JP2004524289A - 治療化合物 - Google Patents

Abstract

エストロゲン受容体−β−選択的リガンドとして使用される式（Ｉ）で示される化合物を説明しており、式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は本明細書で説明される通りである。アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎および前立腺ガンの治療におけるこれら化合物の使用が説明されており、同様に、それらの製造方法も説明される。
【化１】

Description

【０００１】
【発明の分野】
本発明は、一連のリガンド、より特定には、エストロゲン受容体βリガンドを目的とし、当該エストロゲン受容体βリガンドは、エストロゲン受容体αよりエストロゲン受容体βに対して、エストロゲンより優れた選択性を有し、また同様に、それらの生産方法、および、エストロゲン受容体βに関連する病気、特にアルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎、または、前立腺ガンの治療における使用を目的とする。
【０００２】
【背景】
エストロゲン置換療法（「ＥＲＴ」）は、アルツハイマー病の発病率を減少させ、アルツハイマー病患者における認識機能を改善する（Ｎｉｋｏｌｏｖ ｅｔ ａｌ． Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ， ３４（１１）、９２７−９３３（１９９８））。ＥＲＴはまた、骨粗鬆症および心臓血管疾患において有益な効果を示し、抗不安および抗うつの治療特性を有するものがある。しかしながら、ＥＲＴは、子宮および乳房への有害な副作用を示すため、その使用は制限される。
【０００３】
閉経後の女性におけるＥＲＴの有益な効果は、卵巣摘出されたラットにおける認識機能、不安、うつ、骨量減少、および心臓血管のダメージに関連するモデルのエストロゲンの有益な効果を反映している。エストロゲンはまた、動物モデルにおいて子宮および乳房肥大をもたらし、これは、ヒトのこれら組織におけるそのマイトジェン効果を連想させる。特に、実証研究により、数ある作用のなかでも、コリン作用性の機能を増加させること、ニューロトロフィン／ニューロトロフィン受容体発現を増加させること、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを改変すること、多種多様の発作に対する神経防護作用を提供すること、および、グルタミン酸作動性のシナプス伝達を増加させることにより、エストロゲンは中枢神経系（「ＣＮＳ」）に作用することが示された。前臨床研究におけるエストロゲン効果の全てのＣＮＳプロファイルは、認識機能を改善し、アルツハイマー病進行を遅延させる点において、その臨床的有用性と一致する。エストロゲンはまた、子宮および乳房組織でマイトジェン効果をもたらすが、これは、ヒトのこれら組織において有害な副作用を示す。
【０００４】
ヒト、ラットおよびマウスのエストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、２種のサブタイプ、ＥＲ−αおよびＥＲ−βがあり、これらは、リガンド−結合ドメインにおいて約５０％の同一性を有する（Ｋｕｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３９（１０） ４２５２−４２６３（１９９８））。上記サブタイプの同一性における差異（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）は、いくつかの低分子化合物が、一方のサブタイプに他方より優先的に結合することを示した事実を説明する（Ｋｕｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．）。
【０００５】
ラットにおいて、ＥＲ−βは、脳、骨および血管上皮で強く発現されるが、子宮および乳房では、ＥＲ−αより弱くしか発現されない。その上、ＥＲ−αノックアウト（ＥＲＫＯ−α）マウスは不妊性であり、さらに、生殖組織のホルモン反応性の徴候をわずかしか示さないか、または、全く示さない。それにひきかえ、ＥＲ−βノックアウト（ＥＲＫＯ−β）マウスは妊性であり、乳房および子宮組織の正常な発達および機能を示す。これら観察により、ＥＲ−αよりもＥＲ−βに選択的なターゲティングは、数種の重要なヒトの病気、例えばアルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、および、心臓血管疾患において、生殖系への副作用を生じる恐れなく有益な効果を付与することが可能である、ということが示される。子宮および乳房に対してＥＲ−β−発現組織（ＣＮＳ、骨など）に選択的な効果は、ＥＲ−αよりもＥＲ−βと選択的に相互作用する薬剤により達成することができる。
【０００６】
本発明の目的は、ＥＲＴが治療的に有益である病気の治療において有用な、ＥＲ−β−選択的リガンドを同定することである。
本発明の他の目的は、脳、骨および心臓血管の機能におけるＥＲＴの有益な効果を模倣するＥＲ−β−選択的リガンドを同定することである。
本発明の他の目的は、認識機能を増し、アルツハイマー病進行を遅延させるＥＲ−β−選択的リガンドを同定することである。
【０００７】
【発明の要約】
本発明は、一般構造：
【化８】

を有する化合物を目的とする。
【０００８】
これら化合物は、ＥＲ−β−選択的リガンドであって、ＥＲＴを模倣するが、望ましくないＥＲＴの副作用がなく、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎または前立腺ガンの治療または予防に有用である。
【０００９】
【発明の詳述】
本発明は、ＥＲ−β−選択的リガンドとして用いるための式（Ｉ）：
【化９】

で示される化合物、および、その製薬上許容できる塩を提供し、式中、
【００１０】
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、ベンジル、または、５もしくは６員環の複素環であり、該複素環は、それぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、加えて、０または１個のオキソ基、および、０または１個の融合ベンゾ環を有し、ここで、該Ｃ_１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
Ｒ^３は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよび，Ｃ_１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ^３は、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ_１−３アルキルであり；
【００１１】
Ｒ^４は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^５は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^６は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ^６は、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ_１−３アルキルであり；および、
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルである。
上記の定義において、１つの基の中にＲ^ａが２回示される場合、それぞれ別々に可能なものから選択することができる。
【００１２】
これら化合物は、β−エストロゲン受容体に関連する病状を治療するのに有用であり、より特定には、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎、および、前立腺ガンを治療するのに有用である。
【００１３】
他の形態において、本発明は、β−エストロゲン受容体に関連する病状の治療のための（予防を含む）薬剤の製造、より特定には、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎、および、前立腺ガンを治療する薬剤の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容できる塩の使用を提供する。
さらなる形態において、本発明は、β−エストロゲン受容体に関連する病状を治療する方法、より特定には、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎、および、前立腺ガンを治療する方法を提供する。
【００１４】
一実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、ベンジル、または、５または６員環の複素環であり、該複素環は、それぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、加えて、０または１個のオキソ基、および、０または１個の融合ベンゾ環を有し、ここで、該Ｃ_１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換される。
【００１５】
他の実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ^３は、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ_１−３アルキルである。
【００１６】
他の実施形態において、Ｒ^４は、−Ｒ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ_１−３ハロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ^５は、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ_１−３ハロアルキルである。
【００１７】
他の実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ^６は、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ_１−３アルキルである。
【００１８】
他の実施形態において、Ｒ^１は、フェニルまたはベンジルであり、ここで、当該フェニルまたはベンジルは、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換される。より特定の実施形態において、Ｒ^１は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される０、１または２個の置換基で置換される４−ヒドロキシフェニルである。
【００１９】
一つの形態において、ＸはＳである。他の形態において、ＸはＯである。
Ｒ^１は、上記で定義された非置換または置換された５または６員環の複素環であり、例えば、当該５または６員環は、チオフェン、フラン、ピロリジノン、ピリジン、インダゾールまたはチアゾリジノンであり得る。好ましい形態において、Ｒ^１は、上記で定義された非置換または置換フェニルである。Ｒ^１が置換フェニルである場合の例としては、ヒドロキシフェニル（例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシフェニル）、Ｃ_１−４アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニルまたは３−メトキシフェニル）、ハロフェニル（例えば、ブロモフェニル、例えば２−ブロモフェニル、または、クロロフェニル、例えば２−クロロフェニル）、Ｃ_１−４アルキルフェニル（例えば、メチルフェニル、例えば２−メチルフェニル、または、３−メチルフェニル、または、エチルフェニル、例えば２−エチルフェニル、または、プロピルフェニル、例えば２−イソプロピルフェニル）、シアノフェニル（例えば、２−シアノフェニル）、または、トリフルオロメチルフェニル（例えば、４−トリフルオロメチルフェニル）が挙げられる。
特に、Ｒ^１は、ヒドロキシフェニルである。
【００２０】
特定の形態において、Ｒ^３は、ハロ、シアノ、カルバモイルまたはＣ_１−６アルキルであり、より特定には、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）、シアノ、または、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。他の特定の形態において、Ｒ^３は水素である。
特定の形態において、Ｒ^４は、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）、ヒドロキシ、または、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）であり、より特定には、Ｒ^４は、ヒドロキシまたはメトキシ、例えばヒドロキシである。他の特定の形態において、Ｒ^３は水素である。
特定の形態において、Ｒ^５は、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）であり、より特定には、Ｒ^５は、ヒドロキシまたはメトキシ、例えば、ヒドロキシである。他の特定の形態において、Ｒ^５は水素である。
【００２１】
特定の形態において、Ｒ^６は、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）、Ｃ_１−４アルキル（例えばメチルまたはエチル）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、シアノ、ハロメチル（例えば、ブロモメチル）、シアノＣ_１−４アルキル（例えば、シアノメチル）、カルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである。他の特定の形態において、Ｒ^６は水素である。一実施形態において、Ｒ^６は、ハロ、シアノ、または、Ｃ_１−６アルキルである。
【００２２】
好ましいベンゾオキサゾールとしては、Ｒ^１が、４−ヒドロキシフェニルまたは３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ^３が、クロロまたはブロモであり、Ｒ^５が、ヒドロキシであり、Ｒ^４およびＲ^６がいずれも水素であるベンゾオキサゾールである。
好ましいベンズチアゾールとしては、Ｒ^１が、４−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ^６が、シアノまたはカルボキシであり、Ｒ^４が、ヒドロキシであり、Ｒ^３およびＲ^５がいずれも水素であるベンズチアゾールである。
【００２３】
式（Ｉ）に含まれる化合物は、以下の文献、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， ３７（１９９７） ｐａｇｅｓ １６８９−１６９５； Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， ７７（１９９８） ｐａｇｅｓ ７４５−７５２； Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ， ４０（１９９５） ｐａｇｅｓ ２３８７−２３９０；ＥＰ４８３５０２、米国特許第５２１６１１０号、および、日本国特許第２３０６９１６号で開示されている。
【００２４】
他の形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその製薬上許容できる塩を提供するが、ただしこの化合物が遊離塩基形態である場合；
ＸがＳであり、および：
ａ）Ｒ^１は、４−メトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４−メチル、４，６−ジメトキシ、５−メトキシ、５，６−ジメトキシ、６−メトキシ、６−クロロまたは７−メトキシでは置換されない；
ｂ）Ｒ^１は、３−メトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、６−メトキシでは置換されない；
ｃ）Ｒ^１は、３，４−ジメトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−メトキシ、４，６−ジメトキシまたは５，６−ジメトキシでは置換されない；
【００２５】
ｄ）Ｒ^１は、フェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、４−メトキシ、５，６−ジメトキシ、６−ヒドロキシまたは６−メトキシでは置換されない；
ｅ）Ｒ^１は、４−ヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４，６−ジヒドロキシ、５−ヒドロキシ、５，６−ジヒドロキシまたは６−ヒドロキシでは置換されない；
ｆ）Ｒ^１は、３，４−ジヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−ヒドロキシ、４，６−ジヒドロキシまたは５，６−ジヒドロキシでは置換されない；
【００２６】
ｇ）Ｒ^１は、２−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−ヒドロキシでは置換されない；
ｈ）Ｒ^１は、４−メチルフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４−、５−もしくは６−フルオロ、４−、６−もしくは７−メトキシ、５−クロロ、４−、５−、６−もしくは７−ヒドロキシ、４−、５−、６−もしくは７−アセトキシまたは６−ニトロでは置換されない；
ｉ）Ｒ^１は、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルであり、ベンズトリアゾールのベンゼン環は、４−または５−ヒドロキシでは置換されない；
【００２７】
ならびに、ＸがＳである場合、Ｒ^１は、４−アミノフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニルまたは４−アミノ−３−ハロフェニルではなく、ならびに、ＸがＳまたはＯである場合、Ｒ^１は、４−クロロ−または４−フルオロフェニルではなく、その際ベンズチアゾールのベンゼン環が、５−ヒドロキシまたは５−メルカプトで置換される。
【００２８】
本発明の化合物の特定の実施形態、特定の形態および好ましい特徴は、β−エストロゲン受容体に関連する病状を治療するのに用いられる化合物に関して上述したとおりである。
【００２９】
特に有用な化合物は、上記実施形態のいずれかであり、かつ、式：
（Ｋ_{ｉ α Ａ}／Ｋ_{ｉ β Ａ}）／（Ｋ_{ｉ α Ｅ}／Ｋ_{ｉ β Ｅ}）＞１００
を満たし、ここで式中、
Ｋ_{ｉ α Ａ}は、ＥＲ−αのアゴニストに関するＫ_ｉ値であり；
Ｋ_{ｉ β Ａ}は、ＥＲ−βのアゴニストに関するＫ_ｉ値であり；
Ｋ_{ｉ α Ｅ}は、ＥＲ−αのエストロゲンに関するＫ_ｉ値であり；および、
Ｋ_{ｉ β Ｅ}は、ＥＲ−βのエストロゲンに関するＫ_ｉ値である。
【００３０】
本発明の他の形態は、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎または前立腺ガンの治療または予防のための薬剤を製造するため、上記化合物の実施形態のいずれか一つを使用することである。
本発明の他の形態は、アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害（分娩後および閉経後のうつを含む）、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎または前立腺ガンの治療または予防において、上記化合物の実施形態のいずれか一つを使用することである。
【００３１】
Ｃ_ｙ−ｚアルキルは、特に他の規定がない限り、最低Ｙ個の総炭素原子〜最高Ｚ個の総炭素原子を含むアルキル鎖を意味する。これらアルキル鎖は、分岐もしくは非分岐、環式、非環式、または、環式と非環式との組み合わせのいずれでもよい。また、これらアルキル鎖としては、飽和および不飽和アルキル、例えばエチニルおよびプロペニルも挙げられる。例えば、「Ｃ_４−７アルキル」という概要に、以下の置換基が含まれ得る：
【化１０】

