BR112012003741B1 - Derivados de cromona, um processo para seu preparo e suas aplicacoes terapêuticas - Google Patents

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Abstract

derivados de cromona, um processo para seu preparo e suas aplicações terapêuticas. a presente invenção se refere a derivados de cromona, seu preparo, suas composições farmacêuticas e sua aplicação como ligantes dopaminérgicos d3 como medicamento para distúrbios do sistema nervoso central.

Description

A invenção se refere a derivados de cromona, a processos para seu preparo, as composições farmacêuticas que os contêm e a suas aplicações terapêuticas 5 como agonistas, agonistas parciais ou antagonistas do receptor Dopamina D3 (DRD3) para o tratamento de diversas condições neurológicas e psiquiátricas.
Esquizofrenia é um termo usado para descrever um grupo de patologias de origem desconhecida, que afeta aproximadamente 1% da população em geral. Essa patologia é caracterizada por uma variedade de sintomas, classificados como 10 sintomas positivos (alucinações, delírios, pensamentos desorganizados) e sintomas negativos (isolamento social e enfraquecimento afetivo), em uma idade que começa na adolescência ou início da idade adulta, e pode persistir na forma crônica de episódios de exacerbação por muitos anos.
Os pacientes afetados por esquizofrenia podem ser tratados com 15 medicamentos chamados neurolépticos, também conhecidos pelo nome de antipsicóticos. O efeito terapêutico de antipsicóticos é geralmente reconhecido como resultante do bloqueio de receptores do neuromediador dopamina no cérebro. Há cinco subtipos conhecidos de receptores Dopamina, chamados D1, D2, D3, D4 e D5 (Sokoloff, P. e tal., Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic 20 drugs. Annals New-York Academy of Sciences 1995, 757, 278) e os antipsicóticos convencionais são antagonistas de receptor D2 e D3. No entanto, os antipsicóticos são frequentemente responsáveis por efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) indesejáveis e movimentos anormais chamados discinesias tardias, que são atribuídos ao bloqueio de receptores D3 na região estriada do cérebro. O bloqueio 25 dos receptores D3 (DRD3) foi sugerido como responsável pelos efeitos terapêuticos de antipsicóticos (Schwartz J.C. et al., Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 13 (suppl. 4): S 166). Assim, os agentes farmacológicos que modulam seletivamente a função de DRD3 são considerados como antipsicóticos eficazes livres de efeitos colaterais neurológicos (solicitação de patente internacional WO 91/15513).
A modulação seletiva dos receptores DRD3 pode ser obtida com moléculas que se ligam seletivamente a DRD3 e que atuam como agonistas, como antagonistas ou como agonistas parciais. A atividade antipsicótica resultante da modulação da função de DRD3 pode ser prevista em animais pelo uso de modelos de camundongo esquizofrênico (Leriche L. et al., Neuropharmacology2003, 45, 174). Além disso, foi demonstrado que o bloqueio seletivo de DRD3, mas não o bloqueio concomitante de DRD2 e DRD3, aumenta os níveis extracelulares de dopamina e acetilcolina, outro neuromediador, no córtex pré-frontal (Lacroix L.P. et al., Neuropsychophamacol. 2003, 28, 839). Dopamina e acetilcolina nessa região do cérebro são essenciais para a função cognitiva. Consequentemente, pensa-se que os antagonistas seletivos de DRD3 podem aprimorar a cognição, que é alterada na esquizofrenia e também em patologias neurodegenerativas como mal de Alzheimer.
Antipsicóticos em geral, e aripiprazol, quetiapina e olanzapina em particular, são usados no tratamento da fase maníaca aguda do transtorno bipolar. Antagonistas ou agonistas parciais de DRD3 são, assim, também considerados como medicamentos para o tratamento do transtorno bipolar.
Camundongos geneticamente modificados portadores de uma mutação que desativa DRD3 ("eliminação"de DRD3) são menos ansiosos nos testes comportamentais de atividade ansiogênica ou ansiolítica (Steiner H. et al., 1: Physiol Behav. 1997, 63,137-41). Consequentemente, uma desativação farmacológica de DRD3, como a obtida pelo uso de um antagonista de DRD3 descrito na presente invenção, também é um tratamento para ansiedade.
Depressão é uma patologia comum de humor caracterizada por sentimentos de tristeza intensa, pensamentos pessimistas e autodepreciação, comumente acompanhados por perda de energia, entusiasmo e libido. A incapacidade de sentir prazer de experiências normalmente prazerosas, também conhecida pelo nome de anedonia, também é considerada um sintoma comum na depressão. Uma função significativa no prazer e na motivação foi atribuída aos neurônios dopaminérgicos em uma região do cérebro chamada núcleo accumbens (Koob G.F. et al., Sem. Neurosci. 1992, 4, 139 ; Salamone J.D. et al., Behav. Brain Res.1994, 61, 117). Consequentemente, sugeriu-se que esses neurônios são implicados na neurobiologia da depressão, especialmente anedonia, e nos efeitos terapêuticos de alguns medicamentos antidepressivos (Kapur S. and Mann J. Biol. Psychiatry 1992, 32, 1-17 ; Willner P., Int. Clin. Psychopharmacol. 1997, 12, S7-S14). Demonstrou-se que diversos tratamentos antidepressivos aumentam seletivamente a expressão de DRD3 no núcleo accumbens (Lammers C.H. et al., Mol. Psychiatry 2000, 5, 378), sugerindo que o aumento da função de DRD3 pode ser um novo modo de tratamento antidepressivo. Um aumento da função do receptor D3 DRD3 pode ser obtido com o uso de agonistas ou agonistas parciais de DRD3, o que pode, portanto, ser um tratamento eficaz contra depressão.
A dependência de drogas ou substâncias viciantes, também conhecida como vício em drogas, é uma patologia crônica e recorrente em que o comportamento que envolve correr riscos e a busca por substâncias viciantes, e o comportamento compulsivo de uso de drogas, persistem independente das consequências negativas percebidas pelo paciente (Deroche-Gamonet V. et al., Science 2004, 305, 1014 ; Vanderschuren L.J. et al., Science 2004, 305, 1017). O fenômeno de isolamento que ocorre durante a abstinência de substâncias viciantes pode ser desencadeado ou exacerbado por estímulos ambientais que tenham adquirido uma força motivacional como resultado da associação repetida aos efeitos de uma droga, tanto em humanos (Childress A.R. et al., Am. J. Psychiatry1999, 156, 11 ; Robinson T.E. et a!., Brain Research Reviews1993, 18, 247) como em animais (Goldberg S.R. et al., NIDA Res. Monogr. 1981, 37, 241 ; Arroyo M. Psychopharmacology1999, 140, 331). Em animais, agonistas ou antagonistas parciais de DRD 3 altamente seletivos reduzem especificamente as respostas a estímulos associados com cocaína (Pilla M. Nature,1999, 400, 371; Le Foil, B. Eur. J. Neurosci. 2002, 15, 2016; Vorel S.R. J. Neurosci. 2002, 22, 9595), com um opiáceo (Frances H. et al., Neuroreport 2004, 15, 2245) ou com nicotina (Le Foil B. et al., Mol. Psychiatry2003, 8, 225), enquanto não tem influência sobre os efeitos primários das drogas. A densidade de DRD3 é anormalmente alta no cérebro de viciados em cocaína (Staley J.K. et al., J. Neurosci. 1996, 16, 6106). Agonistas parciais ou antagonistas de DRD3 são, portanto, considerados medicamentos eficazes para facilitar a abstinência e reduzir o risco de relapso.
O mal de Parkinson é uma patologia caracterizada por tremor durante repouso, rigidez de membros e acinesia (dificuldade em iniciar movimentos). A doença é causada por uma degeneração de neurônios dopaminérgicos. O tratamento do mal de Parkinson é baseado na substituição da dopamina através da administração de L-diidroxifenilamina (L-DOPA) ou agonistas diretos de dopamina. O uso de longo prazo de L-DOPA, no entanto, é associado em um número muito significativo dos casos com a ocorrência de movimentos anormais chamados discinesias. Foi demonstrado em um modelo de primata não humano de mal de Parkinson que a modulação de DRD3 com um agonista parcial altamente seletivo atenua as discinesias (Bezard E. et al., Nat. Med. 2003, 6, 762). Os compostos descritos no presente documento são, consequentemente, considerados como tratamentos adicionais de mal de Parkinson. Além disso, foi demonstrado que um agonista de DRD3 também pode aumentar a neurogênese no rato, de forma que agonistas de DRD3 também podem ser medicamentos que atrasam a progressão da doença.
Uma mutação no gene de DRD3 é associada e co-segregada com tremor essencial, um distúrbio neurológico comum e hereditário que é caracterizado por tremor de ação de todo ou parte do corpo na ausência de qualquer outra patologia neurológica (Jeanneteau et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2006, 103, 10753). A mutação aumenta a função de DRD3. A normalização da função de DRD3 pelo uso de agonistas parciais ou antagonistas de DRD3 pode, portanto, ser um tratamento eficaz contra tremor essencial.
A dopamina controla a função erétil e agentes dopaminérgicos foram propostos como um tratamento para disfunção erétil (Guiliano F., Ramplin O. Physiol Behav. 2004, 83, 189-201). Mais especificamente, os efeitos pró-eréteis dos agonistas dopaminérgicos são mediados pelo receptor D3 em roedores (Collins G.T. et al., J. Pharmacol. Exp. Then,2009, 329, 210-217) e um antagonista de receptor D3 seletivo atrasa a ejaculação durante o coito no rato (Clement P. et al., J. Sex. Med., 2009, 6, 980-988,). Agonistas, agonistas parciais e antagonistas de DRD3 como os descritos na presente invenção podem, assim, ser um tratamento para diversas disfunções da função erétil.
A literatura menciona cromonas de fenilpiperazina para uso na luta contra a malária em Biochemical and Biophysical Research Communications 2007, 358(3), 686. Indian J. Chem., Section B, 2002, 41 B(4), 817, descreve compostos de fenilpiperazinometilcromona. Bases de Mannich que usam metoxicromonas são conhecidas de Farmaco Edizione Scientifica 1977, 32,(9), 635. Uma especificação de patente, US 3410851, descreve flavonas com propriedades anticonvulsivas, analgésicas ou broncodilatadoras. Os compostos da presente invenção são distinguidos pelo fato de terem uma cadeia de carbono de 4 metilenos entre o meio de cromona e fenilpiperazina, que confere a eles a propriedade de ser ligantes do receptor D3 dopaminérgicos.
