JP2011511078A - ポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)のベンズオキサゾールカルボキサミド阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年2月6日に出願した米国仮出願第61/026,690号の利益を主張し、該出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
酵素ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)に関連した疾患、若しくは状態を治療し、又は予防するための、化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物、及び医薬、並びにこのような化合物を使用する方法が本明細書に記述されている。
ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)のファミリーは、およそ18のタンパク質を含み、これらは全てこれらの触媒ドメインにおいて一定レベルの相同性を示すが、これらの細胞機能は異なる(Ameらの文献、BioEssays., 26(8)882-893(2004))。PARP-1、及びPARP-2は、これらの触媒活性がDNA鎖切断の発生によって刺激されるという点で、ファミリーの独特のメンバーである。
Yは、以下なる群から選択され、
a)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され、式中、アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、(NRARB)アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換される;
b)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基;式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりである;
c)L-T基、式中Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARBからなる群から選択される;
d)1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環、式中、複素環は、1、2、又は3つのR6で任意に置換され;式中、それぞれのR6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され、かつ式中、複素環が二環式であるときは、任意の置換基(群)が、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合される;
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRCRD、及び(NRCRD)カルボニルからなる群から選択され;
それぞれのRA、RB、RC、及びRDは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及び(NRARB)アルキルからなる群から選択されるか;又はこれらの異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ。
PARPは、DNA修復を促進し、RNA転写を制御し、細胞死を媒介し、及び免疫応答を調節する際に必須の役割を有する。PARP阻害剤は、疾患の多くのモデルにおいて、特に虚血再灌流傷害、炎症性疾患、変性疾患、細胞障害性化合物の上記の有害作用からの保護、及び細胞障害性癌療法の増強のモデルにおいて有効性を示す。これらは、心筋梗塞、脳卒中(stoke)、その他の神経性外傷、臓器移植、並びに目、腎臓、腸、及び骨格筋の再灌流のモデルにおける虚血再灌流傷害の予防に効果的である。阻害剤は、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、MS及びアレルギー性脳炎などのCNS炎症、敗血症、敗血症性ショック、出血性ショック、肺線維症、及びブドウ膜炎などの炎症性疾患に効果的である。PARP阻害剤は、また糖尿病、及びパーキンソン疾患を含む変性疾患のいくつかのモデルにおいて利点を示す。PARP阻害剤は、アセトアミノフェン過剰に続く肝臓毒性、ドキソルビシン、及び白金に基づいた抗悪性腫瘍薬からの心臓、及び腎臓毒性、並びにサルファマスタードに続発性の皮膚損傷を寛解させる。種々の癌モデルにおいて、PARP阻害剤は、癌細胞のアポトーシスを増加すること、腫瘍成長を制限すること、転移を減少させること、及び腫瘍を有する動物の生存を延長することにより、放射線、及び化学療法を増強することが示されている。
Yは、以下からなる群から選択され:
a)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され、式中、アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、(NRARB)アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
b)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基;式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりであり;
c)L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARBからなる群から選択され;
d)1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環;以下からなる群から選択され:
nは、0、1、2、又は3であり;mは、0、1、2、又は3であり;pは、0、1、2、又は3であり;それぞれのR6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され、かつ式中複素環が二環式であるときは、任意の置換基(群)は、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合され;R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;R8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル-C2-C6アルキル;からなる群から選択され、かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
Yは、以下からなる群から選択され:
a)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択さら、式中、アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、(NRARB)アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
b)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基;式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりであり;
c)L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB からなる群から選択され
d)1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環;以下からなる群から選択され:
nは、0、1、2、又は3であり;mは、0、1、2、又は3であり;pは、0、1、2、又は3であり;それぞれのR6は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され、かつ式中、複素環が二環式であるときは、任意の置換基(群)が、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合され;R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;R8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル-C2-C6アルキルからなる群から選択され;かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
a)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルフェニルから選択され、式中アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、(NRARB)アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
b)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基;式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりであり;
c)L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARBからなる群から選択され;
d)1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環;以下からなる群から選択され:
nは、0、1、2、又は3であり;mは、0、1、2、又は3であり;pは、0、1、2、又は3であり;それぞれのR6は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され、かつ複素環が二環式であるときは、任意の置換基(群)は、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合され;R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
a)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され、かつ、アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、(NRARB)アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
b)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基;式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりであり;
c)L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARBからなる群から選択され;
d)1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環;以下からなる群から選択され:
nは、0、1、2、又は3であり;mは、0、1、2、又は3であり;pは、0、1、2、又は3であり;それぞれのR6は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され、かつ複素環が二環式であるときは、任意の置換基(群)が、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合され;R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;かつRA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-((1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-((1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-((1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-((1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-((1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-((1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-((1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-((1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-((1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-((1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(キヌクリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(キヌクリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
5-フルオロ-2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1H-インドール-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
5-フルオロ-2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
5-フルオロ-2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(アゼチジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-(2-ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-プロピルピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-ペンチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-ブチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(1-プロピルピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;及び
2-(4-(1-(2-(ジメチルアモイノ)アセチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド。
(a)化合物の有効量が対象に全身性に投与される;
(b)化合物の有効量が対象に経口投与される;
(c)化合物の有効量が対象に静脈内に投与される;
(d)化合物の有効量が吸入剤によって投与した;
(e)化合物の有効量が経鼻投与によって投与される;
(f)化合物の有効量が対象に注射によって投与される;
(g)化合物の有効量が対象に局所的に(経皮)投与される;
(h)化合物の有効量が眼の投与によって投与される;
、及び/又は
(i)化合物の有効量が対象に直腸に投与される、
さらなる実施態様である。
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門用語、及び科学用語は、属する請求された主題に属する標準的意味を有する。本明細書における用語について複数の定義がある場合、この節のものが勝る。URL、又はこのような識別子、若しくはアドレスに参照がされる場合、このような識別子が変化し、インターネットの上特定の情報は、行き来することができるが、同等の情報を、インターネットを検索することによって見つけることができることが理解される。これに対する参照により、このような情報の入手可能性、及び公共的普及を明らかになる。
本明細書に使用される用語置換されたアルキルは、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、又はアルキニル基からなる1、2、又は3つの基によって置換されたアルキルをいう。
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、標準的な合成技法、及び本明細書に記述した合成法を含む任意の合成技法を使用して合成される。具体的実施態様において、以下の合成法が利用される。
共有結合、及びこれらを産する前駆体官能基の選択された例は、「共有結合、及びその前駆体の例」の表題を付けられた表に示してある。前駆体官能基は、求電子性基、及び求核基として示してある。特定の実施態様において、有機物質上の官能基は、直接結合され、又は下記に定義したような任意の有用なスペーサー、又はリンカーを介して結合される。
表1:共有結合、及びその前駆体の例
用語「保護基」は、いくつか、又は全ての反応性部分を遮断し、及び保護基が除去されるまで、このような基を化学反応に関与することから保護する化学物質部分をいう。具体的実施態様において、一つ以上の保護基が利用される。更に具体的実施態様において、それぞれの保護基は、異なるプロセスによって除去可能である。全く異種の反応条件下で切断される保護基は、差動的除去の要求を果たす。種々の実施態様において、保護基は、酸、塩基、又は水素化分解によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、及びt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定であり、いくつかの実施態様において、水素化分解によって除去可能であるCbz基、及び塩基不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下においてカルボキシ、及びヒドロキシ反応性の部分を保護するために使用される。一部の実施態様において、カルボン酸、及びヒドロキシ反応性の部分は、限定されないが、メチル、エチル、及びアセチルなどの塩基不安定基で、t-ブチルカルバマートなどの酸不安定基で、又は酸、及び塩基の両方で安定だが、加水分解的に除去可能であるカルバマートでブロックされるアミンの存在下において、ブロックされる。
特定の実施態様において、式(I)、又は式(II)の化合物は、合成スキーム1-2に概説したように、種々の方法で調製される。それぞれのスキームにおいて、変数(例えば、R1、R2、R3、R4、及びY)は、上記で詳述したものと同じ定義に対応する。一部の実施態様において、化合物は、適切な代わりの出発材料を使用して下記の記述したものと類似の方法論を使用して合成される。
本明細書に使用される製剤、組成物、又は成分に関する用語「許容し得る」は、治療される対象の一般的な健康に対して持続的な有害な影響を有さないことを意味する。
特定の実施態様において、医薬組成物は、いかなる方法でも製剤化され、医薬品製剤に活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤、及び/又は補助剤を含む1つ以上の生理的に許容し得る担体を使用することを含む。一部の実施態様において、適当な製剤は、選択される投与経路に依存的である。種々の実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が適切な様に使用される。
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、酵素ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)によって媒介され、又は酵素ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)の阻害が疾患、若しくは状態を寛解させる疾患、又は状態の治療のための製剤、又は医薬の製造に使用される。一部の実施態様において、このような治療を必要とする対象における本明細書に記述された疾患、又は状態の任意の治療のための方法は、前記対象に対する治療上有効量の、本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬として許容し得る溶媒和物の投与を含む。
特定の例において、別の治療薬と組み合わせて本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を投与することも適切である。例えば例示のみの目的で、本明細書の化合物の1つを受けることにより、患者が経験する副作用の1つが炎症である場合、一部の実施態様において、最初の治療薬と組み合わせて抗炎症薬を投与することが適切である。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物の1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される(すなわち、それ自体で、アジュバントは、最小の治療的利益を有し得るが、別の治療薬と組み合わせでは、患者に対する全体の治療的利益が増強される)。特定の実施態様において、患者が経験する利益は、また、治療的利益を有する別の治療薬(それは、また治療計画を含む)で本明細書に記述された化合物の1つを投与することによって増加する。一部の実施態様において、治療される疾患、障害、又は状態にかかわらず、併用療法の結果として患者が経験する全体の利益は、相加的、又は相乗的である。
本明細書に記述された特定の実施態様において、癌を含む増殖性障害などのPARPを媒介した状態、又は疾患の治療のための方法は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ化、又は非ペグ化)、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金に基づいた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬物のクラス(抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又は生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、αインターフェロンなどのインターフェロン、例えばブスルファン、メルファラン、又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、例えばトレチノインなどのレチノイド、例えばイリノテカン、又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、例えばゲフィニチニブ、又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン(palonosetron)、及びドロナビノールを含むそのような治療法によって誘導される症候若しくは症状を治療する薬剤、からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる薬剤と組み合わせて、患者に対して本明細書に記述された化合物、医薬組成物、又は医薬を投与することを含む。
本明細書に記述された治療的適用に使用するための、キット、及び製品が、また本明細書に記述される。種々の実施態様において、このようなキットは、担体、パッケージ、又はバイアル、チューブ等などの1つ以上の容器を受けるために区分された容器を含み、容器(類)のそれぞれは、本明細書に記述された方法に使用される別々のエレメントの1つを含む。好ましい容器は、例えばボトル、ガラス瓶、シリンジ、及び試験管を含む。一部の実施態様において、容器は、ガラス、又はプラスチックなどの種々の材料から形成される。
相同的組換えDNA修復欠損細胞
Capab-1、又はMDA-MB-468細胞を40匹のCD-1ヌードマウスの大腿内の筋肉内に移植する。腫瘍が測定可能なサイズ(11mmの近くの脚直径)であるときに、治療を開始する。動物は、式(I)の化合物(生理食塩水中の25、又は50mg/kgの2用量)、又は生理食塩水(10mg/ml)のいずれかを1〜28日にわたって毎日腹腔内投与を受け、治療の間毎日モニターし(腫瘍測定、体重、及び臨床所見を記録する);及び最後の処置後に必要とされる。
この第2相試験の目的は、式(I)、又は(II)の化合物の副作用、及び最良の用量を研究すること、並びに局所的な進行性、若しくは転移性乳癌、又は進行性卵巣癌である患者を治療する際にどの程度うまく機能するかを決定することである
目的:一次:
A.BRCA1、又は2突然変異を発現することが示された局所的な進行性、若しくは転移性乳癌、又は進行性卵巣癌である患者における式(I)、又は(II)の化合物に対する反応速度を決定するため
B.これらの患者における式(I)、又は(II)の化合物の毒性を評価するため
二次:
A.式(I)、又は(II)の化合物で治療される患者における進行、及び全体的な生存率への時間を評価するため
B.これらの患者における式(I)、又は(II)の化合物の薬物動態を研究するため
C.BRCA1、及びの2異型接合性の患者からの末梢血リンパ球におけるポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)活性を評価するため
三次:
A.定量的ウエスタンブロット免疫アッセイを使用してPARP発現を評価するため
B.薬物輸送タンパク質であるCYP2D6、及びCYP3A5を含む遺伝薬理学的、並びにPARP酵素それ自体をコードする遺伝子における多型を調査するため
C.BRCA突然変異状態、PARP活性、及びPARP発現についての腫瘍生検試料(可能な場合)を解析するため
D.免疫組織化学的な技術を使用してDNA修復酵素状態について元の診断組織診/操作手順からのパラフィン切片(利用できるとき)を解析するため
E.DNA二重鎖切断修復経路機能について、初代細胞培養について、腹水、又は胸膜液体(利用できる場合)から得られた細胞を解析するため
(患者):資格のある対象は、男性、及び女性の18歳以上であるだろう
(基準):
・(疾患特徴):
o局所的に進行性、若しくは転移性の乳癌、又は進行卵巣癌が組織学的に確認される
o以下の基準のうちの1つを満たさなければならない:
■BRCA1、又はBRCA 2の公知の突然変異のキャリアということが証明されている
■BRCA1、又は2の突然変異キャリアの可能性が非常に高いとみなされる(Manchester基準につき≧20スコア)
o乳癌、又は卵巣癌である患者について3回未満の以前の化学療法
■卵巣癌のためのカルボプラチン-、又はシスプラチン含む化学療法から2月以上
oRECIST基準によって定義され、及びX線、CT、又はMRIによって測定される、測定可能な疾患
■骨疾患である患者は、評価のためにその他の測定可能な疾患を有さなければならない
■以前に照射を受けた病変は、測定可能な疾患のために使用することができない
o脳転移は、知られていない
oホルモン受容体状態が特定されていない
・(患者特徴):
o WHO実行状態0-1
o平均余命≧12週
o閉経期状態が特定されていない
oヘモグロビン≧9.0g/dL
o絶対好中球≧l,5OO/mm3
o血小板≧100,000/mm3
o血清ビリルビン≦正常の1.5倍の上限(ULN)
o ALT、又はAST≦2.5倍ULN(腫瘍による場合、≦5倍のULN)
o糸球体濾過速度(GFR)≧50mL/分
o妊娠、又は看護なし
o妊娠試験陰性
o妊娠可能患者は、研究療法の比較の4週前(女性)、間、6月後(男性、及び女性)に2つの高度に有効な避妊(すなわち、経口注射、若しくはインプラントホルモン不妊法、子宮内避妊器具、コンドームのバリア方法更に殺精子剤、又は外科的に無菌である)を使用しなければならない。
o治療、及び経過観察に協力できること
o活性な抑制されていない感染を含む非悪性の全身性疾患でない
oその他の同時な悪性腫瘍-適切に治療された錐状体を除く-子宮頚部の生検した上皮内癌、基底細胞、若しくは皮膚の扁平上皮癌、又は乳癌、及び卵巣悪性腫瘍がない
■前の悪性腫瘍のために潜在的に治療的な療法を受けた、5年間その疾患の証拠を有さず、かつ再発のリスクが低い状態にあると考えられる癌生存者が適任者。
o過去6月内に活性、若しくは不安定な心臓疾患、又は心筋梗塞歴がない
■心臓血管疾患徴候、又は症候を有する患者はMUGAスキャン、又は心エコーを有するべきであり、正常の組織限界以下の左室駆出率(LVEF)であるものは除外されるべきである
o研究者の意見において、患者をこの研究前のための優れた候補とその他状態がない
(以前の同時療法):
・前の放射線療法(一時的な理由を除く)、内分泌療法、免疫療法、又は化学療法(ニトロソ尿素、及びマイトマイシンCについては6週)以来少なくとも4週
・主要な胸部、及び/又は腹部手術、及び回復から少なくとも4週
・骨痛、又は皮膚病変の制御のための同時放射線療法が許されるが、研究薬物の最後の用量の5日以内ではない
・同時ビスホスホネートが許されるが、用量は安定であり、かつ治療が動員の少なくとも2週前に開始されたことを条件とする
・以前の治療(脱毛症を除く)からの未解決の毒性(CTCAE ≧等級1)
・同時の抗癌治療、又は治験薬がない
・長期のための同時テトラサイクリン系抗生物質療法がない(感染の治療については、短期間[5〜7日]が許される)
これは、用量増加試験に続く、オープンラベル多施設治験である。患者は、腫瘍タイプ(乳房対卵巣)、及び突然変異状態(BRCA 1対BRCA 2)に従って層別化される。患者は、1〜5日目に1日1回30分にわたって式(I)、又は(II)の化合物を受ける(数回の可能な投薬量のうちの1回)。治療は、疾患進行、又は容認できない毒性の非存在において12コースについて21日ごとに繰り返す。安定な、又は反応する疾患を達成する患者は、主任研究員、又は薬物開発オフィス(DDO)の裁量にて、さらなる治療のコースを受けてもよい。患者は、薬物動態学的、及び薬力学的な研究のために、周期的に血液試料収集を受ける。試料は、腫瘍マーカ(Ca 125、又はCa 15.3)測定、液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析を介した式(I)、又は(II)の化合物の血漿レベル、PARP活性、及びウエスタンブロット免疫アッセイを介したPARPタンパク質発現について解析される。本来の診断の生検からのパラフィン包埋された切片も収集し、免疫組織化学的技術を介してPARPタンパク質発現について解析する。胸膜液、及び腹水液を収集して、免疫組織化学的な技術を介してDNA DS破壊修復能力について解析してもよい。一部の患者は、腫瘍の生検を受け、試料を確証のあるPARP免疫ブロットアッセイを介してBRCA 2突然変異、並びにPARP活性について解析される。研究治療の完了後、患者は、28日間追跡される。
・CTスキャン、MRI、単純なX線、又はその他の撮像技術により臨床的、又は放射線学的に測定された腫瘍サイズを使用してRECISTに従って抗腫瘍活性の評価
・安全プロフィール。
・進行の時間、及び全体の生存率
・液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析による血漿レベル
・確証のあるアッセイを使用してエキソビボで測定したポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)活性
・定量的ウエスタンブロット免疫アッセイを使用するPARP発現
・CYP2D6、及びCYP3A5を含む薬理ゲノミクス、薬物輸送タンパク質、並びにPARP酵素それ自体をコードする遺伝子における多型
・腫瘍生検試料におけるBRCA突然変異状態、PARP活性、及びPARP発現(可能な場合)。
・元の診断の生検/手術手技(利用できる場合)からのパラフィン切片における免疫組織化学的技術を使用するDNA修復酵素状態
・初代細胞培養についての腹水液、又は胸膜液から得られる細胞におけるDNA二重鎖切断修復経路機能(利用できる場合)
略語
実施例1a:非経口的組成物
注射による投与のために適した非経口的医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物の水溶性塩をDMSOに溶解して、次いで10mLの0.9%の無菌生理食塩水と混合する。混合物を注射による投与のために適した用量単位形態に組み込む。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を750mgのデンプンと混合する。混合物を経口投与のために適した硬ゼラチンカプセルなどの経口投薬単位に組み込む。
硬ロゼンジなどの頬側送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述した化合物を、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水、及び0.42mLのミント抽出物と混合した420mgの粉糖と混合する。混合物を穏やかに混合して、型に注いで、頬側投与のために適しているロゼンジを形成する。
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、20mgの本明細書に記述された化合物を50mgのクエン酸無水物、及び100mLの0.9%の塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与のために適している噴霧器などの吸入デリバリユニットに組み込む。
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を2.5gのメチルセルロース(1500mPa)、100mgのメチルパラペン、5gのグリセリン、及び100mLの精製水と混合する。次いで、生じるゲル混合物を直腸投与のために適しているシリンジなどの直腸デリバリユニットに組み込む。
医薬品局所ゲル組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステート、及び100mLの精製アルコールUSPと混合する。次いで、生じるゲル混合物を、局所的投与のために適しているチューブなどの容器に組み込む。
医薬品眼内溶液組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合して、0.2ミクロンフィルタを使用して濾過する。次いで、生じる等張液を眼内投与のために適している点眼容器などの眼のデリバリユニットに組み込む。
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
トルエン(10mL)中の3-ヒドロキシアントラニル酸(0.153g、1mmol)の懸濁液に4-メチルベンゾイルクロライド(0.464g、3mmol)を、続いてピリジン(0.275g、3.5mmol)を室温で添加した。生じる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃まで1時間加熱した。この時間の後、反応を冷却して、酢酸エチル(50mL)、及び5%の塩酸水溶液(20mL)の混合物に注いだ。層の分離の後、有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過により溶液を得た。溶媒の除去後、残渣をキシレン(20mL)に溶解し、溶液をp-TsOH(0.4g、2.1mmol)で処理した。次いで、反応混合物を加熱して一晩還流した。この時間の後、反応を冷却して、水(100mL)に注ぎ、次いで分離した有機層を水(100mL)で洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥し、濾過して、固体に濃縮した。酢酸エチルからのこの固体の再結晶により、白色固体生成物2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(0.15g、60%収率)を与えた。MS(ESI)m/e 254[M+H]+。
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
塩化オキサリル(0.04g、0.3mmol)を、撹拌しながら、ジクロロメタン(10mL)中の2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(0.064g、0.25mmol)の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を5O℃に4時間温めて、次いで25℃まで冷却した。溶液を真空中で濃縮して、次いで28%のNH4OH(10mL)にゆっくり添加し、直ちに固体沈殿した。混合物を5O℃に温め、更に2時間撹拌した。水(20mL)を反応混合物に添加して、スラリーを25℃まで冷却した。生成物を濾過して、ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、0.44gの2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドの固体を得た(収率:69.8 %)。
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A
2-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
トルエン(10mL)中の3-ヒドロキシアントラニル酸(0.300g、1.96mmol)の懸濁液に、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマート(1.811g、5.7mmol)を、続いてピリジン(0.545g、6.92mmol)を室温で添加する。生じる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃まで1時間加熱する。この時間の後、反応を冷却して、酢酸エチル(50mL)、及び5%の塩酸水溶液(50mL)の混合物に注ぐ。層の分離の後、有機物をMgSO4上で乾燥して、濾過により、溶液を得る。溶媒の除去後、残渣をキシレン(20mL)に溶解して、溶液をp-TsOH(0.800g、4.20mmol)で処理する。次いで、反応混合物を加熱して、6時間還流する。この時間の後、反応を冷却して、水(50mL)に注ぎ、有機層を分離して、次いで水(3×50 mL)で洗浄する。有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、固体に濃縮する。溶出剤として酢酸エチル、及びヘキサンを使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、固体生成物2-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸を与える。MS(ESI)m/e 417[M+H]+。
