JP2009528271A - 新規なへテロアリール置換ベンゾチアゾール - Google Patents

Abstract

本発明は新規へテロアリール置換ベンゾチアゾール誘導体類、その前駆体、及び下記の構造式（Ｉ）を有するそのような化合物の治療上の使用、並びにそれらの薬剤的に許容される塩、組成物及び使用方法に関する。更に本発明は、患者生体のアミロイド沈着物の画像化に適切な新規なヘテロアリール置換ベンゾチアゾール誘導体類、それらの組成物、使用方法及びそのような化合物の製造方法に関する。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病の生体診断並びにアルツハイマー病治療薬の臨床効果の測定を可能にする、生体内における脳のアミロイド沈着物を画像化する方法に関する。
【化１】

Description

本発明は、新規なヘテロアリール置換ベンゾチアゾール誘導体類及び当該化合物の治療上の使用に関する。更に本発明は、患者生体のアミロイド沈着物の画像化に適切な、新規なヘテロアリール置換ベンゾチアゾール誘導体類、それらの組成物、並びに当該化合物の使用方法及び製造方法に関する。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病の生体診断を可能にする、脳のアミロイド沈着物の生体内における画像化方法、並びにアルツハイマー病治療薬の臨床効果を測定する方法に関する。

アミロイド症は、１つ又はそれ以上の臓器又は体組織における蛋白質の異常沈着物を特徴とする、原因不明の進行性、不治の代謝性疾患である。アミロイド蛋白は、例えば、骨髄の機能不全によって形成される。蓄積したアミロイド沈着物が正常な身体機能を障害する場合に発症するアミロイド症は、臓器不全又は死を引き起こす可能性がある。これは１００万人につき約８人に発症する稀な疾患である。これは男性と女性で同等に罹患し、通常４０歳以後に発症する。少なくとも１５タイプのアミロイド症が確認されている。各々は異なる種類の蛋白質の沈着物を伴う。

アミロイド症の主要臨床型は、原発性全身性、続発性、及び家族性又は遺伝性アミロイド症である。アルツハイマー病を伴う別の臨床型のアミロイド症もある。原発性全身性アミロイド症は、通常５０歳と６０歳の間に発症する。毎年診断される約２,０００の新たな症例では、原発性全身性アミロイド症は米国における本疾患の最も一般的な臨床型である。軽鎖関連アミロイド症としても知られているように、これは多発性骨髄腫（骨髄癌）に合併して発症する可能性もある。続発性アミロイド症は、慢性感染症又は炎症性疾患の結果である。またこれは、しばしば、家族性地中海熱（悪寒、衰弱、頭痛、及び回帰熱を特徴とする細菌感染症）、肉芽腫性回腸炎（小腸の炎症）、ホジキン病、ハンセン病、骨髄炎及び関節リウマチに合併する。家族性又は遺伝性アミロイド症は、本疾患の唯一の遺伝型である。これは大多数の人種群のメンバーで発生し、各々の家族で異なるパターンの症状と臓器障害を呈する。遺伝性アミロイド症は常染色体優性と考えられ、ただ１つの欠損遺伝子のコピーが、その疾患の惹起に必要なことを意味する。家族性アミロイド症患者の子供は、本疾患発症の５０％のリスクを有する。

アミロイド症は体内のいずれの臓器又は器官系にも関わり得る。心臓、腎臓、胃腸系、及び神経系が最も頻繁に冒される。アミロイド蓄積の他の一般的な部位としては、脳、関節、肝臓、脾臓、膵臓、呼吸器系、及び皮膚が挙げられる。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、正常な日常生活活動を妨げるほど重度の知能欠如、少なくとも６か月の持続、そして出生時には存在しないことを特徴とする神経疾患である、認知症の最も一般的な臨床型である。ＡＤは通常高齢で発症し、そして想起、推論及び計画などの認知機能の低下により特徴付けられる。

２００から４００万人のアメリカ人がＡＤに罹患し；その数は２１世紀の中頃までには全年代の人口として１,４００万人に増加すると予測されている。４０歳代や５０歳代で本疾患を発症する人の数は少ないが、ＡＤは主に高齢者で発症する。ＡＤは６５から７４歳の人全体の約３％、７５から８４歳の人の約２０％、そして８５歳以上の人の約５０％に発症する。女性が長寿傾向であることを考えても、男性よりやや多い数の女性がＡＤに罹患し、従って最大発症年齢層では女性が高めの割合である。

脳におけるアミロイドＡβ−ペプチドの蓄積は、ＡＤの全臨床型の病理学的特徴である。脳内のアミロイドＡβ−ペプチドの沈着は、ＡＤの病因を推進する主要な影響因であることが一般的に認められている(Hardy J and Selkoe D.J., Science. 297: 353-356, 2002)。

陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）及び単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの画像化技術は、脳内のアミロイド沈着物の蓄積をモニタリングし、またそれをＡＤの進行に相関させるのに有効である(Shoghi-Jadid et al., The American journal of geriatric psychiatry 2002, 10, 24; Miller, Science, 2006, 313, 1376; Coimbra et al., Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629; Nordberg, Lancet Neurol. 2004, 3, 519)。これらの技術の応用は、脳内に容易に侵入して生体内でアミロイド沈着物に選択的に結合する、放射性リガンドの開発を必要とする。

非毒性で血液脳関門を通過でき、そしてその結果診断に使用できるアミロイド結合性化合物の必要性が存在する。更に、ＡＤプラークレベルの変化を測定することによる、上記処置の効果を測定することによって、ＡＤ患者に施行される治療の有効性をモニターできることが重要である。

生体内でのアミロイド沈着物に対する高い親和性と高く速やかな脳への侵入の他に、検出可能なアミロイド結合性化合物の特に注目する性質としては、正常組織への低い非特異性結合と同部位からの速やかな除去性が含まれる。これらの性質は、通常その化合物の疎水性に依存する(Coimbra et al., Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629)。関連する類似化合物に比べて、正常脳組織からの相対的に高い除去性に一部基づいて、［¹¹Ｃ］ＰＩＢがヒトの被検者で更に評価するためにこれらの中から選択された(Mathis et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2740)。その後、ＰＥＴ法を用いて、ヒトの生体内でのアミロイド沈着物を検出するために、［¹¹Ｃ］ＰＩＢの使用に関する研究が実施された(Klunk et al., Ann Neurol. 2004, 55, 306)。本研究では、健常対照者に比べてＡＤと診断された被験者の脳の関連領域において、［¹¹Ｃ］ＰＩＢの著しく高い滞留が認められた。関連する方法及び誘導体は、ＷＯ第２００２／１６３３３号及びＷＯ第２００４／０８３１９５号に記載されている。

全脳領域にわたるアミロイド沈着物の詳細検出を可能にするのに十分な、高い信号対雑音比を得るための改善された化合物、及び薬剤治療に関連したアミロイドプラーク負荷に関する定量的研究における、改善された信頼性を提供する必要性がある。

本発明は、特に、有利に関わる低い非特異結合と迅速な脳除去性を提供する、既知の置換ベンゾチアゾール誘導体を上回る、そのような予想外の改善をもたらすヘテロアリール置換ベンゾチアゾール誘導体類を提供する。

本発明は、ＡＤのプラークレベルの変化を測定することにより、アミロイド結合化合物の効果を測定する方法を提供する。

本発明の１つの態様において、式Ｉ：

式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-6フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3 フルオロアルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3 アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6フルオロアルキレン）、シアノ及びＳＯ₂ＮＨ₂から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3 アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6フルオロアルキレン）及びシアノから選択され；又は

Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環：

を形成し；
Ｒ３は、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（Ｃ_0-3アルキレン）Ｇ２、Ｎ（Ｃ_0-1アルキル）Ｎ（Ｃ_0-1アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_0-1アルキル）ＯＣ_0-1アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）Ｃ_1-3 アルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ_1-3 フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6フルオロアルキレン）、（ＣＯ）ＮＨ₂Ｇ２、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-3アルキル、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、シアノ、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＳＣ_1-6 アルキル、ＳＣ_1-6フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）及びＧ１から選択され、ここで、Ｇ１は；

であり；

Ｘ₅は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ_1-3アルキル及びＮＣ_1-3フルオロアルキルから選択され；
Ｇ２は、フェニル又は５員若しくは６員の芳香族ヘテロ環であり、それは場合により、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル及びメトキシから選択される１つの置換基で置換され；
Ｑは、１つ又は２つのＮ原子を有する６員の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄は、独立にＮ又はＣから選択され、そしてここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の内の１つ又は２つはＮであり、その残りはＣであり、Ｘ₄がＣである場合、該Ｃは、場合によりフルオロ又はヨードで置換され；そして、
式Ｉの１つ又はそれ以上の原子は、場合により、検出可能な同位体であり；
但し、Ｒ１及びＲ２の両者がＨの場合、Ｒ３はメチル、ヒドロキシ、アミノ、アミノフェニル、アミノアセチル又はメトキシではない；
の遊離塩基としての化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉ：

式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-6フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6フルオロアルキレン）及びシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6 アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6フルオロアルキレン）及びシアノから選択され；

Ｒ３は、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（Ｃ_0-3アルキレン）Ｇ２、Ｎ（Ｃ_0-1アルキル）Ｎ（Ｃ_0-1アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_0-1アルキル）ＯＣ_0-1アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6フルオロアルキレン）、（ＣＯ）ＮＨ₂Ｇ２、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-3アルキル、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、シアノ及びＧ１から選択され、ここで、Ｇ１は、

であり；
Ｘ₅は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ_1-3アルキル及びＮＣ_1-3フルオロアルキルから選択され；
Ｇ２は、フェニル又は５若しくは６員の芳香族ヘテロ環であり、それは、場合により、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル及びメトキシから選択される置換基で置換され；
Ｑは、１つ又は２つのＮ原子を含む６員の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄は、独立にＮ又はＣから選択され、そして、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の内の１つ又は２つはＮであり、残りはＣであり；
但し、Ｒ１及びＲ２の両者がＨの場合、Ｒ３はメチル、ヒドロキシ、アミノ、アミノフェニル、アミノアセチル又はメトキシではない；
の遊離塩基としての化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉに従う化合物であって、ここで、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ_1-5アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル及び（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキルから選択される化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉに従う化合物であって、ここで、Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル及び（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキルから選択される化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉに従う化合物であって、ここで、Ｒ３は、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_0-3アルキレン）Ｇ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル及びＧ１から選択され、ここで、Ｘ₅は、ＮＨ、Ｏ及びＮＭｅから選択され；Ｇ２は、フェニル又はピリジルであり、該フェニル又はピリジルは、場合により、フルオロ、メチル及びメトキシから選択される置換基で置換された化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｑがピリジン環であり、ここで、Ｘ₁及びＸ₂が、独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ₁及びＸ₂の内の１つがＮであり、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の内の残りがＣである、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｑがピリミジン環であり、Ｘ₁及びＸ₂が、独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ₁及びＸ₂の内の１つがＮであり、Ｘ₃及びＸ₄が独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ₃及びＸ₄の内の１つがＮである、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ２が、水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、アミノ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨＭｅ及び（ＣＯ）ＮＨ₂から選択される、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ２が、水素、メトキシ及びアミノから選択される、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ１が、水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、アミノ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨＭｅ及び（ＣＯ）ＮＨ₂から選択される、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ３が、フルオロ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ＮＨＭｅ、アミノ、Ｎ（Ｃ_1-3 アルキル）₂、（ＣＯ）ＮＨ₂及びＧ１から選択され、ここで、Ｘ₅が、ＮＨ、Ｏ及びＮＭｅから選択される、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｑがピリジン環であり、ここで、Ｘ₂がＮであり、そしてＸ₁、Ｘ₃及びＸ₄がＣである、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｑがピリジン環であり、ここで、Ｘ₄がＮであり、そしてＸ₁、Ｘ₂及びＸ₃がＣである、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｑがピリミジン環であり、ここで、Ｘ₂及びＸ₄がＮであり；そしてＸ₁及びＸ₃がＣである、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、１つの¹¹Ｃ原子を含む式Ｉに従う化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２の内の１つはヒドロキシ又は［¹¹Ｃ］メトキシであり、そしてＲ１及びＲ２の内の他方はＨであり；
Ｒ３は、アミノ、ＮＨＭｅ、ＮＨ¹¹ＣＨ₃及びＮ（Ｍｅ）¹¹ＣＨ₃から選択され；
Ｑはピリジン環であり、ここで、Ｘ₁及びＸ₂は、独立にＮ又はＣから選択され、ここで、Ｘ₁及びＸ₂の内の１つはＮであり、そしてＸ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の内の残りはＣである；
化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉに従う化合物であって、以下の化合物：

が提供される。

本発明の別の態様において、式ＩのＸ₄がフルオロ又はヨードで置換された炭素原子である、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式ＩのＲ３が、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＳＣ_1-6アルキル、ＳＣ_1-6フルオロアルキル及びＮ（Ｃ_4-6アルキレン）から選択される、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ１及びＲ２が一緒になって環：

を形成する、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉに従う化合物であって、以下の化合物：

から選択される該化合物が提供される。

本発明の別の態様において、１〜３個の原子が³Ｈ、¹⁹Ｆ及び¹³Ｃから選択される検出可能な同位体を表わし、又は１つの原子が¹⁸Ｆ、¹¹Ｃ及び¹⁴Ｃから選択される検出可能な同位体である、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ１の１つ又はそれ以上の原子が放射性標識化原子である、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ２の１つ又はそれ以上の原子が放射性標識化原子である、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ３の１つ又はそれ以上の原子が放射性標識化原子である、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、該放射性標識化原子が³Ｈ、¹⁸Ｆ、¹⁹Ｆ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、¹²⁰Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ及び¹³¹Ｉから選択される、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、該放射性標識化原子が³Ｈ、¹⁸Ｆ、¹⁹Ｆ、¹¹Ｃ、¹⁴Ｃ及び¹²³Ｉから選択される、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、該放射性標識化原子が¹⁸Ｆ及び¹¹Ｃから選択される、式Ｉに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式ＶＩＩ：

式中、
Ｏ−Ｒ４残基はベンゾチアゾール環の６位に結合し、そして水素原子は５位に結合し；
Ｒ４は、Ｓｉ（Ｇ３）₃、ＣＨ₂Ｇ４、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２、２、２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルから選択され；
Ｇ３は、互いに独立に、Ｃ_1-4アルキル及びフェニルから選択され；
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、２−（Ｃ_1-3アルコキシ）エトキシ、Ｃ_1-3アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル及び９−アントリルから選択され；
Ｑは、１つ又は２つのＮ原子を含む６員の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄は、独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の内の１つ又は２つはＮであり、その残りはＣであり；
Ｒ５は、Ｃ_1-3アルキル及び水素から選択される；
の遊離塩基としての化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ４がＳｉ（Ｇ３）₃である、式ＶＩＩに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル及びエトキシメチルから選択される、式ＶＩＩに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリル及びエトキシメチルから選択される、式ＶＩＩに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリルである、式ＶＩＩに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｑがピリミジン環であり、ここで、Ｘ₂及びＸ₄がＮであり、Ｘ₁及びＸ₃がＣである、式ＶＩＩに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｑがピリジン環であり、ここで、Ｘ₂がＮであり、そしてＸ₁、Ｘ₃及びＸ₄がＣである、式ＶＩＩに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｑがピリジン環であり、Ｘ₄がＮであり、そしてＸ₁、Ｘ₂及びＸ₃がＣである、式ＶＩＩに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、Ｒ５が水素である式ＶＩＩに従う化合物が提供される。

本発明の別の態様において、ＶＩＩに従う化合物であって、以下の化合物：

が提供される。

本発明の別の態様において、式ＸＩＶ：

式中、
ＯＨはベンゾチアゾール環の６位に結合し、そして水素原子は５位に結合し；
Ｑは、１つ又は２つのＮ原子を含む６員の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄は、独立にＮ又はＣから選択され、ここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の内の１つ又は２つはＮであり、残りはＣであり；
Ｒ５は、Ｃ_1-3アルキル及び水素から選択され；
Ｇ５は、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3フルオロアルキルから選択され、ここで、Ｇ５の内の１〜３個の原子は³Ｈ、¹⁹Ｆ及び¹³Ｃから選択される検出可能な同位体であり、又はＧ５の内の１つの原子は¹⁸Ｆ、¹¹Ｃ及び¹⁴Ｃから選択される検出可能な同位体である；
の標識化化合物の製造方法における合成用前駆体としての、式ＶＩＩに従う化合物の使用が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉに従う化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉに従う放射性標識化化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む、アミロイド沈積物の生体内における画像化のための医薬組成物が提供される。

本発明の別の態様において、被験者のアミロイド沈積物を生体内で測定する方法であって、（ａ）式Ｉの放射性標識化化合物を含む医薬組成物の検出可能量を投与し、そして、（ｂ）該化合物の被験者のアミロイド沈積物との結合を検出する工程を含む方法が提供される。該検出は、γ線画像化、磁気共鳴画像化又は磁気共鳴分光法によって行うことができる。該被験者は、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白質Ｅ４アレルの同型接合体から成るグループから選択される疾病又は症候群に罹患していることが疑われるヒトであり得る。

本発明の別の態様において、治療用に使用される式Ｉの化合物が提供される。

本発明の別の態様において、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、ダウン症候群及びアポリポ蛋白質Ｅ４アレルの同型接合体の予防及び／又は治療用の医薬品製造における、式Ｉの化合物の使用が提供される。

本発明の別の態様において、アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための医薬品製造における、式Ｉの化合物の使用が提供される。

本発明の別の態様において、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）の予防及び／又は治療のための医薬品製造における、式Ｉの化合物の使用が提供される。

本発明の別の態様において、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白質Ｅ４アレルの同型接合体の予防及び／又は治療方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量を、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳類へ投与することを含む方法が提供される。

本発明の別の態様において、アルツハイマー病の予防及び／又は治療方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量を、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳類へ投与することを含む方法が提供される。

本発明の別の態様において、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）の予防及び／又は治療方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量を、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳類へ投与することを含む方法が提供される。

定義
本明細書で使用されるように、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」、「アルキレニル」又は「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を含む、分枝鎖状の及び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図し、又は特定の炭素原子数が提示されれば、その特定の数が意図される。例えば、「Ｃ_1-6アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基を表す特定の数が整数０（零）の場合、アルキル基の位置において、水素原子が置換基として意図される。例えば、「Ｎ（Ｃ₀アルキル）₂」は、ＮＨ₂（アミノ）と同等である。アルキレニル又はアルキレン基を表す特定の数が整数０（零）の場合、アルキレニル又はアルキレン基が置換される基を連結する結合を意図する。例えば、「ＮＨ（Ｃ₀アルキレン）ＮＨ₂」は、「ＮＨＮＨ₂」（ヒドラジノ）と同等である。本明細書で使用されるアルキレン又はアルキレニル基により連結される基は、アルキレン又はアルキレニル基の最初の炭素原子及び最後の炭素原子に結合されることを意味する。メチレンの場合、最初及び最後の炭素原子が同一である。例えば、「Ｎ（Ｃ₄アルキレン）」、「Ｎ（Ｃ₅アルキレン）」及び「Ｎ（Ｃ₂アルキレン）₂ＮＨ」は、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルとそれぞれ同等である。

アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。

アルキレン又はアルキレニルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンが挙げられるがそれらに限定されない。

本明細書で使用される、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素架橋を経由して結合する指示された炭素原子数を有する、上記で定義されたアルキル基を表わす。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を経由して結合される指示された炭素原子数を有する、上記で定義されたアルキル基を表わす。

本明細書で、単独に、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「フルオロアルキル」、「フルオロアルキレン」及び「フルオロアルコキシ」は、対応するアルキル、アルキレン及びアルコキシ基の炭素に結合する１、２又は３個の水素がフッ素で置換された基を意味する。フルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル及び３−フルオロプロピルが挙げられるが、それらに限定されない。

フルオロアルキレンの例としては、ジフルオロメチレン、フルオロメチレン、２，２−ジフルオロブチレン及び２，２，３−トリフルオロブチレンが挙げられるが、それらに限定されない。

フルオロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ及び２，２−ジフルオロプロポキシが挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書で使用される「芳香族の」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１つ又はそれ以上の不飽和炭素環を有し、約１４個までの炭素原子を含む炭化水素基を意味する。加えて、「ヘテロ芳香族の」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、窒素、酸素又は硫黄などの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、１つ又はそれ以上の不飽和環を有する基を意味する。

本明細書で使用される「アリール」は、５〜１４個の炭素原子から成る芳香族の環構造を意味する。５、６、７及び８個の炭素原子を含む環構造は、単環の芳香族基、例えば、フェニルであっても良い。８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個を含む環構造は、多環構造、例えば、ナフチルであっても良い。芳香族環は、１つ又はそれ以上の位置において上記に記載した置換基で置換できる。用語「アリール」は、また、２つ又はそれ以上の炭素を２つの隣接する環が共有する（環は「縮合環」である）２つ又はそれ以上の環構造を有する多環系を含み、ここで、少なくとも１つの環が芳香族であり、他方の環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクルであっても良い。用語オルト、メタ及びパラは、１，２、１，３及び１，４の二置換ベンゼンにそれぞれ適用される。例えば、１，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンは同意語である。

本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」は、特定の炭素原子数を有する飽和の環基を含む。これらは、縮合、又は橋架けの多環系を含んでも良い。好ましいシクロアルキルは、環構造に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造に３、４、５及び６個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ_3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの様な基を意味する。

本明細書で使用されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。「対イオン」は、例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェート、トシレート、ベンゼンスルホネートなどの負電荷を帯びた小さい化学種を表すために使用される。

本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」又は「ヘテロシクル」は、（特に指示のない限り）３〜２０個の原子を含む飽和、不飽和又は部分飽和の、単環、二環又は三環を意味し、その内、１、２、３、４又は５個の環原子は窒素、硫黄又は酸素から選択され、それは、特に指示のない限り、炭素又は窒素に結合し、ここで、−ＣＨ₂−は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換され；逆に指示されない限り、環窒素又は硫黄は、場合により酸化されて、Ｎ−オキシド又はＳ−オキシドを形成し、又は環窒素は、場合により第四級化され；ここで、環−ＮＨは、場合により、アセチル、ホルミル、メチル又はメシルで置換され；そして、環は場合により１つ又は２つのハロで置換される。ヘテロシクリルにおいて、Ｓ及びＯの合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことは理解される。該ヘテロシクリル基は、二又は三環である場合、少なくとも１つの環が非ヘテロ芳香族である場合は、少なくとも１つの環が、場合により、ヘテロ芳香族又は芳香族環であっても良い。ヘテロシクリル基が単環である場合、芳香族であってはならない。ヘテロシクリル基の例としては、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル及び２、５−ジオキソイミダゾリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素又は窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環員を有するヘテロ芳香族ヘテロ環を意味する。ヘテロアリール基は単環系及び多環系（例えば２、３又は４縮合環）を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル（換言すれば、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（換言すれば、フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１、２、４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。ある実施態様においては、ヘテロアリール基は、１から約２０個の炭素原子を有し、そして、更なる実施態様においては、約３個から約２０個の炭素原子を有する。ある実施態様においては、ヘテロアリール基は３から約１４個、４から約１４個、３から約７個又は５から６個の環形成原子を含む。ある実施態様においては、ヘテロアリール基は、１から約４個、１から約３個、又は１から２個のヘテロ原子を有する。またある実施態様においては、ヘテロアリール基は１個のヘテロ原子を有する。

本明細書で使用されるように、語句「保護する基」又は「保護基」は、潜在的に反応性の高い官能基を、所望しない化学変換から保護する一時的な置換基を意味する。その様な保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにそれぞれ、アルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが挙げられる。保護基のサブグループとしては、求核的ヒドロキシ基をアルキル化から保護する基があり、それにより、塩基性条件下で同一分子内に存在するアミノ基の選択的Ｎ−アルキル化を可能とする。その様な保護基の例としては、メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アルコキシメチル及びｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体を意味し、ここで、親化合物はその酸性塩又は塩基性塩を生成することにより修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンの様な塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸の様な酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるがそれらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、生成した親化合物の、例えば、非毒性の無機又は有機酸からの従来型の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、その様な従来型の非毒性塩としては、塩酸、リン酸などの無機酸から誘導される塩；及び乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成することが可能である。一般的には、その様な塩は、これらの化合物を遊離の酸又は塩基の形態で、適切な塩基又は酸の化学量論量を用いて、水又は有機溶媒、又は両者の混合物中で反応させることにより製造することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水溶媒が使用される。

本明細書で使用されるように、「生体内で加水分解可能な前駆体」は、カルボキシ又はヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物の、生体内で加水分解可能な（又は、切断可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、メトキシメチルの様なＣ_1-6アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルの様なＣ_1-6アルカノイルオキシメチルエステル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシの様なＣ_3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_1-6アルキルエステル；又はホスホルアミド環状エステルなどがある。

本明細書で使用されるように、「互変異性体」は、水素原子の移動によって生じる平衡状態において存在する別の構造的異性体を意味する。例えば、得られた化合物がケトン及び不飽和のアルコールの両方の性質を有するケト−エノール互変異性がある。

本明細書で使用されるように、「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、反応混合物から有益な程度の純度への単離に耐え、そして有効な治療薬又は診断薬へ処方するのに十分に堅牢な化合物であることを示唆することを意味する。

本発明の化合物は、更に、水和物及び溶媒和物を含む。

本発明は，同位体で標識化した本発明の化合物を含む。「同位体で標識化した」、「放射性標識化した」、「標識化した」、「検出可能な」又は「検出可能なアミロイドに結合する」化合物、又は「放射性リガンド」は、本発明の化合物であって、その１つ又はそれ以上の原子が、自然界に一般的に見出される（換言すれば、「天然に存在する」）原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられた又は置換された化合物である。本発明の化合物に取り込むことができる適切な放射性核種（換言すれば、「検出可能な同位体」）としては、²Ｈ（又は、Ｄと記載される重水素）、³Ｈ（又は、Ｔと記載される三重水素）、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、¹⁸Ｆ、³⁵Ｓ、³⁶Ｃｌ、⁸²Ｂｒ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒ、¹²³Ｉ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉ及び¹³¹Ｉが挙げられるが、それらに限定されない。同位体で標識化した本発明の化合物は、特定用途に適切な技術を用いて検出可能な程度まで又はそれ以上に、検出可能な同位体を濃縮することのみが必要であることを理解すべきである。例えば、¹¹Ｃで標識化した本発明の検出可能な化合物において、標識化化合物の標識化した基の炭素原子は、分子の割合として、¹²Ｃ又は他の炭素同位体で構成することができる。即時の放射性標識化化合物中に取り込まれる放射性核種は、その放射性標識化化合物の特定の用途に依存する。例えば、体外のプラーク（plaque）又は受容体の標識化及び競合評価に対しては、³Ｈ、¹⁴Ｃ、又は¹²⁵Ｉを取り込む化合物が、一般的には最も有用である。生体内画像化の用途に対しては、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁹Ｆ、¹²⁰Ｉ、¹²³Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁵Ｂｒ又は⁷⁶Ｂｒが、一般的には最も有用である。

本発明の１つの実施態様において、放射性核種は、³Ｈ、¹⁸Ｆ、¹⁹Ｆ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、¹²⁰Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ又は¹³¹Ｉによって表わされる。

「有効量」の例としては、生体内のアミロイド沈積物を画像化するのを可能にする量、薬学的用途に対して許容される毒性及び生物学的利用能レベルを生じる量、及び／又は細胞の変性及びフィブリル形成と関連のある毒性を防ぐ量が挙げられる。

本発明は、アミロイド画像化剤としての放射性同位元素で標識化された、ヘテロアリールで置換されたベンソチアゾール類及びその様な化合物が製造される合成前駆体化合物を提供する。

本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療用に使用することができると信じられている。それ故、本発明の化合物及びその塩は、アルツハイマー病の様な加齢に関連した疾病、並びにダウン症候群及びβ−アミロイド血管障害の様な他のＡβ関連病状に対して活性であることが期待されている。本発明の化合物は、単剤としての使用が最も可能性があるが、広範囲の認知欠損強化剤と併用して使用することもまた可能である。

本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは生体内で加水分解可能なエステルが提供され、又は式Ｉの化合物を含む医薬組成物若しくは製剤が、別の薬学的に活性な化合物、若しくは、例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン及びそれらと同等物、並びに薬学的に活性なそれらの異性体及び代謝物を含む、アルツハイマー病の治療に用いられる化合物と、一緒に、同時に、順次に、又は別々に投与される。

使用の方法
本発明の化合物は、動物の脳を含む臓器又は身体領域における１つ又はそれ以上のアミロイド沈着物の存在、部位及び／又は量を決めるために使用することができる。アミロイド沈着物は、限定されないが、Ａβの沈着物を含む。アミロイド沈着の時系列を追跡することができるように、本発明の化合物は更に、アミロイド沈着を疾患、障害又は状態に関連する臨床症状の発症と相関させるために使用することができる。本発明の化合物は、最終的に、ＡＤ、家族性ＡＤ、ダウン症候群、アミロイド症及びアポリポ蛋白質Ｅ４アレルの同型接合体などのアミロイド沈着を特徴とする疾患、障害又は状態を治療し、そして診断するために使用することができる。

本発明の方法は、患者の臓器又は身体領域、好ましくは脳におけるアミロイド沈着物の存在と部位を決定する。本方法は、「検出可能な化合物」と呼ばれる本発明のアミロイド結合化合物、又は薬学的に許容できるその水溶性塩を含有する医薬組成物の検出可能量を患者に投与することを含む。「検出可能量」とは、投与される検出可能な化合物の量が、アミロイドへの化合物の結合の検出を可能にするのに十分であることを意味する。「画像化有効量」とは、投与される検出可能な化合物の量が、アミロイドへの化合物の結合の画像化を可能にするのに十分であることを意味する。

本発明は、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）若しくは画像化法（ＭＩＮＩ）、又は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などのガンマ線画像化などの非侵襲的神経画像化技術と併用して、生体内でアミロイド沈着を定量するために使用される、アミロイドプローブを用いる。「生体内画像化」という用語は、本明細書に記載されているような標識化へテロアリール置換ベンゾチアゾール誘導体の検出を可能にする、いずれの方法をも指す。ガンマ線画像化では、検査する臓器又は領域から放出される放射線が測定され、全結合としてか、または１つの組織における全結合を、同じ生体内画像化手順の間の同じ被検者の別の組織における全結合に標準化した（例えば、それで割ることによって）比として表わされる。生体内での全結合は、大過剰の、非標識化である以外は化学的に同一の化合物と共に同一量の標識化化合物の第２の注入による補正の必要のない、生体内画像化技術により組織に検出される全シグナルとして定義される。「被検者」とは哺乳動物、好ましくはヒトであり、最も好ましくは認知症が疑われるヒトである。

生体内画像化の目的のために、入手可能な検出装置のタイプは、任意の標識を選択する場合の重要な要因となる。例えば、放射性同位体及び¹⁹Ｆは、本発明の方法における生体内画像化に特に適切である。使用する装置のタイプは、放射性核種又は安定同位体の選択に指針を与えるであろう。例えば、選択した放射性核種は、任意のタイプの装置で検出できる減衰タイプを有する必要がある。

別の考慮すべき事項は、放射性核種の半減期に関する。その半減期は、その標的による最大取り込みの時点でもそれが検出可能な程度に十分長く、一方対象者が有害照射を持続しない程度に十分短くなければならない。本発明の放射性標識化合物はガンマ線画像化を用いて検出することができ、その場合は適切な波長の放出ガンマ線照射が検出される。ガンマ線画像化の方法には、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ＳＰＥＣＴ検出では、選択された放射性標識は微粒子放射を欠くが、１４０〜２００ｋｅＶの範囲の多数のフォトンを産生する。

ＰＥＴ検出では、放射性標識は¹⁸Ｆなどの陽電子放出放射性核種であり、これは減衰して、ＰＥＴカメラで検出される２つの５１１ｋｅＶのガンマ線を生成する。

本発明において、アミロイド沈着の生体内画像化及び定量化に有用なアミロイド結合化合物／プローブが作製される。これらの化合物は、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）又は画像化法（ＭＲＩ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、及び単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの非侵襲的神経画像技術と併用して使用することができる。本発明に従って、ヘテロアリール置換ベンゾチアゾール誘導体類は、業界で公知の一般的な有機化学的技法により、ＭＲＳ／ＭＲＩ用に¹⁹Ｆ又は¹³Ｃで標識化することができる。本化合物は、業界で公知の技法によりＰＥＴ用に¹⁸Ｆ、¹¹Ｃ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、又は¹²⁰Ｉで放射性標識化することができ、そしてFowler, J. and Wolf, A. in POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY AND AUTORADIOGRAPHY 391-450 (Raven Press, 1986)に記載されている。本化合物は、またＳＰＥＣＴ用に、業界で公知の幾つかの技法のいずれによっても、¹²³Ｉ及び¹³¹Ｉで放射性標識化することができる。例えば、Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. &Inst. (Part B) 18: 647 (1991)を参照されたい。本化合物は、またテクネチウム−９９ｍ（^99mＴｃ）などの既知の金属放射性標識体によっても、放射性標識化することもできる。そのような金属イオンを結合するリガンドを導入するための置換基の修飾は、放射性標識の当業者による必要以上の実験なしに達成することができる。この金属放射性標識化化合物は、次いでアミロイド沈着物を検出するのに使用できる。Ｔｃ−９９ｍの放射性標識化誘導体の製造は、業界で周知である。例えば、Zhuang et al., Nuclear Medicine & Biology 26(2):217-24, (1999); Oya et al., Nuclear Medicine & Biology 25(2) :135-40, (1998), and Hom et al., Nuclear Medicine & Biology 24(6):485-98, (1997)を参照されたい。加えて、本化合物は、当業者に周知の方法により、生体外及び死後の試料におけるアミロイドプラークの検出のために、³Ｈ、¹⁴Ｃ及び¹²⁵Ｉで標識化してもよい。

本発明の方法は、生体内画像化及び分光法の目的のために、核磁気共鳴分光法により検出可能な同位体を用いても良い。核磁気共鳴分光法に特に有用な元素としては、¹⁹Ｆ及び¹³Ｃが挙げられる。

本発明の目的に適切な放射性同位体としては、ベータ線エミッター、ガンマ線エミッター、ポジトロンエミッター、及びＸ線エミッターが挙げられる。これらの放射性同位体には、¹²⁰Ｉ、¹²³Ｉ、¹³¹Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹⁸Ｆ、¹¹Ｃ、⁷⁵Ｂｒ、及び⁷⁶Ｂｒが含まれる。本発明によれば、磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）又は分光法（ＭＲＳ）で用いるのに適切な安定同位体には、¹⁹Ｆ及び¹³Ｃが含まれる。生検又は死後組織のホモジネートにおけるアミロイドの、生体外定量用の適切な放射性同位体には、¹²⁵Ｉ、¹⁴Ｃ、及び³Ｈが含まれる。好ましい放射性標識体としては、ＰＥＴ生体内画像化で用いられる¹¹Ｃ及び¹⁸Ｆ、ＳＰＥＣＴ画像化で用いられる¹²³Ｉ、ＭＲＳ／ＭＲＩ用に¹⁹Ｆ、及び生体外研究用に³Ｈ又は¹⁴Ｃがある。しかしながら、診断プローブを可視化するいずれの従来の方法も、本発明に従って利用可能である。

本発明の化合物は、業界で公知のいずれの手段で投与しても良い。例えば、動物への投与は、局所性又は全身性でもよく、そして経口的、非経口的、吸入スプレーで、局所に、経直腸的、経鼻的、口腔的、経膣的、又は埋め込みリザーバー経由でも良い。本明細書で用いられる用語「非経口的」は、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、クモ膜下、心室内、胸骨内、頭蓋内、及び骨内注射及び注入技法を含む。

正確な投与プロトコールは、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事を含む種々の因子によって変動する；特定の投与技法の決定は、当業者には決まり切ったものであろう。

本発明の化合物の約０.００１μｇ／ｋｇ／日から約１０,０００ｍｇ／ｋｇ／日のオーダーの用量レベルが、本発明の方法には有用である。１つの実施態様では、用量レベルは約０.００１μｇ／ｋｇ／日から約１０ｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様では、用量レベルは約０.０１μｇ／ｋｇ／日から約１.０ｇ／ｋｇ／日である。更に別の実施態様では、用量レベルは約０.１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。

いずれかの特別な患者の特定の用量レベルは、用いた特定の化合物の活性及び毒性の可能性；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；投与の時間；排泄速度；薬剤併用；及び投与形態を含む種々の因子に依存して変動する。一般的に、生体外用量−効果の結果は、患者管理のための適正用量に関する有用な手引きを提供する。動物モデルでの検討も有用である。適正量レベルを決定するための検討事項は業界に周知であり、通常の診療医師の技量の範囲内である。

薬剤送達のタイミング及び順序を規制するいずれの公知の投与レジメンも使用してよく、また本発明の方法において治療効果を発揮するために、必要に応じて反復してもよい。

レジメンとしては、更なる治療薬による前処置及び／又は同時投与を含んでもよい。

１つの実施態様において、本発明の化合物は、アミロイド沈着によって特徴付けられる疾患、障害又は状態に罹患していることが疑われ、又は進行しているリスクがある、ヒトを含む哺乳動物に投与される。例えば、その動物は高齢の人間であってもよい。

別の実施態様において、前駆物質として有用な化合物及びそれらの製造方法が提供される。そのような前駆物質は、アミロイド画像化薬剤としての放射性標識化ヘテロアリール置換ベンゾチアゾール類に至る、標識化分子部分の取り込みのための合成用出発物質として使用することができる。

生体内でアミロイド沈着物を検出する方法
本発明は更に、(ｉ) 体組織を、組織内のいずれのアミロイド沈着物にも結合する本発明の化合物の有効量と接触させ；そして(ｉｉ) その化合物の組織内のアミロイド沈着物への結合を検出する；ことを含む、生体内でアミロイド沈着物を検出する方法を提供する。
その結合は業界で公知のいかなる手段によっても検出することができる。検出手段の例としては、明視野、蛍光、レーザー共焦点及び交差偏光顕微鏡などの顕微鏡技法が挙げられるが、これらに限定されない。

医薬組成物
本発明は更に、(ｉ)少なくとも１つの本発明の化合物の有効量；及び(ｉｉ)薬学的に許容される担体；を含む医薬組成物を提供する。
本組成物は、１つ又はそれ以上の湿潤剤、緩衝剤、懸濁化剤、滑沢剤、乳化剤、減衰剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、着香剤、甘味剤及び治療薬を非限定的に含む、１つ又はそれ以上の更なる薬学的に許容される成分を含んで良い。

本組成物は、（１）例えば、水薬（水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液）、錠剤（例えば、口腔、舌下又は全身吸収を対象とする）、大型丸剤、粉末剤、顆粒剤、舌塗布用ペースト剤、ゼラチン硬カプセル、ゼラチン軟カプセル、口腔スプレー剤、乳剤及びマイクロエマルジョンなどの経口投与、（２）例えば、滅菌溶液、懸濁剤又は徐放性製剤などの皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚適用のクリーム剤、軟膏剤、制御放出貼付剤又はスプレー剤などの局所適用；（４）例えば、ペッサリー、クリーム剤又は泡沫剤などの腟内又は直腸内投与；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；又は(８)経鼻投与；のために固形、液体、ゲル又は懸濁液の形態に製剤化することができる。

１つの実施態様において、本組成物は静脈内投与用に製剤化され、またその担体は液体及び／又は栄養補液を含む。別の実施態様において、本組成物は生体内でアミロイドに特異的に結合することができ、脳血液関門を通過でき、適切な用量レベルで非毒性であり及び／又は十分な薬効持続を有する。更に別の実施態様において、本組成物は、ＮａＣｌを含むリン酸緩衝液のｍＬ当たり、約１０ｍｇのヒト血清アルブミン及び約０.０００５から５００ｍｇまでの本発明の化合物を含む。

本発明は更に、式Ｉの化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物を提供する。

本発明は更に、式Ｉの化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、患者のＡβ関連病変を治療又は予防する方法を提供する。