Os pedidos de patente W02003028728, W02004004729 e W02006077487 e a especificação de patente EP1841752 descrevem heteroaril fenilpiperazina butil carboxamidas como ligantes de DRD3. A solicitação de patente W02008009741 menciona cromeno e tiocromeno carboxamidas que demonstram uma afinidade para o receptor dopaminérgico D3 para uso como antipsicóticos. A solicitação de patente W02006072608 menciona arilpiperazinas com propriedades moduladoras do receptor dopaminérgico e serotonérgico para uso em distúrbios neuropsiquiátricos como esquizofrenia. A publicação J. Med. Chem. 2009, 52, 151 também menciona essas mesmas derivações. Todos os produtos descritos nas especificações de patente acima têm uma cadeia de carboxamida em sua estrutura. Os produtos da presente invenção são distinguidos dos compostos descritos pelo fato de não terem uma cadeia de carboxamida, mas, inesperadamente, serem potentes ligantes de receptor dopaminérgico D3.
Como usado acima, o termo “receptor de dopamina D3”, “receptor D3” ou “DRD3” denota um subtipo de receptor de dopamina expresso principalmente no sistema límbico (Sokoloff P et al., Nature,1990, 347, 146-151). DRD3 é descrito na solicitação de patente internacional WO 91/15513.
Como usado acima, o termo “agonista parcial de receptor D3” denota um composto que forma um complexo com DRD3 e age como agonista-antagonista combinados, ou seja, induz uma resposta fisiológica de uma intensidade menor do que a do mediador natural, dopamina. In vitro,em uma célula que expressa DRD3, um agonista parcial de DRD3 produz uma resposta ativa cuja intensidade máximaé menor do que a produzida por dopamina ou por um agonista total, pro exemplo, quinpirole (trans(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-5-propil-1 H(ou 2H)pirazolo[3,4g] quinolina). Um agonista parcial de DRD3 também pode impedir parcialmente a resposta produzida por dopamina ou seus agonistas totais In vivo, um agonista parcial de DRD3 produz respostas dopaminérgicas, especialmente quando os níveis de dopamina são reduzidos, como é o caso em ratos com lesões causadas por 6- hidroxidopamina ou em macacos intoxicados com 1 metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridina (MPTP). Além disso, in vivo um agonista parcial de DRD3 pode agir como um antagonista, especialmente quando o DRD3 é submetido a estímulo por dopamina sustentado.
"Um antagonista de DRD3" denota uma molécula que forma um complexo com DRD3 e é capaz de impedir uma resposta desencadeada por dopamina ou um de seus antagonistas em uma célula que expressa DRD3.
Conforme usado no presente instrumento, o termo “sais” denota sais de adição de ácido e base inorgânicos dos compostos da presente invenção. Preferencialmente, os sais são farmaceuticamente aceitáveis, ou seja, são atóxicos para o paciente a quem são administrados.
A expressão “farmaceuticamente aceitável” refere-se a entidades moleculares e composições que não produzem nenhum efeito alérgico ou outra reação indesejável quando administrada a um animal ou humano.
Quando usada no presente instrumento, a expressão "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer diluente, adjuvante ou excipiente, como um preservativo, desintegrador de enchimento, agente de umedecimento, emulsificante, dispersante, agente antibacteriano ou antifúngicos, ou ainda agentes que1 permitem a absorção intestinal e digestiva e reabsorção a ser atrasada. O uso desses meios ou vetores é bem conhecido na arte. Exceto quando o agente for quimicamente incompatível com um derivado de cromona, seu uso em composições farmacêuticas que contêm os compostos de acordo com a invenção é visado.
No contexto da invenção, o termo “tratamento”, como usado no presente instrumento, significa prevenir ou inibir o aparecimento ou a progressão da condição à qual o termo é aplicado, ou de um ou mais sintomas dessa condição.
"Quantidade terapeuticamente ativa" significa uma quantidade de um derivado de cromona que é eficaz na obtenção do efeito terapêutico desejado de acordo com a invenção. De acordo com a invenção, o termo “paciente” se refere a um humano ou mamífero não humano afetado ou muito suscetível a ser afetado por uma patologia. Preferencialmente, o paciente é humano.
No contexto da presente invenção, um grupo de Ci.4alquila é considerado uma cadeia de hidrocarbono linear ou ramificada que contém de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, um grupo de metila, um grupo de etil, um grupo de propil ou um grupo de butil.
No contexto da presente invenção, um grupo de Ci.4alcóxi é considerado uma cadeia de hidrocarbono linear ou ramificada que contém de 1 a 4 átomos de carbono e um átomo de oxigênio, por exemplo, um grupo de metóxi, um grupo de etóxi, um grupo de propóxi ou um grupo de butóxi.
No contexto da presente invenção, um grupo de C1-4tioalcóxi é considerado uma cadeia de hidrocarbono linear ou ramificada que contém de 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, por exemplo, um grupo de tiometóxi, um grupo de tioetóxi, um grupo de tiopropóxi ou um grupo de tiobutóxi.
No contexto da presente invenção, um grupo de C^dialquilamino é considerado amina dissubstituída por grupos de Cπalquilalinear ou ramificados. Por exemplo, um grupo de dimetilamino, um grupo de dietilamino, um grupo de dipropilamino ou um grupo de dibutilamino.
No contexto da presente invenção, halógeno é considerado como flúor, cloro ou bromo.
No contexto da presente invenção, um grupo de Ci_4haloalquila é considerado um grupo de Ci^alquila monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por um halógeno, por exemplo, um grupo de CF3, um grupo de CHF2, um grupo de CH2F, um grupo de CCI3, um grupo de CHCI2, um grupo de CH2CI, um grupo de CBr3, um grupo de CHBr2 ou um grupo de CH2Br.
No contexto da presente invenção, um grupo de Cwdialquilaminoalquila é considerado um grupo de Ci.4alquila por um átomo de carbono, por exemplo, um grupo de dimetilaminometil, um grupo de dimetilaminoetil, um grupo de dietilaminometil ou um grupo de dietilaminoetil. No contexto da presente invenção, um grupo de CV4acoxialquila é considerado um grupo de Ci.4alquila conforme definido anteriormente ligado a um grupo de C^alcóxi por um átomo de carbono, por exemplo, um grupo de metoximetil, um grupo de etoximetil, um grupo de metoxietil ou um grupo de etoxietil.
No contexto da presente invenção, um grupo de Ci.4hidroxialquila é considerado um grupo de alquila conforme definido anteriormente em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo de hidroxila, por exemplo, um grupo de CH2OH, um grupo de C2H4OH, um grupo de C3H6OH ou um grupo de C4H8OH.
No contexto da presente invenção, um grupo de CV4alquilcarbonila é considerado um grupo de alquila conforme definido anteriormente ligado a um grupo de carbonila pelo átomo de carbono, por exemplo, um grupo de COCH3, um grupo de COC2H5, um grupo de COC3H7 ou um grupo de COC4H9.
No contexto da presente invenção, um grupo de C^alcoxicarbonila é considerado um grupo de alcóxi conforme definido anteriormente ligado a um grupo de carbonila pelo átomo de carbono, por exemplo, um grupo de COOCH3, um grupo de COOC2H5, um grupo de COOC3H7 ou um grupo de COOC4H9.
No contexto da presente invenção, um grupo de Ci.4fenilalquila é considerado um grupo de fenil ligado por um átomo de carbono a um grupo de alquila conforme definido anteriormente.
A invenção se refere a derivados de cromona, a processos para seu preparo e a seu uso como medicamento, como ligantes de receptor DRD3, para o tratamento de doenças, condições ou distúrbios neurológicos ou psiquiátricos. Esses compostos correspondem à fórmula geral 1.
Figure img0001
em que: R1 representa um ou mais substituinte(s) idêntico(s) no anel de benzeno, cada um representando, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halógeno, ou um grupo de C14alcóxi ou um grupo de OH, ou um grupo de Ci. 4alquila, ou um grupo de -0(CH2)nO- em que n = 1 ou 2. - R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de C^alquila. - A e B representam, independentemente, um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono. - R3 representa um átomo de hidrogênio ou um ou mais substituinte(s) idêntico(s) ou diferente(s) selecionado(s) do grupo composto de: um átomo de halógeno, um grupo de Ci^alquila, um grupo de Ci^alcóxi ou um grupo de Ci^tioalcóxi, um grupo de -0(CH2)nO- em que n = 1 ou 2, um grupo de N02, um grupo de NHS02R4, um grupo de NHR5, um grupo de OH, um grupo de C^haloalquila, um grupo de CN, um grupo de Ci^alcoxicarbonila, um grupo de Ci^alquilcarbonila, um grupo de Ci. 4hidroxialquila e um substituinte de benzil ou fenila opcionalmente substituído por um Ci.4alcóxi ou um grupo de CMalquila ou um átomo de halógeno, - ou R3 constitui um anel fundido com o anel de benzeno que o transporta, selecionado do grupo composto de um naftaleno, um indol, um benzimidazol, um carbostiril, uma benzoxazolona e uma benzimidazolona. - R4 representa um grupo de C^alquila ou um grupo de Ci.4dialquilamino ou um grupo de Ci^acoxialquila ou um grupo de Ci^dialquilaminoalquila ou um grupo de fenila ou um grupo de fenil-C1_4alquila, - R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de C^alquilcarbonila ou um grupo de Cv4alcóxi-carbonila, e também seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com a invenção, os compostos da fórmula geral (I) são aqueles em que: - R1 representa um ou mais substituinte(s) idêntico(s) ou diferente(s) selecionado(s) do grupo composto de um grupo de Ci^alcóxi, um grupo de OH e um grupo de -0(CH2)n0- em que n = 1 ou 2.
De acordo com a invenção, os compostos da fórmula geral (I) são aqueles em que: - R2 representa um átomo de hidrogênio.
De acordo com outra configuração da invenção, os compostos da fórmula geral (I) são aqueles em que R3 representa um átomo de hidrogênio quando Are/ou B representa um átomo de nitrogênio.
De acordo com a invenção, os compostos da fórmula geral (I) são aqueles em que: - A e B representam simultaneamente um átomo de carbono.
De acordo com a invenção, os compostos da fórmula geral (I) são aqueles em que: - R3 representa um ou mais substituinte(s) idêntico(s) ou diferente(s) selecionado(s) do grupo composto de: Um átomo de halógeno, um grupo deCi^alcóxi, um grupo de -0(CH2)nO- em que n = 1 ou 2, um grupo de NHSO2R4, um grupo de OH e um grupo de CN.
De acordo com outra configuração da invenção, os compostos da fórmula geral (I) são aqueles em que: - R3, junto com o anel de benzeno que o transporta, representa um grupo de indol ou um grupo de benzimidazol ou um grupo de carbostriril.