ベンジル4-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ベンジル(メチル)カルバマート
塩化オキサリル(218mg、1.72mmol)を、撹拌しながらジクロロメタン(10mL)中の2-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)-アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(0.65g、1.57mmol)の溶液にゆっくり添加する。反応混合物を5O℃に4時間温めて、次いで25℃まで冷却する。溶液を真空中で濃縮して、次いで28%のNH4OH(6mL)にゆっくり添加する。混合物を50℃まで温めて、更に2時間撹拌する。水(50mL)を反応混合物に添加して、スラリーを25℃まで冷却する。生成物を濾過して、ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、ベンジル4-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ベンジル(メチル)カルバマートの固体を得る。MS(ESI)m/e 416[M+H]+。
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
EtOH、及びTHF(1:1容積、40mL)の混合溶媒中のベンジル4-(4-(クロロカルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ベンジル(メチル)カルバマート(0.500g、1.20mmol)の溶液を、水素(50psi)、及び炭素(10wt%、0.050g)上のパラジウムの存在下において室温で18時間水素付加する。溶媒の濾過、及び除去の後、残渣を溶出剤として酢酸エチル、及びヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。これにより、2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得る。MS(ESI)m/e 282[M+H]+。
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例4A
2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸は、実施例3Aに記述された条件を使用して、3-ヒドロキシアントラニル酸、及びベンジル2-(クロロカルボニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートから調製される。MS(ESI)m/e 381[M+H]+。
ベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートは、実施例3Bに記述された条件を使用して、2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸から調製される。MS(ESI)m/e 380[M+H]+。
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドは、実施例3Cに記述された条件を使用して、ベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートから調製される。
MS(ESI)m/e 246[M+H]+。
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A
2-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸
2-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸は、実施例3Aに記述されたものと同一の条件を使用して、3-アミノサリチル酸、及びベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートから調製される。MS(ESI)m/e 417[M+H]。
ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ベンジル(メチル)カルバマート
ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ベンジル(メチル)カルバマートは、実施例3Bに記述したものと同じ条件を使用して、2-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸から調製される。MS(ESI)m/e 416[M+H]+。
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドは、実施例3Cに記述したものと同じ条件を使用して、ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ベンジル(メチル)カルバマートから調製される。MS(ESI)m/e 282[M+H]+。
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例6A
2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸
2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸は、実施例3Aに記述したものと同一の条件を使用して、3-アミノサリチル酸、及びベンジル2-(クロロカルボニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートから調製される。MS(ESI)m/e 381[M+H]+。
ベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートは、実施例3Bに記述したものと同じ条件を使用して、2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸から調製される。MS(ESI)m/e 380[M+H]+。
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドは、実施例3Cに記述したものと同じ条件を使用して、ベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートから調製される。MS(ESI)m/e 246[M+H]+。
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例4A〜4Cに記載したとおりの実験手順に従い、ベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートをベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド(caroxamide)を作製する。
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例6A〜6C記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートをベンジル2-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(caroxamide)を作製する。
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したものと同様の実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例9に記載したとおりの実験手順に従って、(ベンジル1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例10に記述した実験手順に従って、(ベンジル1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(caroxamide)を作製する。
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル5-(クロロカルボニル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル5-(クロロカルボニル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-((1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートを(1S,5R)-ベンジル5-(クロロカルボニル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-((1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-((1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートを(1S,5R)-ベンジル5-(クロロカルボニル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-((1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-((1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートを(1R,5S)-ベンジル5-(クロロカルボニル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-((1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-((1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートを(1R,5S)-ベンジル5-(クロロカルボニル)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-((1R ,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、4-メチルベンゾイルクロライドを2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、4-メチルベンゾイルクロライドを2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボニルクロライドに、及び3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸に置き換えて、表題化合物2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル5-(クロロカルボニル)-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル5-(クロロカルボニル)-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-((1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、4-メチルベンゾイルクロライドを(1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-((1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド。
2-((1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、4-メチルベンゾイルクロライドを(1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドに、及び3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸に置き換えて、表題化合物2-((1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド。
2-((1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
表題化合物2-((1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドは、実施例27のための手順に従って、(1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドを(1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライド)に置き換えて、調製される。
2-((1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
表題化合物2-((1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール)-7-カルボキサミドは、実施例28のための手順に従って、(1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドを(1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライド)に置き換えて、調製される。
2-((1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
表題化合物2-((1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドは、実施例27のための手順に従って、(1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドを(1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、調製される。
2-((1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
表題化合物2-((1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドは、実施例28のための手順に従って、(1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドを(1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、調製される。
2-((1R,4S)-2-シクロヘキシル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
表題化合物2-((1R,4S)-2-シクロヘキシル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール)-4-カルボキサミドは、実施例27のための手順に従って、(1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドを(1R,4S)-2-シクロヘキシル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、調製される。
2-((1R,4S)-2-シクロヘキシル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
表題化合物2-((1R,4S)-2-シクロヘキシル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール)-7-カルボキサミドは、実施例28のための手順に従って、(1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドを(1R,4S)-2-シクロヘキシル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、調製される。
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を2-アミノ-6-クロロ-3-ヒドロキシベンズアミドで置き換えて、表題化合物2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドで置き換えて、表題化合物2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を2-アミノ-6-クロロ-3-ヒドロキシベンズアミドで置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドで置き換えて、表題化合物2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドを1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドを1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(キヌクリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをキヌクリジン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(キヌクリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(キヌクリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをキヌクリジン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(キヌクリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドを1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-イル)[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドを1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-2-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-2-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
実施例50
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-1-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
実施例52
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-4-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例2A〜2Bに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-3-カルボニルクロライドに置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
実施例54
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例2A〜2Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-メチルベンゾイルクロライドをオクタヒドロ-1H-キノリジン-3-カルボニルクロライドに置き換えて、3-ヒドロキシアントラニル酸を3-アミノサリチル酸で置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例3A〜3Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)ヘキサヒドロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシルに置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを作製する。
2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例5A〜5Cに記載したとおりの実験手順に従って、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマートをベンジル1-(クロロカルボニル)ヘキサヒドロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラートに置き換えて、表題化合物2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製する。
実施例57
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例58
2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例59
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例60
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例61
2-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例62
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例63
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例64
2-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例65
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例66
2-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例67
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例68
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例69
2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例70
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例71
2-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例72
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例73
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例74
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例75
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例76
2-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例77
2-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例78
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例79
2-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例80
2-(5-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例81
2-(2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例82
2-(デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例83
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例84
2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例85
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例86
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例87
2-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例88
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例89
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例90
2-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例91
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例92
2-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例93
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例94
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例95
2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例96
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例97
2-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例98
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例99
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例100
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例101
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例102
2-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例103
2-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例104
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例105
2-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例106
2-(5-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例107
2-(2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例108
2-(デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例109
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(30g、0.14mol)を数滴の硫酸を含むメタノールに溶解した。反応培地を20時間還流した。冷却した反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分けた。有機層を分離して、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過して、蒸発させ、白色固体としてメチル4-ブロモ-2-フルオロベンゾアート(20.7g、収率64%)を与えた。
2-(トリブチルスタンニル)ピリジン
THF無水物(700mL)中の2-ブロモピリジン(14.9g、93.1mmol)を窒素ガス流の下で-78℃に冷却し、ヘキサン(54mL)中のn-BuLiをそれに添加して、混合物を30分間撹拌した。塩化トリブチルスズ(29mL、108mmol)を添加して、-78℃にて2時間、及びその後-20℃にて3時間混合物を撹拌した。これを塩化アンモニウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 9/1)によって精製し、黄色の液体として2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(12g、収率34%)を与えた、LC-MS(ESI)m/z:370(M+1)+。
メチル2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾアート
2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(11.2g、30.4mmol)をトルエン(240mL)に溶解し、メチル4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(7.4g、33.4mmol)、及びテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)Pd(1.75g)をこれに添加した。混合物を水に注いで、酢酸エチルで抽出を実施し、有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル50:1〜10:1)によって精製し、メチル2-フルオロ4-(ピリジン-2-イル)ベンゾアート(2.5g、収率35%)を与えた。
2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)安息香酸
THF(12mL)、及び水の混合物中のメチル2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾアート(2.50g、11.0mmol)の溶液を水(12mL)中の水酸化リチウムモノハイドレート(0.9g、4mmol)で処理した。透明な溶液が生じるまで、メタノール(8mL)を添加した。この溶液を60℃にて一晩加熱して、有機溶媒を真空下で除去した。残留する水溶液を2N HClでpH=2に酸性化した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固体として2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)安息香酸を与えた。LC-MS(ESI)m/z:218(M+1)+。
2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾイルクロライド
塩化チオニル(20ml)を2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)安息香酸(1.91g、8.66mmol)に添加して、混合物を70℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させ、2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾイルクロライドを得た。
メチル3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート
トルエン(20ml)中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(1.42g、8.50mmol)、及びピリジン(1.0mL、8.5mmol)の溶液に、0℃にて一部に2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾイルクロライド(2.0g、8.50mmol)を添加し、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(4×100 mL)で抽出した。有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、黄色固体(1.40g、収率45%)としてメチル3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアートを得た。LC-MS(ESI)m/z:367(M+1)+。
メチル2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート(1.40g、3.8mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(1.82g、9.6mmol)をトルエン(50mL)に添加して、混合物を118℃にて2日間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル= 20/1〜10/1)によって精製した。500mgのメチル2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを固体として得た;収率38%。LC-MS(ESI)m/z:349(M+1)+。
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(500mg、1.40mmol)をメタノール(30ml)中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。固体を濾過して、メタノール、及び水酸化アンモニウムで洗浄して、真空中で乾燥させた。固体として400mgの2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、84%、収率。
2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(20ml)中の2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(380mg、1.1mmol)、及びPtO2(190mg)を45℃にて2日間25気圧の水素下で水素付加した。混合物を濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-にカルボキサミド(228mg、収率44%)を与えた。
2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(10ml)中の2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(200mg、0.44mmol)、10% Pd/C(100mg)、及びプロパナール(10ml、4mmol)の溶液を室温で2日間水素付加した。溶液を濾過して濃縮し;残渣を分取HPLCによって精製し、2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(94mg、収率43%)を与えた。
2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例112A
tert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
アセトニトリル(400mL)中の2-ピロリドン(10.82g、127mmol)の溶液にDMAP(1.53g 12.6mmol)を、続いて20mLのアセトニトリル中の33.6gのジ-tert-ブチルジカルボナート(77.1mmol)の溶液を添加した。無色の反応混合物を室温で1時間撹拌した。生じる暗い黄色の反応混合物を真空中で回転蒸発によって濃縮して、生じる油をジエチルエーテルに吸収させた。混合物を1N HClの水溶液、及び飽和鹹水水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中で回転蒸発によって濃縮し、黄色の油を得た。トリエチルアミンで洗浄したシリカゲルでの密度勾配カラムクロマトグラフィー(5:1→3:1→1:1石油エーテル:酢酸エチル)による精製により、淡黄色の半固体としてtert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(22.2g、収率94%)を得た。
tert-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-オキソブチルカルバマート