本発明は更に、薬剤として使用するための式Ｉの化合物を提供する。

本発明は更に、薬剤の製造のための式Ｉの化合物を提供する。

式Ｉの幾つかの化合物は立体中心及び／又は幾何異性体中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有してもよく、そして本発明は、当然ながら、全てのそのような光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体を包含する。

本発明は、上記で定義した式Ｉの化合物、並びにその塩の使用に関する。医薬組成物に使用する塩は、薬学的に許容される塩であるが、他の塩も式Ｉの化合物の製造に有用であり得る。

本発明の化合物は、薬剤として使用可能である。幾つかの実施態様において、本発明は、薬剤として使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、互変異性体若しくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連病変を治療又は予防するための薬剤として使用のための、本明細書に記載の化合物を提供する。幾つかの更なる実施態様において、Ａβ関連病変はダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害随伴疾患、ＭＣＩ（「軽症認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥症状、アルツハイマー病に伴う神経変性、混合血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に伴う認知症、進行性核上麻痺又は皮質基底変性である。

本発明は更に、認知症、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、軽症認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認識衰退（ＡＲＣＤ）、認知機能障害非認知症（ＣＩＮＤ）、多発性硬化症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上不全麻痺、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＤＩＤＰ）を含むがこれらに限定されない神経変性障害の治療のための治療法に関する。認知症は、ダウン症候群、血管性認知症、レビー小体を伴う認知症、ＨＩＶ認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ）、ピック病、ニーマン・ピック病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病及びプリオン病を含むが、これらに限定されない。

製造方法
本発明は、また式Ｉの化合物を、遊離の塩基、酸、又は薬学的に許容されるそれらの塩として製造する方法に関する。その方法の以下の記述を通して、必要に応じて、有機合成の分野における当業者により容易に理解できる方法によって、種々の反応物及び中間体に適切な保護基が付加され、その後でそれらから脱離されることは容易に理解されるであろう。その様な保護基を用いる従来の手順、並びに適切な保護基の例としては、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York (1999)に記載されている。化学的操作によるある基又は置換基から別の基又は置換基への転換は、最終生成物に至る合成経路上での如何なる中間体又は最終生成物に関しても実施することが可能であり、その合成経路において、転換の可能なタイプは、分子が保持している他の官能基の、その転換で用いられるその段階での条件又は試薬に対する固有の不適合性のみに限定されるということも、また理解すべきである。その様な固有の不適合性、及び適切な転換及び合成工程を適切な順序で実施することによりその不適合性を回避する方法は、有機合成分野における当業者により容易に理解されるであろう。転換の例は以下に示されるが、記載された転換は、転換を例示する一般的な基又は置換基のみに限定されないことを理解すべきである。他の適切な転換に関する引例及び説明は、“Comprehensive Organic Transformations − A Guide to Functional Group Preparations”, R.C. Larock, VHC Publishers, Inc.(1989) に見られる。他の適切な反応の引例及び説明は、有機化学の教本、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, March 4th ed. McGraw Hill (1992) 、又は“Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill, (1994)に記載されている。中間体及び最終生成物を精製する技法は、例えば、カラム又は回転板上での正相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留、及び液−液又は固−液抽出が挙げられ、それらは当業者に容易に理解されるであろう。置換基及び基の定義は、別に定義される場合を除いて、式Ｉに示す通りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、特に指示のない限り、１６〜２５℃の間の温度を意味する。用語「還流」は、特に指示のない限り、使用溶媒に関して、溶媒の沸点又はそれより若干高い温度を用いることを意味する。マイクロウエーブは反応混合物を加熱するために用いることができると理解すべきである。用語「フラッシュ・クロマトグラフィー」又は「フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー」は、シリカゲル上で、移動相として有機溶媒又はその混合物を用いた分取型クロマトグラフィーを意味する。

略号
ａｔｍ： 気圧；
ａｑ．： 水溶性；
ＢＩＮＡＰ： ２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ＤＢＡ： ジベンジリデンアセトン；
ＤＣＭ： ジクロロメタン；
ＤＭＥ： １，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド；
ｄｐｐｆ： １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
ＥＡ： 酢酸エチル；
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル；
ＥｔＯＨ： エタノール；
ｈ： 時間；
ｈｅｐ： ヘプタン；
ｈｅｘ： ヘキサン（類）；
ＬＡＨ： リチウムアルミニウムヒドリド；
ＭｅＣＮ： アセトニトリル；
ＭｅＯＨ： メタノール；
ｍｉｎ： 分；
ＮａＨＭＤＳ： ナトリウムヘキサメチルジシラジド；
ｏ．ｎ．又はｏｎ： 終夜；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂ ^*ＤＣＭ又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂ ^*ＣＨ₂Ｃｌ₂：（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド・ジクロロメタン付加物；
ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：分取型ＨＰＬＣ；
ｒ．ｔ．又はｒｔ： 室温；
ｒ．ｍ．： 反応混合物；
ｓａｔ．： 飽和の；
ＴＢＡＦ： テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム・フルオリド
ＴＢＤＭＳ： ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン；
ＮＥｔ₃： トリエチルアミン；
Ｏｔｆ： チオメチル．

中間体の製造
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの化合物は、式Ｉの化合物の製造において有用な中間体である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸ１〜Ｘ４は、式Ｉで定義する通りである。式ＩＩ〜ＶＩの化合物は市販されており、又は市販化合物若しくは文献記載の化合物から製造することが可能である。例えば、１つ又はそれ以上のＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式ＩＩ〜ＶＩの定義に対応していない化合物は、置換基又は基の転換若しくは導入により、式ＩＩ〜ＶＩの化合物の製造に使用することができる。その様な実例を下記に示す。

１）Ｙ１及びＹ２が、それぞれ、Ｂ（Ｏアルキル）₂、Ｂ（ＯＨ）₂、ＭｇＸ又はＺｎＸである、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物の製造：
ａ）対応するクロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフラートから、パラジウム触媒による、例えば、ビス（ピナコラト）ジボランを用いたボリル化を通して、例えば、触媒としてトリシクロヘキシルホスフィンを加えた、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）又はＰｄ（ｄｂａ）₂を用い、化学量論量のＫＯＡｃ及びＮＥｔ₃の様な塩基と一緒に、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＤＭＡ又はジオキサンの様な溶媒中、室温〜８０℃の温度でボリル化して、或いはそれに続いて、酸性加水分解（Ishiyama et al., Tetrahedron 2001, 57, 9813; Murata et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 164）により得られる。
ｂ）対応するクロリド、ブロミド又はヨージドから、アリールマグネシウム（Ｙ₁又はＹ₂＝ＭｇＸ）へ最初に転換し、又はリチウム試薬によって、例えば、ｎＢｕＬｉ、ｎＢｕ₃ＭｇＬｉ又はＭｇで処理し、次いで、例えば、トリイソプロピルボラートなどで捕捉することによって、或いはそれに続いて、酸性の加水分解によって、対応するボリル化化合物を得、又は亜鉛末により対応する有機亜鉛化合物を得る。
２）Ｙ₁がハライドである、式ＩＩの化合物の製造：
ａ）対応する無置換のベンゾチアゾール（Ｙ₁＝Ｈ）から、ｎＢｕＬｉのようなリチウム試薬によるメタル化と、それに続く、ハロゲン源としてＣＣｌ₄、ＣＢｒ₄又はＩ₂を用いた金属−ハロゲン交換を経由して得られる（Boga et al., J. Organometallic Chem. 2000, 601, 233）。
ｂ）対応するアミンからザントマイヤー反応により、アミンをジアゾニウム塩に転換し、続いて塩化第１銅または臭化第１銅で処理することにより得られる（Das et al. Bioorg. & Med. chem. Lett. 2003, 13, 2587）。
３）Ｙ₁及びＹ₂が、それぞれトリフラートである、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物の製造：
対応するアルコールから、Ｏ（ＳＯ₂ＣＦ₃）₂並びにトリエチルアミン及びピリジンの様な塩基を用いた、トリフラートへの転換反応により得られる。
４）Ｙ₁及びＹ₂が、それぞれ、チオメチルの様なチオエーテルである、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物の製造：
対応するチオールからメチルヨージドでの処理により、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＤＣＭの様な溶媒中、塩基性条件下で得られる（Karlsson et al., Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 2369）。
５）Ｙ₁及びＹ₂が、それぞれ、Ｓｎ（ｎＢｕ）₃又はＳｎ（Ｍｅ）₃、Ｓｎ（Ｐｈ）₃又はＺｎＸである、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物の製造：
対応する無置換ベンゾチアゾール（Ｙ₁＝Ｈ）から、ＭｅＬｉ又はｎＢｕＬｉの様なリチウム試薬でメタル化し、次いで、Ｍｅ₃ＳｎＣｌ若しくはｎＢｕ₃ＳｎＣｌの様な有機スズ塩化物又は亜鉛塩を用いた金属交換反応により得られる（Molloy et al. J. Organometallic Chem 1989,365,61）。
６）中間体ＩＶの製造
ａ）対応する２−アミノ−ベンゾチアゾールから、ＫＯＨ、ＮａＯＨ水溶液の様な塩基を用い、エチレングリコール、エタノール及び水の様な溶媒中、昇温下での塩基性加水分解によって得られる、（Mathis et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2740; Inoue et al.,
Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1008）。
ｂ）対応するベンゾチアゾールから、エタノールの様な溶媒中、昇温下での、ヒドラジンを用いたヒドラジン分解を経由して得られる（Tsuruoka et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 623）。
７）中間体ＶＩの製造
適切に置換されたアニリンは、適切な酸クロリドとカップリングすることによりベンゾイルクロリドへ転換される。ベンゾイルアミドは、引き続いて、Lawesson試薬を用い、ＨＭＰＡ又はクロロベンゼンの様な溶媒中で対応するベンゾイルチオアミドへ転換される (Shi et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 3375; Mathis et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2740; Hutchinson et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1446)。

式Ｉの非標識化化合物の製造方法
式Ｉの化合物の製造方法の非限定的な例を以下に示す：
１）Ｐｄ又はＮｉ触媒でのクロスカップリング反応による、中間体ＩＩ及びＩＩＩの製造：
ａ）式ＩＩ及びＩＩＩの中間体のアリールハライド又は擬似ハライド（例えば、Ｙ₁、Ｙ₂＝クロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフラート）と、それぞれ、式ＩＩＩ又はＩＩのボロン酸又はエステル（Ｙ₁、Ｙ₂＝Ｂ（ＯＨ）₂、Ｂ（Ｏアルキル）₂）との、パラジウム触媒によるSuzukiカップリング反応である。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄又はＰｄ₂（ｄｂａ）₃の様なパラジウム触媒は、化学量論量のＫ₂ＣＯ₃（水溶液）、Ｋ₃ＰＯ₄、ＮａＯＨ（水溶液）又はＮａＨＣＯ₃（水溶液）の様な塩基と組み合わせて、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン又はジオキサンの様な溶媒中、室温から１２０℃の温度で使用される (Kumar et al., J. Label Compd. Radiopharm. 2003、 46, 1055; Majo et al., Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8535; Arterburn et al., Chem. Commun. 2003, 1890)。
ｂ）式ＩＩ及びＩＩＩの中間体のチオエーテル（例えば：Ｙ₁、Ｙ₂＝ＳＭｅ）の、それぞれ、式ＩＩＩ又はＩＩのボロン酸もしくはエステル又はスタンナン（例えば：Ｙ₁、Ｙ₂＝Ｂ（ＯＨ）₂、Ｂ（Ｏアルキル）₂、Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）₃）との、パラジウム触媒による、そして銅（Ｉ）が介在するクロスカップリング反応である。ボロン酸又はボロン酸エステルのカップリングの場合、Ｐｄ（ｄｂａ）₂の様なパラジウム触媒を、トリス（２−フリル）ホスフィン及びＺｎＯＡｃの様な添加剤と一緒に、ＴＨＦの様な溶媒中で使用することができる（Liebeskind et al., Org. Lett. 2002，4，979）。スタンナンのカップリングの場合、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄又はＰｄＣｌ（ＰＰｈ₃）₂（ＣＨ₂Ｐｈ）の様なパラジウム触媒を、ＴＨＦの様な溶媒中で使用することができる（Liebeskind et al., Org. Lett. 2003，5，801）。
ｃ）式ＩＩ及びＩＩＩの中間体のアリールハライド又は擬似ハライド（例えば：Ｙ₁、Ｙ₂＝クロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフラート）と、それぞれ、式ＩＩＩ又はＩＩのアリールスタンナン（例えば：Ｙ₁、Ｙ₂＝Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）₃）との、パラジウム触媒によるStilleカップリング反応である。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄又はＰｄ₂（ｄｂａ）₃の様なパラジウム触媒は、ＣｕＩ、トリ−フェニルアルシン、トリ−２−フリルホスフィンの様な添加剤と一緒に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン又はキシレンの様な溶媒中、室温から１２０℃の温度で使用することができる（Benhida et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5701）。
ｄ）式ＩＩ及びＩＩＩの中間体のハライド（例えば：Ｙ₁、Ｙ₂＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と、それぞれ、式ＩＩＩ又はＩＩのGrignard試薬（例えば：Ｙ₁、Ｙ₂＝ＭｇＢｒ）との、ニッケル触媒によるクロスカップリング反応である。ＮｉＣｌ₂（ＰＥｔ₃）₂、ＮｉＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂又はＮｉＣｌ₂（Ｐｈ₂ＰＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＰＰｈ₂）の様なニッケル触媒は、ＴＨＦの様な溶媒中、昇温下で使用することができる（Babudri et al., Tetrahedron 1983, 39, 1515）。
ｅ）ベンゾチアゾールＩＩ（Ｙ₁＝Ｈ）の、式ＩＩＩのブロミド（Ｙ₂＝Ｂｒ）との、パラジウム触媒による、そして銅（Ｉ）が介在するクロスカップリング反応である。Ｐｄ（ＯＡｃ）₂の様なパラジウム触媒は、ＣｕＢｒの様な共触媒、配位子Ｐ（ｔ−Ｂｕ）₃の様な添加剤、及び塩基Ｃｓ₂ＣＯ₃と一緒に、ＤＭＦの様な溶媒中、昇温下で使用することができる（Yokooji et al., Tetrahedron 2003, 59, 5685;及びAlagille et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1349）。

２）出発物質として化合物ＩＶ及びＶを用いる製造：
（ａ）オルト−アミノフェノールＩＶと、Ｙ₃がアルデヒド、カルボン酸、酸クロリド、ニトリル、フェノールエステル、酸無水物、アミド、チオアミド又は相当するカルボン酸誘導体である中間体Ｖとの、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＨ、トルエン、ＣＨＣｌ₃、ピリジンの様な溶媒中における、又はイオン性液体中における、室温から２２０℃の温度での、従来の加熱方式による又はマイクロウエーブ照射を用いる縮合である。ポリリン酸、スカンジウムトリフレート、硝酸アンモニウムセリウム又はシリカの様な添加剤が、反応を促進させるために使用される (Mathis et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2740; Kodomari et al., Synth. Commun. 2004, 34, 3029; Hein et al., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 427; Karlsson et al., Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 2369; Tale Org. Lett. 2002, 4, 1641; Chakraborti et al., Synlett 2004, 1533; Matsushita et al., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 313; Dyes and Pigments 1990, 12, 243-8; Archiv der Pharmazie 1991, 324, 185)。
（ｂ）オルト−アミノチオフェノールＩＶと、Ｙ₃がハライドである中間体Ｖとの、高圧下、２，６−ルチジンの存在下、ジメチルアセトアミドの様な溶媒中での、パラジウム触媒によるカルボニル化反応を通しての反応である（Perry et al., Organometallics 1994, 13, 3346）。
（ｃ）ｏ−アミノチオフェノールＩＶの、Ｙ₃がβ−クロロシンナムアルデヒドである中間体Ｖとの、ｐ−ＴｓＯＨの存在下での、マイクロウエーブを介在する反応である（Paul et al., Synth. Commun 2002, 32, 3541）。

３．以下に示す別のルートは、式ＶＩの中間体から出発する式Ｉの化合物の合成に使用することができる：
ａ）チオアニリドＶＩ（Ｙ₃＝Ｈ）の酸化ラジカル環化反応を、昇温下、塩基性条件下での、過剰のフェリシアン化カリウムによる処理を経由する、Jacobson法により得られる（Mathis et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2740; Hutchinson et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1446; Shi et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 3375; Zeitschrift fuer Chemie 1985, 25, 23）。
ｂ）ｏ−ブロモ置換チオアニリドＶＩ（Ｙ₄＝Ｂｒ）の、塩基性条件下、例えば、塩基としてＮａＨを用い、溶媒としてＮＭＰ中での、分子内環化反応を経由して（Hutchinson et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 425; Hutchinson et al., J. Med. Chem. 2001,
44, 1446）、又はパラジウム触媒を経由して得られる（Benedi et al., Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6073）。

式ＶＩＩの前駆体の製造方法

式ＶＩＩの前駆体の製造方法に関する非限定的な例を以下に示す。式ＶＩＩの化合物は、式Ｉの［¹¹Ｃ］メチル標識化化合物の製造用前駆体として有用である。

前駆体ＶＩＩの製造に有用な中間体の製造
式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩの前駆体の製造に有用な中間体である。Ｒ４、Ｒ５及びＸ₁〜Ｘ₄は、式ＶＩＩで定義した通りである。式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物は市販されており、又は市販されている試料から製造可能であり、又はこれらの非限定的な製造方法は、本明細書若しくは文献に記載されている。例えば、Ｙ₃、Ｙ₄、Ｙ₅、Ｙ₆、Ｒ４又はＲ５の内の１つ又はそれ以上が、式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩの定義に対応していない化合物は、置換基又は基の転換又は導入により、式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物の製造に使用することができる。その様な例を以下に示す：

１）式ＶＩＩＩの化合物の製造：
ａ）式ＩＩ（Ｒ１又はＲ２＝ＯＨ）及び式Ｘ（例えば：Ｙ₅、Ｙ₆＝クロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフラート）の中間体のアリールハライド又は擬似ハライドと、それぞれ、式Ｘ又は式ＩＩ（Ｒ１又はＲ２＝ＯＨ；Ｙ₅、Ｙ₆＝Ｂ（ＯＨ）₂又はＢ（Ｏアルキル）₂）のボロン酸又はエステルとの、化合物Ｉの製造に記載された方法に従った、パラジウム触媒によるSuzukiカップリング反応である。式ＩＩのＲ１又はＲ２が保護されたヒドロキシ基であり、そして使用された保護基が、標準的な塩基性水溶液中のSuzuki条件下では安定でない場合、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルで保護されたヒドロキシ基の場合、通常は反応中に切断され、以前の保護されたヒドロキシ基が遊離のヒドロキシ基として認められる生成物を生成する。
ｂ）式ＩＩ（Ｒ１又はＲ２＝ＯＨ）及び式Ｘ（例えば：Ｙ₅、Ｙ₆＝クロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフラート）の中間体のアリールハライド又は擬似ハライドの、それぞれ、式Ｘ又はＩＩのアリールスタンナン（Ｒ１又はＲ２＝ＯＨ；例えば：Ｙ₅、Ｙ₆＝Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）₃）との、化合物Ｉの製造に記載された方法に従った、パラジウム触媒によるStilleカップリング反応である。
ｃ）ＩＶ及びＶから出発して化合物Ｉを製造するために記載された方法に準じて、出発物質として化合物ＸＩ及びＸＩＩを用いることによる方法である。
ｄ）ＶＩから化合物Ｉを合成する方法に準じて、中間体ＸＩＩＩから出発する方法である。
２）Ｙ₅及びＹ₆が、ハライド、トリフラート、Ｂ（Ｏアルキル）₂、Ｂ（ＯＨ）₂、Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）₃又はＭｇＸであるＩＸ及びＸの製造は、Ｒ１又はＲ２がＯ−Ｒ４であり、Ｒ４が採用されたそれぞれの反応条件に適合性があり、かつ当業者に周知の適切な保護基である、対応する化合物ＩＩの製造に記載された方法と同じ方法で行うことができる。
３）化合物ＸＩ及びＸＩＩＩは、中間体ＩＶ及びＶＩの合成に従って製造することができる。

