RU2545214C2 - Производные хромонов, способ их получения и их терапевтические применения - Google Patents
Производные хромонов, способ их получения и их терапевтические применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2545214C2 RU2545214C2 RU2012106743/04A RU2012106743A RU2545214C2 RU 2545214 C2 RU2545214 C2 RU 2545214C2 RU 2012106743/04 A RU2012106743/04 A RU 2012106743/04A RU 2012106743 A RU2012106743 A RU 2012106743A RU 2545214 C2 RU2545214 C2 RU 2545214C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- butyl
- piperazin
- chromen
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- -1 N- (3- {4- [4- (6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl) butyl] piperazin-1-yl} phenyl) methanesulfonamide -N- (3- {4- [4- (6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl) butyl] piperazin-1-yl} phenyl) acetamide Chemical compound 0.000 claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 15
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AXFJTMDSTOEYHY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxochromen-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1NC(=O)N2 AXFJTMDSTOEYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZPPHFUACQVCJTO-UHFFFAOYSA-N 6,7-Methylendioxy-chromon Natural products C1=C2C(=O)C=COC2=CC2=C1OCO2 ZPPHFUACQVCJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N Amide-Phenylacetic acid Natural products NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YUWURGJQXCUHGM-UHFFFAOYSA-N COCCS(O)(=O)=O.NC1=CC(N2CCN(CCCCC3=COC(C=C4OCOC4=C4)=C4C3=O)CC2)=CC=C1 Chemical compound COCCS(O)(=O)=O.NC1=CC(N2CCN(CCCCC3=COC(C=C4OCOC4=C4)=C4C3=O)CC2)=CC=C1 YUWURGJQXCUHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VIWNWOYBBHTNGE-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(N2CCN(CCCCC3=COC(C=C4OCOC4=C4)=C4C3=O)CC2)=CC=C1.O=C1C(C=C2OCOC2=C2)=C2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=C(C=CN2)C2=CC=C1 Chemical compound NC1=CC(N2CCN(CCCCC3=COC(C=C4OCOC4=C4)=C4C3=O)CC2)=CC=C1.O=C1C(C=C2OCOC2=C2)=C2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=C(C=CN2)C2=CC=C1 VIWNWOYBBHTNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 18
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 35
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 12
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 7
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PKLOBBAMTDGEPV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromobutyl)-6,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound O1C=C(CCCCBr)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 PKLOBBAMTDGEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MPBCAMVRGKESAT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-aminophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-6,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(N)=C1 MPBCAMVRGKESAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGJDNGJJYJBRY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(=O)CCCCCBr)C=C1OC DKGJDNGJJYJBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- AGIQIOSHSMJYJP-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-Trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 AGIQIOSHSMJYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FASVANGGJBFZBO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxochromen-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C#N)=C1 FASVANGGJBFZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONCBZMAGCDDHES-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxochromen-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=COC(C=C(C(=C2)OC)OC)=C2C1=O ONCBZMAGCDDHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJHYAPNVFKSJOA-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1N1CCNCC1 CJHYAPNVFKSJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHHZRIYUOZPKSG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 LHHZRIYUOZPKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSJIPKXCBHYDQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(1H-benzimidazol-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-6,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1N=CN2 WSJIPKXCBHYDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUHCEKXEYYPAAU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-6,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 KUHCEKXEYYPAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBKOCVFKHGIRRU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-6,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KBKOCVFKHGIRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKACYXRXHZIHAM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2,3-difluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-6,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(F)=C1F RKACYXRXHZIHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRIMEGXXBMBQFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-6,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(O)=C1 PRIMEGXXBMBQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PERRQVWGDUVTPH-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-[4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]chromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 PERRQVWGDUVTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPKCRCCPRBRAAD-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]chromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 WPKCRCCPRBRAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTRTWVVZBJIBK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3OC=2)=O)CC1 QWTRTWVVZBJIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSSNBVJWGZWCBX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-[4-[4-(3-nitrophenyl)piperazin-1-yl]butyl]chromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VSSNBVJWGZWCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUHJGVVLASAEOK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butyl]chromen-4-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XUHJGVVLASAEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYLWVXTUYBRNIR-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-1-(6-hydroxy-1,3-benzodioxol-5-yl)hexan-1-one Chemical compound OC1=CC=2OCOC=2C=C1C(=O)CCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl FYLWVXTUYBRNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFNVYNPMZYWJOS-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]chromen-4-one Chemical compound COc1ccccc1N1CCN(CCCCc2coc3ccc(O)cc3c2=O)CC1 OFNVYNPMZYWJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJISSGCXBACAIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]chromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC KJISSGCXBACAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFCOBJYFUZVHPH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butyl]chromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DFCOBJYFUZVHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSAZDJCWBLKZSX-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(3-aminophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-8-one Chemical compound NC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C(C4=CC=5OCOC=5C=C4OC=3)=O)CC2)=C1 MSAZDJCWBLKZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CFAFEJHONLMPQY-UHFFFAOYSA-N beta-Dimethylamino-aethan-alpha-sulfonsaeure Natural products CN(C)CCS(O)(=O)=O CFAFEJHONLMPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- FBFLJFZDYZOFGN-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-[4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxochromen-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]phenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C(C4=CC(OC)=C(OC)C=C4OC=3)=O)CC2)=C1 FBFLJFZDYZOFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGLXDHSBXBBHGJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxochromen-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]phenyl]acetamide Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 HGLXDHSBXBBHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPVUJYLKOZVMH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1F XJPVUJYLKOZVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCSPBOWEYUGHB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 CMCSPBOWEYUGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIAASPEKNEPRL-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylbenzimidazole Chemical compound C1CNCCN1N1C2=CC=CC=C2N=C1 VFIAASPEKNEPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSYLKOXFYGLIPZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxychromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)=C(OC)OC2=C1 VSYLKOXFYGLIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSOMKNSPOJDDKX-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanesulfonamide Chemical compound CN(C)CCS(N)(=O)=O YSOMKNSPOJDDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYRHOKSFOAHPEG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-[3-[4-[4-(8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)butyl]piperazin-1-yl]phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound COCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C(C4=CC=5OCOC=5C=C4OC=3)=O)CC2)=C1 UYRHOKSFOAHPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFZIJAGHWXOSDA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxychromen-4-one Chemical class C1=CC=C2OC(OC)=CC(=O)C2=C1 DFZIJAGHWXOSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPQSNXTFZZLHB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanesulfonamide Chemical group COCCS(N)(=O)=O CLPQSNXTFZZLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBPHGUKTJKPERJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanesulfonic acid Chemical compound COCCS(O)(=O)=O KBPHGUKTJKPERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXGDKLTTHIYTB-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1h-benzimidazole Chemical compound C1CNCCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1 NZXGDKLTTHIYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-2-ylpyrimidine Chemical compound C1NCCNC1C1=NC=CC=N1 GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGHMAQBZWONQLH-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpiperazine Chemical compound C1NCCNC1C1=CC=CC=N1 UGHMAQBZWONQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BIRKWKNILZZAOF-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-(piperazin-1-ylmethyl)chromen-4-one Chemical class O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1CN1CCNCC1 BIRKWKNILZZAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJUHEEFEADORHV-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 LJUHEEFEADORHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYGYICRITMSJOC-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 AYGYICRITMSJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGZXYPWPZTKOS-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrazolo[3,4-g]quinoline Chemical compound C1=CN=C2CC3=CN=NC3=CC2=C1 APGZXYPWPZTKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANDEJPAZFBPAS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-quinolin-2-one Chemical compound OC1=CC=C2C(N)=CC=CC2=N1 DANDEJPAZFBPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZABPOFVNBWMI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C=CC=C2[N+](=O)[O-] NRZABPOFVNBWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMJJWMGXOLTUDX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(2,4,5-trimethoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)CCCCCBr)C=C1OC OMJJWMGXOLTUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKHCJNIMBXYAB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCCCCBr)C(O)=C1 UIKHCJNIMBXYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPEYDWMRYFKGRP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(=O)CCCCCBr)=C1 VPEYDWMRYFKGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBGKIAUPSQHOSI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(3-methoxycyclohex-2-en-1-yl)hexan-1-one Chemical compound COC1=CC(C(=O)CCCCCBr)CCC1 FBGKIAUPSQHOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGPSDSDJIBWPHR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl]chromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 FGPSDSDJIBWPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXSCBZMUCCMKMQ-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-8-one Chemical compound C1=C2C(=O)C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=4C=CNC=4C=CC=3)=COC2=CC2=C1OCO2 VXSCBZMUCCMKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRNJIZSWJGGXDW-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-8-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C(C4=CC=5OCOC=5C=C4OC=3)=O)CC2)=C1Cl IRNJIZSWJGGXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTLDVMZMBPLRH-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2,3-difluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-8-one Chemical compound FC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C(C4=CC=5OCOC=5C=C4OC=3)=O)CC2)=C1F HDTLDVMZMBPLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOQRBNBPLLWFO-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(3-nitrophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-8-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C(C4=CC=5OCOC=5C=C4OC=3)=O)CC2)=C1 YHOQRBNBPLLWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIIBEFZGXYHYCF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxochromen-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 IIIBEFZGXYHYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJJMRBXZMKJLQK-UHFFFAOYSA-N 7-piperazin-1-yl-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N1CCNCC1 BJJMRBXZMKJLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 CC1(*)C=*C(N2CCN(CCCCC3=C(*)OC4=CC=CC(C)(*)C=C4C3=O)CC2)=BC=C1 Chemical compound CC1(*)C=*C(N2CCN(CCCCC3=C(*)OC4=CC=CC(C)(*)C=C4C3=O)CC2)=BC=C1 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 102100020756 D(2) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032538 Depersonalisation Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150097070 Drd3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101000931901 Homo sapiens D(2) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ZIEHOXTUNZBCDI-UHFFFAOYSA-N chromen-4-one 1-phenylpiperazine Chemical class C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1.C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 ZIEHOXTUNZBCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000010491 emotional process Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MOMDHKVDJYHNRF-UHFFFAOYSA-N hexan-1-one Chemical compound CCCCC[C]=O MOMDHKVDJYHNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- RHDXTIJLLREGCE-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxochromen-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 RHDXTIJLLREGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASFVVBXQJQWDPY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[4-(8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)butyl]piperazin-1-yl]phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C(C4=CC=5OCOC=5C=C4OC=3)=O)CC2)=C1 ASFVVBXQJQWDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLOYLPZTHLSRRB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[4-(8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)butyl]piperazin-1-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C(C4=CC=5OCOC=5C=C4OC=3)=O)CC2)=C1 KLOYLPZTHLSRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000436 pro-erectile effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным хромонов общей формулы 1, где: R1 представляет собой один или более чем один из идентичных или различных заместителей на бензольном кольце, каждый из которых независимо представляет собой атом водорода, или атом галогена, или С1-4 алкокси группу, или ОН группу, или группу -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2, R2 представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу, А и В независимо представляют собой либо атом азота, либо атом углерода, R3 представляет собой атом водорода или один или более чем один из идентичных или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из: атома галогена, С1-4 алкильной группы, С1-4 алкоксигруппы, группы -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2, группы NO2, группы NHSO2R4, группы NHR5, ОН группы, C1-4 галогеноалкильной группы, CN группы, либо R3 составляет кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, несущим его, выбранное из группы, состоящей из индола, бензимидазола, карбостирила, бензоксазолона и бензимидазолона, R4 представляет собой С1-4алкильную группу, или С1-4 диалкиламиногруппу, или С1-4 алкоксиалкильную группу, или С1-4 диалкиламиноалкильную группу, R5 представляет собой атом водорода, или С1-4 алкилкарбонильную группу, или С1-4 алкоксикарбонильную группу, и его фармацевтически приемлемым солям, а также к способам их получения и фармацевтическим композициям на их основе и к их применению в качестве лекарственного средства для расстройств центральной нервной системы, поскольку обладают свойствами дофаминергических лигандов D3. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 33 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к производным хромонов, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их терапевтическим применениям в качестве агонистов, частичных агонистов или антагонистов рецептора дофамина D3 (DRD3) для лечения различных неврологических и психиатрических состояний.
Шизофрения является термином, используемым для описания группы патологий неизвестного происхождения, которые поражают примерно 1% всего населения. Данная патология характеризуется разнообразием симптомов, классифицируемых как позитивные симптомы (галлюцинации, бред, беспорядочные мысли) и негативные симптомы (социальная самоизоляция и аффективная тупость) в пубертатном возрасте начала или в возрасте начала полового созревания, и может персистировать в хронической форме с эпизодами обострения в течение многих лет.
Пациентов, больных шизофренией, можно лечить лекарственными средствами, называемыми нейролептиками, также известными под названием антипсихотические средства. Терапевтический эффект антипсихотических средств общеизвестен как результат блокады рецепторов нейромедиатора дофамина в головном мозге. Существует пять подтипов рецепторов дофамина, называемых D1, D2, D3, D4 и D5 (Sokoloff, P. et al., Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs. Annals New-York Academy of Sciences 1995, 757, 278), и общепринятые антипсихотические средства представляют собой антагонисты рецепторов D2 и D3. Однако антипсихотические средства часто ответственны за нежелательные экстрапирамидальные побочные эффекты (ЭПЭ) и аномальные движения, называемые поздними дискинезиями, которые присущи блокаде рецептора D2 в стриарной области головного мозга. Предположили, что блокада рецептора D3 (DRD3) ответственна за терапевтические эффекты антипсихотических средств (Schwartz J.C. et al., Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 13 fsuppl. 4): S 166). Следовательно, фармакологические агенты, которые селективно модулируют функцию DRD3, считают эффективными антипсихотическими средствами, свободными от неврологических побочных эффектов (международная заявка на патент WO91/15513).