テトラヒドロフラン(95mL)中の1-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼン(26.3g、88.1mol)の溶液にイソプロピルマグネシウムクロライド(テトラヒドロフラン中の2.0Mの溶液、44mL)を0℃にて添加して、混合物を0℃にて3時間撹拌した。この溶液をテトラヒドロフラン(120mL)中の化合物2(13.5g、73.1mol)の溶液において-78℃にてカニューレ処置し、混合物を-78℃にて1時間撹拌した。溶液を外界温度に温めて、1時間攪拌した後、水でクエンチングした。塩酸(2N、80mL)を添加して、混合物を外界温度にて10分間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと鹹水との間で分けた。有機層を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、次いで濃縮し、粗生成物を得て、これをヘキサン、及びジクロロメタンから再結晶させ、白色固体(23g、収率91%)としてt-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-オキソブチルカルバマートを与えた。LC-MS(ESI)m/z:360(M+1)+。
5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
ギ酸(290mL)中のtert-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-オキソブチルカルバマート(23g、64.07mmol)の溶液を40℃にて5時間加熱した。反応混合物を冷却させ、濃縮して、残渣を酢酸エチルと水酸化ナトリウム水溶液との間で分けた。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を石油エーテル中の20〜60%の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(12.7g、収率82%)を与えた。LC-MS(ESI)m/z:242(M+1)+。
2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピロリジン
360mLのメタノール中の5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(12.7g、52.7mmol)の溶液に、0℃にてNaBH3CN(6.6g、105mmol)を添加した。生じる溶液を酢酸でpH=6に調整した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を2N HClでクエンチして、メタノールを蒸発によって除去した。残渣を水で希釈して、水相をNaOHでpH=10に調整し、酢酸エチルで抽出して、Na2SO4によって乾燥させて、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体(12.5g、収率98%)として2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピロリジンを与えた。LC-MS(ESI)m/z:244(M+1)+。
ベンジル2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピロリジン(12.5g、51.4mmol)をジオキサン(180mL)、及び水(120mL)の混合物に溶解して、外界温度にて一晩炭酸カリウム(28.4g、0.21mol)、及びベンジルクロロホルマート(9.65g、56.5mmol)で処理した。混合物を酢酸エチルと鹹水との間で分けた。有機相を濃縮して、残渣を石油エーテル中の5〜20%の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体(15.3g、収率82%)としてベンジル2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラートを与えた。LC-MS(ESI)m/z:378(M+1)+。
ベンジル2-(3-フルオロ-4-(メトキシルカルボニル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
メタノール(180mL)中のベンジル2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(15.3g、40.6mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド(1.67g、2.0mmol)、及びトリエチルアミン(8.4mL、60.9mmol)の混合物を100℃にて4時間、60psiの一酸化炭素下で撹拌した。外界温度に冷却後、混合物を濃縮して、残渣を石油エーテル中の8〜15%の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフによって精製し、無色油状物(8.71g、収率60%)としてベンジル2-(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシラートを与えた。LC-MS(ESI)m/z:358(M+1)+。
4-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸
テトラヒドロフラン(90mL)中のベンジル2-(3-フルオロ-4-(メトキシルカルボニル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(8.7g、24.4mmol)の溶液に、90mLの水(90mL)中の水酸化リチウムモノヒドキサート(monohydxate)(2.05g、48.8mmol)を添加して、透明な溶液が生じるまで、メタノール(90mL)を添加した。この混合物を外界温度にて2時間撹拌して、2N塩酸でpH=2に酸性化した。混合物を約90mLに濃縮して、水で希釈して、一晩外界温度にて静置させた。固体を濾過によって収集して、水で洗浄し、乾燥させ、4-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸(8.4g、収率98%)を与えた。LC-MS(ESI)m/z:344(M+1)+。
ベンジル2-(4-(クロロカルボニル)-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物(300mL)中の4-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸(8.4g、24.5mmol)の撹拌溶液に、0℃にて塩化チオニル(2.2mL、29.4mmol)を滴状に添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ベンジル2-(4-(クロロカルボニル)-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(8.87g)を与えた。
ベンジル2-(3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバミル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物(35mL)中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(3.4g、20.4mmol)、及びピリジンの撹拌溶液に、ジクロロメタン無水物(90mL)中のベンジル2-(4-(クロロカルボニル)-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(8.87g、24.5mmol)の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、1N HCl、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、酢酸エチルから再結晶し、白色固体(8.20g、収率68%)としてベンジル2-(3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバミル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシラートを与えた。
2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸
ポリリン酸(4g)、及び2-(3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバミル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.1g、2.23mmol)の混合物を窒素下で180℃にて0.5時間撹拌して、次いで0℃まで冷却した。水(50mL)を混合物に添加して、0℃にて水酸化ナトリウムでpH=7に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出し;液層をpH=5に調整し、水を真空下で蒸発させ、メタノールを添加して、濾過して、溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸(500mg、収率69%)を得た。LC-MS(ESI)m/z:327(M+1)+。
メチル2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸(500mg、1.53mmol)を-5℃〜O℃にてメタノール(20mL)に溶解し、塩化チオニル(0.2mL、2.40mmol)を滴状に添加した。混合物を70℃にて3時間加熱して、次いで蒸発させ、残渣をNaHCO3によってpH=9に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させ、白色固体としてメチル2-(2-フルオロ4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(200mg、収率38%)を与えた。LC-MS(ESI)m/z:341(M+1)+。
2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(200mg、1.40mmol)をメタノール(10mL)中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を濃縮して、次いで分取HPLCによって精製し、白色固体(34.6mg、収率18%)として2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート
実施例113A
3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸
水(200mL)中の3-クロロ-2-ニトロ安息香酸(40g、0.20mol)、及びKOH(160g、2.86mol)の混合物を加熱して16時間還流した。6N塩酸水溶液を混合物に添加してpH=3にし、次いで酢酸エチル(500mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸(55g)を与えた。LC-MS(ESI)m/z 184(M+1)+。
メチル3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾアート
メタノール無水物(450mL)中の3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸(51g)、及び濃H2SO4(5mL)の溶液を加熱して48時間還流した。混合物を濃縮して、メタノールを除去し、残渣を水(500mL)と酢酸エチル(800mL)との間で分けた。有機層を鹹水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル= 40:1〜5:1)によって精製し、メチル3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾアート(28g)を与えた。
メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート
酢酸エチル(300mL)中のメチル3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾアート(14g、71mmol)、及び10%のPd/C(1.4g)の懸濁液を1気圧水素においてパージして、25℃にて4時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、淡い黄色の固体としてメチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(11.5g、収率97%)を与えた。
メチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート
実施例114A
メチル5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート
クロロホルム(500mL)中のメチル2-ヒドロキシベンゾアート(152g、1.0mol)の溶液に10℃にてクロロホルム(300mL)中の臭素(172g、1.08mol)の溶液を撹拌しながら滴状に添加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(500mL)で希釈して、水(1L×3)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(500mL)、鹹水(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をメタノールから結晶し、白色固体としてメチル5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート(192g、収率83%)を与えた。
メチル5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート
0℃未満の濃H2SO4(320mL)中のメチル5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート(150g、0.65mol)の混合物に、5℃未満にて撹拌しながら、濃HNO3(69.2g、0.71mol)、及び濃H2SO4(97mL)の混合物を滴状に添加した。添加後、混合物をこの温度にて3時間撹拌した。反応混合物を粉砕氷に注ぎ、沈殿を収集して、冷水、熱いエタノールで洗浄し、乾燥させ、メチル5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート(153g、収率85%)を与えた。
メチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート
酢酸エチル(500mL)、及び水(30mL)中のメチル5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート(38.4g、0.14mol)、酢酸ナトリウム(19.63g、0.24mol)、及び10%のPd/C(3.84g)の懸濁液を1気圧の水素下で25℃にて16時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を水(500mL×2)、鹹水(300mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物を0℃にてメタノールで洗浄し、淡い黄色の固体としてメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(13.67g、収率59%)を与えた。
メチル3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾアート
実施例115A
5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸
0℃未満の濃H2SO4(30mL)中の5-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸(3.08g、19.76mmol)の混合物に、5℃未満にて撹拌しながら、濃HNO3(2.11g、21.74mmol)、及び濃H2SO4(6mL)の混合物を滴状に添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。反応混合物を粉砕氷上へ注ぎ、沈殿を収集して、次いで沈殿を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(50mL×2)、鹹水(30mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、茶色の固体として5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸(3.8g)を与えた。LC-MS(ESI)m/z 202[M+1]+。
メチル5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート
塩化チオニル(5.88g、49.4mmol)を5℃にて無水メタノール(45mL)に滴下した。混合物をこの温度にて30分間撹拌した。次いで、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸を混合物に添加して、生じる混合物を加熱して24時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(100mL×3)、鹹水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=100:1〜5:1)によって精製し、メチル5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート(3.4g、2工程について80%収率)を与えた。
メチル3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾアート
酢酸エチル(50mL)中のメチル5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート(2.3g、10.7mmol)、酢酸(2mL)、及び10%のPd/C(0.23g)の懸濁液を1気圧水素上で25℃にて4時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=100:1〜20:1)によって精製し、淡い黄色の固体としてメチル3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾアート(2.0g、収率100%)を与えた。
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例116A
2-p-トリル(tory)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
4-メチル安息香酸(0.408g、3mmol)を塩化チオニル(10mL)に溶解して、混合物を還流させながら6時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、4-メチルベンゾイルクロライドを得た。トルエン(10mL)中の3-ヒドロキシアントラニル酸(0.153g、1.0mmol)の懸濁液に、室温で4-メチルベンゾイルクロライド(0.464g、3.0mmol)、続いてピリジン(0.275g、3.5mmol)を添加した。生じる混合物を室温で30分間撹拌して、次いで80℃に1時間加熱した。混合物を冷却して、酢酸エチル(50mL)、及び5%の塩酸水溶液(20mL)の混合物に注いだ。層を分離した後、有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶液を得た。溶媒の除去後、残渣をトルエン(20mL)に溶解し、溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸(0.4g、2.1mmol)で処理した。次いで、反応混合物を加熱して一晩還流した。この時間の後、反応を冷却して、水(100mL)に注ぎ、有機層を分離し、次いで水(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、固体を得た。酢酸エチルからのこの固体の再結晶により、白色固体(0.15g、60%収率)として2-p-トリル(tory)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸を与えた。LC-MS(ESI)m/z 254[M+1]+。
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
塩化オキサリル(0.04g、0.3mmol)をジクロロメタン(10mL)中の2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(0.064g、0.25mmol)の溶液に撹拌しながらゆっくり添加した。反応混合物を50℃に4時間温めて、次いで25℃に冷却した。溶液を真空中で濃縮して、次いでゆっくりと28%のアンモニア水(10mL)を添加し、直ちに固体が沈殿した。混合物を50℃まで温めて、更に2時間撹拌した。水(20mL)を混合物に添加し、スラリーを25℃に冷却した。生成物を濾過して、ケーキを水で洗浄して、乾燥させ、固体(69.8%収率)として44mgの2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例117A
メチル4-(ブロモメチル)ベンゾアート
メチル4-メチルベンゾアート3(2,9 g、19.3mmol)を室温で、テトラクロロメタン(CCl4、20mL)に溶解した。N-ブロモスクシンイミド(NBS、3.5g、19.0mmol)、及びベンゾイルペルオキシド(BPO、0.26g、1.9mmol)を添加した。生じる混合物を還流させながら5時間撹拌して、次いで室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ガソリンエーテル:酢酸エチル=50:1〜10:1)によって精製し、メチル4-(ブロモメチル)ベンゾアート(4.3g、97%)の白色固体を得た。LC-MS(ESI)m/z 230[M+1]+。
メチル4-((メチルアミノ)メチル)ベンゾアート
メチル4-(ブロモメチル)ベンゾアートをメチルアミンエタノール溶液に溶解して、混合物を還流させながら3時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、酢酸エチルに注いで、濾過した。ケーキを乾燥させ、メチル4-((メチルアミノ)メチル)ベンゾアート(2.5g、74.4%)を得た。LC-MS(ESI)m/e 180[M+1]+。
メチル4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)ベンゾアート
メチル4-((メチルアミノ)メチル)ベンゾアートをTHF(12mL)、及び水(12mL)の混液に溶解し、次いでベンジルカルボノクロリダート(2.57g、15.0mmol)をそれに滴下した。混合物に、炭酸水素ナトリウム(1.7g、20.5mmol)を添加して、混合物室温でを一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)に注いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、メチル4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)ベンゾアート(2.3g、53.5%)を得た。LC-MS(ESI)m/z 314[M+1]+。
4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)安息香酸
メチル4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)ベンゾアートをメタノールに溶解し、次いでLiOH(0.35g、14.7mmol)を添加した。生じる混合物を室温で2日間維持した。混合物を2N塩酸水溶液でpH=1〜2に調整し、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ガソリンエーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製し、4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)安息香酸(1.25g、56.8%)の白色固体を得た、LC-MS(ESI)m/z 300[M+1]+。
2-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)安息香酸7(1.25g、4.18mmol)を塩化チオニル(10mL)に溶解して、混合物を還流させながら一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、処理することなく次の工程に使用した。トルエン(10mL)中の3-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸(0.153g、1mmol)の懸濁液に、ベンジル4-(クロロカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマート(0.636g、2mmol)を、続いてピリジン(0.275g、3.5mmol)を室温で添加した。生じる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃まで1時間加熱した。この時間の後、反応を冷却して、酢酸エチル(50mL)、及び5%の塩酸水溶液(20mL)の混合物に注いだ。層を分離した後、無水硫酸マグネシウム上で有機物を乾燥させ、濾過して、溶液を得た。溶媒の除去後、残渣をトルエン(20mL)に溶解し、溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸(0.4g 2.1mmol)で処理した。次いで、反応混合物を加熱して一晩還流した。この時間の後、反応を冷却して、水(100mL)に注ぎ、次いで有機層を分離し、水(100mL)で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、固体まで濃縮した。純粋な2-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸が、酢酸エチルからの再結晶化後に、固体として得られた(0.060g、47.4%を収率)。LC-MS(ESI)m/z 417[M+1]+。
ベンジル4-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ベンジル(メチル)カルバマート
メチルホルムアミド(10mL)中の2-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(0.060g、0.14mmol)をHOBT(0.025g、0.165mmol)、EDCI(0.035g、0.18mmol)、DIPEA(0.058g、0.45mmol)、及び塩化アンモニウム(0.008g、0.15mmol)に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、冷却して、水(10mL)に注いだ。pHを1N塩酸水溶液で3に調整した。溶液をジクロロメタン(70mL×3)で抽出した。溶液を鹹水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜10:1)によって分離し、0.045gの固体のベンジル4-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ベンジル(メチル)カルバマートを得た(収率:75.2%);LC-MS(ESI)m/z 416[M+1]+。
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
ベンジル4-(4-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ベンジル(メチル)カルバマート(0.050g、0.12mmol)をTHF(IO mL)に溶解して、10%のPd/C(5.0mg)を添加し、水素を混合物にパージして、混合物を室温で6時間維持し、次いでPd/Cを濾過して、濾液を濃縮し、2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド(0.0212g、69.6%収率)を得た。
2-(3-アミノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例118A
3-ヒドロキシ-2-(3-ニトロベンゼンアミド)安息香酸
塩化チオニル(25mL)を3-ニトロ安息香酸(3g、18mmol)に添加して、混合物を還流させながら6時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を乾燥させて、黄色の固体として3-ニトロベンゾイルクロライドを得た。3-ヒドロキシアントラニル酸(0,92 g、6.0mmol)、及びピリジン(1.45mL、18.0mmol)をトルエン(30mL)に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、上で調製した3-ニトロベンゾイルクロライド(3.34g、18mmol)を添加した。混合物を室温で30分間、次いで80℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を5%の塩酸水溶液(100mL×3)で洗浄して、濾過して、固体を水(100mL×3)で洗浄して、50℃にて真空中で乾燥させ、黄色の固体として3-ヒドロキシ-2-(3-ニトロベンゼンアミド)安息香酸(1.8g、収率100%)を得た。LC-MS(ESI)m/z 303[M+1]+。
2-(3-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
3-ヒドロキシ-2-(3-ニトロベンゼンアミド)安息香酸(1.8g、6.0mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(2g、12,0mmol)をトルエン(36mL)に添加して、混合物を還流下で10時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を水(100mL×3)で洗浄して、濾過して、固体を50℃にて真空中で乾燥させ、黄色の固体(1.42g、収率83%)として2-(3-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸を得た。LC-MS(ESI)m/z 285[M+1]+。
2-(3-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
DMF(70mL)中の2-(3-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(1.42g 5mmol)の溶液にHOBt(0.75g、5.5mmol)、NH4Cl(0.27g、5.0mmol)、DIPEA(1.94g、15.0mmol)、及びEDCI(1.15g、6.0mmol)を添加した。混合物を30℃にて17時間撹拌した。生じる混合物に水(10mL)を添加して、塩酸水溶液によりpH=3にし、次いで濾過して、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL×2)、鹹水(100mL×2)で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をTHF中で再結晶させて、黄色の固体として2-(3-ニトロフェニル)ベンゾ[d]-オキサゾール-4-カルボキサミド(700mg、収率49%)を得た。LC-MS(ESI)m/z 284[M+1]+。
2-(3-アミノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド(700 mg、2.47mmol)のメタノール(30mL)中の混合物にRaney Ni(2g)を添加した。混合物を水素でパージして、室温で5時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、メタノールで洗浄し;濾液を減圧下で蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体(265mg、収率42%)として、2-(3-アミノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。
2-(3-アセトアミドフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
ジクロロメタン(5mL)中の2-(3-アミノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.39mmol)にピリジン(34mg、0.43mmol)を添加して、次いでアセチルクロライド(32mg、0.41mmol)を0℃にて添加し、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、メタノール中で再結晶し、2-(3-アセトアミドフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド(45mg、収率38%)の白色固体を得た。
2-(3-(2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
DMF(3mL)中の2-(3-アミノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド(60mg、0.23mmol)の溶液に、HOBT(35mg、0.26mmol)、ジメチルグリシン(24mg、0.23mmol)、DIPEA(91mg、0.7mmol)、及びEDCI(54mg、0,29mmol)を添加した。混合物を30℃にて18時間撹拌した。反応混合物をプレHPLCによって精製し、2-(3-(2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド(30mg、収率37%)を得た。
2-(4-アミノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例121A
3-ヒドロキシ-2-(4-ニトロベンズアミド)安息香酸
塩化チオニル(25mL)を3-ニトロ安息香酸(3g、18.0mmol)に添加して、混合物を還流させながら6時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を与え、これを真空中で乾燥させ、4-ニトロベンゾイルクロライドの黄色の固体を得た。3-ヒドロキシアントラニル酸(0.92g、6.0mmol)、及びピリジン(1.45mL、18.0mmol)をトルエン(30mL)に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、4-ニトロベンゾイルクロライド(3.34g、18.0mmol)を添加した。混合物を室温で30分間、次いで、80℃にて2時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を5%の塩酸水溶液(100mL×3)で洗浄し、濾過して、水(100mL×3)で洗浄して、50℃にて真空中で乾燥させ、黄色の固体として3-ヒドロキシ-2-(4-ニトロベンズアミド)安息香酸(1.8g、収率100%)を得た。MS(ESI)m/z 303[M+1]+。
2-(4-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
3-ヒドロキシ-2-(4-ニトロベンズアミド)安息香酸(1.8g、6.0mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(2g、12.0mmol)をトルエン(36mL)に添加して、混合物を還流させながら17時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を水(100mL×3)で洗浄し、濾過して、50℃にて減圧下で乾燥させ、2-(4-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(1.42g、収率83%)の黄色の固体を得た。LC-MS(ESI)m/z 285[M+ 1]+。
2-(4-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
DMF(70mL)中の2-(4-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(1.42g、5mmol)の溶液に、HOBt(0.75g、5.5mmol)、NH4Cl(0.27g、5.0mmol)、DIPEA(1.94g、15.0mmol)、及びEDCI(1.15g、6.0mmol)を添加した。混合物を30℃にて18時間撹拌して、生じる混合物を水(10mL)中でパージして、塩酸水溶液(1N)によりpH=3にして、次いで濾過して、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL×2)、及び鹹水(100mL×2)で洗浄して、真空中で乾燥させ、粗生成物を得た。THF中の再結晶により、黄色の固体(800mg、収率56%)として、2-(4-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。LC-MS(ESI)m/e284[M+1]+。
2-(4-アミノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