【００３２】
用語「オキソ」は、二重結合の酸素（＝Ｏ）を意味する。
本発明の化合物は、複素環式の置換基を含んでよく、当該複素環式の置換基は、それぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含み、加えて、０または１個のオキソ基、および、０または１個の融合ベンゾ環を有する５または６員環の複素環である。このような複素環の特定の例を含む包括的なリストを以下に示す：
【００３３】
【化１１】

式中、交叉する線で示した結合は、複素環が、複素環またはベンゾ環のいずれかにある任意の可能な位置に結合し得る、ということを示す。
【００３４】
本発明の化合物のいくつかは、様々な無機および有機酸ならびに塩基と塩を形成することができ、このような塩も本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミド酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、および、ウンデカン酸塩が挙げられる。塩基の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびに、アミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシン、オルニチン、などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、以下のような試薬（ａｇｅｎｔ）で、四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）することができる：低級アルキルハロゲン化物、例えばハロゲン化メチル、ハロゲン化エチル、ハロゲン化プロピル、および、ハロゲン化ブチル；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどのジアルキル硫酸塩；ジアミル硫酸塩；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、および、ステアリルハロゲン化物；アラルキルハロゲン化物、例えば臭化ベンジルなど。非毒性の生理的に許容できる塩が好ましいが、例えば生成物を単離または精製する場合においてはその他の塩も有用である。
【００３５】
当該塩は、従来の方法で形成することができ、例えば、溶媒または媒体中で（この場合、塩は不溶性である）もしくは水などの溶媒中で（この溶媒は減圧下で除去される）、生成物の遊離塩基形態と１またはそれ以上の等価の適切な酸とを反応させることにより、または、凍結乾燥することにより、または、適切なイオン交換樹脂上で、既存の塩のアニオンを他のアニオンで交換すること、によって塩を形成することができる。
【００３６】
エストロゲン受容体の結合測定
蛍光偏光法によるエストロゲン受容体（ＥＲＦＰ）結合分析の方法の概略
蛍光偏光法（ＦＰ）技術を利用する、均一な混合・測定エストロゲン受容体（ＥＲ）結合分析は、エストロゲン受容体に対する親和性を有する化合物を同定することに用いられる。パンベラ社（ＰａｎＶｅｒａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）から購入した分析試薬は、精製ヒト組換えＥＲα、ヒト組換えＥＲβ、ＥＳ２スクリーニング緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４、１００μｇ／ｍＬのウシγグロブリン）、およびＦｌｕｏｒｍｏｎｅ（登録商標）ＥＳ２を含む。Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（登録商標）ＥＳ２は、この製剤の工業所有権はパンベラ社が持っているが、これは、フルオレセインで標識されたエストロゲン様分子であり、ＥＲαおよびＥＲβとほぼ等しい親和性を示す。
【００３７】
競合結合実験に関して、ＴＥＣＡＮ社製のＧｅｎｏｓｙｓ用に、試験化合物の希釈物を、０．２％ＤＭＳＯを含むＥＳ２スクリーニング緩衝液で、２×最終分析濃度に調製し、１ウェルあたり２５μＬの化合物を、コースター社製の黒い１／２体積の９６ウェルプレートに分配した。次に、ロット固有のＫｄ測定に応じて、１０〜４０ｎＭのＥＲαまたは１０〜４０ｎＭのＥＲβおよび１ｎＭのＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＥＳ２を、５０μＬ／ウェルの最終分析体積で、これらのプレートに加える。プレートを穏やかに少なくとも５分間振盪して混合し、平衡状態になるまで少なくとも１時間４５分インキュベートする。（反応混合物は最大５時間安定である）。遠心分離して気泡を除去した後、プレートを、以下の設定で、クライテリオンソフトウェア（Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を備えたＬＪＬ ＡｎａｌｙｓｔまたはＡｃｑｕｅｓｔで読み取る：蛍光偏光法モード；励起側における静的な偏光板（Ｓｔａｔｉｃ Ｐｏｌａｒｉｚｅｒ）；発光側における動的偏光板（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｐｏｌａｒｉｚｅｒ）；励起λ＝４８５＋／−１０ｎｍ；発光λ＝５２０＋／−１２．５ｎｍ。
【００３８】
偏光蛍光強度値を回収し、その後、電子的にミリ偏光（ｍｉｌｌｉ ｐｏｒａｒｉｚａｔｉｏｎ）（ｍｐ）値に変換する。エクセルおよび／またはプリズムソフトウェアを用いたデータ縮約および正規化の後、様々な試験濃度での％Ｃｔｒｌ値を用いて、４つのパラメーターのロジスティック方程式の非線形回帰分析により、ＩＣ_５０値を得る。
この分析において、リガンドの減少（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）が考察対象であるため（当該分析において、投入されたＥＳ２の〜４０〜６０％が結合する）、より慣例的に用いられるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式よりむしろ、Ｋｅｎａｋｉｎの式（以下の文献に概要が述べられている）を適用することにより、ＩＣ_５０値をＫｉ値に変換する。
参考文献：Ｂｏｌｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｒａｐｉｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｐａｃｉｔｙ， Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｓｐｅｃｔｉｖｅｓ： １０６（１９９８）， １−７。
【００３９】
ＥＲ転写活性に関する細胞に基づく分析：
ＥＲは、エストロゲン応答性エレメント（ＥＲＥ）と呼ばれるコンセンサスＤＮＡ配列における遺伝子のプロモーター領域に結合するリガンド依存性の転写因子である。一時的にＥＲおよびレポータープラスミドをトランスフェクトした細胞を薬剤に晒し、エストロゲン応答性エレメントの制御下でプラスミドから発現されたレポーター酵素活性の量を測定することによって、薬剤のＥＲアゴニストまたはアンタゴニスト活性を測定し、。以下の方法に従ってこれら実験を行った。
【００４０】
プラスミド：
エストロゲン受容体α（αＥＲ、ＧｅｎＢａｎｋの登録番号＃Ｍ１２６７４）、および、β（βＥＲ、ＧｅｎＢａｎｋ ＃Ｘ９９１０１）を発現ベクターｐＳＧ５（ストラタジーン社製）およびｐｃＤＮＡ３．１にクローニングした。ビテロゲニン遺伝子エストロゲン応答エレメント（ｖｉｔＥＲＥ）の三量体をオリゴヌクレオチドとして合成し、ｐＥＲＥ３ｇａｌという名称の構造物中のβ−グロビンを基礎とするプロモーターに付着させた。この応答エレメントおよびプロモーターを、エンドヌクレアーゼＳｐｅＩ（クレノー断片で充填）およびＨｉｎｄ ＩＩＩ で消化することによってｐＥＲＥ３ｇａｌから除去した。この平滑／Ｈｉｎｄ ＩＩＩ 断片を、β−ガラクトシダーゼ（（β−ｇａｌ）エンハンサーレポータープラスミド（ｐＢＧＡＬｅｎｈ、ストラタジーン社製）にクローニングした。αＥＲおよびβＥＲプラスミドを、エンドフリーマキシキット（Ｅｎｄｏ Ｆｒｅｅ Ｍａｘｉ Ｋｉｔ）（キアゲン社製）を用いて精製し、ＤＮＡ濃度および純度（Ａ２６０／２８０比）を分光光度分析により（ファルマシア社製）測定した。Ａ２６０／２８０比が１．８であり、濃度が＞１μｇ／μＬであるＤＮＡだけをトランスフェクションに用いた。
【００４１】
ビテロゲニン応答エレメント配列：
【化１２】

