KR20200083978A - 정신분열병의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치료가 필요한 피험자에서 정신분열병을 치료하는 방법으로서, 선택적인 D3 길항제의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험자는 PANSS에서 다음의 핵심적인 음성 증상: 정동 둔화 (N1), 감정적 위축 (N2), 약한 라포르 (N3), 수동적 위축 (N4) 및 자발성의 결여 (N6) 중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖는, 방법에 관한 것이다. 정신분열병 치료의 성공 가능성 및/또는 효과를 이를 필요로 하는 피험자에서 개선시키는 방법도 역시 기술된다.
Description
본 발명은 치료가 필요한 피험자에서 정신분열병을 치료하는 방법으로서, 선택적인 D3 길항제의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험자는 PANSS에서 다음의 핵심적인 음성 증상 (NS): 정동 둔화 (N1), 감정적 위축 (N2), 약한 라포르 (N3), 수동적 위축 (N4) 및 자발성의 결여 (N6) 중에서 적어도 하나의 음성 증상을 중등 이상의 중증도로 갖으며, 상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 방법에 관한 것이다. 정신분열병 치료의 성공 가능성 및/또는 효과를 이를 필요로 하는 피험자에서 개선시키는 방법도 역시 기술된다.
정신분열병은 만성이 되는 중증 정신 장애이고, 종종 불구가 될 수 있다. 이것은 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 제 5 개정판, DSM-5, 2013)에 의해 다음의 5개 증상 영역: 망상, 환각 (청각적 환각이 가장 공통적임), 혼란된 생각 및 언어, 매우 혼란되거나 비정상적 운동 행위 (긴장증을 포함함) 및 감정 표현의 감소, 무의지, 실어증, 무쾌감증 및 비사회성과 함께 정동 둔마를 포함하는 음성 증상 중 하나 이상의 이상증을 특징으로 하는 정신 장애로서 정의되고, 이는 사회적 소통에서 외부적 관심의 결여를 말한다. 본 장애는 주로 기억, 실행 기능, 느린 진행 속도, 주목 및 집중이 어려운 인지 손상, 뿐만 아니라 음성 증상의 중증도와 관련되는, 유의한 사회적 또는 직업적 기능부전을 수반한다.
정신분열병을 갖는 사람들은 주요한 우울증 및 불안 장애를 포함하는 추가적인 (동반이환) 병태를 갖을 수 있으며, 생애 약물 남용의 발병율이 거의 50%이다. 장기간 무직, 가난 및 무주택과 같은 사회적 문제도 공통적이다. 정신분열병을 갖는 사람들의 평균 기대 수명은 신체 건강의 문제 증가 및 높은 자살율 (약 10%)의 결과로서 질병이 없는 사람들보다 12 내지 15년 더 낮다.
진단은 행동적 관찰 및 환자의 보고된 경험을 기초로 한다. 증상의 발병은 전형적으로 어린 아동기에, 약 0.3 내지 0.7%의 전세계적 생애 유병율로 일어난다. 정신분열병으로는 세계적으로 대략 24백만 명이 고생하고 있다. 이것은 여성보다 남성에서 1.4배 더 빈번하게 발생하고, 전형적으로 남성에서 더 조기에 나타나며, 발병의 피크 연령은 남성의 경우 20 내지 28세이고 여성의 경우 26 내지 32세이다.
정신분열병의 치료
정신분열병의 근본적인 기작은 거의 이해되지 않는다. 정신분열병의 진단을 받은 사람들은 뇌 구조 및 생화학 둘 다에서 변경을 갖는다. 특히 뇌의 중변연계 경로에서 도파민 기능이 주목되어 왔다.
정신분열병으로 고생하는 환자는 정신이완제 (neuroleptic)라는 명칭으로도 알려진 정신병 치료제 (antipsychotic)로 치료될 수 있고, 이는 정신분열병의 양성 증상을 감소시킨다. 그러나 정신병 치료제 약물이 정신분열병에서의 음성 증상 및 인지 기능 부전을 유의하게 개선하지는 못하고 있다.
정신병 치료제의 치료적 효과는 일반적으로 뇌에서 신경매개인자 도파민의 수용체 차단으로부터 유도되는 것으로 인식된다. 도파민 수용체는 D1, D2, D3, D4 및 D5로 불리는 5개의 공지된 아형이 존재한다 (Sokoloff et al. Annals New-York Academy of Sciences 1995, 757, 278-292). D2는 또한 2개의 이소형: 주요 후-시냅스 아형인 D2L (장) 및 D2S (단)인 것으로 알려져 있다.
1세대 또는 통상적인 정신병 치료제는 바람직하게 높은 친화성을 갖는 D2 수용체 차단제이다. 이들 투약이 정신분열병의 양성 증상의 개선을 생산하더라도, 이들은 종종 피라미드외 증상 (EPS) (Schotte et al., Psychopharmacology, 1996, 124, 57-73)을 포함하는 심각한 부작용을 유발하고, 이는 뇌의 선조체 부위에서 D2 수용체의 차단으로 인한다. 따라서, 이들 투약은 2세대 또는 비전형적 정신병 치료제로 대체되었고, 이는 현재 정신분열병을 위한 약학요법의 주류이다 (Sernyak et al. Psychiatr Serv. 2008, 59(5), 567-569). 이러한 새로운 제제는 세로토닌성 작용에 빈번하게 영향을 주고/거나 더 약한 도파민 D2 차단 효과를 갖으며, 정신병 치료 효능이 입증되었고, 일반적으로 통상적인 정신병 치료제보다 더 낮은 EPS 성향과 연관되어 있다 (Leucht et al. Lancet 2009, 373: 31-41). 그러나, 다수의 비전형적 정신병 치료제는 체중 증가, 대사적 증후군, 당뇨병 및 죽상형성 이상지질혈증을 포함하는, 심혈관 위험을 증가시키는 대사적 변화와 관련되어 왔다 (Newcomer, CNS Drugs. 2005, 19 (suppl 1), 1-93).
사용될 정신병 치료제는 유익, 위험 및 비용을 기초로 하여 선택된다. 약물 부류로서 전형적 또는 비전형적 정신병 치료제 중 어느 것이 더 나은지 여부는 논쟁가능하다. 둘 다는 전형적 정신병 치료제가 저용량 내지 중등 용량으로 사용될 때 동일한 탈락 및 증상 재발율을 갖는다. 양호한 반응이 40 내지 50%의 사례, 부분적 반응이 30 내지 40%의 사례, 치료 저항성 (3개 중 2개의 상이한 정신병 치료제로의 연속 6주 동안의 치료 이후에 만족한 반응의 실패)이 20 내지 30%의 환자에서 존재한다. 매우 높은 개인적 다양성이 정신분열병에서 정신병 치료제에 대한 반응으로 관찰될 수 있다. 이러한 다양성의 요인은 밝혀져야 할 것으로 남아있다.
잘 확립된 정신병 치료제 (통상적 및 비전형적 정신병 치료제)로의 치료의 제한은 개입 효과의 정신병 치료제 임상 시험 (CATIE)으로부터의 결과에서 강조되었다. 환자 중 74%가 효능의 부족, 부작용 또는 개인적 성향 때문에 18개월 이내에 초기에 처방된 제제로의 치료를 중단하였다 (Lieberman et al. N Engl J Med 2005, 353, 1209-23).
