CN112552194A - 一种治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
Abstract
本发明提供一种治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法：该方法以2’‑羟基‑3’‑硝基联苯‑3‑羧酸为起始物料，采用水合肼‑铁‑载体的还原方法，规避了常规的Pd/C加氢还原的反应条件，工艺条件温和，后处理通过调节pH过滤即可，放大生产可操作性强，且水合肼价格较Pd/C价格优势明显，能极大的降低了物料成本，非常适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法。
背景技术
特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,简称ITP)，是因免疫机制使血小板破坏增多的临床综合症，又称自身免疫性血小板减少性紫癜(autoimmune thrombocytopenic purpura，简称AITP)，是较为常见的出血性疾病，也是最常见的一种血小板减少性紫癜，其特点为外周血小板减少，血小板寿命缩短，骨髓巨核细胞正常或增多，血小板更新率加速。根据临床表现、发病年龄、血小板减少的持续时间和治疗效果，分为急性型和慢性型，急性型多见于儿童，常为自限性，慢性型好发于青年女性。
艾曲波帕(Eltrombopag)是英国葛兰素史克公司开发的口服血小板生成因子类药物，是小分子血小板生成素受体激动剂。该药于2008年11月获得美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。商品名为Promacta。艾曲波帕为首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，其批准治疗ITP患者是一重要里程碑。目前，该药还在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病以及和肿瘤相关的引起的血小板减少症的临床研究。
3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸(式I)是制备艾曲波帕的关键物料，其与1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮反应，经过如下路线制得艾曲波帕(Eltrombopag)API。
目前，3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸(式I)有如下方法：
路线一：专利CN101481352、CN102159217B(恒瑞)均报道的式(I)的制备方法，但该法需要采用昂贵的Pd/C，且最后一步脱保护需要用到强腐蚀的氢溴酸溶液。
路线二：专利CN01813340.1中与路线一不同在于，先进行脱甲基，再采用催化加氢的方法进行制备式(I)化合物，该方法与路线一存在同样的问题。
路线三：专利EP2799425中提到的式(I)化合物与路线二相似，只是将甲基换成了苄基，但依旧采用催化加氢，涉及使用Pd/C体系。
路线四：为了改善位置异构的异构体杂质控制，专利WO2013049605A1采用如下的改良方法，但依旧采用催化加氢，涉及使用Pd/C体系。
路线五：专利CN106146330B在路线四的基础上，将甲基换成了苄基，依旧需要采用催化加氢，脱氯和脱掉苄基保护基。
路线六：李亚男[中国医药工业杂志2016，47(10)：1242-1244]等人开发了制备式(I)的新方法，但该方法存在重现性不好，收率偏低的情况。
众所周知：采用Pd/C加氢具有潜在的高风险，且Pd/C使用成本较高，不利于放大安全生产和成本的控制。基于此，在不降低产品质量的情况下，有必要开发新的合成方法。
艾曲波帕中间体的合成涉及硝基还原成氨基的过程。水合肼还原法由于无污染、收率高，反应条件温和而倍受关注。此类反应采用的催化剂有贵金属催化剂、铁化合物催化剂等，廉价的铁化合物有很好的催化效果，且反应条件温和、对设备要求简单。但是水合肼还原芳香族硝基化合物存在反应需要大量的溶剂和较长的时间；水合肼的用量较多的问题。为降低成本，现有技术【蔡可迎，丁明洁，宗志敏等，水中水合肼还原芳香族硝基化合物的研究[J]，化学世界】采用水作为反应介质，短时间内可以完成反应，且收率较高，但反应需要在高温下进行。
专利CN110526870公开了一种在水中使用水合肼在Pd/C催化下制备艾曲波帕中间体的方法，反应期间放热放气剧烈，且在85℃高温下进行。
申请人在将水合肼还原法应用于艾曲波帕中间体的合成中发现，在水中进行反应，过程中会出现大量起泡现象，产品中出现固定杂质，而选用其他溶剂则需要更长的反应时间，因此，水合肼还原法赖以高效进行的水体系难以使用，这也是目前水合肼还原法应用到艾曲波帕合成中的主要难点。
发明内容
针对以上问题，申请人在实验研究中发现，以水合肼为还原剂时，以水作为溶剂并加入适量醇类、同时用铁类催化剂代替钯碳，可有效解决气泡现象并提高产品纯度。本发明公开了一种治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法，该方法操作步骤简便，反应条件温和，成本低，安全系数更高，解决了现有技术中水合肼还原法难以在艾曲波帕合成过程中使用的问题，适合于放大生产。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
(1)将2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于水-醇类混合溶剂，加入催化剂、固体载体，混合均匀，加入水合肼，升温至30-80℃反应，反应完毕后降至室温，所述催化剂为三氯化铁、氢氧化铁中的一种或几种；
(2)将反应后的溶液过滤，滤液加入酸调节pH至3.5～5.5，过滤，洗涤，干燥得艾曲波帕中间体；