【００４２】
細胞：
全てのトランスフェクションを、２９３細胞（ヒト胎児性腎臓細胞 ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）で行う。１０％ＦＢＳ、グルタミン、ピルビン酸ナトリウムおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭで細胞を培養する。細胞を８０％の集団（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）になるまで培養し、１：１０または１：２０に分配する。
【００４３】
トランスフェクション：
１．前の晩に、２９３Ｔ細胞を、１プレートあたり５００万個の細胞数で、フェノールレッド非含有ＤＭＥＭ（メディアテック １７−２０５−ＣＶ）１０％ＦＢＳ（チャコール処理済）（バイオセル、＃６２０１−３１）（サプリメントを含む）中、コラーゲンＩの１５０ｍｍプレートに分配する（バイオコート、ベクトン・ディッキンソン社製、＃３５４５５１）。
２．次の日、トランスフェクションの１時間前に、培地を、新鮮なフェノールレッド非含有ＤＭＥＭ１０％ＦＢＳ（チャコール処理済）およびサプリメントで交換する。
３．プロメガ社製のプロフェクションキット（＃Ｅ１２００）を用いてトランスフェクションを行う（このキットはリン酸カルシウム仲介トランスフェクションに基づく）。試薬を以下の順番で滅菌ポリスチレンチューブに加える：
【００４４】
溶液Ａ
２０μｇのＥＲαまたはβ（ｐｃＤＮＡ３．１中）
５０μｇのレポーター（ｐＥＲＥ３βＧａｌ）
１．５ｍＬの滅菌水
１８６μＬのＣａＣｌ_２
＊穏やかに混合する。
溶液Ｂ
１．５ｍＬの２×ＨＢＳＳ。
【００４５】
４．低く設定されたボルテックスを用いて、溶液Ａを溶液Ｂに滴下して加える。得られた溶液の色は乳白色になるはずである。このようになるまで徹底的に混合することが重要である。溶液を３０分間放置する。細胞に加える前にボルテックス処理する。
５．その混合物を、１５０ｍｍプレートに滴下して加える。プレートを前後左右に穏やかに揺らしてよく混合する。１時間後、２０倍の倍率で細胞を観察し、非常に微細な沈殿が細胞表面とその上に浮いているのがわかるはずである。これが観察されない場合、トランスフェクションがうまくいっていない可能性がある。１８〜２０時間インキュベートする。
【００４６】
受容体への刺激：
６．トランスフェクションの次の日、１ｍＭのＥＧＴＡ（ｐＨ＝７．６）を含むＣａ・Ｍｇ非含有ＰＢＳで細胞を２回洗浄する。細胞を、４ｍＬのトリプシン（０．２５％）−ＥＤＴＡで５分間トリプシン処理する。６ｍＬのＤＭＥＭ（フェノールレッド非含有）＋１０％ＦＢＳ（チャコール処理済）で、トリプシンを中和する。細胞を１０００×ｇ、５分間でペレット化する。細胞のペレットを、グルタミンおよびＰｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐを添加した１０ｍＬのＤＭＥＭ（フェノールレッド非含有）＋２％ＦＢＳ（チャコール処理済）に再懸濁し、細胞を数える。追加の培地を加えて、細胞密度を５００，０００細胞／ｍＬに希釈する。
【００４７】
７．１ウェルあたり５０μｌの細胞（＝２５，０００細胞／ウェル）で、マルチチャンネルピペッターを用いて、細胞を９６ウェル培養皿（バイオコートＢＤ＃３５４４０７）に播種する。プレートを約２〜４時間インキュベートし、細胞を付着させる。
【００４８】
８．１００％ＤＭＳＯ中で４ｍＭ濃度に化合物を調製し、次に、培地（サプリメント含有、血清非含有）に希釈する。最初の２種の希釈を、ＤＭＳＯを含まない培地で行い、次に、残りの希釈を０．５％ＤＭＳＯを加えた培地で行い、媒介物を一定に保つ。最大コントロールは１０ｎｍのβ−エストラジオールであり、バックグラウンドコントロールは０．５％ＤＭＳＯである。化合物は、通常、１０μＭ〜１ｎｍの範囲で試験され、試験される濃度を２倍に調製する。化合物を、１ウェルあたり５０μｌで細胞プレートに加える。全ての化合物を、シングルポーク（ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｋｅ）に対してｎ＝４ウェル、および、９−ｐｔ曲線に対してｎ＝２で、試験する。
９．化合物と共に、細胞を３７℃で一晩インキュベートする。
【００４９】
レポーター分析：
１．刺激の１８〜２４時間後、１００μｌの７％ＣＰＲＧカクテルを各ウェルに加え、プレートを３７℃でほぼ３０分間〜２時間インキュベートするか、または、ＯＤが１．０〜２．０になるまでインキュベートする。ＣＰＲＧ（Ｒｏｃｈｅ ０８８４３０８）は、β−Ｇａｌにより開裂するため、鮮紅色になる。
２．プレートを、５７０ｎｍで分光光度プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ、モレキュラーデバイス社製）で読み取り、未処理の吸光度を得る。
データを集め、ＸＬＦｉｔまたはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてエクセルにより解釈し、濃度−応答曲線に適合させる。ＥＣ_５０は、化合物に対して、適合させた最大値の５０％が達成された時点の濃度として定義される。
【００５０】
１０×Ｚ緩衝液
リン酸ナトリウム（二塩基）１．７ｇ ６００ｍＭ
リン酸ナトリウム（一塩基）０．９６ｇ ４００ｍＭ
塩化カリウム１４９ｍｇ １００ｍＭ
１モル濃度のストックの硫酸マグネシウム０．２ｍＬ １００ｍＭ
ＢＭＥ ０．７８ｍＬ ５００ｍＭ
脱イオン水で最終体積を２０ｍＬにする
【００５１】
７％ＣＰＲＧカクテル
５０ ｍＬ の場合：
５０ｍＬのＣＰＲＧの３．５ｍＬを加える、
３．５ｍＬの１０×Ｚ緩衝液を加える、
１ｍＬの１０％ＳＤＳを加える、
ＤＩ水で５０ｍＬにする。
【００５２】
代表的な結果：
ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）、および、ＥＲアンタゴニストＩＣＩ１８２，７８０（Ａ）に関して得られた代表的な濃度−応答曲線を示す吸光度の値がαＥＲまたはβＥＲのいずれかでトランスフェクトされた細胞に対してプロットされ、図１〜３に示される。
【００５３】
投与および使用
本発明の化合物は、ＥＲ−αよりＥＲ−βに対して高い選択性を有することが示され、望ましくない子宮への作用を起こすことなく、ＥＲ−βにアゴニスト活性を有する可能性がある。従って、これら化合物およびそれを含む組成物は、ＥＲ−βに関連する様々なＣＮＳ病、例えば、アルツハイマー病の治療において治療剤として用いることができる。
また、本発明は、有効量の本発明の化合物を含む組成物を提供し、当該組成物は、それらの非毒性の付加塩、アミドおよびエステルを含み、上述の治療上の利点を提供するのに役立つ可能性がある。また、このような組成物は、生理的に許容できる液体、ゲルまたは固体希釈剤、アジュバントおよび賦形剤と共に提供することもできる。本発明の化合物はまた、上記適用またはその他の適用に関する治療剤として用いられることが知られている他の化合物と併用して用いることもできる。
【００５４】
これら化合物および組成物は、資格を有する健康管理の専門家により、他の治療剤と同様の方法で、ヒトに投与することができ、加えて、例えば家畜を用いた獣医学的用途のため、他の動物にも投与できる。典型的には、このような組成物は、液状溶液または懸濁液の注入物質として調製することができ、さらに、注入前に、液体へ溶解または懸濁するのに適した固体形状も調製することができる。また、本製剤は、乳化されてもよい。本活性成分は、多くの場合、希釈剤または賦形剤と共に混合され、これらは生理的に許容可能であり、本活性成分に適合するものである。適切な希釈剤および賦形剤としては、例えば、水、生理的食塩水、デキストロース、グリセロールなど、およびそれらの組み合わせが挙げられる。加えて、必要に応じて、本組成物は、少量の助剤物質、例えば潤滑剤または乳化剤、安定剤またはｐＨ緩衝剤などを含んでよい。
【００５５】
本組成物は、通常、例えば、皮下または静脈内のいずれかに注入することにより、非経口的に投与される。他の投与様式に適したさらなる製剤としては、坐剤、鼻腔内用エアロゾル、場合によっては、口用製剤が挙げられる。坐剤に関しては、従来の結合剤および賦形剤としては、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドが挙げられ、このような坐剤は、本活性成分を含む混合物から形成することができる。口用製剤は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの、通常使用される賦形剤を含む。これら組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、持続放出性製剤または粉末の形態をとる。
ＥＲ−β活性を示す本発明の化合物に加えて、本発明の化合物はまた、このような有用な化合物の合成における中間体として用いることができる。
【００５６】
合成
本発明の範囲内の化合物は、当業界周知の方法で化学合成することができる。以下の例において一般的な合成スキームを示すつもりであり、当該スキームは、様々な市販の出発原料を用いることによって多くの異なる改変種を生成するのに用いることができる。これらの例は、本発明の範囲内の化合物のいくつかをどのように生成するかに関する指針を単に示すものであり、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【００５７】
他の観点において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその製薬上許容できる塩の調製方法を提供し、当該方法は、
ａ）式：
【化１３】

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は、上記で定義されたとおりであり、Ｌは、水素または脱離基である）で示される化合物を環化すること；または、
ｂ）ＸがＯである化合物を調製するために、式：
【化１４】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を環化すること；または、
【００５８】
ｃ）式：
【化１５】

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は、上記で定義されたとおりであり、Ｌは、水素または脱離基である）で示される化合物を環化すること；または、
ｄ）ＸがＳである化合物を調製するために、式：
【化１６】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は、上記で定義されたとおりである）で示される化合物を環化すること
を含み、その後、必要に応じて：
ｉ）製薬上許容できる塩を形成すること、
ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること、
を含む。
【００５９】
【実施例】
【表１】