치료제 치료의 개선
약학적 치료의 개선이 많은 상이한 보충적인 접근법을 탐구함으로써 시도되었다. 대부분의 연구는 개선된 효능 및/또는 안정성 프로파일을 갖는 새로운 화합물 또는 제형물을 찾는 것을 목표로 하지만, 주어진 환자에게 가장 적응된 치료를 결정하는 것에 중점을 두는, 정밀 의약과 같은 개발된 더 많은 대안의 접근법이 존재한다.
새로운 화합물의 연구를 위한 과학적인 이론적 근거는 정신분열병에서 파괴된 도파민성 경로 활성이 피질하 과다활성 및 피질 과소활성으로 이중적이라는 가설을 기초로 한다. 이러한 양상이 주어지면, 둘 다의 부위에서 도파민성 D2 수용체를 차단하는 것에 의한 현재까지 입수가능한 정신병 치료제의 작용 기작이 정신분열병의 치료에 최적이 아님은 명백한 것으로 보인다. D2 수용체는 둘 다의 뇌 부위에 위치하고, 따라서 피질하 영역에 도파민성 과다활성을 감소시킬 때, 이들은 인지 손상 및 음성 증상을 담당할 수 있는 전전두엽 피질에서 도파민성 과소활성을 손상시킨다. 다른 한편으로, D3 수용체는 주로 피질하 부위에 존재한다. D3 수용체의 작용 중 하나는 중피질 도파민 뉴런의 활성에 미치는 음성 조절이고; 결론적으로, D3 수용체를 차단하는 것은 피질의 도파민성 작용을 정상화할 것이다. D3 수용체도 역시 피질에서 발견된다 (Clarkson et al. Journal of Neuroscience, 2017, 37 (24) 5846-5860). 이들의 기능이 아직 완전히 특성화되지 않았더라도, D3 수용체의 차단은 정신병 치료제의 치료제 효과에 필요한 것으로서 제시되어 왔다 (Schwartz et al. Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 73 (suppl. 4), S 166). 따라서, D3 수용체 기능을 선택적으로 조정하는 약학적 제제는 신경학적 부작용이 거의 없는 효과적인 정신병 치료제일 것으로 사료된다 (국제특허출원 WO1991/015513).
국제특허출원 WO2011/027289는 F17464로도 불리는 화학식 1에 해당하는 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 (실시예 21)를 개시하고 있다.
F17464는 강력한, 선택적인 도파민 D3 수용체 길항제, 뿐만 아니라 부분적 5HT1A 작동제이고, 이 점이 정신병 치료제를 위한 현재까지 허용가능한 임의의 투약과는 차별되게 한다.
F17464의 활성은 재조합 도파민성 수용체에서 이의 D2 및 D3 수용체에서의 프로파일에 대해 시험관내에서 평가되었다. 인간 재조합 도파민 D3 수용체 또는 인간 재조합 도파민 D2L 또는 D2S 수용체를 발현하는 세포를 사용한 [3H] 스피페론 결합 연구 (Cussac et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 2000, 361, 569-572)에서, 화합물은 0.17 나노몰/리터의 Ki 값으로 고친화성 도파민 D3 수용체 리간드로서 행동한다. 이것은 도파민 D2L 수용체가 71배 더 약하고 (12.1 나노몰/리터의 Ki 값), 도파민 D2S 수용체는 138 더 약한 (16.5 나노몰/리터의 Ki 값) 더 낮은 친화성을 나타낸다. F17464는 인간 재조합 도파민 D3 수용체 상의 MAP-키나제 활성 테스트를 사용하여 도파민 D3 수용체에서 이의 작동제, 부분적 작동제 또는 길항제 활성에 대해 역시 평가되었다 (Cussac et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 1025-1030). 이의 내재적 활성은 없었으며, 이것이 완전한 길항제인 점을 나타낸다.
전임상 연구에서, 이것은 정신병 치료제-유사 활성, 뿐만 아니라 인지 결핍의 여러 동물 모델에서 음성 증상에 미치는 활성 및 인지 개선을 입증하였다. 부작용은 설치류, 고양이에서 또한 건강한 대조군 피험자에서 수행된 초기 단일 및 복수 용량 연구에서도 거의 관찰되지 않았다.
건강한 피험자에서 [11C]-(+)-PHNO를 사용하여 수행된 PET-스캔 임상 연구에서, F17464는 2회의 단일 용량 수준 이후에 강하고 오래 지속되는 D3 결합율을 D2 수용체에 대한 중간 결합율과 함께 보여주었다 (Sokoloff et al. Neuropsychopharmacology, 2014, 39, S571, W153). F17464의 효능은 제 2상 연구에서 정신분열병의 급성 악화를 갖는 환자에서 바람직한 안전성 프로파일과 함께 입증되었다 (Bitter et al. 25th European congress of psychiatry, 2017, poster EPA17-2823)
이들 결과가 매우 유망적이지만, 모든 문제점이 해결되지는 않고, 구체적으로 정신분열병의 맥락에서 반응의 개인적 다양성에 대한 적절한 해답을 찾는 것이 여전히 흥미롭게 중요하다.
개인 환자의 특정한 프로파일에 따라 성공적일 대다수의 기회를 갖을 치료의 종류를 식별하는 것은 효과적이지 않은 치료 및 이들의 부작용에 대한 환자의 노출을 감소시키고, 치료에 대한 집중을 개선하고, 전반적으로는 통괄 임상 결과를 증진하는 것을 포함하는 많은 장점을 갖을 것이다 (Whitlock et al. Systematic Reviews, 2017, 6: 41).
여러 공적 및/또는 사적 연구팀이 정신병 치료제 치료에 대한 반응을 결정하는 요인을 이해하려고 작업을 한다 (예를 들면 Rabinowitz et al. JClinPsychiatry 2014, 75(4), 308-316).
그러나, 치료 반응의 결정기에 대한 이해가 부족하여, 치료 효과의 불균일성을 겨냥하는 것은 매우 어렵다. 따라서, 구체적으로 정신분열병의 치료에서 더 큰 집단과 비교하여, 주어진 치료에서 더 큰 유익을 얻는 하위집단인 "더 양호한 반응자"를 식별해야 할 실질적인 필요성이 존재한다.
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 제 4 개정판, (DSM-4 TR, 개정 교과서)
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 제 5 개정판, (DSM-5)
Mini-International Neuropsychiatric Interview, MINI 6.0
Bitter et al. 25th European congress of psychiatry, 2017, poster EPA17-2823
Clarkson et al. Journal of Neuroscience, 2017, 37 (24) 5846-5860
Cussac et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 1025-1030
Cussac et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 2000, 361, 569-572
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놀랍게도, 본 발명자는 특정한 환자의 집단이 선택적인 D3 길항제로의 치료에 대해 전체 정신분열병 집단보다 더 양호하게 반응하는 점을 검출하였다.
더욱 양호한 치료 결과가 PANSS (양성 및 음성 증상 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖는, 즉 기저선에서 4 이상의 점수에 해당하는, 환자의 하위군에서 획득되는 점을 확인하였다.
이것은 F17464로 수행된 제 Ⅱ상 임상 연구에서, 실시예 1에 의해 설명된다.
이들 결과는 NEWMEDS 데이타베이스 (Rabinowitz et al, J. Clin. Psychiatry 2014; 75(4): 308-316)로부터의 유사한 음성 증상 판정기준을 충족시키는 환자에 미치는 효과와 비교하였다. (입수가능한 PANSS 항목 점수로) 분석된 등록 비전형적 정신병 치료제 (선택적인 D3 길항제가 아님)는 동일한 종류의 결과를 전혀 나타내지 않았다.