De acordo com outra configuração da invenção, os compostos da fórmula geral (I) são aqueles em que: R1 representa um ou dois substituintes idênticos ou diferentes que cada um representa, independentemente, um grupo de metóxi, um grupo de -0(CH2)nO- em que n = 1 ou um grupo de OH. R2 representa um átomo de hidrogênio
A representa um átomo de carbono e B representa um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono
Quando A e B representam um átomo de carbono: R3 representa um ou dois substituinte(s) idêntico(s) ou diferente(s) selecionado(s) do grupo composto de: Um átomo de hidrogênio, um grupo de CN, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo de OH, um grupo de NO2, um grupo de NHSO2R4, um grupo de NHR5, um grupo de CF3, um grupo de metóxi, ou R3 constitui um anel fundido com o anel de benzeno que o transporta selecionado do grupo composto de: benzimidazol, benzoxazolona, indol, benzimidazolona e carbostiril.
Quando A representa um átomo de carbono e B representa um átomo de nitrogênio: R3 representa um átomo de hidrogênio R4 representa um grupo de metila, ou um grupo de etil, ou um grupo de dimetilaminoetil ou um grupo de etoximetila. R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de COCH3 ou um grupo de COOCH3
Abaixo constam exemplos de compostos de acordo com a invenção: 6,7-dimetoxi-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen-4-ona 3-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-benzonitrila 3-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazina-1-il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona 3-{4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazina-1-il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona 6,7-dimetoxi-3-[4-(4-pirimidina-2-il-piperazina-1-il)-butil]-cromen-4-ona 6,7-dimetoxi-3-[4-(4-pyridin-2-il-piperazina-1-il)-butil]-cromen-4-ona 3-{4-[4-(2,3-difluorofenil)-piperazina-1-il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona 3-{4-[4-(1 H-benzimidazol-4-il-)piperazina-1-il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona 3-{4-[4-(1 H-indol-4-il)-piperazina-1 -il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona 5-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1 -il}-1 H-quinolin- 2-ona 6,7-dimetoxi-3-{4-[4-(3-nitrofenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen-4-ona 3-{4-[4-(3-aminofenil)-piperazina-1-il-]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona N-(3-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil)- metanosulfonamida N-(3-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil)- acetamida metil (3-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1 -il}- fenil)- carbamato 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazina-1 -il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona 7-{4-[4-(2,3-difluorofenil)-piperazina-1 -i l]-butil}-[ 1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona 7-{4-[4-(3-nitrofenil)-piperazina-1 -il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona 7-{4-[4-(3-aminofenil)-piperazina-1 -il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona N-(3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]-piperazina-1 -il}-fen il- acetamida N-(3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]-piperazina-1 -i l}-fen il) - metanosulfonamida N-(3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil) - etanosulfonamida 2-ácido dimetilaminoetanosulfônico (3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cro men-7-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil)-amida 2-ácido metoxietanosulfônico (3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7- il)- butil]-piperazina-1 -il}-fenil)-amida 7-{4-[4-(1 H-indol-4-il)-piperazina-1 -il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona 3-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina-1-il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona 6-metoxi-3-[4-(4-fenil-piperazina-1 -il)-butil]-cromen-4-ona 6-metoxi-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen-4-ona - 6-metoxi-3-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina-1 -il]-butil}-cromen-4-ona 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazina-1 -il-]-butil}-6-metil-[ 1,3]dioxolo[4,5-g]cromen -8-ona 6,7-metoxi-7,6-hidroxi-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen-4- ona - 7-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-3H-benzoxa zol-2-ona 4-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-1,3-diidroben zimidazol-2-ona
A invenção se refere também a seus sais farmaceuticamente aceitos, bem 15 como a composições farmaceuticamente aceitas que os contêm, e a seu uso como medicamentos destinados ao tratamento de distúrbios do sistema nervoso central.
A presente invenção também se refere a um processo para o preparo desses compostos.
Os compostos da fórmula geral 1 são preparados de acordo com o esquema 1.
Figure img0002
Uma reação de Friedel-Crafts, ou Fries com um composto de metóxi aromático substituído 2 (Y = Me), ou um composto fenol substituído 3 (Y = H) resulta em uma cetona 3 (Y = Me, H). Essa reação usa um haleto de ácido hexanoico halogenado omega, como 6-bromohexanoil cloreto. A condensação ocorre com ou sem solvente na presença de um ácido de Lewis, como AICI3, de acordo com um método análogo ao descrito em Chem. Ber. 1939, 72, 1414, ou J. Org. Chem. 1955, 20, 38 com cloro ou bromoacetil cloreto ou brometo. Aqui, a reação usa cloreto de bromohexanoil, que é condensado na posição orto da função de fenol para formar o derivado 3. Onde um solvente é empregado, um solvente dorado, como cloreto de metileno, pode ser usado para uma reação em temperatura ambiente ou baixa temperatura ou, para uma reação em temperatura mais alta, dicloroetano ou 1,1-2,2- tetracloroetano, por exemplo, pode ser usado. Os fenóis usados com os substituintes correspondentes encontram-se comercialmente disponíveis ou são conhecidos da literatura e preparados por desmetilação na presença de agentes convencionalmente usados para desmetilar compostos de metóxi aromáticos, como HBr e ácidos de Lewis (AICh, BBr3). A reação de Friedel Crafts também pode ser realizada em um anel aromático metoxilado rico em elétrons. A etapa de desmetilação que resulta no intermediário 3 pode ocorrer após a etapa de acilação. O fenol 3 (Y = H), acilado dessa forma, pode ser ciciado com o acetal de dimetilformamida (= DMF) ou de dimetilamina (= DMA), com aquecimento, para resultar em uma cromona halogenada 4. Essa ciclagem para formar uma cromona também pode ser realizada em DMF na presença de PCI5 e eterato de BF3, bem como com etil formato na presença de sódio, de acordo com Buli. Soc. Chim. Fr. 1944, 5, 302. O derivado 4 de cromona halobutil é, então, juntado com as arilpiperazinas ou heteroarilpiperazinas substituídas da fórmula 5 de forma padrão na presença de uma base como K2CO3 ou carbonato de césio em acetonitrila ou metil cetona para resultar em derivados da fórmula 1. Esse procedimento é usado com piperazinas da fórmula 5, em que A, B e R3 são conforme anteriormente definidos. Uma variante do processo pode ser usada e compreende a introdução do meio de piperazina antes da formação do anel de cromona: Assim, o anel de condensação da piperazina da fórmula 5 com o fenol halogenado da fórmula 3 sob as mesmas condições de alquilação convencionais no meio básico (K2CO3 / CH3CN ou metil etil cetona) para resultar em compostos da fórmula 6. A formação do anel de cromona pode, então, ser realizada por ciclagem com DMF ou o acetal de DMF ou de DMA. Usando esse método, introduzir piperazina antes da ciclagem à cromona, resulta em um composto ciciado mais puro obtido pelo método de formação da cromona a partir do derivado 3 (Y = H). De fato, as condições de aquecimento para ciclagem com DMF em temperatura elevada geram dimetilamina, que pode reagir com o derivado halogenado 3, resultando em um produto secundário (fórmula 4, X = NMe∑), e exige uma purificação adicional. Alguém habilidoso na arte seria capaz de selecionar um método adequado de acordo com os substituintes transportados pela fenilpiperazina 5. Modificações dos substituintes da piperazina também podem ser feitas nas últimas etapas, como, por exemplo, usar piperazina na fórmula 5 (A = B = C, R3 = 3-NO2). A redução do grupo de nitro no produto da fórmula 1 (A = B = C, R3 = 3-NO2) é convencionalmente afetada por redução catalítica com hidrogênio com o uso de paládio em carbono ou níquel Raney, ou pelo tratamento com um metal como ferro em meio ácido, para resultar na correspondente anilina (fórmula 1, A = B = C, R3 = 3-NH2). O grupo de anilina pode, assim, ser acilado na presença de piridina ou outra base com acetil cloreto, resultando no derivado acetamida, com cloroformato de metila, resultando no carbamato de metila, ou com metanosulfonil cloreto, resultando em metilsulfonamida. A reação do cloreto de cloroetilsulfonil pode ser realizada da mesma forma, e então o intermediário de vinil obtido pode ser juntado com dimetilamina ou com metóxido de sódio para resultar, respectivamente, em um substituinte de dimetilaminoetilsulfonamida ou metoxietilsulfonamida. A literatura menciona arilpiperazinas heterocíclicas, como 4-piperazina-1 -il-1 H-indol, 4- piperazina-1-il-1 H-benzimidazol, 7-piperazina-1 -il-3-H-benzoxazol-2-ona, 4- piperazina-1 -il-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona, 5-piperazina-1 -il-1 H-quinolin-2-ona. Piperazinas heterocíclicas podem ser preparadas pela reação das anilinas correspondentes com mostardas de nitrogênio (biscloroetilaminas). Essas mostardas de nitrogênio podem ser N-substituídas por um grupo protetor de benzila, que é removível por hidrogenólise simples com Pd/C sob nitrogênio quando a condensação com piperazina foi afetada (Fr2504532 ; Fr2524884 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2675 ; Bioorg. Med. Chem. Let. 2001,11, 2345, J. Med. Chem. 2002, 45, 4128 ; J. Med. Chem. 2004, 47, 871 ; Synth. Commun. 2006, 36, 1983 ; Synthesis 1977, 33 ; Tet. Let. 1970, 5265 ; Chem. Pharm. Buli. 1981, 29, 651 ou 1979, 27, 2627 ; Tet. 2000, 56, 3245).
A invenção, assim, se refere também aos seguintes processos de preparação: Processo de preparo de compostos da fórmula geral 1, caracterizado pelo fato de uma cromona opcionalmente substituída da fórmula 4 (X = Cl, Br, I) ser preparada, ou seja, reagida com uma piperazina da fórmula 5.
Figure img0003
Os radicais R1, R2, R3, Ae B têm os significados dados anteriormente.
Processo para o preparo dos compostos da fórmula geral 1, caracterizado pelo fato de um derivado fenol opcionalmente substituído da fórmula 6 ser preparado a partir de um composto da fórmula 3 (X = Cl, Br), e reagido com DMF ( = dimetilformamida) ou o dimetilacetal de DMF ou de DMA (= dimetilamina).
Figure img0004
Os radicais R1, R3, A e B têm os significados dados anteriormente, sob condições de alquilação na presença de uma base como K2CO3, CS2CO3 ou NEt3, em um solvente como acetonitrila ou metil etil cetona.
A invenção se refere também a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da fórmula geral (I) ou um de seus sais farmaceuticamente aceitos e um excipiente farmaceuticamente aceito.