メタノール(30mL)中の2-(4-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド(800mg、2.83mmol)の混合物に、Raney Ni(2g)を添加し、混合物を水素にパージして、室温で5時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄して、濾液を減圧下で蒸発させ、固体を得て、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体(450mg、収率63%)として、2-(4-アミノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを与えた。
2-(4-アセトアミドフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
ジクロロメタン(5mL)中の2-(4-アミノフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド(150mg、0.59mmol)の溶液に、0℃にてピリジン(51mg、0.65mmol)、及び塩化アセチル(49mg、0,62mmol)添加して、混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をメタノール中で再結晶させ、白色固体(155mg、収率89%)として、2-(4-アセトアミドフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。
2-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例123A
2-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
トルエン(10mL)中の3-ヒドロキシアントラニル酸(0. 153g、1.0mmol)の懸濁液に、4-フルオロベンゾイルクロライド(0.475g、3.0mmol)、続いてピリジン(0.275g、3.5mmol)を室温で添加した。生じる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃まで1時間加熱した。この時間の後、反応を冷却して、酢酸エチル(50mL)、及び5%の塩酸水溶液(20mL)の混合物に注いだ。層を分離した後、MgSO4上で有機物を乾燥させ、濾過して、溶液を得た。溶媒の除去後、残渣をトルエン(20mL)に溶解し、溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸(0.4g、2.1mmol)で処理した。次いで、反応混合物を加熱して一晩還流した。この時間の後、反応を冷却して、水(100mL)に注ぎ、有機層を分離して、水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮し、固体を与えた。アセテートからのこの固体の再結晶により、白い固体生成物(0.064g、収率24.9%)として、2-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸を与えた。LC-MS(ESI)m/z 258[M+1]+。
2-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(10mL)中の2-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(0.064g、0.25mmol)に、HOBT(0.043g、0.28mmol)、EDCI(0.058g、0.3mmol)、DIPEA(0.097g、0.75mmol)、及び塩化アンモニウム(0.0133g、0.25mmol)を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、冷却して、水(10mL)に注いだ。溶液を塩酸水溶液中でpH=3に酸性化した。次いで、溶液をジクロロメタン(70mL×3)で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜10:1)によって分離し、固体として0.005gの2-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た(収率:7.8%)。
2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例124A
2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
トルエン(10mL)中の3-ヒドロキシアントラニル酸(0.153g、1.0mmol)の懸濁液に、4-クロロベンゾイルクロリド(0.525g、3.0mmol)、続いてピリジン(0.275g、3.5mmol)を室温で添加した。生じる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃まで1時間加熱した。この時間の後、反応を冷却して、酢酸エチル(50mL)、及び5%の塩酸水溶液(20mL)の混合物に注いだ。層を分離した後、無水硫酸マグネシウム上で有機物を乾燥させ、濾過により、溶液を得た。溶媒の除去後、残渣をトルエン(20mL)に溶解し、溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸(0.4g、2.1mmol)で処理した。次いで、反応混合物を加熱して一晩還流した。この時間の後、反応を冷却して、水(100mL)に注ぎ、有機層を分離し、次いで水(100mL)で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、固体に濃縮した。アセテートからのこの固体の再結晶により、白い固体生成物(0.068g、24.9%を収率)として、2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸を与えた。MS(ESI)m/z 274[M+1]+。
2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(10mL)中の2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸4(0.137g、0.5mmol)をHOBT(0.085g、0.55mmol)、EDCI(0.115g、0.6mmol)、DIPEA(0.194g、1.5mmol)、及び塩化アンモニウム(0.0265g、0.5mmol)に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、冷却して、水(10mL)に注いだ。溶液を塩酸水溶液中でpH=3に酸性化した。次いで、溶液をジクロロメタン(70mL×3)で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜10:1)によって分離し、10mgの2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た(収率:14.8%)。
2-(4-ブロモフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例125A
2-(4-ブロモフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
トルエン(10mL)中の3-ヒドロキシアントラニル酸(0.153g、1.0mmol)の懸濁液に、4-ブロモベンゾイルクロライド(0.603g、3.0mmol)、続いてピリジン(0.275g、3.5mmol)を室温で添加した。生じる混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃まで1時間加熱した。この時間の後、反応を冷却して、酢酸エチル(50mL)、及び5%の塩酸水溶液(20mL)の混合物に注いだ。層を分離した後、無水硫酸マグネシウム上で有機物を乾燥させ、濾過により、溶液を得た。溶媒の除去後、残渣をトルエン(20mL)に溶解し、溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸(0.4g、2.1mmol)で処理した。次いで、反応混合物を加熱して一晩還流した。この時間の後、反応を冷却して、水(100mL)に注ぎ、有機層を分離して、水(100mL)で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、固体に濃縮した。アセテートからのこの固体の再結晶により、白色固体(0.075g、収率24%)として、2-(4-ブロモフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸を与えた。LC-MS(ESI)m/z 273[M+1]+。
2-(4-ブロモフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(10mL)中の2-(4-ブロモフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(0.075g、0.24mmol)をHOBT(0.0425g、0.28mmol)、EDCI(0.0575g 0.3mmol)、DIPEA(0.097g、0.75mmol)、及び塩化アンモニウム(0.0133g、0.25mmol)に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、冷却して、水(10mL)に注いだ。溶液を塩酸水溶液中でpH=3に酸性化した。次いで、溶液をジクロロメタン(70mL×3)で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:0〜10:1)によって分離し、固体(0.003g、収率4.15%)として2-(4-ブロモフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。LC-MS(ESl)m/z 319[M+1]+。
2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例126A
3-ヒドロキシ-2-(イソニコチンアミド)安息香酸
塩化チオニル(10mL)をイソニコチン酸(370mg、3mmol)に添加して、混合物を還流させながら6時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させ、イソニコチノイルクロライドを得た。3-ヒドロキシアントラニル酸(153mg、1,0mmol)、及びピリジン(240mg、3.0mmol)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、イソニコチノイルクロライド(420mg、3.0mmol)を添加した。混合物を室温で30分間、次いで80℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100ml×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、pE:酢酸エチル20:1〜5:1)によって精製し、固体(200mg、収率77%)として3-ヒドロキシ-2-(イソニコチンアミド)安息香酸を得た。LC-MS(ESI)m/z 259[M+1]+。
2-オキソ-2-(2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)酢酸
3-ヒドロキシ-2-(イソニコチンアミド)安息香酸(200mg、0.77mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(400mg、2.0mmol)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を還流させながら10時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮し、固体として(120mg、収率64%)、2-オキソ-2-(2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)酢酸を得た。LC-MS(ESI)m/z 241[M+1]+。
2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
DMF(15mL)中の2-オキソ-2-(2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)酢酸(120mg、0.5mmol)の溶液に、HOBt(148mg、1.1mmol)、NH4Cl(54mg、1.0mmol)、DIPEA(387mg、3.0mmol)、及びEDCI(211mg、1.1mmol)を添加した。混合物を25℃にて10時間撹拌し、水(10mL)、及び1N塩酸水溶液を混合物にpH=3まで添加して、次いで酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄し、濃縮して、真空中で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、固体(17mg、収率14%)として、2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。
2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例127A
3-ヒドロキシ-2-(ニコチンアミド)安息香酸
塩化チオニル(10mL)をニコチン酸(370mg、3mmol)に添加して、混合物を還流させながら6時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させ、ニコチノイルクロライドを得た。3-ヒドロキシアントラニル酸(153mg、1.0mmol)、及びピリジン(240mg、3.0mmol)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ニコチノイルクロライド(420mg、3.0mmol)を添加した。混合物を室温で30分間、次いで80℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル20:〜5:1)によって精製し、固体(210mg、収率81%)として3-ヒドロキシ-2-(ニコチンアミド)安息香酸を得た。LC-MS(ESI)m/z 259[M+1]+。
2-オキソ-2-(2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)酢酸
3-ヒドロキシ-2-(ニコチンアミド)安息香酸(210mg、0.81mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(400mg、2.0mmol)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を還流させながら10時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮し、固体として(135mg、収率69%)、2-オキソ-2-(2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)酢酸を得た。LC-MS(ESI)m/z 241[M+1]+。
2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
DMF(15mL)中の2-オキソ-2-(2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)酢酸(135mg、0.56mmol)の溶液に、HOBt(148mg、1.1のnimol)、NH4Cl(54mg、1.0mmol)、DIPEA(387mg、3.0mmol)、及びEDCI(211mg、1.1mmol)を添加した。混合物を25℃にて10時間撹拌した。生じる混合物に、水(10mL)、及び塩酸水溶液をpH=3まで添加して、次いで酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄し、濃縮して、真空中で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、固体(25mg、収率18%)として2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例128A
メチル2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(4.4g、26mmol)、及び4-メチル安息香酸(3.6g、26.0mmol)をポリリン酸(20g)に添加した。混合物を180℃にて2時間加熱して、次いで冷却して、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、白色固体(2.1g、30%収率)として、メチル2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS(ESI)m/z 268[M+1]+。
メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
CCl4(7mL)中のメチル2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(1g、3.74mmol)の混合物に、NBS(665mg、3.74mmol)、及びBPO(52mg、0.37mmol)を添加して、加熱して24時間還流し、次いで、溶媒を蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜50:1)によって精製し、白色固体(1.0 g、収率77%)として、メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS(ESI)m/z 346[M+1]+。
メチル2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メタノール(10mL)中のメチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(500mg、1.4mmol)に、メチルアミン溶液(4mL)を添加し、生じる混合物を室温で1時間撹拌し、次いで30℃まで30分間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させて、プレHPLCによって精製し、メチル2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(TFA塩として、90mg、収率42%)を得た。LC-MS(ESI)m/z 297[M+1]+。
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水(2mL)中のメチル2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを30℃にて17時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて、プレHPLCによって精製し、白色固体(25mg、収率33%)として2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
5-フルオロ-2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例129A
メチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾアート(340mg、1.8mmol)、及びp-トルイル酸(280mg、2.1mmol)をポリリン酸(2g)に添加した。混合物を180℃まで2時間加熱し、冷却して、水に注いで、濾過し;ケーキを水で洗浄して、50℃にて真空中で乾燥させ、5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート、及びメチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートの混合物を得た。この混合物(0.92g)を塩化チオニル(30mL)に添加して、還流させながら2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール(10mL)で希釈して、室温で10分間撹拌し;溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルに溶解して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、溶媒を除去し、黄色固体(420mg、収率80%)として、メチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS(ESI)m/z 286[M+1]+。
メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
CCl4(5mL)中のメチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(420mg、1.47mmol)に、NBS(262mg、1.47mmol)、及びBPO(69mg、0.735mmol)を添加し、生じる混合物を加熱して24時間還流し;次いで、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜50:1)によって精製し、白色固体(350mg、収率65%)としてメチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS(ESI)m/z 264[M+1]+。
メチル5-フルオロ-2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メタノール(20mL)中のメチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(350mg、0.96mmol)の溶液に、メチルアミン(6mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌して、次いで30℃まで30分間加熱して;溶媒を蒸発させて、残渣をプレHPLCによって精製し、白色固体(25mg、8%)としてメチル5-フルオロ-2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート)を得た。LC-MS(ESI)m/z 315[M+1]+。
5-フルオロ-2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水(2mL)中のメチル5-フルオロ-2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(25mg、0.06mmol)を30℃にて17時間撹拌して、溶媒を蒸発させ;残渣をプレHPLCによって精製し、白色固体(4mg、収率22%)として5-フルオロ-2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例130A
メチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ [d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メタノール(2mL)中のメチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(150mg、0.72mmol)の溶液に、ジメチルアミン溶液(0.5mL、2.88mmol)を添加して、生じる混合物を室温で17時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて、メチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート。LC-MS(ESI)m/z 311[M+1]+。
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水中のメチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(10mL)を30℃にて17時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて、プレHPLCによって精製し、白色固体(10mg)として2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例131A
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(2mL)中のメチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(250mg、0.72mmol)の混合物に、ピペラジン(186mg、2.16mmol)を添加して、生じる混合物を室温で17時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、メチル2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを与えた、LCM(ESI)m/z 352[M+1]+。
2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水(10mL)中のメチル2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを30℃にて17時間撹拌して、冷却して、濾過し;次いでケーキを水で洗浄して、減圧下で乾燥させ、白色固体(80mg、2工程につて、33%収率)として2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例132A
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-メチルベンズアミド)ベンゾアート
塩化チオニル(30mL)を1(4.5g、33mmol)に添加して、混合物を還流させながら一晩撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、3-メチルベンゾイルクロライド(3.59g)を得た。メチル-3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(3.34g 20.0mmol)、及びピリジン(2mL)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、3-メチルベンゾイルクロライド(1.54g、10mmol)を添加した。混合物を室温で30分間、次いで80℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル20:1〜5:1)によって精製し、固体(1.8g、収率63%)としてメチル2-ヒドロキシ-3-(3-メチルベンズアミド)ベンゾアートを得た。LC-MS(ESI)m/z 287[M+1]+。
メチル2-m-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-メチルベンズアミド)ベンゾアート(1.8mg、6.29mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(1.6Ig、9.4mmol)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を還流させながら10時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮し、固体として(120mg、収率64%)、メチル2-m-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS(ESI)m/z 269[M+1]+。
メチル2-(3-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-m-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(500mg、1.87mmol)、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(367mg、2.06mmol)、及びベンゾペルオキソ酸(25.81mg、0.187mmol)をトルエン(30mL)に添加して、混合物を還流させながら一晩撹拌した。生じる混合物を蒸発させ、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮し、固体(194mg、収率30%)としてメチル2-(3-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LCM(ESD m/z 347[M+1]+。
メチル2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-(3-(ブロモメチル)フェニル)[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(70mg、0.2mmol)、及びジメチルアミン(50mg、1.6mmol)をエタノール(30mL)に添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させ、メチル2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(80mg、収率76%)を得た。LC-MS(ESI)m/z 297[M+1]+。
2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(80mg、0.27mmol)、及びアンモニウム水(75.7mg、2.16mmol)をエタノール(30mL)に添加して、混合物を30℃にて1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCで精製し、2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(16mg、21%)を得た。
2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例133A
メチル2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-(3-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(70mg、0.2mmol)、及びジメチルアミン(72mg、1.6mmol)をエタノール(30mL)に添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させ、メチル2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(74mg、収率86%)を得た。LC-MS(ESI)m/z 310[M+1]+。
2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(66mg、0.18mmol)、及びアンモニウム水(50.4mg、1.44mmol)をエタノール(30mL)に添加して、混合物を30℃にて1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCで精製し、2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(12mg、収率22%)を得た。
2-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例134A
メチル2-(3-(ピロリジン-1イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-(3-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(70mg、0.2mmol)、及びピロリジン(56.8mg、0.8mmol)をエタノール(30mL)に添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させ、メチル2-(3-(ピロリジン-1−イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(81mg、収率88%)を得た。LC-MS(ESI)m/z 337[M+1]+。
2-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(56mg、0.18mmol)、及びアンモニウム水(50.4mg、1.44mmol)をエタノール(30mL)に添加して、混合物を30℃にて1時間にて撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCで精製し、2-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(14mg、収率22%)を得た。
2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例135A
メチル2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-(3-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(70mg、0.2mmol)、及びピペラジン(68.8mg、0.8mmol)をエタノール(30mL)に添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させ、メチル2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(79mg、収率91%)を得た。LC-MS(ESI)m/z 354[M+1]+。
2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(79mg、0.23mmol)、及びアンモニウム水(64.4mg、1.84mmol)をエタノール(30mL)に添加して、混合物を30℃にて1時間にて撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCで精製し、2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(12mg、収率13%)を得た。
2-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例136 A
メチル2-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-(3-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(70mg、0.2mmol)、及びN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(140.8mg、1.6mmol)をエタノール(30mL)に添加して、混合物を室温で1時間撹拌して、減圧下で蒸発させ、メチル2-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(100mg、収率85%)を得た。LC-MS(ESI)m/z 354[M+1]+。
2-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]]オキサゾール-7-カルボキシラート(100mg、0.28mmol)、及びアンモニウム水(58.8mg、1.68mmol)をエタノール(30mL)に添加して、混合物を3O℃にて1時間撹拌した。減圧蒸発、及びプレHPLCでの精製により、2-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(10.0mg、収率11%)を与えた。
2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例137A
メチル2-ヒドロキシ-3-(イソニコチンアミド)ベンゾアート
塩化チオニル(10mL)をイソニコチン酸(370mg、3mmol)に添加して、混合物を還流させながら6時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させて、イソニコチノイルクロライドを与えた。メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(167mg、1.0mmol)、及びピリジン(240mg、3.0mmol)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。イソニコチノイルクロライド(420mg、3.0mmol)を添加して、混合物を室温で30分間、次いで80℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル20:〜5:1)によって精製し、固体(210mg、収率77%)としてメチル2-ヒドロキシ-3-(イソニコチンアミド)ベンゾアートを得た。LC-MS(ESI)m/z 273[M+1]+。
メチル2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
トルエン(10ml)の溶液に、メチル2-ヒドロキシ-3-(イソニコチン(isocicotin)アミド)ベンゾアート(210mg、0.77mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(400mg、2mmol)を添加して、混合物を還流させながら10時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮し、固体(130mg、収率66%)としてメチル2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS(ESI)m/z 255[M+1]+。