【００６０】
【表２】

【００６１】
【表３】

【００６２】
【表４】

【００６３】
【表５】

【００６４】
本発明の代表的な化合物の生物学的データ：
【表６】

【００６５】
化学合成
用いられたＨＰＬＣ条件は、特に規定されない限り以下の通りとした：ＨＰＬＣは２．１×５０ｍｍのＣ_８５μｍのＺｏｒｂａｘ Ｓｔａｂｌｅｂｏｎｄカラム；流速は１．４ｍＬ／分、直線的な勾配は４．０分にわたり１５％Ｂ〜９０％Ｂ；Ａ＝水、０．０５％ＴＦＡ；Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ検出は２５４ｎｍまたはＤＡＤ、および、陽イオン化マススペクトロメトリー検出。
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ ａｘｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＢＢｒ_３：三臭化ホウ素
【００６６】
実施例１：４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール
１）合成方法Ａ：２−アミノ−３−クロロ−５−メトキシフェノールの合成
３−クロロ−５−メトキシ−２−ニトロフェノール［１］（４５０ｍｇ）、および、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（２ｇ，４当量）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液を還流下で４時間熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチルとフッ化カリウム水溶液とで希釈した。その混合物をセライトでろ過した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、表題の化合物（２８０ｍｇ）を淡色の固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．７４（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）。
参考文献１：Ｈｏｄｇｓｏｎ， Ｗｉｇｎａｌｌ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９２８， ３３０。無水酢酸中、１０℃未満で濃硝酸を用いてニトロ化することにより、１−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼンから調製し、１−クロロ−３，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゼンを得て、続いて、ジクロロメタン中、−７８℃〜０℃で、三臭化ホウ素（１当量）と反応させた。
【００６７】
２）合成方法Ｂ：４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシベンゾオキサゾールの合成（実施例２）
２−アミノ−３−クロロ−５−メトキシフェノール（２７０ｍｇ）と、エチル４−ヒドロキシベンズイミデートヒドロクロリド（３７６ｍｇ，１．２当量）との、無水エタノール（５ｍＬ）の溶液を還流下で４時間熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で分離させた。その有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をメタノールで粉砕し、表題の化合物（１３０ｍｇ）を、明るいオレンジ色の固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：２７６（ＭＨ^＋）。
【００６８】
３）合成方法Ｃ；４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾールの合成
−７８℃に冷却した４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシベンゾオキサゾール（２４０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、三臭化ホウ素（５ｍＬ、１Ｍジクロロメタン溶液、５．７当量）を加えた。その混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、室温に温め、３時間撹拌した。その混合物を氷／水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：アセトン−ジクロロメタン、勾配０：１００〜５：９５）と、ジクロロメタン中で得られた固体を粉砕することにより、表題の化合物（５３ｍｇ）を、固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．３１（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２６２（ＭＨ^＋）；ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：１．９９分。
【００６９】
実施例３：６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンゾオキサゾール
１）２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−４−メチルベンゾオキサゾールの合成（実施例４）
合成方法Ｂに従って、２−アミノ−５−メトキシ−３−メチルフェノール［２］（４４０ｍｇ）から、表題の化合物（３４０ｍｇ）を、明るいオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：２５６（ＭＨ^＋）。
参考文献２：Ｍｕｓｓｏ Ｈ； Ｂｅｅｃｋｅｎ Ｈ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９６１， ９４， ５８５； 参考文献１と同様にして、ニトロ化と、３−メトキシのＢＢｒ_３での単一脱保護（ｍｏｎｏｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）とにより、３，５−ジメトキシトルエンから製造し、続いて、チャコールに担持させたパラジウムを用いて水素添加することによって、ニトロ基をアミノに還元した。
【００７０】
２）合成方法Ｃに従って、上記化合物（２２０ｍｇ）を、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンゾオキサゾール（１１２ｍｇ）に変換し、明るいピンク色がかった粉末を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：２４２（ＭＨ^＋）。
【００７１】
実施例５：４，６−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール
１−ニトロ−２，４，６−トリヒドロキシベンゼン（１ｇ）と、チャコールに担持させた１０％パラジウム（２００ｍｇ）と、無水エタノール（１０ｍＬ）との混合物を、５０ＰＳＩの水素雰囲気下で、室温で１８時間撹拌した。その固体を迅速にろ過した。得られたろ過物に、エチル４−ヒドロキシベンズイミデートヒドロクロリド（１．１７ｇ）を加えた。その混合物を、窒素下に、還流下で５時間熱し、冷却し、酢酸エチルおよび水で分離した。その有機層を水とブラインとで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液：アセトン−ジクロロメタン、勾配１０：９０〜２０：８０）と、得られた固体をエーテルで粉砕することにより、表題の化合物（２８ｍｇ）を、明るいピンク色がかった固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．１５（ｍ，２Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＭＳ：２４４（ＭＨ^＋）。
【００７２】
実施例６：６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール ピリジン（３００μＬ）を加えたこと以外は合成方法Ｂに従って、４−アミノレソルシノールヒドロクロリド（４３５ｍｇ）と、エチル４−ヒドロキシベンズイミデートヒドロクロリドとから、表題の化合物（４３２ｍｇ）を灰白色の固体として得た。その反応の過程は、以下のように改変された：その反応が完了した後、その混合物をエーテルと水とで希釈し、ろ過した。その固体を水とエーテルとで洗浄し、高真空下で乾燥した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．２３（ｓ ｂｒ，１Ｈ），９．７６（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ′＝１．８Ｈｚ）；ＭＳ：２２８（ＭＨ^＋）。
【００７３】
実施例７：５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール
合成方法Ｂに従って、２−アミノ−４−メトキシフェノール［３］（５００ｍｇ）と、エチル４−ヒドロキシベンズイミデートヒドロクロリドとから、２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシベンゾオキサゾール（６７６ｍｇ；実施例８）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９４（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：２４２（ＭＨ^＋）。合成方法Ｃに従って、この化合物（４５２ｍｇ）を表題の化合物（１２１ｍｇ）に変換した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ′＝２．１Ｈｚ）；ＭＳ：２２６（Ｍ−Ｈ⁻）。
参考文献３：Ｌｏｋ Ｒ， Ｌｅｏｎｅ ＲＥ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＡＪ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１， ３２８９。
【００７４】
【化１７】