Dada a modulação seletiva das transmissões de dopamina exercida pelo receptor DRD3 nas regiões límbicas, que são implicadas em processos emotivos e cognitivos, os compostos da invenção são adequados em diversas aplicações terapêuticas e não interferem com transmissões dopaminérgicas dos sistemas antehipofisário ou vegetativo (por exemplo, a área postrema). Os compostos da invenção podem, assim, ser usados para o preparo das composições farmacêuticas e medicamentos para o tratamento de doenças, condições ou distúrbios neurológicos ou psiquiátricos que envolvem o receptor de DRD3, como estados psicóticos.
Além disso, como um efeito de medicamentos antidepressivos deve aumentar a expressão do receptor DRD3 em regiões do cérebro envolvidas na motivação, os compostos da invenção podem imitar a ação de medicamentos antidepressivos. Os compostos podem, assim, ser usados para o preparo de composições farmacêuticas e medicamentos para o tratamento de depressão.
Dada a função do receptor DRD3 em estados de dependência de drogas, composições farmacêuticas ou medicamentos baseados nos compostos descritos na presente invenção, podem ser administrados de forma útil em estados associados com abstinência e/ou para facilitar a desintoxicação de indivíduos dependentes de cocaína, heroína, álcool, tabaco ou outras substâncias viciantes.
Os compostos de acordo com a invenção, como agonistas parciais do receptor DRD3 geralmente, também podem ser usados como tratamento complementar ao tratamento de mal de Parkinson com L-DOPA.
Os compostos de acordo com a invenção, como agonistas parciais e antagonistas do receptor DRD3 geralmente também podem ser usados para o tratamento de tremor essencial.
De acordo, compostos da fórmula 1, bases ou sais, podem ser usados para o tratamento de condições neurológicas ou psiquiátricas, especialmente condições que possam ser tratadas por agonistas de receptor DRD3, agonistas parciais ou antagonistas.
A invenção também se refere a um método para tratar condições, doenças ou distúrbios neurológicos ou psiquiátricos que compreendam a administração de um composto da fórmula 1 em uma quantidade terapeuticamente eficaz a um paciente que precise de tratamento. A invenção se refere também a compostos da fórmula 1 para uso como medicamentos.
A invenção também se refere a compostos da fórmula 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou um distúrbio neurológico ou psiquiátrico ou disfunção erétil ou dependência de drogas ou substâncias viciantes. A invenção se refere a compostos da fórmula geral (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de mal de Parkinson, psicose, esquizofrenia, discinesias associadas com mal de Parkinson, deficiência cognitiva opcionalmente associada com idade ou mal de Parkinson, distúrbios de humor, tremor essencial, ansiedade, depressão, transtorno bipolar, impotência sexual, ejaculação precoce, alcoolismo e vício em nicotina.
Compostos da fórmula 1, de acordo com a invenção, podem ser administrados por via oral, sistêmica, parenteral, nasal ou retal. O composto pode especialmente ser administrado por via oral em uma formulação apropriada. As dosagens dos compostos da fórmula 1 nas composições da invenção podem ser ajustadas para a obtenção de uma quantidade de substância ativa eficaz na obtenção da resposta terapêutica desejada para uma composição peculiar ao método de administração. O nível de dosagem escolhido depende, portanto, do efeito terapêutico desejado, da via de administração, da duração desejada do tratamento e outros fatores.
Compostos da fórmula 1 foram avaliados in vitrocomo ligantes de DRD3 e moduladores da atividade desse receptor de acordo com a invenção em células que expressam receptor recombinante DRD3 humano. As constantes de inibição (Ki) foram medidas pela inibição da ligação de [3H]spiperona conforme descrito por Cussac et al., em Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol.2000, 367, 569. Os inventores demonstraram que os compostos da fórmula 1 se comportam como potentes ligantes, com valores de Ki de 0,1 a 30 nanomol.litro 1. Esses mesmos compostos apresentam uma afinidade notável para o receptor D2 de dopamina que é de 10 a 200 vezes mais fraco. Compostos da fórmula 1 foram avaliados quanto a sua atividade agonista, agonista parcial ou antagonista pelo uso do teste de atividade de MAP-quinase em receptores recombinantes humanos descritos em Cussac D. et al., Mol. Pharmacol.1999, 56, 1025-1030. As atividades intrínsecas dos compostos da fórmula 1 estão entre 0 (antagonista) e 0,80 (agonista).
Compostos da fórmula 1 foram avaliados In vivo no teste de hiperatividade induzida por MK-801 no camundongo (Leriche l_. et al., Neuropharmacology2003, 45,174). Os valores ED5o dos compostos da fórmula 1 estão entre 0,01 e 6 mg/kg.
A dose diária total dos compostos para uso de acordo com a presente invenção, administrada em dose única ou dividida, pode estar em valores de, por exemplo, 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia.
O nível de dose específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, duração e via de administração, níveis de absorção e ressorção intestinal e de excreção, combinação com outros medicamentos e a gravidade da condição específica tratada.
Por exemplo, mas não de forma limitadora, as preparações dos compostos da invenção são ilustradas nos Exemplos a seguir:
Exemplo 1: 6,7-Dimetoxi-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazina-1 -il]-butil}- cromen-4-ona
Figure img0005
Etapa 1 :6-bromo-1-(2,4,5-trimetoxifenil)-hexan-1-ona
Figure img0006
6 ml (40 mmol) de 1,2,4-trimetoxibenzeno dão introduzidos em 80 ml de CH2CI2 seco e a mistura é resfriada a -10°C com agitação. 6-Bromohexanoil cloreto (6,2 ml, 40 mmol) dissolvido em 20 ml de CH2CI2 é, então, adicionado em forma de gotas. AICI3 (5,6 g, 42 mmol) é introduzido progressivamente em pequenas partes na mistura de reação. A reação é mantida com agitação por 8h com retorno à temperatura ambiente. A mistura de reação é, então, colocada sobre gelo (200 ml) e acidificada para pH 1 com o uso de HCI. A mistura é agitada até que volte à temperatura ambiente, 1h. Após a evaporação de CH2CI2, a mistura é extraída com AcOEt e as fases orgânicas são separadas, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. O resíduo é submetido a cromatografia rápida sobre SiC>2 com um gradiente de heptano puro para heptano-AcOEt 50-50. As frações puras são evaporadas para se obter 13,6 g (rendimento = 99%) de cristais. TLC Si02(heptano-ACOEt 70-30) Rf = 0,5; 1H NMR (CDCI3) : 7,41 (s, 1H), 6,50(s, 1H), 3,95(s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87(s, 3H), 3,43(t, 2H, J = 6,76 Hz), 2,98(t, 2H, J = 6,32 Hz), 1,91 (m, 2H), 1,71(m, 2H), 1,51(m, 2H).
Etapa 2: 6-Bromo-1 -(2-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)-hexan-1 -ona.
Figure img0007
13,6g do produto obtido na Etapa acima são dissolvidos em 80 ml de 48% HBr. A mistura é aquecida a 90°C por 5h. A mistura de reação é, então, colocada sobre gelo (300 ml) e extraída com AcOEt. As fases orgânicas são separadas, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas para se obter um óleo verde, que é submetido a cromatografia rápida sobre Si02com um gradiente de heptano puro para heptano- AcOEt 85-15. 7,33 (rendimento = 56%) de 6-bromo-1-(2-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)- hexan-1-ona são obtidos, 1H NMR (CDCI3) : 12,7(s, 1H), 7,08(s, 1H), 6,46(s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87(s, 3H), 3,44(t, 2H, J = 8 Hz), 2,92(t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,93(m, 2H), 1,78(m, 2H), 1,55(m, 2H); e também 1,4 g do composto di-desmetilado, 6-bromo-1- (2,4/5-diidro-5/4- metoxifenil)hexan-1 -ona, 1H NMR (CDCI3): 12,5(s, 1H), 7,22(s, 1H), 6,45(s, 1H), 5,20(s, 1H), 3,93(s, 3H), 3,42(t, 2H, J = 6,68 Hz), 2,89(t, 2H, J = 7,32 Hz), 1,91(m, 2H), 1,76(m, 2H), 1,53(m, 2H).
Etapa 3 : 3-(4-Bromobutil)-6,7-dimetoxicromen-4-ona
Figure img0008
1o método: Uma solução A é preparada a partir de 500 mg do composto da Etapa acima, 6-bromo-1-(2-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)-hexan-1-ona (1,5 mmol), dissolvido em 0,60 ml (4,5 mmol) de Et20-BF3, e a solução é resfriada para 10°C. 2,3 ml de DMF são, então, adicionados. É preparada, além disso, uma solução B de 4 ml de DMF e é adicionada a ela em pequenas parcelas a 10°C 470 mg (2,25 mmol) de PCI5. A solução B é aquecida a 55°C por 20 min, e então é introduzida em gotas na solução A, mencionada no início, com um retorno à temperatura ambiente. A mistura fica amarelo-alaranjado e é precipitada. 50 ml de 0,1 N HCI são introduzidos e a mistura é extraída com AcOEt, e as fases orgânicas são lavadas com solução de NaCI saturada, separadas, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo é submetido a cromatografia rápida sobre Si02com um gradiente de heptano puro para heptano-AcOEt 70-30. As frações purificadas se cristalizam após a evaporação. 300 mg de 3-(4-bromobutil)-6,7-dimetoxicromen-4-ona são obtidos na forma de cristais (rendimento = 59%); TLC Si02hept-AcOEt 50-50 Rf = 0,4. 2o método: Uma solução de 500 mg (1.5 mmol) do composto da Etapa acima, 6- bromo-1-(2-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)-hexan-1-ona, em 30 ml de tolueno seco passa por refluxo, com agitação, com 0,6 ml (4,5 mmol) de DMF dimetilacetal. O refluxo é continuado por 5 h. Após a concentração e purificação por cromatografia rápida com um gradiente de heptano puro para heptano-ACOEt 80-20, 270 mg (rendimento = 53%) de 3-(4- bromobutil)-6,7-dimetoxicromen-4-ona são obtidos, após a evaporação, na forma de cristais brancos idênticos aos obtidos pelo 1o método. TLC Si02hept-AcOEt 70-30 Rf = 0,3. 1H NMR (DMSO) : 8,19(s, 1H), 7,36(s, 1H), 7,16(s, 1H), 3,89(s, 3H), 3,84(s, 3H), 3,65(t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,38(t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,72(m, 2H), 1,64(m, 2H), 1,55(m, 2H).
Etapa 4: 6,7-Dimetoxi-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen-4- ona.
