CN101998959A - 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂 - Google Patents

聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂 Download PDF

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Abstract

一种具有式(I)或式(II)所示结构的化合物：式(I)式(II)，其中变量Y、R1、R2、R3和R4如本文定义。在此提供了聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性的抑制剂。在此也提供了包含至少一种此处所述的化合物的药物组合物和此处所述的化合物或药物组合物在治疗可通过抑制PARP活性而改善的疾病、紊乱和病症中的应用。

Description

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2008年2月6日提交的美国临时申请号61/026,690的权利，该临时申请通过引用全文引入本文。
技术领域
在此描述了化合物、制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物和药物，以及使用这些化合物治疗或预防与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相关的疾病或病症的方法。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大约18种蛋白质，它们全都显示在其催化结构域上具有一定水平的同源性，但其细胞功能不同(Ame等人，BioEssays.，26(8)，882-893(2004))。PARP-1和PARP-2是该家族的独特成员，因为它们的催化活性通过发生DNA链断裂来刺激。
PARP通过其识别和快速结合DNA单或双链断裂的能力参与DNA损伤的信号传导(D′Amours等人，Biochem.J.，342，249-268(1999))。它参与多种DNA相关功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、细胞凋亡、DNA碱基切除修复以及对端粒长度和染色体稳定性的效应(d′Adda di Fagagna等人，NatureGen.，23(1)，76-80(1999))。
发明概述
在某些实施方案中，在此提供了用于调节PARP活性的化合物、组合物和方法。在此提供的化合物中有作为PARP抑制剂的化合物。在此也提供了这些化合物、组合物和方法在治疗与PARP活性相关的疾病、紊乱或病症中的应用。
在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式(I)或式(II)的结构及其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、酸和前药。在某些实施方案中，在此提供了作为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的具有式(I)或式(II)结构的化合物。
在某些实施方案中，还提供了具有式(I)或式(II)所示结构的化合物的异构体和化学保护形式。
式(I)或式(II)如下所示：
Figure BPA00001234401900021
式(I)                               式(II)
或其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前药，
其中：
Y选自：
a)任选地被1、2或3个R5取代的芳基；其中每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，其中当所述芳基为苯基时，该苯基被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、(NRARB)烷基；
b)任选地被1、2或3个R5取代的杂芳基；其中每个R5如前述定义；
c)L-T基团，其中L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环，且T选自杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB；
d)具有1或2个氮原子和任选的一个硫或氧原子的非芳香4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环或双环杂环，其中该杂环任选地被1、2或3个R6取代；其中每个R6独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，并且其中当所述杂环为双环时，任选的取代基连接到任一个或两个环上；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、NRCRD和(NRCRD)羰基；
每个RA、RB、RC和RD独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；
R4选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基和(NRARB)烷基。
发明详述
PARP在促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫应答方面具有重要作用。已证明PARP抑制剂在大量疾病模型上有效，特别是在缺血再灌注损伤、炎性疾病、退行性疾病、防止毒性化合物的上述副作用和加强细胞毒性癌症治疗的模型中。它们在心肌梗塞、中风、其它神经创伤、器官移植以及眼睛、肾、肠和骨骼肌的再灌注模型中可有效预防缺血再灌注损伤。抑制剂对炎性疾病有效，例如关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症如MS和变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎。PARP抑制剂在包括糖尿病和帕金森病在内的几个退行性疾病模型上也显示益处。PARP抑制剂改善醋氨酚过量给药后的肝毒性、多柔比星和铂类抗肿瘤药引起的心脏和肾脏毒性以及硫芥次生的皮肤损伤。在各种癌症模型中，表明PARP抑制剂通过提高癌细胞的凋亡、限制肿瘤生长、减少转移和延长荷瘤动物的存活期来加强放射和化学治疗。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，
Figure BPA00001234401900041
式(I)                           式(II)
其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、NRCRD和(NRcRD)羰基，RC和RD各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；R4选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基和(NRARB)烷基；
Y选自：
a)任选地被1、2或3个R5取代的芳基；其中每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，其中当所述芳基为苯基时，该苯基被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、(NRARB)烷基；
b)任选地被1、2或3个R5取代的杂芳基；其中每个R5如前述定义；
c)L-T基团，其中L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环，且T选自杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB；
d)具有1或2个氮原子和任选的一个硫或氧原子的非芳香4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环或双环杂环；选自：
Figure BPA00001234401900061
其中：
n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；p为0、1、2或3；每个R6独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，并且其中当所述杂环为双环时，任选的取代基连接到任一个或两个环上；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；R8选自氢、烷基、炔基、烯基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟基-C2-C6烷基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中R1、R2和R3为氢；R4选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、和(NRARB)烷基；
Y选自：
a)任选地被1、2或3个R5取代的芳基；其中每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，其中当所述芳基为苯基时，该苯基被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、(NRARB)烷基；
b)任选地被1、2或3个R5取代的杂芳基；其中每个R5如前述定义；
c)L-T基团，其中L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环，且T选自杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB；
d)具有1或2个氮原子和任选的一个硫或氧原子的非芳香4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环或双环杂环；选自：
其中
n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；p为0、1、2或3；每个R6独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，并且其中当所述杂环为双环时，任选的取代基连接到任一个或两个环上；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；R8选自氢、烷基、炔基、烯基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟基-C2-C6烷基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4为氢，且R8为氢或烷基；Y选自：
a)任选地被1、2或3个R5取代的芳基；其中每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，其中当所述芳基为苯基时，该苯基被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、(NRARB)烷基；
b)任选地被1、2或3个R5取代的杂芳基；其中每个R5如前述定义；
c)L-T基团，其中L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环，且T选自杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB；
d)具有1或2个氮原子和任选的一个硫或氧原子的非芳香4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环或双环杂环；选自：
Figure BPA00001234401900111
其中
n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；p为0、1、2或3；每个R6独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，并且当所述杂环为双环时，任选的取代基连接到任一个或两个环上；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4为氢，R8为甲基；Y选自：
a)任选地被1、2或3个R5取代的芳基；其中每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，其中当所述芳基为苯基时，该苯基被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、(NRARB)烷基；
b)任选地被1、2或3个R5取代的杂芳基；其中每个R5如前述定义；
c)L-T基团，其中L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环，且T选自杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB；
d)具有1或2个氮原子和任选的一个硫或氧原子的非芳香4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环或双环杂环；选自：
Figure BPA00001234401900141
其中
n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；p为0、1、2或3；每个R6独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，并且当杂环为双环时，任选的取代基连接到任一个或两个环上；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4为氢；R8为氢或烷基；Y选自：
Figure BPA00001234401900151
Figure BPA00001234401900161
n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；p为0、1、2或3；每个R6独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，并且当所述杂环为双环时，任选的取代基连接到任一个或两个环上；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4为氢，R8为氢或甲基；Y选自：
Figure BPA00001234401900171
n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；p为0、1、2或3；每个R6独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，并且当所述杂环为双环时，任选的取代基连接到任一个或两个环上；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4为氢，R8为氢或甲基，且R6为氢；Y选自：
Figure BPA00001234401900191
n为0；m为0、1、2或3；p为0、1、2或3；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900201
且n、R1、R2、R3、R4、R6和R7如式(I)或式(II)所定义。
在某些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900202
且n为0；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900203
且n为0；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和R8各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
且n、R1、R2、R3、R4、R6和R7如式(I)或式(II)所定义。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
且n为0；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900213
且n为0；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900221
且n、R1、R2、R3、R4、R6和R7如式(I)或式(II)所定义。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900222
且n为0；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900223
且n为0；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900231
且n、m、R1、R2、R3、R4、R6和R7如式(I)或式(II)所定义。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900232
且n为0；m为0、1、2或3；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
且n为0；m为0、1、2或3；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢和烷基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900241
且n为0；m为0或1；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900242
且n、m、R1、R2、R3、R4、R6和R7如式(I)或式(II)所定义。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900243
且n为0；m为0、1、2或3；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900244
且n为0；m为0、1、2或3；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
且n为0；m为0或1；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900252
且n、p、R1、R2、R3、R4、R6和R7如式(I)或式(II)所定义。
在某些实施方案中，提供了式(I)的化合物或式(IF)或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
且n为0；p为0、1、2或3；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900261
且n为0；p为0、1、2，或3；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900262
且n为0；p为0或1；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900263
且n、R1、R2、R3、R4和R6如式(I)或式(II)所定义。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
且n为0、1、2或3；R1、R2、R3和R4为氢；每个R6独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，并且可以连接到任一个或两个环上；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900272
且n为0；R1、R2、R3和R4为氢。
在某些实施方案中，提供了式(I)的化合物或式(D)或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900273
且n、R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8如式(I)或式(II)所定义.
在某些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900281
且n为0；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；R8为氢或烷基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900282
且n为0；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基；R8为氢或甲基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900283
且n、R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8如式(I)或式(II)所定义。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900291
且n为0；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；R8为氢或烷基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y选自：
Figure BPA00001234401900292
且n为0；R1、R2、R3和R4为氢；R7选自氢、烷基、环烷基、芳基烷基和(NRARB)磺酰基；且RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基；R8为氢或甲基。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y为任选地被1、2或3个R5取代的芳基；其中每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基、其中当所述芳基为苯基时，该苯基被1、2或3个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、(NRARB)烷基；且R1、R2、R3和R4为氢。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y为任选地被1、2或3个R5取代的杂芳基；其中每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；且R1、R2、R3和R4为氢。
在某些实施方案中，提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Y为1-T基团，其中L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环，且T选自杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基和NRARB；且R1、R2、R3和R4为氢。
在此描述了化合物，只是举例来说，例如：
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-((1S，5R)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-((1S，5R)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-((1R，5S)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-((1R，5S)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-苄基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-苄基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-((1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-((1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-((1R，4S)-2-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-((1R，4S)-2-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-((1R，4S)-2-环丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-((1R，4S)-2-环丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(7-氮杂双环[2，2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氧苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氧苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氧苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(奎宁环-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(奎宁环-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(八氢环戊[c]吡咯-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(八氢环戊[c]吡咯-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(3-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(6-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(6-氮杂螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-氮杂螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(7-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(7-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3，5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2，3，4，6，7，9a-六氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2，3，4，6，7，9a-六氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(十氢吡啶并[1，2-a]氮杂
Figure BPA00001234401900351
-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(十氢吡啶并[1，2-a]氮杂
Figure BPA00001234401900352
-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
5-氟-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
5-氟-2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(吖丁啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-(2-二甲基氨基)乙酰基)哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-丙基哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-丙基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-戊基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-丁基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(1-丙基哌啶-3-基)苯基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；和
2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
在某些实施方案中，在此提供了一种药物组合物，其含有式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药，与药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂的组合。
某些实施方案提供了一种在需要这种处理的个体中抑制PARP的方法，包括给该个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在一个实施方案中，此处提供了一种治疗可通过抑制PARP改善的疾病的方法，包括给需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物。在某些实施方案中，所述疾病选自：血管疾病；脓毒性休克；缺血性损伤；再灌注损伤；神经毒性；出血性休克；炎性疾病；多发性硬化；糖尿病的副作用；和心血管手术后细胞毒性的急性治疗。
在某些实施方案中，在此提供了一种治疗癌症的方法，包括给需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物。
某些实施方案提供了一种在被认为需要这种治疗的个体中增强细胞毒性癌症治疗的方法，包括给该个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在一些实施方案中，在此提供了一种癌症治疗方法，包括给需要治疗的个体联合施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物与电离辐射或一种或多种化疗剂。在一些实施方案中，此处所述的化合物与电离辐射或一种或多种化疗剂同时施用。在其它实施方案中，此处所述的化合物与电离辐射或一种或多种化疗剂相继施用。
在某些实施方案中，在此提供了一种癌症治疗方法，包括给需要治疗的个体联合施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物与电离辐射和一种或多种化疗剂。在某些实施方案中，此处所述的化合物与电离辐射和一种或多种化疗剂同时施用。在其它实施方案中，此处所述的化合物与电离辐射和一种或多种化疗剂相继施用。
某些实施方案提供了一种在被认为需要这种治疗的个体中治疗白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或宫颈癌的方法，包括给该个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在一些实施方案中，在此提供了一种治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径缺陷的癌症的方法，包括给需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物。在某些实施方案中，所述癌症包括一种或多种其通过HR修复DNA DSB的能力相对于正常细胞降低或消除的癌细胞。在某些实施方案中，癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺陷表型。在某些实施方案中，癌细胞的BRCA1或BRCA2有缺陷。在某些实施方案中，此处提供的方法包括治疗个体，该个体编码HR依赖性DNA DSB修复途径组件的基因中的突变是杂合的。在某些实施方案中，个体BRCA1和/或BRCA2中的突变是杂合的。在一些实施方案中，癌症治疗方法包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和/或前列腺癌的治疗。在一些实施方案中，癌症治疗方法还包括施用电离辐射或化疗剂。
某些实施方案提供了一种在被认为需要这种治疗的个体中治疗与(但不限于)心肌梗塞、中风、其它神经创伤和器官移植相关的缺血再灌注损伤的方法，包括给该个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了一种治疗被认为需要这种治疗的个体的再灌注的方法，所述再灌注包括但不限于眼睛、肾、肠和骨骼肌的再灌注，该方法包括给该个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了一种治疗被认为需要这种治疗的个体的炎性疾病的方法，所述炎性疾病包括但不限于关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化、变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎，该方法包括给该个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了一种治疗被认为需要这种治疗的个体的免疫性疾病或紊乱如类风湿性关节炎和脓毒性休克的方法，包括给该个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了一种治疗被认为需要这种治疗的个体的退行性疾病的方法，所述退行性疾病包括但不限于糖尿病和帕金森病，该方法包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了一种治疗被认为需要这种治疗的个体的低血糖症的方法，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了一种治疗被认为需要这种治疗的个体的逆转录病毒感染的方法，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了一种在被认为需要这种治疗的个体中治疗醋氨酚过量给药后的肝毒性的方法，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了一种治疗被认为需要这种治疗的个体中由多柔比星和铂类抗肿瘤药引起的心脏和肾脏毒性的方法，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了一种治疗被认为需要这种治疗的个体中硫芥次生的皮肤损伤的方法，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于在被认为需要这种治疗的个体中抑制PARP酶的药物中的应用。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于在被认为需要这种治疗的个体中抑制肿瘤生长的药物中的应用。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于在被认为需要这种治疗的个体中治疗癌症的药物中的应用。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于在被认为需要这种治疗的个体中治疗白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤的药物中的应用。
某些实施方案提供了一种治疗被认为需要这种治疗的个体的退行性疾病(包括但不限于糖尿病和帕金森病)的方法，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于在公认需要这种治疗的个体中加强细胞毒性癌症治疗的药物中的应用，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于在被认为需要这种治疗的个体中治疗与(但不限于)心肌梗塞、中风、其它神经创伤和器官移植相关的缺血再灌注损伤的药物中的应用，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于在被认为需要这种治疗的个体中治疗再灌注(包括但不限于眼睛、肾、肠和骨骼肌的再灌注)的药物中的应用，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这种治疗的个体的炎性疾病(包括但不限于关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化、变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎)的药物中的应用，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这种治疗的个体的免疫性疾病或紊乱如类风湿性关节炎和脓毒性休克的药物中的应用，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这种治疗的个体的低血糖症的药物中的应用，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这种治疗的个体的逆转录病毒感染的药物中的应用，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这种治疗的个体在醋氨酚过量给药后的肝毒性的药物中的应用，包括给个体施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这种治疗的个体由于多柔比星和铂类抗肿瘤药引起的心脏和肾脏毒性的药物中的应用，包括给哺乳动物施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这种治疗的个体由硫芥次生的皮肤损伤的药物中的应用，包括给哺乳动物施用治疗可接受量的式(I)或式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
提供了一种产品，其包括包装材料，在包装材料中的此处提供的可有效调节聚(ADP-核糖)聚合酶的活性或治疗、预防或改善聚(ADP-核糖)聚合酶依赖性或聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的一种或多种症状的化合物，和指示该化合物或组合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物可用于调节聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或治疗、预防或改善聚(ADP-核糖)聚合酶依赖性或聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的一种或多种症状的标签。
在此涉及以上对于各个变量所述的类别的任意组合。
在一个实施方案中，在此公开了一种药物组合物，其包含化合物、此处公开的任何化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。在某些实施方案中，该药物组合物还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂。在某些实施方案中，该药物组合物还包含第二药物活性成分。
在一个实施方案中，患者的PARP介导的疾病或病症或患者的PARP依赖性疾病或病症是癌症或非癌紊乱。在某些实施方案中，该疾病或病症是医原性的。
在某些实施方案中，提供了用于降低/抑制个体中的PARP活性的方法，包括给个体施用有效量的此处所述的化合物至少一次。
此处提供的某些实施方案是用于直接或间接调节(包括降低/抑制)个体的PARP活性的方法，包括给个体施用有效量的至少一种此处所述的化合物至少一次。
进一步的实施方案是用于治疗PARP介导的病症或疾病的方法，包括给个体施用有效量的至少一种此处所述的化合物至少一次。
一些实施方案包括此处所述的化合物在制备用于治疗个体的疾病或病症的药物中的应用，在该疾病或病症中，至少一种PARP-蛋白质的活性引起该疾病或病症的病理学和/或症状。
在任意上述实施方案的进一步实施方案中，施用为肠内、肠胃外施用或这两种方式，并且其中：
(a)个体全身施用有效量的化合物；
(b)个体口服有效量的化合物；
(c)个体静脉内施用有效量的化合物；
(d)通过吸入施用有效量的化合物；
(e)经鼻施用有效量的化合物；
(f)个体经注射施用有效量的化合物；
(g)个体表面(皮肤)施用有效量的化合物；
(h)眼部施用有效量的化合物；和/或
(i)个体经直肠施用有效量的化合物。
在任意上述实施方案的进一步实施方案中，包括单次施用有效量的化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)一次；(ii)一天内多次；(iii)频繁地；或(iv)连续地给个体施用化合物。
在任意上述实施方案的进一步实施方案中，包括多次施用有效量的化合物，包括进一步的实施方案，其中：
(i)单剂量施用该化合物；
(ii)多次施用之间的时间为每6小时；
(iii)每8小时给个体施用化合物。
在进一步的或替代的实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时中止化合物的施用，或者暂时减少所施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复化合物的给药。休药期的长度可以从2天到1年不等。
在任何涉及治疗包括癌症在内的增生性疾病的上述实施方案的进一步实施方案中，包括施用至少一种额外的药物，该药物选自阿仑珠单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、铂基化合物如顺铂、克拉屈滨、柔红霉素/多柔比星/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥珠单抗、氨甲喋呤、紫杉醇、泰
Figure BPA00001234401900451
替莫唑胺、硫鸟嘌呤，和包括以下的药物类别：激素(抗雌激素药，抗雄激素药药，或促性腺激素释放激素类似物，干扰素例如α干扰素，氮芥类如白消安、美法仑或氮芥，维生素A酸类例如维甲酸，拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康或托泊替康，酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼(gefinitinib)或伊马替尼，和治疗由于这些治疗诱发的指征或症状的药物，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼和屈大麻酚。
通过以下说明，此处所述的化合物、方法和组合物的其它目标、特征和优点将是明显的。然而应当理解，说明书和具体实施例虽然说明了具体实施方案，但是只是作为举例说明给出，因为基于该详细说明，本说明书精神和范围内的各种改变和变化将是明显的。
在此描述了化合物、制备该化合物的方法、包含该化合物的药物组合物和药物，以及使用该化合物治疗或预防与PARP活性相关的疾病或病症的方法。
在此描述了具有抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性的化合物。在某些实施方案中，该化合物具有式(I)或式(II)所示的结构。
哺乳动物酶PARP-1是一种多结构域蛋白质。PARP-1通过其识别和快速结合RNA单链或双链断裂的能力参与DNA损伤的信号传导。关于此公开内容，D′Amours等人，Biochem.J.，342，249-268(1999)和Virag等人.Pharmacological Reviews，vol.54，no.3，375-429(2002)在此通过引用并入本文。
聚(ADP-核糖)聚合酶家族包括大约18种蛋白质，它们全都显示在其催化结构域上具有一定水平的同源性，但其细胞功能不同。PARP-1和PARP-2是该家族的独特成员，因为它们的催化活性通过发生DNA链断裂来刺激。关于此公开内容，Ame等人，BioEssays.，26(8)，882-893(2004)在此通过引用并入本文。
PARP-1参与多种DNA相关的功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、细胞凋亡、DNA碱基切除修复以及对端粒长度和染色体稳定性的效应。关于此公开内容，d′Adda di Fagagna等人，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999)在此通过引用并入本文。
关于PARP-1调节DNA修复和其它过程的机制研究确定了它在细胞核内聚(ADP-核糖)链形成中的重要性。DNA结合的、活化的PARP-1利用NAD+以多种核靶蛋白合成聚(ADP-核糖)，该核靶蛋白包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身。关于此公开内容，Althaus，F.R.和Richter，C，ADP-Ribosylation ofProteins：Enzymology and Biological Significance，Springer-Verlag，Berlin(1987)；和Rhun等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，245，1-10(1998)在此通过引用并入本文。
聚(ADP-核糖基)化也与恶性转化有关。例如，在SV40-转化的成纤维细胞的分离的核中PARP-1活性较高，而白血病细胞和结肠癌细胞都显示比相应的正常白细胞和结肠粘膜更高的酶活性。此外，与良性前列腺细胞相比，恶性前列腺肿瘤的活性PARP水平升高，这与较高的遗传不稳定水平有关。关于此公开内容，Miwa等人，Arch.Biochem.Biophys.，181，313-321(1977)；Burzio等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，149，933-938(1975)；Hirai等人，Cancer Res.，43，3441-3446(1983)；和Mcnealy等人，Anticancer Res.，23，1473-1478(2003)在此通过引用并入本文。
在烷基化试剂处理的细胞中，PARP的抑制导致DNA链断裂和细胞死亡明显增加。PARP-1抑制剂通过抑制潜在致死损伤的修复也增强了放射反应的效果。PARP抑制剂对于放射致敏的缺氧肿瘤细胞也是有效的。在特定肿瘤细胞系中，PARP活性的化学抑制也与对极低放射剂量的显著致敏有关。
此外，PARP-1敲除(PARP-/-)动物显示响应烷基化试剂和γ-照射的基因组不稳定性。数据表明，PARP-1和PARP-2在保持基因组的稳定性上具有重叠的和非多余的功能，使得它们成为令人感兴趣的目标。关于此公开内容，Wang等人，Genes Dev.，9，509-520(1995)；Menissier de Murcia等人，Proc.NatlAcad.ScL USA，94，7303-7307(1997)；和Menissier de Murcia等人，EMBO.J.，22(9)，2255-2263(2003)在此通过引用并入本文。
在诸如脓毒性休克、缺血性损伤和神经毒性等某些血管疾病中，PARP-1也起作用。如PARP-1抑制剂研究显示，导致随后被PARP-1识别的DNA链断裂的氧自由基DNA损伤是这些疾病状态的主要致病因素。PARP在出血性休克的发病机理中也起作用。关于此公开内容，Cantoni等人，Biochim.Biophys.Acta，1014，1-7(1989)；Szabo等人，J.Clin.Invest，100，723-735(1997)；Cosi等人，J.Neurosci.Res.，39，3846(1994)；Said等人，Proc.Natl.Acad.ScL U.S.A.，93，4688-4692(1996)；和Liaudet等人，Proc.Natl.Acad.ScL U.S.A.，97(3)，10203-10208(2000)在此通过引用并入本文。
此外，抑制PARP-1活性可以阻断哺乳动物细胞的有效的逆转录病毒感染。重组逆转录病毒载体感染的这种抑制发生在各种不同的细胞型中。在一些实施方案中，在抗病毒治疗和癌症治疗中使用PARP-1的抑制剂。关于此公开内容，Gaken等人，J.Virology，70(6)，3992-4000(1996)在此通过引用并入本文。
而且，在某些实施方案中，PARP-1抑制延迟了人成纤维细胞老化特征的发生。不希望被任何理论所约束，这可能与PARP在控制端粒功能中所起的作用有关。关于此公开内容，Rattan和Clark，Biochem.Biophys.Res.Comm，，201(2)，665-672(1994)；和d′Adda di Fagagna等人，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999)在此通过引用并入本文。
在一些实施方案中，PARP抑制剂与炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的治疗相关。关于此公开内容，Szabo C，Role of Poly(ADP-Ribose)Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation，In PARPas a Therapeutic Target；J.Zhang编，2002年，CRC Press；169-204；Zingarelli，B等人，Immunology，113(4)，509-517(2004)；和Jijon，H.B.等人，Am.J.PhysiolGastrointest.Liver Physiol，279，G641-G651(2000)在此通过引用并入本文。
在某些实施方案中，PARP抑制剂，如式(I)和式(II)的化合物，在以下方面具有应用：(a)通过例如抑制细胞PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性预防或抑制聚(ADP-核糖)链形成；(b)治疗血管疾病；脓毒性休克；脑和心血管的缺血性损伤；脑和心血管的再灌注损伤；神经毒性，包括中风和帕金森病的急性和慢性治疗；出血性休克；炎性疾病，如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；多发性硬化；糖尿病的副作用；以及心血管手术后的细胞毒性，或可通过抑制PARP活性改善的疾病的急性治疗；(c)用作癌症治疗的辅剂或用于为电离辐射和/或化疗剂治疗加强肿瘤细胞。
在具体实施方案中，此处提供的化合物，例如式(I)或式(II)的化合物，与诸如甲磺酸甲酯(MMS)、替莫唑胺和达卡巴嗪(DTIC)的烷基化试剂一起，也与拓扑异构酶-1抑制剂如拓扑替康、伊立替康、鲁比替康、依沙替康、勒托替康、吉马替康(Gimetecan)、二氟替康(高喜树碱)；以及7-取代的非silatecans；7-甲硅烷基喜树碱、BNP 1350；和非喜树碱拓扑异构酶-I抑制剂如吲哚并咔唑，以及双拓扑异构酶-I和II抑制剂如苯并吩嗪、XR11576/MLN 576和苯并吡啶并吲哚一起用于抗癌联合治疗(或者作为辅剂)。在某些实施方案中，给出了这样的组合，例如，作为静脉制剂，或者通过口服，这取决于具体药剂的给药方法。
在一些实施方案中，PARP抑制剂，例如，式(I)或式(II)的化合物，用于治疗可通过抑制PARP而改善的疾病，包括给需要治疗的个体施用治疗有效量的此处提供的化合物，并且在一个实施方案中，以药物组合物的形式施用。在某些实施方案中，PARP抑制剂，例如式(I)或式(II)的化合物，用于治疗癌症，包括给需要治疗的个体组合施用治疗有效量的此处提供的化合物，并且在一个实施方案中，以药物组合物的形式施用，与放射疗法(电离辐射)或化疗剂同时或相继施用。
在某些实施方案中，PARP抑制剂，例如式(I)或式(II)的化合物，用于制备治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性缺陷的癌症的药物，或者用于治疗HR依赖性DNA DSB修复活性缺陷的癌症患者，包括给所述患者施用治疗有效量的此处提供的该化合物。
HR依赖性DNA DSB修复途径通过同源机制修复DNA中的双链断裂(DSB)，以重新形成连续的DNA螺旋。HR依赖性DNA DSB修复途径的组件包括但不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_02877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NM_005590)和NBS1(NM_002485)。参与HR依赖性DNA DSB修复途径的其它蛋白质包括调节因子，如EMSY。HR组件也在Wood等人，Science，291，1284-1289(2001)中描述，该文献在此作为该公开的内容通过引用并入本文。K.K.Khanna和S.P.Jackson，Nat.Genet.27(3)：247-254(2001)；和Hughes-Davies等人，Cell，115，pp 523-535也在此作为该公开的内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，HR依赖性DNA DSB修复缺陷的癌症包括一种或多种癌细胞，相对于正常细胞，该癌细胞具有降低的或消除的通过该途径修复DNA DSB的能力，即，在该一种或多种癌细胞中，HR依赖性DNA DSB修复途径的活性被降低或被消除。
在一些实施方案中，在HR依赖性DNA DSB修复缺陷的癌症个体的一种或多种癌细胞中，HR依赖性DNA DSB修复途径的一个或多个组件的活性被消除。HR依赖性DNA DSB修复途径的组件包括以上列出的组件。
在一些实施方案中，癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型，即癌细胞中的BRCA1和/或BRCA2活性被降低或消除。在某些实施方案中，具有该表型的癌细胞的BRCA1和/或BRCA2缺陷，即癌细胞中BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性被降低或消除，例如通过编码核酸的突变或多态性，或者通过编码调节因子的基因(例如编码BRCA2调节因子的EMSY基因)的扩增、突变或多态性，或者通过诸如基因启动子甲基化的表遗传机制导致RCA1和/或BRCA2的表达和/或活性被降低或消除。
BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，其野生型等位基因在杂合载体的肿瘤中常常丢失。BRCA1和/或BRCA2突变与乳腺癌有关。编码BRCA2结合因子的EMSY基因的扩增与乳腺癌和卵巢癌有关。对于该公开内容，Jasin M.，Oncogene，21(58)，8981-93(2002)；Tutt等人，Trends MoI Med.，8(12)，571-6，(2002)；和Radice，P.J.，Exp Clin Cancer Res.，21(3Suppl)，9-12(2002)在此通过引用并入本文。
具有BRCA1和/或BRCA2中突变的个体也处于升高的卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的危险中。
在一些实施方案中，对于BRCA1和/或BRCA2或其调节子中的一个或多个变异，如突变和多态性而言，个体是杂合的。BRCA1和BRCA2中的变异的检测例如在EP 699754；EP 705903；Neuhausen，S.L.和Ostrander，E.A.，Genet.Test，1，75-83(1992)；Janatova M.等人，Neoplasma，50(4)，246-50(2003)中有描述，其公开内容在此通过引用并入本文。BRCA2结合因子EMSY的扩增的确定在Hughes-Dzvies等人.，Cell，115，523-535中有描述。