따라서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 피험자에서 정신분열병을 치료하는 방법으로서, 선택적인 D3 길항제, 바람직하게 F17464 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험자는 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고, 상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 피험자에서 정신분열병 치료의 성공 가능성 및/또는 효과를 개선시키는 방법으로서, 선택적인 D3 길항제, 바람직하게 F17464 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험자는 PANSS에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고, 상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 염은 F16464 염산이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 본 발명의 치료의 시작 이전에 정신분열병의 급성 악화로 고생한다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 정신분열병의 급성 악화는 PANSS 총점 70 이상 내지 120 미만인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 다음의 추가적인 판정기준:
c. 최소 1년 동안 정신분열병의 잘 문서화된 진단; 및
d. 상기 치료의 시작 이전에 임상적 통괄 추적 진단의 중증도 (CGI-S) 점수 ≥ 4를 충족시킨다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 치료적 유효량은 매일 1 내지 100 mg, 바람직하게 매일 40 mg의 용량이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 치료적 유효량은 매일 한 번 1 내지 100 mg, 매일 두 번 0.5 내지 50 mg의 용량이다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 치료적 유효량은 매일 한 번 1 내지 100 mg 또는 매일 두 번 0.5 내지 50 mg, 바람직하게 매일 한 번 40 mg 또는 매일 두 번 20 mg의 고정된 용량이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 용량은 경구로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 용량은 6주 이상 동안 이를 필요로 하는 피험자에게 투여된다.
본 발명에서는 새로운 정신분열병의 치료 방법으로서, 선택적인 D3 길항제, 바람직하게 F17464의 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험자는 PANSS에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도, 즉 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는 중증도를 갖는, 방법이 제공된다.
본 발명자는 선택적인 D3 길항제로 이러한 특정한 하위집단을 치료하는 것이 치료에 더욱 양호한 반응을 달성하는 점을 발견하였다. 따라서, 선택적인 D3 길항제로의 치료를 위해 하위집단을 선별하는 것은 치료의 성공 가능성 및/또는 효과를 개선시킨다.
정의
본 발명의 맥락에서, 용어 "F17464"는 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드를 말한다.
용어 표현 "약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 독성이 없으며, 생물학적이 아니거나 달리 바람직하고, 동물 및 인간 용도에 허용가능한 약제학적 조성물의 제조에 유용한 것을 말한다.
본원에 사용된 바, 용어 "염"은 화합물의 유기 또는 무기 산 및 염기 부가염, 바람직하게 화합물의 유기 또는 무기 산 부가염을 말한다. 예로서, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산으로부터 유래한 염, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 스테아르산, 락트산과 같은 유기산으로부터 유래한 염이 언급될 수 있다.
상기에 사용된 바, 용어 "D3 도파민 수용체", "D3 수용체" 또는 "D3"은 변연계에서 주로 발현되는 도파민 수용체 아형을 말한다 (Sokoloff et al. Nature, 1990, 347, 146-151). D3 수용체는 국제특허출원 WO1991/015513에 기술되어 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 표현 "D3 길항제"는 잠재적인 D3 수용체 차단제, 다시 말하면 D3 수용체와 복합체를 형성하고, D3 수용체를 완전하게 또는 부분적으로 불활성 상태로 안정화시키는 분자를 말하고, 이는 길항제 (역 작동제 또는 중성 길항제), 부분 작동제 또는 음성 알로스테리 조정인자일 수 있다 (Luttrell et al. Methods in Molecular Biology, 2011, 756, 3-35).
본원에 사용된 바, 용어 "선택적인 D3 길항제"는 본원에 상기 정의된 바와 같이 D2 수용체 (D2S 및/또는 D2L)보다 D3 수용체에 더 큰 친화성을 갖는 D3 길항제를 말한다. 수용체에 대한 화합물의 친화성은 보통 Ki 값으로서 표현된다. 바람직하게, 비교 결합 친화성은 인간 재조합 도파민 D3, D2S 또는 D2L 수용체를 발현하는 세포를 사용하는 경쟁적 방사성 리간드 결합 연구에서 결정된다 (Newman-Tancredi et al. British Journal of Pharmacology, 2007, 151, 237-252). 보다 바람직하게, 이것은 인간 재조합 도파민 D3 수용체 또는 인간 재조합 도파민 D2L 또는 D2S 수용체를 발현하는 세포를 사용하는 [13H] 스피페론 결합 연구에서 정의된다 (Cussac et al. Naunyn-Schmiedebergㄴ's Arch Pharmacol, 2000, 361, 569-572).
본 발명에 따르면, 용어 "피험자" 또는 "환자"는 병리학으로 고생하거나 이로 고생하기에 매우 취약한 인간 또는 비인간을 말한다. 바람직하게, 환자는 인간이다.
본원에 사용된 바, 용어 "치료적 유효량"은 피험자에게 투여될 때 원하는 치료제 효과를 획득하는데 효과적인 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 질환, 장애 또는 병태 중 적어도 하나의 증상을 경감하거나, 완화시키거나, 지연시키거나, 감소시키거나, 역전시키거나, 개선시키거나, 예방하는 것을 의미하는데 사용된다. 이들은 또한 질환, 장애 또는 병태 중 적어도 하나의 증상을 종료시키고/거나, 이의 발병을 지연시키고/거나, 이의 발생 또는 악화시킬 위험성을 감소시키는 것을 의미할 수 있다.
"정신분열병"은 본원에서 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), 제 4 개정판 (DSM-4-TR)에 따라 정의된다.
정신분열병의 급성 악화는 종종 환각, 망상, 개념적 혼한, 행동적 교란 및 흥분의 특징적인 양성 증상으로 표시되는, 개화성 정신병 특징 (급성 정신병 에피소드)의 존재와 관련된다. 자살 행동과 같은 다른 비특이적 지표도 역시 고려될 수 있다. 입원 결정은 기분 혼란, 자살 시도, 약물 남용 또는 사회와 환경 문제, 환자가 자신 또는 타인에게 심각한 위협을 가할 것으로 고려되고, 자신을 간호할 수 없고, 일정한 감독이 필요하고, 외래 치료가 안전하지 않거나 효과적이지 않게 하는 일반 의학적 또는 정신병적 문제와 같은 다수의 요인을 참조한다. 본 발명의 맥락에서, "정신분열병의 급성 악화"는 환자의 입원을 요구할 수 있는 정신분열병 증상의 급박한 악화이다.
본원에 사용된 바, "잘 문서화된 진단"은 환자의 완전한 병력이 본인의 진료 파일에 기록되어, 입수가능하고 진단적 판정기준을 지원하는 사건 및 증상의 신뢰할만한 설명을 제공하는 것을 의미한다.
약어 "PANSS"는 Kay et al. Schizophrenia Bulletin, 1987, 13, 2, 261-78에 정의된 바와 같이 양성 및 음성 증후군 척도를 의미한다. 이러한 척도는 7개 지점 평가 점수 (1: 부재, 2: 최소, 3: 약간, 4: 중등, 5: 중등 내지 중증, 6: 중증, 7: 극한) 상에서 측정되는 30개 항목으로 구성된다. 30개 항목 중에서, 7개는 양성 증상 하위척도를 구성하고, 7개는 음성 증상 하위척도를, 나머지 16개는 일반 정신병리학 하위척도를 구성한다.
용어 표현 치료 "에 대한 반응" 또는 치료의 "효과" 또는 "효능"은 병리학에 따라 추천되는 효능 척도(들) 및/또는 평가(들)을 사용하는 치료의 영향의 정량적인 평가로서 정의된다. 바람직하게, 본 발명의 맥락에서, 정신분열병 치료의 효능은 치료의 시작 및 종료 사이에 PANSS 총점 및/또는 하위점수를 감소시키는 이의 효과에 의해 정의된다.
상세한 설명
본 발명은 치료를 필요로 하는 피험자에서 정신분열병을 치료하는 방법으로서, 선택적인 D3 길항제의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험자는 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고, 상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 피험자에서 정신분열병 치료의 성공 가능성 및/또는 효과를 개선시키는 방법으로서, 선택적인 D3 길항제의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피험자는 PANSS에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고, 상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 피험자에서 정신분열병의 치료에 사용되는 선택적인 D3 길항제로서, 상기 선택적인 D3 길항제의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고, 상기 피험자는 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고, 상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 선택적인 D3 길항제에 관한 것이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 선택적인 D3 길항제는 정신분열병 치료의 성공 가능성 및/또는 효과를 개선하는데 사용된다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 피험자에서 정신분열병의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 선택적인 D3 길항제로서, 상기 선택적인 D3 길항제의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고, 상기 피험자는 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고, 상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 선택적인 D3 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 피험자에서 정신분열병 치료의 성공 가능성 및/또는 효과를 개선시키는 의약의 제조에 사용되는 선택적인 D3 길항제로서, 상기 선택적인 D3 길항제의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고, 상기 피험자는 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고, 상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 선택적인 D3 길항제의 용도에 관한 것이다.
선택적인 D3 길항제
본 발명의 맥락에서, "선택적인 D3 길항제"는 D2 수용체 (D2S 및/또는 D2L)보다 D3 수용체에 더 큰 친화성을 갖는 화합물이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 선택적인 D3 길항제는 Ki 비율 D2/D3 > 1, 바람직하게 ≥ 2, 바람직하게 ≥ 5, 바람직하게 ≥ 10, 바람직하게 ≥ 20, 바람직하게 ≥ 30, 바람직하게 ≥ 40, 바람직하게 ≥ 50, 바람직하게 ≥ 60, 바람직하게 ≥ 70을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 선택적인 D3 길항제는 F17464로도 불리는 다음 화학식 1의 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
일부 바람직한 구현에에서, 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 염은 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 염산이다.
피험자
본 발명에 따른 피험자는 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고, 상기 중등 이상의 중증도는 본 발명에 따른 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 18세 이상이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 64세 이하이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 18세 내지 64세 또는 18세 또는 64세이다.
일부 구현예에서, 피험자는 정신분열병의 진단을 받는다.
일부 바람직한 구현예에서, 피험자는 본 발명에 따른 치료의 시작 이전에 최소 1년 동안 정신분열병의 진단을 받는다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, 피험자는 본 발명에 따른 치료의 시작 이전에 최소 1년 동안 정신분열병의 잘 문서화된 진단을 받는다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 잘 문서화된 진단은 정신분열병의 급성 악화의 경우 입원의 기술, 보다 구체적으로 정신분열병의 급성 악화의 경우 입원을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 본 발명에 따른 진단 및 치료의 시작 사이에 연도 당 2회 정도의 입원 횟수를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 본 발명에 따른 진단 및 치료의 시작 사이에 연도 당 적어도 1회 및 많아야 2회의 입원 횟수를 갖는다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 입원은 4일 초과의 최소 입원 기간을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 본 발명에 따른 치료의 시작 이전에 해당 연도 동안 입원 또는 정신병 치료제의 투약 변경 또는 다른 치료제 개입을 요구하였던 최대 3개의 급성 정신병 에피소드를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 본 발명에 따른 치료의 시작 이전에 정신분열병의 급성 악화로 고생한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 급성 악화는 PANSS 총점 70 이상 내지 120 이하를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 급성 악화는 다음 4개의 PANSS 양성 증상 중 적어도 2개에 관하여 적어도 4점 (중등)의 평가를 특징으로 한다: 망상, 환각 행동, 개념 혼란, 의심/학대.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 급성 악화는 임상적으로 우세한 음성 증상과 관련되지 않는다.
본원에 사용된 바, "임상적으로 우세한 음성 증상"은 음성 증상의 우세가 PANSS 음성 점수 역치와 같은 객관적 판정기준으로 사전 정의되지 않지만 의사의 임상적 판단을 기초로 하여 의사가 평가한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 급성 악화는 임상적 통괄 추적 진단의 중증도 (CGI-S) 점수 ≥ 4 (중등 또는 중증)를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 급성 악화는 본 발명에 따른 피험자의 첫 번째 급성 악화 에피소드가 아니다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 다음 중 하나 또는 다수로 본 발명에 따른 치료의 시작 이전에 고생하지 않는다:
- 분열정동 장애, 정신분열형 장애 및 기타 정신병;
- 양극성 I 및 Ⅱ 장애;
- 전반 발달 장애, 정신 지체, 섬망, 치매, 기억 손상 및 본 발명에 따른 신뢰할만한 진단과 타협할 수 있는 기타 인지 장애;
- 지연성 운동 부전 또는 만성 피라미드외 증상 (EPS), 세로토닌 증후군 또는 신경이완 악성 증후군의 병력;
- 약학적 치료를 요구하는 주요 우울증 장애;
- 본인 또는 타인을 해치거나 재산에 상당한 손해를 유발하는 임박한 위험성;
- 컬럼비아-자살 심각성 평가 척도 (CSSRS)를 기초로 한 자살 위험성
* 과거 연도에 임의의 자살 행동,
* 과거 달에 유형 4 또는 5의 자살 관념;
- 적절한 지속 기간 (적어도 4주)의 적어도 3회의 상이한 정신병 치료제 투약 주기로의 적절한 과정 및 선행의 5년 동안 적절한 용량에도 불구하고 유의한 개선의 부족 (증상의 유의한 완화 없음 및 양호한 기능의 기간 없음).
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 실시예 1의 단락 2.2에 기술된 적격성 판정기준 중 하나 또는 다수를 충족시킨다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 실시예 1의 단락 2.3에 기술된 비적격성 판정기준 중 하나 또는 다수를 충족시키지 않는다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 실시예 1의 단락 2.2에 기술된 적격성 판정기준 중 하나 또는 다수를 충족시키고, 실시예 1의 단락 2.3에 기술된 비적격성 판정기준 중 하나 또는 다수를 충족시키지 않는다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 실시예 1의 단락 2.2에 기술된 적격성 판정기준 모두를 충족시키고, 실시예 1의 단락 2.3에 기술된 비적격성 판정기준 중 어느 것도 충족시키지 않는다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 피험자는 정신분열병의 급성 악화로 고생하고, 다음의 판정기준을 본 발명에 따른 치료의 시작 이전에 충족시킨다:
a. 최소 1년 동안 정신분열병의 잘 문서화된 진단;
b. PANSS 총점 70 이상 내지 120 이하; 및
c. 임상적 통괄 추적 진단의 중증도 (CGI-S) 점수 ≥ 4.