反应路线如下：
上述技术方案中，步骤(1)中其特征在于，步骤(1)中所述混合溶剂与2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸的体积质量比为5-15:1，混合溶剂中的醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，水和醇类的体积比为1:1-5，优选1:1。
步骤(1)中催化剂为三氯化铁、氢氧化铁中的一种或几种；
步骤(1)中固体载体为氧化铝、硅胶、活性炭中的一种或几种，固体载体与2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸的质量比为5-20:100；
步骤(1)中所述催化剂与2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸的质量比为1-6:100。
步骤(1)中水合肼与2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸的体积质量比为1-5:1。
步骤(2)中pH调节至3.5-5.5，优选4.5-5.0，调节pH所用的酸为甲酸、乙酸、浓盐酸中的一种或几种。
本发明取得以下有益技术效果：
(1)使用水合肼-铁-载体还原该反应，反应温和可控，安全性高，成本低；
(2)独特的水-醇体系克服了在艾曲波帕中间体合成过程中使用水合肼容易发泡且产生固定单杂的问题。
具体实施方式
下面将对本发明的具体实施例进行详细描述，以便于进一步理解本发明。以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
实施例1艾曲波帕中间体的制备
将77.76g 2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于195mL水和195mL甲醇混合溶剂中，加入氯化铁0.78g、氧化铝3.89g，混合均匀，控温20-30℃加入水合肼78mL，控温搅拌30min，升温至30℃反应3h，反应完毕后降至室温；
过滤，滤液加入乙酸调节pH至3.5，搅拌2h，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥得艾曲波帕中间体66.02g，收率96.0％，纯度99.9％，最大单杂0.08％。
实施例2艾曲波帕中间体的制备
将77.76g 2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于130mL水和648mL乙醇混合溶剂中，加入氢氧化铁2.33g、硅胶7.78g，混合均匀，控温20-30℃加入水合肼233mL，控温搅拌30min，升温至50℃反应3h，反应完毕后降至室温；
过滤，滤液加入甲酸调节pH至4.5，搅拌2h，过滤，用少量乙醇洗涤，干燥得艾曲波帕中间体66.64g，收率96.9％，纯度99.8％，最大单杂0.10％。
实施例3艾曲波帕中间体的制备
将77.76g 2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于292mL水和876mL异丙醇混合溶剂中，加入氯化铁4.67g、活性炭15.55g，混合均匀，控温20-30℃加入水合肼389mL，控温搅拌30min，升温至80℃反应3h，反应完毕后降至室温；
过滤，滤液加入浓盐酸调节pH至5.5，搅拌2h，过滤，用少量异丙醇洗涤，干燥得艾曲波帕中间体65.81g，收率95.7％，纯度99.5％，最大单杂0.19％。
对比例1
在高压反应釜中加入77.76g 2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸，加入195mL水和195mL甲醇，加入10％钯碳7.78g，通入氢气，控温40-50℃反应4小时，反应完毕后将至室温，过滤，滤液加入甲酸调节pH至4.5，过滤，搅拌2h，用少量甲醇洗涤，干燥得艾曲波帕中间体，收率85.6％，纯度99.0％，最大单杂0.71％。
对比例2
将77.76g 2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于389mL水中，加入10％钯碳0.78g，混合均匀，控温20-30℃加入水合肼78mL，控温搅拌30min，升温至40-50℃反应，反应过程中有大量发泡现象，3h后反应完毕降至室温；
过滤，滤液加入甲酸调节pH至3.5，过滤，搅拌2h，用少量甲醇洗涤，干燥得艾曲波帕中间体61.48g，收率89.4％，纯度97.2％，最大单杂2.0％。
对比例3
将77.76g 2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于389mL水中，加入氯化铁0.78g、氧化铝3.89g，混合均匀，控温20-30℃加入水合肼78mL，控温搅拌30min，升温至40-50℃反应，反应过程中有大量发泡现象，3h后反应完毕降至室温；
过滤，滤液加入甲酸调节pH至3.5，过滤，搅拌2h，用少量甲醇洗涤，干燥得艾曲波帕中间体64.85g，收率94.3％，纯度97.9％，最大单杂1.8％。
对比例4
将77.76g 2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于1.5L甲醇中，加入氯化铁0.78g、氧化铝3.89g，混合均匀，控温20-30℃加入水合肼78mL，控温搅拌30min，升温至40-50℃反应6h，反应过程中有产品析出，与催化剂载体混合在一起，分离困难，不做后处理。
对比例5
将77.76g 2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于259mL水和129mL甲醇混合溶剂中，加入氯化铁0.78g、氧化铝3.89g，混合均匀，控温20-30℃加入水合肼78mL，控温搅拌30min，升温至40-50℃反应3h，反应过程中有少量发泡现象，反应完毕后降至室温；
过滤，滤液加入甲酸调节pH至3.5，搅拌2h，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥得艾曲波帕中间体62.58g，收率91.0％，纯度96.2％，最大单杂2.46％。
对比例6
将77.76g 2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于56mL水和336mL甲醇混合溶剂中，加入氯化铁0.78g、氧化铝3.89g，混合均匀，控温20-30℃加入水合肼78mL，控温搅拌30min，升温至40-50℃反应5h，反应完毕后降至室温；
过滤，滤液加入甲酸调节pH至3.5，搅拌2h，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥得艾曲波帕中间体48.34g，收率70.3％，纯度98.8％，最大单杂0.39％。
对比例7
将77.76g 2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于195mL水和195mL甲醇混合溶剂中，加入氯化铁0.50g、氧化铝3.89g，混合均匀，控温20-30℃加入水合肼78mL，控温搅拌30min，升温至40-50℃反应5h，反应完毕后降至室温；
过滤，滤液加入甲酸调节pH至3.5，搅拌2h，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥得艾曲波帕中间体45.32g，收率65.9％，纯度99.0％，最大单杂0.35％。
对比例8
将77.76g 2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于195mL水和195mL甲醇混合溶剂中，加入氯化铁0.78g、氧化铝3.89g，混合均匀，控温20-30℃加入水合肼78mL，控温搅拌30min，升温至40-50℃反应3h，反应完毕后降至室温；
过滤，滤液加入甲酸调节pH至3.0，产品在析出过程中有溶解现象，搅拌2h，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥得艾曲波帕中间体46.28g，收率67.3％，纯度95.9％，最大单杂2.97％。
对比例9
将77.76g 2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于195mL水和195mL甲醇混合溶剂中，加入氯化铁0.78g、氧化铝3.89g，混合均匀，控温20-30℃加入水合肼78mL，控温搅拌30min，升温至40-50℃反应3h，反应完毕后降至室温；
过滤，滤液加入甲酸调节pH至6.0，晶体不易析出，搅拌4h，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥得艾曲波帕中间体58.38g，收率84.9％，纯度99.2％，最大单杂0.65％。
Claims (10)
1.一种治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸溶于水-醇类混合溶剂，加入催化剂、固体载体，混合均匀，加入水合肼，升温至30-80℃反应，反应完毕后降至室温，所述催化剂为三氯化铁、氢氧化铁中的一种或几种；
(2)将反应后的溶液过滤，滤液加入酸调节pH至3.5～5.5，过滤，洗涤，干燥得艾曲波帕中间体；
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为40～50℃。
3.根据权利要求1所述治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述混合溶剂与2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸的体积质量比为5-15:1。
4.根据权利要求1所述治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述混合溶剂中的醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中水和醇类的体积比为1:1-5。
6.根据权利要求1所述治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中固体载体为氧化铝、硅胶、活性炭中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂与2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸的质量比为1-6:100，所述固体载体与2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸的质量比为5-20:100。
8.根据权利要求1所述治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中水合肼与2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸的体积质量比为1-5:1。
9.根据权利要求1所述治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中调节pH所用的酸为甲酸、乙酸、浓盐酸中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述治疗特发性血液疾病的药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中调节pH至4.5-5.0。
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