها بمجموعة منشطة ساحبة للإلكترونات ‎clectron- withdrawing‏ ‎activating group‏ مثل ال ‎cyano‏ أو ‎ carbaldehyde‏ 0. تتضمن التفاعلات المناسبة؛ © شديدة الارتباط بالاستبدالات العطرية أليفة النواة ‎nucleophilic aromatic substitutions‏ والمعروفة للمتمرسين في هذا المجال؛ استخدام كميات متكافئة من أملاح النحاس ‎copper-salts‏ ‏لإدخال ذرة 060 ومرقمة واستخدام تحفيز بواسطة ‎palladium‏ لإدخال مجموعة ‎cyano‏ مرقمة بواسطة ‎(IC‏ كما هو مذكور على سبيل المثال في : ‎Musacio et al.

J.

Label Compd Radiopharm 1 997, 34, 39 and Andersson et al.

J.

Label‏ ‎Compd Radiopharm 1998, 41, 567. ٠‏ على الترتيب. إذا كانت الحلقة العطرية ‎aromatic ring‏ التي توجد فيها المجموعة التاركة تحتوي على إلكترونات أقل مقارنة ب 5602006 مثل © التي لها الصيغة (1) كما هو محدد في هذه ‎(dad gl‏ فلن تكون هناك حاجة بصورة عامة إلى استخدام مجموعات تنشيط ‎activating groups‏ لإجراء عملية الاستبدال العطرية أليفة النواة ‎.electrophilic aromatic substitution‏ تعد المركبات ‎Vo‏ التي لها الصيغة ‎(I)‏ حيث تمثل ي18 أي من المجموعات التاركة التالية: ‎fluoro‏ أو ‎chloro‏ أو ‎bromo‏ أو ‎iodo‏ أو ‎csulphonate ester‏ ويمثل أي أو كل من ‎¢nitrogen X45 X2‏ مواد منتجة مناسبة لترقيم ‎Ry‏ بالاستبدال العطري الأليفاتي ‎nucleophilic aromatic substitution‏ يفضل بصورة عامة استخدام مجموعة تاركة ‎leaving group‏ تختلف كيميائياً عن المجموعة التي تم إدخالها في التفاعل مع أليف النواة المرقم ‎clabeled nucleophile‏ وذلك لتسهيل فصل منتج ‎٠١‏ - التفاعل المرقم كروموتوجرافياً ‎chromatographic labeled reaction‏ عن المادة المنتجة غير المستخدمة. با ‎١‏ اب اب

‎Vo -‏ _ تتضمن الطرق الإضافية ‎ll‏ المعروفة للمتمرسين في هذا ‎Jal‏ لتحضير المركبات المرقمة التي لها الصيغة (1) بإجراء تحويلات على المجموعة الوظيفية في المواد المنتجة المناسبة إدخال مجموعة ‎acetyl‏ عند ‎N-‏ إلى 8 باستخدام ‎acyl chlorides [''C]‏ أو ‎acyl chlorides [MC]‏ أو ‎«acyl chlorides [*H]‏ أو إدخال مجموعة ‎I! !C] cyanation‏ أو 40 محفز ب ‎palladivm‏ على © مركبات ‎chlorides‏ أو ‎bromide‏ أو 5 العطرية؛ والاستبدال المحفز بفلز انتقالي ‎transition-‏ ‎metal catalyzed‏ ل 311 بال ‎halides‏ المناسبة في وجود .11[11]؛ وعمليات إدخال مجموعة ‎carbonylations‏ محفزة ب ‎palladium‏ باستخدام 060[*!!]. ‎(Perry et al.

Organometallics 1994, 1 3, 3346).‏ أمثلة المركب:

‎٠‏ يرد فيما يلي عدد من الأمثلة غير المقيدة لمركبات الاختراع. وتظهر جميع أمثلة المركبات الواردة أسفل فقرة "أمثلة المركب"؛ أو نظائرهم غير المرقمة المناظرة ‎corresponding non-‏ ‎<labeled analogs‏ قيمة م.1 أقل من ‎Yo‏ ميكرو مولار في اختبار الربط التنافسي ‎competition‏ ‎binding assay‏ المذكور في هذه الوثيقة. الطرق العامة :

‎١‏ تعد جميع المذيبات ‎solvents‏ المستخدمة من النوع التحليلي ‎analytical grade‏ ويتم عادة استخدام المذيبات غير أليفة ‎anhydrous solvents‏ الماء المتوفرة تجارياً في التفاعلات. ويتم ‎ale‏ القيام بالتفاعلات تحت غلاف جوي ‎inert atmosphere Jala‏ من ‎nitrogen‏ أو ‎.argon‏ ‏يتم تسجيل طيف ‎H‏ علي مقياس طيفي ‎spectrometer‏ من نوع ‎«Bruker av400 NMR‏ يعمل عند 5660 ميجا هرتز لل 0100م المزود بجهاز حقن في التيار ؟ مم برأس مجس ‎probehead‏

‎BEST 215 ‏مع تدريجات 7؛ يستخدم وسيلة تداول السائل‎ SEI'H/D-C ‏من نوع‎ probehead ٠ lose ++ ‏يعمل عند‎ Bruker 0074400 NMR ‏لحقن العينة؛ أو علي مقياس طيفي من نوع‎

1ل - هرتز لل ‎«proton‏ المزود برأس مسبار رباعي النواة ‎probehead‏ 4-5 طوله © مم مع تدريجات 7. وما لم يتم الملاحظة علي وجه الخصوص في الأمثلة؛ يتم تسجيل طيف 11 عند 400 ميجا هرتز في ‎DMSO-dg‏ كمذيب ‎solvent‏ ويتم استخدام إشارة المذيب ‎signal‏ 0161 _المتبقي © كمرجع. ويتم استخدام الرموز المرجعية التالية: خط الوسط 2,51 8 ‎DMSO-d‏ « وخط وسط 831 0300©؛ و0001387.26. وفي الحالات التي يتم ‎led‏ تشغيل الطيف ‎spectra‏ في خليط من ‎CDCI‏ و00300 ؛ يتم ضبط المرجع إلي ‎©,©١‏ جزء بالمليون. تتخذ جميع التحويلات الكيميائية ‎chemical shifts‏ وحدة الجزء في المليون علي مقياس دلتا ‎delta-scale‏ (5) والانقسام الدقيق للرموز كما يظهر في التسجيلات ‎is)‏ ترابط مفرد :6ا58؛ وى»: ترابط مفرد عريض ‎«broad singlet Yo‏ ول: ترابط ثنائي ‎ity «doublet‏ ترابط ثلاثي ‎«triplet‏ وو: ترابط رباعي ‎«quartet‏ ‎tm‏ ترابط متعدد ‎(multiplet‏ ‏يتم تسجيل ‎Cab‏ 7]! علي مقياس طيفي ‎spectrometer‏ من نوع ‎«Bruker DRX600 NMR‏ يعمل عند ‎١66‏ ميجا هرتز لل ‎tritium‏ وعند ‎0١0‏ ميجا هرتز لل ‎proton‏ المزود برأس مجس 0 من نوع ‎SEX‏ 311/11 طوله © مم مع تدريجات 2. ويتم تسجيل طيف 11 مخفض ‎V0‏ التقارن ‎Hoge‏ علي عينات مذابة في 00:01. ‎Lady‏ يتعلق بالإشارة الطيفية ‎CH NMR‏ يتم استخدام تردد مرجعي وهمي ‎«ghost reference frequency‏ كما يتم القياس بواسطة عملية ضرب تردد ‎TMS‏ الداخلي في طيف ‎'H‏ في نسبة تردد ‎Larmor frequency ratio‏ بين 311 ‎"Hs‏ ‏(0532774975)؛ وفقاً للوصف الوارد في : ‎"Al-Rawi et al J.

Chem.

Soc.

Perkin Trans. 111974,1 635".‏ ‎YVVY‏

— الال يتم تسجيل الطيف الكتلي ‎mass spectra recorded‏ علي ‎Ja‏ من نوع ‎Waters LCMS‏ والذي يتكون من جهاز ‎«Waters PDA 2996 eas Alliance 2795 (LC)‏ وجهاز كشف ‎ELS‏ من نوع (75 ‎(Sedex‏ ومقياس الطيف الكتلي ‎(ZMD) mass spectrometer‏ رباعي القطب أحادي ‎single quadrupole‏ يتم تزويد مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيوني للرش الإلكتروني ‎electrospray ion source (ES) °‏ يتم تشغيله في وضع أيوني ‎ion mode‏ موجب أو سالب ‎٠‏ ويبلغ فرق الجهد الشعري ‎capillary voltage‏ ¥ كيلو فلط وفرق الجهد المخروطي ‎Y. cone voltage‏ فلط. ويتم فحص مقياس الطيف الكتلي بين 10/7 من ‎00-٠٠١‏ بمعدل فحص زمني ‎١.7‏ ثانية. ويتم ضبط درجة حرارة العمود إلي 0 . ‎Sus ٠‏ استخدام تدريجات خطية ‎lea linear gradient‏ من ‎٠١ 1A) A ٠٠١‏ ملي مولار ‎NH,OAC‏ في ‎(MeCN Jo‏ وحتي ‎(MeCN :B) B 7٠٠١‏ ‎٠‏ ويكون العمود المستخدم عبارة عن ‎MS C8‏ 6-108 بأبعاد ‎XY‏ 00 وقطر ‎aly‏ 3,5 ميكرو متر من نوع ‎(Waters)‏ يتم تشغيله عند ‎١‏ مل/دقيقة. ويتم تشغيل كروموتوجراف تحضيري ‎HPLC) preparative chromatography‏ تحضيري) علي جهاز ‎HPLC‏ للتنقية ‎agli‏ من نوع ‎(Waters)‏ باستخدام جهاز كشف لمجموعة الصمام الثنائي ‎.diode array detector‏ ويتم استخدام عمود ‎XTerra MS C8‏ بأبعاد ‎pale eX) a‏ وقطر ‎٠١‏ ميكرو ملي وتدريجات ضيقة تستخدم ‎[MeCN‏ (مقدار ‎١١‏ مولار من ‎MeCN NHOAC‏ بنسبة 0:90( عند ‎٠١‏ مل / دقيقة. ويتم القيام بتسخين الميكرويف في وحدة تخليق ‎«creator‏ أو وحدة بادئة ‎Initiator‏ أو تجويف ميكرويف ‎mode microwave cavity‏ لنموذج- ‎smith synthesizer single‏ لإنتاج إشعاع مستمر ص عند ‎YEO‏ ميجا هرتز. ب وراب

— YA - : ( \ ) ‏مثال رقم‎

Ethyl 2-(6-Piperazin-l-ylpyridiu-3-y1)-1,3 _benzothiazole-6-carboxylate Trifluoroacetate 0 “TFA - ‏ننج‎ ‎/ ‏ل بر‎ NH

N \ N ‏نك“‎ ‎: ‏(أ)‎ ‏و)]-4]-6]-2‎ |-Dimethylethoxy)carbonyl]-l-piperazinyl]-3-pyridinyl]- 6- 8 benzothiazolecarhoxylic Acid Ethyl Ester. 0 2 ‏الم‎ N oN ‏لا‎ “ot ‏(انظر طلب‎ 2-bromo-1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid ethyl ester ‏يتم تقليب خليط من‎ ‏لاف ملى مول)؛ و :؛‎ = Vi ‏(بمقدار‎ (a ofY OY A ‏براءة الاختراع الدولي رقم‎ ‎2-bromo-1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid ethyl ester ٠‏ (بمقدار ‎١‏ جم؛ ‎OV‏ "ملي مول)؛ ‎sodium carbonate s‏ (بمقدار + ‎VV) cpa AY‏ ملي مول) و ‎Pd(dppHCL*DCM‏ (بمقدار ‎vo q¢‏ جمء ‎١17‏ ملي مول) في ‎[THF‏ ماء (بمقدار 4 © ‎(Jo‏ عند محلول إرجاع طوال الليل ‎٠‏ ويتم إضافة كمية إضافية من ‎Pd(dppDHCL*DCM‏ (بمقدار ‎٠‏ مجم) ويتم إرجاع التفاعل ‏لمدة يوم أخر ‎٠‏ ‎sald J ‏وماء‎ DCM ‏ويتم إضافة‎ vacuo § ie ‏ويتم عمل تركيز لخليط التفاعل في وسط‎ ٠8 ‏وتجفيفها علي (4ه5ع11)‎ (DCM ‏ويتم استخلاص الطبقة المائية ثلاث مرات باستخدام‎ ٠ ‏المتبقية‎ ‏وترشيحها وتبخيرها تفي وسط مفرغ. ويتم تنقية المنتج بواسطة عمود كروموتوجراف وميضي‎ ‏ا أبن 7

‏؛ مما يعطي مركب العنوان‎ (hexane ‏في‎ ethyl acetate /¥o) flash column chromatography ‏كمادة صلبة.‎ ( «AO ‏(بمقدار‎ ‎"HNMR 5 8.83 (d, 1 H) 8.73 (s. 1 H) 8.19 (dd, 1 H) 8.04 (s, 2 H) 7.00 (d, 1 H) 4.36 (q, 2

H) 3.65 - 3.72 (m, 4 H) 3.42 - 3.50 (m, 4 H) 1.43 (s, 9 H) 1.36 (1, 3 H). MS m/z (M+H) 469. ° : ‏(ب)‎ ‎ethyl 2-(6-Piperazin-1-ylpyridin-3-yl)-1, 3_benzothiazole-6-carboxylate Trifluoroacetate. ‏(مركب العنوان)‎ : ‏يتم إذابة‎ 2-]6-14-])1 -Dimethylethoxy)carbonyl]-1 -piperazinyl]-3-pyridinyl]-6- Ve benzothiazolecarboxylic acid ethyl ester. ‏(بمقدار "مل). ويتم‎ TFA ‏ويتم إضافة‎ (Je Yo) DCM ‏(بمقدار 7«جم؛ 50 ملي مول) في‎ sodium hydrogencarbonate ‏ويتم إضافة‎ ٠ ‏تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث أيام‎ ‏والماء؛ قبل‎ DCMU ‏مشبعة إلي الخليط. ويثم تجميع المادة المترسبة؛ ثم يدم بعد ذلك شطفها‎ ‏كمادة صلبة‎ (+, VE ‏علي و0270 لإعطاء مركب العنوان (بمقدار‎ vacuo ‏التجفيف في وسط مفرغ‎ NO yellow solid ‏ذات لون أصفر‎ 'H NMR 5 8.82 - 8.93 (m, 3 H) 8.76 (s, 1 H) 7 (dd, 1 H) 8.07 (4,2 H) 7.11 (d, 1 H) 4.37 (q, 2 H)3.84-3.95(m, 4H) 3 (br. s., 4 H) 1.36 (t,3H). MS m/z (M+H) 369. ‏اناب‎ ١ VY

دعقم مثال رقم (3): ‎Ethyl 2-[6-(4-Methylpiperazin-1-yl)pyridin-3 _yl]-1,3-benzothiazole-6-carboxylate.‏ 0 \ / .\= 5 7-0 جار ‎rN 7١‏ ‎N N‏ يتم إضافة ‎formaldehyde‏ (بمقدار ‎١١ cde 1١١ (ee xy‏ ملي مول) إلي معلق من : ‎ethyl 2-(6- piperazin-l-ylpyridin-3 -yD)-153 _benzothiazole-6-carboxylate trifluoroacetate. ©‏ (بمقدار ‎٠ Yo‏ جم؛ 15 _ملي_مول) في ‎Lug (Je) +) methanol‏ إضافة ‎sodium‏ ‎VE ) cyanoborohydride‏ مجم ‎YAY‏ ملي مول) ويتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة ‎ad)‏ 43 لمدة ساعة. ثم يتم بعد ذلك الحفاظ علي خليط التفاعل عند -١٠أم‏ طوال الليل. ويتم تكون المادة الصلبة ‎(ds Saal 0110 Ve‏ وشطفها ب ‎methanol‏ بارد وتجفيفها لإعطاء مركب العنوان. ‎Jug‏ عمل تبخر للمحلول الأم ‎mother liquor‏ في وسط مفرغ 0 ويتم تقسيم المادة المتبقية بين ‎hydrogencarbonate s DCM‏ 20 مشبعة. ويتم استخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ مرثين مع ‎(DCM‏ وتجفيفها علي (208:504)؛ وترشيحها وتبخيرها في وسط مفرغ؛ مما يعطي مركب العنوان (بمقدار ‎0,7١8‏ جم) كمادة صلبة ذات لون أصفر ‎yellow solid‏ ‎'H NMR 6 ppm 8.83 (d, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.17 (dd, 1 H) 8.05 (s, 2 H) 7.01 (d, 1 H) 4.36 Vo‏ ‎(br. 5, 4 H) 3.32 (5, 41) 229 (5, 3H) 1.36 (4, 3 H). MS m/z (M+H) 383.‏ 3.70 )1 2( ‎YAY‏

- لم مثال رقم 9( : ‎2-[6-(4-Methylpiperazin-l-yl)pyridin-3 -yl}-1,3 -benzothiazole-6-carboxamide Acetate.‏ 0 ‎IN Acetate‏ ل( — ‎OY S‏ ار / 7 نلك“ ‎N \ N‏ )1( : ‎2-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl}-13 _benzothiazole-6-carboxylic acid ©‏ ‎hydrochloride‏ ‏0 ‎HCI‏ ‎OO‏ ‏0 7 7 نكا ‎N \ N‏ يتم تسخين : ‎ethyl 2-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yI]-1,3-benzothiazole-6-carboxylate‏ (بمقدار £1 مجم؛ ‎١17‏ ملي مول) عند ١٠١٠م‏ في + مولار من ‎(Jo ¥) HCI‏ لمدة ثلاث ساعات. ويتم عمل تبخر للمذيب في وسط ‎wvacuo ge‏ قبل التبخر المشترك مع ‎toluene‏ ثلاث ‎(ye‏ ‏لإعطاء مركب العنوان ( ؛ مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر ‎.yellow solid‏ ‎NMR 5 10.90 (br. s., 1 H) 8.88 (d, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 8.05 (s, 2 H) 6.97‏ {' ‎(m, 2 H) 4.59 (4,2 H) 3.51 (d, 2 H) 3.33 - 3.45 (m, 2 H) 3.02 -3.16 (m, 2 H) 2.80‏ 7.40 - ‎(d, 3 H). MS m/z (M+H) 355, (M-H) 353. Vo‏ ‎YVyY‏

- آم (ب) : ‎2-[6-(4-Methylpiperazin-I-ypyridin-3-yl}-l, 3.benzothiazole-6-carboxamide Acetate.‏ (مركب العنوان) يتم إضافة : ‎-[6-(4-Methylpiperazin-l-ypyridin-3-y1]-1.3-benzothiazole-6-carboxylic acid ©‏ ‎hydrochloride acid.‏ )1 ؟؛ ‎١17 pe‏ ملي مول) إلي ‎Y) thionyl chloride‏ مل)؛ متبوعة بثلاث نقاط من ‎(DMF‏ قبل التسخين عند ‎Ve‏ م طوال الليل ‎٠‏ ويتم تبخير المذيب في وسط ‎oe‏ ومرة مع ‎toluene‏ لإعطاء خام: ‎2-[6-(4-methylpiperazin-1-yDpyridin-3-yl]-1.3- benzothiazole-6-carbonyl chloride ٠١‏ ويتم إضافة ‎ammonium hydroxide‏ (تركيز ؟ ‎(Ja‏ قطرة قطرة إلي الناتج الخام ‎crude product‏ ويتم بعد ذلك تقليب ‎BREN‏ لمدة ساعة عند ‎day‏ حرارة الغرفة. وبتم استخلاص خليط التفاعل مرتين مع ‎(DCM‏ وتجفيفها ‎o(NapSos)‏ وتبخيرها في وسط مفرخ ‎vacuo‏ ‎pg Vo‏ تنقية المادة المتبقية باستخد م ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء مركب العنوان (لا مجم) كمادة صلبة خفيفة ذات لون أصفر ‎(d, 1 H)8.58(s, 1 H) 6 (dd, 1 H) 8.07 (br. s., 1 H) 7.99 (s, 2 H)10 7.45‏ 8.81 1111185 ‎(br. s., 1 H) 7.00 (d, 1 H) 3.61 -3.71 (m, 4 H) 2.37 - 2.46 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H) 1.89 (s,‏ ‎H).). MS m/z (M+H) 354.‏ 3 ‎YAS WY‏

~ AY -— (8) ‏مثال رقم‎ 6-Methoxy-2-(6-piperazin-1 -ylpyridin-3-y1)-1,3 -benzothiazole.

TCC

/ /—N NH

JON ‏لا‎ ‎: (1) tert-butyl 4-[5-(6-methoxy-1,3 _benzothiazol-2-yl)pyridin-2-yl]piperazine-l-carboxylate. ©

CGO

/ ‏لاحر‎ N

NON ‏لا‎ o—- : ‏يتم تحضير‎ tert -butyl 4-] 5-(6-Methoxy-1 3-benzothiazol-2-yl)pyridin-2-ylJpiperazine-I-carboxylate. : ‏ل‎ ethyl ester ‏وفقا للطريقة المستخدمة في تحضير‎ 2- [6- [4- [(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]-1-piperazinyl]-3-pyridinyl}- 6- Ye benzothiazolecarboxylic acid. ‏من ؛‎ 7 _bromo-6-methoxybenzothiazole (Yang et at J. Biological Chem. 1989, 2, 891-898). . PEN oY 9 ‏ويتم الحصول عليها كمادة صلبة‎ ‘ FEN Yo ‏(بمقدار‎ ‎"HNMR ‏74.قة‎ (s, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.09 (dd, 1 H) 6.98 (d, 1 Yo

H) 3.84 (s, 3 H) 3.64 (br. 5 4 H) 3.45 (br. s., 411 1.43 9 H); MS m/z M+H 427. : ‏(ب)‎ ‏(مركب العنوان)‎ 6-Methoxy-2-(6-piperazin-l-ylpyridin-3-y])-1,3-benzothiazole ‏اب اتا‎ ١ YY

_ AY — ‏وفقاً للطريقة المستخدمة في‎ 6-Methoxy-2-(6-piperazin-l-ylpyridin-3-yl)-1,3-benzothiazole : ‏تحضير‎ ‎ethyl 2-(6-piperazin-l-ylpyridin-3 -yl)-1,3- benzothiazole-6-carboxylate trifluoroacetate. : ‏من‎ © tert-butyl 4-[5-(6-methoxy-1,3- benzothiazol-2-yl)pyridin-2-yl|piperazine-l-carboxylate. : ‏من‎ Ya sodium hydroxide ‏(بمقدار 7جم)؛ فيما عدا أنه يتم استخدام‎ ‏بعد ذلك.‎ DCM ‏مشبعة بعد استكمال التفاعل؛ ويتم إذابة الناتج في‎ sodium hydrogencarbonate ٠ ‏جم) بعد التجفيف والتركيز‎ ٠ yo ) solid ‏الحصول علي مركب العنوان كمادة صلبة‎ ps 'H NMR 8 8.71 (d, 1 H) 8.07 (dd, 1 H) 7.85 (d, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.09 (dd, 1 H) 6.93 Ye (d, 1 H) 3.84 (s, 3 H)3.47 - 3.6410 (m, 4 H) 2.65 - 2.89 (m, 4 H). MS m/z (M+H) 327. (0) ‏مثال رقم‎ 6-Methoxy-2- [6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3 -yl]-1,3-benzothiazole. 0... / pyN NT

ON ‏لا‎ ‏مجم) بعد التحضير وفقاً للطريقة‎ V+) solid ‏يتم الحصول علي مركب العنوان كمادة صلبة‎ ٠ : ‏لمستخدمة في تحضير‎ J : ‏من‎ ethyl 2-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-y]- 1 3 -benzothiazole-6-carboxylate

V/A WY

‎AO -‏ — ‎(p> 1 9 6-methoxy-2-(6-piperazin- 1 -ylpyridin-3 -y])- 1 ,3- benzothiazole‏ مع الاستثناءات التالية : يتم إضافة ثلاث قطرات من ‎acetic acid‏ إلي ‎Jada‏ التفاعل ويتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ويتم تنقية وشطف الناتج بال ‎methanol‏ : ‎IH NMR 88.72 (d, 1 H) 8.08 (dd, 1 H) 7.86 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.09 (dd, 1 H) 6.97 (d,‏ ‎H) 3.84 (s,3H)3.53-3 69 (m, 4 H) 2.36 - 2.45 (m, 4 H)2.22(s, 3H). MS m/z (M+H) °‏ 1 .341 مثال رقم )7( ‎2-[6-(4-Methylpiperazin-l-yl)pyridin-3 -yl]-1,3-benzothiazol-6-ol Acetate.‏ مممجج* ‎N—‏ لسر 02 ‎AE‏ تثم إذابة : ‎6-Methoxy-2- [6-(4-methylpiperazin-1-yDpyridin-3 -yl]-1,3 -benzothiazole.‏ ‎١215 p> 0 on)‏ ملي ‎(Use‏ في ‎٠ ) DCM‏ مل). ويتم تحويل ‎Lal‏ إلي خليط ‎acidic‏ ‏بإضافة ‎HCI]‏ في ‎.diethyl ether‏ وتتم إزالة الخليط من خلال عمل تركيز له في وسط مفرغ ‎vacuo‏ ويتم تعليق المادة المتبقية في ‎٠ (Je ©) DCM‏ ويثم بعد ذلك إضافة ‎boron tribromide‏ ‎(Ja +00) N°‏ 4 ملي مول) في ‎(Je ١( DCM‏ قطرة قطرة عند صفر م؛ ثم يتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ويتم إضافة كمية إضافية من ‎boron 5 (Je ©) DCM‏ ‎(Je +, + ©) tribromide‏ ويستمر تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أيام. ثم يتم بعد ذلك تقسيم خليط التفاعل بين 10024 ‎hydrogencarbonate s‏ 0 مشبعة. ويتم استخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ مرتين مع ‎«(DCM‏ وتجفيف المواد العضوية المجمعة ‎combined‏