Figure img0009
O derivado brominado obtido na Etapa 3 acima 3 (150 mg, 0,44 mmol) é suspenso em 10 ml de metil etil cetona, e 120 mg (0,62 mmol) de 2- metoxifenilpiperazina e 121 mg (0,87 mmol) de K2CO3, bem como 10 mg de tetrabutilamônio bromo, são adicionados. A mistura passa por refluxo por 20 h e então é concentrada. O resíduo 10 é captado em água e extraído com etil acetato. As fases orgânicas são separadas, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas para resultar em um óleo incolor. A cromatografia rápida sobre Si02 eluído com um gradiente de CH2CI2 to CH2CI2- MeOH 90-10 possibilita a obtenção de um óleo que se cristaliza em iPr20. 128 mg (rendimento = 60%) de cristais brancos são obtidos. M.p.°C = 124-130 ; MS (ESI) 15 m/z = 453 (MH+); 1H NMR (CDCI3) : 7,72(s, 1H), 7,55(s, 1H), 6,92(m, 5H), 3,97(s, 3H), 3,86(s, 3H), 3,12(m, 4H), 2,69(m, 4H), 2,49(m, 4H), 1,64(m, 4H).
Os produtos dos Exemplos a seguir são obtidos pela mesma sequência de reações:
Exemplo 2: 3-{4-[4-(6,7-Dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]- piperazina-1 -il}-benzonitrila
Figure img0010
Pela condensação do derivado brominado, 3-(4-bromobutil)-6,7- dimetoxicromen-4- ona, obtido na Etapa 3 do Exemplo 1 com 3-cianofenil- piperazina, 3-{4-[4-(6,7- dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}- benzonitrila é obtido em um rendimento de 40%. M.p.°C = 154-155; analítico HPLC Sym C8, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN-H2O, KH2PO4 30-70-6,8 g/l, pH4, r.t. = 9,72 min; MS ESI, m/z = 448 (MH+); 1H NMR (DMSO) : 8,17(s, 1H), 7,13-7,39(m, 6H), 3,89(s, 3H), 3,84(s, 3H), 3,19(m, 4H), 2,47(m, 4H), 2,38(t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,32(t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,50(m, 4H).
Exemplo 3: 3-{4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazina-1 -il]-butil}-6,7- dimetoxicromen-4-ona.
Figure img0011
De maneira semelhante ao Exemplo 1, mas com o uso de 2,3-diclorofenilpiperazina, 3-{4-[4- (2,3-diclorofenil)-piperazina-1-il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona é obtida em um rendimento de 62%. M.p.°C = 160-162 ; analítico HPLC Sym C8, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN-H20, KH2P0440-60-6,8 g/l, pH4, r.t. = 8,80 min ; MS ESI, m/z = 491; 1H NMR (CDCI3) : 7,72(s, 1H), 7,55(s, 1H), 7,14(m, 2H), 6,95(m, 1H), 6,83(s, 1H), 3,97(s, 6H, OCH3), 3,07(m, 4H), 2,64(m, 4H), 2,48(m, 4H), 1,64(m, 4H).
Preparação do cloridrato: 2,64 g da base obtida acima são dissolvidos em uma mistura de 100 ml de acetona -MeOH (50-50). Uma solução de isopropanol, 2N HCI, é adicionada. O sal precipitado é filtrado para obter, após a secagem in vacuo,2,02 g do cloridrato (rendimento = 72%). M.p.°C = 252-254.
Exemplo 4: 3-{4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazina-1 -il]-butil}-6,7- dimetoxicromen- 4-ona.
Figure img0012
Usando o mesmo material inicial, 3-(4-bromobutil)-6,7-dimetoxicromen-4-ona obtido na Etapa 3 do Exemplo 1, mas sem 3-hidroxifenilpiperazina, e usando um recipiente de reação de microondas (15 min, 160°C, 150 w), 3-{4-[4-(3-hidroxifenil)- piperazina- 1-il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona é obtido de maneira semelhante ao Exemplo 1 em um rendimento de 17%. M.p.°C = 177-180; analítico HPLC Sym 08-, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN-H2O, KH2PO4 25-75-6,8 g/l, pH4, r.t. = 9,99 min ; MS ESI, m/z = 439 (MH+); 1H NMR (CDCI3) : 7,72(s, 1H), 7,55(s, 1H), 7,09(t, 1H, J = 8 Hz), 6,83(s, 1H), 6,49(d, 1H, J = 8,28 Hz), 6,39(s, 1H), 6,31 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 3,97(s, 6H, OCH3), 3,18(m, 4H), 2,58(m, 4H), 2,49(m, 2H), 2,43(m, 2H), 1,62(m, 4H).
Exemplo 5: 6,7-Dimetoxi-3-[4-(4-pirimidina-2-il-piperazina-1 -il)-butil]- cromen- 4-ona.
Figure img0013
De maneira semelhante ao Exemplo 1, mas com o uso de 2-pirimidinilpiperazina, 6,7-dimetoxi-3- [4-(4-pirimidina-2-il-piperazina-1-il)-butil]-cromen-4-ona é obtida em um rendimento de 77%. M.p.°C = 123-124 ; analítico HPLC Sym C8, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN- H20, KH2PO4 20-80-6,8 g/l, pH4, r.t. = 14,31 min ; MS ESI, m/z = 425 (MH+); 1H NMR (CDCI3) : 8,34(d, 2H, J = 4,64 Hz), 8,17(s, 1H), 7,36(s, 1H), 7,15(s, 1H), 6,60(t, 1H, J = 4,6 Hz), 3,89(s, 3H), 3,84(s, 3H), 3,69(m, 4H), 2,38(m, 6H), 2,31 (m, 2H), 1,51 (m, 4H).
Exemplo 6: 6,7-Dimetoxi-3-[4-(4-piridina-2-il-piperazina-1 -il)-butil]- cromen-4- ona.
Figure img0014
De maneira semelhante ao Exemplo 1, mas com o uso de 2-piridinilpiperazina, 6,7- dimetoxi-3- [4-(4-piridin-2-il-piperazina-1-il)-butil]-cromen-4-ona é obtida em um rendimento de 50%. M.p.°C = 41-143 ; analítico HPLC XBridge, 4,6x250mm, 8,5μ, eluente: CH3CN-H20, KH2PO4 20-80-6,8 g/l, pH4, r.t. = 14,21 min ; MS ESI, m/z = 424 (MH+); 1H NMR (DMSO) : 8,17(s, 1H), 8,09(d, 1H, J = 4,28 Hz), 7,5(t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,36(s, 1H), 7,15(s, 1H), 6,79(d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,61 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,89(s, 3H), 3,84(s, 3H), 3,43(m, 4H), 2,39(m, 6H), 2,33(m, 2H), 1,51(m, 4H).
Exemplo 7: 3-{4-[4-(2,3-Difluorofenil)-piperazina-1 -il]-butil}-6,7- dimetoxicromen-4-ona,
Figure img0015
De maneira semelhante ao Exemplo 1, mas usando 2,3-difluorofenilpiperazina descrito em J. Med. Chem. 2006, 49, 3628, 3-{4-[4-(2,3-difluorofenil)-piperazina-1-il]- butil}-6,7- dimetoxicromen-4-ona é obtido em um rendimento de 33%. M.p.°C = 148- 151; Anal: C25H28N2O4F2 = 458,51, calc C%65,.49, H%6,16, N%6,11, resultando em C %65,44, H% 6,29, N% 6,26; MS ESI, m/z = 459 (MH+); 1H NMR (DMSO) : 8,18(s, 1H), 7,36(s, 1H), 7,16(s, 1H), 7,08(dd, 1H, J = 14,4 Hz, J' = 6,8 Hz), 6,96(dd, 1H, J = 17,2 Hz, J'= 8 Hz), 6,83(t, 1 H, J = 7,6 Hz), 3,89(s, 3H), 3,84(s, 3H), 3,32(m, 4H), 3,02(m, 4H), 2,36(m, 4H), 1,50(m, 4H).
Exemplo 8: 3-{4-[4-(1 H-Benzimidazol-4-il-)piperazina-1-il]-butil}-6,7- dimetoxicromen-4-ona.
Figure img0016
De maneira semelhante ao Exemplo 1, mas usando 4-benzimidazolilpiperazina descrito em J. Med. 2000, 56, 3245, 3-{4-[4-(1 H-benzimidazol-4-il-)piperazina-1-il]- butil}-6,7- dimetoxicromen-4-ona é obtido em um rendimento de 66%. M.p.°C = 175- 179; analítico HPLC XBridge, 4,6x250mm, 8,5μ, eluente: CH3CN-H20, KH2P04 20-80- 6,8 g/l, pH4, r.t. = 9,41 min; MS ESI, m/z = 463 (MH+); 1H NMR (DMSO) : 12,3(m, 1H), 8,19(s, 1H), 8,04(s, 1H), 7,37(s, 1H), 7,16(s, 1H), 7,03(m, 2H), 6,48(m, 1H), 3,89(s, 3H), 3,85(s, 3H), 3,45(m, 4H), 3,32(m, 4H), 2,57(m, 4H), 2,40(m, 4H), 1,54(m, 4H).
Exemplo 9 : 3-{4-[4-(1 H-lndol-4-il)-piperazina-1 -il]-butil}-6,7- dimetoxicromen- 4-ona.
Figure img0017
De maneira semelhante ao Exemplo 1, mas usando 4-indolil-piperazina descrito em J. Med. Chem. 2002, 45, 4128, 3-{4-[4-(1 H-indol-4-il-)piperazina-1 -il]-butil}-6,7- dimetoxicromen-4-ona é obtido em um rendimento de 69%. M.p.°C = 197-199; analítico HPLC XBridge, 4,6x250mm, 8,5μ, eluente: CH3CN-H20, KH2P04 30-70-6,8 g/l, pH4, r.t. = 8,15 min; MS ESI, m/z = 462 (MH+); 1H NMR (DMSO) : 11,0(m, 1H), 8,19(s, 1H), 7,37(s, 1H), 7,22(m, 1H), 6,96(m, 2H), 6,43(m, 1H), 6,35(m, 1H), 3,89(s, 3H), 3,85(s, 3H), 3,09(m, 4H), 2,57(m, 4H), 2,40(m, 4H), 1,54(m, 4H). Cloridrato: M.p.°C = 244; Anal. C27H3iN304, HCI = 510,43 (+ 5,88% H20) calc. C %63,26, H%6,37, N%8,20, resultando em C%62,95, H%6,15, N%7,98.
Exemplo 10: 5-{4-[4-(6,7-Dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]- piperazina-1 -il}-1 H-quinolin-2-ona.