【００７５】
実施例９：４−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−オール
合成方法Ｄ：２−クロロ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸水和物（１．１ｇ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．４ｇ）と、ヨウ化メチル（０．７５ｍＬ）とを加えた。２時間後、その反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブライン（３Ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーと、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させることにより、１．１３ｇ（９５％）の表題の化合物を油状物として得た。ＭＳ：２０１（ＭＨ^＋）、ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．５２分。
【００７６】
合成方法Ｅ：２−クロロ−４−メトキシ−安息香酸の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１２ｍＬ／３ｍＬ／３ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．１ｇ）に、水に溶解したＬｉＯＨ（４６１ｍｇ）を室温で加えた。２時間後、その反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ４に調節し、酢酸エチルおよび水で分離した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。得られた固体をエーテル中で粉砕することにより、１．０ｇ（９８％）の表題の化合物を得た。ＭＳ：１８７（ＭＨ^＋）、ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．０４分。
【００７７】
合成方法Ｆ：２−アミノ−３−クロロ−５−メトキシフェノールの合成
９５％ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−メトキシ−２−ニトロフェノール、合成方法Ａ［１］（２００ｍｇ）に、５％Ｒｕ／Ｃ（２０ｍｇ）とヒドラジン（０．３６ｍＬ）とを加えた。その混合物をオイルバス中に置き、８５℃で２時間熱した。反応物を冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドによりろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、１３８ｍｇ（７６％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：１７４（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：０．８４分。
【００７８】
合成方法Ｇ：２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミドの合成
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−安息香酸（１００ｍｇ）に、塩化オキサリル（０．０５ｍＬ）と、２滴のＤＭＦとを加えた。その反応混合物を２時間撹拌し、次に、乾燥するまで濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中に得られた酸塩化物を取り出し、氷水浴に置かれた２−アミノ−３−クロロ−５−メトキシフェノール（９４ｍｇ）、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３（２．５ｍＬ）、および、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）の冷混合物に、滴下して加えた。２時間後、その反応物に水を加え、さらなるＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、その有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。０％〜３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、１００ｍｇ（５４％）の表題の化合物を固体として得た。ＭＳ：３４２（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．５４分。
【００７９】
合成方法Ｈ：４−クロロ−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾールの合成
参考文献４：Ｗａｎｇ， Ｆ．； Ｈａｕｓｋｅ， Ｊ． Ｒ．； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９７， ３８（３７） ６５２９−６５３２
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（４０ｍｇ）を完全にＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＰＰｈ_３（４６ｍｇ）を加え、全てのＰＰｈ_３が溶解するまでその混合物を撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）で希釈したＤＥＡＤ（０．０３ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインとで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。１０％〜３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、３２ｍｇ（８５％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：３２４（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：３．１８分。
【００８０】
合成方法Ｉ：４−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−オールの合成
氷水浴に置かれたＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール（５２ｍｇ）に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．９６ｍＬ、６当量）中の１．０ＭのＢＢｒ_３を滴下して加えた。その反応物を一晩撹拌した後、その混合物を氷水浴に置き、過剰のＭｅＯＨを、過剰のＢＢｒ_３をクエンチするために滴下して加えた。その混合物をさらに２０分間撹拌し、濃縮した。０％〜４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより３５ｍｇ（７４％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：２９６（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．３２分。
【００８１】
実施例１０：７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オール
合成方法Ｊ：２−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロ−フェノールの合成
４−メトキシ−２−ニトロ−フェノール（１０ｇ）を氷酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｎａ（８．２ｇ）を加えた。次に、氷酢酸（１２ｍＬ）に溶解した臭素（３ｍＬ）を、撹拌溶液に、室温で滴下して加えた。臭素の添加が完了した後、その混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、７５℃で２時間オイルバス中に置いた。反応混合物を室温に冷却した後、濃ＨＣｌ（５００ｍＬ）をその混合物にゆっくり加え、続いて、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。層を分離し、その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、８．８ｇ（６０％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：２１８（ＭＨ^＋−３０），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．４０分。
合成方法Ｆ、Ｇ、Ｈ（８５℃で２時間オイルバス中でその反応混合物を熱したことを除く）およびＩに従って、７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オールを得た。ＭＳ：３０８（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．２９分。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５〜７．０４（ｍ，４Ｈ）。
【００８２】
実施例１２：７−ブロモ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オール
合成方法Ｊ（４−メトキシ−２−ニトロ−フェノールを用いた）、Ｆ、Ｇ（３−クロロ−４−メトキシ−安息香酸を用いた）、Ｈ（８５℃で２時間オイルバス中でその反応混合物を熱したことを除く）およびＩに従って、表題の化合物を得た。ＭＳ：３４１（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．３０分間。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ）。
【００８３】
実施例１３：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヨード−ベンゾオキサゾール−５−オール
合成方法Ｋ：７−ヨード−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾールの合成
７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール（１００ｍｇ，実施例１０、合成方法Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊより）に、ＣｕＩ（２８５ｍｇ）に、ＫＩ（４９７ｍｇ）とＤＭＳＯ（５ｍＬ）とを加えた。その混合物をオイルバス中に置き、１８０℃に４時間熱した。その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。その粗固体を酢酸エチル中に取り出し、セライトのパッドによりろ過し、そのろ過物を乾燥するまで濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、８０ｍｇ（７０％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：３８２（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：３．００分。
合成方法Ｉに従って、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヨード−ベンゾオキサゾール−５−オール。を得た。ＭＳ：３５４（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．２６分。
【００８４】
実施例２ １：７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オール
合成方法Ｌ：７−クロロ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾールの合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の７−ヨード−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール（１５０ｍｇ）に、ＣｕＣｌ（１９５ｍｇ）を加えた。その混合物をオイルバス中に置き、１５０℃で３時間熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、１００ｍｇ（８８％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：２９０（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．８９分。
合成方法Ｉに従って、７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オールを得た。ＭＳ：２６２（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．０９分。
【００８５】
実施例２２：５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリル
合成方法Ｍ：５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オール（９６ｍｇ）に、ＣｕＣＮ（８４ｍｇ）を加えた。その混合物をオイルバス中に置き、３時間、１５０℃に熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＥＤＴＡ水溶液、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、２０ｍｇ（２５％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：２５３（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．０６分。
【００８６】
実施例２３：５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸アミド
合成方法Ｎ：５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール（２００ｍｇ）に、ＣｕＣＮ（８０ｍｇ）を加えた。その混合物をオイルバス中に置き、１５０℃に３時間熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、８５ｍｇ（５０％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：２８１（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．７１分。
合成方法Ｉに従って、その粗反応混合物の濃度でニトリル置換基の残りの酸の加水分解によって、５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸アミドを得た。ＭＳ：２７１（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．０４分。
【００８７】
実施例３０：２−（２−シアノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリル
合成方法Ｏ：２−（２−シアノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヨード−ベンゾオキサゾール−５−オール（２７９ｍｇ）に、ＣｕＣＮ（９７ｍｇ）を加えた。その混合物をオイルバス中に置き、３時間、１５０℃に熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＥＤＴＡ水溶液、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。物質を分取用ＬＣ／ＭＳで精製した。ＭＳ：２７８（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：１．９２分。用いられたＨＰＬＣ条件を以下に示す：ＨＰＬＣは、ウォーターズ社製のＮｏｖａｐａｋ ＨＲ^ＴＭ Ｃ１８ＲＣＭ４０×１００ｍｍ，６μｍ粒子；流速４０ｍＬ／分、直線的な勾配は、１５分にわたり３５％Ｂ〜６５％Ｂ；Ａ＝水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＯＨ、２５４ｎｍでのＵＶ検出、および、陽イオン化マススペクトロメトリー検出。
【００８８】
実施例３１：６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オール
合成方法Ｐ：１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−４−ニトロ−ベンゼンの合成
参考文献５：Ｊｅａｎ−Ｌｕｃ Ｇｒｅｎｉｅｒ， Ｊｅａｎ−Ｐｉｅｒｒｅ Ｃａｔｔｅａｕ ａｎｄ Ｐｈｉｌｉｐｐｅ Ｃｏｔｅｌｌｅ， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２９（７）， １２０１−１２０８（１９９９）に記載の方法に従って、表題の化合物を合成した。
合成方法Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩに従って、６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−オールを得た。ＭＳ：３０８（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．１８分。
【００８９】
実施例３２：４−（６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−チアゾリジン−２−オン
参考文献６：Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ． Ｇｏｌｄｓｔｉｅｎ ａｎｄ Ｐａｕｌ Ｊ． Ｄａｍｂｅｋ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９０， ２７， ２２５．
合成方法Ｑ：２−オキソ−チアゾリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アミドの合成
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の２−オキソ−チアゾリジン−４−カルボン酸（４９２ｍｇ）に、塩化オキサリル（０．３５ｍＬ）と、２滴のＤＭＦとを加えた。その反応混合物を２時間撹拌し、次に、乾燥するまで濃縮した。得られた酸塩化物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り出し、氷水浴中に置かれた２−アミノ−５−メトキシ−フェノール（４９０ｍｇ）と、Ｅｔ_３Ｎ（１．５６ｍＬ）と、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）との冷混合物に滴下して加えた。２時間後、水とＣＨ_２Ｃｌ_２とをその反応混合物に加え、層分離した。その有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄した。ＨＣｌの水層にブラインとＣＨ_２Ｃｌ_２とを加え、表題の化合物を塩析し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、４４８ｍｇ（６０％）の表題の化合物を得た。その粗アミドを、直接、次の工程に用いた。ＭＳ：２６９（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：１．３７分。
【００９０】
合成方法Ｒ：４−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−チアゾリジン−２−オンの合成
ｐ−キシレン（３ｍＬ）中の２−オキソ−チアゾリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アミド（５０ｍｇ）に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４２ｍｇ）を加えた。その反応混合物を２時間還流し、次に、室温に冷却した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水を加えた。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。３％メタノール−塩化メチレンで溶離させるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、４２ｍｇ（９０％）の表題の化合物を、固体として得た。ＭＳ：２５１（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：１．６０分。
合成方法Ｉに従って、４−（６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−チアゾリジン−２−オン３０ｍｇ（６３％）を得た。ＭＳ：２３７（ＭＨ^＋），ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：１．２０分。
【００９１】
実施例３３：７−ブロモ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−オール
ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−シラン（０．２５ｍＬ）を、２−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロ−フェノール（０．１２４ｇ）と、塩化クロム（ＩＩ）（０．０１２ｇ）と、マンガン（０）粉末（０．１３７ｇ）と、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）との混合物に加えた。その混合物を、１５０℃で４分間マイクロ波処理した。ベンズアルデヒド（０．０６ｍＬ）を加え、その反応物を、１５０℃で６分間マイクロ波処理した。次に、水（０．５ｍＬ）を加え、３０分間後、その混合物をセライトのパッドによりろ過した。上記方法を３回以上繰り返した。合わせたろ過物を希塩酸水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とで分離した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトでろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液：勾配０〜３０％の酢酸エチル：ヘキサン）により、７−ブロモ−５−メトキシ−２−フェニル−ベンゾオキサゾール（０．１３ｇ）を得た。ＭＳ：３０４（９５％）、３０６．４（１００％）（ＭＨ^＋）；ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．７９分。
参考文献７：Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ６６， ９９１−９９６．７−ブロモ−５−メトキシ−２−フェニル−ベンゾオキサゾールを合成方法Ｃを用いて脱保護し、シリカゲルで精製（溶離液：５〜３０％酢酸エチル：ヘキサン）した後、表題の化合物（０．０６０ｇ）を得た。ＭＳ：２９０．３，２９２．３（ＭＨ^＋）；ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：２．４４分。
【００９２】
実施例３５：２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール
１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルヒドロクロリド（１．５ｇ）を、エタノール（１５ｍＬ）に０℃で懸濁した。その混合物を、温度を室温に上げながら、塩化水素で飽和させた。次に、その反応物を一晩放置した。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿、１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミド酸エチルエステル・２ＨＣｌ（１．３９ｇ）を回収し、高真空下で乾燥した。ピリジン（５４０μＬ）を加えたこと以外は合成方法Ｂに従って、４−アミノ−ベンゼン−１，３−ジオールヒドロクロリド（０．３６ｍｇ）と、１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミド酸エチルエステルヒドロクロリド（０．７１ｇ）とから、表題の化合物（０．３４ｍｇ）を灰白色の固体として得た。その反応の過程を以下のように改変した：その反応が完了した後、その混合物をエーテルと水とで希釈し、ろ過した。その固体を水とエーテルとで洗浄し、高真空下で乾燥した。ＭＳ：２５２．４（ＭＨ^＋）；ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：１．８０分。
【００９３】
実施例３６：５−（７−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−２−オン
２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシ−フェノール（０．４０ｇ）、１，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．０６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５０ｇ）、ジメチルアミノピリジン（０．２２ｇ）、および、ＤＬ−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（０．２５ｇ）を、塩化メチレン（７．３ｍＬ）中で共に反応させた。３時間後、その反応を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトでろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％メタノール：塩化メチレン）により、５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−アミド（０．１８ｇ）を得た。ＭＳ：３７０．２（１００％）、３７２．２（９０％）（ＭＨ^＋）；ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：１．５１分。合成方法Ｒに従って、５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−アミドを環化し、シリカゲルで精製した後（溶離液：０〜３０％メタノール：塩化メチレン）、表題の化合物（０．０９ｇ）を得た。ＭＳ：３５２．２（１００％）、３５４．２（９５％）（ＭＨ^＋＋ＣＨ_３ＣＮ），３１１．２（２０％），３１３．２（２０％）（ＭＨ^＋）；ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ：１．８４分。
【００９４】
参考実施例３７：５−メトキシ−２−アミノベンゼンチオールヒドロクロリド
文献の方法：Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ４３， １９６５， ２６１０に従って調製した。
【００９５】
実施例３８：６−ヒドロキシ−２−Ｒ−ベンゾチアゾール
【化１８】

５−メトキシ−２−アミノベンゼンチオールヒドロクロリドを、１−メチル−２−ピロリジノンに溶解した。トリエチルアミン（１当量）を加えた後、その混合物を室温で１０分間撹拌した。酸塩化物（１当量）を次に加え、その混合物を１００℃で１時間熱した。次に、その混合物を室温に冷却し、ｐＨ９になるまで１ＮのＮａＯＨを加えた。その固体をろ過により回収し、水で洗浄した。その固体をさらに減圧下で乾燥し、６−メトキシ−２−Ｒ−ベンゾチアゾールを得て（製造工程１）、これを、標準的な方法により三臭化ホウ素で処理し、６−ヒドロキシ−２−Ｒ−ベンゾチアゾールを得た（製造工程２）。
【００９６】
【表７】

【００９７】
実施例３９：４−メチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化１９】

４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１．０ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．２ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）と、メチルボロン酸（０．９２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）とを加えた。その混合物を、２４時間、１００℃に熱し、次に、室温まで冷却した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。クロマトグラフィーで精製した後、４−メチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを白色固体として得た（０．６３ｇ，７７％の収率）。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２８６。
【００９８】
実施例４０：４−メチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２０】