- م ‎organics dried‏ علي ‎«(Na;Sos)‏ وترشيحها وتبخيرها في وسط مفرغ؛ ويتم تنقية المادة الخام ‎crude product‏ باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء مركب العنوان ‎١١(‏ مجم) كمادة صلبة خفيفة ذات لون أبيض ‎(br. s., 1 H) 8.69 )4 1 H) 8.06 (dd, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 6.84‏ 94.وة ‎'H NMR‏ ‎(m, 2 H) 3.50 -3.73 (m, 4 H) 2.35 - 2.45 (m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 1.90 (s, 3 H). MS ©‏ 7.06 - ‎m/z (M+H) 327, (M-H) 325.‏ مثال رقم (7): ‎Ethyl 2-(6-Methoxypyridin-3-yl)-1,3-benzothiazole-6-carboxylate.‏ 0 ب 58 0 0 4 2-9 ‎N NOD‏ ‎٠‏ يتم تحضير مركب العنوان وفقاً للطريقة المستخدمة في تحضير ‎ethyl ester‏ : ‎-dimethylethoxy)carbonyl] - 1 -piperazinyl] -3 -pyridinyl] - 6-‏ 1)] -4] -6]-2 ‎benzothiazolecarboxylic acid.‏ من ‎A) 2-methoxy-5-pyridineboronic acid‏ ¢ جم؛ ‎TYE‏ ملي مول)؛ ويتم الحصول عليه كمادة صلبة ‎(a>+,Y4) solid‏ بعد التنقية باستخدام عمود كروموتوجراف وميضي ‎flash column‏ ‎chromatography ٠‏ باستخدام ‎ethyl acetate Jo‏ في ‎hexane‏ : ‎'H NMR 5 8.94 (d, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 8.40 (dd, 1 H) 8.00 - 8.19 (m, 2 H) 7.04 (d, 1 H)‏ ‎(q, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 1.36 0.3 H). MS m/z (M+H) 315.‏ 4.37 ‎YVVY‏

— لام مثال رقم ‎(A)‏ ‎2-(6-methoxypyridin-3-yl)- 1,3 _benzotkiazole-6-carboxylic acid.‏ 0 / 7 ‎Y A) ethyl 2-(6-memoxypyridin-3-yl)-1,3-benzothiazole-6-carboxylate ©‏ د جم ‎GAL‏ ملي مول) في خليط ‎THES (Je 1) ethanol‏ )¥ مل). ثم يتم بعد ذلك إضافة ؟ مولار من ‎NaOH‏ ‎١ ,(‏ مل) ويتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات؛ قبل التسخين لمدة ه دقائق باستخد م مسدس تسخين لإعطاء مركب نقي . ويتم تبخر المحلول في وسط مفرغ ‎«vacuo‏ ‏ويتم إضافة الماء ويتم ترشيح الخليط. ويتم تحويل الخليط إلي خليط 6 باستخدام “؟ مولار ‎٠‏ من ‎HCL‏ ويتم تجميع المادة المترسبة الصلبة ‎«precipitated solid‏ وشطفها بالماء؛ وتجفيفها (في وسط مفرخ علي ‎(P20s‏ لإعطاء مركب العنوان 9 زو جم) كمادة صلبة بيضاء ‎.white solid‏ ‎{NMR 8 13.13 (s, 1 H) 8.93 (d, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.40 (dd, 1 H) 7.95 - 8.21 (m, 2 H)‏ ‎(d, 1 H) 3.97 (s, 3 H). MS m/z (M+) 287, (Alio H) 285.‏ 7.04. مثال رقم )3( ‎-(6-Methoxypyridin-3-y)-1,3-benzothiazole-6-carboxamide. \o‏ 0 / 7 ‎vo‏ ‎WAN AW‏

‎AN =‏ — يتم خلط : ‎Ve cana Ye ) 2-(6-Methoxypyridin-3-y1)-1,3-benzotbiazole-6-carboxylic acid‏ ملي ‎(Jase‏ مع ‎(Je ٠ ,A) thionyl chloride‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات؛ ثم يتم تسخينه حتي ‎Ou‏ 1 لمدة ساعة. ويتم عمل تبخر للمذيب ‎solvent‏ في وسط ‎vacuo § Je‏ © الإعطاء مادة وسيطة ‎intermediate‏ من : ‎2-(6-methoxypyridin-3-yl)- 1,3-benzothiazole-6-carbony! chloride‏ كناتج خام ‎.crude product‏ ويتم إذابة ‎(Je ¥) 10021 acid chloride‏ وإضافته ‎ammonium hydroxide (J‏ (تركيز ‎Y‏ ‏مل). ويتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة دون توقف طوال الليل. ويتم تجميع المادة الصلبة المتكونة بالترشيح؛ وشطفها بالماء وتجفيفها (في وسط مفرغ علي و0:0) لإعطاء مركب ‎٠‏ العنوان )¥ ؟ مجم) كمادة صلبة صفراء اللون ‎yellow solid‏ ‎(d, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.39 (dd, 1 H) 7.95 - 8.19 (m, 3 H) 7.50 (s, 1 H)‏ 8.93 ة ‎NMR‏ زا ‎(d, 'H) 3.97 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 286, (M-H) 284.‏ 7.04 مثال رقم ) ‎Yo‏ ): ‎2-(6-Methoxypyridin-3 -y1)-iV-methyl-1,3 -benzothiazole-6-carboxamide.‏ 0 ‎N CT S — o‏ ~ / 8 7

‎N N > yo cana £0 2-(6-Methoxypyridin-3-yl)-1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid : ‏يتم خلط‎ ‏يم مجم‎ ‏وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث‎ (Je ١( thionyl chloride ‏ملي مول) مع‎ 84 vacuo ‏ساعات؛ ثم يتم تسخينه حتي 0٠م لمدة ساعة. ويتم عمل تبخر للمذيب في وسط مفرغ‎

‏لإعطاء مادة وسيطة ‎intermediate‏ من : ‎YAY‏

- قم ‎2-(6-methoxypyridin-3-yl)- 1,3-benzothiazole-6-carbonyl chloride‏ كناتج خام ‎.crude product‏ ويتم إذابة ‎chloride‏ 40 في ‎(Je ¥) DCM‏ وإضافته إلي ‎methylamine‏ )+ ¢ / في ‎«methanol‏ ‏" مل). ويتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة دون توقف طوال الليل. ويتم تجميع المادة الصلبة ‎solid‏ المتكونة بالترشيح؛ وشطفها بالماء وتجفيفها (في وسط مفرغ علي ‎(P20s‏ لإعطاء 2 مركب العنوان (5 مجم) كمادة صلبة صفراء اللون . ‎"HNMR 5 8.92 (d. 1 H) 8.51 - 8.68 (m, 2 H) 8.39 (dd, 1 H) 8.09 (d, 110 H) 7.98 (d, 1 FI‏ ‎(d. 1 H) 3.97 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H). MS m/z (M+) 300, (M-H) 298.‏ 7.04 مثال رقم ) ‎١١‏ ( : ‎2-(6-methoxypyridin-3 -yl)-6-(pyrrolidin-l-ylcarbonyl)-1,3 -benzothiazole.‏ 0 ‎Cr aa‏ ل / 7 ‎N \ N \ ٠١‏ يتم خلط : ‎VE eae £4) 2-(6-Methoxypyridin-3-yl)-1.3-benzothiazole-6-carboxylic acid‏ ملي مول) مع ‎(Je V) thionyl chloride‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات ؛ ثم يتم تسخينه حتي 50 1 لمدة ساعة. ويتم عمل تبخر للمذيب في وسط مفرغ ‎vacuo‏ لإعطاء ‎sole‏ ‎١‏ وسيطة ‎intermediate‏ من : ‎2-(6-methoxypyridin-3-yl)- 1,3-benzothiazole-6-carbonyl chloride‏ كناتج ‎crude oa‏ ‎oy .product‏ إذابة ‎chloride‏ 40 في ‎(Je ¥) DCM‏ وإضافته إلي ‎pyrrolidine‏ )© مل) في ‎V,0) ©0120‏ مل). ويتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. ويتم إضافة الماء إلي ثم يتم استخلاص خليط ‎Selah‏ مرتين؛ مع ‎(DCM‏ وتجفيفها علي ‎«(MgSou)‏ وترشيحهاء نوا ‎١‏ انل ا“

(P05 ‏ويتم عمل تبخر للمذيب. ثم يتم تجفيف المادة الصلبة بالترشيح (في وسط مفرغ علي‎ ‏لإعطاء مركب العنوان )£0 مجم) كمادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلي الصفرة.‎ "HNMR & 8.92 (d, 1 H) 8.39 (dd, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.04 (d, 1

H)3.97 (s, 3H) 3.51 (1, 2H) 3.45 (t, 2H) 1.78 - 1.95 (m, 4 H). MS m/z (M+H) 340. : ( ١" ) ‏مثال رقم‎ © 2-(6-Piperazin-l-ylpyridin-3 -yD)-1,3 -benzothiazol-6-amine.

COO

0 ‏ب‎ NH

N \ N ‏نكا‎ ‎: ‏(أ)‎ ‎tert-Butyl 4-[5-(6-nitro-1, 3 _benzothiazol-2-yl)pyridin-2-yl]piperazine-1-carboxylate.

O,N 5 ‏ب‎ 0

CO

TL ‏لا بخن‎ " ١ : ‏يثم تحضير‎ ‏وفقاً‎ tert-butyl 4-[5-(6-nitro-1,3-benzothiazol-2-ylpyridin-2-ylpiperazine-l- carboxylate : ‏ل‎ ethyl ester ‏للطريقة المستخدمة في تحضير‎ 2-[6-[4- [(1,1 -dimethy lethoxy)carbonyl] -1 -piperazinyl] -3 -pyridinyl] - 6- benzothiazolecarboxylic acid ethyl ester, from 2-bromo-6-nitrobenzothiazole. Yo solid ‏ملي مول)؛ مع التعديلات التالية: أثناء التشغيل يتم فصل المادة الصلبة‎ 7,٠4 pa 8 °) ‏تجفيف ناتج المادة الصلبة (في‎ a ‏ثم بالماء. ثم‎ ‘ ( ١٠ :4 ) ela / THF — ‏بالترشيح وشطفها‎

Yvyy

‎4١ —‏ وسط ‎vacuo g‏ علي ‎a (P20s‏ استخلاص المادة المرشحة ثلاث مرات مع ‎.DCM‏ ويتم شطف الأطوار العضوية المجمعة بمحلول ملحي ‎brine‏ وتجفيفها علي ‎٠ (Na,Sos)‏ وترشيحهاء؛ وتبخيرها في وسط مفرغ 0. _ويتم ثتنقية المادة الصلبة الخام المتحدة باستخدام عمود كروموتوجراف وميضي ‎٠١ A+ tethyl acetate ‘heptane) flash column chromatography‏ © إلي 168 £0 ( لإعطاء مركب العنوان (ل ‎٠‏ جم) كمادة صلبة 442 ‎MS m/z (M+H)‏ (ب) : ‎-(6-amino-benzothiazol-2-yl)-pyridin-2-yl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ 5[-4 ‎ester.‏ ‏0 \/ ب 5 ‎H 2 N Tr‏ . ‎N \ N =,‏ ‎Ye‏ يتم إذابة : ‎tert-Butyl 4-[5-(6-nitro-1,3 _benzothiazol-2-yl)pyridin-2-yl]piperazine-1-carboxylate.‏ (بمقدار 0 مجم؛ ‎١7‏ ملي مول) في ‎A) methanol‏ مل). وبعد إضافة ا مولار من .1411 في ‎«(Je Y) methanol‏ يتم إضافة ‎palladium‏ علي كربون ‎٠ /٠(‏ مجم) ويتم تفريغ الدورق وملئه بغاز ‎-hydrogen‏ ويتم رج خليط التفاعل تحت خليط جوي من ‎hydrogen‏ طوال الليل. ثم يتم بعد ذلك ترشيح الخليط خلال تراب دياتومي ‎earth‏ 58 وتبخيره في وسط مفرغ 0. ويتم تنقية الناتج الخام ‎crude product‏ بواسطة عمود كروموتوجراف وميضي ‎flash‏ ‎YO Ye :٠ sethyl acetate ‘heptane) column chromatography‏ 19)؛ لإعطاء مركب العنوان ‎YA)‏ مجم) كمادة صلبة ‎MS m/z (M+H) 412 .solid‏ ل ‎١‏ ان ><

‎2-(6-Piperazin-l-ylpyridin-3-yl)-1,3-benzothiazol-6-amine (z)‏ (مركب العنوان) يتم إذابة : ‎4-[5-(6-Amino-benzothiazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-piperazine- 1 -carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester.‏ ‏© .في ‎١( DCM‏ ملي ‎(Use‏ متبوعة بإضافة ‎Vo ) TFA‏ ميكرو لتر). ويتم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وبعد إضافة 1101 ) ‎١‏ مولار؛ ‎١‏ مل)؛ يتم فصل الطبقتين ‎٠‏ ويثم استخلاص الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخد ام 1161 ) ‎١‏ مولار). ويتم تحويل الطبقات المائية المجمعة ‎combined aqueous layers‏ إلي قاعدي ‎basic‏ (ال ‎Ae pH‏ إلي ‎٠. ( Ye‏ باستخد ام ‎٠ (NazS04)‏ واستخلاصه باستخد أم ‎Cy DCM‏ شطف الطبقات العضوية ‎٠‏ المجمعة بمحلول ملحي ‎cbrine‏ وتجفيفها علي(,50:ة2)؛ وترشيحها ويتم عمل تبخر للمذيب لإعطاء مركب العنوان ) ‎Yo‏ مجم) كمادة صلبة ملونة غير شفافة : ‎'H NMRS 8 8.70 (d, 1 H) 8.07 (dd, 1 H) 7 (d, 1 H) 7.13 (d. 1 H) 6.97 (d, 1 H) 6.81‏ ‎(dd, 1 H) 5.45 (s,2 H) 3.53 - 3 66 (m, 4 H) 2.77 - 2.92 (m, 4 H). MS m/z (M+H) 311.‏ مثال رقم 3 \ ( : ‎N-[2-(6-Piperazm-1-ylpyridin-3 -yl)-1,3-benzothiazol-6-ylJmethanesulfonamide.

Vo‏ ‎o H‏ ‎YL‏ ‏/ = 5 5 ‎NH‏ ا ال بل مذ“ ‎N N‏ يتم إضافة ‎methanesulfonyl chloride‏ (؟ ميكرو لترء ¢¥ ‎ose‏ ملي مول) ‎t-butyl ester JI‏ ل: ‎4-[5-(6-amino-benzothiazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-piperazine-l-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester Yo‏ با اراب

‎ar _‏ — ‎VY V)‏ مجم ؛ نض ‎ve‏ ملي مول) في ‎(J ١ ) DCM‏ متبوعة ب ‎pyridine‏ 9 ميكرو لترء ؛ ملي مول). ويتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة ‎ad pall‏ ويتم تنقية الخليط الخام بواسطة عمود كروموتوجراف الوميضي ‎flash column chromatography‏ ‎iow ethyl acetate ‘heptane)‏ 0 إلي ‎٠:46‏ 0( لإعطاء مادة وسيطة ‎intermediate‏ من : ‎tert-butyl 4-(5-{6-[(methylsulfonyl)amino]-1,3- benzothiazol-2-yl} pyridin-2- ©‏ ‎yl)piperazine-l-carboxylat.‏ ‎V, £)‏ مجم) كمادة صلبة ‎MS m/z (M+H) 490, (M-H) 488 solid‏ ويتم إذابة المادة الوسيطة في ‎١( DCM‏ مل) ويتم إضافة ‎Yoo) TFA‏ ميكرو لتر). ويتم بعد ذلك تقليب التفاعل لمدة ثلاث ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ويتم إزالة المذيب في تيار من ‎nitrogen‏ وتتم إذابة المادة ‎Ve‏ المتبقية في ‎DMF‏ )£0 ميكرو ‎(A‏ وتنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء مركب العنوان 9 مجم) كمادة صلبة بيضاء. ‎"HNMR § 8.71 (d, 1 H) 8.09 (dd, 1 H) 7.72 - 7.86 (m, 2 H) 7.27 (dd, 1 H) 6.88 (d, 1 H)‏ ‎(m, 4 H) 2.95 - 3.08 (m, 4 H) 2.90 (s, 3 H). MS m/z M+H 390, M-H 388.‏ 3.77- 3.63 مثال رقم ) ‎AR?‏ ( : ‎2-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-6-amine trifluoroacetate.

Vo‏ ‎*TFA‏ ‏مج خج”“ >" / 7 با ‎Vo‏

يتم إضافة ‎١ ©) TFA‏ مل) إلي : ‎tert-butyl 4-[5-(6-nitro- 1 3-benzothiazol-2-yl)pyridin-2-yl]piperazine- 1-carboxylate.‏ ‎Y9)‏ + جم) في ‎DCM‏ (٠٠مل)‏ قبل التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. ويتم إزالة المذيب بعد ذلك بواسطة نفخ ‎nitrogen‏ ويتم استخدام : ‎crude 6-nitro-2-(6- piperazin-l-ylpyridin-3-y])-1,3-benzothiazole (MS m/z [M+H] 342). ©‏ مباشرة في الخطو ة التالية. ويتم إضافة ‎/¥V) formaldehyde‏ ماني؛ 8 ‎sodium 3 (Je‏ ‎cyanoborohydride‏ ) لا مجم) إلي المادة المتبقية في ال ‎methanol‏ )¥ مل) ؛ متبوعة بالتسخين عند ‎Ve‏ م لمدة خمس دقائق. وتتكون مادة صلبة سميكة ثم يتم إضافة كمية إضافية من الل ‎methanol‏ 9 مل). ‎ps‏ ِ تقليب ‎A‏ لخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم يتم ‎٠١‏ ترشيحه. ثم يتم شطف المادة الصلبة ب ‎methanol‏ بارد مثلج وتجفيفه بعد ذلك في وسط مفرغ ‎vacuo‏ علي ‎P2Os‏ لإعطاء مادة وسيطة ‎‘intermediate‏ ‎2-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-y]- 6-nitro-1,3-benzothiazole trifiuoroacetate‏ ‎g).‏ 0.26( كمادة صلبة ‎MS m/z (MHD 356 solid‏ ويتم إذابة المادة الوسيطة )77+ جم) في ‎methanol‏ ‎(de A) ٠5‏ ويتم إضافة ‎V) ammonia‏ مولار في ‎(Ja Y «methanol‏ ويتم تفريغ الدورق وغسله — 88008. ويتم إضافة ‎7٠(‏ علي كربون؛ ‎Tr‏ مجم) ثم يتم تفريغ الدورق ‎flask‏ وملئه بغاز 0. ويتم رج خليط التفاعل تحت ‎Jada‏ جوي_ من ‎hydrogen‏ طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. ثم يتم بعد ذلك ترشيح الخليط خلال تراب دياتومي ‎diatomaceous earth‏ وتبخيره في وسط مفرغ لإعطاء مركب العنوان ) ‎٠ YY‏ جم) كمادة صلبة بيضاء ‎.white solid‏ لا ‎١‏ ابا ل7”

— {0° — 'H NMR (CHLOROFORM-J) 6 8.67 (d, 1 H) 8.05 (dd, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 6.74 (dd, 1 H) 6.63 (d, 1 H) 3.33 - 4.01 (m, 6 H) 2.42 -2.55 (m, 4 H) 2.30 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 326. : ( ١ 5( ‏مثال رقم‎

N-{2- [6-(4-Methylpiperazin-1-yl)pyridin-3 -yl]-1,3 -benzothiazol-6-yl} acetamide. ©

H

TOC

7 N N— 0 ON : ‏يتم تقسيم‎ ) 2-[6-(4-Methylpiperazin-l-ypyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-6-amine trifluoroacetate ‏مشبعة. ويتم استخلاص‎ sodium hydrogencarbonate s DCM ‏ملي مول) بين‎ ٠.09 ‏مجم‎ ‏ويتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة‎ (DCM ‏مرتين مع‎ 8 layer ‏الطبقة المائية‎ ٠١ ‏لإعطاء‎ vacuo ‏وترشيحها وتبخيرها في وسط مفرغ‎ (NaySo4) ‏علي‎ combined organic layers ‏الحر‎ amine ‏إلي‎ (Je 6 ( pyridine ‏و‎ (Je ٠61 ( acetyl chloride ‏حر. ويتم إضافة‎ 6

OAD ‏عمل‎ Pg ‏مل) ويثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة.‎ ) DCM ‏في‎ ‏تحضيري لإعطاء‎ HPLC ‏تنقية المادة المتبقية باستخدام‎ Ls vacuo ‏للمذيب في وسط مفرخ‎ ‏عاوم.‎ yellow solid ‏مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب‎ ٠ ( ‏مركب العنوان‎ VO 'H NMR (CHLOROFORM-J) & 8.72 (d, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.07 (dd, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 6.63 (d, 1 H) 3.57 -3.71 (m, 4 H) 2.43 - 2.54 (m, 4 H) 2.30 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 368, (M-H) 366.

YVIY

‎av -‏ - مثال رقم )17( ‎2-[6-(4-Methylpiperazin-l-ylpyridin-3-yl]-A'-(2.2.2-trifluoroethyl)-1.3-benzothiazol- 6-‏ ‎amine.‏ ‎F H‏ يل ‎TL > No‏ ص ل ل نض © _يثم تقليب خليط من : ‎[6-(4-methy Ipiperazin- 1-yl)pyridin-3-y1}-1,3 -benzothiazol-6-amine trifluoroacetate.‏ -2 ‎١7١7 pa VY)‏ ملي مول)؛ 5 ‎Y1) ethyl chloroformiate‏ _ميكرو _لترء 74 ملي مول) ‎(Je +, YTA) diisopropylethylamine s‏ 54 ملي مول) في ‎VY 0) THF/ DCM‏ مل)عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ويتم أيضاً إضافة ‎DOM‏ قبل غسيل المحلول ب ‎dium‏ ‎hydrogencarbonate ٠‏ مشبعة والمحلول الملحي ‎brine‏ بعد ذلك. ويتم تجفيف المحلول بعد ذلك علي ‎«(NazSos)‏ وترشيحه وتبخيره في وسط مفرغ. ويتم تنقية المادة اللمتبقية بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري؛ لإعطاء مادة وسيطة ‎intermediate‏ من : ‎trifluoro-N- {2- [6-(4-methy Ipiperazin-1-yl)pyridin-3-yl] -1 ,3-benzothiazol-6-y!}‏ -2.2.2 ‎acetamide.‏ ‎٠‏ 0© ¢ مجم).420 ‎MS m/z (M+H) 422, (M-H)‏ ويتم إضافة ‎VY) lithium aluminiumhydride‏ مجم؛ ‎١7‏ ملي مول) إلي هذه المادة الوسيطة ‎£Y) intermediate‏ مجم) في 1117 )° مل). ويتم إرجاع خليط التفاعل لمدة ‎١,5‏ ساعة ثم السماح له بالوصول إلى درجة حرارة الغرفة. ثم يثم إضافة نقطتين من ,148250 مشبعة؛ متبوعة بإضافة ‎ethyl acetate‏ ثم يتم تقليب الخليط لبضع دقائق. ويتم شطف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ملحي وتجفيفها علي (2504د1)؛ ‎١ ١‏ اكلا

ترشيحها وتبخيرها في وسط مفر غ. ويتم تنقية المادة المتبقية بأاستخد ام ‎HPLC‏ تحضيري لإنتاج مركب العنوان )0 ¥ مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب ‎yellow solid‏ علدم. ‎(d, 1 H) 7.97 (dd, 1 H) 7.60 (4, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 6.75 -‏ 8.59 ة ‎NMR (MeOH-D4)‏ برا ‎(m, 2 H) 3.80 (q, 2 H) 3.55 - 3.70 (m, 4 H) 2.50 - 2.61 (m, 4 H) 2.33 (s, 3 H). MS‏ 6.87 ‎m/z (M+H) 408, (M-H) 406. ©‏ مثال رقم (ل ‎١‏ ( : ‎ethyl (2-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1.3-benzothiazol-6-yl} carbamate.‏ ‎H‏ ‏/ حر ‎Ont‏ ‎N N—‏ \ 7 0 يتم تقسيم : ‎ge ) 2-[6-(4-Methylpiperazm-l-yDpyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-6-amine trifluoroacetate ٠‏ ‎at 1 ana‏ ملي مول) بين ‎DCM.‏ و ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبعة. ويتم استخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ _مرتين باستخدام ‎Jy «DCM‏ تجفيف الطبقات العضوية علي ‎(Na,S04)‏ ‏وترشيحها وتبخيرها في وسط مفرغ ‎vacuo‏ لإعطاء ‎amine‏ حر. ويتم ‎Yo) ethyl chloroformiatedilal‏ ميكرو لتر ‎٠+‏ 8 ملي مول) و ‎diisopropylethylamine‏ ‏5 (97 ميكرو لتر 9 ملي مول) إلي ‎amine‏ الحر في ‎١ ) THF/CH,Cl1,‏ 4 مل) قبل التقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . ويثم بعد ذلك إضافة ‎DCM‏ ثم يدم شطف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبعة. ومحلول ملحي ‎cbrine‏ ثم تجفيفها علي ‎«(Nay S04)‏ وترشيحها وتبخيرها في وسط مفرغ لإعطاء مركب العنوان ‎Yo)‏ مجم) كمادة صلبة 48 ذات لون أبيض مائل إلي الصفرة. ‎١‏ ركلا

— AA — "HNMR 89.81 (s, 1 H) 8.67 (d, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 8.02 (dd, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.42 (dd, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 4.09 (q, 2 H) 3.50 - 3.64 (m, 4 H) 2.30 - 2.38 (m, 4 H) 2.16 (s, 3 H) 1.20 (t, 3 H). MS m/z (M+H) 398, (M-H) 25 396. :)١8( ‏مثال رقم‎

N-Methyl-2-[6-(4-methylpiperazm-1-yl)pyridm-3-yl]-1,3-benzothiazol-6-amine. 2

H

CHC

/ JN N=

VON ‏نا‎ ‏بالاختزال وفقاً للطريقة المذكورة المستخدمة في‎ (AYA aan ١١( ‏يتم تحضير مركب العنوان‎ ‏م . ٍِْ : ا‎ 2-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-N-(2,2,2- trifluoroethyl)- 1 ,3-benzothiazol-6- amine Yo : ‏باستخدام‎ ‎ethyl {2-[6-(4-methylpiperazin- 1 - yDpyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-6-yl } carbamate.