2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水(15mL)中のメチル2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(130mg、0.51mmol)を25℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、固体(41mg、33%収率)として2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例138A
メチル2-ヒドロキシ-3-(ニコチンアミド)ベンゾアート
塩化チオニル(10mL)をニコチン酸(370mg、3.0mmol)に添加して、混合物を還流下で6時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させニコチノイルクロライドを得た。メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(167mg、1.0mmol)、及びピリジン(240mg、3.0mmol)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ニコチノイルクロライド(420mg、3.0mmol)を添加した。混合物を室温で30分間、次いで80℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル20:〜5:1)によって精製し、固体(215mg、収率79%)としてメチル2-ヒドロキシ-3-(ニコチンアミド)ベンゾアートを得た。LC-MS(ESI)m/z 273[M+ 1]+。
メチル2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(ニコチンアミド)ベンゾアート(215mg、0.79mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(400mg、2.0mmol)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を10時間還流させながら撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮し、固体(135mg、収率67%)としてメチル2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS(ESI)m/z 255[M+1]+。
2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水(15mL)中のメチル2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(135mg、0.53mmol)を25℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドの固体(39mg、収率31%)を得た。
2-(1H-インドール-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例139A
メチル2-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-カルボキサミド)ベンゾアート
DMF(15mL)中の1H-インドール-2-カルボン酸(965mg、1.2mmol)の溶液に、HOBt(740mg、1.1mmol)、DIPEA(1.98g、3.0mmol)、及びEDCI(1.05g、1.1mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、メチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(835mg、1mmol)を添加した。混合物を室温で10時間撹拌した。生じる混合物に、水(10mL)、及び塩酸水溶液(1N)をpΗ=3に添加し、次いで酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル20:1)によって精製し、固体(530mg、収率26%)としてメチル2-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-カルボキサミド)ベンゾアートを得た。LC-MS(ESI)m/z 296[M+1]+。
メチル2-(1H-インドール-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート)
メチル2-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-2-カルボキサミド)ベンゾアート(170mg、0.5mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(400mg、4.0mmol)をキシレン(10mL)に添加して、混合物を還流させながら10時間撹拌した。生じる混合物をジクロロメタン(100mL×4)で抽出して、濃縮した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル20:1)によって精製し、固体(70mg、収率43%)としてメチル2-(1H-インドール-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS(ESI)m/z 293[M+1]+。
2-(1H-インドール-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
アンモニウム水(10mL)中のメチル2-(1H-インドール-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(70mg、0.24mmol)を35℃にて一晩撹拌した。次いで、懸濁液を濾過して、固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル1:1)によって精製し、固体(32mg、収率51%)として2-(1H-インドール-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例140A
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸。
安息香酸(122mg、1.0mmol)、及び3-ヒドロキシアントラニル酸(153mg、1.0mmol)をPPA(1g)に添加して、混合物を180℃にて2時間撹拌した。室温に冷却後、水(50mL)を添加して、濾過し;ケーキを水で洗浄して、真空中で乾燥させ、2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸を得た。LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+。
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
DMF(15mL)中の2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸の溶液に、HOBt(148mg、1.1mmol)、NH4Cl(54mg、1.0mmol)、DIPEA(387mg、3.0mmol)、及びEDCI(211mg、1.1mmol)を添加した。混合物を25℃にて10時間撹拌した。次いで、水(10mL)、及び塩酸水溶液(1N)をpH=3まで添加して、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄し、濃縮して、真空中で乾燥させた。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体(40mg)として2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミドを得た。
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例141A
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸
安息香酸(122mg、1mmol)、及びメチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(167mg、1.0mmol)をPPA(1g)に添加して、混合物を180℃にて2時間撹拌した。室温に冷却後、水(50mL)を添加して、濾過し;固体残渣を水で洗浄して、真空中で乾燥させ、2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸を与えた。LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+。
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
DMF(15mL)中の2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸の溶液に、HOBt(148mg、1.1mmol)、NH4Cl(54mg、1.0mmol)、DIPEA(387mg、3.0mmol)、及びEDCI(211mg、1.1mmol)を添加した。混合物を25℃にて10時間撹拌した。生じる混合物に、水(10mL)、及び塩酸水溶液(1N)をpH=3まで添加し、次いで酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄し、濃縮して、真空中で乾燥させた。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体(40mg、2工程について16%収率)として2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例142A
メチル3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンズアミド)ベンゾアート
塩化チオニル(10mL)を4-メトキシ安息香酸(306mg、2.0mmol)に添加して、混合物を還流させながら3時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させ、4-メトキシベンゾイルクロライド(320mg)を得た。3-ヒドロキシアントラニル酸(167mg、1.0mmol)、及びピリジン(158mg、2.0mmol)をジクロロメタン(10mL)に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2(320mg、2.0mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜l0:1)によって精製し、固体(178mg、収率59%)としてメチル3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンズアミド)ベンゾアートを得た。LC-MS(ESI)m/z 302[M+1]+。
メチル2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラート
メチル3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンズアミド)ベンゾアート(178mg、0.66mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(400mg、2.0mmol)をトルエン(20mL)に添加して、混合物を24時間還流させながら撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル20:1〜10:1)によって精製し、メチル2-(4 メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートを得た(M+1)+。
2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
アンモニウム水(10mL)中のメチル2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラート(68mg、0.24mmol)を30℃にて一晩撹拌して、次いで濾過し、ケーキを水で洗浄して、真空中で乾燥させ、2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド(29mg、収率45%)を得た。
2-(4-メトキシフェニルベンゾ [d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例143A
メチル2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
4-メトキシ安息香酸(152mg、1.0mmol)、及びメチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(167mg、1.0mmol)をPPA(1g)に添加して、混合物を2時間180℃にて撹拌した。室温に冷却後、水(50mL)を添加して、濾過して、ケーキを水で洗浄して、真空中で乾燥させ、メチル2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]をオキサゾール-7-カルボキシラートを与えた。LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+。
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
DMF(15mL)中のメチル2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートの溶液にHOBt(148mg、1.1mmol)、NH4Cl(54mg、1.0mmol、)DIPEA(387mg、3.0mmol)、及びEDCI(21 1mg、1.1mmol)を添加した。混合物を25℃にて10時間撹拌した。生じる混合物に水(10mL)、及び塩酸水溶液(1N)をpH=3まで添加し、次いで酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄して、濃縮し、真空中で乾燥させた。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体(8mg、2工程について3%収率)として、2-4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例144A
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸
4-メチル安息香酸(275g、2mmol)、及びメチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(334mg、2mmol)をポリリン酸(2.0g)に添加した。混合物を180℃にて2時間加熱して、冷却させ、水に注いで、濾過し;ケーキを水で洗浄して、50℃にて減圧下で乾燥させ、メチル2-p-トリルベンゾ[d]をオキサゾール-4-カルボキシラート、及び2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸粉末の混合物を得た。混合物を塩化チオニル(10ml)に添加して、混合物を還流下で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(20ml)に添加して、室温にて10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解して、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、黄色の固体として2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(500mg)を得た。収率:93%。LC-MS(ESI)m/z:268(M+1)+。
メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラート
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(500mg、1.86mmol)、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(391.6mg、2.2mmol)、及びベンゾペルオキシド(27.6mg、0.2mmol)を四塩化炭素(30ml)に添加して、混合物を還流下で一晩撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=100:1〜20:1)によって精製した。固体としの276.8mgのメチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートが得られた、収率40%。LC-MS(ESI)m/z:347(M+1)+、349(M+1)+。
メチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラート
メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラート(100mg、0.29mmol)、及びジメチルアミン(26mg、0.58mmol)をエタノール(30ml)に添加して、混合物を30℃にて12時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させた。60mgのメチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートの固体が得られた、収率:44.5%。LC-MS(ESI)m/z:311(M+1)+。
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド
メチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラート(40mg、0.13mmol)、及びアンモニア水(17.2mg、0.52mmol)を添加して、混合物を30℃にて1時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCによって精製した。2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド(16mg)が得られた、収率41%。LC-MS(ESI)m/z:296(M+1)+。
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例145A
メチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸
実施例144Aに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアートをメチル3-アミノ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾアートに置き換えて、メチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸(収率:79%。LC-MS(ESI)m/z:285(M+1)+)を作製した。
メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Bに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸をメチル5-フルオロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸と、メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(収率:70%。LC-MS(ESI)m/z:365(M+1)+、367(M+3)+)を作製した。
メチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Cに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、メチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(収率:70%。LC-MS(ESI)m/z:365(M+1)+)を作製した。
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例144Dに記載したとおりの実験手順を続いて、メチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドに置き換えて、メチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製した。収率4.3%。LC-MS(ESI)m/z:314(M+1)+。
2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例146A
メチル2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸
実施例144Aに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアートをメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアートに置き換えて、メチル-2-pトリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸 (収率:74%。LC-MS(ESI)m/z:268(M+1)+)を作製した。
メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Bに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸をメチル2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボン酸で、メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(収率:77%。LC-MS(ESI)m/z:346(M+1)+、348(M+3)+)を作製した。
メチル2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Cに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、かつジメチルアミンをメトキシアミンと置き換えて、メチル2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(収率:65%。LC-MS(ESI)m/z:313(M+1)+)を作製した。
2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例144Dに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製した。収率:22 %。LC-MS(ESI)m/z:298(M+1)+
2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例147A
メチル2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Cに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、ジメチルアミンをメトキシ(メチル)アミンと置き換えて、2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(収率:65 %。LC-MS(ESI)m/z:327(M+1)+)を作製した。
2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例144Dに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製した。収率:24 %。LC-MS(ESI)m/z:312(M+1)+。
5-フルオロ-2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例148A
メチル5-フルオロ-2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Cに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、ジメチルアミンをメトキシアミンに置き換えて、メチル5-フルオロ-2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(収率:87%。LC-MS(ESI)m/z:331(M+1)+)を作製した。
5-フルオロ-2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例144Dに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル5-フルオロ2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、5-フルオロ-2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製した。収率34%。LC-MS(ESI)m/z:316(M+1)+。
5-フルオロ-2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例149A
メチル5-フルオロ-2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
実施例144Cに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、ジメチルアミンをメトキシ(メチル)アミンに置き換えて、メチル5-フルオロ-2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(収率:84%。 LC-MS(ESI)m/z:345(M+1)+)を作製した。
5-フルオロ-2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例144Dに記載したとおりの実験手順に従って、メチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシラートをメチル5-フルオロ2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに置き換えて、5-フルオロ-2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを作製した。収率:53%。LC-MS(ESI)m/z:330(M+1)+。
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例150A
1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸
水(20ml)中のピロリジン-2-カルボン酸(1.15g 10mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(1.6g、40mmol)を添加した。次いで、ベンジルオキシカルボニルクロライド(2.02g、12mmol)を0℃にて滴下して添加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を5N塩酸でpH=6まで処理して、酢酸エチルで抽出して、溶媒を減圧下で除去して、真空中で乾燥させた。2.0gの1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸。
ベンジル2-(クロロカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物(10mL)中の化合物の2.0gの1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(1.0g、4.01mmol)の撹拌溶液に、0℃にて塩化チオニル(0.573g、4.81mmol)を滴状に添加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ベンジル2-(クロロカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラートを与えた。
ベンジル2-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物中(20mL)中のエチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(0.601g、3.6mmol)、及びピリジン(0.633g、8mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン無水物(5mL)中のベンジル2-(クロロカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.12g、4mmol)の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈して、水(30mL ×3)、塩酸(30mL×3)、鹹水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ベンジル2-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.43g)を与えた。LC-MS(ESI)m/z:399(M+1)+。
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
ホスホリルトリクロライド(5mL)中のベンジル2-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(400mg、1mmol)の混合物を40分間加熱して還流した。混合物を室温に冷却して、激しく攪拌しながら慎重に水(100mL)に注いで、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=30:1〜8:1)によって精製し、メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(170mg、収率45%)を与えた。LC-MS(ESI)m/z:381(M+1)+。
ベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
メタノール(8mL)中のメチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(150mg、0.394mmol)の撹拌溶液に、0℃にてアンモニア水(6mL)を添加した。添加後、混合物をを室温で一晩撹拌させた。メタノールを真空中で除去した。残渣を水(100mL)で希釈して、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜1:1)によって精製し、ベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(68mg、収率42%)を与えた。LC-MS(ESI)m/z:366(M+1)+。
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(30ml)中のベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(68mg、0.19mmol)、10%のPd/C(20mg)の混合物を1気圧水素で室温にて2時間撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をプレHPLCによって精製し、6mgの2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを与えた。収率13%。LC-MS(ESI)m/z:232(M+1)+。
2-(ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例151A、及びB
A:ベンジル-4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
B:1-ベンジル4-(2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)-6-(メトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
水(20ml)中のピペリジン-4-カルボン酸(1.3g、10mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(1.6g、40mmol)を添加した。次いで、ベンジルオキシカルボニルクロライド(2.02g、12mmol)を0℃にて滴状に添加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を5N塩酸でpH=6に処理して、酢酸エチルで抽出して、溶媒を減圧下で除去して、真空中で乾燥させた。2.2gの粗製1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸が得られた。ジクロロメタン無水物(10mL)中の粗製1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(1.05g、4mmol)の撹拌溶液に、0℃にて塩化チオニル(0.573g、4.81mmol)を滴状に添加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製ベンジル-4-(クロロカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラートを与えた。ジクロロメタン無水物(20mL)中のエチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(0.501g、3.0mmol)、及びトリエチルアミン(0.455g、4.5mmol)の撹拌溶液に、0℃にてジクロロメタン無水物(5mL)中の粗製ベンジル-4-(クロロカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.014g、3.6mmol)の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水(30mL×3)、鹹水(30mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=30:1〜5:1)によって精製し、ベンジル-4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.25g、収率20%;LC-MS(ESI)m/z:413(M+1)+)、及び1-ベンジル4-(2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド)-6-(メトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(1.0g、収率51%;LC-MS(ESI)m/z:658(M+1)+)を与えた。
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸(5mL)中のベンジル-4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、0.61mmol)の混合物を加熱して4日間還流した。混合物を水(50mL)で希釈して、炭酸水素ナトリウムで中和して、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をプレHPLCによって精製し、黄色の油としてメチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(102mg)を得た。LC-MS(ESI)m/z:395(M+1)+。
ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(102mg、0.26mmol)をメタノール(5mL)、及びアンモニア水(10mL)の混合物に添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、固体を濾過した。98mgの固体のベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートが得られた。LC-MS(ESI)m/z:380(M+1)+。
2-(ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(30ml)中のベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(98mg、0.26mmol)、10%のPd/C(20mg)の混合物を1気圧水素で室温にて2時間撹拌した。混合物を濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣をプレHPLCによって精製した。固体として21mgの2-(ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率33%。LCM(ESI)m/z:246(M+1)+。
2-(アゼチジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例152A
1-(ベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸
テトラヒドロフラン/水(50ml:50ml)中のアゼチジン-3-カルボン酸(1g、10mmol)の溶液に、NaHCO3(2.05g、25mmol)を添加した。次いで、ベンジルオキシカルボニルクロライド(2.02g、12mmol)を0℃にて滴状に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、pH=2に調整して、酢酸エチルで抽出した。残渣を真空中で乾燥させた。2.4gの粗製1-(ベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸が得られた。
ベンジル3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン(15ml)中の1-(ベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(2.4g)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.48mg、11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(4g、30mmol)、及び塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(2g、11mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、エチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(700mg、4mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。生じる混合物に、水(10ml)を添加して、塩酸(1N)でpH=3にし、次いで酢酸エチル(100ml×4)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、及び鹹水で洗浄して、濃縮して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル= 20:1)によって精製した。820mgのベンジル3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシラートが得られた。収率52%。LC-MS(ESI)m/z:385(M+1)+。
メチル2-(I-(ベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール7-カルボキシラート
プロピオン酸(20ml)中のベンジル3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート(820mg、2.13mmol)の混合物を還流させながら2日間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウムによりpH=7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出を炭酸水素ナトリウム、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を真空中で除去した。粗製物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル= 5:1)によって精製した。固体として280mgのメチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール7-カルボキシラートが得られた、収率39%。LC-MS(ESI)m/z:367(M+1)+。
ベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(280mg、0.76mmol)をアンモニア水(10ml)に添加して、混合物を35℃にて一晩撹拌した。次いで、固体を濾過した。160mgのベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートが得られた、収率60%。LC-MS(ESI)m/z:352(M+1)+。(M+1)+。
2-(アゼチジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(30ml)中のベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(160mg、0.45mmol)、10%のPd/C(20mg)の混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣をプレHPLCによって精製した。6mgの2-(アゼチジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。LC-MS(ESI)m/z:218(M+1)+。
2-(ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例153A
1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸
水(20mL)中のピペリジン-3-カルボン酸(1.3g、10mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(1.6g、40mmol)を添加した。次いで、ベンジルオキシカルボニルクロライド(2.02g、12mmol)を0℃にて滴状に添加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した。生じる混合物を5N塩酸でpH = 6に処理して、酢酸エチルで抽出して、溶媒を減圧下で除去して、真空中で乾燥させた。2.2gの1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸の固体が得られた。LC-MS(ESI)m/z:264(M+1)+。
ベンジル-3-(クロロカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物(10mL)中の1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(1.05g、4mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(0.573g、4.81mmol)を0℃にて滴下して添加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ベンジル-3-(クロロカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラートを与えた。
ベンジル-3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル-3-(クロロカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.85g、3mmol)、及びメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(0.6g、3.6mmol)をジクロロメタン無水物(20mL)に添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(100mL×4)で抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。1.2gのベンジル-3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラートが得られた、収率:97%。LC-MS(ESI)m/z:413(M+1)+。
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸(20mL)中のベンジル-3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(210mg、0.5mmol)の混合物を加熱して4日間還流した。混合物を水(50mL)で希釈して、炭酸水素ナトリウムで中和して、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。180mgのメチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率:91%。LC-MS(ESI)m/z:395(M+1)+。
ベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(180mg、0.46mmol)をメタノール(20mL)中のアンモニアに添加して、混合物を室温で2日間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。100mgのベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートが得られた。収率:57%。LC-MS(ESI)m/z:380(M+1)+。
2-(ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(3OmL)中のベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(100mg、0.26mmol)、10%のPd/C(20mg)の混合物を1気圧水素で室温にて2時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCによって精製し、固体として16mgの2-(ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを与えた。収率25%。
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例154A
1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸
メタノール(20mL)、及び水(20mL)の混合物中の1-ベンジル2-メチル2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(3.1g、10.8mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.9g、21.6mmol)を添加した。混合物を30℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を5N塩酸でpH = 2に処理して、濾過して、水で洗浄して、45℃にて真空中で乾燥させた。1.9gの1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-カルボン酸が得られた。収率:67 %。LC-MS(ESI)m/z:264(M+1)+。
ベンジル2-(クロロカルボニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物(10mL)中の1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸(1.0g、3.8mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(0.54g、4.56mmol)を0℃にて滴状に添加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ベンジル2-(クロロカルボニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートを与えた。
ベンジル2-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物(20mL)中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシシベンゾアート(0.576g、3.45mmol)、及びピリジン(0.546g、6.9mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン無水物(5mL)中のベンジル2-(クロロカルボニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(1.07g、3.8mmol)の溶液を滴下して添加した。添加後、混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1〜25:1)によって精製し、ベンジル2-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの黄色の油を得た(1g、収率66%)。
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
トルエン無水物(10mL)中のベンジル2-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(550mg、1.33mmol)の混合物をピリジン無水物(0.583mL、7.3mmol)に添加し、次いで塩化チオニル(0.39mL、7.3mmol)を添加して、混合物を110℃まで6時間加熱した。混合物を室温に冷却して、激しく撹拌しながら慎重に氷水(100mL)に注ぎ、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル= 30:1〜8:1)によって精製し、メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(164mg、収率32%)を与えた。
ベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-(150mg、0.42mmol)をメタノール(10mL)中のアンモニアに添加して、混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色油としてベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(144mg、Y:90%)を得た。LC-MS(ESI)m/z:380(M+1)+。
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(10mL)中のベンジル2-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(144mg、0.37mmol)の10%のPd/C(20mg)の混合物を1気圧水素で3時間室温で撹拌した。次いで、混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。40mgの2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドの黄色の油が得られた、収率43%。
2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例155A
4-(ピリジン-2-イル)安息香酸
アセトニトリル(40mL)、及び水(40mL)中の4-ボロノ安息香酸(1.66g、10mmol)、及び2-ブロモピリジン(1.72g、11mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.5g、40mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(400mg、0.37mmol)を添加した。混合物を脱ガスして窒素でパージした。混合物を還流下で24時間撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸(1M)でpH = 4に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、1.81gの4-(ピリジン-2-イル)安息香酸の白色固体を得た。収率:91 %。LC-MS(ESI)m/z:200(M+1)+。
メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド)ベンゾアート
塩化チオニル(10mL)を4-(ピリジン-2-イル)安息香酸(1.8g、9mmol)に添加して、混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、粗製4-(ピリジン-2-イル)ベンゾイルクロライドを与えた。トルエン(50mL)中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(1g、6mmol)、及びピリジン(480mg、6mmol)の溶液に、0℃にて粗製4-(ピリジン-2-イル)ベンゾイルクロライド(1.3g、6mmol)を一部に添加して、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出し、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド)ベンゾアート(1.6g、収率76%)の黄色の固体を得た。LC-MS(ESI)m/z:349(M+1)+。(M+1)+。
メチル2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド)ベンゾアート(1.04g、3mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(1.2g、6mmol)をトルエン(20mL)に添加して、混合物を還流下で2日間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル20:1〜10:1)によって精製した。固体のメチル2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率:17%。LC-MS(ESI)m/z:331(M+1)+。
2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(170mg、0.5mmol)をメタノール(30mL)中のアンモニアに添加して、混合物を3日間室温で撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させた。110mgの2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドの固体が得られた。収率:69%。
2-(4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(20mL)中の2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(100mg、0.3mmol)、及び白金IVオキシド一水和物(55mg)を24時間50℃にて20気圧の水素でパージした。次いで、混合物を濾過して、pH = 9に調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をプレHPLCによって精製した。7mgの2-(4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。収率:7%。
2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例157A
4-(ピリジン-3-イル)安息香酸
アセトニトリル(40mL)、及び水(40mL)中の4-ボロノ安息香酸(1.66g、10mmol)、及び3-ブロモピリジン(1.72g、11mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.5g、40mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(400mg、0.37mmol)を添加した。混合物を脱ガスして、窒素でパージした。混合物を還流下で24時間撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸(1M)でpH = 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、1.7gの4-(ピリジン-3-イル)安息香酸の白色固体を得た。収率:85 %。LC-MS(ESI)m/z:200(M+1)+。
メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド)ベンゾアート
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(30g、0.14mol)を数滴の硫酸でメタノールに溶解した。反応培地を20時間還流した。冷却した反応混合物を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液との間で分けた。有機層を分離して、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させ、白色固体としてメチル4-ブロモ-2-フルオロベンゾアート(20.7g、収率64%)を与えた。
メチル2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド)ベンゾアート(1.04g、3mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(1.2g、6mmol)をトルエン(20mL)に添加して、混合物を還流下で2日間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル20:1〜10:1))によって精製した。固体としてメチル2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートの15Omgが得られた、収率:15%。
2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(150mg、0.45mmol)をメタノール(30mL)中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させた。120mgの2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。収率:84%。
2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(20mL)中の2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(100mg、0.35mmol)、及び白金(IV)オキシド一水和物(55mg)を24時間50℃にて20気圧の水素でパージした。次いで、混合物を濾過して、pH = 9に調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をプレHPLCによって精製した。11mgの2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率:11%。
2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例159A
4-(ピリジン-4-イル)安息香酸
アセトニトリル(40mL)、及び水(40mL)中の4-ボロノ安息香酸(1.66g、10mmol)、及び3-ブロモピリジン(1.72g、11mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.5g、40mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(400mg、0.37mmol)を添加した。混合物を脱ガスして、窒素でパージした。混合物を100℃にて24時間撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸(1M)でpH = 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、1.8gの4-(ピリジン-4-イル)安息香酸の白色固体を得た。収率:85 %。LC-MS(ESI)m/z:200(M+1)+。
メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド)ベンゾアート
塩化チオニル(10mL)を4-(ピリジン-4-イル)安息香酸(1.6g、8mmol)に添加して、混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ4-(ピリジン-3-イル)ベンゾイルクロライドを与えた。トルエン(50mL)中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(1g、6mmol)、及びピリジン(480mg、6mmol)の溶液に、0℃にて4-(ピリジン-3-イル)ベンゾイルクロライド(1.3g、6mmol)を部分的に添加し、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、黄色固体(1.5g、71%)としてメチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド)ベンゾアートを得た。
メチル2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸(50mL)中のメチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド)ベンゾアート(1.04g、3mmol)の混合物を還流させながら3日間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウムによってpH=7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜5:1)によって精製した。固体として160mgのメチル2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率:16%。LC-MS(ESI)m/z:331(M+1)+。
2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(160mg、0.5mmol)をメタノール(30mL)中のアンモニアに添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させた。140mgの2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドの固体が得られた、収率:90%。
2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(20mL)中の2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(135mg、0.43mmol)、及び白金(IV)オキシド一水和物(70mg)を50℃にて24時間20気圧の水素でパージした。次いで、混合物を濾過して、pH 9に調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=8:1)によって精製し、固体を与えた。固体を塩酸によって酸性化した。4.6mgの2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。収率:3%。
2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例161A
3-(ピリジン-2-イル)安息香酸
アセトニトリル(40mL)、及び水(40mL)中の3-ボロノ安息香酸(1.66g、10mmol)、及び2-ブロモピリジン(1.72g、11mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.5g、40mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(400mg、0.37mmol)を添加した。混合物を脱ガスして、窒素でパージした。混合物を100℃にて24時間撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸(1M)でpH = 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、1.69gの3-(ピリジン-2-イル)安息香酸の白色固体を得た。収率:85 %。LC-MS(ESI)m/z:200(M+1)+。
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド)ベンゾアート
塩化チオニル(10mL)を3-(ピリジン-2-イル)安息香酸(1.69g、8.5mmol)に添加して、混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、3-(ピリジン-2-イル)ベンゾイルクロライドを与えた。1.66gの粗生成物が得られた。トルエン(50mL)中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(0.84g、5mmol)、及びピリジン(790mg、10mmol)の溶液に、0℃にて部分的に粗製3-(ピリジン-2-イル)ベンゾイルクロライド(1.6g、7.37mmol)を添加して、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド)ベンゾアート(1.48g、収率85%)の黄色の固体を得た。LC-MS(ESI)m/z:349(M+1)+。
メチル2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド)ベンゾアート(1.4g、4mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(1.9g、10mmol)をトルエン(30mL)に添加して、混合物を還流下で2日間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜 10:1)によって精製し、264mgのメチル2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートとして固体を得た、収率:20%。 LC-MS(ESI)m/z:331(M+1)+。
2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(150mg、0.43mmol)をメタノール(30mL)中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させた。100mgの2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率:74%。
2-(3-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(20mL)中の2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(90mg、0.28mmol)、及び白金IVオキシド一水和物(45mg)を50℃にて24時間20気圧の水素でパージした。次いで、混合物を濾過して、pH = 9に調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製した。30mgの2-(3-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率:33%。
2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例163A
3-(ピリジン-3-イル)安息香酸
アセトニトリル(40mL)、及び水(40mL)中の3-ボロノ安息香酸(1.5g、9mmol)、及び3-ブロモピリジン(1.5g、9.9mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.5g、40mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(400mg、0.37mmol)を添加した。混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸(1M)でpH = 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、1.5gの3-(ピリジン-3-イル)安息香酸を得た。収率:83%。 LC-MS(ESI)m/z:200(M+1)+。
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド)ベンゾアート
塩化チオニル(10mL)を3-(ピリジン-3-イル)安息香酸(1.5g、7.5mmol)に添加して、混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、1.5gの粗製3-(ピリジン-3-イル)ベンゾイルクロライドを与えた。トルエン(50mL)中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(950mg、5.8mmol)、及びピリジン(480mg、6mmol)の溶液に、部分的に0℃にて3-(ピリジン-3-イル)ベンゾイルクロライド(1.5g、7mmol)を添加し、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、黄色固体(1.8g、収率85%)としてメチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド)ベンゾアートを得た。LC-MS(ESI)m/z:349(M+1)+。
メチル2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド)ベンゾアート(0.9g、2.5mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(1g 5mmol)をトルエン(20mL)に添加して、混合物を還流下で2日間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル= 20:1〜10:1)によって精製した。固体として130mgのメチル2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた、収率:15%。LC-MS(ESI)m/z:331(M+1)+。
2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(130mg、0.24mmol)をメタノール(30mL)中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させた。110mgの2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。収率:88%。
2-(3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(20mL)中の2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(110mg、0.35mmol)、及び白金(IV)オキシド一水和物(55mg)の溶液を50℃にて24時間20気圧の水素でパージした。次いで、混合物を濾過して、pH = 9に調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9:1)によって精製し、固体を与えた。固体を塩酸によって酸性化して、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で除去した。11mgの2-(3-(ピペリジン-3 イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率:10%。
2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例165A
3-(ピリジン-4-イル)安息香酸
アセトニトリル(40mL)、及び水(40mL)中の3-ボロノ安息香酸(1.5g、9mmol)、及び4-ブロモピリジン(1.5g、9.9mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.5g、40mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(400mg、0.37mmol)を添加した。混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸(1M)でpH = 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、1.5gの3-(ピリジン-3-イル)安息香酸を得た。収率:83%。 LC-MS(ESI)m/z:200(M+1)+。
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド)ベンゾアート
塩化チオニル(10mL)を3-(ピリジン-4-イル)安息香酸(1.5g、7.5mmol)に添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、1.5gの粗製3-(ピリジン-4-イル)ベンゾイルクロライドを与えた。トルエン(50mL)中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(950g、5.8mmol)、及びピリジン(480mg、6mmol)の溶液に、部分的に0℃にて粗製3-(ピリジン-4-イル)ベンゾイルクロライド(1.5g、7mmol)を添加し、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100ml×4)で抽出して、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、黄色固体(1.8g、収率85%)としてメチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド)ベンゾアートを得た。LC-MS(ESI)m/z:349(M+1)+。