정신분열병의 치료
바람직하게, 본 발명에 따른 정신분열병의 치료 효과는 치료의 시작 및 종료 사이에 PANSS 총점 및/또는 적어도 하나의 하위점수의 감소에 의해 평가된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 효과의 개선은 피험자가 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 음성 증상 (NS)을 임의의 중증도로 갖고, 상기 임의의 중증도는 본 발명에 따른 치료의 시작 이전에 1 이상의 점수에 해당하는 점을 제외하고는 본 명세서에 상술된 바와 같은 본 발명에 따른 피험자의 모든 특징을 충족시키는 피험자 상에서 수행된 본 발명에 따른 동일한 치료의 평균 효과와 비교하여, 치료의 시작 및 종료 사이에 PANSS 총점 및/또는 임의의 하위점수에서 ≥ 50% 추가적인 감소이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 효과의 개선은 치료의 시작 및 종료 사이에 PANSS 총점 및/또는 모든 하위점수에서 ≥ 50% 추가적인 감소이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 효과의 개선은 치료의 시작 및 종료 사이에 PANSS 총점 및/또는 임의의 하위점수에서 ≥ 100% 추가적인 감소이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "치료의 성공"은 치료의 시작 및 종료 사이에 PANSS 총점 및/또는 임의의 하위점수의 20% 이상의 유의한 감소를 말한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 성공은 치료의 시작 및 종료 사이에 PANSS 총점의 20% 이상의 유의한 감소이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 성공은 치료의 시작 및 종료 사이에 PANSS 총점 및/또는 임의의 하위점수의 30% 이상의 유의한 감소이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 성공은 치료의 시작 및 종료 사이에 PANSS 총점의 30% 이상의 유의한 감소이다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 성공은 치료의 시작 및 종료 사이에 PANSS 총점 및/또는 임의의 하위점수의 40% 이상의 유의한 감소이다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 성공은 치료의 시작 및 종료 사이에 PANSS 총점의 40% 이상의 유의한 감소이다.
용어 "성공 가능성"은 본원에 사용된 바, 치료가 본 발명에 따라 성공적인 피험자의 백분율을 말한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 성공의 가능성의 개선은 피험자가 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 음성 증상 (NS)을 임의의 중증도로 갖고, 상기 임의의 중증도는 본 발명에 따른 치료의 시작 이전에 1 이상의 점수에 해당하는 점을 제외하고는 본 명세서에 상술된 바와 같은 본 발명에 따른 피험자의 모든 특징을 충족시키는 피험자 상에서 수행된 본 발명에 따른 동일한 치료의 성공 가능성과 비교하여, 치료가 본 발명에 따라 성공적인 ≥ 5% 추가적인 피험자이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 성공 가능성의 개선은 치료가 본 발명에 따라 성공적인 ≥ 10% 추가적인 피험자이다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 성공 가능성의 개선은 치료가 본 발명에 따라 성공적인 ≥ 15% 추가적인 피험자이다.
투약 및 치료 섭생
본 발명에 따라 임의의 특정한 환자에게 투여될 선택적인 D3 길항제의 특이적 용량 수준 및 섭생은 체중, 일반 건당, 성별, 다이어트, 지속 기간, 투여 방법 및 경로, 장 흡수와 재흡수 및 배출 수준, 다른 약제와의 조합 그리고 치료될 특정한 병태의 중증도, 선행의 정신병 치료제 치료에 대한 반응의 임의의 병력 및 선행의 정신병 치료제 치료로 보고된 특정한 부작용의 병력을 포함하여, 다양한 욘인에 의존할 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 치료적 유효량은 매일 1 내지 100 mg, 바람직하게 매일 40 mg의 용량이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 치료적 유효량은 매일 한 번 1 내지 100 mg, 매일 두 번 0.5 내지 50 mg의 용량이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 치료적 유효량은 고정된 용량이다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 치료적 유효량은 매일 한 번 1 내지 100 mg 또는 매일 두 번 0.5 내지 50 mg, 바람직하게 매일 한 번 40 mg 또는 매일 두 번 20 mg의 고정된 용량이다.
당업자에 의해 결정된 바 이들 범위 및 계획을 벗어난 용량 및 섭생을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
본 발명에 따른 치료적 유효량은 피험자에게 특히 비강 또는 직장 경로를 포함하는 다양한 경로에 의해, 예로 경구로, 경피로, 신경주위로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 피험자의 일반 병태 및 연령에 의존할 것이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 용량은 경구로 투여된다.
본 발명에 따른 치료의 지속 기간도 역시 다양한 요인에 의존할 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 용량은 이를 필요로 하는 피험자에게 6주 또는 적어도 6주 동안 투여된다.
전술한 발명이 분명한 이해의 목적으로 도면 및 실시예에 의해 일부 자세하게 기술되었더라도, 본 발명의 교시에 비추어 이의 특정 변경 및 변형이 첨부된 청구항의 정신 또는 범주를 벗어나지 않고도 만들어질 수 있는 점은 당업자에게 바로 자명할 것이다.
다음의 실시예는 단지 본 발명을 설명하고, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로서 결코 참작되어서는 안된다.
도 1은 실시예 1에 상술된 F17464 임상 연구 동안 시간 경과 시 PANSS 총점값 (LOCF) [FAS] (평균/평균의 표준 오차 SEM)를 나타낸다.
도 2는 실시예 1에 상술된 F17464 임상 연구 동안 처음 지속된 PANSS 20% 반응 (LOCF) - KM 카플란-메이어 [FAS]까지의 시간을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에 상술된 F17464 임상 연구 동안 처음 지속된 PANSS 20% 반응 (LOCF) - KM 카플란-메이어 [FAS]까지의 시간을 나타낸다.
실시예
실시예 1; F17464 임상 연구 결과의 분석
N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 염산이 정신분열병의 급성 악화를 갖는 환자의 위약-조절된 연구에서 테스트되었다.
2.1 방법:
이중-블라인드, 비교군, 다초점 연구는 정신병 치료제 단일요법으로서 F17464 고정된 용량 40 mg (20 mg 2회) 또는 위약 (무작위 1:1) 둘 중 하나로 6주 동안 치료된 정신분열병의 급성 악화를 갖는 환자를 포함하였다. 일차 목표가 위약과 비교하여 F17464의 효능을 평가하는 것이었다. 일차 효능 판정기준은 기저선부터 43일째까지 완전한 분석 세트 (FAS) 상에서 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도) 총점 변화이었다.
포함 판정기준은 최소 1년 동안 정신분열병의 잘 문서화된 진단, 또한 선별검사 및 무작위 방문 사이에 PANSS 양성 하위점수의 유의한 변화가 없이 선별검사되는 ≥ 70 내지 < 120의 PANSS 총점을 특징으로 하는 최근의 급성 악화 그리고 및 임상적 통괄 추적 진단의 중증도 (CGI-S) 점수 ≥ 4를 포함하였다.
모든 환자가 연구 투약의 투여 전 해당 주 내에 선행 치료를 중단하였다.
선별검사에 이어서, 환자가 치료 3주차까지 병원에 입원하였다. 3주 또는 4주 이후에 CGI-S (임상적 통괄 추적 진단의 개선) 점수 ≥ 3을 받은 환자가 다음으로 퇴원이 허락되었고, 외래 환자로서 연구 참여를 계속할 수 있었다.
테스트된 환자의 PANSS 점수가 매주 확립되었다.