V +) lithium aluminiumhydride ‏و‎ «starting material ‏ملي مول) كمادة بدء‎ v0 AA ‏مجم؛‎ ¥V) ‏ملي مول) كمادة تفاعل؛ مع التعديلات التالي: يتم إرجاع خليط التفاعل لمدة ساعة‎ ١77 ‏مجم؛‎ ‏تحضيري؛ لإعطاء‎ HPLC ‏ثم يتم تنقية الخام عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل باستخدام‎ Ve .pale yellow solid ‏مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب‎ ١١( ‏مركب العنوان‎ 'H NMR (MeOH-D4) ‏ة‎ 8.59 (d, 1 H) 7.98 (dd, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 6.82 (d, 1 H) 6.73 (dd, 1 H) 3.55 - 3.69 (m, 4 H) 2.74 (s, 3 H) 2.48 - 2.60 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H).

MS m/z (M+H) 340.

‎aq _‏ - مثال رقم ) 3 ): ‎2-(6-Methoxypyridin-3-yl)-1,3-benzothiazol-6-amine.‏ ‏هج“ ‏.70 / ‎Noo ٠‏ )0( ‎2-Bromo-l, 3-benzothiazol-6-amine. ©‏ 8 لام ‎TL‏ ‎N‏ ‏يتم إضافة ‎iron yas‏ )¥ 8 جمء 5,456 ملي مول) ‎J‏ محلول من : ‎٠ ,©) 2-bromo-6-nitrobenzothiazole‏ جمء 1,97 ملي مول) في ‎(Je V+) acetic acid‏ عند درجة حرارة الغرفة. وبعد التقليب بقوة لمدة 1,2 ساعة؛ يتم إضافة كمية إضافية من الحديد ‎iron‏ ‎acetic acid s (p> ٠ ,( Ye‏ ) 1 مل) ‎٠‏ وبعد خمس ساعات؛ يتم ترشيح الخليط وشطفه ب ‎ethyl‏ ‎Sng .16©‏ شطف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بالماء؛ ومحلول ملحي ‎brine‏ وتجفيفها علي (8:50)؛ وترشيحها وتركيزها. ويتم تنقية ناتج الخام بواسطة عمود كروموتوجراف الوميضي ‎ethyl acetate 78 ٠ J Y+) flash column chromatography‏ في ‎«(heptane‏ لإعطاء مركب العنوان ) ‎(pa VY‏ كمادة صلبة ذات لون وردي شاحب ‎.pale pink solid‏ ‎(d, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 6.80 (dd, 1 H) 3.85 (s, 2H). 65‏ 774ة ‎'H NMR (CHLOROFORM-J)‏ ‎MS m/z (M+H)229,231.‏ (ب) ‎2-(6-Methoxypyridin-3-yl)-1,3-benzothiazol-6-amine‏ (مركب العنوان) يتم تسخين خليط من ‎(pase OF) 2-bromo-l,3-benzothiazol-6-amine‏ 77 ملي مول)؛ ‎٠ ) 2-methoxy-5- pyridineboronic acid s‏ مجمء ‎FTV‏ + ملي مول)ء 5 ‎Pd(dppNCL*DCM‏ ‎YVYY‏

ل (بمقدار ‎١01 cane A‏ ملي مول)؛ ‎sodium carbonates‏ (بمقدار ‎١١‏ جم؛ ‎١‏ ملي مول) في ‎[THF‏ ماء (بمقدار 4: ‎(Jo VO)‏ عند ‎١60‏ م لمدة ‎٠١‏ دقائق في مفاعل ميكرويف تحت غلاف جوي من «8:800. ويتم ترشيح الخليط وشطفه ‎)١ :9( elo [THF‏ بعد إضافة ‎J DCM‏ ناتج الترشيح؛ ويثم شطف الطبقة العضوية بمحلول ملحي ¢ وتجفيفها علي ‎(NazSoq)‏ ‘ وترشيحها © وتركيزها. ويتم تنقية ناتج الخام بواسطة عمود كروموتوجراف الوميضي ‎ethyl 7976 J ٠١(‏ ‎acetate‏ في ‎(heptane‏ ؛ لإنتاج مركب العنوان (لا 8 مجم) ‎٠»‏ كمادة صلبة ذات لون أبيض مائل ‎'H NMR (CHLOROFORM-") 8.68 (d, 1 H) 8.16 (dd, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.06 (d, 1 H)‏ ‎(m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.77 (s, 2 H). MS m/z (M+H) 258.‏ 6.81 - 6.70 ‎٠‏ _مثال رقم ‎(Ye)‏ ‎N-[2-(6-Methoxypyridin-3-yl)-1,3-benzothiazol-6-ylJacetamide.‏ ‎H‏ ‎Cr‏ ‏90 7 / لا نض 0 يتم إضافة ‎YY) acetyl chloride‏ ميكرو_لترء 550797 ملي مول) ‎pyridines‏ )¥ ميكرو_لتر؛ ‎٠,١ vv‏ ملي مول) إلي محلول من : ‎2-(6-methoxypyridin-3-yl)-1,3-benzothiazol-6-amine ٠‏ )4 مجم؛ ‎١.074‏ ملي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ ‎١(‏ مل). ويتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ويتم تقطير نصف كمية المذيب في وسط مفرغ ‎vacuo‏ ويتم إضافة بعض النقاط من ال ‎hexane‏ يتم تجميع المادة المترسبة الصلبة؛ وتجفيفها في وسط مفرغ لإعطاء مركب العنوان ) ¢ مجم) كمادة صلبة بيضاء. ‎I NMR 6 10.30 (s, 1 H) 8.91 (d, 1 H) 8.57 (d, 1 H) 8.39 (dd, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 7.63‏ ‎(dd, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 300, (M-H) 298. Y.‏ ‎YVYY‏

ا ‎١١١‏ _— مثال رقم ) \ ‎(Y‏ : ‎N-[2-(6-Methoxypyridm-3-y1)-1,3 -benzothiazol-6-ylJmethanesulfonamide.‏ 1 ‎CC‏ ‏7 7 م © ‎Noo‏ ‏يتم إضافة ‎mesylchloride‏ ( ميكرو لتر ‎٠‏ 7 ملي مول) 5 ‎٠,1 gS ¥) pyridine‏ © ملي مول) ‎J‏ محلول من ‎(ane 4) 2- (6-methoxypyridin-3-yl)-1,3-benzothiazol-6-amine‏ ‎A 4‏ ملي مول) في ‎١ ) DCM‏ مل). ويتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعات ‎٠‏ ويتم إضافة بعض النقاط من ال ‎hexane‏ يتم تجميع المادة المترسبة الصلبة؛ وتجفيفها في وسط مفرغ. ويتم تنقية الناتج الخام ‎crude product‏ بواسطة عمود كروموتوجراف وميضي ‎٠ ) flash column chromatography‏ إلي ‎ethyl acetate ZY‏ في ‎(heptane‏ لإعطاء ‎Ne |‏ مركب العنوان ‎A)‏ مجم) كمادة صلبة ذات لون أبيض مائل للأصفرار. ‎HNMR 59.84 (s, 1 H) 8.63 (d, 1 H) 8.11 (dd, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.14 (dd,‏ ‎H) 6.79 (d, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 2.82 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 336, (M-H) 334.‏ 1 مثال رقم ‎(YY)‏ ‎2-(6-Methoxypyridin-3-yl)-N-methyl-1,3 -benzothiazol-6-amine.‏ ‎H‏ ‏7° “2-8 ‎N N \ yo‏ ‎YVYY‏

٠١7 diisopropylethylamine 5 ‏ميكرو لتر « 1 ملي مول)‎ YY,0) ethyl chloroformiate ‏يتم إضافة‎ : ‏قي ملي مول) إلي‎ (Ue ١ £V) ‏ملي مول) في‎ TT ‏مجم؛‎ ov) 2-(6-methoxypyridin-3-y1)-1,3-benzothiazol-6-amine ‏قبل التقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ (Je © 0) :١( THF/ DCM sodium hydrogencarbonate ‏ويتم بعد ذلك إضافة 4 ثم يتم شطف الطبقة العضوية باستخدام‎ © ‏وتجفيفها علي (4ه8يه)؛ ومرشح؛ ومتبخر في وسط مفرغ‎ cbrine ‏مشبعة. ومحلول ملحي‎ : ‏من‎ intermediate ‏لإعطاء مادة وسيطة‎ vacuo ‏كمادة‎ (pao Vi) ethyl [2-(6-methoxypyridin-3-yl)-1, 3 -benzothiazol-6-yl] carbamate

MS m/z (M+H) 330, (M-H) 328 ‏صلبة.‎ ‏ملي مول) وفقاً‎ 17 pe TE ) lithium aluminiumhydride ‏وتتفاعل المادة الوسيطة مع‎ ٠ : ‏للخطوة المذكورة في طريقة تحضير‎ 2.[6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-N-(2,2,2-trifluoroethyl)- 1,3-benzothiazol-6- amine. ‏تحضيري لإعطاء‎ HPLC ‏الذي تم الحصول عليه بواسطة‎ crude product ‏ويتم تنقية الناتج الخام‎ .pale yellow solid ‏مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب‎ Y) ‏مركب العنوان‎ Yo 'H NMR (CHLOROFORM-" 3 8.60 (d, 1 H) 8.08 (dd, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 6.85 (4, 1 1) 6.69 (d. 1 H) 6.63 (dd, 1 H) 3.86 (5, 3 H) 2.77 (s, 3 H). MS m/z (M+) 272.

YVYY

ا ‎١ ١‏ — مثال رقم )¥ ‎(Y‏ : ‎6-Bromo-2-(6-methoxypyridin-3-y1)-1,3 -benzothiazole.‏ ب ‎Br S‏ ‎TOC‏ ‎٠‏ لما يثم تسخين خليط من ‎Y4) 2,6-dibromo-benzothiazole‏ جم؛ ‎١‏ ملي مول)؛و : ‎Vv) 2-methoxy-5-pyridineboronic acid ~~ ©‏ 1 جم؛ ‎١١‏ ملي مول)؛ و ‎ )١( Pd(dppH)CL*DCM‏ مجم؛ 100+ ملي مول) ‎٠ YAY) sodium carbonate s‏ جمء 7,7 ملي ‎(Js‏ في ‎cle [THF‏ (بمقدار 4: ‎٠‏ ؛ ‎(de‏ عند 1546م لمدة ‎٠١‏ دقائق في مفاعل ميكرويف. ويتم بعد ذلك ترشيح خليط التفاعل خلال حشوة من ‎silica‏ تستخدم ‎DCM‏ كناتج تصفية. ويتم عمل تركيز ‎wll‏ ‏الترشيح ‎ps‏ تنقية الناتج الخام بواسطة عمود كروموتوجراف وميضي ‎flash column‏ ‎ethyl acetate ZN ) chromatography ٠‏ في ‎(heptane‏ ؛ متبوعة بإعادة تبلر ‎recrystallization‏ من ل ‎acetate‏ ارطاء؛ لإعطاء مركب العنوان ( ‎١١‏ مجم)؛ كمادة صلبة ‎solid‏ ‎(CHLOROFORM-") 5 8.83 (d, 2 H) 8.27 (dd, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 7.90 (d, 1‏ ق ‎'H NMR‏ ‎H) 7.60 (dd, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 4.03 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 321.‏ مثال رقم ) ¢ ‎(Y‏ : ‎2-(6-Fluoropyridin-3-yl)-6-methoxy-1,3-benzothiazole.

Yo‏ ‎Tr‏ ‏اير 2 ‎N \ N‏

IE

: ‏يتم تحضير مركب العنونا وفقاً للطريقة المذكورة المستخدمة في تحضير‎ : ‏-6؛ بواسطة تفاعل‎ bromo-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-1,3-benzothiazole ‏جم 87,£ ملي مول) مع:‎ ) 2-bromo-6-methoxy- benzothiazole crude ‏جم؛ 4,9 ملي مول). ويتم تنقية الناتج الخام‎ ٠ ,117( 2-fluropyridine-5-boronic acid ‏(صفر إلي‎ flash column chromatography ‏بواسطة عمود كروموتوجراف وميضي‎ product © ‏لإعطاء مركب العنوان (0,897 جم).‎ «(DCM ‏في‎ methanol ‏؟ ا‎ 1 NMR 5 8.88 (d, 1 H) 8.58 (td, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 7.76 )4 1 H) 7.38 (dd, 1 H) 6 (dd, 1 H) 3.86 (s. 3 110. MS m/z (M+H) 261. (Ye) ‏مثال رقم‎ 5.(6-Methoxy-1,3-benzothiazol-2-y1)-N-methylpyridin-2-amine. ٠١ ١ 0 "0 5 — H 4 /N : ‏يتم تسخين خليط من‎ ‏ملي مول) في‎ YY ‏جم‎ vy ٠١( 2-(6-fluoropyridin-3-y1)-6-methoxy-1,3-benzothiazole ‏لمدة خمس دقائق في مفاعل ميكرويف‎ 1 ٠٠١ ‏عند‎ (Je © cethanol ‏مولار في‎ A) methylamine ‏ويتم تخفيف الخليط بالماء ويتم تجميع المادة الصلبة 40 بالترشيح وتجفيفها‎ .microwave reactor yo ‏جم) كمادة صلبة.‎ 0, VY) ‏لإنتاج مركب العنوان‎ vacuo ‏في وسط مفرغ‎ <7 ‏ايا‎ ١ ‏ل‎

١ ‏0ه‎ —

Li NMR 6 8.64 (d. 1 H) 7.97 (dd, 1 H) 7.83 )4, 1 H) 7.64 (d. 1 H) 7.21 (d, 1 H) 7.07 (dd. 1H) 6.58 (d, 1 H) 3.83 (s. 3 H) 2.85 (d, 3 H). MS m/z (MH) 271.9. : (Y 3 ‏مثال رقم‎ 5-(6-Methoxy-1,3 -benzothiazol-2-yl)- N -(pyridm-3 -yImethyl)pyridm-2-amine. 7 7 — +)

N o : ‏يثم تسخين خليط من‎ : ‏ملي مول)و‎ TA a ٠ ) 2-(6-fluoropyridin-3-yl)-6-methoxy-1.3-benzothiazole ‏لمدة‎ : ٠٠١ ‏عند‎ (Je ‏ملء 9,8 ملي مول) في امصفطا» (؛‎ ١ ) 3-(aminomethyl)pyridine ‏ويتم تخفيف الخليط بالماء وتبريده إلي درجة‎ .0110:017727/© reactor ‏دقائق في مفاعل ميكرويف‎ 9 ‏ويتم تنقية الناتج الخام‎ ٠ ‏حرارة الغرفة ويتم تجميع المادة المترسبة المتكونة بالترشيح وتجفيفها‎ Ve ‏تحضيري لإعطاء مركب العنوان ) الا مجم) كمادة صلبة.‎ HPLC ‏بواسطة‎ crude product '"H NMR (CHLOROFORM-d) 5 8.75 (d, 1 H) 8.66 (d, 1 H) 8.56 (dd, 1 H) 8.11 (dd, 1 H) 7.89 (d, 1 H) 7.66 - 7.76 (m, 1 11 7.34 (d, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.07 (dd, 1 H) 6.50 (d, 1 H) 5.18 (t, 1 H) 4.67 (d, 2 H) 3.90 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 348.9. :)77( ‏رقم‎ Jee 5 2-[6-(methylamino)pyridm-3-yI] -1,3-benzothiazol-6-ol. ‏نج“‎ ‎7 / ‏ا‎

١١9 : ‏يتم تسخين خليط من‎ se 18 ‏مجم؛‎ Oo ) 5-(6-methoxy-ls3-benzothiazol-2-yl)-N-methylpyridin-2-ainme hydrogen ‏في‎ (catalytical amount ‏(كمية حفزية‎ tetrabutylammonium bromide s ‏مول)‎ ‎microwave ‏دقائق في مفاعل ميكرويف‎ ٠ ‏لمدة‎ 1 ١7١ ‏عند‎ (JY ‏مائي؛‎ /.¢A) bromide ‏استخلاص‎ ah sodium hydrogencarbonate ‏عمل تعادل للمحلول باستخدام‎ aug reactor © ‏ويتم عمل تبخر للطبقات العضوية‎ chloroform ‏_مرتين باستخدام‎ aqueous layer ‏الطبقة المائية‎ ‏_تحضيري‎ HPLC ‏بواسطة‎ crude product ‏_ويتم تنقية الناتج الخام‎ vacuo ‏في وسط مفرغ‎ solid ‏مجم) كمادة صلبة‎ YY ( ‏لإعطاء مركب العنوان‎

IH NMR 6978 (5. 1 H) 8.60 (d, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.35 (. 1 F) 7.17 )8 1

H) 0 6.93 (dd, 1 H) 6.57 (d, 1 H) 2.85 (d, 3 H); MS m/z (M+H) 357.9. (YA) ‏مثال رقم‎ 5-(6-Methoxy-1.3-benzothiazol-2-yD)pyridin-2-amine. Ye

CO

I

‏جم)ءو:‎ 4 ) 2 _bromo-6-methoxy-benzothiazole ‏يثم تسخين خليط من‎ ‏مكافئ)؛‎ VY ‏جم‎ 7 9 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine

Vo) ‏مائي‎ KoCOs ‏مجم؛ 00+ مكافئ) و7 مولار من‎ ٠ ‏(بمقدار‎ Pd(dppf)CL*DEM ‏و‎ ‏مع التقليب. ويتم علي‎ argon ‏عند 80م لمدة ساعتين تحت‎ (Jo Yo) DMF ‏_ملء ؛ مكافئ)‎ © diatomaceous ‏قبل تركيز المحلول علي تراب دياتومي‎ (Je ٠٠١( ethyl acetate ‏التوالي إضافة‎ flash column ‏في وسط مفرغ. وتؤدي التنقية باستخدام عمود كروموتوجراف وميضي‎ 05

VY) ‏إلي 8 : ©) إلي إعطاء مركب العنوان‎ ١:14 «methanol :DCM) chromatography yellow solid ‏مجم) كمادة صلبة صفراء‎

Yvyy

— ‏داح‎ ‏ترا‎ NMR 8 8.56 (d, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 6.67 (br.s, 2 H) 6.55 (d, 1 H) 3 83 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 258.1. . (Y 4 ) ‏مثال رقم‎ [N-Dimethyl-’H] -[5 -(6-Methoxy-benzothiazol-2-yl)-pyridin-2-yl] -dimethyl-amine.

H

0 3 / /

ON RH

IH 3H s : ‏يتم خلط‎ ‏ميكرو مول) مع‎ YY ‏(/ا مجم‎ 5-(6-Methoxy-benzothiazol-2-y})-pyridin-2-ylamine sodium ‏مل) مع‎ +8) DMF ‏ميكرو مول) في‎ ١ «5058 ‏ملي‎ ٠٠١( methyl iodides -P’Hl ‏لمدة ساعة. ويتم تنقية خليط التفاعل‎ Jon ‏وتسخينهما إلي‎ basic ‏؛ مجم) كقاعدي‎ ( hydride ‏ملي كوري؛‎ AE) ‏لل©1101_لتوفير مركب العنوان‎ reversed phase ‏بواسطة الطور العكسي‎ ١

MS m/z (M+) 298.)74 : (v ٠ ) ‏مثال رقم‎ [N-Dimethyl-"He]-2-(6-Dimethylamino-pyridin-3 -yl)-beiizothiazol-6-ol. 3

HO 2 / 7

ON ‏باقر‎ 3H 3H : ‏خلط‎ ay 5 [N-Dimethyl-"He] -[5 -(6-Methoxy-benzothiazol-2-yl)-pyridin-2-yl] -dimethyl-amine. ‏اناب‎ ١ ‏ب‎

٠١ : ‏؟ مجم) في‎ ( sodium thiophenoxide ‏ميكرو مول) مع‎ (SSS ‏ملي‎ © ) ‏دقائق بواسطة مفاعل‎ ٠١ ‏لمدة‎ : You J ‏وتسخينهما‎ (Jo 4 ) N-methyl pyrrolidinone reversed ‏تنقية خليط التفاعل بواسطة الطور العكسي‎ Jug .microwave reactor ‏ميكرويف‎ ‎.)797 ‏لتوفير مركب العنوان )1 2 ملي كوري؛‎ HPLC phase proton ‏(بروتون مقرن‎ MS m/z M+H 284. 311 NMR 5 2.90 (s, CHJ2) 2.88 (s, CT;) © .4,) :١ relative intensities ‏بالكثافات النسبية‎ (CD;0D ‏في‎ decoupled : 0 ١ ) ‏مثال رقم‎ [N-Methyl-’H;] -[5 -(6-Methoxy-benzothiazol-2-yl)-pyridin-2 -yl]-methyl-amine ‏بج‎ ‎N N ans ‏ميكرو مول)‎ VE ‏مجم؛‎ v1) 5-(6-Methoxy-benzothiazol-2-yl)-pyridin-2-ylamine ‏يتم خلط‎ ٠ +,¢) dimethylformamide ‏ميكرو مول) في‎ 0 TO ‏ملي كوري؛‎ ٠ ) PHlmethyl iodide ‏مع‎ ‏دقيقة. ويتم‎ 7٠0 ‏مجم) كقاعدي © وتسخينهما إلي 60 : لمدة‎ YE ( sodium hydride ‏مع‎ (Je ‏مركب العنوان‎ él HPLC reversed phase ‏تنقية خليط التفاعل بواسطة الطور العكسي‎

MS m/z 11+11 278.)7 01 ‏ملي كوري»‎ VY) : (v Y ) ‏مثال رقم‎ Yo [N-Methyl-"Hs] -2-(6-Methylamino-pyridin-3 -yl)-benzothiazol-6-ol.