在某些情况中，与癌症有关的突变和多态性通过检测变异核酸序列的存在在核酸水平上检测，或者通过检测变异(即突变或等位基因变异)多肽的存在在蛋白质水平上检测。
定义
除非另外定义，此处使用的所有技术和科学术语具有所属主题的标准含义。在此处的术语具有多个定义的情况下，以本节的定义为准。在提到URL或其它这样的标识符或地址时，应当理解这些标识符可能改变，互联网上的具体信息可能有变化，但是通过搜索互联网可以找到等同的信息。有关的参考资料证明了这些信息的可获得性和公开传播。
应当理解，上述一般性描述和以下详细描述只是示例性和说明性的，不限于所要求的任何主题。在本申请中，单数的使用包括复数，除非有另外的明确说明。必须指出，在说明书和所附权利要求书中使用时，单数形式“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文中明确说明不是这样。在本申请中，使用“或”意味着“和/或”，除非有另外的说明。此外，术语“包括”以及其它形式的使用不是限制性的。
除非另外定义，使用质谱分析、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。除非提供具体定义，使用分析化学、合成有机化学和药物以及制药化学中采用的标准命名以及标准实验室方法和技术。在某些情况中，标准技术用于化学合成、化学分析、药物制备、配制、递送和患者的治疗。在某些实施方案中，标准技术用于重组DNA、寡核苷酸合成和组织培养和转化(例如电穿孔、脂质转染)。在某些实施方案中，例如使用生产商规格的试剂盒，或者如此处通常完成或描述的，进行反应和纯化技术。
在整个本申请和所附权利要求书中使用时，下列术语具有如下含义：
此处使用的术语“烯基”是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的直链、支链或环状(在此情况下，也被称为“环烯基”)烃。根据结构，烯基包括单价基和二价基(即亚烯基)，烯基包括任选取代的基团。烯基的代表性例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-cecenyl。
此处使用的术语“烷氧基”是指如此处所定义的烷基通过一个氧原子连接到母体分子部分上。烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和己氧基。
此处使用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链、支链或环状(在此情况下，也被称为“环烷基”)烃。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
此处使用的术语取代的烷基是指被1、2或3个选自卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、芳基、杂芳基、烯基或炔基的基团取代的烷基。
此处使用的术语“环烷基”是指只含有碳和氢的单环或多环基团，并且包括饱和的、部分饱和的或完全不饱和的基团。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。环的代表性例子包括但不限于下列部分：
Figure BPA00001234401900541
根据结构，环烷基包括单价基或二价基(例如环亚烷基)。
此处使用的术语“环烷基”是指任选被1、2、3或4个取代基取代的基团，该取代基选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、氧代、-NRARA和(NRARB)羰基。
此处使用的术语“环烷基烷基”是指通过一个如此所处定义的烷基连接到母体分子部分上的如此处所定义的环烷基。环烷基烷基的代表性例子包括但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。
此处使用的术语“碳环的”是指含有一个或多个共价闭合环结构的化合物，形成环骨架的原子均为碳原子。
此处使用的术语“碳环”是指其中形成环的每个原子是碳原子的环。碳环包括由3、4、5、6、7、8、9或9个以上个碳原子形成的环。碳环任选地被取代。
此处使用的术语“烷氧基烷基”是指通过如此处所定义的烷基连接到母体分子部分上的至少一个如此处所定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性例子包括但不限于2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、叔丁氧基乙基和甲氧基甲基。
此处使用的术语“烷氧基羰基”是指通过如此处所定义的羰基连接到母体分子部分上的如此处所定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性例子包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
此处使用的术语“烷氧基羰基烷基”是指通过如此处所定义的烷基连接到母体分子部分上的如此处所定义的烷氧基羰基。
此处使用的术语“烷基羰基”是指通过如此处所定义的羰基连接到母体分子部分上的如此处所定义的烷基。烷基羰基的代表性例子包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
此处使用的术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分上的如此处所定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性例子包括但不限于乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
此处使用的术语“烷硫基”或“硫代烷氧基”是指通过硫原子连接到母体分子部分上的如此处所定义的烷基。烷硫基的代表性例子包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、丁基硫基、叔丁基硫基和己基硫基。
此处使用的术语“烷硫基烷基”是指通过如此处所定义的烷基连接到母体分子部分上的如此处所定义的烷硫基。烷硫基烷基的代表性例子包括但不限于甲基硫基甲基、2-(乙基硫基)乙基、丁基硫基甲基和己基硫基乙基。
此处使用的术语“炔基”是指含有2-10个碳并且含有至少一个碳-碳叁键的直链、支链烃。炔基任选地被取代。炔基的代表性例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
此处使用的术语“芳香族”是指具有含有4n+2个π电子的非定域π-电子系统的平面环，其中n为整数。芳香环包括由5、6、7、8、9或9个以上原子形成的环。芳香基任选地被取代。该术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。
此处使用的术语“芳基”是指其中形成环的每个原子都是碳原子的芳香环。芳基环包括由5、6、7、8、9或9个以上原子形成的环。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。
此处使用的术语“芳基”是指任选被1、2、3、4或5个取代基取代的芳基，该取代基独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羰基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NRARA和(NRARB)羰基。
此处使用的术语“芳基烷基”是指通过如此处所定义的烷基连接到母体分子部分上的如此处所定义的芳基。芳基烷基的代表性例子包括但不限于苄基、2-苯基乙基、-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
此处使用的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
此处使用的术语“羧基”是指-COOH基团。
此处使用的术语“氰基”是指-CN基团。
此处使用的术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
此处使用的术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
此处使用的术语“巯基”是指-SH基团。
此处使用的术语“硝基”是指-NO2基团。
此处使用的术语“羟基”是指-OH基团。
此处使用的术语“氧代”是指＝O基团。
此处使用的术语“键”或“单键”是指两个原子或两个部分(当通过该键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时)之间的化学键。
此处使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括其中至少一个氢被卤素原子取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。在两个或多个氢原子被卤素原子取代的某些实施方案中，卤素原子全都彼此相同。在两个或多个氢原子被卤素原子取代的某些实施方案中，卤素原子不全都彼此相同。术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤素为氟。在某些实施方案中，卤代烷基任选地被取代。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1，y＝1和x＝2，y＝0。当x＝2时，烷基与它们连接的N原子一起任选地形成环系统。
此处使用的术语“酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。酰胺部分包括氨基酸或肽分子和此处所述的化合物之间的连接，例如在前药中。此处所述的化合物上的任何胺或羧基侧链任选地被酰胺化。
此处使用的术语“酯”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。处所述的化合物上的任何羟基或羧基侧链任选地被酯化。
此处使用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选取代的烷基、烯基和炔基基团，其中一个或多个骨架链原子选自碳以外的原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或其组合。
此处使用的术语“杂原子”是指碳或氢以外的原子。杂原子一般独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在存在两个或多个杂原子的实施方案中，该两个或多个杂原子彼此相同，或者该两个或多个杂原子的某些或全部彼此不同。
此处使用的术语“环”是指任何共价闭合的结构。环包括，例如，碳环(例如芳基和环烷基)、杂环(例如杂芳基和非芳香杂环)、芳香族(例如芳基和杂芳基)和非芳香族(例如环烷基和非芳香杂环)。环任选地被取代。在某些情况中，环形成环系统的一部分。
此处使用的术语“环系统”是指两个或多个环，其中环中的两个或多个稠合。术语“稠合”是指两个或多个环共有一个或多个键的结构。
术语“杂芳基”或“杂芳香族”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳香基团。含N的“杂芳香族”或“杂芳基”部分是指一种芳香基团，其中环的至少一个骨架原子是氮原子。多环杂芳基包括稠合和非稠合的基团。杂芳基的代表包括但不限于如下部分：
Figure BPA00001234401900581
Figure BPA00001234401900591
根据结构，杂芳基包括单价基或二价基(即，亚杂芳基)。
术语“取代的杂芳基”(或其等同物)是指被0、1、2、3或4个取代基取代的杂芳基，该取代基独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷基硫代烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NRARB和-(NRARB)羰基。
此处使用的术语“杂芳基烷基”是指通过如此处所定义的烷基连接到母体分子部分上的如此处所定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性例子包括但不限于吡啶基甲基。
此处使用的术语“非芳香杂环”、“非芳香杂环的”、“杂环烷基”或“杂脂环”是指其中一个或多个形成环的原子是杂原子的非芳香环。“非芳香杂环”或“非芳香杂环的”、“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。该基团包括与芳基或杂芳基稠合的基团。非芳香杂环包括由3、4、5、6、7、8、9或9个以上原子形成的非芳香杂环。杂环烷基环任选地被取代。在某些实施方案中，非芳香杂环含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如，含氧和含硫的基团。杂环烷基的例子包括但不限于内酰胺、内脂、环状亚胺、环状硫代亚胺、环状氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二氧杂芑、1，3-二氧杂环乙烷、1，4-二氧杂芑、1，4-二氧杂环乙烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三氧杂环己烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二噁、1，3-二氧戊环、1，3-二噻茂、1，3-二噻茂烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑啉酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷(oxathiolane)。杂环烷基(也被称为非芳香杂环)的代表性例子包括但不限于：
Figure BPA00001234401900601
术语杂脂环也包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。
术语“杂环”是指此处使用的杂芳香环和杂脂环，是指含有1-4个杂原子的基团，每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系统上具有4-10个原子，并且其中所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。在此，无论何时标明杂环中的碳原子数(例如C1-C6杂环)，至少一个其它原子(杂原子)必须存在于环中。诸如“C1-C6杂环”的名称只是指环中的碳原子数，而不是指环中的原子总数。应当理解，杂环任选地在环中具有额外的杂原子。诸如“4-6元杂环”的命名是指环中所含的原子总数(即，4、5或6元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子，其余2-4个原子为碳原子或杂原子)。在具有两个或多个杂原子的杂环中，所述两个或多个杂原子彼此相同或不同。杂环任选被取代。与杂环的结合发生在杂原子处或碳原子处。非芳香杂环基团包括在其环系统中只有4个原子的基团，但是芳香杂环基因在其环系统上必须具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合环系统。4元杂环基团的例子为吖丁啶基(来源于吖丁啶)。5元杂环基因的例子为噻唑基。6元杂环基团的例子为吡啶基，10元杂环基团的例子为喹啉基。非芳香族杂环基团的例子有吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、吖丁啶基、环氧丙烷基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂
Figure BPA00001234401900612
基、硫氮杂基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香杂环基团的例子有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。以上所列基团衍生的前述基团包括C连接的或N连接的基团(在可能的情况下)。例如，吡咯衍生的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，咪唑衍生的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(全部是C-连接的)基团。杂环基因包括苯并稠合环系统和被1或2个氧代(＝O)部分取代的环系统，如吡咯烷-2-酮。根据结构，杂环基团包括单价基或二价基(即，亚杂环基)。
此处所述的杂环被0、1、2、3或4个取代基取代，该取代基选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基硫代烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NRARB和-(NRARB)羰基。
此处所用的术语“杂环烷基”是指通过如此处所定义的烷基连接到母体分子部分上的如此处所定义的杂环。
术语“元环”包括任何环结构。术语“元”意在表示构成环的骨架原子的数目。因此，例如，环己基、吡啶、吡喃和噻喃是6元环，而环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5元环。
此处所用的术语“非芳香5、6、7、8、9、10、11或12-双环杂环”是指如此处所定义的非芳香杂环，它由两个碳环组成，在同一碳原子(形成螺结构)或不同碳原子(其中两个环共有一个或多个键)处稠合在一起，在整个环系统中具有5-12个原子，其中构成环的一个或多个原子是杂原子。非芳香5、6、7、8、9、10、11或12-双环杂环的代表性例子包括但不限于2-氮杂双环[2.2.1]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[3.2.0]庚基、3-氮杂双环[3.2.0]庚基、4-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、4-氮杂螺[2.5]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、5-氮杂螺[3.4]辛基、6-氮杂螺[3.4]辛基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、1，3-二氮杂双环[2.2.2]辛基、5-氮杂螺[3.5]壬基、6-氮杂螺[3.5]壬基、5-氧代-8-氮杂螺[3.5]壬基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢-1H-喹嗪基、2，3，4，6，7，9a-六氢-1H-喹嗪基、十氢吡啶并[1，2-a]氮杂
Figure BPA00001234401900631
基、十氢-1H-吡啶并[1，2-a]氮杂环辛烷基、1-氮杂双环[2.2.1]庚基、1-氮杂双环[3.3.1]壬基、奎宁环基和1-氮杂双环[4.4.0]癸基。
此处使用的术语“羟基烷基”是指通过如此处所定义的烷基连接到母体分子部分上的至少一个如此处所定义的羟基。羟烷基的代表性例子包括但不限于羟基甲基、2-羟基-乙基、3-羟基丙基和4-羟基庚基。
此处使用的术语“NRANRB”是指通过氮原子连接到母体分子部分上的两个基团RA和RB。RA和RB各自独立地是氢、烷基和烷基羰基。NRARB的代表性例子包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。
此处使用的术语“(NRANRB)羰基”是指通过如此处所定义的羰基连接到母体分子部分上的如此处所定义的RARB基团。(NRARB)羰基的代表性例子包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
此处使用的术语“NRCNRD”是指通过氮原子连接到母体分子部分上的两个基团RC和RD。RC和RD各自独立地是氢、烷基和烷基羰基。NRCRD的代表性例子包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。
此处使用的术语“(NRCNRD)羰基”是指通过如此处所定义的羰基连接到母体分子部分上的如此处所定义的羰基RCRD基团。(NRCRD)羰基的代表性例子包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
此处使用的术语“巯基”是指(烷基)S-基团。
此处使用的术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是包埋在分子内或连接于分子上的化学实体。
此处使用的术语“亚磺酰基”是指-S(＝O)-R，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。
此处使用的术语“磺酰基”是指-S(＝O)2-R，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。
此处使用的术语“O羧基”是指式RC(＝O)O-的基团。
此处使用的术语“C羧基”是指式-C(＝O)OR的基团。
此处使用的术语“乙酰基”是指式-C(＝O)CH3的基团。
此处使用的术语“三卤代甲烷磺酰基”是指式X3CS(＝O)2-的基团，其中X为卤素。
此处使用的术语“异氰酰基”是指式-NCO的基团。
此处使用的术语“硫氰基”是指式-CNS的基团。
此处使用的术语“异硫氰基”是指式-NCS的基团。
此处使用的术语“S磺酰胺基”是指式-S(＝O)2NR2的基团。
此处使用的术语“N磺酰胺基”是指式RS(＝O)2NH-的基团。
此处使用的术语“三卤代甲烷磺酰胺基”是指式X3CS(＝O)2NR-的基团。
此处使用的术语“O氨甲酰基”是指式-OC(＝O)NR2的基团。
此处使用的术语“N氨甲酰基”是指式ROC(＝O)NH-的基团。
此处使用的术语“O硫代氨甲酰基”是指式-OC(＝S)NR2的基团。
此处使用的术语“N硫代氨甲酰基”是指式ROC(＝S)NH-的基团。
此处使用的术语“C酰胺基”是指式-C(＝O)NR2的基团。
此处使用的术语“N酰胺基”是指式RC(＝O)NH-的基团。
此处使用的取代基“R”本身出现并且没有标明数目时，是指选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和非芳香杂环(通过环碳键合)的取代基。
术语“取代的”是指所提到的基团任选地被一个或多个额外的基团取代(取代或非取代)，该额外的基团单独地和独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤代、羰基、硫代羰基、异氰酰基、硫代氰酰基、异硫代氰酰基、硝基、全卤代烷基、全氟烷基、甲硅烷基和氨基，包括单取代的和二取代的氨基，及其被保护的衍生物。作为例子，任选的取代基是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(取代的或非取代的C1-C6烷基)，或-(取代的或非取代的C2-C6烯基)；且每个Rs独立地选自H、(取代的或非取代的低级烷基)、(取代的或非取代的低级环烷基)、杂芳基或杂烷基。
术语“保护基”是指可去除的基团，它改变诸如羟基、酮或胺的官能团的反应性使之在合成过程中不发生不希望的反应，并且随后被除去。羟基保护基的例子包括但不限于甲基硫代甲基、叔二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、醚如甲氧基甲基、和酯，包括乙酰基、苯甲酰基等。酮保护基的例子包括但不限于缩酮、肟、O-取代的肟，例如O-苄基肟、O-苯基硫代甲基肟、1-异丙氧基环己基肟，等等。胺保护基的例子包括但不限于叔丁氧基羰基(Boc)和羧苄氧基(Cbz)。
此处使用的术语“任选取代的”是指所提到的基团任选地被0、1个或多个如此处所定义的取代基取代。
术语“保护的-羟基”是指用上述定义的羟基保护基保护的羟基。
在某些实施方案中，此处所述的化合物作为立体异构体存在，其中存在不对称的或手性中心。立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型命名为(R)或(S)。此处使用的术语(R)和(S)是IUPAC 1974 Recommendations forSection E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，(1976)，45：13-30(在此通过引用并入本文)中定义的构型。此处所述的实施方案具体包括各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。在某些实施方案中，化合物的各种立体异构体由商业上可以获得的含有不对称或手性中心的原材料合成制备，或者通过在分离后制备外消旋混合物。这些分离方法的例子有：(1)对映异构体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体的混合物，从助剂上释放光学纯的产物，或者(2)直接在手性色谱柱上分离光学对映异构体的混合物。
此处所述的方法和制剂包括使用此处所述化合物的N-氧化物、结晶形式(也被称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物。在某些情况下，化合物作为互变异构体存在。所有互变异构体包括在此处所述化合物的范围内。在某些实施方案中，此处所述的化合物以非溶剂化的形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化的形式存在。此处所述化合物的溶剂化形式也被认为在此公开。
在整个说明书中，选择基团及其取代基，在某些实施方案中，以提供稳定的部分和化合物。
此处所述的化合物的制备
在某些实施方案中，此处所述的化合物可以使用任何合成技术合成，包括标准合成技术和此处所述的合成方法。在具体实施方案中，采用下列合成方法。
通过亲电子试剂与亲核试剂反应形成共价键
选择的共价键和产生它们的前体官能团的例子在标题为“共价键及其前体的实例”的表中给出。前体官能团显示为亲电子基团和亲核基团。在某些实施方案中，有机物上的官能团直接连接到或者通过如下定义的任何有用的间隔基或连接体连接。
表1：共价键及其前体的实例
  共价键产物   亲电子试剂   亲核试剂
  羧酰胺   活化酯   胺/苯胺
  羧酰胺   酰基叠氮   胺/苯胺
  羧酰胺   酰基卤   胺/苯胺
  酯   酰基卤   醇/苯酚
  酯   酰基腈   醇/苯酚
  羧酰胺   酰基腈   胺/苯胺
  亚胺   醛   胺/苯胺
  腙   醛或酮   肼
  肟   醛或酮   羟胺
  烷基胺   烷基卤   胺/苯胺
  酯   烷基卤   羧酸
  硫醚   烷基卤   硫醇
  醚   烷基卤   醇/苯酚
  硫醚   烷基磺酸酯   硫醇
  酯   烷基磺酸酯   羧酸
  醚   烷基磺酸酯   醇/苯酚
  酯   酐   醇/苯酚
  羧酰胺   酐   胺/苯胺
  苯硫酚   芳基卤   硫醇
  芳基胺   芳基卤   胺
  硫醚   azindine   硫醇
  硼酸酯   硼酸酯   二醇
  羧酰胺   羧酸   胺/苯胺
  酯   羧酸   醇
  肼   酰肼   羧酸
  N-酰基脲或酐   碳二亚胺   羧酸
  酯   重氮烷   羧酸
  硫醚   环氧化物   硫醇
  硫醚   卤代乙酰胺   硫醇
  氨基三嗪   卤代三嗪   胺/苯胺
  三嗪基醚   卤代三嗪   醇/苯酚
  脒   酰亚胺酯   胺/苯胺
  脲   异氰酸酯   胺/苯胺
  尿烷   异氰酸酯   醇/苯酚
  硫脲   异硫氰酸酯   胺/苯胺
  硫醚   马来酰亚胺   硫醇
  亚磷酸酯   亚磷酰胺   醇
  甲硅烷基醚   甲硅烷基卤   醇
  烷基胺   磺酸酯   胺/苯胺
  硫醚   磺酸酯   硫醇
  酯   磺酸酯   羧酸
  醚   磺酸酯   醇
  磺胺   磺酰卤   胺/苯胺
  磺酸酯   磺酰卤   苯酚/醇
通常，碳亲电子试剂对互补亲核试剂(包括碳亲核试剂)的攻击敏感，其中攻击性亲核试剂给碳亲电子试剂提供电子对，以在亲核试剂和碳亲电子试剂之间形成新键。
合适的碳亲核试剂包括但不限于烷基、烯基、芳基和炔基格氏试剂，有机锂，有机锌，烷基-、烯基-、芳基-和炔基-锡试剂(有机锡烷)，烷基-、烯基-、芳基-和炔基-硼烷试剂(有机硼烷和有机硼酸酯)；这些碳亲核试剂具有在水或极性有机溶剂中动力学稳定的优点。其它碳亲核试剂包括磷内鎓盐、烯醇和烯醇化物试剂；这些碳亲核试剂具有相对容易由前体产生的优点。碳亲核试剂当与碳亲电子试剂一起使用时，在碳亲核试剂和碳亲电子试剂之间形成新的碳-碳键。
适合与碳亲电子试剂偶合的非碳亲核试剂包括但不限于伯胺和仲胺、硫醇、硫醇盐和硫醚、醇、醇盐、叠氮化物、氨基脲等等。这些非碳亲核试剂当与碳亲电子试剂一起使用时，一般产生杂原子连接(C-X-C)，其中X为杂原子，例如氧或氮。
保护基的使用
术语“保护基”是指封闭某些或全部反应性部分并且阻止这些基团参与化学反应直到保护基去除的化学部分。在具体实施方案中，使用一种以上的保护基。在更具体的实施方案中，每种保护基可通过不同方法去除。在完全不同的反应条件下切除的保护基满足差异去除的要求。在各种实施方案中，保护基通过酸、碱或氢解去除。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定的，并且在某些实施方案中在存在被可通过氢解除去的Cbz基团和被碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基的情况下，用来保护羧基和羟基反应部分。在某些实施方案中，在用酸不稳定的基团如氨基甲酸叔丁酯或对酸和碱稳定但是可水解去除的氨基甲酸酯封闭的胺的存在下，羧酸和羟基反应性部分被碱不稳定的基团保护，该基团例如是但不限于甲基、乙基和乙酰基。
在某些实施方案中，羧酸和羟基反应性部分用可水解去除的保护基如苄基封闭，而在某些实施方案中，能够与酸氢键键合的胺基用碱不稳定的基团如Fmoc封闭。在各种实施方案中，羧酸反应性部分通过转化为此处举例的简单酯衍生物进行保护，或者它们用可氧化去除的保护基如2，4-二甲氧基苄基封闭，而在某些实施方案中，共存的氨基用氟不稳定的氨基甲酸甲硅烷酯封闭。
在某些情况下，烯丙基封端基团在酸和碱保护基的存在下有用，因为前者是稳定的。在某些实施方案中，这些基团随后用金属或吡哌酸催化剂除去。例如，在某些实施方案中，烯丙基封闭的羧酸在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基的存在下用Pd0-催化的反应脱保护。在某些实施方案中，保护基为树脂，化合物或中间物连接到其上。只要残基连接到树脂上，官能团就被封闭并且不能反应。一旦从树脂上释放下来，官能团就能够反应。
在某些实施方案中，封闭/保护基非限制性地选自，例如：
Figure BPA00001234401900701
其它保护基在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999中有描述。
式(I)或式(II)的化合物
在某些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物以各种方式制备，如合成方案1-2所概述。在每个方案中，变量(例如R1、R2、R3、R4和Y)对应于与上文所述相同的定义。在某些实施方案中，采用与以下所述类似的方法，通过使用适当的替代原材料，来合成化合物。
在某些实施方案中，式(I)的化合物按照合成方案1合成，即通过在优选非极性溶剂如甲苯或二甲苯等中，在吡啶的存在下，将酰基氯2与2-羟基-3-氨基苯甲酸1缩合，以产生苯并[d]-7-羧酸3。在某些实施方案中，羧酸3转化为酰基氯使用亚硫酰氯或草酰氯实现。在某些实施方案中，在二甲基甲酰胺中利用氢氧化铵对酰基氯进行胺化产生苯并[d]-7-甲酰胺I，其中R4为氢。在某些实施方案中，用适当的R4NH2代替氢氧化铵产生苯并[d]-7-甲酰胺I，其中R4不是氢。在替代实施方案中，在吡啶鎓对甲苯磺酸盐的存在下通过2-羟基-3-氨基苯甲酸1与三甲氧基甲基衍生物4反应产生苯并[d]-7-羧酸3。
合成方案1
Figure BPA00001234401900711
在某些实施方案中，式(II)的化合物按照合成方案2合成，即通过在优选非极性溶剂如甲苯或二甲苯等中，在吡啶的存在下，将酰基氯2与3-羟基-2-氨基苯甲酸5缩合，以产生苯并[d]-4-羧酸6。在某些实施方案中，羧酸6转化为酰基氯使用亚硫酰氯或草酰氯实现。在某些实施方案中，在二甲基甲酰胺中利用氢氧化铵对酰基氯进行胺化产生苯并[d]-4-甲酰胺I，其中R4为氢。在某些实施方案中，用适当的R4NH2代替氢氧化铵产生苯并[d]-4-甲酰胺I，其中R4不是氢。在替代实施方案中，在吡啶鎓对甲苯磺酸盐的存在下通过3-羟基-2-氨基苯甲酸5与三甲氧基甲基衍生物4反应产生苯并[d]-4-羧酸3。
合成方案2
Figure BPA00001234401900721
某些药学术语
此处使用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对所治疗的个体的一般健康而言没有持续的有害影响。
此处使用的术语“选择性结合的化合物”是指选择性结合一种或多种靶蛋白质的任意部分的化合物。
此处使用的术语“选择性结合”是指选择性结合的化合物与靶蛋白例如PARP结合的能力，其亲和力高于它结合非靶蛋白的亲和力。在某些实施方案中，特异性结合是指与靶标结合的亲和力比对于非靶标的亲和力至少高10、50、100、250、500、1000或更多倍。
此处使用的术语“靶蛋白”是指能够被选择性结合的化合物结合的蛋白质分子或一部分。在某些实施方案中，靶蛋白为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。
此处使用的术语“治疗”包括反应性和预防性措施中的任一种或两种，例如，用来抑制、减缓或延迟疾病或紊乱的症状的发生，实现症状或疾病状态的完全或部分减少，和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或紊乱和/或其症状。
如此处使用的，通过施用特定化合物或药物组合物改善特定紊乱的症状是指严重程度的任何减轻、发病的延迟、进展的减缓、或持续时间的缩短，无论是持久的还是暂时的、持续的还是短暂的，可能是由该化合物或组合物的施用导致或与其施用有关。
此处使用的术语“调节剂”是指改变分子活性的化合物。例如，调节剂包括导致分子特定活性程度与没有该调节剂时的活性程度相比提高或降低的化合物。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，它降低分子的一种或多种活性的程度。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止分子的一种或多种活性。在某些实施方案中，调节剂是一种活化剂，它提高分子的至少一种活性的程度。在某些实施方案中，调节剂的存在导致在没有调节剂的情况下不发生活性。
此处使用的术语“选择性调节剂”是指选择性调节目标活性的化合物。
此处使用的术语“PARP”是指聚(ADP-核糖)聚合酶家族，包括大约18种蛋白质，特别是聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)和聚(ADP-核糖)聚合酶-2(PARP-2)。
此处使用的术语“选择性PARP调节剂”是指选择性调节至少一种与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相关的活性的化合物。在各种实施方案中，选择性调节剂选择性地调节PARP-1、PARP-2、PARP-1和PARP-2两者或聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族几个成员的活性。
此处使用的术语“抑制PARP的方法”是指抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族中的一种或多种的活性的方法。此处使用的术语“PARP的抑制”是指聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族中的一种或多种的活性的抑制。
此处使用的术语“调节聚(ADP-核糖)聚合酶的活性”是指调节聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族中的一种或多种的活性。
此处使用的术语“选择性调节”是指选择性调节剂调节目标活性的能力高于调节非目标活性的能力。在某些实施方案中，目标活性被选择性调节例如大约2倍到超过大约500倍，在某些实施方案中，大约2、5、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500倍以上。
此处使用的术语“目标活性”是指能够被选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性的目标活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程、和与疾病或病症有关的一种或多种症状的改善。
此处使用的术语“激动剂”是指一种化合物，它的存在导致蛋白质的生物活性与存在蛋白质如PARP的天然存在的配体时产生的生物活性相同。
此处使用的术语“部分激动剂”是指一种化合物，它的存在导致蛋白质的生物活性与存在蛋白质的天然存在的配体时产生的生物活性属于相同的类型，但是程度较低。
此处使用的术语“拮抗剂”或“抑制剂”是指一种化合物，它的存在导致蛋白质的生物活性程度降低。在某些实施方案中，拮抗剂的存在导致蛋白质如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的生物活性被完全抑制。
此处使用的IC50是指在测定反应的试验中，特定测试化合物达到最大反应如PARP调节的50％抑制的量、浓度或剂量。
此处使用的EC50是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，它引起的剂量依赖反应为特定测试化合物诱导、引起或加强的特定反应的最大表现的50％。
此处使用的术语“癌症”是指细胞的异常生长，它倾向于以不受控制的方式增殖，在某些情况下，倾向于转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于实体瘤(如膀胱癌、肠癌、脑癌、乳腺癌、子宫内膜癌、心脏肿瘤、肾癌、肺癌、淋巴组织肿瘤(淋巴瘤)、卵巢癌、胰腺癌或其它内分泌器官(甲状腺)肿瘤、前列腺癌、皮肤癌(黑素瘤)或血液系统肿瘤(如白血病)。
此处使用的术语“载体”是指有利于将化合物导入细胞或组织的相对无毒的化合物或试剂。
此处使用的术语“共施用”或类似术语意在包括给单个患者施用选择的治疗剂，并且旨在包括通过相同或不同给药途径同时或不同时施用药剂的治疗方案。
术语“稀释剂”是指在给药之前用来稀释目标化合物的化合物。稀释剂包括用来稳定化化合物的化学试剂，因为它们提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液(也提供pH控制或保持)中的盐用作稀释剂，在某些实施方案中，包括但不限于磷酸盐缓冲液。
此处使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用的药剂或化合物足以一定程度地缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的量。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其它希望的改变。例如，用于治疗的“有效量”是包含此处公开的化合物的组合物提供临床显著的疾病症状减少的量。在个别情况中，适当的“有效”量采用任何合适的技术确定，如剂量增大研究。
此处使用的术语“增强”是指提高或延长所需效应的强度或持续时间。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指提高或延长其它治疗剂对系统的效应的强度或持续时间的能力。此处使用的“增强有效量”是指足以增强另一治疗剂在所需系统中的效应的量。
此处使用的术语“可酶切的连接体”是指可被一种或多种酶降解的不稳定的或可降解的连接。
术语“炎性疾病”是指以如下一种或多种指征为特征的疾病或病症：疼痛(痛，由于有害物质的产生和神经刺激)、热(灼热，由于血管舒张)、发红(潮红，由于血管舒张和血流增加)、肿胀(肿瘤，由于流体的过度流入或限制流出)和功能丧失(机能丧失，可能是部分的或完全的、暂时的或持久的)。炎症有许多形式，包括但不限于以下一种或多种的炎症：急性、粘连性、萎缩性、卡他性、慢性、硬变性、弥散性、播散性、渗出性、纤维蛋白性、纤维性、局灶性、肉芽肿性、增生性、肥大性、间质性、转移性、坏死性、阻塞性、实质性、增生性、产生性、增殖性、假膜性、硬化性、浆液纤维蛋白性、浆液性、简单、特异性、亚急性，化脓性、毒性、创伤性和/或溃疡性。炎性疾病还包括但不限于那些影响以下部分的疾病：血管(多动脉炎、颞动脉炎)；关节(关节炎：结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、Reiter关节炎)；胃肠道(克罗恩氏病，溃疡性结肠炎)；皮肤(皮炎)；或多器官和组织(系统性红斑狼疮)。
此处使用的术语“PARP介导的”是指可被聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族中的一种或多种改善的病症或紊乱。
术语“试剂盒”和“产品”作为同义词使用。
此处公开的化合物的“代谢物”是当化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。此处使用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的过程的总和(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)。因此，在某些情况中，酶产生化合物的特定结构改变。在某些实施方案中，此处公开的化合物的代谢物通过给宿主施用化合物并且分析该宿主的组织样本，或者通过将化合物与肝细胞在体外孵育并分析得到的化合物来鉴定。
此处使用的术语“调节”是指与靶标的直接或间接相互作用，以改变靶标的活性，只是举例说明，包括增强靶标的活性，抑制靶标的活性，限制靶标的活性，或扩大靶标的活性。
此处使用的“药学上可接受的”或“治疗上可接受的”是指一种材料，如载体或稀释剂，它不消除化合物的生物活性或性质，并且相对无毒。在某些情况中，无毒的非消除性的材料包括当施用于个体时不引起实质的、不希望的生物效应和/或不以有害方式与含有的组合物的任何成分相互作用的材料。
术语“药学上可接受的盐”或“治疗上可接受的盐”是指化合物的制剂，它不引起对所施用的生物体的明显刺激，并且不消除化合物的生物活性和性质。在某些情况中，药学上可接受的盐通过此处所述的化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等酸反应而获得。在某些情况中，药学上可接受的盐通过具有此处所述的酸性基团的化合物与碱反应生成盐而获得，该盐例如是铵盐、碱金属盐如钠或钾盐、碱土金属盐如钙或镁盐、有机碱盐如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲基胺，以及与如精氨酸、赖氨酸等氨基酸的盐。
此处使用的术语“药物组合”是指通过混合或组合一种以上的活性成分而产生的产物，包括活性成分的固定和不固定的组合。术语“固定组合”是指以单一实体或剂量的形式向患者同时施用活性成分，例如此处所述的化合物，和辅剂。术语“不固定的组合”是指作为单独实体向患者同时、一起或相继施用活性成分，例如此处所述的化合物，和辅剂，中间没有具体的时间限制，其中这种施用在患者体内提供有效水平的两种化合物。后者也应用于鸡尾酒治疗，例如施用三种或更多的活性成分。
术语“药物组合物”是指此处所述的化合物与其它化学成分的混合物，所述其它化学成分例如是载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物有利于向生物体施用化合物。本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气溶胶、肠胃外、经眼、经肺和局部给药。
“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们比母体药物容易施用。在某些情况下，前药可以通过口服生物利用，而母体药物不能。在某些情况下，前药在药物组合物中具有比母体药物提高的溶解度。前药的一个非限制性的例子是此处所述的化合物，它作为酯(“前药”)施用，以促进跨细胞膜的传输，其中水溶性对移动性是有害的，但是随后一旦在水溶性为有益的细胞内，就代谢水解为活性实体——羧酸。前药的其它实例可以是与酸或氨基键合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以展现活性部分。在某些实施方案中，一经体内施用，前药被化学转变为该化合物的生物学、药学或治疗上更具活性的形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程酶代谢为该化合物的生物学、药学或治疗上更具活性的形式。为了产生前药，修饰药学活性化合物，使得活性化合物在体内施用后再生。在某些实施方案中，设计前药以改变药物的代谢稳定性或转运特性，掩盖副作用或毒性，改善药物的味道或改变药物的其它特征或性质。
术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩，和其它猿和猴种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟类、鱼类等等。在此处提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人。
此处使用的术语“治疗”包括预防性地和/或治疗性地缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防额外的症状，改善或防止症状的基础代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，减轻疾病或病症，引起疾病或病症的消退，减轻疾病或病症引起的病症，或停止疾病或病症的症状。
药物组合物/制剂
在某些实施方案中，药物组合物以任何方式配制，包括使用一种或多种生理学可接受的载体，包括赋形剂和/或辅剂，它们有利于将活性化合物加工为药物制剂。在某些实施方案中，合适的制剂取决于选择的给药途径。在各种实施方案中，适当地使用任何技术、载体和赋形剂。
此处提供了包含此处所述的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体的药物组合物。另外，在某些实施方案中，此处所述的化合物作为药物组合物施用，其中此处所述的化合物与其它活性成分混合，例如在联合治疗中。
此处使用的药物组合物是指此处所述的化合物与诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂等其它化学成分的混合物。在某些实施方案中，药物组合物有利于给生物体施用化合物。在某些实施方案中，实施此处提供的治疗方法或应用包括施用或使用包含治疗有效量的此处提供的化合物的药物组合物。在具体实施方案中，此处提供的治疗方法包括向患有所治疗的疾病或病症的哺乳动物施用这样的药物组合物。在一个实施方案中，哺乳动物是人。在某些实施方案中，治疗有效量随疾病严重程度、个体的年龄和相对健康、所用的化合物的能力和其它因素。在各种实施方案中，此处所述的化合物单独使用或者与一种或多种治疗剂如混合物的成分联合使用。
在某些实施方案中，此处提供的药物组合物配制用于静脉内注射。在某些方面，此处提供的静脉注射制剂配制为水溶液，并且在某些实施方案中，在生理相容缓冲液如汉克氏液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中配制。在某些实施方案中，此处提供的药物组合物配制用于经粘膜给药。在某些方面，经粘膜制剂包括适合于待渗透的屏障的渗透剂。在某些实施方案中，此处提供的药物组合物配制用于其它胃肠外注射，合适的制剂包括水溶液和非水溶液，在一个实施方案中，含有生理相容的缓冲液或赋形剂。
在某些实施方案中，此处提供的药物组合物配制用于口服。在某些方面，此处提供的口服制剂包含与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制的此处所述的化合物。这些载体使得此处所述的化合物能够配制为片剂、粉末剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、膏剂、悬浮剂等，供待治疗的患者口服。
在某些实施方案中，用于口服使用的药物制剂如下获得：混合一种或多种固体赋形剂与一种或多种此处所述的化合物，任选地研磨得到的混合物，并且需要时在添加适当的辅剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或锭剂核心。合适的赋形剂尤其包括填料，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠；或其它物质，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，任选地添加崩解剂，如交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
在某些实施方案中，此处提供了一种配制为具有适当包衣的糖锭核心的药物组合物。在某些实施方案中，使用浓缩糖溶液形成适当的包衣，任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。在某些实施方案中，将染料和/或色素添加到片剂、糖锭和/或其包衣中，例如用于识别或区别活性化合物剂量的不同的组合。
在某些实施方案中，口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入契合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软胶囊、密封胶囊。在某些实施方案中，推入契合式胶囊含有活性成分与诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂和任选的稳定剂的混合物。在某些实施方案中，在软胶囊中，活性化合物溶解于或悬浮于适当的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。在某些实施方案中，口服制剂的剂量适合这种给药。
在某些实施方案中，此处提供的药物组合物配制用于口腔或舌下给药。在某些实施方案中，口腔或舌下组合物采用以常规方法配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。在某些实施方案中，肠胃外注射涉及快速浓注或连续输注。在某些实施方案中，注射用制剂为单位剂量形式，例如包含在安瓿或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。在某些实施方案中，此处所述的药物组合物为适合肠胃外注射的形式，作为在油性或水性载体中的无菌悬浮液、溶液或乳剂，任选地含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在某些实施方案中，活性化合物的悬浮液制备为适当的油状注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯类，或脂质体。在某些实施方案中，水性注射悬浮液含有增高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液含有适当的稳定剂或提高化合物的溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。在替代实施方案中，活性成分为粉末形式，用于在使用前用适当的载体例如无热原无菌水配制。
在某些实施方案中，此处所述的化合物表面施用。在具体实施方案中，此处所述的化合物配制为多种表面部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药物棒、香膏、乳膏或软膏。这样的药物化合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和/或防腐剂。
在某些实施方案中，此处提供的药物组合物配制用于经皮施用此处所述的化合物。在某些实施方案中，这些组合物的施用采用透皮递送装置和透皮递送贴剂。在某些实施方案中，组合物为溶解和/或分散于聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。这些贴剂包括为了连续、脉冲或按需递送药剂而制备的贴剂。在某些实施方案中，此处所述化合物的透皮递送利用离子电渗贴剂等来实现。在某些实施方案中，透皮贴剂提供此处所述化合物如式(I)或式(II)化合物的受控递送。在某些实施方案中，利用速率控制膜或通过将化合物收集到聚合物基质或凝胶内来减慢吸收率。相反，任选地利用吸收增强剂增强吸收。吸收增强剂和载体包括帮助化合物通过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。例如，透皮装置为绷带的形式，包含背衬部件，含有化合物和任选的载体的储器，任选的用来长时间以受控的和预定的速率给宿主皮肤递送化合物的速率控制屏障，和将装置固定于皮肤上的装置。
在某些实施方案中，此处提供的药物组合物配制用于吸入给药。在某些实施方案中，在这种配制用于吸入的药物组合物中，此处所述的化合物为气溶胶、薄雾或粉末的形式。在某些实施方案中，此处所述的药物组合物常规以来自加压包装或雾化器的气溶胶喷剂的形式递送，使用合适的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在压力气溶胶的某些方面，通过设置阀门以递送计量的量来确定剂量单位。在某些实施方案中，只是作为举例，用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒设置为含有此处所述化合物的粉末混合物和合适的粉末基质，如乳糖或淀粉。
在一些实施方案中，此处所述的化合物配制在直肠组合物中，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂。在某些实施方案中，直肠组合物任选地含有常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯类，以及合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的某些栓剂形式中，低熔点蜡，例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂组合，首先熔化。
在此处提供的各个实施方案中，使用一种或多种促进将活性化合物加工为药学上可接受的制剂的生理学可接受的载体，包括赋形剂和辅剂，以常规方式配制药物组合物。在某些实施方案中，合适的制剂取决于选择的给药途径。在各种实施方案中，适当地使用任何技术、载体和赋形剂。在某些实施方案中，包含此处所述化合物的药物组合物以常规方式制备，例如，通过常规混合、溶解、颗粒化、制锭、研磨、乳化、包封、包埋或压缩方法。
在某些实施方案中，药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和作为活性成分的此处所述的化合物，游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式。另外，此处所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)，以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物。在某些情况下，此处所述化合物作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在此处所述化合物的范围内。另外，此处包括此处所述化合物的溶剂化形式和非溶剂化形式。溶剂化的化合物包括用诸如水、乙醇等药学上可接受的溶剂溶剂化的化合物。此处所述化合物的溶剂化形式也被认为在此公开。在某些实施方案中，此处所述的药物组合物包含其它医学或药学试剂、载体、佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。在另外的实施方案中，此处所述的药物组合物也含有其它治疗上有价值的物质。