2.2 자세한 적격성 판정기준:
인구학적 및 기타 특징:
- 남성 또는 여성, 포함 연령 18 내지 64세
진단적 판정기준:
정신분열병 병력: 선별검사 방문 이전
- 정신 장애의 진단 및 통계적 매뉴얼, 제 4 개정판 - 개정 교과서 (DSM Ⅳ-TR)에 의해 DSM Ⅳ-TR와 관련된 정신분열병 및 정신병 장애를 위한 MINI 6.0 (미니-국제 신경정신과 인터뷰)을 사용하여 기술된 바 현저한 "활성기" 증상을 갖는 급성 악화를 겪는 정신분열병의 최근의 일차 진단을 받은 환자;
- 최소 1년 동안, 정신분열병의 급성 악화에 대한 첫 번째 입원과 함께 잘 문서화된 진단;
- 정신분열병의 진단 이래로, 입원의 평균 횟수가 연도 당 많아야 2회이어야 하고 (최소 입원의 지속 기간이 4일 초과이어야 함);
- 선별검사 방문 이전에 해당 연도 동안, 입원 또는 정신병 치료제의 투약 변경 또는 다른 치료제 개입을 요구하였던 최대 3개의 급성 정신병 에피소드;
- 선행의 급성 에피소드 동안 잘 시행된 치료 과정에 적절한 임상적 반응. 잘 시행된 치료 과정은 적어도 4주 동안 보통의 용량으로 정신병 치료제 치료로서 정의된다.
최근의 급성 에피소드:
- PANSS 총점 ≥ 70 내지 < 120 (선별검사 및 무작위 방문 시)를 갖는 양성 및 음성 증후군 척도의 구조화된 임상 인터뷰 (SCI-PANSS);
- 다음 4개의 PANSS 양성 증상 중 적어도 2개에 관하여 적어도 4점 (중등)의 평가: 망상, 환각 행동, 개념 혼란, 의심/학대;
- 임상적 통괄 추적 진단의 중증도 (CGI-S) 점수 ≥ 4 (중등 또는 중증);
- (효능 없음 또는 안정성 이유로 인해) 변화가 필요한 전체 중 최대 2개의 정신병 치료제로, 이러한 급성 에피소드를 위해 개시된 정신병 치료제 및/또는 지속적인 만성 정신병 치료제 치료;
- 선별검사 방문 이전에 2주 미만 동안 최근의 정신병 에피소드를 위한 입원 및/또는 치료;
- 음성 증상 하위척도 상의 점수 개선 < 20%에 해당하는 등록 (선별검사 방문) 및 포함 (무작위 방문) 사이에 PANSS 총점의 유의한 개선 없음.
검사:
- 정상적인 신체 검사 결과, 바이탈 징후 및 임상 연구실 테스트 결과 또는 연구원에 의해 임상적으로 유의하지 않은 것으로 판단된 기타 결과;
- 신체 질량 지수 (BMI) ≥ 18 내지 ≤ 35 kg/m2
윤리적/법적 고려사항:
- 정보지를 읽고 이해하고, 임의의 연구 특이적 절차의 시작 이전에 본인의 문서화된 정보 동의를 제공할 수 있는 환자;
- 연구원의 견해에서, 구체적으로 병원 센터에 입원 지속 기간 및 퇴원 이후의 치료에 순응에 관하여 연구의 제한 모두를 허용할 수 있는 환자;
- 연구 기간 동안 발생할 수 있는 모든 상호적인 사건을 보고할 수 있는 환자.
2.3 비적격성 판정기준:
병리학과의 관련
- 정신병의 첫 번째 급성 에피소드의 환자;
- 우세한 음성 증상을 갖는 최근의 정신분열 에피소드;
- 적절한 지속 기간 (적어도 4주)의 적어도 3회의 상이한 정신병 치료제 투약 주기로의 적절한 과정 및 선행의 5년 동안 적절한 용량에도 불구하고 유의한 개선의 부족 (증상의 유의한 완화 없음 및 양호한 기능의 기간 없음)으로서 정의되는 《난치성으로 알려진》환자;
- 분열정동 장애, 정신분열형 장애 및 기타 정신병 장애;
- 양극성 I 및 Ⅱ 장애;
- 전반 발달 장애, 정신 지체, 섬망, 치매, 기억 손상 및 연구자의 견해에 따른 신뢰할만한 진단과 타협할 수 있는 기타 인지 장애;
- 본 연구의 참여를 간섭하기에 충분한 중증도의 알려지거나 의심되는 경계선 또는 반사회적 성격 장애 또는 기타 DSM Ⅳ-TR 축 Ⅱ 장애;
- 지연성 운동 부전 또는 만성 피라미드외 증상 (EPS), 세로토닌 증후군 또는 신경이완 악성 증후군의 병력;
- 약학적 치료를 요구하는 주요 우울증 장애;
- 연구자에 의해 판단된 바 본인 또는 타인을 해치거나 재산에 상당한 손해를 유발하는 임박한 위험성;
- 컬럼비아-자살 심각성 평가 척도 (CSSRS)를 기초로 한 자살 위험성
* 과거 연도에 임의의 자살 행동,
* 과거 달에 유형 4 또는 5의 자살 관념.
치료와의 관련:
- 선별검사 방문 이전 6주 이내에 시작된 구조화된 정신요법 (예로, 인지 행동 요법);
- 선별검사 방문 이전 3개월 이내에 전기발작 요법;
- 선행의 전기발작 요법에 대한 반응의 부족;
- 저장 신경이완제로 지속되는 치료 (선별검사 방문 이전의 지속 기간 1회 미만의 주기일지라도);
- 선별검사 이전 4달 이내에 클로자핀으로 선행 치료 과정을 거친 환자;
- 임의의 금지된 투약, 보충물, 약초 제품 또는 "연관된 약물-약물 상호작용에 대해 금지된 동시적 치료"에 열거된, 임의의 향정신성 약물 또는 향정신 활성 또는 잠재적으로 향정신 성분을 갖는 임의의 약물을 포함하는 제품으로 동시적 치료의 요구사항;
- F17464와 동일한 화학적 부류의 다른 약물 또는 구급 투약에 대한 내성 또는 과다민감성의 병력 또는 심각한 약물 알레르기 또는 과다민감성의 병력.
의학적 병태와의 관련:
- 암 또는 신경학, 심장, 간, 대사, 신장, 혈액학, 근육, 내분비, 폐, 위창자, 피부, 성병 장애 또는 질환 또는 안전성, 결과의 해석에 영향을 줄 수 있고, 조사하는 산물의 흡수, 분배, 생체형질전환 또는 배출 및/또는 연구자의 견해에 따른 연구에서 환자의 참여에 영향을 줄 수 있는 임의의 다른 유의한 의학적 병태의 병력 또는 존재;
- 가능하게 임의의 다른 기관의 의학적 병태에 부차적인 간질 장애, 뇌졸중, 유의한 머리 손상, 중증 만성 운동 장애 또는 정신병 증상의 병력;
- 알려진 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 또는 C형 간염바이러스 감염;
- 연구자에 의해 임상적으로 유의한 것으로서 판단된 정상 또는 임의의 비정상 수준의 2× 상부 한계 < 간 효소 테스트 (AST, ALT);
- 정상 범위 (45 ≤ 심장 속도 ≤ 90 bpm, 120 ≤ PR ≤ 200 ms, QRS ≤ 110 ms, 남성의 경우 QTcF ≤ 450 ms 및 여성의 경우 ≤ 470)를 벗어나고 연구자에 의해 임상적으로 유의한 것으로서 판단된 ECG;
- 여성의 경우, 임신 또는 분만 후 기간 또는 육아모.