Figure img0018
Etapa 1 : 5-Amino-1 H-quinolin-2-ona
Figure img0019
Uma solução de 2,1 g (11 mmol) de 5-nitro-1 H-quinolin-2-ona (Chem. Pharm. Buli. 1981, 29, 651) em 40 ml de AcOH é hidrogenado com 210 mg de 10% Pd/C na presença de hidrogênio por 24h com agitação vigorosa. O catalisador é removido por filtração e a mistura é evaporada. O resíduo é submetido a cromatografia rápida sobre Si02com um gradiente de heptano puro CH2CI2 para CH2CI2-MeOH 99-1. Após a evaporação, 1,67 g (rendimento de 97%) de cristais amarelos são obtidos. 1H NMR (DMSO): 11,38(s, 1H), 8,08(d, 1H, J = 8 Hz), 7,10(t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,44(d, 1H, J = 8 Hz), 6,33(d, 1H, J = 8 Hz), 6,26(d, 1H, J = 10 Hz), 5,85(s, 2H).
Etapa 2: 5-Piperazina-1-il-1 H-quinolin-2-ona.
Figure img0020
800 mg do derivado da Etapa acima (4,96 mmol) são introduzidos em um recipiente de reação de micro-ondas com 890 mg (4,96 mmol) de bis-2-chloroetilamina com 1,25 ml de 2-(2-metoxietoxi)-etanol e aquecido a 150°C por 20 h. Após a adição de 1N hidróxido de sódio, a mistura é extraída com CH2CI2. As fases orgânicas são separadas, secas sobre MgSCU, filtradas e evaporadas. Cromatografia rápida com um gradiente de CH2CI2 puro para CH2CI2-MeOH-NH4OH 90-9-1 permite, após a evaporação e trituração em éter de etil, 260 mg (rendimento = 23%) de cristais amarelos a serem isolados. MS, ESI m/z = 230 (MH+); 1H NMR (DMSO): 11,67(s, 1H), 7,99(d, 1H, J = 10 Hz), 7,39(t, 1H, J = 8 Hz), 6,98(d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,79(d, 1H, J = Hz), 6,45(d, 1H, J = 10 Hz), 2,90(m, 4H), 2,86(m, 4H);
Etapa 3: 5-{4-[4-(6,7-Dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1 -il}-1 H- quinolin-2-ona.
Figure img0021
A piperazina obtida na Etapa acima é, então, condensada da mesma maneira que na Etapa 4 do Exemplo 1 com o derivado bromado 3-(4-bromobutil)-6,7- dimetoxicromen-4-ona obtido na Etapa 3 do Exemplo 1, mas usando acetonitrila como solvente. 300 mg (rendimento = 54%) de cristais amarelo-pálidos são obtidos. 5 M.p.°C = 243-246; analítico HPLC Xbridge C8, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN-H20, KH2PO4 20-80- 6,8 g/l, pH4, r.t. = 12,69 min ; MS ESI, m/z = 490 (MH+).
Exemplo 11: 6,7-Dimetoxi-3-{4-[4-(3-nitrofenil)-piperazina-1 -il]-butil}- cromen- 4-ona.
Figure img0022
De maneira semelhante ao Exemplo 1, mas com o uso de 3-nitrofenilpiperazina, 6,7- 10 dimetoxi-3-{4-[4-(3-nitrofenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen-4-ona é obtida em um rendimento de 16%. M.p.°C = 149-151 ; analítico HPLC Sym C8, 4,6x250mm, 5p, eluente: CH3CN- H20, KH2PO4 30-70-6,8 g/l, pH4, r.t. = 12,11 min ; MS APCI, m/z = 468; 1H NMR (CDCI3): 7,72(s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,64(d, 1H, J = 8,04 Hz), 7,55(s, 1H), 7,36(t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,17(d, 1H, J = 8,16 Hz), 6,83(s, 1H), 3,97(s, 15 6H), 3,29(m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2,47(m, 4H), 1,63(m, 4H).
Exemplo 12: 3-{4-[4-(3-Aminofenil)-piperazina-1-il-]-butil}-6,7-dimetoxicromen -4-ona.
Figure img0023
O composto nitro do Exemplo 11 acima (910 mg, 1,95 mmol) é hidrogenado em uma mistura de 50 ml de CH2CI2 e 50 ml de EtOH com 91 mg de 10% Pd/C sob uma atmosfera de hidrogênio por 24h com agitação vigorosa. Após a remoção do catalisador por filtração e após a evaporação, 720 mg de cristais rosa são isolados. Cromatografia rápida sobre Si02, eluído com um gradiente de CH2CI2 puro para CH2CI2-MeOH 95-5, permite que 550 mg (rendimento = 64%) de cristais bege sejam isolados por trituração com iPr20. M.p.°C = 175-176 ; analítico HPLC Xbridge C8, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN-H20, KH2P04 20-80-6,8 g/l, pH4, r.t. = 11,46 min; MS ESI, m/z = 438 (MH+).
Exemplo 13: N-(3-{4-[4-(6,7-Dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]- piperazina-1-il}-fenil)-metanosulfonamida.
Figure img0024
427 mg (0,98 mmol) do composto 3-{4-[4-(3-aminofenil)-piperazina-1-il-]-butil}- 6,7- dimetoxicromen-4-ona obtido no Exemplo 12 acima são suspensos em 10 ml de CH2CI2, 0,16 ml (1,95 mmol) de piridina é adicionado e, a 0°C, 75 μl (0,98 mmol) de metil cloreto dissolvido em 2 ml de CH2CI2 são adicionados em gotas. A agitação é mantida em temperatura ambiente por 8 h. A mistura é derramada em água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas são separadas, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo é submetido a cromatografia rápida sobre SÍO2 e eluído com um gradiente de CH2CI2 para CH2CI2-MeOH 90-10. Após a evaporação, o óleo obtido é cristalizado em iPr20 para obter 2721,67 mg de cristais bege (rendimento de 54%). M.p.°C = 186-189; analítico HPLC Xbridge C8, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN- H20, KH2P04 30-70-6,8 g/l, pH4, r.t. = 6,91 min ; MS ESI, m/z = 516 (MH+); 1H NMR (CDCI3) : 7,72(s, 1H), 7,55(s, 1H), 7,19(t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,83(s, 1H), 6,78(s, 1H), 6,73(d, 1H, J = 8,52 Hz), 6,63(d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,29(m, 1H), 3,97(s, 6H), 3,19(m, 4H), 2,99(s, 3H), 2,59(m, 4H), 2.49(m, 2H), 2,44(m, 2H), 1,59(m, 4H).
Exemplo 14: N-(3-{4-[4-(6,7-Dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]- piperazina-1-il}-fenil)-acetamida.
Figure img0025
De maneira semelhante ao Exemplo 13, mas usando acetil cloreto e 3-{4-[4-(3- 5 aminofenil)-piperazina-1 -il-]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona obtida no Exemplo 12, N-(3-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil)-acetamida é obtida.
Exemplo 15: Metil (3-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]- piperazina-1-il}-fenil)-carbamato.
Figure img0026
De forma semelhante ao Exemplo 13, mas usando cloroformato de metila e 3-{4-[4- (3- aminofenil)-piperazina-1 -il-]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona obtida bi Exemplo 12, metil (3-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil)- carbamato é obtido.
Exemplo 16: 7-{4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazina-1 -il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5- g]cromen-8-ona.
Figure img0027
Etapa 1 : Preparação de 6-bromo-1-(6-hidroxibenzo[1,3]dioxo-5-il)-hexane-1-ona.
Figure img0028
Uma solução de 1 g (7,2 mmol) de sesamol em 20 ml de CH2CI2 é resfriada a -10°C com agitação. 1,1 ml (7,2 mmol) de 6-bromohexanoil cloreto é adicionado, e então 1 g (7,6 mmol) de AICh em pequenas parcelas. Então deixa-se que a temperatura suba para temperatura ambiente, e a agitação é mantida por 18 h. Hidrólise é realizada pela adição de gelo e acidificação é realizada com concentrado HCI (2 ml). Extração é realizada com CH2CI2, e as fases orgânicas, separadas, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas, são submetidas a cromatografia rápida sobre SiO2 com um gradiente de heptano puro para heptano -AcOEt 80-20 para obter 500 mg de cristais amarelo-claros após a evaporação (rendimento = 22%) MS, ESI, m/z = 314-316. 1H NMR (CDCI3): 7,26(s, 1H), 7,07(s, 1H), 6,45(s, 1H), 5,98(s, 2H), 3,42(t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,87(t, 2H, J = 7.6 Hz), 1,92(m, 2H), 1,76(m, 2H), 1,54(m, 2H). 6-Bromo-1-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-hexan-1-ona é preparado de forma idêntica.
Etapa 2: O preparo de 6-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazina-1-il]-1-(6- hidroxibenzo[1,3]dioxol-5-il)-hexan-1 -ona.
Figure img0029
950 mg (3 mmol) do derivado bromado obtido na Etapa acima, 690 mg (3 mmol) de 2,3-diclorofenilpiperazina, 1,3 ml (9 mmol) de trietilamina e 500 mg (3 mmol) de Kl são adicionados a 10 ml de CH3CN. A mistura passa por refluxo, com agitação por 20 h. Solução de NaHC03saturada (50 ml) é adicionada e a extração é realizada com AcOEt. As fases orgânicas são separadas, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. A cromatografia rápida sobre SiO2 eluído com um gradiente de CH2CI2 puro para CH2CI2-MeOH 90-10 possibilita, após a evaporação e cristalização em iPr20,960 mg (rendimento = 69%) a obtenção de cristais bege. 1H NMR (DMSO): 7,45(s, 1H), 7,30(m, 2H), 7,13(m, 1H), 6,57(s, 1H), 6,08(s, 2H), 2,96(m, 6H), 2,50(m, 4H), 2,33(m, 2H), 1,63(m, 2H), 1,48(m, 2H), 1,36(m, 2H)
Etapa 3: 7-{4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazina-1-il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8 -ona
Figure img0030
Uma solução de 600 mg (1,30 mmol) do composto obtido na Etapa acima em 5ml de dimetilformamida dimetilacetal é aquecida a 90°C por 5 h com agitação. 50 ml de água são adicionados e a extração com CH2CI2 é realizada. As fases orgânicas são separadas, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. A cromatografia rápida sobre Si02eluído com um gradiente de CH2CI2 para CH2CI2-MeOH 90-10 possibilita, após a concentração e cristalização em iPr20,250 mg (rendimento = 40%) a obtenção de cristais bege. M.p.°C = 140-142 ; analítico HPLC Xbridge C8, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN-H20, KH2P0440-60-6,8 g/l, pH4, r.t. = 9,51 min ; MS ESI, m/z = 475- 477; Anal C24H24N2O4CI2 = 475,38 + 0,21 H20, calc. C%60,64, H%5,09, N%5,89, resultando em C%60,61, H%5,07, N%6,45; 1H NMR (DMSO): 8,17(s, 1H), 7,33(s, 1H), 7,29(m, 2H), 7,22(s, 1H), 7,13(m, 1H), 6,02(s, 2H), 2,96(m, 4H), 2,50(m, 6H), 2,35(m, 2H), 1,51(m, 4H). Exemplo 17: 7-{4-[4-(2,3-Difluorofenil)-piperazina-1 -il]-butil}- [1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona. rS
Figure img0031
1M
De maneira idêntica ao Exemplo 16 acima, mas usando difluorofenilpiperazina, 7-{4- [4-(2,3-difluorofenil)-piperazina-1-il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona é obtido. M.p.°C = 140-142 ; analítico HPLC Xbridge C8, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN- H2O, KH2PO4 35-65-6,8 g/l, pH4, r.t. = 9,59 min ; MS ESI, m/z = 443 (MH+); Analítico C24H24N2O4F2 = 442,46 + 0,78 H20, calc. C%65,15, H%5,47, N%6,33, resultando em C%65,41, H%5,71, N%6.77; 1H NMR (DMSO) : 8,16(s, 1H), 7,33(s, 1H), 7,22(s, 1H), 7,08(m, 1H), 6,96(m, 1H), 6,83(t, 1H, J = 8 Hz), 6,20(s, 2H), 3,02(m, 4H), 2,50(m, 4H), 2,34(m, 4H), 1,51 (m,4H).