HO

7 /

ON 2H 3 3H

١٠١8 : ‏يتم خلط‎ ‏ملي‎ VY VY) [N-Methyl-*Hy]-[5-(6-Methoxy-benzothiazol-2-yl)-pyridin-2-yl}-methyl-amine

N-methyl pyrrolidinone ‏مجم) في‎ 1 ) sodium thiophenoxide ‏كوري» ٠٠,١ميكرو مول) مع‎ microwave ‏دقائق بواسطة مفاعل ميكرويف‎ ٠ ‏لمدة‎ : You J ‏وتسخينهما‎ (Jo +8 ) bl HPLC reversed phase ‏ويتم تنقية خليط التفاعل بواسطة الطور العكسي‎ reactor © (LAY ‏ملي كوري؛‎ ١١( ‏مركب العنوان‎

MS m/z 11+11 284. 311 NMR 5 2.90 MS m/z M+H 264. 311 NMR. ‏بالكثافات‎ § 3.14 (s, CHT2) 3.11 (5, CT3) (CD;0D (4 proton decoupled ‏(بروتون مقرن‎ ‏أن ترح‎ relative intensities ‏النسبية‎ ‎: (7 ‏مثال رقم‎ ٠ 5-(6-Methoxy-1,3 -benzothiazol-2-yl)-N,N-dimethylpyridin-2-amine

TL) / ‏-ن/‎ ١

N \ N \ ‏مولار‎ Ys (p> 8 ) 2-(6-Fluoropyridin-3-yl)-6-methoxy-1,3-benzothiazole ‏يتم تسخين‎ ‏لمدة خمس دقائق. ويتم‎ : ٠٠١ ‏مل) في مفاعل ميكرويف عند‎ ©) THF ‏في‎ dimethylamine ‏من‎ ‏وشطفه بالماء وتجفيفه في‎ precipitated product ‏إضافة ماء ثم يتم ترشيح ناتج المادة المترسبة‎ Yo ‏جم من الناتج كمادة صلبة ذات لون بيج شاحب.‎ ty 14Y ‏وحدة تجفيف علي 005 لإنتاج‎ "HNMR ‏ة‎ ppm 8.71 (d, 1 H) 8.07 (dd, 1 H) 7.84 (d, 1 H) 7.65 )4, 1 H) 7.08 (dd, 1 H) 6.77 (d, 1 H) 3.84 (5, 3 H) 3.12 (5, 6 H). MS m/z (M+H) 286

YVVY

‎١٠١ -‏ مثال رقم ) 3 ‎(v‏ : ‎2-[6-(Dimethylamino)pyridin-3 -yl]-1,3-benzothiazol-6-ol.‏ ...8 ‎١١‏ ل / ‎N \ N \‏ يتم تعريض : ‎VT) 5-(6-Methoxy-1,3-benzothiazol-2-y})-N,N-dimethylpyridin-2-amine 2‏ مجم) ‎J‏ الخطوة المستخدمة في تحضير ‎.2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]- 1,3-benzothiazol-6-0l‏ وبعد عملية التعادل 0120© .يتم استخلاص الطور_ المائي باستخدام ‎dichloromethane‏ (ثلاث مرات)؛ وتجفيفها علي (4ه5ع14)؛ ووترشيحها. ويتم إزالة المذيب في وسط مفرغ ‎vacuo‏ ‏وتؤدي عملية ‎sale)‏ التبلر ‎recrystallisation‏ لل ‎methanol‏ إلي إعطاء مركب العنوان ‎Voy‏ ‎٠‏ مجم) كمادة صلبة ‎solid‏ ذات لون بيج شاحب ‎pale beige‏ ‎H) 8.04 (dd, 1 H) 7.75 (d, LH) 7.36 (d, 1 H)‏ 1 بة) 8.68 ‎'H NMR 8 ppm 9.75 ) 1 H)‏ ‎(dd, 1 H) 6.77 (d, 1 H) 3.12 (5, 6 H). MS m/z (M+H) 272.‏ 6.93 مثال رقم ‎(re)‏ ‎2-(2-Methoxypyrimidin-5-y1)-1,3 -benzotbiazole.‏ ‎HC;‏ ‏مر ؟ 77 ‎N N \ Yo‏ يتم إضافة ‎pa vy VA) 5-bromo-2- methoxypyrimidine‏ 89 ملي مول) ‎YY) CuBr‏ مجم؛ 9176© ملي مول)؛ 5 ‎Y) cesium carbonate‏ 4 جم؛ ‎VE‏ ملي مول)و : ب يناب

‎١١١ -‏ ‎Y'A) bis(tri-t-butylphosphine) palladium (0)‏ مجم؛ 095 ملي مول) إلي ‎1,3-benzothiazole‏ ‎٠٠١‏ جمء ‎VE‏ ملي مول) في ‎DMF‏ جاف )70 مل) ويتم تسخين التفاعل في أنبوب محكم الغلق تحت ‎argon‏ عند ‎Yo.‏ . لمدة ساعة. ويتم إضافة الماء ‎dichloromethane‏ ثم يتم فصل الطبقات. ويتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ (ثلاث مرات). ويتم شطف © الأطوار العضوية المجمعة ‎cell‏ ومحلول ملحي ‎brine‏ وتجفيفها علي ‎«(MgSos)‏ ووترشيحها ويتم إزالة المذيب في وسط مفرغ 8000”. ويتم تنقية المادة الخام بواسطة عمود كروموتوجراف وميضي ‎(Ve) EtOAc/heptane) flash column chromatography‏ لإعطاء مركب العنوان ‎V1)‏ ‏مجم) كمادة صلبة ذات لون بني ‎Bile‏ للادصفرار ‎pale brown‏ ‎HNMR 8 ppm 9.26 (s, 2 H) 8.20 (d, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 7.55-7.61 (m, 1 H) 7.46-7.53‏ ‎(m, | H) 4.04 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 244, ٠‏ مثال رقم (376): ‎5-(5-Methoxy-1,3 -benzothiazol-2-y1)-N-methylpyridin-2-amine.‏ ‎JSTavY‏ ‎~o 7 \ J \‏ ‎6-Fluoro-N-(3-methoxyphenyl)nicotinamide (1)‏ ‎F‏ 7 الح 1

‎١١١٠ -‏ يتم إضافة ‎6-fluoronicotinic acid‏ (41,؛ جم؛ ‎٠١7‏ ملي مول) و : ‎oY 4A) 4-dimethylaniinopyridine (DMAP)‏ جم 88 ‎Y‏ ملي مول) في ‎dichloromethane‏ ‎7٠١(‏ مل)؛ ومحلول من ‎A) N,N'- dicyclohexylcarbodiimide‏ 4 جم؛ ‎٠.4‏ ملي مول) إلي محلول من ‎3-methoxyaniline‏ )¥ جم؛ ‎YEE‏ ملي مول)؛ تحت غلاف جوي من ‎«nitrogen‏ في ‎(Ja 10) DCM ©‏ قطرة قطرة عند صفر أم. ويتم السماح بعد ذلك بتدفئة المحلول إلي درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعة. ويثم ترشيح ‎Jada‏ التفاعل ويثم شطف الطور العضوي باستخدام ‎NaHCO;‏ مائي مشبع؛ وماء؛ ومحلول ملحي ‎brine‏ ويثم تجفيف الطور العضوي (باستخدام +50ع11)؛ وترشيحه ‎Ag‏ إزالة المذيب في وسط مفرغ ‎vacuo‏ لإعطاء مركب العنوان (كمية) كمادة صلبة ذات لون برتقالي يتم امتصاصها في الخطوة التالية دون تنقية أخري. ‎MS‏ ‎m/z 1010247 ٠‏ (ب) ‎6-Fluoro-N-(3-methoxyphenyl)pyridine-3-carbothioamide‏ ‎AF‏ ‎H |‏ ‎N x N‏ 0 ‎Tr 1‏ ‎a‏ تشتت ‎١( 6-Fluoro-N-(3-methoxyphenyl)nicotinamide‏ جمء ‎EV‏ ملي مول) في ‎(Je ٠ ) toluene‏ ويتم إضافة ‎«Jo ٠160( hexamethyldisiloxane‏ "لارلا_ ملي مول) مع © _التقليب تحت ‎argon‏ ويتم تسخين خليط التفاعل إلى 30 أم ويتم إضافة ‎Chosphorus‏ ‎Y,YY) pentasulfide‏ جم) مع كمية إضافية من ‎(Je V) toluene‏ ويتم تسخين خليط التفاعل عند ٠م‏ لمدة 5, ساعة. وبعد التبريد إلي درجة حرارة الغرفة؛ يتم إزالة ‎toluene‏ في وسط مفرغ ‎vacuo‏ ويتم إضافة الماء 5 ‎DCM‏ وفصل الطبقات. ويتم استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ باستخدام ‎DCM‏ (ثلاث مرات). ويتم شطف الأطوار العضوية المجمعة ل الا

- ١١١٠ ‏بالماء مشبعة (,50ع14)؛ وترشيحها ويتم إزالة المذيب في وسط‎ 40 organic phases ‏بواسطة عمود كروموتوجراف وميضي‎ crude material ‏مفرغ 0». ويتم تنقية المادة الخام‎

YTV) ‏لإعطاء مركب العنوان‎ )) ٠ EtOAc/heptane) flash column chromatography ‏جم) كزيت أصفر.‎

HNMR 8 ppm 11.98 (5, 1 H) 8.64 ‏ية)‎ 1 H) 8.31-8.46 (m, 1 H) 7.58 (t, 1 H) 7.23-7.49 ° (m. 3 H) 6.89 (dd, 1 H) 3.78 (5, 3 H). MS25 m/z (M+H) 263. 6-Fluoro-N-(3-methoxyphenyl)pyridine-3-carbothioamide ‏يتم في البداية ترطيب‎ (2) ٠ ,ّّ ٠ ‏مائي؛‎ Ly ٠ NaOH ‏ويثم إضافة‎ «ethanol ‏ملي مول) باستخدام‎ ١ ,Y ١ ‏جمء؛‎ ٠ Al ‏(لا‎ ‏ويتم‎ ٠ (NaOH ZY ) final suspension ‏مل). ويتم تخفيف الخليط بالماء لتوفير المعلق النهائي‎ potassium ‏محلول من‎ J ‏دقيقة‎ ١ ‏إضافة أجزاء من هذا الخليط علي فترات زمنية تبلغ‎ ٠ ‏م‎ Ao ‏عند‎ (Jo 7,7( ‏عت6] مسد رع عر تم تقليبه )1,04 جم؛ 4,44 ملي مول) في ماء‎ )011( ‏لمده £0 دقيقة أخري. وبعد تبريده إلي درجة‎ : Ao ‏ويتم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل عند‎ ‏ويثم استخلاص الطور المائي‎ ٠ ‏حرارة الغرفة؛ يتم إضافة الماء وال 41 وفصل الطبقات‎ ‏ويتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة‎ ٠ ‏(ثلاث مرات)‎ DCM ‏باستخدام‎ aqueous phase ‏ويتم تنقية المادة‎ vacuo § be ‏؛ وترشيحها ويتم إزالة المذيب في وسط‎ (MgSO4 ‏(باستخدام‎ ٠ flash column chromatography ‏عمود كروموتوجراف وميضي‎ dau 5 crude material ‏الخام‎ ‎.pale yellow solid ald ‏مجم) كمادة ذات لون أصفر‎ ١ ( ‏لإعطاء مركب العنوان‎ (DCM) 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-J) ‏ة‎ ppm 8.89 (d, 1 H) 8.44-8.52 (m, 1 7 (1H) 7.57 (d, 1 H) 7.04-7.12 (m, 2 H) 3.92 (5, 3 H). MS m/z (M+H) 261.

‎EER |‏ ‎5-(5-Methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-N-methylpyridin-2-amine (2)‏ (مركب العنوان) يتم إضافة ‎2-(6-fluoropyridin-3-yl)-5-methoxy-1,3-benzothiazole‏ )1,7 © مجمء ‎١77١‏ ملي مول) في ‎A) ethanol‏ مولار؛ ؟ مل) ويتم تسخين خليط التفاعل في فرن ميكرويف ‎microwave‏ ‎oven‏ عند ‎٠٠١‏ : لمدة © دقائق. ويتم إضافة الماء 5 ‎dichloromethane‏ وفصل الطبقات. ويتم © استخلاص الطور المائي باستخدام ‎DOM‏ (ثلاث مرات). ويتم شطف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic phases‏ بالماء؛ وتجفيفها (باستخدام ب50ع21)؛ وترشيحها ويتم إزالة المذيب 1 في ‎buy‏ مفرغ. ويتم ‎AED‏ المادة الخام بواسطة عمود كروموتوجراف وميضي ‎٠ EtOAc/heptane)‏ إلي ‎(orion‏ لإعطاء مركب العنوان ‎TY)‏ مجم) كمادة ذات لون ‎ppm 8.68 (d, 1 H) 7.98 (dd, 1 H) 7.91 (d, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.27 (q, 1 H) Ve‏ ة ‎HNMR‏ ‎(dd, 1 H) 6.59 (d, 1 1) 3.85 (s, 3 H) 2.86 (d, 3 H). MS m/z (M+H) 272.‏ 7.01 مثال رقم ‎(YY)‏ ‎2-[6-(Methylamino)pyridin-3 -yl]-1,3-benzothiazol-5-ol.‏ ‎CCN‏ ‏/ \ 7 ‎HO N N \‏ يتم تعريض ‎YA.) 5-(5-Methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-N-methylpyridin-2-amine‏ مجم؛ ‎٠١‏ ملي مول) إلي الخطوة المستخدمة في تحضبر : ‎.2-[6-(methylamino)pyridin-3- yl]-1,3-benzothiazol-6-ol‏ وبعد عملية التعادل (و00ة117ة0600 يتم ترشيح المادة المترسبة؛ وشطفها بالماء و ‎(EtOAc‏ وتجفيفها في وسط ‎vacuo § sie‏ لإعطاء مركب العنوان ‎YT)‏ مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر ‎yellow solid‏ ”أ

١1١٠© —

IH NMR ‏ة‎ ppm 9.57 (brs, 1 H) 8.45 ) 1 H) 7.78 (dd, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 6.98-7.16 (m, 2H) 6.67 (dd, 1 H) 6.38 (d, 1 H) 2.66 (d, 3 H). MS m/z (M+H) 258. (YA) ‏مثال رقم‎ 2- [6-(Methylamino)pyrindin-3-yl] -1 ,3-benzothiazol-5-amine.

Lo) 7 ‏ال“‎ /

H,N N ١ . : ‏يتم تحضير مركب العنوان وفقا للطريقة المستخدمة في تحضير‎ 1,3-benzothiazol-5-amine ‏-2)-2؛ الآن بدءاً من‎ methoxypyrimidin-5-yl)-1,3-benzothiazole ‏ملي‎ ١460 ‏مجم؛‎ ve) 5-bromo-N-methylpyridin-2-amine ‏ملي مول) ي‎ 77 pe © ) ‏تحضيري لإعطاء مركب العنوان‎ HPLC Je crude material ‏مول). ويتم تنقية المادة الخام‎ .pale beige ‏مجم) كمادة صلبة 4120 ذات لون بيج شاحب‎ \Y ) ٠ 'H NMR & ppm 8.62 (d, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.1 9(q, 1 H)7.07(d, 1 H) 6.69 (dd, 1 H) 6.56 (d, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 2.85 (d, 3 H). MS m/z (M+H) 257. : ‏مثال رقم )1 أ(‎

N-ethyl-5-(6-methoxy-1 3-benzothiazol-2-yl)pyridin-2-amine. 0 <٠ ‏من‎ ‎7 \ /

N ‏ما ا‎ : ‏يتم إضافة‎ microwave vial ‏في قارورة ميكرويف‎ ‏ملي مول)؛ وماء‎ ١749 ‏مجم؛‎ Ve) 2-(6-fluoropyridin-3-yl)-6-methoxy-1,3-benzothiazole ‏مل) ويتم تسخين التفاعل في فرن ميكرويف‎ ١" JV) ‏في ماء‎ ethylamines (Jo ١" )

Ww AAW

١١١ precipitated ‏ويتم ترشيح ناتج المادة المترسبة‎ ٠ ‏م لمدة © دقائق‎ ٠٠١ ‏عند‎ microwave oven ‏مجم) كمادة صلبة‎ 1 v) ‏وتجفيفها في مجفف علي و00 لتوفير المنتج‎ Lb ‏وشطفها‎ «product .white solid ‏بيضاء‎ ‎'H NMR ‏ة‎ ppm 8.62 (d, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.23 (1 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 6.57 (d, 1 H) 3 83 (s, 3H) 3.33-3.40 (m, 2 H). MS m/z (M+H) 286. © . ( $e ) ‏مثال رقم‎ 2- [6-(ethylamino)pyridin-3-yI] -1,3-benzothiazol-6-ol.

HO

7 / . N \ N A : ‏ميكرو لتر) إلي‎ AYO ‏مولار‎ ١( dichloromethane ‏يتم إضافة 5 في‎ ‏ملي‎ IANO ‏مجمء‎ © Y, A) N-ethyl-5-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)pyridin-2-amine ٠١ ‏ثم يتم بعد ذلك‎ argon ‏عند صفر :5 تحت غلاف جوي من‎ (Je Y) dichloromethane ‏مول) في‎ ‏(مائي مشبع).‎ NaHCO; ‏تقليب التفاعل عند صفرام لمدة ثلاث ساعات قبل معادلته باستخدام‎ ‏وشطفها بالماء و0134 وتجفيفها.‎ «precipitated product ‏ويتم ترشيح ناتج المادة المترسبة‎ ‏إلي إعطاء مركب العنوان‎ (toluene / MeOH) ‏لل‎ recrystallisation ‏التبلر‎ sale] ‏وتؤدي عملية‎ white solid ‏مجم) كمادة صلبة ذات لون أبيض‎ ١١ ( ٠ "HNMR 8 ppm 9.75 (br s, 1 H) 8.58 (d, 1 H) 7.93 (dd, 1 H) 7.73 (4, 1 10 7.34 )4, 1 ‏بن‎ ‎719 (1 H) 6.92 (dd, 1 H) 6.56 (d, 1 H) 3.32-3.38 (m, 2 H) 1.16 (1, 3 H). MS m/z (M+H) 272.

‎١١7 -‏ مثال رقم ) ‎١‏ : ‎N-ethyl-5-(6-methoxy-1.3 _benzothiazol-2-yl)-N-methylpyridm-2-amine .‏ 082-90 ‎١١‏ نر / في قارورة ميكرويف ‎vial‏ 6 يتم إضافة : © 20606 1,3-6- ب«مطاع 6-0 - (انو- 3 حصت رع 6-1010)-2 (5 ‎V‏ مجم 89 ملي مول)؛ وماء ‎(Js +,0+) ethylamines (Je Y)‏ ويتم تسخين التفاعل في فرن ميكرويف عند ‎٠٠١‏ : لمدة خمس دقائق. ويتم ترشيح ناتج المادة المترسبة ‎«precipitated product‏ وشطفها بالماء وتجفيفها في مجفف علي و2120 لتوفير المنتج ( ‎Vr‏ مجم) كمادة صلبة ذات لون بيج ‎beige solid‏ ‎ppm 8.71 (d, 1 H) 6 (dd, 2.53 Hz, 1 H) 7.85 (d, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.08‏ ة ‎'H NMR‏ ‎(dd, 1 H) 6.76 (d, 1 H) 3.84 (s,3 H) 3.64 (q, 2 H) 3.08 (5, 3H) 1.12 (t, 3 H). MS 25 m/z ١‏ ‎(M-+H) 300.‏ مثال رقم ) ‎ey‏ ( : ‎[ethyl(methyl)amino]pyridin-3 -yl}-1,3 -benzothiazol-6-ol.‏ -6{-2 / ب ‎HO. - S‏ 8 م — © يتم تعريض : ‎N- ethyl -5-(6- methoxy -1,3-benzothiazol-2-yl)-N-methylpyridin-2-aminc‏ ) ¢ ,88 مجم؛ 8 ملي مول) إلي الخطوة المستخدمة في تحضير : ‎.2-[6~(ethylamino)pyridin-3 -yl}-1,3- benzothiazol-6-ol‏ ‎ow N/A WW‏

١١8 - ‏إعطاء مركب العنوان (9ش3؟؟‎ J) methanol ‏لل‎ recrystallisation ‏التبلر‎ sale) Adee ‏وتؤدي‎ ‎.pale yellow solid ‏مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب‎ 'H NMR & ppm 9.75 (s, 1 H) 8.67 (d, 1 H) 8.03 (dd, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 6.93 (dd, 1 H) 6.75 (d, 1 H) 3.63 (q, 2H) 3.07 (s, 3H) 1.11 (t, 3 H). MS m/z (M+H) 286. . ( ¢ 9 ‏مثال رقم‎ 2 6-Methoxy-2-[5 ~(trifluoromethyl)pyridin-2-yl] -1,3-benzothiazole. 7 TL ‏نر )م‎ 2 \ CF,

N N / : ‏ملي مول)و‎ YY) ‏مجم؛‎ T ©) 6-Methoxy-1,3-benzothiazole ‏يتم إذابة‎ 1,0) ‏ومنزوع الغاز‎ «dla DMF ‏مكافئ) في‎ ١ ) 2-bromo-5- (trifluoromethyl)pyridine ‏مجم؛ 77 ملي مول)و:‎ ١ ‏(ذر‎ cesium carbonate ‏مل). ويتم إضافة‎ ٠ ‏مجم؛ 50011 ملي مول) ويتم تسخين التفاعل‎ ©, 5( bis(tri-t-butylphosphine) palladium (0) ‏لمدة ثلاث ساعات. وبعد التبريد إلي حوالي 46 م يتم ترشيح خليط‎ : ١٠١ ‏عند‎ argon Caan ‏ويتم تركيز ناتج الترشيح في جهاز طرد مركزي؛‎ ٠ DMF ‏التفاعل ؛ ويتم شطف المرشح‎ ‏تحضيري لإعطاء مركب‎ HPLC ‏وتنقيتها بواسطة‎ DMSO ‏ويتم امتصاص المادة المتبقية في‎ yellow solid ‏مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر‎ ١١( ‏العنوان‎ Vo ' H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-J) ‏ة‎ ppm 8.88-8.95 (m, 1 H) 8.44 (d, 1 H)20 8.06 (dd, 1 H) 8.00 (d, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 7.15 (dd, 1 H) 3.93 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 311.

١١9 - : ( ¢¢ ) ‏مثال رقم‎ 2-(5 -Fluoropyridin-2-yl)-6-methoxy-1,3 -benzothiazole. =<) 7 ‏ا‎ F

N N / : ‏ملي مول) مع‎ HT) ‏مجم؛‎ vo) 6-Methoxy-1,3-benzothiazole Je ld : ‏مكافئ) وفقاً للخطوة المستخدمة في تحضير‎ ١ ) 2-bromo-3-fluoropyridine ~~ © ‏مما يؤدي إلي توفير‎ . 6-016010<-2- [5-(trifluoromethyl)pyridin-2-y1]-1s3-benzothiazole yellow solid ‏مركب العنوان (+ مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر‎ ‏يرا‎ NMR (400 MHz, CHLOROFORM-") & ppm 8.52 (d, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 7.96 (d, 1

H)7.51-7.59 (m, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 3.92 (s, 3 H). MS m/z (M+H)261. (80) ‏_مثال رقم‎ ٠ 6-Methoxy-2-[5 -(methylsulfonyl)pyridin-2-yl] -1,3-benzothiazole. 0 0 “Ok 7 \

N ١ 7 \ يتفاعل ‎27١ cpa vo) 6-Methoxy-1,3-benzothiazole‏ ملي مول) مع : ‎٠١( 2-bromo-5- (methylsulfonyl)pyridine‏ مكافئ) وفقاً للخطوة المستخدمة في تحضير ‎.6-methoxy-2-[ 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-benzothiazole Yo‏ مما يؤدي إلي توفير . ‏مركب العنوان 7 مجم) كمادة صلبة ذات لون بني‎ ‏يتا‎ NMR (400 MHz, MeOH) ‏ة‎ ppm 9.11 (d, 1 H) 8.46 (d, 1 H) 8.34 (dd, 1 H) 7.96 (d, 1

H) 7.41 (d, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 3.89 (s,3 H) 3.17 (s,3H).MSm/z(M+H)321.

VY. : ( 7 ) ‏مثال رقم‎ 2-(6-ethoxypyridin-3 -yl)-6-methoxy-1,3 -benzothiazole. / ‏ا‎ 0

N \ ‏ب“ لا‎ : ‏ملي مول) مع‎ ١.7١ ‏مجم؛‎ Yo) 6-Methoxy-1,3-benzothiazole ‏يتفاعل‎ ‎١ ) 2-bromo-5-ethoxypyridine °‏ مكافئ) وفقاً للخطوة المستخدمة في تحضير: ‎٠ 6-methoxy-2-[5- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-benzothiazole‏ مما يؤدي إلي توفير مركب العنوان (ل ‎١‏ مجم) كمادة صلبة ذات لون بيج شاحب ‎1H)8.30(dd, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 7.72 (d, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 6.97‏ بة) 8.81 ‎ppm‏ ة ‎"HNMR‏ ‎(d, 1 H) 4.40 (q,2 H) 3.85 (s, 3H) 1.36 (t. 3 H). MS m/z (M+H) 287. :) ‏مثال رقم (ل7‎ ٠١ 6-Methoxy-2-(2-piperazin-l-yIpyrimidin-5 -yl)-1,3-benzothiazole. ) JN NH

N \ N ‏زث“‎ ‎: ‏ملي مول) مع‎ ١7١ ‏مجم؛‎ Yo) 6-Methoxy-1,3-benzothiazole ‏يتفاعل‎ ‏مكافئ) وفقاً للخطوة المستخدمة في تحضير:‎ VV) S-bromo-2-piperazin-l- ylpyrimidine ‏مما يؤدي إلي توفير‎ ٠ 6-methoxy-2-[S-(trifluoromethyl)pyridin-2-y1]-1,3-benzothiazole Yo yellow solid ‏مركب العنوان )¥ مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر‎

SAY - 'H NMR (400 MHz, McOH) ‏ة‎ ppm 8.84 (s, 2 H) 7.83 (d, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.04 (dd. 1

H) 3.87-3.94 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 2.90-2.99 (m, 4 H). MSm/z(M+H)328. : ( ¢ A) ‏مثال رقم‎ 5-(6-methoxy-1,3 -benzothiazol-2-yl)-N -dimethylpyrimidin-2-amine. 0 AQ 5 (0 N / 7-8 ‏تحر‎ ‎N N \ ‏هت‎ ‎: ‏ملي مول) مع‎ ١ ‏جم؛‎ 1 6) 6-Methoxy-1,3-benzothiazole ‏يتفاعل‎ ‏جم؛ 1,0 ملي مول) وفقاً للخطوة‎ YEY) 5-bromo-N-dimethylpyrimidin- 2-amine ‏فيما عدا أنه يتم تسخين‎ 2-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,3-benzothiazole ‏المستخدمة في تحضير‎ flash ‏التفاعل عند ١٠١١م لمدة ثلاث ساعات. والتنقية بواسطة عمود كروموتوجراف وميضي‎ ‏من‎ recrystallization ‏متبوعة بإعادة تبلر‎ (EtOAc ‏مكون‎ [heptane) column chromatography ~~ ٠ ‏الشكل لا لون‎ needle crystals 43 ‏مجم)؛ كبلورات‎ ٠١( ‏لإعطاء مركب العنوان‎ acetonitrile ‏لها.‎ ‎'H NMR (CHLOROFORM-3) 5 8.92 (s, 2 H) 7.90 (d, 1 H) 7.34 (d, 1 FH) 7.08 (dd, 1 1) 3.90 (s. 3 H) 3.29 (s, 6 H). MS m/z (M+H) 287. : ( £4 ) ‏مثال رقم‎ Vo 2- [2-(dimethylamino)pyrimidin-5-y 1] -1 ,3-benzothiazol-6-ol. ‏ججح“‎ ‎/ ‏سور‎ N

YON

‎YY -‏ يتم إضافة 385 ‎١(‏ مولارء في ‎(Je 4.١ DCM‏ إلي ملاط تم تقليبه من : ‎5-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-N.N-dimethylpyrimidin-2- amine.‏ )141 مجم؛ 14 ملي مول) في ‎Y) DCM‏ مل) عند صفر 1 تحث ‎argon‏ بمحقنة ‎.syringe‏ ‏وبعد خمس دقائق من التقليب؛ يتم السماح لخليط التفاعل بالوصول لدرجة حرارة الغرفة على © مدار 1,0 ساعة؛ بينما يتم التقليب تحت أنبوب جاف ‎(CaCl)‏ يتم إضافة ‎NaHCO;‏ (مائي مشبع) بعناية ويتم تقليب الخليط بشدة عند درجة حرارة الغرفة قبل تركيزه في وسط مفرغ ‎vacuum‏ ويتم إذابة المادة المتبقية في 71 وتركيزها علي وترشيحها بال ‎silica‏ (ممميع ‎.)١ :٠١ MeOH/‏ وتؤدي عملية التنقية بالل©1101.0 إلي توفير مركب العنوان ‎VY)‏ مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر ‎yellow solid‏ ‎٠‏ علص ‎'H NMR 6 8.89 (s, 2H) 7.79 (d, 1H) 7.39 (d, 1H) 6.96 (dd, 1H) 3.22 (s, 6H). MS‏ ‎(M+H) 273.‏ مثال رقم )0( ‎5-(6-Methoxy-1,3 _benzothiazol-2-y1)-N-methylpyrimidin-2-amine.‏ 0 )لا 8 0 ‎vo ١‏ ‎Vo‏ يتم ‎٠ ) 6-Methoxy-1,3-benzothiazole Je ld‏ جم ‎GAY‏ ملي مول) و : ‎vy YVY) 5-bromo-N-methylpyrimidin-2- amine‏ جمء ‎١.91‏ ملي مول) وفقاً للطريقة المستخدمة في تحضير ‎La 2-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,3-benzothiazole‏ عدا أنه يتم تسخين التفاعل عند ‎١١7١‏ 1 في مفاعل ميكرويف ‎microwave reactor‏ لمدة 58 ساعة. ويتم تخفيف خليط ‎Jeli‏ باستخدام ‎EtOAc‏ وماء ثم يتم ترشيح الخليط. يتم فصل الأطوار ‎٠‏ واستخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ باستخدام ‎EtOAc‏ (ثلاث مرات). ‏ ويتم با ‎١‏ انا ‎٠7‏

١٠ ‏(مرتين) ؛ وتجفيفها (باستخدام‎ brine ‏بمحلول ملحي‎ organic phase ‏شطف الطور العضوي‎ ‏ويؤدي استخدام عمود كروموتوجراف وميضي‎ vacuo ‏وتركيزها في وسط مفرغ‎ 850+ 08) ‏إلي إعطاء مركب العنوان‎ (EtOAc ‏مكون‎ | heptane) flash column chromatography .yellow solid ‏مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر‎ 'H NMR (CHLOROFORM-J) 6 8.93 (s, 2 H)7.91(d, 1 H)7.35(d, 1H) 7.10(dd, 1 H) © 5.53 (brs, 1 H)3.90 (s,3 H) 3.11 (d, 3 H). MS m/z (M+H) 273.

Ho) ‏مثال رقم‎ 2-[2-(Methylamino)pyrimidin-5-yl] -1,3-benzothiazol-6-ol.

OC

‏ض‎ vo ‏وفقاً للخطوة‎ 5-(6-Methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-N-methylpyrimidin-2-amine ‏يثفاعل‎ ٠ : ‏المستخدمة في تحضير‎ ‏ويتم تنقية المادة المتبقية التي‎ .2- ]2- (dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3-benzothiazol-6-0l ‏مجم).‎ VY) ‏لتوفير مركب العنوان‎ HPLC ‏يتم الحصول عليها بعد التبخر بواسطة‎ 'HI NMR ‏م‎ 8.89(br s,1H) 8.86 (s, 1H) 7.81 27.76 (m, 2H) 7.39 (d, 1H) 6.95 (dd, 1H) 2.88 (d, 3H). MS m/z (M+H) 259. yo (oY) ‏مثال رقم‎ 5-(6-Methoxy-1,3 -benzothiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine. 0 5 =N_ ‏ل‎ ‏بع بلا‎ NH, ‏بي‎

‎١74 —‏ يتم تقليب خليط من ‎١,77 cpa ٠8 2-bromo-6-methoxy-1,3-benzothiazole‏ ملي ‎(dso‏ ‏و ؛ ‎٠ VY 1) 5-(4,4,5- trimethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amine‏ جم ‎VEY‏ ملي ‎«(Js‏ و ‎٠ ) Pd(dppHCL*DCM‏ مجم؛ 601 ملي مول) و7 مولار من ‎KoCOs‏ مائي )1 ‎(Jo ©‏ في ‎(Je V) DMF‏ تحت ‎argon‏ عند ‎A+‏ م لمدة ساعة. ويتم السماح لخليط التفاعل بالوصول إلي درجة حرارة الغرفة ويثم ترشيحه خلال ال ‎٠ silica‏ ويثم شطف عجينة الترشيح باستخدام ‎DMF DCM‏ . ويثم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ 60)؛. ويؤدي استخدام عمود كروموتوجراف وميضى ‎flash column chromatography‏ (عصعام»ط/مكون ‎(EtOAc‏ إلى إعطاء ميصي : مركب العنوان ‎YY)‏ )+ مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر ‎yellow solid‏ ‎'H NMR 5 ppm 8.83 (s, 2 H) 7.87 (d, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.35 (br 5, 2 H) 7.11 (dd. 1 ( ٠١‏ ‎(s, 3 H). MS m/z (M+H) 259.‏ 3.84 مثال رقم )07( ‎6-Methoxy-2-(2-methoxypyrimidin-5 -yl)-1,3-benzothiazole.‏ تجن 9 سر 2 ‎N \ N >‏ ‎٠‏ يتفاعل ‎٠ ) 6-Methoxy-1,3-benzothiazole‏ مجمء؛ ‎VA‏ ملي مول) مع : ‎5-bromo-2-methoxypyrimidine‏ ( ١؛‏ مجم؛ ‎١77‏ ملي مول) وفقا للخطوة المستخدمة في تحضير ‎Lad 2-)2- methoxypyrimidin-5-yl)-1,3-benzothiazole‏ عدا أنه يتم تسخين التفاعل عند ‎You‏ 1 في مفاعل ميكرويف ‎microwave reactor‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة. وتؤدي ‎Aull‏ بواسطة عمود

و7١‏ كروموتوجراف وميضي ‎)١ : ¥ EtOAc [heptane) flash column chromatography‏ إلي إعطاء مركب العنوان (؟ ‎١‏ مجم)؛ كمادة صلبة بيضاء ‎white solid‏ ‎'H NMR s (CHLOROFORM-J) 81 3(s,2H)7.97(d, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.13 (dd, 1 H)‏ ‎(s, 3 H) 3.92 (s, 3 H); MS m/z (MH) 274.‏ 4.12 © _مثال رقم ‎Hof)‏ ‎6-(6-Methoxy-1,3 -benzothiazol-2-yl)pyridin-3-amine.‏ ‎CL)‏ ‎Ia Was‏ ‎٠١( 6-Methoxy-1;,3-benzothiazole Jeli‏ مجمء ‎٠ TT‏ ملي مول) مع : ‎VT ) 6-bromopyridin-3 -amine‏ مجم؛ ‎١544‏ ملي مول) وفقاً للخطوة المستخدمة في تحضير -2 ‎methoxypyrimidin-5-yl)-1,3-benzothiazole Ye.‏ -2) فيما عدا أنه يتم تسخين التفاعل عند ‎١١7١‏ م في مفاعل ميكرويف ‎microwave reactor‏ )304 8 ساعة. ويتم إضافة الماء ‎any EtOAc‏ ترشيح الخليط. ويتم فصل أطوار ناتج الترشيح واستخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ باستخدام ‎EtOAc‏ (ثلاث مرات). ويتم شطف الأطوار العضوية ‎organic phase‏ بمحلول ملحي ‎«brine‏ وتجفيفه باستخدام ‎(MgS04)‏ وتركيزها في وسط مفرغ ‎vacuo‏ وتؤدي التنقية بواسطة ب عمود كروموتوجراف وميضي ‎(EtOAc [heptane) flash column chromatography‏ متبوعة بالتنقية باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري إلي إعطاء مركب العنوان ‎TY)‏ مجم)؛ كمادة صلبة بيضاء مائلة للادصفرار ‎.off-white solid‏ ‎NMR (CHLOROFORM-**) 5 8.16-8.11 (m, 2H) 7.91 (d, 1H) 7.38 (d, 1H) 7.11-7.05‏ يرا ‎(mn, 2H) 4.01 (br s, 2H) 3.91 (s, 3H). MS m/z (M+H) 258.‏ ‎١‏ احلا

‎AY -‏ — مثال رقم )00( ‎6-(6-Methoxy-1,3 _benzothiazol-2-y1)-N,N-dimethylpyridin-3 -amine.‏ / )= © ‎TL ٠7 \‏ يتفاعل ‎6-Methoxy-1,3-benzothiazole‏ : ‎yyy oe‏ جمء ‎le HAY‏ مول؛ ,2005,13 ‎M.

A.

Matulenko et al.

Bioorg.

Med.

Chem.‏ ‎6-bromo-N,N-dimethylpyridin-3-amine s (3705‏ ال ‎par,‏ 99 ملي مول) وفقاً للخطوة المستخدمة في تحضير ‎6-methoxy-2-[5- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-benzothiazole‏ فيما عدا الاستثناءات التالية: يتم استخدام )7 بالمول من ‎bis(tri-t-butylphosphine) palladium‏ (0)؛ ومن ثم تنخفض كمية ‎(Jo ¥) DMF‏ ويتم تسخين خليط التفاعل عند ‎١5١‏ .م لمدة £0 ‎Vo‏ ساعة قبل ترشيحها باستخدام حشوة قصيرة من ال ‎silica‏ يتم شطفها بال02011 5 ‎ang.

DMF‏ عمل تبخر للمذيب تحت ضغط منخفض ويتم تعريض المادة المتبقية إلي عمود كروموتوجراف ورميضي ‎(EtOAc sSefheptane) flash column chromatography‏ ويتم فصل مركب العنوان )1+ )4+ جم) كمادة صلبة ذات لون أصفر ‎yellow solid‏ ‎'H NMR (CHLOROFORM-J) 6 8.19-8.1 5 (m, 2H) 7.90 (d, IH) 7.38 (d, IH) 7.09-7.04‏ ‎(m, 2H) 3.90 (s, 3H) 3.10 (s, 6H); MS m/z (M+H) 286.‏ مثال رقم )07( ‎2-[5-(dimethylamino)pyridin-2-y1]-1,3-benzothiazol-6-ol.

Yo‏ ‎CH)‏ ‎VARA‏

‎١79 -‏ يتم إضافة ‎١ ( BBr3‏ مولار؛ في ‎٠١١ DEM‏ مل) ‎J)‏ محلول تم تقليبه من : ‎6-(6-methoxy-1,3 -benzothiazol-2-yl)-N,N-dimethylpyridin-3 -amine.‏ )1 مجم؛ ‎57١‏ ملي مول) في ‎(Je ١( DCM‏ عند صفر - تحت ‎argon‏ بمحقنة ‎syringe‏ ‏وبعد خمس دقائق من التقليب ‘ يتم السماح لخليط التفاعل بالوصول لدرجة حر ارة الغرفة بينما يتم ‎e‏ التقليب ‎aad‏ أنبوب ‎(CaCly) wala‏ .ثم يتم إضافة ‎NaHCO;‏ (مائي مشبع) بعناية ويثم تقليب الخليط بشدة لمدة ؛ ساعات أخري عند درجة حرارة الغرفة. ويتم عمل تبخر ‎DCMU‏ تحت ضغط منخفض ويتم الاستمرار في استخلاص الطور ‎aqueous phase Sel‏ باستخدام ‎EtOAc‏ ‏طوال الليل. ويتم تركيز الطبقة العضوية ‎organic layer‏ لإعطاء مركب العنوان ‎V0)‏ مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر ‎yellow solid‏ ‎'H NMR 8 ppm 9.74 (s, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 7.33 (d, 1 H) 721 ٠‏ ‎(dd, 1 H) 6.93 (dd, 1 H) 3.04 (s, 6 H). MS m/z (M+H) 272.‏ مثال رقم ‎(eV)‏ ‎6-Methoxy-2-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-y1)-1 ,3-benzothiazole.‏ “0 / ل جملا ‎Tr‏ 0 ‎N 0‏ / 2 نا ‎N \ N‏ ‎2-Bromo-6-methoxy-1,3-benzothiazole Je ld ye‏ )£9 مجم؛ ‎Tr‏ ملي مول)و : ‎Vo ) 4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3.2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylJmorpholine‏ مجم؛ 4 ملي مول) وفقاً للطريقة المستخدمة في تحضير : ‎5-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine‏ ؛ ‎Lad‏ عدا الاستثناءات التالية: يتم تسخين التفاعل عند لمدة أربع ساعات قبل عمل تبخر للمذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط ‎١‏ يأ

— ١778 - silica ‏وترشيحها من خلال ال‎ ١:١ DCM | MeOH ‏منخفض. ويتم إذابة المادة المتبقية في‎ ‏تحضيري لإعطاء‎ HPLC ‏بواسطة‎ crude product ‏ويتم تركيز ناتج الترشيح وتنقية ناتج الخام‎ ‏مجم).‎ ٠ 1) ‏مركب العنوان‎ 'H NMR (CHLOROFORM- ‏ة به‎ 8.79 )4, 1 1) 8.18 (dd, 1 H) 7.90 (d, 1 F) 7.35 4, 1 H) 7.08 (dd, 1 s H) 6.71 (d, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.87-3.83 (m, 4H) 3 67-3.63 (m, 4H); MS m/z © (M+H) 328. (0A) ‏مثال رقم‎ 2-(6-Aminopyridin-3-y1)-1,3 -benzothiazol-6-ol.

HO 8 ‏ب‎ ‏)يل‎ ‎N \ ‏ل‎ ‏مجم؛ 4لا ملي‎ ١ av) 5-(6-Methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)pyridin-2-amine ‏يتم تعريض‎ 9 ٠ : ‏مول) إلي الخطوة المستخدمة في تحضير‎ 6001178100 ‏وبعد عملية التعادل‎ 2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-1,3- benzothiazol-6-ol

EtOAc) crude solid ‏يتم ترشيح ناتج الترسيب وشطفه بالماء. ويتم تملط المادة الصلبة الخام‎ ‏ويتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط ويتم تعريض المادة‎ ٠ ‏وترشيحها‎ (© 140 Als MeOH /

EtOAc/ DCM) flash column chromatography ‏المتبقية إلي عمود كروموتوجراف وميضي‎ ٠ ‏لإعطاء مركب العنوان (5 1 مجم).‎ ( 140 "HNMR 89.74 (s, 1 H) 8.53 (d, 1 H) 7.93 (dd, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 6.93 (dd, 1H) 6.61 (brs, 2 H) 6.55 (d, 1 H). MS m/z (M+H) 244.

Ave — (29) ‏مثال رقم‎ 2-(6-Morpholin-4-yIpyridin-3 -yl)-1,3-benzothiazole. / pNP

N \ N ‏نكا‎ ‎: ‏ملي مول) و‎ GEV ‏مجم‎ ٠ ) 2-Bromo-1,3-benzothiazole ‏يتفاعل‎ ‏مجم؛‎ ١ 9 4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylJmorpholine © : ‏يف" ملي مول) ¢ وفقا للخطوة المستخدمة في تحضير‎ 5-(6-methoxy-1,3 -benzothiazol-2- yl)pyrimidin-2-amine. [heptane) flash column chromatography ‏ويوّدي استخدام عمود كروموتوجراف وميضي‎

Jie ‏ذات لون ابيض‎ Aha ‏مجم) كمادة‎ VY) ‏إلي توفير مركب العنوان‎ )١ :١ EtOAc off-white solid ‏للاصفرار‎ ٠ "HNMR 5 8.81 (d, 1 H) 8.18 (dd, 1 H) 8.10 (d, 120 H) 7.98 (d, 1 H) 7.54-7.48 (m, 1 H) 7.44-7.38 (m, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 3.74-3.70 (m, 4 H) 3 65-3.60 (m, 4 H); MS m/z (M+H) 298. :)60( ‏مثال رقم‎ 6-Fluoro-2-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-1,3-benzothiazole. Yo

F

‏"مجن‎ ‎7 /

YVVY

١“ءاد‎ : ‏ملي مول) و‎ EY ‏مجمء‎ ٠ ) 3 -bromo-6-fluoro-1,3-benzothiazole Je lin ‏مجم؛‎ ٠ ) 4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl- 1.352-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yljmorpholine : ‏م ملي مول) ‘ وفقا للخطوة المستخدمة في تحضير‎ 5-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2- yl)pyrimidin-2-amine. [heptane) flash column chromatography ‏ويؤدي استخدام عمود كروموتوجراف وميضي‎ © ‏إلي توفير مركب العنوان ( 1 مجم) كمادة صلبة ذات لون ابيض مائل‎ )١ EtOAc .off-white solid ‏للاصفرار‎ ‎'H NMR 5 8.79 (d, 1 H) 8.15 (dd, 1 H) 8.05-7.97 (m, 2 H) 7.40-7.34 (m, 1 H) 6.99 (d, 1

H) 3.73-3.69 (m, 4 H) 3.64-3.60 (m, 4 H).MSm/z(M+H)316. . (n \ ) ‏مثال رقم‎ A 5-(6-Methoxy-1.3 -benzothiazol-2-yl)pyridine-2-carboxamide. - ‏بن‎ ‎7 ‏ال“‎ ‎N N NH, : ‏ملي مول)و‎ ١11 ‏جم؛‎ ty Veo) 6-Methoxy-1,3-benzothiazole Je ld ‏للخطوة المستخدمة‎ ls ‏ملي مول)‎ VY ‏جم؛‎ Vel) S-bromopyridine-2-carboxamide ‏عدا‎ Lad «6-methoxy-2-[5-(trifiuoromethyl)pyridin-2-y1]-1,3-benzothiazole ‏في تحضير‎ 8 ‏ومن‎ <bis(tri-t-butylphosphine) palladium (0) ‏بالمول من‎ 7/٠١ ‏الاستثناءات التالية: يتم استخدام‎ ‏مل) ويتم تركيز خليط التفاعل ويؤدي تعريض المادة المتبقية إلى‎ T) DMF ‏ثم تنخفض كمية‎ ‏مجم) كمادة صلبة ذات‎ ٠١( ‏عمود كروموتوجراف وميضي إلي توفير مركب مركب العنوان‎ لون أبيض مائل للاصفرار. ‎YVYY‏

١١ - 'H NMR 5 9.25 (dd, 1 H) 8.56 (dd, 1 H) 8.23 (brs, 1 H) 8.19 (dd, 1 H) 8.04 (d, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 7.78 (brs, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 3.88 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 286. :)1 ) ‏مثال رقم‎ 2-(6-morpholin-4-ylpyridin-3 -yl)-1,3-benzothiazol-6-ol.

HO

‏مجن‎ ‎/ /

N \ N ‏نكا‎ o .2-Bromo-1, 3-henzothiazol-6-o0l {

HO 8

Br

N

‏ملي مول) للخطوة‎ Tot ١ ‏جم‎ ATTY ) 7-Bromo-6-methoxy-1,3-benzothiazole ‏يثم تعريض‎ : ‏المستخدمة في تحضير‎ ‎«2-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-y1]-1,3- benzothiazol-6-0l ٠‏ مع الاستثناءات التالية: يتم استخدام 6,4 من محلول 383:3 مكافئ؛ وبعد ‎cand‏ يتم صب الخليط في ‎MeOH‏ ثم تركيزه تحت ضغط منخفض ‎٠‏ ويتم ترشيح ملاط المادة المتبقية خلال ال 8 وتخفيفها باستخدام ‎oY 8 MeOH/ DCM ١ د٠١ MeOH | DCM | EtOAc‏ ويتم عمل إعادة تبلر ‎recrystallization‏ لمنتج الخام من ‎EtOAc‏ لتوفير ‎VY) 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-0l‏ ‎٠6‏ جم). ‎'HNMR ‏ة‎ 10.00 (br s, IH) 7.77 (d, IH) 7.39 (d, IH) 6.97 (dd, IH).

Y\NVA\Y

‎١7 -‏ مخ (ب) ‎2-(6-Morpholin-4-ylpyridin-3-y1)-1.3-benzothiazol-6-0l‏ (مركب العنوان) يتفاعل ‎Ee ) 2.Bromo-1,3-benzothiazol-6-o0l‏ مجم ‎VY‏ ملي مول) و : ‎١١ ) 4-[5-(4,4.5,5-tetramethyl- 1,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yljmorpholine‏ مجم؛ ‎7١‏ ملي مول) وفقاً للخطوة المستخدمة في تحضير : ‎Jug ٠ 5-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)pyrimidin-2- amine ©‏ تبريد خليط التفاعل إلي درجة حرارة الغرفة ‎as‏ تركيزه. ويؤدي استخدام عمود كروموتوجراف وميضي ‎flash‏ ‎column chromatography‏ (عصمامعط/ ‎(Vi) EtOAc‏ إلي إعطاء مركب العنوان ‎YY)‏ مجم) كمادة صلبة بيضاء مائلة للاصفرار ‎off-white solid‏ ‎H) 8.71 (d, 1 H) 8.09 (dd, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 6.98-‏ 1 قط 9.80 5 ‎'HH NMR‏ ‎(m. 2 H) 3.73-3.69 (m, 4 H) 3.61-3.56 (m, 4 H). MS m/z (M+H) 314. ٠١‏ 6.93 مثال رقم 9 ّ( : ‎5-(6-fluoro-1 3-benzothiazol-2-yl)-N-methylpyridin-2-amine.‏ ‎F‏ ‏/ 7 ‎N \ N \‏ يتم تسخين خليط من ‎٠ ) 5-bromo-N-methylpyridin-2-amine‏ مجمء ‎١7١‏ ملي مول)؛ و : ‎bis(pinacolato)diboron \o‏ (5 ا مجم ‎٠.٠١‏ ملي ‎٠ °) Pd(dppfHCL*DCM (Je‏ مجم؛ 008 ملي مول) ‎Va) KOAc‏ مجم؛ 860 ملي مول) في ‎(Je Y) DMF‏ عند ‎Vo.‏ : لمدة ‎٠‏ دقائق في مفاعل ميكرويف ‎microwave reactor‏ ثم يتم إضافة : ب وباب

‎١٠7 -‏ ‎A ¥) 2.bromo-6-fluoro-1,3-benzothiazole‏ مجم ‎VE‏ ملي مول)؛ ودفعة أخري من 02001001141 )1,0 مجم؛ ‎١56008‏ ملي مول)؛ ‎Ys‏ مولار من ‎KOAc‏ مائي )0 ‎(Je ٠‏ ويثم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠٠١‏ م لمدة خمس دقائق في مفاعل ميكرويف. ‎a‏ السماح بتبريد الخليط وتقسيمه بين ‎EtOAC‏ و ‎HO‏ . ويتم شطف الطور العضوي ‎organic phase‏ بالماء © ومحلول ملحي ‎brine‏ وتجفيفه باستخدام (ممكيدل) ‎٠‏ وتؤدي عملية التركيز في وسط مفرغ ‎vacuo‏ ‏والتنقية باستخدام ‎HPLC‏ إلي إعطاء مركب العنوان ‎A)‏ مجم). ‎(d, 1 H) 8.02 (dd, 1 H) 7.87 (dd, 1 H)‏ 8.61 ة ‎'H NMR (CHLOROFORM-d: CD;OD)‏ ‎(dd, 1 H) 7.22-7.15 (m, 1 H) 6.55 (d. 1 H) 2.94 (s. 3 H); MS m/z (M+H) 260, (M-‏ 7.57 ‎H) 258.‏ ‎٠‏ مثال رقم ) ¢ 1( ‎-Benzothiazol-2-yl)pyridine-2-carboxamide.‏ 5-3 كبن / \ 7 ‎N N NH,‏ ‎5-(trimethylstannyl)pyridine-2-carboxarnide {‏ / ‎Sn <>‏ > ]7 ‎NG NH,‏ 0 ‎Ve‏ يتم تسخين خليط من ‎Yoo) 5-brorno-2-pyridinecarboxamide‏ جم؛ 90 _ملي مول)؛ ‎7١ ) hexamethylditin y‏ ملي اتر ‎٠‏ ملي مول) و (0) ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ ‏(لا © مجم؛ 100+ ملي مول) في ‎(Ja Y) dioxan‏ في مفاعل ميكرويف ‎microwave reactor‏ عند قوة 00 وات لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎٠‏ ويؤدي استخدام عمود كروموتوجراف ‎flash chromatography‏ ‎AAW‏ ان“

AYE 0- ‏مجم)‎ 9( 5-(trimethylstannyl)pyridine-2- carboxamide ‏إلي توفير‎ (EtOAc ‏مكون‎ | heptane) .white solid ‏كمادة صلبة بيضاء‎

MS m/z (M+H) 287 ‏(مركب العنوان).‎ 5-(1,3-Benzothiazol-2-yl)pyridine-2-carboxamide ‏ب‎ ‎: ‏ميكرو لتر)؛ و‎ YA) 2-chloro-1,3-benzothiazole ‏يتم تسخين خليط من‎ ©

Pd(PPhs)ss ‏ملي مول)ء‎ VE ane ‏(لا‎ 5- (trimethylstannyl)pyridine-2-carboxamide ‏دقيقة‎ ١ ‏لمدة‎ : ١٠٠١١ ‏عند‎ argon ‏تحت‎ (J Y ) ‏ملي مول)؛ في جاف‎ eV cane Y 5( ‏ثم يتم ترشيح المادة المترسبة. ويؤدي استخدام عمود‎ microwave reactor ‏في مفاعل ميكرويف‎ )٠:١ acetone [| DCM « 74 MeOH/ DCM) flash chromatography ‏كروموتوجراف‎ ‎white solid ‏مجم) كمادة صلبة بيضاء‎ Y¥) ‏إلي توفير مركب العنوان‎ ٠ 'H NMR & 9.31 (dd, 1 H) 8.63 (dd, 1 H) 8.27 (brs, 1 H) 8.26-8.19 (m, 2 H) 8.16 (d, 1 H) 7.83 (brs, 1 H) 7.64-7.59 (m, 1 H) 7.57-7.52 (m, 1 H). MS m/z (M+H) 256. : (1 ‏مثال رقم ) هت‎ 5-3 -Benzothiazol-2-yl)-N-methylpyridin-2-amine. 7—\ 7 ١

N N \ Vo tert-butyl (5-bromopytidin-2-yl)methylcarbamate {

VM

Br N \ J \

‎\Yo —‏ ل يتم إضافة ‎AA) NaHMDS‏ مل ‎٠‏ مولار في ‎(THF‏ قطرة قطرة إلي : ‎١ ¢) 5-bromo-N-methylpyridin-2-amine‏ جم؛ ؟ ‎٠‏ ملي مول)و: ‎YY ( di-tert-butyl dicarbonate‏ جم؛ 97,7 ملي مول) في ‎(Je 50( THF‏ ويتم السماح للخليط بالوصول إلي درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمده ؟ ساعات قبل تركيزه تحت ضغط منخفض. © ويتم تقسيم المادة المتبقية بين ‎NaHCO; 5s EtOAc‏ ماني مشبع. ويثم فصل الطبقات واستخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ باستخدام ‎Jus (EtOAc‏ تجفيف الطبقات المجمعة ‎combined‏ ‎organic layers‏ (باستخدام ‎(Na2S04‏ وتركيزها. والترشيح خلال ال 48م والتخفيف باستخدام ‎EtOAc/Heptane‏ 4 )¢ مما يعطي ‎tert-butyl (5-bromopyridin-2- yl)methylcarbamate‏ ‎YY WV)‏ جم) كزيت ذو لون أصفر شاحب ‎pale yellow oil‏ ‎I NMR 5 8.48 (d, 1 H) 7.96 (dd, 1 H)is 7.64 (d, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 1.46 (5, 9 H) ٠١‏ ب ‎tert-Butyl [5-(5 ,5 -dimethyl- 3 2-dioxaborinan-2-yl)pyridin-2-ylJmethylcarbamate‏ ا مل حر و / / ‎N >‏ \ 0 يتم إضافة ‎n-BuLi‏ (ه " ‎de‏ 7,5 مولار) إلي محلول تم تقليبه من : ‎VV,V) tert-butyl )5- bromopyridin-2-yl)methylcarbamate‏ جم؛ ‎١١,١‏ ملي مول) في ‎THF‏ ‎(Jo YAY) 5‏ عند - الام تحت غلاف جوي من ‎argon‏ وبهد خمس دقائق عند ‎op VAS‏ يتم إضافة ‎١" «Ja YA,0) triisopropyl borate‏ ملي مول) ويتم تقليب الخليط عند ‎VA-‏ : لمدة ‎dele‏ ويتم إضافة ‎TNE pa 4 ( neopenty! glycol‏ ملي مول) ويتم السماح للتفاعل بالوصول إلي درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمده ‎Y,0‏ يوم. ويتم إخماد التفاعل بالماء ) ‎Yeo‏ ملي رد لمر رن

‎AT —‏ ‎٠ (A‏ ويتم فصل الأطوار واستخلاص الطور ‎aqueous phase el‏ باستخدام ‎DCM‏ ويتم تركيز الطبقة العضوية ‎sal) asin organic layer‏ المتبقية بواسطة استخدام عمودين كروموتوجراف وميضين ‎chromatographies‏ متواليين ‎MeOH/ DCM)‏ : لصت و04 | ‎٠:74 MeOH‏ علي التوالي) لتوفير منتج (7,77 جم) كمادة صلبة بيضاء. ‎IH NMR 5 5 8.57 (dd, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 7.65 (dd, 1 H) 3.76 (s, 4 H) 3.30 (s, 3 H) 1.47 ©‏ ‎(s, 9 H) 0.96 (s,6H).‏ ‎tert-Butyl [5-(1, 3-benzothiazol-2-y)pyridin-2-yl]methylcarbamate (z‏ ‎Mo‏ . 2-9 ‎MN‏ > : ‎N \ N \‏ يتفاعل ‎2-chlorobenzothiazole‏ )¥ ميكرو لتر ‎٠‏ 9 ملي مول)و : ‎Ae ) tert-butyl [5-(5,5-dimethyl- 1 ,3,2- dioxaborinan-2-yl)pyridin-2-yljmethylcarbamate Ye‏ مجم؛ 75 ملي مول) وفقا للخطوة المستخدمة في تحضير : ‎.5-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2- yl)pyrirnidin-2-amine‏ وبعد ساعة عند ‎Av‏ م يتم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض ويتم تقسيم المادة المتبقية بين ‎DCM‏ و1120. ويتم عمل تركيز للطور العضوي ‎organic phase‏ ويؤدي استخدام عمود كروموتوجراف وميضي ‎flash column‏ ‎chromatography 5‏ (عصمامعط/ مكون 210/6) إلي توفير منتج ‎OF)‏ مجم)كمادة صلبة بيضاء. ‎MS m/z (M+H) 342.‏ ‎Ww ANA WY‏

١١9/0 ‏(مركب العنوان).‎ 5-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-N-methylpyridin-2-amine (2) cane £4) tert-Butyl [5-(1,3-benzothiazol-2-yl)pyridin-2-yljmethylcarbamate ‏يتم إذابة‎ ‏ويتم تقليب الخليط عند درجة‎ (Je ١.5( TFA ‏مل). ويتم إضافة‎ 0) DCM ‏ملي مول) في‎ 7

EtOAc ‏المتبيقة بين‎ sold ‏تركيز الخليط وتقسيم‎ py ‏حرارة الغرفة لمدة أربع ساعات.‎ cbrine ‏بمحلول ملحي‎ organic phase ‏و:1101100_مائي مشبع. ويتم شطف الطور العضوي‎ 2 ‏إلي‎ HPLC ‏وتجفيفه (باستخد ام 1182507) وتركيزه تحت ضغط منخفض. وتؤدي التنقية باستخدام‎ white solid ‏مجم) كمادة صلبة بيضاء‎ YA) ‏توفير مركب العنوان‎ 'HNMR 6 8.70 (d, 1 H) 8.06 (m, 1 H) 8.02 (dd, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 7.46-7.51 (m, 1 H) 7.40-7.35 (m, 1 H) 7.29 (br q, 1 H) 6.59 (d, 1 H) 2.86 (d, 3 H); MS m/z (M+H) 242, (M-

H) 240. Ve :)3 4 ) ‏مثال رقم‎ 2-(6-ethoxypyridin-3-yl)-1,3 -benzothiazol-6-ol. — ‏م‎ ©

N \ N ‏ب“‎ ‎(Use ‏ميكرو‎ Ar ‏مجم؛‎ YY) 2-(6-cthoxypyridin-3-yl)-6-methoxy-1,3-benzothiazole Jeli; : ‏وققاً للخطوة المستخدمة في تحضير‎ 00 ‏عدا الاستثناءات التالية:‎ Lag «2-[2-(dimethylamino)pyrimidin-3- yl]-1,3-benzothiazol-6-0l

NaHCOs ‏ويثم إضافة‎ . Jal ‏ويتم السماح لخليط التفاعل بالوصول لدرجة حرارة الغرفة طوال‎ organic ‏ويتم تجفيف الطور العضوي‎ (EtOAc ‏مائي مشبع ويتم استخلاص الخليط باستخد ام‎ ‏التحضيري مركب‎ HPLC ‏وتركيزه تحت ضغط منخفض . وتعطي المادة المتبقية‎ phase ‏العنوان )£ مجم).‎ Yo

١١م‎ 'H NMR (CHLOROFORM-d: CD;0D) 5 8.69 (d,1 H) 8.20 (dd, 1 H) 7.79 (d, 1 H) 7.29 (d, 1 H) 6.99 (dd, 1 H) 6.86 (d, 110 H) 4.39 (gq, 2 H) 1.41 (1, 3 H). MS m/z (M+H) 273. : ( V) ‏مثال رقم‎ 2-(6-Bromopyridin-3 -yl)-6-methoxy-1,3-benzothiazole. 027 \ / Br

N N ‏هت‎ ‎: ‏يتفاعل‎ ‏و:‎ 2-Bromo-6-methoxy-1,3-benzothiazole ‏ملي‎ YE cama ١أ‎ A) 2-bromo-5-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine : ‏مول) وفقا للخطوة المستخدمة في تحضير‎ ‏الاستثناءات التالية: ويتم تقليب‎ «5-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2- yl)pyrimidin-2-amine Ye ‏مع ب‎ ‏التفاعل لمدة ساعتين ثم يتم السماح له بعد ذلك بالوصول لدرجة حرارة الغرفة طوال الليل. ويتم‎ ‏ويتم تقليل حجم‎ (DCM ‏و282504, وتخفيفه باستخدام‎ silica ‏ترشيح الخليط خلال حشوة من ال‎ ‏لإعطاء‎ HPLC ‏ثم يتم تنقية المتبقي باستخدام‎ centrifuge ‏ناتج الترشيح في جهاز الطرد المركزي‎ ‏مجم).‎ £,Y) ‏مركب العنوان‎ 'H NMR (CHLOROFORMS: CD30D) 5 8.93 (4, 1 H) 8.21 (dd, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 7.68 Yo (d, 1 H) 7.43 (d, 1H) 7.12 (dd, 1 H) 3 .89 (s, 3 H).

NAN

ATS — : ( A) ‏مثال رقم‎ 2-(5 -Fluoro-6-methoxy-pyridin-3 -yl)-6-methoxy-benzothiazole .

F

4 ‏ل‎ ‎N \ N \ : ‏ملي مول) و‎ VY ane £4 ) 2-bromo-6-methoxy-1,3-benzothiazole Je len ‏مجم؛ 574 ملي مول) وفقاً للطريقة‎ £0) (5-chloro-6- methoxypyridin-3-yl)boronic acid © ‏لإعطاء‎ 2-(6-bromopyridin-3-yl)-6-methoxy-1,3- benzothiazole ‏في تحضير‎ ةمدختسملا‎ مركب العنوان (, ‎٠‏ مجم). ‎'H NMR (CHLOROFORM-": CD;0D) 5 8.51 (d, 1 H) 8.03 (dd, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 7.43‏ ‎(d. 1 H)7.10 (dd, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 291.‏ ‎Yo‏ مثال رقم )1 7( : ‎dioxolo [4,5-f] [1.3] benzothiazol-6-yl-N-methylpyridin-2-amine.‏ ]1,3[ -5 ‎CTC‏ ‏/ 7 0 يتم تعريض ‎3A) ]1,3[010010]4,5-1[ [1,3]benzothiazole‏ مجم؛ ‎١566‏ ملي مول) و : ‎VVY) 5-bromo-N- methylpyridin-2-amine‏ مجم؛ ‎١560‏ ملي مول) للخطوة المستخدمة في ‎٠‏ تحضير ‎«2-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1,3-benzothiazole‏ مع الاستثناءات التالية: يتم استخدام ‎fle‏ بالمول من )0( ‎bis(tri-t-butylphosphine) palladium‏ ويتم تسخين خليط التفاعل عند ‎١١7١‏ :

VS. — crude material ‏دقيقة. ويتم تتقية المادة الخام‎ ٠ saa) microwave oven ‏في مفاعل ميكرويف‎ )١:١ EtOAc [heptane) flash column chromatography ‏باستخدام عمود كروموتوجراف وميضي‎ yellow solid ‏لتوفير مركب العنوان )07 مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر‎ 'H NMR 5 8.62 (d, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.47 (s, | H) 7.19 (gq, 1 H) 6.57 (d, 1

H) 6.13 (s, 2 H) 2.85 (d, 3 H). MS m/z (M+H) 286. © . (Vv ٠ ) ‏مثال رقم‎ 6-Methoxy-2- [5-(methylthio)pyridin-2-yl] - 1 ,3-benzothiazole. 0 5 — 2 TL — ‏لم‎ 5 ‏ا بك نض‎ : ‏ملي مول) و‎ YY) ‏مجم؛‎ vo) 6-Methoxy-1,3-benzothiazole Je lan : ‏مكافئ) وفقاً للخطوة المستخدمة في تحضير‎ ١١( 2-bromo-5-(methylthio)pyridine Ye ‏مما يؤدي إلي توفير‎ .6- methoxy-2-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-y1]-1,3-benzothiazole .pale yellow solid ‏مجم) كمادة صلبة صفراء شاحبة‎ V) ‏مركب العنوان‎ 'H NMR (CHLOROFORM-J) 5 8.52 )4 1 H) 8.22 (d, 1 H) 7.95 (d, 1 H) 7.67 (dd, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.11 (dd, 1 H) 3.92 (5, 3 H) 2.58 (s, 3 H). MS m/z (M+H) 289. : (Vv \ ) ‏مثال رقم‎ Yo 6-Methoxy-2-(6-pyrrolidin-1-ylpyridm-3-y1)-1,3 -benzothiazole. 0 5 — 2 2727 / N

N N

YvyY

١6١ - في قارورة ميكرويف ‎microwave vial‏ يتم إضافة : ‎TA pe ve) 2-(6-fluoropyridin-3-y})-6-methoxy-1,3-benzothiazole‏ ملي مول)؛ وماء ‎(Je +, +) pyrrolidine 5 (Je Y,0)‏ ويتم تسخين التفاعل في فرن ميكررويف ‎microwave oven‏ عند ‎٠٠١‏ 1 لمدة © دقائق ‎٠‏ ويتم ترشيح ناتج المادة المترسبة ‎precipitated product‏ وغسلها © بالماء وال ‎methanol‏ وتجفيفها في مجفف علي و2720 لتوفير المنتج (6/امجم) كمادة صلبة .white solid ‏بيضاء‎ ‎'H NMR (CHLOROFORM-d) 5 8.77 (d, 1 H) 8.13 (dd, 1 H) 7.87 (d, 1 11( 7.33 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 6.44 (d, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.63-3.46 (m, 4H)2.11-1.98 15 (m, 4 H). MS m/z (M+H) 312. (Vv Y ) ‏مثال رقم‎ Ye 2-(6-Methylaminopyridin-3 -yl)benzothiazole-6-carboxamide. 0 7 /

NN

.2-Chloro-1, 3-benzothiazole-6-carboxamide (00 0 ‏يار‎ ‎2 OT ‏سير‎ Cl

N

‏مول)‎ Glo ١795 ‏مجمء‎ ٠ 2-Bromo-l,3-benzothiazole-6-carboxylic acid ‏يتم خلط‎ Ve ٠١ ‏وتقليبهم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم عند ١٠م لمدة‎ (Je Y) thionyl chloride ‏ان بأ‎ ١ ‏ابا‎

‎١47 -‏ دقيقة. ‎as‏ تركيز الخليط تحت ضغط منخفض وإذابة المادة المتبقية في ‎(J 9 CHCL‏ . ويتم إضافة هذا المحلول قطرة قطرة إلي :201 ‎V)‏ عياري تقريباً في ‎(Je © MeOH‏ عند صفرام. ويتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة قبل تركيزها تحت ضغط منخفض. ويتم تقسيم ناتج الخام بين ‎HO EtOAc‏ ويتم استخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ باستخدام ‎EtOAc 8‏ _ويتم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ (باستخدام 507يه21) وتركيزه لإعطاء المنتج ‎VY)‏ مجم) كمادة صلبة خفيفة ذات لون أبيض ‎MS m/z (M+H) 213, (M- .white solid‏ 1 (11. (ب) ‎.tert-Butyl [5-(6-carbamoyl-1, 3-benzothiazol-2-yl)pyridin-2-ylJmethylcarbamate‏ 0 0 ‎H,N OT S — ba 0‏ / 7 ‎N \ N >‏ ‎Yo‏ يتم تقليب خليط من ‎VV) 2-chloro-1,3-benzothiazole-6-carboxamide‏ مجم؛ ‎١77‏ ملي مول)؛ و؛ ‎tert-butyl ]5- (5,5-dimethyl-1,3 _2-dioxaborinan-2-yl)pyridin-2-yljmethylcarbamate.‏ ‎١54 pa 51/6(‏ ملي مول)؛ و ‎cpae Tr) Pd(dppHCL*DEM‏ 0.077 ملي مول) و؟ مولار من 16:00 مائي ‎(Ja A)‏ في ‎(Je Y) DMF‏ تحت ‎argon‏ عند ‎A+‏ - لمدة ساعتين. © ويتم ترشيح خليط التفاعل وتقسيمه بين 1510/6 و11.0 .ويتم فصل الطبقات واستخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ باستخدام ‎(EtOAc‏ ويتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined‏ ‎organic phases‏ (باستخدام ‎(MgSoy‏ وتركيزها. ويؤدي استخدام عمود كروموتوجراف وميضي ‎[heptane) flash column chromatography‏ مكون ‎(EtOAc‏ إلي إعطاء المنتج )11 مجم) كمادة صلبة ذات أبيض ‎MS m/z (M-H) 383. .white solid‏ با ‎١‏ اب ابا

١6٠ ‏(مركب العنوان).‎ 2-(6-Methylaminopyridin-3-yl)benzothiazole-6-carboxamide (2) : ‏قطرة قطرة إلي ملاط تم تقليبه من‎ (Je ١( TFA ‏يتم إضافة‎ ٠١ ) tert-butyl [5-(6-carbamoyl-1,3-benzothiazol-2-yl)pyridin-2- yljmethylcarbamate ‏ثم يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة‎ ‘p ‏عند صفر‎ (Ja ١ ) DCM ‏ملي مول) في‎ ٠. 7 ‏مجم؛‎ ‏تحت ضغط منخفض.‎ solvent evaporated ‏حرارة الغرفة طوال الليل. ويتم عمل تبخر للمذيب‎ © ‏التحضيري للمادة المتبقية إلي توفير مركب العنو ان ) ١مجم) كمادة صلبة بيضاء.‎ HPLC ‏ويؤدي‎ ‎'H NMR 5 8.74 (d, TH) 8.56 (s, IH) 8.11-7.94 (m, 4H) 7.50-7.36 (m, 2H) 25 6.60 (d, IH) 2.87 (d, 3H). MS m/z (M+H) 285 (VF) ‏مثال رقم‎ 2-(6-Methylaminopyridin-3-yl)benzothiazol-6-amine. Ye

HN

TI) 1 7 / ‏ف‎ ‎.tert-Butyl (2-bromo-1,3-henzothiazol-6-yl)carhamate 0

H

> 0 > N 5 )—Br 0 ‏بل‎ ‏(خلار؟‎ diphenylphosphoryl azide 5 (Use ‏ملي‎ ١,9 ‏ملء‎ 4 ) triethylamine ‏يتم إضافة‎ 2-bromo-1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid ‏ملي مول) إلي محلول من حمض‎ ١١م‎ Je VO ‏م‎ VAL ‏ويتم تقليب خليط التفاعل عند‎ (Je ٠ tert-butanol ‏ملي مول) في‎ ١١,1 ‏جمء؛‎ ¥) ‏لمدة أربع ساعات. ويتم عمل تبخر للمذيب تحت ضغط منخفض ويتم تعريض المادة المتبقية إلي‎

— Vet — (EtOAc ‏مكون‎ | heptane) flash column chromatography ‏عمود كروموتوجراف وميضي‎ ‏جم) كمادة صلبة بيضاء‎ ,١( tert-butyl (2-bromo-1,3-benzothiazol- 6-yl)carbamate ‏لتوفير‎ ‎MS m/z (M+H) 329, 331 .white solid : ‏(ب)‎ ‎tert-butyl (5-{6- [(tert-butoxycarbonyl)amino}-1, 3 -benzothiazol-2-yl} pyridin-2- yl) © methylcarbamate.

H Q ‏لا‎ ‎> 0 ‏كح‎ N 5 ‏لا ب‎ 0 1 TI ‏طم سر‎ N ‏ملي‎ VY came ٠ ) tert-butyl (2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yl)carbamate ‏يتم تعريض‎ ‏مول) و ؛‎ tert-butyl [5-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)pyridin-2-yljmethylcarbamate. Yo : ‏ملي مول)؛ للخطوة المستخدمة في تحضير‎ ١47 ‏جم؛‎ ١ £1) tert-butyl [5-(6- carbamoyl-1,3-benzothiazol-2-yl)pyridin-2-ylmethylcarbamate.

MS m/z (M-H) white solid ‏مجم) كمادة صلبة بيضاء‎ ٠١١( ‏مما يؤدي إلي توفير المنتج‎ 455 ‏(مركب العنوان)‎ 2-(6-Methylaminopyridin-3-yl)benzothiazol-6-amine @) ٠ : ‏إلي محلول من‎ (Je V,0) TFA ‏يتم إضافة‎ tert-butyl (5-{6- [(tert-butoxycarbonyl)amino]- 1,3-benzothiazol-2-yl} pyridin-2-yl) methylcarbamate.

- 1490 هه (٠؛ ‎١.0464 come‏ ملي مول) في 1024 )1,8 مل) عند صفرأم» ثم يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ ويتم عمل تبخر للمذيب ‎Cua solvent evaporated‏ ضغط منخفض ‎٠‏ ويؤدي ‎HPLC‏ التحضيري للمادة المتبقية إلي توفير مركب العنوان ("١مجم)‏ كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR 8 8.55 (d, IH) 7.90 (dd, IH) 7.59 (d, TH) 7.12 (br q, IH) 7.05 (s, 1H) 6.74 (dd, °‏ ‎TH) 6.55 (d, IH) 5.37 (br s, 2H) 2.83 (d, 3H). MS m/z (M+H) 257, (M-H) 255.‏ ‎Jha‏ رقم ) ¢ ‎(Vv‏ : ‎N-Methyl-2-(6-methylaminopyridm- 3-yl)benzothiazol-6-amine.‏ ‎HN‏ ‏/ 7 لإا نض ‎A‏ 0 : : ‎tert-Butyl (5-{ 6-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] -I; 3-benzothiazol-2-yl} pyridin-‏ ‎yhmethylcarbamate.‏ -2 / 0 ‎TCO‏ ‏لسع 2 ‎N \ NE‏ 0 يتم إضافة ‎١18 pe 8 «/40) NaH‏ ملي مول) إلي محلول من : د ‎tert-butyl (5-{6-[(tert- butoxycarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-2-yl} pyridin-2-yl)‏ ‎methylcarbamate.‏

‎١47 —‏ ) 1 مجم؛ ‎YE‏ ملي مول) في ‎DCM‏ ) مل). ويثم تبريد الخليط حتي يصل إلي صفر 2 ثم يثم إضافة ‎Yo ) Mel‏ ميكرو ¢ ‎A‏ ملي مول). ويثم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ ويتم إضافة الماء واستخلاص الخليط باستخدام ‎EtOAc‏ (ثلاث مرات) ويتم تجفيف الأطوار العضوية المتحدة ‎organic phases‏ 0 إ(باستخدام ‎(MgSos‏ وتركيزها. 2 ويؤدي استخدام عمود كروموتوجراف وميضي ‎heptanc) flash column chromatography‏ / مكون ‎(EtOAc‏ إلي توفير المنتج )+1 مجم) كمادة ‎dda‏ بيضاء ‎white solid‏ ‎MS m/z (M+H) 471‏ ‎N-Methyl-2-(6-methylaminopyridin-3-yl)benzothiazol-6-amine (=)‏ (مركب العنوان). يتفاعل من : ‎tert-Butyl (5- £6-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}pyridin- A‏ ‎y)methylcarbamate.‏ -2 9 2 مجم 6+ ‎YY‏ ملي مول) وفقا للخطوة المستخدمة في تحضير : ‎.2-(6-methylaminopyridin-3-yl)benzotbiazol-6-amine‏ ويؤدي ذلك إلي توفير مركب العنوان ‎٠١‏ مجم) كمادة صلبة ذات لون أصفر ‎.yellow solid‏ ‎TH) 7.00 (d, TH) 6.75 (dd, Yo‏ مو ‎'INMR 8 8.56 (d, IH) 7.91 (dd, IH) 7.63 (d, IH) 7.12 (br‏ ‎IH) 6.55 (d, IH) 5.99 (br g, IH) 2.84 (d, 3H) 2.73 (d, 3H). MS m/z (M+H) 271.‏

— NEY —

أمثلة المواد المنتجة:

يرد ‎Led‏ يلي عدد من الأمثلة غير المقيدة لمركبات الاختراع. وتعد المركبات النموذجية التالية

نافعة كمواد منتجة لتحضير مركبات ‎[MCT methyl‏ مرقمة للاختراع. وتعد الطرق العامة

المستخدمة في تحضير تلك المواد المنتجة مشابهه لتلك المستخدمة في تحضير أمثلة المركبات