式ＶＩＩの前駆体の製造方法
前駆体ＶＩＩの合成において、保護基Ｒ４は、ベンゾチアゾール誘導体上に、その後に生成された中間体ＩＸと中間体Ｘとのカップリングの前に、又はベンゾチアゾール誘導体とヘテロ環Ｘとの縮合後に（換言すれば、構造ＶＩＩＩに）導入することができる。Ｒ４で表わされる全ての保護基は、従来の方法で導入することができる。式ＶＩＩの前駆体の製造方法に対する非限定的な例を以下に示す：
１）中間体ＶＩＩＩを、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの様なシリル化剤と、イミダゾール又はトリエチルアミンの様な塩基の存在下で、ＤＭＦ又はＤＣＭの様な溶媒中、０℃から室温の温度で反応させる。
２）中間体ＶＩＩＩを、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド、及び、例えば、（ｉ−Ｐｒ）₂ＮＥｔ、ＮａＨ又はＥｔ₃Ｎの様な塩基と、ＤＭＡＰの存在下で、ＤＣＭ、ＤＭＦ又はベンゼンの様な溶媒中、室温又は昇温下で反応させることができる。
３）ＶＩＩＩを、ｐ−メトキシベンジルブロミド及び（ｉ−Ｐｒ）₂ＮＥｔの様な塩基と、ＤＣＭ中で、周囲温度で処理することにより得られる。
４）遷移金属触媒による中間体ＩＸ及びＸのクロスカップリング反応：
前駆体ＶＩＩは、Ｒ４部分が採用された反応条件下で安定である場合には、化合物ＩＩ（Ｒ１又はＲ２＝ＯＨ）及びＩＩＩのカップリングによる化合物Ｉの製造において記載された、金属触媒によるクロスカップリング反応によって、中間体ＩＸ及びＸから製造することができる。
５）式ＶＩＩの前駆体の製造は、中間体ＸＩ及びＸＩＩの間の分子間反応を通して、又は代わりに、それぞれＶＩＩＩの合成に対して記載された様に、１ｃ及び１ｄの方法に従って、式ＸＩＩＩの分子内反応を通して行うことができる。

式Ｉの標識化化合物の製造方法
一般的には、非標識化試薬又は中間体から、式Ｉの非標識化化合物の集合を合成するために用いられる同一の合成反応は、対応する標識化試薬又は中間体の使用により、検出可能な同位体の類似する取り込みに対して採用することができる。

特に、標識が¹¹Ｃの様に相対的に短い半減期を有する同位体の場合には。式Ｉの化合物に向かう合成の、遅い段階で標識を導入することが好ましい。最も好ましいのは、この導入を合成の最終合成工程として行うことである。

例えば、［^2/3Ｈ］Ｈ₂、［^2/3Ｈ］ＣＨ₃Ｉ、［^13/14Ｃ］ＣＨ₃Ｉ、［^13/14Ｃ］ＣＮ^-、［^13/14Ｃ］ＣＯ₂を含む、長寿命の又は非放射性の同位体で標識化された、数種の有用な試薬、シントン（synthons）又は中間体は市販されており、そして必要に応じて、従来の合成法に従って、更に合成的に転換させることが可能である。¹¹Ｃ及び¹⁸Ｆの様なより短寿命の同位体で標識化された試薬は、サイクロトロンで生成され、次いで適切に捕捉され、そして場合により、更なる合成操作によって所望の試薬が供される。標識化した試薬及び中間体の生成及び合成操作、及びより複雑な標識化分子を合成するためのこれら前駆体の使用とその化学は、放射性合成及び標識化分野における当業者に良く知られており、そして文献にも総説されている（Laengstroem et al., Acta Chem. Scand. 1999, 53, 651）。更なる引例としては、例えば、ハロゲンによる標識化では、Ali et al., Synthesis 1996,423；ＰＥＴの応用による標識化に関しては、Antoni G., Kihlberg T., and Laengstroem B., (2003) Handbook of nuclear chemistry, edited by Vertes A., Nagy S., and Klenscar Z., Vol. 4, 119-165；³Ｈによる標識化に対しては、 Saljoughian et al., Synthesis 2002, 1781；¹⁴Ｃによる標識化に対しては、McCarthy et al., Curr. Pharm. Des. 2000, 6, 1057の総説を参照されたい。

本明細書で定義される式Ｉの化合物の標識化に対して有用な、検出可能な同位体としては、ＰＥＴで使用されるものとしては、¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ 及び¹²⁰Ｉが；ＳＰＥＣＴで使用されるものとしては、¹²³Ｉ及び¹³¹Ｉが；ＭＲＩ用途としては、¹⁹Ｆ及び¹³Ｃが；体外用検出及び死後試料としては、³Ｈ、¹⁴Ｃ及び¹²⁵Ｉが挙げられる。標識化のための最も有用な同位体は、¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹²³Ｉ、¹⁹Ｆ、³Ｈ及び¹⁴Ｃである。

以下は、式Ｉの標識化化合物の製造方法に関する非限定的な記述である：
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３のいずれかがヒドロキシ、アミノ又はアミノアルキルである式Ｉの化合物は、例えば、Solbach et al., Applied Radiation and Isotopes 2005, 62, 591及び Mathis et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2740に記載されている様な［¹¹Ｃ］メチルヨージド又はトリフラート、及び［³Ｈ］−メチルヨージド又は［¹⁴Ｃ］−メチルヨージドなどの標識化アルキル化剤を用いた、それぞれＯ−アルキル化及びＮ−アルキル化に対する有用な前駆体である。

例えば、式Ｉの化合物であって、Ｒ１又はＲ２はヒドロキシであり（他は水素であり）、Ｘ１又はＸ２は窒素であり、（他は炭素であり）、Ｘ３及びＸ４は炭素であり、そしてＲ３はアミノ又はアミノメチルである化合物は、標識化のための適切な前駆体を構成する。これらの前駆体のいずれかの過剰を、アセトンの様な溶媒中塩基を加えることなく、¹¹Ｃ−メチルトリフラートで処理することにより、選択的なＮ−アルキル化、従って式Ｉの化合物の対応する¹¹Ｃ標識化化合物であって、それぞれ、Ｒ３がＮＨ［¹¹Ｃ］ＣＨ₃（アミノから）及びＮＣＨ₃［¹¹Ｃ］ＣＨ₃（アミノメチルから）に転換された化合物の生成をもたらす。前述の同じ前駆体を、炭酸カリウムの存在下の様な塩基性条件下で、ＤＭＳＯの様な溶媒中、［¹¹Ｃ］メチルヨージドで処理することにより、脱プロトン後酸素原子の相対的により高い反応性により選択的なＯ−アルキル化が起こり、従って、ＯＨ基（Ｒ１又はＲ２）がＯ［¹¹Ｃ］ＣＨ₃−基に転換された式Ｉの化合物が生成する。

Ｎ−アルキル化による¹¹Ｃ−メチル基の選択的導入によって標識化するための最も適切で好ましい前駆体は、ヒドロキシの様な、存在している競合する求核的官能基のアルキル化に対する反応性が低下しているか、又は適切な保護基で保護されている化合物である。保護基の機能は、本文においては、求核的な官能基をアルキル化から保護することであり、そして好ましくは、所望するＮ−アルキル化が促進されるが、保護機能を果たした後は、保護基が他の手段で容易に脱離されるような、非水塩基性条件下で安定であるべきである。その様な保護基及びそれらの導入及び脱離は、当業者には良く知られている。芳香族ヒドロキシ基の競合アルキル化反応に対する保護に有用な保護基の例としては、メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アルコキシメチル及びｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられるが、それらに限定されない。その様な保護基のアルキル化後の脱離は、当業者に良く知られ、ｔ−ブチルジメチルシリルの様なシリル基ベースの保護基の場合、例えば、ＴＢＡＦの様なフルオリドイオン源を用いた処理、又は塩基性条件下で、ＤＭＳＯの様な適切な溶媒中、ＫＯＨの存在下、室温での水による処理が含まれる。

式Ｉの化合物であって、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３のいずれかがアミノである化合物は、最初のジアゾ化による、適切な場合は、その後対応するトリアジン誘導体に転換し、次いで標準的な反応条件に従って標識化した求核剤で処理することによる標識化に対して、有用な前駆体である。この様にして導入され得る検出可能な同位体としては、例えば、Zhu et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 943; Maeda et al., J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 487; Berridge et al., J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 687; Suehiro et al., J. Label Compd Radiopharm 1987, 24, 1143; Strouphauer et al., Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 787; Kortylevicz et al., J. Label Compd Radiopharm 1994, 34, 1129; Khalaj et al., J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 235 ；及びRzeczotarski et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 156に記載した様な¹⁸Ｆ、⁷⁵Ｂｒ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ及び¹³¹Ｉが挙げられるが、それらに限定されない。

Ｒ１、Ｒ２又はＲ３が、トリアルキルスズ基である式Ｉの化合物においては、標識化した試薬によるハロゲン化は、例えば、Staelens et al., J. Label Compd Radiopharm 2005, 48, 101; Hocke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3963; Zhuang et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 237; Fuchtner et al., Appl. Rad. Isot. 2003, 58, 575；及び Kao et al., J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 889に記載の通り、トリアルキルスズ基の置換をもたらす。同じ前駆体は、例えば、Lidstroem et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 2701；及びTarkiainen et al., J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 1013に記載した通り、対応する¹¹Ｃ標識化ケトン及びメチル誘導体への、パラジウム触媒による転換に対して有用である。代わって、トリアルキルスズ置換した化合物は、好ましくは、トリフラートの様な対応するハライド又は擬似ハライドから、対応するジスタンナンとの反応において触媒としてパラジウムを採用する周知の方法により製造される。この方法を用いる場合、トリアルキルスズ基は、トリメチルスズ又はトリブチルスズが好ましい。

式Ｉの化合物で、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３が求核的芳香族置換反応に対して適切な脱離基である場合、ハロゲン化物、シアン化物の様な標識化した求核剤は、その様な置換反応により導入され、例えば、Zhang et al., Appl. Rad. Isot. 2002, 57,145に記載した通りの式Ｉの標識化化合物をもたらす。置換反応が起こる芳香族環は、反応を容易に進行させるためには、相対的に電子不足状態が好ましく、従って、シアノ、カルボアルデヒド又はニトロ基の様な電子吸引性活性基で置換することが必要となる。求核的芳香族置換反応に密接に関連し、当業者に周知の有用な反応は、標識化ヨウ素原子の導入に対して、化学量論量の銅塩を用いることであり、そして、例えば、Musacio et al., J. Label Compd Radiopharm 1997, 34, 39；及びAndersson et al., J. Label Compd Radiopharm 1998, 41, 567にそれぞれ記載の通り、¹¹Ｃ−標識化シアノ基の導入に対して、パラジウム触媒を使用することが含まれる。脱離基が位置する芳香族環が、本明細書で定義する式ＩのＱの様な、ベンゼンと比べて電子欠乏性がより大きい場合、求電子性の芳香族置換反応のために、活性基を用いることは一般的に必要ではない。式Ｉの化合物であって、Ｒ３が脱離基フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はスルホン酸エステルのいずれかであり、そしてＸ２及びＸ４のいずれか又は両方が窒素である化合物は、Ｒ３の求核的芳香族置換反応を経由して標識化するための適切な前駆体である。その上、標識化した求核剤を用いた反応で導入される基とは化学的に異なる脱離基を使用することは、標識化した反応生成物を未反応の前駆体からクロマトグラフィーにより分離することを促進するために、一般的には好ましいことである。

適切な前駆体の官能基の転換による標識化した式Ｉの化合物を製造するための、当業者に周知の、更に有用な方法としては、アミンの［¹¹Ｃ］、［¹⁴Ｃ］又は［³Ｈ］アシルクロリドによるＮ−アシル化、パラジウム触媒による、芳香族クロリド、ブロミド又はヨージドの［¹¹Ｃ］又は［¹⁴Ｃ］シアノ化、遷移金属触媒による、［³Ｈ］Ｈ₂存在下での³Ｈに対する適切なハライドの置換、パラジウム触媒による、［^11/14Ｃ］ＣＯを用いたカルボニル化（Perry et al., Organometallics 1994, 13, 3346）が挙げられる。

化合物の実施例
以下には、本発明の化合物の多数の非限定的な実施例が続く。「化合物実施例」の段落の下の以下に例示する化合物、又はそれらの対応する非標識化の類似化合物の全ては、本明細書に記載する競合結合評価において、２０μＭ未満のＩＣ₅₀を示す。

一般的方法
使用される全ての溶媒は分析グレードであり、そして、市販されている無水の溶媒が普通に反応に用いられた。反応は、一般的には、窒素又はアルゴンの様な不活性雰囲気下で行われた。

¹Ｈスペクトルは、Bruker av 400 ＮＭＲスペクトロメーターで測定、プロトンに対しては４００ＭＨｚで運転、３ｍｍ径の流入注射器ＳＥＩ、Ｚ勾配を有する¹Ｈ／Ｄ−¹³Ｃのプローブヘッドを装備、試料注入のためBEST215液体取扱い装置を使用、又はBruker DPX400 ＮＭＲスペクトロメーターで測定、プロトンに対しては４００ＭＨｚで運転、Ｚ勾配を有する５ｍｍ径の４核のプローブヘッドを装備した。

実施例において特に指示のない限り、¹Ｈスペクトルは、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ₆中で、４００ＭＨｚで測定した。残留溶媒のシグナルは、参照として用いた。以下の参照用シグナルが用いられた：ＤＭＳＯ−ｄ₆の中間線、δ：２．５０；ＣＤ₃ＯＤの中間線、δ：３．３１；ＣＤＣｌ₃、δ：７．２６。ＣＤＣｌ₃及びＣＤ₃ＯＤの混合物中でスペクトルを測定する場合において、参照シグナルは３．３１ｐｐｍに設定した。全てのケミカルシフトは、デルタ（δ）尺度においてｐｐｍで表わし、測定中に現れるシグナルの微細分裂は（ｓ：一重項；ｂｒ．ｓ：広幅一重項；ｄ：二重項；ｔ：三重項；ｑ：四重項；ｍ：多重項）を表わす。

³Ｈスペクトルは、Bruker DRX600 ＮＭＲスペクトロメーターで測定、トリチウムに対しては６４０ＭＨｚで、プロトンに対しては６００ＭＨｚで運転、Ｚ勾配を有する５ｍｍ径の³Ｈ／¹Ｈ−ＳＥＸのプローブヘッドを装備した。ＣＤ₃ＯＤに溶解した試料の、¹Ｈを分離した³Ｈスペクトルを測定した。³ＨＮＭＲスペクトルの参照に関しては、ゴースト参照周波数を用いた。これは、Al-Rawi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1974, 1635の記載に従い、¹Ｈスペクトルにおける内部参照ＴＭＳの周波数に、³Ｈと¹ＨのLarmor周波数比（１．０６６６３９７５）を掛けることにより計算された。

マススペクトルは、Alliance 2795（ＬＣ）、Waters PDA 2996、 及び ＥＬＳ 検出器(Sedex 75)及びＺＭＤ単一四重極マススペクトロメーターから成る、Waters ＬＣＭＳで測定した。マススペクトロメーターは、正又は負イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を装備していた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、コーン電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚが１００〜６００の間で走査し、走査時間は０．７秒であった。カラム温度は４０℃に設定した。線形勾配を適用し、１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭのＮＨ₄ＯＡｃ／５％ＭｅＣＮ）からスタートして、１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終了した。使用したカラムは、X-Terra MS C8：３．０×５０；３．５μｍ（Waters）であり、流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎであった。

分取型クロマトグラフィー（分取型ＨＰＬＣ）は、Waters社製のダイオードアレイ検出器を備えた自動精製ＨＰＬＣであった。カラム：X-Terra MS C8；１９×３００ｍｍ；１０μｍ。ＭｅＣＮ／（９５：５＝０．１ＭのＮＨ₄ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）を用いた狭い勾配を用い、流速は２０ ｍｌ／ｍｉｎであった。

マイクロウエーブ加熱は、Creator、 Initiator、又はSmith Synthesizerの単一モードのマイクロウエーブキャビティーを使用し、２４５０ＭＨｚで連続照射した。

〔実施例１〕
２−（６−ピぺラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩

（ａ）２−［６−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル］−６−ベンゾチアゾールカルボン酸エチルエステル

２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（ＷＯ第９５／２５１０８号を参照）（０．７４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．８２０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（０．０９４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（９／１、１５ｍＬ）中の混合物を、終夜還流しつつ撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ （２０ｍｇ）を追加して加え、反応溶液を、更にもう１日還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ及び水を加えた。水相をＤＣＭで３回抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．８５ｇ）を固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．８３（ｄ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，１Ｈ）８．０４（ｓ，２Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）４．３６（ｑ，２Ｈ）３．６５−３．７２（ｍ，４Ｈ）３．４２−３．５０（ｍ，４Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）１．３６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６９。

（ｂ）２−（６−ピぺラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（標題化合物）
２−［６−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル］−６−ベンゾチアゾールカルボン酸エチルエステル （０．４２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、そして、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で３日間撹拌し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加えた。沈殿物を集め、次いで、ＤＣＭ及び水で洗浄し、その後、減圧下、Ｐ₂Ｏ₅で乾燥し、標題化合物（０．３４ｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．８２−８．９３（ｍ，３Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄｄ，１Ｈ）８．０７（ｄ，２Ｈ）７．１１（ｄ，１Ｈ）４．３７（ｑ，２Ｈ）３．８４−３．９５（ｍ，４Ｈ）３．２３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．３６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３６９。

〔実施例２〕
２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル

ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．２１２ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を、２−（６−ピぺラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（０．３１５ｇ、０．６５ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。ナトリウムシアノボロヒドリド（７４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を終夜−１０℃に保持した。生成した固体を集め、冷メタノールで洗浄し、乾燥し、標題化合物を得た。母液を減圧下で蒸発させ、そして、残留物を、ＤＣＭ及び飽和の炭酸水素ナトリウム間で分配した。水相を２回ＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させ、濾過した固体と共に、標題化合物（０．２０ｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．８３（ｄ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，１Ｈ）８．０５（ｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，１Ｈ）４．３６（ｑ，２Ｈ）３．７０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３２（ｓ，４Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）１．３６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８３。

〔実施例３〕
２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド・酢酸塩

（ａ）２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸・塩酸塩

２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、６ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）中、１１０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その後トルエンで３回共蒸留し、標題化合物（４６ｍｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：１０．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８８（ｄ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，１Ｈ）８．０５（ｓ，２Ｈ）６．９７−７．４０（ｍ，２Ｈ）４．５９（ｄ，２Ｈ）３．５１（ｄ，２Ｈ）３．３３−３．４５（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５５，（Ｍ−Ｈ）３５３。

（ｂ）２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド・酢酸塩（標題化合物）
２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸・塩酸塩（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、チオニルクロリド（３ｍＬ）に加え、次いで３滴のＤＣＭを加え、その後７０℃で終夜加熱した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして一度トルエンと一緒に蒸発させ、粗製２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニルクロリドを得た。水酸化アンモニウム（濃厚液、３ｍＬ）を、この粗製生成物に滴下し、その後混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２回ＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（７ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．８１（ｄ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９９（ｓ，２Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）３．６１−３．７１（ｍ，４Ｈ）２．３７−２．４６（ｍ，４Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）１．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５４。

〔実施例４〕
６−メトキシ−２−（６−ピぺラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール

（ａ）４−［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリ
ジン−２−イル］ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、２−ブロモ−６−メトキシベンゾチアゾール（０．２０ｇ）から、２−［６−［４−［（１、１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル］−６−ベンゾチアゾールカルボン酸エチルエステルの製造に用いられた方法に従って製造し（Yang et al. J. Biological Chem. 1989、 2、 891-898）、固体（０．２３ｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．７４（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，１Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，１Ｈ）６．９８（ｄ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２７。

（ｂ）６−メトキシ−２−（６−ピぺラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール（標題化合物）
６−メトキシ−２−（６−ピぺラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾールを、４−［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ）から、２−（６−ピぺラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩の製造に用いられた方法に従って製造した。但し、反応の完結後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の代わりに水酸化ナトリウムを用い、その後、生成物をＤＣＭに溶解した。標題化合物を、乾燥及び濃縮後に固体（０．１５ｇ）として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．７１（ｄ，１Ｈ）８．０７（ｄｄ，１Ｈ）７．８５（ｄ，１Ｈ）７．６６（ｄ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，１Ｈ）６．９３（ｄ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．４７−３．６４（ｍ，４Ｈ）２．６５−２．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２７。