制备含有此处所述化合物的组合物的方法包括使用一种或多种药学上可接受的惰性赋形剂或载体配制化合物，以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括溶解有化合物的溶液、包含化合物的乳剂或包含含有此处公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液和乳膏。在各种实施方案中，组合物为液体溶液或悬浮液、适合在使用前在液体中配制溶液或悬浮液的固体形式，或者作为乳剂。这些组合物任选地含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂、乳化剂、pH缓冲剂等等。
在一些实施方案中，包含此处所述化合物的组合物采用液体形式，其中药剂存在于溶液中、悬浮液中或存在于两者中。在某些实施方案中，当组合物作为溶液或悬浮液施用时，药剂的第一部分存在于溶液中，药剂的第二部分以颗粒形式作为悬浮液存在于液体基质中。在某些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。其它实施方案中，液体组合物为水性组合物。
有用的水性悬浮液任选地含有一种或多种作为悬浮剂的聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物，如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物，如交联的含羧基聚合物。有用的组合物任选地包含粘膜粘着性聚合物，例如选自羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯聚合物、海藻酸钠和葡聚糖。
有用的组合物任选地包含有助于此处所述化合物的溶解度的增溶剂。术语“增溶剂”通常包括导致形成胶束溶液的试剂或该试剂的真溶液。增溶剂包括某些可接受的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80和眼科可接受的二醇、聚二醇，例如聚乙二醇400和二醇醚。
有用的组合物任选地包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这样的酸、碱和缓冲剂以保持组合物的pH在可接受范围内所需的量存在。
有用的组合物任选包含一种或多种盐，其含量是使组合物的摩尔渗透压浓度处于可接受范围内所需的量。这样的盐包括含有钠、钾或铵阳离子和氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子；合适的盐包括氯化钠、氧化钾、硫代硫酸钠和硫酸铵。
某些有用的组合物任选地包含一种或多种抑制微生物活性的防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定化的二氧化氯；和季铵化合物，如苯扎氯胺、鲸蜡基三甲基溴化铵和氯化十六烷基吡啶。
一些有用的组合物任选地包含一种或多种增强物理稳定剂或用于其它目的的表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
某些有用的组合物在需要时任选地含有一种或多种增强化学稳定性的抗氧化剂。只是举例说明，合适的抗氧化剂包括，抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
在一些实施方案中，水性悬浮液组合物包装在不能重新闭合的单剂量容器中。在替代实施方案中，使用可重新闭合的多剂量容器，在此情况下一般在组合物中包含防腐剂。
在各种实施方案中，使用任何用于疏水性药物化合物的递送系统。脂质体和乳剂是用于疏水性药物的递送媒介或载体的例子。在某些实施方案中，使用特定有机溶剂，如N-甲基吡咯烷酮。在某些实施方案中，采用持续释放系统递送化合物，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。在此处的实施方案中使用各种持续释放材料。在某些实施方案中，持续释放胶囊释放化合物数周到最多超过100天。在某些实施方案中，根据治疗剂的化学性质和生物学稳定性，采用另外的蛋白质稳定化策略。
在某些实施方案中，此处所述的制剂或组合物得益于和/或任选地包含抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和其它普通稳定剂。这样的稳定剂的例子包括但不限于：(a)大约0.5％到大约2％w/v的甘油，(b)大约0.1％到大约1％w/v的甲硫氨酸，(c)大约0.1％到大约2％w/v的硫代甘油，(d)大约1mM到大约10mM EDTA，(e)大约0.01％到大约2％w/v的抗坏血酸，(f)0.003％到大约0.02％w/v的聚山梨醇酯80，(g)0.001％到大约0.05％w/v的聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多聚硫酸酯和其它类肝素，(m)二价阳离子，如镁和锌；或(n)它们的组合。
给药方法和治疗方案
在某些实施方案中，此处所述的化合物用于制备或生产用于治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)介导的或抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)能够改善的疾病或病症的药物。在某些实施方案中，治疗需要这种治疗的个体的此处所述疾病或病症的方法包括给所述个体施用治疗有效量的含有至少一种此处所述化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
在某些实施方案中，为了预防和/或治疗施用含有此处所述化合物的组合物。在特定治疗应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症症状的量给已经患有疾病或病症的患者施用组合物。在某些实施方案中，这种应用有效的量取决于疾病或病症的严重程度和病程、以前的治疗、患者的健康状况、体重、对药物的反应以及经治医生的判断。在某些情况下，护理者根据常规实验(包括但不限于剂量增大临床试验)确定这种治疗有效量被认为是合适的。
在某些预防应用中，给易患特定疾病、紊乱或病症或具有患此病危险的患者施用含有此处所述化合物的组合物。在某些实施方案中，施用量被定义为“预防有效量或剂量”。在该应用的某些实施方案中，施用化合物的精确量取决于患者的健康状况、体重等。在某些实施方案中，护理者根据常规实验(例如剂量增大临床试验)确定这种预防有效量被认为是合适的。在某些实施方案中，当用于患者时，用于该应用的有效量取决于疾病、紊乱或病症的严重程度和病程、以前的治疗、患者的健康状况、对药物的反应以及经治医生的判断。
在某些情况下，在施用此处所述化合物或组合物后，患者的状况不改善或不显著改善，经医生判断，化合物任选地长期施用，即长时间施用，包括在患者的整个生命期间施用，以改善或控制或限制患者的疾病或病症的症状。
在患者的状态不改善或基本不改善的某些情况下，经医生判断，化合物任选地连续给予；或者，施用的药物剂量任选地临时减少或临时停止一段时间长度(即，“休药期”)。在某些实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等，只是举例说明，包括大约2天、大约3天、大约4天、大约5天、大约6天、大约7天、大约10天、大约12天、大约15天、大约20天、大约28天、大约35天、大约50天、大约70天、大约100天、大约120天、大约150天、大约180天、大约200天、大约250天、大约280天、大约300天、大约320天、大约350天或大约365天。休药期期间的剂量减少包括减少10％-100％，只是举例说明，包括大约10％、大约15％、大约20％、大约25％、大约30％、大约35％、大约40％、大约45％、大约50％、大约55％、大约60％、大约65％、大约70％、大约75％、大约80％、大约85％、大约90％、大约95％或大约100％。
在某些实施方案中，一旦患者病症发生改善，即在必要时给予维持剂量。在某些实施方案中，例如维持给药的剂量或给药频率或两者都维持，随症状的变化，降至保持改善的疾病、紊乱或病症的水平。但是在某些实施方案中，在任何症状复发时，任选地长期给予患者间歇治疗。
在某些实施方案中，对应于有效量的给药量根据诸如具体化合物、病症或病症及其严重程度、需要治疗的个体或宿主的状况(例如体重)等因素变化。然而在某些实施方案中，有效量取决于病例的具体情况，包括例如施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病症和所治疗的个体或宿主。但是在某些实施方案中，用于成人治疗的剂量为每天大约0.02-大约5000mg，在具体实施方案中，为每天大约1-大约1500mg。在各种实施方案中，理想的剂量方便地以单剂量提供或作为分剂量同时施用(或在短时间内施用)或以适当间隔施用，例如每天2、3、4或更多亚剂量。
在一些实施方案中，此处所述的药物组合物为适合一次给予精确剂量的单位剂量形式。在某些情况下，单位剂量形式的制剂分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。在某些实施方案中，单位剂量为含有不连续量的制剂的包装的形式。非限制性的例子是包装的片剂或胶囊，和小瓶或安瓿中的粉末。在某些实施方案中，水性悬浮液组合物包装在不可重新封闭的单剂量容器中。在替代实施方案中，使用可重新封闭的多剂量容器，在这种情况中一般在组合物中包含防腐剂。只是举例说明，在某些实施方案中，肠胃外注射制剂以单位剂量形式存在，包括但不限于安瓿，或者在多剂量容器中，其中添加有防腐剂。
在某些实施方案中，适合此处所述化合物的每日剂量为大约0.01到大约2.5mg/kg体重。在某些实施方案中，在包括但不限于人的较大个体中的所示每日剂量为大约0.5mg到大约100mg，方便地分剂量施用，包括但不限于最多每天4次，或以延长释放形式施用。在某些实施方案中，适用于口服的单位剂量形式包含大约1至50mg活性成分。上述范围只是示意，因为个体治疗方案有关的变量数目太大，并且与这些推荐数值的较大偏离也是正常的。在某些实施方案中，剂量根据变量数目而改变，所述变量不限于所用化合物的活性、所治疗的疾病或病症、给药方式、个体个体的需要、所治疗的疾病或病症绵严重程度和医生的判断。
在某些实施方案中，这些治疗方案的毒性和疗效通过细胞培养物或实验动物中的标准药物过程来确定，包括但不限于LD50(致群体50％死亡的剂量)和ED50(群体50％治疗有效的剂量)的确定。毒性和疗效之间的剂量比是治疗指数，可以表示为LD50与ED50之间的比值。在某些实施方案中，优选显示高治疗指数的化合物。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究获得的数据计算用于人的剂量范围。在具体实施方案中，这些化合物的剂量处于包括ED50的、具有最小毒性的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，剂量根据使用的剂量形式和采用的给药途径在该范围内变化。
联合治疗
在某些情况下，联合施用至少一种此处所述的化合物和另一种治疗剂是合适的。只是举例说明，如果患者在接受此处所述的一种化合物后发生的一种副作用是炎症，则在某些实施方案中，适合联合施用抗炎药和初始治疗剂。在某些实施方案中，施用佐剂可增强一种此处所述的化合物的疗效(即，佐剂本身可能具有最小的治疗益处，但是与另一种治疗剂联合，患者的总体治疗益处得到增强)。在某些实施方案中，通过施用一种此处所述的化合物和另一种也具有治疗益处的治疗剂(也包括治疗方案)，患者获得的益处增加。在某些实施方案中，无论所治疗的疾病、紊乱或病症如何，患者由于联合治疗获得的总体益处是加成的或协同的。
在某些实施方案中，当在治疗联合中使用药物时，治疗有效剂量发生变化。在某些实施方案中，药物和用于联合治疗方案的其它药剂的治疗有效剂量以任何适当的方式确定，例如通过采用节奏性给药，即，提供更频繁的、较低的剂量，以使毒副作用最小化。在某些实施方案中，此处所述的联合治疗方案包括以下治疗方案：在用上述第二药剂治疗之前、期间或之后开始施用此处所述的PARP抑制剂，并且继续，直到第二药剂治疗期间的任意时间，或第二药剂治疗终止之后。也包括此处所述的PARP抑制剂和联合使用的第二药剂在治疗期间同时或不同时施用和/或以减少的或增加的间隔施用的治疗。联合治疗还包括在不同时间开始和终止以帮助患者的临床控制的定期治疗。例如，在某些实施方案中，在治疗开始时每周施用联合治疗中的此处所述的PARP抑制剂，减少至每两周一次，并且在需要时进一步减少。
在某些实施方案中，此处提供了用于联合治疗的组合物和方法。根据一个方面，在治疗PARP介导的疾病或病症或可通过抑制PARP改善的疾病或病症的方法中使用此处公开的药物组合物。根据特定方面，使用此处公开的药物组合物治疗血管疾病、脓毒性休克、缺血性损伤、再灌注损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病、多发性硬化、糖尿病的副作用、和心血管手术后细胞毒性的急性治疗。在特定方面，此处公开的药物组合物与电离辐射或一种或多种化疗剂同时或相继联合施用。
在某些实施方案中，此处公开的联合治疗用作特定治疗方案的一部分，其旨在通过此处所述PARP抑制剂和同时进行的治疗的共同作用来提供有益效果。应当理解，任选地根据多种因素改变治疗、预防或改善寻求缓解的病症的剂量方案。
在此处所述的某些联合治疗中，共同施用的化合物的剂量根据共同使用的药物的类型、使用的具体药物、所治疗的疾病或病症等因素而不同。在某些实施方案中，当与一种或多种生物活性剂共同施用时，此处提供的化合物与该生物活性剂同时施用或相继施用。在相继施用药剂的某些方面，主治医生将决定与生物活性剂联合施用蛋白质的合适的顺序。
在各种实施方案中，多种治疗剂(其中之一为一种此处所述的化合物)以任意顺序施用或甚至同时施用。在某些情况中，施用是同时进行的，并且多种治疗剂任选地以单一、统一的形式提供，或者以多种形式提供(只是举例说明，作为一个药丸或者作为两个单独的药丸)。在某些实施方案中，一种治疗剂以多剂量给予，或者两种作为多剂量给予。在某些情况下，施用不是同时进行的，作为非限制性的例子，多次施用之间的时间间隔从超过0周到少于4周。另外，联合方法、组合物和制剂不限于只使用两种药剂；也可以使用多种治疗组合。
在其它的实施方案中，此处所述的化合物与为患者提供额外的或协同的益处的方法联合使用。只是举例说明，预期患者从此处所述的方法中能够得到治疗和/或预防益处，其中此处公开的化合物的药物组合物和/或与其它治疗剂的组合与遗传测试相结合，用来确定该个体是否是已知与某些疾病或病症相关的突变基因的载体。
在某些实施方案中，此处所述的化合物和联合治疗在发生疾病或病症之前、期间或之后施用。在某些实施方案中，施用含化合物的组合物的时间不同。因此，例如，在某些实施方案中，化合物作为预防剂使用，并且给具有发展成病症或疾病的倾向的个体连续施用，以防止疾病或病症的发生。在某些实施方案中，在症状发生期间或之后尽可能快地给个体施用化合物和组合物。在某些实施方案中，化合物的施用在症状发生的前48小时内，在症状发生的前6小时内，或在症状发生的3小时内开始。初始施用通过任何可用的途径实现，例如，静脉注射、快速浓注、在5分钟到大约5小时内输注、丸剂、胶囊、透皮贴剂、口腔给药，等等，以及它们的组合。在某些实施方案中，在检测到或怀疑发生了疾病或病症后，一旦可以实行就施用化合物，并且施用治疗该疾病所必需的时间长度，例如大约1个月到大约3个月。在某些实施方案中，对于每名个体而言，治疗长度不同，其长度利用任何标准确定。在示例性的实施方案中，化合物或含有该化合物的制剂施用至少3周，大约1个月到大约5年，或者大约1个月到大约3年。
其它联合治疗
在此处所述的某些实施方案中，PARP介导的病症或疾病(例如增生性疾病，包括癌症)的治疗方法包括给患者施用此处所述的化合物、药物组合物或药物联合至少一种另外的药剂，该药剂选自阿仑珠单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、铂基化合物如顺铂、克拉屈滨、柔红霉素/多柔比星/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥珠单抗、氨甲喋呤、紫杉醇TM、泰素、替莫唑胺、硫鸟嘌呤，和包括以下的药物类别：激素(抗雌激素药，抗雄激素药药，或促性腺激素释放激素类似物，干扰素例如α干扰素，氮芥类如白消安、美法仑或氮芥，维生素A酸类例如维甲酸，拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康或托泊替康，酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼(gefinitinib)或伊马替尼，或治疗由于这种治疗诱发的指征或症状的药物，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼和屈大麻酚。
试剂盒/产品
为用于此处所述的治疗应用，在此也描述了试剂盒和产品。在各种实施方案中，这样的试剂盒包含载体、包装或容器，该容器被分成小格以容纳一个或多个如小瓶、试管等容器，每个容器包含一种在此处所述方法中使用的单独元件。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器和试管。在某些实施方案中，容器由诸如玻璃或塑料等多种材料形成。
在一些实施方案中，此处提供的产品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括但不限于泡罩包装、瓶、试管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和任何适合于选择的制剂和预期给药方式和治疗的包装材料。
在一些实施方案中，此处所述的容器包含一种或多种此处所述的化合物，该化合物任选地在组合物中或与另外一种此处公开的化合物组合。容器任选地具有无菌入口(例如，容器可以是具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的静脉溶液袋或小瓶)。这样的试剂盒任选地包含化合物以及识别说明和标签或关于其在此处所述方法中的应用的说明。
在一些实施方案中，试剂盒将包含一个或多个额外的容器，每一个容器含有从商业和用户观点来看用于此处所述化合物的各种材料中的一种或多种的理想材料(如任选地为浓缩形式的试剂，和/或装置)。这样的材料的非限制性例子包括但不限于缓冲液、稀释剂、填料、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或列出内容物和/或使用说明的试管标签，以及具有使用说明的包装插页。任选地包括一套说明书。
在某些实施方案中，标签位于容器上或者与容器结合。在某些实施方案中，当构成标签的字母、数字或其它字符附着、模塑或蚀刻到容器本身上时，标签位于容器上；当容器存在于也容纳该容器的贮器或载体内时，标签可以与容器结合，例如作为包装插页。在某些实施方案中，标签标明内容物将用于特定治疗应用。在某些实施方案中，标签标明例如在此处所述的方法中使用内容物的指导。
在某些实施方案中，药物组合物存在于含有一种或多种含此处提供的化合物的单位剂量形式的包装或分散装置中。在某些实施方案中，包装含有金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分散装置任选地伴随有给药说明。在某些实施方案中，包装或分散器伴随有管理药品生产、使用和销售的政府机关规定形式的与容器结合的通知，该通知反映机关对用于人或兽医给药的药物形式的批准。在某些实施方案中，这样的通知例如是美国食品药品管理局对处方药批准的标签或批准的产品插页。在某些实施方案中，含有此处提供的化合物的组合物在相容的药物载体中配制，并且置于为治疗所示疾病标记的合适的容器中。
实施例
为了评估化合物的抑制作用，利用以下试验确定IC50值(Dillon等人.JBS.，8(3)，347-352(2003))。
从Hela细胞核提取物中分离的哺乳动物PARP与Z-缓冲液(25mM Hepes(Sigma)；12.5mM MgCl2(Sigma)；50mM KCl(Sigma)；1mM DTT(Sigma)；10％甘油(Sigma)0.001％NP-40(Sigma)；pH 7.4)在96孔FlashPlatesTM(NEN，UK)中一起温育，并且加入不同浓度的所述抑制剂。所有化合物都在DMSO中稀释，并且得到10-0.01μM的最终试验浓度，DMSO的最终浓度为每孔1％。每孔的总试验体积为40μL。
于30℃温育10分钟后，通过添加10μL含有NAD(5μM)，3H-NAD和30mer双链DNA-寡聚物的反应混合物启动反应。将认定的阳性和阴性反应孔与化合物孔(未知)组合进行，以计算％酶活性。然后将平板振摇2分钟，并且于30℃温育45分钟。
温育后，通过向各孔中加入50μL 30％乙酸来猝灭反应。然后将平板在室温下振摇1小时。
将平板转移到TopCountNXTTM(Packard，UK)上进行闪烁计数。记录的数值为每孔30秒计数后每分钟的计数(cpm)。
然后利用以下方程式计算每种化合物的％酶活性：
％抑制＝100-{100×(未知cpm-平均阴性cpm)/(平均阳性cpm-平均阴性cpm)}
计算IC50值(50％酶活性被抑制时的浓度)，该值在不同浓度范围，通常是大约10μM至大约0.001μM上确定。这种IC50值用作比较值，以确定增加的化合物效力。
在一些实施方案中，测试的化合物具有低于50nM的IC50。
化学致敏试验用来确定PARP抑制剂增强细胞毒性药物的肿瘤细胞杀伤效果的程度，表示为PF50(GI50时的增强因数)。将8000个LoVo细胞接种到平底96孔微量滴定板的每个孔中，每孔体积为50μl，并且在含有10％(v/v)FBS(培养基)的F12K中37℃温育过夜。向细胞添加50μl单独的培养基、含有1μM PARP抑制剂的培养基、含有浓度逐渐增加的替莫唑胺(0-1000μM)的培养基和含有1μM PARP抑制剂以及浓度逐渐增加的替莫唑胺(0-1000μM)的培养基。适用时替莫唑胺的终浓度范围为0-1000μM，适用的PARP抑制剂的终浓度为1μM。每孔中的DMSO的终浓度为1％。在通过CellTiter Glo染色(Promega，Madison，WI，USA)确定细胞存活率之前使细胞生长5天。减去时间为0时的数值后确定的细胞生长，表示为含有1％DMSO培养基的对照孔的百分比。从计算机生成的曲线(GraphPad Software，Inc.San Diego CA)计算GI50(抑制生长50％的药物浓度)值。以单独替莫唑胺的GI50/替莫唑胺+PARP抑制剂的GI50来计算增强因数[PF50(GI50时的增强因数)]。参考文献：ThomasH.D.等人.(2007).Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose)polymeraseinhibitor for clinicaltrial.Molecular Cancer Therapy 6，945-956。
在其它实施方案中，测试的化合物具有大于2×的PF50。
异种移植研究
同源重组DNA修复缺陷细胞
将Capab-1或MDA-MB-468细胞经粘膜内植入到40CD-1裸鼠的腿中。当肿瘤为可测量的大小时开始治疗(腿直径大约为11mm)。在第1-28天，动物每天接受腹膜内施用的式(I)的化合物(在盐水中两个剂量：25或50mg/kg)或盐水(10mg/ml)，并且在治疗过程中每天监测(记录肿瘤测量值、体重和临床证据)；并且在最后一次治疗后按照需要进行监测。
此处公开的体外试验与其它体外试验(Farmer等人，Nature 2005；434：913-7：克隆性存活测试表明BRCA2-缺陷细胞系V-C8与BRCA2野生型比较对AG14361(一种PARP-1抑制剂，Ki＝5nm)和NU1025(一种中等强度的PARP-1抑制剂，Ki＝50nM)表现出敏感性；和Mcabe等人，Cancer Biology&Therapy 2005；4：9，934-36：使用在补充有FCS(20％v/v)、谷氨酰胺和抗生素的DMEM中维持的CAPAN-1细胞进行的克隆性存活测试对使用KU0058684的PARP抑制表现出敏感性)一起证明了PARP-1抑制剂在静态试验条件下的活性。另外，已经用动物模型分析了体外试验与体内效果参数之间的关系。只是举例说明，Farmer等人已经证明了使用一种PARP-1抑制剂KU0058684在阻断BRCA2缺陷肿瘤生长中的体内效果。Nature 2005；434：913-7。这表明PARP-1抑制是用于BRCA1/2突变患者的可行的癌症治疗。此外，KU0059436，一种PARP-1抑制剂，目前处于用于晚期实体瘤患者的I期临床试验阶段。考虑到该信息，已经显示体外抑制作用的式(I)的化合物可能显示类似的体内(小鼠和人)有效性。
式(I)或(II)化合物的安全性和有效性的II期临床试验
该II期试验的目的是研究式(I)或(II)化合物的副作用和最佳剂量，以及确定它在治疗局部晚期或转移乳腺癌或晚期卵巢癌患者方面如何起作用。
目的：
主要：
A.确定显示表达BRCA1或2突变的局部晚期或转移乳腺癌或晚期卵巢癌患者对式(I)或(II)化合物的反应率
B.评价式(I)或(II)的化合物在这些患者中的毒性
次要：
A.评价用式(I)或(II)化合物治疗的患者的进展时间和总体存活率
B.研究式(I)或(II)化合物在这些患者中的药代动力学
C.评价来自BRCA1和2杂合患者的外周血淋巴细胞中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性
第三：
A.利用定量western印迹免疫分析评价PARP表达
B.研究药物基因组学，包括CYP2D6和CYP3A5，药物转运蛋白，以及编码PARP酶本身的基因中的多态性
C.分析肿瘤活检标本(可能时)的BRCA突变状态、PARP活性和PARP表达
D.利用免疫组化技术分析来自原始诊断活检/手术操作的石蜡切片(可获得时)的DNA修复酶状态
E.分析从原代细胞培养的腹水或胸水中获得的细胞(可获得时)的DNA双链断裂修复途径功能
患者：符合条件的个体是18岁及以上的男性和女性
标准：
●疾病特征：
□病史证实局部晚期或转移性乳腺癌或晚期卵巢癌
□必须满足以下标准之一：
■证明为BRCA1或BRCA2的已知突变的患者
■认为十分可能是BRCA1或2突变的患者(每个Manchester标准的得分≥20)
□对于乳腺癌或卵巢癌患者不超过3个以前的化疗方案
■对于卵巢癌，距离以前的含卡铂或顺铂的化疗超过2个月
□根据RECIST标准定义的可检测的疾病，并且通过X射线、CT扫描或MRI检测，
■骨病患者必须具有其它可检测的疾病用于评价
■以前照射过的病变不能用于可检测的疾病
□没有已知的脑转移
□没有具体说明激素受体状态
●患者特征：
□WHO表现状态为0-1
□预期生命≥12周
□没有具体说明绝经状态
□血红蛋白≥9.0g/dL
□绝对嗜中性粒细胞≥1,500/mm3
□血小板≥100,000/mm3
□血清胆红素≤正常值上限(ULN)的1.5倍
□ALT或AST≤ULN的2.5倍(如果是由于肿瘤，≤ULN的5倍)
□肾小球滤过率(GFR)≥50mL/min
□没有怀孕或哺乳
□妊娠试验阴性
□具有生育能力的患者在完成研究治疗前4个月(女性)、期间以及之后6个月(男性和女性)必须使用两种高度有效形式的避孕(即口服、注射或植入激素避孕、子宫内装置、避孕套隔离方法加杀精子剂或手术绝育)
□能够配合治疗和随访
□没有非恶性全身性疾病，包括不受控制的活动感染
□没有其它并发的恶性肿瘤，除了充分治疗的锥形活组织检查的子宫颈原位癌、皮肤的基底细胞或鳞状细胞癌或乳腺癌和卵巢癌
■癌症存活者，已经对以前的恶性肿瘤进行了可能的治愈性治疗，5年来没有该病的证据，并且认为处于低复发危险，则是合格的
□在过去6个月内没有活动性或不稳定的心脏疾病或心肌梗塞史
■具有心血管指征或症状的患者应当具有MUGA扫描或超声心动图检查，左心室射血分数(LVEF)低于正常值规定限度的患者应当被排除
□没有其它从研究者的观点来看不会使患者成为该研究的良好候选者的病症
以前的同时进行的治疗：
●距离先前的放射治疗、内分泌治疗、免疫治疗或化学治疗至少4周(除了姑息原因)(对于亚硝基脲和丝裂霉素C为6周)
●距离先前的胸部和/或腹部大手术至少4周，并且已恢复
●用于控制骨痛或皮肤病变的同时的放射治疗是允许的，但要在最后一次研究药物给药的5天内
●共同的双磷酸酯允许使剂量为稳定的，并且治疗从恢复前至少2周开始
●没有来自先前治疗(除脱发以外)的未分解的毒性(CTCAE≥1级)
●没有同时的抗癌治疗或研究药物
●没有长时间同时进行的四环素抗生素治疗(允许短期治疗感染[5-6天])。
研究设计：这是剂量递增研究，随后是开放标签多中心研究。患者将根据肿瘤类型(乳腺癌与卵巢癌)和突变状态(BRCA1与BRCA2)分类。第1-5天，患者将每天一次接受式(I)或(II)的化合物(几个可能的剂量之一)30分钟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每21天重复一次，共12个疗程。获得稳定或产生应答性疾病的患者根据主要研究者或药物开发办公室(DDO)的判断可以接受额外的治疗疗程。将对患者定期采集血样进行药代动力学和药效学研究。将分析样品的肿瘤标志物(CA 125或CA 15.3)测定值，通过液相色谱法/质谱法分析式(I)或(II)的化合物的血浆水平，通过western印迹免疫试验分析PARP活性和PARP蛋白表达。也采集来自原始诊断活检组织的石蜡包埋的切片，并通过免疫组织化学技术分析PARP蛋白表达。可以采集胸水和腹水，并通过免疫组织化学技术分析DNA DS断裂修复效率。一些患者也将进行肿瘤活检，并且通过被证实的PARP免疫印迹试验分析BRCA2突变以及PARP活性。完成研究治疗后，患者将随访28天。
主要结果测定：
●根据RECIST利用临床测量的或使用CT扫描、MRI、X射线平片或其它成像技术放射测量的肿瘤大小评价抗肿瘤活性
●安全性
次要后果测定：
●进展时间和总体存活率
●通过液相色谱/质谱/质谱法测定的血浆水平
●利用被证实有效的试验离体测定的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性
●利用定量Western印迹免疫分析测定的PARP表达
●药物基因组学，包括CYP2D6和CYP3A5、药物转运蛋白，以及编码PARP酶本身的基因中的多态性
●肿瘤活检样品中的BRCA突变状态、PARP活性和PARP表达(可获得时)
●利用免疫组织化学技术在来自原始诊断活检/手术操作的石蜡切片(可获得时)中测定的DNA修复酶状态
●从用于原代细胞培养的腹水或胸水获得的细胞(可获得时)中的DNA双链断裂修复途径功能
缩写
在方案的说明和下面的实施例中可以使用的缩写如下：AcOH为乙酰；AIBN为偶氮二异丁腈；BPO为过氧苯甲酰；nBu为正丁基；(Boc)2O为二碳酸二叔丁酯；Bu3SnH为三丁基氢化锡；CDI为羰基二咪唑；DBU为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCC为二环己基碳二亚胺；DCM为二氯甲烷；DEAD为二乙基偶氮二羧酸酯；DMF为二甲基甲酰胺；EDCl为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DIEA或DIPEA为N，N-二异丙基乙胺；DMP为2，2-二甲氧基丙烷；DMSO为二甲亚砜(或甲基亚砜)；DPPA为二苯基磷酰基叠氮化物；Et3N为三乙胺；EtOAc为乙酸乙酯；Et2O为二乙醚；EtOH为乙醇；HOAc为乙酸；HOBT为1-羟基苯并三唑；HOSu为N-羟基琥珀酰亚胺；LiHMDS或LiN(TMS)2为双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；MCPBA为间氯过苯甲酸；MeOH为甲醇；MsCl为甲烷磺酰氯；NaHMDS或NaN(TMS)2为双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；NMO为N-甲基吗啉N-氧化物；SOCl2为亚硫酰氯；PPA为多磷酸；PPTS为吡啶对甲苯磺酸盐；Pd(OAc)2为乙酸钯(II)；PPh3为三苯基膦；Py为吡啶；TFA为三氟乙酸；TEA为三乙胺；THF为四氢呋喃；TMSCl为三甲基甲硅烷基氯；TMSCF3为三甲基(三氟甲基)-硅烷；TPP为三苯基膦；TPAP为四正丙基过钌酸铵；DMAP为4-二甲基氨基吡啶；TsOH为对甲苯/磺酸；MsOH为甲烷磺酸；OMs为甲磺酸盐，OTs为甲苯磺酸盐；OTf为三氟甲磺酸盐；Boc为叔丁氧基羰基；Fmoc为N-芴基甲氧基羰基；Su为琥珀酰亚胺；Ph为苯基；HBPyU为O-苯并三唑-1-基-N，N’，N’-双(四亚甲基)六氟磷酸；PyBOP为苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻；HATU为N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸铀。
下面的实施例旨在作为所附权利要求书中定义的各种实施方案的说明。化合物可以通过各种合成途径制备。本文引用的所有出版物、专利和专利申请都为了所有目的在此通过引用并入本文
实施例1
实施例1a：肠胃外组合物
为了制备适合注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg此处所述化合物的水溶性盐溶解在DMSO中，然后与10mL 0.9％无菌盐水混合。将混合物引入适合注射给药的剂量单位形式中。
实施例1b：口服组合物
为了制备适合口服给药的药物组合物，将100mg此处所述化合物与750mg淀粉混合。将混合物引入适合口服给药的口服剂量单位形式中，如硬明胶胶囊。
实施例1c：舌下(硬锭剂)组合物
为了制备适合口腔给药的药物组合物，如硬锭剂，将100mg此处所述的化合物与420mg粉末化糖、1.6mL轻玉米浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物混合。将混合物轻轻混合，并倒入模具中，以形成适合口腔给药的糖锭剂。
实施例1d：吸入组合物
为了制备用于吸入给药的药物组合物，20mg此处所述的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL 0.9％氯化钠溶液混合。将混合物引入适合吸入给药的吸入给药单元，如雾化器。
实施例1e：直肠凝胶组合物
为了制备用于直肠给药的药物组合物，100mg此处所述的化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油和100mL纯化水混合。然后将得到的凝胶混合物引入适合直肠给药的直肠给药单元，如注射器。
实施例1f：表面凝胶组合物
为了制备药物表面凝胶组合物，100mg此处所述的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯化乙醇USP混合。然后将得到的凝胶混合物引入适合局部给药的容器，如试管。
实施例1g：眼科溶液组合物
为了制备药物眼科溶液组合物，100mg此处所述的化合物与0.9g NaCl在100mL纯化水中混合，并利用0.2微米滤器过滤。然后将得到的等渗溶液引入适合眼科给药的眼科给药单元，如滴眼容器。
实施例2
2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例2A
2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸
在室温下，向3-羟基邻氨基苯甲酸(0.153g，1mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中加入4-甲基苯甲酰氯(0.464g，3mmol)，随后加入吡啶(0.275g，3.5mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至80℃1小时。之后，让反应液冷却并倒入乙酸乙酯(50mL)和5％盐酸水溶液(20mL)的混合物中。随后分离各层，在MgSO4上干燥有机相，并过滤得到溶液。除去溶剂后，使残留物溶解在二甲苯(20mL)中，并用对-TsOH(0.4g，2.1mmol)处理该溶液。然后加热反应混合物至回流过夜。之后让反应液冷却并倒入水(100mL)中，然后分离有机层，用水(100mL)洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤，浓缩为固体。从乙酸乙酯重结晶该固体得到白色固体产物，2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸(0.15g，60％收率)。MS(ESI)m/e 254[M+H]+.
实施例2B
2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
在搅拌下将草酰氯(0.04g，0.3mmol)缓慢添加到2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸(0.064g，0.25mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物加温至50℃4小时，然后冷却至25℃。该溶液在真空中缩合，然后缓慢添加到28％NH4OH(10mL)中，并立即沉淀出固体。将混合物加温至50℃，再搅拌2小时。向反应混合物中加水(20mL)，使浆液冷却至25℃。过滤产物，用水洗涤滤饼，干燥，得到0.44g 2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺固体(收率：69.8％).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.46(s，3H)，6.01(s，1H)，7.34-1.36(d，J＝5.7Hz，2H)，7.43-7.47(t，J＝6.0Hz，1H)，7.71-7.73(d，J＝6.0Hz，1H)，8.15-8.18(m，3H)，9.02(s，1H)。MS(ESI)m/e 253[M+H]+。
实施例3
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例3A
2-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸
在室温下，向3-羟基邻氨基苯甲酸(0.300g，1.96mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中加入4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯(1.811g，5.7mmol)，然后加入吡啶(0.545g，6.92mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至80℃1小时。之后将反应液冷却，并倒入乙酸乙酯(50mL)和5％盐酸水溶液(50mL)的混合物中。然后分离各层，在MgS04上干燥有机相，过滤，得到溶液。除去溶剂后，将残留物溶解在二甲苯(20mL)中，用对TsOH(0.800g，4.20mmol)处理该溶液。然后加热反应混合物至回流6小时。之后冷却反应液，并倒入水(50mL)中，分离有机层，然后用水(3×50mL)洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，成为固体。使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱液在硅胶凝胶上进行闪蒸柱色谱法得到固体产物，2-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸。MS(ESI)ra/e 417[M+H]+。
实施例3B
4-(4-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯
在搅拌下，将草酰氯(218mg，1.72mmol)缓慢加入2-(4-(((苄基氧基羰基)(甲基)-氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-甲酸(0.65g，1.57mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物加温至50℃4小时，然后冷却至25℃溶液在真空中缩合，然后缓慢加到28％NH4OH(6mL)中。将混合物加温至50℃，再搅拌2小时。向反应混合物中加水(50mL)，使浆液冷却至25℃。过滤产物，用水洗涤滤饼，干燥，得到4-(4-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯固体。MS(ESI)m/e 416[M+H]+。
实施例3C
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
4-(4-(氯羰基)苯并[d]噁唑-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯(0.500g，1.20mmol)在EtOH和THF的混合溶剂(1∶1体积，40mL)中的溶液在存在氢(50psi)和碳载钯(10wt％，0.050g)的条件下在室温下氢化18小时。过滤及除去溶剂后，使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化残留物。这产生2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。MS(ESI)m/e 282[M+H]+。
实施例4
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例4A
2-(1-(苄氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸
2-(1-(苄氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸由3-羟基邻氨基苯甲酸和2-(氯羰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯利用实施例3A所述的条件制备。MS(ESI)m/e 381[M+H]+。
实施例4B
2-(4-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
2-(4-反应混合物苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯由2-(1-(苄氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酸利用实施例3B所述的条件制备。MS(ESI)m/e 380[M+H]+。
实施例4C
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺由2-(4-氨甲酰基苯苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯利用实施例3C所述的条件制备。MS(ESI)m/e 246[M+H]+。
实施例5
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例5A
2-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸
2-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸由3-氨基水杨酸和4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯利用与实施例3A所述相同的条件制备。MS(ESI)m/e 417[M+H]+。
实施例5B
4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯
4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯由2-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸利用与实施例3B所述相同的条件制备。MS(ESI)m/e 416[M+H]+。
实施例5C
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺由4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯利用与实施例3C所述相同的条件制备。MS(ESI)m/e 282[M+H]+。
实施例6
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例6A
2-(1-(苄氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸
2-(1-(苄氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸由3-氨基水杨酸和2-(氯羰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯利用与实施例3A所述相同的条件制备。MS(ESI)m/e 381[M+H]+。
实施例6B
2-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
2-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯由2-(1-(苄氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸利用与实施例3B所述相同的条件制备。MS(ESI)m/e 380[M+H]+。
实施例6C
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺由2-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯利用与实施例3C所述相同的条件制备。MS(ESI)m/e 246[M+H]+。
实施例7
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例4A-4C所述的实验方法，以及用2-(4-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯代替2-(4-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯，制备题述化合物2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例8
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例6A-6C所述的实验程序，以及用2-(4-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯代替2-(4-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯，制备题述化合物2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例9
2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，以及用1-(氯羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例10
2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例5A-5C所述的实验程序，用1-(氯羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例11
2-(2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例9所述的实验程序，用1-(氯羰基)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸苄酯代替1-(氯羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸苄酯，制备题述化合物2-(2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例12
2-(2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例10所述的实验程序，用1-(氯羰基)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸苄酯代替1-(氯羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸苄酯，制备题述化合物2-(2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例13
2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，用1-(氯羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例14
2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例5A-5C所述的实验程序，用1-(氯羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例15
2-(6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，用5-(氯羰基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例16
2-(6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例5A-5C所述的实验程序，用5-(氯羰基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例17
2-((1S，5R)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，用5-(氯羰基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸(1S，5R)-苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-((1S，5R)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例18
2-((1S，5R)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例5A-5C所述的实验程序，用5-(氯羰基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸(1S，5R)-苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-((1S，5R)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例19
2-((1R，5S)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，用5-(氯羰基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸(1R，5S)-苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-((1R，5S)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例20
2-((1R，5S)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例5A-5C所述的实验程序，用5-(氯羰基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸(1R，5S)-苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-((1R，5S)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例21
2-(2-苄基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用2-苄基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羰基氯代替4-甲基苯甲酰氯，制备题述化合物2-(2-苄基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例22
2-(2-苄基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用2-苄基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羰基氯代替4-甲基苯甲酰氯，用3-氨基水杨酸代替3-羟基邻氨基苯甲酸，制备题述化合物2-(2-苄基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例23
2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，用1-(氯羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例24
2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例5A-5C所述的实验程序，用1-(氯羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例25
2-(4-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，用5-(氯羰基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(4-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例26
2-(4-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例5A-5C所述的实验程序，用5-(氯羰基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(4-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例27
2-((1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用(1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯代替4-甲基苯甲酰氯，制备题述化合物2-((1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例28
2-((1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用(1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯代替4-甲基苯甲酰氯，并且用3-氨基水杨酸代替3-羟基邻氨基苯甲酸，制备题述化合物2-((1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例29
2-((1R，4S)-2-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