メチル2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸(50mL)のメチル2-ヒドロキシ-3-(3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド)ベンゾアート(0.9g、5mmol)の混合物を還流させながら3日間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウムによってpH = 7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)によって精製した。固体として240mgのメチル2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率28%。LC-MS(ESI)m/z:331(M+1)+。
2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(130mg、0.24mmol)をメタノール(30mL)中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。110mgの2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率:88%。
2-(3-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール中の2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(1lOmg、0.35mmol)、及び白金(IV)オキシド一水和物を50℃にて24時間20気圧水素でパージした。次いで、混合物を濾過して、pH = 9に調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)によって精製し、固体を与えた。固体を塩酸によって酸性化した。24mgの2-(3-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率:21%。
2-(1-(2-ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例167A
ベンジル-3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル3-(クロロカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500mg、3mmol)、及びメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(1.014g 3.6mmol)をジクロロメタン無水物(20mL)に添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(100mL×4)で抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。1.2gのベンジル-3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラートが得られた。収率:97%。LC-MS(ESI)m/z:413(M+1)+。
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸(20mL)中のベンジル-3-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、0.98mmol)の混合物を加熱して4日間還流した。混合物を水(50mL)で希釈して、炭酸水素ナトリウムで中和して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。360mgのメチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率:89%。LC-MS(ESI)m/z:395(M+1)+。
ベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(360mg、0.92mmol)をメタノール(10mL)中のアンモニアの溶液に添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。200mgのベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートが得られた。収率:26 %.。LC-MS(ESI)m/z:380(M+1)+。
2-(ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(30ml)中のベンジル3-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、0.27mmol)、10%のPd/C(40mg)の混合物を1気圧水素で2時間室温で撹拌した。次いで混合物を濾過して、蒸発させ、固体として160mgの2-(ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。収率24%。LC-MS(ESI)m/z:246(M+1)+。
2-(1-(2-ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
2-(ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(160mg、1.2mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(82.4mg、0.61mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(82mg、0.61mmol)、トリエチルアミン(117mg、0.61mmol)、2-(ジメチルアミノ)酢酸(83mg、0.61mmol)の混合物を、50mlの二塩化メタンに添加して、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、プレHPLCによって精製し、13mgの2-(1-(2-ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。収率7%。
2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例168A
メチル3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンゾアート
ジクロロメタン(20mL)中の3-(メトキシカルボニル)安息香酸(0.9g、5mmol)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.75g、5.5mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(1.06g、5.5mmol)、及びトリエチルアミン(2mL)を添加した。混合物を室温で30分撹拌し、次いで2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(1.0g、5mmol)を添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。生じる混合物を水(50mL)に添加して、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム、及び鹹水で洗浄して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル20:1〜2:1)によって精製し、油として1.25gのメチル3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンゾアートを与えた。収率94%。
3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)安息香酸
水(10mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)中のメチル3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンゾアート(1.25g、3.9mmol)の溶液に、0℃にて水酸化リチウム一水和物(250mg、6mmol)を添加した。混合物をその温度にて2時間撹拌した。生じる混合物を塩酸でpH=5に中和して、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮し、3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)安息香酸(1.1g、収率76%)の白色固体を得た。LC-MS(ESI)m/z:305(M+1)+。
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニルベンズアミド)ベンゾアート
3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)安息香酸(610mg、2mmol)を塩化チオニル(10mL)に添加し、混合物を室温で48時間添加した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗製3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンゾイルクロライドを真空中で乾燥させた。メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(167mg、1.0mmol)、及びトリエチルアミン(300mg、3.0mmol)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を室温で30分間撹拌し、3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンゾイルクロライドを添加して、混合物を室温で30分間、次いで80℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル20:1〜1:1)によって精製し、固体(180mg、収率40%)としてメチル2-ヒドロキシ-3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニルベンズアミド)ベンゾアートを得た。LC-MS(ESI)m/z:454(M+1)+。
メチル2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル2-ヒドロキシ-3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニルベンズアミド)ベンゾアート(180mg、0.4mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(200mg、1mmol)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を還流させながら18時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮し、固体として(150mg、収率86%)メチル2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS(ESI)m/z:436(M+1)+。
2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(150mg、0.34mmol)を封止チューブ内のメタノール(10mL)中のアンモニウムに添加して、25℃にて3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体(20mg、収率14%)として2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例169A
メチル3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾアート
ジクロロメタン(20mL)中の3-(メトキシカルボニル)安息香酸(0.9g、5mmol)の溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.75g、5.5mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(1.06g 5.5mmol)、及びトリエチルアミン(2mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでシクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(1.0g、5mmol)を添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。生じる混合物を水(50mL)に添加して、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム、鹹水で洗浄し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル20:1〜2:1)によって精製し、油として0,95 gのメチル3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾアートが得られた、収率60%。
3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾイルクロライド
水(10mL)、及びテトラヒドロフラン(10mL)中のメチル3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾアート(0.95g、3mmol)の溶液に、0℃にて水酸化リチウム一水和物(250mg、6mmol)を添加した。混合物をその温度にて2時間撹拌した。生じる混合物を塩酸でpH=5に中和して、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮し、3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)安息香酸(0.76g、収率83%)の白色固体を得た。LC-MS(ESI)m/z:303(M+1)+。3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)安息香酸(610mg、2mmol)を塩化チオニル(10mL)に添加して、混合物を室温で48時間添加した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、真空中で乾燥させ、3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾイルクロライドを与えた。
メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(167mg、1.0mmol)、及びトリエチルアミン(300mg、3.0mmol)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾイルクロライドを反応混合物に添加して、混合物を室温で30分間、次いで80℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル1:1〜20:1)によって精製し、固体(160mg、収率35%)としてメチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアートを得た。LC-MS(ESI)m/z:452(M+1)+。
メチル2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート(160mg、0.35mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(200mg、1mmol)をトルエン(10mL)に添加して、混合物を還流させながら16時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮し、固体(130mg、収率:85%)としてメチル2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS(ESI)m/z:434(M+1)+。
2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(130mg、0.33mmol)を封止チューブ内のメタノール(10mL)中のアンモニウムに添加して、25℃にて3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(30mg、収率22%)を得た。
2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例170A
メチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-3-イル)エンザミド)ベンゾアート
アセトニトリル(60mL)、及び水(60mL)中の4-ボロノ安息香酸(4.15g、25mmol)、及び3-ブロモピリジン(4.3g、27.5mmol)の溶液に、炭酸カリウム(13.8g、100mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1.75g、2.5mmol)を添加した。混合物を脱ガスして、窒素でパージした。混合物を還流下で24時間撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩酸(1M)でpH = 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、4gの4-(ピリジン-3-イル)安息香酸の白色固体を得た。収率:80%。LC-MS(ESI)m/z:200(M+1)+。塩化チオニル(10ml)を4-(ピリジン-3-イル)安息香酸(4g、20mmol)に添加して、混合物を70℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。4.5gの粗製4-(ピリジン-3-イル)ベンゾイルクロライドが得られた。トルエン(50ml)中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(2.9g、17mmol)、及びピリジン(4g、52mmol)の溶液に、部分的に0℃にて4-(ピリジン-3-イル)ベンゾイルクロライド(4.5g、20.4mmol)を添加して、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、黄色固体(5g、収率85%)としてメチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-3-イル)エンザミド)ベンゾアートを得た。LC-MS(ESI)m/z:349(M+1)+。
メチル2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸(100ml)中のメチル2-ヒドロキシ-3-(4-(ピリジン-3-イル)エンザミド)ベンゾアート(2.8g、8mmol)の混合物を還流させながら3日間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウムによってpH=7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル5:1)によって精製した。600mgのメチル2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率23%。LC-MS(ESI)m/z:331(M+1)+。
2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(600mg、1.81mmol)をメタノール(30ml)中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させた。550mgの2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた、収率:96%。LC-MS(ESI)m/z:316(M+1)+。
2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(100ml)中の2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(550mg、1.66mmol)、及び白金(IV)オキシド(110mg)を50℃にて24時間20気圧の水素下で水素付加した。次いで、混合物を濾過して、pH = 9を調整した。溶媒を真空中で除去した。粗製物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)によって精製し、固体を与えた。固体を塩酸によって酸性化して、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で除去した。260mgの2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドが得られた。収率:47%。LC-MS(ESI)m/z:322(M+1)+。
2-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
N,N'-ジメチルホルムアミド(50ml)中の2-(ジメチルアミノ)酢酸(648mg、2.02mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(186mg、0.97mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(131mg、0.97mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(280mg)を添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(260mg、0.81mmol)を0℃にて反応混合物に添加した。次いで、混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、酢酸エチル、及び水を混合物に添加して、抽出した。有機相を水(50mL×3)、鹹水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を与え、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール= 10:1)によって精製し、2-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを与えた(50mg、収率:15%)。
2-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例171A
3-(エトキシカルボニル)ピペリジニウムヒドロクロライド
エタノール(40mL)中のピペリジン-3-カルボン酸(10.7g、83mmol)の溶液に、0℃にて塩化チオニル(22.5mL)を滴状に添加して、反応混合物を一晩還流した。次いで、混合物を減圧にて蒸発させ、3-(エトキシカルボニル)ピペリジニウムヒドロクロライドを与えた。(13g、Y:100%). LCM(ESI)(m/z):158(M+1)+。
エチル1-(2-クロロエチル)ピペリジン-3-カルボキシラート
アセトン中の3-(エトキシカルボニル)ピペリジニウムヒドロクロライド(10g、65mmol)の溶液を1-ブロモ-2-クロロエタン(14.7g、0.1mol)、及び無水炭酸カリウム(13.8g、0.1mol)で処理し、混合物を室温で24時間撹拌し、混合物を濃縮して、残渣を水で処理して、エーテルで抽出した。抽出物を合わせて、濃縮して、粗製物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:石油エーテル1:5)によって精製し、エチル1-(2-クロロエチル)ピペリジン-3-カルボキシラート(3.73g、収率26%)を与えた。
エチル1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-カルボキシラート
テトラヒドロフラン(30mL)中のエチル1-(2-クロロエチル)ピペリジン-3-カルボキシラート(3.73g、17mmol)を窒素下で-65℃まで冷却し;リチウムジイソプロピルアミン(17mL、テトラヒドロフラン中の2M)を-65℃にて25分内にゆっくり溶液に添加した。混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した。反応を炭酸カリウムでクエンチして、エーテルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生じるオレンジ油を3回ジクロロメタンで共に蒸発させた。抽出物を合わせて、濃縮し、エチル1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-カルボキシラート(1.9g、収率61%)を与えた。
5-カルボキシ-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン
テトラヒドロフラン(10mL)、及び水(10mL)の混合物中のエチル1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-カルボキシラート(1.83g、10mmol)の溶液を水中の水酸化リチウム一水和物(500mg、12mmol)で処理した;透明な溶液が生ずるまで、メタノールを添加した。溶液を60℃まで加熱して、一晩撹拌した。次いで、溶液を冷却して、2N塩酸でpH=2に酸性化して、減圧下で蒸発させて、次いで、8mLの水を添加して、その後減圧下で2回濃縮した。得られた固体残渣に、2〜3 mL無水エタノールを添加し、生じる混合物を還流して、次いで冷却して、氷浴において3時間放置して、濾過して、濾液を蒸発させ、真空中で乾燥させて、5-カルボキシ-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン(1.5g、収率97%)を与えた。LCM(ESI)(m/z):156(M+1)+。
5-(クロロカルボニル)1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン
塩化チオニル(50ml)を5-カルボキシル-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン(1.0g、5.2mmol)に添加して、混合物を70℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。1.0gの5-(クロロカルボニル)1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンが得られた。
メチル3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-カルボキサミド)-2-ヒドロキシベンゾアート
トルエン(80mL)、及びアセトニトリル(150mL)中の3-ヒドロキシアントラニル酸(530mg、3.16mmol)、及びピリジン(1.26ml、15.8mmol)の溶液を5-(クロロカルボニル)1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン(800mg、3.8mmol)で処理して、次いで室温で一晩撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、500mgの固体のメチル3-(1-アザビシクロ[3,2.1]オクタン-5-カルボキサミド)-2-ヒドロキシベンゾアートを得た。収率:52 %。LCM(ESI)(m/z):305(M+1)+。
メチル2-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
10ml プロポニック酸中のメチル3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-カルボキサミド)-2-ヒドロキシベンゾアート(500mg、1.64mmol)の溶液を加熱して2日間還流した。生じる溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル20:1〜2:1)によって精製し、100mgのメチル2-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートが得られた。収率:21%。LCM(ESI)(m/z):287(M+1)+。
2-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(80mg、0.28mmol)をメタノール(15ml)中のアンモニアに添加して、混合物を3日間室温で撹拌した。次いで、固体を濾過して、メタノールで洗浄して、残渣溶液を真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを与えた(20.6mg、収率:27%)。
2-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例172A
メチル4-(2-ニトロビニル)ベンゾアート
ニトロメタン(500mL)中のメチル4-ホルミルベンゾアート(34g、207mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(24g、311mmol)を添加し、次いで混合物を120℃にて1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、酢酸エチルで希釈し、混合物を加水分解して、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色固体(26.6g、収率62%)としてメチル4-(2-ニトロビニル)ベンゾアートを得た。
メチル4-(2-(ヒドロキシイミノ)エチル)ベンゾアート
メタノール(220mL)、及びテトラヒドロフラン(220mL)の混合物中のメチル4-(2-ニトロビニル)ベンゾアート(18.6g、90mmol)、パラホルムアルデヒド(3.2g、108mmol)、及び10%のPd/C(0.9g)の混合物を、1気圧の水素で3時間室温で撹拌した。次いで、混合物を濾過して、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル15:1〜8:1)によって精製し、黄色の固体としてメチル4-(2-(ヒドロキシイミノ)エチル)ベンゾアート(3.6g、収率21%)を得た。
2-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)エタンアミニウムクロライド
エタノール(34mL)、及びテトラヒドロフラン(34mL)の混合物中のメチル4-(2-(ヒドロキシイミノ)エチル)ベンゾアート(3.4g、17.6mmol)、及びRaney Ni(0.34g)の混合物を1気圧水素で一晩室温で撹拌した。次いで、混合物を濾過して、溶媒を蒸発させ、次いで濃塩酸(3mL)を添加した。固体を酢酸エチルによって洗浄して、減圧下で乾燥させ、2-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)エタンアミニウムクロライド(3g、収率79%)の白色固体を得た。
メチル4-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)ベンゾアート
2-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)エタンアミニウムクロライド(3g、13.9mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)、及び水(30mL)の混液に溶解し、次いで、ベンジルクロロホルマート(2.37g、13.9mmol)をそれに滴下した。混合物に、炭酸水素ナトリウム(2.9g、34.7mmol)を添加して、混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル(50mL×3)に注いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、メチル4-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)ベンゾアート(3.3g、収率77%)を得た。LC-MS(ESI)m/z:314(M+1)+。
4-(2-((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)安息香酸
メチル4-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)ベンゾアート(3.2g、10.2mmol)をテトラヒドロフラン(34mL)に添加して、ヨウ化メチル(3.8mL、61.2mmol)と反応させて、次いで、水素化ナトリウム(2.0g、51mmol)をバッチ式で添加して、反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、1N塩酸でpH=3に調整し、混合物を酢酸エチル(50mL×3)によって抽出し、溶媒を水で洗浄して、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル10:1〜2:1、酢酸を添加した)によって精製し、黄色の油として4-(2-((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)安息香酸(2.3g、収率72%)を得た。
メチル3-(4-(2-((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート
ジクロロメタン無水物(30mL)中の4-(2-((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)安息香酸(2.0g、6.38mmol)の撹拌溶液に、0℃にて塩化チオニル(1.52g、12,76mmol)を滴状に添加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ベンジル4-(クロロカルボニル)フェネチル(メチル)カルバマートを与えた。トルエン無水物(20mL)中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(0.71g、4.25mmol)、及びピリジン(0.19mL、10.2mmol)の撹拌溶液に、トルエン無水物(5mL)中のベンジル4-(クロロカルボニル)フェネチル(メチル)カルバマート(1.7g、5.1mmol)の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて30分、次いで80℃にて1時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈して、水(30mL×3)、1N塩酸(30mL×3)、鹹水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル15:1〜4:1)によって精製し、黄色の油としてメチル3-(4-(2-((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート(1.9g、収率97%)を得た。
メチル2-(4-(2-((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
トルエン無水物(10mL)中のメチル3-(4-(2-((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート(800mg、1.73mmol)の混合物をピリジン無水物(0.76m1,9.5mmol)に添加し、次いで、塩化チオニル(0.7ml、9.5mmol)を添加した。混合物を110℃まで2時間加熱した。混合物を室温に冷却して、激しく撹拌しながら慎重に氷水(100mL)に注ぎ、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、メチル2-(4-(2-((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートに200mg(収率22%)を与えた。LC-MS(ESI)m/z:445(M+1)+。
ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェネチル(メチル)カルバマート
メチル2-(4-(2-((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(150mg、0.34mmol)をメタノール(5ml)中のアンモニアに添加して、混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色固体(140mg、収率96%)としてベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェネチル(メチル)カルバマートを得た。
2-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(20ml)中のベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェネチル(メチル)カルバマート(110mg、0.26mmol)、10%のPd/C(20mg)の混合物を1気圧水素で3時間室温で撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製し、2-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(20mg、収率26%)を与えた。