〔実施例５〕
６−メトキシ−２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール

標題化合物を、６−メトキシ−２−（６−ピぺラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール（０．１３ｇ）から、２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルの製造に用いられた方法に従って製造した後、固体（７０ｍｇ）として得た。但し、酢酸３滴を反応混合物に加え、そして反応溶液を室温で終夜撹拌した。生成物を濾過し、メタノールで洗浄した。
¹ＨＮＭＲδ：８．７２（ｄ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，１Ｈ）７．８６（ｄ，１Ｈ）７．６７（ｄ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，１Ｈ）６．９７（ｄ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．５３−３．６９（ｍ，４Ｈ）２．３６−２．４５（ｍ，４Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４１。

〔実施例６〕
２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール・酢酸塩

６−メトキシ−２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物にジエチルエーテル中のＨＣｌを加えて酸性にした。溶媒を減圧下で濃縮して除去し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させた。その後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の三臭化ボロン（０．０５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下し、次いで室温で終夜撹拌した。更に、ＤＣＭ （５ｍＬ）及び三臭化ボロン（０．０５ｍＬ）を加え、反応溶液の攪拌をを室温で３日間継続した。反応混合物をＤＣＭ及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液間で分配した。水相を２回ＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１１ｍｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：９．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６９（ｄ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，１Ｈ）７．７６（ｄ，１Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ）６．８４−７．０６（ｍ，２Ｈ）３．５０−３．７３（ｍ，４Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ，４Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２７，（Ｍ−Ｈ）３２５。

〔実施例７〕
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル

標題化合物を、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（０．４８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）から、２−［６−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル］−６−ベンゾチアゾールカルボン酸エチルエステルの製造に用いられた方法に従って製造し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィーでヘキサン中の１５％酢酸エチルを用いて精製した後、固体（０．２９ｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．９４（ｄ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，１Ｈ）８．００−８．１９（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，１Ｈ）４．３７（ｑ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）１．３６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１５。

〔実施例８〕
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸

２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル（０．２８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、エタノール（６ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。２ＭのＮａＯＨ（１．３ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で６時間撹拌し、その後、ヒートガンで５分間加熱し透明な溶液を得た。溶液を減圧下で蒸発させ、水を加え、混合物を濾過した。濾液を３ＭのＨＣｌで酸性にした。沈澱した固体を集め、水で洗浄し、乾燥し（Ｐ₂Ｏ₅上で減圧して）、標題化合物（０．２３ｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：１３．１３（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｄ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，１Ｈ）７．９５−８．２１（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８７，（Ｍ−Ｈ）２８５。

〔実施例９〕
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド

２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、チオニルクロリド（０．８ｍＬ）と混合し、室温で３時間撹拌し、次いで５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、中間体、２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニルクロリドを粗製生成物として得た。この酸クロリドをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（濃厚液、２ｍＬ）を加えた。反応溶液の撹拌を栓を付けずに室温で終夜行なった。生成した固体を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥し（Ｐ₂Ｏ₅上で減圧して）、標題化合物（２３ｍｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．９３（ｄ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，１Ｈ）７．９５−８．１９（ｍ，３Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８６，（Ｍ−Ｈ）２８４。

〔実施例１０〕
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド

２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、チオニルクロリド（１ｍＬ）に混合し、そして室温で３時間撹拌し、次いで５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、中間体、２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニルクロリドを粗製生成物として得た。この酸クロリドをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（４０％のメタノール溶液、２ｍＬ）を加えた。反応溶液の撹拌を栓を付けずに室温で終夜行なった。生成した固体を濾過で集め、水で洗浄し、乾燥し（Ｐ₂Ｏ₅上で減圧して）、標題化合物（３５ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．９２（ｄ，１Ｈ）８．５１−８．６８（ｍ，２Ｈ）８．３９（ｄｄ，１Ｈ）８．０９（ｄ，１Ｈ）７．９８（ｄ，１Ｈ）７．０４（ｄ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３００，（Ｍ−Ｈ）２９８。

〔実施例１１〕
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール

２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアール−６−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）を、チオニルクロリド（１ｍＬ）と混合し、室温で３時間撹拌し、次いで５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、中間体、２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニルクロリドを、粗製生成物として得た。この酸クロリドをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５ｍＬ）中のピロリジン（０．５ｍＬ）に加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。水を加え、反応混合物を２回ＤＣＭで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。固体を乾燥し（Ｐ₂Ｏ₅上で減圧して）、標題化合物を（４５ｍｇ）を灰色を帯びた白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．９２（ｄ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，１Ｈ）７．６７（ｄ，１Ｈ）７．０４（ｄ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｔ，２Ｈ）３．４５（ｔ，２Ｈ）１．７８−１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４０。

〔実施例１２〕
２−（６−ピぺラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン

（ａ）４−［５−（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

化合物４−［５−（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、２−ブロモ−６−ニトロベンゾチアゾール（０．５５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）から、２−［６−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル］−６−ベンゾチアゾールカルボン酸エチルエステルの製造に用いられた方法に従って製造した。但し、以下の様な変更を行った：後処理において、固体を濾別し、ＴＨＦ／水＝９／１で、次いで水で洗浄した。固体の生成物を乾燥した（Ｐ₂Ｏ₅上で減圧して）。濾液を３回ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。合わせた粗製固体をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製し、標題化合物（０．４７ｇ）を固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４２。

（ｂ）４−［５−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−［５−（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）に溶解した。７ＭのＮＨ₃のメタノール（２ｍＬ）溶液を加えた後、炭素上のパラジウム（１０％、１０ｍｇ）を加え、フラスコ内を排気し、水素ガスで充填した。反応混合物を水素雰囲気下で終夜振盪した。混合物を珪藻土を通して濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０〜３５／６５）で精製し、標題化合物（３８ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１２。

（ｃ）２−（６−ピぺラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（標題化合物）
４−［５−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（７０μＬ）を加えた。その後、反応混合物を４時間室温で撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ；１ｍＬ）を加えた後、２層に分離した。有機層をＨＣｌ（１Ｍ）で抽出し、合わせた水層をＮａＯＨ（２Ｍ）で塩基性（ｐＨ９〜１０）にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、標題化合物（１０ｍｇ）を乳白色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．７０（ｄ，１Ｈ）８．０７（ｄｄ，１Ｈ）７．６７（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄ，１Ｈ）６．９７（ｄ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）３．５３−３．６６（ｍ，４Ｈ）２．７７−２．９２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１１。

〔実施例１３〕
Ｎ−［２−（６−ピぺラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］メタンスルホンアミド

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−［５−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（３μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（３μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。粗製混合物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝５０／５０〜４０／６０）で精製し、中間体４−（５−｛６−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．４ｍｇ）を固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９０，（Ｍ−Ｈ）４８８。

この中間体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（３００μＬ）を加えた。その後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を窒素気流中で除去し、残留物をＤＭＦ（４００μＬ）に溶解し、分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．７１（ｄ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，１Ｈ）７．７２−７．８６（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄｄ，１Ｈ）６．８８（ｄ，１Ｈ）３．６３−３．７７（ｍ，４Ｈ）２．９５−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚＭ＋Ｈ３９０，Ｍ−Ｈ３８８。

〔実施例１４〕
２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩

４−［５−（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピぺラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、その後、室温で終夜撹拌した。溶媒を窒素ガスを吹きこんで除去し、残留した、粗製６−ニトロ−２−（６−ピぺラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール（ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３４２）を、直接、次の工程で用いた。このメタノール（３ｍＬ）中の残留物に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．２５ｍＬ）及びナトリウムシアノボロヒドリド（７４ｍｇ）を加え、次いで７０℃で５分間加熱した。濃厚な固体が生成し、更にメタノール（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。固体を氷冷メタノールで洗浄し、減圧下、Ｐ₂Ｏ₅上で乾燥し、中間体２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール・トリフルオロ酢酸塩（０．２６ｇ）を固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５６。

この中間体（０．２６ｇ）を、メタノール（８ｍＬ）に溶解し、アンモニア（７Ｍのメタノール溶液、２ｍＬ）を加えた。フラスコ内を排気し、アルゴンを吹き込んだ。パラジウム（炭素上１０％、３０ｍｇ）を加え、そしてフラスコ内を排気し、水素ガスを充填した。反応混合物を水素雰囲気下、終夜、室温で振盪した。その後、混合物を珪藻土を通して濾過し、減圧下で蒸発させ、標題化合物（０．２２ｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６７（ｄ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，１Ｈ）７．７０（ｄ，１Ｈ）７．０４（ｄ，１Ｈ）６．７４（ｄｄ，１Ｈ）６．６３（ｄ，１Ｈ）３．３３−４．０１（ｍ，６Ｈ）２．４２−２．５５（ｍ，４Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２６。

〔実施例１５〕
Ｎ−｛２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝アセトアミド

２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液間で分配し、水層を２回ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させ、遊離のアミンを得た。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の遊離のアミンに、アセチルクロリド（０．０１ｍＬ）及びピリジン（０．０１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄｄ，１Ｈ）７．８２（ｄ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．１３−７．２３（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｄ，１Ｈ）３．５７−３．７１（ｍ，４Ｈ）２．４３−２．５４（ｍ，４Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３６８，（Ｍ−Ｈ）３６６。

〔実施例１６〕
２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン

２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（３６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２３８ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１、７ｍＬ）中の混合物を、室温で終夜撹拌した。更にＤＣＭを加え、その後、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、中間体２，２，２−トリフルオロＮ−｛２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝アセトアミド（４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２２，（Ｍ−Ｈ）４２０。

このＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体（４３ｍｇ）に、リチウムアルミニウムヒドリド（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間還流し、次いで室温になるまで放置した。Ｎａ₂ＳＯ₄飽和水溶液を２滴加え、次いで酢酸エチルを加え、そして混合物を数分間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２５ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ：８．５９（ｄ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．１１（ｄ，１Ｈ）６．７５−６．８７（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｑ，２Ｈ）３．５５−３．７０（ｍ，４Ｈ）２．５０−２．６１（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０８，（Ｍ−Ｈ）４０６。

〔実施例１７〕
｛２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝カルバミン酸エチル

２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン・トリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液間で分配し、水層を２回ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させ、遊離のアミンを得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）中の遊離のアミンに対して、クロロギ酸エチル（１５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９７μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。更にＤＣＭを加え、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３７ｍｇ）を灰色を帯びた白色固体として得た。¹ＨＮＭＲδ：９．８１（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄ，１Ｈ）８．１５（ｄ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，１Ｈ）６．９１（ｄ，１Ｈ）４．０９（ｑ，２Ｈ）３．５０−３．６４（ｍ，４Ｈ）２．３０−２．３８（ｍ，４Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９８，（Ｍ−Ｈ）３９６。

〔実施例１８〕
Ｎ−メチル−２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン

標題化合物（１１ｍｇ、３８％）を、｛２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝カルバミド酸エチル（３７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を出発物質とし、そしてリチウムアルミニウムヒドリド（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応試薬として用い、２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミンの製造の項で記載した方法に従って、還元反応により製造した。但し、以下の変更を行った：反応混合物を１時間還流下で撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。粗製生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ：８．５９（ｄ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，１Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）６．９３（ｄ，１Ｈ）６．８２（ｄ，１Ｈ）６．７３（ｄｄ，１Ｈ）３．５５−３．６９（ｍ，４Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）２．４８−２．６０（ｍ，４Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４０。

〔実施例１９〕
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン

（ａ）２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン

２−ブロモ−６−ニトロベンゾチアゾール（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、室温で、鉄（０．５３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間激しく撹拌した後、更に鉄（０．３ｇ）及び酢酸（６ｍＬ）を加えた。５時間後混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．１２ｇ）を淡いピンク色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７４（ｄ，１Ｈ）７．０２（ｄ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，１Ｈ）３．８５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２９，２３１。

（ｂ）２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（標題化合物）
２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（９：１、３ｍＬ）中の混合物を、マイクロウエーブ反応器内で、アルゴン雰囲気下、１４０℃で１０分間加熱した。混合物を濾過し、ＴＨＦ／水（９：１）で洗浄した。ＤＣＭを濾液に加えた後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜７０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物（５７ｍｇ）を灰色を帯びた白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６８（ｄ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．０６（ｄ，１Ｈ）６．７０−６．８１（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５８。

〔実施例２０〕
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］アセトアミド

アセチルクロリド（３μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びピリジン（３μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して半分に濃縮し、そしてヘキサン数滴を加えた。固体の沈殿物を集め、減圧下で乾燥し、標題化合物（４ｍｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：１０．３０（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｄ，１Ｈ）８．５７（ｄ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，１Ｈ）８．０３（ｄ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，１Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３００，（Ｍ−Ｈ）２９８。

〔実施例２１〕
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］メタンスルホンアミド

メシルクロリド（３μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びピリジン（３μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で６日間撹拌した。数滴のヘキサンを加え、そして沈澱した固体を集め、減圧下で乾燥した。粗製生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチル）で精製し、標題化合物（８ｍｇ）を灰色を帯びた白色固体として得た。¹ＨＮＭＲδ：９．８４（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｄ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，１Ｈ）７．７７（ｄ，１Ｈ）７．７１（ｄ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，１Ｈ）６．７９（ｄ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３６，（Ｍ−Ｈ）３３４。

〔実施例２２〕
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン

ＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）中の２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸エチル（２２．５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４７ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。更に、ＤＣＭを加え、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させ、中間体［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］カルバミン酸エチル（７０ｍｇ）を固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３０、（Ｍ−Ｈ）３２８。

この中間体（７０ｍｇ）を、リチウムアルミニウムヒドリド（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と、２−［６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミンの製造の項に記載された方法に従って反応させた。粗製生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６０（ｄ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，１Ｈ）７．６６（ｄ，１Ｈ）６．８５（ｄ，１Ｈ）６．６９（ｄ，１Ｈ）６．６３（ｄｄ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７２。

〔実施例２３〕
６−ブロモ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール

２，６−ジブロモ−ベンゾチアゾール（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．３８２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（９：１、４ｍＬ）中の混合物を、マイクロウエーブ反応器内で、１４０℃で１０分間加熱した。その後、反応混合物を、シリカプラグを通し、ＤＣＭを溶離液として用いて濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％酢酸エチル）で精製し、次いで酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（６１ｍｇ）を固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．８３（ｄ，２Ｈ）８．２７（ｄｄ，１Ｈ）８．０３（ｄ，１Ｈ）７．９０（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，１Ｈ）６．８７（ｄ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２１。

〔実施例２４〕
２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール

標題化合物を、６−ブロモ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾールの製造の項に記載された方法に従って、２−ブロモ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（１．０９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（０．６９２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と反応させることにより製造した。粗製生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２％メタノール）で精製し、標題化合物（０．５７ｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．８８（ｄ，１Ｈ）８．５８（ｔｄ，１Ｈ）７．９８（ｄ，１Ｈ）７．７６（ｄ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６１。

〔実施例２５〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のメチルアミン（８Ｍのエタノール溶液、５ｍＬ）中の混合物を、マイクロウエーブ反応器内で、１００℃で５分間加熱した。混合物を水で希釈し、固体の生成物を濾過して集め、減圧下で乾燥し、標題化合物（０．１７ｇ）を固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．６４（ｄ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，１Ｈ）７．８３（ｄ，１Ｈ）７．６４（ｄ，１Ｈ）７．２１（ｄ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，１Ｈ）６．５８（ｄ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７１．９。

〔実施例２６〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン

２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）ピリジン（１．０ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中の混合物を、マイクロウエーブ反応器内で、１００℃で９分間加熱した。混合物を水で希釈し、その後室温まで冷却し、生成した沈殿物を濾過して集め、乾燥した。粗製生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（７１ｍｇ）を固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７５（ｄ，１Ｈ）８．６６（ｄ，１Ｈ）８．５６（ｄｄ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，１Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）７．６６−７．７６（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄ，１Ｈ）７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄｄ，１Ｈ）６．５０（ｄ，１Ｈ）５．１８（ｔ，１Ｈ）４．６７（ｄ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４８．９。

〔実施例２７〕
２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール

５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（触媒量）の臭化水素（４８％水溶液、２ｍＬ）中の混合物を、マイクロウエーブ反応器内で、１２０℃で１０分間加熱した。溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、水層を２回クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２２ｍｇ）を固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：９．７８（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｄ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）７．１７（ｑ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，１Ｈ）６．５７（ｄ，１Ｈ）２．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５７．９。

〔実施例２８〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン

２−ブロモ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（１．１４ｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．２３ｇ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（１７０ｍｇ、０．０５当量）及び２．０ＭのＫ₂ＣＯ₃水溶液（１０ｍｌ、４当量）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を、アルゴン雰囲気下、撹拌しつつ、８０℃で２時間加熱した。引き続いて酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、その後、溶液を珪藻土上で減圧下濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝９９／１〜９５／１）で精製し、標題化合物（７３０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．５６（ｄ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．８２（ｄ，１Ｈ）７．６４（ｄ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，１Ｈ）６．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）６．５５（ｄ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５８．１。

〔実施例２９〕
［Ｎ−ジメチル−³Ｈ₆］−［５−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチルアミン

５−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（０．７ｍｇ、２．７μｍｏｌ）を、塩基として水素化ナトリウム（４ｍｇ）を含むＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の［³Ｈ］メチルヨージド（１００ｍＣｉ、１．２μｍｏｌ）と混合し、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（８．４ｍＣｉ、８％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９８。

〔実施例３０〕
［Ｎ−ジメチル³Ｈ₆］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール

［Ｎ−ジメチル³Ｈ₆］−［５−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチルアミン（５ｍＣｉ、０．０６μｍｏｌ）を、ナトリウムチオフェノキシド（４ｍｇ）のＮ−メチルピロリジノン（０．４ｍＬ）溶液と混合し、そしてマイクロウエーブ反応器内で、２５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４．６ｍＣｉ、９２％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚＭ＋Ｈ２８４；³ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ中、プロトンを分離）δ：２．９０（ｓ，ＣＨＴ ₂ ）２．８８（ｓ，ＣＴ ₃ ）、相対強度１：９．１。

〔実施例３１〕
［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−［５−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン

５−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（３．６ｍｇ、１４μｍｏｌ）を、塩基として水素化ナトリウム（２４ｍｇ）を含む、ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中の［³Ｈ］メチルヨージド（３０ｍＣｉ、０．３５μｍｏｌ）と、６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１７ｍＣｉ、５７％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７８。

〔実施例３２〕
［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール

［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−［５−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン（１２．７ｍＣｉ、０．１５μｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（０．４ｍＬ）中のナトリウムチオフェノキシド（４．４ｍｇ）と混合し、そしてマイクロウエーブ反応器内で、２５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１１ｍＣｉ、８７％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚＭ＋Ｈ２６４；³ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ中、プロトンを分離）δ：３．１４（ｓ，ＣＨＴ ₂ ）３．１１（ｓ，ＣＴ ₃ ）、相対強度１：９．６。

〔実施例３３〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン

２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（０．２０１ｇ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の２Ｍのジメチルアミンを、マイクロウエーブオーブン内で、１００℃で５分間加熱した。水を加え、そして沈澱した生成物を濾過し、水で洗浄し、デシケーター中のＰ₂Ｏ₅で乾燥し、生成物（０．１９３ｇ）を淡いベージュ色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．７１（ｄ，１Ｈ）８．０７（ｄｄ，１Ｈ）７．８４（ｄ，１Ｈ）７．６５（ｄ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，１Ｈ）６．７７（ｄ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８６。

〔実施例３４〕
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール

５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（１３１ｍｇ）を、２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールの製造に用いられる手順に従った。中和した後、水相をジクロロメタンで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。メタノールから再結晶し、標題化合物（７５ｍｇ）を淡いベージュ色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．７５（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｄ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，１Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ）７．３６（ｄ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，１Ｈ）６．７７（ｄ，１Ｈ）３．１２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７２。