Селективное модулирование рецепторов DRD3 может быть достигнуто с помощью молекул, которые селективно связываются с DRD3 и которые действуют как агонисты, как антагонисты или как частичные агонисты. Антипсихотическая активность в результате модулирования функции DRD3 может быть предсказана на животных путем использования моделей шизофрении на мышах (Leriche L. et al., Neuropharmacology 2003, 45, 174). Кроме того, продемонстрировано, что селективная блокада DRD3, но не одновременная блокада DRD2 и DRD3, повышает внеклеточные уровни дофамина и ацетилхолина, другого нейромедиатора, в префронтальной коре (Lacroix L.P. et al., Neuropsychophamacol. 2003, 28, 839). Дофамин и ацетилхолин в данной области головного мозга являются существенными для когнитивной функции. Следовательно, считают, что селективные антагонисты DRD3 могут улучшить познавательную способность, которая нарушена при шизофрении, а также при нейродегенеративных патологиях, таких как болезнь Альцгеймера.
Антипсихотические средства в целом и арипипразол, кветиапин и оланзапин в частности применяют при лечении острой маниакальной фазы биполярного расстройства. Антагонисты или частичные агонисты DRD3, следовательно, также рассматривают как лекарственные средства для лечения биполярного расстройства.
Генетически модифицированные мыши, несущие мутацию, которая выводит из строя DRD3 (DRD3 "нокаут"), являются менее тревожными в поведенческих тестах, предсказывающих анксиогенную или анксиолитическую активность (Steiner H. et al., 1: Physiol Behav. 1997, 63, 137-41). Следовательно, фармакологическое выведение из строя DRD3, такое как получают путем применения антагониста DRD3, описанного в настоящем изобретении, также является лечением тревоги.
Депрессия представляет собой общую патологию настроения, которая характеризуется ощущениями глубокой тоски, пессимистическими мыслями и занижением самооценки, часто сопровождается утратой энергии, энтузиазма и либидо. Неспособность чувствовать удовольствие от обычно приятных впечатлений, также известную под названием ангедония, также рассматривают как общий симптом при депрессии. Значительную роль в удовольствии и мотивации приписывают дофаминергическим нейронам в области головного мозга, называемой прилежащим ядром (Koob G.F. etal., Sem. Neurosci. 1992, 4, 139; Salamone J.D. et al., Behav. Brain Res. 1994, 61, 117). Следовательно, предполагают, что эти нейроны вовлечены в нейробиологию депрессии, в частности ангедонии, и в терапевтические эффекты некоторых антидепрессивных лекарственных средств (Kapur S. and Mann J. Biol. Psychiatry 1992, 32, 1-17; Willner P., Int. Clin. Psychopharmacol. 1997, 12, S7-S14). Продемонстрировано, что различные антидепрессивные терапии селективно повышают экспрессию DRD3 в прилежащем ядре (Lammers C.H. et al., Mol. Psychiatry 2000, 5, 378), что позволяет предположить, что повышение функции DRD3 могло бы быть новым способом антидепрессивной терапии. Повышение функции рецептора D3 DRD3 может быть достигнуто путем применения агонистов или частичных агонистов DRD3, которые могут, следовательно, быть эффективной терапией для депрессии.
Зависимость от лекарств или веществ, вызывающих привыкание, также известная как наркозависимость, представляет собой хроническую и рецидивирующую патологию, при которой поведение, включающее рискованный прием и поиск веществ, вызывающих привыкание, и навязчивое поведение приема лекарств персистирует несмотря на негативные последствия, получаемые пациентом (Deroche-Gamonet V. Et al., Science 2004, 305, 1014; Vanderschuren L.J. et al., Science 2004, 305, 1017). Феномен отмены, который происходит во время абстиненции от веществ, вызывающих привыкание, может запускаться или обостряться за счет стимулов окружающей среды, которые приобретают мотивационную силу в результате того, что они неоднократно связаны с эффектами лекарства, как у человека (Childress A.R. et al., Am. J. Psychiatry 1999, 156, 11; Robinson Т.Е. et al., Brain Research Reviews 1993, 18, 247), так и у животных (Goldberg S.R. et al., NIDA Res. Monogr. 1981, 37, 241; Arroyo M. Psychopharmacology 1999, 140, 331). У животных высокоселективные агонисты или частичные антагонисты DRD3 специфично снижают ответы на стимулы, связанные с кокаином (Pilla M. Nature, 1999, 400, 371; Le Foil, В. Eur. J. Neurosci. 2002, 15, 2016; Vorel S.R. J. Neurosci. 2002, 22, 9595), с опиатом (Frances H. et al., Neuroreport 2004, 15, 2245) или с никотином (Le FoilB. et al., Mot. Psychiatry 2002, 8, 225), в то же время не влияя на первичные эффекты этих лекарств. Плотность DRD3 является аномально высокой в головном мозге кокаиновых наркоманов (Staley J.K. et al., J. Neurosci. 1996, 16, 6106). Поэтому частичные агонисты или антагонисты DRD3 считают эффективными лекарственными средствами для облегчения абстиненции и снижения риска рецидива.
Болезнь Паркинсона представляет собой патологию, характеризующуюся тремором в покое, ригидностью конечностей и акинезией (затруднениями при начале движений). Это заболевание вызвано дегенерацией дофаминергических нейронов. Лечение болезни Паркинсона основано на замещении дофамина посредством введения L-дигидроксифениламина (L-ДОФА) или прямых агонистов дофамина. Длительное применение L-ДОФА, однако, ассоциировано с очень большим числом случаев появления аномальных движений, называемых дискинезиями. В модели болезни Паркинсона на нечеловекообразных приматах продемонстрировано, что модулирование DRD3 высокоселективными частичным агонистом ослабляет дискинезии (Bezard E. et al., Nat. Med. 2003, 6, 762). Соединения, описанные в настоящем документе, следовательно, рассматривают как аддитивные терапевтические средства при болезни Паркинсона. Однако продемонстрировано, что агонист DRD3 повышает нейрогенез у крыс, поэтому агонисты DRD3 также могут быть лекарственными средствами, которые замедляют прогрессирование этого заболевания.
Мутация в гене DRD3 ассоциирована и сегрегирует совместно с эссенциальным тремором, распространенным и наследуемым неврологическим расстройством, которое характеризуется тремором действия всех частей или части тела в отсутствие какой-либо другой неврологической патологии (Jeanneteau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 10753). Эта мутация повышает функцию DRD3. Нормализация функции DRD3 посредством применения частичных агонистов или антагонистов DRD3 могла бы, следовательно, быть эффективной терапией для эссенциального тремора.
Дофамин контролирует эректильную функцию, и дофаминергические агенты предложены в качестве терапии для эректильной дисфункции (Guiliano F., Ramplin О. Physiol Behav. 2004, 63, 189-201). Более конкретно, проэректильные эффекты дофаминергических агонистов опосредованы рецептором D3 у грызунов (Collins G.T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 329, 210-217), и селективный антагонист рецептора D3 задерживает эякуляцию во время коитуса у крысы (Clement P. et al., J. Sex. Med., 2009, 6, 980-988). Агонисты, частичные агонисты и антагонисты DRD3, такие как описаны в настоящем изобретении, могут, таким образом, быть терапией для различных дисфункций эректильной функции.
В литературе упомянуты фенилпиперазинхромоны для применения при борьбе с малярией в Biochemical and Biophysical Research Communications 2007, 358(3), 686. В Indian J. Chem., section B, 2002, 41 B(4), 817, описаны соединения фенилпиперазинометилхромона. Манниховы основания, использующие метоксихромоны, известны из Farmaco Edizione Scientifica 1977, 32(9), 635. В описании патента US 3410851 описаны флавоны, обладающие противосудорожными, анальгезирующими и бронходилататорными свойствами. Соединения по настоящему изобретению отличаются тем фактом, что они имеют углеродную цепь из 4 метиленов между хромоновой группировкой и фенилпиперазином, которая придает им свойство лигандов дофаминергического рецептора D3.
В заявках на патенты WO 2003028728, WO 2004004729 и WO 2006077487 и в описании патента ЕР 1841752 описаны гетероарилфенилпиперазинбутилкарбоксамиды в качестве лигандов DRD3. В заявке на патент WO 2008009741 упомянуты хромен- и тиохроменкарбоксамиды, демонстрирующие сродство к дофаминергическому рецептору D3, для применения в качестве антипсихотических средств. В заявке на патент WO 2006072608 упомянуты арилпиперазины, обладающие модулирующими свойствами в отношении дофаминергических и серотонинергических рецепторов, для применения при нейропсихиатрических расстройствах, таких как шизофрения. В публикации J. Med. Chem. 2009, 52, 151 также упомянуты те же производные. Все эти продукты, описанные в цитируемых выше описаниях патентов, имеют карбоксамидную цепь в своей структуре. Продукты по настоящему изобретению отличаются от описанных соединений тем, что они не имеют карбоксамидной цепи, но неожиданно являются эффективными лигандами дофаминергического рецептора D3.
Как использовано выше, термин "рецептор дофамина D3", "рецептор D3" или "DRD3" означает подтип рецептора дофамина, главным образом экспрессирующийся в лимбической системе (Sokoloff P et al., Nature, 1990, 347, 146-151). DRD3 описан в международной заявке на патент WO 91/15513.
Как использовано выше, термин "частичный агонист рецептора D3" означает соединение, которое образует комплекс с DRD3 и действует как комбинированный агонист-антагонист, то есть он индуцирует физиологический ответ более низкой интенсивности, чем природный медиатор, дофамин. In vitro в клетке, экспрессирующей DRD3, частичный агонист DRD3 продуцирует активный ответ, максимальная интенсивность которого ниже, чем у ответа, продуцируемого дофамином или полным агонистом, например квинпиролом (транс(-)-4aR-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-пропил-1Н(или 2Н)пиразоло [3,4g]хинолином). Частичный агонист DRD3 может также частично предотвращать ответ, продуцируемый дофамином или его полными агонистами. In vivo частичный агонист DRD3 продуцирует дофаминергические ответы, в частности, когда уровень дофамина снижен, как в случае у крыс, имеющих повреждения, вызванные 6-гидроксидофамином, или у обезьян с интоксикацией 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (МФТП). Кроме того, in vivo частичный агонист DRD3 может действовать как антагонист, в частности, когда DRD3 подвергается ограниченной стимуляции дофамином.
"Антагонист DRD3" означает молекулу, которая образует комплекс с DRD3 и способна к предотвращению ответа, запускаемого дофамином или его агонистом в клетке, экспрессирующей DRD3.
Как используют в данной заявке, термин "соли" означает соли присоединения неорганической кислоты или основания соединений по настоящему изобретению. Предпочтительно соли являются фармацевтически приемлемыми, то есть они нетоксичны для пациента, которому их вводят.
Выражение "фармацевтически приемлемый" относится к молекулярным субстанциям и композициям, которые не производят какого-либо вредного аллергического эффекта или другой нежелательной реакции при введении животному или человеку.
При использовании в данной заявке выражение "фармацевтически приемлемый эксципиент" включает любой разбавитель, адъювант или эксципиент, такой как консервант, наполнитель, разрыхлитель, увлажняющий агент, эмульгатор, диспергирующий агент, антибактериальный или противогрибковый агент, либо также агенты, которые дадут возможность замедления всасывания и резорбции в тонком кишечнике и пищеварительной системе. Применение этих сред или векторов хорошо известно в данной области техники. За исключением тех случаев, где агент химически несовместим с производным хромона, рассматривают его применение в фармацевтических композициях, содержащих соединения в соответствии с изобретением.
В контексте изобретения термин "лечение", как используют в данной заявке, означает предупреждение или ингибирование возникновения или прогрессирования состояния, к которому применяют этот термин, или одного или более чем одного симптома этого состояния.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество производного хромона, которое эффективно при получении желаемого терапевтического эффекта в соответствии с изобретением. Согласно изобретению термин "пациент" относится к человеку или к млекопитающему, отличному от человека, пораженному или склонного к поражению патологией. Предпочтительно пациент является человеком.
В контексте настоящего изобретения С1-4алкильную группу понимают как нормальную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу.
В контексте настоящего изобретения С1-4алкокси группу понимают как нормальную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и атом кислорода, например метокси группу, этокси группу, пропокси группу или бутокси группу.
В контексте настоящего изобретения С1-4тиоалкокси группу понимают как нормальную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, атом кислорода и атом серы, например тиометокси группу, тиоэтокси группу, тиопропокси группу или тиобутокси группу.
В контексте настоящего изобретения С1-4диалкиламиногруппу понимают как амин, двузамещенный нормальными или разветвленными С1-4алкильными группами, например группу диметиламино, группу диэтиламино, группу дипропиламино или группу дибутиламино.
В контексте настоящего изобретения галоген понимают как фтор, хлор или бром.
В контексте настоящего изобретения С1-4алогеноалкильную группу понимают как С1-4алкильную группу, монозамещенную, двузамещенную или тризамещенную галогеном, например группу CF3, группу CHF2, группу CH2F, группу CCl3, группу CHCl2, группу CH2Cl, группу CBr3, группу CHBr2 или группу CH2Br group.
В контексте настоящего изобретения С1-4диалкиламиноалкильную группу понимают как С1-4диалкиламиногруппу, как определено выше, связанную с С1-4алкильной группой атомом углерода, например диметиламинометильную группу, диметиламиноэтильную группу, диэтиламинометильную группу или диэтиламиноэтильную группу. В контексте настоящего изобретения C1-4алкоксиалкильную группу понимают как С1-4алкильную группу, как определено выше, связанную с С1-4алкильной группой атомом углерода, например метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, метоксиэтильную группу или этоксиэтильную группу.
В контексте настоящего изобретения С1-4гидроксиалкильную группу понимают как алкильную группу, как определено выше, в которой атом водорода замещен гидроксильной группой, например группу CH2OH, группу C2H4OH, группу С3Н6ОН или группу С4Н8ОН.
В контексте настоящего изобретения С1-4алкилкарбонильную группу понимают как алкильную группу, как определено выше, связанную с карбонильной группой атомом углерода, например группу СОСН3, группу СОС2Н5, группу СОС3Н7 или группу COC4H9.
В контексте настоящего изобретения С1-4алкоксикарбонильную группу понимают как алкокси группу, как определено выше, связанную с карбонильной группой атомом углерода, например группу СООСН3, группу СООС2Н5, группу СООС3Н7 или группу COOC4H9.
В контексте настоящего изобретения С1-4фенилалкильную группу понимают как фенильную группу, связанную атомом углерода с алкильной группой, как определено выше.
Изобретение относится к производным хромонов, к способам их получения и к их применению в качестве лекарственного средства, в качестве лигандов рецептора DRD3, для лечения неврологических или психиатрических заболеваний, состояний или расстройств. Эти соединения соответствуют общей формуле 1:
общая формула 1
где:
R1 представляет собой один или более чем один из идентичных или различных заместителей на бензольном кольце, каждый из которых независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или С1-4алкокси группу, или ОН группу, или С1-4алкильную группу или группу -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2.
- R2 представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу.
- А и В независимо представляют собой либо атом азота, либо атом углерода.
- R3 представляет собой атом водорода или один или более чем один из идентичных или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из: атома галогена, С1-4алкильной группы, С1-4алкокси или С1-4тиоалкокси группы, группы -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2, группы NO2, группы NHSO2R4, группы NHR5, ОН группы, С1-4алогеноалкильной группы, CN группы, C1-4алкоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонильной группы, C1-4гидроксиалкильной группы и бензильного или фенильного заместителя, необязательно замещенного С1-4алкокси или С1-4алкильной группой, или атомом галогена,
- либо R3 составляет кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, несущим его, выбранное из группы, состоящей из нафталина, индола, бензимидазола, карбостирила, бензоксазолона и бензимидазолона.
- R4 представляет собой С1-4алкильную группу, или C1-4диалкиламиногруппу, или С1-4алкоксиалкильную группу, или C1-4диалкиламиноалкильную группу либо фенильную или фенил-С1-4алкильную группу,
- R5 представляет собой атом водорода, или С1-4алкилкарбонильную группу, или С1-4алкоксикарбонильную группу,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, где:
- R1 представляет собой один или более чем один из идентичных или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-4алкокси группы, ОН группы и группы -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2.
В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, где:
- R2 представляет собой атом водорода.
В соответствии с другим воплощением изобретения соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, где R3 представляет собой атом водорода, когда А и/или В представляет собой атом азота.
В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, где:
- А и В одновременно представляют собой атом углерода. В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, где:
- R3 представляет собой один или более чем один из идентичных или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из: атома галогена, С1-4алкокси группы, группы -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2, группы NHSO2R4, ОН группы и CN группы.
В соответствии с другим воплощением изобретения соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, где:
-R3 вместе с бензольным кольцом, несущим его, представляет собой индольную группу, или бензимидазольную группу, или карбостирильную группу.
В соответствии с другим воплощением изобретения соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, где:
- R1 представляет собой один или два идентичных или различных заместителя, где каждый независимо представляет собой метокси группу или группу -O(СН2)nO-, в которой n=1, или ОН группу.
- R2 представляет собой атом водорода.
- А представляет собой атом углерода и В представляет собой атом азота или атом углерода.
- когда А и В представляют собой атом углерода:
- R3 представляет собой один или два идентичных или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из: атома водорода, CN группы, атома хлора, атома фтора, ОН группы, группы NO2, группы NHSO2R4, группы NHR5, группы CF3, метокси группы,
- или R3 образует кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, несущим его, выбранное из группы, состоящей из: бензимидазола, бензоксазолона, индола, бензимидазолона и карбостирила.
-когда А представляет собой атом углерода и В представляет собой атом азота:
- R3 представляет собой атом водорода
- R4 представляет собой метильную группу, или этильную группу, или диметиламиноэтильную группу, или этоксиметильную группу.
- R5 представляет собой атом водорода, группу СОСН3 или группу СООСН3.
Ниже приведены примеры соединений в соответствии с изобретением:
- 6,7-диметокси-3-{4-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
- 3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-бензонитрил
- 3-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
- 3-{4-[4-(3-гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
- 6,7-диметокси-3-[4-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он
- 6,7-диметокси-3-[4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он
- 3-{4-[4-(2,3-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
- 3-{4-[4-(1 Н-бензимидазол-4-ил-)пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
- 3-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
- 5-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-1Н-хинолин-2-он
- 6,7-диметокси-3-{4-[4-(3-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
- 3-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил-]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
- N-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид
- N-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фен ил)-ацетамид
- метил-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-карбамат
- 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
- 7-{4-[4-(2,3-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
- 7-{4-[4-(3-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
- 7-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
- N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил-ацетамид
- N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид
- N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-этансульфонамид
- 2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты (3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-амид
- 2-метоксиэтансульфоновой кислоты (3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-амид
- 7-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
- 3-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
- 6-метокси-3-[4-(4-фенилпиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он
- 6-метокси-3-{4-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
- 6-метокси-3-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
- 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил-]-бутил}-6-метил-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
- 6,7-метокси-7,6-гидрокси-3-{4-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
- 7-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-3Н-бензоксазо1-2-он
- 4-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-1,3-дигидробензимидазол-2-он.
Изобретение также относится к их фармацевтически приемлемым солям, а также к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения расстройств центральной нервной системы.
Изобретение также относится к способу получения этих соединений.
Соединения общей формулы 1 получают в соответствии со схемой 1.
Схема 1
Реакция Фриделя - Крафтса или реакция Фриса с замещенным ароматическим метокси соединением 2 (Y=Me) или замещенным соединением фенола 3 (Y=Н) дает ароматический кетон 3 (Y= Me, H). В этой реакции используют галогенид омега-галогенированной гексановой кислоты, такой как 6-бромгексаноилхлорид. Конденсация происходит с растворителем или без растворителя в присутствии кислоты Льюиса, такой как AlCl3, в соответствии со способом, аналогичным описанному в Chem. Ber. 1939, 72, 1414, или J. Org. Chem. 1955, 20, 38, с хлор- или бромацетилхлоридом или бромидом. В данной заявке в этой реакции используют бромгексаноилхлорид, который конденсируется в орто-положении фенольной функциональной группы с образованием производного 3. Где используют растворитель, можно использовать хлорированный растворитель, такой как метиленхлорид, для реакции при температуре окружающей среды или при низкой температуре либо для реакции при более высокой температуре можно, например, использовать дихлорэтан или 1,1,2,2-тетрахлорэтан. Используемые фенолы с соответствующими заместителями либо имеются в продаже, либо известны из литературы, и их получают путем деметилирования в присутствии агентов, обычно используемых для деметилирования ароматических метокси соединений, такие как НВг и кислоты Льюиса (AlCl3, BBr3). Реакцию Фриделя - Крафтса можно также проводить на метоксилированном ароматическом кольце, богатом электронами. Стадия деметилирования с получением промежуточного соединения 3 может идти после стадии ацилирования. Фенол 3 (Y=Н), ацилированный таким образом, можно циклизировать ацеталем диметилформамида (=ДМФ) или диметиламина (=ДМА) при нагревании с получением галогенированного хромона 4. Эту реакцию замыкания кольца с образованием хромона можно также осуществлять в ДМФ в присутствии PCl5 и эфирата BF3, а также с этилформиатом в присутствии натрия в соответствии с Bull. Soc. Chim. Fr. 1944, 5, 302. Затем галогенобутил-производное хромона 4 объединяют с замещенными арилпиперазинами или гетероарилпиперазинами формулы 5 стандартным способом в присутствии основания, такого как К2СО3 или карбонат цезия, в ацетонитриле или метилэтилкетоне с получением производных формулы 1. Этот метод используют с пиперазинами формулы 5, где А, В и R3 являются такими, как определено выше. Можно использовать вариант этого способа, который включает введение пиперазиновой группировки перед образованием хромонового кольца: таким образом, конденсация пиперазина формулы 5 с галогенированным фенолом формулы 3 в таких же обычных условиях алкилирования в щелочной среде (K2CO3/CH3CN или метилэтилкетон) дает соединения формулы 6. Затем образование хромонового кольца можно осуществлять путем замыкания кольца с ДМФ или ацеталем ДМФ или ДМА. Используя этот способ, введение пиперазина перед циклизацией до хромона дает возможность получить более чистое циклизированное соединение, чем способом образования хромона, начиная с производного 3 (Y=Н). Действительно, условия нагревания для образования кольца ДМФ при повышенной температуре образует диметиламин, который может взаимодействовать с галогенированным производным 3 с получением вторичного продукта (формула 4, Х=NMe2) и требует дополнительной очистки. Специалист в данной области техники сможет выбрать подходящий способ в соответствии с заместителями, которые несет фенилпиперазин 5. Модификации заместителей пиперазина можно также осуществлять на последних стадиях, как, например, используя пиперазин формулы 5 (А=В=С, R3=3-NO2). Восстановление нитрогруппы в продукте формулы 1 (А=В=С, R3=3-NO2) обычно осуществляют путем каталитического восстановления водородом, используя палладий на углероде или никель Ренея, либо путем обработки металлом, таким как железо, в кислой среде с получением соответствующего анилина (формула 1, А=В=С, R3=3-NH2). Анилиновую группу можно, таким образом, ацилировать в присутствии пиридина или другого основания ацетилхлоридом с получением производного ацетамида, метилхлорформиатом с получением метилкарбамата или метансульфонилхлоридом с получением метилсульфонамида. Взаимодействие хлорэтилсульфонилхлорида можно осуществлять таким же путем, а затем виниловое промежуточное соединение можно объединять с диметиламином или с метоксидом натрия с получением соответственно заместителя диметиламиноэтилсульфонамида или метоксиэтилсульфонамида. В литературе упомянуты гетероциклические арилпиперазины, такие как 4-пиперазин-1-ил-1Н-индол, пиперазин-1-ил-1Н-бензимидазол, 7-пиперазин-1-ил-3Н-бензоксазол-2-он, 4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидробензимидазол-2-он, 5-пиперазин-1-ил-1Н-хинолин-2-он. Гетероциклические пиперазины могут быть получены путем взаимодействия соответствующих анилинов с азотистыми ипритами (бисхлорэтиламинами). Эти азотистые иприты могут быть N-замещенными защитной группой бензила, которую можно удалить путем простого гидрогенолиза с Pd/C в атмосфере водорода, когда осуществлена конденсация с пиперазином (Fr2504532; Fr2524884; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2675; Bioorg. Med. Chem. Let. 2001, 11, 2345, J. Med. Chem. 2002, 45, 4128; J. Med. Chem. 2004, 47, 871; Synth. Commun. 2006, 36, 1983; Synthesis 1977, 33; Tet Let. 1970, 5265; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 651 или 1979, 27, 2627; Tet. 2000, 56, 3245).
Таким образом, изобретение также относится к описанным ниже способам получения:
Способ получения соединений общей формулы 1, характеризующийся тем, что получают возможно замещенный хромон формулы 4 (X=Cl, Br, I), который подвергают взаимодействию с пиперазином формулы 5.
Радикалы R1, R2, R3, А и В имеют значения, приведенные выше. Способ получения соединений общей формулы 1, характеризующийся тем, что получают возможно замещенное производное фенола формулы 6, начиная с соединения формулы 3 (X=Cl, Br), и подвергают взаимодействию с ДМФ (=диметилформамид), или диметилацеталем ДМФ, или ДМА (= диметиламин).
Радикалы R1, R3, А и В имеют значения, приведенные выше, в условиях алкилирования в присутствии основания, такого как К2СО3, Cs2CO3 или NEt3, в растворителе, таком как ацетонитрил или метилэтилкетон.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
С учетом селективного модулирования передач сигналов дофамина, осуществляемых посредством рецептора DRD3 в лимбических областях, которые вовлечены в эмоциональные и когнитивные процессы, соединения по изобретению пригодны при различных терапевтических применениях и не препятствуют дофаминергическим передачам сигналов экстрапирамидальной системы, системы передней доли гипофиза или вегетативной системы (например, самого заднего поля). Соединения по изобретению можно, таким образом, применять для получения фармацевтических композиций и лекарственных средств для лечения неврологических или психиатрических заболеваний, состояний или расстройств, в которые вовлечен рецептор DRD3, таких как психотические состояния.
Кроме того, поскольку эффект антидепрессивных лекарственных средств состоит в повышении экспрессии рецептора DRD3 в областях головного мозга, вовлеченных в мотивацию, соединения по изобретению также способны имитировать действие антидепрессивных лекарственных средств. Соединения по изобретению можно, таким образом, применять для получения фармацевтических композиций и лекарственных средств для лечения депрессии.
С учетом роли рецептора DRD3 в состояниях лекарственной зависимости фармацевтические композиции или лекарственные средства на основе соединений, описанных в настоящем изобретении, можно с пользой вводить при состояниях, ассоциированных с абстиненцией, и/или чтобы способствовать детоксикации индивидуумов, зависимых от кокаина, героина, алкоголя, табака и других веществ, вызывающих привыкание.
Соединения в соответствии с изобретением подобно частичным агонистам рецептора DRD3 в целом можно также применять в качестве дополнительного лечения к лечению болезни Паркинсона L-ДОФА.
Соединения в соответствии с изобретением подобно частичным агонистам и антагонистам рецептора DRD3 в целом можно также применять для лечения эссенциального тремора.
Соответственно, соединения формулы 1, основания или соли можно применять для лечения неврологических или психиатрических состояний, в частности состояний, которые можно лечить агонистами, частичными агонистами или антагонистами рецептора DRD3.
Изобретение также относится к способу лечения неврологических или психиатрических состояний, заболеваний или расстройств, который включает введение соединения формулы 1 в терапевтически эффективном количестве пациенту, которому требуется лечение. Изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы 1 для их применения в качестве лекарственных средств.
Изобретение также относится к соединениям формулы 1 для получения лекарственного средства для лечения неврологического или психиатрического заболевания или расстройства, либо эректильной дисфункции, либо зависимости от лекарств или от веществ, вызывающих привыкание.
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона, психоза, шизофрении, дискинезий, ассоциированных с болезнью Паркинсона, когнитивной недостаточности, возможно ассоциированной с возрастом или с болезнью Альцгеймера, расстройства настроения, эссенциального тремора, тревоги, депрессии, биполярного расстройства, половой импотенции, преждевременной эякуляции, алкоголизма и никотиновой зависимости.
Соединения формулы 1 в соответствии с изобретением можно вводить пероральным, системным, парентеральным, назальным или ректальным путем. Соединение можно, в частности, вводить пероральным путем в соответствующем препарате. Дозировки соединений формулы 1 в композициях по изобретению можно регулировать до получения количества активного вещества, которое эффективно при получении желаемого терапевтического ответа для композиции, характерной для способа введения. Выбранный уровень дозировки, таким образом, зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения, желаемой продолжительности лечения и других факторов.
Соединения формулы 1 оценивали in vitro в качестве лигандов DRD3 и модуляторов активности этого рецептора в соответствии с изобретением в клетках, экспрессирующих рекомбинантный рецептор DRD3 человека. Константы ингибирования (Ki) измеряли на основании ингибирования связывания [3H] спиперона, как описано авторами Cussac et al., в Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2000, 361, 569. Авторы изобретения продемонстрировали, что соединения формулы 1 ведут себя как эффективные лиганды со значениями Ki от 0,1 до 30 наномоль·литр-1. Те же соединения проявляют заметное сродство к рецептору дофамина D2, которое является в 10-200 раз более слабым. Соединения формулы 1. оценивали на их агонистическую, частичную агонистическую или антагонистическую активность путем использования МАР-киназного теста на активность на рекомбинантных рецепторах человека, как описано Cussac D. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 1025-1030. Собственные активности соединений формулы 1 составляют от 0 (антагонист) до 0,80 (агонист).
Соединения формулы 1 оценивали in vivo в тесте гиперактивности, индуцированной МК-801, у мыши (Leriche L. et al., Neuropharmacology 2003, 45, 174). Значения ED50 соединений формулы 1 составляют от 0,01 до 6 мг/кг.
Суммарная суточная доза соединений для применения в соответствии с данным изобретением, вводимая в однократной дозе или в дробных дозах, может находиться в количествах, например, от 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки.
Конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, продолжительность и путь введения, уровни всасывания и резорбции в тонком кишечнике и выведения, комбинацию с другими лекарственными средствами и тяжесть конкретного состояния, подлежащего лечению.
Например, в качестве неограничивающего примера получение соединений по изобретению продемонстрировано в приведенных ниже Примерах:
Пример 1: 6,7-Диметокси-3-{4-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
Стадия 1: 6-Бром-1-(2,4,5-триметоксифенил)-гексан-1 -он
6 мл (40 ммоль) 1,2,4-триметоксибензола вносят в 80 мл сухого CH2Cl2, и смесь охлаждают до -10ºС при перемешивании. Затем добавляют по каплям 6-бромгексаноилхлорид (6,2 мл, 40 ммоль), растворенный в 20 мл CH2Cl2·AlCl3 (5,6 г, 42 ммоль) постепенно вносят небольшими порциями в реакционную смесь. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 8 ч с возвращением к температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь наливают на лед (200 мл) и подкисляют до рН 1, используя HCl. Смесь перемешивают до возвращения ее к температуре окружающей среды, 1 ч. После выпаривания CH2Cl2 смесь экстрагируют AcOEt и органические фазы отделяют, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают флэш-хроматографии на SiO2 с градиентом от чистого гептана до гептана-AcOEt 50-50. Чистые фракции выпаривают с получением 13,6 г (выход =99%) кристаллов. ТСХ SiO2 (гептан-ACOEt 70-30) Rf=0,5; 1H ЯМР (CDCl3): 7,41 (s, 1H), 6,50(s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87(s, 3Н), 3,43 (t, 2H, J=6,76 Гц), 2,98 (t, 2H, J=6,32 Гц), 1,91 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,51 (m, 2H).
Стадия 2: 6-Бром-1-(2-гидрокси-4,5-диметоксифенил)-гексан-1-он
13,6 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, растворяют в 80 мл 48% HBr. Смесь нагревают при 90ºС в течение 5 ч. Затем реакционную смесь наливают на лед (300 мл) и экстрагируют AcOEt. Органические фазы отделяют, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают с получением зеленого масла, которое подвергают флэш-хроматографии на SiO2 с градиентом от чистого гептана до гептана-AcOEt 85-15. Получают 7,33 г (выход =56%) 6-бром-1-(2-гидрокси-4,5-диметоксифенил)-гексан-1-она, 1H ЯМР (CDCl3): 12,7 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s 3H), 3,44 (t, 2H, J=8 Гц), 2,92 (t, 2H, J=7,2 Гц), 1,93 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,55 (m 2H); а также 1,4 г ди-деметилированного соединения, 6-бром-1-(2,4,5-дигидро-5,4-метоксифенил)гексан-1-она, 1H ЯМР (CDCl3): 12,5 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,45 (s, 1H) 5,20 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,42 (t, 2H, J=6,68 Гц), 2,89 (t, 2H, J=7,32 Гц), 1,91 (m 2H), 1,76 (m, 2H), 1,53 (m, 2H).
Стадия 3: 3-(4-Бромбутил)-6,7-диметоксихромен-4-он
1 способ: Раствор А готовят из 500 мг соединения вышеописанной стадии, 6-бром-1-(2-гидрокси-4,5-диметоксифенил)-гексан-1-она (1,5 мл, растворенных в 0,60 мл (4,5 ммоль) Et2O-BF3), и этот раствор охлаждают до 10ºС. Затем добавляют 2,3 мл ДМФ. Кроме того, готовят раствор В из 4 мл ДМФ и добавляют к нему небольшими порциями при 10ºС 470 мг (2,25 ммоль) PCl5. Раствор В нагревают при 55ºС в течение 20 мин, а затем вводят по каплям в раствор А, описанный вначале, с возвращением к температуре окружающей среды. Смесь становится оранжево-желтой и осаждается. Вводят 50 мл 0,1 н. HCl, и смесь экстрагируют AcOEt, органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl, отделяют, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают флэш-хроматографии на SiO2 с градиентом от чистого гептана до гептана-AcOEt 70-30. Очищенные фракции кристаллизуются после выпаривания. Получают 300 мг 3-(4-бромбутил)-6,7-диметоксихромен-4-она в форме кристаллов (выход =59%); ТСХ SiO2 гептан-AcOEt 50-50 Rf=0,4.
2 способ: Раствор 500 мг (1,5 ммоль) соединения вышеописанной стадии, 6-бром-1-(2-гидрокси-4,5-диметоксифенил)-гексан-1-она, в 30 мл сухого толуола кипятят с обратным холодильником при перемешивании с 0,6 мл (4,5 ммоль) ДМФ диметилацеталя. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 5 ч. После концентрирования и очистки флэш-хроматографией с градиентом от чистого гептана до гептана-ACOEt 80-20 получают 270 мг (выход =53%) 3-(4-бромбутил)-6,7-диметоксихромен-4-она после выпаривания в форме белых кристаллов, идентичных полученным 1 способом. ТСХ SiO2 гептан-ACOEt 70-30 Rf=0,3. 1H ЯМР (ДМСО): 8,19 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J=6,3 Гц), 2,38 (t, 2Н, J=7,3 Гц), 1,72 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
Стадия 4: 6,7-Диметокси-3-{4-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
Бромированное производное, полученное на вышеописанной стадии 3 (150 мг, 0,44 ммоль) суспендируют в 10 мл метилэтилкетона и добавляют 120 мг (0,62 ммоль) 2-метоксифенилпиперазина и 121 мг (0,87 ммоль) К2СО3, а также 10 мг тетрабутиламмония бромида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, а затем концентрируют. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы отделяют, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают с получением бесцветного масла. Флэш-хроматография на SiO2 с элюированием градиентом от CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 90-10 дает возможность получить масло, которое кристаллизуется в iPr2O. Получают 128 мг (выход =60%) белых кристаллов. Т.пл.ºС=124-130; МС (ИЭР) m/z=453 (МН+); 1H ЯМР (CDCl3): 7,72 (s, 1Н), 7,55 (s, 1H), 6,92 (m, 5H), 3,97 (s, 3Н), 3,86 (s, 3Н), 3,12 (m, 4H), 2,69 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 1,64 (m, 4H).
Продукты приведенных ниже Примеров получают путем такой же последовательности реакций:
Пример 2: 3-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-бензонитрил
Путем конденсации бромированного производного, 3-(4-бромбутил)-6,7-диметоксихромен-4-она, полученного на стадии 3 Примера 1, с 3-цианофенилпиперазином получают 3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-бензонитрил при выходе 40%. Т.пл.ºС=154-155; аналитическая ВЭЖХ Sym C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 30-70-6,8 г/л, рН 4, r.t.=9,72 мин; МС ИЭР, m/z=448 (МН+); 1H ЯМР (ДМСО): 8,17 (s, 1H), 7,13-7,39 (m, 6H), 3,89 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,19 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,38 (t, 2H, J=6,8 Гц), 2,32 (t, 2H, J=6,8 Гц), 1,50 (m, 4H).
Пример 3: 3-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
Подобно примеру 1, но используя 2,3-дихлорфенилпиперазин, получают 3-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он при выходе 62%. Т.пл.ºС=160-162; аналитическая ВЭЖХ Sym C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 40-60-6,8 г/л, рН 4, r.t.=8,80 мин; МС ИЭР, m/z=491; 1H ЯМР (CDCl3): 7,72 (s, 1Н), 7,55 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,97 (s, 6H, ОСН3), 3,07 (m, 4Н), 2,64 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 1,64 (m, 4H).
Получение гидрохлорида: 2,64 г основания, полученного выше, растворяют в смеси 100 мл ацетон-МеОН (50-50). Добавляют раствор изопропанола и 2 Н HCl. Осажденную соль отфильтровывают с получением после высушивания в вакууме 2,02 г гидрохлорида (выход =72%). Т.пл.ºС=252-254.
Пример 4: 3-{4-[4-(3-Гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
Используя то же исходное вещество, 3-(4-бромбутил)-6,7-диметоксихромен-4-он, полученное на стадии 3 Примера 1, но с 3-гидроксифенилпиперазином, и используя сосуд для микроволновой реакции (15 мин, 160ºС, 150 Вт), получают 3-{4-[4-(3-гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он подобно примеру 1 при выходе 17%. Т.пл.ºС=177-180; аналитическая ВЭЖХ Sym C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-Н2О, KH2PO4 25-75-6,8 г/л, рН 4, r.t.=9,99 мин; МС ИЭР, m/z=439 (МН+); 1H ЯМР (CDCl3): 7,72 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,09 (t, 1H, J=8 Гц), 6,83 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J=8,28 Гц), 6,39 (s, 1H), 6,31 (d, 1H, J=7,84 Гц), 3,97 (s, 6H, ОСН3), 3,18 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,49 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,62 (m, 4H).
Пример 5: 6,7-Диметокси-3-[4-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он
Подобно примеру 1, но используя 2-пиримидинилпиперазин, получают 6,7-диметокси-3-[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он при выходе 77%. Т,пл.ºС=123-124; аналитическая ВЭЖХ Sym C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 20-80-6,8 г/л, рН 4, r.t.=14,31 мин; МС ИЭР, m/z=425 (МН+); 1H ЯМР (CDCl3): 8,34 (d, 2Н, J=4,64 Гц), 8,17 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,60 (t, 1H, J=4,6 Гц), 3,89 (s, 3Н), 3,84 (s, 3H), 3,69 (m, 4H), 2,38 (m, 6H), 2,31 (m, 2Н), 1,51 (m, 4H).
Пример 6: 6,7-Диметокси-3-[4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он
Подобно примеру 1, но используя 2-пиридинилпиперазин, получают 6,7-диметокси-3-[4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он при выходе 50%. Т.пл.ºС=41-143; аналитическая ВЭЖХ XBridge, 4,6×250 мм, 8,5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 20-80-6,8 г/л, рН 4, r.t.=14,21 мин; МС ИЭР, m/z=424 (МН+); 1H ЯМР (ДМСО): 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=4.28 Гц), 7.5 (t, 1H, J=7.6 Гц), 7.36 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=8.6 Гц), 6.61 (t, 1H, J=5.8 Гц), 3.89 (s, 3Н), 3.84 (s, 3Н), 3.43 (m, 4H), 2.39 (m, 6H), 2.33 (m, 2Н), 1.51 (m, 4H).
Пример 7: 3-{4-[4-(2,3-Дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
Подобно примеру 1, но используя 2,3-дифторфенилпиперазин, описанный в J. Med. Chem. 2006, 49, 3628, получают 3-{4-[4-(2,3-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он при выходе 33%. Т.пл.ºС=148-151; Анализ: C25H28N2O4F2=458,51, вычислено С% 65,49, Н% 6,16, N% 6,11, обнаружено С% 65,44, Н% 6,29, N% 6,26; МС ИЭР, m/z=459 (МН+); 1H ЯМР (ДМСО): 8,18 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H, J=14,4 Гц, J'=6,8 Гц), 6,96 (dd, 1H, J=17,2 Гц, J'=8 Гц), 6,83 (t, 1 Н, J=7,6 Гц), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 1,50 (m, 4H).
Пример 8: 3-{4-[4-(1Н-Бензимидазол-4-ил)пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
Подобно примеру 1, но используя 4-бензимидазолилпиперазин, описанный в Tet. 2000, 56, 3245, получают 3-{4-[4-(1 Н-бензимидазол-4-ил)пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он при выходе 66%. Т.пл.ºС=175-179; аналитическая ВЭЖХ XBridge, 4,6×250 мм, 8,5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 20-80-6,8 г/л, рН 4, r.t.=9,41 мин; МС ИЭР, m/z=463 (МН+); 1H ЯМР (ДМСО): 12,3 (m, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,48 (m, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,45 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,54 (m, 4H).
Пример 9: 3-{4-[4-(1Н-Индол-4-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
Подобно примеру 1, но используя 4-индолилпиперазин, описанный в J. Med. Chem. 2002, 45, 4128, получают 3-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он при выходе 69%. Т.пл.ºС = 197-199; аналитическая ВЭЖХ XBridge, 4,6×250 мм, 8,5 мкм, элюент: CH3CN-Н2О, KH2PO4 30-70-6,8 г/л, рН 4, r.t.=8,15 мин; МС ИЭР, m/z = 462 (МН+); 1H ЯМР (ДМСО): 11,0 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,09 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,54 (m, 4H).
Гидрохлорид: Т.пл.ºС=244; Анализ C27H31N3O4, HCl=510,43 (+5,88% H2O) вычислено С% 63,26, Н% 6,37, N% 8,20, обнаружено С% 62,95, Н% 6,15, N% 7,98.
Пример 10: 5-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-1Н-хинолин-2-он
Стадия 1: 5-Амино-1Н-хинолин-2-он
Раствор 2,1 г (11 ммоль) 5-нитро-1Н-хинолин-2-она (Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 651) в 40 мл АсОН гидрогенизируют с 210 мг 10% Pd/C в присутствии водорода в течение 24 ч при энергичном перемешивании. Катализатор отфильтровывают и смесь выпаривают. Остаток подвергают флэш-хроматографии на SiO2 с градиентом от чистого CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 99-1. После выпаривания получают 1,67 г (выход 97%) желтых кристаллов. 1H ЯМР (ДМСО): 11,38 (s, 1Н), 8,08 (d, 1Н, J=8 Гц), 7,10 (t, 1Н, J=7,6 Гц), 6,44 (d, 1H, J=8 Гц), 6,33 (d, 1Н, J=8 Гц), 6,26 (d, 1Н, J=10 Гц), 5,85 (s, 2H).
Стадия 2: 5-Пиперазин-1-ил-1Н-хинолин-2-он
800 мг производного вышеописанной стадии (4,96 ммоль) вносят в сосуд для микроволновых реакций с 890 мг (4,96 ммоль) бис-2-хлорэтиламина с 1,25 мл 2-(2-метоксиэтокси)этанола и нагревают при 150ºС в течение 20 ч. После добавления 1 н. раствора гидроксида натрия смесь экстрагируют CH2Cl2. Органические фазы отделяют, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Флэш-хроматография с градиентом от чистого CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-9-1 позволяет выделить после выпаривания и растирания в этиловом эфире 260 мг (выход =23%) желтых кристаллов. МС, ИЭР m/z=230 (МН+); 1H ЯМР (ДМСО): 11,67 (s, 1Н), 7,99 .(d, 1Н, J=10 Гц), 7,39 (t, 1Н, J=8 Гц), 6,98 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 6,79 (d, 1Н, J=7,6 Гц), 6,45 (d, 1Н, J=10 Гц), 2,90 (m, 4H), 2,86 (m, 4H).
Стадия 3: 5-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-1Н-хинолин-2-он
Пиперазин, полученный на вышеописанной стадии, затем конденсируют так же, как на стадии 4 Примера 1, с бромированным производным 3-(4-бромбутил)-6,7-диметоксихромен-4-оном, полученным на стадии 3 Примера 1, но используя ацетонитрил в качестве растворителя. Получают 300 мг (выход = 54%) бледно-желтых кристаллов. Т.пл.ºС=243-246; аналитическая ВЭЖХ Xbridge C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 20-80-6,8 г/л, рН 4, r.t.=12,69 мин; МС ИЭР, m/z=490 (МН+).
Пример 11: 6,7-Диметокси-3-{4-[4-(3-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}- хромен-4-он
Подобно примеру 1, но используя 3-нитрофенилпиперазин, получают 6,7-диметокси-3-{4-[4-(3-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он при выходе 16%. Т.пл.ºС=149-151; аналитическая ВЭЖХ Sym C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 30-70-6,8 г/л, рН 4, r.t.=12,11 мин; МС APCI, m/z=468; 1H ЯМР (CDCl3): 7,72 (s, 1Н), 7,71 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7,64 (d, 1H, J=8,04 Гц), 7,55 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=8,2 Гц), 7,17 (d, 1H, J=8,16 Гц), 6,83 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,29 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 1,63 (m, 4H).
Пример 12: 3-{4-[4-(3-Аминофенил)-пиперазин-1-ил-]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
Нитросоединение вышеописанного Примера 11 (910 мг, 1,95 ммоль) гидрогенизируют в смеси 50 мл CH2Cl2 и 50 мл EtOH с 91 мг 10% Pd/C в атмосфере водорода в течение 24 ч при энергичном перемешивании. После удаления катализатора фильтрованием и после выпаривания выделяют 720 мг розовых кристаллов. Флэш-хроматография на SiO2 с элюированием градиентом от чистого CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 95-5 позволяет выделить 550 мг (выход =64%) бежевых кристаллов путем растирания с iPr2O. Т.пл.ºС=175-176; аналитическая ВЭЖХ Xbridge C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 20-80-6,8 г/л, рН 4, r.t.=11,46 мин; МС ИЭР, m/z=438 (МН+).
Пример 13: N-(3-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид
427 мг (0,98 ммоль) соединения 3-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-она, полученного в вышеописанном Примере 12, суспендируют в 10 мл CH2Cl2, добавляют 0,16 мл (1,95 ммоль) пиридина и при 0ºС добавляют по каплям 75 мкл (0,98 ммоль) мезилхлорида, растворенного в 2 мл CH2Cl2. Перемешивание поддерживают при температуре окружающей среды в течение 8 ч. Смесь наливают в воду и экстрагируют CH2Cl2. Органические фазы отделяют, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают флэш-хроматографии SiO2 и элюируют градиентом от 2 до CH2Cl2-MeOH 90-10. После выпаривания полученное масло кристаллизуют в iPr2O с получением 272 мг бежевых кристаллов (выход =54%). Т.пл.ºС=186-189; аналитическая ВЭЖХ Xbridge C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 30-70-6,8 г/л, рН 4, r.t.=6,91 мин; МС ИЭР, m/z=516 (МН+); 1H ЯМР (CDCl3): 7,72 (s, 1Н), 7,55 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J=8,2 Гц), 6,83 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J=8,52 Гц), 6,63 (d, 1H, J=7,4 Гц), 6,29 (m, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,19 (m, 4H), 2,99 (s, 3Н), 2,59 (m, 4H), 2,49 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,59 (m, 4H).
Пример 14: N-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-ацетамид
Подобно Примеру 13, но используя ацетилхлорид и 3-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он, полученный в Примере 12, получают N-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-ацетамид.
Пример 15; Метил-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-карбамат
Подобно примеру 13, но используя метилхлорформиат и 3-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он, полученный в Примере 12, получают метил-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-карбамат.
Пример 16: 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-д]хромен-8-он
Стадия 1: Получение 6-бром-1-(6-гидроксибензо[1,3]диоксо-5-ил)-гексан-1-она
Раствор 1 г (7,2 ммоль) сезамола в 20 мл CH2Cl2 охлаждают до -10ºС при перемешивании. Добавляют 1,1 мл (7,2 ммоль) 6-бромгексаноилхлорида, а затем 1 г (7,6 ммоль) AlCl3 небольшими порциями. Температуре дают подняться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают в течение 18 ч. Гидролиз осуществляют путем добавления льда, и подкисление осуществляют концентрированной HCl (2 мл). Экстракцию осуществляют CH2Cl2, органические фазы отделяют, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают, подвергают флэш-хроматографии на SiO2 с градиентом от чистого гептана до гептана-AcOEt 80-20 с получением 500 мг бледно-желтых кристаллов после выпаривания (выход =22%) МС, ИЭР, m/z=314-316. 1H ЯМР (CDCl3): 7,26 (s, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 6,45 (s, 1Н), 5,98 (s, 2H), 3,42 (t, 2H, J=6,8 Гц), 2,87 (t, 2H, J=7,6 Гц), 1,92 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,54 (m, 2H).
6-Бром-1-(2-гидрокси-5-метоксифенил)-гексан-1-он получают идентично.
Стадия 2: Получение 6-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-1-(6-гидроксибензо[1,3]диоксол-5-ил)-гексан-1-она
950 мг (3 ммоль) бромированного производного, полученного на вышеописанной стадии, 690 мг (3 ммоль), 2,3-дихлорфенилпиперазина, 1,3 мл (9 ммоль) триэтиламина и 500 мг (3 ммоль) KI добавляют к 10 мл CH3CN. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 20 ч. Добавляют насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл) и осуществляют экстракцию AcOEt. Органические фазы отделяют, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Флэш-хроматография на SiO2 с элюированием градиентом от чистого CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 90-10 позволяет получить после выпаривания и кристаллизации из iPr2O 960 мг (выход =69%) бежевых кристаллов. 1H ЯМР (ДМСО): 7,45 (s, 1Н), 7,30 (m, 2Н), 7,13 (m, 1Н), 6,57 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 2,96 (m, 6H), 2,50 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,36 (m, 2H).
Стадия 3: 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
Раствор 600 мг (1,30 ммоль) соединения, полученного на вышеописанной стадии, в 5 мл диметилформамида диметилацеталя нагревают при 90ºС в течение 5 ч при перемешивании. Добавляют 50 мл воды и осуществляют экстракцию CH2Cl2. Органические фазы отделяют, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Флэш-хроматография на SiO2 с элюированием градиентом от CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 90-10 позволяет получить после концентрирования и кристаллизации из iPr2O 250 мг (выход =40%) бежевых кристаллов. Т.пл.ºС=140-142; аналитическая ВЭЖХ Xbridge C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-Н2О, KH2PO4 40-60-6,8 г/л, рН 4, r.t.=9,51 мин; МС ИЭР, m/z=475-477; Анализ C24H24N2O4Cl2=475,38+0,21 H2O, вычислено С% 60,64, Н% 5,09, N% 5,89, обнаружено С% 60,61, Н% 5,07, N% 6,45; 1H ЯМР (ДМСО): 8,17 (s, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 7,29 (m, 2H), 7,22 (s, 1Н), 7,13 (m, 1Н), 6,02 (s, 2H), 2,96 (m, 4H), 2,50 (m, 6H), 2,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H).
Пример 17: 7-{4-[4-(2,3-Дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
Идентично вышеописанному примеру 16, но используя дифторфенилпиперазин, получают 7-{4-[4-(2,3-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он. Т.пл.ºС=140-142; аналитическая ВЭЖХ Xbridge C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 35-65-6,8 г/л, рН 4, r.t.=9,59 мин; МС ИЭР, m/z=443 (МН+); Анализ C24H24N2O4F2=442,46+0,78 H2O, вычислено С% 65,15, Н% 5,47, N% 6,33, обнаружено С% 65,41, Н% 5,71, N% 6,77; 1H ЯМР (ДМСО): 8,16 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,83 (t, 1H, J=8 Гц), 6,20 (s, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 1,51 (m,4H).
Пример 18: 7-{4-[4-(3-Нитрофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
Идентично вышеописанному примеру 16, но используя 3-нитрофенилпиперазин, получают 6-{4-[4-(3-нитрофенил)-пиперазин-1 -ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он. МС ИЭР, m/z=452 (МН+); 1H ЯМР (ДМСО): 8,17 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J=7,6 Гц), 7,46 (t, 1H, J=8,4 Гц), 7,39 (d, 1H, J=8,4 Гц), 7,33 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,20 (s, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 1,50 (m, 4H).
Пример 19: 7-{4-[4-(3-Аминофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
Идентично Примеру 12, но используя соединение, полученное в Примере 18, получают анилин 7-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он. МС ИЭР, m/z=422 (МН+); 1H ЯМР (CDCl3): 7,68 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,03 (t, 1H, J=8 Гц), 6,81 (s, 1H), 6,36 (d, 1H, J=8 Гц), 6,25 (d, 1H, J=2 Гц), 6,21 (d, 1H, J=7,6 Гц), 6,08 (s, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,47 (t, 2H, J = 6,4 Гц), 2,41 (t, 2H, J=7,6 Гц), 1,59 (m, 4H).
Пример 20: N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-илфенилацетамид
Идентично Примеру 14, но используя 7-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-д]хромен-8-он вместо 3-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1 -ил-]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-она, получают N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-ацетамид.
Пример 21: N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]диоксоло[4,5-д]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид
Аналогично Примеру 13, но используя 7-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он, полученный в Примере 19, вместо 3-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-она, получают N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид. Т.пл.ºС=174; аналитическая ВЭЖХ Xbridge C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 25-75-6,8 г/л, рН 4, r.t.=13,23 мин; МС, ИЭР, m/z=499 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО): 9,51 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J=8,4 Гц), 6,73 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J=8,4 Гц), 6,63 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,36 (t, 2H, J=6,4 Гц и 6,8 Гц), 1,49 (m, 4H).
Гидрохлорид: Т.пл.ºС=260, Анализ C25H30ClN3O6S=499,59+0,34% H2O, вычислено С% 56,02, Н% 5,64, N% 7,84, S% 5,98, обнаружено С% 56,37, Н% 5,69, N% 7,65, S% 6,89.
Пример 22: N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-этансульфонамид
Идентично Примеру 13, но используя соответствующие реагенты, получают N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-этансульфонамид. МС, ИЭР, m/z=514 (МН+); 1H ЯМР гидрохлорида (ДМСО): 9,69 (s,1H), 8,22 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J=8,4 Гц), 6,80 (s, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,08 (m, 6H), 2,40 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
Пример 23: 2-Диметиламиноэтансульфоновой кислоты (3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-амид
Стадия 1: Подобно примеру 21, 7-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он конденсируют с 2-хлорэтилсульфонилхлоридом. Получают (3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-этенсульфонамид. 1H ЯМР (ДМСО): 9,79 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 7,22 (s, 1H), 7,09 (t, 1H, J=8 Гц), 6,75 (dd, 1H, J=16,4 Гц и 10 Гц), 6,67 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H, J=10 Гц и 2 Гц), 6,57 (dd, 1H, J=8 Гц и 1,2 Гц), 6,20 (s, 2H), 6,09 (d, 1H, J=16,4 Гц), 6,01 (d, 1H, J=9,6 Гц), 3,05 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 1,51 (m, 4H).
Стадия 2: Соединение вышеописанной стадии 1 (100 мг, 0,2 ммоль) вносят в герметично закрытую пробирку с 2 мл 2 М раствора диметиламина в МеОН при температуре окружающей среды на 3 ч. Весь объем выпаривают до сухости и остаток растирают с изопропанолом - HCl, гидрохлорид вносят в iPr2O и фильтруют. МС, ИЭР, m/z=557 (МН+); 1H ЯМР (ДМСО) гидрохлорида: 10,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,78 (m, 3H), 6,21 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,13 (m, 6H), 2,76 (s, 6H), 2,40 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
Пример 24: 2-Метоксиэтансульфоновой кислоты (3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-амид
Подобно примеру 23 раствор метоксида натрия можно использовать с промежуточным соединением стадии 1 Примера 23 с получением 2-метоксиэтансульфоновой кислоты (3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-амида.
Пример 25: 7-{4-[4-(1Н-Индол-4-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
Путем такой же последовательности реакций, которая указана в Примере 16, но используя 4-индолилпиперазин, получают 7-{4-[4-(1 Н-индол-4-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он, Т.пл.ºС=177-179; аналитическая ВЭЖХ Xbridge C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 30-70-6,8 г/л, рН 4, r.t.=9,69 мин;
МС, ИЭР, m/z=446 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО): 11,0 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J=8 Гц), 6,94 (t, 1H, J=7,2 Гц), 6,42 (d, 1H, J=7,2 Гц), 6,34 (s, 1H), 6,20 (s, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 1,51 (m, 4H).
Гидрохлорид: Анализ C26H27N3O4, HCl=481,98+0,54% H2O, вычислено C% 64,79, H% 5,86, N% 8,72, обнаружено С% 63,78, Н% 5,70, N% 8,46.
Пример 26: 3-{4-[4-(3-Трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
Путем такой же последовательности реакций, как на стадиях 2 и 3 Примера 16, но используя 6-бром-1-(2-гидрокси-4,5-диметоксифенил)-гексан-1-он, полученный на стадии 2 Примера 1, получают 3-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он в форме соли с 1,5 эквивалентами фумаровой кислоты. Т.пл.ºС=220; ТСХ: SiO2 элюирование CHCl3-МеОН 90-10, Rf=0,56; Анализ C26H29F3N2O4, C6H6O6=664,63, вычислено C% 57,82, H% 5,30, N% 4,21, F% 8,57, обнаружено C% 57,71, H% 5,24, N% 4,30, F% 8,80%.
Пример 27: 6-Метокси-3-[4-(4-фенилпиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он
Путем такой же последовательности реакций, как на стадиях 2 и 3 Примера 16, но используя 6-бром-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-гексан-1-он, полученный в соответствии со стадией 1 Примера 1 и используя 1,4-диметоксибензол вместо 1,2,4-триметоксибензола, или используя 4-метоксифенол в качестве исходного вещества в соответствии с таким же методом, как на Стадии 1 Примера 16, получают 6-метокси-3-[4-(4-фенилпиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он, полученный в форме белых кристаллов гидрохлорида. Т.пл.ºС=198; ТСХ: SiO2 элюирование CHCl3-МеОН-NH4OH 95-4,5-0,5, Rf=0,45; Анализ C24H29ClN2O3=428,94, вычислено С% 67,20, Н% 6,81, N% 6,53, Cl% 8,26, обнаружено С% 66,78, Н% 6,82, N% 6,47, Cl% 7,95%.
Пример 28: 6-Метокси-3-{4-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
Идентично вышеописанному примеру, но используя соответствующие исходные вещества, получают 6-метокси-3-{4-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он в форме белых кристаллов гидрохлорида. Т.пл.ºС=191;
ТСХ: SiO2 элюирование CHCl3-МеОН-NH4OH 95-4,5-0,5, Rf=0,67; Анализ C25H31ClN2O4=458,97, вычислено С% 65,42, Н% 6,81, N% 6,10, Cl% 7,72, обнаружено С% 66,28, Н% 6,88, N% 6,08, Cl% 7,64%.
Пример 29: 6-Метокси-3-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил]-бутил}-хромен-4-он
Идентично вышеописанному примеру, но используя соответствующие исходные вещества, получают 6-метокси-3-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он в форме белых кристаллов гидрохлорида. Т.пл.ºС=180; ТСХ: SiO2 элюирование CHCl3-MeOH-NH4OH 95-4,5-0,5, Rf=0,56;
Анализ C25H28ClF3N2O3=496,45, вычислено С% 60,42, Н% 5,68, N% 5,64, Cl% 7,13, F% 11,48, обнаружено С% 60,23, Н% 5,63, N% 5,63, Cl% 6,97%, F% 11,28.
Пример 30: 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил-]-бутил}-6-метил-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
6-[4-(2,3-Дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-1-(6-гидроксибензо[1,3]диоксол-5-ил)-гексан-1-он (200 мг, 0,43 ммоль), полученный на стадии 2 Примера 16, вносят в сосуд для микроволновых реакций с 1 мл диметилацетамида диметилацеталя и нагревают при 160ºС в течение 5 мин. Смесь выбрасывают в воду, а затем экстрагируют AcOEt. Органические фазы отделяют, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Флэш-хроматография на SiO2 с элюированием градиентом от CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 90-10 позволяет получить после выпаривания и растирания с iPr2O 30 мг (выход 14%) бежевых кристаллов. Т.пл.ºС=153-155; аналитическая ВЭЖХ Xbridge C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH2CN-H2O, KH2PO4 40-60-6,8 г/л, рН 4, r.t.=11,09 мин; МС, ИЭР, m/z=489-491 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО): 7,29 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 6,18 (s, 2H), 2,96 (m, 4H), 2,45 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,46 (m, 4H).
Пример 31: 6/7-Метокси-7/6-гидрокси-3-{4-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
Данное соединение получают путем такой же последовательности реакций, как для Примера 1 на стадиях 3 и 4, но используя в качестве исходного вещества 6-бром-1-(2,4-дигидро-5-метоксифенил)гексан-1-он, полученный в качестве вторичного продукта на стадии 2 деметилирования Примера 1. Аналитическая ВЭЖХ Xbridge C8, 4,6×250 мм, 5 мкм, элюент: CH3CN-H2O, KH2PO4 25-75-6,8 г/л, рН 4, r.t.=11,27 мин; МС, ИЭР, m/z=439 (МН+).
Пример 32: 7-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-3Н-бензоксазол-2-он
Подобно примеру 1, стадии 4, но используя 7-пиперазин-1-ил-3Н-бензоксазол-1-он, описанный в Bioorg. Med. Chem. Let. 2001, 11, 2345, получают 7-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-3Н-бензоксазол-2-он.
Пример 33: 4-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-1,3-дигидробензимидазол-2-он
Подобно примеру 1, Стадия 4, но используя производное гидрогенолиза 4-бензилпиперазин-1-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-она, описанного в Bioorg. Med. Chem. Let. 1998, 8, 2675, получают 4-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-1,3-дигидробензимидазол-2-он.
Протокол исследований in vivo
Введение
Фенциклидин (РСР, phencyclidine), неконкурентный антагонист в глутаматного рецептора подтипа N-метил-D-аспартат (NMDA, N-methyl-D-aspartate), является анестезирующим агентом, который характеризуется наличием психотомиметических свойств по отношению к человеку (Javitt и Zukin, 1991). РСР вызывает состояние сенсорной изоляции, видимое «опьянение» и галлюцинации, часто с последующим чувством деперсонализации у злоупотребляющих (Snyder, 1980), и симптомы, подобные шизофреническим, у здоровых добровольцев (Jentsch и Roth, 1999;. Luby et al., 1959). РСР также ускоряет развитие психоза у больных шизофренией (Ital et al., 1967). Психотические симптомы, вызванные РСР или фармакологически родственным соединением кетамином, включают в себя и положительные (галлюцинации, бред), и отрицательные симптомы (расстройство формального мышления, социальная самоизоляция), а также когнитивную дисфункцию. Таким образом, эффекты неконкурентного антагониста рецептора NMDA могут быть использованы в качестве убедительной индуцированной лекарствами модели шизофрении, (Javitt, Zukin, 1991; Snyder, 1988). У животных, РСР или МК-801, другой неконкурентный антагонист рецептора NMDA (Wong et al., 1986), вызывает поведенческие отклонения, в том числе гиперактивность, нарушения сенсомоторного стробирования и дефицит социальных взаимодействий, которым противодействуют антипсихотические препараты (Jentsch, Roth, 1999;. Leriche et al., 2003).
Среди систем нейромедиаторов, участвующих в индуцированных МК-801 поведенческих отклонениях, решающую роль играет глутаматная система (Jentsch, Roth, 1999; Moghaddam, Jackson, 2003; Moghaddam, 2003). Это является прямым следствием механизма действия МК-801. Следовательно, многие препараты, которые модулируют глутаматергическую нейротрансмиссию (включая, но не ограничиваясь, соединения, действующие в отношении дофаминергического D3 (Sokoloff, 2012)) как было показано, модулируют МК-801-индуцированные ответы (Jentsch и Roth, 1999; Moghaddam и Jackson, 2003; Moghaddam, 2003, Ieriche et al., 2003, Sokoloff et al., 2012).
Наконец, поскольку все антипсихотические препараты способны ингибировать МК-801-индуцированную гиперактивность, этот простой тест, как обычно считают, имеет ценную прогностическую валидность для исследования возможных антипсихотических характеристик лекарства-кандидата (Jentsch, Roth, 1999; Leriche et al., 2003; Bradford et al., 2010).
Авторы изобретения исследовали влияние различных антипсихотических препаратов и некоторых типичных соединений из текущего патента, оказываемое на МК-801-индуцированную двигательную гиперактивность у мышей, для того чтобы 1) оценить модель с помощью эталонных антипсихотических препаратов и 2) зарегистрировать потенциальный эффект F17779, подобный антипсихотическому.
Материалы и методы
Животные
Животных содержали и испытывали в системе, аккредитированной Ассоциацией по Оценке и Аккредитации ухода за лабораторными животными (AAALAC, Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care). Их разместили, с ними обращались и заботились о них в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных (Национальный Исследовательский Совет) и с Европейской директивой N° 86/609, и экспериментальный протокол проводился в строгом соответствии со всеми действующими нормами и с локальными институционными нормами исследований на животных Этического Комитета.
Самцы домовых мышей (20-22 г массы тела по прибытии) были размещены по группам в числе 8 особей на клетку (поликарбонатные клетки Типа III, длина - 375 мм, ширина - 215 мм, высота - 149 мм; площадь поверхности пола 806 см2, покрытие из древесных опилок). Мышей держали в карантине в течение по меньшей мере 4 дней перед использованием в экспериментах. Все мыши были размещены в комнате с кондиционером (при температуре, равной 21±1°С; влажности 55±5% и с включенным светом с 7:00 до 19:00 ч). Мыши имели свободный доступ к стандартному сухому лабораторному корму (А04; SAFE, Augy, France) и воде (отфильтрованной с помощью 0,22 мкм фильтра) на всех этапах размещения и карантина. В день эксперимента домашние клетки с мышами перенесли в комнату с актиметром и помещены в вентилируемые закрытые стеллажи («enceintes»). Условия окружающей среды в экспериментальной комнате были идентичны таковым в комнате для жилья. Все эксперименты проводились с 09:00 до 17:00 часов. Пища и вода не были доступны во время отдельных тестовых сессий внутри актиметра (продолжительность=90 мин). В конце дня, после того, как были сделаны все наблюдения за поведением, животные были умерщвлены при помощи вдыхания 70% CO2.
Лекарственные средства.
В случаях, когда это было возможно, эталонные нейролептики были приобретены у коммерческих поставщиков; остальные были синтезированы на кафедре медицинской химии Исследовательского Института им. Пьера Фабра. (+)-дизоцилпин малеат (МК-801) был получен от компании Sigma. Типичные соединения были синтезированы на кафедре медицинской химии Исследовательского Института им. Пьера Фабра. Каждое соединение растворяли в подходящей среде. Все растворы готовили свежими ежедневно и вводили i.p. (i.p., - внутрибрюшинно, intraperitoneal) в объеме 10 мл/кг. Стерильный 0,9% раствор NaCl (физиологический раствор, Sal (saline)) или подходящую среду использовали в качестве контроля. Дозы выражены в мг/кг свободного основания.
Обработка лекарственными средствами.
Для индукции гиперактивности использовали фиксированную дозу МК-801, равную 0,14 мг/кг i.p., так как на основании результатов, полученных в исследованиях, проведенных для внутренних целей в соответствии с тем же экспериментальным протоколом и в соответствии с литературой (Leriche et al., 2003) эта доза установлена в качестве стандартной нагрузки для индукции гиперактивности.
Наблюдения за поведением
Эксперименты проводили в соответствии с процедурами, описанными Leriche et al. (Neuropharmacology, 2003, 45: 174-81), для оценки эффекта, оказываемого соединениями на гиперактивность, вызванную МК-801.
Мышам делали инъекции i.p., содержащие соединения или физиологический раствор (контрольные группы) и измеряли двигательную активность в течение 30 мин (фаза привыкания фазы, эффект, оказываемый соединением на спонтанную активность). Затем мышам вводили i.p. физиологический раствор (отрицательный контроль) или МК-801 и регистрировали активность в течение дополнительного периода длиной в 1 час для измерения эффекта, оказываемого соединением на индуцированную МК-801 гиперактивность.
Все эксперименты проводились с 09:00 до 17:00 часов. Сначала обслуживающий персонал по уходу за животными переносил мышей в испытательную комнату в 08:00 часов и они привыкали к испытательной комнате в течение не менее чем 1 ч до начала любых манипуляций. Двигательная активность измерялась в актиметре, который состоял из 16 отдельных клеткок для оценки общей активности деятельности (модель 2150, Tecniplast, внутренние размеры: 190×305×190 мм Ш×Д×В, площадь поверхности пола - 580 см2, с опилками на полу) пересеченных инфракрасными лучами (Imetronic, Pessac, France). Баллы за направленную вперед горизонтальную активность увеличиваются каждый раз, когда животное перемещается из одной половины клетки к другой, что соответствует прерыванию двух скрещенных параллельных пучков света в 14 см друг от друга. Вертикальная активность (приподнимание) также была записана.
Статистический анализ
Различия между группами были проанализированы с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA, analysis of variance) и ретроспективного анализа менее значимых различий (LSD, least significance difference). Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SigmaStat 3.5.
Вычисление ED50
Ингибирование МК-801-индуцированной гиперактивности рассчитывали по формуле:
%inhib.MK=100·[(MSaline+MK - MDrug_dose+MK)/(MSaline+MK - MSaline+Saline)]
Где MSaline+MK - это средняя активность начиная от 30 мин и до 90 мин в группе, предварительно обработанной физиологическим раствором и затем обработанной МК-801, MDrug_dose+MK - это средняя активность начиная от 30 мин и до 90 мин в группе, предварительно обработанной дозой лекарственного средства и затем обработанной МК-801, и MSaline+Saline это средняя активность начиная от 30 мин и до 90 мин в группе, предварительно обработанной физиологическим раствором и затем обработанной физиологическим раствором.
Эффективные дозы, вызывающие 50% ингибирования МК-801 - индуцированной гиперактивности ED50 (МК-801), были рассчитаны с использованием нелинейной регрессии (сигмоидальная кривая доза-эффект с или без переменного наклона с использованием наиболее подходящей модели, данной исправленным критерием информации Экейка (AICC, Akaike′s Information Criterion Corrected)) % ингибирования = f(log[доза]). Эти вычисления были проведены с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 4.0.
Результаты в Таблице 2
В следующей ниже Таблице 2 показаны значения ED50 некоторых примеров соединений формулы 1, которые составляют от 0,01 до 6 мг/кг, вместе с другими эталонными антипсихотическими средствами. Эти значения были получены в результате тестирования на гиперактивность, индуцированную МК-801 (Leriche L. et al., Neuropharmacology 2003, 45, 174).
И, как показано на Фигуре 1, МК-801 индуцировал сильную и значимую гиперактивность по сравнению с животными, предварительно обработанными физиологическим раствором и затем обработанными физиологическим раствором. Эти стимулирующие эффекты дозозависимо ингибировались антипсихотическим средством галоперидолом, в зависимости от дозы ингибировали путем антипсихотического средства галоперидола, с ED50, равной 0,05 мг/кг i.p. Пример соединения 25 испытывали в тех же условиях, и он также дозозависимо подавлял индуцированную МК-801 гиперактивность с расчетной EDso, равной 0,12 мг/кг, i.p.
Краткое описание графических материалов
Фигура 1 демонстрирует сравнение между соединением согласно Примеру 25 и галоперидолом (эталонное антипсихотическое средство), в тесте на гиперактивность, вызванную МК-801.
Галоперидол (А) или Пример 25 (В) зависимым от дозы образом ингибировали спонтанную горизонтальную двигательную активность со значительным эффектом при дозах 0,16 и 0,63 мг/кг i.p. для галоперидола или 0,04, 0,63 и 2,5 мг/кг i.p. для Примера 25. Галоперидол (0,01-0,63 мг/кг, i.p.), Пример 25 (0.01-2,5 мг/кг i.p.) или физиологический раствор (Sal) вводили животным и помещали их в актиметр. Тридцать минут спустя вводили МК-801 (0,14 мг/кг, i.p., МК) или Sal и регистрировали двигательную активность в течение последующего периода длительностью 1 час. Результаты представляют собой среднее ± S.E.M. для N=20 животных (А) и N=9-20 животных (В). * Р<0,05, ** Р<0,01 и *** Р<0,001 по сравнению с Sal+Sal (В) и ## Р<0,01 и ### Р<0,005 по сравнению с МК(В); рассчитано с помощью ANOVA c последующим ретроспективным тестом LSD.
Claims (17)
1. Соединение общей формулы 1
где:
- R1 представляет собой один или более чем один из идентичных или различных заместителей на бензольном кольце, каждый из которых независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или С1-4 алкокси группу, или ОН группу или группу -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2,
- R2 представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу,
-А и В независимо представляют собой либо атом азота, либо атом углерода,
- R3 представляет собой атом водорода или один или более чем один из идентичных или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из: атома галогена, С1-4 алкильной группы, С1-4 алкоксигруппы, группы -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2, группы NO2, группы NHSO2R4, группы NHR5, ОН группы, C1-4 галогеноалкильной группы, CN группы,
- либо R3 составляет кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, несущим его, выбранное из группы, состоящей из индола, бензимидазола, карбостирила, бензоксазолона и бензимидазолона,
- R4 представляет собой С1-4алкильную группу, или С1-4 диалкиламиногруппу, или С1-4 алкоксиалкильную группу, или С1-4 диалкиламиноалкильную группу;
- R5 представляет собой атом водорода или С1-4 алкилкарбонильную группу, или С1-4 алкоксикарбонильную группу, а также его фармацевтически приемлемые соли.
где:
- R1 представляет собой один или более чем один из идентичных или различных заместителей на бензольном кольце, каждый из которых независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или С1-4 алкокси группу, или ОН группу или группу -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2,
- R2 представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу,
-А и В независимо представляют собой либо атом азота, либо атом углерода,
- R3 представляет собой атом водорода или один или более чем один из идентичных или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из: атома галогена, С1-4 алкильной группы, С1-4 алкоксигруппы, группы -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2, группы NO2, группы NHSO2R4, группы NHR5, ОН группы, C1-4 галогеноалкильной группы, CN группы,
- либо R3 составляет кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, несущим его, выбранное из группы, состоящей из индола, бензимидазола, карбостирила, бензоксазолона и бензимидазолона,
- R4 представляет собой С1-4алкильную группу, или С1-4 диалкиламиногруппу, или С1-4 алкоксиалкильную группу, или С1-4 диалкиламиноалкильную группу;
- R5 представляет собой атом водорода или С1-4 алкилкарбонильную группу, или С1-4 алкоксикарбонильную группу, а также его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой один или более чем один из идентичных или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-4 алкокси группы, ОН группы и группы -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 представляет собой атом водорода.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 представляет собой атом водорода, когда А и/или В представляет собой атом азота.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А и В одновременно представляют собой атом углерода.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 представляет собой один или более чем один из идентичных или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из: атома галогена, С1-4 алкокси группы, группы -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2, группы NHSO2R4, ОН группы и CN группы.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 вместе с бензольным кольцом, несущим его, представляет собой индольную группу, или бензимидазольную группу, или карбостирильную группу.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из приведенной ниже группы соединений:
-6,7-диметокси-3-{4-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
-3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-бензонитрил
-3-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
-3-{4-[4-(3-гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
-6,7-диметокси-3-[4-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он
-6,7-диметокси-3-[4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он
-3-{4-[4-(2,3-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
-3-{4-[4-(1Н-бензимидазол-4-ил-)пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
-3-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
-5-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-1Н-хинолин-2-он
-6,7-диметокси-3-{4-[4-(3-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
-3-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил-]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
N-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид
-N-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-ацетамид
-метил-(3-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-карбамат
-7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
-7-{4-[4-(2,3-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
-7-{4-[4-(3-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
-7-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
-N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил-ацетамид
-N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид
-N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-этансульфонамид
-2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты (3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-амид
-2-метоксиэтансульфоновой кислоты (3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-амид
-7-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
-3-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
-6-метокси-3-[4-(4-фенилпиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он
-6-метокси-3-{4-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
-6-метокси-3-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
-7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил-]-бутил}-6-метил-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
-7-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-3Н-бензоксазол-2-он
4-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-1,3-дигидробензимидазол-2-он.
-6,7-диметокси-3-{4-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
-3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-бензонитрил
-3-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
-3-{4-[4-(3-гидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
-6,7-диметокси-3-[4-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он
-6,7-диметокси-3-[4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он
-3-{4-[4-(2,3-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
-3-{4-[4-(1Н-бензимидазол-4-ил-)пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
-3-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
-5-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-1Н-хинолин-2-он
-6,7-диметокси-3-{4-[4-(3-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
-3-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил-]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
N-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид
-N-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-ацетамид
-метил-(3-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-карбамат
-7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
-7-{4-[4-(2,3-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
-7-{4-[4-(3-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
-7-{4-[4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
-N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил-ацетамид
-N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид
-N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-этансульфонамид
-2-диметиламиноэтансульфоновой кислоты (3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-амид
-2-метоксиэтансульфоновой кислоты (3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-амид
-7-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
-3-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он
-6-метокси-3-[4-(4-фенилпиперазин-1-ил)-бутил]-хромен-4-он
-6-метокси-3-{4-[4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
-6-метокси-3-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-хромен-4-он
-7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил-]-бутил}-6-метил-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-8-он
-7-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-3Н-бензоксазол-2-он
4-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-1,3-дигидробензимидазол-2-он.
10. Способ получения соединений общей формулы 1 по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что возможно замещенное производное фенола формулы 6 получают, начиная с соединения формулы 3 (X=Cl, Br),
в условиях алкилирования в присутствии основания в растворителе и соединение формулы 6 затем подвергают взаимодействию с ДМФ (диметилформамидом), или диметилацеталем ДМФ, или ДМА (диметиламина), где значения радикалов R1, R3, А и В такие, как приведены в п. 1.
в условиях алкилирования в присутствии основания в растворителе и соединение формулы 6 затем подвергают взаимодействию с ДМФ (диметилформамидом), или диметилацеталем ДМФ, или ДМА (диметиламина), где значения радикалов R1, R3, А и В такие, как приведены в п. 1.
11. Способ получения соединений общей формулы 1 по п.10, отличающийся тем, что основание выбирают из К2СО3, Cs2CO3 или NEt3.
12. Способ получения соединений общей формулы 1 по п.10, отличающийся тем, что растворитель выбирают из ацетонитрила или метилэтилкетона.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент, для лечения неврологических или психиатрических состояний.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где неврологическое или психиатрическое состояние выбрано из неврологического или психиатрического заболевания или расстройства, или эректильной дисфункции, или зависимости от лекарств и от веществ, вызывающих привыкание.
15. Соединение по п.1 для применения в качестве лекарственного средства для лечения неврологических или психиатрических состояний, в частности для лечения неврологического или психиатрического заболевания или расстройства, или эректильной дисфункции, или зависимости от лекарств и от веществ, вызывающих привыкание.
16. Соединение по п.15 для получения лекарственного средства для лечения неврологического или психиатрического заболевания или расстройства, или эректильной дисфункции, или зависимости от лекарств и от веществ, вызывающих привыкание.
17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что неврологическое или психиатрическое заболевание или расстройство, или эректильная дисфункция, или зависимость от лекарств и от веществ, вызывающих привыкание, выбраны из группы, состоящей из: болезни Паркинсона, психоза, шизофрении, дискинезий, ассоциированных с болезнью Паркинсона, когнитивного дефицита, возможно ассоциированного с возрастом или с болезнью Альцгеймера, расстройства настроения, эссенциального тремора, тревоги, депрессии, биполярного расстройства, половой импотенции, преждевременной эякуляции, алкоголизма и никотиновой зависимости.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0955944A FR2949465B1 (fr) | 2009-09-01 | 2009-09-01 | Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
FR0955944 | 2009-09-01 | ||
US33699210P | 2010-01-29 | 2010-01-29 | |
US61/336,992 | 2010-01-29 | ||
PCT/IB2010/053895 WO2011027289A1 (en) | 2009-09-01 | 2010-08-31 | Chromone derivatives, a process for their preparation and their therapeutic applications |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012106743A RU2012106743A (ru) | 2013-10-10 |
RU2545214C2 true RU2545214C2 (ru) | 2015-03-27 |
Family
ID=41403421
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012106743/04A RU2545214C2 (ru) | 2009-09-01 | 2010-08-31 | Производные хромонов, способ их получения и их терапевтические применения |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8546402B2 (ru) |
EP (1) | EP2470520B1 (ru) |
JP (1) | JP5786229B2 (ru) |
KR (1) | KR101663635B1 (ru) |
CN (1) | CN102482251B (ru) |
AR (1) | AR078114A1 (ru) |
AU (1) | AU2010290871B2 (ru) |
BR (1) | BR112012003741B1 (ru) |
CA (1) | CA2771061C (ru) |
CL (1) | CL2012000516A1 (ru) |
CO (1) | CO6491096A2 (ru) |
DK (1) | DK2470520T3 (ru) |
ES (1) | ES2428751T3 (ru) |
FR (1) | FR2949465B1 (ru) |
GE (1) | GEP20146080B (ru) |
HK (1) | HK1170724A1 (ru) |
HR (1) | HRP20130832T1 (ru) |
IL (1) | IL217729A (ru) |
MA (1) | MA35674B1 (ru) |
MX (1) | MX2012002543A (ru) |
MY (1) | MY162345A (ru) |
NZ (1) | NZ597930A (ru) |
PL (1) | PL2470520T3 (ru) |
PT (1) | PT2470520E (ru) |
RU (1) | RU2545214C2 (ru) |
SG (1) | SG178198A1 (ru) |
SI (1) | SI2470520T1 (ru) |
TN (1) | TN2012000049A1 (ru) |
TW (1) | TWI510483B (ru) |
UA (1) | UA109260C2 (ru) |
WO (1) | WO2011027289A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201200770B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010015518A2 (de) | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim Interntional Gmbh | 4-dimethylamino-phenyl-substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
EP2857394A1 (en) | 2009-05-13 | 2015-04-08 | Gilead Pharmasset LLC | Antiviral compounds |
EP2528915B1 (en) | 2010-01-29 | 2015-10-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors |
AU2012288969B2 (en) | 2011-07-26 | 2017-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinolines and their use as medicaments |
PL2709613T5 (pl) | 2011-09-16 | 2020-12-14 | Gilead Pharmasset Llc | Metody leczenia hcv |
SG10201706949VA (en) | 2013-01-31 | 2017-09-28 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
MX2016002185A (es) | 2013-08-27 | 2016-06-06 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacion combinada de dos compuestos antivirales. |
HUE036035T2 (hu) * | 2013-12-13 | 2018-06-28 | Pf Medicament | Kromon-származék mint dopamin-D3 receptor antagonista autizmus spektrum betegség kezelésében történõ alkalmazásra |
US10842789B2 (en) | 2017-11-03 | 2020-11-24 | Pierre Fabre Medicament | Treatment of schizophrenia |
JP7268049B2 (ja) | 2018-03-08 | 2023-05-02 | インサイト・コーポレイション | PI3K-γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物 |
US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
CN112220782B (zh) * | 2020-11-11 | 2021-08-20 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 1,2,4-三甲氧基苯在防治创伤后应激障碍中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1683790A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-07-26 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | 3,4-dihydro-2-naphthamide derivatives as selective dopamine D3 ligands |
WO2008009741A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Pierre Fabre Medicament | Novel chromene and thiochromene carboxamide derivatives, methods for preparing same and therapeutic applications of same |
RU2007134584A (ru) * | 2005-02-18 | 2009-03-27 | Арпида Аг (Ch) | Новые способы получения 2н-хромена |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5089497A (en) * | 1990-09-20 | 1992-02-18 | Warner-Lambert Company | Substituted piperazines as central nervous system agents |
DE4233963A1 (de) * | 1992-10-08 | 1994-04-14 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Neue Benzopyranone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
JP2005538974A (ja) * | 2002-07-04 | 2005-12-22 | シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト | 中枢神経系の病気を治療するドーパミン−d3リガンドとして使用するためのヘテロアレーンカルボキサミド |
-
2009
- 2009-09-01 FR FR0955944A patent/FR2949465B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-08-10 TW TW099126581A patent/TWI510483B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-08-30 AR ARP100103170A patent/AR078114A1/es active IP Right Grant
- 2010-08-31 MY MYPI2012000354A patent/MY162345A/en unknown
- 2010-08-31 AU AU2010290871A patent/AU2010290871B2/en not_active Ceased
- 2010-08-31 PT PT107545949T patent/PT2470520E/pt unknown
- 2010-08-31 JP JP2012527432A patent/JP5786229B2/ja active Active
- 2010-08-31 MX MX2012002543A patent/MX2012002543A/es active IP Right Grant
- 2010-08-31 SG SG2012006870A patent/SG178198A1/en unknown
- 2010-08-31 DK DK10754594.9T patent/DK2470520T3/da active
- 2010-08-31 WO PCT/IB2010/053895 patent/WO2011027289A1/en active Application Filing
- 2010-08-31 GE GEAP201012642A patent/GEP20146080B/en unknown
- 2010-08-31 UA UAA201202432A patent/UA109260C2/ru unknown
- 2010-08-31 ES ES10754594T patent/ES2428751T3/es active Active
- 2010-08-31 EP EP10754594.9A patent/EP2470520B1/en active Active
- 2010-08-31 RU RU2012106743/04A patent/RU2545214C2/ru active
- 2010-08-31 US US13/393,542 patent/US8546402B2/en active Active
- 2010-08-31 PL PL10754594T patent/PL2470520T3/pl unknown
- 2010-08-31 KR KR1020127005385A patent/KR101663635B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-31 NZ NZ597930A patent/NZ597930A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-08-31 CN CN201080038431.7A patent/CN102482251B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-31 CA CA2771061A patent/CA2771061C/en active Active
- 2010-08-31 SI SI201030323T patent/SI2470520T1/sl unknown
- 2010-08-31 BR BR112012003741-2A patent/BR112012003741B1/pt not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-01-25 IL IL217729A patent/IL217729A/en active IP Right Grant
- 2012-01-27 CO CO12013015A patent/CO6491096A2/es active IP Right Grant
- 2012-01-31 ZA ZA2012/00770A patent/ZA201200770B/en unknown
- 2012-01-31 TN TNP2012000049A patent/TN2012000049A1/en unknown
- 2012-02-09 MA MA34616A patent/MA35674B1/fr unknown
- 2012-02-28 CL CL2012000516A patent/CL2012000516A1/es unknown
- 2012-11-02 HK HK12111043.0A patent/HK1170724A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-09-06 HR HRP20130832AT patent/HRP20130832T1/hr unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1683790A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-07-26 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | 3,4-dihydro-2-naphthamide derivatives as selective dopamine D3 ligands |
RU2007134584A (ru) * | 2005-02-18 | 2009-03-27 | Арпида Аг (Ch) | Новые способы получения 2н-хромена |
WO2008009741A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Pierre Fabre Medicament | Novel chromene and thiochromene carboxamide derivatives, methods for preparing same and therapeutic applications of same |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Bunini S et al, J.Medicinal Chemistry, 2009,v.52,no.1,p.151-169. Micheli f et al, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2008,v.18,no.8,p.821-840. * |
Hackling Anneke et al, J. Medicinal Chemistry, 2003, v/46,no.18,p.3883-3899. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2545214C2 (ru) | Производные хромонов, способ их получения и их терапевтические применения | |
Kourounakis et al. | Morpholine as a privileged structure: A review on the medicinal chemistry and pharmacological activity of morpholine containing bioactive molecules | |
Oshiro et al. | 3, 4-Dihydro-2 (1 H)-quinolinone as a novel antidepressant drug: synthesis and pharmacology of 1-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl] propyl]-3, 4-dihydro-5-methoxy-2 (1 H)-quinolinone and its derivatives | |
EA020330B1 (ru) | Хиназолиновые соединения | |
JPWO2009022731A1 (ja) | P2x4受容体拮抗剤 | |
SK12332002A3 (sk) | Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty | |
Partyka et al. | Antidepressant-and anxiolytic-like activity of 7-phenylpiperazinylalkyl-1, 3-dimethyl-purine-2, 6-dione derivatives with diversified 5-HT1A receptor functional profile | |
CA2913226A1 (en) | Dual selective pi3 delta and gamma kinase inhibitors | |
KR20010024076A (ko) | 5-HT 재흡수 억제제 및 h5-HT1B 길항제 또는 부분작용제의 배합물 | |
JP5087171B2 (ja) | 5−ヒドロキシトリプタミン−6リガンドとしての1−(アリールスルホニル)−4−(ピペラジン−1−イル)−1h−ベンズイミダゾール類 | |
JP5747910B2 (ja) | ベンゾアゼピン化合物 | |
Dhar et al. | Piperazine analogs of naphthyridine‐3‐carboxamides and indole‐2‐carboxamides: novel 5‐ht3 receptor antagonists with antidepressant‐like activity | |
Raviña et al. | Conformationally constrained butyrophenones with affinity for dopamine (D1, D2, D4) and serotonin (5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C) receptors: synthesis of aminomethylbenzo [b] furanones and their evaluation as antipsychotics | |
JP2014513109A (ja) | 新規なベンゾフラン−ピペリジン化合物 | |
JP5805215B2 (ja) | 二重活性H1逆アゴニスト/5−HT2Aアンタゴニストとしての置換[(5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−11−イル)ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパン酸化合物 | |
SK2842000A3 (en) | A COMBINATION OF A SELECTIVE 5-HT1A ANTAGONIST AND A SELECTIVEì (54) H5-HT1B ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST | |
OA17589A (en) | Dual selective PI3 delta and gamma kinase inhibitors | |
NZ611630A (en) | (1,2,4)triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases | |
CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty | |
CZ2000946A3 (cs) | Kombinace inhibitoru vychytávání 5-HT a antagonisty nebo parciárního agonisty h5-HTlB |