CN105777617B - 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法 - Google Patents
色瑞替尼的合成中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105777617B CN105777617B CN201410838749.3A CN201410838749A CN105777617B CN 105777617 B CN105777617 B CN 105777617B CN 201410838749 A CN201410838749 A CN 201410838749A CN 105777617 B CN105777617 B CN 105777617B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- ceritinib
- phenyl
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(C)Oc(cc(C(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O)c(C)c1)c1N* Chemical compound CC(C)Oc(cc(C(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O)c(C)c1)c1N* 0.000 description 2
- POBHZYHJXLRZDJ-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C)[N+]([O-])=O)OC(C)C Chemical compound CCC(C(C)[N+]([O-])=O)OC(C)C POBHZYHJXLRZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明提供了抗肿瘤药物‑色瑞替尼的合成中间体7,其结构通式如下:其中,Ar为苯基或被C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、氰基、硝基或卤素取代的苯基,X为Cl、Br;中间体7的制备方法,由化合物1与取代的或非取代的苄基卤(或写为ArCH2X)反应生成得到;还提供了将中间体7b用于合成色瑞替尼的新路线,采用该路线,可避免现有路线1中使用昂贵的氧化铂作为还原催化剂。在由化合物7b合成色瑞替尼的合成路线2中,得到的合成中间体7b为季铵盐,该盐能够从溶剂中析出并通过过滤得到,从而与能够将杂质保留在滤液中。此外,合成路线2的各步反应条件温和,后处理简单,得到的中间体8b‑10b均无需柱层析纯化,因此该路线非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及抗肿瘤药物-色瑞替尼的合成中间体及其制备方法。
背景技术
色瑞替尼(Ceritinib),化学名为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基)-嘧啶-2,4-二胺,化学结构式如下:
色瑞替尼是诺华开发的一种口服的间变性淋巴瘤激酶(ALK)受体抑制剂。该药于2014年4月29日被FDA批准其在美国上市,用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺肿瘤。
有关色瑞替尼的合成,专利CN200780051064.2中提出的合成路线如路线1所示:
在该制备路线中,从化合物1制备化合物2,需要用到昂贵的氧化铂,不适合工业化生产;由化合物2制备化合物3的过程中,本研究小组通过实验发现,由于化合物2结构中同时存在伯胺和仲胺基团,在用叔丁氧羰基保护仲胺片段的同时,伯胺基团也会被叔丁氧羰基保护,从而在化合物3中引入如下杂质(杂质化合物3a):
而该杂质3a影响最终产品的收率及纯度。
针对上述合成路线的不足,本发明旨在提供一种全新的色瑞替尼的合成路线及其制备中间体。
发明内容
为克服现有技术存在的上述问题,本发明提供了用于制备色瑞替尼系列中间体7。利用该系列新的中间体,能简单高收率的得到色瑞替尼。
本发明另一目的旨在提供所述的新中间体7的制备方法和应用。
一方面,本发明提供了合成色瑞替尼的新的系列中间体7,其结构通式如下:
其中,Ar为苯基或被C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、氰基、硝基或卤素取代的苯基,X为Cl、Br。
在上述通式化合物7中,Ar优选为苯基、甲基取代苯基、叔丁基取代苯基、甲氧基取代苯基、氰基取代苯基或硝基取代苯基。
在上述通式化合物7中,优选以下化学结构:
另一方面,本发明提供了该通式中间体7的制备方法,由化合物1与取代的或非取代的苄基卤(或写为ArCH2X)反应生成得到;反应式如下:
其中,ArCH2X中的Ar和X的定义如前所述。
在上述合成中间体7的反应中,反应溶剂为非质子性溶剂,优选乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲苯中的一种或其多种,更优选乙腈、甲苯。
在上述合成中间体7的反应中,反应温度在40℃~120℃,优选60℃-115℃,更优选85℃-115℃。
反应时间根据色谱法例如薄层层析或者高压液相色谱监测反应底物情况控制。
再一方面,该系列化合物7可用于合成色瑞替尼。
例如由化合物1作为起始合成原料,并经过中间体7b,合成色瑞替尼的合成路线参考以下路线2:
相对于合成路线1,采用该路线合成色瑞替尼,可避免现有路线1中使用昂贵的氧化铂作为还原催化剂,同时不生成路线1中的中间体2(中间体2同时具备哌啶环的仲胺基以及苯环上的伯胺基),因此本路线避免了直接在中间体2的仲胺片段上引入了保护基,进而避免了伯胺与保护基的反应,从而避免了极度影响终产品的收率及纯度双保护杂质3a的产生。在由化合物7b合成色瑞替尼的合成路线2中,得到的合成中间体7b为季铵盐,该盐能够从溶剂中析出并通过过滤得到,从而与能够将杂质保留在滤液中。此外,该路线的各步反应条件温和,后处理简单,得到的中间体8b-10b均无需柱层析纯化,因此该路线非常适合工业化生产。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明,但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进,这些改进也应视为本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中,除非另有说明,所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施;所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1.化合物7a的合成
将化合物1(1.0g,3.67mmol)、氯化苄(0.56g,4.40mmol),10ml丙酮,加热至回流,反应结束后,过滤,得化合物7a共1.3g。MS:m/z=363;1HNMRδ(DMSO):1.261-1.276(6H,d),2.187(3H,s),4.814-4.904(1H,m),6.002(1H,s),7.416(1H,s),7.454-.7513(3H,m),7.623-7.646(2H,m),7.893(1H,s),8.299-8.316(2H,d),9.332-9.349(2H,d)
实施例2.化合物7b的合成
将化合物1(1.0g,3.67mmol)、溴化苄(0.75g,4.40mmol),10ml丙酮,加热至回流,反应结束后,过滤,得化合物7b共1.4g。MS:m/z=363;1HNMRδ(DMSO):1.261-1.276(6H,d),2.187(3H,s),4.816-4.908(1H,m),6.005(2H,s),7.416(1H,s),7.454-.7512(3H,m),7.623-7.646(2H,m),7.898(1H,s),8.297-8.313(2H,d),9.331-9.347(2H,d)
实施例3.化合物7c的合成
将化合物1(1.0g,3.67mmol)、3-甲氧基氯化苄(0.69g,4.40mmol),10ml乙腈,加热至回流,反应结束后,过滤,得化合物7c共1.4g。MS:m/z=393;1HNMRδ(DMSO):1.261-1.276(6H,d),2.188(3H,s),3.832(1H,s),6.005(2H,s),6.889(1H,m),7.008(1H,s)7.283(1H,s),7.454-.7508(2H,m),7.611-7.632(2H,m),7.993(1H,s),8.304-8.317(2H,d),9.344-9.358(2H,d)。
实施例4.化合物7d的合成
将化合物1(1.0g,3.67mmol)、4-叔丁基溴化苄(1.0g,4.40mmol),10ml甲苯,加热至回流,反应结束后,过滤,得化合物7d共1.7g。MS:m/z=419;1HNMRδ(DMSO):1.265-1.270(6H,d),1.140(9H,s),2.189(3H,s),3.840(1H,s),5.968(2H,s),7.150(2H,d),7.346(2H,d),7508(1H,s),7.615-7.637(2H,m),7.992(1H,s),8.299-8.314(2H,d),9.342-9.356(2H,d)。
实施例5.化合物7e的合成
将化合物1(1.0g,3.67mmol)、4-氰基溴化苄(1.2g,4.40mmol),10ml甲苯,加热至回流,反应结束后,过滤,得化合物7e共1.6g。MS:m/z=388;1HNMRδ(DMSO):1.262-1.277(6H,d),2.167(3H,s),3.843(1H,s),5.995(2H,s),7.187(2H,d),7.322(2H,d),7.510(1H,s),7.617g.639(2H,m),7.992(1H,s),8.289-8.305(2H,d),9.341-9.353(2H,d)。
实施例6.化合物7f的合成
将化合物1(1.0g,3.67mmol)、2-甲基溴化苄(0.8g,4.40mmol),10ml甲苯,加热至回流,反应结束后,过滤,得化合物7f共1.4g。MS:m/z=377;1HNMRδ(DMSO):1.261-1.275(6H,d),2.165(3H,s),2.373(3H,s),3.840(1H,s),6.008(2H,s),7.117g.158(3H,m),7.342(1H,s),7.512(1H,s),7.616-7.637(2H,m),7.988(1H,s),8.2891-8.307(2H,d),9.336-9.349(2H,d)。
实施列7.化合物7g的合成
将化合物1(1.0g,3.67mmol)、3-硝基-2-甲基溴化苄(1.0g,4.40mmol),10ml丙酮,加热至回流,反应结束后,过滤,得化合物7g共1.7g。MS:m/z=422;1HNMRδ(DMSO):1.261-1.275(6H,d),2.169(3H,s),2.385(3H,s),3.828(1H,s),6.011(2H,s),7.183-7.221(2H,m),7.365(H,s),7.512-7.535(2H,m),7.664-7.682(2H,m),7.988(1H,s),8.320-8.338(2H,d),9.338-9.351(2H,d)。
实施例8.化合物8b的合成(以化合物7b为例)
将化合物7b(8.9g,20.0mmol)、THF(80ml)投入到反应瓶中,氮气保护,降温至5℃以下,分批加入NaBH4(0.76g,20.0mmol),加入完毕后保持5℃以下搅拌。反应结束后滴加10ml水,滴加完毕后减压蒸除THF,向残余物中加入100ml乙酸乙酯100ml水,搅拌后分层,乙酸乙酯相用水洗2次后,在用饱和食盐水洗3次,蒸干有机相,得到化合物8b,共6.8g,收率92.8%。
实施例9.化合物9b的合成