〔実施例３５〕
２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール

無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の１，３−ベンゾチアゾール（０．１００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に、５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（０．１６８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応溶液を封管中アルゴン雰囲気下、１５０℃で１時間加熱した。水及びジクロロメタンを加え、層を分離した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製し、標題化合物（７１ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．２６（ｓ，２Ｈ）８．２０（ｄ，１Ｈ）８．０９（ｄ，１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４４。

〔実施例３６〕
５−（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

（ａ）６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ニコチンアミド

３−メトキシアニリン（３．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、６−フルオロニコチン酸（４．４１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２９８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．４８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液を滴下した。その後、溶液を室温まで温め、そして１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機相をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（定量的）をオレンジ色の固体として得、それを更に精製せずに次の工程で用いた。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４７。

（ｂ）６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボチオアミド

６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ニコチンアミド（１．００ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてヘキサメチルジシロキサン（１．６５ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、撹拌しつつ加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、五硫化リン（２．２３ｇ）と更にトルエン（７ｍＬ）を一緒に加え、そして反応混合物を１００℃で３．５時間加熱した。室温まで冷却した後、トルエンを減圧下で除去し、水及びＤＣＭを加え、そして層を分離させた。水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をカラム・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）で精製し、標題化合物（０．３３７ｇ）を黄色の油状物質として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：１１．９８（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｄ，１Ｈ）８．３１−８．４６（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｔ，１Ｈ）７．２３−７．４９（ｍ，３Ｈ）６．８９（ｄｄ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６３。

（ｃ）２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール

６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボチオアミド（０３１７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、初めにエタノールで濡らし、そしてＮａＯＨ（３０％水溶液、０．３０ｍＬ）を加えた。混合物を水で希釈し、最終的に１０％ＮａＯＨの懸濁液を得た。この混合物を一部ずつ１分間隔で、カリウムヘキサシアノフェラート（ＩＩＩ）（１．５９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の水溶液（３．２ｍＬ）に、撹拌しつつ８５℃で加えた。次いで、反応混合物を８５℃で更に４５分間加熱した。室温まで冷却した後、水及びＤＣＭを加え、層を分離させた。水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製し、標題化合物（６１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．８９（ｄ，１Ｈ）８．４４−８．５２（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｄ，１Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６１。

（ｄ）５−（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（標題化合物）
２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（５９．２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）に、エタノール（８Ｍ、２ｍＬ）中のメチルアミンを加え、そして反応混合物を、マイクロウエーブオーブン内で、１００℃で５分間加熱した。水及びジクロロメタンを加え、層を分離した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。未精製の物質をカラム・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０〜５０／５０）で精製し、標題化合物（３９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．６８（ｄ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，１Ｈ）７．９１（ｄ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ）７．２７（ｑ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，１Ｈ）６．５９（ｄ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７２。

〔実施例３７〕
２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール５−オール

５−（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（２９．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を、２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールの製造に用いられた手順に従った。中和後、沈澱した生成物を濾過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥し、標題化合物（２３ｍｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，
１Ｈ）７．５９（ｄ，１Ｈ）６．９８−７．１６（ｍ，２Ｈ）６．６７（ｄｄ，１Ｈ）６．３８（ｄ，１Ｈ）２．６６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５８。

〔実施例３８〕
２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール５−アミン

標題化合物を、１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾールを製造するのに用いられた方法に従って製造した。粗製物質を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１２ｍｇ）を淡いベージュ色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．６２（ｄ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，１Ｈ）７．６１（ｄ，１Ｈ）７．１９（ｑ，１Ｈ）７．０７（ｄ，１Ｈ）６．６９（ｄｄ，１Ｈ）６．５６（ｄ，１Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）２．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５７。

〔実施例３９〕
Ｎ−エチル−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン

マイクロウエーブ加熱用のガラス瓶の中に、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（７５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、水（１．２ｍＬ）及びエチルアミンの水溶液（７０％、１．２ｍＬ）を加え、そして反応溶液をマイクロウエーブオーブン中、１００℃で５分間加熱した。沈澱した生成物を濾過し、水で洗浄し、デシケーター中のＰ₂Ｏ₅上で乾燥し、生成物（６７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．６２（ｄ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，１Ｈ）７．８２（ｄ，１Ｈ）７．６４（ｄ，１Ｈ）７．２３（ｔ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，１Ｈ）６．５７（ｄ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．３３−３．４０（ｍ，２Ｈ）１．１６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８６。

〔実施例４０〕
２−［６−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール

Ｎ−エチル−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（５２．８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（１Ｍ、９２５μＬ）中のＢＢｒ₃を加えた。反応溶液を０℃で３時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ₃（飽和水溶液）で中和した。沈澱した生成物を濾過し、水及びＤＣＭで洗浄し、乾燥した。（ＭｅＯＨ／トルエン）から再結晶し、標題化合物（１１ｍｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．５８（ｄ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．３４（ｄ，１Ｈ）７．１９（ｔ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，１Ｈ）６．５６（ｄ，１Ｈ）３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ）１．１６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７２。

〔実施例４１〕
Ｎ−エチル−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

マイクロウエーブ加熱用のガラス瓶の中に、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（７５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、水（２．０ｍＬ）及びエチルメチルアミン（０．５０ｍＬ）を加え、反応溶液をマイクロウエーブオーブン内で、１００℃で５分間加熱した。沈澱した生成物を濾過し、水で洗浄し、デシケーター中のＰ₂Ｏ₅上で乾燥し、生成物（７０ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．７１（ｄ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，１Ｈ）７．６６（ｄ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，１Ｈ）６．７６（ｄ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）１．１２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３００。

〔実施例４２〕
２−｛６−［エチル（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール

Ｎ−エチル−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（５５．４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、２−［６−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールの項に記載された手順に従った。メタノールからの再結晶により、標題化合物（２３．７ｍｇ）を、淡黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．７５（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，１Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，１Ｈ）６．７５（ｄ，１Ｈ）３．６３（ｑ，２Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）１．１１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８６。

〔実施例４３〕
６−メトキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ベン
ゾチアゾール

６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．１当量）を、無水の脱気したＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（７２．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をアルゴン雰囲気下、１５０℃で３時間加熱した。約４０℃に冷却した後、反応混合物を濾過し、フィルターをＤＭＦで洗浄した。濾液を遠心分離機で濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１１ｍｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．８８−８．９５（ｍ，１Ｈ）８．４４（ｄ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，１Ｈ）８．００（ｄ，１Ｈ）７．４２（ｄ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１１。

〔実施例４４〕
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール

６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．１当量）を、６−メトキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾールの製造に用いられた手順に従って反応させた。この反応により、標題化合物（６ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．５２（ｄ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，１Ｈ）７．９６（ｄ，１Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６１。

〔実施例４５〕
６−メトキシ−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール

６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン（１．１当量）を、６−メトキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾールの製造に用いられた手順に従って反応させた。この反応により、標題化合物（３ｍｇ）を褐色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δｐｐｍ：９．１１（ｄ，１Ｈ）８．４６（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，１Ｈ）７．９６（ｄ，１Ｈ）７．４１（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２１。

〔実施例４６〕
２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール

６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（３５ ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−エトキシピリジン（１．１当量）を、６−メトキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾールの製造に用いられた手順に従って反応させた。この反応により、標題化合物（１７ｍｇ）を淡いベージュ色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．８１（ｄ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，１Ｈ）７．９３（ｄ，１Ｈ）７．７２（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，１Ｈ）６．９７（ｄ，１Ｈ）４．４０（ｑ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）１．３６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８７。

〔実施例４７〕
６−メトキシ−２−（２−ピぺラジン−１−イルピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール

６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ピぺラジン−１−イルピリミジン（１．１当量）を、６−メトキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾールの製造に用いられた手順に従って反応させた。この反応により、標題化合物（３ｍｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δｐｐｍ：８．８４（ｓ，２Ｈ）７．８３（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，１Ｈ）３．８７−３．９４（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）２．９０−２．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２８。

〔実施例４８〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン

６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（０．１６５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（０．２４２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾールの製造に用いられた手順に従って反応させた。但し、反応溶液をマイクロウエーブ反応器内で、１７０℃で３時間加熱した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、次いで、アセトニトリルから再結晶して、標題化合物（１０ｍｇ）を無色の針状結晶として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．９２（ｓ，２Ｈ）７．９０（ｄ，１Ｈ）７．３４（ｄ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８７。

〔実施例４９〕
２−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール

５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（０．１９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中のスラリーに、アルゴン雰囲気下、０℃で、撹拌しつつ、ＢＢｒ₃（１ＭのＤＣＭ溶液、４．１ｍＬ）を注射器から加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、６．５時間かけて室温に戻し、その間乾燥管（ＣａＣｌ₂）を付けて撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を注意深く加え、そして混合物を室温で終夜激しく撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、濃縮し、シリカを通して濾過した（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）。ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１２ｍｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．８９（ｓ，２Ｈ）７．７９（ｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，１Ｈ）３．２２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７３。

〔実施例５０〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン

６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（０．１００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．１７１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾールで用いられた手順に従って反応させた。但し、反応溶液をマイクロウエーブ反応器内で、１７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、混合物を濾過した。相を分離させ、そして水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をブラインで２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ傾斜溶離液）で精製し、標題化合物（５４ｍｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．９３（ｓ，２Ｈ）７．９１（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，１Ｈ）５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７３。

〔実施例５１〕
２−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール

５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．１４６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、２−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールの製造で用いられた手順に従って反応させた。溶媒を蒸発させた後、得られた残留物をＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１１ｍｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，１Ｈ）２．８８（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５９。

〔実施例５２〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン

２−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（０．３００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．３２６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ₂ＣＯ₃水溶液（３ｍＬ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで戻し、そしてシリカを通して濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ及びＤＭＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ傾斜溶離液）で精製し、標題化合物（０．１７１ｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．８３（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）７．７０（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｂｒｓ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５９。

〔実施例５３〕
６−メトキシ−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール

６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾールの製造に用いられた手順に従って反応させた。但し、反応溶液をマイクロウエーブ反応器内で、１５０℃で１５分間加熱した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製し、標題化合物（１３ｍｇ）を白色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１３（ｓ，２Ｈ）７．９７（ｄ，１Ｈ）７．３８（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，１Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７４。

〔実施例５４〕
６−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン

６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び６−ブロモピリジン−３−アミン（７６ｍｇ、０．４４ ｍｍｏｌ）を、２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾールの製造に用いられた手順に従って反応させた。但し、反応溶液をマイクロウエーブ反応器内で、１７０℃で１．５時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを加え、混合物を濾過した。濾液相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして、減圧下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で、次いで分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２２ｍｇ）を灰色を帯びた白色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｄ，１Ｈ）７．３８（ｄ，１Ｈ）７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｂｒｓ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５８。

〔実施例５５〕
６−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン

６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（０．１３６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ；M. A. Matulenko et al., Bioorg. Med. Chem. 2005、 13、 3705.）及び６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン（０．１９９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾールの製造に用いられた手順に従って反応させた。但し、以下の点を変更した：１０ｍｏｌ％のビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を用い、ＤＭＦの量を減少させ（２ｍＬ）、反応混合物を１５０℃で４．５時間加熱した後、シリカの短いプラグを通して濾過し、ＤＣＭ及びＤＭＦで濯いだ。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ傾斜溶離液）で精製した。標題化合物（０．１００ｇ）を黄色の固体として単離した。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１９−８．１５（ｍ，２Ｈ）７．９０（ｄ，１Ｈ）７．３８（ｄ，１Ｈ）７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８６。

〔実施例５６〕
２−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール

６−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン（６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、撹拌しつつ、ＢＢｒ₃（１ＭのＤＣＭ溶液、 １．１ｍＬ）を注射器から加えた。５分間撹拌した後、反応混合物を室温に戻し、その間乾燥管（ＣａＣｌ₂）付きで撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を注意深く加え、混合物を室温で更に４時間激しく撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、水相をＥｔＯＡｃで終夜連続抽出した。有機層を濃縮して、標題化合物（１５ｍｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．７４（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，１Ｈ）８．０１（ｄ，１Ｈ）７．７６（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｄ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，１Ｈ）３．０４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７２。

〔実施例５７〕
６−メトキシ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール

２−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（４９ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン（７０ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）を、５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミンの製造に用いられた手順に従って反応させた。但し、以下の点を変更した：反応溶液を４時間加熱し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１に溶解し、シリカを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（０．６ｍｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７９（ｄ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，１Ｈ）７．９０（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，１Ｈ）６．７１（ｄ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．８７−３．８３（ｍ，４Ｈ）３．６７−３．６３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２８。

〔実施例５８〕
２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール

５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールの製造で用いられた手順に従った。中和した後、沈澱物を濾過し、水で洗浄した。粗製固体を、温ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５／５中でスラリー化させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製し、そして再度クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、標題化合物（６５ｍｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲδ：９．７４（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，１Ｈ）６．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）６．５５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４４。

〔実施例５９〕
２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール

２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン（１６３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミンの製造で用いられた手順に従って反応させた。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製し、標題化合物（７３ｍｇ）を灰色を帯びた白色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．８１（ｄ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，１Ｈ）８．１０（ｄ，１Ｈ）７．９８（ｄ，１Ｈ）７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）３．７４−３．７０（ｍ，４Ｈ）３．６５−３．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９８。

〔実施例６０〕
６−フルオロ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール

２−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミンの製造で用いられた手順に従って反応させた。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製し、標題化合物（１２６ｍｇ）を灰色を帯びた白色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．７９（ｄ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，１Ｈ）８．０５−７．９７（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）３．７３−３．６９（ｍ，４Ｈ）３．６４−３．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１６。

〔実施例６１〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド

６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（０．１００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピリジン−２−カルボキシアミド（０．１４６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾールの製造で用いられた手順に従って反応させた。但し、以下の点を変更した：１０ｍｏｌ％のビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を用い、ＤＭＦの量を減少（３ｍＬ）させた。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１０ｍｇ）を灰色を帯びた白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：９．２５（ｄｄ，１Ｈ）８．５６（ｄｄ，１Ｈ）８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，１Ｈ）８．０４（ｄ，１Ｈ）７．８１（ｄ，１Ｈ）７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８６。

〔実施例６２〕
２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール

（ａ）２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール

２−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（０．８３２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を、２−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールの製造で用いられた手順に従った。但し、以下の点を変更した：４．４当量のＢＢｒ₃溶液を用い、終夜撹拌後、混合物をＭｅＯＨ中に注ぎ、そして減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の残留物のスラリーを、シリカを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１０／１及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１で溶離した。粗製生成物をＥｔＯＡｃから再結晶し、２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（０．６０２ｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲδ：１０．００ｂｒｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，１Ｈ）。

（ｂ）２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（標題化合物）
２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン（６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミンの製造で用いられた手順に従って反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物（２１ｍｇ）を灰色を帯びた白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．７１（ｄ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，１Ｈ）７．７７（ｄ，１Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ）６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ）３．７３−３．６９（ｍ，４Ｈ）３．６１−３．５６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１４。

〔実施例６３〕
５−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（６．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（７９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、マイクロウエーブ反応器内で、１５０℃で１０分間加熱した。次いで、２−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（９３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、更に、別のバッチのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（６．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ₂ＣＯ₃水溶液（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物をマイクロウエーブ反応器内で、１００℃で５分間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ₂Ｏ間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（８ｍｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ：ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６１（ｄ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，１Ｈ）７．８７（ｄｄ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，１Ｈ）７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ）６．５５（ｄ，１Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６０，（Ｍ−Ｈ）２５８。

〔実施例６４〕
５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド

（ａ）５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−カルボキシアミド

５−ブロモ−２−ピリジンカルボキシアミド（０．１００ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（０．２１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下、マイクロウエーブ反応器内で、３００Ｗの電力で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ傾斜溶離液）で精製し、５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−カルボキシアミド（９８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８７。

（ｂ）５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（標題化合物）
２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（３８μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−カルボキシアミド（９７ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下、マイクロウエーブ反応器内で、１６０℃で３０分間加熱した。沈澱物を濾過し、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１→ＤＣＭ／アセトン＝１／１）で精製し、標題化合物（２３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：９．３１（ｄｄ，１Ｈ）８．６３（ｄｄ，１Ｈ）８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）８．２６−８．１９（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｄ，１Ｈ）７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５６。

〔実施例６５〕
５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

（ａ）（５−ブロモピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＮａＨＭＤＳ（８８ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を、５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１５．０ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．０ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）に、０℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ₃飽和水溶液間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。シリカを通して濾過し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１で溶離して、（５−ブロモピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．７ｇ）を、淡黄色の油状物質として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．４８（ｄ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．６４（ｄ，１Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）。

（ｂ）［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ｎ−ＢｕＬｉ（２７ｍＬ、２．５Ｍ）を、（５−ブロモピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．７ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、撹拌しつつ徐々に加えた。５分後、−７８℃でトリイソプロピルボラート（２８．５ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ネオペンチルグリコール（６．４ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで戻し、そして２．５日撹拌した。反応溶液を水（３００ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、残留物を２回連続してフラッシュ・クロマトグラフィー（各々ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１→１／４、及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２４／１）で精製し、生成物（２．２３ｇ）を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲδ：８．５７（ｄｄ、１Ｈ）７．９４（ｄｄ、１Ｈ）７．６５（ｄｄ、１Ｈ）３．７６（ｓ、４Ｈ）３．３０（ｓ、３Ｈ）１．４７（ｓ、９Ｈ）０．９６（ｓ、６Ｈ）。

（ｃ）［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２−クロロベンゾチアゾール（３１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及び［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン２−イル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミンの製造に用いられた手順に従って反応させた。１時間後、混合物を減圧下、８０℃で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ及びＨ₂Ｏ間で分配した。有機相を濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ傾斜溶離液）で精製し、生成物（５３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４２。

（ｄ）５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（標題化合物）
［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ₃飽和水溶液間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．７０（ｄ，１Ｈ）８．０６（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，１Ｈ）７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｂｒｑ，１Ｈ）６．５９（ｄ，１Ｈ）２．８６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４２，（Ｍ−Ｈ）２４０。

〔実施例６６〕
２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール

２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（２３ｍｇ、８０μｍｏｌ）を、２−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールの製造で用いられた手順に従って反応させた。但し、以下の点を変更した：反応混合物を終夜放置して室温まで戻し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４ｍｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ：ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６９（ｄ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，１Ｈ）７．７９（ｄ，１Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，１Ｈ）６．８６（ｄ，１Ｈ）４．３９（ｑ，２Ｈ）１．４１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７３。

〔実施例６７〕
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール

２−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（４９ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、 ５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミンの製造で用いられた手順に従って反応させた。但し、以下の点を変更した：反応溶液を２時間撹拌し、そして終夜放置して室温に戻した。混合物をシリカプラグを通して濾過し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ＤＣＭで溶離した。濾液の体積を遠心分離で減少させ、残留物をＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４．２ｍｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ：ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．９３（ｄ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，１Ｈ）７．９２（ｄ，１Ｈ）７．６８（ｄ，１Ｈ）７．４３（ｄ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）。

〔実施例６８〕
２−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ベンゾチアゾール

２−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾールの製造で用いられた手順に従って反応させ、標題化合物（０．２ｍｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ：ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．５１（ｄ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，１Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）７．４３（ｄ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，１Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９１。

〔実施例６９〕
５−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］［１，３］ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］［１，３］ベンゾチアゾール（９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１１２ ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾールの製造に用いられた手順に従って反応させた。但し、以下の点を変更した：５ｍｏｌ％のビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を用い、反応溶液をマイクロウエーブオーブン内で、アルゴン雰囲気下、１７０℃で３０分間加熱した。粗製物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製し、標題化合物（５６ｍｇ）を黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．６２（ｄ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｑ，１Ｈ）６．５７（ｄ，１Ｈ）６．１３（ｓ，２Ｈ）２．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８６。

〔実施例７０〕
６−メトキシ−２−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール

６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−（メチルチオ）ピリジン（１．１当量）を、６−メトキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾールの製造で用いられた手順に従って反応させた。この反応により標題化合物（１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．５２（ｄ，１Ｈ）８．２２（ｄ，１Ｈ）７．９５（ｄ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８９。