４−メチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１７４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、４−メチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１０５ｍｇ，６７％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２５８。
【００９９】
実施例４１：４−ブロモメチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２１】

４−メチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．５３ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３３ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（９ｍｇ）を、四塩化炭素（６ｍＬ）に懸濁し、３．５時間還流し、次に、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、その混合物をクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモメチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．４７ｇ，７０％の収率）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３６４。
【０１００】
実施例４２：４−シアノメチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２２】

４−ブロモメチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．４７ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（０．１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を１．５時間還流し、次に、室温まで冷却した。エタノールを蒸発させ、その混合物を酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーで精製した後、４−シアノメチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを黄色固体として得た（０．２９ｇ，７３％の収率）。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３１１。
【０１０１】
実施例４３：４−シアノメチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２３】

４−メチルシアノ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．２９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、４−シアノメチル−６−ヒドロキシ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１１６ｍｇ，４４％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２８３。
【０１０２】
実施例４４：４−トリメチルシリルアセチレン−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２４】

４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．３ｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（０．４８ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ中でＴＨＦ（６ｍＬ）に懸濁し、７０℃に２４時間熱し、次に、室温まで冷却した。酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチル層をブラインで洗浄した。クロマトグラフィーで精製した後、４−トリメチルシリルアセチレン−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１３２ｇ，４２％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３６８。
【０１０３】
実施例４５：４−アセチレン−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２５】

４−トリメチルシリルアセチレン−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．２１６ｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（１．１８ｍＬ、１．１８ｇｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で３時間撹拌した。次に、ＴＨＦを蒸発させた。水および酢酸エチルを加えた。合わせた酢酸エチルを濃縮した。クロマトグラフィーで精製した後、４−アセチレン−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１１３ｇ，６５％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２９６。
【０１０４】
実施例４６：４−アセチレン−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２６】

４−アセチレン−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（９３ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、４−アセチレン−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（４７ｍｇ，４６％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２６８。
【０１０５】
実施例４７：４−メチルカルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２７】

４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１．０ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）パラジウムアセテート（３１ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、および、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５７ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）と、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）とに懸濁した。その混合物を７５℃に熱し、ＣＯで２０分間泡立てた。次に、その混合物をＣＯ下で４８時間熱した。室温まで冷却した後、ブラインを加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチルを濃縮した。クロマトグラフィーで精製した後、４−メチルカルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．３７ｇ，３９％の収率）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３３０。
【０１０６】
実施例４８：４−カルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２８】

４−メチルカルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．３７ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）との溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（２．２４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で２４時間撹拌した。次に、ＴＨＦを蒸発させた。１ＮのＨＣｌをｐＨ１になるまで加えた。その固体をろ過により回収し、水で洗浄し、４−カルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．２９ｇ，８２％の収率）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３１６。
【０１０７】
実施例４９：４−カルボキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化２９】

４−カルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（５０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、４−カルボキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（３４ｍｇ，７４％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２８８。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．２４（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ）。
【０１０８】
実施例５０：４−カルボキシアミド−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３０】

４−カルボキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４当量）、ジメチルアミンまたはメチルアミン（３．７当量）、および、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（２．３当量）をＤＭＦに懸濁し、室温で５分間撹拌した。トリエチルアミン（４．１当量）を加え、その混合物を室温で２４時間撹拌した。［Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｈの場合、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（２．０５当量）、および、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニア（２．４６当量）だけを加えた］。飽和重炭酸ナトリウムを加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー精製により生成物を得た後（製造工程１）、これをさらに三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、４−カルボキシアミド−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを得た（製造工程２）。
【表８】

【０１０９】
実施例５１：６−メトキシ−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３１】

５−メトキシ−２−アミノベンゼンチオールヒドロクロリド（８３ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メトキシベンゾイルクロリド（１．０８ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、４０分間、１００℃に熱した。その混合物を室温に冷却し、１ＮのＮａＯＨをｐＨ９になるまで加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィーで精製した後、６−メトキシ−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．９８ｇ，６５％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３５０。
【０１１０】
実施例５２：６−ヒドロキシ−２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３２】

６−メトキシ−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１４４ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、６−ヒドロキシ−２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（３５ｍｇ，２６％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３２２。
【０１１１】
実施例５３：６−メトキシ−２−（２−メチル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３３】

６−メトキシ−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１２８，０．３６６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．４０４ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）と、メチルボロン酸（８８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）とを加えた。その混合物を、３時間、１００℃に熱し、次に、室温まで冷却した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。クロマトグラフィーで精製した後、６−メトキシ−２−（２−メチル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（６６ｍｇ，６３％の収率）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２８６。
【０１１２】
実施例５４：６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３４】

６−メトキシ−２−（２−メチル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾトリアゾール（６４ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（５２ｍｇ，９０％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２５８。
【０１１３】
実施例５５：６−メトキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３５】

６−メトキシ−２−（２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１８２、０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．５１ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）と、トリエチルボラン（０．５８ｍＬ，１ＭのＴＨＦ溶液、０．５８ｍｍｏｌ）と、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン（１８ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）とを加えた。その混合物を、２４時間、５０℃に熱し、次に、室温まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィーで精製した後、６−メトキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（５４ｍｇ，３８％の収率）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２７２。
【０１１４】
実施例５６：６−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３６】

６−メトキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（５４ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、６−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１５ｍｇ，３１％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２４４。
【０１１５】
実施例５７：６−ヒドロキシ−２−（２−Ｒ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３７】

５−メトキシ−２−アミノベンゼンチオールヒドロクロリド（１当量）を、１−メチル−２−ピロリジノンに溶解した。トリエチルアミン（１当量）を加えた後、その混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、１−メチル−２−ピロリジノン中の２−Ｒ−３−メトキシベンゾイルクロリド（１当量）を加え、その混合物を１００℃に熱した（反応時間は表に記載）。その混合物を室温に冷却し、１ＮのＮａＯＨをｐＨ９になるまで加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー精製により、６−メトキシ−２−（２−Ｒ−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（製造工程１）を得た後、これを三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、表題の化合物を得た（製造工程２）。
【０１１６】
【表９】

【０１１７】
実施例５８：４−シアノ−６−メトキシ−２−（２−エチル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３８】

塩化ｐ−アニソイルの代わりに２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用いたことを除いては、４−シアノ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールと同様の方法で行った。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３２５。
【０１１８】
実施例５９：４−シアノ−６−ヒドロキシ−２−（２−エチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化３９】

４−シアノ−６−メトキシ−２−（２−エチル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、表題の化合物（３０ｍｇ，３３％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２９７。
【０１１９】
実施例６０：４−ブロモ−６−メトキシ−２−（２−イソプロピル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化４０】

塩化ｐ−アニソイルの代わりに、２−イソプロピル−３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用いたことを除いては、４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールと同様の方法で行った。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３９２。
【０１２０】
実施例６１：４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化４１】

４−ブロモ−６−メトキシ−２−（２−イソプロピル−３−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（６０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で、標準状態下で処理し、表題の化合物（３０ｍｇ，５４％の収率）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３６４。
【０１２１】
【化４２】

実施例６２：４−シアノ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
４−シアノ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．１８ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、５．０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で１８．０時間撹拌した。反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注いだ。固体をろ過により回収し、水で洗浄した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１５０ｍｇ，９２％）を黄色固体として得た。ＭＨ^＋＝２６９；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２２】
出発の４−シアノ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【化４３】

ａ．Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
２−ブロモ−４−メトキシ−アニリン^１．（３．２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２５ｍＬ）溶液に、窒素下で、塩化ｐ−アニソイル（２．８２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を室温で１．０時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この淡褐色の固体を、メタノール（１０ｍＬ）と、塩化メチレン（３０ｍＬ）と、酢酸エチル（５ｍＬ）とを含む溶液に懸濁し、５分間混合し、次に、１５分間放置し、白色固体を得た。この固体をろ過により回収し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（１．９７ｇ，３７％）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３３６。
^１．；文献の方法：Ｔｅｔ．（５６） ２０００，１４６９に従って調製した。
【０１２３】
【化４４】

ｂ．Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド
Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．８７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、および、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．３５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（１５ｍＬ）に懸濁し、窒素下で熱して３．０時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、黄〜オレンジ色の固体を得た。固体を酢酸エチルに溶解し、１）１ＮのＨＣｌ、２）飽和ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。固体をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（１．９３ｇ，９８％）を、オレンジ色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３５２。
【０１２４】
【化４５】

ｃ．４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド（１．５ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）で湿らせた。３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，３．４ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。水（６．８ｍＬ）を加え、最終的に、１０％水酸化ナトリウム水溶液の懸濁液とした。この混合物のアリコート（１ｍＬ）を、水（５０ｍＬ）中にフェリシアン化カリウム（５．６ｇ，１７ｍｍｏｌ）を含む熱した（８５℃）撹拌溶液に、１分のインターバルで加えた。反応物を、８５℃で３０分間維持し、室温まで冷却し、冷水（１２０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間静置した。沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。固体をエーテルで洗浄し、次に、減圧下で、３５℃で乾燥し、表題の化合物（１．２ｇ，８０％）を、薄い淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３５０。
【０１２５】
【化４６】

ｄ．４−ヨード−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．８６ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（４．０８ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に懸濁し、窒素下で４時間、１７５℃に熱し、次に、室温に冷却した。反応物を塩酸水溶液（１．０Ｍ）に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和チオ硫酸ナトリウム、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。固体を塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（０．８７ｇ，８９％）を、薄いオレンジ色の固体として得た。ＭＨ^＋＝３９８。
【０１２６】
【化４７】

ｅ．４−シアノ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
４−ヨード−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（２５８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と、シアン化銅（Ｉ）（８７ｍｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）とを、窒素下で、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）に懸濁し、２．０時間、１５０℃に加熱し、次に、室温に冷却した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。固体をエーテル／ヘキサン（１：２）で洗浄し、次に、減圧下で乾燥し、表題の化合物（０．１８５ｇ，９６％）を、薄い淡褐色の固体として得た。ＭＨ^＋＝２９７。
【０１２７】
【化４８】

実施例６３：４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、７．５ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で３．０時間撹拌した。反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１８４ｍｇ，１００％）を黄色固体として得た。ＭＨ^＋＝３２２。
【０１２８】
【化４９】

実施例６４：４−ヨード−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
４−ヨード−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１７５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）［実施例１ｄの化合物］を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、３．５ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温に７２．０時間撹拌した。反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１５８ｍｇ，９７％）を黄色固体として得た。ＭＨ^＋＝３７０。
【０１２９】
【化５０】