2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(10ml)中のベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェネチル(メチル)カルバマート(30mg、0.069mmol)、パラホルムアルデヒド(4mg、0.14mmol)、及び10%のPd/C(1Omg)の混合物を1気圧の水素で4時間室温で撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製し、2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(10mg、48%収率)を得た。
2-(1-プロピルピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(5ml)中の2-(ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(25mg、0.1mmol)、プロピオンアルデヒド(9mg、0.156mmol)、及び10%のPd/C(1Omg)の混合物を1気圧水素で3時間室温で撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製し、2-(1-プロピルピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(15mg、収率41%)を得た。
2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例175A
ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3 (メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
ジクロロメタン無水物(10mL)中の1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(2.6g、10mmol)の撹拌溶液に、0℃にて塩化チオニル(10mL)を滴状に添加した。添加後、溶液を一晩室温で撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去し、ベンジル4-(クロロカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラートを与えた。次いで、これを0℃にてジクロロメタン無水物(20mL)中のエチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(1.34g、8mmol)、及びトリエチルアミン(3g、30mmol)の溶液に添加した。添加後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水(30mL×3)、鹹水(30mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜2:1)によって精製し、ベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.63g、収率80%)を与えた。
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
プロピオン酸(10mL)中のベンジル4-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.63g、6.4mmol)の混合物を加熱して4日間還流した。混合物を水(50mL)で希釈して、炭酸水素ナトリウムで中和して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(560mg、収率22%)を得た。
ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
メチル2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(560mg、1.4mmol)を封止チューブ内のメタノール(10mL)中のアンモニウムの溶液に添加して、混合物を室温で2日間撹拌した。生じる混合物を蒸発させて、粗生成物を分取HPLCによって精製し、ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、収率37%)を与えた。
2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(2OmL)中のベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、0.53mmol)、プロピオンアルデヒド(40mg、0.7mmol)、及び10%のPd/C(20mg)の混合物を1気圧水素で室温にて4時間撹拌して、混合物を濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製し、2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(71mg、収率46%)を与えた。
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
実施例176A
メチル3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート
アセトニトリル(40mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(4.34g 20mmol)、及びピリジン-4-イルボロン酸(2.45g、20mmol)、及び水(40mL)の溶液に、炭酸カリウム(5.52g、40mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1.08g、0.05mmol)を添加して、混合物を脱ガスして、窒素でパージした。混合物を100℃にて24時間撹拌した。次いで、熱い懸濁液を濾過して、原体積の半分に濃縮して、ジクロロメタンで洗浄した。水生相を塩酸(1M)でpH 3に調整して、濾過して、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、白色固体として2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸を得た(3.15g、収率72%。LC-MS(ESI)m/z:218(M+1)+。塩化チオニル(20mL)を2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸(3.15g、14.53mmol)に添加して、混合物を70℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)ベンゾイルクロライドを与えた。トルエン(20mL)中のメチル3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート(2.42g 14.5mmol)、及びでピリジン(1.2mL、14.5mmol)の溶液に、0℃にて部分的に2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)ベンゾイルクロライド(3.41g、14.5mmol)を添加して、次いで70℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、有機相を水、及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、黄色固体(3.5g、収率65%)としてメチル3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアートを得た。LC-MS(ESI)m/z:367(M+1)+。
メチル2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート
メチル3-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシベンゾアート(2.50g、6.83mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(3.25g、17mmol)をトルエン(50mL)に添加して、混合物を118℃にて2日間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル= 20:1〜10:1)によって精製し、白色固体(500mg、収率21%)としてメチル2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラートを得た。LC-MS(ESI)m/z:349(M+1)+。
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メチル2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシラート(500mg、1.43mmol)をメタノール(30mL)中のアンモニアに添加して、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、メタノールで洗浄して、真空中で乾燥させて、固体を濾過し、白色固体(300mg、収率62%)として2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを得た。
2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(20mL)中の2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(300mg、0.9mmol)、及び白金(IV)オキシド(150mg)を45℃にて2日間水素(2.5MPa)でパージした。次いで、混合物を濾過して、濾液を濃縮した。粗製物を分取HPLCによって精製し、2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(100mg、32%収率)を得た。
2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(10mL)中の2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(70mg、0.2mmol)、10%のPd/C(30mg)、及びプロパナール(5mL、2mmol)の溶液を室温にて2日間水素でパージした。生じる溶液を濾過して、濾液を濃縮して、残渣を分取HPLCによって精製し、2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(7.4mg、収率10%)を得た。
2-(1-ペンチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
無水メタノール(15mL)中の化合物ベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、1,1mmol)、Pd/C(10%wt、40mg)、ペンタナール(114mg、1.6mmol)の混合物を室温で水素で12時間パージした。混合物を濾過して、濾液を粗生成物を与えた濃縮した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、化合物に2-(1-ペンチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(44mg、収率14%)を与えた。
2-(1-ブチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
無水メタノール(15mL)中のベンジル4-(7-カルバモイルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、1.06mmol)、Pd/C(10%wt、40mg)、ブチルアルデヒド(96mg、1.58mmol)の混合物を室温で水素で12時間パージした。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物を分取HPLCによって精製し、2-(1-ブチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(44mg、収率13%)を与えた。
2-(4-(1-プロピルピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(10mL)中の2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(80mg、0.25mmol)、及びプロピオンアルデヒド(72mg、1.25mmol)の混合物を混合物を室温で40分間撹拌した。次いで、0℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(45mg、0.75mmol)を添加した。添加後、2時間この温度にて混合物を撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物をプレHPLCによって精製し、淡い黄色の固体(18mg、収率23%)として、2-(4-(1-プロピルピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミドを与えた。
2-(4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
メタノール(20mL)中の2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(200mg、0.62mmol)、10%のPd/C(50mg)、及びプロパナール(0.8mL、1.86mmol)の溶液を室温にて一晩水素でパージした。溶液を濾過して、濾液を濃縮して、残渣を分取HPLCによって精製し、2-(4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(53mg、収率23%)を与えた。
2-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド
2-(ジメチルアミノ)酢酸(128mg、1.2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次いで溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.5mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(240mg、1.2mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(168mg、1.2mmol)に添加し、室温で1時間撹拌した。生じる溶液に2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(200mg、0.62mmol)を添加して、次いで室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル、及び水で抽出し、鹹水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濃縮して、残渣を分取HPLCによって精製し、2-(4-(1-(2-(ジメチルアモイノ)アセチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド(46mg、収率18%)を与えた。
Claims (59)
- 式(I)、若しくは式(II)の化合物、又はこれらの異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ:
Yは、以下からなる群から選択され:
a)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され、式中アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及び(NRARB)アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
b)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基;式中、それぞれのR5は先に定義したとおりであり;
c)L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及びNRARBからなる群から選択され;
d)1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環、式中、複素環は、1、2、又は3つのR6で任意に置換され;式中、それぞれのR6は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され、かつ式中、複素環が二環式であるときは、任意の置換基(群)は、環状の環のいずれか一方、又は両方に結合され;
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRCRD、及び(NRCRD)カルボニルからなる群から選択され;
それぞれのRA、RB、RC、及びRDは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及び(NRARB)アルキルからなる群から選択される。 - 請求項1記載の化合物であって、式中:
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRCRD、及び(NRCRD)カルボニルからなる群から選択され;
RC、及びRDは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及び(NRARB)アルキルからなる群から選択され;
Yは、以下からなる群から選択され:
a)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され、式中アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及び(NRARB)アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
b)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基;式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりであり;
c)L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及びNRARBからなる群から選択され;
d)1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環;以下からなる群から選択され
nは、O、1、2、又は3であり;
mは、O、1、2、又は3であり;
pは、O、1、2、又は3であり;
それぞれのR6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;
R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシルC2-C6アルキルからなる群から選択され;並びに
RA、及びRBは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。 - 請求項1記載の化合物であって、式中:
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり;
Yは、以下からなる群から選択され:
a)1、2、又は3つの置換基R5で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR5は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され、式中アリールがフェニルであるときに、フェニルは、独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及び(NRARB)アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
b)1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基;式中、それぞれのR5は、先に定義したとおりであり;
c)L-T基、式中、Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、及びスピロ複素環からなる群から選択され、かつTは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、及びNRARBからなる群から選択され;
d)1、又は2つの窒素原子、及び任意に1つの硫黄又は酸素原子を有する、非芳香族の4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12員の単環式、又は二環式の複素環;以下からなる群から選択され
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
それぞれのR6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;
R7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル-C2-C6アルキルからなる群から選択され;並びに
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択される。 - 請求項3記載の化合物、式中:
nは、0である。 - 請求項3記載の化合物、式中:
nは、0であり;かつ、
R7は、水素である。 - 請求項3記載の化合物、式中:
nは、0であり;
R7は、水素であり;かつ、
R8は、水素である。 - 請求項3記載の化合物、式中:
nは、0であり;
R7は、水素であり;かつ、
R8は、メチルである。 - 請求項8記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり;
nは、0であり;かつ
R7は、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、(NRARB)アルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。 - 請求項8記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり;かつ、
nは、0である。 - 請求項11記載の化合物、式中;
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり;
nは、Oであり;
R7は、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、(NRARB)アルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。 - 請求項11記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり;かつ、
nは、0である。 - 請求項14記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり;
nは、0であり;
R7は、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、(NRARB)アルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。 - 請求項14記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり;かつ、
nは、0である。 - 請求項17記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
nは、0であり;
R7は、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、(NRARB)アルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。 - 請求項17記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり;
mは、0、1、2、又は3であり;かつ
nは、0である。 - 請求項20記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
nは、0であり;
R7は、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、(NRARB)アルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。 - 請求項20記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
nは、0である。 - 請求項23記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり;
nは、0であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
R7は、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、(NRARB)アルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。 - 請求項23記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり;
nは0であり;かつ
pは0、1、2、又は3である。 - 請求項26記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、及びR4は、水素であり;かつ、
nは、0である。 - 請求項28記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、R4、及びR8は、水素であり;
nは、0であり;
R7は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、(NRARB)アルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。 - 請求項28記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり;
nは、0であり;かつ、
R8は、メチル、又は水素である。 - 請求項31記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、R4、及びR8は、水素であり;
nは、0であり;
R7は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、(NRARB)アルキル、及び(NRARB)スルホニルからなる群から選択され;かつ、
RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択される。 - 請求項31記載の化合物、式中:
R1、R2、R3、R4、及びR7は、水素であり;
nは、0であり;かつ
R8は、メチル、又は水素である。 - 請求項2記載の化合物、式中、Yは、1、2、又は3つのR5で任意に置換されたアリール基である。
- 請求項34記載の化合物、式中Yは、
独立してアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、(NRARB)アルキルからなる群から選択される1、2、又は3つのR5で任意に置換されたフェニルである。 - 請求項35記載の化合物、式中Yは、(NRARB)アルキルで置換されたフェニルである。
- 請求項34記載の化合物、式中Yは、置換又は非置換の複素環で置換されたフェニルである。
- 請求項2記載の化合物、式中Yは、1、2、又は3つのR5で任意に置換されたヘテロアリール基である。
- 請求項38記載の化合物、式中Yは、1、2、又は3つのR5で任意に置換されたピリジニル基である。
- 請求項2記載の化合物、式中Yは、L-T基である。
- 以下からなる群から選択される化合物;
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-メチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-((1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-((1S,5R)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-((1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-((1R,5S)-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-((1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-((1R,4S)-2-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-((1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-((1R,4S)-2-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-((1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-((1R,4S)-2-シクロプロピル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(キヌクリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(キヌクリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロ-1H-キノリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(5-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(5-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
5-フルオロ-2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1H-インドール-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
5-フルオロ-2-(4-((メトキシアミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
5-フルオロ-2-(4-((メトキシ(メチル)アミノ)メチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(ピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(アゼチジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-メチルピロリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピペリジン-2-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-(2-ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-プロピルピペリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(2-フルオロ-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-ペンチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(1-ブチルピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(1-プロピルピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド;
2-(4-(1-(2-(ジメチルアモイノ)アセチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキサミド。 - 請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物、医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、又は医薬として許容し得るプロドラッグを含む医薬組成物。
- 医薬として許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を更に含む、請求項42の組成物。
- ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)を、PARP阻害を必要とする対象において阻害する方法であって、請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物の治療的に許容し得る量を該対象に投与することを含む、前記方法。
- PARPの阻害によって寛解される疾患を治療する方法であって、治療を必要とする対象に請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患が血管病;敗血症性ショック;虚血性の傷害;再灌流傷害;神経毒性;出血性ショック;炎症性の疾患;多発性硬化症;糖尿病の二次作用;及び心臓血管手術に続く細胞障害性の急性治療;からなる群から選択される、請求項45記載の方法。
- 癌を治療する方法であって、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせと組み合わせて、治療を必要とする対象に請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物が、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせと同時に投与される、請求項47記載の方法。
- 前記請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物が、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせに連続して投与される、請求項47記載の方法。
- 相同的組換え(HR)依存的DNA二本鎖(DSB)修復経路を欠損した癌を治療する方法であって、治療を必要とする対象に請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が、正常細胞と比較してHRによるDNA DSBを修復する能力が減少され、又は消失された1つ以上の癌細胞を含む、請求項50記載の方法。
- 前記癌細胞がBRCA1、又はBRCA2欠損した表現型を有する、請求項51記載の方法。
- 前記癌細胞がBRCA1、又はBRCA2を欠損している、請求項52記載の方法。
- 前記対象がHR依存的DNA DSB修復経路の構成要素をコードする遺伝子における突然変異のためにヘテロ接合性である、請求項50記載の方法。
- 前記対象がBRCA1、及び/又はBRCA2における突然変異のためにヘテロ接合性である、請求項50記載の方法。
- 前記癌が乳癌、卵巣癌、膵臓癌、又は前立腺癌である、請求項50記載の方法。
- 前記治療が電離放射線、又は化学療法薬の投与を更に含む、請求項50記載の方法。
- ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼで媒介される疾患、又は状態の治療のための医薬の製剤における、請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物の使用。
- パッケージング材料、請求項1〜41のいずれか1項記載の化合物、及びラベルを含む製品であって、前記化合物は、酵素ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼの活性を調節するために、又はポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ(ADPリボース)ポリメラーゼを媒介した疾患、若しくは状態の1つ以上の症候の治療、予防、又は寛解のために有効であり、前記化合物は、パッケージング材料内に包装されており、かつ前記ラベルは、前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝生成物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和物、又はこのような化合物を含む医薬組成物が、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼの活性を調整するために、又はポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ依存的、若しくはポリ(ADPリボース)ポリメラーゼを媒介した疾患の1つ以上の症候、若しくは状態の治療、予防又は寛解のために使用されることを示す、前記製品。
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