〔実施例７１〕
６−メトキシ−２−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール

マイクロウエーブ加熱器のガラス瓶内に、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、水（２．５ｍＬ）及びピロリジン（０．５０ｍＬ）を加え、反応溶液をマイクロウエーブオーブン内で、１００℃で５分間加熱した。沈澱物を濾過し、水及びメタノールで洗浄し、デシケーター中のＰ₂Ｏ₅上で乾燥し、標題化合物（７６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７７（ｄ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，１Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｄ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，１Ｈ）６．４４（ｄ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．６３−３．４６（ｍ，４Ｈ）２．１１−１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１２。

〔実施例７２〕
２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド

ａ）２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド

２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びチオニルクロリド（２ｍＬ）を混合し、そして室温で１時間、次いで６０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＣＨＣｌ₃（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＮＨ₃（約７ＮのＭｅＯＨ溶液、５ｍＬ）を、０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ及びＨ₂Ｏ間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、生成物（７７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１３，（Ｍ−Ｈ）２１１。

ｂ）［５−（６−カルバモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（３０ｍｇ、 ０．０３６ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ₂ＣＯ₃（０．８ｍＬ）水溶液のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ及びＨ₂Ｏ間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ傾斜溶離液）で精製し、生成物（６６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）３８３。

ｃ）２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド（標題化合物）
［５−（６−カルバモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中のスラリーに、撹拌下、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．７４（ｄ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．１１−７．９４（ｍ，４Ｈ）７．５０−７．３６（ｍ，２Ｈ）６．６０（ｄ，１Ｈ）２．８７（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８５。

〔実施例７３〕
２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）ベンゾチアゾール−６−アミン

ａ）（２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

トリエチルアミン（１．９４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（２．７６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（３．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）溶液に加え、そして反応混合物を、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ傾斜溶離液）で精製し、（２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２９，３３１。

ｂ）（５−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

（２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、［５−（６−カルバモイル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造で用いられた手順に従って反応させた。これにより、生成物（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）４５５。

ｃ）２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）ベンゾチアゾール−６−アミン（標題化合物）
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、（５−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０８８ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．５５（ｄ、１Ｈ）７．９０（ｄｄ、１Ｈ）７．５９（ｄ、１Ｈ）７．１２（ｂｒｑ、１Ｈ）７．０５（ｓ、１Ｈ）６．７４（ｄｄ、１Ｈ）６．５５（ｄ、１Ｈ）５．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）２．８３（ｄ、３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５７、（Ｍ−Ｈ）２５５。

〔実施例７４〕
Ｎ−メチル−２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）ベンゾチアゾール−６−アミン

（ａ）（５−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＮａＨ（９５％、４．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、（５−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃に冷却し、そしてＭｅＩ（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ傾斜溶離液）で精製し、生成物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７１。
（ｂ）Ｎ−メチル−２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）ベンゾチアゾール−６−アミン（標題化合物）
（５−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）ベンゾチアゾール−６−アミンの製造に用いられた手順に従って反応させた。この反応により、標題化合物（２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．５６（ｄ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，１Ｈ）７．６３（ｄ，１Ｈ）７．１２（ｂｒｑ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）６．７５（ｄｄ，１Ｈ）６．５５（ｄ，１Ｈ）５．９９（ｂｒｑ，１Ｈ）２．８４（ｄ，３Ｈ）２．７３（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７１。

前駆体実施例
以下に、多くの本発明の非限定的な実施例を示す。以下に例示する化合物は、本発明の［¹¹Ｃ］メチルで標識化された化合物の製造のための前駆体として有用である。これらの前駆体の製造に用いられる一般的な方法は、本明細書中の実施例化合物の製造に用いられた方法と同一であった。

〔前駆体実施例１〕
５−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン

（ａ）６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン

２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（５．４０ｇ、１．２当量）及びイミダゾール（２．４６ ｇ、１．２当量）のＤＭＦ（１６０ｍｌ）溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水及び酢酸エチル間で分配した。水相を２回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。かくして得られた粗製生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーで、傾斜溶離液（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物（３．０ｇ）を黄色味を帯びた固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：７．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）７．１８（ｄ，１Ｈ）７．１６（ｄ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，１Ｈ）０．９５（ｓ，９Ｈ）０．１６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８１。

（ｂ）２−ブロモ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール

０℃に冷却した、６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及び銅（ＩＩ）ブロミド（２．４０ｇ、１．５当量）のアセトニトリル（７０ｍｌ）中の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２７ｍｌ、１．５当量）を一度に加えた。反応混合物を放置して周囲温度に戻し、そして更に５時間撹拌した後、水及び酢酸エチル間で分配した。水相を２回酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機物を、水及びブラインで連続して洗浄した後、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。得られた粗製混合物を、傾斜溶離液（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．９５ｇ）を赤色の油状物質として得た。
¹ＨＮＭＲδ：７．８５（ｄ，１Ｈ）７．６２（ｄ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，１Ｈ）０．９６（ｓ，９Ｈ）０．２２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４４，３４６。

（ｃ）２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール

２−ブロモ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール（５００ ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３８３ｍｇ、１．２当量）、炭酸カリウム水溶液（２．０Ｍ、２．９ｍｌ、４．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１１９ｍｇ、０．１０当量）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）中の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物にＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。かくして得られた粗製生成物を、傾斜溶離液（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２３７ｍｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲδ：９．７４（ｓ、１Ｈ）８．５３（ｄ、１Ｈ）７．９４（ｄｄ、１Ｈ）７．７３（ｄ、１Ｈ）７．３５（ｄ、１Ｈ）６．９３（ｄｄ、１Ｈ）６．６１（ｓ、２Ｈ）６．５５（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４４。

（ｄ）５−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（標題化合物）
２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（１７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（１２１ｍｇ、１．１当量）及びイミダゾール（１２４ｍｇ、２．５当量）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水及び酢酸エチル間で分配した。水相を２回酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。かくして得られた粗製生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びメタノール（９５／５）の混合物を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２００ｍｇ）を白色固体として得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．５６（ｄ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ）７．５４（ｄ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，１Ｈ）６．６７（ｓ，２Ｈ）６．５６（ｄ，１Ｈ）０．９７（ｓ，９Ｈ）０．２２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５８。

〔前駆体実施例２〕
５−［６−（エトキシメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン

クロロメチルエチルエーテル（０．２４ｍＬ）を、高速撹拌中の２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（０．３１９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．５４３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１→９５／５）で精製し、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲδ：８．５７（ｄ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，１Ｈ）７．８４（ｄ，１Ｈ）７．７１（ｄ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，１Ｈ）６．６６（ｂｒｓ，２Ｈ）６．５６（ｄ，１Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）３．６９（ｑ，２Ｈ）１．１５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０２，（Ｍ−Ｈ）３００。

¹¹ Ｃ−標識化化合物の実施例
本発明の化合物の非限定的な実施例を以下に示す。対応する非標識化類似化合物は、本明細書に記載する競合結合測定において、２０μＭ未満のＩＣ₅₀を示す。

〔¹¹Ｃ−実施例１〕
［Ｎ−メチル−¹¹Ｃ］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール

本明細書に記載したようにして製造した非標識化の２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールを、分析用対照及び標準として用いた。その他の使用した化学物質及び試薬は、市販の分析グレードであった。［¹¹Ｃ］メタンは、¹⁴Ｎ（ｐ，α）¹¹Ｃ反応により、水素１０％を有する窒素雰囲気下、１８ＭｅＶのプロトンで、GEMS PETトレースサイクロトロンを用いて得られた。［¹¹Ｃ］メタンを、Ｉ₂を含有する加熱されたカラムを通して、［¹¹Ｃ］メチルヨージドを得た（Larsen et al., Appl. Radiat. Isot. 1997、48、153 and Sandell et al J. Labelled Compd Radiopharm. 2000、43、331）。生成した［¹¹Ｃ］ＭｅＩを、室温で、５−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．５ｍｇ）、ＤＭＳＯ（３００μｌ）及びＫＯＨ（１０ｍｇ）を含有する容器内に捕捉した。次いで、反応混合物を１２５℃、５分間加熱した後で、ＴＢＤＭＳ基を、水（２００μｌ）を用いて室温で２分間処理することにより脱離した。かくして得られた粗製物質を、Waters社製のμBondapak C-18カラム（３００×７．８ｍｍ、１０ｍｍ）を用い、ＵＶ−検出器（λ＝２５４ｎｍ）及び放射検出用のＧＭ管を備え、移動層としてＣＨ₃ＣＮ／ＨＣＯ₂ＮＨ₄（０．１Ｍ）水溶液＝３０／７０（体積比）を、流速＝６ｍｌ／ｍｉｎの条件で用いた逆相ＨＰＬＣにより精製した。得られた標題化合物を分析し、約５０％の［¹¹Ｃ］ＭｅＩが導入され、放射化学純度が＞９９％であり、比放射能が３８６１Ｃｉ／ｍｍｏｌであることが分かった。

生物学的実施例
［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール（実施例３２）及び［Ｎ−メチル−¹¹Ｃ］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール（¹¹Ｃ−実施例１）、本発明の両化合物は、これらの名称か又は「［³Ｈ］ＡＺＡＤ」及び「［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤ」のそれぞれによって、以下に言及される。以下の化合物は比較化合物として使用され、以下の文章ではそれらの表示された対応する名称によって言及される。

本発明の化合物は、以下のアッセイ／実験／研究の１つ又は幾つかにおいて試験された。

競合結合分析
競合結合を、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液中、２．７ｎＭの［³Ｈ］ＰＩＢ（又はそのように記載されている場合は別の³Ｈ標識放射性リガンド）の合成Ａβ１〜４０を用いて、ＤＭＳＯ中に原溶解した種々の濃度の非放射性化合物を添加することによって、３８４ウェルのＦＢフィルタープレートで実施した。結合混合物を室温で３０分間インキュベートした後減圧濾過し、続いて１％Triton-X100で２回洗浄した。その後シンチレーション液をフィルタープレート上に回収したＡβ１〜４０に添加し、そして結合した残存放射性リガンド（［³Ｈ］ＰＩＢ又は別の³Ｈ−標識化放射性リガンド）の活性を、PerkinElmer社の1450 Microbetaを用いて測定した。

解離実験
解離実験を９６ウェルのポリプロピレン深ウェルプレートで実施した。ｐＨ７．５リン酸緩衝液中２μＭのヒト合成Ａβ１〜４０原線維、又は対照として緩衝液単独を、９ｎＭの本発明の³Ｈ−標識化放射性リガンドと４時間室温でインキュベートした。解離は、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液中４％ＤＭＳＯ中で、同一容量の本発明の非標識化化合物又は対照化合物（１０μＭ）を、種々の時点で添加することによって開始した。インキュベーションの終了時点でＡβ１〜４０原線維になお結合していた放射活性を、０.１％Triton−X100を含有する洗浄緩衝液を用いてBrandel装置にて濾過後に、ＦＢフィルター上で検出した。

生体内ラット脳内侵入試験
ｉ.ｖ.投与後の脳曝露を、カセット投与を用いてラット脳で測定した。４つの異なる化合物を投与した後、投与後２分と３０分後に血漿及び脳をサンプリングした。３０分後に対する２分後の脳中濃度の比、及び２分後に脳で観測された値の総注射用量に対する割合を算出した。化合物濃度は、エレクトロスプレー・タンデム質量分析計に連結した逆相液体クロマトグラフィーによる、蛋白質沈殿血漿試料の分析によって測定した。

死後のヒトＡＤ脳とトランスジェニックマウス脳におけるアミロイドプラークへの結合
ＡＰＰ／ＰＳ１トランスジェニックマウスのスライドに取り付けられた脳切片（１０μｍ）を外側中隔のレベルで採取した（ブレグマ＋０.９８ｍｍ；Paxinos and Franklin,2001を参照）。２名のＡＤ患者と１名の対照者由来のヒト大脳皮質切片（７μｍ）を、オランダ組織バンクから取得した。
切片を、１μＭのＰＩＢの存在下又は不存在下に、室温で３０分間５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７.４）中にてプレインキュベートした。切片はＰＩＢ（１μＭ）の有り又は無しの条件下に、トリチウム標識化化合物（１ｎＭ）を含む緩衝液に移して、そして室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションは緩衝液中（１℃）３回の１０分間の連続洗浄によって終了させ、次いで蒸留水（１℃）で迅速洗浄した。切片はファンの前で風乾した。乾燥切片とプラスチックのトリチウム標準（Amersham microscales−³Ｈ）は、カセット内のホスホイメージプレート（Fuji）に併置され一夜曝露された。翌朝、イメージプレートをFuji撮像装置（BAS 2500）でＢＡＳリーダーソフトウェアを用いて現像した。得られた画像はAidaソフトウェアを用いてＴＩＦフォーマットへ変換し、Adobe Photoshop (v 8.0)で最適化し、そしてイメージ−Ｊ（ＮＩＨ）を用いて定量化した。データはエクセルを用いて統計的に解析した。

インビボで化合物投与後のＡＰＰ／ＰＳ１マウス脳への結合
実験未使用の覚醒マウスを拘束し、尾静脈を介して本発明のトリチウム標識化化合物か又はトリチウム標識化対照化合物を静脈内注入した。１つのタイプの実験では、動物をイソフルオランで急速麻酔し、そして化合物の投与（１ｍＣｉ）後２０分に断首した。別のタイプの実験では、マウスに１ｍＣｉの化合物を投与し、そして麻酔して投与後２０、４０又は８０分の時点で断首した。脳を摘出して粉末ドライアイスで凍結した。脳は低温保持装置を用いて線条体のレベルで前頭面において切片化（１０μｍ）し、超凍結顕微鏡スライド上に解凍して載せ、更に風乾した。
その後、生体内投与後に結合リガンドの画像化を最適化するために設計された方法を使用した。非結合放射活性レベルを選択的に低減するために、切片の半分を冷却（１℃）したトリス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で洗浄処理し（３×１０分）、次いで冷却（１℃）した脱イオン水中で急速洗浄した。切片はその後ファンの前で風乾した。洗浄及び非洗浄切片並びにトリチウム標準は、ホスホイメージプレート（Fuji）に曝露された。ホスホイメージプレートを富士フイルムのBAS 2500撮像装置でＢＡＳリーダーソフトウェアを用いて現像した。

非ヒト霊長類におけるＰＥＴ研究
サルＰＥＴ研究は、脳利用率（brain availability）の測定、脳内の非特異結合、全身性生体内分布、排泄及び取り込みにおける局所差異の調査に関して、本発明の［¹¹Ｃ］標識化化合物を評価し、［¹¹Ｃ］ＰＩＢと比較することを目的とした。麻酔下に３匹のサルで５つの脳ＰＥＴ測定を実施した。各ＰＥＴ測定において、本発明の［¹¹Ｃ］標識化化合物又は［¹¹Ｃ］ＰＩＢの５２〜５５ＭＢｑを含む滅菌生理的リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を、ＰＥＴデータ取得の開始と同時に開始して、５秒間にわたって腓腹静脈にボーラス注入した。脳内の放射活性を９３分間連続的に測定した。最初のサルでは［¹¹Ｃ］ＰＩＢ測定のみが実施された。他の２匹のサルでは、本発明の［¹¹Ｃ］標識化化合物を最初に測定し、そして［¹¹Ｃ］ＰＩＢをその後の測定において投与した。放射性リガンド注射間の時間は凡そ２時間であった。ＰＥＴ測定は全脳に対する時間−活性曲線について評価し、パーセント注入放射能用量として表した。

全身ＰＥＴ測定を１匹のサルで測定した。最初の測定において５１ＭＢｑの［¹¹Ｃ］ＰＩＢを含む滅菌生理的リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を、そして２回目の測定においては５７ＭＢｑの本発明の［¹¹Ｃ］標識化化合物を、８７分間続くＰＥＴデータ取得の開始と同時に開始し、５秒間にわたって腓腹静脈にボーラス注入した。放射性リガンド注射間の時間は２時間であった。ＰＥＴ測定は、減衰非補正データの平面最大強度投影像を作製し、また減衰補正画像を総注入放射能に対する１００万分率（ｐｐｍ）の値を含むものに変換することによって、視覚的に評価した。

〔生物学的実施例１〕
新規へテロアリール置換ベンゾチアゾール誘導体のＡβアミロイド原線維への生体内特異的結合の特性化
特異結合を、本明細書に記載した競合結合分析によって測定した。５つの本発明の化合物の競合結合分析（放射性リガンドとして［³Ｈ］ＰＩＢを用いて）において測定したＩＣ₅₀を表１に示す。代表的競合アッセイ実験の結果（非標識化化合物の濃度増加に対する残存［³Ｈ］ＰＩＢ活性）を図１に例示する。同様に、本発明の［³Ｈ］標識化へテロアリール置換ベンゾチアゾール誘導体による競合試験についても実施した。代表的競合試験からのそのような結果を図２に例示する。ＰＩＢ及び２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（本発明の新規化合物）の両者を、［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール（本発明の³Ｈ標識化化合物）と置き換えた。［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール（実施例３２）のＡβ１〜４０原線維への結合は、図３に例示した解離実験から明らかなように可逆的であった。

〔生物学的実施例２〕
生体内ラット脳侵入研究
図４に関連して、本発明の化合物の１つである、２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（実施例２７）は、２分の時点に注射用量の１％の取り込み値でラットの脳に急速に進入し、そしてラット脳組織から速やかに除去されて、３０分値に対する２分値の脳濃度比が＞１５を示す。同じ設定条件であるが２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールの代わりにＰＩＢを用いて行った対応する実験の結果を、比較のために示す（図４）。

〔生物学的実施例３〕
死後ヒトＡＤ脳及びトランスジェニックマウスにおけるアミロイドプラークへの結合
ＡＤ脳由来及び加齢ＡＰＰ／ＰＳ１トランスジェニックマウスの死後脳組織切片を［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール（実施例３２）で染色した。ＡＰＰ／ＰＳ１マウスはＡＤを引き起こすことが知られている２つのヒト遺伝子変異を組み合わせたダブルトランスジェニックモデルである。ＡＰＰ／ＰＳ１マウス脳切片及びヒト大脳皮質切片において、［Ｎ−メチル−³Ｈ₃
］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール及び［³Ｈ］ＰＩＢは、高密度にコアプラ−クを標識化した。両組織において、結合は１μＭのＰＩＢで減弱した。ヒト大脳皮質切片の表面灰白物質領域において、灰白質における高密度のコアプラーク標識化は、バックグラウンドの拡散した標識化に対して可視的であった。拡散した標識化は灰白物質に限定していたが、高密度のコアプラーク標識化は表面灰白質領域の外側に見ることができた。

［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール及び［³Ｈ］ＰＩＢによる標識化は、ヒト大脳皮質切片の灰白物質及び白物質領域で定量化された。特異的結合は、１μＭのＰＩＢに同時曝露された組織中の結合を差し引くことによって定量された。これらのデータを解析した結果、ヒト大脳皮質中の表面灰白層における特定の［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール結合レベルは、［³Ｈ］ＰＩＢで観察した結合よりもほぼ４０％大きかった（ｐ＝０．００３３、ｔ＝４.１３；Studentのｔ−検定）。この差異は、［³Ｈ］ＰＩＢへの曝露に比べて［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オールによる標識化組織に観察される非特異結合の実質的なレベル低下に起因していた。ＰＩＢ有り又は無しの条件下で処理した組織の表面皮質層の標識化を更に解析した結果、［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オールと［³Ｈ］ＰＩＢとの間で、非特異結合に比べて全結合比に大きな差を認めた（［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール；１０.７８：１ｖｓＰＩＢ；２．４８：１）。ヒトＡＤ脳（上図）におけるアミロイドプラ−ク、及びＡＰＰ／ＰＳ１トランスジェニックマウス脳（下図）の［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール（右図）及び［³Ｈ］ＰＩＢ（左図）の結合の代表的な例を図５に示す。