Exemplo 18: 7-{4-[4-(3-Nitrofenil)-piperazina-1-il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cro men-8-ona.
Figure img0032
De maneira idêntica ao Exemplo 16 acima, mas usando 3-nitrofenilpiperazina, 7-{4- [4-(3-nitrofenil)-piperazina-1 -il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona é obtido. MS ESI, m/z = 452 (MH+); 1H NMR (DMSO) : 8,17(s, 1H), 7,62(s, 1H), 7,57(d, 1H, J = 10 7,6 Hz), 7,46(t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,39(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33(s, 1H), 7,22(s, 1H), 6,20(s, 2H), 3,24(m, 4H), 2,50(m, 4H), 2,35(m, 4H), 1,50(m, 4H).
Exemplo 19: 7-{4-[4-(3-Aminofenil)-piperazina-1-il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g] cromen-8-ona.
Figure img0033
De forma idêntica ao Exemplo 12, mas usando 0 composto obtido no Exemplo 18, 15 anilina 7-{4-[4-(3-aminofenil)-piperazina-1-il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5- g]cromen-8-ona é obtida. MS ESI, m/z = 422 (MH+); 1H NMR (CDCI3): 7,68(s, 1H), 7,52(s, 1H), 7,03(t, 1H, J = 8 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,36(d, 1H, J = 8 Hz), 6,25(d, 1H, J = 2 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,08(s, 2H), 3,16(m, 4H), 2,57(m, 2H), 2,47(t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,41 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,59(m,4H).
Exemplo 20: N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]- piperazina-il}-fenil-acetamida.
Figure img0034
De maneira idêntica ao Exemplo 14, mas usando 7-{4-[4-(3-aminofenil)-piperazina-l- il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona em vez de 3-{4-[4-(3-aminofenil)-piperazina- 1-il-]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona,N-(3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen -7-il)-butil]-piperazina-1 -il}-fenil)-acetamida é obtido.
Exemplo 21: N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]- piperazina-1-il}-fenil)-metanosulfonamida.
Figure img0035
De forma análoga ao Exemplo 13, mas usando 7-{4-[4-(3-aminofenil)-piperazina-1- il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona obtido no Exemplo 19 em vez de 3-{4- [4-(3- aminofenil)-piperazina-1 -il-]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona, N-(3-{4-[4- (8-oxo-8H- [1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil)- metanosulfonamida é obtido. M.p.°C=174; analítico HPLC Xbridge C8, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN- H20, KH2PO4 25-75-6,8 g/l, pH4, r.t. = 13,23 min; MS, ESI, m/z = 499 (MH+); 1H NMR (DMSO): 9,51 (s,1H), 8,16(s, 1H), 7,33(s, 1H), 7,22(s, 1H), 7,13(t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,73(s, 1H), 6,67(d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,63(d, 1H), 6,20(s, 2H), 3,07(m, 4H), 2,94(s, 3H), 2,47(m, 4H), 2,36(t, 2H, J = 6,4 Hz e 6,8 Hz), 1,49(m, 4H). Cloridrato: M.p.°C = 260, Analítico C25H30CIN3O6S = 499,59 + 0,34% H20, calc. C %56,02, H%5,64, N%7,84, S%5,98, resultando em C%56,37, H%5,69, N%7,65, S %6,89.
Exemplo 22: N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)- butil]- piperazina-1-il}-fenil)-etanosulfonamida. O
Figure img0036
De forma idêntica ao Exemplo 13, mas usando reagentes correspondentes, N-(3-{4- [4- (8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]-piperazina-1 -il}-fenil)-etanosulfona mida é obtido. MS, ESI, m/z = 514 (MH+); 1H NMR do cloridrato (DMSO): 9,69(s,1H), 5 8,22(s, 1H), 7,34(s, 1H), 7,25(s, 1H), 7,19(t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,80(s, 1H), 6,73(m, 1H), 6,21(s, 2H), 3,71(m, 2H), 3,54(m, 2H), 3,08(m, 6H), 2,40(m, 2H), 1,72(m, 2H), 1,55(m, 2H).
Exemplo 23: 2-ácido dimetilaminoetanosulfônico (3-{4-[4-(8-oxo-8H- [1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil)-amida.
Figure img0037
Q
Etapa 1 : De maneira semelhante ao Exemplo 21, 7-{4-[4-(3-aminofenil)-piperazina- 1-il]- butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona é condensado com 2-cloroetilsulfonil cloreto. (3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]-piperazina-1 -il}-fenil) -etenosulfonamida é obtido. 1H NMR (DMSO): 9,79(s, 1H), 8,16(s, 1H), 7,33(s, 1H), 15 7,22(s, 1H), 7,09(t, 1H, J = 8 Hz), 6,75(dd, 1H, J = 16,4 Hz e 10 Hz), 6,67(d, 1H), 6,63(dd, 1H, J = 10 Hz e 2 Hz), 6,57(dd, 1H, J = 8 Hz e 1,2 Hz), 6,20(s, 2H), 6,09(d, 1H, J = 16,4 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,05(m, 4H), 2,47(m, 4H), 2,34(m, 4H), 1,51(m,4H).
Etapa 2 : O composto da Etapa 1 acima (100 mg, 0,2 mmol) é introduzido em um 20 tubo vedado com 1 ml de solução de 2M dimetilamina em MeOH em temperatura ambiente por 3 h. O lote é evaporado a secura e o resíduo é triturado com isopropanol HCI, o cloridrato é introduzido em iPr20 e filtrado. MS, ESI, m/z = 557 (MH+); 1H NMR (DMSO) do cloridrato: 10,10(s, 1H), 8,23(s, 1H), 7,22(m, 2H), 6,78(m, 3H), 6,21 (s, 2H), 3,77(m, 2H), 3,68(m, 2H), 3,55(m, 2H), 3,45(m, 2H), 3,13(m, 6H), 2,76(s, 6H), 2,40(m, 2H), 1,74(m, 2H), 1,55(m, 2H).
Exemplo 24: 2-ácido metoxietanosulfônico (3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo 5 [4,5-g]cromen-7-il)-butil]-piperazina-1 -il}-fenil)-amida
Figure img0038
De maneira semelhante ao Exemplo 23, uma solução de metóxido de sódio pode ser usada com o intermediário da Etapa 1 do Exemplo 23 para resultar em 2-ácido metoxietanosulfônico (3-{4- [4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]- piperazina-1-il}-fenil)-amido.
Exemplo 25: 7-{4-[4-(1 H-lndol-4-il)-piperazina-1-il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5- g]cromen-8-ona.
Figure img0039
Por meio da mesma sequência de reação indicada no Exemplo 16, mas usando 4- indolilpiperazina, 7-{4-[4-(1 H-indol-4-il)-piperazina-1 -il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5- 15 g]cromen-8-ona é obtido, M.p.°C=177-179; analítico HPLC Xbridge C8, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN-H20, KH2PO4 30-70-6,8 g/l, pH4, r.t. = 9,69 min; MS, ESI, m/z = 446 (MH+); 1H NMR (DMSO): 11,0(s, 1H), 9,51 (s,1H), 8,18(s, 1H), 7,33(s, 1H), 7,23(m, 2H), 7,00(d, 1H, J = 8 Hz), 6,94(t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,42(d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,34(s, 1H), 6,20(s, 2H), 3,09(m, 4H), 2,57(m, 4H), 2,37(m, 4H), 1,51(m, 20 4H). Cloridrato: Anal. C26H27N3O4, HCI = 481,98 + 0,54% H20, calc. C%64,79, H%5,86, N %8,72, resultando em C%63.78, H%5,70, N%8,46.
Exemplo 26: 3-{4-[4-(3-Trifluorometilfenil)-piperazina-1 -il]-butil}-6,7- dimetoxicromen-4-ona.
Figure img0040
Por meio da mesma sequência de reação das Etapas 2 e 3 do Exemplo 16, mas usando 6-bromo-1-(2-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)-hexan-1-ona preparado na Etapa Step 2 do Exemplo 1,3-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina-1-il]-butil}-6,7-dimeto xicromen-4-ona é preparado em forma de sal com 1,5 equivalentes de ácido fumárico. M.p.°C = 220; TLC: SÍO2 eluição CHCh-MeOH 90-10, Rf = 0,56; Analítico C26H29F3N2O4, CβHβOβ = 664,63, calc. C%57,82, H%5,30, N%4,21, F%8,57, resultando em C%57,71, H%5,24, N%4,30, F%8,80%.
Exemplo 27: 6-Metoxi-3-[4-(4-fenil-piperazina-1-il)-butil]-cromen-4-ona.
Figure img0041
Por meio da mesma sequência de reação das Etapas 2 e 3 do Exemplo 16, mas usando 6-bromo-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-hexan-1-ona preparado de acordo com as Etapas 1 e do Exemplo 1 e usando 1,4-dimetoxibenzeno em vez de 1,2,4- trimetoxibenzeno ou usando 4-metoxifenol como material inicial de acordo com o mesmo procedimento da Etapa 1 do Exemplo 16, 6-metóxi-3-[4-(4-fenil- piperazina- 1-il)-butil]-cromen-4-ona é obtido, preparado na forma de cristais de cloridrato brancos. M.p.°C = 198; TLC: Si02 eluição CHCI3-MeOH-NH4OH 95- 4,5-0,5, Rf = 0,45; Analítico C24H29CIN2O3 = 428,94, calc. C%67,20, H%6,81, N%6,53, Cl%8,26, resultando em C%66,78, H%6,82, N%6,47, Cl%7,95%.