将化合物8(5.4g,14.6mmol)和60ml乙醇加入反应瓶中,,FeCl3(0.3g,2.0mmol,0.135当量)和0.8g活性炭,加热至回流,保持微沸下滴加50%水合肼(3.2g,64mmol),滴加完毕后保持回流继续搅拌。反应结束后,趁热过滤,减压蒸除溶剂,向残余物中加入乙酸乙酯(60ml)和水(60ml),搅拌后分层,有机相用水洗2次后再用饱和食盐水洗3次,减压蒸除有机相,得到化合物9b,共4.7g,收率95.7%。
实施例10.化合物10b的合成
将化合物9b(1.6g,4.8mmol)、化合物3(1.7g,4.9mmol)、Xantphos(280mg,0.49mmol)、Pd(OAc)2(110mg,4.8mmol)、碳酸铯(4.8g,14.4mmol)及THF(50ml)投入高压反应釜中,升温至100℃下搅拌反应。反应结束后,将高压反应釜降至室温后,反应液过滤,蒸干滤液。向残余物中加入乙酸乙酯(60ml)和水(60ml),搅拌后分层,有机相用水洗2次后再用饱和食盐水洗3次,减压蒸除有机相后得化合物10粗品,共2.7g,收率87.0%。
实施例11.色瑞替尼的合成
将化合物10(1.0g,1.5mmol)、THF(15ml)及Pd/C(0.1g)投入到氢化釜中,通入氢气压力至1.0MPa,保持35℃左右搅拌。反应结束后,过滤,减压蒸除溶剂,得到色瑞替尼,共0.82g,收率97.9%。
Claims (11)
1.色瑞替尼的合成中间体7,其结构通式如下:
其中,Ar为苯基或被C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、氰基、硝基或卤素取代的苯基,X为Cl、Br;并且当Ar为苯基时,X不为Br。
2.根据权利要求1所述的色瑞替尼的合成中间体7,其中,Ar选自苯基、甲基取代苯基、叔丁基取代苯基、甲氧基取代苯基、氰基取代苯基或硝基取代苯基。
3.根据权利要求1所述的色瑞替尼的合成中间体7,选自以下结构式:
4.权利要求1-3任意一项所述的色瑞替尼的中间体7的制备方法,由化合物1与ArCH2X反应得到;反应式如下:
其中,ArCH2X中的Ar和X的定义如前定义。
5.根据权利要求4的制备方法,其中,该反应的反应溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲苯中的一种或其多种,反应温度在40℃~120℃。
6.根据权利要求5的制备方法,其中,该反应的反应溶剂选自乙腈或甲苯,反应温度在60℃~115℃。
7.根据权利要求6的制备方法,其中,该反应的反应温度在85℃~115℃。
8.一种色瑞替尼的中间体7b的制备方法,由化合物1与ArCH2X反应得到,反应式如下:
其中Ar为苯基,X为Br;
该反应的反应溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲苯中的一种或其多种;反应温度在40℃~120℃。
9.根据权利要求8所述的中间体7b的制备方法,其中该反应的反应溶剂为甲苯,反应温度在60℃~115℃。
10.一种色瑞替尼的中间体7b的制备方法,由化合物1与ArCH2X反应得到,反应式如下:
其中Ar为苯基,X为Br;其中该反应的反应溶剂为甲苯或乙腈,该反应的反应温度在85℃~115℃。
11.色瑞替尼的中间体7b用于合成色瑞替尼的方法,
合成步骤如下:
(1)将化合物7b与NaBH4反应得到化合物8b;
(2)将化合物8b与FeCl3在活性炭的存在下加入水合肼反应得到化合物9b;
(3)将化合物9b与化合物3反应得到化合物10b;
(4)将化合物10b在Pd/C的存在下反应得到色瑞替尼;
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410838749.3A CN105777617B (zh) | 2014-12-26 | 2014-12-26 | 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410838749.3A CN105777617B (zh) | 2014-12-26 | 2014-12-26 | 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105777617A CN105777617A (zh) | 2016-07-20 |
CN105777617B true CN105777617B (zh) | 2018-11-06 |
Family
ID=56389173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410838749.3A Active CN105777617B (zh) | 2014-12-26 | 2014-12-26 | 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105777617B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106699743B (zh) * | 2015-11-05 | 2020-06-12 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | 嘧啶类衍生物及其用途 |
CN106674084B (zh) * | 2016-12-20 | 2019-03-01 | 山东轩德医药科技有限公司 | 一种2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备方法 |
CN110143947B (zh) * | 2019-05-29 | 2021-10-15 | 华东师范大学 | 一种色瑞替尼类似物的制备方法 |
CN112552194A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-03-26 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103992262A (zh) * | 2014-06-12 | 2014-08-20 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 塞瑞替尼及其中间体的制备方法 |