题述化合物2-((1R，4S)-2-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺按照实施例27的程序制备，其中用(1R，4S)-2-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯代替(1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯。
实施例30
2-((1R，4S)-2-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
题述化合物2-((1R，4S)-2-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺按照实施例28的程序制备，其中用(1R，4S)-2-乙基-2-氮杂双环[2，2.1]庚烷-1-羰基氯代替(1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯。
实施例31
2-((1R，4S)-2-环丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
题述化合物2-((1R，4S)-2-环丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺按照实施例27的程序制备，其中用(1R，4S)-2-环丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯代替(1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯。
实施例32
2-((1R，4S)-2-环丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
题述化合物2-((1R，4S)-2-环丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺按照实施例28的程序制备，其中用(1R，4S)-2-环丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-羰基氯代替(1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯。
实施例33
2-((1R，4S)-2-环己基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
题述化合物2-((1R，4S)-2-环己基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺按照实施例27的程序制备，其中用(1R，4S)-2-环己基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯代替(1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯。
实施例34
2-((1R，4S)-2-环己基-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
题述化合物2-((1R，4S)-2-环己基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺按照实施例28的程序制备，其中用(1R，4S)-2-环己基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯代替(1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰基氯。
实施例35
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，用1-(氯羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例36
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例5A-5C所述的实验程序，用1-(氯羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例37
2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，用1-(氯羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，并且用2-氨基-6-氯-3-羟基苯甲酰胺代替3-羟基邻氨基苯甲酸，制备题述化合物2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例38
2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，用1-(氯羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，并且用3-氨基-6-氯-2-羟基苯甲酰胺代替3-羟基邻氨基苯甲酸，制备题述化合物2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例39
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，用1-(氯羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，并且用2-氨基-6-氯-3-羟基苯甲酰胺代替3-羟基邻氨基苯甲酸，制备题述化合物2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例40
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，用1-(氯羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，并且用3-氨基-6-氯-2-羟基苯甲酰胺代替3-羟基邻氨基苯甲酸，制备题述化合物2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例41
2-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，制备题述化合物2-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例42
2-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，并且用3-氨基水杨酸代替3-羟基邻氨基苯甲酸，制备题述化合物2-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例43
2-(奎宁环-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用奎宁环-4-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，制备题述化合物2-(奎宁环-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例44
2-(奎宁环-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用奎宁环-4-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，并且用3-氨基水杨酸代替3-羟基邻氨基苯甲酸，制备题述化合物2-(奎宁环-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例45
2-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用1-氮杂双环[3.3.1]壬烷-5-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，制备题述化合物2-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例46
2-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用1-氮杂双环[3.3.1]壬烷-5-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，制备题述化合物2-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例47
2-(八氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用八氢-1H-喹嗪-2-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，制备题述化合物2-(八氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例48
2-(八氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用八氢-1H-喹嗪-2-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，并且用3-氨基水杨酸代替3-羟基邻氨基苯甲酸，制备题述化合物2-(八氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例49
2-(八氢-1H-喹嗪-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用八氢-1H-喹嗪-1-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，制备题述化合物2-(八氢-1H-喹嗪-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例50
2-(八氢-1H-喹嗪-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用八氢-1H-喹嗪-1-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，并且用3-氨基水杨酸代替3-羟基邻氨基苯甲酸，制备题述化合物2-(八氢-1H-喹嗪-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例51
2-(八氢-1H-喹嗪-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用八氢-1H-喹嗪-4-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，制备题述化合物2-(八氢-1H-喹嗪-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例52
2-(八氢-1H-喹嗪-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用八氢-1H-喹嗪-4-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，并且用3-氨基水杨酸代替3-羟基邻氨基苯甲酸，制备题述化合物2-(八氢-1H-喹嗪-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例53
2-(八氢-1H-喹嗪-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用八氢-1H-喹嗪-3-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，制备题述化合物2-(八氢-1H-喹嗪-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例54
2-(八氢-1H-喹嗪-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例2A-2B所述的实验程序，用八氢-1H-喹嗪-3-羰基氯代替苄基4-甲基苯甲酰氯，并且用3-氨基水杨酸代替3-羟基邻氨基苯甲酸，制备题述化合物2-(八氢-1H-喹嗪-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
实施例55
2-(八氢环戊[c]吡咯-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
按照如实施例3A-3C所述的实验程序，用1-(氯羰基)六氢戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(八氢环戊[c]吡咯-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺。
实施例56
2-(八氢环戊[c]吡咯-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照如实施例5A-5C所述的实验程序，用1-(氯羰基)六氢戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯代替4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯，制备题述化合物2-(八氢环戊[c]吡咯-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
下列化合物按照实施例2A-2B或3A-3C或5A-5C所述的实验程序制备，具有适当的各种羰基氯或被保护的氨基羰基氯。
实施例57
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例58
2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例59
2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例60
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例61
2-(3-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例62
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例63
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例64
2-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例65
2-(4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例66
2-(6-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例67
2-(5-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例68
2-(5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例69
2-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例70
2-(4-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例71
2-(5-氮杂螺[2，5]辛-7-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例72
2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例73
2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例74
2-(4-氮杂螺[2，5]辛-7-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例75
2-(5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例76
2-(6-氮杂螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例77
2-(7-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例78
2-(5-氮杂螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例79
2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例80
2-(5-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例81
2-(2，3，4，6，7，9a-六氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例82
2-(十氢氢吡啶并[1，2-a]氮杂
Figure BPA00001234401901251
-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例83
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例84
2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例85
2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例86
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例87
2-(3-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例88
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例89
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例90
2-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例91
2-(4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例92
2-(6-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例93
2-(5-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例94
2-(5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例95
2-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例96
2-(4-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例97
2-(5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例98
2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例99
2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例100
2-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例101
2-(5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例102
2-(6-氮杂螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例103
2-(7-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例104
2-(5-氮杂螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例105
2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例106
2-(5-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例107
2-(2，3，4，6，7，9a-六氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例108
2-(十氢吡啶并[1，2-a]氮杂-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例109
2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例109A
4-溴-2-氟苯甲酸甲基酯
将4-溴-2-氟苯甲酸(30g，0.14mol)溶解在具有几滴硫酸的甲醇中。反应介质回流20小时。使冷却的反应混合物蒸发，残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，并用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发，得到白色固体4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(20.7g，收率64％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.85(s，3H)，7.55-7.58(m，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.79-7.83(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z：233(M+1)+，235(M+3)+
实施例109B
2-(三丁基甲锡烷基)吡啶
无水THF(700mL)中的2-溴吡啶(14.9g，93.1mmol)在氮气流下冷却至-78℃，向其中添加含n-BuLi的己烷(54mL)，搅拌混合物30分钟。加入三丁基氯化锡(29mL，108mmol)，于-78℃搅拌混合物2小时，之后于-20℃3小时。将其倒入氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，并蒸发溶剂。通过色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化残留物，得到黄色液体2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(12g，收率34％)，LC-MS(ESI)m/z：370(M+1)+。
实施例109C
2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
将2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(11.2g，30.4mmol)溶解在甲苯(240mL)中，向其中加入4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(7.4g，33.4mmol)和四(三苯基-膦)Pd(1.75g)。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，并蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至10∶1)纯化残留物，得到2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(2.5g，收率35％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)；3.93(s，3H)，7.31-7.34(m，1H)，7.76-7.85(m，4H)，8.05(t，J＝7.6Hz，1H)，8.72-8.74(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z：232(M+1)+
实施例109D
2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酸
2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(2.50g，11.0mmol)在THF(12mL)和水的混合液中的溶液用一水合氢氧化锂(0.9g，4mmol)水(12mL)溶液处理。加入甲醇(8mL)，直到形成透明溶液。该溶液在60℃加热过夜，真空下除去有机溶剂。残留的水溶液用2N HCl酸化至pH＝2。将溶剂减压蒸发，得到白色固体2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酸。LC-MS(ESI)m/z：218(M+1)+
实施例109E
2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酰氯
向2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酸(1.91g，8.66mmol)中加入亚硫酰氯(20ml)，于70℃搅拌混合物过夜。将溶剂减压蒸发，残留物在真空中干燥，得到2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酰氯。
实施例109F
3-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(1.42g，8.50mmol)和吡啶(1.0mL，8.5mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中分批添加2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酰氯(2.0g，8.50mmol)，然后在70℃下搅拌4小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(4×100mL)。有机相用水和饱和碳酸钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，获得黄色固体3-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.40g，收率45％)。LC-MS(ESI)m/z：367(M+1)+。
实施例109G
2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将3-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.40g，3.8mmol)和4-甲基苯磺酸(1.82g，9.6mmol)加入到甲苯(50mL)中，于118℃搅拌混合物2天。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化。获得500mg作为固体的2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯：收率38％。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+。
实施例109H
2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
向含有氨的甲醇(30ml)中添加2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(500mg，1.40mmol)，混合物在室温下搅拌3天。将固体过滤、用甲醇和氢氧化铵洗涤，真空干燥。获得作为固体的400mg 2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺，收率为84％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.5-7.54(m，2H)，7.87-8.04(m，5H)，8.21-8.23(m，3H)，8.47(s，1H)，8.76(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：334(M+1)+。
实施例110
2-(2-氟-4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
在甲醇(20ml)中的2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(380mg，1.1mmol)和PtO2(190mg)于45℃在25个大气压的氢下氢化2天。过滤混合物。真空除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到2-(2-氟-4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(228mg，收率44％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.76-1.90(m，2H)，1.96-2.06(m，3H)，2.13-2.16(m，1H)，3.19-3.25(m，1H)，3.52-3.55(d，J＝12.4Hz，1H)；4.37-4.40(d，J＝11.2Hz，1H)；7.27-7.40(m，1H)；7.49-7.53(m，3H)；7.92-7.93(m，2H)；8.35-8.39(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI)m/z：340(M+1)+。
实施例111
2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
2-(2-氟-4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(200mg，0.44mmol)、10％Pd/C(100mg)和丙醛(10ml，4mmol)在甲醇(10ml)中的溶液在室温下氢化两天。过滤掉溶液，并浓缩；残余物通过制备型HPLC纯化，得到2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(94mg，收率43％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.80(s，3H)，1.60-1.77(m，3H)，1.97-2.13(m，5H)，2.86(s，2H)，3.18(s，1H)，3.78-3.80(m，1H)，4.39-4.413(m，1H)，7.302-7.43(m，1H)，7.50-7.70(m，3H)，7.92-7.93(m，2H)，8.39(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：382(M+1)+。
实施例112
2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例112A
2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向2-吡咯烷酮(10.82g，127mmol)的乙腈(400mL)溶液中添加DMAP(1.53g，12.6mmol)，然后添加33.6g二叔丁基二碳酸酯(77.1mmol)在20mL乙腈中的溶液。无色反应混合物在室温下搅拌1小时。得到的暗黄色反应混合物通过在真空下旋转蒸发浓缩，得到的油吸收在二乙醚中。混合物用1N HCl水溶液和饱和盐水溶液洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，并在真空下通过旋转蒸发浓缩，得到黄色油。在三乙胺洗涤的硅胶(5∶1→3∶1→1∶1石油醚∶乙酸乙酯)上通过梯度柱色谱法纯化产生浅黄色半固体2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22.2g，收率94％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.61(t，J＝7.3Hz，2H)，2.36(t，J＝7.9Hz，2H)，1.86(tt，J＝7.9Hz，7.3Hz，2H)，1.38(s，9H)；LC-MS(ESI)m/z：208(M+Na)+。
实施例112B
4-(4-溴-3-氟苯基)-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1-溴-2-氟-4-碘苯(26.3g，88.1mol)的四氢呋喃(95mL)溶液中添加异丙基氯化镁(四氢呋喃中的2.0M溶液，44mL)，并且在0℃下搅拌混合物3小时。在-78℃下，该溶液通过导管插入化合物2(13.5g，73.1mol)在四氢呋喃(120mL)中的溶液中，并在-78℃搅拌该混合物1小时。将溶液加温至室温，搅拌1小时，之后用水猝灭。加入盐酸(2N，80mL)，室温下搅拌混合物10分钟。浓缩混合物，使残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，然后浓缩，得到粗产物，将粗产物从己烷和二氯甲烷中重结晶，得到白色固体4-(4-溴-3-氟苯基)-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯(23g，收率91％)。LC-MS(ESI)m/z：360(M+1)+。
实施例112C
5-(4-溴-3-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯
4-(4-溴-3-氟苯基)-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯(23g，64.07mmol)在甲酸(290mL)中的溶液于40℃加热5小时。冷却反应混合物，浓缩，残留物在乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液之间分配。有机相用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。使用20-60％乙酸乙酯在石油醚中的梯度，通过在硅胶上进行急骤色谱纯化残留物，得到5-(4-溴-3-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(12.7g，收率82％)。LC-MS(ESI)m/z：242(M+1)+。
实施例112D
2-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷
在0℃下向5-(4-溴-3-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(12.7g，52.7mmol)在360mL甲醇中的溶液中添加NaBH3CN(6.6g，105mmol)。用乙酸将得到的溶液调节至pH＝6。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用2N HCl猝灭，通过蒸发除去甲醇。用水稀释残留物，用NaOH调节水相至pH＝10，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，通过在硅胶上层板纯化残留物，得到黄色固体2-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷(12.5g，收率98％)。LC-MS(ESI)m/z：244(M+1)+。
实施例112E
2-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
2-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷(12.5g，51.4mmol)溶解在混合物二噁烷(180mL)和水(120mL)的混合物中，在室温下用碳酸钾(28.4g，0.21mol)和氯甲酸苄酯(9.65g，56.5mmol)处理过夜。混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。浓缩有机相，使用5-20％乙酸乙酯在石油醚中的梯度，通过在硅胶上进行急骤色谱纯化残留物，得到黄色固体2-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(15.3g，收率82％)。LC-MS(ESI)m/z：378(M+1)+。
实施例112F
2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
2-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(15.3g，40.6mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(1.67g，2.0mmol)和三乙胺(8.4mL，60.9mmol)的混合物在甲醇(180mL)中的溶液在100℃和60psi一氧化碳下搅拌4小时。冷却至室温后，浓缩混合物，使用8-15％乙酸乙酯在石油醚中的梯度，通过在硅胶上进行急骤色谱纯化残留物，得到无色油2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(8.71g，收率60％)。LC-MS(ESI)m/z：358(M+1)+。
实施例112G
4-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-氟苯甲酸
向2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(8.7g，24.4mmol)的四氢呋喃(90mL)溶液中添加一水合氢氧化锂(2.05g，48.8mmol)在90mL水(90mL)中的溶液，并加入甲醇(90mL)，直到形成透明溶液。该混合物在室温下搅拌2小时，并用2N盐酸酸化至pH＝2。浓缩混合物至大约90mL，用水稀释，在室温下静置过夜。通过过滤收集固体，用水洗涤，干燥得到4-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-氟苯甲酸(8.4g，收率98％)。LC-MS(ESI)m/z：344(M-H)+。
实施例112H
2-(4-(氯羰基)-3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
在0℃下向搅拌的4-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-氟苯甲酸(8.4g，24,5mmol)在无水二氯甲烷(300mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(2.2mL，29.4mmol)。添加后，在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，得到2-(4-(氯羰基)-3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(8.87g)。
实施例112I
2-(3-氟-4-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
向搅拌的3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(3.4g，20.4mmol)和吡啶在无水二氯甲烷(35mL)中的溶液中逐滴添加2-(4-(氯羰基)-3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(8.87g，24.5mmol)在无水二氯甲烷(90mL)中的溶液。添加后，在室温下搅拌混合物过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用水、1N HCl、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，从乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体2-(3-氟-4-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(8.20g，收率68％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.77-1.87(m，3H)，2.33-2.37(m，1H)，3.55-3.58(m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，3.83(s，3H)，4.86-5.07(m，3H)，6.65(s，1H)，6.92(s，1H)，7.19-7.39(m，6H)，7.48-7.51(m，1H)，7.82-7.84(m，1H)，8.25-8.30(m，1H)，9.86(br s，1H)，10.99(br s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：493(M+1)+。
实施例112J
2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸
多磷酸(4g)和2-(3-氟-4-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸酯(1.1g，2,23mmol)的混合物在氮下在180℃搅拌0.5小时，然后冷却0℃。向混合物中加水(50mL)，在0℃用氢氧化钠调节至pH＝7。用乙酸乙酯萃取溶液；将液体层调节至pH＝5，真空下蒸发水，加入甲醇，过滤，在无水硫酸钠上干燥溶剂，蒸发，获得2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸(500mg，收率69％)。LC-MS(ESI)m/z：327(M+1)+。
实施例112K
2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
在-5℃-0℃将2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸(500mg，1.53mmol)溶解在甲醇(20mL)中，逐滴加入亚硫酰氯(0.2mL，2.40mmol)。在70℃加热混合物3小时，然后蒸发，用NaHCO3调节残留物至pH＝9，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，蒸发，得到白色固体2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(200mg，收率38％)。LC-MS(ESI)m/z：341(M+1)+。
实施例112L
2-(2-氟-4-(吡啶烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(200mg，1.40mmol)加至含有氨的甲醇(10mL)，在室温下搅拌混合物3天。浓缩混合物，然后通过制备型HPLC纯化，获得白色固体2-(2-氟-4-(吡啶烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(34.6mg，收率18％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.50-1.55(m，1H)，1.74-1.79(m，2H)，2.18-2.23(m，1H)，2.95-3.02(m，2H)，4.19-4.23(m，1H)，7.42-7.51(m，3H)，7.74-7.80(br s，1H)，7.80-7.82(d，J＝6.8Hz，2H)，7.96-7.98(dd，J1＝7.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)，8.22(t，J＝8.4Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：326(M+1)+。
实施例113
2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯
实施例113A
3-羟基-2-硝基苯甲酸
将3-氯-2-硝基苯甲酸(40g，0.20mol)和KOH(160g，2.86mol)的混合物的水(200mL)溶解加热至回流16小时。向混合物中加入6N盐酸水溶液至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取(500mL×4)。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到3-羟基-2-硝基苯甲酸(55g)，LC-MS(ESI)m/z 184[M+1]+。
实施例113B
3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯
将3-羟基-2-硝基苯甲酸(51g)和浓H2SO4(5mL)在无水甲醇(450mL)中的溶液加热至回流48小时。浓缩混合物以除去甲醇，将残留物在水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)之间分配。有机层用盐水(300mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到粗化合物。粗产物通过色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝40∶1至5∶1)纯化，得到3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(28g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.8(s，3H)，7.32-7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，11.37(s，1H)；LC-MS(m/z)198[M+1]+。
实施例113C
2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯
3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(14g，71mmol)和10％Pd/C(1.4g)在乙酸乙酯(300mL)中的悬浮液在1atm氢中净化，并在25℃搅拌4小时。过滤混合物，将滤液浓缩，得到淡黄色固体2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(11.5g，收率97％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3-d)δ3.88(s，1H)，5.84(s，br 3H)，6.50-6.54(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.86(d，7＝7.2Hz，1H)，7.47-7.49(d，J＝7.6Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z 168[M+1]+。
实施例114
3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯
实施例114A
5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯
在10℃和搅拌下向2-羟基苯甲酸甲酯(152g，1.0mol)在氯仿(500mL)中的溶液中逐滴添加溴(172g，1.08mol)在氯仿(300mL)中的溶液。添加后，在室温下搅拌溶液过夜。用二氯甲烷(500mL)稀释混合物，用水(1L×3)、饱和碳酸氢钠溶液(500mL)、盐水(500mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物从甲醇中重结晶，得到白色固体5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(192g，收率83％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.96(s，3H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52-7.55(dd，J＝8.8Hz，J＝2Hz，1H)，7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，10.7(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 233[M+1]+。
实施例114B
5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯
在5℃的温度和搅拌下向低于0℃的5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(150g，0.65mol)在浓H2SO4(320mL)的混合物中逐滴加入浓HNO3(69.2g，0.71mol)和浓H2SO4(97mL)的混合物。添加后，在该温度下搅拌混合物3小时。将反应混合物倾倒入碎冰中，收集沉淀物，用冷水、热乙醇洗涤，干燥，得到5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(153g，收率85％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3-d)δ4.04(s，3H)，8.25(d，J＝2.4Hz，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，11.92(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 278[M+1]+。
实施例114C
3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯
5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(38.4g，0.14mol)、乙酸钠(19.63g，0.24mol)和10％Pd/C(3.84g)在乙酸乙酯(500mL)和水(30mL)中的悬浮液在25℃和1atm氢下搅拌16小时。过滤混合物，滤液用水(500mL×2)、盐水(300mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物在0℃下用甲醇洗涤，得到淡黄色固体3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(13.67g，收率59％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3-d)δ3.88-3.94(s，br，2H)，3.91(s，3H)，6.70-6.74(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88-6.90(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，10.91(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 168[M+1]+。
实施例115
3-氨基-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯
实施例115A
5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸
在低于5℃的温度和搅拌下，向低于0℃的5-氟-2-羟基苯甲酸(3.08g，19.76mmol)在浓H2SO4(30mL)的混合物中逐滴添加浓HNO3(2.11g，21.74mmol)和浓H2SO4(6mL)的混合物。添加后，在该温度下搅拌混合物2小时。将反应混合物倒到碎冰上，收集沉淀物，然后将沉淀物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(50mL×2)、盐水(30mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到褐色固体5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸(3.8g)。LC-MS(ESI)m/z 202[M+1]+。
实施例115B
5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯
在5℃下将亚硫酰氯(5.88g，49.4mmol)逐滴添加到无水甲醇(45mL)中。在该温度下搅拌混合物30分钟。然后向该混合物中添加5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸，将得到的混合物加热至回流24小时。减压除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(100mL×3)、盐水(50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物通过色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1至5∶1)纯化，得到5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.4g，两步收率80％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3-d)δ4.04(s，3H)，7.88-7.90(dd，J1＝7.6Hz，J2＝3.2Hz，1H)，7.93-7.96(dd，J1＝7.6Hz，J2＝3.2Hz，1H)，11.74(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 216[M+1]+。
实施例115C
3-氨基-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯
5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.3g，10.7mmol)、乙酸(2mL)和10％Pd/C(0.23g)在乙酸乙酯(50mL)中的悬浮液在25℃和1atm氢下搅拌4小时。过滤混合物，浓缩滤液，得到粗产物。粗产物通过色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1至20∶1)纯化，得到淡黄色固体3-氨基-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2.0g，收率100％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3-rf)δ3.95(s，3H)，3.98-4.13(s，br，2H)，6.60-6.63(dd，J1＝9.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.86-6.89(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，10.70(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 186[M+1]+.