Exemplo 28: 6-Metoxi-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazina-1 -il]-butil}- cromen-4- ona.
Figure img0042
De forma idêntica ao Exemplo acima, mas usando os materiais iniciais correspondentes, 6-metoxi-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen-4-ona é preparado na forma de cristais de cloridrato branco. M.p.°C = 191; TLC: Si02 eluição CHCI3-MeOH-NH4OH 95-4,5-0,5, Rf = 0.67; Analítico C25H31CIN2O4 = 458,97, calc. C%65,42, H%6,81, N%6,10, Cl%7,72, resultando em C%66,28, H %6,88, N%6,08, Cl%7,64%.
Exemplo 29: 6-Metoxi-3-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina-1 -il]- butil}- cromen-4-ona.
Figure img0043
De forma idêntica ao Exemplo acima, mas usando os materiais iniciais correspondentes, 6-metoxi-3-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen- 4-ona é preparado na forma de cristais de cloridrato brancos. M.p.°C = 180; TLC: Si02eluição CHCI3-MeOH-NH4OH 95-4,5-0,5, Rf = 0,56; Analítico C25H28CIF3N2O3 = 496,45, calc. C%60,42, H%5,68, N%5,64, Cl%7,13, F%11,48, resultando em C %60,23, H%5,63, N%5,63, Cl%6,97%, F%11,28.
Exemplo 30: 7-{4-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazina-1 -il-]-butil}-6-metil- [1,3]dioxolo[4,5-g] cromen-8-ona.
Figure img0044
6-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazina-1 -il]-1 -(6-hidroxibenzo[1,3]dioxol-5-il)-hexan-1-ona (200 mg, 0,43 mmol) obtido na Etapa 2 do Exemplo 16 é introduzido em um recipiente de reação de micro-ondas com 1 ml de dimetilacetamida dimetilacetal e aquecido a 160°C por 5 min. A mistura é jogada em água e então extraída com AcOEt. As fases orgânicas são separadas, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. A cromatografia rápida sobre Si02 com um gradiente de eluição de CH2CI2 para CH2Cl2-MeOH 90-10 possibilita, após a evaporação e trituração em iPr20,30 mg (rendimento = 14%) a obtenção de cristais bege. M.p.°C=153-155 ; analítico HPLC Xbridge C8, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN-H2O, KH2P0440-60-6.8 g/l, pH4, r.t. = 11,09 min; MS, ESI, m/z = 489-491 (MH+) ; 1H NMR (DMSO): 7,29(m, 3H), 7,16(m, 2H), 6,18(s, 2H), 2,96(m, 4H), 2,45(m, 6H), 2,40(s, 3H), 2,35(m, 2H), 1,46(m, 4H).
Exemplo 31: 6/7-Metoxi-7/6-hidroxi-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazina- 1 -il]- butil}-cromen-4-ona
Figure img0045
Esse composto é obtido pela mesma sequência de reação do Exemplo 1 nas Etapas 3 e 4, mas usando como material inicial 6-bromo-1-(2,4-diidro-5- metoxifenil)hexan- 1-ona obtido como produto secundário na Etapa 2 da desmetilação do Exemplo 1. HPLC Analítico Xbridge C8, 4,6x250mm, 5μ, eluente: CH3CN-H2O, KH2PO4 25-75- 6,8 g/l, pH4, r.t. = 11,27 min; MS, ESI, m/z = 439 (MH+)
Exemplo 32: 7-{4-[4-(6,7-Dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butilj- piperazina-1- il}-3H-benzoxazol-2-ona.
Figure img0046
De maneira semelhante ao Exemplo 1, Etapa 4, mas usando 7-piperazina-1-il-3H- benzoxazol-2-ona descrito em Bioorg. Med. Chem. Let.2001, 11, 2345, 7-{4-[4-(6,7- dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-3H-benzoxazol-2-ona é obtido.
Exemplo 33: 4-{4-[4-(6,7-Dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazi na-1 —il}—1,3-diidrobenzimidazol-2-ona
Figure img0047
De maneira semelhante ao Exemplo 1, Etapa 4, mas usando o derivado de hidrogenólise de (4-enzilpiperazina-1-il)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona descrito em 5 Bioorg. Med. Chem. Let.1998, 8, 2675, 4-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)- butil]- piperazina-1 -il}-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona é obtido.

Claims (12)

1. COMPOSTO, da fórmula geral 1
Figure img0048
caracterizado por: R1 representar um ou mais substituinte(s) idêntico(s) no anel de benzeno, cada um representando, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halógeno, ou um grupo de C1-4 alcóxi ou um grupo de OH, ou um grupo de C1-4 alquila, ou um grupo de -0(CH2)nO- em que n = 1 ou 2; - R2 representar um átomo de hidrogênio ou um grupo de C1-4alquila; - A e B representarem, independentemente, um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono; - R3 representar um átomo de hidrogênio ou um ou mais substituinte(s) idêntico(s) ou diferente(s) selecionado(s) do grupo composto de: um átomo de halógeno, um grupo de C1-4alquila, um grupo de C1-4alcóxi ou um grupo de C1-4tioalcóxi, um grupo de -0(CH2)nO- em que n = 1 ou 2, um grupo de N02, um grupo de NHS02R4, um grupo de NHR5, um grupo de OH, um grupo de C1-4haloalquila, um grupo de CN, um grupo de C1-4alcoxicarbonila, um grupo de C1-4alquilcarbonila, um grupo de C1-4hidroxialquila e um substituinte de benzil ou fenil opcionalmente substituído por um C1-4alcóxi ou um grupo de C1-4alquila ou um átomo de halógeno, - ou R3 constituir um anel fundido com o anel de benzeno que o transporta, selecionado do grupo composto de um naftaleno, um indol, um benzimidazol, um carbostiril, uma benzoxazolona e uma benzimidazolona; - R4 representar um grupo de C1-4alquila ou um grupo de C1-4dialquilamino ou um grupo de C1-4acoxialquila ou um grupo de C1-4dialquilaminoalquila ou um grupo de fenil ou um grupo de fenil-C1-4alquila, - R5 representar um átomo de hidrogênio ou um grupo de C1-4alquilcarbonila ou um grupo de C1-4alcóxi-carbonila, e também seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 representar um ou mais substituinte(s) idêntico(s) ou diferente(s) selecionado(s) do grupo composto de um grupo de C1-4alcóxi, um grupo de OH e um grupo de - 0(CH2)nO- em que n = 1 ou 2.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R2 representar um átomo de hidrogênio.
4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por R3 representar um átomo de hidrogênio quando A e/ou B representa um átomo de nitrogênio.
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por A e B representarem simultaneamente um átomo de carbono.
6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por R3 representar um ou mais substituinte(s) idêntico(s) ou diferente(s) selecionado(s) do grupo composto de: Um átomo de halógeno, um grupo de C1-4alcóxi, um grupo de -0(CH2)nO- em que n = 1 ou 2, um grupo de NHS02R4, um grupo de OH e um grupo de CN.
7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por R3, junto com o anel de benzeno que o transporta, representar um grupo de indol ou um grupo de benzimidazol ou um grupo de carbostriril.
8. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por ser selecionado do grupo a seguir de compostos: 6,7-dimetoxi-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen-4-ona 3-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-benzonitrila 3-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazina-1-il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona 3-{4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazina-1-il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona 6,7-dimetoxi-3-[4-(4-pirimidina-2-il-piperazina-1-il)-butil]-cromen-4-ona 6,7-dimetoxi-3-[4-(4-piridina-2-il-piperazina-1-il)-butil]-cromen-4-ona 3-{4-[4-(2,3-difluorofenil)-piperazina-1-il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona 3-{4-[4-(1 H-benzimidazol-4-il-)piperazina-1-il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona 3-{4-[4-(1 H-indol-4-il)piperazina-1 -il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona 5-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-1 H-quinolin-2- ona 6,7-dimetoxi-3-{4-[4-(3-nitrofenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen-4-ona 3-{4-[4-(3-aminofenil)-piperazina-1-il-]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona N-(3-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil)- metanosulfonamida N-(3-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil)- acetamida metil (3-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1 -il}- fenil)- carbamato 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazina-1 -il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona 7-{4-[4-(2,3-difluorofenil)-piperazina-1 -il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona 7-{4-[4-(3-nitrofenil)-piperazina-1 -il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona 7-{4-[4-(3-aminofenil)-piperazina-1 -il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona N-(3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil- acetamida N-(3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil)- meta nosulfonamida N-(3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil)- etanosulfonamida 2-ácido dimetilaminoetanosulfônico (3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen- 7-il)-butil]-piperazina-1-il}-fenil)-amida 2-ácido metoxietanosulfônico (3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-7-il)- butil]-piperazina-1-il}-fenil)-amida 7-{4-[4-(1 H-indol-4-il)-piperazina-1 -il]-butil}-[1,3]dioxolo[4,5-g]cromen-8-ona 3-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina-1-il]-butil}-6,7-dimetoxicromen-4-ona 6-metoxi-3-[4-(4-fenil-piperazina-1-il)-butil]-cromen-4-ona 6-metoxi-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen-4-ona 6-metoxi-3-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen-4-ona 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazina-1-il-]-butil}-6-metil-[1,3]dioxolo[4,5- g]cromen- 8-ona 6,7-metoxi-7,6-hidroxi-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazina-1-il]-butil}-cromen-4-ona 7-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-3H-benzoxa zol-2-ona 4-{4-[4-(6,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il)-butil]-piperazina-1-il}-1,3-diidroben zimida zol-2-ona
9. PROCESSO PARA O PREPARO DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA GERAL 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por uma cromona opcionalmente substituída da fórmula 4 (X = Cl, Br, I) ser preparada, ou seja, reagida com uma piperazina da fórmula 5,
Figure img0049
Os radicais R1, R2, R3, A e B têm os significados dados na reivindicação 1.
10. PROCESSO PARA O PREPARO DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA GERAL 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por um derivado fenol opcionalmente substituído da fórmula 6 ser preparado a partir de um composto da fórmula 3 (X = Cl, Br), e reagido com DMF ou o dimetilacetal de DMF ou de DMA
Figure img0050
os radicais R1, R3, A e B têm os significados dados na reivindicação 1, sob condições de alquilação na presença de uma base como K2CO3, CS2CO3 ou NEt3, em um solvente como acetonitrila ou metil etil cetona.
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender pelo menos um composto definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 ou um de seus sais farmaceuticamente aceitos e um excipiente farmaceuticamente aceito.
12. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado para uso como medicamento.
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