습관과의 관련:
- 선행의 6개월 이내에 물질 또는 알코올 남용 또는 정신분열병 및 DSM Ⅳ-TR와 관련된 정신분열병 및 정신병을 위한 MINI 6.0을 사용하여 평가된 의존성 (벤조디아제핀, 니코틴 또는 카페인 제외);
- 소변 약물 선별검사 (USD)로부터의 양성 결과.
기타:
- 환자가 가족 구성원 또는 연구소 종사자 중 한 명이고;
- 흥미로운 마찰을 빚을 수 있는 위치에 있고;
- 선행의 F17464 연구에 참여하였고;
- 최근 6개월 이내에 또 다른 임상 시험에 참여하였거나, 알려진 잔류 효과를 갖는 치료를 받았거나, 본 임상 시험과 간섭되기 쉬운 연구를 거쳤고;
- 또 다른 임상 시험에 참여하는 중이고;
- 환자가 행정적 또는 법적 의무에 의해 본인의 자유를 박탈당하거나 보호관리 중이고;
- 임상 시험의 본질, 목적 및 가능한 결론을 정신적으로 이해할 수 없거나, 피험자 본인 스스로에 이의 제한을 거절한다.
2.4 FAS 집단의 결과:
총 134명의 환자가 위약 또는 F17464으로 무작위화되었다 (각각의 시험군에서 67명 환자).
표 1에 도시된 바와 같이, 53명의 환자 (39.6%)는 완료 전에 연구 치료를 중단하였다 (F17464 시험군의 34.3% 및 위약 시험군의 44.8%). 둘 다의 시험군에서, 미완료된 치료 중단의 주요한 이유는 효능의 부족 또는 정신분열병의 악화이었다.
모든 인구학적 특징은 2개 시험군의 환자들 사이에 비슷하였다. 기저선 PANSS 총점 (평균 표준 오차 [SD])이 위약에서 90.0 (9.2)이고, F17464 시험군에서 87.9 (9.0)이었다 (전반적으로 88.9 [9.1]).
효능:
43일째까지 FAS 상의 PANSS 총점 변화의 기저선으로부터의 변화에 관한 일차 분석 (최종 관찰 수행된 향후 LOCF)은 위약 대비 F17464를 선호하는 통계적으로 유의한 차이를 보여주었다. 조정된 평균 표준 오차 (SE) 변화가 F17464의 경우 -14.7 (1.9), 위약의 경우 -8.5 (2.0)이었으며, 통계적으로 유의한 치료 효과 추정값 -6.2 (2.5)을 갖는다. 유사한 결과가 이에 따른 프로토콜 세트 상에서 획득되었다.
도 1에 도시된 바와 같이 22일째부터, F17464 시험군에서 PANSS 총점의 감소가 위약 시험군보다 통계적으로 더 높았다.
이차 판정기준 분석은 일차 분석 결과를 지지하였다.
양성 증상에 미치는 효과:
마르더 (Marder)에 의해 정의된 PANSS 양성 점수 및 양성 요인이 F17464 시험군에서 위약 시험군보다 통계적으로 유의하게 더 컸다.
반응 속도 (RR):
F17464 및 위약 시험군에서 기저선부터 치료 종료 시까지 PANSS 총점 감소:
- 20% RR: 각각 49.3% 및 32.8% (p = 0.01)
- 30% RR: 각각 27.0% 및 15.0% (p = 0.04)
처음 지속된 PANSS 20% 또는 30% 반응까지의 시간:
도 2에 도시된 바와 같이 21일째부터 42일째까지 위약 시험군과 비교하여 F17464 시험군에서 더 짧았다.
안전성:
치료-긴급한 부작용 사건 (TEAE)의 전반적인 발병율은 F17464 시험군 (70.1%)에서 위약 시험군 (61.2%)보다 약간 더 높았다. 임상적으로 관련된 간, 대사 (임상적으로 관련된 체중 증가) 또는 심혈관 장애는 전혀 없었다.
2.5 NS 하위군에 관한 결과:
포스트-호크 (post-hoc) 분석이 NS 하위군으로 명명된, PANSS에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도, 즉 기저선에서 4 이상의 점수에 해당하는 중증도를 갖는 환자를 선별하는 단계를 수행하였다.
이것은 하기 표 2에 도시되고, 연구 종료 시 (43일째) 획득된 결과를 보고한다.
둘 다의 집단이 치료 (위약 또는 F17464) 및 기저선의 점수 사이에 균일한 분포를 나타냈다 (PANSS 총점, PANSS 양성 증상, PANSS 음성 증상 및 PANSS 일반 정신병리학). 기저선에서 PANSS 양성 증상 점수가 NS 하위군과 비교하여 FAS 집단에서 동일한 반면, PANSS 음성 증상 점수는 FAS 집단과 비교하여 NS 하위군에서 더 높았다.
NS 하위군이 FAS 집단의 134명 환자 중에서 57명 환자 (42.5 %), 위약 시험군에서 28명 환자 및 F17464 시험군에서 29명을 나타낸다.
표 3에 도시된 바와 같이 43일째, 둘 다의 집단에서 위약으로 치료된 환자가 통괄적으로 동일한 진화를 보여준 반면, F17464로 치료된 환자로 NS 하위군의 경우 이들의 PANSS 점수 전부의 유의하게 더 높은 개선을 보여주었다.
이들 결과는 NEWMEDS 데이타베이스 (Rabinowitz et al, J. Clin. Psychiatry, 2014, 75(4), 308-316)로부터의 유사한 음성 증상 판정기준을 충족시키는 환자에 미치는 효과와 비교되었다. 예시된 (입수가능한 PANSS 항목 점수를 갖음) 등록된 비전형적 정신병 치료제는 동일한 종류의 결과를 전혀 나타내지 않았다.
Claims (47)
- 치료를 필요로 하는 피험자에서 정신분열병을 치료하는 방법으로서, 선택적인 D3 길항제의 치료적 유효량을 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피험자는 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고,
상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 선택적인 D3 길항제는 다음 화학식 1의 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
.
- 제 2항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 염산인, 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 피험자는 상기 치료의 시작 이전에 정신분열병의 급성 악화로 고생하는, 방법. - 제 4항에 있어서,
상기 급성 악화는 PANSS 총점 ≥70 내지 ＜120인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 5항에 있어서,
상기 피험자는 다음의 추가적인 판정기준:
c. 최소 1년 동안 정신분열병의 잘 문서화된 진단; 및
d. 상기 치료의 시작 이전에 임상적 통괄 추적 진단의 중증도 (CGI-S) 점수 ≥ 4
를 충족시키는, 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 치료적 유효량은 매일 한 번 1 내지 100 mg 또는 매일 두 번 0.5 내지 50 mg의 용량인, 방법. - 제 7항에 있어서,
상기 치료적 유효량은 매일 한 번 40 mg 또는 매일 두 번 20 mg의 고정된 용량인, 방법. - 제 7항에 있어서,
상기 용량은 경구로 투여되는, 방법. - 제 7항에 있어서,
상기 용량은 6주 이상 동안 이를 필요로 하는 피험자에게 투여되는, 방법. - 치료를 필요로 하는 피험자에서 정신분열병 치료의 성공 가능성 및/또는 효과를 개선시키는 방법으로서, 선택적인 D3 길항제의 치료적 유효량을 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피험자는 PANSS에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고,
상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 방법. - 제 11항에 있어서,
상기 선택적인 D3 길항제는 다음 화학식 1의 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
.
- 제 12항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 염산인, 방법. - 제 11항에 있어서,
상기 피험자는 상기 치료의 시작 이전에 정신분열병의 급성 악화로 고생하는, 방법. - 제 14항에 있어서,
상기 급성 악화는 PANSS 총점 ≥70 내지 ＜120인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 15항에 있어서,
상기 피험자는 다음의 추가적인 판정기준:
c. 최소 1년 동안 정신분열병의 잘 문서화된 진단; 및
d. 상기 치료의 시작 이전에 임상적 통괄 추적 진단의 중증도 (CGI-S) 점수 ≥ 4
를 충족시키는, 방법. - 제 11항에 있어서,
상기 치료적 유효량은 매일 한 번 1 내지 100 mg 또는 매일 두 번 0.5 내지 50 mg의 용량인, 방법. - 제 17항에 있어서,
상기 치료적 유효량은 매일 한 번 40 mg 또는 매일 두 번 20 mg의 고정된 용량인, 방법. - 제 17항에 있어서,
상기 용량은 경구로 투여되는, 방법. - 제 17항에 있어서,
상기 용량은 6주 이상 동안 이를 필요로 하는 피험자에게 투여되는, 방법. - 치료를 필요로 하는 피험자에서 정신분열병의 치료에 사용되는 선택적인 D3 길항제로서, 상기 선택적인 D3 길항제의 치료적 유효량을 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고,
상기 피험자는 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고,
상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 선택적인 D3 길항제. - 제 21항에 있어서,
상기 선택적인 D3 길항제는 다음 화학식 1의 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 선택적인 D3 길항제:
.
- 제 22항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 염산인, 선택적인 D3 길항제. - 제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험자는 상기 치료의 시작 이전에 정신분열병의 급성 악화로 고생하는, 선택적인 D3 길항제. - 제 24항에 있어서,
상기 급성 악화는 PANSS 총점 ≥70 내지 ＜120인 것을 특징으로 하는, 선택적인 D3 길항제. - 제 25항에 있어서,
상기 피험자는 다음의 추가적인 판정기준:
c. 최소 1년 동안 정신분열병의 잘 문서화된 진단; 및
d. 상기 치료의 시작 이전에 임상적 통괄 추적 진단의 중증도 (CGI-S) 점수 ≥ 4
를 충족시키는, 선택적인 D3 길항제. - 제 21항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료적 유효량은 매일 한 번 1 내지 100 mg 또는 매일 두 번 0.5 내지 50 mg의 용량인, 선택적인 D3 길항제. - 제 27항에 있어서,
상기 치료적 유효량은 매일 한 번 40 mg 또는 매일 두 번 20 mg의 고정된 용량인, 선택적인 D3 길항제. - 제 27항 또는 제 28항에 있어서,
상기 용량은 경구로 투여되는, 선택적인 D3 길항제. - 제 27항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용량은 6주 이상 동안 이를 필요로 하는 피험자에게 투여되는, 선택적인 D3 길항제. - 제 21항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서,
정신분열병 치료의 성공 가능성 및/또는 효과를 개선시키는데 사용되는, 선택적인 D3 길항제. - 치료를 필요로 하는 피험자에서 정신분열병의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 선택적인 D3 길항제로서, 상기 선택적인 D3 길항제의 치료적 유효량을 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고,
상기 피험자는 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고,
상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 선택적인 D3 길항제. - 제 32항에 있어서,
상기 선택적인 D3 길항제는 다음 화학식 1의 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 또는 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 염산과 같은 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 선택적인 D3 길항제:
.
- 제 32항 또는 제 33항에 있어서,
상기 피험자는 상기 치료의 시작 이전에 정신분열병의 급성 악화로 고생하는, 선택적인 D3 길항제. - 제 34항에 있어서,
상기 급성 악화는 PANSS 총점 ≥70 내지 ＜120인 것을 특징으로 하는, 선택적인 D3 길항제. - 제 35항에 있어서,
상기 피험자는 다음의 추가적인 판정기준:
c. 최소 1년 동안 정신분열병의 잘 문서화된 진단; 및
d. 상기 치료의 시작 이전에 임상적 통괄 추적 진단의 중증도 (CGI-S) 점수 ≥ 4
를 충족시키는, 선택적인 D3 길항제. - 제 32항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료적 유효량은 매일 한 번 1 내지 100 mg 또는 매일 두 번 0.5 내지 50 mg의 용량, 바람직하게 매일 한 번 40 mg 또는 매일 두 번 20 mg의 고정된 용량인, 선택적인 D3 길항제. - 제 37항에 있어서,
상기 용량은 경구로 투여되는, 선택적인 D3 길항제. - 제 37항 또는 제 38항에 있어서,
상기 용량은 6주 이상 동안 이를 필요로 하는 피험자에게 투여되는, 선택적인 D3 길항제. - 치료를 필요로 하는 피험자에서 정신분열병 치료의 성공 가능성 및/또는 효과를 개선시키는 의약의 제조에 사용되는 선택적인 D3 길항제로서, 상기 선택적인 D3 길항제의 치료적 유효량을 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고,
상기 피험자는 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도)에서 다음의 핵심적인 음성 증상:
- 정동 둔화 (N1),
- 감정적 위축 (N2),
- 약한 라포르 (N3),
- 수동적 위축 (N4) 및
- 자발성의 결여 (N6),
중에서 적어도 하나의 음성 증상 (NS)을 중등 이상의 중증도로 갖고,
상기 중등 이상의 중증도는 상기 치료의 시작 이전에 4 이상의 점수에 해당하는, 선택적인 D3 길항제. - 제 40항에 있어서,
상기 선택적인 D3 길항제는 다음 화학식 1의 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 또는 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥솔로[4,5-γ]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄설폰아미드 염산과 같은 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 선택적인 D3 길항제:
.
- 제 40항 또는 제 41항에 있어서,
상기 피험자는 상기 치료의 시작 이전에 정신분열병의 급성 악화로 고생하는, 선택적인 D3 길항제. - 제 42항에 있어서,
상기 급성 악화는 PANSS 총점 ≥70 내지 ＜120인 것을 특징으로 하는, 선택적인 D3 길항제. - 제 43항에 있어서,
상기 피험자는 다음의 추가적인 판정기준:
c. 최소 1년 동안 정신분열병의 잘 문서화된 진단; 및
d. 상기 치료의 시작 이전에 임상적 통괄 추적 진단의 중증도 (CGI-S) 점수 ≥ 4
를 충족시키는, 선택적인 D3 길항제. - 제 40항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료적 유효량은 매일 한 번 1 내지 100 mg 또는 매일 두 번 0.5 내지 50 mg의 용량, 바람직하게 매일 한 번 40 mg 또는 매일 두 번 20 mg의 고정된 용량인, 선택적인 D3 길항제. - 제 45항에 있어서,
상기 용량은 경구로 투여되는, 선택적인 D3 길항제. - 제 45항 또는 제 46항에 있어서,
상기 용량은 6주 이상 동안 이를 필요로 하는 피험자에게 투여되는, 선택적인 D3 길항제.
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