实施例116
2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例116A
2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸
将4-甲基苯甲酸(0.408g，3mmol)溶解在亚硫酰氯(10mL)中，在回流下加热该混合物6小时。在真空下浓缩该混合物，得到4-甲基苯甲酰氯。在室温下向3-羟基邻氨基苯甲酸(0.153g，1.0mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中添加4-甲基苯甲酰氯(0.464g，3.0mmol)，然后添加吡啶(0.275g，3.5mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至80℃1小时。冷却该混合物，倒入乙酸乙酯(50mL)和5％盐水水溶液(20mL)的混合物中。后续分离各层，在无水硫酸镁上干燥有机层，并过滤，得到溶液。除去溶剂后，将残留物溶解在甲苯(20mL)中，用苯磺酸(0.4g，2.1mmol)处理溶液。然后加热反应混合物至回流过夜。之后冷却反应液，并倒入水(100mL)中，分离有机层，然后用水(100mL)洗涤。有机相在无水硫酸镁上干燥，浓缩，得到固体。该固体从乙酸乙酯中重结晶得到白色固体2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸(0.15g，60％收率)。LC-MS(ESI)m/z 254[M+1]+。
实施例116B
2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
在搅拌下将草酰氯(0.04g，0.3mmol)缓慢添加到2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸(0.064g，0.25mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物加温至50℃4小时，然后冷却至25℃。真空下浓缩溶液，然后缓慢添加到28％氨水(10mL)中，立即沉淀固体。将混合物升温至50℃，再搅拌2小时。向混合物中加水(20mL)，将浆液冷却至25℃。过滤产物，滤饼用水洗涤，干燥，得到44mg固体2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(收率69.8％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.46(s，3H)，6.01(s，1H)，7.34-7.36(d，J＝7.6Hz，2H)，7.43-7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71-7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15-8.18(m，3H)，9.02(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 253[M+1]+。
实施例117
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例117A
4-(溴甲基)苯甲酸甲酯
在室温下将4-甲基苯甲酸甲酯3(2,9g，19.3mmol)溶解在四氯甲烷(CCl4，20mL)中。加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS，3.5g，19.0mmol)和过氧苯甲酰(BPO，0.26g，1.9mmol)。得到的混合物在回流下搅拌5小时，然后冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至10∶1)纯化，得到白色固体4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.3g，97％)，LC-MS(ESI)m/z 230[M+1]+。
实施例117B
4-((甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
4-(溴甲基)苯甲酸甲酯溶解在甲胺乙醇溶液中，在回流下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩混合物，并侄入乙酸乙酯中，过滤。干燥滤饼，得到4-((甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(2.5g，74.4％)，LC-MS(ESI)m/e 180[M+1]+。
实施例117C
4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
4-((甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯溶解在THF(12mL)和水(12mL)的混合溶液中，然后滴入氯代甲酸苄酯(2.57g，15.0mmol)。向混合物中加入碳酸氢钠(1.7g，20.5mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。将混合物倒入乙酸乙酯(50mL×3)中，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(2.3g，53.5％)，LC-MS(ESI)m/z 314[M+1]+。
实施例117D
4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸
将4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯溶解在甲醇中，然后加入LiOH(0.35g，14.7mmol)。得到的混合物在室温下保持2天。用2N盐酸水溶液调节混合物至pH＝1～2，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到白色固体4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(1.25g，56.8％)，LC-MS(ESI)m/z 300[M+1]+。
实施例117E
2-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸
将4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸7(1.25g，4.18mmol)溶解在亚硫酰氯(10mL)中，在回流下搅拌混合物过夜。在真空下浓缩混合物，不需处理用于下一步。在室温下向3-氨基-2-羟基苯甲酸(0.153g，1mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中添加4-(氯羰基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯(0.636g，2mmol)，然后添加吡啶(0.275g，3.5mmol)。在室温下搅拌得到的混合物30分钟，然后加热至80℃1小时。之后，冷却反应液，并倒入乙酸乙酯(50mL)和5％盐酸水深刻(20mL)的混合物中。随后分离各层，在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤，得到溶液。除去溶剂后，残留物溶解在甲苯(20mL)中，用4-甲基苯磺酸(0.4g，2.1mmol)处理溶液。然后加热反应混合物至回流过夜。之后，冷却反应物，并倒入水(100mL)中，分离有机层，然后用水(100mL)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩为固体。从乙酸乙酯重结晶后，获得固体纯2-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸(0.060g，47.4％收率)。LC-MS(ESI)m/z 417[M+1]+。
实施例117F
4-(4-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯
甲基甲酰胺(10mL)中的2-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸(0.060g，0.14mmol)添加HOBT(0.025g，0.165mmol)、EDCI(0.035g，0.18mmol)、DIPEA(0.058g，0.45mmol)和氯化铵(0.008g，0.15mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时，冷却，倒入水(10mL)中。用1N盐酸水溶液调节pH至3。用二氯甲烷萃取溶液(70mL×3)。用盐水洗涤溶液，干燥，在真空中浓缩，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0至10∶1)分离，得到0.045g固体4-(4-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯(收率：75.2％)；LC-MS(ESI)m/z 416[M+1]+。
实施例117G
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
将4-(4-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯(0.050g，0.12mmol)溶解在THF(10mL)中，加入10％Pd/C(5.0mg)，将氢吹入混合物，混合物在室温下保持6小时，然后过滤掉Pd/C，浓缩滤液，得到2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(0.0212g，69.6％收率)。1H-NMR(400MHz，OMSO-d6)δ2.59(s，3H)，4.24A26(t，J＝5.0Hz，1H)，7.56-7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.80-7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，8.00-8.07(m，3H)，8.38-8.40(d，J＝8.0Hz，2H)，8.49(s，1H)，9.39(s，2H)；LC-MS(ESI)m/z 282[M+1]+。
实施例118
2-(3-氨基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例118A
3-羟基-2-(3-硝基苯酰胺基)苯甲酸
将亚硫酰氯(25mL)加入3-硝基苯甲酸(3g，18mmol)中，在回流下搅拌混合物6小时。减压蒸发亚硫酰氯，将残留物干燥，得到黄色固体3-硝基苯甲酰氯。向甲苯(30mL)中添加3-羟基邻氨基苯甲酸(0,92g，6.0mmol)和吡啶(1.45mL，18.0mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟。然后添加以上制备的3-硝基苯甲酰氯(3.34g，18mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后在80℃下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，用5％盐酸水溶液(100mL×3)洗涤残留物，过滤，用水(100mL×3)洗涤固体，在50℃下真空干燥，获得黄色固体3-羟基-2-(3-硝基苯酰胺基)苯甲酸(1.8g，收率100％)。LC-MS(ESI)m/z 303[M+1]+。
实施例118B
2-(3-硝基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸
将3-羟基-2-(3-硝基苯酰胺基)苯甲酸(1.8g，6.0mmol)和4-甲基苯磺酸(2g，12,0mmol)加入甲苯(36mL)，在回流下搅拌混合物10小时。减压蒸发溶剂，残留物用水洗涤(100mL×3)，过滤，在50℃下真空干燥固体，获得黄色固体2-(3-硝基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸(1.42g，收率83％)。LC-MS(ESI)m/z 285[M+1]+。
实施例118C
2-(3-硝基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
向2-(3-硝基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸(1.42g，5mmol)的DMF(70mL)溶液中添加HOBt(0.75g，5.5mmol)、NH4Cl(0.27g，5.0mmol)、DIPEA(1.94g，15.0mmol)和EDCI(1.15g，6.0mmol)。于30℃搅拌混合物17小时。向得到的混合物中加水(10mL)，用1N盐酸水溶液调节至pH＝3，然后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)洗涤、盐水(100mL×2)，真空干燥，得到粗产物。粗产物在THF中重结晶，获得黄色固体2-(3-硝基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(700mg，收率49％)；LC-MS(ESI)m/z 284[M+1]+。
实施例118D
2-(3-氨基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
向2-(3-硝基苯)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(700mg，2.47mmol)在甲醇(30mL)中的混合物中添加阮内镍(2g)。用氢净化该混合物，在室温下搅拌5小时。然后过滤该混合物，用甲醇洗涤；减压蒸发滤液，通过硅胶色谱法纯化，得到黄色固体2-(3-氨基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(265mg，收率42％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.57(s，2H)，6.83-6.86(dd，J1＝8Hz，J1＝2Hz，1H)，7.25-7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.42-7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.96-8.00(t，J＝8Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.47(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 254[M+1]+。
实施例119
2-(3-乙酰胺基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
在0℃下，向2-(3-氨基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(100mg，0.39mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加吡啶(34mg，0.43mmol)，然后添加乙酰基氯(32mg，0.41mmol)，在室温下搅拌4小时。减压蒸发溶剂，在甲醇中重结晶，获得白色固体2-(3-乙酰胺基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(45mg，收率38％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，7.53-7.58(m，2H)，7.84-7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.97-8.07(m，4H)，8.44(s，1H)，8.57(s，1H)，10.29(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z296[M+1]+。
实施例120
2-(3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
向2-(3-氨基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(60mg，0.23mmol)的DMF(3mL)溶液中添加HOBT(35mg，0.26mmol)、二甲基甘氨酸(24mg，0.23mmol)、DIPEA(91mg，0.7mmol)和EDCI(54mg，0,29mmol)。在30℃下搅拌混合物18小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物，获得2-(3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(30mg，收率37％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，6H)，3.12(s，2H)，7.54-7.58(m，2H)，7.95-8.06(m，5H)，8.46(s，1H)，8.69(s，1H)，10.11(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 339[M+1]+。
实施例121
2-(4-氨基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例121A
3-羟基-2-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸
将亚硫酰氯(25mL)加至3-硝基苯甲酸(3g，18.0mmol)中，在回流下搅拌混合物6小时。减压蒸发亚硫酰氯，得到残留物，在真空下干燥，获得黄色固体4-硝基苯甲酰氯。将3-羟基邻氨基苯甲酸(0.92g，6.0mmol)和吡啶(1.45mL，18.0mmol)加入甲苯(30mL)中在室温下搅拌混合物30分钟。然后添加4-硝基苯甲酰氯(3.34g，18.0mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后在80℃下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，用5％盐酸水溶液(100mL×3)洗涤残留物，过滤，用水(100mL×3)洗涤，于50℃真空干燥，获得黄色固体3-羟基-2-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸(1.8g，收率100％)。MS(ESI)m/z 303[M+1]+。
实施例121B
2-(4-硝基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸
向甲苯(36mL)中添加3-羟基-2-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸(1.8g，6.0mmol)和4-甲基苯磺酸(2g，12.0mmol)，在回流下搅拌混合物17小时。减压蒸发溶剂，用水(100mL×3)洗涤残留物，过滤，于50℃减压干燥，获得黄色固体2-(4-硝基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸(1.42g，收率83％)。LC-MS(ESI)m/z285[M+1]+。
实施例121C
2-(4-硝基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
向2-(4-硝基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸(1.42g，5mmol)的DMF(70mL)溶液中添加HOBt(0.75g，5.5mmol)、NH4Cl(0.27g，5.0mmol)、DIPEA(1.94g，15.0mmol)和EDCI(1.15g，6.0mmol)。于30℃搅拌混合物18小时。用水(10mL)净化得到的混合物，用盐酸水溶液(1N)调节至pH＝3，然后过滤，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)和盐水(100mL×2)洗涤滤液，真空干燥，获得粗产物。在THF中重结晶获得黄色固体2-(4-硝基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(800mg，收率56％)。LC-MS(ESI)m/e 284[M+1]+。
实施例121D
2-(4-氨基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
向2-(4-硝基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(800mg，2.83mmol)在甲醇(30mL)中的混合物中添加阮内镍(2g)，将混合物用氢净化，并在室温下搅拌5小时。过滤混合物，用甲醇洗涤，减压蒸发滤液，获得固体，通过硅胶色谱法纯化，得到黄色固体2-(4-氨基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(450mg，收率63％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.16(s，2H)，6.69-6.72(d，J＝9.2Hz，2H)，7.38-7.42(t，J＝8Hz，1H)，7.85-7.96(m，5H)，8.54(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 254[M+1]+。
实施例122
2-(4-乙酰胺基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
在0℃下向2-(4-氨基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(150mg，0.59mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加吡啶(51mg，0.65mmol)和乙酰基氯(49mg，0,62mmol)，在室温下搅拌混合物4小时，然后减压蒸发溶剂，残留物在甲醇中重结晶，获得白色固体2-(4-乙酰胺基苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(155mg，收率89％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，7.49-7.53(t，J＝8Hz，1H)，7.83-7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.95-7.99(m，3H)，8.23-8.26(d，J＝8Hz，2H)，8.48(s，1H)，10.36(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 296[M+1]+。
实施例123
2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例123A
2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸
在室温下向3-羟基邻氨基苯甲酸(0.153g，1.0mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中添加4-氟苯甲酰氯(0.475g，3.0mmol)，然后添加吡啶(0.275g，3.5mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至80℃1小时。之后冷却反应液，并倒入乙酸乙酯(50mL)和5％盐酸水溶液(20mL)的混合物中。随后分离各层，在MgSO4上干燥有机层，过滤，得到溶液。除去溶剂后，将残留物溶解在甲苯(20mL)中，用4-甲基苯磺酸(0.4g，2.1mmol)处理溶液。然后加热反应混合物至回流过夜。之后冷却反应液，并倒入水(100mL)中，分离有机层，用水(100mL)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，浓缩，得到固体。该固体从乙酸酯中重结晶得到白色固体产物2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸(0.064g，收率24.9％)。LC-MS(ESI)m/z 258[M+1]+。
实施例123B
2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
二甲基甲酰胺(10mL)中的2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸(0.064g，0.25mmol)添加HOBT(0.043g，0.28mmol)、EDCI(0.058g，0.3mrnol)、DIPEA(0.097g，0.75mmol)和氧化铵(0.0133g，0.25mmol)。反应混合物在室温下搅拌20小时，冷却，并倒入水(10mL)中。溶液用1N盐酸水溶液酸化至pH＝3。然后用二氯甲烷(70mL×3)萃取溶液。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0至10∶1)分离，得到固体0.005g2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(收率：7.8％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.40(m，1H)，7.46-7.56(m，3H)，7.97-8.05(m，3H)，8.38(s，2H)；LC-MS(ESI)m/z 257[M+1]+。
实施例124
2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例124A
2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸
在室温下向3-羟基邻氨基苯甲酸(0.153g，1.0mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中添加4-氯苯甲酰氯(0.525g，3.0mmol)，然后添加吡啶(0.275g，3.5mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至80℃1小时。之后冷却反应液，并倒入乙酸乙酯(50mL)和5％盐酸水溶液(20mL)的混合物中。随后分离各层，在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤，得到溶液。除去溶剂后，将残留物溶解在甲苯(20mL)中，用4-甲基苯磺酸(0.4g，2.1mmol)处理溶液。然后加热反应混合物至回流过夜。之后，冷却反应液，倒入水(100mL)中，分离有机层，然后用水(100mL)洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，浓缩为固体。该固体从乙酸酯中重结晶得到白色固体产物2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸(0.068g，24.9％收率)。MS(ESI)m/z 274[M+1]+。
实施例124B
2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
二甲基甲酰胺(10mL)中的2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸4(0.137g，0.5mmol)添加HOBT(0.085g，0.55mmol)、EDCI(0.115g，0.6mmol)、DIPEA(0.194g，1.5mmol)和氯化铵(0.0265g，0.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌20小时，冷却，倒入水(10mL)中。用1N盐酸水溶液酸化溶液至pH＝3。然后用二氯甲烷(70mL×3)萃取该溶液。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0至10∶1)分离，得到10mg 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(收率：14.8％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.96-8.02(m，3H)，8.31-8.33(d，J＝8.0Hz，2H)，8.44(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 273[M+1]+。
实施例125
2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例125A
2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸
在室温下向3-羟基邻氨基苯甲酸(0.153g，1.0mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中添加4-溴苯甲酰氯(0.603g，3.0mmol)然后添加吡啶(0.275g，3.5mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至80℃1小时。之后冷却反应液并倒入乙酸乙酯(50mL)和5％盐酸水溶液(20mL)的混合物中。随后分离各层，有机层在无水硫酸镁上干燥，并过滤，得到溶液。除去溶剂后，将残留物溶解在甲苯(20mL)中，用4-甲基苯磺酸(0.4g，2.1mmol)处理溶液。然后加热反应混合物至回流过夜。之后冷却反应液并倒入水中(100mL)。分离有机层，用水(100mL)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，浓缩为固体。该固体从乙酸酯中重结晶得到白色固体2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸(0.075g，收率24％)。LC-MS(ESI)m/z 320[M+1]+。
实施例125B
2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
二甲基甲酰胺(10mL)中的2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸(0.075g，0.24mmol)添加HOBT(0.0425g，0.28mmol)、EDCI(0.0575g，0.3mmol)、DIPEA(0.097g，0.75mmol)和氯化铵(0.0133g，0.25mmol)。反应混合物在室温下搅拌20小时，冷却，倒入水中(10mL)。用1N盐酸水溶液酸化该溶液至pH＝3。然后用二氯甲烷(70mL×3)萃取该溶液。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0至10∶1)分离，得到固体2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(0.003g，收率4.15％)。LC-MS(ESI)m/z 319[M+1]+。
实施例126
2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例126A
3-羟基-2-(异烟酰胺基)苯甲酸
将亚硫酰氯(10mL)加入异烟酸(370mg，3mmol)中，混合物在回流下搅拌6小时。减压蒸发亚硫酰氯，将残留物真空干燥，得到异烟酰氯。将3-羟基邻氨基苯甲酸(153mg，1,0mmol)和吡啶(240mg，3.0mmol)加入甲苯(10mL)中，混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入异烟酰氯(420mg，3.0mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后在80℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯(100ml×4)萃取得到的混合物，浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，PE∶乙酸乙酯20∶1至5∶1)纯化，获得固体3-羟基-2-(异烟酰胺基)苯甲酸(200mg，收率77％)。LC-MS(ESI)m/z 259[M+1]+。
实施例126B
2-氧代-2-(2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酸
将3-羟基-2-(异烟酰胺基)苯甲酸(200mg，0.77mmol)和一水合4-甲基苯磺酸(400mg，2.0mmol)加入甲苯(10mL)中，混合物在回流下搅拌10小时。用乙酸乙酯(100mL×4)萃取得到的混合物，浓缩，得到固体2-氧代-2-(2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酸(120mg，收率64％)。LC-MS(ESI)m/z 241[M+1]+。
实施例126C
2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
向2-氧代-2-(2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酸(120mg，0.5mmol)的DMF(15mL)溶液中添加HOBt(148mg，1.1mmol)、NH4Cl(54mg，1.0mmol)、DIPEA(387mg，3.0mmol)和EDCI(211mg，1.1mmol)。混合物在25℃下搅拌10小时，向混合物中加水(10mL)和1N盐酸水溶液，直到pH＝3，然后用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，浓缩，真空干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化，获得固体2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(17mg，收率14％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.64(t，J＝8Hz，1H)，8.01-8.03(d，J＝8Hz，1H)，8.06-8.08(d，J＝8Hz，2H)，8.23-8.24(d，J＝8Hz，2H)，8.41(s，1H)，8.87(d，2H)；LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+。
实施例127
2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例127A
3-羟基-2-(烟酰胺基)苯甲酸
将亚硫酰氯(10mL)加入烟酸(370mg，3mmol)中，混合物在回流下搅拌6小时。减压蒸发亚硫酰氯，将残留物真空干燥，获得烟酰氯。向甲苯(10mL)中加入3-羟基邻氨基苯甲酸(153mg，1.0mmol)和吡啶(240mg，3.0mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入烟酰氯(420mg，3.0mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后在80℃下搅拌2小时。得到的混合物用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1至5∶1)纯化，得到固体3-羟基-2-(烟酰胺基)苯甲酸(210mg，收率81％)。LC-MS(ESI)m/z 259[M+1]+。
实施例127B
2-氧代-2-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酸
向甲苯(10mL)中添加3-羟基-2-(烟酰胺基)苯甲酸(210mg，0.81mmol)和4-甲基苯磺酸(400mg，2.0mmol)，混合物在回流下搅拌10小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩，获得固体2-氧代-2-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酸(135mg，收率69％)。LC-MS(ESI)m/z 241[M+1]+。
实施例127C
2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
向2-氧代-2-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-4-基)乙酸(135mg，0.56mmol)的DMF(15mL)溶液中加入HOBt(148mg，1.1mmol)、NH4Cl(54mg，1.0mmol)、DIPEA(387mg，3.0mmol)和EDCI(211mg，1.1mmol)。混合物在25℃搅拌10小时。向得到的混合物中加水(10mL)和1N盐酸水溶液至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，浓缩，并真空干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化，获得固体2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(25mg，收率18％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.88-7.95(m，3H)，8.03-8.05(d，J＝8Hz，1H)，8.21-8.22(d，J＝4Hz，2H)，8.86(d，J＝4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+。
实施例128
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例128A
2-对甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向多磷酸(20g)中添加3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(4.4g，26mmol)和4-甲基苯甲酸(3.6g，26.0mmol)。混合物在180℃加热2小时，然后冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩获得白色固体2-对甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(2.1g，收率30％)。LC-MS(ESI)m/z 268[M+1]+。
实施例128B
2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向2-对甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(1g，3.74mmol)在CCl4(7mL)中的混合物中添加NBS(665mg，3.74mmol)和BPO(52mg，0.37mmol)，加热至回流24hr，然后蒸发溶剂，通过硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1-50∶1)纯化，获得白色固体2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(1.0g，收率77％)。LC-MS(ESI)m/z 346[M+1]+。
实施例128C
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(500mg，1.4mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加甲胺溶液(4mL)，得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至30℃30分钟。然后蒸发溶剂，并通过制备型HPLC纯化，获得2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(作为TFA盐，90mg，收率42％)。LC-MS(ESI)m/z 297[M+1]+。
实施例128D
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(25mg，0.06mmol)的氨水(2mL)溶液在30℃搅拌17小时，然后蒸发溶剂，通过制备型HPLC纯化，获得白色固体2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(25mg，收率33％)。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ2.07(s，1H)，2.30(s，3H)，3.78(s，2H)，7.45-7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.57-7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.79-7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.86-7.95(m，3H)，8.24-8.26(d，J＝8Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z 282[M+1]+。
实施例129
5-氟-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例129A
5-氟-2-对甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向多磷酸(2g)中添加3-氨基-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(340mg，1.8mmol)和对甲苯酸(280mg，2.1mmol)。混合物加热至180℃2小时，冷却，倒入水中，过滤；滤饼用水洗涤，50℃真空干燥，获得5-氟-对甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸和5-氟-2-对甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯的混合物。将该混合物(0.92g)回到亚硫酰氯(30mL)中，在回流下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，残留物用甲醇(10mL)稀释，并在室温下搅拌10分钟；蒸发溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤除去溶剂，获得黄色固体5-氟-2-对甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(420mg，收率80％)。LC-MS(ESI)m/z 286[M+1]+。
实施例129B
2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向5-氟-2-对甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(420mg，1.47mmol)的CCl4(5mL)溶液中添加NBS(262mg，1.47mmol)和BPO(69mg，0.735mmol)，将得到的混合物加热至回流24小时；然后蒸发溶剂，残留物通过硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1-50∶1)纯化，获得白色固体2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(350mg，收率65％)。LC-MS(ESI)m/z 264[M+1]+。
实施例129C
5-氟-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(350mg，0.96mmol)的甲醇(20mL)溶液中添加甲胺(6mL)，混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至30℃30分钟；蒸发溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，获得白色固体5-氟-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(25mg，收率8％)。LC-MS(ESI)m/z 315[M+1]+。
实施例129D
5-氟-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
氨水(2mL)中的5-氟-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(25mg，0.06mmol)在30℃下搅拌17小时，蒸发溶剂；残留物通过制备型HPLC纯化，获得白色固体5-氟-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(4mg，收率22％)。1H-NMR(400MHz，MeOD-d4)δ2.07(s，1H)，2.41(s，3H)，3.85(s，2H)，7.52-7.55(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，8.25-8.27(d，J＝7.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z 300[M+1]+。
实施例130
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例130A
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(150mg，0.72mmol)的甲醇(2mL)溶液中添加二甲胺溶液(0.5mL，2.88mmol)，得到的混合物在室温下搅拌17小时，然后蒸发溶剂，得到2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯。LC-MS(ESI)m/z 311[M+1]+。
实施例130B
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将氨水(10mL)中的2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯在30℃下搅拌17小时，然后蒸发溶剂，并通过制备型HPLC纯化，获得白色固体2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(10mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.18(s，6H)，3.5(s，2H)，7,47.7,49(t，J＝8Hz，1H)，7.54-7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79-7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.86-7.90(d，J＝14.4Hz，2H)，7.94-7.96(d，J＝8Hz，1H)，8.24-8.26(d，J＝8Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z296[M+1]+。
实施例131
2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例131A
2-(八氢-1H-喹嗪-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
向2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(250mg，0.72mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中添加哌嗪(186mg，2.16mmol)，得到的混合物在室温下搅拌17小时，然后蒸发溶剂，得到2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯LC-MS(ESI)m/z 352[M+1]。
实施例131B
2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
氨水(10mL)中的2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯在30℃下搅拌17小时，冷却，过滤；然后用水洗涤滤饼，减压干燥，获得白色固体2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(80mg，两步收率33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，4H)，2.69-2.72(t，J＝4Hz，4H)，3.53(s，2H)，3.98(s，1H)，7.45-7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.54-7.56(d，J＝8Hz，2H)，7.79-7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86-7.89(d，J＝10.4Hz，2H)，7.93-7.95(d，/＝8Hz，1H)，8.23-8.25(d，J＝8Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z 337[M+1]+。
实施例132
2-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例132A
2-羟基-3-(3-甲基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯(30mL)加入到1(4.5g，33mmol)中，混合物在回流下搅拌过夜。减压蒸发亚硫酰氯，真空干燥残留物，获得3-甲基苯甲酰氯(3.59g)。向甲苯(10mL)中添加甲基-3-氨基-2-羟基苯甲酸酯(3.34g，20.0mmol)和吡啶(2mL)，混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-甲基苯甲酰氯(1.54g，10mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后在80℃下搅拌2小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1至5∶1)纯化，获得固体2-羟基-3-(3-甲基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1.8g，收率63％)。LC-MS(ESI)m/z 287[M+1]+。
实施例132B
2-间甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将2-羟基-3-(3-甲基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1.8mg，6.29mmol)和4-甲基苯磺酸(1.6Ig，9.4mmol)加至甲苯(10mL)中，混合物在回流下搅拌10小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩，获得固体2-间甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(120mg，收率64％)。LC-MS(ESI)m/z 269[M+1]+。
实施例132C
2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将2-间甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(500mg，1.87mmol)、1-溴吡咯烷-2，5-二酮(367mg，2.06mmol)和苯并过氧酸(25.81mg，0.187mmol)添加到甲苯(30mL)中，混合物在回流下搅拌过夜。蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩，获得固体2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(194mg，收率30％)。LC-MS(ESD m/z 347[M+1]+。
实施例132D
2-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(70mg，0.2mmol)和二甲胺(50mg，1.6mmol)添加到乙醇(30mL)中，混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发得到的混合物，获得2-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(80mg，收率76％)。LC-MS(ESI)m/z 297[M+1]+。
实施例132E
2-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(80mg，0.27mmol)和氨水(75.7mg，2.16mmol)添加到乙醇(30mL)中，混合物在30℃下搅拌1小时。减压蒸发得到的混合物，用制备型HPLC纯化，获得2-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(16mg，收率21％)。1H-NMR(400MHz，DMS0-d6)δ2.62(s，3H)，4.29(s，2H)，7.48-7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.81-7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.90-7.98(m，3H)，8.34-8.43(m，2H)，9.06(s，2H)；LC-MS(ESI)m/z 282[M+1]+。
实施例133
2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例133A
2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(70mg，0.2mmol)和二甲胺(72mg，1.6mmol)添加到乙醇(30mL)中，混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发得到的混合物，获得2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(74mg，收率86％)。LC-MS(ESI)m/z 310[M+1]+。
实施例133B
2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(66mg，0.18mmol)和氨水(50.4mg，1.44mmol)添加到乙醇(30mL)中，混合物在30℃下搅拌1小时。减压蒸发得到的混合物，用制备型HPLC纯化，获得2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(12mg，收率22％)。1H-MMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.88(s，5H)，4.36(s，2H)，7.02(s，1H)，7.37-7.41(t，J＝8Hz，1H)，7.54-7.61(m，2H)，7.84-7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.97-7.99(d，J＝8Hz，1H)，8.28-8.29(d，J＝4Hz，1H)，8.50(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 296[M+1]+。
实施例134
2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例134A
2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向乙醇(30mL)中加入2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(70mg，0.2mmol)和吡咯烷(56.8mg，0.8mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发得到的混合物，以获得2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(81mg，收率88％)。LC-MS(ESI)m/z 337[M+1]+。
实施例134B
2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
向乙醇(30mL)中加入2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(56mg，0.18mmol)和氨水(50.4mg，1.44mmol)，混合物在30℃下搅拌1小时。减压蒸发得到的混合物，用制备型HPLC纯化，获得2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(14mg，收率22％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.92(s，4H)，3.19(s，4H)，4.42(s，2H)，7.49(s，1H)，7.70-7.94(m，6H)，8.35-8.43(d，J＝32Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z 322[M+1]+。
实施例135
2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例135A
2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向乙醇(30mL)中加入2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(70mg，0.2mmol)和哌嗪(68.8mg，0.8mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。减压蒸发得到的混合物，以获得2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(79mg，收率91％)。LC-MS(ESI)m/z 354[M+1]+。
实施例135B
2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
向乙醇(30mL)中加入2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(79mg，0.23mmol)和氨水(64.4mg，1.84mmol)，在30℃下搅拌混合物1小时。减压蒸发得到的混合物，用预备HPLC纯化，获得2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(12mg，收率13％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.91(s，4H)，3.21(s，4H)，4.20(s，2H)，7.48-7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.67(s，2H)，7.81-7.97(m，4H)，8.31(s，2H)；LC-MS(ESI)m/z 337[M+1]+。
实施例136
2-(3-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例136A
2-(3-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向乙醇(30mL)中加入2-(3-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(70mg，0.2mmol)和N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(140.8mg，1.6mmol)，在室温下搅拌混合物1小时，减压蒸发，获得2-(3-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(100mg，收率85％)。LC-MS(ESI)m/z 354[M+1]+。
实施例136B
2-(3-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
向乙醇(30mL)中加入2-(3-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)和氨水(58.8mg，1.68mmol)，于30℃搅拌混合物1小时。减压蒸发，并用制备型HPLC纯化得到2-(3-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(10.0mg，收率11％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.85(s，6H)，3.37-3.42(d，J＝20Hz，4H)，4.36(s，2H)，7.48-7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.71-7.97(m，6H)，8.35-8.37(d，J＝8Hz，1H)，8.43(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 339[M+1]+。
实施例137
2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例137A
2-羟基-3-(异烟酰胺基)苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯(10mL)加至异烟酸(370mg，3mmol)中，在回流下搅拌混合物6小时。减压蒸发亚硫酰氯，将残留物真空干燥，得到异烟酰氯。向甲苯(10mL)中2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(167mg，1.0mmol)和吡啶(240mg，3.0mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。加入异烟酰氯(420mg，3.0mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在80℃搅拌2小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1至5∶1)纯化，获得固体2-羟基-3-(异烟酰胺基)苯甲酸甲酯(210mg，收率77％)。LC-MS(ESI)m/z 273[M+1]+。