実施例６５：４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．２７ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、７．０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で１８．０時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。固体を塩化メチレン／メタノール（９７：３，１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（０．２４０ｇ，９８％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２７８。
【０１３０】
出発の４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【化５１】

ａ．Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
ピリジン（１０ｍＬ）中に２−クロロ−４−ヒドロキシ−アニリンヒドロクロリド（１．４４ｇ，８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、塩化ｐ−アニソイル（１．３８ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を、窒素下で滴下して加えた。その反応物を室温で１．０時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（１．６８ｇ，７６％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２７８。
【０１３１】
【化５２】

ｂ．Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．８３ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．８２ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。ヨウ化メチル（０．６２ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素下に、室温に１５分間撹拌し、次に、１８時間、９５℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、次に、１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ_３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。
洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１．３１ｇ，６８％）を白色固体として得た。ＭＨ^＋＝２９２。
【０１３２】
【化５３】

ｃ．Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド
Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（０．６２ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）と、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．５２ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）とをクロロベンゼン（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素下で熱して３．０時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、黄〜オレンジ色の固体を得て、それをさらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（０．６０ｇ，９２％）を黄色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３０８。
【０１３３】
【化５４】

ｄ．４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド（０．３０７ｇ，１ｍｍｏｌ）を、エタノール（４．０ｍＬ）で湿らせた。３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，０．８ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。水（２．４ｍＬ）を加え、最終的に、１０％水酸化ナトリウム水溶液の懸濁液とした。この混合物のアリコート（１ｍＬ）を、水（２０ｍＬ）中にフェリシアン化カリウム（１．３２ｇ，４ｍｍｏｌ）を含む、熱した（８５℃）撹拌溶液に、１分のインターバルで加えた。反応物を、８５℃で３０分間維持し、次に、室温に冷却した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ_３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（０．２８５ｇ，９３％）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３０６。
【０１３４】
【化５５】

実施例６６：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール
６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）４−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール（０．０８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、５．０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で１８．０時間撹拌した。反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注いだ。固体をろ過により回収し、水で洗浄した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（２１ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。ＭＨ^＋＝３１１。
出発の６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）４−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【０１３５】
【化５６】

ａ．６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）４−トリフルオロメチル−−ベンゾチアゾール
４−ヨード−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（３９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）［実施例１ｄの化合物］と、銅（０）粉末（１５０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）とを、窒素下に、ピリジン（１５．０ｍＬ）に、ガス注入口を備えたパールボンベ（Ｐａｒｒ ｂｏｍｂ）で懸濁した。ヨウ化トリフルオロメチル（６．０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を、ガス注入口を介して加えた。反応物を、４８．０時間、１６５℃に熱し、次に、室温に冷却した。減圧下でピリジンを除去し、反応物を酢酸エチル／１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ、１：１）に懸濁し、ろ過した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ_３、３）飽和チオ硫酸ナトリウム、４）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をさらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（０．１６ｇ，４７％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３３９。
【０１３６】
【化５７】

実施例６７：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール
６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１３４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、および、ピリジンヒドロクロリド（１．３４ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２００℃に４０分間加熱し、次に、室温に冷却した。反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサン（１：４）で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（１１９ｍｇ，１００％）を黄色固体として得た。ＭＨ^＋＝２４４。
【０１３７】
出発の６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【化５８】

ａ．２−ブロモ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール
乾燥臭化銅（ＩＩ）（２．６８ｇ，１２ｍｍｏｌ）と、トリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（５ｇ）とを含むアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、亜硝酸イソアミル（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素下に、室温で３０分間撹拌した。この懸濁液に、２−アミノ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、トリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（５ｇ）とを含むアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液（超音波処理により得られた）を滴下して加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、次に、３時間、５０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、６Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサン（１：１０）から結晶化し、表題の化合物（１．４８ｇ，６１％）を得た。ＭＨ^＋＝２４４。
上清溶液を濃縮し、減圧下で乾燥し、２，７−ジブロモ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（０．４５ｇ，１４％）を黄色固体として得た。ＭＨ^＋＝３２２。
【０１３８】
【化５９】

ｂ．６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
２−ブロモ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（２４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と、４−メトキシ−フェニル−ボロン酸（１９８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と、フッ化セシウム（３８０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）とを、アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素下で９０分間熱して還流した。反応物を室温まで冷却し、慎重に１Ｍ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ_３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（２７１ｍｇ，１００％）を、薄い黄色の固体として得た。ＭＨ^＋＝２７２。
【０１３９】
【化６０】

実施例６８：７−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
７−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（６５ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ））、および、ピリジンヒドロクロリド（１．６ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２００℃に４５分間加熱し、次に、室温に冷却した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をさらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（５１ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。ＭＨ^＋＝２７８。
【０１４０】
出発の７−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【化６１】

ａ．７−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
２，７−ジブロモ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（９４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）と、４−メトキシ−フェニル−ボロン酸（４７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）と、フッ化セシウム（１１０ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）とを、アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素下で、熱して９０分間還流した。反応物を室温まで冷却し、慎重に１Ｍ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ_３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（７１ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。ＭＨ^＋＝３５０。
【０１４１】
【化６２】

実施例６９：７−シアノ−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール−７−カルボニトリル（０．０４ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、５．０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で４８時間撹拌した。反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ_３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この物質をさらにシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１４ｍｇ，３９％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２９６。
またこのクロマトグラフィーから、５−メトキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール−７−カルボニトリル（７ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。
【０１４２】
出発の７−シアノ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【化６３】

ａ．３−アミノ−５−メトキシ−フェノール
３，５−ジメトキシ−アニリン（１．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、ピリジンヒドロクロリド（６．９ｇ，６０ｍｍｏｌ）とを、窒素下で、１９０℃に６０分間熱し、次に、室温に冷却した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）飽和ＮａＨＣＯ_３、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をさらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（６００ｍｇ，４４％）を、淡褐色の油状物として得た。ＭＨ^＋＝１３９。
【０１４３】
【化６４】

ｂ．Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
ピリジン（５ｍＬ）中に３−アミノ−５−メトキシ−フェノール（０．５９ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、塩化ｐ−アニソイル（０．７７ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、滴下して加えた。その反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を慎重に１Ｍ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この淡褐色の固体をシリカを用いたクロマトグラフィーでさらに精製し、表題の化合物（０．９７ｇ，８３％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２７４。
【０１４４】
【化６５】

ｃ．トリフルオロ−メタンスルホン酸３−メトキシ−５−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニルエステル
Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（０．５４６ｇ，２ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（６４６ｍｇ，５ｍｍｏｌ）とを含む冷却した（０℃）塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、窒素下で、トリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物（０．８４６ｇ，３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を滴下して加えた。その反応を０℃で１０分間撹拌し、次に、室温に１８時間温めた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）飽和ＮａＨＣＯ_３、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この物質をさらにシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（０．４４ｇ，５４％）を、淡褐色の油状物として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝４０６。
【０１４５】
【化６６】

ｄ．Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−メトキシ−５−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニルエステル（０．４１ｇ，１ｍｍｏｌ）、および、シアン化カリウム（０．１６３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、窒素下で、１８時間、１２０℃に熱した。反応物を室温まで冷却し、慎重に飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を１）飽和ＮａＨＣＯ_３、２）塩酸（１Ｍ）、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この物質をさらにシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（０．１７ｇ，６０％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２８３。
【０１４６】
【化６７】

ｅ．Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド
Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（６９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とを、クロロベンゼン（５ｍＬ）に懸濁し、窒素下で、熱して３．０時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。固体を酢酸エチルに溶解し、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ_３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、表題の化合物（８３ｍｇ，１００％）を、黄〜オレンジ色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２９８。
【０１４７】
【化６８】

ｆ．７−シアノ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）で湿らせた。３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，２．４ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。水（４．８ｍＬ）を加え、最終的に、１０％水酸化ナトリウム水溶液の懸濁液とした。この混合物のアリコート（１ｍＬ）を、水（６ｍＬ）中にフェリシアン化カリウム（３９８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を含む、熱した（８５℃）撹拌溶液に、１分のインターバルで加えた。反応を、８５℃で３０分間維持し、室温まで冷却し、冷水（１２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ＮａＨＣＯ_３、３）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この物質をさらにシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（４４ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２９６。
【０１４８】
実施例７０：２−（４−アミノ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール
【化６９】

４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−フェニルアミン（２７ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、３．０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で１８．０時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）飽和ＮａＨＣＯ_３、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この物質をさらにシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（２５ｍｇ，１００％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝２４３。
【０１４９】
出発の４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−フェニルアミンを以下のように調製した：
【化７０】

２−ブロモ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（２４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）［実施例６７］と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボララン（ｄｉｏｘｂｏｒａｌａｎ）−２−イル）−アニリン（２８５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と、フッ化セシウム（３８０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）とを、アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素下で熱して９０分間還流した。反応物を室温まで冷却し、慎重に飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）飽和ＮａＨＣＯ_３、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。洗浄した固体を、さらにシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１９０ｍｇ，７４％）を、薄い黄色の固体として得た。ＭＨ^＋＝２７２。
【０１５０】
実施例７１：６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
【化７１】

６−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール（１２０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、７．０ｍＬ）に懸濁し、窒素下に、室温で１８．０時間撹拌した。反応物を飽和ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（１１５ｍｇ，１００％）を、淡褐色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３０６。
【０１５１】
出発の６−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾールを以下のように調製した：
【化７２】

ａ．Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
４−ブロモ−アニリン（１．０ｇ，７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（７ｍＬ）溶液に、窒素下で、ｐ−アニソイル塩化物（０．７７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、１）飽和ＮａＨＣＯ_３、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。この固体をエーテル／ヘキサン（１：５、１０ｍＬ）を含む溶液で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物（１．９７ｇ，９２％）を白色固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３０６。
【０１５２】
【化７３】

ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．９５ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）と、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．５５ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）とを、クロロベンゼン（２５ｍＬ）に懸濁し、窒素下で、熱して３．０時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。固体を酢酸エチルに溶解し、１）塩酸（１．０Ｍ）、２）飽和ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をさらにシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１．８５ｇ，９０％）を、黄〜オレンジ色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３２２。
【０１５３】
【化７４】

ｃ．６−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾチアゾール
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−チオベンズアミド（４８３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（４．０ｍＬ）で湿らせた。３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，１．２ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。水（２．４ｍＬ）を加え、最終的に、１０％水酸化ナトリウム水溶液の懸濁液とした。この混合物のアリコート（１ｍＬ）を、水（２５ｍＬ）中にフェリシアン化カリウム（１．９８ｇ，６ｍｍｏｌ）を含む、熱した（８５℃）撹拌溶液に、１分のインターバルで加えた。反応物を８５℃で３０分間維持し、室温まで冷却し、冷水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間静置した。沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。固体を減圧下で３７℃で乾燥し、表題の化合物（０．４５，９３％）を、薄い黄色の固体として得た。マススペクトロメトリー：ＭＨ^＋＝３２０。
【図面の簡単な説明】
【図１】
βＥＲでトランスフェクトされた細胞に対する、ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）およびＥＲアンタゴニストＩＣＩ１８２，７８０（Ａ）について得られるＯＤを示すグラフである。
【図２】
αＥＲでトランスフェクトされた細胞に対する、ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）およびＥＲアンタゴニストＩＣＩ１８２，７８０（Ａ）について得られるＯＤを示すグラフである。
【図３】
αＥＲまたはβＥＲのいずれかでトランスフェクトされた細胞に対する、ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）に関する濃度−応答曲線である。

Claims (39)

1. ＥＲ−β−選択的リガンドとして用いられる式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   ＸはＯまたはＳであり；
   Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、ベンジル、または、５もしくは６員環の複素環であり、該複素環は、それぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、加えて、０または１個のオキソ基、および、０または１個の融合ベンゾ環を有し、ここで、該Ｃ_１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
   Ｒ^３は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよび，Ｃ_１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ^３は、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ_１−３アルキルであり；
   Ｒ^４は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
   Ｒ^５は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
   Ｒ^６は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ^６は、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ_１−３アルキルであり；および、
   Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルである］
   で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
2. アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎または前立腺ガンを治療するのに用いられる、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
3. ＸがＳである、請求項１または２に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
4. ＸがＯである、請求項１または２に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
5. Ｒ^１が非置換または置換フェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
6. Ｒ^１が非置換または置換された５または６員環の複素環である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
7. Ｒ^１がヒドロキシフェニル、Ｃ_１−４アルコキシフェニル、ハロフェニル、Ｃ_１−４アルキルフェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
8. Ｒ^３がハロ、シアノ、カルバモイルまたはＣ_１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
9. Ｒ^３が水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
10. Ｒ^４がハロ、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルコキシである請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
11. Ｒ^３が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
12. Ｒ^５がハロ、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルコキシである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
13. Ｒ^５が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
14. Ｒ^６がハロ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロメチル、シアノＣ_１−４アルキル、カルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
15. Ｒ^６が水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
16. Ｒ^１が４−ヒドロキシフェニルまたは３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ^３がクロロまたはブロモであり、Ｒ^５がヒドロキシであり、Ｒ^４およびＲ^６がいずれも水素である、請求項４に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
17. Ｒ^１が４−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ^６がシアノまたはカルボキシであり、Ｒ^４がヒドロキシであり、Ｒ^３およびＲ^５がいずれも水素である、請求項３に記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
18. 式（Ｉ）：
    

    

    ［式中、
    ＸはＯまたはＳであり；
    Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、ベンジル、または、５もしくは６員環の複素環であり、該複素環は、それぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、加えて、０または１個のオキソ基、および、０または１個の融合ベンゾ環を有し、ここで、該Ｃ_１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
    Ｒ^３は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよび，Ｃ_１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ^３は、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ_１−３アルキルであり；
    Ｒ^４は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
    Ｒ^５は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
    Ｒ^６は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ^６は、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ_１−３アルキルであり；および、
    Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルである］
    で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩であって、ただし上記化合物が遊離塩基形態である場合、ＸがＳであり、また：
    ａ）Ｒ^１は、４−メトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４−メチル、４，６−ジメトキシ、５−メトキシ、５，６−ジメトキシ、６−メトキシ、６−クロロまたは７−メトキシでは置換されない；
    ｂ）Ｒ^１は、３−メトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、６−メトキシでは置換されない；
    ｃ）Ｒ^１は、３，４−ジメトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−メトキシ、４，６−ジメトキシまたは５，６−ジメトキシでは置換されない；
    ｄ）Ｒ^１は、フェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、４−メトキシ、５，６−ジメトキシ、６−ヒドロキシまたは６−メトキシでは置換されない；
    ｅ）Ｒ^１は、４−ヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４，６−ジヒドロキシ、５−ヒドロキシ、５，６−ジヒドロキシまたは６−ヒドロキシでは置換されない；
    ｆ）Ｒ^１は、３，４−ジヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−ヒドロキシ、４，６−ジヒドロキシまたは５，６−ジヒドロキシでは置換されない；
    ｇ）Ｒ^１は、２−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−ヒドロキシでは置換されない；
    ｈ）Ｒ^１は、４−メチルフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４−、５−もしくは６−フルオロ、４−、６−もしくは７−メトキシ、５−クロロ、４−、５−、６−もしくは７−ヒドロキシ、４−、５−、６−もしくは７−アセトキシまたは６−ニトロでは置換されない；
    ｉ）Ｒ^１は、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルであり、ベンズトリアゾールのベンゼン環は、４−または５−ヒドロキシでは置換されない；
    ならびに、ＸがＳである場合、Ｒ^１は、４−アミノフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニルまたは４−アミノ−３−ハロフェニルではなく、ならびに、ＸがＳまたはＯである場合、Ｒ^１は、４−クロロ−または４−フルオロフェニルではなく、その際ベンズチアゾールのベンゼン環が、５−ヒドロキシまたは５−メルカプトで置換される、
    上記化合物、またはその製薬上許容できる塩。
19. ＸがＳである、請求項１８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
20. ＸがＯである、請求項１８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
21. Ｒ^１が、非置換または置換フェニルである、請求項１９または２０に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
22. Ｒ^１が、非置換または置換された５もしくは６員環の複素環である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
23. Ｒ^１が、ヒドロキシフェニル、Ｃ_１−４アルコキシフェニル、ハロフェニル、Ｃ_１−４アルキルフェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
24. Ｒ^３が、ハロ、シアノ、カルバモイルまたはＣ_１−６アルキルである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
25. Ｒ^３が水素である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
26. Ｒ^４が、ハロ、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルコキシである、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
27. Ｒ^３が水素である、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
28. Ｒ^５が、ハロ、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルコキシである、請求項１８〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
29. Ｒ^５が水素である、請求項１８〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
30. Ｒ^６が、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロメチル、シアノＣ_１−４アルキル、カルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである、請求項１８〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
31. Ｒ^６が水素である、請求項１８〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
32. Ｒ^１が、４−ヒドロキシフェニルまたは３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ^３が、クロロまたはブロモであり、Ｒ^５がヒドロキシであり、Ｒ^４およびＲ^６がいずれも水素である、請求項２０に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
33. Ｒ^１が４−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ^６がシアノまたはカルボキシであり、Ｒ^４がヒドロキシであり、Ｒ^３およびＲ^５がいずれも水素である、請求項１９に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩。
34. 請求項１８〜３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または製薬上許容できる塩と、製薬上許容できる担体とを含む、医薬組成物。
35. アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎または前立腺ガンの治療または予防のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩の使用。
36. 式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容できる塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、β−エストロゲン受容体に関連する病状の治療方法。
37. アルツハイマー病、不安障害、抑うつ障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ様関節炎または前立腺ガンの治療のための請求項３６に記載の方法。
38. 治療的処理の方法で用いられる式（Ｉ）：
    

    

    ［式中、
    ＸはＯまたはＳであり；
    Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、ベンジル、または、５もしくは６員環の複素環であり、該複素環は、それぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、加えて、０または１個のオキソ基、および、０または１個の融合ベンゾ環を有し、ここで、該Ｃ_１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換され；
    Ｒ^３は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよび，Ｃ_１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ^３は、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ_１−３アルキルであり；
    Ｒ^４は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
    Ｒ^５は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
    Ｒ^６は、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−３ハロアルキルであり；または、Ｒ^６は、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含むＣ_１−３アルキルであり；および、
    Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルである］
    で示される化合物、または、その製薬上許容できる塩であって、ただし上記化合物が遊離塩基形態である場合、ＸがＳであり、また：
    ａ）Ｒ^１は、４−メトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４−メチル、４，６−ジメトキシ、５−メトキシ、５，６−ジメトキシ、６−メトキシ、６−クロロまたは７−メトキシでは置換されない；
    ｂ）Ｒ^１は、３−メトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、６−メトキシでは置換されない；
    ｃ）Ｒ^１は、３，４−ジメトキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−メトキシ、４，６−ジメトキシまたは５，６−ジメトキシでは置換されない；
    ｄ）Ｒ^１は、フェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、４−メトキシ、５，６−ジメトキシ、６−ヒドロキシまたは６−メトキシでは置換されない；
    ｅ）Ｒ^１は、４−ヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４，６−ジヒドロキシ、５−ヒドロキシ、５，６−ジヒドロキシまたは６−ヒドロキシでは置換されない；
    ｆ）Ｒ^１は、３，４−ジヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−ヒドロキシ、４，６−ジヒドロキシまたは５，６−ジヒドロキシでは置換されない；
    ｇ）Ｒ^１は、３−ヒドロキシフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は、６−ヒドロキシでは置換されない；
    ｈ）Ｒ^１は、４−メチルフェニルであり、ベンズチアゾールのベンゼン環は非置換ではなく、４−、５−もしくは６−フルオロ、４−、６−もしくは７−メトキシ、５−クロロ、４−、５−、６−もしくは７−ヒドロキシ、４−、５−、６−もしくは７−アセトキシまたは６−ニトロでは置換されない；
    ｉ）Ｒ^１は、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルであり、ベンズトリアゾールのベンゼン環は、４−または５−ヒドロキシでは置換されない；
    ならびに、ＸがＳである場合、Ｒ^１は、４−アミノフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニルまたは４−アミノ−３−ハロフェニルではない、
    上記化合物、またはその製薬上許容できる塩。
39. 請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩の調製方法であって、
    ａ）式：
    

    

    （式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は、請求項１に記載のとおりであり、Ｌは、水素または脱離基である）で示される化合物を環化すること；または、
    ｂ）ＸがＯである化合物を調製するために、式：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は、請求項１に記載の通り）で示される化合物を環化すること、または、
    ｃ）式：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は、請求項１に記載のとおりであり、Ｌは、水素または脱離基である）で示される化合物を環化すること；または、
    ｄ）式：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^３〜Ｒ^６は、請求項１に記載の通り）で示される化合物を環化すること
    を含み、その後、必要に応じて、
    ｉ）製薬上許容できる塩を形成すること；
    ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること
    を含む、
    上記方法。

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