〔生物学的実施例４〕
生体内化合物投与後のＡＰＰ／ＰＳ１マウス脳における［³Ｈ］ＡＺＡＤの結合
本発明の化合物（実施例３２）の［³Ｈ］ＡＺＡＤの生体内結合特性を、ヒトアミロイド−βを過剰産生するように遺伝子工学的に作成したトランスジェニックマウスモデル（ＡＰＰ／ＰＳ１）におけるＰＥＴ画像化法に特に関連して、本実施例で検討した。
１つの実験において、［³Ｈ］ＡＺＡＤの生体内特性を直接［³Ｈ］ＰＩＢと比較した：投与し、その２０分後に断首し、そのサイズと分布に基づいて［³Ｈ］ＡＺＡＤ及び［³Ｈ］ＰＩＢで標識化した皮質構造の両者（図６）は、アミロイド−β抗体で免疫組織化学的に標識化したアミロイドプラークの出現に類似していた（Klunk et al., J. Neurosci. 2005, 25, 10598）。バックグラウンド結合レベル（図７に定量化）は、特に、脳梁と前交連などの白物質路において、しかし線条体などの主として灰白物質から成る領域においても、洗浄組織並びに非洗浄組織で［³Ｈ］ＡＺＡＤよりも［³Ｈ］ＰＩＢで濃密に標識化された。非特異結合は、線条体などの灰白物質に富む脳領域において、白物質領域より概して低く、非洗浄組織では、化合物間で大きく異ならなかった。しかしながら、非特異結合は、灰白物質（線条体）に富む脳領域において［³Ｈ］ＰＩＢを投与したマウス由来の洗浄組織では顕著に低下しなかったが、生体外の洗浄処理は非特異［³Ｈ］ＡＺＡＤ結合を７８.５％減少させた（リガンド×洗浄相互作用：ｐ＜０.０００１；ｄｆ＝１,６；Ｆ＝７２.７２）。白物質領域においては、脳梁で例示されるように、非特異的［³Ｈ］ＰＩＢ結合は、洗浄処理条件に無関係に［³Ｈ］ＡＺＡＤより高かった。更に、生体外洗浄は、［³Ｈ］ＰＩＢを投与したマウス由来の橋梁においてその効果はごく僅かであったが、これは脳梁における［³Ｈ］ＡＺＡＤレベルを劇的に低下させた（リガンド×洗浄相互作用：ｐ＜０.０００１；ｄｆ＝１,６；Ｆ＝１０７.８）。洗浄処理した脳切片上の［³Ｈ］ＰＩＢ及び［³Ｈ］ＡＺＡＤの両者を、測定した皮質域の面積で割った皮質プラーク標識化の比を図８に示す。

第２の実験では、［¹¹Ｃ］−ＰＥＴ画像化に関連する時点での［³Ｈ］ＡＺＡＤの取り込みと除去の経時変化に焦点を当てた。ＡＰＰ／ＰＳ１トランスジェニックマウス脳切片中の［³Ｈ］ＡＺＡＤ結合を説明する、投与後２０、４０及び８０分後のオートラジオグラムを図９に示す。種々の曝露間隔での洗浄組織中の皮質プラーク標識化（図１０）の一元ＡＮＯＶＡの結果は、［³Ｈ］ＡＺＡＤ結合が２０分で最大で、そのレベルは８０分後には殆ど検出不能にまで減弱することを示した（ｐ＝０.０４２４；ｄｆ＝２,５；Ｆ＝１０.８４）。［³Ｈ］ＡＺＡＤ皮質プラーク標識化に加えて、非特異的標識化の尺度を提供するために、無プラーク領域における全放射能レベルを比較した（図１１）。種々の曝露間隔での全放射能レベルの二元ＡＮＯＶＡの結果は、そのレベルが曝露時間の増加に従って顕著に減少することを示した（曝露時間の主効果、ｐ＝０.００６３；ｄｆ＝２，６；Ｆ＝１３.２６）。

〔生物学的実施例５〕
サルのＰＥＴ研究
全脳の放射活性の経時変化は、標的臓器におけるリガンドの利用度を反映する。対照放射性リガンド、例えば、［¹¹Ｃ］ラクロプリドについて、初期の５〜１０分時点に脳に存在する全注入放射活性の割合は、通常１〜２％を上回る。［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤは脳に速やかに進入し、そしてその曝露は全注入放射活性の約１〜３％であった（図１２）。［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤの脳内取り込みは注入後1分でピークとなり、この早期時点で［¹¹Ｃ］ＰＩＢ脳内取り込みを上回った。その後［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤの脳中濃度は、全時点で［¹¹Ｃ］ＰＩＢに比べて、濃度低下と共に急速に減弱した。本実施例で試験したサルでは、特異的結合部位、即ちアミロイドプラークの欠如のために、このようなプラークへの生体内結合特性に関して、［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤと［¹¹Ｃ］ＰＩＢの間で比較ができなかった。しかしながら、本実験における脳取り込みは、非特異的結合を例証し又反映する（図１３）。総合すれば、これらの結果は、［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤが霊長類の脳組織に進入し、そしてアミロイドプラークのＰＥＴ検出に関与する時点で、［¹¹Ｃ］ＰＩＢに比べて著しく低い非特異的結合を有することを支持する。全身のＰＥＴ測定を行って、［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤ及び［¹¹Ｃ］ＰＩＢの末梢分布と排泄経路を検討し比較した。図１４と１５に見られるように、２つのリガンドは尿排出と肝胆汁分泌から成る類似の排泄経路を有する。投与１時間後には、大部分の放射活性は膀胱と胃腸管に分布した。他の臓器、例えば、肺又は骨髄への蓄積は非常に低かった。［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤは、［¹¹Ｃ］ＰＩＢに比べて迅速な排泄と低い非排泄（例えば、肺）動態を有した。これらの結果は、［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤの好ましい放射線安全性を示す。

競合結合測定における、残存［³Ｈ］ＰＩＢの活性（「％活性」）対本発明の非標識化化合物の濃度増加（「ｌｏｇ化合物濃度」）との関係（□：２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（実施例２７）；△：５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（実施例２５））。 競合結合測定における、残存［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール（実施例３２）の活性（「％活性」）対本発明の非標識化化合物の濃度増加（「ｌｏｇ化合物濃度」）との関係（△：２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（実施例２７）、及びＰＩＢ（□））。 解離実験の例：［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール（実施例３２）のＡβ１−４０フィブリルからの解離の時間変化。 ＰＩＢ（上のグラフ「Ａ」）及び本発明の化合物（実施例２７）：２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（下のグラフ「Ｂ」）のラットへの静脈注射後の、２分及び３０分後の脳及び血漿内濃度。 染色のために［³Ｈ］ＰＩＢ（左図）及び本発明の新規化合物：［Ｎ−メチル−³Ｈ₃］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−６−オール（右図）を用いた、ヒトの脳組織切片（上図）及びＡＰＰ／ＰＳＩマウス脳切片（下図）における死後のアミロイド結合の例。挿入パネルは、ＰＩＢ１μＭ存在下での結合を示す。 ［³Ｈ］ＰＩＢ（左図）及び［³Ｈ］ＡＺＡＤ（右図）を生体内投与した後の、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの脳切片における標識化を図示するオートラジオグラフ。脳切片は、洗浄処理していないもの（上図）か、洗浄処理したもの（下図）である。 ［³Ｈ］ＰＩＢ及び［³Ｈ］ＡＺＡＤ間の非特異的結合の定量的比較；Ａ：白物質領域（脳梁）、Ｂ：灰白物質領域（線条体）。 皮質プラーク負荷分析。データは、皮質［³Ｈ］ＡＺＡＤプラークの標識化を、測定した皮質面積で割った比として表わす。 ［³Ｈ］ＡＺＡＤを生体内投与した後、異なった暴露間隔での洗浄処理部分及び非洗浄処理部分における結合を図示するオートラジオグラフ。 生体外での洗浄処理部分における、異なった暴露間隔後の［³Ｈ］ＡＺＡＤによる皮質プラーク標識化の定量的比較。 生体内で［³Ｈ］ＡＺＡＤを２０、４０又は８０分間暴露した後の動物から採集した洗浄処理及び非洗浄処理部分における、全放射活性レベルの分析。 ［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤ及び［¹¹Ｃ］ＰＩＢの投与後における、サルの脳における取り込み量の時間変化（ＭＸは、サルＸを意味し、Ｘは個々のサルに割り当てられた整数である）。 ［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤ及び［¹¹Ｃ］ＰＩＢの投与後における、サル脳の放射活性の分布を示す色分けされたＰＥＴ画像（積算画像、９〜９３分）。 ａ：［¹¹Ｃ］ＰＩＢ、ｂ：［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤの注射後における、サル全身の放射活性暴露を示す色分けされたＰＥＴ画像（冠状最大強度の投射、減衰未補正データ）。 ［¹¹Ｃ］ＰＩＢ及び［¹¹Ｃ］ＡＺＡＤのサル全身における生体分布（ｐｐｍ用量注射画像の、三次元左前方斜位投影図、減衰補正データ）。「ｐｐｍＩＤ／ボクセル」は、単位ボクセル当たりの注射（放射活性）用量をｐｐｍで示す（減衰補正データ）。

Claims (51)

1. 遊離塩基としての、式Ｉ：
   

   

   の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物。
   上記式中、
   Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-6フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6フルオロアルキレン）、シアノ及びＳＯ₂ＮＨ₂から選択され；
   Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6フルオロアルキレン）及びシアノから選択され；又は
   Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環：
   

   

   を形成し；
   Ｒ３は、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（Ｃ_0-3アルキレン）Ｇ２、Ｎ（Ｃ_0-1アルキル）Ｎ（Ｃ_0-1アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_0-1アルキル）ＯＣ_0-1アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6フルオロアルキレン）、（ＣＯ）ＮＨ₂Ｇ２、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-3アルキル、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、シアノ、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＳＣ_1-6 アルキル、ＳＣ_1-6フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）及びＧ１から選択され、ここで、Ｇ１は：
   

   

   であり；
   Ｘ₅は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ_1-3アルキル及びＮＣ_1-3フルオロアルキルから選択され；
   Ｇ２は、フェニル又は５員又は６員の芳香族ヘテロ環であり、それは、場合により、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル及びメトキシから選択される１つの置換基で置換され；
   Ｑは、１つ又は２つのＮ原子を含む６員の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄は、独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の内の１つ又は２つはＮであり、その残りはＣであり、Ｘ₄がＣの場合、該Ｃは、場合によりフッ素又はヨウ素で置換され；そして、
   式Ｉの１つ又はそれ以上の原子は、場合により検出可能な同位体であり；
   但し、Ｒ１及びＲ２の両者がＨである場合、Ｒ３は、メチル、ヒドロキシ、アミノ、アミノフェニル、アミノアセチル又はメトキシではない。
2. 遊離塩基としての、式Ｉ：
   

   

   の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物。
   上記式中、
   Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-6フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6フルオロアルキレン）及びシアノから選択され；
   Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6フルオロアルキレン）及びシアノから選択され；
   Ｒ３は、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＯＣ_1-3 フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｃ_1-3アルキレンＮ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（Ｃ_0-3アルキレン）Ｇ２、Ｎ（Ｃ_0-1アルキル）Ｎ（Ｃ_0-1アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_0-1アルキル）ＯＣ_0-1アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_4-6フルオロアルキレン）、（ＣＯ）ＮＨ₂Ｇ２、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-3アルキル、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、シアノ及びＧ１から選択され、ここで、Ｇ１は：
   

   

   であり；
   Ｘ₅は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ_1-3アルキル及びＮＣ_1-3フルオロアルキルから選択され；
   Ｇ２は、フェニル又は５若しくは６員の芳香族ヘテロ環であり、それは、場合により、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル及びメトキシから選択される１つの置換基で置換され；
   Ｑは、１つ又は２つのＮ原子を含む６員の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄は、独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の内の１つ又は２つはＮであり、その残りはＣであり；
   但し、Ｒ１及びＲ２の両者がＨである場合、Ｒ３は、メチル、ヒドロキシ、アミノ、アミノフェニル、アミノアセチル又はメトキシではない。
3. Ｒ１が、水素、ハロ、Ｃ_1-5アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル及び（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ₂、（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3アルキル及び（ＣＯ）ＮＨＣ_1-3フルオロアルキルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
5. Ｒ３が、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ_1-3アルキル、ＮＨＣ_1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3フルオロアルキル）₂、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）Ｃ_1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_0-3アルキレン）Ｇ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_1-3アルキル及びＧ１から選択され、ここで、Ｘ₅が、ＮＨ、Ｏ及びＮＭｅから選択され；Ｇ２がフェニル又はピリジルであり、該フェニル又はピリジルが、場合により、フルオロ、メチル及びメトキシから選択される１つの置換基で置換される、請求項１又は２に記載の化合物。
6. Ｑがピリジン環であり、ここで、Ｘ₁及びＸ₂が、独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ₁及びＸ₂の内の１つがＮであり、そしてＸ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の内の残りがＣである、請求項１又は２に記載の化合物。
7. Ｑがピリミジン環であり、ここで、Ｘ₁及びＸ₂が、独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ₁及びＸ₂の内の１つがＮであり；ここで、Ｘ₃及びＸ₄が、独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ₃及びＸ₄の内の１つがＮである、請求項１又は２に記載の化合物。
8. Ｒ２が、水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、アミノ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨＭｅ及び（ＣＯ）ＮＨ₂から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ２が、水素、メトキシ及びアミノから選択される、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ１が、水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、アミノ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨＭｅ及び（ＣＯ）ＮＨ₂から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ３が、フルオロ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ＮＨＭｅ、アミノ、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、（ＣＯ）ＮＨ₂及びＧ１から選択され、ここで、Ｘ₅が、ＮＨ、Ｏ及びＮＭｅから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｑがピリジン環であり、ここで、Ｘ₂がＮであり、そしてＸ₁、Ｘ₃及びＸ₄がＣである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｑがピリジン環であり、ここで、Ｘ₄がＮであり、そしてＸ₁、Ｘ₂及びＸ₃がＣである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｑがピリミジン環であり、ここで、Ｘ₂及びＸ₄がＮであり、そしてＸ₁及びＸ₃がＣである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
15. １つの¹¹Ｃ原子を含み、
    Ｒ１及びＲ２の内の１つは、ヒドロキシ又は［¹¹Ｃ］メトキシであり、そしてＲ１及びＲ２の内の他方はＨであり；
    Ｒ３は、アミノ、ＮＨＭｅ、ＮＨ¹¹ＣＨ₃及びＮ（Ｍｅ）¹¹ＣＨ₃から選択され；
    Ｑはピリジン環であり、ここで、Ｘ₁及びＸ₂は、独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ₁及びＸ₂の内の１つはＮであり、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の内の残りはＣである；
    請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
16. 以下の化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される請求項１又は２に記載の化合物。
17. 式ＩのＸ₄がフルオロ又はヨードで置換された炭素原子である、請求項１、３〜５及び７〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
18. 式ＩのＲ３が、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＳＣ_1-6アルキル、ＳＣ_1-6フルオロアルキル及びＮ（Ｃ_4-6アルキレン）から選択される、請求項１、３〜４、６〜１０、１２〜１４及び１７のいずれか１項に記載の化合物。
19. Ｒ１及びＲ２が一緒になって環：
    

    

    を形成する、請求項１、５〜７、１１〜１４及び１７〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
20. 以下の化合物：
    

    

    から選択される請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
21. １〜３個の原子が、³Ｈ、¹⁹Ｆ及び¹³Ｃから選択される検出可能な同位体を表わし、又はその原子の内の１つが、¹⁸Ｆ、¹¹Ｃ及び¹⁴Ｃから選択される検出可能な同位体である、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
22. Ｒ１の１つ又はそれ以上の原子が放射性標識化原子である、請求項１〜１４及び１６のいずれか１項に記載の化合物。
23. Ｒ２の１つ又はそれ以上の原子が放射性標識化原子である、請求項１〜１４及び１６のいずれか１項に記載の化合物。
24. Ｒ３の１つ又はそれ以上の原子が放射性標識化原子である、請求項１〜１４及び１６のいずれか１項に記載の化合物。
25. 該放射性標識化原子が³Ｈ、¹⁸Ｆ、¹⁹Ｆ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、¹²⁰Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ及び¹³¹Ｉから選択される、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
26. 該放射性標識化原子が³Ｈ、¹⁸Ｆ、¹⁹Ｆ、¹¹Ｃ、¹⁴Ｃ及び¹²³Ｉから選択される、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
27. 該放射性標識化原子が¹⁸Ｆ及び¹¹Ｃから選択される、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
28. 遊離塩基としての、式ＶＩＩ：
    

    

    ［式中、
    Ｏ−Ｒ４残基はベンゾチアゾール環の６位に結合し、そして水素原子は５位に結合し；
    Ｒ４は、Ｓｉ（Ｇ３）₃、ＣＨ₂Ｇ４、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルから選択され；
    Ｇ３は、互いに独立に、Ｃ_1-4アルキル及びフェニルから選択され；
    Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、２−（Ｃ_1-3アルコキシ）エトキシ、Ｃ_1-3アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル及び９−アントリルから選択され；
    Ｑは１つ又は２つのＮ原子を含有する６員の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄は、独立にＮ又はＣから選択され、ここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の内の１つ又は２つはＮであり、そしてその残りはＣであり；
    Ｒ５は、Ｃ_1-3アルキル及び水素から選択される］
    の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物。
29. Ｒ４がＳｉ（Ｇ３）₃である、請求項２８に記載の化合物。
30. Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル及びエトキシメチルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
31. Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリル及びエトキシメチルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
32. Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項２８に記載の化合物。
33. Ｑがピリミジン環であり、ここで、Ｘ₂及びＸ₄がＮであり、そしてＸ₁及びＸ₃がＣである、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
34. Ｑがピリジン環であり、ここで、Ｘ₂がＮであり、そしてＸ₁、Ｘ₃及びＸ₄がＣである、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
35. Ｑがピリジン環であり、ここで、Ｘ₄がＮであり、そしてＸ₁、Ｘ₂及びＸ₃がＣである、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
36. Ｒ５が水素である、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
37. 以下の化合物：
    

    

    から選択される請求項２８に記載の化合物。
38. 式ＸＩＶ：
    

    

    ［式中、
    ＯＨはベンゾチアゾール環の６位に結合し、そして水素原子は５位に結合し；
    Ｑは１つ又は２つのＮ原子を含む６員の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄は、独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄の内の１つ又は２つはＮであり、その残りはＣであり；
    Ｒ５は、Ｃ_1-3アルキル及び水素から選択され；
    Ｇ５は、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3フルオロアルキルから選択され、ここで、Ｇ５の１〜３個の原子は、³Ｈ、¹⁹Ｆ及び¹³Ｃから選択される検出可能な同位体であり、又はＧ５の１つの原子は、¹⁸Ｆ、¹¹Ｃ及び¹⁴Ｃから選択される検出可能な同位体である］
    の標識化化合物の製造方法における合成用前駆体としての、請求項２８〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
39. 請求項１〜１４項及び１６〜２０項のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
40. 請求項１５及び２１〜２７のいずれか１項に記載の放射性標識化化合物を薬学的に許容される担体と共に含む、アミロイド沈着物の生体内画像化のための医薬組成物。
41. 被検者のアミロイド沈着物を生体内で測定する方法であって、
    （ａ）請求項４０に記載の医薬組成物の検出可能量を投与し；そして、
    （ｂ）被検者におけるアミロイド沈着物への該化合物の結合を検出する；
    工程を含む方法。
42. 検出がガンマ線画像化、磁気共鳴画像化又は磁気共鳴分光法によって行われる、請求項４１に記載の本方法。
43. 被検者がアルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白質Ｅ４アレルの同型接合体から成る群から選択される疾患又は症候群を罹患していることが疑われる、請求項４１又は４２に記載の方法。
44. 被検者がアルツハイマー病を罹患していることが疑われる、請求項４１又は４２に記載の方法。
45. 治療に用いるための、請求項１〜１４及び１６〜２０のいずれか１項に定義される化合物。
46. アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、ダウン症候群及びアポリポ蛋白質Ｅ４アレルの同型接合体の予防及び／又は治療用薬剤の製造における、請求項１〜１４及び１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
47. アルツハイマー病の予防及び／又は治療用薬剤の製造における、請求項１〜１４及び１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
48. 統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）の予防及び／又は治療用薬剤の製造における、請求項１〜１４及び１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
49. 請求項１〜１４及び１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、その予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白質Ｅ４アレルの同型接合体の予防及び／又は治療方法。
50. 請求項１〜１４及び１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、その予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、アルツハイマー病の予防及び／又は治療方法。
51. 請求項１〜１４及び１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、その予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）の予防及び／又は治療方法。

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