© الواردة في هذه البراءة. مثال رقم ‎)١(‏ للمادة المنتجة: ‎5-(6-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy 1-3 -benzothiazol-2-yl)pyridin-2-amine :‏ وبا الت ‎Si‏ : / ‎CLG‏ ‎NH,‏ / 2 ‎N \ N‏ ‎[tert-Butyl(dimethyl)silyljoxy} -1,3-benzothiazol-2-amine (")‏ {-6. ‎MK‏ ‎Si‏ ‏| / 0 ‎)—NH,‏ ‎N ١‏ يتم تقليب محلول من ‎5١ p> ©) 2-amino-6-hydroxybenzothiazole‏ ملي ‎TBDMSCls «(dso‏ )0,80 جم؛ ‎VY‏ مكافئ) ‎imidazoles‏ (47,؟ جم؛ ‎٠١7‏ مكافئ) في ‎(Je 1+) DMF‏ عند درجة حرارة محيطة لمدة ‎١١‏ ساعة. ثم يثم بعد ذلك تقسيم خليط التفاعل بين الماء و ‎ethyl‏ ‏206. ويتم استخلاص الطور المائي ‎phase‏ 8 مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتجفيف ‎٠‏ المواد العضوية المجمعة ‎combined organics dried‏ (باستخدام ‎(MgSos‏ وتركيزها في وسط ابا ‎YA/\N‏

م5١‏ - مفرغ ‎vacuo‏ ويتم ترشيح ناتج الخام ‎crude product‏ الذي تم الحصول عليه بواسطة ‎silica gel‏ وذلك بواسطة تخفيف المكون ‎Tz WY (n-heptane:ethyl acetate)‏ جم من مركب العنوان كمادة صلبة ذات لون أصفر ‎.yellow solid‏ ‎'H NMR 6 7.23 (br s, 2H) 7.18 (d, 1H) 7.16 (d, 1H) 6.70 (dd, 1H) 0.95 (s, 9H) 0.16 Gs,‏ ‎6H). MS m/z (M+) 281. °‏ ‎2-bromo-6- {[tert-butyl(dimethy)silylJoxy}-1 ,3-benzothiazole (<2)‏ ‎XK i‏ / 8 0 ‎Br‏ سر ‎TL‏ ‎N‏ ‏يتم إضافة ‎YY) tert-butyl nitrite‏ ,1 مل + 5 مكافئ) إلي معلق بارد (صفر »( من : ‎Y) 6-{[tert-butyl(dimethyl)silyl Joxy} -1,3-benzothiazol-2- amine‏ جم؛ ‎VIT‏ ملي مول) ‎٠١‏ و06ص01(:0) تددم )+ ‎٠,9 p> Y,¢‏ مكافئ) في ‎Ve ( acetonitrile‏ مل) في جزء واحد. ويتم السماح بعد ذلك لخليط التفاعل للوصول لدرجة الحرارة المحيطة وتقليبه لمدة خمس ساعات اخري قبل تقسيمه بين الماء ‎ethyl acetates‏ ويتم علي التوالي ‎Jue‏ المواد العضوية المجمعة ‎organics‏ 10 بالماء ومحلول ملحي ‎Jd brine‏ تجفيفها (باستخدام ‎(MgSoq‏ وتركيزها في وسط _مفرغ ‎vacuo‏ ويتم بعد ذلك تنقية الناتج الخام ‎crude product‏ الذي ثم الحصول . عليه ‎Yo‏ كروموتوجرافياً ‎chromatography‏ بواسطة تخفيف المكون ‎zy (n-heptanc:ethyl acetate)‏ 58 جم من مركب العنوان كزيت ذو لون أحمر ‎red oil‏ ‎1H) 7.62 (d, 1H) 7.03 (dd, 1H) 0.96 (5, 9H) 0.22 (s, 6H). MS m/z‏ ية) 7.85 8 ‎IH NMR‏ ‎(M-+H) 344, 346.‏

‎ved —‏ - ‎.2-(6-Aminopyridin-3-yl)-1, 3-benzothiazol-6-ol (z)‏ ‎HO S —‏ ‎CLO‏ ‎N \ N‏ يتم تقليب خليط من ‎ot) 2-bromo-6- {[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-1,3-benzothiazole‏ مجم؛ ‎٠,5‏ ملي مول)؛ و ؛ ‎YAY) 5-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine 8‏ مجم؛ ‎VY‏ مكافئ)؛ ‎potassium carbonate‏ مائية ‎Y) aqueous‏ مولارن 4 ‎(Ja‏ ؛ مكافئ) و 000[2م0)0 ‎VY4)‏ ‏مجم؛ ‎١٠١‏ مكافئ) في ‎DMF‏ )1 مل) تحت ‎argon‏ عند ‎Av‏ أم لمدة ساعتين. ثم يتم بعد ذلك إضافة خليط التفاعل إلي ‎٠٠١( DCM‏ مل)؛ وتحفيفه (باستخدام دقوم وتركيزه في وسط مفرغ ‎vacuo‏ ويتم بعد ذلك ‎aan‏ الناتج الخام ‎crude product‏ الذي تم الحصول عليه ‎chromatography‏ ‎O°‏ علي ‎silica gel‏ بواسطة تخفيف المكون ‎(n-heptane:ethyl acetate)‏ لإنتاج ‎YTV‏ مجم من مركب العنوان. ‎"HNMR 8 9.74 (s.

TH) 8.53 (d, TH) 7.94 (dd, TH) 7.73 (d, TH) 7.35 (d, TH) 6.93 (dd, TH)‏ ‎(s. 2H) 6.55 (d, TH); MS m/z (M+H) 244.‏ 6.61 ‎[tert-butyl(dimethyl)silyljoxy 3-1, 3 -benzothiazol-2-yl)pyridin-2-amine ( J)‏ 6-4(-5 ‎Se) ©‏ العنوان) يتم تقليب محلول من ‎YVY) 2-(6-aminopyridin-3-yl)-1,3-benzothiazol-6-ol‏ مجم؛ ‎VY‏ + ملي مول)؛ ‎١١١( TBDMSCL‏ مجم؛ ‎٠١١‏ مكافئ) ‎VY 4( imidazoles‏ مجم؛ ‎Y,0‏ مكافئ) في ‎DMF‏ ‏) ¥ مل) عند درجة حرارة محيطة لمدة ساعتين . ثم يتم بعد ذلك تقسيم خليط التفاعل بين الماء ‎acetates‏ الإطاء. ويتم استخلاص الطور المائي ‎phase‏ 5 مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏

— Vo. — ‏(باستخدام 5ع وتركيزها في وسط‎ combined organics ‏العضوية المجمعة‎ J gall ‏وتجفيف‎ ‏باستخدام خليط من‎ silica gel ‏مفرغ. و يتم ترشيح ناتج الخام الذي تم الحصول عليه بواسطة‎ ‏مجم من مركب العنوان كمادة صلبة‎ Yoo ‏م( كمادة تخفيف؛ لإنتاج‎ : 5( methanol s DCM white solid ‏ذات لون أبيض‎ ١117/01/18 5 8.5610 (d, IH) 7.96 (dd, TH) 7.80 (d, TH) 7.54 (d, IH) 6.98 (dd, TH) 6.67 Gs, ° 2H) 6.56 (d, IH) 0.97 (s, 9H) 0.22 (s, 6H). MS m/z (M+H) 358. : ‏للمادة المنتجة‎ (Y) ‏مثال رقم‎ 5- [6-(Ethoxymeth oxy)-1 .3-benzothiazol-2-yl] pyridin-2-amine. ha TIC 0 7 NH,

N \ N ‏محلول يتم تقليبه بسرعة‎ J ‏في جزء واحد‎ (Je +,Y¢) chloromethyl ethyl ether ‏يتم إضافة‎ ٠ 1:00: ‏ملي مول) و‎ ٠,7١ pa ٠ ,5( 2-(6-aminopyridin-3-yl)-1,3-benzothiazol-6-ol ‏من‎ ‏عند صفرام. ويتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ (Je V+) DMF ‏جم) في‎ +,0£Y) ‏ويتم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض ثم يتم تعريض المادة المتبقية‎ WJ ‏طوال‎ ‏لإنتاج مركب العنوان‎ )© : 40 «= 45 4) flash chromatography ‏لكروموتوجراف وميضي‎ . (pe 9 ) Vo

IH NMR 5 8.57 (d. IH) 7.97 (dd, IH) 7.84 (d, TH) 7.71 (d, TH) 7.16 (dd, IH) 6.66 (br 5 2H) 6.56 (d, TH) 5.30 (5. 2H) 3.69 (q, 2H) 1.15 (1, 3H). MS m/z (M+H) 302, (M-H) 300.

IC ‏أمثلة المركبات المرقمة‎

‎١١ —‏ يرد فيما يلي أمثلة لمركبات الاختراع علي غير سبيل الحصر. وتظهر النظائر غير المرقمة المناظرة 1.0 أقل من ‎Yo‏ ميكرو مولار في اختبار الارتباط التنافسي المذكور في هذه الوثيقة. مثال رقم ‎)١(‏ لل ‎Me‏ ‎-2-(6-Methylamino-pyridin-3-y})-benzothiazol-6-ol.‏ تن ‎[N -Methyl- ١!‏ 8 ل ‎Shae ["'Clmethyl iodide, KOH‏ ‎in DMSO at 125 °C for 5 min. 0 9‏ — 5 0 ‎—\_Hd‏ ااا ااا ا ر نهم ‎TL A CL aa N‏ ‎H‏ جا 1 ‎H H‏ ‎HO 5 = H‏ ‎H,0 CI — N‏ بج ‎at 25 °C for 2 min.

N N‏ ‎H H‏ ‎[N-Methyl-" 1C}-2-(6-Methylamino-pyridin-3-yl)-benzothiazol-6-0l °‏ يتم استخدام : ‎[N -Methyl- 1 C)-2-(6-Methylamino-pyridin-3 -yl)-benzothiazol-6-ol.‏ غير المرقم ¢ الذي ثم تحضيره كما ثم الوصف في هذه الوثيقة كمقياس ‎standard‏ ومرجع تحليلي ‎analytical reference‏ ويتم الحصول علي مواد التفاعل والمواد الكيميائية الأخري من مصادر ‎Ye‏ تجارية وتعد من الأنواع التحليلة. ويتم الحصول علي ‎['Clmethane‏ بواسطة تفاعل 0وم)؟! علي ‎nitrogen‏ مع ‎2٠‏ من ‎MeV protons s chydrogen‏ 18 الذي يستخدم أثر جهاز ال ‎cyclotron‏ من نوع ‎.GEMS PET‏ ويتم تمرير عصمطاء«[ !'!] خلال عمود تم تسخينه يحتروي علي .] لإنتاج ‎iodide‏ ناعون !!]. ‎Larsen et at Appl.

Radiat.

Isot. 1997,48, 1 53 and Sandell et al J.

Labelled Compd‏ ‎Radiopharm. 2000, 43, 331. Vo‏

‎YoY —‏ — ويتم الاحتفاظ ب ]0[348''] التي تم إنتاجها عند درجة حرارة الغرفة في وعاء يحتوي علي : ‎Y ©) 5-(6-{[tert- butyl(dimethy)silylJoxy}-1,3-benzothiazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ مجم)؛ ‎Yer) DMSO‏ ميكرو لتر) ‎٠١( KOH‏ مجم). ويتم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل عند ‎١706‏ م لمدة خمس دقائق ؛ متبوعة بإزالة مجموعة ‎TBDMS—‏ بواسطة المعالجة بالماء ‎Yeo)‏ ميكرو ‎(A ©‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة دقيقتين. ويتم بعد ذلك تنقية ناتج الخام الذي يتم الحصول عليه بواسطة طور العكسي ‎«reversed phase HPLC‏ الذي يستخدم عمود من نوع : ‎VIA XY ) Waters p-Bondapak 0-8‏ ممء ‎٠١‏ مم) المزود بجهاز الكشف — ‎٠: - 3( UV‏ نانو متر) وأنوب ‎GM‏ للكشف الإشعاعي ‎«radiation detection‏ الذي يستخدم ‎~CH5CN‏ ‎HCO,NH,4‏ ماني ) ‎Yeo iT (UY so ٠و ١‏ حجم/حجم ‎Je‏ الطور المتحرك ‎mobile phase‏ عند ‎Vo‏ معدل تدفق ‎[Je + flow rate‏ دقيقة. وقد أوضح تحليل مركب العنوان الذي تم الحصول ‎ade‏ ‏ناتج متحد من ‎[NCIMel‏ بحوالي ‎٠‏ وتصفية إشعاعية كيميائية ‎radiochemical purity‏ أكبر من £99 ونشاط إشعاعي نوعي ‎YAY specific radioactivity‏ كوري/ ملي مول. أمثلة بيولوجية ‎‘biological examples‏ يتم فيما يلي الإشارة لكلا مركبات الاختراع الحالي بأي من الأسماء : ‎[N-methyl- 3H;]-2-(6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzothiazol-6-ol Yo‏ (مثال ")و : ‎[N- methyl-''C] -2-(6-methylarnmo-pyridin-3 -yl)-benzothiazol-6-ol‏ (مثال ""— ع!!) أو ‎[PH]AZAD'‏ ' واطفتدزن''] ' علي التوالي. ويتم استخدام المركبات التالية كمركبات مقارنة والإشارة إليها في النص التالي بالأسماء المناظرة لهم التي تم توضيحها. بإ وراب

_ “و١‏ ‎3H 3h‏ ‎TO TCO‏ ‎N‏ / ‎H 7‏ ‎N H‏ ‎PIB [BHIPIB‏ ‎H H‏ ‎N/‏ ‎["'CIPIB‏ ‏وقد تم اختبار مركبات الاختراع الحالي في واحد أو عدة من الاختبارات / التجارب/ الدراسات التالية: © اختبار الارتباط التنافسي ‎:competition binding assay‏

يتم القيام بارتباط تنافسي ‎competition binding‏ في أطباق ترشيح ‎TAL filter plates‏ عين من نوع ‎FB‏ تستخدم ‎AR 46-١‏ تخليقي ‎synthetic‏ في 7,7 نانو مولار من ‎PHIPIB‏ (أو مركب ترابطي 40 مشع مرقم ‎3H- labeled radioligand‏ عندما يتم ذكر ذلك) في محلول منظم من

ال ‎phosphate‏ عند رقم هيدروجبني ‎(V,0‏ وذلك بإضافة تركيزات مختلفة من مركبات غير

‎٠‏ مشعة ‎non-radioactive‏ ثم إذابتها في الأصل في 01150. ويتم ‎Alias‏ خليط الارتباط لمدة . ؟ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة متبوعة بالترشيح في وسط مفرغ ‎(vacuo‏ وبالتالي غسلها مرثين باستخدام )7 ‎Triton-X100‏ ويثم بعد ذلك إضافة مائع الومضات ‎scintillation fluid‏ إلي )=

‎AB 6‏ تم تجميعه علي طبق ترشيح ‎filter plate‏ ويتم قياس فاعلية المركب التر ابطي المشع ‎bound remaining radioligand‏ المتبقي المرتبط ( ‎PHIPIB‏ أو مركب ترابطي 40 مشع مرقم

‎PerkinElmer ‏من‎ microbeta ٠8٠ ‏باستخدام‎ (H- Vo

١40 dissociation experiments ‏تجارب التخلل‎ ‏ويتم حضانة‎ polypropylene ‏عين تحتوي علي‎ AT ‏يتم القيام بتجارب التحلل في أطباق عميقة‎ ‏في محلول منظم من‎ syntheticaglan ‏ألياف‎ AB ؛6-١ ‏ميكرو مولار من‎ Y incubation ‏عند رقم هيدروجيني ,لا أو محلول منظم بمفرده كمحلول مقارنة؛ مع 9 نانو‎ phosphate ‏ال‎ ‏للاختراع الحالي لمدة‎ 3H- labeled radioligand ‏مولار من مركب ترابطي 4 مشع مرقم‎ © ‏عند نقاط زمنية مختلفة؛‎ dissociation ‏أربع ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ويتم بدء الانحلال‎ ٠١( ‏وذلك بإضافة كميات متساوية من مركب غير مرقم للاختراع الحالي؛ أو مركب مرجعي‎ ‏رقم هيدروجيني.‎ V,0 ‏عند‎ phosphate ‏ميكرو مولار)؛ في ء 50 في محلول منظم من ال‎ -١ ‏يثم الكشف عن النشاط المشع الذي لا يزال مرتبط ب‎ incubation ‏وعند نهاية فترة الحضائة‎ ‏الذي يستخدم محلول شطف‎ Brandel ‏بعد الترشيح في جهاز‎ FB ‏علي مرشحات‎ AB ‏ألياف‎ 6 ٠

Triton-X100 ١.١ ‏يحتوي علي‎ wash buffer ‏منظم‎ ‎:rat brain ‏دراسات في كائن حي لمركبات تم إدخالها علي مخ فأر‎ ‏بعد الإعطاء داخل الوريد في مخ فأر باستخدام عبوات‎ brain ‏تعرض المخ‎ fron ‏يتم تحديد‎ ‏والمخ‎ plasma ‏جرعات. ويتم إعطاء جرعة من أربع مركبات محتلفة متبوعة بأخذ عينات من‎ brain ‏دقيقة بعد إعطاء الجرعة. ويتم تقدير نسب التركيز الخاصة بالمخ‎ Foy ‏عند ؟‎ VO ‏دقيقة؛ والنسبة المئوية التي وجدت في المخ بعد دقيقتين من‎ Ye AY ‏من‎ concentration ratios plasma ‏ويثم تحديد 1:00 تركيزات المركب بواسطة تحليل عينات‎ ٠ ‏إجمالي الجرعة التي تم حقنها‎ reversed-phase ‏المترسبة للبروتينات بواسطة كروموتوجراف سائل الطور العكسي المقرن‎ ‏بجهاز القياس الطيفي الكتلي الترادفي الخاص بالرش الإلكتروني‎ liquid chromatography .electrospray tandem mass spectrometer AR

WAsSA VW

‎yoo —‏ _ الارتباط بلويحات شبيه النشا ‎amyloid plaques‏ في أمخاخ جرذان محورة وراتياً ‎wransenic‏ ‎mice brains‏ وأمخاخ بشرية مصابة بالزهيمر بعد موتها. يتم تجميع قطاعات مخ ‎brain sections‏ مثبتة علي شريحة ( ‎٠‏ ميكرو ملي) خاصة بجرذان محورة ‎transgenic mice Ws‏ من نوع ‎PS 1/ APP‏ عند مستوي الفاصل الجانبي ‎level lateral‏ ‎¢bregma + 0.98 mm) septum ©‏ انظر 2001 ‎a 5. (Paxinos and Franklin,‏ الحصول علي قطاعات قشرية بشرية ‎human cortical sections‏ (ل ميكرو ‎(le‏ من مريضين مصابين بالز هيمر ‎Alzheimer's‏ وحالة واحدة للمقارنة من بنك الأنسجة ‎.dutch tissue bank (sl sell‏ تتم حضانة القطاعات مسبقاً ‎sections preincubated‏ لمدة ‎١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة في ‎٠‏ ملي مولار من ‎Tris HCl‏ ( ؟,/ رقم هيدروجيني) في وجود أو في غياب ‎١‏ ميكرو مولار ‎٠١‏ من ‎PIB‏ ويتم نقل القطاعات ‎J‏ محلول منظم يحتوي علي مركب مرقم بالتريتيم ‎tritium-‏ ‎١( 0‏ نانو مولار) مع ‎١( PIB‏ ميكرو مولار) أو بدونه وحضانتها لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. ويتم إنهاء الحضانة بوسطة ثلاث مرات متتابعة من الشطف في محلول منظم ‎V)‏ »( متبوعة بالغسيل السريع ‎rapid rinse‏ في ماء ‎١( distilled water hie‏ م).ويتم تجفيف الجزاء بالهواء أمام مروحة ‎front fan‏ ويتم تركيب القطاعات المجففة ‎dried sections‏ ‎٠‏ ووسائل معيارية بلاستيكية ‎plastic standards‏ معالجة بمادة ‎amersham) tritium‏ -مقاييس دقيقة ‎(*H- microscales‏ علي أطباق تحتوي علي ‎phosphoimage plates (Fuji)‏ في عبوة وتعريضها طوال الليل. وفي الصباح التالي؛ يتم معالجة الأطباق الخاصة بالتصوير ‎image plates‏ باستخدام جهاز تصوير )2500 ‎Fuji phospoimager (BAS‏ يستخدم برنامج قراءة ‎BAS Reader software‏ ويتم تحويل الصورة الناتجة إلى صيغة ‎TIF‏ التي تستخدم برنامج ‎Aida‏ المعدل ب ‎Adobe‏ ‎A) Photoshop ٠‏ فلط) وقياسه باستخدام صورة -(04111 1 . ويتم تحليل البيانات إحصائياً ‎data‏ ‎statistically analyzed‏ باستخدام برنامج ‎excel‏ ‎WAY‏

‎ven —‏ الارتباط في مخ فأر ‎binding mouse brain APP/PS]‏ بعد إعطاء المركب في كائن حي ‎vivo‏

‏يتم حبس فأر يقظ ‎awake mice restrained‏ ساذج وحقنه داخل الوريد ‎intravenously infused‏ من خلال الوريد الموجود في الذيل ‎sb‏ من مركب مرقم تريتيوم ‎tritium labeled‏ للاختراع الحالي؛ أو مركب مرجعي مرقم تريتيم عبر وريد الذيل ‎tail vein‏ وفي أحد أنواع التجربة؛ يتم © تخدير الحيوانات ‎de peu‏ باستخدام ‎isofluorane‏ ثم يتم قطع الرأس بعد عشرين دقيقة من إعطاء المركب ‎١(‏ ملي كوري) وفي نوع آخر من التجربة؛ يتم إعطاء فأر ‎١‏ ملي كوري من مركب وتخديره ب ‎isofluorane‏ وقطع رأسه عند نقطة ‎(Yo Agia)‏ 460 أو ‎٠‏ دقيقة بعد الإعطاء.

‏ويتم إزالة المخ ‎brain‏ وتجميده باستخدام ثلج مجفف مسحوق ‎og powdered dry ice‏ تقسيم

‏المخ ( ‎٠‏ ميكرو ملي) في مستوي تاجي عند الحز باستخدام منظم برودة ‎cCryostat‏ وتثبيته بعد

‎"el sells ‏فائق التجميد وتجفيفه‎ microscope slides ‏التخلص من البرودة علي شرائح مجهر‎ ٠

‏ويتم بعد ذلك استخدام الطرق التي تم تصميمها لتحسين التصوير الخاص المركب الترابطي المرتبط بعد الإعطاء في الكائن الحي. وللتقليل مستويات النشاط المشع غير المرتبطة انثقائياً؛ يتم شطف نصف القطاعات ‎٠ x)‏ دقائق) في محلول منظم تريس ‎tris buffer‏ )© ملي مولارء

‏رقم هيدروجيني 7,4) بارد (١أم)؛‏ متبوعة بالشطف السريع ‎rapid rinse‏ في ماء مزال الأيونات

‎: (» ١( ‏بارد‎ deionized water Ve

‏ثم يتم بعد ذلك تجفيف القطاعات أمام مروحة ‎front fan‏ ويتم تعريض الجز اء التي تم شطفها

‏والتي لم يتم شطفها بالإضافة إلي الوسائل المعيارية المعالجة بمادة الترتيوم ‎tritium standards‏

‏إلي أطباق فوسفورية ‎Ay phosphoimage plates (Fuji)‏ معالجة الأطباق الخاصة بالتصوير

‏باستخدام جهاز تصوير فسفوري من نوع ‎(BAS 2500) Fujifilm‏ يستخدم برنامج ‎BAS sel ji‏

‎Reader software ٠ ‏با وناب‎

لاه - دراسات 01:1 في أوليات غير بشرية: تهدف دراسة ‎PET‏ الخاصة بالقرد ‎monkey‏ إلي تقييم ومقارنة مركب مرقم ب ‎['C]‏ لهذا الاختراع مع ‎Lag [VC] PIB‏ يتعلق بمقاييس توفر المخ ‎«measures brain availability‏ والارتباط غير النوعي في المخ ‎non-specific binding in brain‏ والتوزيع البيولوجي ‎biodistribution‏ للجسم كلياء وإزالة وإكتشاف نسبة الامتصاص ‎uptake‏ في أجزاء الجسم المختلفة. ويتم القيام بخمس قياسات ‎PET‏ ثلاث قردة تحت التخدير ‎anesthesia‏ وفي كل قياس 1 يتم حقن محلول منظم من الل ‎physiological phosphate‏ معقم ‎sterile‏ (رقم هيدروجيني = 7,4) يحتوي 5-207 ‎MBq‏ لأي من مركب مرقم ب ‎[CT‏ لهذا الاختراع أو 8 ‎[CT‏ عن طريق الابتلاع في الوريد الربلي ‎sural‏ ‎vein‏ لمدة © ثواني مع بدء الحصول علي بيانات ال ‎PET‏ في نفس الوقت. ويتم قياس النشاط ‎٠‏ المشع في ‎radioactivity in brain geal‏ باستمرار لمدة 97 دقيقة. ويتم ‎alll‏ بقياس ‎PIB‏ [©''] فقط في القرد الأول. وفي القردين الآخرين يتم أولاً قياس المركب المرقم ب [©"] للاختراع الحالي ثم إعطاء ‎PIB‏ [©''] في القياس اللاحق ‎measurement‏ 5005601601. وتكون الفترة الزمنية بين الحقن بالمركبات الترابطية المشعة ‎radioligand injections‏ ساعتين تقريباً. ويتم تقييم قياسات ‎PET‏ ‏بالنسبة لمنحني النشاط الزمني الخاص ‎time-activity curve‏ بجميع المخ ‎brain‏ والذي تم التعبير عنه كنسبة جرعة فعالة مشعة تم حقنها. ويتم القيام قياسات 1 للجسم كله في ‎a8‏ واحد ‎٠‏ ويتم حقن محلول منظم من ال ‎physiological phosphate‏ معقم ‎sterile‏ (رقم هيدروجيني = 7,4) يحتوي )0 ‎MBq‏ في القياس الأول؛ "© ‎MBq‏ من مركب مرقم ب ‎[UC]‏ للاختراع الحالي في القياس الثاني عن طريق الابتلاع ‎bolus‏ في الوريد الربلي لمدة © ثوائي مع بدء الحصول علي بيانات ‎PET‏ في نفس ‎٠‏ الوقت. ويتم قياس النشاط المشع في المخ باستمرار لمدة ‎AV‏ دقيقة. وتكون الفترة الزمنية بين الحقن بالمركبات الترابطية المشعة ساعتين تقريباً. ويتم تقييم قياسات ‎PET‏ مرئياً من خلال صور عرض مستوية بأقصي وضوح للبيانات غير الصحيحة الخاصة بالتلف وتحويل الصور ب وناب

0١ ‏م/©‎ —

الصحيحة الخاصة بالتلف إلي تلك التي تحتوي علي أجزاء بالمليون من القيم لإجمالي الفاعلية

المشعة التي تم حقنها.

مثال بيولوجي رقم ‎:)١(‏

خواص الارتباط المحدد ‎Gadel‏ 06 به استبدال بمجموعة أريل غير متجانسة

‎heteroaryl ©‏ مع ألياف شبيه النشا ‎AB amyloid‏ في المعمل:

‏يتم تحديد ‎iron‏ الارتباط المحدد وفقاً لاختبار الارتباط التنافسي المذكور في هذه الوثيقة. ويتم توضيح ,109 المحدد في اختبارات الارتباط التنافسية ‎competion binding assays‏ (باستخدام ‎[*H]PIB‏ كمركب ترابطي مشع ‎(radioligand‏ لخمس مركبات للاختراع الحالي في الجدول رقم ‎٠ (0)‏ ويتم تمثيل نتائج (فاعلية111[018] التبقي مقابل زيادة ‎5S‏ المركبات غير المرقمة) التي تم

‎٠‏ الحصول عليها من تجارب الاختبار التنافسي ‎competion assay experiments‏ في الشكل رقم ‎٠ (١)‏ وعلي ‎Jl pe‏ ذلك؛ يتم أيضاً القيام بدراسات تنافسية باستخدام مشتقات ‎benzothiazole‏ ‏لمجموعة ‎heteroaryl‏ مرقمة ب 311 جديدة للاختراع الحالي ‎uy ٠‏ ذكر تلك النتائج؛ التي تم الحصول عليها من دراسة تنافسية نمطية؛ في الشكل رقم ‎٠ (Y)‏ ويوجد استبدال في كل من ‎PIB‏ ‏و ‎2-[6-(methylaniino)pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-6-ol Ye‏ (مركب جديد للاختراع الحالي) ب: ‎[N-methyl-*Hz]-2-(6- methylamino-pyridin-3-yl)-benzothiazol-6-ol‏ (مركب مرقم ‎Hy‏ ‏للاختراع الحالي). ويكون ارتباط : ‎[N-methyl-*H;]-2-(6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzothiazol-6- ol‏ (مثال ‎y‏ ّ( قابل للرجوع كما يتضح من تجربة الانحلال المذكورة في ‎RA‏ ‏با وراب

‎١09 —‏ الجدول رقم ‎HV)‏ ‎1Cso‏ الذي تم الحصول عليه في أمثلة المركبات للاختراع الحالي عندما يتم تشيغله في اختبار الارتباط التنافسي. اله ا سمهي ‎oA Ye | 5- (methoxy-1,3- benzothiazole-2- yl) — N- methylpyridin‏ ‎amine.‏ — 2- ‎(methylamine) pyridine -3- y1]-1, 3- benzothiazole‏ -6[-2| ا | ‎oA‏ ‎6-0l.‏ — ‎methylpyridin -3-yl) -1, 3- benzothiazole -6-‏ -6(-2 | ؟ ‎٠١‏ ‎carboxamide.‏ ‎y vA > ١ 2-[6-(methylpiperazin-1-yl)pyridine 3-yl}- 1,3-‏ ‎benzothiazol-6-ol Acetate.‏ ‎YAR ٠١ | N-{2-[6-(4-methylpiperazin 1-yl) pyridine-3-yl] -1,3 -‏ ‎benzothiazol-6-yl }acetamide.‏ © _مثال بيولوجي رقم ‎(Y)‏ ‏دراسات المركبات المدخلة علي مخ فأر حي ‎:vivo rat brain‏ وبالرجوع للشكل رقم (؛)؛ يمكن ملاحظة أن : ‎2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl}-1,3- benzothiazol-6-ol‏ (مثال 77( 6 مركب الاختراع الحالي ‎٠‏ يمكن أن يدخل بشكل سريع إلي مخ فأر ‎rat brain‏ مع ‎da‏ امتصاص ‎١ uptake value‏ ‎Ye‏ للجرعة التي يتم الحقن بها عند نقطة زمنية ؟ دقيقة؛ وتتم تصفيته بسرعة من نسيج مخ الفأر ‎rat‏ ‎brain tissue‏ بنسبة تركيز أكبر من ‎ve‏ عند ‎٠ SY‏ دقيقة. ويتم تضمين النتائج التي تم الحصول عليها من تجربة مناظرة؛ تم تشغيلها تحت نفس الظروف ولكن مع ‎Yau PIB‏ من : ‎Ww AAV‏

‎1١ =‏ ‎«2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-1.3-benzothiazol-6-ol‏ للمقارنة (الشكل رقم 4). مثال بيولوجي رقم (3): الارتباط بلويحات شبيه النشا ‎amyloid plaques‏ في أمخاخ بشرية مصابة بال ‎Alzheimer’s‏ ‏وجرذان محورة وراثيا ‎Arangenic mice‏ © يتم صبغ قطاعات الأنسجة ‎tissue sections‏ التي تم الحصول عليها من جرذان محورة ور اثيا من نوع ‎PSI/ APP‏ متقدمة في العمر ومخ مصاب بال ‎Alzheimer’s‏ بعد موته باستخدام : ‎(TY J) [N-methyl-*Hs]-2-(6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzothiazol-6-ol‏ ويكون الفأر من نوع ‎APP‏ /251 عبارة عن نموذج محور ‎Ws‏ مزدوج ‎double transgenic model‏ يوحد طافرتين لجين بشري ‎al yy two human gene mutations‏ يتسبب في ‎Alzheimer’s Ve‏ وفي قطاعات مخ فأر ‎mouse brain sections‏ من نوع ‎PSI/ APP‏ وفي القطاعات القشرية البشرية ‎chuman cortical sections‏ تقوم مركبات : ‎[N-methyl-"Hs] -2-(6-methylamino-pyridin-3 -yl)-benzothiazol-6-ol.‏ وظامط رت بترقيم لويحات القلب الكثيفة ‎labeled dense core plaques‏ وفي كلا الأنسجة ‎tissues‏ يثم توهين الارتباط بواسطة استخدام ‎١‏ ميكرو مولار من ‎PIB‏ وفي مناطق المادة ‎VO‏ الرمادية السطحية ‎superficial gray matter regions‏ الخاصة بالقطاعات القشرية البشرية؛ تكون لويحات القلب ‎heart‏ الكثيفة المرقمة ‎dense core plaque labeling‏ بلمادة الرمادية ‎gray matter‏ مرئية أمام خلفية من ترقيم الانتشار ‎diffuse labeling‏ ويكون ترقيم الانتشار مرتبط بمناطق المادة الرمادية بينما يمكن رؤية ترقيم لويحات القلب الكثيفة علي المناطق الرمادية السطحية ‎.superficial gray regions‏ ‎YA\/\Y‏

‎1١ -‏ يثم تقسيم : ‎[N-methyl-H;]-2-(6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzothiazol-6-ol‏ والمركب المرقم ‎CHIPIB‏ ‏في مناطق المواد الرمادي والبيضاء للأجزاء البشرية القشرية؟ ويتم تحديد ‎fron‏ الارتباط المحدد بواسطة إسقاط الارتباط في الأنسجة التي تتعرض معاً ل ‎١‏ ميكرومولار ‎PIB‏ وقد أوضح تحليل © هذه البيانات أن مستويات الارتباط المحددة ل : ‎[N-methyl-"H;]-2-(6-methylamino-pyridm-3- yl)-benzothiazol-6-o!‏ في الطبقات الرمادية السطحية للقشرة البشرية تكون 740 تقربياً أكبر من الارتباط الذي تم ملاحظته مع ‎=p) PHIPIB‏ ‎EY + o FY‏ اختبار ‎٠ ( Student's t=‏ ويرجع هذا الاختلاف إلي المستويات التي تم تقليلها إلي حد كبير من الارتباط غير المحد الذي تم ملاحظته في الأنسجة المرقمة ‎labeled tissues‏ : ‎aaah [N-methyl-*H;]-2-(6-methylamino-pyridin-3-y1)- benzothiazol-6-ol ٠‏ مع تلك التي تم تعريضها ‎PHIPIB‏ وقد أوضح التحليل الإضافي للمركبات المرقمة في الطبقات القشرية السطحية للنسيج ‎superficial cortical of tissue‏ المعالج ب ‎JPIB‏ بدونها إلي أنه توجد اختلافات كبيرة بين : ‎[PHIPIB 5 [N-methyl-*Hs]-2-(6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzothiazol-6-ol‏ بنسبة ‎٠‏ ارتباط كلي بالمقارنة بالارتباط غير المحدد : ‎(IN-methyl-"H;]-2- (6-methylamino-pyridin-3-yl)-benzothiazol-6-ol‏ ؛ /لا٠: ‎١‏ مقابل ‎٠ ١ 8 PIB‏ ويثم توضيح مثال تمثيلي ل : ‎-2-(6-methylamino-pyridin-3 -yl)-benzothiazol-6-ol.‏ ونا البطاعس7]

‎١١7 -‏ و(الصور اليمني ‎(right hand pictures‏ و ‎[PH]PIB‏ (الصور اليسري ‎hand pictures‏ 168)؛ وارتباط الصفائح شبيه النشا ‎binding amyloid plaques‏ في مخ بشري مصاب بال ‎Alzheimer’s‏ (الصور العلوية ‎(upper pictures‏ ؛ ومخ فأر ‎rat brain‏ محور ور ات من نوع ‎APP‏ | 1 في الشكل رقم )2( © _مثال بيولوجي رقم (4): ارتباط ‎PHIAZAD‏ في مخ فأر ‎PSI | APP rat brain‏ بعد إعطاء المركب في كائن حي: يتم الكشف في هذا المثال عن خواص الارتباط في المعمل الخاصة ب ‎CHJAZAD]‏ مركب الاختراع الحالي (مثال 77)؛ بالنسبة لطرق تصوير ‎PET‏ الخاصة في نموذج فأر محور ‎Wis‏ ‏من نوع ‎(PS 1/ APP)‏ التي تم توجيهها لزيادة إنتاج = شبيه النشا بشري ‎‘human amyloid‏

‎٠‏ وفي أحد التجارب تتم مقارنة 55 ‎PHIAZAD al‏ في المعمل مباشرةً مع تلك الخواص الخاصة ب ‎SH|PIB]‏ : بعد الإعطاء؛ المتبوع بقطع الرأس بعده بعشرين دقيقة؛ يتشابه كلا من البنيات القشرية المرقمة ‎*H]AZAD] — labeled cortical structures‏ و ‎SHIPIB‏ ] (الشكل رقم 6) بناءاً علي الحجم والتوزيع الخاص بهم مع شكل الصفائح شبيه النشا المرقمة ‎amyloid plaques‏ ‎labeled‏ وفقاً لكيمياء الأنسجة المناعية ‎immunohistochemically‏ باستخدام أجسام مضادة شبيه

‎٠‏ النشا ‎-(Klunk et al.

J.

Neurosci. 2005, 25,10598) .amyloid-f antibodies‏ وتكون مستويات الارتباط الخلفية ‎background binding levels‏ (المقسمة في الشكل ‎oY‏ وخاصة في مسارات المادة البيضاء ‎Jie‏ الجسم الجاسئ ‎corpus callosum‏ والمقرن الداخلي ‎«anterior commissure‏ ولكن أيضاً القطاعات المكونة أولياً من مادة رمادية مثل المخطط؛ مرقمة ب [11[013 بصورة أكثر مما تكون مرقمة ب ‎HJAZAD]‏ في الأنسجة التي تم شطفها والتي لم يتم. وفي مناطق

‏أ ‎brain areas gal‏ التي تكون غنية بالمادة الرمادية ‎Jie gray matter‏ المخطط؛ء يكون عادة

١57 -

الارتباط غير المحدد أقل من مناطق المادة البيضاء في كلا المركبين ‎٠‏ فضلاً عن ذلك؛ بينما لا

يتم تقليل الارتباط غير المحدد إلي حد كبير في الأنسجة ‎tissues‏ التي تم شطفها التي تم أخذها

من فأر تم إعطاؤه ‎PHIPIB‏ في مناطق من ‎brain Gall‏ تكون غنية بالمادة الرمادية (مخطط)؛ تؤدي خطوة الشطف التي يتم القيام بها في المعمل إلي تقليل الارتباط غير المحدد ‎CHIAZAD‏

© بنسبة ‎IVA‏ (مركب ترابطي ‎x ligand‏ تداخلات الشطف ‎Rinse interaction‏ © أكبر من 40.0001 1,1208؛ ‎=F‏ 7لا,77). وفي مناطق المادة البيضاء؛ والتي يتم تمثيلها بالأجسام الجاسئة ‎corpus callosum‏ يكون الارتباط غير المحدد ‎PHIPIB‏ أكبر من الارتباط الخاص ب [2م[11” بصرف النظر عن الظروف التي تمت فيها عملية الشطف. علاوة علي ذلك؛ عندما يكون الشطف في المعمل مؤثر بشكل هامشى علي الأجسام الجاسئة للفأر الذي تم إعطاء

‎PHPIB ٠‏ له إلا إنه يتم تقليل مستويات ‎PHIAZAD‏ في الجسم الجاسئ إلي حد كبير (مركب ترابطي ‎x ligand‏ تداخلات الشطف ‎Rinse interaction‏ © أكبر من 60,6061 7ل1,1-0؟ ‎=F‏ ‎٠ ٠١‏ ويتم توضيح نسبة اللويحات القشرية المرقمة ‎ratio cortical plaque labeling‏ مقسومة علي مساحة القشرة ‎area cortex‏ التي تم قياسها ‎NS‏ من ‎[HIAZAD 5 PHIPIB‏ علي الجزاء التي تم شطفها في الشكل ‎A‏

‎٠‏ وتركز التجربة الثانية علي الفترة الزمني للامتصاص ‎uptake‏ والتصفية ‎clearance‏ لل [11 م ‎AZAD‏ عند نقاط زمنية ذات صلة بتصوير 01-087" ‎of‏ وتوضح الصور المشعة الذاتية ‎imaging autoradiograms‏ ارتباط ‎H] AZAD‏ >[ في قطاعات مخ خاصة بجرذان محورة وراثياً ‎Av f+ (V+ transgenic mouse brain sections‏ دقيقة بعد الإعطاء الموضح في الشكل رقم (5). وتوضح ‎ANOVA‏ أحادية الاتجاة الخاصة باللويحات القشرية المرقمة ‎cortical plaque‏

‎exposure ‏تم غسلها عند فترات زمنية مختلفة لعملية التعرض‎ A tissue ‏في الأنسجة‎ 48 Ye ‏دقيقة‎ 7١0 ‏يكون أقصي ما يكون عند‎ [PH] AZAD ‏أن ارتباط‎ )٠١ ‏(الشكل رقم‎ intervals

‏ب اراب

‎١+4 —‏ - وينخفض بحيشا يندر الكشف عن المستويات بعد ‎Av‏ دقيقة ‎P)‏ 7-7 اأوحم؛ ‎=F‏ ‎(VAS‏ بالإضافة إترقيم اللويحات القشرية لل0م2م [11 ؟]» يتم مقارنة مستويات النشاط المشع الكلي ‎total radioactivity levels‏ في مناطق خالية من اللويحات لتوفير قياس للترقيم غير المحدد ‎measure of nonspecific labeling‏ (الشكل رقم ‎٠ )١١‏ وتوضح ‎ANOVA‏ ثنائية الاتجاة © الخاصة بمستويات النشاط المشع الكلي ‎total radioactivity levels‏ عند فترات زمنية مختلفة لعملية التعرض أن المستويات تنخفض إلي حد كبير بطول فترة التعرض ‎exposure duration‏ (التأثير الرئيسي لفترة التعرض؛ م تتبن لوحتت ‎(VFX =F‏ مثال بيولوجي رقم (*): دراسات ‎PET‏ في قرد : ‎ve‏ تعكس الفترة الزمنية للنشاط المشع الكلي للمخ توفر المركب الترابطي ‎ligand‏ في العضو الهدف ‎organ‏ اعع12:8. وبالنسبة للمركبات الترابطية المشعة المرجعية ‎«reference radioligands‏ مثل مركب ‎['Clraclopride‏ يكون عادة جزء إجمالي النشاط المشع ‎fraction total injected‏ ‎radioactivity‏ الذي تم حقنه والموجود في المخ ‎brain‏ أثناء من ‎٠١ Jo‏ دقائق ‎Sel‏ من ‎-١‏ ‏"/ متمز''] الذي تم ‎lay‏ بسرعة في المخ ‎brain‏ وتكون نسبة التعرض ‎7-١‏ من ‎٠‏ إجمالي النشاط المشع ‎total injected radioactivity‏ الذي تم ‎ams‏ (الشكل رقم ‎(VY‏ يصل امتصاص ‎uptake‏ صحتحدن !!] في المخ ‎J) brain‏ القمة في الدقيقة الأولي بعد الحقن ‎injection‏ ‏وبذلك يفوق امتصاص ‎[CIPIB‏ عند نقطة زمنية مبكرة. وبعد ذلك يقل تركيز 0[42780"'] في المخ ‎brain‏ بسرعة بالمقارنة مع تركيزات 18طر!!] في جميع النقاط الزمنية. ونتيجة لنقص مواقع الارتباط المحددة؛ مثل اللويحات شبيه النشا ‎camyloid plaques plaque‏ في الدراسات ‎Ye‏ الخاصة بالقردة في هذا المثال؛ لا يمكن إجراء مقارنة بين ‎['CIPIB 5 ['CIAZAD‏ فيما يتعلق بخواص الارتباط في الكائن الحي ‎vivo binding characteristics‏ الخاصة بهم لتلك اللويحات ‎WALA Y‏

١١9

‎plaques‏ ويكون امتصاص المخ ‎brain uptake‏ في هذه التجربة؛ مع ذلك؛ توضيحي ويعكس الارتباط غير المحدد (الشكل رقم ‎(V7‏ ومع الأخذ في الاعتبار جميع ذلك؛ تؤكد هذه البيانات أن متم '!] ‎Jax‏ أنسجة المخ ‎brain tissue‏ في الأوليات ويكون له ارتباط غير محدد إلي حد

‏كبير بالمقارنة مع 0[718"'] عند النقاط الزمنية الخاصة بالكشف عن ‎PET‏ للويحات شبيه النشا

‎plaques ©‏ 40. ويتم_القيام بجميع مقاييس ‎PET‏ المتعلقة بالجسم لفحص ومقارنة طرق التوزيع المحيطي ‎peripheral distribution‏ 68 والإزالة لل صحتحن '! مقمن!!. وكما يتضح من الأشكال )16( )12( أن المركبين الترابطين لهما نفس طرق الإزالة والتى تتكون من الإخراج البولي ‎urinary excretion‏ والإخراج الكبدي الصفراوي ‎hepatobiliary‏ ‎secretion‏ وقبل ساعة واحدة من الإعطاء؛ يتم وضع معظم النشاط المشع ‎radioactivity‏ في

‎Ye‏ المثائة ‎3Lall 5 bladder‏ المعد معوية ‎.gastroenteral tract‏ ويكون التراكم في الأعضاء الأخري مثل الرثتين ‎lungs‏ أو النخاع الشوكي ‎bone‏ منخفض للغاية. وتتم إزالة ‎[1'CJAZAD‏ بشكل سريع وترسيب (في الرئة) غير أولي منخفض بالمقارنة مع 0[018"']. وتشير النتائج إلي إلي

‏أمان إشماعي ‎radiation safety‏ مرغوب للنصدحتمن !'!]. ا

Claims (1)

1. - ١197 - ‏عناصر_ الحماية‎ .2-[6-(methylamio) pyridine -3-yl]-1, 3- benzothiazole -6- ol compound -١ ١ 7 TL — 1 % /

   ¥ حيث تمثل ذرة واحدة أو أكثر من الذرات اختيارياً نظيراً ‎SLE‏ الكشف؛

   ؛ ‏ كقاعدة حرة ‎free base‏ أو ملح مقبول صيد ‎ay‏ أو ذوابة أو ذوابة ملح منه.

   ‎١‏ ؟- مركب ‎Gay‏ لعنصر الحماية ٠؛‏ حيث يمثل ما يتراوح من ذرة إلى ثلاث ذرات نظيراً قابلاً ‎XY‏ للكشف يتم انتقاؤه من 11 و7" ‎PCs‏ أو حيث تمثل إحدى الذرات نظير قابل للكشف يتم انتقاؤه ‎x‏ من ‎Jee 18g‏

   ‎adiolabeled atom ‏لعنصر الحماية ١؛ حيث يتم اختيار الذرة المرقمة إشعاعياً‎ Wi, ‏مركب‎ -# ١ : Bly 123 ‏و‎ 1207 Br 4 Br Me BCs Hes PF 18g MH ‏المذكورة من‎ Y

   ‎radiolabeled atom ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية © حيث يتم اختيار الذرة المرقمة إشعاعياً‎ -4 ١ CS BE ‏المذكورة من‎ 5-)6-+ [ferf-butyl(dimethy!)silylJoxy}- 1 ,3- benzothiazol-2-yDpyridin-2-amine - © ١ Y

   ‎0 5 ‏ب‎ ‎N N YAY

   - VY - synthetic precursor ‏منتجة تخليقية‎ sale ‏مركب وفقا لعنصر الحماية ©« يستخدم باعتباره‎ ١ ١ ‎SY‏ عملية تحضير مركب مرمز ‎labeled compound‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎NIC ‏حيث تمثل إحدى الذرات نظيراً قابل للكشف يتم انتقاؤه من‎ ef YF ‎١‏ 7- تركيبة صيدلائية تحتوي على مركب وققاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎of‏ مع مادة

   ‎. ‏مقبولة صيد لانيا‎ carrier ‏حاملة‎ Y ‏نب تركيبة صيدلانية لتصوير رواسب شبيه النشا ‎amyloid deposits‏ في الجسم الحي ‎wivo‏ ‏"- تشتمل على مركب مرقم إشعاعياً ‎radio-labeled‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4 مع مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيد ‎Wy‏ : ‎Lal) ‏إلى ؛ يستخدم لقياس الرواسب شبيه‎ ١ ‏؟- مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من‎ ١ ‏في الجسم الحي 0 في حالة؛ تشتمل على الخطوات التالية: 0( إعطاء‎ 40 deposits ¥ ‏و(ب) الكشف عن ارتباط‎ Vv ‏للكشف من التركيبة الصيدلانية وفقا لعنصر الحماية‎ ALE ‏كمية‎ " ‏في الحالة.‎ amyloid deposits ‏المركب برواسب شبيه النشا‎ ؛‎ ‎-٠١ ١‏ المركب وفقا لعنصر الحماية 9؛ حيث ‎(Sar‏ إجراء الكشف المذكور بالتصوير بأشعة جاما لو ‎J gamma imaging‏ التصوير بالرنين المغناطيسي ‎magnetic resonance imaging‏ أو إجراء ‎YF‏ قياسات طيفية بالرنين المغناطيسي ‎magnetic resonance spectroscopy‏ . ‎-١١ ١‏ المركب وفقا لعنصر الحماية 9 أو ‎٠‏ حيث قد يُشتبه في إصابة الحالة المذكورة بمرض ‎Y‏ أو متلازمة منتقاة من المجموعة المتكونة من مرض ‎Alzheimer’s‏ ومرض العائلي ‎familial‏ ‎Alzheimer’s V‏ ومتلازمة دون ‎Down’s syndrome‏ واللواقح المتجانسة ‎homozygotes‏ ل ‎allele‏ ‏نا وان ا

   ‎١٠ 8 -‏ - 254 لصميم البروتين الدهني ‎.apolipoprotein‏ ‎NY)‏ المركب وفقا لعنصر الحماية ‎٠١‏ حيث قد يُشتبه في إصابة الحالة المذكورة بمرض ‎Alzheimer’s Y‏ ‎IT)‏ مركب وفقا لما تم تعريفه في لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ للاستخدام في " العلاج. ‎-١40 ١‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ يستخدم في تصنيع دواء للوقاية من ‎Y‏ و/أو علاج مرض ‎«Alzheimer’s‏ ومرض العائلي ‎familial Alzheimer’s‏ وضعف الإدراك ‎impairment V‏ 6 في حالات انفصام الشخصية ‎cognitive deficit schizophrenia (CDS)‏ ة ‏ ومتلازمة دون ‎syndrome‏ 5 واللواقح المتجانسة ‎homozygotes‏ ل ‎E4 allele‏ لصميم © البروتين الدهني ‎.apolipoprotein‏ ‎-١# ١‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى يستخدم في تصنيع دواء للوقاية من و/أو علاج مرض ‎.Alzheimer’s‏ ‎-١١ ١‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ يستخدم في تصنيع دواء للوقاية من ‎Y‏ و/أو علاج ضعف الإدراك ‎impairment‏ 76 د في حالات انفصام الشخصية ‎cognitive‏

   ‎.deficit schizophrenia (CDS) ~~ ¥‏ ‎WANA WY‏