实施例137B
2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向甲苯(10ml)溶液中加入2-羟基-3-(异烟酰胺基)苯甲酸甲酯(210mg，0.77mmol)和4-甲基苯磺酸(400mg，2mmol)，将混合物在回流下搅拌10小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩，获得固体2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(130mg，收率66％)。LC-MS(ESI)m/z 255[M+1]+。
实施例137C
2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
氨水(15mL)中的2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(130mg，0.51mmol)在25℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化，获得固体2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(41mg，收率33％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-rf6)δ7.56-7.60(t，J＝8Hz，3H)，7.66-7.69(q，3H)，7.99-8.05(q，3H)，8.45(s，1H)，8.65-8.67(d，J＝8Hz，1H)，8.83-8.84(d，J＝4Hz，1H)，9.47(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+。
实施例138
2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例138A
2-羟基-3-(烟酰胺基)苯甲酸甲酯
向烟酸(370mg，3.0mmol)中加入亚硫酰氯(10mL)，在回流下搅拌混合物6小时。减压蒸发亚硫酰氯，将残留物真空干燥，得到烟酰氯。向甲苯(10mL)中加入2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(167mg，1.0mmol)和吡啶(240mg，3.0mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入烟酰氯(420mg，3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在80℃下搅拌2小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1至5∶1)纯化，获得固体2-羟基-3-(烟酰胺基)苯甲酸甲酯(215mg，收率79％)。LC-MS(ESI)m/z 273[M+1]+。
实施例138B
2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向甲苯(10mL)中加入2-羟基-3-(烟酰胺基)苯甲酸甲酯(215mg，0.79mmol)和4-甲基苯磺酸(400mg，2.0mmol)，将混合物在回流下搅拌10小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩，获得固体2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(135mg，收率67％)；LC-MS(ESI)m/z 255[M+1]+。
实施例138C
2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
氨水(15mL)中的2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(135mg，0.53mmol)在25℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，获得固体2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(39mg，收率31％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.65-7.69(q，1H)，7.85-7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.91-7.93(d，J＝8Hz，2H)，7.99-8.01(d，J＝8Hz，1H)，8.64-8.66(d，J＝8Hz，1H)，8.81-8.82(d，J＝4Hz，1H)，9.46-9.47(s，J＝4Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+。
实施例139
2-(1H-吲哚-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例139A
2-羟基-3-(1H-吲哚-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯
向1H-吲哚-2-甲酸(965mg，1.2mmol)的DMF(15mL)溶液中添加HOBt(740mg，1.1mmol)、DIPEA(1.98g，3.0mmol)和EDCI(1.05g，1.1mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(835mg，1mmol)。将混合物在室温下搅拌10小时。向得到的混合物中加水(10mL)和盐酸水溶液(1N)至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1)纯化粗产物，获得固体2-羟基-3-(1H-吲哚-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(530mg，收率26％)。LC-MS(ESI)m/z 296[M+1]+。
实施例139B
2-(1H-吲哚-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向二甲苯(10mL)中添加2-羟基-3-(1H-吲哚-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(170mg，0.5mmol)和一水合4-甲基苯磺酸(400mg，4.0mmol)，将混合物在回流下搅拌10小时。用二氯甲烷(100mL×4)萃取得到的混合物，并浓缩。然后通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1)纯化粗产物，获得固体2-(1H-吲哚-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(70mg，收率43％)。LC-MS(ESI)m/z 293[M+1]+。
实施例139C
2-(1H-吲哚-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将氨水(10mL)中的2-(1H-吲哚-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(70mg，0.24mmol)在35℃下搅拌过夜。然后过滤悬浮液，通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯1∶1)纯化固体，获得固体2-(1H-吲哚-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(32mg，收率51％)。1H-NMR(400MHz，DMS0-d6)δ6.54(s，1H)，7.11-7.13(t，J＝8Hz，1H)，7.26-7.30(t，J＝8Hz，1H)，7.48-7.54(dd，J1＝16Hz，J2＝8Hz，2H)，7.70-7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.84-7.86(d，1H)，7.88(brs，1H)，7.93-7.95(d，J＝8Hz，1H)，8.01(brs，1H)，12.47(brs，1H)；LC-MS(ESI)m/z 278[M+1]+。
实施例140
2-苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例140A
2-苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸
将苯甲酸(122mg，1.0mmol)和3-羟基邻氨基苯甲酸(153mg，1.0mmol)添加至PPA(1g)，在180℃下搅拌混合物2小时。冷却至室温后，加水(50mL)并过滤；滤饼用水洗涤并真空干燥，获得2-苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸。LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+。
实施例140B
2-苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
向2-苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸的DMF溶液(15mL)中添加HOBt(148mg，1.1mmol)、NH4Cl(54mg，1.0mmol)、DIPEA(387mg，3.0mmol)和EDCI(211mg，1.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌10小时。然后加水(10mL)，用盐酸水溶液(1N)调节至pH＝3，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，浓缩并真空干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物，获得白色固体2-苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(40mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.56(m，1H)，7.63-7.68(m，3H)，7.93-8.01(m，3H)，8.28-8.30(d，J＝8Hz，2H)，8.47(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z 239[M+1]+。
实施例141
2-苯基苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例141A
2-苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸
将苯甲酸(122mg，1mmol)和2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(167mg，1.0mmol)加至PPA(1g)，在180℃下搅拌混合物2小时。冷却至室温后，加水(50mL)并过滤；固体残留物用水洗涤，并真空干燥，得到2-苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸。LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+。
实施例141B
2-苯基苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
向2-苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸的DMF溶液(15mL)中添加HOBt(148mg，1.1mmol)、NH4Cl(54mg，1.0mmol)、DIPEA(387mg，3.0mmol)和EDCI(211mg，1.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌10小时。向得到的混合物中加水(10mL)和盐酸水溶液(1N)至pH＝3，然后用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，浓缩并真空干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物，获得白色固体2-苯基苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(40mg，两步收率16％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.62-7.68(m，3H)，7.81-7.83(dd，J1＝8Hz，J2＝1Hz，1H)，7.88-7.92(d，J＝8Hz，2H)，7.96-7.99(dd，J1＝8Hz，J2＝1Hz，1H)，8.30-8.33(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z 239[M+1]+。
实施例142
2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例142A
3-羟基-2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯(10mL)加至4-甲氧基苯甲酸(306mg，2.0mmol)，在回流下搅拌混合物3小时。减压蒸发亚硫酰氯，将残留物真空干燥，获得4-甲氧基苯甲酰氯(320mg)。向二氯甲烷(10mL)中添加3-羟基邻氨基苯甲酸(167mg，1.0mmol)和吡啶(158mg，2.0mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入2(320mg，2.0mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至10∶1)纯化残留物，获得固体3-羟基-2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(178mg，收率59％)。LC-MS(ESI)m/z 302[M+1]+。
实施例142B
2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯
向甲苯(20mL)中添加3-羟基-2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(178mg，0.66mmol)和一水合4-甲基苯磺酸(400mg，2.0mmol)，在回流下搅拌混合物24小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1至10∶1)纯化，获得2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(M+1)+，
实施例142C
2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
将氨水(10mL)中的2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(68mg，0.24mmol)在30℃下搅拌过夜，然后过滤，用水洗涤滤饼，真空干燥，获得2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(29mg，收率45％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.17-7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.49(dd，1H)，7.94-7.97(m，3H)，8.25-8.26(d，J＝8Hz，2H)，8.49(brs，1H)；LC-MS(ESI)m/z 269[M+1]+。
实施例143
2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例143A
2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将4-甲氧基苯甲酸(152mg，1.0mmol)和2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(167mg，1.0mmol)加至PPA(1g)中，在180℃下搅拌混合物2小时。冷却至室温后，加水(50mL)，过滤，将滤饼用水洗涤，真空干燥，得到2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸酯。LC-MS(ESI)m/z 240[M+1]+。
实施例143B
2-(八氢-1H-喹嗪-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
向2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯的DMF溶液(15mL)中添加HOBt(148mg，1.1mmol)、NH4Cl(54mg，1.0mmol)、DIPEA(387mg，3.0mmol)和EDCI(211mg，1.1mmol)。在25℃下搅拌混合物10小时。向得到的混合物中加水(10mL)和盐酸水溶液(1N)至pH＝3，然后用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，浓缩，并真空干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化，获得白色固体2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(8mg，两步收率3％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3-d)δ3.93(s，3H)，6.16(s，1H)，7.06-7.08(d，J＝8Hz，3H)，7.47(s，1H)，7.90-8.18(m，4H)；LC-MS(ESI)m/z 269[M+1]+。
实施例144
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
实施例144A
2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸
将4-甲基苯甲酸(275g，2mmol)和2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(334mg，2mmol)加至多磷酸(2.0g)。于180℃加热混合物2小时，使之冷却，倒入水中，并过滤；滤饼用水洗涤，于50℃减压干燥，获得2-对-甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯和2-对-甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸粉末的混合物。将混合物加至亚硫酰氯(10ml)中，在回流下搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂，将残留物加至甲醇(20ml)中，在室温下搅拌10分钟。然后蒸发溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂，获得黄色固体2-对-甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸(500mg)。收率：93％。LC-MS(ESI)m/z：268(M+1)+。
实施例144B
2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯
向四氯化碳(30ml)中添加2-对-甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸(500mg，1.86mmol)、1-溴吡咯烷-2，5-二酮(391.6mg，2.2mmol)和过氧化苯甲酰(27.6mg，0.2mmol)，在回流下搅拌混合物过夜。减压蒸发得到的混合物，通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1至20∶1)纯化。获得固体276.8mg2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯，收率为40％。LC-MS(ESI)m/z：347(M+1)+，349M+3)+。
实施例144C
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯
向乙醇(30ml)中添加2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)和二甲胺(26mg，0.58mmol)，在30℃下搅拌混合物12小时。减压蒸发得到的混合物。获得60mg固体2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯，收率：44.5％。LC-MS(ESI)m/z：311(M+1)+。
实施例144D
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺
加入2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(40mg，0.13mmol)和氨水(17.2mg，0.52mmol)，在30℃下搅拌混合物1小时。减压蒸发得到的混合物，通过制备型HPLC纯化。获得2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺(16mg)，收率为41％。LC-MS(ESI)m/z：296(M+1)+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.94(s，6H)，4.46(s，2H)，7.57-7.58(m，1H)，7.75-7.77(m，2H)，7.93(bis，1H)，8.09(brs，1H)，8.43-8.44(m，2H)。
实施例145
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例145A
5-氟-2-对-甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
按照实施例144A所述的实验程序，并且用3-氨基-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯代替2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯，制备甲基5-氟-2-对-甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸(收率：79％。LC-MS(ESI)m/z：285(M+1)+)。
实施例145B
2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
按照实施例144B所述的实验程序，并且用甲基5-氟-2-对-甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸代替甲基2-对-甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸，制备2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(收率：70％。LC-MS(ESI)m/z：365(M+1)+，367(M+3)+)。
实施例145C
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
按照实施例144C所述的实验程序，并且用2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯代替2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯，制备2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(收率：70％。LC-MS(ESI)m/z：365(M+1)+)。
实施例145D
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照实施例144D所述的实验程序，并且用2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯代替2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯，制备2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯。收率4.3％。LC-MS(ESI)m/z：314(M+1)+。1H-NMR(400MHz，MeOH-d3)：δ2.17(s，6H)，3.49(s，2H)，7.57-7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.63-7.69(m，2H)，8.31-8.33(m，2H)。
实施例146
2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例146A
2-对甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
按照实施例144A所述的实验程序，并且用3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯代替2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯，制备甲基-2-对-甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸(收率：74％。LC-MS(ESI)m/z：268(M+1)+)。
实施例146B
2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
按照实施例144B所述的实验程序，并且用甲基2-对甲苯基苯并[d]噁唑-7-甲酸代替甲基2-对甲苯基苯并[d]噁唑-4-甲酸，制备2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(收率：77％。LC-MS(ESI)m/z：346(M+1)+，348(M+3)+)。
实施例146C
2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
按照实施例144C所述的实验程序，并且用2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯代替2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯，用甲氧胺代替二甲胺，制备2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(收率：65％.LC-MS(ESI)m/z：313(M+1)+)。
实施例146D
2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照实施例144D所述的实验程序，并且用2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯代替2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯，制备2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率：22％。LC-MS(ESI)m/z：298(M+1)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.37(s，3H)，4.02-4.03(d，J＝5.6Hz，2H)，7.09-7.12(t，J＝6Hz，1H)，7.47-7.51(t，J＝8Hz，1H)，7.60-7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80-7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87-7.91(d，J＝14.4Hz，2H)，7.95-7.97(d，J＝8Hz，1H)，8.25-8.27(d，J＝8Hz，2H)。
实施例147
2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例147A
2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
按照实施例144C所述的实验程序，并且用2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯代替2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯，以及用甲氧基(甲基)胺代替二甲胺，制备2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(收率：65％。LC-MS(ESI)m/z：327(M+1)+)。
实施例147B
2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照实施例144D所述的实验程序，并且用2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯代替2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯，制备2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率：24％。LC-MS(ESI)m/z：312(M+1)+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，3.30(s，3H)，3.86(s，2H)，7.47-7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80-7.82(dd，J1＝8Hz，J2＝1Hz，1H)，7.88-7.91(d，J＝13.6Hz，2H)，7.95-7.97(dd，J1＝8Hz，J2＝1Hz，1H)，8.26-8.28(d，J＝8Hz，2H)。
实施例148
5-氟-2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例148A
5-氟-2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
按照实施例144C所述的实验程序，并且用2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯代替2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯，以及用甲氧胺代替二甲胺，制备5-氟-2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(收率：87％。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+)。
实施例148B
5-氟-2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照实施例144D所述的实验程序，并且用5-氟-2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯代替2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯，制备5-氟-2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率为34％。LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.37(s，3H)，4.02-4.03(d，J＝5.6Hz，2H)，7.09-7.12(t，J＝5.8Hz，1H)，7.58-7.63(m，3H)，7.87-7.90(dd，J1＝8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，8.00(s，2H)，8.23-8.26(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例149
5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例149A
5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
按照实施例144C所述的实验程序，并且用2-(4-(溴甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯代替2-(4-(溴甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯，以及用甲氧基(甲基)胺代替二甲胺，制备5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(收率：84％。LC-MS(ESI)m/z：345(M+1)+)。
实施例149B
5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
按照实施例144D所述的实验程序，并且用2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯代替2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯，制备5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率：53％。LC-MS(ESI)m/z：330(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.60(s，3H)，3.29(s，3H)，3.87(s，2H)，7.59-7.62(m，3H)，7.88-7.90(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.8Hz，1H)，8.00(s，2H)，8.25-8.27(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例150
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例150A
1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸
向吡咯烷-2-甲酸(1.15g}10mmol)的水(20ml)溶液中添加氢氧化钠(1.6g，40mmol)。然后在0℃下逐滴加入苄氧基羰基氯(2.02g，12mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时。用5N盐酸处理得到的混合物至pH＝6，并用乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂，并真空干燥。2.0g 1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸。
实施例150B
2-(氯羰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
在0℃下向搅拌的化合物2.0g 1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(1.0g，4.01mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(0.573g，4.81mmol)。添加后，在室温下搅拌溶液过夜。真空除去溶剂，得到2-(氯羰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯。
实施例150C
2-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
向搅拌的3-氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(0.601g，3.6mmol)和吡啶(0.633g，8mmol)的无水二氯甲烷(20mL)的溶液中逐滴加入2-(氯羰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.12g，4mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液。添加后，在室温下搅拌混合物过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用水(30mL×3)1N盐酸(30mL×3)、盐水(30mL)洗涤，并浓缩，得到2-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.43g)。LC-MS(ESI)m/z：399(M+1)+。
实施例150D
2-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将2-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(400mg，1mmol)在三氯氧磷(5mL)中的混合物加热至回流40分钟。将混合物冷却至室温，并且在剧烈搅拌下小心倒入水(100mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并浓缩，得到粗产物。粗产物通过色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30∶1至8∶1)纯化，得到2-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(170mg，收率45％)。LC-MS(ESI)m/z：381(M+1)+。
实施例150E
2-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
在0℃下向搅拌的2-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(150mg，0.394mmol)的甲醇(8mL)溶液中添加氨水(6mL)。添加后，将混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去甲醇。用水(100mL)稀释残留物，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并浓缩，得到粗产物。通过色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至1∶1)纯化粗产物，得到2-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(68mg，收率42％)。LC-MS(ESI)m/z：366(M+1)+。
实施例150F
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
2-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(68mg，0.19mmol)、10％Pd/C(20mg)在甲醇(30ml)中的混合物在1atm氢上在室温下搅拌2小时。然后过滤混合物溶液，减压蒸发滤液。残留物通过制备型HPLC纯化，得到6mg 2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率为13％。LC-MS(ESI)m/z：232(M+1)+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(brs，1H)，1.97(m，2H)，2.21(m，1H)，2.35(m，1H)，3.12(m，1H)，3.22(m，1H)，4.58(m，1H)，5.99(brs，1H)，7.03(brs，1H)，7.43-7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.85-7.87(d，J＝8Hz 1H)，8.08-8.09(d，J＝7.6Hz，1H)。
实施例151
2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例151A和B
A：4-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯
B：4-(2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-甲酰胺基)-6-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1，4-二甲酸1-苄酯
向哌啶-4-甲酸(1.3g，10mmol)的水(20ml)溶液中添加氢氧化钠(1.6g，40mmol)。然后在0℃下逐滴添加苄氧基羰基氯(2.02g，12mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时。用5N盐酸处理得到的混合物至pH＝6，并用乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂，真空干燥。获得2.2g粗1-(苄氧基羰基)哌啶-4-甲酸。在0℃下向搅拌的粗1-(苄氧基羰基)哌啶-4-甲酸(1.05g，4mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.573g，4.81mmol)。添加后，在室温下搅拌溶液过夜。在真空下除去溶剂，得到粗苄基-4-(氯羰基)哌啶-1-甲酸苄酯。在0℃下向搅拌的3-氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(0.501g，3.0mmol)和三乙胺(0.455g，4.5mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中逐滴添加粗苄基-4-(氯羰基)哌啶-1-甲酸酯(1.014g，3.6mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液。添加后，在室温下搅拌混合物过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用水(30mL×3)、盐水(30mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物通过色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30∶1至5∶1)纯化，得到4-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.25g，收率20％；LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)+)和4-(2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-甲酰胺基)-6-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1，4-二甲酸1-苄酯(1.0g，收率51％；LC-MS(ESI)m/z：658(M+1)+)。
实施例151C
2-(1-(苄氧羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将4-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(400mg，0.61mmol)在丙酸(5mL)中的混合物加热至回流4天。用水(50mL)稀释混合物，用碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯(50mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到黄色油2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(102mg)。LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)+。
实施例151D
4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯
将2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(102mg，0.26mmol)加至甲醇(5mL)和氨水(10mL)的混合物中，在室温下搅拌混合物过夜。然后过滤固体，。获得98mg 4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯。LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)+。
实施例151E
2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(98mg，0.26mmol)、10％Pd/C(20mg)在甲醇(30ml)中的的混合物在1atm氢上在室温下搅拌2小时。过滤混合物，减压蒸发。残留物通过制备型HPLC纯化。获得21mg固体2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺，收率为33％。LCMS(ESI)m/z：246(M+1)+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.24(brs，1H)，1.71-1.74(m，2H)，2.03-2.06(d，J＝12Hz，2H)，2.64(t，2H)，3.01-3.04(t，2H)，3.14(t，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，7.72(brs，1H)，7.78(brs，1H)，7.85(d，J＝7.2Hz，1H)。
实施例152
2-(吖丁啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例152A
1-(苄氧基羰基)吖丁啶-3-甲酸
向吖丁啶-3-甲酸(1g，10mmol)的四氢呋喃/水(50ml∶50ml)溶液中添加NaHCO3(2.05g，25mmol)。然后在0℃下逐滴加入苄氧基羰基氯(2.02g，12mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。减压除去溶剂，并调节至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。将残留物真空干燥。获得2.4g粗1-(苄氧基羰基)吖丁啶-3-甲酸。
实施例152B
3-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸苄酯
向1-(苄氧羰基)吖丁啶-3-甲酸(2.4g)的二氯甲烷(15ml)溶液中添加1-羟基苯并三唑(1.48mg，11mmol)、二异丙基乙胺(4g，30mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸(2g，11mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(700mg，4mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。向得到的混合物中加水(10ml)，加盐酸(1N)至pH＝3，然后用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。用碳酸氢钠(饱和)和盐水洗涤有机相，并浓缩，用硫酸钠干燥。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)纯化。获得820mg3-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸苄酯。收率为52％。LC-MS(ESI)m/z：385(M+1)+。
实施例152C
2-(1-(苄氧基羰基)吖丁啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将3-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吖丁啶-1-甲酸苄酯(820mg，2.13mmol)在丙酸(20ml)中的混合物在回流下搅拌2天。然后用碳酸氢钠将混合物调节为pH＝7。用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在真空下除去残留物。粗产物通过色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)纯化。获得280mg固体2-(1-(苄氧基羰基)吖丁啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯，收率为39％。LC-MS(ESI)m/z：367(M+1)+。
实施例152D
3-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)吖丁啶-1-甲酸苄酯
将2-(1-(苄氧基羰基)吖丁啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(280mg，0.76mmol)加至氨水(10ml)中，在35℃下搅拌混合物过夜。然后过滤固体。获得160mg 3-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)吖丁啶-1-甲酸苄酯，收率为60％。LC-MS(ESI)m/z：352(M+1)+.(M+1)+，
实施例152E
2-(吖丁啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将3-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)吖丁啶-1-甲酸苄酯(160mg，0.45mmol)、10％Pd/C(20mg)与甲醇(30ml)的混合物在室温下搅拌2小时。然后过滤混合物，并减压蒸发。残留物通过制备型HPLC纯化。获得6mg 2-(吖丁啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。LC-MS(ESI)m/z：218(M+1)+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.84(brs，1H)，3.39(t，3H)，4.11(t，3H)，4.21(m，1H)，6.12(brs，1H)，6.96(brs，1H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)。
实施例153
2-(哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例153A
1-(苄氧基羰基)哌啶-3-甲酸
向哌啶-3-甲酸(1.3g，10mmol)的水(20mL)溶液中添加氢氧化钠(1.6g，40mmol)。然后在0℃下逐滴添加苄氧基羰基氯(2.02g，12mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时。用5N盐酸处理得到的混合物至pH＝6，并用乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂，并真空干燥。获得2.2g 1-(苄氧基羰基)哌啶-3-甲酸固体。LC-MS(ESI)m/z：264(M+1)+。
实施例153B
3-(氯羰基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向搅拌的1-(苄氧羰基)哌啶-3-甲酸(1.05g，4mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.573g，4.81mmol)。添加后，在室温下搅拌溶液过夜。在真空下除去溶剂，得到3-(氯羰基)哌啶-1-甲酸苄酯。
实施例153C
3-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯
将3-(氯羰基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.85g，3mmol)和3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(0.6g，3.6mmol)加至无水二氯甲烷(20mL)中，并在室温下搅拌混合物过夜。用二氯甲烷(100mL×4)萃取混合物，有机相用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。获得1.2g 3-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯，收率：97％。LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)+。
实施例153D
2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将3-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(210mg，0.5mmol)在丙酸(20mL)中的混合物加热至回流4天。用水(50mL)稀释混合物，用碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩。获得180mg 2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯。收率：91％。LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)+。
实施例153E
3-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯
将2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(180mg，0.46mmol)加至氨的甲醇溶液(20mL)中，混合物在室温下搅拌2天。然后减压蒸发混合物，并用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。获得100mg 3-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯。收率：57％.LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)+。
实施例153F
2-(哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将3-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.26mmol)、10％Pd/C(20mg)在甲醇(30mL)中的混合物在1atm氢上在室温下搅拌2小时。减压蒸发混合物，通过制备型HPLC纯化，得到16mg固体2-(哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率为25％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.50-1.53(m，1H)，1.65-1.67(m，1H)，1.81-1.84(m，1H)，2.16-2.19(m，1H)，2.50-2.54(m，1H)，2.81-2.90(m，2H)，3.07-3.12(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，7.39-7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.78(m，3H)，7.83-7.85(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：246(M+1)+。
实施例154
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例154A
1-(苄氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸
向2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(3.1g，10.8mmol)在甲醇(20mL)和水(20mL)混合物中的溶液中添加一水合氢氧化锂(0.9g，21.6mmol)。在30℃下搅拌混合物3小时。用5N盐酸处理得到的混合物至pH＝2，并过滤，用水洗涤，在45℃下真空干燥。获得1.9g 1-(苄氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-甲酸。收率：67％。LC-MS(ESI)m/z：264(M+1)+。
实施例154B
2-(氯羰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
在0℃下向搅拌的1-(苄氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-甲酸(1.0g，3.8mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.54g，4.56mmol)。添加后在室温下搅拌溶液过夜。在真空下除去溶剂，得到2-(氯羰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯。
实施例154C
2-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
向搅拌的3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(0.576g，3.45mmol)和吡啶(0.546g，6.9mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中逐滴添加2-(氯羰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.07g，3.8mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液。添加后，在室温下搅拌混合物过夜。除去溶剂，并通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1至25∶1)纯化，获得黄色油2-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(1g，收率66％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.53-1.58(m，3H)，1.88-1.91(m，3H)，1.28(brs，1H)，3.53-3.65(m，2H)，3.92(s，3H)，5.02-5.15(m，2H)，6.92-6.96(m，1H)，7.16-7.34(m，5H)，7.55-7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88-8.12(m，1H)，8.72-8.89(d，1H)，10.82(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)+。
实施例154D
2-(1-(苄氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向2-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(550mg，1.33mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物加入无水吡啶(0.583mL，7.3mmol)，然后加入亚硫酰氯(0.39mL，7.3mmol)，将混合物加热至110℃6小时。将混合物冷却至室温，并在剧烈搅拌下小心倒入冰水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物通过色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30∶1至8∶1)纯化，得到2-(1-(苄氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(164mg，收率32％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.63(s，3H)2.02-2.05(m，2H)，2.14-2.16(m，1H)，2.40-2.44(m，1H)，3.73-3.77(m，1H)，3.87-3.90(m，1H)，3.94(s，3H)，4.71-4.73(d，J＝9.6Hz，1H)，5.06-5.09(m，2H)，6.79-6.81(d，J＝6Hz，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.33-7.37(m，3H)，7.80-7.95(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)+。
实施例154E
2-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将甲基2-(1-(苄氧羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-(150mg，0.42mmol)加入氨的甲醇溶液(10mL)中，在室温下搅拌混合物2天。蒸发溶剂，获得白色油2-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(144mg，Y：90％)。LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)+。
实施例154F
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(144mg，0.37mmol)、10％Pd/C(20mg)在甲醇(10mL)中的混合物在1atm氢上在室温下搅拌3小时。然后过滤该混合物，并减压蒸发滤液。将残留物通过急骤色谱法纯化。获得40mg黄色油2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺，收率为43％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.58(s，3H)，1.76-1.87(m，3H)，2.47-2.49(m，1H)，2.86-2.91(m，1H)，2.97-3.02(m，1H)，7.41-7.44(t，J＝6.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.74-7.76(d，J＝5.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.85-8.87(d，J＝6.4Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z：246(M+1)+。
实施例155
2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例155A
4-(吡啶-2-基)苯甲酸
向4-羧基苯硼酸(1.66g，10mmol)和2-溴吡啶(1.72g，11mmol)的乙腈(40mL)和水(40mL)溶液中添加碳酸钾(5.5g，40mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(400mg，0.37mmol)。将混合物除气，并用氮净化。在回流下搅拌混合物24小时。然后过滤热悬浮液24小时，并浓缩至原体积的一半，并用二氯甲烷洗涤。水相用盐酸(1M)调节至pH＝4，并过滤，用水洗涤。将残留物真空干燥，获得1.81g白色固体4-(吡啶-2-基)苯甲酸。收率：91％。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+。
实施例155B
2-羟基-3-(4-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯(10mL)加至4-(吡啶-2-基)苯甲酸(1.8g，9mmol)中，在回流下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂，将残留物真空干燥，得到粗4-(吡啶-2-基)苯甲酰氯。在0℃下分批向3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(1g，6mmol)和吡啶(480mg，6mmol)的甲苯(50mL)溶液中添加粗4-(吡啶-2-基)苯甲酰氯(1.3g，6mmol)，然后在70℃下搅拌4小时。得到的混合物用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，有机相用水和饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，以获得黄色固体2-羟基-3-(4-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1.6g，收率为76％)。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+.(M+1)。
实施例155C
2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将2-羟基-3-(4-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1.04g，3mmol)和一水合4-甲基苯磺酸(1.2g，6mmol)加至甲苯(20mL)中，在回流下搅拌混合物2天。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1至10∶1)纯化。获得170mg固体2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯。收率：17％。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+。
实施例155D
2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(170mg，0.5mmol)加至氨的甲醇溶液(30mL)中，混合物在室温下搅拌3天。然后过滤固体，用甲醇洗涤，真空干燥。获得110mg 2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺固体。收率：69％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.45(m，1H)，7.50-7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.83-7.85(m，1H)，7.89(brs，1H)，7.95-8.01(m，3H)；8.12-8.14(d，J＝8.0Hz，1H)；8.36-8.44(q，3H)；8.74-8.75(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+。
实施例156
2-(4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
甲醇(20mL)中的2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(100mg，0.3mmol)和一水合氧化铂(IV)(55mg)用20atm氢在50℃下净化24小时。然后过滤该混合物，并调节至pH＝9。在真空下除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化。获得7mg 2-(4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率：7％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(s，1H)，1.56-1.70(m，4H)，1.87(brs，2H)，2.88-2.91(m，1H)，4.02-4.04(m，1H)；7.48-7.52(m，1H)；7.72-7.74(m，2H)；7.82-7.98(m，4H)；8.30-8.32(d，J＝7.2Hz，2H)；LC-MS(m/z)316(M-H)+。
实施例157
2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例157A
4-(吡啶-3-基)苯甲酸
向4-羧基苯硼酸(1.66g，10mmol)和3-溴吡啶(1.72g，11mmol)的乙腈(40mL)和水(40mL)溶液中添加碳酸钾(5.5g，40mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(400mg，0.37mmol)。将混合物除气，并用氮净化。在回流下搅拌混合物24小时。然后过滤热悬浮液，浓缩至原体积的一半，并用二氯甲烷洗涤。水相用盐酸(1M)调节至pH＝3，并过滤，用水洗涤。将残留物真空干燥，获得1.7g 4-(吡啶-3-基)苯甲酸白色固体。收率：85％。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+。
实施例157B
2-羟基-3-(4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
4-溴-2-氟苯甲酸(30g，0.14mol)溶解在含有几滴硫酸的甲醇中。使反应介质回流20小时。蒸发冷却的反应混合物，残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，并用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发，得到白色固体4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(20.7g，收率64％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)；3.85(s，3H)，7.55-7.58(m，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.79-7.83(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z：233(M+1)+，235(M+3)+
实施例157C
2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将2-羟基-3-(4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1.04g，3mmol)和4-甲基苯磺酸(1.2g，6mmol)添加到甲苯(20mL)中，并且在回流下搅拌混合物2天。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯20∶1至10∶1)纯化。获得150mg固体2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯，收率：15％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.02(s，3H)，7.55-7.59(m，1H)，7.97-7.99(m，1H)，8.04-8.06(d，J＝8.0Hz，2H)，8.13-8.15(m，1H)，8.21-8.24(m，1H)，8.33-8.35(d，J＝8.2Hz，2H)，8.65-8.66(m，1H)，9.03-9.04(d，J＝2.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+。
实施例157D
2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(150mg，0.45mmol)添加到氨的甲醇溶液(30mL)中，在室温下搅拌混合物3天。然后过滤固体，用甲醇洗涤，真空干燥。获得120mg 2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率：84％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)57.52-7.58(m，2H)，7.83-8.05(m，6H)，8.21-8.23(m，1H)，8.42-8.44(d，J＝8Hz，2H)，8.64-8.66(m，1H)；9.03-9.04(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+。
实施例158
2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
甲醇(20mL)中的2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(100mg，0.35mmol)和一水合氧化铂(IV)(55mg)用20arm的氢在50℃下净化24小时。然后过滤混合物，并调节至pH＝9。在真空下除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化。获得11mg 2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺，收率：11％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(s，3H)，1.74-1.77(m，2H)，1.89-1.96(m，2H)，2.87-2.90(m，1H)，3.06-3.09(m，2H)，7.85-7.90(brs，2H)，7.94-7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，8.26-8.28(d，J＝8.2Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+。
实施例159
2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例159A
4-(吡啶-4-基)苯甲酸
向4-羧基苯硼酸(1.66g，10mmol)和4-溴吡啶(1.72g，11mmol)的乙腈(40mL)和水(40mL)溶液中添加碳酸钾(5.5g，40mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(400mg，0.37mmol)。将混合物除气，用氮净化。在100℃下搅拌混合物24小时。然后过滤热悬浮液，并浓缩到原体积的一半，并用二氯甲烷洗涤。水相用盐酸(1M)调节至pH＝3并过滤，用水洗涤。将残留物真空干燥，获得1.8g 4-(吡啶-4-基)苯甲酸白色固体。收率：90％。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+。
实施例159B
2-羟基-3-(4-(吡啶-4-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯(10mL)加至4-(吡啶-4-基)苯甲酸(1.6g，8mmol)，在回流下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂，将残留物真空干燥，得到4-(吡啶-3-基)苯甲酰氯。在0℃下向3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(1g，6mmol)和吡啶(480mg，6mmol)的甲苯(50mL)溶液中分批添加4-(吡啶-3-基)苯甲酰氯(1.3g，6mmol)，然后在70℃下搅拌4小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，有机相用水和饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，获得黄色固体2-羟基-3-(4-(吡啶-4-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1.5g，收率71％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(s，3H)，6.97-7.01(t，J＝8.2Hz，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.78-7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，8.05-8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，8.67-8.78(m，4H)，11.44(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+。
实施例159C
2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将2-羟基-3-(4-(吡啶-4-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1.04g，3mmol)在丙酸(50mL)中的混合物在回流下搅拌3天。然后用碳酸氢钠调节混合物至pH＝7。用乙酸乙酯萃取该混合物。有机相用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。粗产物通过色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)纯化。获得160mg固体2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯。收率：16％。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+。
实施例159D
2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸酯(160mg，0.5mmol)加到氨的甲醇溶液(30mL)中，在室温下搅拌混合物3天。然后过滤固体，用甲醇洗涤，真空干燥。获得140mg 2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺固体，收率：90％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.83-7.86(m，2H)，7.89-7.96(brs，2H)，7.99-8.01(d，J＝7.6Hz，2H)，8.08-8.10(d，J＝8.4Hz，2H)；8.44-8.46(d，J＝8.4Hz，2H)；8.71-8.72(d，J＝4.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+。
实施例160
2-(4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
甲醇(20mL)中的2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(135mg，0.43mmol)和一水合氧化铂(IV)(70mg)用20atm的氢在50℃下净化24小时。然后过滤混合物，调节至pH＝9。在真空下除去溶剂。粗产物通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)纯化，得到固体。该固体用盐酸酸化。获得4.6mg 2-(4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率：3％。1H-NMR(400MHz，CD3OD-d4)δ1.89(m，2H)，2.03(m，2H)，2.95(m，1H)，3.09-3.12(m，2H)，3.43-3.46(m，2H)，7.40-7.46(m，3H)，7.81(t，J＝8.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.0Hz，2H)。LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+。
实施例161
2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例161A
3-(吡啶-2-基)苯甲酸
向3-羧基苯硼酸(1.66g，10mmol)和2-溴吡啶(1.72g，11mmol)的乙腈(40mL)和水(40mL)溶液中添加碳酸钾(5.5g，40mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(400mg，0.37mmol)。将混合物除气，并用氮净化。在100℃下搅拌混合物24小时。然后过滤热悬浮液，并浓缩到原体积的一半，并用二氯甲烷洗涤。水相用盐酸(1M)调节至pH＝3并过滤，用水洗涤。将残留物真空干燥，获得1.69g 3-(吡啶-2-基)苯甲酸白色固体。收率：85％。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+。
实施例161B
2-羟基-3-(3-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯(10mL)加到3-(吡啶-2-基)苯甲酸(1.69g，8.5mmol)中，在回流下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂，将残留物真空干燥，获得3-(吡啶-2-基)苯甲酰氯。获得1.66g粗产物。在0℃下向3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(0.84g，5mmol)和吡啶(790mg，10mmol)的甲苯(50mL)溶液中分批添加粗3-(吡啶-2-基)苯甲酰氯(1.6g，7.37mmol)，然后在70℃下搅拌4小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，有机相用水和饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得2-羟基-3-(3-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯黄色固体(1.48g，收率85％)。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+。
实施例161C
2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将2-羟基-3-(3-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1.4g，4mmol)和4-甲基苯磺酸(1.9g，10mmol)加至甲苯(30mL)中，并在回流下搅拌混合物2天，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至10∶1)纯化，获得264mg固体2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯，收率：20％。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+。
实施例161D
2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(150mg，0.43mmol)加至氨的甲醇溶液(30mL)中，混合物在室温下搅拌3天。然后过滤固体，用甲醇洗涤，真空干燥。获得100mg 2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺，收率：74％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.47(t，J＝5.2Hz，1H)，7.50-7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76-7.88(m，3H)，7.96-8.01(m，3H)，8.12-8.14(d，J＝7.6Hz，1H)；8.35-8.39(t，J＝8.0Hz，2H)；8.76-8.77(d，J＝2.8Hz，1H)；9.01(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+。
实施例162
2-(3-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
甲醇(20mL)中的2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(90mg，0.28mmol)和一水合氧化铂(IV)(45mg)用20atm的氢在50℃下净化24小时。然后过滤混合物并调节至pH＝9。在真空下除去溶剂。粗产物通过色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化。获得30mg 2-(3-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺，收率：33％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.38(m，1H)，1.45-1.47(m，2H)，1.58-1.60(m，1H)，1.75-1.82(m，2H)；2.68-2.69(m，1H)；3.08-3.10(d，J＝9.6Hz，1H)；3.66-3.69(m，1H)；7.48-7.50(t，J＝6.0Hz，1H)，7.55-7.58(d，J＝6.4Hz，1H)，7.63-7.64(d，J＝5.6Hz，1H)；7.79-7.81(m，1H)；7.86(brs，1H)；7.94(brs，1H)；7.95-7.97(m，1H)；8.16-8.18(m，1H)；8.302(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：322(M+1)+。
实施例163
2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例163A
3-(吡啶-3-基)苯甲酸
向3-羧基苯硼酸(1.5g，9mmol)和3-溴吡啶(1.5g，9.9mmol)的乙腈(40mL)和水(40mL)溶液中加入碳酸钾(5.5g，40mmol)、双(三苯基膦)氧化钯(II)(400mg，0.37mmol)。在回流下搅拌混合物过夜然后过滤热悬浮液，并浓缩到原体积的一半，并用二氯甲烷洗涤。水相用盐酸(1M)调节至pH＝3并过滤，用水洗涤。将残留物真空干燥，获得1.5g 3-(吡啶-3-基)苯甲酸。收率：83％。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+。
实施例163B
2-羟基-3-(3-(吡啶-3-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯(10mL)加至3-(吡啶-3-基)苯甲酸(1.5g，7.5mmol)，并在回流下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂并将残留物真空干燥，得到1.5g粗3-(吡啶-3-基)苯甲酰氯。在0℃下向3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(950mg，5.8mmol)和吡啶(480mg，6mmol)的甲苯(50mL)溶液中分批添加3-(吡啶-3-基)苯甲酰氯(1.5g，7mmol)，然后在70℃下搅拌4小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)有机相用水和饱和碳酸氢钠洗涤用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得黄色固体2-羟基-3-(3-(吡啶-3-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1.8g，收率85％)。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+。
实施例163C
2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
2-羟基-3-(3-(吡啶-3-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(0.9g，2.5mmol)和一水合4-甲基苯磺酸(1g，5mmol)加至甲苯(20mL)，在回流下搅拌混合物2天。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩。粗产物通过纯化柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至10∶1)。获得130mg固体2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯。收率：15％。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+。
实施例163D
2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(130mg，0.24mmol)加至氨的甲醇溶液(30mL)中，混合物在室温下搅拌3天。然后过滤固体，用甲醇洗涤，真空干燥。获得110mg 2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率：88％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.53(t，1H)，7.81(t，1H)，7.85-7-87(m，3H)，7.91(brs，1H)，7.98(brs，1H)，8.01(d，J＝6.4Hz，1H)，8.09(d，J＝6.4Hz，1H)，8.41(d，1H)，8.66(s，1H)，8.72(d，1H)。LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+。
实施例164
2-(3-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
2-(3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(110mg，0.35mmol)和一水合氧化铂(IV)(55mg)的甲醇(20mL)溶液用20arm的氢在50℃下净化24小时。然后过滤混合物并调节至pH＝9。在真空下除去溶剂。粗产物通过色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)，得到固化。将固体用盐酸酸化，并用乙酸乙酯洗涤。在真空下除去溶剂。获得11mg 2-(3-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺，收率：10％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.93-1.97(m，2H)，2.12-2.14(m，2H)，3.07-3.27(m，3H)，3.51(t，2H)，7.53(t，1H)；7.60-7.63(m，2H)，7.91(d，J＝6.4Hz，1H)；7.94(d，J＝6.4Hz，1H)；8.26-8.29(d，J＝3.2Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z：321(M+1)+。
实施例165
2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例165A
3-(吡啶-4-基)苯甲酸
向3-羧基苯硼酸(1.5g，9mmol)和4-溴吡啶(1.5g，9.9mmol)在乙腈(40mL)和水(40mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.5g，40mmol)、双(三苯基膦)氧化钯(II)(400mg，0.37mmol)。在回流下搅拌混合物过夜然后过滤热悬浮液，并浓缩到原体积的一半，并用二氯甲烷洗涤。用盐酸(1M)将水相调节至pH＝3并过滤，用水洗涤。将残留物真空干燥，获得1.5g 3-(吡啶-4-基)苯甲酸。收率：83％。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+。
实施例165B
2-羟基-3-(3-(吡啶-4-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯(10mL)加至3-(吡啶-4-基)苯甲酸(1.5g，7.5mmol)，并在回流下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂并将残留物真空干燥，得到1.5g粗3-(吡啶-4-基)苯甲酰氯。在0℃下向3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(950g，5.8mmol)和吡啶(480mg，6mmol)的甲苯(50mL)溶液中分批添加粗3-(吡啶-4-基)苯甲酰氯(1.5g，7mmol)，并在70℃下搅拌4小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100m1×4)，有机相用水和饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得黄色固体2-羟基-3-(3-(吡啶-4-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1.8g，收率85％)。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+。
实施例165C
2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
2-羟基-3-(3-(吡啶-4-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(0.9g，5mmol)和丙酸(50mL)的混合物在回流下搅拌3天。然后用碳酸氢钠将混合物调节至pH＝7。用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。粗产物通过色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)纯化。获得240mg固体2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯。收率28％。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+。
实施例165D
2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(130mg，0.24mmol)加至氨的甲醇溶液(30mL)中，并将混合物在室温下搅拌3天。然后过滤固体，用甲醇洗涤，真空干燥。获得110mg 2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺，收率：88％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：57.52-7.54(t，J＝6.0Hz，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.77-7.80(t，J＝6.0Hz，1H)，7.86-7.88(dd，J＝6.4Hz，0.8Hz，1H)，7.92(brs，1H)，7.98(brs，1H)，8.00-8.03(m，2H)，8.22-8.24(m，1H)，8.36-8.38(d，J＝6.4Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.65-8.67(m，1H)，9.03-9.04(d，J＝1.6Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+。
实施例166
2-(3-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
甲醇中的2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(110mg，0.35mmol)和一水合氧化铂(IV)用20atm的氢在50℃下净化24小时。然后过滤混合物并调节至pH＝9。在真空下除去溶剂。粗产物通过色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，得到固体。将固体用盐酸酸化。获得24mg 2-(3-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺，收率：21％.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.96(m，5H)，3.03(m，4H)，7.51(m，2H)，7.62(t，1H)，7.81(d，J＝6.4Hz，1H)，7.83(brs，1H)，7.94(brs，1H)，7.97(d，J＝6.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.19(d，J＝6.4Hz，1H)，8.85(brs，1H)，9.02(brs，1H)。LC-MS(ESI)m/z：322(M+1)+。
实施例167
2-(1-(2-二甲基氨基)乙酰基)哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例167A
3-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯
将3-(氯羰基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，3mmol)和3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(1.014g，3.6mmol)加至无水二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌混合物过夜。用二氯甲烷(100mL×4)萃取混合物，用无水硫酸钠干燥有机相，并减压蒸发。获得1.2g 3-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯。收率：97％。LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)+。
实施例167B
2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将3-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(400mg，0.98mmol)在丙酸(20mL)中的混合物加热至回流4天。将混合物用水(50mL)稀释，用碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩。获得360mg 2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯。收率：89％。LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)+。
实施例167C
3-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯
将2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(360mg，0.92mmol)加至氨的甲醇溶液中(10mL)，在室温下搅拌混合物过夜。然后将混合物减压蒸发，并用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。获得200mg 3-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯。收率：26％。LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)+。
实施例167D
2-(哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将3-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，0.27mmol)、10％Pd/C(40mg)在甲醇(30ml)中的混合物在室温下在1atm的氢上搅拌2小时。然后过滤并蒸发混合物，获得160mg固体2-(哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率24％。LC-MS(ESI)m/z：246(M+1)+。
实施例167E
2-(1-(2-二甲基氨基)乙酰基)哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(160mg，1.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(82.4mg，0.61mmol)、1-羟基苯并三唑(82mg，0.61mmol)、三乙胺(117mg，0.61mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(83mg，0.61mmol)的混合物添加至50ml二氯甲烷中，在室温下搅拌过夜。将混合物减压蒸发，并通过制备型HPLC纯化。获得13mg 2-(1-(2-二甲基氨基)乙酰基)哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率7％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.52-1.65(m，1H)，1.77-1.85(m，1H)，2.15-2.31(m，8H)，2.20-2.28(m，2H)，3.31-3.39(m，2H)，3.75-3.90(m，2H)，4.42-4.36(m，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.81-7.88(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+。
实施例168
2-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例168A
3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯
向3-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.9g，5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加1-羟基苯并三唑(0.75g，5.5mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.06g，5.5mmol)和三乙胺(2mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(1.0g，5mmol)，并在室温下搅拌混合物16小时。向得到的混合物中加水(50mL)，并用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相用碳酸氢钠和盐水洗涤，并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯20∶1至2∶1)纯化，得到1.25g作为油的3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯。收率94％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.14-1.15(d，J＝6.4Hz，6H)，2.81(brs，1H)，3.44-3.80(m，8H)，3.94(s，3H)，7.52-7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08-8.14(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：319(M+1)+。
实施例168B
3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸
在0℃下向3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯(1.25g，3.9mmol)的水(10mL)和四氢呋喃(10mL)溶液中添加一水合氯氧化锂(250mg，6mmol)。在该温度下搅拌混合物2小时。用盐酸中和得到的混合物至pH＝5，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取并浓缩，获得3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸的白色固体(1.1g，收率76％)。LC-MS(ESI)m/z：305(M+1)+。
实施例168C
2-羟基-3-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
向3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酸(610mg，2mmol)中添加亚硫酰氯(10mL)，在室温下添加混合物48小时。然后减压除去溶剂。将粗3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酰氯真空干燥。向甲苯(10mL)中添加2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(167mg，1.0mmol)和三乙胺(300mg，3.0mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，添加3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲酰氯，并在室温下搅拌混合物30分钟，然后在80℃下搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1至1∶1)纯化，获得作为固体的2-羟基-3-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(180mg，收率40％)。LC-MS(ESI)m/z：454(M+1)+。
实施例168D
2-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向甲苯(10mL)中添加2-羟基-3-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(180mg，0.4mmol)和一水合4-甲基苯磺酸(200mg，1mmol)，将混合物在回流下搅拌18小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，并浓缩，得到作为固体的2-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(150mg，收率86％)。LC-MS(ESI)m/z：436(M+1)+。
实施例168E
2-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
在密封试管中将2-(3-(4-异丁基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(150mg，0.34mmol)加至氨的甲醇溶液(10mL)中，并在25℃下搅拌3天。减压除去溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，获得作为白色固体的2-(3-(4-异丁酰基哌嗪4-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(20mg，收率14％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.12-1.13(d，J＝6Hz，6H)，2.97(brs，1H)，3.55-3.85(m，8H)，7.50-7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.91-7.95(m，2H)，8.41-8.45(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：421(M+1)+。
实施例169
2-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例169A
3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯
向3-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.9g，5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加1-羟基苯并三唑(0.75g，5.5mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.06g，5.5mmol)和三乙胺(2mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加环丙基(哌嗪-1-基)甲酮(1.0g，5mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。向得到的混合物中加水(50mL)，并用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用碳酸氢钠、盐水洗涤，并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯20∶1至2∶1)纯化，获得0,95g作为油的3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯，收率60％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)0.80-0.82(m，2H)，1.00-1.04(m，2H)，1.24-1.27(m，1H)，3.25-3.78(m，8H)，3.94(s，3H)，7.52-7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63-7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09-8.14(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：317(M+1)+。
实施例169B
3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰氯
向0℃的3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯(0.95g，3mmol)的水(10mL)和四氢呋喃(10mL)溶液中添加一水合氢氧化锂(250mg，6mmol)。将混合物在该温度下搅拌2小时。得到的混合物用盐酸中和至pH＝5，并用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，浓缩，获得3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸的白色固体(0.76g，收率83％)。LC-MS(ESI)m/z：303(M+1)+。将3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸(610mg，2mmol)加至亚硫酰氯(10mL)中，在室温下添加混合物48小时。然后减压除去溶剂，真空干燥，得到3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰氯。
实施例169C
3-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯
向甲苯(10mL)中添加2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(167mg，1.0mmol)和三乙胺(300mg，3.0mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰氯加至反应混合物中，在室温下搅拌混合物30分钟，然后在80℃下4小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1至1∶1)纯化，获得固体3-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(160mg，收率35％)。LC-MS(ESI)m/z：452(M+1)+。
实施例169D
2-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向甲苯(10mL)中添加3-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(160mg，0.35mmol)和一水合4-甲基苯磺酸(200mg，1mmol)，将混合物在回流下搅拌16小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩，得到固体2-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(130mg，收率：85％)。LC-MS(ESI)m/z：434(M+1)+。
实施例169E
2-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
在密封试管中将2-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(130mg，0.33mmol)加至氨的甲醇溶液(10mL)中，并在25℃下搅拌3天。减压除去溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，获得2-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(30mg，收率22％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.85-0.92(m，4H)，1.29(m，1H)，3.20-3.99(m，8H)，7.52-7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.75(m，2H)，7.92-7.97(m，2H)，8.43-8.47(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：419(M+1)+。
实施例170
2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例170A
2-羟基-3-(4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
向4-羧基苯硼酸(4.15g，25mmol)和3-溴吡啶(4.3g，27.5mmol)的乙腈(60mL)和水(60mL)溶液中添加碳酸钾(13.8g，100mmol)、双(三苯基膦)氧化钯(II)(1.75g，2.5mmol)。将混合物除气，用氮净化。在回流下搅拌混合物24小时，然后过滤热悬浮液，并浓缩到原体积的一半，并用二氯甲烷洗涤。用盐酸(1M)将水相调节至pH＝3并过滤，用水洗涤。将残留物真空干燥，获得4g 4-(吡啶-3-基)苯甲酸的白色固体。(收率：80％。LC-MS(ESI)m/z：200(M+1)+)。将亚硫酰氯(10ml)加至4-(吡啶-3-基)苯甲酸(4g，20mmol)，在70℃下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂并将残留物真空干燥。获得4.5g粗4-(吡啶-3-基)苯甲酰氯。在0℃下向3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(2.9g，17mmol)和吡啶(4g，52mmol)的甲苯(50ml)溶液中分批添加4-(吡啶-3-基)苯甲酰氯(4.5g，20.4mmol)，并在70℃下搅拌4小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，有机相用水和饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，获得黄色固体2-羟基-3-(4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(5g，收率85％)。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+。
实施例170B
2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
2-羟基-3-(4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(2.8g，8mmol)在丙酸(100ml)中的混合物在回流下搅拌3天。然后用碳酸氢钠调节混合物至pH＝7。用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。粗产物对爱色谱法(石油醚/乙酸乙酯5∶1)纯化。获得600mg 2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯。收率23％。LC-MS(ESI)m/z：331(M+1)+。
实施例170C
2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(600mg，1.81mmol)加至氨的甲醇溶液(30ml)中，在室温下搅拌混合物3天。然后过滤固体，用甲醇洗涤，真空干燥。获得550mg 2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺，收率：96％。LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+。
实施例170D
2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
甲醇(100ml)中的2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(550mg，1.66mmol)和氧化铂(IV)(110mg)在50℃和20atm的氢下氢化24小时。然后过滤混合物，并调节为pH＝9。在真空下除去溶剂。粗产物通过色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化，得到固体。用盐酸酸化固体，并用乙酸乙酯洗涤。在真空下除去溶剂。获得260mg 2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。收率：47％。LC-MS(ESI)m/z：322(M+1)+。
实施例170E
2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
向2-(二甲基氨基)乙酸(648mg，2.02mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(186mg，0.97mmol)、1-羟基苯并三唑(131mg，0.97mmol)在N-N’-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中添加二异丙基乙胺(280mg)。在室温下搅拌混合物0.5小时。在0℃下将2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(260mg，0.81mmol)加至反应混合物中。然后在室温下搅拌混合物4小时。然后向混合物中加乙酸乙酯和水，并萃取。有机相用水(50mL×3)、盐水(50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到粗产物，通过色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1)粗产物，得到2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(50mg，收率：15％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.41-1.58(m，1H)，1.76-1.84(m，2H)，1.96-1.98(m，1H)，2.10(s，6H)52.54-2.88(m，2H)，2.93-3.09(m，2H)，3.14-3.26(m，2H)，4.11(t，J＝12Hz，1H)，4.44(t，J＝9.2Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.57(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(brs，1H)，7.90(brs，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，8.24-8.26(dd，J1＝8.0Hz，J2＝5.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z：407(M+1)+。
实施例171
2-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例171A
3-(乙氧基羰基)哌啶盐酸
在0℃下向哌啶-3-甲酸(10.7g，83mmol)的乙醇(40mL)溶液中逐滴添加亚硫酰氯(22.5mL)，回流反应混合物过夜。然后减压蒸发混合物，得到3-(乙氧基羰基)哌啶盐酸。(13g，Y：100％)。LC-MS(ESI)(m/z)：158(M+1)+
实施例171B
1-(2-氯乙基)哌啶-3-甲酸乙酯
3-(乙氧基羰基)哌啶盐酸(10g，65mmol)的丙酮溶液用1-溴-2-氯乙烷(14.7g，0.1mol)和无水碳酸钾(13.8g，0.1mol)处理，在室温下搅拌混合物24小时，浓缩混合物，将残留物用水处理，并用乙醚萃取。将萃取物混合，浓缩，并通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶石油醚1∶5)纯化粗产物，得到1-(2-氯乙基)哌啶-3-甲酸乙酯。(3.73g，Y：26％)，1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ：1.25(t，J＝7Hz，3H)，1.40-3.10(m，11H)，3.58(t，J-7Hz，2H)，4.15(q，2H)。LC-MS(ESI)(m/z)：220(M+1)+。
实施例171C
1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-甲酸乙酯
四氢呋喃(30mL)中的1-(2-氯乙基)哌啶-3-甲酸乙酯(3.73g，17mmol)在氮下冷却至-65℃；在-65℃下在25分钟内向溶液中缓慢添加二异丙胺锂(17mL，2M，在四氢呋喃中)。使混合物升温至室温，并搅拌过夜。用碳酸钾猝灭反应，用醚萃取。合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。得到的橙色油与二氯甲烷共蒸发三次。混合萃取物，浓缩，得到1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-甲酸乙酯(1.9g，收率61％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.33(t，3H)，1.90-2.25(m，5H)，2.32-2.47(m，1H)，3.20-3.38(m，3H)，3.40-3.53(m，1H)，3.57-3.80(m，2H)，4.20(q，2H)。LC-MS(ESI)(m/z)：184(M+1)+。
实施例171D
5-羧基-1-氮双环[3.2.1]辛烷
1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-5-甲酸乙酯(1.83g，10mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)混合物中的溶液用一水合氢氧化锂(500mg，12mmol)水溶液处理，添加甲醇，直到形成透明溶液。加热溶液至60℃，并搅拌过夜。然后冷却溶液，用2N盐酸酸化至pH＝2并减压蒸发，然后加8mL水，随后减压浓缩两次。向获得的固体残留物中添加2-3mL无水乙醇，将得到的混合物回流，然后冷却，并在冰浴中静置3小时，过滤，蒸发滤液至真空干燥，得到5-羧基-1-氮双环[3.2.1]辛烷(1.5g，收率97％)。LC-MS(ESI)(m/z)：156(M+1)+。
实施例171E
5-(氯羰基)-1-氮双环[3.2.1]辛烷
将亚硫酰氯(50ml)加至5-羧基-1-氮双环[3.2.1]辛烷((1.0g，5.2mmol)中，在70℃下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂并将残留物真空干燥。获得1.0g5-(氯羰基)-1-氮双环[3.2.1]辛烷。
实施例171F
3-(1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-5-甲酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯
3-羟基邻氨基苯甲酸(530mg，3.16mmol)和吡啶(1.26ml，15.8mmol)的甲苯(80mL)和乙腈(150mL)溶液用5-(氯羰基)1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(800mg，3.8mmol)处理，然后在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩溶液，粗产物通过纯化柱色谱法，获得500mg固体3-(1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-5-甲酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯。收率：52％。LC-MS(ESI)(m/z)：305(M+1)+。
实施例171G
2-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将3-(1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-5-甲酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(500mg，1.64mmol)在丙酸(10ml)中的溶液加热至回流2天。得到的溶液在真空下浓缩，粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯20∶1至2∶1)纯化，100mg 2-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯。收率：21％。LC-MS(ESI)(m/z)：287(M+1)+。
实施例171H
2-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(80mg，0.28mmol)加至氨的甲醇溶液(15ml)中，在室温下搅拌混合物3天。然后过滤固体，用甲醇洗涤，在真空下浓缩残留物溶液。然后通过急骤柱色谱法纯化残留物，得到2-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(20.6mg，收率：27％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.18(s，1H)，1.63-1.67(m，1H)，1.82(s，1H)，1.94-1.98(m，1H)，2.10-2.15(m，2H)，2.23-2.28(m，1H)，2.38-2.44(m，1H)，2.91-2.93(m，2H)，3.12-3.18(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，7.34-7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.72-7.77(m，2H)，LC-MS(m/z)：272(M+1)+。
实施例172
2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例172A
4-(2-硝基乙烯基)苯甲酸甲酯
向4-甲酰基苯甲酸甲酯(34g，207mmol)在硝基甲烷(500mL)的溶液中添加乙酸铵(24g，311mmol)，然后在120℃下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂，用乙酸乙酯稀释，水解该混合物并萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，在真空中浓缩，获得黄色固体4-(2-硝基乙烯基)苯甲酸甲酯(26.6g，收率62％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.87(s，3H)，7.09-8.04(m，4H)，8.17-8.21(d，J＝14Hz，1H)，8.30-8.34(d，J＝14Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z：208(M+1)+。
实施例172B
4-(2-(羟基亚氨基)乙基)苯甲酸甲酯
在甲醇(220mL)和四氢呋喃(220mL)混合物中的4-(2-硝基乙烯基)苯甲酸甲酯(18.6g，90mmol)、多聚甲醛(3.2g，108mmol)和10％Pd/C(0.9g)的混合物在室温下在1atm的氢上搅拌3小时。然后过滤并蒸发混合物，通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯15∶1至8∶1)纯化，获得黄色固体4-(2-(羟基亚氨基)乙基)苯甲酸甲酯(3.6g，收率21％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.55-3.56(d，J＝6.0Hz，0.5H)，3.69-3.71(d，J＝5.2Hz，1.5H)，3.84(s，3H)，6.84-6.87(t，J＝5.6Hz，0.75H)，7.45-7.47(t，J＝6.2Hz，0.25H)，7.37-7.41(m，2H)，7.90-7.91(m，2H)，10.68(s，0.25H)，11.14(s，0.75H)；LC-MS(ESI)m/z：194(M+1)+。
实施例172C
2-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基氯化铵
乙醇(34mL)和四氢呋喃(34mL)的混合物中的4-(2-(羟基亚氨基)乙基)苯甲酸甲酯(3.4g，17.6mmol)和阮内镍(0.34g)的混合物在室温下在1atm的氢上搅拌过夜。然后过滤混合物，蒸发溶剂，然后加入浓盐酸(3mL)。用乙酸乙酯洗涤固体，减压干燥，获得白色固体2-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基氯化铵(3g，收率79％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.91-2.95(m，2H)，3.07(m，2H)，3.84(s，3H)，7.40-7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(s，3H)，7.91-7.93(d，J＝7.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z：294(M+1)+。
实施例172D
4-(2-苄氧羰基氨基)乙基)苯甲酸甲酯
将2-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基氯化铵(3g，13.9mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)和水(30mL)的混合溶液中，然后将氯甲酸苄酯(2.37g，13.9mmol)滴入其中。向混合物中加入碳酸氢钠(2.9g，34.7mmol)，在室温下搅拌混合物1.5小时。钴将混合物倒入乙酸乙酯(50mL×3)中，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到4-(2-苄氧羰基氨基)乙基)苯甲酸甲酯(3.3g，收率77％)。LC-MS(ESI)m/z：314(M+1)+。
实施例172E
4-(2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸
将4-(2-(苄氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸甲酯((3.2g，10.2mmol)加至四氢呋喃(34mL)中，与甲基碘(3.8mL，61.2mmol)反应，然后分批加入氢化钠(2.0g，51mmol)，在室温下搅拌反应混合物3小时，然后加水(1mL)。在室温下搅拌混合物1小时，用1N盐酸调节至pH＝3，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物，用水洗涤，蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯10∶1至2∶1，加入乙酸)纯化残留物，获得作为黄色油的4-(2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸(2.3g，收率72％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm)：2.79-2.85(m，5H)，3.49(m，2H)，4.95-5.04(t，J＝19Hz，2H)，7.24-7.37(m，7H)，7.83-7.86(m，2H)，12.8(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：314(M+1)+。
实施例172F
3-(4-(2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯
在0℃下向搅拌的4-(2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酸(2.0g，6.38mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(1.52g，12,76mmol)。添加后，在室温下搅拌该溶液过夜。在真空下除去溶剂，得到4-(氯羰基)苯乙基(甲基)氨基甲酸苄酯。向搅拌的3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(0.71g，4.25mmol)和吡啶(0.19mL，10.2mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液中逐滴添加4-(氯羰基)苯乙基(甲基)氨基甲酸苄酯(1.7g，5.1mmol)在无水甲苯(5mL)中溶液。添加后，在室温下搅拌混合物30分钟，然后在80℃下1小时。用甲苯稀释混合物，用水(30mL×3)、1N盐酸(30mL×3)、盐水(30mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并浓缩。通过柱色谱法((硅胶，石油醚/乙酸乙酯15∶1至4∶1)纯化残留物，获得作为黄色油的3-(4-(2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.9g，收率97％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.82-2.87(m，5H)，3.49-3.53(t，J＝7Hz，2H)，3.94(s，1H)，4.98-5.06(d，J＝32Hz，2H)，6.98-7.02(t，J＝8Hz，1H)，7.26-7.39(m，7H)，7.66-7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.94-7.96(d，J＝8Hz，1H)，9.61(s，1H)，10.92(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：463(M+1)+。
实施例172G
2-(4-(2-((苄氧羰基)(甲基)氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
向3-(4-(2-((苄氧羰基)(甲基)氨基)乙基)苯甲酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(800mg，1.73mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物添加无水吡啶(0.76mL，9.5mmol)，然后添加亚硫酰氯(0.7ml，9.5mmol)。将混合物加热至110℃2小时。将混合物冷却至室温，并在剧烈搅拌下小心倒入冰水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到2-(4-(2-((苄氧羰基)(甲基)氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(200mg，收率22％)。LC-MS(ESI)m/z：445(M+1)+。
实施例172H
4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)苯乙基(甲基)氨基甲酸苄酯
将2-(4-(2-(苄氧羰基)(甲基)氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(150mg，0.34mmol)加至氨的甲醇溶液(5ml)中，在室温下搅拌混合物2天。蒸发溶剂，获得白色固体4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)苯乙基(甲基)氨基甲酸苄酯(140mg，收率96％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.84-2.91(m，5H)，3.52-3.56(t，J＝7Hz，2H)，4.96-5.05(d，J＝36Hz，2H)，7.28-7.42(m，6H)，7.47-7.51(t，J＝7.8Hz，2H)，7.80-7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85-7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.94-7.96(d，J＝8Hz，1H)，8.18-8.2(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：430(M+1)+。
实施例172I
2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)苯乙基(甲基)氨基甲酸苄酯(110mg，0.26mmol)、10％Pd/C(20mg)在甲醇(20ml)中的混合物在室温下在1atm的氢上搅拌3小时。然后过滤混合物溶液，并减压蒸发滤液。通过制备型HPLC纯化残留物，得到2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(20mg，收率26％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)6(ppm)：2.45(s，3H)，2.91-2.94(m，4H)，7.47-7.52(m，3H)，7.88-7.92(t，J＝7.2Hz，2H)，8.26-8.28(d，J＝8.4Hz，2H).LC-MS(ESI)m/z：296(M-H)+。
实施例173
2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)苯乙基(甲基)氨基甲酸苄酯(30mg，0.069mmol)、低聚甲醛(4mg，0.14mmol)和10％Pd/C(10mg)在甲醇(10ml)中的混合物在室温下在1atm的氢上搅拌4小时。然后过滤混合物溶液，并减压蒸发滤液。通过制备型HPLC纯化残留物，获得2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(10mg，收率48％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.34(s，6H)，2.62-2.66(m，2H)，2.89-2.93(m，2H)，7.46-7.52(m，3H)，7.88-7.91(m，2H)，8.224-8.26(d，J＝8.4Hz，2H)。LC-MS(ESI)m/z：310(M+1)+。
实施例174
2-(1-丙基哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
2-(哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(25mg，0.1mmol)、丙醛(9mg，0.156mmol)和10％Pd/C(10mg)在甲醇(5ml)中的混合物在室温下在1atm的氢上搅拌3小时。然后过滤混合物溶液，减压蒸发小范夜。通过制备型HPLC纯化残留物，获得2-(1-丙基哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(15mg，收率41％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88-0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.51-1.61(m，2H)，1.72-1.91(m，4H)，2.07-2.13(m，1H)，2.24-2.27(m，1H)，2.38-2.43(t，J＝8Hz，2H)，2.91-2.94(d，J＝11.2Hz，1H)，3.29-3.35(m，2H)，6.26(s，1H)，7.0(s，1H)，7.41-7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.85-7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06-8.08(d，J＝8Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z：288(M+1)+。
实施例175
2-(1-丙基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例175A
4-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向搅拌的1-(苄氧基羰基)哌啶-4-甲酸(2.6g，10mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(10mL)。添加后，在室温下搅拌溶液过夜，然后在真空下除去溶剂，得到4-(氯羰基)哌啶-1-甲酸苄酯。然后在0℃下将其加至3-氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(1.34g，8mmol)和三乙胺(3g，30mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中。添加后，在室温下搅拌混合物过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用水(30mL×3)、盐水(30mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物通过色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至2∶1)纯化，得到4-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.63g，收率80％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.46-1.56(m，2H)，1.79-1.82(d，J＝11.6Hz，2H)，2.75-2.87(m，3H)，3.92(s，3H)，4.04-4.07(d，J＝11.2Hz，2H)，5.08(s，2H)，6.90-6.94(t，J＝8Hz，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.54-7.56(m，1H)，8.09-8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，9.34(s，1H)，10.99(brs，1H)；LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)+
实施例175B
2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
将4-(2-羟基-3-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.63g，6.4mmol)在丙酸(10mL)中的混合物加热至回流4天。用水(50mL)稀释混合物，用碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，获得2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(560mg，收率22％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.94-1.98(m，2H)}2.20-2.23(m，2H)，3.07-3.09(m，2H)，3.21-3.24(m，1H)，4.00(s，3H)，4.23(brs，2H)，5.16(s，2H)，7.32-7.40(m，6H)，7.87-7.89(dd，J1＝7.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.95-7.97(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)+。
实施例175C
4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯
在密封试管中将2-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(560mg，1.4mmol)加至氨的甲醇溶液(10mL)中，在室温下搅拌混合物2天。蒸发得到的混合物，通过制备型HPLC纯化粗产物，得到4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，收率37％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.94-1.98(m，2H)，2.18-2.22(m，2H)，3.06-3.12(m，2H)，3.20-3.23(m，1H)，4.26(brs，2H)，5.16(s，2H)，6.30(s，1H)，6.92(s，1H)，7.32-7.38(m，5H)，7.42-7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.84-7.87(dd，J，＝8.0Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.06-8.08(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.2Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)+。
实施例175D
2-(1-丙基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，0.53mmol)、丙醛(40mg，0.7mmol)和10％Pd/C(20mg)在甲醇(20mL)中的混合物在室温下在1atm的氢上搅拌4小时。过滤混合物，并减压蒸发。通过制备型HPLC纯化残留物，得到2-(1-丙基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(71mg，收率46％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84-0.88(t，J＝12Hz，1H)，1.43-1.48(m，2H)，1.83-1.89(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，2.24-2.28(m，2H)，2.88-2.91(m，2H)，2.89-3.02(m，1H)，7.39-7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72-7.77(m，3H)，7.84-7.85(d，J＝6.8Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z：288(M+1)+。
实施例176
2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
实施例176A
3-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯
向4-溴-2-氟苯甲酸(4.34g，20mmol)和吡啶-4-基硼酸(2.45g，20mmol)的乙腈(40mL)和水(40mL)溶液中添加碳酸钾(5.52g，40mmol)、双(三苯基膦)氧化钯(II)(1.08g，0.05mmol)。将混合物除气，用氮净化。在100℃下搅拌混合物24小时，然后过滤热悬浮液，并浓缩到原体积的一半，并用二氯甲烷洗涤。用盐酸(1M)将水相调节至pH 3并过滤，用水洗涤。将残留物真空干燥，获得白色固体2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲酸(3.15g，收率72％。LC-MS(ESI)m/z：218(M+1)+。将亚硫酰氯(20mL)加至2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲酸(3.15g，14.53mmol)，在70℃下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂并将残留物真空干燥，得到2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲酰氯。在0℃下向3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(2.42g，14.5mmol)和吡啶(1.2mL，14.5mmol)的甲苯(20mL)溶液中分批添加2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲酰氯(3.41g，14.5mmol)，然后在70℃下搅拌1小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，有机相用水和饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得黄色固体3-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(3.5g，收率65％)。LC-MS(ESI)m/z：367(M+1)+。
实施例176B
2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯
3-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯甲酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(2.50g，6.83mmol)和4-甲基苯磺酸(3.25g，17mmol)加至甲苯(50mL)中并在118℃下搅拌混合物2天。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至10∶1)纯化，获得白色固体2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(500mg，收率21％)。LC-MS(ESI)m/z：349(M+1)+。
实施例176C
2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(500mg，1.43mmol)加至氨的甲醇溶液(30mL)中，在室温下搅拌混合物3天。然后过滤固体，用甲醇洗涤，并真空干燥，获得白色固体2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(300mg，收率62％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.52-7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.85-7.89(m，5H)，7.95-7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03-8.05(m，2H)，8.45-8.49(t，J＝7.6Hz，1H)；8.72-8.73(d，J＝4.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z：334(M+1)+。
实施例177
2-(2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
甲醇(20mL)中的2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(300mg，0.9mmol)和氧化铂(IV)(150mg)在45℃下用氢(2.5MPa)净化2天。然后过滤混合物，并浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，获得2-(2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(100mg，收率32％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.93-2.03(m，2H)，2.15-2.18(m，2H)，2.94-3.20(m，3H)，3.52-3.55(m，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.51-7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.93-7.95(t，J＝7.6Hz，2H)，8.29-8.33(t，J＝7.6Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：340(M+1)+。
实施例178
2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
2-(2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(70mg，0.2mmol)、10％Pd/C(30mg)和丙醛(5mL，2mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用氢在室温下净化2天。过滤得到的溶液，浓缩滤液，通过制备型HPLC纯化残留物，获得2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(7.4mg，收率10％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.03-1.08(m，3H)，1.80-1.86(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)，2.20-2.24(m，2H)，3.07-3.18(m，5H)，3.72-3.75(m，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.52-7.56(t，J＝7.6Hz11H)，7.94-7.97(t，J＝7.6Hz，2H)，8.30-8.34(t，J＝7.6Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：382(M+1)+。
实施例179
2-(1-戊基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
化合物4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(400mg，1，1mmol)、Pd/C(10％wt，40mg)、戊醛(114mg，1.6mmol)在无水甲醇(15mL)中的混合物用氢在室温下净化12小时。过滤混合物，浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，获得化合物2-(1-戊基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(44mg，收率14％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.91-0.97(m，3H)，1.25-1.37(m，4H)，1.50-1.57(m，2H)，2.03-2.21(m，6H)，2.36-2.40(m，2H)，3.00-3.06(m，3H)，6.11(s，1H)；6.99(s，1H)，7.85-7.87(t，1H)，7.87-8.06(m，1H)，8.08(dd，1H)；LC-MS(ESI)m/z：316(M+1)+。
实施例180
2-(1-丁基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
4-(7-氨甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(400mg，1.06mmol)、Pd/C(10％wt，40mg)、丁醛(96mg，1.58mmol)在无水甲醇(15mL)中的混合物用氢在室温下净化12小时。过滤混合物，浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到2-(1-丁基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(44mg，收率13％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.94(t，3H)，1.30-1.48(m，2H)，1.48-1.55(m，2H)，2.03-2.11(m，6H)，2.36-2.41(m，2H)，3.00-3.06(m，3H)，6.20(s，1H)；6.99(s，1H)，7.42-7.46(t，1H)，7.85-7.87(m，1H)，8.07(dd，1H)；LC-MS(ESI)m/z：302(M+1)+。
实施例181
2-(4-(1-丙基哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(80mg，0.25mmol)和丙醛(72mg，1.25mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌40分钟。然后将混合物冷却至0℃。加入硼氢化钠(45mg，0.75mmol)。添加后，在该温度下搅拌混合物2小时。减压除去甲醇。用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤残留物，并过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到淡黄色固体2-(4-(1-丙基哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(18mg，收率23％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.94(t，3H)，1.58-1.64(m，3H)，1.81-2.01(m，3H)，2.11-2.20(m，2H)，2.43(m，2H)，2.97(m，1H)，3.08(t，2H)，7.50-7.54(m，3H)，7.91-7.94(m，2H)，8.29(d，1H)；LC-MS(ESI)m/z：364(M+1)+。
实施例182
2-(4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
2-(4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(200mg，0.62mmol)、10％Pd/C(50mg)和丙醛(0.8mL，1.86mmol)在甲醇(20mL)中的溶液用氢在室温下净化过夜。过滤溶液，并浓缩滤液，通过制备型HPLC纯化粗产物，得到2-(4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(53mg，收率23％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.01(s，3H)，1.79(s，2H)，2.03-2.09(m，4H)，3.31-3.34(m，2H)，3.67(s，2H)，7.30-7.41(m，3H)，7.83(s，2H)，8.16(s，2H)；LC-MS(ESI)m/z：364(M+1)+。
实施例183
2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺
将2-(二甲基氨基)乙酸(128mg，1.2mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后向溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.5mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(240mg，1.2mmol)、N-羟基苯并三唑(168mg，1.2mmol)，并在室温下搅拌1小时。向得到的溶液中添加2-(4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(200mg，0.62mmol)，然后在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯和水萃取该溶液，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，通过制备型HPLC纯化残留物，得到2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(46mg，收率18％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.66-1.79(m，2H)，1.95-1.97(m，2H)，2.83-2.89(m，1H)，2.98(s，6H)，3.24-3.31(m，2H)，3.79-3.83(d，J＝13.2Hz，1H)，4.26-4.39(m，2H)，4.67-4.70(d，J＝13.6Hz，1H)，7.45-7.51(m，3H)，7.86-7.90(m，2H)，8.22-8.24(d，J＝8.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z：407(M+1)+。

Claims (59)

1.式(I)或式(II)的化合物，或其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前药：
式(I)                       式(II)
其中：
Y选自：
a)任选地被1、2或3个R5取代的芳基；其中每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，其中当所述芳基为苯基时，该苯基被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、(NRARB)烷基；
b)任选地被1、2或3个R5取代的杂芳基；其中每个R5如前述定义；
c)L-T基团，其中L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环，且T选自杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB；
d)具有1或2个氮原子和任选的一个硫或氧原子的非芳香4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环或双环杂环，其中该杂环任选地被1、2或3个R6取代；其中每个R6独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，并且其中当该杂环为双环时，任选的取代基连接到任一个或两个环上；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、NRCRD和(NRCRD)羰基；
每个RA、RB、RC和RD独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；
R4选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基和(NRARB)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、NRCRD和(NRcRD)羰基；
RC和RD各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；
R4选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基和(NRARB)烷基；
Y选自：
a)任选地被1、2或3个R5取代的芳基；其中每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，其中当所述芳基为苯基时，该苯基被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、(NRARB)烷基；
b)任选地被1、2或3个R5取代的杂芳基；其中每个R5如前述定义；
c)L-T基团，其中L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环，且T选自杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB；
d)具有1或2个氮原子和任选的一个硫或氧原子的非芳香4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环或双环杂环；选自：
Figure FPA00001234401800041
其中：
n为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
每个R6独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；
R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；
R8选自氢、烷基、炔基、烯基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟基-C2-C6烷基；且
RA和RB独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
3.权利要求1的化合物，其中：
R1、R2、R3和R4为氢；
Y选自：
a)任选地被1、2或3个R5取代的芳基；其中每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基，其中当所述芳基为苯基时，该苯基被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基和(NRARB)烷基；
b)任选地被1、2或3个R5取代的杂芳基；其中每个R5如前述定义；
c)L-T基团，其中L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环，且T选自杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基和NRARB；
d)具有1或2个氮原子和任选的一个硫或氧原子的非芳香4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环或双环杂环；选自：
Figure FPA00001234401800071
其中：
n为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
每个R6独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；
R7选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代、杂芳基、杂环、杂环烷基、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和(NRARB)磺酰基；
R8选自氢、烷基、炔基、烯基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟基-C2-C6烷基；且
RA和RB各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。
4.权利要求3的化合物，其中：
n为0。
5.权利要求3的化合物，其中：
n为0；且
R7为氢。
6.权利要求3的化合物，其中：
n为0；
R7为氢；且
R8为氢。
7.权利要求3的化合物，其中：
n为0；
R7为氢；且
R8为甲基。
8.权利要求2的化合物，其中Y选自：
Figure FPA00001234401800091
9.权利要求8的化合物，其中：
R1、R2、R3和R4为氢；
n为0；
R7选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRARB)烷基和(NRARB)磺酰基；且
RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
10.权利要求8的化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R7为氢；且
n为0。
11.权利要求2的化合物，其中Y选自：
12.权利要求11的化合物，其中：
R1、R2、R3和R4为氢；
n为0；
R7选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRARB)烷基和(NRARB)磺酰基；且
RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
13.权利要求11的化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R7为氢；且
n为0。
14.权利要求2的化合物，其中Y选自：
Figure FPA00001234401800102
15.权利要求14的化合物，其中：
R1、R2、R3和R4为氢；
n为0；
R7选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRARB)烷基和(NRARB)磺酰基；且
RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
16.权利要求14的化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R7为氢；且
n为0。
17.权利要求2的化合物，其中Y选自：
Figure FPA00001234401800111
18.权利要求17的化合物，其中：
R1、R2、R3和R4为氢；
m为0、1、2或3；
n为0；
R7选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRARB)烷基和(NRARB)磺酰基；且
RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
19.权利要求17的化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R7为氢；
m为0、1、2或3；且
n为0。
20.权利要求2的化合物，其中Y选自：
Figure FPA00001234401800121
21.权利要求20的化合物，其中：
R1、R2、R3和R4为氢；
m为0、1、2或3；
n为0；
R7选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRARB)烷基和(NRARB)磺酰基；且
RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
22.权利要求20的化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R7为氢；
m为0、1、2或3；
n为0。
23.权利要求2的化合物，其中Y为：
Figure FPA00001234401800122
24.权利要求23的化合物，其中：
R1、R2、R3和R4为氢；
n为0；
p为0、1、2或3；
R7选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRARB)烷基和(NRARB)磺酰基；且
RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
25.权利要求23的化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R7为氢；
n为0；且
p为0、1、2或3。
26.权利要求2的化合物，其中Y选自：
Figure FPA00001234401800131
27.权利要求26的化合物，其中：
R1、R2、R3和R4为氢；且
n为0。
28.权利要求2的化合物，其中Y选自：
29.权利要求28的化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R8为氢；
n为0；
R7选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRARB)烷基和(NRARB)磺酰基；且
RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
30.权利要求28的化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R7为氢；
n为0；且
R8为甲基或氢。
31.权利要求2的化合物，其中Y选自：
Figure FPA00001234401800142
32.权利要求31的化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R8为氢；
n为0；
R7选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRARB)烷基和(NRARB)磺酰基；且
RA和RB各自独立地选自氢、烷基和环烷基。
33.权利要求31的化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R7为氢；
n为0；且
R8为甲基或氢。
34.权利要求2的化合物，其中Y为任选地被1、2或3个R5取代的芳基。
35.权利要求34的化合物，其中
Y为任选地被1、2或3个R5取代的苯基，R5独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、(NRARB)烷基。
36.权利要求35的化合物，其中Y为(NRARB)烷基取代的苯基。
37.权利要求34的化合物，其中Y为取代或未被取代的杂环取代的苯基。
38.权利要求2的化合物，其中Y为任选地被1、2或3个R5取代的杂芳基。
39.权利要求38的化合物，其中Y为任选地被1、2或3个R5取代的吡啶基。
40.权利要求2的化合物，其中Y为L-T基团。
41.选自下组的化合物：
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-((1S，5R)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-((1S，5R)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-((1R，5S)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(1R，5S)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-苄基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-苄基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-((1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-((1R，4S)-2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-((1R，4S)-2-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-((1R，4S)-2-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-((1R，4S)-2-环丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-((1R，4S)-2-环丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(7-氮杂双环[2，2.1]庚-1-基)-5-氯苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氧苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氧苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)-5-氧苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(奎宁环-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(奎宁环-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(八氢-1H-喹嗪-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(八氢环戊[c]吡咯-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(八氢环戊[c]吡咯-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(3-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(6-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(6-氮杂螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(6-氮杂螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(7-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(7-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氮杂螺[3.5]壬-8-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3，5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(5-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(5-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2，3，4，6，7，9a-六氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(2，3，4，6，7，9a-六氢-1H-喹嗪-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(十氢吡啶并[1，2-a]氮杂
Figure FPA00001234401800201
-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(十氢吡啶并[1，2-a]氮杂
Figure FPA00001234401800202
-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7甲酰胺；
2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
5-氟-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯基苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-4-甲酰胺；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
5-氟-2-(4-((甲氧基氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
5-氟-2-(4-((甲氧基(甲基)氨基)甲基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(吖丁啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(哌啶-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-{3-(吡啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-(2-二甲基氨基)乙酰基)哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-丙基哌啶-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-丙基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-戊基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(1-丁基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(1-丙基哌啶-3-基)苯基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺；
2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺。
42.一种药物组合物，其含有权利要求1-41中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
43.权利要求42的组合物，其还包含药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
44.一种在需要抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的个体中抑制的PARP的方法，包括给该个体施用治疗可接受量的权利要求1-41中任一项所述的化合物。
45.一种治疗可通过抑制PARP而改善的疾病的方法，包括给需要治疗的个体施用治疗有效量的权利要求1-41中任一项所述的化合物。
46.权利要求45的方法，其中所述疾病选自：血管疾病；脓毒性休克；缺血性损伤；再灌注损伤；神经毒性；出血性休克；炎性疾病；多发性硬化；糖尿病的副作用；和心血管手术后细胞毒性的急性治疗。
47.一种治疗癌症的方法，包括给需要治疗的个体联合施用治疗有效量的权利要求1-41中任一项所述的化合物，和电离辐射、一种或多种化疗剂或其组合。
48.权利要求47的方法，其中权利要求1-41中任一项所述的化合物与电离辐射或一种或多种化疗剂或其组合同时施用。
49.权利要求47的方法，其中权利要求1-41中任一项所述的化合物与电离辐射或一种或多种化疗剂或其组合相继施用。
50.一种治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径缺陷的癌症的方法，包括给需要治疗的个体施用治疗有效量的权利要求1-41中任一项所述的化合物。
51.权利要求50的方法，其中所述癌症包括一种或多种其通过HR修复DNA DSB的能力相对于正常细胞降低或消除的癌细胞。
52.权利要求51的方法，其中所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺陷表型。
53.权利要求52的方法，其中所述癌细胞的BRCA1或BRCA2有缺陷。
54.权利要求50的方法，其中所述个体对于编码HR依赖性DNA DSB修复途径组件的基因中的突变而言是杂合的。
55.权利要求50的方法，其中所述个体对于BRCA1和/或BRCA2中的突变而言是杂合的。
56.权利要求50的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
57.权利要求50的方法，其中所述治疗还包括施用电离辐射或化疗剂。
58.权利要求1-41中任一项所述的化合物在制备用于治疗聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的药物中的应用。
59.一种产品，其包括包装材料、权利要求1-41中任一项所述的化合物和标签，其中所述化合物可有效调节聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或治疗、预防或改善聚(ADP-核糖)聚合酶依赖性或聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的一种或多种症状，其中所述化合物包装在所述包装材料内，并且其中所述标签指示该化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物或含有这种化合物的药物组合物用于调节聚(ADP-核糖)聚合酶的活性或治疗、预防或改善聚(ADP-核糖)聚合酶依赖性或聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的一种或多种症状。
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