CN105646452B - 一种蛋白激酶抑制剂的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种蛋白激酶抑制剂的合成方法，以2‑(异丙基磺酰基)苯胺、2，4，5‑三氯嘧啶及5‑甲基‑2‑异丙氧基‑4‑(4‑吡啶基)苯胺(4)为起始原料，一锅法发生反应，制备得到5‑氯‑N4‑[2‑[(1‑甲基乙基)磺酰基]苯基]‑N2‑[5‑甲基‑2‑(1‑甲基乙氧基)‑4‑(4‑吡啶基)苯基]‑2，4‑嘧啶二胺；在二氧化铂的催化下加氢还原，得到最终化合物色瑞替尼。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。

Description

一种蛋白激酶抑制剂的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种蛋白激酶抑制剂的合成方法。
背景技术
专利CN201310574409.X中报道了一种色瑞替尼的合成方法，具体路线如下：
该路线反应步骤较长，收率较低，且使用了贵金属催化剂，生产成本较高，不利于产业化。
技术方案
本发明针对上述文献报道不足之处，对其合成路线进行了重新设计，以2-(异丙基磺酰基)苯胺(2)、2，4，5-三氯嘧啶(3)及5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-吡啶基)苯胺(4)为起始原料，一锅法发生反应，制备得到5-氯-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(5)；5在二氧化铂的催化下加氢还原，得到最终化合物色瑞替尼(1)。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产，具体合成路线如下：
第1步取代加成反应条件的优化分析过程：
分别选择甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾做碱反应，进行比较，结果如表1所示。
表1第1步取代加成反应的碱的选择
碱 碱用量(与化合物2的摩尔比) 反应条件 转化率
甲醇钠 3.0eq 回流，8h 100％
氢化钠 3.0eq 回流，8h 70％
叔丁醇钾 3.0eq 回流，8h 88％
由表1可以看出，氢化钠作为碱催化反应时，反应转化率最低；叔丁醇钾作为碱催化反应时，转化率有所改善；甲醇钠作为碱催化反应时转化率最好。
分别选择异丙醇、二氧六环、四氢呋喃做溶剂反应，进行比较，结果如表2所示。
表2第1步取代加成反应溶剂的选择
反应溶剂 溶剂用量(与化合物2的质量比) 反应条件 转化率
异丙醇 10 回流，8h 100％
二氧六环 10 回流，8h 76％
四氢呋喃 10 回流，8h 86％
由表2可以看出，二氧六环作为溶剂反应时，反应转化率最低；四氢呋喃作溶剂反应时，转化率有所改善；异丙醇作溶剂反应时转化率最好。
第2步反应条件的优化分析过程：
分别选择二氧化铂、铑炭、10％钯炭做为催化剂，进行比较，结果如表3所示。
表3第2步还原反应的催化剂的选择
催化剂 催化剂用量(与化合物5的摩尔比) 反应条件 转化率
二氧化铂 0.1eq 40psi，50℃ 100％
铑炭 0.1eq 40psi，50℃ 86％
10％钯炭 0.1eq 40psi，50℃ 89％
由表3可以看出，铑炭作为催化剂时，反应转化率最低；10％钯炭作为催化剂时，加氢转化率有所改善；二氧化铂转化率最好。
选择精制溶剂试验，进行比较，结果如表4所示。
表4第2步精制溶剂的选择
精制溶剂 精制结果 收率
粗品 最大单杂为0.45％，产物纯度98.6％ -
异丙醇 最大单杂为0.19％，产物纯度98.7％ 88％
甲醇 最大单杂为0.31％，产物纯度98.7％ 76％
乙醇 最大单杂为0.25％，产物纯度98.8％ 84％
异丙醇/水 最大单杂为0.05％，产物纯度99.8％ 96％
甲醇/水 最大单杂为0.10％，产物纯度99.7％ 94％
乙醇/水 最大单杂为0.20％，产物纯度98.8％ 90％
由表4可以看出，异丙醇、甲醇、乙醇、甲醇/水、乙醇/水作为精制溶剂时，精制效果较差，均有大于0.1％的杂质，采用异丙醇/水作为精制溶剂时，精制效果较好，所有杂质均小于0.1％，且收率较高，综上所述，采用异丙醇/水作为精制溶剂，实验条件较好。
实施例1：5-氯-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(5)的合成
搅拌下依次向异丙醇(1000.0ml)中加入2-(异丙基磺酰基)苯胺(2)(100.0g)，2，4，5-三氯嘧啶(3)(92.1，1.0eq)，甲醇钠(81.3g，3.0eq)，室温搅拌3h，向反应液中加入5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-吡啶)苯胺(4)(121.6g，1.0eq)，升温至回流，回流搅拌8h，冷却至室温，过滤，得到245.3g标题化合物(5)(收率为86％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：1.16～1.17(6H，d)，1.22～1.23(6H，d，J＝5.0Hz)，2.13(3H，s)，3.44～3.49(1H，m)，4.52～4.57(1H，m)，6.82(1H，s)，7.33～7.36(1H，m)，7.51(1H，s)，7.45～7.47(2H，m)，7.60～7.63(1H，m)，7.83～7.84(1H，d，J＝5.0Hz)，8.24(1H，s)，8.46～8.48(1H，d，J＝10.0Hz)，8.64～8.68(2H，m)。
HPLC：98.2％。
HPLC的条件：
高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：普通C18柱
检测波长：276nm
柱温：30℃
进样量：10μl
流动相：以0.1％三乙胺-30mM磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至2.5)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
流速为每分钟1.0ml
实施例2：色瑞替尼(1)的合成
向醋酸(1000.0ml)中加入5(200.0g)和二氧化铂(8.2g，0.1eq)，控温至50℃，氢气40psi，保温搅拌至不再吸收氢气，过滤，滤液滴入5000ml水中，室温搅拌析晶4h，过滤，滤饼与40～50℃减压干燥4h，滤饼用异丙醇和水重结晶，干燥，得到180.0g标题化合物(1)(收率为89％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：1.16～1.17(6H，d)，1.22～1.23(6H，d，J＝5.0Hz)，1.50～1.63(4H，m)，2.13(3H，s)，2.61～2.66(4H，m)，2.71～2.75(1H，m)，3.44～3.49(1H，m)，4.52～4.57(1H，m)，6.82(1H，s)，7.33～7.36(1H，m)，7.51(1H，s)，7.60～7.63(1H，m)，7.83～7.84(1H，d，J＝5.0Hz)，8.24(1H，s)，8.46～8.48(1H，d，J＝10.0Hz)。
HPLC：99.5％。
HPLC的条件：
-高效液相色谱仪配备紫外检测器
-色谱柱：普通C18柱
-检测波长：276nm
-柱温：30℃
-进样量：10μl
-流动相：以0.1％三乙胺-30mM磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至2.5)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
流速为每分钟1.0ml

Claims (1)

1.一种蛋白激酶抑制剂的合成方法，其特征在于：
以2-(异丙基磺酰基)苯胺、2，4，5-三氯嘧啶及5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-吡啶基)苯胺、甲醇钠为起始原料，一锅法发生反应，制备得到5-氯-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
5-氯-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]-2，4-嘧啶二胺在二氧化铂的催化下加氢还原，得到色瑞替尼；
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