CN104447515A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-25 | 药源药物化学(上海)有限公司 | 制备色瑞替尼的新中间体及其制备方法 |
CN105646333A (zh) * | 2014-11-13 | 2016-06-08 | 奥浦顿(上海)医药科技有限公司 | 色瑞替尼中间体及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2007333394C1 (en) * | 2006-12-08 | 2011-08-18 | Novartis Ag | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
CN104109149B (zh) * | 2013-04-22 | 2018-09-28 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 |
-
2014
- 2014-12-26 CN CN201410838749.3A patent/CN105777617B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103992262A (zh) * | 2014-06-12 | 2014-08-20 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 塞瑞替尼及其中间体的制备方法 |
CN104447515A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-25 | 药源药物化学(上海)有限公司 | 制备色瑞替尼的新中间体及其制备方法 |
CN105646333A (zh) * | 2014-11-13 | 2016-06-08 | 奥浦顿(上海)医药科技有限公司 | 色瑞替尼中间体及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
色瑞替尼;葛丹丹;《中国药物化学杂志》;20141031;第24卷(第5期);第420页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105777617A (zh) | 2016-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105777617B (zh) | 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法 | |
CN105085373B (zh) | 一种对阿普斯特产品的纯化方法 | |
CN107216328A (zh) | 一种α‑卡波林类化合物的合成方法 | |
CN105418483A (zh) | 一种结晶型乙磺酸尼达尼布的制备方法 | |
CN101717368A (zh) | 一种微波条件下制备咪唑类离子液体的方法及其工艺 | |
CN108623567A (zh) | 奥斯替尼的制备方法 | |
CN106279104A (zh) | 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法 | |
CN106588788A (zh) | 一锅两步法合成1,2,3‑三氮唑类化合物的方法 | |
CN108299294A (zh) | 一种乐伐替尼杂质的制备方法 | |
CN101768154A (zh) | 一种新的依潘立酮的制备方法 | |
CN107129467A (zh) | 阿立哌唑结晶b | |
CN105001159B (zh) | 一种手性磷酸催化喹啉‑3‑胺不对称转移氢化合成手性环外胺的方法 | |
CN106674097A (zh) | 一种瑞戈非尼杂质的制备方法 | |
CN105669518B (zh) | 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法 | |
KR20220083740A (ko) | 센타나파딘의 제조 방법 | |
CN104109135B (zh) | 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法 | |
CN106146485B (zh) | 一种制备泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺结晶体 | |
CA2975072A1 (en) | Method for producing pyrazinecarboxamide compound and synthetic intermediate thereof | |
CN103755636A (zh) | 氯卡色林消旋体衍生物的合成方法 | |
CN102731368B (zh) | 一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法 | |
KR20160027537A (ko) | 실로도신의 제조방법 | |
CN105272921A (zh) | 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物 | |
CN111303128B (zh) | 一种多环类化合物、其制备方法及应用 | |
KR20160027536A (ko) | 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법 | |
CN105777616B (zh) | 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |